TW206205B - - Google Patents

Description

206205 Λ 6 Η 6 五、發明説明（3 ) 發明範II 本發明偽關於具有旋光活性之苯甲醇化合物及其II藥 上可接受性塩。更明確地説，本發明關於下式（I )所代表 之苯甲醇之左旋鏡像異構物： Η〇:

CHCH,blH —C— CH: CH： i)

OH CH； (請先閱讀背而之注意事項孙填寫木π) 經濟部中央標準局β工消赀合作社印製

式中=(：代表不對稱之磺拟子；及其酹藥上可接受性塩， 其可優異地活化Θ -醫上腺素受體，且用為藥劑，如子宮 平滑肌1弛劑或膀胱平滑肌鬆弛劑。 本發明亦關於製備左旋鏡像異構物之方法，及包括葙 效量之左旋鏡像異構物之關藥紐成物。本發明又關於投與 此鏡像異構物以治療早鹿或尿失禁之方法。 習知技術之敘述 曰本專利公報第β 6 2 Γ) / 1 9 8 0號揭示以下式（E )代表之 消旋苯中醇化合物： C1 CII3 CHCHjMM-C- Cl-h ( 11 ) I H 0 — ‘

OH CM： 其最早是被本發明之發明者所合成，il由於消旋化合物可 活化/3 2 -腎上腺受體而II：支氣啻鬆弛活性，因而希望發展 成為治療呼吸m礙如支氣管氣喘之_劑。 各紙張尺度逍用中团a家樣準(CNSPP4規格(210X297公货） 206205 Λ 6 η 6 經濟部中央櫺準局S工消t合作社印製 五、發明説明（4 ) 由於上式（Π:)代表之化合物在苯甲基位置具不對稱破 原子，熟悉此技藝者可了解消旋化合物像由二鏡像異構物 組成，然而，上述專利文件既未掲示亦無教導鏡像異構物 本身具有鏡像異構物醫藥活性，如，鏡像異構物之一之子 宮平滑肌鬆弛活性及膀胱平滑肌鬆弛活.性。 由於早産有時造成罕廂或出生前後死亡，故早産之治 療及控制相當重要。早鹿之病因學尚未完全建立，然而， 由於相倍主要曲早産性催産造成，因此，鬆弛子宮平滑肌 、藥劑被期望用於治療早産。 例如，黃體酮及/或孕激素類，異舒嘌昤（ IsoxsupiMne)(The Merck Index, 11販，5128),或電托 ll5(intodrine)(The Merck Index, 11 版，8228)已經臨床 使用，然而，當投與病人時，認為其治療效果不足且造成 不良之副作用。 患尿失禁及夜間遣尿之病人數目近來增加。由於毎一 患此類疾病之病人具膀胱内壓增加之膀胱，如收縮之膀胱 ,因而極霈有鬆弛膀胱平滑肌之醫藥用來治療這類疾病。 發明概述 本發明之目的乃提供具子宮平滑肌骽弛活性及膀胱平 滑肌鬆弛话性之化合物，旦提供包括該化合物之子宮平滑 肌鬆弛劑及膀胱平滑肌鬆弛劑，某可消除習知化合物之不 良副作用。 本發明之另一目的乃提供製造該化合物之方法。 本紙尺度遑用中a國家標毕(CNS)T4規格(210X297公龙) (請先閲讀背面之注意事項#填寫本頁) 「裝. 訂 f 4 206205 ββ ΛΠ 經濟部中央標準局貞工消"合作社印製 五、發明説明（5 ) 本發明之發明人曽進行各種研究以速上述目的。首先 ,他們成功地旋光分離上式（Π )代表之苯甲醇化合物，得 到該化合物之左旋鏡像擗物和右旋鏡像異構物。接箸發現 由提供式（Π )化合物之犮旋鏡像異構物，能有效達到本發 明之因的，此化合物對子宮平滑肌及勝胱平滑肌具優良之 鬆弛活性，因而用於治療早産，尿失禁，或夜間遣尿，且 無不良副作用如正變速性作用。 根據本發明之具體例，本發明提以下式（I )代表之苯 甲醇化合物之左旋鏡像異構物： 尸 · ch3 Η ◦ -( dHC H、丨Η — C — CHa (x) OH Cl-L 其中C代表不對稱碩原子，、本發明亦提供此化合物之睇藥 可接受性塩，及製造此合物之方法。 根據本發明之另一具體例，提供包括投與該鏡像異構 物，以鬆弛子宮平滑肌及膀胱平滑肌之方法。此發明亦提 供治療早産或尿失禁之方法，包括決定哺乳動物具這些病 狀，及投與有效量之該化合物及翳藥劑上可接受性賊劑或 包覆。 根據本發明之又一興體例，係提供包活有效量之式（ I )代表之苯甲酵化合物之子宮平滑肌鬆弛劑及膀肌平滑 (請先Μ讀背而之注意事項#埙寫本頁) 裝- 本紙張尺度边用中Ε9 Η家樣準(CNS) Τ4規格(210X297公；Ϊ) 5 206205 Λ (5 Η 6 經濟部屮央標準杓兵工消费合作社印製 五、發明説明（β ) 肌鬆弛劑，包括有效量式（I )代表之化合物之醆藥劑組成 物，以治療早産或尿失禁，以及鬆弛平滑肌和治療罕産或 尿失禁的方法。 本發明之更深目的，待性及優點將由下述較佳具體例 之敘述及諸附加之實例ίίι丨更顯而易見。 較佳具體例之敘述 上式（I )代表之本發明之旋光话性苯中醇化合物之豔 藥上可接受性塩類，可為酸加成塩或齡加成塩。酸加成塩 類之實例包括礦酸塩例如塩酸塩，溴酸塩，碘酸塩，硝 酸塩，硫酸塩，或磷酸砬；及有機塩例如醋酸塩，馬來酸 塩，富馬酸塩，檸檬酸塩，草酸塩，蘋果酸塩，甲磺酸塩 ,對甲苯磺酸塩，靥桃酚塩，1 〇 -樟腦磺酸塩，洒石酸塩， 或琥珀酸塩。鹼加成塩之實例包活納，鉀，及鈣塩。 以上式（I )代表之本發明之旋光活性苯甲醇化合物. 可由根據本發明之方法，包括使用旋光解析試劑，分段再 結晶所得塩類，以轉變上式（][)代表之消旋苯甲醇化合物 為其塩類，及祝需要轉變愆類為卩丨ώ鹼之步驟而製诰。 依據本發明之方法使丨丨]之旋光解析試劑之實例包括丨)-樟腦-〗0 -磺酸，L -樟腦-〗0 -磺酸，（ + )-二苯甲醯-D -酒石 酸，（-.)-二苯甲酸-L -洒石酸，L - ( + )-酒石酸，D -(-)-酒 石酸，L - ( + )-靥桃酸，丨)-(-)-虜桃酸，α -樟腦酸.D -馬 來酸，L -馬來酸，（+ )-二對甲苯甲醯蕋-D -洒石酸，（-)_ 二甲苯¥醯基-L -酒石酸，（-)'-苴氣®醋酸，（—）-二乙醯 基-L - ffi石酸，（+ )-單甲战_ - D -洒石酸，（-）-單甲 - L -洒 (請先閲請背而之注念事項孙蜞窍本頁) 本紙張尺度逍用中a Η家搮準(CNS)«P4規格(210X297公龙) 206205 Λ 6 It 6 經濟部中央標準而只工消费合作社印製 五、發明説明（7) 石酸，（-)-二丙酮-2 -酮古羅糖酸，（-)-奎尼酸，丨)-麩胺 酸，L -麩胺酸，（S )-(-)-吡咯烷酮-5 -羧酸，（R ) - ( - ) 2 -苯 丙酸，（S ) - ( + ) - 2 -苯丙酸，（S ) - ：1 - ( 2 -;時、磺醯基）吡咯烷-2 -羧酸，及（S ) - 1 - ( 4 -甲苯磺醯基）吡咯烷-2 -羧酸。 分段再結晶使用溶劑之實例包括例如水；醇類如甲醇 ,乙醇，或異丙醇；®ί化烴如氮仿，二氯甲烷，二氣乙烷 ,或四氛化碳；_類如丙醇或甲栽乙基酮；醚類如二乙醚， 二異丙醚，或二鸣；芳族烴如苯，甲苯，或二甲苯；飽和 烴如己烷，戊烷，或環己烷；腈類如乙腈；酯類如醋酸乙 酯，甲酸乙酯；醯胺如Ν , Ν -二咿基Φ醯胺或Ν , Ν -二中蕋乙 醯胺；其他有機溶劑例如二甲亞楓或硝基甲烷；以及上述 溶劑之温合物。分段再結晶可在室溫或升高之溫度進行。 上式U)代表之本發明之左旋鏡像異構物，對子宮平 滑肌及勝胱平滑肌具鬆弛活性。因此，包括左旋鏡像異構 物之子宮平滑肌鬆弛劑及膀胱平滑肌鬆弛劑可用來治療早 産或尿失禁。本發明之左旋鏡像異構物較好以包括宵效垦 之本發明左旋鏡像異構物及翳藥上可接受性載體或包覆之 翳藥組成物，係以口服或注射投與病人。本發明之縣藥紐 成物之型式，用於口服投藥組成物如錠劑，膠猱，粉末， 顆粒，細顆粒，糖漿，成乾糖漿；或注射或拴劑形式投藥。 組成物可使用镒藥上接受性載體或廣泛使用於翳？II紐成物 之包溃，以已知方法製诰。為製造適合口服投藥或柃劑之 I 醫藥組成物，載體或包按可包括赋形劑，例如葡萄糖，乳 糖，1)-甘露糖醇，澱粉，羥基丙基澱粉，或結晶繊維素； 本紙張尺度逍用中ffl Β家標準(CNS)、Ρ 4規格(210X297公;!t) (請先閲讀背而之注意事項再堝寫本頁) ’裝· -訂- 線- 7 206205 Λ 6 Π β

經濟部中央櫺準局貝工消#合作社印M 五、發明説明（8) 崩散劑例如羧甲基纖維素，羧丙基纖維素；或羧¥蕋纖維 素鈣；鈷合劑例如羥基丙基纖維素，羥基丙甲基纖維素， 或聚乙烯基吡咯烷酮；潤滑劑例如硬脂酸鎂或滑石粉；包 覆劑例如羥丙甲基纖維素敦庶糖；或基劑如聚乙二醇或硬 脂。適合於注射之翳藥劑組成物或此組成物之前驅物可包 括下:肋溶劑或肋溶物以形成水溶液，如注射用蒸餾水， 生理食塩水，丙二醇；ρΙ丨諏節劑例如無機或有機酸或無 機鹼；或安定劑或等張劑例如氯化納或葡萄糖。 本發明之翳藥組成物劑量對成人口服或注射通常約每 天0 . 0 1到1 0 m g ,可依欲治療病人之病情增加或減少。 本發明將以下列實例更加說明，實例僅供説明用而非 設限。 實例 下列實’例顯示本發明化合物之優良效用。 1.對大鼠分離之子宮平滑肌之作用 未懷孕雌性W丨s t a r大鼠重約2 0 0 g ,殺死後分離出子 宮。每一子宮標本（1 5 ra m長）垂盥架於含下列組成物之已修 正樂克氏一林嘉氏溶液之器官浴中：1 5 0 m Μ N a C 1 , 5 , 4 m Μ Kc 1 , 0.3 6mH CaCl2, 0. 19 mM MgC 1 2, 4.8mM NaHCOa, 0.15mM KH2PO4, 0.56mM 丨丨a2HP〇4 及 2.8mM&5 萄糖。浴内介 質維持於3 7 °C並以含9 5 % 0 2 + 5 % C 0 2組成之氣體混合物平 衡。子宮標本先以催産素U 〇 · 2 1丨/ m丨）收縮，等周記錄由測 試化合物引致之肌肉鬆弛。測試化合物累加至浴中。計算 濃度-作用曲線之ED5〇ffl ,即産生最大鬆弛（i〇_6nm丙醫 ................《......V裝…•訂…•線· ： (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國《家標準(CNS)V4規格(210X297公龙) 8 206205 Λ 6η 6 五、發明説明（9 ) 上腺素）之5 0 %鬆弛。結果示於表1中。 表 1 經濟部+央標準局A工消赀合作社印製 測 試 化 合物 ED5 〇鬆 弛 & ：(Μ) (-)- 鏡 像 異構物a > 5 . 6 X 1 〇 - 0 丨（+ )- 鏡 像 異構物b > 7 . 4 X 10- 7 t 雷 托 啶 (r i t 〇 d r i n e )° > 1 . 4 X 1 0 ~ 7 a ) ：：lf :發明化合物 b ) :化學式（n )化合物之（+) 鏡 像 異 構 物 e ) :正對照組 如 表 1中所示， 本發明化合物之效用分別為約1 3 0倍大 於 (+ )- m 像異構物 及2 5倍大 於 雷 托 啶 ， 因 此 ,熟 悉 本技藝 者 立 即 能 了解本發 明之化合 物 對 鬆 弛 平 滑 股 為極 有 用之藥 劑 〇 2 . 對 離 體 之兔子膀 胱平潸肌 之 作 用 重 約 2 . 7 k g之雄性白兔殺後分ίί {膀胱。 每一膀胱標本（ 3 m m寛J 0 m m長）垂直 架於含有 下 列 組 成 之 Kr e b s - II e ns ο 1 e i t 溶 液 之 器 官浴中：1 1 8 m Μ H a C 1 , 4 .7 m Μ KC 1 9 2.55 in Μ C a C 1 2 9 1 . 1 8 m Μ M g S 0 4 , 1 . 1 8 ra Μ K Η 2 Ρ0 Λ t 24 . 88 πΗ N a II C 0 及 11 .1 ID Μ Sfi 萄糖。浴 中介質維 持 在 37 9 且 以 9 5% 0 2 + 5 % C0 2組成之氣體混合物平衡。 給予0 .5 g之靜止張力， 且等 周 記 錄 反 應性。測 試化合物 累 加 至 浴 中 0 計 算濃 度 -反應 曲 線 之 EO 5 〇值，即 産生Μ大 鬆 弛 (1 〇 - 6M 異 丙 腎上 腺 素之 本紙張尺度逍用中®國家樣準(CNS) ΤΜ規格(210X297公址） (請先閲讀背而之注愈事項#堝寫本頁) -訂_ 線· 206205 Λ 6 Η 6 五、發明説明4 〇) 5 0 %鬆弛。結果示於表2中 表 2 測試化 合物 E D 5 〇 鬆 弛 度（M) (-)-鏡像 異構物a > 2 . 6 X 1 〇-1 0 經濟部屮央標準局β工消费合作社印製 a :)本發明化合物 如表2所示，本發明之化合物對勝胱平滑肌具強烈鬆 弛作用，為鬆弛膀胱平滑肌極有效之藥劑，然而（+ )-鏡像 異構物對膀胱平滑肌毫迦鬆弛作用。 3 .對離體天竺鼠心房之作用 重約5 0 0 g雄性H a r t 1 e y天竺鼠殺死後，分出心房，毎 一右心房垂直架於含K r e b s - H e n s e 1 e i t溶液之器官浴中， 且記錄自發性跳動率。浴中介質維持於3 7 1C並以95%〇2-5 % C 0 2組成之氣體混合物平衡。測試化合物累加於浴中。 記算濃度-作用曲線之, B卩産生基礎自發性跳動 率之5 0 %之增加。結果示於表3中。本發明明化合物對子 宮及勝胱平滑肌之選擇性_弛活性，和在心房之正變速性 作用相互比較。結果示於表3中。 表 3 測試化合物 正變速性 m 擇 性 作爪 li D 5 0 ( Μ ) 子宮b) 膀胱 (-)-鏡像異構物a > 1 . 2 x 10 2 1 4 6 2 私紙張尺度逍用中國《家標準(CNS)以規格(210x297公*) (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝. 訂_ -線· 10 206205 Λ (5 Η β 經濟部屮央標準局Μ工消#合作社印製 五、發明説明 a ):本發明化合物 b ) : E D 5 〇值（心房之正變速性作用）/ E D s 0值（子宮平滑 肌之鬆弛作用） c ) : Ε 1) s 〇值（心房之1丨：變速ft作用）/ E D 5 〇值（膀胱平滑 肌之鬆弛作用） 如表3所示，本發明之化合物對子宮及膀胱平滑肌具 強烈辕弛活性，然而在心房作用很小，因此本發明之化合 物，當以鬆弛子宮及膀胱平滑肌_劑投與時，對消除如正 變速性作用之副作用是栩為有用的。 奮例1 (-)-α -「（三級丁 .胺基）用摇卜2 -氛-4 -羥基苯甲醇 (1 ) ( ± ) - α -[(三级丁胺基）丨Π蕋]-2 -氮-4 -羥基苯甲醇（ 9 7 . 4 9 g )及1 0 0 . 1 2 g之D - 1 0 -樟腦磺酸溶於3 0 0 0 m 1之f丨丨醇中， 且濃縮此溶液。殘留物中加入醋酸乙酯（5 0 0 ra 1 ), Μ收集 沉澱物，得1 3 8 . 7 1 g無色結晶，以丙酮-醋酸乙酯（3 : 4 )再 結晶。測量所得沉澱物及濃縮商濾液所得殘留結晶之旋光 性。重湲上述再結晶過枴及測量沉澱物或濾液中殘留結晶 之旋光性，直至得到左旋化合物。收集所得左旋結晶，再 以丙酮-· SS酸乙酯（3 : 4 )再結晶兩次.得到1 1 . 7 9 g之（-)-α -[(三级丁胺基）甲基]-2 - Μ - 4 -羥基苯甲醇· D - 1 0 -掉腦磺 酸塩為無色針晶，熔點1 () 3 - 1 9 5 1C。 Cl2Hl8ClN〇2* Cl0lllfi〇4S 之分析 計算值：C , 55 . 51 ; II , 7 . 20 ; N , 2 . 94 _實驗值：C , 5 5.3 5 ; II , 7 . β 2 ; N , 2 . 6 7_ ……»...........f : (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) -裝· 線. 私紙張尺度逍用中國Η家標準(CHS)甲4規格(210x297公釐） 11 206205 Λ 6 Η 6 五、發明説明（丨2) 比旋光度[α]§0-23·0° (c=l, MeOH) (2) (-)-α -[(三级丁胺基）甲基]-2 -氮-4-羥基苯甲醇· D - 1 0 -樟腦磺酸塩（1 1 . 7 9 g )溶於1 5 0 m丨水中。溶液以磺酸鉀 鹼化，並以醋醋乙酯萃取。乾燥及濃縮醋酸乙酯層•殘留 物自醋酸乙酯中再結晶，得到2 . 9 3 g無色柱晶狀目的化合 物，熔點 1 5 8 - 1 5 9 °C。 NMt{光譜 5 (CD3〇D)ppra: 1.16(91l,s),2.61(lll, dd, J = 1 1 . 5 , 9 Η z) , 2. 81 ( 1 Η , dd ,J = 1 1 . 5 , 3 . 5 Η z ) , 5 . 0 7 (1 H , dd , J = 9 , 3.5 11z), 6. 73(1 II, dd , J = 9 . 5 , 2 . 5Hz ) , 6,75(1 H , d , J = 2.5 H z ) , 7 . 37(1H, d , J = 9 . 5 H z ) C I 2丨丨1 8 C 1 N 0 2之分析 計 算 值 ：C , 5 9.14； II , 7.44； N , 5 .7 5 實 驗 值 ：C , 5 8.8 9； II , 7.92； Η , 5 .36 比 旋 光 度[a ]D - 5 2. 7 ° ( c = 1 , Me 0 1!) ...............《· · (請先閲讀背而之注意事項再堝寫本頁) 裝· 訂- -線· 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 審例2 ()-α - f (三級丁胺摧）甲茈1 - 2 -氛-4 -羥基苯甲fig (1 ) (士）- α -[(三级丁胺基）甲基]-2 -氣-4 -羥基笨甲醇（ 10.Og)及6. 16g之L -酒石酸溶於130ml之甲醇中，旦濃縮該 溶液，殘留物中加入丙酮（5 0 m 1 )並收集沉澱物，得到1 5 . 5 0 無色結晶，該結晶自5 0 m 1甲醇及1 0 0 m 1丙_之混合物中再 結晶，並濾掉沉澱物。濃縮濾液得到1 3 . 2 3無色結晶。該 本紙張尺度通用中國困家標準(CNSMM規格(210x297公:jt) 1 2 206205 Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準局K工消费合作社印製 五、發明説明Q 3) 結 1 晶 g 甲 醇 -丙酮（1 : 2)之 溶 液 中再結 晶，且濃 縮第2次濾 :液 得 8 . 00 8無色結晶。 該結晶自甲醇- 丙酮（1 : 2 )中再結晶， 且 濃 縮 濾 液 得無 色結 晶， 再 白 甲醇-丙酮（1 : 2 ) 再結晶 得 0 . 52 g無色結晶ϋ 所得之S li晶it異丙醇中再結晶得（-) -α - [( 三 級 丁 胺 基）甲基]-2-氣- 4 - 羥基楽 甲醇•左 旋-酒石酸 塩 之 無 色 針 晶， 熔點 18 5- 187°C 〇 C 1 2 II 1 8 C 1 H0 2 · C 4 Η β 0 6之分析 計 算 值 :C , 4 8.8 0； II 6 . 14; Ν , 3.56 驗 偕 ：C , 48.4 5 ； li » 6 . 27 ; Ν , 3.56 比 -ft- m 光 ^ [a ] D° -3 5 .5 〇 (c = 0 . 1 ,M e 0 Η ) (2 ) ( ** ) * « "[( 三级 丁胺 恶 )甲菽]-2 -氱_4_羥 基苯中 醇. L - 酒 石 酸 塩 (0.4 2 g )溶於4 .5 ml 之水中 。以磺酸 鉀鹼化 該溶 液 » 並 以 醋 酸乙 酷萃 取。 乾 燥 並濃縮 醋酸乙酯 層。殘 留物 白 醋 酸 乙 酯 中再 結晶 ,得 0 . 17 g巨丨的化合物之無色柱晶。 所 得 化 合物 之物 理 質 和 實例1中所得者- -致。 如 此 製 得之 目的 化合 物 以 一般方 式轉變成 下列塩 類（. 馬 來 酸 塩 無 色 針 晶， 熔點 173- 1 7 5 t (丙酮 ) Ci 2 Η 1 8 C 1 N 0 2 * C 4 Η 4 0 4之分析 計 算 值 • C , 5 3.41; II « 6 . 16; N , 3.89 實 驗 值 :C , 5 3.49, II 6 . 2 1; Η , 3.80 tb 旋 光 度 u ]if '-57 .6 0 (c = 0 . 5 M e 0 II) 富 馬 酸 塩 無 色 柱 晶， 熔點 2 13- 2 1 5 t： ( Η 2 0 - 丙_ ) (請先閲讀背而之注意事项#填寫本頁) 本紙織逍用懷家標卿膚格_则 -_ f 206205 Λ 6 B6 經濟部屮央標毕局Μ工消赀合作社印製 五、發明説明4 4) (：12丨丨18(：1«〇2*1/2〇4丨丨4〇4之分析 計算值：C , 5 5 . 7 2 ;丨1 , 6 . 6 8 ; Ν , 4 . 6 4 賁驗值：C , 5 5 . 6 2 ,丨丨，6 . 6 1 ; Ν , 4 . 6 4 1士 旋光度[α ] ^ - 5 β . 1 ° ( c = 0 · 1 M e 0 Η ) D -酒石酸塩 無色柱晶，熔點1 9 7 - 1 9 9 Ό (異丙醇） C 1 2 1丨 1 8 C 1 Ν 0 2 · C 4 Η 6 0 6 之分析 計算值：C , 4 8 . 8 0 ;丨丨，6 . 1 4 ; Ν , 3 . 5 6 實驗值：C , 4 8 . 8 3 ,丨丨.6 . 1 3 ; Ν , 3 . 6 9 比旋光度[a ] l3Q - 51 . 5 ° ( c = 0 . 1 , M e 0 Η ) L -酒石酸塩 無色針晶，熔點1 8 5 - 1 8 7 t：(異丙醇） Cl2Hl8ClN〇2· C4H6()6 之分析 計算值：C , 4 8 . 8 0 ; II . 6 . 1 4 ; N , 3 . 5 6 實驗值：C , 4 8 . 4 5 ;丨丨，6 . 2 7 ; N , 3 . 5 6 20 比旋光度[a ]D -3 5.5° (c=0.1，MeOll) 琥珀酸塩 白色結晶，熔點1 8 9 -〗9 1 Ό (丙酮） C 1 2 Η 1 8 C 1 Ν 0 2 · 1 / 2 C 4 丨丨 6 0 4 之分析 計 算 值 ：C , 5 5.5 4； II , 6 . 99 ； Ν , 4.63 實 驗 值 ：C , 5 5.4 4； II , 7 . 0 1; Ν , 4.87 比 旋 光 20 度[〇t ] D - 0 2 . 0 0 (c = 0 .1 M e 0 II ) 磺酸塩 無色柱晶，熔點2 1 6 - 2 1 8 t ( Η 2 0 ) 本紙尺度逍用中Η國家標毕(CNS) Τ 4規格(210x297公龙） 1 4 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂_ 線· 206205 Λ 6 Π 6 五、發明説明Q 5) C 1 2 II 1 8 C 1 Ν 0 2 ♦ 1 / 2 II 2 S 0 4 之分析 49.23 ；Η , 6 . ,54； Ν , 4 .78 48.99 ；II , 6 . ,45; Ν , 4 .84 Ί 20 ：ID -Γ> 4 . ! 50 (c =( ).1 ,Μ βΟΗ) 對甲苯磁酸塩 無色針晶，熔點1 7 4 - 1 7 5 1C (丙_ ) C 1 2 II 1 8 C 1 N 0 2 · C 7 Η 8 0 3 S 之分析 計 筧 值 ：C , 5 4.8 7； II . 6 . ,30 ； N , 3 . 37 實 驗 值 ：C , 5 4.6 5； tl , 6 . ,13； N , 3 . 27 比 旋 光 ® [ a ] D° - A 9 . 2 ° (c = 0 . 1 ; ,Me 0 H ) (請先Ml讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 訂- 線· 經濟部中央標準局货工消赀合作社印製 私紙張尺度通用中國Η家標毕(CNS) Τ4規格(210X297公址） 1 5

Claims (1)

1. H3 第79107702號專利申讅案 試驗報告 (81年2月10日） 附 件 .試驗结果 本發明之 (一 >« 消旋體 (引證案） (+)臞 (1)物性 水溶性（溶解度）（mg/屋1) 140 100 74 (2)蕖效 子宮鬆弛作用 老鼠，懷孕EC5〇(M) 3.4X 10~10 5.5x ΙΟ"10 5.9X ΙΟ'8 子宮鬆弛作用 老鼠，未懷孕ECso(M) 5.6X ΙΟ-9 - - (3)毒性 白鼠急性毒性i. v. (LD5q ig/kg) 141 81.2 81.2 Caax (ng/ae) 11.66 9.80 吸收 ⑷、 排泄 Tmax (hr) 0.50 0.25 AUC (0-〇〇) (ng.hr/a2) 21.75 10.37 tl/2 (hr) 3.84 3.57 Kel • J 0.181 0.194 甲 4(210X 297公辞）80. 5. 5,OOOflfc(H) H3 206205 2.試驗方法 (1) 子宮轚弛作用（老鼠，懷孕） 自Wistar*種之懷孕老鼠（银孕19〜21日，臞重約350 g)取出子宮，沿縱肌方向製成條片試片（約10X31·)。 将試片懸吊於流通95* 〇2及5¾ C〇2之混合氣讎之Krebs-Henseleit液（組成分為：NaCl, 118·Μ; KC1, 4.7aM; CaC 1 2 2 . 5 5 η Η ； MgS〇4 . 1 . 18«Μ ； Κ Η 2 Ρ 0 4 , 1 . 18π»Μ ； Ν a Η C 0 3 . 2 4 . 8 8 β Μ ; G u 1 c ο s e， 1 1 . 1 β Μ)槽中（3 7 t：)並以 等比例尺記錄自動收编。試驗化合物以10分鐘間隔累積 適用於液槽。試驗化合物之作用偽以對使用試驗化合物 前10分鐘之收缩力之總和控制50%所須要之潘度（ECso 值）表示。 (2) 子宮鬆弛作用（老鼠，未懷孕） 自Wistar種之未生産未懷孕老鼠（鼸重約200g)取出 子宮而裂作15ma長之試片。將該試片想吊於流通95%〇2 及5¾ C〇2之潺合氣臞之nodified Locke-Ringer液（組成 分 NaCl, 150ml; KC1, 5.4aM; CaCl2, 0.36bM; MgCl2, 0 . 1 9oM ； HaHCOa , 4 . 8mΜ ； KH2PO4 , 0. 1 5 ηH ； Na2HP〇4 , 0.56aM; Glucose, 2.8·Μ)槽中 U7t：),並以等張性記 錄試驗化合物對〇xytocin(10_2u/ne)之鬆她作用。試驗 化合物偽在液槽中累積使用。試驗化合物之作用像以對 異丙基S上腺素（isoproterenol) (l〇-sM)之鬆弛反應為 100¾時，為鬆弛50¾所須要之濃度（ECs0值）表示。 (3 )急性毒性試驗 使用d d Y糸雄白鼠（鼸重約3 0 g ),將試驗化合ms射 甲4(2I0X 297公寿）80· 5· 5,000張(H) 2 H3 206205 於靜脈，以up & d〇¥n法求出50¾致死之用置（LDso值）。 (4)吸收、排泄 使SD条雄老》(7邇）禁食24小時後，將試驗化合物 經口贋投輿。投與後經15, 30分，1,2,4,6小時後，以 乙鼸麻醉而從腹部探取全部血液。將所搮取之血液以 3000rp·離心分離10分鐘，将所取得之血淸用來测定血 清中未變化鼸之潰度，而求得藥物動力學參數（Caax: 最高血中濃度· Tnax:到逢最高血中濃度之時間，AUC( 0-〇〇): _物投舆後至從讎内消失之時間内之血中濃度_ 時間曲線下面稹，tl/2:生物學之半滅期，Kel:消失 速度常歟）。 甲 4(210X297^^1) 80. 5ι 5,000張田) 3 年 η π 206205 Η|_ / ·二」 附 件 (- )* 異 構物與 消 旋 體 及 ㈤- 異 構 物 之 比 較 試 驗 試賒例1 : 子 平 滑 肌 鬆 作 用 A .芊宜平滑RR鬆弛作宙（ 未 懷 孕 老 鼠 試 管 內 試 驗 ) 從 未生產 過 之 未 懷 孕 W i S t e r 種 老 鼠 (體重約2 0 0 g ) 取 出 子 宫 > 製備成 15 mm 長 度 之 樣 品 0 將 樣 品 m 垂 於 通 入 95 % 0 2 及 5 % 'C〇2 混 合 氣 體 之 修 飾 洛 可 林 格 (L 0 c k e 1 i n g e r )溶液（ 組 成 ·· N a C 1 , 15 0 m Μ ； KC 1 ) 5 . 4 m Η ； C a C 1 2 > 0 . 3 6 ra Μ Mg C 1 2 , 0.19m Μ ； N a Η C0 3 , 4 .8 m Μ = ΚΗ 2 P 0 4 t 0 . 15 m Μ N a 2HP0 4 , 0 . 5 6 in Μ ； 葡萄糖， 2 .8 mM)槽中（ 37 °c )0 於等張 條 件 下 測定試 驗 化 合 物 對 催 產 素 (0 X y to C 1 η ) (1 ο - 2U /in 1 ) 收 縮 作 用 之鬆弛 作 用 0 試 驗 化 合 物 可 在 溶 液 槽 中 作 累 積 性 之 測 試 〇 Μ 1 0 6 Μ 1 3 op re t e re no 1之鬆弛作用定為1 0 0 % > 測 定 各 試 驗化合 物 達 到 5 0 % 鬆 弛 時 之 必 須 濃 度 (ECb οϋ ϊ ) 〇 结 果 如 表 1所示。 另 外，Κ 懷 孕 老 鼠 進 行 類 U 病 態 之 模 式 試 驗 Ο 以 同 樣 方 法 實 腌。 B .罕宮平滑肌鬆：弛作J ( m 孕 老 試 管 内 試 驗 ) 從 Ulster 種 懷 孕 老 鼠 (懷孕1 9 - 2 1 曰 體 重 約 3 5 0 g )取 出 子 宫 ,κ肌 肉 m 向 方 向 切 成 長 片 狀 樣 品 (约1 0 X 3 mm )0 將 樣 品 懸垂於 通 入 95 〇2 及 5 ^ C〇2 混 合 氣 體 之 Kr e b s - He ns el e i t溶液（組 成 ：Ν aC 1 , 1 18 m Μ KC 1 , 4 .7 m Μ Ca C 1 2 , 2 . 5 5 m Μ ；Mg S 0 4 , 1 .1 8 m Μ ; KH 2 P 0 4 , 1 .1 8 m Μ ； N aH CO 3 , 24 .8 8 in Μ ;葡萄糖， 1 1 . 1 m Μ ) 槽 中 ο 於 等 張 條 件 下 記 錄 其 白 動 收 縮 情形。 測 定 試 驗 化 合 物 可 在 10 分 鐘 間 隔 内 累 積 適 用 〇 Μ 使 用試驗 化 合 物 之 刖 10分 鐘 内 收 縮 力 的 總 和 作 為 標 準 甲4(2Ι0Χ 297公寿）80. 5· 5,000張(Η) 206205 H3 ，測定各試驗化合物抑制50%收縮作用所須之澹度（ECso 值）。结果如表1所示。 由表1可知，本發明化合物[(-) -異構物]對子宫平滑 肌之鬆弛作約為（ + )-異構物之130〜170倍（未懷孕鼠：約 1 3 0倍；懷孕鼠：約1 7 0倍）；約為消旋體之1 . 5倍。 表1 子宮平 滑肌 鬆 弛作用 (ECs〇 M) 化合 物 老 鼠 老 鼠 (未 懷 孕） (懷 孕 ) (-)-異 構物a) 5.6 X 1 0 -9 3.4 X 1 〇 - 1 0 消旋體 5 . 5 X 1 〇 - 1 0 (+ )-異 構物 7.4 X ίο·7 5.9 X 1 0 - 8 a )本發明化合物。 b) 本發明化合物之消旋體。 c) 本發化合物之（ + )-異構物。 試賒例2 : 4：艚刹用銮 將SD種雄性老鼠（7週龄）絕食24小時，然後K經口方 式給予試驗化合物2mg/kg。於服藥15分鐘、30分鐘及1、 2、3、4、6小時後，將老鼠在乙醚麻醉下自腹部大動脈完 全採血。於3000rpm下離心10分鐘以分雛血清。取1 ml血 清測定未變化試驗化合物之濃度，並求出藥物動力學之參 數[Cmax:最高血中濃度；Tmax:圼現最高血中濃度之時 甲4(210X297公嫌）80. 5. 5,000*(H) 2 206205 H3 間；AUC(〜〇〇):藥物在體内消失之前，”血中濃度-時間 曲線下之面積；Ή/2:生物學上之半減期；Kel :消失速 率常數）。 结果如圖1及表2所示。

   表 2 藥物動力學參數 化合物 C m a X T ni a x AUC (0 - c〇 ) T 1 / 2 k el (n g / m 1 ) (hr) (n g . h r / m 1 ) (hr) (h r * 1 j (-)-異構 物 11.6 6 0.50 2 1.75 3.84 0 .18 1 消旋體 11.3 1 0.25 13.57 2 . 67 0 .259 (+ )-異構 .物 9.8 0 0.25 10.37 3.57 0 .19 4 試管內試驗是一種可以計算藥物和受體结合力之方法 之一。藥物在施用於生體內時，藥物和目的器官中之受體 間的结合力確實是決定藥物發揮效力的重要因素之一，然 而，藥物由體内蓮送至受體之過程也是決定藥效之重要因 素之一。藥物經施用於生體後，於蓮送至目的受體之前可 3 T4(210X297公楚）80. a 5,000張(Η) H3 206205 能舍被代謝而消失，也有可能輸送性不良，如是，不管藥 物與受體間之结合力有多強，其效力之表現均會很差。因 此，本試驗亦對本發明化合物[(-) -異構物]與消旋腊及（+ )-異構物進行生體内利用率（AUC)之比較。结果如表2所示 ，本發明化合物之AUC值約為（ + )-異構物的2倍，約為消旋 體的1.5倍。顯示本發明化合物具有較佳之組織内移動性 及在生體內對代謝之安定性。 試賒例3 : 备袢畜件 將試驗化合物對ddy種雄鼠（體重約30g)進行靜脈注射 ,以上下值法求出50%之致死用量。结果如表3所示。 表 3 急性毒性（LDso m g / k g ) 化合物 小白鼠U . V ·) (-)-異構物 141 消旋體 8 1.2 (+ )-異構物 8 1.2 表3结果顯示，本發明化合物[(-) -異構物]之毒性剛 好與其對子宮平滑肌之鬆弛效果相反，與（ + )-異構物及消 旋體相較，本發明化合物之毒性較低，為一安全性大之化 合物。 如表4之綜合資料所示，就一般悉知之代表性腎上腺 素激導劑（adrenergic agent)”腎上腺素”而言，其對受 體具有強烈剌激作用之（-) -異構物亦具有較消旋體及（+ )_ 異構物顯著之高毒性（Risistry of Toxic Effects of 4 甲4(210X297公璀）80. a 5,000»(H) H3 206205 Chemical Substances , 1 9 8 5 -8 6 Edition, Vol.2, p p . 1117〜1118)。相反地，具有高作用效果及優良生體利用 率之本發明化合物[(-) -異構物]却具有較低的毒性，此乃 本發明化合物之驚人優異性質之一。 表 4 腎上腺素之急性毒性（LD5〇 mg/kg) 實 驗 動 物及投藥方法 (-)-異 消旋體 ( + )-異 構物 構物 小 白 鼠 (i . v .) 0.217 3.4 3 8 老 鼠 (i . v .) 0.042 0.07 0.8 小 白 鼠 (i . p ·) 4 8.3 (接次頁） 5 甲4(210X297·^'辩）80. 5. 5,OOOft(H) 206205 H3 試驗例4 :水溶性 將被試驗化合物添加於一定量之水，在25t：之溫度下 振盪24小時。經離心分離後，取其上澄液，以髙效能液相 色層分析儀（HPLC)測定上澄液中之被試驗化合物之濃度（ 飽和溶解度）。 測定結果表示於表5。 表5水溶性試驗（mg/ml) 塩 (_ )-異構物 消旋化合物 游離態 9.2 0.7 富馬酸塩 32.4 2.7 琥珀酸塩 88.3 2 . 7 由表5所示之結果可知，消旋化合物幾乎不溶於水， 相比之下，本發明之化合物（_) -異構物）在游離態也有相 當程度之水溶性（大約為消旋化合物之13倍）。而且，就其 塩類觀之，本發明化合物之富馬酸塩與琥珀酸塩具有比消 旋化合物分別高出大約12倍與33倍之水溶性。 試驗例5 :心臓興奮作用以及（子宮/心臓）選擇性 A.心跳數增加作用[天竺鼠，試管内試驗） 將Hartley種雄天竺鼠（體重為500g左右）之心騙摘出， 作成右心房標本。將標本懸吊於流通氣95¾與二氣化磺5 %混合氣體之Krebs-Henseleite液槽中（301C ),测定其心 跳數。將被試驗化合物以累加方式滴人於液槽中。披試驗 甲 4(210X297^爱）80. 5l 5,000張田) 6 206205 H3 化合物之作用，以使心跳數比使用被試驗化合物前之心跳 數增加50¾所須要之濃度（ECso值）表示之。 其結果表示於表6。 表6心 跳數之增加（ECsoM) 化合物 天竺鼠 (一）-異構物 1 . 2 X 1〇-7 由表6所之結果可知，本發明之化合物引起心臓興奮 作用等之副作用甚少。 進而為確認本發明之化合物具有上述之優異性質亦即 低心臓興奮作用之事實，使用與試驗例1-B之子宮平滑肌 辕弛作用試驗所使用之動物同種類之懷孕雌老鼠，進行與 上述之試驗A相同之試驗。 B.心跳數增加作用（懷孕雌老鼠，試管内試驗） 將Wister種懷孕雌老鼠[懷孕19〜21日，體重約35 0g) 之心臟摘出，作成為右心房檫本。將該檫本懸吊於流通含 有氧95% ,二氣化碳5¾之混合氣體之Kerbs-Henseleite 液（組成分為：NaCl: 118ibM; KC1: 4·7πΜ; CaCl2: 2.55mM ； HgS〇4 ： 1 . 1 8mM ； KH2PO4 ： 1. 1 8mM ； NaHCOa ： 24.88mM; ®萄糖：ll.lnH)之槽中（30Ό),測定其心跳數 。將被試驗化合物以累加方式滴入於液槽中。被試驗化合 物之作用，以使心跳數比使用被試驗化合物前之心跳數增 加30¾所須要之濃度(E C 3 〇值）表示之。___ 甲4(210X 297公楚）80. 5· 5,000張(H) 206205 其結果表示於表7。 表7心跳數之增加以及選擇性 化合物 心跳數之增加（ 懷孕老鼠EC3〇 X, (M)) 子宮平滑肌鬆 弛作用（懷孕老 鼠 EC5〇Y , (M)) 選擇档 X/Y (一）-異構物 2.4 X 10~7 3 . 4 X 1 0 - 1 0 7 10 (+ )-異構物 心跳數降低 5.9 X 10_8 - 由表7之結果顯示本發明之化合物（一）-異構物具有優 異之（子宮/心臓）選擇性。 相比之下，（+)-異構物則對心臓無興番作用，反而 有抑制作用。如圖2所示，經試驗確認，（+) -異構物在藥 效發生用量[EC5〇 = 5.9x 1〇-8Μ]時即呈現心抑制作用，而 在1〇-4Μ時，抑制率到34.5%而顯示心跳數之大幅度減低 。相比之下，本發明之化合物在藥效發生量[EC50 = 3 . 4 X 10·ιαΜ]時並未呈現對心臓之影響。 圖2 對心跳率之影響（試管內） «- 異構物 40· 異―（本案化合一物1

   ίο·， ι〇·* 10* i(rJ to·* ur7 tm (Μ) 甲 4(210X297 公尨）80. 5· 5,000張(H) 206205 H3 [與 ritodrine 及 isoproterenol 之 bb 較試驗] 試驗例6:子宮平滑肌鬆弛作用 A. 子宮平滑肌鬆弛作用（非懷孕雌老鼠，試管内試驗） 依試驗例1-A之方法進行試驗。將試驗结果表示於表 8〇 B. 子宫平滑肌鬆弛作用（懷孕雌老鼠，試管内試驗） 依試驗例1-B之方法進行試驗。將試驗結果表示於表 8 〇 表8子宮平滑肌鬆弛作用（ECsoM) 化合物 雌老鼠 (非懷孕） 雌老鼠 (懷孕） (_ )-異構物 5 . 6 X ΙΟ'9 3 . 4 X 1 0 ~ 1 0 isoproterenol 1 . 4 X 1 0 ~ 1 0 r i t 〇 d r ί n e 1.4X10-7 7 . 9 X 10'9 如表8所，本發明之化合物具有比一般市售之化表性 緊急早産治療劑之ritodrine高出大約23〜25倍（對非懷孕 雌老鼠為25倍；對懷孕雌老鼠為約23倍）之高度之子宮平 滑肌鬆。 試驗例7:心臓興奮作用以及（子宮/心臓）選擇性 A.心跳數增加作用（懷孕雌老鼠，試管内試驗） 依試驗例5-B之方法進行試驗。試驗结果表示於表9。 甲4(210X297公#) 80. a 5,000張(H) 206205 H3 表9心跳數增加作用與選擇性 化合物 心跳數增加作用 (懷孕雌老鼠） EC30 X (M) 子宮平滑肌鬆弛 作用（懷孕雌老 鼠）ECs〇 Y (M) 選擇性 X/Y (一）-異構物 2.4X10-7 3 . 4 X 10- 1 0 710 isoproterenol 8 . 9 X 10- 1 0 1 . 4 X 10- 1 0 6.4 r i t 〇 d r i n e 5.4X10·7 7.9 X 10 ~8 68 如表9所示，本發明之化合物（（一）-異構物）呈現比已 知之代表性之々-受體刺激劑之isoproterenol高出約110 倍，比ritrodrine高出10倍之優異之（子宮/心臓）選擇性 Ο B.子宮蓮動抑制作用與心跳數增加作用（懷孕雌老鼠，試 管内試驗） 將Wister種懷孕雌老鼠[懷孕19〜21日，醱重約3 5 0 g) 以氨基甲酸乙酯麻醉（1.3g/kg, s.c.)後，從右子宮角摘 出一隻胎鼠，並將連接有聚乙烯製之注液器之氣球置於子 宫内，另將聚乙烯製之注液器插入於左總頸動脈，同時將 用以投入被試驗化合物之注液器插入十二指腸。使用麼力 變換器（transducer)測定子宮蓮動（氣球壓力），而以由動 脈之脈波所驅動之心律測定器（c a r d i 〇 t a c h 〇 m e t e r )測定 心跳數，並將所測得之數據記錄於資料記錄器。子宮蓮動 以5分鐘之氣球壓力記錄器下之面積表示，並且以_ 甲 4(210X297 公寿）80. 5· 5,000張(H) H3 206205 isoproterenol 10w g/kg注人靜脈内時之底線為基準線。 被試驗化合物之作用以對投與被試驗化合物前5分鐘之子 宮蓮動之抑制率表示之。 其結果表示於画3與圓4。 圖3 對麻醉老鼠之子宮_之影.響 5〇 物 Λ R i todri ne / 40- / P

   劑量（mg/kg, i.d) Η 對麻醉老鼠之母體心跳轮影響 )一異構物 JL - I --:1- looIQS4020 (.sm\siqv)i-3

   〇·ΐ I ίο too 劑量（mg/kg, i.d) 甲4(210X 297公爱）80. 5· 5,000張(Η) 11 206205 H3 本發明之化合物經體内試驗結果，也呈現比 ritodrine高出約10倍之強烈子宮運動抑制作用（圖3)。 再躭産生相同之子宮運動抑制作用之同活性[大約25 %之抑制率）之各化合物之投與量（本發明之化合物lmg/kg ,r it 〇 d r i η ο 1 1 0 m g / k g )觀察對心跳數增加之作用，則本 發明之化合物促使心跳數增加之數遠比ritodrine之作用 少（本發明之化合物使心跳增加30次/分，ritodrine則為 55次/分）；獲得與試管内試驗相同之結果，顯示本發明之 化合物具有優異之（子宮/心臓）選擇性（画4)。 其他之持性： 試驗8:抗催産素（oxytocin)作用 從體重約200g之Wister種非懷孕雌老鼠摘取子宮，再 將子宮肌向縱向懸吊於充滿營養液（組成分：NaCl: 1 52bM , KC1： 5.6mM； CaCl2： 0 . 4 π M ； NaHCOa： 6 in M ; 糖：2.8mM)之液槽中，並保持液溫於301C,而流通含有氣 95¾與二氣化磺5%之混合氣體。將子宮標本連接於等比 例變換器，並施加18之靜張力。每隔4分鐘分別以不同濃 度之催産素予以處理，測得累積濃度-反應曲線。到達最 大收縮（Emax)時，將標本反覆清洗45分鐘，然後添加被試 驗化合物，經過5分鐘之後，晝出第2次之催産素濃度-反 應曲線。 圖5表示上述試驗結果所得之催産素潘度-反應之開 像（表示Emaxgl0%時之收縮％ )。 甲4(210X297公寿）80. a 5,000張(H) 12 206205 H3 -對照組 no· •㈠-異構物3 Xl〇-9mol Η-異構物 3Xl〇-8m〇l

   100 ·

   ΙΟ·7 10* ΙΟ'3 ΙΟ*4 1〇·3 1〇-2 催產素濃度 由以上之試驗可知，本發明之化合物具有將依用量由 催産素所引起之子宮收縮作用加以抑制之作用。此項待性 乃顯示本發明之化合物所産生之子宮平滑肌鬆弛之作用， 係除/3-受體刺激作用以外，也有抗催産素之作用所致。 再者，可由圖5知悉，本發明之化合物在藥效産生量（ 使用懷孕雌老鼠時之子宮平滑肌鬆弛作用：EC30 = 3.4X 10_1QM)之約10倍用董已呈現明顯之作用，但rit〇d「ine却 在藥效産生量之10倍用量（lx 10〃 M)幾乎未呈現作用。 甲4(210X 297公葙）80. 5· 5,000張(H) H3 附 件 第79107702號專利申請案 ‘申請專利範圍修正本 (31年12月23日） 1. 一種用以治療早産或尿失禁之醫藥組成物，其包括有效 量之以下式（I )代表之苯甲醇化合物之左旋鏡像異構物 作為活性成份： Η 0：- 式中％代表不對稱碩原子；及該化合物之醫藥可接受性 塩類。 i 一種製備下式（I )代表之苯甲醇化合物之左旋鏡像異構 物及其醫藥可接受性塩之方法： CI CH| HO. Λ>- CHCHiMH—C— CHiI ·· I OH CHi U) 式中吖代表不對稱碩原子；該方法包括使用D -樟腦-10 磺酸或L -酒石酸作為旋光分離試劑，轉變下式（I)代表 之消旋苯甲醇化合物為其塩類，分段再結晶此塩類，及 如有需要轉變塩類為自由齡： C1 - CHj HO CHCHiNH —C— CHiI - I OH CHi II 甲4(210X 297公寿）80. 5. 5,000»(H)