TW203043B - - Google Patents

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經濟部中央標準局β工消费合作社印31 ,03043 A6 五、發明説明（t) 國際專利申請案PCT/EP 9 1/00351中曾經描述具有有價值 的生物學性質之新穎1-(烷氣基-亞胺烷基）眯唑衍生物。 今曰吾等發現有關此等1 -(烷氧基-亞胺烷基）眯唑衍生 物之密切相関的新穎化合物及前述專利申請案中之一類特 殊化合物出人意外地具有更高生物學活性。 如此，本發明有關如文中所定義之如式（I)之2-(眯唑-1-基）-2 -苄基亞乙基-胺氧基鏈烷酸衍生物，其藥學上可 接受之鹽，其製法，包括此等化合物之藥學組成物及其用 作治療劑之用法。 本發明提供具有通式（I )之化合物 (請先閲請背而之注意事項#填寫木頁)

N— A C:

”N

(I)

〇 - CH2 - T - COOR

鹵素，CF3, Cr%烷氧基，Cfq烷磺醛基或氡基； \為3)苯基，其為無取代，或由鹵原子，Cq-C/烷氧基； 1 14 烷磺醯基所取代者；b)環己基；或c)直鍵或 J 14 分支鏈-cA烷基； 丄 b .本紙張尺度遍用中國嶋毕卿規格⑵㈣1 8】.7. 20,000張（11) ,03043 Λ 6 η 6 經濟部屮央標準局ΚΧ工消费合作社印製 五、發明説明（2) τ為分支鍵或直鐽（：3-(：5伸烷基鍵； R2為氫或（^-{：4烷基，及其藥學上可接受之鹽。 過去未曾掲示式（I)化合物及其鹽，其中A., T, !^及[^2 定義如上而1^為（：1-(：/烷氧基，m基或c -c,烷基磺醯基者 14 1 4 。如前所述，其他式（I)化合物為前述英國專利申請案中 所述之一類持選化合物，但其中未曾待別提及任一此等化 合物。 本發明於其範圍内也包括式（I )化合物之所有可能的異 構物，立體異構物及其混合物及代謝産物及代謝産物母質 或生物母質。 式（I)化合物尤其在肟雙鍵具E或Z異構現象。式（I)化 合物之單獨E或Z異構物及其混合物也包含於本發明之範圍 内。 -Ct基較好為C, -C,烷基。 丄 b 14 C/C/烷基例如為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或 1 4 三级丁基，更好為甲基或丁基。 C，- C,烷氧基例如為甲氣基，乙氧基，丙氧基，異丙氧 1 4 基，丁氧基或三级丁氧基，較好為甲氧基，乙氣基或丙氧 基。 鹵素原子適合為溴，氯或氟，較好為溴或氣。 q-c,烷磺醯基較好為甲基-或乙基-磺醯基，待別為甲 丄 4 基磺醯基。 T較好為選自-CH - CH2 - CH2 -， (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本頁ί 本紙張尺度边用中《 Η家楳準(CNS)甲4規格(210父297公*)> 8】.7. 20,000張（Η) 3 4 ο3- 66 Λ Π 3 /1\ 明 説 明 發 Λ 五 C- Η 及 Η

CH—C—CH 生 所 酸 種 各 列 下 與 含 包 鹽 受 接 可 上 學 藥 。 之 基物 價 合 二化 一 明 任發 之本 中 酸酸 硫乳 酸酸 溴醇 氫乙 酸酸 氯丙 氫 ， , 酸 酸乙 硝如 如酸 酸機 機有 無及 鹽酸 成磷 加及 酸酸 之氯 成過 » 生 酸所 樣鹼 檸種 , 各 酸列 石下 酒與 , 及 酸 ； 二酸 烯楊 丁水 順及 , 酸 酸桃 果扁 蘋 ， , 酸 酸皮 二 桂 丙 ， , 酸 酸甲 草苯 屬 金 〇 土胺 鹼乙 或三 ; 為 鉀好 或較 鈉 , 是類 其胺 尤垸 , 如 屬驗 金機 鹼有 如或 鹼 ·’ 機鎂 無或 :0 鹽是 之其 成尤 藥} I 之 { 物式 合述 化上 ) 3. 與 I ( 有 式具 如 即 含亦 包 ， 内丨 圍 範 其 於 明質 發母 本物 ， 生 述性 所受 前接 如可 學 體 原 名 亦 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. 經濟部屮央標準局貝工消f合作杜印製 轉 内 體 活 於 接 間 或 接 直 會 時 體 〇 人物 予 合 投化 當 之 但物 , 合 式化 學} I 化 ί 之式 同成 不變 物 合 化 r E 各 列 Z 下之 為物 例構 範異 之等 物該 合 呈 化或 定 ， 待物 之構 明異 發 E 本或 據Z-依呈 物 合 混 或 土 基 苯 基- IX - 唑 眯 胺 基 乙 亞 XI/ 基 苄 氟 酸 戊 基 氣 土 基 苯 基- 1Χ I 唑 眯 胺 I-1 基 乙 亞 \)/ 基 苄 氣 本紙Λ尺度逍用中明國家«準(CNS)甲4規格（210父297公货^ 81. 7. 20,000張（H) ^03043 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 氧基戊酸； (± )-5-[卜環己基- 2-(眯唑-1-基）-2-(3-氟苄基）亞乙基 ]胺氧基戊酸； (± )-5-[1-環己基-2-(眯唑-1-基）-2-(4-甲氧基苄基）亞 乙基]胺氣基戊酸； (± )-5-[1_環己基-2-(眯唑-1-基）-2-(4-三氣甲基苄基） 亞乙基]胺氣基戊酸； (土）-5-[1-環己基-2-(眯® -1-基）-2-(3-氯〒基）亞乙基] 胺氧基戊酸； (± )-5-[1-(4-氟苯基）-2-(咪唑-1-基）-2-(3-氯苄基）亞 乙基]胺氧基戊酸； (± )-5-[1-(3-三氣甲基苯基）-2-(咪唑-1-基）-2-(4-氟苄 基）亞乙基]胺氧基戊酸； (± )-5-[1-(3_甲基磺醯基苯基）-2-(眯唑-1-基）-2-(3-氟 苄基）亞乙基]胺氣基戊酸； (土）-5-[1-(4-甲基磺醯基苯基）-2-(眯唑-1-基）-2-(4-氟 苄基）亞乙基]胺氧基戊酸； (士）-5-[1-環己基-2-(咪唑-1-基）-2-苄基亞乙基]-2,2-二甲基胺氧基戊酸； (± )-5-[1-環己基- 2-(眯唑-1-基）-2-苄基亞乙基]-3,3-二甲基胺氧基戊酸； (± )-5-[1-環己基-2-(咪唑-1-基）-2(4-甲基磺醛基苄基） 亞乙基]-胺氧基丙酸； (± )-5-[1-(4_氣苯基）-2-(咪唑-1-基）-2(4-甲基磺醯基 苄基）亞乙基]胺氣基丙酸； (士苯基-2-(眯唑-1-基）-2-苄基亞乙基]-3,3-二 本紙張尺度逍用中國8家樣準(CNS)甲4規格(210x297公ΐ) 6 (請先閱請背面之注意事項再堺寫本頁) 裝- 線. 030 .3 Λ 6 Μ 6 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（5 ) 甲基胺氧基戊酸； (土）-5-[1-(3 -三氟甲基苯基）-2-(咪唑-1-基）-2 -苄基亞 乙基]胺氧基戊酸； (±)-5-[1-苯基-2-(咪唑-1-基）-2-苄基亞乙基]-2,2-二 甲基胺氣基戊酸； (土）-5-[1-(4-甲氧基苯基）-2-(眯唑-1-基）-2-(4 -氟苄基 )亞乙基]胺氧基戊酸； (± )-5-[1-正己基- 2- (咪唑-1-基）-2 -苄基亞乙基]-胺氧 基戊酸； (± )-5-:1-甲基- 2- (眯唑-1-基）-2 -苄基亞乙基]胺氧基戊 酸； (± )-5-[1-甲基- 2- (咪唑-1-基）-2-(4 -氟苄基）亞乙基卜 胺氧基戊酸； (土）-5-[1-乙基-2-(咪唑-1-基）-2-苄基亞乙基]胺氣基戊 酸； (± )-5-[1_丙基- 2- (咪唑-1-基）-2 -苄基亞乙基]胺氧基戊 酸； (± )-5-[1-(4-氣苯基）-2-(眯唑-1-基）-2-(4 -氣苄基）亞乙 基]胺氣基戊酸；及其藥學上可接受之鹽v 本發明化合物及其鹽可藉下述方法獲得，該方法包括： a)令式（I )之肟或其鹽 XN-A 〉C=N-OH (II) R1 (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本頁) 本紙Λ尺度遴用中國國家«準(CNS)甲4規格（210X297公A) 7 81. 7. 20,000¾ (II) ^030 ：3 Λ 6 η 6 五、發明説明（6 ) [式中 A及1定義如上]與式（I )化合物反應 Y-CH2-T-COR2 (III) [式中 了及卩2定義如上而Y為離去基];或 )令如上所定義之式（Κ )之肟或其鹽與式（IV)内酯反應 CH, 〇 (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) (IV) [式中 Τ定義如上]，如此獲得式（I )中1?2為-〇[1之化合物；或 C )令式（V )化合物

N-A 經濟部中央標準局兵工消费合作社印製

r/T c=o (V) [式中 A及1定義如上]與式（VI)化合物反應 h2n-o-ch2-t_cor2 (VI) 本紙張尺度遑用t困《家«準(CNS) T4規格(210X297公 8]. 7. 20,000張（II) 0304^ Λ6 Η 6 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 五、發明説明（*7 ) [式中 丁及r2定義如上];或 d)令如上所定義之式（V)化合物與式（VI )化合物反應 c.n-〇-ch2-t—cor2 (VII) 0 [式中 丁及卩2定義如上而Q及Q’各自獨立為氫，低级烷基或苯基] ;及若有所需，將一種式（I)化合物轉變成另一種式（I) 化合物，及V或若有所需，將一種式（I)化合物轉變成其 鹽，及/或有所需，將一種式（I)化合物之鹽轉變成游離 化合物，及/或若有所需，將式（I)化合物之異構物之混 合物分離成單一異構物，及/或若有所需，經由肟雙鍵之 異構化反應而改變式（1 )化合物之異構物混合物内之E -及 Z -異構物之比，因而獲得此等異構物之不同的比，及/或 若有所需經由肟雙鍵之異構化反應，將式（I)化合物之純 E -異構物轉變成其純Z -異構物，或轉變成其E -及Z -異構物 之混合物；及/或若有所需，經由肟雙鍵之異構化反應， 將式（I)化合物之純Z -異構物轉變成純E -異構物，或轉變 成其E -及Z -異構物之混合物。 式U )化合物之鹽例如為鹼金屬之鹽，尤其是鈉或鋰鹽 式（K)化合物之鹽可依據已知方法獲得，例如式（E)化 合物可與鹼金屬氫化物，較好NaH,於惰性有機溶劑如二 本紙張尺度遑用中B國家榲毕(CNS)IM規格(210x297公q 81. 7. 20,000張（Η) (請先閲讀背而之注意事項#填寫木頁) A oi ο 66 ΛΒ 五、發明説明（8) 甲基甲醯胺内反應而得。 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁一 式（ΙΠ )化合物内之離去基Y例如為鹵原子，持別為氛或 溴基，或為活性酯基殘基，特別為甲烷磺輮基或甲苯磺⑤ 基。 式（2 )化合物或其鹽與式（I )化合物可依據已知方法進 行反應，例如於惰性反應有機溶劑如二甲基甲鹺胺，二甲 亞遇，三级丁醇或苯存在下，及添加適當鹼性劑如鹼金屬 碩酸鹽，待別碩酸鈉或氯化鈉或三级丁醇酸鉀，於由約 0 t至回流溫度之溫度範圍下反應進行。 如上所定義之式（1 )化合物或其鹽與式（I V )化合物之反 應可依據已知方法進行。例如此等反應可遵照，如對式 (I )化合物或其鹽與式（ΙΠ )化合物之反應，所述的相同的 反應條件而進行。 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 式（V)羰基化合物與式（VI)胺氧基衍生物之反應之進行 方式，例如經由將羰基化合物溶解於反應惰性溶劑例如水 ,低级烷醇，特別乙醇，二氧陸圜，四氫呋喃；芳香烴， 恃別苯，甲苯或二甲苯，或此等溶劑之混合物内，及經由 添加適當鹼性劑如鹼金靥氫氧化物特別是鈉或鉀氫氧化物 ,磺酸鹽或碩酸氫鹽，特別是鈉及鉀鹽，或有機鹼性劑如 三级胺或毗啶而進行。 當式（VE )化合物中之Q及Q’中之一者或二者為低级烷基 時，其例有C, -C,烷基，特別是甲基或乙基。 1 4 式（V)化合物與式（VH )化合物之反應可依據已知方法進 行。舉例言之，此等反應可於惰性反應溶劑如乙腈或乙 81. 7. 20,000¾ (II) 本紙Λ尺度遑用中S Β家«準(CNS)甲4規格(210X297公; Λ 6 Π 6 五、發明説明（9 ) 酸内，及若有所需，於無機酸如硫酸或鹽酸存在下，於由 室溫至回流溫度之溫度範圍進行。 一種式（I)化合物轉變成另一種式（I)化合物可藉已知方 法進行。舉例言之，含酯化羧基之式（I )化合物可藉已知 方法轉變成對應之游離羧酸。 含游離羧基之式（I )化合物可轉變成對應之酯化羧基衍 衍 應 反 之 酸 羧 由 經 好 較 法 方 知 己 據 依 可 應 反 化 酯 。等 物此 生 (請先閲請背而之注意事項#填窍本頁/ 行 進 之 當 適 用 使 傜 應 反 此

内 苯 甲 或 苯 如 劑 溶 知 習 於 否可 或應 , 反 翻 ο 分化 經酯 可行 Μ進 物享 丨 i 中 Δ J C 物 - 生 C 中 物 生 衍 應 反 之 酸 羧 ο 間 c P 0 行 5 進約 下至 在 P 0 存 1 身約 本於 醇介 烷度 量溫 過悪 於反 或 三 醯間 或二中 基甲性 羰基應 氣己反 乙環當 如二適 if如的 合胺得 混亞獲 ,0 地 物二原 化與於 氮由而 如經應 物如反 化例唑 鹵或眯 酸二 為類基 如酐羰 例基或 , 氣 ， 物丁胺 間级亞 物 物 合 化 離 游 成 變 轉 鹽 及 應 反 化 鹽 意 任 之 物 合 化 N- I -fv 式 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 行離層 進分式 法之柱 方物括 知合包 習混 ， 藉之析 可物層 ,構藉 物異或 構 E 異及行 一Z-進 單如晶 成物結 離構段 分異分 物何内 合幾劑 混 ，溶 物之當 構 ^θ適 異例由 及舉可 反 衡 平 乃 此 /1\ 應 反 化 奪 榑 異 意 任 之 。鍵 行雙 進肟 析中 層物 相合 液化 壓} I 高 { 或式 析 及 下 在 存 酸 鹽 如 酸 機 無 於 好 較 行 進 法 方 知 已 據 依 應或 行 進 熱 加 81. 7. 20,000張（11) + 柳 S)T 讎(210Χ29Μ" ,0304 ο. Λ 6 Η 6 五、發明説明（10) 式（I)肟類可依據己知方法獲得。例如a’）經由令如上 定義之式（V)化合物與羥胺或其酸加成鹽如鈉或鉀鹽反應 ，或b ’）令式（V H )肟 Y-A,

1 C=N-〇H (VIII) 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印Μ [式中Y, A及％定義如上]與咪唑，（：，-(：,烷基咪唑或其鹽 丄 丄 4 ，例如遵照 Arznein. Porsch./Drug Res.，2_9 (1),1510 -13(1979)之程序反應。 就肟雙鍵而言，式（H )肟也可呈纯Z -或E -異構物或其混 合物形式獲得。同時，若有所需，式U)肟可依據已知方 法進行如上對式（I )化合物所述之肟雙鍵的相同異構化反 應。類似地，式（I)肟之Z -及E -異構物之混合物可藉如下 習知方法分離成單一異構物。 式（M ) , ( I V )及（V )化合物或為己知化合物，或可藉已 知方法由已知化合物獲得。同時，式（V I )化合物或為己知 化合物，或可藉下列已知方法由已知化合物獲得，此等方 法例如為”四面體”（1967), 4441所述者，或概略述於 ”有機官能基之製備”作者S.R. Sandler及W. Karo,第3卷 ，第X章，學術出販社（1 9 7 2 )。 式（VE )化合物之獲得方式僳經由令式（IX)已知化合物 Q'

Q (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁^ :c=o (IX) .本度迫用中《明家爾鳴格卿娜公% 81. 7. 20,000張（II) ^03043 Λ 6 Η 6 五、發明説明（11) [式中Q及Q’定義如上]與如上所定義之式（VH )化合物，遵 照如前方法c )所述之相同反應程序反應而得。 另外，式（VE )化合物可經由對應之式（X)肟而由式（IX) 化合物擭得

(X) 經 中 標 準 局 Ά 工 消 Iff 合 作 杜 印 製 [式中Q及Q’定義如上]，其獲得方式係與式（I )或式（IV) 化合物，遵照如上方法a )及b)所述之相同反應條件進行反 應。 當本發明化合物中及其中間産物，存在有於如上所報告 的反應中需要保護的基時，可於反應前以習知方式保護各 基，然後於反應结束後脱去保護，此等保護及脱去保護偽 藉眾所周知之方法進行。 藥理學 吾等發現式（I )化合物及其藥學上可接受之鹽為血栓烷 A 2(TxA2)合成之選擇性抑制劑，因此可用於治療哺乳動物 體，包含人疆，恃別與T X A2之合成增強有關的疾病。 式（I )化合物例如可於大鼠體於試管試驗中測試其抑制 丁父々2合成活性之能力（由凝血期間，於全血内或於離體腎 小球内産生的T X B 2反應出來）。 試管試驗係如下述進行： · 於血清内評估化合物對TxA2合成之影饗。 本《張尺度逍用中β B家«毕(CHS) Τ» 4規格（210x297公iit)13 81. 7 . 20,000張（Η) 030“ Λ 6 \\6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（12) 由處於輕淺_麻醉下之動物體腹腔大動脈抽血。血液立 刻分成0.5mjl數份，並分配於玻璃管内，各管含有特定濃 度之試驗化合物或參考化合物亦即道若辛本（Dazoxiben) ，此乃一種血栓院合成_抑制劑（Randall et al.， Thromb. Res. 2_3_, 1 4 5 , 1 9 8 1 )及乙醯基水楊酸（A S A ),此 乃環氣化誨抑制劑。 然後，令樣品於3 7 凝血1小時，於3 0 0 0 r p π離心1 0分鐘 ，收集血清並儲存於-20¾直到檢定為止。使用高度專一 性抗體，依據先前說明之程序[Patrono et al.,Thornb. R e s .丄上，3 / 4 , 3 1 7 , 1 9 8 0 ] , IS ίΠ A 測定 T x B2 水平。 上述試驗中，本發明化合物顯示顯著活性。 待別例如發現本發明化合物（土）- ( E ) - 5 - [ 1 -苯基-2 -(眯 唑-1-基）-2-(4 -氟苄基）亞乙基]胺氧基戊酸（内碼FCE 27317)對於TxA2之合成，具有比較參考化合物道若辛本及 A S A更強的顯著抑制活度。 此等結果摘述於表1。 · 表1 -於試管試驗中用於大鼠全血對T X B2生産之影谨[資料 以I C5() ( Μ )表示而限度為P = 0 · 9 5 ]。 (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 裝- - 本紙Λ凡度遑用中國家樣準(CNS) T4規格(210x297公*)14 81. 7. 20,000張（II)

經 k 部 中 jitι% 準 貝 工 消 合 作 社 印 製 Λ 6 Π 6 五 、發明説明 (13) 化合物 全 血 ( η = =8 ) FCE 237 17 3 · 9 > 1 0 _ 7 (2 • 24 - 8 . 47 X 10 -7 ) 道若辛本 1 . 2 X 10' 6 (0 • 70 - 1 . 9 x 1 0 ~ 6) ASA 4 . 2 > 1 0 - 5 (3 .1 -5 .6 X 10 -5 ) 其 中 η為重複數。 本 發 明 化 合 物 可 選 擇 性 抑 制 Τ χ Α2 之 生 成 » 可 用 於 例 如 所 有 血 栓 t 周 邊 血 管 病 變 及 冠 狀 動 脈 疾 病 之 病 例 中 作 血 管 擴 張 劑 及 抗 >tsr m 集 劑 0 事 實 上 t 抑 制 Tx a2 之 産 生 可 降 低 血 栓 生 成 及 血 管 收 縮 之 機 率 9 結 果 減 少 缺 血 事 件 之 機 率 9 並 使 PG 12 之 生 産 未 改 變 (或增加）， 改 善 血 管 擴 張 » 組 /Al> 織 血 液 供 應 及 保 護 血 管 壁 〇 此 外 ， 本 發 明 化 合 物 於 結 合 撿 定 法 中 * 於 經 過 洗 m 之 人 類 血 小 板 ， 使 用 放 射 性 標 幟 之 配 合 基 [2 H] -SQ 29 ，5 4 8 試 驗 其 Tx Α2 拮 抗 作 用 〇 實 驗 之 進 行 方 式 如 下 ： 由 至 少 1 0 B 未 曽 接 受 任 何 藥 物 之 兩 性 健 康 白 願 者 採 血 t 收 集 於 1/ 10倍 體 積 之 含 吲 m 美 沙 辛 (i n d 〇 m e t ha c 1 η) (2 8 /i in) 之 酸 性 磷 酸 右 旋 糖 内 0 經 由 於 2 0 0 X g 將 血 液 離 心 20分 鐘 獲 得 之 富 血 小 板 血 漿 (P R P )洗滌兩次（1 0 0 0 X g經歴1 0分鐘）。 然 血 小 板 再 度 懸 浮 於 Ty Γ 0 d e -Η e p e s 缓 衝 液 (pH7 .4 )内至 請 先 閲 讀 背 本紙張尺度遑用中《國家«準(CNS) T 4規格(210x297公釐） 15 81. 7. 20,000張（H) 而 之 注 意 事 項 再 塡 寫 本 03043 A 6 η 6 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（14) 終濃度為5 — 10X 10—8細胞/ mil ,並於25T：與[3H]-SQ 29,548(5nM)共同培育0-60分鐘。至於置換實驗，加入不 等濃度（1 0_9 - 1 0_4 Μ )之競爭配合基，並於2 5 Ό培育3 0分鐘。 於5 0 w M U 4 6 6 1 9存在下測定非專一性結合作用，約占 [3H]-SQ 29,548整體結合的5¾。培育後，各試管内加入 4 m文冰冷T R I S - H C儿缓衝液（1 0 Π Μ , P Η 7 . 4 )，且反應混合物 立刻藉抽吸通過Whatman GE/C玻璃過渡鍵過據，過遽鍵以 冰冷T R I S - H C儿（4 m义）洗兩次，並藉P a c k a r d - /3 -計數器計 算放射活度。 使用配合基計畫，藉計算機化非線性曲線配合分析結合 資料，並以I c5()表示。表S中舉例言之，使用本發明化合 物（± )-(Ε)-5-[1-苯基-2-(眯唑-1-基）-2-(4-氟苄基）亞 乙基]胺氧基戊酸於結合試驗所得結果，與參考標準化合 物沙洛妥巴（SulotorbanMBM 13177) [DE-A-2, 809,377] 所得結果比較。 結果顯示本發明化合物FCE27109,除了具有TxA2合成_ 抑制劑活性外，&對受器具有工已知化合物沙洛妥巴（B Μ 1 3 1 7 7 )更佳的親和力，沙洛妥巴不具有Τ χ Α2合成痗抑制活 度。 表U - 3H - S Q 2 9 , 5 48結合置換（經洗滌的人血小板）。 1C5〇 (Μ ) 〇 BM 13 177 7 . 3 X 1 0~6 FCE 273 1 7 3.87X10-8 (±0.30) 基於業界現況，本發明化合物於血小板中可作為Τ Χ Α2合 本紙張尺度遑用中曲鷗家«毕(CNS) Τ 4規格（210X297公;it) 16 81. 7 . 20,000張（Η) (請先閲讀背而之注意事項件填寫本頁i 03043 Λ 6 15 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（15) 成誨抑制劑及PGH2 ΤχΑ2拮抗劑二者，如J.Clin. Invest. 8 0 , 1435 (1987)¾ Adm. Prostaglandins, Tromboxanes, Leukotrienes Res. Vol. 1 7 ( 1 9 8 7 ) P.49,故此等化合物 待別適用於治療其中T x A2合成增強為致病原因之疾病狀態 ,例如前述者。 本發明化合物之另一種用法，偽用於治療偏頭痛。如已 知者，例如以偏頭痛為例，業已驗證因血小板τ X A2過度生 産而誘生彌漫性血管收縮[J. Ciu. Pathol. (1971)立丄_， 250; J. Headache(1977), JJ, 101]。業已驗證糖尿病人 之血小板速度生産了父彳2及！40纟（丙二醛）且該過度生産。與 該病之微循環缺陷有關[Metabolism (1979)，名互，394 ; Eu. J. Clin. I n v e s t . ( 1 9 7 9 ) , J., 2 2 3； T h r o m b o s i s Haemost. (1979),41, 983； J. Lab. Clin. Med. (1981), 97, 8 7 ]。因此本發明化合物可用來治療糖尿病，特別是糖尿 病微血管病變。 此外，本發明化合物可用作消炎劑。如已知者，例如得 自鹿角菜膠-誘生肉芽腫之體液，可於試管試驗中將花生 四烯酸轉變成類風濕性關節炎病人之滑液中及大鼠 藉鹿角菜膠誘生發炎之體液中之TxA2濃度增高 [Prostaglands (1977) , j^_3 , 17； Scand. J. Rheum. (1977), 1，151]。近來也驗證TxA2之過度生産與高血壓 之病因有關；並驗證TxA2生産之專一抑制劑可用於治療高 血壓（Eu. J. Pharmacol. (1981)，7_0 , 247)。事實上本發 明化合物可用作降血壓劑。 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 線· 本紙》尺度遑用中《困家«毕(CNS) 1Μ規格（210x297公*) 17 81 _ 7 . 20,000張（II)

(J 0304¾ Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印31 五、發明説明（16) 舉例言之，於懷孕誘生之高血壓中，曾經報告TxA2之合 成增高及前列腺素之合成下降[Am. J. Obstet. Gynecol. ( 1 987 ), 3 2 5 ； Hypertens ion ( 1 98 8 ) , H， 5 5 0 ]。因 此血栓烷合成_抑制劑可用於治療此種病例。 此外，TxA2由於具有強力徹血管收縮活度，曾顯示在胃 潰瘍病變上扮有某種角色，因此TXA2抑制劑在此領域亦有 用處[N a t u「e ( 1 9 8 1 ) , 2 0 2 , 4 7 2 ]。事實上，本發明化合物 曾被醫師指示用於治療消化性潰瘍。 本發明化合物也可用作抗腫瘤劑。例如已知TxA2合成之 選擇性抑制劑可減少肺轉移數目及減缓腫瘤生長[N a t u r· e ( 1 98 2 ) , 2 9 5 , 1 8 8 ]〇 有鑑於T x A2合成與鈣蓮輸間有交互關涤，近來若干作者 顯示待定T X A2合成_抑制劑，例如本發明化合物也可用於 治療鬆骨病病例，如更年期後鬆骨病[Prostaglandins (198 1 )，11, 401]。 又復，本發明化合物適周於治療心絞痛及心臓衰竭。就 此方面而言，例如已知患有Prinzmental氏心絞痛病人 [Prostaglandins and Med.(1979),互，243]及患有復發 心絞痛病人[第六屆國際血栓會議，蒙地卡羅，1980年10 月摘要140號中]之TxB2濃度高。 本發明化合物之血小板抗凝集活度，傜於試管試驗及活 體試驗中，例如依據 Born[Born G.V.R.,Nature 19_4 ,927 (1962)]及 Silver [Silver M.J., Science 1 8 3, 1 085 (1 9 7 4 )]之修改方法進行評估。 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁/ 本紙Λ尺度遑用中《«家《準(CNS) T4規格(210X297公*)18 81. 7. 20,000張（Η) ,0304 Λ 6 Π 6 經濟部中央櫺準局员工消#合作社印製 五、發明説明（17) 於試管試驗中發現本發明化合物在天竺鼠[Dunkin Hantley Iva: PDH(SPF) Ivanovas GmbH, Germany]之富含 血小板之血漿内對膠原或A D P (腺核h - 5 ’ -二磷酸）所誘生 之血小板凝集作用具有抑制活度。 因此本發明化合物可用於體外循環過程中預防或減少血 小板損失；例如於冠狀動脈繞道手術，或移植過程，或洗 腎過程。此外，業已頭示循環性休克，例如内毒性及出血 性休克傺與T X A2合成之增高有關，因此本發明化合物可用 於此等病例。此外，本發明化合物也可用於氣喘療法中治 療支氣管反應性過高。 TxA2於氣喘中扮演的角色，由其於實驗動物楔式中具有 支氣管牧縮活度而推知[B r> . J . P h a r m a c ο 1 . ( 1 9 8 4 ) , ϋ (3), 565]。亦曾報告GB-B-2205494所描述之TxA2合成誨 抑制劑於大鼠體内對由血小板活化因子（P A F )引起之支氣 管痙孿，具有抑制活度。 本發明化合物也可用於治療腎病變，例如各種形式之腎 小球性腎炎，糖尿病性腎病或全身性红斑性狼瘡（S L E )繼 發性腎病，以及用於預防及/或治療環孢靈素A誘生的腎炎。 因此，本發明化合物&可用於預防及/'或治療懷孕期間 出現的毒血症，典型地為子癇前症，子癇性及子癇前性 (子癇性，子癇生成性）毒血症。 近來於免疫及非免疫腎臓傷害的不同動物模式及於人體 ，曾經驗證腎臟内部T X A2合成之增加與慢性腎小球疾病之 進展間有正面關係 U. Clin. Invest. (1985)75, 94; (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 線. 本舰度边用中嘛卿謂 81. 7 . 20.000¾ (II) 〇3〇- Λ 6 Π 6 經济部中央標準局貝工消费合作社印奴 五、發明説明（18) J. Clin. Invest. (1 9 85), 7^., 1011]。因此，近來例如 G B - B - 2 2 0 5 2 4 0所述之T X A 2合成醅抑制劑發現用於下列各情 況具有活性：對於刀尚汝必辛（doxorubicin)誘生腎炎中 ,降低蛋白尿及血清肌酸酐濃度；及用於米蘭正常血壓種 条（Μ N S )大鼠之自發性局部腎小球硬化症中，降低蛋白尿 ,並提高尿小球過濾率（G F R )。 待別用於治療腎衰竭，本發明化合物可與升壓素轉化_ 抑制劑（ACEI)分開或大體同時投藥而合併使用。本發明化 合物也可用於哺乳動物體預防及/或治療環孢靈素Α誘生之 腎炎。 本發明化合物也可用於抑制腎臓及心臟移植的排斥作周 。事實上移植後，於人體及大鼠體，曾經報告尿中T X B2之 排泄量或血中了％六2合成增高[Lancet(1981), ii, 431 ； Transplantation ( 1987), j43_, 346]。本發明化合物之另 一種用法傜用於治療高脂血症，亦即腎病變症群繼發的高 膽固醇血症及高三諮甘油酯血症。 高脂血症為人護腎病變症候群共有的待徵[N e w E n g 1 . J . Med . ( 1 9 8 3 ) , 3 V2 ( 2 4 ) , 1 5 4 4 ],此外於動物模式例如 刀齿汝必辛誘生腎病變症候群中，也曾報告三酸甘油酯及 膽固醇濃度升高[Expt. Mol. Pathology(1983), , 2 8 2 ];曽經提議尿中白蛋白排泄增加乃病因機轉[Kindey International (1987) , 3 2, 813]。同時 GB-B-2205240近 來描述TxA2合成_抑制劑證實用於老年米蘭正常血壓種条 大鼠降低膽固醇及三酸甘油酯具有活性；及用於經以刀尚 (請先閲讀背而之注意事項#填窍本頁) 裝- 訂_ 線· 本紙張尺度边用中國a家標準(CHS) T4規格（210X297公龙i 20 81. 7 . 20.000¾ (Η) Λ 6 Π 6 -03043_ 五、發明説明（19) 汝必辛處理的大鼠降低三酸甘油酯具有活性。 (請先閲讀背而之注*事項#填寫本頁) 也曾顯示於給飼瞻固醇之兔體，此乃膳食誘生動脈粥廇硬 化之動物模式中，花生四烯酸代謝作用為出現早期病菱之 重要因素。特別於代謝中由Τ X Α2轉變成P G Ε 2，可用於高膽 固醇血症中抑制病變發生（換言之動脈粥瘤斑）。 因此，本發明化合物可用於此種病理。 本發明化合物也可與血栓溶解劑（例如t P A ,鍵球菌激動 _，原尿激動_)合併使用，俾降低於血栓療法中所需之 後者劑量，及降低血管再度阻塞及可能出血之發生率。 本發明化合物之另一用途偽用於經皮穿管腔血管整型術 後預防及/或治療血管再度縮窄。 本發明化合物之毒性可忽略，因此可安全用於療法中。 已經被剝奪食物9小時之小鼠及大鼠，經口單一之投予漸 增劑量之本發明化合物處理，然後圏養並正常給飼。處理 後第七日評估定向急性毒性（L D 5〇 )。 鑑於本發明化合物具有高活度及低毒性，因此可安全地 用於藥物。 經濟部屮央標準局貝工消奸合作杜印製 整ΜΓίπ 調値 。-3 行關徑-1 進相 途 。唑 型與 口 佳眯 類型 經 。為-( 理劑 用注徑-2 病藥 將輸途基 據投 情或肉苯 Κ之 病射肌1-可物 之注如-[ 畫合 物脈道-5 計化 合靜腸Ε) 療， 化用經-( 治徑 種採非 } 之途。此好或(± 群藥況要偏□如 候投情需況S·例 症慮與有情以物 床考重所理畫合 臨常體於病計化 同如 ，對性持明 不中龄般急維發 對其年一療供本 , 之 治 81. 7 . 20,000¾ (II)

本紙張尺度边用中a B家榣毕(CNS)肀4規格（2丨0X297公；a： V 030^ Λ 6 Η 6 經濟部中央#準局貝工消仰合作杜印製 五、發明説明（20) -2-( 4-氟苄基）亞乙基]胺氧基戊酸經口投予成人之劑量， 可於約5 0 mg至約3 0 0 rag每劑，每日1至3次之範圍。 當然，用法用量可調整而獲得最佳治療反應。 含有本發明化合物連同藥學上可接受之載劑或稀釋劑之 性質當然與期望的投藥途徑有關。組成物可以習知方式， 使用常用的成分調製。舉例言之，本發明化合物可呈含水 或含油溶液劑，或懸浮液劑，錠劑，九劑，明膠膠囊劑， 糖漿劑，滴劑或栓劑劑型投藥。 如此，供經口投藥，含有本發明化合物之藥學組成物較 好為錠劑，九劑或明膠膠囊劑，其中含有活性物質連同稀 釋劑如乳糖，右旋糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇，纖維 素；潤滑劑如矽石，滑石，硬脂酸，鎂或鈣硬脂酸鹽，及 /或聚乙二醇類；或者也可含有黏合劑如澱粉，明膠，甲 基缫維素，羧甲基纖維素，阿拉伯膠，西黃蓍膠，聚乙嫌 吡咯烷酮；崩散劑如澱粉，藻蛋白酸，藻蛋白酸鹽類，乙 醇酸澱粉鈉；發泡混合物；染料；增甜劑；濕潤劑如卵礎 脂，聚山梨酸酯類，硫酸月桂酯類；及一般而言，藥物調 配劑使用之無毒藥理鈍性物質。此等藥理製劑可藉己知方 式製造，例如利用混合，造粒，打錠，包塘衣或包膜衣方 法製造。供口服投藥之液體分散劑，例如為糖漿劑，乳液 劑及懸浮液劑。糖漿劑例如可含有蔗糖或蔗糖舆甘油及/ 或甘露糖醇及/或山梨糖醇作載劑。懸浮液劑及乳液劑例 如可含有天然膠，瓊脂，藻蛋白酸鈉，果膠，甲基纖維素 ，羧甲基纖維素，或聚乙烯醇作載劑。 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線- 本紙張尺度逍用中國困家楳孕(CNS)TM規格（210x297公；Jt) 81. 7. 20,000¾ (II) 22 Λ 6 Π 6 經濟部中央櫺準局员工消仲合作社印製 五、發明説明（2ί) 供肌肉注射用之懸浮液劑或溶液劑，除活性化合物外， 可含有藥學上可接受之載劑，如無菌水，橄欖油，油酸乙 酯，二醇類如丙二醇，及若有所需，含適當利度卡因鹽酸。 供靜脈注射或輸注用之溶液劑例如可含有無菌水之載劑 ，或較好溶液劑可呈無菌等張鹽水溶液劑型。 栓劑中連同活性化合物可含有一種藥學上可接受之載劑 如可可脂，聚乙二醇，聚氧乙烯聚山梨糖脂肪酸酯界面活 性劑或卵磷脂。 下列實施例舉例説明本發明但非限制本發明。 實施例1 於 3 . 0 8 g ( 0 · 0 1 υ ο 1 ) (土）（ E + Ζ ) - 1 -苯基-2 -(咪唑-1 -基）-2-(4 -氣苄基）乙围肟及10m；l二甲基甲ϋ胺經攪拌之混合 物内，_於室溫，分成數份加入0.44g(0.0]. mol)氫化鈉分散 液55¾。添加完成時，持缠攪拌至氫之逸出終止為止。然 後，於室溫加入2.09g(0.01ni〇l)5 -溴-戊酸乙酯，並持續 攪拌6小時。反應混合物以水稀釋，及以乙酸乙SI抽取兩 次。有機相以水及以飽和氛化鈉洗，以無水N a 2S 04乾燥及 蒸發至乾。殘渣於矽膠上藉柱式層析（溶離劑：二氯甲烷 /甲醇=190/10)獲得 4.13g(94%) (± ) (E + Z)-5-[l -苯基-2 -(眯唑-1-基）-2-(4 -氣苄基）亞乙基]胺氧基戊酸乙酯。 撤分析： 實測值： C 67.26; Η 6.31； Ν 9.38； F 4.25· 計算值 C 。。FN。0Q: C 6 8.6 3 ； H6.45; N 9.60； /〇 zo ό ό F 4.34 . NMR (CDCJL3 )： ' ...................1 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 線· ffcUfc尺度边用中a國家楳準（CNS)T4規格（210X297公; 81. 7. 20.000ik (II) L03043 Λ 6 Π 6 經濟部中央標準局兵工消价合作杜印製 五、發明説明（22) 5.06 (1H, dd，£1_N = , E 異構物） 6.02 (1H, t, ςϋ-Ν, Z 異構物） 實施例2 於 2g(0.00457mol) (± ) (E + Z)-5-[l -苯基-2-(眯唑-1-基）-2-(4 -氟苄基）亞乙基]胺氧基戊酸乙酯於50m义乙醇之 經攪拌溶液内，於室溫加入2 0 in文氫氧化物1 N水液。於室 溫持續攪拌4小時，然後真空去除乙醇。水溶液以乙酸酸 化至PH5為止，同時從外部加以冷卻並以乙酸乙酯抽取。 有機相以水洗，以飽和氯化鈉洗滌，以無水Na2S(\乾燥 及蒸發至乾。殘渣以矽p 柱式層析纯化（溶離劑：氛仿/ 甲醇=1 8 5 / 1 5 )獲得 1 . 0 2 g ( ± ) ( E ) - 5 - [ 1 -苯基-2 -(咪唑-1 -基）-2-(4-氣苄基）亞乙基]胺氧基戊酸及0.48s對應之”Z” 異構物。（± ) (E)-5-[l -苯基- 2- (咪唑-1-基）-2-(4 -氟苄 基）亞乙基]胺氣基戊酸： ra.P. 132-3¾ (溶劑：二異丙醚） (± ) (Z)-5-Ll_苯基_2-(眯D坐_1_基）_2-(4-氣节基）亞乙基 ]胺氧基戊酸； π.Ρ.·· 94-6T (溶劑：二異丙醚）。 微分析： 實測值：C 67.64; Η 6.02; Η 10.37； F 4.54. 計算值 C23H24FN3〇3: C 67.47; H 5.91； N 10.26； F 4.64. 藉類似程序，始於對應之（土）（E+Z)乙基胺氣基戊酸酯 ，可製備下列各化合物： (請先閲請背而之注意事項再塥寫本頁) 本紙ft尺度边用中a Η家標毕（CNS) Ή規格（2丨0X297公;¢) 24 81. 7 . 20.000¾ (II) 經濟部屮央櫺準局员工消赀合作杜印製 五、發明説明（23) (土）（E)-5-[l-苯基- 2- (咪唑-1-基）-2-(4-氣苄基）亞乙基 ]胺氣基戊酸：πι.ρ.110-112ΐ： 微分析： 實測值：C 64.45; Η 5.68； Ν 9.90； C义 8.45. 計算值 C 23 H24 C 儿 N3 〇3: C 6 4 . 8 6 ; H 5.68； N 9.86； CJl 8. 32 · (± ) (Z)-5-[l -苯基-2-(味唑-1-基）-2-(4-氣节基）亞乙基 ]胺氣基戊馥： m . P . 1 1 2 - 1 1 5 t： 微分析： 實測值：C 6 4.7 9 ； Η 5. ΰ 4 ； Η 10.02; C 文 8.39. 計算值 C 23H24 C 文 N3 Ο 3 : C 64 . 86 ; Η 5 . 68 ; N 9.86; CJL S . 32 . (± ) ( E ) - 5 - [ 1 -璟己基-2 -(咪唑-1 -基）-2 - ( 3 -氣苄基）亞乙 基].按氧基戊酸： 微分析 實測值：C 66.18; Η 7.58; Ν 9.89； F4.21. 計算值 C23H3〇FN3〇3: C 6 6.4 9; Η 7.28; Ν 10.11: F 4.57. NMR(CDCJL3 ): 4.8 (1H, d.d, -CH-N =) (±)(乙）-5-[1-環己基-2-(咪唑-1-基）-2-(3-氟苄基）亞乙 基]胺氧基戊酸。 (請先閲讀背而之注意事項再塥寫本頁) 本紙張尺度逍用中國困家榣毕（CNS)TM規怙（210x297公龙）25 81. 7 . 20.000¾ (II) 經濟部屮央標準局员工消作合作杜印^ 0304¾_ Μ_ 五、發明説明（24)微分析： 實測値：C 6 5 . 6 6 ; Η 7.48； Ν 8.55. 計算值 C 23H3() FN 3〇3 : C 6 6 . 4 9 ; Η 7.28； Ν 10.11· NM R (CDC文3 )： 5.55 (1Η, m, -CH-N =) (± )(Ε)'-5-[1-環己基- 2-(咪唑-1-基）-2-(4-甲氣基苄基） 亞乙基]胺氣基戊酸： 01^.153-155^ 微分析： 實測值：C 6 7 . 0 0 : Η 7.76； Ν 9.69- 計算值 C 24H33 N304 :C 67.42; Η. 7.78; Η 9.83. (± )(Ζ)-5-[1-環己基-2-(咪唑-1-基）-2-(4 -甲氧基苄基） 亞乙基]胺氣基戊酸： π . p . 1 24 - 1 27 ¾ 微分析： 實測值：C 6 7 . 0 6 ; Η 7.86； Ν 9.61· 計算值 C24H33N3〇4 ： C 67.42： Η 7.78； Ν 9.89. (土）（Ε)-5-[1-環己基-2-(眯唑-卜基）-2-(苄基亞乙基）-2 ,2-二甲基胺氣基]戊酸； 微分析： 實測值：C 6 9 · 8 5 ; Η 8.16； Ν 9.77. 計算值 C25Η35 Ν303 ： C 70.56； Η 8.29； Ν 9.87. NMR (CDCJL 3 ): 1. 1-1.9 (20Η, m, -0 - 012-迎2-迎2-+ 於環己基環之 2,3,4,5及6位+-(：112-(：((^3)2-((：001〇 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本獻臟中明國家標準圖”娜】〇娜16 81. 7. 20.000iMI!) 五、發明説明（25) .95 -3 . 4 (3H , P h -¾ · —C H於 環 己 基 環 之1位） • 15 (2H , in , -0 -ch9 - -ch2 ) .85 (1H , d . d， -C H - \ <=) .9-7.2 (7H , m , 苯 環+ _〇於眯 唑 環 之 4及5位） • 58 (1H , b s ,N =£1- -Ν -) ± )⑴ -5- [1 -苯 基- 2 -(眯 脞-1- 基 )- 2- 苄 基亞乙 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印Μ 二甲基胺氧基戊酸。 微分析： 實測值：C 71 ·6 5 ; Η 7.07； Ν 9.96- 計算值 C25 H29 N3 〇3 : C 71 . 57 ; Η 6 . 97 ; Ν 10.01. HMR (CDC JL3 ): 5.85 (1H, b.t, -CH-N=) (± ) (E)-5-[l-苯基-2-(咪唑-1-基）-2-苄基亞乙基]-3,3-二甲基胺氣基戊酸； m.p. 122-4¾ 微分析： 實測值：C 7 0. 4 4 ; Η 7.32； Ν 9.25. 計算值 C25 H29 N3 〇3 : C 7 1 · 5 7 ; Η 6 . 6 9 ; Ν 10.01. (土）（Z)-5-[l -苯基-2-(咪U坐-1-基）-2-卞基亞乙基]-2,2-二甲基胺氧基戊酸； m.p. 158-9¾ 微分析： 實測值：C 7 0 . 6 8 ; Η 7.04； Ν 9.65. 計算值 C Η29 Ν3 0 3 : C 7 1 · 5 7 ; Η 6 · 9 7 ; Ν 10.0- (請先閲讀背而之注意事項再塡窍本頁) 裝. 訂_ 線. 本紙張尺度边用中囲《家«準（CHS)T4規格（2]0Χ297公龙）27 81. 7 . 20,000張（II) -03043 經濟部屮央標準局A工消仲合作社印製 五、發明説明（2Α) (± )(Ε)-5-[1-苯基-2-(咪唑-1-基）-2 -苄基亞乙基]-2,2-二甲基胺氣基戊酸； m . p . 1 3 8 - 1 4 0 ¾ 微分析： 實測值：C 71.34; Η 7.03； Ν 9.77. 計算值 C25 Η29 Ν3 〇3 : C 71 . 57 ; Η 6 . 97 ; Ν 10.01. (± ) U)-5-[l-環己基-2-(咪唑-1-基）-2-(4 -甲基磺韹基 苄基）亞乙基]胺氣基戊酸； ai . p . 7 2 - 7 6 微分析：實測值：C 5 9 · 9 4 ; Η 7.03； Ν 8.55； S 6.3.計算值 C w Η Ο ς S : C 60.61 ； Η 6.99； Ν 8.83； /4 Jj j 5S 6.74. (± ) (E)-5-[l-環己基-2-(眯唑-1-基）-2-(4-甲基磺醛基 苄基）亞乙基]胺氧基戊酸； ill . P . 7 8 - 8 3 °C 微分析：實測值：C 60.02; Η 6.99； Ν 8.83； S 6.74.計算值 C24 Η% N3 〇5 S : C 60 . 61 ; Η 6 . 99 ; N 8.83；S 6.74. (± )(Z)-5-[l-(3-三氣甲基苯基）-2-(眯唑-1-基）-2-苄基 亞乙基]胺氧基戊酸。 微分析： 實測值：C 62.40; Η 5.42； Ν 8.58. (請先閱讀背而之注意事項#填寫本頁) 本紙張尺度边用中S 8家楳準（CNS) «f 4規格（210X297公<«:) 81. 7 . 20.000張（1【) 28 (j Λ 6 Π 6 五、發明説明（27) 計算值 C24H24F3V3: C 6 2.7 4; .26 ； N 9.25· NMR (CDC义 3 經濟部中央標準局C3：工消费合作社印製 6.00 (1H , t , -CH-N=) (土）（E)-5-[l-(3 -三氟甲基苯基）-2-(咪唑-1-基）-2 -苄基 亞乙基]胺氧基戊酸； ni.p. 114-116¾ 微分析： 實測值：C 6 2.7 5 ; Η 5.36； Ν 8.93. 計算值 k H 9/ 0 ·· C 62 . 74 ; H 5 · 26 ; Η 9.25. ζ4 24 3 3 J (± ) ( Ζ ) - 5 - [ 1 - ( 4 -甲氧基苯基）-2 -(咪唑-1 -基）-2 - ( 4 -氣 苯基）亞乙基]胺氣基戊酸。 微分析： 實測值：C 64.63; Η 6.12； Ν 9.78； F 4.42. 計算值（：241126卩^3〇4:0 65.59;115.96; Ν 9.56; F 4.32. Ν Μ R ( C D C il 3 ): 5.95 (1H, d.d, -CH-N=) (± ) (E')-5-[l-(4-甲氧基苯基）_2-(H米唑-1-基）-2-(. 4 -氣 苯基）亞乙基]胺氧基戊酸。 微分析： 實測值：C 6 4 . 6 3 ; Η 6.12； Ν .78 ； F 4.42. 計算值 C24H26FN3〇4: C 6 5.5 9; Η 5.96; Ν 9.56;

NMR (CDCiL 3 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) F 4.32 本紙張尺度逍用中a Η家標準(CHS) ΤΜ規怙（210X297公 81. 7. 20,000¾ (II) ⑽043 經濟部中央標準局EX工消费合作杜印製 五、發明説明（28) 5.05 (1H, d.d, -CH-N=) (± ) (Z)-5-[l-環己基- 2- (咪唑-1-基）-2-(3-氛节基）亞乙 基]胺氧基戊酸。 微分析： 實測值：C 6 3 . 01 ; Η 6.80； Ν 9.15； Cl 8.54. 計算值 C23 Η3(3 C义 N3 0 3 : C 6 3 . 9 5 ; Η 7 . 00 ; Ν 9.73； C J<_ 8.21. NMR (CDCiL3 ): 5.55 (1H , d . d , -CH -N =) (± ) (E ) - 5 -[卜環己基-2 -(眯脞-1 -基）-2 - ( 3 -氣苄基）亞乙 乙基]胺氧基戊酸。 微分析： 實測值：C 63.47 ； Η 6.95； Ν 9.42； Cl 8.38. 計算值 C H Cjl NO ：C 63.95； H 7.00； N 9.73； 23 30 33 Cjl 8.21. HMR (CDC jl3 ): 4.80 (1H, d.d, -CH-N =) (± ) (E)-5-[l-環己基-2-(咪唑-1-基）-2-(4-三氣甲基苄 基）亞乙基]胺氣基戊酸。 微分析： 實測值：C 61.42; Η 6.65； Ν 8.82； F 12.53. 計算值 C。，F。NJ。： C 61 . 92 ; Η 6 . 40 ; Ν 9.02； Ik 3U 3 3 3 F 1 2 . 26. NMR (CDCiL3 )： (請先閲請背而之注意事項#蜞窍本頁) 裝· 線· 本紙張尺度逍用中a國家樣準(CNS)TM規格（210X297公龙）3〇 81. 7. 20,000ik(II) 五、發明説明（29ί) .85 (1 Η, d.d, -CH -Ν Λ 6 Π 6 (± ) (Ε)-5-[1-(4 -氣苯基）-2-(咪唑-1-基）-2-(4 -氟苄基 )亞乙基]胺氣基戊酸。 微分析： 實測值：C 61.15; Η 5.32； Ν 9.83； F7.92. 計算值 C23H23C义 FN3〇3: C 6 2.2 3; Η 22 ; Η 9.46 C义 7.98 NMR (CDC jl 3 .05 (1 H , d . d , -CH-N =) (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 經濟部屮央標準局A工消赀合作社印製 (± ) ( E ) - 5 - [ 1 -環己基-2 -(咪唑-1 -基）-2 -苄基亞乙基]-3 , 3-二甲基胺氣基戊酸。 m . P . 1 1 6 - 1 1 8 °C 微分析： 實測值：C 6 9 . 8 4 ; Η 8.26； Ν 9.71- 計算值 C25H35N3〇3: C 7 0.5 5 ； Η 8.29； Ν 9.87. (± )(Ζ)-5-[1-環己基-2-(咪唑-1-基）-2-苄基亞乙基]-3, 3 -二甲基胺氧基戊酸，鹽酸。 徹分析： 實測值：C 6 4 . 5 2 ; Η 7.80； Ν 8.82. 計算值 C H^CiLN 0〇： C 64.44； Η 7.85； Ν 9.09. 25 36 33 NMR (CDCA. 3 )： 5.35 (1H, d.d, -CH-N=) (士）（E)-5-[l-正己基-2-(咪唑-1-基）-2-苄基亞乙基]胺 卜紙张尺度逍用中a B家楳準（CNS) T4規格（210x297公；Ϊ) 31 81. 7. 20,000張（II) Λ 6 η 6 經濟部屮央標準局貝工消伢合作杜印51 五、發明説明（30) 氧基戊酸。 微分析： 實測值：C 6 9 · 2 8 ; Η 8.30； Ν 10.42. 計算值 C23H33N3〇3: C 69.14; Η 8.32; Ν 10.52. N M R ( C D C il3 )： 4.8 (1H, d.d, -CH-N=) (± ) (E)-5-[l-甲基-2-(咪唑-1-基）-2-苄基亞乙基]胺氣 基戊酸。 徹分析： 實測值：C 6 5 · 0 2 ; Η 6.99； Ν 12.59. 計算值 C18H23N3〇3: C 65.63; Η 7.03; N 12.75-‘HMR(CDC儿3): 4.85 (1H, d.d, -CH-N=) (± ) (E)-5-[卜甲基-2-(眯唑-1-基）-2-(4-氣苄基）亞乙基 ]胺氧基戊酸。 微分析： 實測值：C 6 2 . 0 5 ; Η 5.2：； Ν 11. 9 S ; F 5.2 7 . 計算值 C 62.23; Η 6.38; Ν 12.09； 18 22 3 3 F 5.47. NMR(CDC义3 ): 4.9 (1 Η , d.d , -CH-N =) 及以類似方式獲得： + (± ) (Z)-5-[l-環己基- 2-(眯唑-卜基）-2-(3-氣苄基）亞乙 基]胺氧基戊酸； 本紙張尺度边用中a 8家樣準(CNS)T4規格（210X297公；¢) 〇2 81. 7 . 20,000張（11) (請先閱請背而之注意事項#構寫本頁)

五、發明説明（31)

經濟部屮央標準局员工消伢合作社印M (土）（Z)-5-[l-環己基-2-(咪唑-1-基）-2-(4-三.氟甲基苄 基）亞乙基]胺氧基戊酸； (士）（E)-5-[l-(4-氣苯基）-2-(眯唑-1-基）-2-(3 -氣苄基 )亞乙基]胺氧基戊酸； (± ) (Z)-5-[l-(4-氟苯基）-2-(眯唑-1-基）-2-(3-氣苄基 )亞乙基]胺氧基戊酸； (± ) (S)-5-[l-(3-三氟甲基苯基）-2-(眯唑-1-基）-2-(4-氟苄基）亞乙基]胺氧基戊酸； (± ) (Z)-5-[l-(3-三氟甲基苯基）-2-(咪唑-1-基）-2-(4--氣苄基）亞乙基：胺氣基戊酸； (± )(Ε)-5-[1-(3 -甲基磺醯基苯基）-2-(眯唑-1-基）-2-(3 -氣苄基）亞乙基]胺氧基戊酸； (± ) (Z)-5-[.l-(3-甲基磺醯基苯基）-2-(咪唑-1-基）-2-(3-氟 苄基）亞乙基]胺氣基戊酸； (± )(Ε)-5-[1-(4 -甲基磺醯基苯基）-2-(咪唑-1-基）-2-(4 -氣苄基）亞乙基]胺氧基戊酸； ± 基 苯 基0 磺 基 甲 基 t 11 唑 咪 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 酸 戊 基 氧 胺 「—— 基 乙 亞 %)/ 基 苄 氟 土 土 基 己 環 基 - r*H I 唑 咪 基 乙 亞 基 苄 酸 戊 基 氧 胺 基 甲 二 基 乙 亞 ---/ 基 苄 基 醯 土 基 乙 亞 \)/ 基 苄 基0 2 酸 2 酸 )-戊)-戊 基基基基 苯氧苯氧 氣胺氣胺 唑 咪 唑 眯 麥紙張尺度逍用中a B家榣準(CNS) Ή規格（210X297公; 基 基 磺 基 甲 磺 基 甲 81. 7 . 20.000iMII) S .-1 6 » 經濟部中央標準局C3：工消fr合作杜印3i 五、發明説明（32) (± )(Ζ)-5-[1-正己基-2-(眯唑-1-基）-2 -苄基亞乙基]胺 氧基戊酸； (± )(Ζ)-5-[1-甲基-2-(眯唑-1-基）-2-苄基亞乙基]胺氧 基戊酸； - (± ) (Z)-5-[l-甲基-2-(咪唑-1-基）-2-(4-氟苄基）亞乙基 ]胺氯基戊酸； (± )(Ε)-5-[1-乙基- 2- (眯唑-1-基）-2-苄基亞乙基]胺氧 基戊酸； (± )(Ζ)-5-[1-乙基- 2- (咪唑-1-基）-2 -苄基亞乙基]胺氧 基戊酸； (± )(Ε)-5-[1-丙基- 2- (咪唑-1-基）-2 -苄基亞乙基]胺氣 基戊酸；及 (士）（Ζ)-5-[1-丙基-2-(咪唑-1-基）-2 -苄基亞乙基]胺氧 基戊酸。 實施例3 於 0.169g(0,00055mol) [1-環己基- 2- (咪唑-1-基）-2-(4 -甲氧基苄基）乙酮：於1 5 π义吡啶S攪妥之溶液内，於室溫 加入0.21g (0.00135raol)5-胺氣基戊酸鹽酸。 持續攪拌1 2小時。 真空蒸發反應混合物，以水稀釋及以乙酸酸化至ρ Η = 5 為止。 以三氯甲烷抽取水溶液，經蒸發及乾燥殘渣於矽膠上藉 柱式層析純化（溶離劑：三氯甲烷/乙醇= 95/5)。 收集純溶離分並蒸發，獲得0.102g (土）（Ε)-5-[1-環己 (請先Ml請背而之注意事項再填窍本頁) .本紙張尺度逍用中a國家標毕(CNS) 規格（210X297公 81. 7 . 20,000張（H> 〇. 經濟部中央標準局β工消伢合作杜印5i 五、發明説明（33) 基- 2-(眯唑-卜基）-2-(4-甲氧基苄基）亞乙基]胺氧基戊酸 及0 . 0 3 6 g對應之” Z ”異構物。 (± ) (E)-5-[l-環己基- 2- (眯唑-1-基）-2-(4 -甲氧基苄基） 亞乙基]胺氧基戊酸： ni.p. 154-155¾ 微分析： 實測值：C 6 7. 14 ; Η 7.70； Ν 9.49. 計算值（：。，1^_^。0,:0 67.42;{^7.78; Ν 9.83. 33 3 4 (± )(Ζ)-5-[1-環己基-2-(咪唑-1-基）-2-(4 -甲氧基苄基 )亞乙基]胺氧基戊酸： m.p.l25-126t： 微分析： 實測值：C 6 7 . 0 9 ; Η 7.66； Ν 9.73. 計算值 C H NO ： C 67.42； Η 7.78； Ν 9.83. 24 33 3 A 藉相同程序可製備下列各化合物： (± ) ( E ) - 5 - [ 1 -環己基-2 -(咪唑-卜基）-2 - ( 3 -氮苄基）亞乙 乙基]胺氧基戊酸； (± ) (Z)-5-[l-環己基- 2- (眯唑-1-基）-2-(3-氣苄基）亞乙 基]胺氧基戊酸； (± ) (E)-5-[l -苯基-2-(眯唑-1-基）-2-(4-氮苄基）亞乙基 ]胺氣基戊酸； (土）（Z)-5-[l-苯基-2-(咪唑-1-基）-2-(4-氯苄基）亞乙基 ]胺氧基戊酸； (土）（E)-5-[l-環己基-2-(咪唑-1-基）-2-(4-三氟甲基苄 (請先閲請背而之注意事項再堝寫本頁) 裝· 訂_ 線. 本紙張尺度逍用中國Β家標毕(CNS) ΤΜ規格 81. 7 . 20,000¾ (II) 35 λ. 經濟部屮央櫺準局ΚΧ工消作合作杜印¾. ㈣發明説明⑽ Λ 6 η 6 基）亞乙基]胺氣基戊酸；及 (± ) (Z)-5-[l-環己基- 2- (咪唑-1-基）-2-(4-三氣甲基苄 基）亞乙基]胺氧基戊酸。 實施例4 於 lg(0.0005mol) (± ) (E)-5-[l -苯基-2-(味唑-1-基）-2 -(4 -氟苄基）亞乙基]胺氧基戊酸於10m义甲醇經攪妥的溶 液内，加入8 2 0 mg ( 0 . 0 1 5 m ο 1 )甲氧化鈉溶於甲醇之溶液。 反應混合物經蒸發及過濾出沈澱産物，並經乾燥而得970 rag (60¾)鈉（± )(Ε)-5-[1-苯基-2-(咪唑-1-基）-2-(4 -氣苄 基）亞乙基]胺氣基戊酸鹽。 實施例5 各重150呢且含50ffig活性物質之錠劑可如下述製造： 組成（1 0 , 0 0 0錠） (± ) (E)-5-[l-苯基-2-(咪唑-1-基）-2-(4-氟苄基）亞乙基 ]胺氣基戊酸： 乳糖 玉米澱粉 滑石粉 硬脂酸鎂 5 0 0 g 7 1 0g 237.5g 37 . 5g 1 5 g (± ) (E)-5-[l -苯基- 2- (咪唑-1-基）-2-(4-氣苄基）亞乙 基]胺氧基戊酸，乳糖及半量玉米澱粉經混合；然後混合 物加壓通過0.5酬篩目之篩。玉米澱粉（18 mg)懸浮於溫水 (180m义）内。所得糊用來將粉末造粒。 顆粒經乾燥，於篩目尺寸1.4腦之篩上縮小尺寸，加入 本紙張尺度逍用中a Η家楳毕(CNS) Ή規格（210x297公；《：)36 81. 7 . 20,000¾ (II) (請先閲讀背而之注意事項再填窍本頁) 裝. 訂_ 線· a 〇43 五、發明説明（35) 衝 徑 直 0 8 用 使 並 合 混 心 小 ίι 酸 脂 Ϊ1 及 石 滑 。 , 錠 粉成 澱 Η 餘加 其頭 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- -線< 經濟部屮央標準局貝工消作合作杜印製 .本紙5JL尺度逍用中a Η家橒準(CNS)T4規格（210X297公 81. 7. 20,00〇ίΜ!Ι)

Claims (1)

1. α 修正说· 本干 Λ7 Β7 C7 申請專利範圍 1. 一種如式（I )之化合物 式中 A為如式 Ν. A-c: trr I :N R ο Η C 2 T R ο ο C 2 (請先閲讀背面之注意事項再塥寫本頁) :ch-ch2< R 之二價基，其中R為氫 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 鹵原子，C F3 , q - C4烷氧基或q - C4烷磺醛基； !^為a)苯基，其為無取代，或由鹵原子，C4烷氧基； CF3或C1-C4烷磺酵基所取代者；b)環己基；或c)直鏈或 分支鐽q -C6烷基； T為分支鏈或直鍵C3 -C5伸烷基鐽； R2為氫或q-Q烷基，及其蕖學上可接受之鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其偽遘自如 下任一者： (± )-5-[1-苯基-2-(眯唑-1-基）-2-(4-氟苄基）亞乙基]胺 氧基戊酸； (± )-5-[1-苯基- 2-(眯唑-1-基）-2-(4-氛苄基）亞乙基]胺 氧基戊酸； 本紙張尺度遴用中國國家標準（CNS>甲4現格（210 X 297公釐> A7 B7 Cl rv - P D7_ 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (± )-5-[l-環己基-2-(咪唑-卜基）-2-(3-氟苄基）亞乙基] 胺氧基戊酸； (± )-5-[1-環己基-2-(眯唑-1-基）-2-(4-甲氣基苄基）亞 乙基]胺氣基戊酸； (± )-5-[1-環己基-2-(咪唑-1-基）-2-(4 -三氣甲基苄基） 亞乙基]胺氧基戊酸； a (± )-5-[l-環己基-2-(眯唑-1-基）-2-(3-氛苄基）亞乙基] 胺氣基戊酸； 丨裝- (士）-5-[1-(4-氣苯基）-2-(眯唑-卜基）-2-(3-氛苄基）亞 乙基]胺氣基戊酸； (± )-5-[1-(3-三氣甲基苯基）-2-(咪唑-1-基）-2-(4-氟苄 基）亞乙基]胺氣基戊酸； (土）-5-[1-(3-甲基磺醯基苯基）-2-(眯唑-卜基）-2-(3-氣 苄基）亞乙基]胺氣基戊酸； (± )-5-[1-(4 -甲基磺匿基苯基）-2-(咪唑-1-基）-2-(4 -氟 苄基）亞乙基]胺氣基戊酸； (± )-5-[1_環己基- 2-(咪唑-1-基）-2-苄基-亞乙基]-2,2-二甲基胺氧基戊酸； «濟部中央標準局員工消费合作社印w (± )-5-[1-環己基-2-(咪唑-卜基）-2-苄基-亞乙基]-3,3-二甲基胺氣基戊酸； (土）-5-[1-環己基-2-(眯唑-1-基）-2(4-甲基磺匿基苄基） 亞乙基]-胺氣基丙酸； (± )-5-[1-(4-氟苯基）-2-(咪唑-1-基）-2(4-甲基磺醛基 苄基）亞乙基]胺氧基丙酸； 本纸張尺度逍用中HB家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 2 六、申請專利範团 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (±)-5-[1-苯基-2-(味睡-1-基）_2-节基亞乙基]-3,3-二 甲基胺氧基戊酸； (± )-5-[1-(3-三氟甲基苯基）-2-(咪唑-1-基）-2-苄基亞 乙基]胺氧基戊酸； (土）-5-[1_苯基-2-(眯唑-1-基）-2-苄基亞乙基]-2,2-二 甲基胺氧基戊酸； (土）-5-[1-(4-甲氣基苯基）-2-(咪唑-1-基）-2-(4-氣苄基 )亞乙基]胺氣基戊酸； (± )-5-[1-(4-氣苯基）-2-(咪唑-1-基）-2-(4-氣苄基）亞 乙基]胺氣基戊酸； (士）-5-[1-正己基-2-(咪唑-1-基）-2-苄基亞乙基]-胺氣 基戊酸； (± )-5-[1-甲基- 2-(咪唑-1-基）-2-苄基亞乙基]胺氧基戊 酸； (士）-5-[1_甲基- 2-(眯唑-1-基）-2-(4-氣苄基）亞乙基]胺 氣基戊酸； 缦濟部中夬標準局貝工消費合作社印Ϊ (± )-5-[1_乙基-2-(眯唑-1-基）-2-苄基亞乙基]胺氧基戊 酸； (± )-5-[1-丙基-2-(咪唑-1-基）-2-苄基亞乙基]胺氣基戊 酸； 表纸張尺度適用中SB家慄準甲4现格（210 X 297公龙） 3 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 及其藥學可接受之發，或呈Z-或E-異構物，或呈該等異構 物之Z, E -混合物。 3.—種製備如申請專利範圍第1項之式（I )化合物或其 鹽之方法，該方法包括： a)令式（I)之肟或其鹽 CO、 'C=N-OH (ID (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R 1 [式中 A及！^為如申請專利範圍第1項定義者]與式（U )化合物反 應 Y-CH2-T——C0R2 (III) [式中 丁及1?2為如申請專利範圍第1項定義者而Y為離去基];或 b)令如上所定義之式（Ϊ )之肟或其鹽與式（IV)内酯反應 ch2-T (IV) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 〇- -C-. 0 [式中 T為如申請專利範園第1項定義者]，如此獲得式（1)中1?2 為-0 Η之化合物；或 本纸張尺茂適用中Sa家桴準（CN’S)甲4規格（210 X 297公 O- A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 c)令式（V)化合物 lwN— ,c=o (V) [式中 A及1^為如申請專利範圍第1項定義者]與式（VI)化合物反 應 H2N-0-CH2-T-C0R2 (VI) [式中 T及R2為如申請專利範園第1項定義者];或 d)令如上所定義之式（V)化合物與式（VI )化合物反應 Q： C=N-0-CH2~T-COR2 (VII) (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) cr 經濟部中央楳準局员工消费合作社印製 [式中 T及R2為如申請專利範圍第1項定義者而Q及Q’各自»立為 氳，低级烷基或苯基];及若有所需，將一種式（I)化合 物轉變成另一種式（I)化合物，及/或若有所需，將一種 式（I)化合物轉變成其鹽，及/或有所需，將一種式（I) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公 Μ Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範園 化合物之鹽轉變成游離化合物，及/或若有所需，將式 (I)化合物之異構物之混合物分離成單一異構物，及/或 若有所需，經由肟雙鍵之異構化反應而改變式（I)化合物 之異構物混合物内之E-及Z-異構物之比，因而獲得此等異 構物之不同比，及/或若有所需經由肟雙鍵之異構化反應 ，將式（I )化合物之純E-異構物轉受成其純Z-異構物，或 轉變成其E-及Z -異構物之混合物；及/或若有所需，經 由肟雙鍵之異構化反應，將式（I)化合物之純Z-異構物轉 變成纯E-異構物，或轉變成其E-及Z-異構物之混合物。 4. 一種用於治療與血栓烷彳2合成增加柑關之疾病之藥學 組成物，其包括適當載劑及/或稀釋劑，及 作為活性主成分之如申請專利範圍第1項所定義之式（I ) 化合物或其藥學上可接受之鹽。 5. 如申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其鹽，用於 治療舆血栓烷A2合成增加相關之疾病。 6. 如申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其鹽，用於 治療腎病變。 7. 如申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其鹽，用於 預防及/或治療環孢SA誘生之腎炎。 8. 如申請專利範圍第1項之式（I )化合物或其鹽，用於 治努病症候群饞發之高脂血症。 一適用中賴準⑽甲4賴一公% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁λ 丨裝· 訂. 經濟部中央揉準局R工消費合作社印製