TW202421616A - ５－［（２，４－二硝基苯氧基）甲基］－１－甲基－２－硝基－１ｈ－咪唑之結晶形式 - Google Patents

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Abstract

本揭示案係關於用於治療粒線體相關病症或疾患之5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之多晶形式。

Description

5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式
本揭示案係關於用於治療粒線體相關病症或疾患之5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之多晶形式。
本揭示案提供用於治療罹患粒線體相關病症或疾患(諸如代謝失調，包括肥胖症、糖尿病或糖尿病相關併發症)之個體的5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之多晶形式。
粒線體藉由燃燒糖及脂肪來控制個別細胞之代謝。粒線體解偶聯係機體用來生成熱量的穩健且自然之過程。粒線體經由呼吸(複合物I-IV)與ATP磷酸化(複合物V)之解偶聯生成熱量。事實上，所消耗的卡路里之20-40%用於生成體熱。當粒線體不能產生足夠能量使機體適當發揮作用時，發生粒線體相關病症或疾患，影響機體之幾乎任何部分，包括腦、脂肪組織、神經、肌肉、心臟、肺、肝、腎、胰臟、眼睛及耳之細胞。
5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑係新穎小分子解偶聯劑。其作為受控代謝促進劑(CMA)起作用。其設計成有效地解決代謝疾病之根本原因，即體內脂肪及糖之累積。CMA用於改良細胞代謝且增加能量消耗及卡路里消耗，減少脂肪累積。使用新的受控及靶向方法，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑可增加粒線體質子漏(proton leak)，此係體內正在進行之過程，其耗散能量且佔每日卡路里之20%-40%。5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑利用粒線體解偶合機制來增加受質利用。
製造醫藥化合物之主要問題係活性物質之穩定性。具有穩定結晶形態之活性物質可提供一致之處理參數及醫藥品質。不穩定之活性物質可影響製造過程之再現性，且因此導致最終調配物不符合對醫藥組合物調配物所提出的高品質及其他嚴格要求。
因此，持續需要5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之多晶形式及其製備之製造方法。
在一個實施例中，本揭示案提供具有以下結構之5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑化合物： 化合物 (I)其中該化合物 (I)呈實質上結晶之形式。
在另一實施例中，本揭示案提供游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A，其具有在大約17.6 ± 0.2、24.9 ± 0.2、26.1 ± 0.2及30.0 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在另一實施例中，本揭示案提供游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A，其具有在大約16.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、17.9 ± 0.2、24.9 ± 0.2、26.1 ± 0.2及30.0 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在另一實施例中，本揭示案提供游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A，其具有在大約13± 0.2、16.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、17.9 ± 0.2、20.4 ± 0.2、20.7 ± 0.2、24.9 ± 0.2、26.1 ± 0.2及30.0 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在另一實施例中，本揭示案提供具有如圖1中所示XRPD圖案之游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A。
在另一實施例中，本揭示案提供游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B，其具有在大約8.9 ± 0.2、13.30 ± 0.2及26.2 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在另一實施例中，本揭示案提供游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B，其具有在大約8.9 ± 0.2、9.8 ± 0.2、13.3 ± 0.2、21.6 ± 0.2、23.8 ± 0.2及26.2 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在另一實施例中，本揭示案提供游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B，其具有在大約8.9 ± 0.2、9.8 ± 0.2、13.3 ± 0.2、14.0 ± 0.2、15.7 ± 0.2、21.6 ± 0.2、23.8 ± 0.2、26.2 ± 0.2、27.3 ± 0.2及31.1 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在某些實施例中，本揭示案提供具有如圖2中所示XRPD圖案之游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B。
在一些實施例中，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式可用於在個體中調控粒線體活性，減少肥胖，治療疾病(包括代謝失調、糖尿病或糖尿病相關併發症，諸如心臟病及腎衰竭)，以及減輕或控制體重增加。
在一些實施例中，該病症係代謝失調、糖尿病或糖尿病相關併發症，諸如心臟病及腎衰竭，以及減輕或控制個體之體重增加。
在一些實施例中，該病症係肥胖症或體脂過多、糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝、胰島素抗性或不耐受、異常血脂症、心血管疾病、動脈粥樣硬化。
在一些實施例中，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式用於減少個體之肥胖，控制或預防體重增加，及/或用於刺激個體之耗氧速率(OCR)，及/或用於治療個體之導致NASH之發炎及纖維化。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2022年11月21日提出申請之美國臨時申請案第63/384,478號之權益。上述申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文。
本文揭示5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑(化合物 (I))之結晶形式。化合物 (I)具有以下結構： 化合物 (I)。 定義
5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑可藉由2018年7月12日公開的標題為「Novel Phenyl Derivatives」之WO 2018/129258及2020年4月14日頒佈的標題為「Novel Phenyl Derivatives」之美國專利第10,618,875號中所述之程序製備，該等文獻各自特此以全文引用之方式併入。
在本揭示案中，「化合物1」、「化合物 (I)」、「CM1」、「本發明化合物(Compound of the invention)」及「本發明化合物(Compound of the present invention)」可互換。每一者係指5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑。
除非另外定義，否則本文所用之技術及科學術語具有與熟習此項技術者所通常理解相同之含義。提供以下定義以便於理解本文中頻繁使用之某些術語，且不意欲限制本揭示案之範疇。
如本文所用，有效量定義為對所治療之個體賦予治療作用所需之量，且通常基於個體之年齡、表面積、體重及狀況來確定。
如本文所用，術語「哺乳動物」、「患者」或「個體」係指任何動物，包括人類、家畜及伴侶動物。
如本文所用，術語病症、疾病或疾患之「控制」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」意指(1)減少、阻滯、降低、抑制、減弱、減小或穩定疾病或其臨床症狀/體徵之發展，或(2)引起疾病或其臨床症狀/體徵之消退。
如本文所用，「醫藥學上可接受」意指適用於人類、伴侶動物及家畜動物。
如本文所用，術語「代謝失調」係指特徵在於代謝功能改變或紊亂之疾患。
如本文所用，「結晶」係指具有高度規則化學結構(亦即，在晶格中具有長程結構有序)之固體。分子以規則之週期性方式排列在晶格之三維空間中。特定而言，結晶形式可作為一或多種單一結晶形式產生。出於本申請案之目的，術語「結晶形式」、「單一結晶形式」、「結晶固體形式」、「固體形式」及「多形體」係同義的且可互換使用；該術語區分具有不同性質(例如，不同XRPD圖案及/或不同DSC掃描結果)之晶體。
如本文所用，術語「實質上結晶之形式」係指至少特定重量百分比之化合物 (I)係結晶的。特定重量百分比包括至少約50%、60%、70%、75%、80%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%及99.9%。
術語「實質上純的」係關於化合物 (I)之特定結晶固體形式之組合物，其可為至少特定重量百分比不含雜質及/或化合物 (I)之其他固體形式。特定重量百分比係70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或介於70%與100%之間之任一百分比。在一些實施例中，化合物 (I)可為本文所述之任何結晶固體形式(例如，形式 A或B)之實質上純的樣品。在一些實施例中，化合物 (I)可為實質上純的形式 A。在一些實施例中，化合物 (I)可為實質上純的形式 B。
出於本申請案之目的，當提及化合物 (I)之特定結晶形式時，術語「形式」及「圖案」可互換使用。舉例而言，「形式 B」及「圖案 B」係指化合物 (I)之相同結晶形式。
如本文所用，當使用一或多個以角度2θ (two-theta, 2θ)給出之XRPD峰鑑別化合物之結晶形式時，除非另有說明，否則每一2θ值應理解為意指給定值±0.2度，例如給定值±0.3。當提及化合物 (I)之結晶形式之XRPD圖案中之峰時，術語「特徵峰」係指某些峰之集合，其在整個0°-40°範圍內之2θ值作為整體唯一地歸屬於化合物 (I)之結晶形式之一。
本文所述之化合物 (I)之結晶形式，例如形式 A，可在特定溫度下或在一定溫度範圍內熔融。該特定溫度或溫度範圍可由結晶形式之DSC跡線中之熔融吸熱之起始溫度(T 起始)表示。在一些實施例中，在該起始溫度下，化合物 (I)之結晶形式之樣品熔融且經歷同時發生之副過程，例如再結晶或化學分解。在一些實施例中，在該起始溫度下，化合物 (I)之結晶形式在不存在其他同時發生之過程之情況下熔融。
如本文所用，當使用來自DSC曲線之一或多個溫度(例如，吸熱轉變、熔融等起始)鑑別化合物之結晶形式時，除非另有說明，否則每一溫度值應理解為意指給定值±2℃。
如本文所用，當提及化合物 (I)之結晶形式時，術語「無水」或「無水物」意指沒有溶劑分子(包括水之彼等)形成結晶形式之單位晶胞之一部分。儘管如此，無水結晶形式之樣品可含有不形成無水結晶形式之單位晶胞之一部分之溶劑分子，例如，作為自結晶形式之產生中留下之殘餘溶劑分子。在較佳實施例中，溶劑可佔無水形式樣品之總組合物之0.5重量%。在更佳實施例中，溶劑可佔無水形式樣品之總組合物之0.2重量%。在一些實施例中，化合物 (I)之無水結晶形式之樣品不含溶劑分子，例如，不含可偵量測之溶劑。當提及化合物 (I)之結晶形式時，術語「溶劑合物」意指溶劑分子(例如有機溶劑及水)形成結晶形式之單位晶胞之一部分。含有水作為溶劑之溶劑合物在本文中亦稱為「水合物」。當提及化合物 (I)之結晶形式時，術語「異種同形」意指該形式可包含不同化學組分，例如在單位晶胞中含有不同溶劑分子，但具有相同XRPD圖案。異種同形結晶形式在本文中有時稱為「異種同形物」。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」意指醫藥學上可接受之材料、組合物或載劑，諸如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或囊封材料。
如本文所用之「粒子」係具有可量測粒徑分佈之化合物 (I)之固體形式。粒徑分佈可藉由量測儀器軟體計算，且通常以D10、D50及D90報告。
術語D10、D50及D90通常用於表示給定樣品之粒徑分佈。「D10」係10%的粒子等於或小於限定量測值(例如粒子直徑)之值。「D50」係50%的粒子等於或小於限定量測值(例如粒子直徑)之值。「D60」係60%的粒子等於或小於限定量測值(例如粒子直徑)之值。「D70」係70%的粒子等於或小於限定量測值之值。「D80」係80%的粒子等於或小於限定量測值(例如粒子直徑)之值。「D90」係90%的粒子等於或小於限定量測值(例如粒子直徑)之值。
「微粉化」化合物 (I)已使用此項技術中已知之任何技術經受微粉化，包括但不限於機械研磨或切碎、低溫研磨、研磨、球磨、濕磨、高壓均質化、乳化及沈澱、用壓縮流體反溶劑沈澱、噴霧冷凍成液體、自液化氣體溶液快速膨脹、蒸發沈澱成水溶液及空氣噴射微粉化。
如本文所用，術語「SDD」代表噴霧乾燥分散技術。SDD係藥物於聚合物基質中之單相非晶形分子分散體。其係化合物以分子方式「溶解」在固體基質中之固體溶液。顧名思義，SDD藉由將藥物及聚合物溶解於有機溶劑中且接著噴霧乾燥溶液來獲得。 化合物(I)之結晶形式
5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑(化合物 (I))具有以下結構 。
在某些實施例中，本揭示案提供呈實質上結晶形式之游離鹼5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑化合物 (I)。
在一些實施例中，結晶化合物 (I)係多晶形式 A。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A之特徵在於在大約17.6 ± 0.2、24.9 ± 0.2、26.0 ± 0.2及30.0 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A之特徵在於在16.4 ± 0.2、17.9 ± 0.2及20.7 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含四個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該四個或更多個峰係選自16.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、17.9 ± 0.2、20.7 ± 0.2、24.9 ± 0.2、26.0 ± 0.2及30.0 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中在大約13.0 ± 0.2、16.1 ± 0.2、20.4 ± 0.2及24.3 ± 0.2處至少三個以2θ度表示之特徵峰。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含六個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該六個或更多個峰係選自13.0 ± 0.2、16.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、17.9 ± 0.2、20.4 ± 0.2、20.7 ± 0.2、24.3 ± 0.2、24.9 ± 0.2、26.0 ± 0.2及30.0 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含八個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該八個或更多個峰係選自13.0 ± 0.2、16.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、17.9 ± 0.2、20.4 ± 0.2、20.7 ± 0.2、24.3 ± 0.2、24.9 ± 0.2、26.0 ± 0.2及30.0 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中在大約22.8 ± 0.2、26.2 ± 0.2、31.1 ± 0.2及33.6 ± 0.2處至少三個以2θ度表示之特徵峰。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含十個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該十個或更多個峰係選自13.0 ± 0.2、16.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、17.9 ± 0.2、20.4 ± 0.2、20.7 ± 0.2、22.8 ± 0.2、24.3 ± 0.2、24.9 ± 0.2、26.0 ± 0.2、26.2 ± 0.2、30.0 ± 0.2、31.1 ± 0.2及33.6 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含十二個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該十二個或更多個峰係選自13.0 ± 0.2、16.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、17.9 ± 0.2、20.4 ± 0.2、20.7 ± 0.2、22.8 ± 0.2、24.3 ± 0.2、24.9 ± 0.2、26.0 ± 0.2、26.2 ± 0.2、30.0 ± 0.2、31.1 ± 0.2及33.6 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中在大約21.7 ± 0.2、29.1 ± 0.2、29.6 ± 0.2、30.7 ± 0.2及37.2 ± 0.2處至少三個以2θ度表示之特徵峰。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含十五個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該十五個或更多個峰係選自13.0 ± 0.2、16.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、17.9 ± 0.2、20.4 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.7 ± 0.2、22.8 ± 0.2、24.3 ± 0.2、24.9 ± 0.2、26.0 ± 0.2、26.2 ± 0.2、29.1 ± 0.2、29.6 ± 0.2、30.0 ± 0.2、30.7 ± 0.2、31.1 ± 0.2、33.6 ± 0.2及37.2 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含十八個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該十八個或更多個峰係選自13.0 ± 0.2、16.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、17.9 ± 0.2、20.4 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.7 ± 0.2、22.8 ± 0.2、24.3 ± 0.2、24.9 ± 0.2、26.0 ± 0.2、26.2 ± 0.2、29.1 ± 0.2、29.6 ± 0.2、30.0 ± 0.2、30.7 ± 0.2、31.1 ± 0.2、33.6 ± 0.2及37.2 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中在大約16.6 ± 0.2、24.1 ± 0.2、25.5 ± 0.2及28.8 ± 0.2處至少三個以2θ度表示之特徵峰。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含二十個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該二十個或更多個峰係選自13.0 ± 0.2、16.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、16.6 ± 0.2、17.6 ± 0.2、17.9 ± 0.2、20.4 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.7 ± 0.2、22.8 ± 0.2、24.1 ± 0.2、24.3 ± 0.2、24.9 ± 0.2、25.5 ± 0.2、26.0 ± 0.2、26.2 ± 0.2、28.8 ± 0.2、29.1 ± 0.2、29.6 ± 0.2、30.0 ± 0.2、30.7 ± 0.2、31.1 ± 0.2、33.6 ± 0.2及37.2 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含二十二個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該二十二個或更多個峰係選自13.0 ± 0.2、16.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、16.6 ± 0.2、17.6 ± 0.2、17.9 ± 0.2、20.4 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.7 ± 0.2、22.8 ± 0.2、24.1 ± 0.2、24.3 ± 0.2、24.9 ± 0.2、25.5 ± 0.2、26.0 ± 0.2、26.2 ± 0.2、28.8 ± 0.2、29.1 ± 0.2、29.6 ± 0.2、30.0 ± 0.2、30.7 ± 0.2、31.1 ± 0.2、33.6 ± 0.2及37.2 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中在大約14.4 ± 0.2、19.0 ± 0.2、28.5 ± 0.2、35.7 ± 0.2、36.2 ± 0.2及38.9 ± 0.2處至少三個以2θ度表示之特徵峰。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含二十五個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該二十五個或更多個峰係選自13.0 ± 0.2、14.4 ± 0.2、16.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、16.6 ± 0.2、17.6 ± 0.2、17.9 ± 0.2、19.0 ± 0.2、20.4 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.7 ± 0.2、22.8 ± 0.2、24.1 ± 0.2、24.3 ± 0.2、24.9 ± 0.2、25.5 ± 0.2、26.0 ± 0.2、26.2 ± 0.2、28.5 ± 0.2、28.8 ± 0.2、29.1 ± 0.2、29.6 ± 0.2、30.0 ± 0.2、30.7 ± 0.2、31.1 ± 0.2、33.6 ± 0.2、35.7 ± 0.2、36.2 ± 0.2、37.2 ± 0.2及38.9 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含二十八個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該二十八個或更多個峰係選自13.0 ± 0.2、14.4 ± 0.2、16.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、16.6 ± 0.2、17.6 ± 0.2、17.9 ± 0.2、19.0 ± 0.2、20.4 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.7 ± 0.2、22.8 ± 0.2、24.1 ± 0.2、24.3 ± 0.2、24.9 ± 0.2、25.5 ± 0.2、26.0 ± 0.2、26.2 ± 0.2、28.5 ± 0.2、28.8 ± 0.2、29.1 ± 0.2、29.6 ± 0.2、30.0 ± 0.2、30.7 ± 0.2、31.1 ± 0.2、33.6 ± 0.2、35.7 ± 0.2、36.2 ± 0.2、37.2 ± 0.2及38.9 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含三十個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該三十個或更多個峰係選自7.4 ± 0.2、10.2 ± 0.2、13.0 ± 0.2、14.4 ± 0.2、14.7 ± 0.2、15.37 ± 0.2、16.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、16.6 ± 0.2、17.6 ± 0.2、17.9 ± 0.2、19.0 ± 0.2、19.3 ± 0.2、20.4 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.7 ± 0.2、21.9 ± 0.2、22.8 ± 0.2、23.3 ± 0.2、23.9 ± 0.2、24.1 ± 0.2、24.3 ± 0.2、24.9 ± 0.2、25.5 ± 0.2、26.0 ± 0.2、26.2 ± 0.2、27.6 ± 0.2、28.1 ± 0.2、28.5 ± 0.2、28.8 ± 0.2、29.1 ± 0.2、29.6 ± 0.2、30.0 ± 0.2、30.7 ± 0.2、31.1 ± 0.2、31.8 ± 0.2、33.6 ± 0.2、34.1 ± 0.2、35.0 ± 0.2、35.5 ± 0.2、35.7 ± 0.2、36.2 ± 0.2、36.9 ± 0.2、37.2 ± 0.2、38.0 ± 0.2、38.51 ± 0.2、38.9 ± 0.2及39.43 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含三十五個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該三十五個或更多個峰係選自7.4 ± 0.2、10.2 ± 0.2、13.0 ± 0.2、14.4 ± 0.2、14.7 ± 0.2、15.37 ± 0.2、16.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、16.6 ± 0.2、17.6 ± 0.2、17.9 ± 0.2、19.0 ± 0.2、19.3 ± 0.2、20.4 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.7 ± 0.2、21.9 ± 0.2、22.8 ± 0.2、23.3 ± 0.2、23.9 ± 0.2、24.1 ± 0.2、24.3 ± 0.2、24.9 ± 0.2、25.5 ± 0.2、26.0 ± 0.2、26.2 ± 0.2、27.6 ± 0.2、28.1 ± 0.2、28.5 ± 0.2、28.8 ± 0.2、29.1 ± 0.2、29.6 ± 0.2、30.0 ± 0.2、30.7 ± 0.2、31.1 ± 0.2、31.8 ± 0.2、33.6 ± 0.2、34.1 ± 0.2、35.0 ± 0.2、35.5 ± 0.2、35.7 ± 0.2、36.2 ± 0.2、36.9 ± 0.2、37.2 ± 0.2、38.0 ± 0.2、38.51 ± 0.2、38.9 ± 0.2及39.43 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含四十個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該四十個或更多個峰係選自7.4 ± 0.2、10.2 ± 0.2、13.0 ± 0.2、14.4 ± 0.2、14.7 ± 0.2、15.37 ± 0.2、16.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、16.6 ± 0.2、17.6 ± 0.2、17.9 ± 0.2、19.0 ± 0.2、19.3 ± 0.2、20.4 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.7 ± 0.2、21.9 ± 0.2、22.8 ± 0.2、23.3 ± 0.2、23.9 ± 0.2、24.1 ± 0.2、24.3 ± 0.2、24.9 ± 0.2、25.5 ± 0.2、26.0 ± 0.2、26.2 ± 0.2、27.6 ± 0.2、28.1 ± 0.2、28.5 ± 0.2、28.8 ± 0.2、29.1 ± 0.2、29.6 ± 0.2、30.0 ± 0.2、30.7 ± 0.2、31.1 ± 0.2、31.8 ± 0.2、33.6 ± 0.2、34.1 ± 0.2、35.0 ± 0.2、35.5 ± 0.2、35.7 ± 0.2、36.2 ± 0.2、36.9 ± 0.2、37.2 ± 0.2、38.0 ± 0.2、38.51 ± 0.2、38.9 ± 0.2及39.43 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A之特徵在於在大約17.56 ± 0.2、24.95 ± 0.2、26.03 ± 0.2及29.98 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A之特徵在於在16.36 ± 0.2、17.94 ± 0.2及20.70 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含四個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該四個或更多個峰係選自16.36 ± 0.2、17.56 ± 0.2、17.94 ± 0.2、20.70 ± 0.2、24.95 ± 0.2、26.03 ± 0.2及29.98 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中在大約12.95 ± 0.2、16.09 ± 0.2、20.36 ± 0.2及24.29 ± 0.2處至少三個以2θ度表示之特徵峰。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含六個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該六個或更多個峰係選自12.95 ± 0.2、16.09 ± 0.2、16.36 ± 0.2、17.56 ± 0.2、17.94 ± 0.2、20.36 ± 0.2、20.70 ± 0.2、24.29 ± 0.2、24.95 ± 0.2、26.03 ± 0.2及29.98 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含八個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該八個或更多個峰係選自12.95 ± 0.2、16.09 ± 0.2、16.36 ± 0.2、17.56 ± 0.2、17.94 ± 0.2、20.36 ± 0.2、20.70 ± 0.2、24.29 ± 0.2、24.95 ± 0.2、26.03 ± 0.2及29.98 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中在大約22.78 ± 0.2、26.25 ± 0.2、31.15 ± 0.2及33.56 ± 0.2處至少三個以2θ度表示之特徵峰。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含十個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該十個或更多個峰係選自12.95 ± 0.2、16.09 ± 0.2、16.36 ± 0.2、17.56 ± 0.2、17.94 ± 0.2、20.36 ± 0.2、20.70 ± 0.2、22.78 ± 0.2、24.29 ± 0.2、24.95 ± 0.2、26.03 ± 0.2、26.25 ± 0.2、29.98 ± 0.2、31.15 ± 0.2及33.56 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含十二個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該十二個或更多個峰係選自12.95 ± 0.2、16.09 ± 0.2、16.36 ± 0.2、17.56 ± 0.2、17.94 ± 0.2、20.36 ± 0.2、20.70 ± 0.2、22.78 ± 0.2、24.29 ± 0.2、24.95 ± 0.2、26.03 ± 0.2、26.25 ± 0.2、29.98 ± 0.2、31.15 ± 0.2及33.56 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中在大約21.66 ± 0.2、29.07 ± 0.2、29.63 ± 0.2、30.67 ± 0.2及37.25 ± 0.2處至少三個以2θ度表示之特徵峰。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含十五個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該十五個或更多個峰係選自12.95 ± 0.2、16.09 ± 0.2、16.36 ± 0.2、17.56 ± 0.2、17.94 ± 0.2、20.36 ± 0.2、20.70 ± 0.2、21.66 ± 0.2、22.78 ± 0.2、24.29 ± 0.2、24.95 ± 0.2、26.03 ± 0.2、26.25 ± 0.2、29.07 ± 0.2、29.63 ± 0.2、29.98 ± 0.2、30.67 ± 0.2、31.15 ± 0.2、33.56 ± 0.2及37.25 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含十八個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該十八個或更多個峰係選自12.95 ± 0.2、16.09 ± 0.2、16.36 ± 0.2、17.56 ± 0.2、17.94 ± 0.2、20.36 ± 0.2、20.70 ± 0.2、21.66 ± 0.2、22.78 ± 0.2、24.29 ± 0.2、24.95 ± 0.2、26.03 ± 0.2、26.25 ± 0.2、29.07 ± 0.2、29.63 ± 0.2、29.98 ± 0.2、30.67 ± 0.2、31.15 ± 0.2、33.56 ± 0.2及37.25 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中在大約16.63 ± 0.2、24.11 ± 0.2、25.49 ± 0.2及28.77 ± 0.2處至少三個以2θ度表示之特徵峰。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含二十個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該二十個或更多個峰係選自12.95 ± 0.2、16.09 ± 0.2、16.36 ± 0.2、16.63 ± 0.2、17.56 ± 0.2、17.94 ± 0.2、20.36 ± 0.2、20.70 ± 0.2、21.66 ± 0.2、22.78 ± 0.2、24.11 ± 0.2、24.29 ± 0.2、24.95 ± 0.2、25.49 ± 0.2、26.03 ± 0.2、26.25 ± 0.2、28.77 ± 0.2、29.07 ± 0.2、29.63 ± 0.2、29.98 ± 0.2、30.67 ± 0.2、31.15 ± 0.2、33.56 ± 0.2及37.25 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含二十二個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該二十二個或更多個峰係選自12.95 ± 0.2、16.09 ± 0.2、16.36 ± 0.2、16.63 ± 0.2、17.56 ± 0.2、17.94 ± 0.2、20.36 ± 0.2、20.70 ± 0.2、21.66 ± 0.2、22.78 ± 0.2、24.11 ± 0.2、24.29 ± 0.2、24.95 ± 0.2、25.49 ± 0.2、26.03 ± 0.2、26.25 ± 0.2、28.77 ± 0.2、29.07 ± 0.2、29.63 ± 0.2、29.98 ± 0.2、30.67 ± 0.2、31.15 ± 0.2、33.56 ± 0.2及37.25 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中在大約14.44 ± 0.2、19.05 ± 0.2、28.50 ± 0.2、35.70 ± 0.2、36.22 ± 0.2及38.92 ± 0.2處至少三個以2θ度表示之特徵峰。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含二十五個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該二十五個更多個峰係選自12.95 ± 0.2、14.44 ± 0.2、16.09 ± 0.2、16.36 ± 0.2、16.63 ± 0.2、17.56 ± 0.2、17.94 ± 0.2、19.05 ± 0.2、20.36 ± 0.2、20.70 ± 0.2、21.66 ± 0.2、22.78 ± 0.2、24.11 ± 0.2、24.29 ± 0.2、24.95 ± 0.2、25.49 ± 0.2、26.03 ± 0.2、26.25 ± 0.2、28.50 ± 0.2、28.77 ± 0.2、29.07 ± 0.2、29.63 ± 0.2、29.98 ± 0.2、30.67 ± 0.2、31.15 ± 0.2、33.56 ± 0.2、35.70 ± 0.2、36.22 ± 0.2、37.25 ± 0.2及38.92 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含二十八個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該二十八個或更多個峰係選自12.95 ± 0.2、14.44 ± 0.2、16.09 ± 0.2、16.36 ± 0.2、16.63 ± 0.2、17.56 ± 0.2、17.94 ± 0.2、19.05 ± 0.2、20.36 ± 0.2、20.70 ± 0.2、21.66 ± 0.2、22.78 ± 0.2、24.11 ± 0.2、24.29 ± 0.2、24.95 ± 0.2、25.49 ± 0.2、26.03 ± 0.2、26.25 ± 0.2、28.50 ± 0.2、28.77 ± 0.2、29.07 ± 0.2、29.63 ± 0.2、29.98 ± 0.2、30.67 ± 0.2、31.15 ± 0.2、33.56 ± 0.2、35.70 ± 0.2、36.22 ± 0.2、37.25 ± 0.2及38.92 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含三十個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該三十個或更多個峰係選自7.37 ± 0.2、10.25 ± 0.2、12.95 ± 0.2、14.44 ± 0.2、14.71 ± 0.2、15.37 ± 0.2、16.09 ± 0.2、16.36 ± 0.2、16.63 ± 0.2、17.56 ± 0.2、17.94 ± 0.2、19.05 ± 0.2、19.28 ± 0.2、20.36 ± 0.2、20.70 ± 0.2、21.66 ± 0.2、21.90 ± 0.2、22.78 ± 0.2、23.26 ± 0.2、23.89 ± 0.2、24.11 ± 0.2、24.29 ± 0.2、24.95 ± 0.2、25.49 ± 0.2、26.03 ± 0.2、26.25 ± 0.2、27.58 ± 0.2、28.09 ± 0.2、28.50 ± 0.2、28.77 ± 0.2、29.07 ± 0.2、29.63 ± 0.2、29.98 ± 0.2、30.67 ± 0.2、31.15 ± 0.2、31.80 ± 0.2、33.56 ± 0.2、34.08 ± 0.2、34.96 ± 0.2、35.47 ± 0.2、35.70 ± 0.2、36.22 ± 0.2、36.93 ± 0.2、37.25 ± 0.2、37.97 ± 0.2、38.51 ± 0.2、38.92 ± 0.2及39.43 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含三十五個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該三十五個或更多個峰係選自7.37 ± 0.2、10.25 ± 0.2、12.95 ± 0.2、14.44 ± 0.2、14.71 ± 0.2、15.37 ± 0.2、16.09 ± 0.2、16.36 ± 0.2、16.63 ± 0.2、17.56 ± 0.2、17.94 ± 0.2、19.05 ± 0.2、19.28 ± 0.2、20.36 ± 0.2、20.70 ± 0.2、21.66 ± 0.2、21.90 ± 0.2、22.78 ± 0.2、23.26 ± 0.2、23.89 ± 0.2、24.11 ± 0.2、24.29 ± 0.2、24.95 ± 0.2、25.49 ± 0.2、26.03 ± 0.2、26.25 ± 0.2、27.58 ± 0.2、28.09 ± 0.2、28.50 ± 0.2、28.77 ± 0.2、29.07 ± 0.2、29.63 ± 0.2、29.98 ± 0.2、30.67 ± 0.2、31.15 ± 0.2、31.80 ± 0.2、33.56 ± 0.2、34.08 ± 0.2、34.96 ± 0.2、35.47 ± 0.2、35.70 ± 0.2、36.22 ± 0.2、36.93 ± 0.2、37.25 ± 0.2、37.97 ± 0.2、38.51 ± 0.2、38.92 ± 0.2及39.43 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有包含四十個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該四十個或更多個峰係選自7.37 ± 0.2、10.25 ± 0.2、12.95 ± 0.2、14.44 ± 0.2、14.71 ± 0.2、15.37 ± 0.2、16.09 ± 0.2、16.36 ± 0.2、16.63 ± 0.2、17.56 ± 0.2、17.94 ± 0.2、19.05 ± 0.2、19.28 ± 0.2、20.36 ± 0.2、20.70 ± 0.2、21.66 ± 0.2、21.90 ± 0.2、22.78 ± 0.2、23.26 ± 0.2、23.89 ± 0.2、24.11 ± 0.2、24.29 ± 0.2、24.95 ± 0.2、25.49 ± 0.2、26.03 ± 0.2、26.25 ± 0.2、27.58 ± 0.2、28.09 ± 0.2、28.50 ± 0.2、28.77 ± 0.2、29.07 ± 0.2、29.63 ± 0.2、29.98 ± 0.2、30.67 ± 0.2、31.15 ± 0.2、31.80 ± 0.2、33.56 ± 0.2、34.08 ± 0.2、34.96 ± 0.2、35.47 ± 0.2、35.70 ± 0.2、36.22 ± 0.2、36.93 ± 0.2、37.25 ± 0.2、37.97 ± 0.2、38.51 ± 0.2、38.92 ± 0.2及39.43 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中在大約7.3 ± 0.2、16.0 ± 0.2、16.3 ± 0.2及24.7 ± 0.2處至少四個以2θ度表示之特徵峰。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A之特徵在於具有如下表1中所示的以2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。 表1
索引 位置 淨強度
1 7.371 195.374
2 10.248 59.5754
3 12.954 1356.69
4 14.439 367.742
5 14.714 248.948
6 15.370 37.5046
7 16.085 1807.28
8 16.363 2261.94
9 16.626 556.079
10 17.555 4947.99
11 17.940 2195.92
12 19.046 322.797
13 19.283 274.555
14 20.362 1501.25
15 20.699 2060.37
16 21.663 635.211
17 21.903 138.441
18 22.780 1166.57
19 23.259 267.993
20 23.886 78.9929
21 24.106 542.343
22 24.291 1248.46
23 24.947 4840.28
24 25.485 452.964
25 26.032 9459.21
26 26.249 1204.77
27 27.584 83.0600
28 28.086 110.795
29 28.501 393.565
30 28.774 543.702
31 29.069 755.430
32 29.625 734.331
33 29.984 6866.13
34 30.667 843.452
35 31.149 1111.77
36 31.800 190.775
37 32.569 367.074
38 33.103 345.880
39 33.555 1011.59
40 34.083 173.951
41 34.955 60.8173
42 35.465 123.869
43 35.696 370.413
44 36.215 347.181
45 36.934 116.601
46 37.245 611.594
47 37.967 139.086
48 38.513 233.270
49 38.920 398.744
50 39.426 290.024
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A之特徵在於具有如下表2中所示的以2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。 表2
索引 位置 相對強度
1 7.371 2.1%
2 10.248 0.6%
3 12.954 14.3%
4 14.439 3.9%
5 14.714 2.6%
6 15.370 0.4%
7 16.085 19.1%
8 16.363 23.9%
9 16.626 5.9%
10 17.555 52.3%
11 17.940 23.2%
12 19.046 3.4%
13 19.283 2.9%
14 20.362 15.9%
15 20.699 21.8%
16 21.663 6.7%
17 21.903 1.5%
18 22.780 12.3%
19 23.259 2.8%
20 23.886 0.8%
21 24.106 5.7%
22 24.291 13.2%
23 24.947 51.2%
24 25.485 4.8%
25 26.032 100.0%
26 26.249 12.7%
27 27.584 0.9%
28 28.086 1.2%
29 28.501 4.2%
30 28.774 5.7%
31 29.069 8.0%
32 29.625 7.8%
33 29.984 72.6%
34 30.667 8.9%
35 31.149 11.8%
36 31.800 2.0%
37 32.569 3.9%
38 33.103 3.7%
39 33.555 10.7%
40 34.083 1.8%
41 34.955 0.6%
42 35.465 1.3%
43 35.696 3.9%
44 36.215 3.7%
45 36.934 1.2%
46 37.245 6.5%
47 37.967 1.5%
48 38.513 2.5%
49 38.920 4.2%
50 39.426 3.1%
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A之特徵在於具有如下表3中所示的以2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。 表3
索引 位置 d值 淨強度 總強度 相對強度
1 7.371 11.98352 Å 195.374 250.537 2.1%
2 10.248 8.62473 Å 59.5754 127.133 0.6%
3 12.954 6.82875 Å 1356.69 1453.97 14.3%
4 14.439 6.12946 Å 367.742 470.706 3.9%
5 14.714 6.01562 Å 248.948 352.879 2.6%
6 15.370 5.76030 Å 37.5046 151.098 0.4%
7 16.085 5.50572 Å 1807.28 1946.02 19.1%
8 16.363 5.41278 Å 2261.94 2407.47 23.9%
9 16.626 5.32786 Å 556.079 706.464 5.9%
10 17.555 5.04794 Å 4947.99 5103.53 52.3%
11 17.940 4.94057 Å 2195.92 2348.11 23.2%
12 19.046 4.65587 Å 322.797 456.376 3.4%
13 19.283 4.59927 Å 274.555 408.723 2.9%
14 20.362 4.35792 Å 1501.25 1647.19 15.9%
15 20.699 4.28780 Å 2060.37 2208.11 21.8%
16 21.663 4.09904 Å 635.211 790.620 6.7%
17 21.903 4.05460 Å 138.441 300.061 1.5%
18 22.780 3.90059 Å 1166.57 1344.50 12.3%
19 23.259 3.82124 Å 267.993 450.971 2.8%
20 23.886 3.72241 Å 78.9929 273.605 0.8%
21 24.106 3.68895 Å 542.343 744.718 5.7%
22 24.291 3.66114 Å 1248.46 1456.58 13.2%
23 24.947 3.56638 Å 4840.28 5062.66 51.2%
24 25.485 3.49236 Å 452.964 680.055 4.8%
25 26.032 3.42020 Å 9459.21 9684.66 100.0%
26 26.249 3.39244 Å 1204.77 1427.76 12.7%
27 27.584 3.23121 Å 83.0600 271.495 0.9%
28 28.086 3.17448 Å 110.795 311.508 1.2%
29 28.501 3.12923 Å 393.565 610.702 4.2%
30 28.774 3.10013 Å 543.702 769.624 5.7%
31 29.069 3.06937 Å 755.430 988.997 8.0%
32 29.625 3.01299 Å 734.331 978.118 7.8%
33 29.984 2.97772 Å 6866.13 7113.67 72.6%
34 30.667 2.91302 Å 843.452 1090.40 8.9%
35 31.149 2.86901 Å 1111.77 1352.20 11.8%
36 31.800 2.81176 Å 190.775 414.384 2.0%
37 32.569 2.74709 Å 367.074 578.760 3.9%
38 33.103 2.70395 Å 345.880 555.690 3.7%
39 33.555 2.66860 Å 1011.59 1214.99 10.7%
40 34.083 2.62843 Å 173.951 364.212 1.8%
41 34.955 2.56485 Å 60.8173 242.690 0.6%
42 35.465 2.52910 Å 123.869 303.996 1.3%
43 35.696 2.51330 Å 370.413 549.733 3.9%
44 36.215 2.47842 Å 347.181 520.449 3.7%
45 36.934 2.43181 Å 116.601 290.342 1.2%
46 37.245 2.41225 Å 611.594 792.726 6.5%
47 37.967 2.36802 Å 139.086 331.117 1.5%
48 38.513 2.33565 Å 233.270 428.798 2.5%
49 38.920 2.31217 Å 398.744 592.662 4.2%
50 39.426 2.28365 Å 290.024 476.915 3.1%
在一些實施例中，本揭示案提供具有如圖1中所示XRPD圖案之游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有差示掃描量熱法溫度記錄圖(DSC)曲線，該曲線之特徵在於在介於157℃±3與162℃±3之間之溫度下之吸熱轉變及在183℃±3下之第二次吸熱轉變。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 A具有特徵在於在175℃±3下約0.704%重量損失之熱重分析(TGA)曲線。
在一些實施例中，結晶化合物 (I)係多晶形式 B。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B之特徵在於在大約13.3 ± 0.2、23.8 ± 0.2及26.3 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B之特徵在於在9.8 ± 0.2、21.6 ± 0.2、27.3 ± 0.2及28.1 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含四個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該四個或更多個峰係選自9.8 ± 0.2、13.3 ± 0.2、21.6 ± 0.2、23.8 ± 0.2、26.3 ± 0.2、27.3 ± 0.2及28.1 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B之特徵在於在大約14.0 ± 0.2、25.8 ± 0.2、26.6 ± 0.2及31.1 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含六個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該六個或更多個峰係選自9.8 ± 0.2、13.3 ± 0.2、14.0 ± 0.2、21.6 ± 0.2、23.8 ±10.2、25.8 ± 0.2、26.3 ± 0.2、26.6 ± 0.2、27.3 ± 0.2、28.1 ± 0.2及31.1 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含八個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該八個或更多個峰係選自9.8 ± 0.2、13.3 ± 0.2、14.0 ± 0.2、21.6 ± 0.2、23.8 ± 0.2、25.8 ± 0.2、26.3 ± 0.2、26.6 ± 0.2、27.3 ± 0.2、28.1 ± 0.2及31.1 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B之特徵在於在9.0 ± 0.2、21.2 ± 0.2、23.2 ± 0.2、31.8 ± 0.2及33.0 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含十個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該十個或更多個峰係選自9.8 ± 0.2、9.0 ± 0.2、13.3 ± 0.2、14.0 ± 0.2、21.6 ± 0.2、21.2 ± 0.2、23.2 ± 0.2、23.8 ± 0.2、25.8 ± 0.2、26.3 ± 0.2、26.6 ± 0.2、27.3 ± 0.2、28.1 ± 0.2、31.1 ± 0.2、31.8 ± 0.2及33.0 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含十二個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該十二個或更多個峰係選自9.8 ± 0.2、9.0 ± 0.2、13.3 ± 0.2、14.0 ± 0.2、21.6 ± 0.2、21.2 ± 0.2、23.2 ± 0.2、23.8 ± 0.2、25.8 ± 0.2、26.3 ± 0.2、26.6 ± 0.2、27.3 ± 0.2、28.1 ± 0.2、31.1 ± 0.2、31.8 ± 0.2及33.0 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B之特徵在於在17.7 ± 0.2、19.1 ± 0.2、30.0 ± 0.2及34.7 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含十四個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該十四個或更多個峰係選自9.8 ± 0.2、9.0 ± 0.2、13.3 ± 0.2、14.0 ± 0.2、17.7 ± 0.2、19.1 ± 0.2、21.6 ± 0.2、21.2 ± 0.2、23.2 ± 0.2、23.8 ± 0.2、25.8 ± 0.2、26.3 ± 0.2、26.6 ± 0.2、27.3 ± 0.2、28.1 ± 0.2、30.0 ± 0.2、31.1 ± 0.2、31.8 ± 0.2、33.0 ± 0.2及34.7 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含十六個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該十六個或更多個峰係選自9.8 ± 0.2、9.0 ± 0.2、13.3 ± 0.2、14.0 ± 0.2、17.7 ± 0.2、19.1 ± 0.2、21.6 ± 0.2、21.2 ± 0.2、23.2 ± 0.2、23.8 ± 0.2、25.8 ± 0.2、26.3 ± 0.2、26.6 ± 0.2、27.3 ± 0.2、28.1 ± 0.2、30.0 ± 0.2、31.1 ± 0.2、31.8 ± 0.2、33.0 ± 0.2及34.7 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B之特徵在於在大約10.2 ± 0.2、17.2 ± 0.2、18.5 ± 0.2、28.7 ± 0.2及35.3 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含十八個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該十八個或更多個峰係選自9.8 ± 0.2、9.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2、13.3 ± 0.2、14.0 ± 0.2、17.2 ± 0.2、17.7 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.1 ± 0.2、21.6 ± 0.2、21.2 ± 0.2、23.2 ± 0.2、23.8 ± 0.2、25.8 ± 0.2、26.3 ± 0.2、26.6 ± 0.2、27.3 ± 0.2、28.1 ± 0.2、28.7 ± 0.2、30.0 ± 0.2、31.1 ± 0.2、31.8 ± 0.2、33.0 ± 0.2、34.7 ± 0.2及35.3 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含二十個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該二十個或更多個峰係選自9.8 ± 0.2、9.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2、13.3 ± 0.2、14.0 ± 0.2、17.2 ± 0.2、17.7 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.1 ± 0.2、21.6 ± 0.2、21.2 ± 0.2、23.2 ± 0.2、23.8 ± 0.2、25.8 ± 0.2、26.3 ± 0.2、26.6 ± 0.2、27.3 ± 0.2、28.1 ± 0.2、28.7 ± 0.2、30.0 ± 0.2、31.1 ± 0.2、31.8 ± 0.2、33.0 ± 0.2、34.7 ± 0.2及35.3 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含二十二個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該二十二個或更多個峰係選自9.8 ± 0.2、9.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2、13.3 ± 0.2、14.0 ± 0.2、17.2 ± 0.2、17.7 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.1 ± 0.2、20.4 ± 0.2、21.6 ± 0.2、21.2 ± 0.2、23.2 ± 0.2、23.8 ± 0.2、24.6 ± 0.2、25.0 ± 0.2、25.8 ± 0.2、26.3 ± 0.2、26.6 ± 0.2、27.3 ± 0.2、28.1 ± 0.2、28.7 ± 0.2、30.0 ± 0.2、30.4 ± 0.2、31.1 ± 0.2、31.8 ± 0.2、32.4 ± 0.2、33.0 ± 0.2、33.5 ± 0.2、34.1 ± 0.2、34.7 ± 0.2、35.3 ± 0.2、36.2 ± 0.2、37.3 ± 0.2、38.1 ± 0.2、38.8 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含二十五個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該二十五個或更多個峰係選自9.8 ± 0.2、9.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2、13.3 ± 0.2、14.0 ± 0.2、17.2 ± 0.2、17.7 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.1 ± 0.2、20.4 ± 0.2、21.6 ± 0.2、21.2 ± 0.2、23.2 ± 0.2、23.8 ± 0.2、24.6 ± 0.2、25.0 ± 0.2、25.8 ± 0.2、26.3 ± 0.2、26.6 ± 0.2、27.3 ± 0.2、28.1 ± 0.2、28.7 ± 0.2、30.0 ± 0.2、30.4 ± 0.2、31.1 ± 0.2、31.8 ± 0.2、32.4 ± 0.2、33.0 ± 0.2、33.5 ± 0.2、34.1 ± 0.2、34.7 ± 0.2、35.3 ± 0.2、36.2 ± 0.2、37.3 ± 0.2、38.1 ± 0.2、38.8 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含三十個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該三十個或更多個峰係選自9.8 ± 0.2、9.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2、13.3 ± 0.2、14.0 ± 0.2、17.2 ± 0.2、17.7 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.1 ± 0.2、20.4 ± 0.2、21.6 ± 0.2、21.2 ± 0.2、23.2 ± 0.2、23.8 ± 0.2、24.6 ± 0.2、25.0 ± 0.2、25.8 ± 0.2、26.3 ± 0.2、26.6 ± 0.2、27.3 ± 0.2、28.1 ± 0.2、28.7 ± 0.2、30.0 ± 0.2、30.4 ± 0.2、31.1 ± 0.2、31.8 ± 0.2、32.4 ± 0.2、33.0 ± 0.2、33.5 ± 0.2、34.1 ± 0.2、34.7 ± 0.2、35.3 ± 0.2、36.2 ± 0.2、37.3 ± 0.2、38.1 ± 0.2、38.8 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含三十四個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該三十四個或更多個峰係選自9.8 ± 0.2、9.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2、13.3 ± 0.2、14.0 ± 0.2、17.2 ± 0.2、17.7 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.1 ± 0.2、20.4 ± 0.2、21.6 ± 0.2、21.2 ± 0.2、23.2 ± 0.2、23.8 ± 0.2、24.6 ± 0.2、25.0 ± 0.2、25.8 ± 0.2、26.3 ± 0.2、26.6 ± 0.2、27.3 ± 0.2、28.1 ± 0.2、28.7 ± 0.2、30.0 ± 0.2、30.4 ± 0.2、31.1 ± 0.2、31.8 ± 0.2、32.4 ± 0.2、33.0 ± 0.2、33.5 ± 0.2、34.1 ± 0.2、34.7 ± 0.2、35.3 ± 0.2、36.2 ± 0.2、37.3 ± 0.2、38.1 ± 0.2、38.8 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B之特徵在於在大約9.8 ± 0.2、9.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2、13.3 ± 0.2、14.0 ± 0.2、17.2 ± 0.2、17.7 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.1 ± 0.2、20.4 ± 0.2、21.6 ± 0.2、21.2 ± 0.2、23.2 ± 0.2、23.8 ± 0.2、24.6 ± 0.2、25.0 ± 0.2、25.8 ± 0.2、26.3 ± 0.2、26.6 ± 0.2、27.3 ± 0.2、28.1 ± 0.2、28.7 ± 0.2、30.0 ± 0.2、30.4 ± 0.2、31.1 ± 0.2、31.8 ± 0.2、32.4 ± 0.2、33.0 ± 0.2、33.5 ± 0.2、34.1 ± 0.2、34.7 ± 0.2、35.3 ± 0.2、36.2 ± 0.2、37.3 ± 0.2、38.1 ± 0.2、38.8 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有在大約13.26 ± 0.2、23.78 ± 0.2及26.26 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有在大約9.81 ± 0.2、21.58 ± 0.2、27.27 ± 0.2及28.10 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含四個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該四個或更多個峰係選自9.81 ± 0.2、13.26 ± 0.2、21.58 ± 0.2、23.78 ± 0.2、26.26 ± 0.2、27.27 ± 0.2及28.10 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B之特徵在於在大約13.99 ± 0.2、25.78 ± 0.2、26.63 ± 0.2及31.08 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含六個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該六個或更多個峰係選自9.81 ± 0.2、13.26 ± 0.2、13.99 ± 0.2、21.58 ± 0.2、23.78 ± 0.2、25.78 ± 0.2、26.26 ± 0.2、26.63 ± 0.2、27.27 ± 0.2、28.10 ± 0.2及31.08 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含八個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該八個或更多個峰係選自9.81 ± 0.2、13.26 ± 0.2、13.99 ± 0.2、21.58 ± 0.2、23.78 ± 0.2、25.78 ± 0.2、26.26 ± 0.2、26.63 ± 0.2、27.27 ± 0.2、28.10 ± 0.2及31.08 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B之特徵在於在8.95 ± 0.2、21.23 ± 0.2、23.20 ± 0.2、31.77 ± 0.2及32.95 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含十個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該十個或更多個峰係選自9.81 ± 0.2、8.95 ± 0.2、13.26 ± 0.2、13.99 ± 0.2、21.58 ± 0.2、21.23 ± 0.2、23.20 ± 0.2、23.78 ± 0.2、25.78 ± 0.2、26.26 ± 0.2、26.63 ± 0.2、27.27 ± 0.2、28.10 ± 0.2、31.08 ± 0.2、31.77 ± 0.2及32.95 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含十二個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該十二個或更多個峰係選自9.81 ± 0.2、8.95 ± 0.2、13.26 ± 0.2、13.99 ± 0.2、21.58 ± 0.2、21.23 ± 0.2、23.20 ± 0.2、23.78 ± 0.2、25.78 ± 0.2、26.26 ± 0.2、26.63 ± 0.2、27.27 ± 0.2、28.10 ± 0.2、31.08 ± 0.2、31.77 ± 0.2及32.95 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B之特徵在於在17.66 ± 0.2、19.15 ± 0.2、30.0 ± 0.2及34.74 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含十四個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該十四個或更多個峰係選自9.81 ± 0.2、8.95 ± 0.2、13.26 ± 0.2、13.99 ± 0.2、17.66 ± 0.2、19.15 ± 0.2、21.58 ± 0.2、21.23 ± 0.2、23.20 ± 0.2、23.78 ± 0.2、25.78 ± 0.2、26.26 ± 0.2、26.63 ± 0.2、27.27 ± 0.2、28.10 ± 0.2、30.00 ± 0.2、31.08 ± 0.2、31.77 ± 0.2、32.95 ± 0.2及34.74 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含十六個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該十六個或更多個峰係選自9.81 ± 0.2、8.95 ± 0.2、13.26 ± 0.2、13.99 ± 0.2、17.66 ± 0.2、19.15 ± 0.2、21.58 ± 0.2、21.23 ± 0.2、23.20 ± 0.2、23.78 ± 0.2、25.78 ± 0.2、26.26 ± 0.2、26.63 ± 0.2、27.27± 0.2、28.10 ± 0.2、30.00 ± 0.2、31.08 ± 0.2、31.77 ± 0.2、32.95 ± 0.2及34.74 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B之特徵在於在大約10.20 ± 0.2、17.21 ± 0.2、18.55 ± 0.2、28.71 ± 0.2及35.27 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含十八個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該十八個或更多個峰係選自9.81 ± 0.2、8.95 ± 0.2、10.20 ± 0.2、13.26 ± 0.2、13.99 ± 0.2、17.21 ± 0.2、17.66 ± 0.2、18.55 ± 0.2、19.15 ± 0.2、21.58 ± 0.2、21.23 ± 0.2、23.20 ± 0.2、23.78 ± 0.2、25.78 ± 0.2、26.26 ± 0.2、26.63 ± 0.2、27.27 ± 0.2、28.10 ± 0.2、28.71 ± 0.2、30.00 ± 0.2、31.08 ± 0.2、31.77 ± 0.2、32.95 ± 0.2、34.74 ± 0.2及35.27 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含二十個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該二十個或更多個峰係選自9.81 ± 0.2、8.95 ± 0.2、10.20 ± 0.2、13.26 ± 0.2、13.99 ± 0.2、17.21 ± 0.2、17.66 ± 0.2、18.55 ± 0.2、19.15 ± 0.2、21.58 ± 0.2、21.23 ± 0.2、23.20 ± 0.2、23.78 ± 0.2、25.78 ± 0.2、26.26 ± 0.2、26.63 ± 0.2、27.27± 0.2、28.10 ± 0.2、28.71 ± 0.2、30.00 ± 0.2、31.08 ± 0.2、31.77 ± 0.2、32.95 ± 0.2、34.74 ± 0.2及35.27 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含二十二個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該二十二個或更多個峰係選自9.81 ± 0.2、8.95 ± 0.2、10.20 ± 0.2、13.26 ± 0.2、13.99 ± 0.2、17.21 ± 0.2、17.66 ± 0.2、18.55 ± 0.2、19.15 ± 0.2、20.42 ± 0.2、21.58 ± 0.2、21.23 ± 0.2、23.20 ± 0.2、23.78 ± 0.2、24.58 ± 0.2、25.00 ± 0.2、25.78 ± 0.2、26.26 ± 0.2、26.63 ± 0.2、27.27 ± 0.2、28.10 ± 0.2、28.71 ± 0.2、30.00 ± 0.2、30.41 ± 0.2、31.08 ± 0.2、31.77 ± 0.2、32.42 ± 0.2、32.95 ± 0.2、33.50 ± 0.2、34.09 ± 0.2、34.74 ± 0.2、35.27 ± 0.2、36.21 ± 0.2、37.30 ± 0.2、38.11 ± 0.2、38.77 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含二十五個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該二十五個或更多個峰係選自9.81 ± 0.2、8.95 ± 0.2、10.20 ± 0.2、13.26 ± 0.2、13.99 ± 0.2、17.21 ± 0.2、17.66 ± 0.2、18.55 ± 0.2、19.15 ± 0.2、20.42 ± 0.2、21.58 ± 0.2、21.23 ± 0.2、23.20 ± 0.2、23.78 ± 0.2、24.58 ± 0.2、25.00 ± 0.2、25.78 ± 0.2、26.26 ± 0.2、26.63 ± 0.2、27.27 ± 0.2、28.10 ± 0.2、28.71 ± 0.2、30.00 ± 0.2、30.41 ± 0.2、31.08 ± 0.2、31.77 ± 0.2、32.42 ± 0.2、32.95 ± 0.2、33.50 ± 0.2、34.09 ± 0.2、34.74 ± 0.2、35.27 ± 0.2、36.21 ± 0.2、37.30 ± 0.2、38.11 ± 0.2、38.77 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含三十個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該三十個或更多個峰係選自9.81 ± 0.2、8.95 ± 0.2、10.20 ± 0.2、13.26 ± 0.2、13.99 ± 0.2、17.21 ± 0.2、17.66 ± 0.2、18.55 ± 0.2、19.15 ± 0.2、20.42 ± 0.2、21.58 ± 0.2、21.23 ± 0.2、23.20 ± 0.2、23.78 ± 0.2、24.58 ± 0.2、25.00 ± 0.2、25.78 ± 0.2、26.26 ± 0.2、26.63 ± 0.2、27.27 ± 0.2、28.10 ± 0.2、28.71 ± 0.2、30.00 ± 0.2、30.41 ± 0.2、31.08 ± 0.2、31.77 ± 0.2、32.42 ± 0.2、32.95 ± 0.2、33.50 ± 0.2、34.09 ± 0.2、34.74 ± 0.2、35.27 ± 0.2、36.21 ± 0.2、37.30 ± 0.2、38.11 ± 0.2、38.77 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有包含三十四個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該三十四個或更多個峰係選自9.81 ± 0.2、8.95 ± 0.2、10.20 ± 0.2、13.26 ± 0.2、13.99 ± 0.2、17.21 ± 0.2、17.66 ± 0.2、18.55 ± 0.2、19.15 ± 0.2、20.42 ± 0.2、21.58 ± 0.2、21.23 ± 0.2、23.20 ± 0.2、23.78 ± 0.2、24.58 ± 0.2、25.00 ± 0.2、25.78 ± 0.2、26.26 ± 0.2、26.63 ± 0.2、27.27 ± 0.2、28.10 ± 0.2、28.71 ± 0.2、30.00 ± 0.2、30.41 ± 0.2、31.08 ± 0.2、31.77 ± 0.2、32.42 ± 0.2、32.95 ± 0.2、33.50 ± 0.2、34.09 ± 0.2、34.74 ± 0.2、35.27 ± 0.2、36.21 ± 0.2、37.30 ± 0.2、38.11 ± 0.2、38.77 ± 0.2。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B之特徵在於在大約9.81 ± 0.2、8.95 ± 0.2、10.20 ± 0.2、13.26 ± 0.2、13.99 ± 0.2、17.21 ± 0.2、17.66 ± 0.2、18.55 ± 0.2、19.15 ± 0.2、20.42 ± 0.2、21.58 ± 0.2、21.23 ± 0.2、23.20 ± 0.2、23.78 ± 0.2、24.58 ± 0.2、25.00 ± 0.2、25.78 ± 0.2、26.26 ± 0.2、26.63 ± 0.2、27.27 ± 0.2、28.10 ± 0.2、28.71 ± 0.2、30.00 ± 0.2、30.41 ± 0.2、31.08 ± 0.2、31.77 ± 0.2、32.42 ± 0.2、32.95 ± 0.2、33.50 ± 0.2、34.09 ± 0.2、34.74 ± 0.2、35.27 ± 0.2、36.21 ± 0.2、37.30 ± 0.2、38.11 ± 0.2、38.77 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中在大約8.8 ± 0.2、9.7 ± 0.2、10.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、13.9 ± 0.2、15.6 ± 0.2、18.4 ± 0.2及21.4 ± 0.2處至少八個以2θ度表示之特徵峰。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B之特徵在於具有如下表4中所示的以2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。 表4
索引 位置 淨強度
1 8.952 809.565
2 9.808 1791.44
3 10.199 463.703
4 13.260 5171.93
5 13.985 1415.06
6 15.684 2598.42
7 17.210 318.841
8 17.662 651.663
9 18.546 328.574
10 19.146 659.461
11 20.423 115.703
12 21.226 819.012
13 21.577 3205.55
14 23.200 853.925
15 23.780 4531.92
16 24.579 78.0296
17 24.996 67.2932
18 25.778 1069.79
19 26.260 3983.35
20 26.631 1540.77
21 27.271 2657.26
22 28.100 1775.41
23 28.709 542.840
24 29.996 777.058
25 30.407 324.405
26 31.082 1051.01
27 31.765 834.376
28 32.419 126.795
29 32.950 816.260
30 33.497 159.299
31 34.085 184.121
32 34.738 715.696
33 35.265 457.310
34 36.208 288.512
35 37.297 44.8912
36 38.110 262.917
37 38.770 61.3028.
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B之特徵在於具有如下表5中所示的以2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。 表5
索引 位置 相對強度
1 8.952 15.7%
2 9.808 34.6%
3 10.199 9.0%
4 13.260 100.0%
5 13.985 27.4%
6 15.684 50.2%
7 17.210 6.2%
8 17.662 12.6%
9 18.546 6.4%
10 19.146 12.8%
11 20.423 2.2%
12 21.226 15.8%
13 21.577 62.0%
14 23.200 16.5%
15 23.780 87.6%
16 24.579 1.5%
17 24.996 1.3%
18 25.778 20.7%
19 26.260 77.0%
20 26.631 29.8%
21 27.271 51.4%
22 28.100 34.3%
23 28.709 10.5%
24 29.996 15.0%
25 30.407 6.3%
26 31.082 20.3%
27 31.765 16.1%
28 32.419 2.5%
29 32.950 15.8%
30 33.497 3.1%
31 34.085 3.6%
32 34.738 13.8%
33 35.265 8.8%
34 36.208 5.6%
35 37.297 0.9%
36 38.110 5.1%
37 38.770 1.2%.
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B之特徵在於具有如下表6中所示的以2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。 表6
索引 位置 d值 淨強度 總強度 相對強度
1 8.952 9.87086 Å 809.565 921.825 15.7%
2 9.808 9.01122 Å 1791.44 1909.95 34.6%
3 10.199 8.66627 Å 463.703 580.660 9.0%
4 13.260 6.67191 Å 5171.93 5328.07 100.0%
5 13.985 6.32760 Å 1415.06 1570.78 27.4%
6 15.684 5.64559 Å 2598.42 2760.86 50.2%
7 17.210 5.14825 Å 318.841 480.746 6.2%
8 17.662 5.01766 Å 651.663 817.057 12.6%
9 18.546 4.78038 Å 328.574 493.827 6.4%
10 19.146 4.63189 Å 659.461 822.162 12.8%
11 20.423 4.34507 Å 115.703 275.839 2.2%
12 21.226 4.18254 Å 819.012 1011.17 15.8%
13 21.577 4.11513 Å 3205.55 3408.14 62.0%
14 23.200 3.83080 Å 853.925 1109.21 16.5%
15 23.780 3.73878 Å 4531.92 4808.38 87.6%
16 24.579 3.61895 Å 78.0296 373.936 1.5%
17 24.996 3.55945 Å 67.2932 368.846 1.3%
18 25.778 3.45324 Å 1069.79 1387.71 20.7%
19 26.260 3.39101 Å 3983.35 4308.41 77.0%
20 26.631 3.34464 Å 1540.77 1868.54 29.8%
21 27.271 3.26754 Å 2657.26 2983.95 51.4%
22 28.100 3.17302 Å 1775.41 2089.90 34.3%
23 28.709 3.10702 Å 542.840 840.576 10.5%
24 29.996 2.97664 Å 777.058 1084.64 15.0%
25 30.407 2.93729 Å 324.405 645.991 6.3%
26 31.082 2.87499 Å 1051.01 1389.06 20.3%
27 31.765 2.81471 Å 834.376 1180.85 16.1%
28 32.419 2.75947 Å 126.795 473.576 2.5%
29 32.950 2.71617 Å 816.260 1157.70 15.8%
30 33.497 2.67304 Å 159.299 490.012 3.1%
31 34.085 2.62826 Å 184.121 508.439 3.6%
32 34.738 2.58039 Å 715.696 1038.84 13.8%
33 35.265 2.54300 Å 457.310 773.989 8.8%
34 36.208 2.47888 Å 288.512 584.126 5.6%
35 37.297 2.40901 Å 44.8912 323.722 0.9%
36 38.110 2.35943 Å 262.917 545.364 5.1%
37 38.770 2.32075 Å 61.3028 338.047 1.2%.
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有如圖2中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖曲線，該曲線之特徵在於在約182.3℃±3下之初始吸熱轉變及在約184℃±3下之峰溫度。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有特徵在於在175℃±3下約0.584%重量損失之熱重分析(TGA)曲線。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B顯示 1H NMR (DMSO- d6): δ 8.792 (d, J=2.5 Hz,1H), 8.572 (dd, J=9.5, 2.5Hz, 1H); 7.832 (D, J=9.5 Hz, 1H, 7.399 (s, 1H), 5.66.3 (s, 2H), 3.957 (s, 3H)。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B具有如圖9中所示之 13C NMR光譜。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B實質上不含雜質。在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B含有小於6 ppm、小於5 ppm、小於4 ppm、小於3 ppm、小於2 ppm或小於1 ppm之殘餘DNFB。在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B含有1 ppm至6 ppm、1 ppm至5 ppm、1 ppm至4 ppm、1 ppm至3 ppm或1 ppm至2 ppm之殘餘DNFB。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式可藉由於室溫下藉由緩慢蒸發結晶來製備。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式可藉由緩慢冷卻自熱飽和溶液結晶來製備。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式可藉由自添加一或多種反溶劑結晶來製備。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B可藉由自加熱多晶形式 A之溶液結晶來製備。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式 B可藉由自使多晶形式 A之溶液熱循環結晶來製備。
在一些實施例中，少量游離鹼化合物 (I)之多晶形式作為接種材料用於上述方法。
在一些實施例中，適宜溶劑係包括但不限於醇溶劑、丙酮、乙腈、THF、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、DCM、MEK、MTBE、正庚烷、2-MeTHF、甲苯、1,4-二㗁烷、DMF、DMSO或其混合物。
在一些實施例中，醇溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇及諸如此類。
在一些實施例中，溶劑係DMSO。
在一些實施例中，溶劑係DMF。
在一些實施例中，適宜反溶劑係H 2O、乙酸異丙酯、MTBE、正庚烷、甲苯、乙醇或其混合物。
在一些實施例中，溶劑係DMF。
在一些實施例中，溶劑係乙腈。
在一些實施例中，溶劑係乙醇。
在一些實施例中，將一或多種酸添加至溶劑中。
在一些實施例中，酸包括但不限於HBr、HCl或H 2SO 4。
在一些實施例中，將混合物溶液加熱至高於35℃、高於40℃、高於45℃、高於50℃、高於55℃、高於60℃、高於65℃、高於70℃、高於75℃、高於80℃、高於100℃、高於120℃、高於140℃、高於160℃或高於180℃之溫度。
在一些實施例中，將包含多晶形式之混合物溶液加熱至介於35℃與60℃之間、或介於35℃與50℃之間、或介於40℃與60℃之間、或介於60℃與80℃之間、或介於65℃與70℃之間之溫度。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式A可藉由以下方法製備： i. 將游離鹼化合物 (I)與溶劑混合，以形成混合物， ii. 視情況，向該混合物中添加一或多種反溶劑， iii. 藉由以下方式收集結晶形式 A：過濾或緩慢蒸發，或將該混合物加熱至高溫，接著將該混合物冷卻至室溫或5℃。
在上述方法之一些實施例中，溶劑可選自丙酮、乙腈、THF、DCM、MEK、1,4-二㗁烷、DMF、DMSO或其混合物，反溶劑可選自H 2O、乙酸異丙酯、MTBE、正庚烷、甲苯或乙醇，且高溫高於50℃、高於60℃、高於70℃、高於80℃、高於100℃、高於120℃、高於140℃或高於160℃。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式可藉由以下方法製備： i. 將游離鹼化合物 (I)與溶劑混合以形成混合物， ii. 過濾該混合物， iii. 藉由自該混合物緩慢蒸發收集結晶形式 A。
在上述方法之一些實施例中，溶劑可選自丙酮、乙腈、THF、DCM、MEK、1,4-二㗁烷、DMF、DMSO或其混合物。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式可藉由以下方法製備： i. 將游離鹼化合物 (I)與1,4-二㗁烷混合以形成混合物， ii. 過濾該混合物， iii. 藉由自該混合物緩慢蒸發收集結晶形式 B。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式A可藉由以下方法製備： i. 將游離鹼化合物 (I)與溶劑混合以形成混合物， ii. 將該混合物加熱至高溫，接著將該混合物冷卻至5℃。
在一些實施例中，溶劑可選自丙酮、乙腈、THF、DCM、MEK、1,4-二㗁烷、DMF、DMSO、水或其混合物。在一些實施例中，高溫高於50℃。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式可藉由以下方法製備： i. 將游離鹼化合物 (I)與溶劑混合以形成混合物， ii. 視情況，向該混合物中添加一或多種反溶劑， iii. 在將該混合物加熱至高溫後，藉由過濾收集結晶形式 B， iv. 接著冷卻並迅速過濾該混合物。
在上述方法之一些實施例中，溶劑可選自丙酮、乙腈、THF、DCM、MEK、1,4-二㗁烷、DMF、DMSO或其混合物，反溶劑可選自H 2O、乙酸異丙酯、MTBE、正庚烷、甲苯或乙醇，高溫為50℃，攪拌可於高溫下或於室溫下或於5℃下實施。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式可藉由以下方法製備： i. 將游離鹼化合物 (I)與溶劑混合以形成混合物， ii. 向混合物中添加一或多種反溶劑，且 iii. 藉由過濾收集結晶形式 A或 B。
在一些實施例中，溶劑可選自丙酮、乙腈、THF、DCM、MEK、1,4-二㗁烷、DMF、DMSO或其混合物，反溶劑可選自H 2O、乙酸異丙酯、MTBE、正庚烷、甲苯或乙醇，高溫為50℃。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式可藉由以下方法製備： i. 將游離鹼化合物 (I)與溶劑混合以形成混合物， ii. 視情況，向該混合物中添加一或多種反溶劑， iii. 藉由過濾或緩慢蒸發收集該結晶形式 A， iv. 將形式 A與第二溶劑混合以形成第二混合物，且將該第二混合物加熱至高溫， v. 冷卻並過濾以收集結晶形式 A， vi. 視情況，重複步驟iv及v。
在上述方法之一些實施例中，溶劑可選自丙酮、乙腈、THF、DCM、MEK、1,4-二㗁烷、DMF、DMSO或其混合物，第二溶劑可選自H 2O、乙酸異丙酯、MTBE、正庚烷、甲苯或乙醇，高溫高於50℃、高於60℃、高於70℃、高於80℃、高於100℃、高於120℃、高於140℃或高於160℃，攪拌可於高溫下或於室溫下實施。在一些實施例中，步驟iv中之溶劑可為與步驟i不同之溶劑。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式可藉由以下方法製備： i. 將游離鹼化合物 (I)與加熱之溶劑混合以形成混合物， ii. 將混合物緩慢冷卻至室溫， iii. 向該混合物中添加溶劑以沈澱形式 B， iv. 藉由過濾收集結晶形式 B， iv. 將形式 A與溶劑混合以形成第二混合物並將該第二混合物加熱至高溫，且 v. 冷卻並過濾以收集結晶形式 B。
在上述方法之一些實施例中，溶劑可選自丙酮、乙腈、THF、DCM、MEK、1,4-二㗁烷、DMF、DMSO或其混合物，反溶劑可選自H 2O、乙酸乙酯或乙醇，高溫高於50℃、高於60℃、高於70℃、高於80℃、高於100℃、高於120℃、高於140℃或高於160℃，攪拌可於高溫下或於室溫下實施。
在一些實施例中，步驟iv中使用之溶劑可為與步驟i不同之溶劑。
在一些實施例中，步驟i中之溶劑混合物係乙腈及DMSO。在一些實施例中，步驟iv中之溶劑係乙腈。 微粉化結晶化合物(I)
本揭示案之另一態樣提供具有以下結構之5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之微粉化結晶形式： 。
在一些實施例中，微粉化結晶形式係微粉化結晶形式 B。
在一些實施例中，微粉化結晶形式係微粉化結晶形式 A。
在一些實施例中，結晶形式 A及 B係微粉化的。在一些實施例中，化合物 (I)之微粉化結晶形式係微粉化結晶形式 A。在一些實施例中，結晶形式 B係微粉化的。
在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有小於4 μm之粒徑分佈(D10)。在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有介於約0.5 µm與約4 µm之間、介於約0.5 µm至3 µm之間、介於約0.5 µm至2 µm之間或介於約0.5 µm至1.5 µm之間之粒徑分佈(D10)。在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有約0.5 µm、0.6 µm、0.7 µm、0.8 µm、0.9 µm、1.0 µm、1.1 µm或1.2 µm之粒徑分佈(D10)。
在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有小於50 μm之粒徑分佈(D50)。在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有小於20 μm之粒徑分佈(D50)。在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有小於15 μm之粒徑分佈(D50)。在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有小於10 μm之粒徑分佈(D50)。
在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有介於約0.5 µm與約50 μm之間之粒徑分佈(D50)。在一些實施例中，微粉化結晶形式A及B具有介於約1 µm至20 μm之間之粒徑分佈(D50)。在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有介於約1 µm至15 μm之間之粒徑分佈(D50)。在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有介於約1 µm至10 μm之間之粒徑分佈(D50)。在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有介於約1 µm至5 μm之間之粒徑分佈(D50)。在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有介於約2 µm至4 μm之間之粒徑分佈(D50)。在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有介於約10 µm至45 μm之間之粒徑分佈(D50)。在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有介於約10 µm至20 μm之間之粒徑分佈(D50)。在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有約12 μm之粒徑分佈(D50)。
在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有約1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5或4 µm之粒徑分佈(D50)。在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有約3.5 μm之粒徑分佈(D50)。在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有約3 μm之粒徑分佈(D50)。在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有約1.8 μm之粒徑分佈(D50)。在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有約1.2 μm之粒徑分佈(D50)。在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有約1.24 µm、1.75 µm、12.06 µm、19.63 µm或41.9 µm之粒徑分佈(D50)。
在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有小於70 µm、小於60 µm、小於50 µm、小於30 µm或小於20 µm之粒徑分佈(D90)。在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有介於約2 µm與約60 µm之間、介於約2 µm至55 µm之間、介於約1.0 µm至10 µm之間或介於約2.0 µm至5.0 µm之間之粒徑分佈(D90)。在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有約2.0 µm、4.0 µm、8.5 µm或53 μm之粒徑分佈(D90)。
在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有約5 µm至約15 μm之粒徑分佈(D90)。在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有約8 µm至約13 μm之粒徑分佈(D90)。在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有約8、9、10、11、12或13 μm之粒徑分佈(D90)。在一些實施例中，微粉化結晶形式 A及 B具有約9 μm之粒徑分佈(D90)。 治療方法
在一些實施例中，本揭示案提供用於治療有需要之個體之粒線體相關病症或疾患之方法，其包括向個體投與有效量之如本文所述化合物 (I)之任何結晶形式。
在一些實施例中，粒線體相關病症或疾患係代謝失調、糖尿病或糖尿病相關併發症。
在一些實施例中，病症係肥胖症或體脂過多。
在一些實施例中，病症係糖尿病。在一些實施例中，病症係2型糖尿病(T2DM)。
在一些實施例中，病症係非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
在一些實施例中，患有NAFLD之患者具有升高之肥胖或升高之HbA1c。
在一些實施例中，病症係非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一些實施例中，病症係脂肪肝。
在一些實施例中，病症係胰島素抗性或不耐受。
在一些實施例中，病症係異常血脂症。
在一些實施例中，病症係心血管疾病。
在一些實施例中，病症係動脈粥樣硬化。
在一些實施例中，本揭示案提供在有需要之個體中減少肥胖、控制或預防體重增加之方法，其包括向個體投與有效量之如本文所述化合物 (I)之任何結晶形式。
在一些實施例中，本揭示案提供用於刺激有需要之個體之耗氧速率(OCR)之方法，其包括向個體投與有效量之如本文所述化合物 (I)之任何結晶形式。
在一些實施例中，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式可用於治療有需要之個體之粒線體相關病症，包括但不限於肥胖症、糖尿病、胰島素抗性及心臟或腎衰竭。
在一些實施例中，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式可用於治療粒線體相關病症，包括代謝失調、糖尿病或糖尿病相關併發症。
在一些實施例中，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式可用於控制或預防有需要之個體之肥胖症或體脂過多。
在一些實施例中，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式可用於治療有需要之個體之肥胖症或減少肥胖。
在一些實施例中，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式可用於治療糖尿病。在一些實施例中，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式可用於治療2型糖尿病(T2DM)。
在一些實施例中，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式可用於治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。在一些實施例中，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式可用於治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，其中個體具有升高之肥胖或升高之HbA1c。
在一些實施例中，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式可用於治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一些實施例中，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式可用於治療脂肪肝。
在一些實施例中，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式可用於治療胰島素抗性或不耐受。
在一些實施例中，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式可用於治療異常血脂症。
在一些實施例中，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式可用於治療心血管疾病。
在一些實施例中，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式可用於治療動脈粥樣硬化。
在一些實施例中，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式可用於治療有需要之哺乳動物之與粒線體功能缺陷相關之疾病、病症及疾患。
在一些實施例中，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式可用於治療有需要之個體之糖尿病，包括但不限於非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝及2型糖尿病(T2DM)。
在一些實施例中，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式可用於控制或預防有需要之個體之體重增加或維持體重。
在一些實施例中，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式刺激有需要之個體之耗氧速率(OCR)。
在一些實施例中，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式可用於治療有需要之個體之心血管疾病。
在一些實施例中，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式可用於治療導致NASH之發炎及纖維化。
在一些實施例中，本揭示案提供用於治療上述粒線體相關病症或疾患之方法，其包括在有需要之個體中投與微粉化結晶化合物 (I)。
在一些實施例中，與投與非微粉化結晶化合物 (I)相比，投與微粉化結晶化合物 (I)延長化合物 (I)之半衰期(t 1/2)。
在一些實施例中，與投與非微粉化結晶化合物 (I)相比，投與微粉化結晶化合物 (I)延遲至化合物 (I)之最大血漿濃度之時間(T max)。
在一些實施例中，與投與非微粉化結晶化合物 (I)相比，投與微粉化結晶化合物 (I)降低化合物 (I)之最大血漿濃度(C max)。
在一些實施例中，與投與非微粉化結晶化合物 (I)相比，投與微粉化結晶化合物 (I)增加化合物 (I)之曲線下面積(AUC)。
在一些實施例中，與投與非微粉化結晶化合物 (I)相比，投與微粉化結晶化合物 (I)延長2,4-二硝基苯酚之半衰期(t 1/2)。
在一些實施例中，與投與非微粉化結晶化合物 (I)相比，投與微粉化結晶化合物 (I)延遲至2,4-二硝基苯酚之最大血漿濃度(T max)之時間。
在一些實施例中，與投與非微粉化結晶化合物 (I)相比，投與微粉化結晶化合物 (I)降低2,4-二硝基苯酚之最大血漿濃度(C max)。
在一些實施例中，與投與非微粉化結晶化合物 (I)相比，投與微粉化結晶化合物 (I)增加2,4-二硝基苯酚之曲線下面積(AUC)。 醫藥組合物
本揭示案之一個態樣提供包含本文所述任何結晶形式及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。
根據本揭示案使用之醫藥組合物可使用一或多種醫藥學上可接受之載劑以習用方式調配，該等載劑包括賦形劑及助劑，其有助於將活性化合物處理成可在醫藥學上使用之製劑。適當調配物取決於所選投與途徑。醫藥學上可接受之賦形劑及載劑通常為熟習此項技術者已知。該等賦形劑及載劑闡述於例如Martin, Remington’s Pharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publ.公司，Easton, PA (1975)或Rowe、Shesky及Quinn，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版，Pharmaceutical Press, London, UK (2009))中。
在用於控制或預防個體之體重增加之治療用途中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式係經口或非經腸投與。
在用於治療個體之粒線體相關病症或疾患之治療用途中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式係經口或非經腸投與。
在用於刺激個體之耗氧速率(OCR)之治療用途中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式係經口或非經腸投與。
在一些實施例中，游離鹼化合物 (I)之多晶形式或其醫藥組合物係每日投與一次、兩次或三次。
適用於本揭示案之組合物中所含多形體游離鹼化合物 (I)之量包括足以達成預期目的之量。
治療有效量之確定完全在熟習此項技術者之能力範圍內。通常，多形體游離鹼化合物 (I)之量將在組合物之介於0.01重量%與99.9重量%之間之範圍內。在一些實施例中，多形體游離鹼化合物 (I)之量將在組合物之介於0.1重量%與90重量%之間之範圍內。在一些實施例中，多形體游離鹼化合物 (I)之量將在組合物之介於1重量%與70重量%之間之範圍內。在一些實施例中，多形體游離鹼化合物 (I)之量將在組合物之介於10重量%與50重量%之間之範圍內。
多形體游離鹼化合物 (I)之治療有效量在約0.001至約1000 mg/kg體重/天之範圍內。期望劑量可方便地以單一劑量或以適當間隔投與之分次劑量(例如，以每日兩個、三個、四個或更多個分劑量)呈現。
在一些實施例中，多形體游離鹼化合物 (I)之有效量係約0.01 mg/kg至約100 mg/kg。
在一些實施例中，多形體游離鹼化合物 (I)之有效量係介於約0.1 mg/kg至約50 mg/kg之間以及其間之任何及所有全部或部分增量。例如包括但不限於約0.1 mg/kg、約1 mg/kg、約10 mg/kg、約100 mg/kg、約200 mg/kg或約300 mg/kg。
在一些實施例中，多形體游離鹼化合物 (I)之有效量係約1-10 mg/kg。在一些實施例中，多形體游離鹼化合物 (I)之有效量係約2-10 mg/kg。在其他實施例中，多形體游離鹼化合物 (I)之有效量係約3-10 mg/kg。在其他實施例中，多形體游離鹼化合物 (I)之有效量係約4-10 mg/kg。
在一些實施例中，多形體游離鹼化合物 (I)之有效量係約30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg或1050 mg。
在一些實施例中，多形體游離鹼化合物 (I)之有效量係約2-10 mg/kg。在其他實施例中，多形體游離鹼化合物 (I)之有效量係約3-10 mg/kg。
在其他實施例中，多形體游離鹼化合物 (I)之有效量係約4-10 mg/kg。
未加進一步闡述，據信，熟習此項技術者可使用前文闡述及闡釋性實例來製備及利用本發明化合物且實踐所主張之方法。應當理解，前述討論及實例僅呈現某些較佳實施例之詳細說明。對於熟習此項技術者將顯而易見，可做出各種修改及等效物，此並不背離本發明之精神及範疇。 實例定義 化合物 (I)：5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑 MeOH：           甲醇 EtOH：            乙醇 IPA：               異丙醇 MEK：             甲基乙基酮 ACN：             乙腈 THF：              四氫呋喃 EA：                乙酸乙酯 MTBE：           甲基第三丁基醚 DCM：             二氯甲烷 2-MeTHF：      2-甲基四氫呋喃 DMSO：           二甲亞碸 XRPD：           X射線粉末繞射儀 DSC：              差示掃描量熱 TGA：             熱重分析 DVS：              動態蒸氣吸附 NMR：             核磁共振 SEM：              掃描電子顯微鏡 FT-IR：            傅立葉(Fourier)轉換紅外光譜 KF：                 卡爾·費歇爾(Karl Fisher) HPLC：            高效液相層析 實例1. 多形體篩選
多形體研究之目的係鑑別潛在多形體且在穩定性、吸濕性及下游開發之可行性方面選擇最佳多形體。游離鹼化合物 (I)溶解性差。結晶形式藉助不同增溶劑增加溶解度。
化合物 (I)於pH 1-6.5下之溶解度係等效的，亦即其溶解度並非pH依賴性的。研究結果表明，化合物 (I)不太可能可離子化，且假設不太可能成功形成鹽。
然而，化合物 (I)自具有HBr及H 2SO 4之EtOH溶液以及具有在丙酮中之HCl之EtOH溶液中沈澱產生先前未觀察到之游離鹼之多形體。鑑別出兩種不同的多晶形式，即形式 A及形式 B。亦鑑別出幾種同功型。
形式 A係無水物。其係藉由平衡、緩慢蒸發、緩慢冷卻及反溶劑添加自大多數溶劑體系獲得。形式 A具有高結晶度。DSC曲線(圖3)顯示在156.9℃之T 起始處之一個吸熱峰，焓為9 J/g。圖3，對應於自形式 A至形式 B之固-固轉變，接著係在182.9℃處之T起始之熔融峰及在183.9℃處之焓。熔融時發生分解。TGA (圖4)顯示於約175℃下約0.7%重量損失。 1H-NMR (圖5)顯示無可偵測到之殘餘溶劑。形式 A係於35℃或更低溫度下熱力學穩定之無水物。
形式 B係無水物。其藉由將形式 A加熱至165℃或藉由在1,4-二㗁烷中緩慢蒸發而獲得。形式 B具有高結晶度。DSC (圖6)顯示在182.3℃之T起始處之熔融峰。熔融時發生分解。TGA (圖7)顯示於約175℃下約0.6%重量損失。 1H-NMR (圖8)顯示無可偵測到之殘餘溶劑。形式 B係於50℃或更高溫度下熱力學穩定之形式 A。
基於競爭性平衡結果，形式 A+ B係鏡像異構相關的。在35℃或更低溫度下，形式 A係樣品中唯一之多形體或主要多形體，因此係在35℃或更低溫度下熱力學穩定之形式 A。在50℃下，形式 B係樣品中唯一之多形體或主要多形體，因此係在50℃或更高溫度下熱力學穩定之形式。於40℃下，自丙酮或THF獲得形式 A作為主要產物，而自乙腈/水(v:v=85:15)系統獲得形式 B作為主要產物，表明相變溫度為約40℃。在該溫度下輕微之熱力學擾動可能導致不同的平衡結果。
基於競爭性平衡結果，於環境溫度(20-25℃)下熱力學穩定之無水物係形式 A。
在敞口容器中於25℃/92% RH下、在敞口容器中於40℃/75% RH下以及在密閉容器中於60℃下評價化合物 (I)之形式 A及形式 B之本體穩定性，持續1週及2週。化合物 (I)之形式 A及形式 B在該等條件下係物理及化學穩定的。
於25℃下藉由動態蒸氣吸附(DVS)測試評價化合物 (I)之形式 A及形式 B二者之吸濕性。化合物 (I)之形式 A係非吸濕性的。其於25℃下自40%RH至95%RH吸收約0.1%水。在DVS測試後，所獲得之樣品仍為形式 A。化合物 (I)之形式 B係非吸濕性的。其於25℃下自40%RH至95%RH吸收約0.1%水。在DVS測試後，所獲得之樣品仍為形式 B。
於室溫下主要形成形式 A且穩定。形式 B於高於(大約) 37℃之溫度下更穩定。藉由加熱漿料，形式 B隨時間推移而累積。藉由加熱漿料，可去除更多殘餘之二硝基氟苯(DNFB)，且達成期望純度。
雜質之去除可能在加熱之溶劑中更有效，因此在較高溫度下產生形式 B導致更多殘餘雜質去除。
基於DSC分析及競爭性平衡實驗結果，形式 A及形式 B係鏡像異構相關的。形式 A係於35℃或更低溫度下熱力學穩定之形式，而形式 B係於50℃或更高溫度下熱力學穩定之形式。形式 A及形式 B二者皆顯示出良好的化學及物理穩定性，且於25℃下係非吸濕性的。儘管形式 A及形式 B在2週本體穩定性研究後顯示出良好的化學及物理穩定性，但該結果僅闡述了兩種可相互轉化的多形體作為裸藥物物質之短期動力學穩定性。如藉由競爭性平衡實驗所揭示，給定加速之動力學條件及足夠時間，兩種多形體將端視溫度而彼此轉化。 表7. 多形體表徵概述
形式 A(無水物) 形式 B(無水物)
結晶度(藉由XRPD) 高度結晶 高度結晶
熔融起始(藉由DSC，℃) 吸熱起始：156.9℃； 熔融起始：182.9℃。 熔融起始：182.3℃，
焓(藉由DSC，J/g) 9 J/g； 熔融時分解。 熔融時分解
重量損失(藉由TGA) 0.7%，於175℃下 0.6%，於175℃下
殘餘溶劑 ( 藉由 1H-NMR) 無可偵測到之殘餘溶劑 無可偵測到之殘餘溶劑
形式 A在加熱至165℃後轉化為形式 B 不適用
實例2. 溶解度研究
將約5 mg形式 A稱重至2 mL玻璃小瓶中。添加每種溶劑之20 μL等分試樣以於25℃下溶解藥物物質。將約10 mg形式 A稱重至2 mL玻璃小瓶中。將每種溶劑之20 μL等分試樣於50℃下溶解藥物物質。施加音波處理以輔助溶解。所添加之每種溶劑之最大體積為1 mL。藉由目視觀察確定近似溶解度。 表8. 形式A於25℃下及於50℃下之溶解度
溶劑 溶解度(mg/mL)
25℃ 50℃
水 ＜ 5 ＜ 5
甲醇 ＜ 5 ＜ 5
乙醇 ＜ 5 ＜ 5
丙酮 17-25 20-25
乙腈 17-20 33-50
THF 13-14 22-25
乙酸乙酯 ＜ 5 5-10
乙酸異丙酯 ＜ 5 ＜ 5
DCM 約5 /
MEK 8-9 20-25
MTBE ＜ 5 /
庚烷 ＜ 5 ＜ 5
2-MeTHF ＜ 5 ＜ 5
甲苯 ＜ 5 ＜ 5
1,4-二㗁烷 8-9 17-20
DMSO 125-250 250-500
收集晶體形式之相加溶解度。結果顯示，於25℃及50℃下，除了DMSO之外，所有所選溶劑中之溶解度皆低。形式 A用作用於所有以下研究之起始材料。結果列於表9中。 表9. 形式A在單一溶劑中之溶解度
起始材料 溶劑 溶解度(mg/ml) 最終材料
25℃ 50℃
形式 A MeOH ＜5 ＜5 形式 A
EtOH ＜5 ＜5 形式 A
EA ＜5 5-10 形式 A
IPAc ＜5 ＜5 /
丙酮 17-25 20-25 形式 A
MEK 8-9 20-25 形式 A
MTBE ＜5 // /
ACN 17-20 33-50 形式 A
DCM 約5 // 形式 A
THF 13-14 22-25 形式 A
2-MeTHF ＜5 ＜5 形式 A
庚烷 ＜5 ＜5 /
H 2O ＜5 ＜5 形式 A
DMSO 125-250 250-500 /
甲苯 ＜5 ＜5 /
藉由XRPD驗證起始材料及最終材料。所有XRPD圖譜於25℃及50℃下皆相同。最終材料係指再結晶後之化合物。
在具有晶體形式之不同溶劑體系中實施一些漿料實驗。結果顯示，在丙酮及MEK體系中，形式 A+B於50-60℃下轉化為形式 B。形式B在不同溫度下在不同溶劑中漿化後係穩定的。藉由HPLC測定之溶解度列於表10及11中。 表10. 化合物(I)之晶體形式於混合物溶劑中之溶解度
材料 溶劑 T/℃ 溶解度(mg/ml) XRPD
形式 A+ B DMSO/EA  (1/4 v/v) 35 55 形式 A+ B
25 40
0-5 20-33
DMSO/EA (1/6 v/v) 35 36
25 25
0-5 17-25
丙酮 60 52 形式 B
50 / 形式 B
0-5 16 形式 A
MEK 60 39 形式 B
0-5 8 形式 A
形式 B 丙酮 0-5 17 形式 B
MEK 9 形式 B
表11. 化合物(I)之晶體形式於DMSO/H 2O及DMSO/EtOH中之溶解度
起始材料 溶劑 比率(v/v) T/℃ 溶解度(mg/ml) 最終材料
形式 B DMSO/H 2O 9/1 50 80 形式 B
2/1 50 1.6
25-30 0.5
1/4 0-5 0
DMSO/EtOH 2/1 50 107
1/1 50 39
1/3 50 7
25-30 4
1/4 0-5 1.4
實例3. 多晶形式B之水吸附及解吸實驗
藉由DVS於25℃下研究形式 A及 B之水吸附及解吸行為，其中循環為40-95-0-95-40%相對濕度(RH)，每一步驟之平衡時間為240 min。在DVS測試後量測XRPD以確定形式變化。 表12. 形式A之水吸附及解吸實驗
方法 40-95-0-95-40%RH，每一步驟之平衡時間為240 min，於25℃下
相對濕度 第一次吸附，重量%變化 第一次解吸，重量%變化 第二次吸附，重量%變化 第二次解吸，重量%變化
0% N/A 0.06 0.06 不適用
10% N/A 0.06 0.07 不適用
20% N/A 0.08 0.07 不適用
30% N/A 0.08 0.08 不適用
40% 0.08 0.06 0.09 0.08
50% 0.08 0.08 0.10 0.09
60% 0.08 0.09 0.09 0.10
70% 0.09 0.10 0.10 0.10
80% 0.10 0.11 0.11 0.11
90% 0.11 0.12 0.11 0.12
95% 0.12 0.12 0.12 0.12
DVS測試之後之XRPD
於95% RH下之0.1%水攝取
表13. 形式B之水吸附及解吸實驗
方法 40-95-0-95-40%RH，每一步驟之平衡時間為240 min，於25℃下
相對濕度 第一次吸附，重量%變化 第一次解吸，重量變化% 第二次吸附，重量%變化 第二次解吸，重量%變化
0% N/A 0.09 0.09 N/A 不適用
10% N/A 0.10 0.07 不適用
20% N/A 0.13 0.09 不適用
30% N/A 0.09 0.11 不適用
40% 0.11 0.12 0.12 0.13
50% 0.12 0.12 0.14 0.13
60% 0.11 0.14 0.13 0.14
70% 0.11 0.13 0.14 0.14
80% 0.12 0.15 0.14 0.15
90% 0.14 0.16 0.13 0.16
95% 0.14 0.14 0.15 0.15
於95% RH下之0.1%水攝取
實例4. 於室溫下藉由緩慢蒸發結晶
將20 mg化合物 (I)游離形式溶解於0.2-1 mL溶劑中。將所獲得之溶液藉助0.45 μm耐綸膜過濾器藉由以14,000 rpm離心過濾。將所獲得之澄清溶液在環境條件(約20-25℃，40%至60%RH)下緩慢蒸發。如表14中所示，藉由XRPD研究固體殘餘物。圖10顯示藉由該方法獲得之形式 A之XRPD圖案。圖11顯示藉由該方法獲得之形式 A及形式 B之XRPD圖案。 表14. 於室溫下藉由緩慢蒸發結晶
實驗ID 溶劑 XRPD
SE1 丙酮 形式 A
SE2 乙腈 形式 A
SE3 THF 形式 A
SE4 DCM 形式 A
SE5 MEK 形式 A
SE6 1,4-二㗁烷 形式 B
實例5. 藉由緩慢冷卻自熱飽和溶液結晶
於50℃下將40 mg化合物 (I)游離形式溶解於最少量之所選溶劑中。將所獲得之溶液藉助0.45 μm耐綸膜過濾器藉由以14,000 rpm離心過濾。將所獲得之澄清溶液以0.1℃/min冷卻至5℃。藉由藉助0.45 μm耐綸膜過濾器以14,000 rpm離心過濾來收集沈澱物。藉由XRPD研究固體部分(濕濾餅)。圖12顯示藉由該方法獲得之形式 A(SC1-SC3)之XRPD圖案。圖13顯示藉由該方法獲得之形式 A(SC4-SC6)之XRPD圖案。 表15. 藉由緩慢冷卻自熱飽和溶液結晶
實驗ID 溶劑 XRPD
SC1 乙腈 形式 A
SC2 乙酸乙酯 形式 A
SC3 MEK 形式 A
SC4 1,4-二㗁烷 形式 A
SC5 丙酮/水(v:v=3:7) 形式 A
SC6 乙腈/水(v:v=85:15) 形式 A
實例6. 藉由添加反溶劑結晶
於環境溫度(約20-25℃)下將30 mg化合物 (I)游離形式溶解於最少量之所選良好溶劑中。將1-4倍之反溶劑緩慢添加至所獲得之澄清溶液中，直至大量固體沈澱出來。藉由藉助0.45 μm耐綸膜過濾器以14,000 rpm離心過濾來收集沈澱物。藉由XRPD研究固體部分(濕濾餅)。圖14顯示藉由該方法獲得之形式 A之XRPD圖案。 表16. 藉由添加反溶劑結晶
實驗ID 溶劑(mL) 反溶劑(mL) XRPD
AS1 DMSO (0.24) 水(0.24) 形式 A
AS2 乙腈(1.5) 水(1.5) 形式 A
AS3 THF (2.0) 乙酸異丙酯(6) 形式 A
AS4 丙酮(1.6) MTBE (6.4) 形式 A
AS5 丙酮(1.6) 庚烷(2.4) 形式 A
AS6 丙酮(1.6) 甲苯(6.5) //
「//」未實施XRPD；產生很少固體，不足以用於XRPD分析。 實例7. 產生化合物(I)之形式B
將DMF溶液中之化合物 (I)裝入反應器中且精細過濾並儲存在清潔容器中，得到澄清化合物 (I)。將待處理的於DMF中之一半經澄清化合物 (I)裝入反應器中。接著向經澄清濾液中添加水以使粗制化合物 (I)產物沈澱，將其攪拌且藉由過濾分離。對於第二半經澄清化合物 (I)重複該程序。用乙醇洗滌合併之粗制濕濾餅。將粗制濕濾餅在過濾器中部分乾燥，加回至反應器中，於35-45℃之水中再次漿化，冷卻，且於室溫下攪拌。將粗制化合物 (I)過濾，用乙醇洗滌且在過濾器中部分乾燥。將粗制化合物 (I)懸浮於乙醇中且加熱至60-70℃保持2-3小時，接著冷卻至室溫，過濾，用乙醇洗滌，且部分乾燥。將所得固體於真空下乾燥隔夜，接著藉由在乙腈中加熱至60-70℃保持16-20小時且緩慢冷卻至室溫來再結晶。將所得形式B晶體過濾，用乙醇洗滌且乾燥直至達到恆定重量。接著在包裝之前用40目篩篩分經乾燥之晶體形式 B。
1H NMR (DMSO- d6): δ 8.792 (d, J=2.5 Hz,1H), 8.572 (dd, J=9.5, 2.5Hz, 1H); 7.832 (D, J=9.5 Hz, 1H, 7.399 (s, 1H), 5.66.3 (s, 2H), 3.957 (s, 3H)。 實例7.1. 產生化合物(I)之形式B
將化合物 (I)之形式 A溶解於玻璃襯裡反應器中之經加熱ACN:DMSO混合物中，精細過濾(進一步用ACN沖洗)且歷經不少於4小時緩慢冷卻至25℃。在冷卻至室溫後，歷經不少於4小時添加水以完成產物沈澱。在攪拌不少於1小時後，將固體藉由過濾分離，用EtOH沖洗，且在真空烘箱中於45℃下乾燥至恆重。接著分析乾燥固體之各種關鍵品質屬性(表17之第二列)。
乙腈漿料：將乾燥固體於70℃下在乙腈中漿化。在攪動不少於16小時後，接著將混合物冷卻至25℃且藉由離心分離產物。將固體用EtOH沖洗且乾燥至恆重以分離形式 B(65%)。
如表17中所示，乙腈再漿化亦自形式 B中清除雜質，特別是12.3至1.9 ppm之殘餘DNFB (極限為6 ppm)。 表17. 雜質定量
注釋 殘餘 DNFB a XRPD ACN a DMSO a TEA a EtOH a THF a 甲苯 a
化合物 (I)之形式 A 1113.0 形式A ND 520 212 7 4 ND
第一乾燥固體 12.3 形式A及B 780 77 ND 12 3 ND
乙腈漿料 1.9 形式B 381 ND ND 31 ND ND
a所列出之所有值皆以ppm為單位。 實例8. 單晶培養及分析
本研究之目的係使用單晶分析來解析形式 A及形式 B之單晶結構。
儀器方法列示如下：
X 射線粉末繞射儀 (XRPD)
儀器 Bruker D8 Advance
XRPD 方法
X射線幾何學 反射
偵測器 LYNXEYE_XE_T(1D模式)
開角 2.94°
輻射 Cu/K-α1 (λ=1.5406Å)
X射線發生器功率 40 kV, 40 mA
初級光束路徑狹縫 Twin_Primary電動狹縫10.0 mm，以樣品長度計；SollerMount軸向索勒(soller) 2.5°
次級光束路徑狹縫 偵測器OpticsMount索勒狹縫2.5°；Twin_Secondary電動狹縫5.2 mm
掃描模式 連續掃描
掃描類型 鎖定偶聯
步長 0.2°
時間/步 0.12秒/步
掃描範圍 3°至40°
樣品旋轉速度 15 rpm
樣品架 單晶矽，平坦表面
單晶 X 射線繞射儀 (SCXRD)
儀器 Bruker D8 Venture
方法
偵測器 CMOS區域偵測器
溫度 170(2)K
輻射 Cu/K-α1 (λ=1.5418Ǻ)
X射線發生器功率 50 kV, 10 mA
自樣品至區域偵測器之距離 40 mm
暴露時間 2秒
解析度 0.81Å
偏光顯微鏡 (PLM)
儀器 Nikon LV100POL
方法 交叉偏振器(Crossed polarizer)，添加聚矽氧油
由DCM中之緩慢蒸發方法獲得適於單晶分析之單晶形式 A。圖1顯示形式 A之XRPD圖案。
在298(2) K下確定形式 A之晶體結構。基於單晶資料，在298(2)K下，單晶係以斜方晶系( Pbca空間群，R int=6.0%，最終R1=[I＞2σ (I)]=4.9%)結晶。形式 A分子之Ortep影像示於圖15中。形式 A之不對稱單元示於圖16中。形式 A之3D封裝影像示於圖17中。表18係形式 A之晶體尺寸資料 表18. 形式A之晶體尺寸資料.
C 11H 9N 5O 7 F(000) = 1328
M r = 323.23 D x= 1.639 Mg m -3
斜方， Pbca Mo Kα輻射，λ = 0.71073 Å
a= 12.4201 (5) Å 來自2354次反射之晶胞參數
b= 8.7368 (3) Å θ = 2.4–24.4°
c= 24.1414 (10) Å μ  = 0.14 mm -1
V= 2619.63 (18)  Å 3 T= 298 K
Z= 8   
自如圖2中所示之結晶形式 B中挑選適於單晶分析之單晶形式 B，該圖2顯示形式 B之XRPD圖案。
在298(2) K下確定形式 B之晶體結構。基於單晶資料，在298(2)K下，單晶係以單斜晶系( P2 1 /c空間群，R int=12.7%，最終R1=[I＞2σ (I)]=7.7%)結晶。形式 B分子之Ortep影像示於圖18中。形式 B之不對稱單元示於圖19中。形式 B之3D封裝影像示於圖20中。表19係形式 B之晶體尺寸資料。 表19. 形式B之晶體尺寸資料.
  C 11H 9N 5O 7 F(000) = 664
M r = 323.23 D x= 1.577 Mg m -3
單斜， P2 1/ c Mo Kα輻射，λ = 0.71073 Å
a= 10.3276 (15) Å 來自578次反射之晶胞參數
b= 18.141 (2) Å θ = 2.3–26.2°
c= 7.5401 (9) Å μ = 0.13 mm -1
β= 105.448 (4)° T= 298 K
V= 1361.6 (3)  Å 3 針狀物，無色
Z= 4 0.08 0.04 × 0.2 mm
實例9. 化合物(I) (結晶形式相對於非晶形形式)之溶解度增強賦形劑篩選
吾人評價結晶化合物 (I)形式 B及非晶形形式之化合物 (I)之溶解度增強，如在具有溶解度增強賦形劑之懸浮液媒劑中之噴霧乾燥分散體調配物中所呈現。
在該實驗中，藉由具有化合物 (I)及乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS-M)之噴霧乾燥分散體(SDD)生成化合物 (I)之非晶形藥物/聚合物膠體。該等實驗旨在發現用於化合物 (I)之增溶劑，且在犬研究中選擇TPGS作為賦形劑。化合物 (I)之延長之溶解時間防止化合物 (I)於血漿中之快速攝取，且避免高Cmax (最大血漿濃度)之風險。高血漿濃度或更確切而言該濃度之快速增加賦予DNP毒性。
本篩選之SDD具有以下特徵： ● 噴霧乾燥之120 g 25%化合物 (I):HPMCAS-M。 ● 噴霧溶液：2.5% H 2O:丙酮 ● 總固體：6 wt% [1.5 wt%化合物 (I)，4.5 wt% HPMCAS-M] ● 87%產率 ● PXRD與非晶形形式一致 ● 於75℃下藉由mDSC觀察到之單一Tg 表20. 增溶
增溶賦形劑 結晶化合物 (I) 非晶形化合物 (I)
化合物 (I) 濃度 (µg/mL)
t = 1 h t = 7 h t = 1 h t = 7 h
  
TPGS 12.5 wt% 190 270 964 608
Phosal 50PG，0.5 wt%，於水中 11 11 34 14
對照(無) 3.1 4.2 16 6.4
HPBCD, 10 wt% 3.0 5.6 18 3.8
BCD, 2 wt% 2.1 6.1 9.7 2.9
Captisol, 6 wt% 1.4 0.6 2.3 1.4
EtOH, 7.5 vol% 1.1 1.6 5.4 6.2
PEG-400, 5 vol% 0.7 2.6 3.5 7.0
*對照=具有0.1% SLS之0.5 wt% MC。
如表20中所示，化合物 (I)之結晶形式與非晶形形式之間在1小時之溶解方面存在4至5倍之差異。隨時間推移亦存在溶解差異。如表20顯示，非晶形化合物 (I)快速進入溶液中，接著沉降(fall out)，藉由延長孵育後之較低數目指示。相反，結晶形式 B之濃度在培養基中穩定地增加。化合物 (I)係具有低溶解度及高滲透性之2類化合物，亦即溶解對於達成化合物 (I)於血漿中之緩慢增加至關重要，且高度增溶之形式及/或調配物將導致快速攝取。若溶解增加(與非晶形形式一樣)，PK將激增且可能達到不安全之血漿濃度。如表21中所示，情況確實如此。
如表21中所示，當化合物 (I)呈非晶形形式時，游離藥物溶解度增加大約3倍。非晶形形式之化合物 (I)及懸浮液中之TPGS對游離藥物溶解度具有組合作用，導致游離藥物溶解度增加大約9倍。向結晶化合物 (I)之懸浮液中添加TPGS使游離藥物溶解度增加大約3倍。
該結果突出了在實例10及11中用微粉化結晶形式 B達成的不可預測之結果，達成達成比預期高得多的生物利用度。 表21. 按游離藥物溶解度增強(Cmax)排序之等級
樣品 ( 懸浮液 =20 mg/mL) AUC C-max (µg/mL) 濃度增強 AUC 增強
於TPGS中之非晶形化合物 (I) 11150 45 8.7 11
於0.5 wt% MC、0.1 wt% SLS中之非晶形化合物 (I) 5025 15 2.9 4.8
於TPGS中之結晶化合物 (I) 3375 13 2.6 3.2
於0.5 wt% MC、0.1 wt% SLS中之結晶化合物 (I) 1047 5 1.0 1.0
所有懸浮液皆以20 mg/mL化合物 (I)製備。懸浮液具有用於臨床前及臨床研究之適宜可注射性及膠體穩定性。基於犬中之最大可耐受劑量確定賦形劑濃度。 實例10. 微粉化化合物(I)於米格魯犬(Beagle Dog)中之單一劑量經口比較藥物動力學研究
如下表22中所述，藉由經口膠囊將化合物 (I)之結晶形式 B(微粉化及未微粉化)單次投與犬組。
將結晶形式B藉助40目篩篩分且經由噴射研磨微粉化。將噴射器及研磨機氣體壓力各自經最佳化至5.0巴，以達成不超過30 μm之研磨材料之D90。 表22. 組指定及投與.
劑量組 化合物(I)描述 劑量水準 (mg/kg) 雄性數目
1 未微粉化 30 3
2 微粉化樣品1 30 3
3 微粉化樣品2 (PSD (D50) 1.8 μm*) 30 3
4 微粉化樣品3 (PSD (D50) 12 μm*) 30 3
5 微粉化樣品4 (PSD (D50) 1.2 μm*) 30 3
*報告粒徑係D50。
在相對於第1天給藥之以下時間點自每隻犬收集一系列8個血液樣品(各大約1 mL)：給藥後1、2、4、6、8、12、16及24小時。在第2天收集最後一個血液樣品後，將所有動物返回ITR備用群體。
出於該目的，每隻犬藉由靜脈穿刺放血，且將樣品收集至含有抗凝劑K 2EDTA之管中。在收集後，將樣品離心(在大約4℃下以2500 rpm持續10分鐘)且回收所得血漿，將其分成兩個等分試樣(集合A及集合B)，且在適當標記之小瓶或管中冷凍儲存(≤-60℃)。
圖21顯示投與微粉化及非微粉化化合物 (I)後2,4-二硝基苯酚之血漿濃度。
投與後化合物 (I)之粒子分佈大小、平均C max及平均AUC 24h匯總於下表23中。 表23. 單一劑量經口比較藥物動力學研究.
劑量組 D10 (µm) D50 (µm) D90 (µm) 平均C max，ng/mL (±SD) 平均AUC 24h，ng*h/mL (±SD)
1 4.4 42 86 671 ± 182 9490 ± 4960
2 1.0 3.5 8.5 3730 ± 1797 40,539 ± 24,953
3 0.72 1.8 4 7737 ± 5777 81,321 ± 61,107
4 1.2 12 53 3620 ± 617 47,037 ± 9053
5 0.58 1.2 2 11,397 ± 7577 143,931 ± 89,716
*微粉化樣品1 (劑量組2)係本文實例11中使用之相同批料。化合物 (I)於沒有任何額外賦形劑之膠囊中投與。 實例11. 微粉化化合物(I)之藥物動力學藥物投與
將結晶化合物 (I)或匹配安慰劑作為單一劑量經口投與。除進食定群(cohort)外之所有個體皆在8小時禁食後之早上給藥，且在投與後保持半斜倚位置1小時並禁食4小時。用240 mL (8液體盎司)室溫水吞服膠囊。
在禁食狀態下，以600 mg、1050 mg及1400 mg給藥微粉化化合物 (I)。在所有劑量水準內，化合物 (I)皆快速吸收，其中中值T max為1.50至1.75小時且中值T 滯後為0.25小時。在整個劑量定群內，平均t 1/2較短且在1.12小時至1.73小時範圍內。平均表觀清除率及分佈體積隨著劑量的增加而保持相似。在整個600 mg至1400 mg之劑量範圍內，基於C max及AUC之化合物 (I)之暴露似乎小於與劑量成比例(對於C max(31=0.65))，且僅略小於與劑量成比例(對於AUC inf(31=0.96))。
2,4-二硝基苯酚在化合物 (I)投與後快速出現，其中中值T 滯後為0.25小時且中值T max在6.0小時至8.0小時範圍內。在所有劑量水準內，平均t 1/2相對較長且在26.8小時至34.6小時範圍內。平均表觀清除率及分佈體積隨著劑量的增加而保持相似。在整個600 mg至1400 mg之劑量範圍內，對於斜率分別為0.89及0.81之C max及AUC inf，基於C max及AUC之2,4-二硝基苯酚之暴露似乎小於與劑量成比例。
圖22A及圖22B顯示在非微粉化化合物 (I)經口投與後以劑量計之平均(±SD)血漿化合物 (I)濃度-時間繪圖(線性(22A)及半對數標度(22B))。
圖23A及圖23B顯示在非微粉化化合物 (I)經口投與後以劑量計之平均(±SD)血漿2,4-二硝基苯酚濃度-時間繪圖(線性(23A)及半對數標度(23B))。
圖24A及圖24B顯示在微粉化化合物 (I)經口投與後以劑量計之平均(±SD)血漿化合物 (I)濃度-時間繪圖(線性及半對數標度)。
後文之圖25A及圖25B顯示在微粉化化合物 (I)經口投與後以劑量計之平均(±SD)血漿2,4-二硝基苯酚(DNP)濃度-時間繪圖(線性及半對數標度)。DNP在單次劑量的化合物 (I)之微粉化調配物之後快速出現，其中中值T 滯後為0.25小時且中值T max在6.0小時至8.0小時範圍內。在整個劑量水準內，平均t 1/2相對較長且在26.8至34.6小時範圍內。平均表觀清除率及分佈體積隨著劑量的增加而保持相似。在整個600至1400 mg微粉化化合物 (I)之劑量範圍內，DNP之暴露小於與劑量成比例，Cmax及AUCinf之斜率分別為0.89及0.81。
表24A顯示單一劑量之非微粉化化合物 (I)後之化合物 (I)藥物動力學參數。表24B顯示單一劑量之微粉化結晶化合物 (I)後之化合物 (I)藥物動力學參數。 表24A. 單次經口劑量之非微粉化化合物(I)後之平均(SD)化合物(I)藥物動力學參數(禁食條件)
藥物動力學參數 化合物 (I) 劑量水準 ( 非微粉化調配物，禁食處理 )
30 mg (N = 4) 100 mg (N = 6) 200 mg (N=6) 500 mg (N=8) 1050 mg (N=6)
AUC 最後(h·ng/mL) 4.53 (0.913) 10.7 (4.27) 38.3 (12.8) 53.8 (44.1) 69.1 (41.4)
AUC 0-24(h·ng/mL) NE NE NE 68.0 (60.4) b 71.7 (41.5)
AUC inf(h·ng/mL) NE NE NE NE 72.0 (41.2)
C max(ng/mL) 1.86 (0.656) 3.73 (1.52) 12.3 (5.29) 16.5 (7.81) 17.1 (12.0)
T lag(h) a 0.500 (0.00, 0.517) 0.500 (0.500, 2.00) 0.500 (0.250, 0.500) 0.250 (0.250, 0.500) 0.250 (0.250, 0.500)
T max(h) a 1.76 (1.00, 2.00) 1.75 (1.50, 3.00) 1.75 (1.75, 4.00) 3.00 (1.02, 8.00) 2.50 (1.00, 4.00)
t 1/ 2(h) NE NE NE NE 2.32 (1.81)
CL/F (L/h) NE NE NE NE 18 400 (8710)
V z/F (L) NE NE NE NE 62 900 (59500)
C max/劑量(ng/mL/mg) 0.0618 (0.0219) 0.0373 (0.0152) 0.0615 (0.0264) 0.0329 (0.0156) 0.0163 (0.0115)
AUC 最後/劑量(h·ng/mL/mg) 0.151 (0.0304) 0.107 (0.0427) 0.191 (0.0642) 0.108 (0.0882) 0.0658 (0.0394)
AUC inf/劑量(h·ng/mL/mg) NE NE NE NE 0.0686 (0.0392)
N=藥物動力學群體中之個體數目；n=具有非缺失值之個體之數量；NE=不可估計，針對少於50%之個體報告值。 a中值(最小值.最大值) bn=4。 表24B. 單次經口劑量之微粉化結晶化合物(I)後之平均(SD)化合物(I)藥物動力學參數(禁食條件)
化合物 (I) 藥物動力學參數 結晶化合物 (I) 微粉化調配物 ( 禁食條件 )
600 mg (N = 6) 1050 mg (N = 6) 1400 mg (N=6)
AUC 最後(h·ng/mL) 246 (117) 529 (445) 433 (110)
AUC 0-24(h·ng/mL) 215 (91.9) b 531 (443) 429 (108)
AUC inf(h·ng/mL) 215 (91.9) b 534 (449) 428 (121) b
C max(ng/mL) 90.0 (46.2) 131 (26.7) 140 (31.5)
T lag(h) a 0.250 (0.00, 0.267) 0.250 (0.00, 0.250) 0.250 (0.250, 0.250)
T max(h) a 1.75 (1.00, 6.00) 1.75 (1.00, 6.02) 1.50 (1.00, 3.00)
t 1/ 2(h) 1.12 (0.487) b 1.71 (0.960) 1.73 (1.16) b
CL/F (L/h) 3360 (1790) b 2710 (1150) 3480 (909) b
V z/F (L) 5540 (3670) b 5640 (2610) 7720 (3630) b
C max/劑量(ng/mL/mg) 0.150 (0.0770) 0.125 (0.0254) 0.0998 (0.0225)
AUC 最後/劑量(h·ng/mL/mg) 0.410 (0.194) 0.504 (0.423) 0.310 (0.0782)
AUC inf/劑量(h·ng/mL/mg) 0.358 (0.153) b 0.509 (0.428) 0.306 (0.0863) b
N=藥物動力學群體中之個體數目；n=具有非缺失值之個體之數量；NE=不可估計，針對少於50%之個體報告值。 a中值(最小值.最大值) bn=4。
如表24B中所示，相對於化合物 (I)之非微粉化調配物1050 mg，投與結晶化合物 (I)之微粉化調配物1050 mg導致化合物 (I)Cmax增加8.8倍，且化合物 (I)AUC增加6.9至7.2倍。在600至1400 mg微粉化結晶化合物 (I)之範圍內，化合物 (I)Cmax似乎以小於與劑量成比例之方式增加，且AUCinf以略小於與劑量成比例之方式增加(斜率=0.96)。
圖26A及圖26B比較1050 mg微粉化及非微粉化化合物 (I)經口投與後之血漿化合物 (I)濃度(線性及半對數標度)。圖27A及圖27B比較1050 mg微粉化及非微粉化化合物 (I)經口投與後之血漿2,4-二硝基苯酚濃度(線性及半對數標度)。
圖28顯示化合物 (I)之粒徑分佈在累積釋放中之作用。
圖29比較微粉化及非微粉化化合物 (I)之AUC。若化合物 (I)經微粉化，則其亦顯示增加之暴露。
資料證實，與非微粉化化合物 (I)相比，微粉化化合物 (I)受到更快地吸收且達到更高之血漿濃度。化合物 (I)之微粉化及長半衰期(亦即隨時間推移而建立)為治療眾多種疾病及疾患提供治療有效水準的意料之外之結果。
食物對化合物 (I)吸收之積極影響係明顯的，化合物 (I)粒徑對吸收之影響亦係明顯的，此乃因評價了不同粒徑之化合物 (I)之兩種調配物。在高單一劑量下，存在吸收飽和之跡象。無論劑量如何，AUC/C max比為大約18。 研究證實 ● 化合物 (I)藥物動力學之特徵在於快速吸收及快速消除。 ● 2,4-二硝基苯酚快速出現且具有相對緩慢之消除。 ● 化合物 (I)之微粉化使化合物 (I)及2,4-二硝基苯酚Cmax增加＞ 8.2倍且使化合物 (I)及2,4-二硝基苯酚AUC增加＞ 6.90倍。 ● 在投與微粉化化合物 (I)後，化合物 (I)及2,4-二硝基苯酚之暴露通常以小於劑量比例之方式增加。 實例12. 微粉化化合物(I)之藥物動力學
開發基於生理學之藥物動力學(PBPK)分析以確立粒徑與暴露之間之關係。結晶化合物 (I)之微粉化改良其吸收分數，其中600 mg微粉化劑量具有與30 mg非微粉化劑量相同之吸收分數。當給藥微粉化結晶化合物 (I)時，不僅化合物 (I)及其代謝物之一(DNP)之血漿暴露高得多，而且有跡象表明肝代謝亦降低，此可能歸因於清除飽和(saturation of clearance)。模擬不同粒徑分佈對暴露之作用，只要粒徑小，就顯示出極小的暴露差異。
為了闡釋粒徑減小之作用，將用於500 mg非微粉化劑量及600 mg微粉化劑量之PBPK模型之輸出示於圖30A-圖30C中。
根據該模型，非微粉化劑量產生66%吸收分數(圖30A)，而微粉化劑量幾乎完全溶解，具有98%吸收分數(圖30B)。對於非微粉化及微粉化劑量，劑量範圍30-1400 mg的吸收分數與吸收之間的相關性示於圖30C中。30 mg非微粉化劑量具有與600 mg微粉化劑量相同之吸收分數(F a)，亦即98% (表25)。 表25. 吸收分數
劑量 (mg) 化合物 (I) F a(%)
30 非微粉化 98
100 非微粉化 95
200 非微粉化 89
500 非微粉化 66
1050 非微粉化 44
600 微粉化 98
1050 微粉化 84
1400 微粉化 72
PBPK模型亦用於模擬對由可變粒徑分佈組成的假定批料(表26)之暴露之作用。為了進行比較，添加非微粉化批料以及來自實例11之微粉化批料二者。所有微粉化批料之暴露係相當的。 表26. 具有不同PSD之假定樣品
假定樣品 D10 (µm) D50 (µm) D90 (µm)
1 3 7 15
2 0.9 3 11
3 1 5 13
相對於非微粉化化合物 (I)，微粉化對結晶化合物 (I)+DNP暴露具有至少兩種觀察到之作用： - 吸收分數由於化合物 (I)之更多溶解而顯著更高。 - 更低清除率，可能歸因於使肝臟清除飽和之化合物 (I)+DNP之更高肝臟暴露。 以引用方式併入
本申請案係關於各種頒佈之專利、公開之專利申請案、期刊文章及其他出版物，所有該等文獻皆以引用方式併入本文中。若任何併入之參考文獻與本說明書之間存在衝突，則應以本說明書為準。另外，屬先前技術內之本發明之任何特定實施例可明確地自任何一或多個請求項中排除。由於認為該等實施例為熟習此項技術者所已知，故可將其排除，即使本文中未明確陳述該排除。本發明之任何特定實施例可出於任何原因自請求項中排除，無論是否與先前技術之存在有關。
圖1顯示5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑形式 A之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 圖2顯示5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑形式 B之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 圖3顯示5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑形式 A之差示掃描量熱法(DSC)曲線。 圖4顯示5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑形式 A之熱重分析(TGA)曲線。 圖5顯示5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑形式 A之 1H NMR。 圖6顯示5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑形式 B之差示掃描量熱法(DSC)曲線。 圖7顯示5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑形式 B之熱重分析(TGA)曲線。 圖8顯示5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑形式 B之 1HNMR。 圖9顯示形式 B之 13C NMR光譜。 圖10顯示藉由緩慢蒸發獲得之形式 A之XRPD圖案疊加。 圖11顯示藉由緩慢蒸發獲得之形式 A及 B之XRPD圖案疊加。 圖12顯示藉由緩慢冷卻獲得之形式 A之XRPD圖案疊加。 圖13顯示藉由緩慢冷卻獲得之形式 A之XRPD圖案疊加。 圖14顯示藉由添加反溶劑獲得之樣品之XRPD圖案疊加。 圖15顯示形式 A之單晶結構之ortep影像。 圖16顯示形式 A之不對稱單元影像。 圖17顯示形式 A之3D封裝(packing)影像。 圖18顯示形式 B之單晶結構之ortep影像。 圖19顯示形式 B之不對稱單元影像。 圖20顯示形式 B之3D封裝影像。 圖21顯示投與微粉化及非微粉化化合物 (I)後2,4-二硝基苯酚之血漿濃度。 圖22A顯示平均(±SD)血漿化合物 (I)濃度-時間繪圖(線性標度)。 圖22B顯示平均(±SD)血漿化合物 (I)濃度-時間繪圖(半對數標度)。 圖23A顯示平均(±SD)血漿2-4-二硝基苯酚濃度-時間繪圖(線性標度)。 圖23B顯示平均(±SD)血漿2-4-二硝基苯酚濃度-時間繪圖(半對數標度)。 圖24A顯示平均(±SD)血漿化合物 (I)濃度-時間繪圖(線性標度)。 圖24B顯示平均(±SD)血漿化合物 (I)濃度-時間繪圖(半對數標度)。 圖25A顯示平均(±SD)血漿2-4-二硝基苯酚濃度-時間繪圖(線性標度)。 圖25B顯示平均(±SD)血漿2-4-二硝基苯酚濃度-時間繪圖(半對數標度)。 圖26A比較1050 mg微粉化及非微粉化化合物 (I)經口投與後之血漿化合物 (I)濃度(線性標度)。 圖26B比較1050 mg微粉化及非微粉化化合物 (I)經口投與後之血漿化合物 (I)濃度(半對數標度)。 圖27A比較1050 mg微粉化及非微粉化化合物 (I)經口投與後之血漿2,4-二硝基苯酚濃度(線性標度)。 圖27B比較1050 mg微粉化及非微粉化化合物 (I)經口投與後之血漿2,4-二硝基苯酚濃度(半對數標度)。 圖28顯示化合物 (I)之粒徑分佈之作用。 圖29顯示微粉化及非微粉化化合物 (I)之AUC 。圖30A顯示非微粉化化合物 (I)之模擬溶解資料。 圖30B顯示微粉化化合物 (I)之模擬溶解資料。 圖30C顯示非微粉化及微粉化化合物 (I)之吸收分數。

Claims (58)

  1. 一種5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之結晶形式，其具有以下結構： 。
  2. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式之特徵在於在大約13.3 ± 0.2、23.8 ± 0.2及26.3 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
  3. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式之特徵在於在9.8 ± 0.2、21.6 ± 0.2、27.3 ± 0.2及28.1 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
  4. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式具有包含四個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該四個或更多個峰係選自9.8 ± 0.2、13.3 ± 0.2、21.6 ± 0.2、23.8 ± 0.2、26.3 ± 0.2、27.3 ± 0.2及28.1 ± 0.2。
  5. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式之特徵在於在大約14.0 ± 0.2、25.8 ± 0.2、26.6 ± 0.2及31.1 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
  6. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式具有包含六個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該六個或更多個峰係選自9.8 ± 0.2、13.3 ± 0.2、14.0 ± 0.2、21.6 ± 0.2、23.8 ±10.2、25.8 ± 0.2、26.3 ± 0.2、26.6 ± 0.2、27.3 ± 0.2、28.1 ± 0.2及31.1 ± 0.2。
  7. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式具有包含八個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該八個或更多個峰係選自9.8 ± 0.2、13.3 ± 0.2、14.0 ± 0.2、21.6 ± 0.2、23.8 ± 0.2、25.8 ± 0.2、26.3 ± 0.2、26.6 ± 0.2、27.3 ± 0.2、28.1 ± 0.2及31.1 ± 0.2。
  8. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式之特徵在於在9.0 ± 0.2、21.2 ± 0.2、23.2 ± 0.2、31.8 ± 0.2及33.0 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
  9. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式具有包含十個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該十個或更多個峰係選自9.8 ± 0.2、9.0 ± 0.2、13.3 ± 0.2、14.0 ± 0.2、21.6 ± 0.2、21.2 ± 0.2、23.2 ± 0.2、23.8 ± 0.2、25.8 ± 0.2、26.3 ± 0.2、26.6 ± 0.2、27.3 ± 0.2、28.1 ± 0.2、31.1 ± 0.2、31.8 ± 0.2及33.0 ± 0.2。
  10. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式之特徵在於在17.7 ± 0.2、19.1 ± 0.2、30.0 ± 0.2及34.7 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
  11. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式之特徵在於實質上如圖2中所示之X射線粉末繞射圖案。
  12. 如請求項1之結晶形式，其中如請求項2至11中任一項之結晶形式具有差示掃描量熱法溫度記錄圖(DSC)，該DSC之特徵在於在約182.3℃±3下之初始吸熱轉變及在約184℃±3下之峰值溫度。
  13. 如請求項1之結晶形式，其中如請求項2至11中任一項之結晶形式具有特徵在於在175℃±3下約0.584%之重量損失之熱重分析(TGA)。
  14. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式之特徵在於在大約17.6 ± 0.2、24.9 ± 0.2、26.0 ± 0.2及30.0 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
  15. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式之特徵在於在16.4 ± 0.2、17.9 ± 0.2及20.7 ± 0.2處具有以2θ度表示之特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
  16. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式具有包含四個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該四個或更多個峰係選自16.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、17.9 ± 0.2、20.7 ± 0.2、24.9 ± 0.2、26.0 ± 0.2及30.0 ± 0.2。
  17. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中在大約13.0 ± 0.2、16.1 ± 0.2、20.4 ± 0.2及24.3 ± 0.2處至少三個以2θ度表示之特徵峰。
  18. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式具有包含六個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該六個或更多個峰係選自13.0 ± 0.2、16.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、17.9 ± 0.2、20.4 ± 0.2、20.7 ± 0.2、24.3 ± 0.2、24.9 ± 0.2、26.0 ± 0.2及30.0 ± 0.2。
  19. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式具有包含八個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該八個或更多個峰係選自13.0 ± 0.2、16.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、17.9 ± 0.2、20.4 ± 0.2、20.7 ± 0.2、24.3 ± 0.2、24.9 ± 0.2、26.0 ± 0.2及30.0 ± 0.2。
  20. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中在大約22.8 ± 0.2、26.2 ± 0.2、31.1 ± 0.2及33.6 ± 0.2處至少三個以2θ度表示之特徵峰。
  21. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式具有包含十個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該十個或更多個峰係選自13.0 ± 0.2、16.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、17.9 ± 0.2、20.4 ± 0.2、20.7 ± 0.2、22.8 ± 0.2、24.3 ± 0.2、24.9 ± 0.2、26.0 ± 0.2、26.2 ± 0.2、30.0 ± 0.2、31.1 ± 0.2及33.6 ± 0.2。
  22. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式具有包含十二個或更多個以2θ值表示之峰之X射線粉末繞射圖案，其中該十二個或更多個峰係選自13.0 ± 0.2、16.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、17.9 ± 0.2、20.4 ± 0.2、20.7 ± 0.2、22.8 ± 0.2、24.3 ± 0.2、24.9 ± 0.2、26.0 ± 0.2、26.2 ± 0.2、30.0 ± 0.2、31.1 ± 0.2及33.6 ± 0.2。
  23. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中在大約21.7 ± 0.2、29.1 ± 0.2、29.6 ± 0.2、30.7 ± 0.2及37.2 ± 0.2處至少三個以2θ度表示之特徵峰。
  24. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中在大約16.6 ± 0.2、24.1 ± 0.2、25.5 ± 0.2及28.8 ± 0.2處至少三個以2θ度表示之特徵峰。
  25. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中在大約14.4 ± 0.2、19.0 ± 0.2、28.5 ± 0.2、35.7 ± 0.2、36.2 ± 0.2及38.9 ± 0.2處至少三個以2θ度表示之特徵峰。
  26. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式之特徵在於實質上如圖1中所示之X射線粉末繞射圖案。
  27. 如請求項1之結晶形式，其中如請求項14至28中任一項之結晶形式具有差示掃描量熱法溫度記錄圖(DSC)曲線，該曲線之特徵在於在介於157℃±3與162℃±3之間之溫度下之吸熱轉變及在183℃±3下之第二次吸熱轉變。
  28. 如請求項1之結晶形式，其中如請求項14至28中任一項之結晶形式具有特徵在於在175℃±3下約0.704%重量損失之熱重分析(TGA)。
  29. 如請求項2至13中任一項之結晶形式，其係結晶形式 B。
  30. 如請求項14至28中任一項之結晶形式，其係結晶形式 A。
  31. 一種5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑之微粉化結晶形式，其具有以下結構： 。
  32. 如請求項31之微粉化結晶形式，其係微粉化結晶形式 B。
  33. 如請求項32之微粉化結晶形式，其中微粉化結晶形式 B之特徵在於如請求項2至11中任一項中所述以2θ度表示之X射線粉末繞射圖案。
  34. 如請求項31之微粉化結晶形式，其係微粉化結晶形式 A。
  35. 如請求項33之微粉化結晶形式，其中微粉化結晶形式 A之特徵在於如請求項14至28中任一項中所述以2θ度表示之X射線粉末繞射圖案。
  36. 如請求項31至35中任一項之微粉化結晶形式，其中該微粉化結晶形式具有約1 µm至約10 µm之粒徑分佈(D50)。
  37. 如請求項31至36中任一項之微粉化結晶形式，其中該微粉化結晶形式具有約1 µm至約5 µm之粒徑分佈(D50)。
  38. 如請求項31至37中任一項之微粉化結晶形式，其中該微粉化結晶形式具有約2 µm至約4 µm之粒徑分佈(D50)。
  39. 如請求項31至38中任一項之微粉化結晶形式，其中該微粉化結晶形式具有約3 µm之粒徑分佈(D50)。
  40. 如請求項31至39中任一項之微粉化結晶形式，其中該微粉化結晶形式具有約5 µm至約15 µm之粒徑分佈(D90)。
  41. 如請求項31至39中任一項之微粉化結晶形式，其中該微粉化結晶形式具有約8 µm至約13 µm之粒徑分佈(D90)。
  42. 如請求項31至39中任一項之微粉化結晶形式，其中該微粉化結晶形式具有約9 µm之粒徑分佈(D90)。
  43. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至30中任一項之結晶形式及醫藥學上可接受之載劑。
  44. 一種醫藥組合物，其包含如請求項31至42中任一項之微粉化結晶形式及醫藥學上可接受之載劑。
  45. 一種治療個體之粒線體相關病症或疾患之方法，其包括向該有需要之個體投與有效量之如請求項1至30中任一項之結晶形式或如請求項31至42中任一項之微粉化結晶形式。
  46. 如請求項45之方法，其中該病症或疾患係代謝失調、糖尿病或糖尿病相關併發症。
  47. 如請求項45之方法，其中該病症係肥胖症或體脂過多。
  48. 如請求項45之方法，其中該病症或疾患係代謝失調、糖尿病或糖尿病相關併發症。
  49. 如請求項45之方法，其中該病症或疾患係2型糖尿病(T2DM)。
  50. 如請求項45之方法，其中該病症係非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
  51. 如請求項45之方法，其中該病症係非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
  52. 如請求項45之方法，其中該病症係脂肪肝。
  53. 如請求項45之方法，其中該病症係胰島素抗性或不耐受。
  54. 如請求項45之方法，其中該病症係異常血脂症。
  55. 如請求項45之方法，其中該病症係心血管疾病。
  56. 如請求項45之方法，其中該病症係動脈粥樣硬化。
  57. 一種在個體中減少肥胖、控制或預防體重增加之方法，其包括向該有需要之個體投與有效量之如請求項1至30中任一項之結晶形式或如請求項31至42中任一項之微粉化結晶形式。
  58. 一種用於刺激個體之耗氧速率(OCR)之方法，其包括向該有需要之個體投與有效量之如請求項1至30中任一項之結晶形式或如請求項31至42中任一項之微粉化結晶形式。
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