TW202415652A - 磺醯尿素環取代的化合物的鹽型及其晶型 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種磺醯尿素環取代的化合物的鹽型及其晶型，及其特定的A晶型，還提供其在製備治療與細菌感染相關疾病的藥物中的應用；化合物的A晶型易於獲得、物理穩定性和化學穩定性均較好，具有很高的工業應用價值和經濟價值；本發明公開的化合物水溶性好，適合靜脈給藥，藥代動力學性質優異；安全性好；具有良好的藥效，將用於治療細菌感染相關的疾病。

Description

磺醯尿素環取代的化合物的鹽型及其晶型
本發明涉及一類磺醯尿素環取代的化合物的鹽型及其晶型，具體公開了式（I）所示化合物、其晶型、其製備方法、其藥學上可接受的鹽以及其在製備治療相關疾病中的應用。
β-內醯胺類抗生素是重要抗生素，然而隨著耐藥基因及抗生素水解酶如超廣譜絲氨酸β-內醯胺酶（ESBLs），絲氨酸碳青黴烯酶（如KPCs）的不斷湧現，現有抗生素藥效已不能滿足要求。尤其對於金屬β-內醯胺酶（MBLs）介導的嚴重甚至多藥耐藥性，使得傳統抗生素如青黴素類、頭孢菌素類、碳青黴烯類等已無法應對這些耐藥菌引起的感染。作為對策，以氨曲南為代表的單環β-內醯胺環類抗生素對金屬β-內醯胺酶(MBLs) 天然穩定，是極具優勢的化學系列。
上市藥物氨曲南存在滲透性差，外排作用強，抑菌譜窄，對超廣譜絲氨酸β-內醯胺酶（ESBLs）不穩定等劣勢，為克服這些臨床問題，通過鐵載體增強通透性的策略被引入，如Basilea（WO 2007065288），Naeja Pharmaceuticals（WO 2002022613）報道了相應系列分子；最近Novartis（WO 2015148379）報道了通過修飾氨曲南分子上的取代基來克服耐藥性的研究，化合物通式如下所示，其中基團Het為雜芳環或1-2個雜原子取代的雜環。
基於嚴峻的耐藥形勢，開發出新一代的單環β-內醯胺抗生素，解決目前的耐藥問題是當務之急，本發明中的磺醯尿素環取代的單環β-內醯胺類分子具備相應潛質。
PCT/CN2020/130568的專利記載了一種磺醯尿素環取代的單環β-內醯胺類化合物，其主要用於治療與細菌感染相關疾病中的應用症。其結構如式 (B-I)所示：
有鑑於此，吾等發明人乃潛心進一步研究，並著手進行研發及改良，期以一較佳發明以解決上述問題，且在經過不斷試驗及修改後而有本發明之問世。
本發明提供式（I）化合物的A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：15.05±0.20°、19.11±0.20°、21.15±0.20°。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：15.05±0.20°、19.11±0.20°、20.41±0.20°、21.15±0.20°、22.62±0.20°、23.48±0.20°、27.32±0.20°、29.25±0.20°。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：9.10±0.20°、11.29±0.20°、12.76±0.20°、15.05±0.20°、16.39±0.20°、19.11±0.20°、20.41±0.20°、21.15±0.20°、22.62±0.20°、23.68±0.20°。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.90±0.20°、9.10±0.20°、11.29±0.20°、11.83±0.20°、12.76±0.20°、13.73±0.20°、14.57±0.20°、15.05±0.20°、16.10±0.20°、16.39±0.20°、17.81±0.20°、18.25±0.20°、19.11±0.20°、20.41±0.20°、21.15±0.20°。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.90±0.20°、9.10±0.20°、11.29±0.20°、11.83±0.20°、12.76±0.20°、13.73±0.20°、15.05±0.20°、16.39±0.20°、17.81±0.20°、19.11±0.20°、20.41±0.20°、21.15±0.20°、21.64±0.20°、22.62±0.20°、23.48±0.20°。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.90±0.20°、9.10±0.20°、11.29±0.20°、11.83±0.20°、12.76±0.20°、13.73±0.20°、15.05±0.20°、16.39±0.20°、17.81±0.20°、19.11±0.20°、20.41±0.20°、21.15±0.20°、21.64±0.20°、22.62±0.20°、23.48±0.20°、25.73±0.20°、26.43±0.20°、27.32±0.20°、28.42±0.20°、29.25±0.20°。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：15.05±0.20°、19.11±0.20°、21.15±0.20°、和/或6.90±0.20°、和/或9.10±0.20°、和/或11.29±0.20°、和/或11.83±0.20°、和/或12.76±0.20°、和/或13.73±0.20°、和/或14.57±0.20°、和/或16.10±0.20°、和/或16.39±0.20°、和/或17.81±0.20°、和/或18.25±0.20°、和/或20.41±0.20°、和/或20.79±0.20°、和/或21.64±0.20°、和/或22.62±0.20°、和/或23.48±0.20°、和/或23.68±0.20°、和/或24.00±0.20°、和/或24.81±0.20°、和/或25.73±0.20°、和/或26.43±0.20°、和/或26.66±0.20°、和/或27.32±0.20°、和/或27.64±0.20°、和/或28.42±0.20°、和/或29.25±0.20°、和/或29.92±0.20°、和/或30.36±0.20°、和/或30.73±0.20°、和/或31.51±0.20°、和/或31.83±0.20°、和/或32.05±0.20°、和/或32.51±0.20°、和/或32.84±0.20°、和/或33.13±0.20°、和/或33.84±0.20°、和/或34.35±0.20°、和/或34.90±0.20°、和/或35.50±0.20°、和/或36.04±0.20°、和/或36.47±0.20°、和/或37.10±0.20°、和/或37.57±0.20°、和/或37.88±0.20°、和/或38.80±0.20°。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.904°、9.095°、11.285°、11.833°、12.757°、13.732°、14.573°、15.050°、16.100°、16.389°、17.807°、18.251°、19.113°、20.413°、20.790°、21.147°、21.641°、22.615°、23.484°、23.676°、24.002°、24.812°、25.728°、26.433°、26.655°、27.323°、27.636°、28.420°、29.248°、29.922°、30.358°、30.733°、31.507°、31.830°、32.049°、32.509°、32.843°、33.130°、33.837°、34.346°、34.895°、35.500°、36.037°、36.467°、37.098°、37.573°、37.875°、38.797°。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的XRPD圖譜基本上如圖1所示。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的X射線粉末衍射圖譜解析數據見[表1]。
[ 表 1] 式（ I ）化合物 A 晶型的 X 射線粉末衍射圖譜解析數據
序號 2θ 角（ ° ） 面間距（ Å ） 淨強度 強度 相對強度
1 6.904 12.79240 379.083 501.579 0.06
2 9.095 9.71589 791.659 961.096 0.12
3 11.285 7.83459 1062.760 1253.110 0.16
4 11.833 7.47281 349.972 542.781 0.05
5 12.757 6.93349 1300.330 1491.760 0.19
6 13.732 6.44340 364.829 547.393 0.06
7 14.573 6.07360 56.582 246.023 0.01
8 15.050 5.88197 3023.410 3222.600 0.45
9 16.100 5.50069 696.994 901.849 0.10
10 16.389 5.40428 1009.180 1211.780 0.15
11 17.807 4.97713 511.336 748.907 0.08
12 18.251 4.85694 43.230 300.544 0.01
13 19.113 4.63970 6685.510 6978.030 1.00
14 20.413 4.34713 2353.140 2674.880 0.35
15 20.790 4.26916 290.038 615.257 0.04
16 21.147 4.19780 4065.760 4391.700 0.61
17 21.641 4.10312 1354.850 1677.640 0.20
18 22.615 3.92861 1978.170 2292.990 0.30
19 23.484 3.78517 1531.180 1831.550 0.23
20 23.676 3.75490 1468.580 1763.760 0.22
21 24.002 3.70460 1030.740 1315.430 0.15
22 24.812 3.58557 154.093 403.730 0.02
23 25.728 3.45985 603.966 860.868 0.09
24 26.433 3.36913 1469.410 1748.670 0.22
25 26.655 3.34161 888.799 1173.080 0.13
26 27.323 3.26146 1935.580 2229.130 0.29
27 27.636 3.22516 1342.450 1637.320 0.20
28 28.420 3.13796 1050.320 1340.050 0.16
29 29.248 3.05102 1526.200 1797.390 0.23
30 29.922 2.98383 76.617 326.849 0.01
31 30.358 2.94189 368.856 607.042 0.06
32 30.733 2.90686 219.512 444.382 0.03
33 31.507 2.83721 59.538 279.903 0.01
34 31.830 2.80916 198.932 425.732 0.03
35 32.049 2.79044 355.647 585.642 0.05
36 32.509 2.75201 424.627 658.254 0.06
37 32.843 2.72482 261.023 494.689 0.04
38 33.130 2.70181 469.399 701.331 0.07
39 33.837 2.64694 287.940 508.712 0.04
40 34.346 2.60892 41.629 249.459 0.01
41 34.895 2.56908 135.360 349.547 0.02
42 35.500 2.52669 589.156 816.636 0.09
43 36.037 2.49026 320.094 553.358 0.05
44 36.467 2.46189 175.090 408.889 0.03
45 37.098 2.42142 261.939 489.944 0.04
46 37.573 2.39193 283.100 501.597 0.04
47 37.875 2.37356 336.537 546.685 0.05
48 38.797 2.31924 309.914 508.468 0.05
在本發明的一些方案中，上述A晶型，其熱重分析曲線在140.000°C±3.000℃時失重達6.657%，在205.000°C±3.000℃時失重達12.576%。
在本發明的一些方案中，上述A晶型，其熱重分析曲線基本上如圖2所示。
在本發明的一些方案中，上述A晶型，其差示掃描量熱曲線在100.28°C±3.00℃處具有吸熱峰、在127.61°C±3.00℃處具有吸熱峰、在200.70°C±3.00℃處具有放熱峰、在266.36°C±3.00℃處具有吸熱峰。
在本發明的一些方案中，上述A晶型，其差示掃描量熱曲線基本上如圖3所示。
本發明還提供式（I）化合物或其A晶型在製備治療與細菌感染相關疾病中的應用。
技術效果
本發明式（I）化合物的A晶型易於獲得、物理穩定性和化學穩定性均較好，具有很高的工業應用價值和經濟價值。本發明公開了一類新的磺醯尿素環取代的單環β-內醯胺類化合物，對絲氨酸β-內醯胺酶和金屬β-內醯胺酶穩定。對革蘭氏陰性菌具有廣泛的抑菌譜，尤其對各種表達β-內醯胺酶的耐碳青黴烯類腸科桿菌超級細菌具有突出的抑菌活性。本發明公開的化合物水溶性好，適合靜脈給藥，藥代動力學性質優異；安全性好；具有良好的藥效，將用於治療細菌感染相關的疾病。
定義和說明
本發明採用下述縮略詞：aq代表水；BOC代表叔丁氧羰基是一種胺保護基團；TEMPO代表2,2,6,6-四甲基呱啶氮氧化物；TCCA代表三氯異氰尿酸；HCl代表鹽酸；Pd/C代表鈀碳；TFA代表三氟乙酸；DCM代表二氯甲烷；MeCN代表乙腈；(n-Bu)4NHSO4代表四丁基硫酸氫銨；IPA代表異丙醇；eq代表當量、等量；CBz代表苄氧羰基，是一種胺保護基團。
關於吾等發明人之技術手段，茲舉數種較佳實施例配合圖式於下文進行詳細說明，俾供  鈞上深入瞭解並認同本發明。
下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。對本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
實施例 1 ：式（ I ）化合物
中間體 A 的製備：
步驟一：化合物A-2的製備
將化合物A-1（1.00 kg, 6.85 mol, 1 eq）溶在甲醇（4 L）中，在20 ℃下緩慢滴入Boc酸酐 （1.63 kg, 7.46 mol, 1.71 L, 1.09 eq）。將碳酸鉀（1.09 kg, 7.88 mol, 1.15 eq）溶在水（2 L）中，緩慢滴加至反應體系，在20~30 ℃下攪拌1小時。向反應液中加入乙酸乙酯（8 L）萃取兩次，合併有機相減壓濃縮。向剩餘物中加入乙酸乙酯（15 L），加水（10 L）洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮得到化合物A-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 5.01 (br s, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.44 (br d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.33-3.19 (m, 1H), 1.46 (d, J = 1.9 Hz, 9H)。
步驟二：化合物A-3的製備
將化合物A-2 (1.15 kg, 5.48 mol, 1 eq)溶在乙醇（1.5 L）中，降溫至0~5 ℃。將氫氧化鈉（338.50 g, 6.03 mol, 1.1 eq）溶在乙醇（4 L）中緩慢滴加至反應體系中，加畢緩慢升溫至25 ℃並在25 ℃攪拌1小時。向反應液中加入1N HCl調節pH=7，減壓濃縮。往剩餘物中加入乙酸乙酯（5 L × 2）萃取，鹽水（1 L）洗滌一次，合併有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物溶在石油醚：乙酸乙酯=3:1（5 L）的混合溶劑中，在15 ℃下加入100-200目矽膠（1.50 kg），攪拌0.5小時，過濾，濾餅用石油醚/乙酸乙酯=1/3的混合溶劑（5 L）洗滌三次，合併濾液真空濃縮得到化合物A-3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.76 (br s, 1H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.11 (br s, 1H), 2.80 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 2.6, 4.7 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)。
步驟三：中間體A的製備
將化合物A-3溶在乙醇（5 L）中，在0~5 ℃下加入氨水 (4.55 kg, 32.46 mol, 5 L, 25% 純度, 5.62 eq)，加畢升溫至20 ℃攪拌16小時。反應液減壓蒸餾，向剩餘物中加入固體氯化鈉，在25 ℃下攪拌0.5小時。加入乙酸乙酯（2 L）萃取一次，水相用乙酸乙酯（500 mL）萃取，合併有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物在20 ℃下經石油醚/叔丁基甲基醚=1/1打漿1小時，過濾，濾餅真空乾燥得到中間體A。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 5.46-5.08 (m, 1H), 3.79-3.54 (m, 1H), 3.32-3.19 (m, 1H), 3.13-2.99 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 4.0, 12.7 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。
中間體 B 的製備：
將化合物B-1（84.00 g, 593.50 mmol, 1 eq）溶於二氯甲烷（590 mL）中，在0~10℃，氮氣氛圍下緩慢滴加到苯甲醇（66.11g，661.30mmol，1.03 eq）的二氯甲烷（590 mL）溶液中，反應液在冰浴下反應0.5小時。將反應液真空濃縮得到粗品，粗品使用石油醚（600 mL）25 ℃下打漿15分鐘，過濾得到中間體B。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.51 - 7.36 (m, 5H), 5.33 (s, 2H)。
中間體 C 的製備：
步驟一：化合物C-2的製備
在20~30 ℃下，向化合物C-1（300.0 g, 2.94 mol, 1 eq）和溴代二苯甲烷（835.2 g, 3.38 mol, 1.15 eq）的甲苯（3.5 L）溶液中加入1.8-二氮雜二環[5.4.0]十一烷-7-烯（536.8 g, 3.53 mol, 531.5 mL, 1.2 eq），然後升溫至75~80 ℃反應5小時。反應液冷卻至室溫，加入水（1 L）攪拌0.5小時，分離有機相，在用水（1 L× 2）洗滌，減壓下濃縮至約500 mL，加入正庚烷（2 L），加熱至75~80 ℃得到澄清溶液，降至室溫並在冰水中攪拌1小時，過濾，濾餅用甲苯/正庚烷（600 mL， 1/5）和正庚烷（300 mL）洗滌，固體用油泵乾燥得化合物C-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.40-7.29 (m, 11H), 6.95 (s, 1H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.27-1.19 (m, 2H)。
步驟二：化合物C-3的製備
將化合物C-2（150.0 g, 559.1 mmol, 1 eq）和二苯基膦醯羥胺（156.5 g, 670.9 mmol, 1.2 eq）的四氫呋喃（1.5 L）溶液中，在0~10 ℃下分批加入叔丁醇鈉，控制溫度範圍在0~10 ℃，然後在0~10 ℃氮氣保護下反應2小時。向反應液中加入5% 氯化鈉溶液（1 L）並攪拌0.5小時，分離有機相，水相用乙酸乙酯（500 mL × 2）萃取，合併有機相，用5% 氯化鈉溶液（1 L × 2）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾得到化合物C-3的2.5 L四氫呋喃/乙酸乙酯溶液，直接用於下一步反應。
步驟三：中間體C的製備
向上述化合物C-3（158.4 g, 559.1 mmol, 1 eq）的2.5 L四氫呋喃/乙酸乙酯溶液中加入化合物C-4（106.6 g, 391.3 mmol, 0.7 eq），20~30 ℃下反應18小時。反應液減壓濃縮，得到殘餘物，然後加入乙酸乙酯（400 mL）加熱至65~70 ℃攪拌0.5小時，然後加入正庚烷（1.6 L），然後降至室溫，並在冰浴下攪拌0.5小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯/正庚烷（400 mL，1/3）淋洗，用油泵減壓乾燥，得到殘餘物。將殘餘物加入到乙腈（580 mL）和丙酮（1.45 L）中在55~60 ℃攪拌3小時，40 ℃下減壓濃縮出去丙酮，重複加入乙腈（400 mL）兩次減壓濃縮，然後加入乙腈（360 mL），加熱至60 ℃，然後滴加水（580 mL），降至室溫後繼續攪拌1小時，過濾，濾餅依次用乙腈/水（300 mL，1/1）和冰乙腈（100 mL）淋洗，固體用油泵減壓乾燥，得到殘餘物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.83 (br s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 4H), 7.30 - 7.21 (m, 6H), 6.88 (s, 1H), 1.51 (br d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.45 - 1.40 (m, 2H)。
式（ I ）化合物的製備：
步驟一：化合物1-2的製備
將1-1 (1.5 kg, 11.35 mol, 1 eq) 溶解在 DCM (15 L) 中，氮氣保護下在10~20°C一次性加入TEMPO（4.46 g, 28.38 mmol, 0.0025 eq）和乙酸鈉（1.40 kg, 17.03 mol, 1.5 eq），然後在0~10°C下歷經1小時分批加入TCCA （1.06 kg,4.54 mol, 0.4 eq），將反應液升溫到10~20 °C，繼續攪拌1小時，將反應液過濾，濾液為化合物1-2的二氯甲烷溶液，直接用於下一步反應。
步驟二：化合物1-3的製備
向上述化合物1-2的二氯甲烷溶液中加入1當量的碳酸鈉水溶液，然後加入2,4-二甲氧基苄胺（1.52 kg, 9.10 mol, 1.37 L, 1 eq)，該混合物在10~15 °C下攪拌0.5小時。停止反應，分液，有機相用飽和食鹽水（5.0L）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液為化合物1-3的二氯甲烷溶液，直接用於下一步反應。
步驟三：化合物1-5的製備
將化合物1-4（2.47 kg, 11.82 mol, 1.3 eq）溶解在二氯甲烷（12.8L）中，降溫到-40 °C，加入三乙胺（3.59 kg, 35.46 mol, 4.94 L, 3.9 eq）和氯甲酸異丁酯（4.84 kg, 35.46 mol, 4.66 L, 3.9 eq），在-30~ -20 ℃下攪拌30分鐘，將上述化合物1-3的二氯甲烷溶液在-20~ -30°C下緩慢加入，然後升溫至-20 ~10 ℃，繼續攪拌6小時。停止反應，依次用3M HCl (6 L)，飽和碳酸氫鈉水溶液（6 L）和食鹽水（6L）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經減壓濃縮得到粗品，該粗品在懸浮在甲醇中，於-30 ~ -20 ℃懸浮攪拌2小時，過濾得到化合物1-5（880.0g，三步總收率18.5%）。
步驟四：化合物1-6的製備
在20~30 ℃下將化合物1-5（131.0 g，278.42 mmol，1 eq）加入至四氫呋喃（1.2 L）和水（300 mL）中，加入一水合對甲苯磺酸（37.07 g，194.89 mmol，0.7 eq），在65 ℃下攪拌4小時。冷卻至20 ℃，使用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至7，40 ℃下減壓濃縮除去四氫呋喃，向剩餘混合物中加入水（1.2L）,在20~30 ℃下攪拌1小時，過濾，濾餅使用水（600 mL）淋洗得到化合物1-6。
步驟五：化合物1-7的製備
20~30 ℃下將化合物1-6（119.85 g，278.43 mmol，1 eq）加入至乙酸乙酯（1.2 L）和水（400 mL）中，加入高碘酸鈉（65.51 g，306.27 mmol，1.1 eq），將混合物在50 ℃下攪拌2 小時。降溫至20~25 ℃，分離有機相和水相，水相使用乙酸乙酯（300 mL×2）萃取，合併有機相，使用5%氯化鈉溶液（300 mL）洗滌，減壓濃縮，粗品產物使用乙酸乙酯（350 mL）在20~30 ℃下攪拌5小時，過濾得到化合物1-7。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 9.35 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42- .27 (m, 6H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.47-4.24 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 3.3, 5.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)。
步驟六：化合物1-8的製備
0 ℃將化合物1-7（78.00 g，195.80 mmol，1 eq）和4A分子篩（150.00 g）加入至無水二氯甲烷（780 mL），滴加中間體A（55.87 g，293.67 mmol，1.5 eq）的二氯甲烷（200 mL）溶液，在氮氣保護下攪拌1小時，過濾，將濾液滴加至醋酸硼氫化鈉（82.99 g，391.56 mmol，2 eq）的醋酸（200 mL）溶液中，氮氣保護下在15~25 ℃攪拌16小時。35 ℃下減壓濃縮，然後用水（1 L）稀釋，使用乙酸乙酯（800 mL × 2）萃取，使用無水硫酸鈉乾燥，過濾，向濾液中加入石油醚（1.5 L）,在15~25 ℃下攪拌1小時，析出白色固體，過濾得到化合物1-8。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 9.57-8.96 (m, 1H), 8.88-8.41 (m, 1H), 8.17 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.44-7.28 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (br s, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 5.61 (br s, 1H), 5.15-5.01 (m, 2H), 4.99 (dd, J = 5.1, 9.4 Hz, 1H), 4.45-4.20 (m, 2H), 3.98 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.15 (br s, 1H), 3.06 (br s, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.84 (br d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.64 (br t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H)。
步驟七：化合物1-9的製備
將化合物1-8（70.00 g，122.24 mmol，1 eq）和三乙胺（49.48 g，488.96 mmol，68.06 mL，4 eq）加入至無水四氫呋喃（700 mL），在0 ℃條件下滴加中間體B（46.69 g，187.03 mmol，1.53 eq）的無水四氫呋喃（300 mL）溶液，混合物在0~5 ℃下攪拌1小時。向混合物中滴加中間體B（6.10 g，24.45 mmol，0.2 eq）的無水四氫呋喃溶液（50 mL），在15~25 ℃下攪拌1小時，得到化合物1-9的四氫呋喃溶液，將直接用於下一步反應。
步驟八：化合物1-11的製備
向化合物1-9（97.43 g，123.98 mmol，1 eq）的無水四氫呋喃（1.08 L）中加入三乙胺（25.09 g，247.96 mmol，34.51 mL，2 eq），在0~10 ℃條件下滴加甲烷磺醯氯（17.31 g，151.11 mmol，11.70 mL，1.22 eq），攪拌3小時，向混合物中滴加甲烷磺醯氯（16.16 g，141.07 mmol，10.92 mL，1.14 eq），0~10 ℃下攪拌1小時，加入三乙胺（25.09 g，247.96 mmol，34.51 mL，2 eq），在80 ℃條件下攪拌1小時，降溫至15~20 ℃，將混合物倒入冰水（1.5 L）中，乙酸乙酯（1 L × 2）萃取，合併的有機相使用鹽水（1 L）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後加入乙酸乙酯（500 mL），15~25℃下攪拌16小時，過濾得到化合物1-11。LCMS(ESI) m/z: 768.4(M+1)。
步驟九：化合物1-12的製備
將化合物1-11（20.00 g, 26.05 mmol, 1 eq）溶於乙腈（200 mL）和水（100 mL）中，在油浴100 ℃下升溫至內溫65~70 ℃，一次性加入過硫酸鉀（31.68 g, 117.21 mmol, 4.5 eq）和磷酸二氫鉀（18.15 g, 104.19 mmol, 4 eq），回流反應1.5小時。然後降至室溫，過濾，加入飽和碳酸氫鈉（200 mL），乙酸乙酯（200 mL × 2）萃取。有機層用鹽水（200 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物。通過矽膠快速柱色譜法（石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/3，10%二氯甲烷）純化殘餘物，得到化合物1-12。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.44-7.20 (m, 11H), 6.02-5.50 (m, 1H), 5.31-5.16 (m, 2H), 5.11-4.90 (m, 4H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.70-3.44 (m, 2H), 3.43-3.09 (m, 3H), 2.97-2.81 (m, 1H), 1.89-1.57 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。
步驟十：化合物1-13的製備
向5L玻璃反應瓶中投入化合物1-12（300.0g）和3.0L甲醇，開始攪拌，加熱升溫至40℃，攪拌至原料溶解。氮氣保護下加入Pd/C（15.0g，10%純度），開始滴加564.8g三乙基矽氫，保持氮氣流環境繼續攪拌。氮氣保護下加入Pd/C（15.0g，10%純度），保持滴加三乙基矽氫，加畢保持氮氣保護，關閉加熱，繼續攪拌20分鐘。反應液經矽藻土抽濾，濾餅用甲醇（500ml×2）淋洗兩次，45℃下濃縮濾液。向殘留物中加入5.0L叔丁基甲基醚，15~30℃攪拌打漿18小時，氮氣保護下抽濾，用1.0L叔丁基甲基醚淋洗濾餅，抽濾，濾餅經油泵旋蒸拉幹（溫度：50℃，時間：2小時）得到化合物1-13。
步驟十一：化合物1-14的製備
將化合物1-13（20.50 g, 58.67 mmol, 1 eq）和中間體C（28.39 g, 52.80 mmol, 0.9 eq）溶到N, N-二甲基甲醯胺（200 mL）中，加入N, N-二異丙基乙胺（22.75 g, 176.01 mmol, 30.66 mL, 3 eq）和1-羥基苯並三氮唑（10.31 g, 76.27 mmol, 1.3 eq），隨後加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（14.62 g, 76.27 mmol, 1.3 eq），反應液在15~25 ℃氮氣保護下反應16小時。將反應液倒入1.5 L的冰水中攪拌10分鐘，然後過濾，濾餅用水洗（300 mL × 2），濾液用乙酸乙酯（500 mL × 2）萃取。濾餅溶到有機相中，依次用稀鹽酸（0.5 N，100 mL × 2），飽和碳酸氫鈉（100 mL × 2）和鹽水（200 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過矽膠快速柱色譜法（石油醚/乙酸乙酯＝2/1至1/2，10% 二氯甲烷）純化殘餘物，得到化合物1-14。
步驟十二：化合物1-15的製備
將化合物1-14（10.00 g，11.51 mmol，1 eq）溶於N, N-二甲基甲醯胺（50 mL）中，在0~5 ℃下加入三氧化硫的N, N-二甲基甲醯胺絡合物（13.63 g，46.03 mmol，47%純度，4 eq），在0~5 ℃下攪拌3小時。將混合物倒入水（80 mL）和乙酸乙酯（150 mL）的混合溶劑中，分液，水相用乙酸乙酯（100 mL × 3）萃取。有機層用鹽水（150 mL × 3）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化（石油醚/乙酸乙酯=2/1至0/1+10%二氯甲烷），得到化合物1-15。 LCMS (ESI) m/z: 949.1 (M+1)。
步驟十三：式（I）化合物的製備
將化合物1-15（6.20 g，6.53 mmol，1 eq）和苯甲醚（7.06 g，65.33 mmol，7.10 mL，10 eq）溶於二氯甲烷（60 mL）中，在0~5 ℃下加入磷酸（50.40 g，437.14 mmol，85% 純度，66.91 eq），在0~5 ℃下攪拌1.5小時。在0~5 ℃下，將混合物中的下層磷酸相滴入四氫呋喃（300 mL）並在0~5 ℃下攪拌1小時，在氮氣保護下過濾，濾餅用四氫呋喃（100 mL × 2）淋洗，得到式（I）化合物粗產品，經XRPD檢測為無定形粉末。將粗產品溶於水（4 mL）中，過濾，將濾液滴到四氫呋喃（80 mL）中，混合物在25~30 ℃下攪拌4小時，在氮氣保護下過濾，濾餅用四氫呋喃（50 mL × 2）淋洗，乾燥，得到式（I）化合物。經XRPD檢測式（I）化合物為A晶型。經ICPMS檢測，鈉離子含量為1.59%，磷酸根離子含量為19.4%，卡爾費休水分測定檢測顯示水含量為7.5%，確定式（I）化合物為含有0.5個鈉，1.5個磷酸的鹽型和含有三個結晶水的A晶型。LCMS (ESI) m/z: 583.1 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+ D 2O) δ = 6.80 (s, 1H), 5.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.67 (br t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.42 (br dd, J = 5.1, 14.4 Hz, 1H), 3.16 (br dd, J = 6.2, 14.2 Hz, 1H), 3.04 (br dd, J = 5.4, 9.9 Hz, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 1.29 (br d, J = 9.4 Hz, 4H)。
實施例 2 ：式（ I ）化合物 A 晶型
方法一：
將式（I）化合物（0.50 g, 685.33 μmol）的粗產品溶解到水（0.5 mL）中，過濾掉不溶性雜質，在25~30 ℃下滴加到四氫呋喃（10 mL）中，在25~30 ℃下攪拌4小時，4小時後分散均勻，在氮氣保護下過濾，乾燥，得到式（I）化合物A晶型。
方法二：
將式（I）化合物（100 mg, 137.07 μmol）溶解到水（0.1 mL）中，向溶液中滴加四氫呋喃（2 mL），滴到有固體析出，攪拌約2小時開始固化，逐漸分散，4小時後分散均勻，在氮氣保護下過濾，乾燥，得到式（I）化合物A晶型。
方法三：
向式（I）化合物（20.00 mg, 27.4 μmol）中分別加入水和四氫呋喃的混合溶劑，分別加入水/四氫呋喃（1/15 = 0.5 mL）、（1/20 = 0.5 mL）、（1/25=0.5 mL），在25~30 ℃下攪拌，約5小時固體分散均勻，在氮氣保護下過濾，乾燥，得到式（I）化合物A晶型。
方法四：
將式（I）化合物（500 mg, 685.33 μmol）溶解到水（1.0 mL）中，加入85%的磷酸（67.16 mg，685.33 mmol），向溶液中滴加四氫呋喃（20.0 mL），15~25℃下攪拌12小時，在氮氣保護下過濾，乾燥，得到式（I）化合物A晶型。
方法五：
將式（I）化合物（500 mg, 685.33 μmol）溶解到水（1.0 mL）中，加入85%的磷酸（67.16 mg，685.33 mmol），向溶液中滴加異丙醇（6.0 mL），15~25℃下攪拌12小時，在氮氣保護下過濾，乾燥，得到式（I）化合物A晶型。
實施例 3 ：式（ I ）化合物立體構型確證
取16mg 式（I）A晶型樣品在室溫條件下溶解於900μL甲醇/乙醇/水（1:1:1）中，將樣品溶液置於4mL半密封樣品瓶中，在室溫條件下緩慢揮發。第二天得到無色針狀晶體。
檢測晶體為無色針狀（0.30 × 0.10 × 0.10 mm 3），屬於單斜晶系C2空間群。晶胞參數a = 25.3958(7)Å, b = 8.0781(2) Å, c = 14.8880(2) Å, α = 90°, β = 90.224(2)°, γ = 90°, V = 3054.25(12)Å 3, Z = 2。計算密度Dc = 1.728g/cm 3，單胞中電子數F(000)= 1648.0，單胞的線性吸收係數μ(Cu Kα) = 3.918mm –1，衍射實驗溫度 T = 149.99(11)K。
上述針狀晶體的模擬XRPD見圖4，結構數據和參數見[表2~7]。
[ 表 2] 式（ I ）化合物的晶體結構數據和測定參數
實驗式 C 16H 22N 8O 10S 3•0.5Na•1.5H 3PO 4•3H 2O
分子量 582.58/795.11
溫度 T = 149.99(11) K
晶系 monoclinic
空間群 C2
晶胞尺寸 a/Å 25.3958(7)
b/Å 8.0781(2)
b/Å 14.8880(2)
體積/Å 3054.25(12)
Z 2
計算密度 calcg/cm 3 1.728
吸收係數μ/mm ‑ 1 3.918
F(000) 1648.0
晶體大小 0.30 × 0.10 × 0.10
數據收集角度範圍 -30 ≤ h ≤ 30, -9 ≤ k ≤ 9, -14 ≤ l ≤ 17
反射收集 26495/5372 [R int= 0.0576]
F2上的擬合優度 1.053
最終R指數[I＞2sigma（I）] R 1= 0.0803, wR 2= 0.2276
R指數(所有數據) R 1= 0.0814, wR 2= 0.2295
最大衍射峰和孔/hole/e Å -3 0.96/-0.71
[ 表 3] 式（ I ）化合物晶體的原子坐標（ × 10 4 ）和等價各向同性移位參數（ Å 2× 10 3 ）
原子 x y z U(eq)
S(3) 7748.3(7) -249(2) 2047.0(11) 36.2(5)
S(1) 5742.5(10) 10722(3) 2513.3(19) 57.8(6)
P(2) 10000 2823(5) 5000 52.7(8)
S(2) 6166.6(12) 955(4) -290.0(16) 64.8(7)
P(1) 4388.8(11) 2517(3) 3269(2) 60.1(7)
O(9) 7659(3) -1637(8) 1479(4) 49.0(15)
O(4) 6159(2) 4599(8) 2011(3) 41.5(12)
Na(1) 5000 3180(11) 0 81.1(19)
O(3) 7105(3) 4727(8) 3389(4) 48.6(14)
O(10) 7458(3) -273(9) 2868(3) 51.8(15)
N(4) 6891(3) 5676(9) 1392(4) 40.0(14)
O(2) 8300(2) 4788(10) 4643(4) 54.9(16)
O(5) 5923(3) 5021(11) -23(4) 61.6(19)
O(1) 8029(3) 6144(9) 3431(4) 52.9(16)
N(3) 6873(3) 6258(10) 3548(4) 44.6(16)
N(5) 6438(3) 2629(10) 204(4) 45.2(16)
N(6) 7645(3) 1471(8) 1470(4) 37.0(14)
O(8) 5656(4) 978(12) -9(7) 86(3)
N(2) 6305(3) 9184(10) 3633(5) 45.8(16)
O(14) 4737(4) 1839(15) 4013(8) 91(3)
O(6) 6466(4) -450(11) 60(6) 87(3)
O(11) 3837(4) 2883(14) 3475(8) 88(3)
C(9) 6532(3) 5546(10) 2044(5) 34.9(15)
C(10) 6303(4) 4293(11) 197(5) 43.3(18)
C(13) 7080(3) 1918(10) 1414(5) 37.9(16)
O(12) 4410(3) 1091(11) 2553(6) 72(2)
N(7) 8375(4) 99(11) 2143(7) 65(2)
C(5) 7445(3) 4309(11) 4098(5) 42.8(18)
C(15) 8510(4) 1848(12) 1994(6) 45.6(19)
O(13) 4633(4) 4013(12) 2872(7) 78(2)
C(11) 6856(3) 4780(11) 566(4) 37.9(16)
O(16) 9912(4) 3828(11) 4167(6) 79(2)
O(19) 5175(5) 8008(17) 8894(8) 102(4)
N(8) 9364(4) 2305(12) 2772(6) 63(2)
O(17) 5096(3) 4494(15) 1313(7) 84(3)
C(12) 6978(3) 2884(11) 544(5) 39.1(17)
C(8) 7984(3) 5094(12) 4111(4) 50(2)
O(15) 9496(4) 1778(13) 5015(7) 83(2)
N(1) 5973(4) 11620(13) 4223(8) 68(2)
C(7) 7418(4) 2515(12) 4338(6) 52(2)
C(4) 6598(3) 6680(11) 2840(5) 39.6(16)
C(1) 6027(4) 10561(14) 3572(7) 54(2)
C(3) 6304(3) 8205(11) 2859(6) 41.0(17)
C(6) 7210(4) 3751(12) 4978(5) 50(2)
O(18) 4440(3) 4627(12) 6373(6) 73(2)
O(7) 6256(4) 1088(16) -1247(6) 89(3)
C(2) 6016(4) 8848(12) 2189(6) 46.8(19)
C(16) 8809(4) 2631(13) 2785(6) 53(2)
C(14) 7994(4) 2731(11) 1833(6) 45.7(18)
[ 表 4] 式（ I ）化合物晶體的鍵長（ Å ）
原子 原子 鍵長 /Å 原子 原子 鍵長 /Å
S(3) O(9) 1.422(6) N(4) C(9) 1.338(10)
S(3) O(10) 1.430(6) N(4) C(11) 1.429(10)
S(3) N(6) 1.653(6) O(2) C(8) 1.1509(15)
S(3) N(7) 1.622(10) O(5) C(10) 1.176(11)
S(1) C(1) 1.737(11) O(1) C(8) 1.326(9)
S(1) C(2) 1.734(9) N(3) C(4) 1.308(11)
P(2) O(16) 1.498(9) N(5) C(10) 1.387(12)
P(2) O(16) 1 1.498(9) N(5) C(12) 1.474(11)
P(2) O(15) 1 1.534(10) N(6) C(13) 1.483(11)
P(2) O(15) 1.534(10) N(6) C(14) 1.452(11)
S(2) N(5) 1.685(8) N(2) C(1) 1.320(14)
S(2) O(8) 1.365(11) N(2) C(3) 1.397(11)
S(2) O(6) 1.461(10) C(9) C(4) 1.506(10)
S(2) O(7) 1.447(9) C(10) C(11) 1.556(11)
P(1) O(14) 1.517(11) C(13) C(12) 1.534(10)
P(1) O(11) 1.466(10) N(7) C(15) 1.471(13)
P(1) O(12) 1.571(10) C(5) C(8) 1.511(12)
P(1) O(13) 1.483(10) C(5) C(7) 1.495(13)
O(4) C(9) 1.219(10) C(5) C(6) 1.510(11)
Na(1) O(5) 2.777(9) C(15) C(16) 1.536(11)
Na(1) O(5) 2 2.777(9) C(15) C(14) 1.510(13)
Na(1) O(8) 2.437(12) C(11) C(12) 1.563(12)
Na(1) O(8) 2 2.437(12) N(8) C(16) 1.435(14)
Na(1) O(17) 2.237(12) N(1) C(1) 1.300(14)
Na(1) O(17) 2 2.237(12) C(7) C(6) 1.479(13)
O(3) N(3) 1.391(10) C(4) C(3) 1.441(12)
O(3) C(5) 1.402(10) C(3) C(2) 1.340(13)
12-X,+Y,1-Z; 21-X,+Y,-Z
[ 表 5] 式（ I ）化合物晶體的鍵角
原子 原子 原子 鍵角 /˚ 原子 原子 原子 鍵角 /˚
O(9) S(3) O(10) 114.6(4) C(12) N(5) S(2) 129.8(6)
O(9) S(3) N(6) 109.2(3) C(13) N(6) S(3) 112.6(5)
O(9) S(3) N(7) 110.1(5) C(14) N(6) S(3) 107.5(5)
O(10) S(3) N(6) 112.0(4) C(14) N(6) C(13) 116.1(7)
O(10) S(3) N(7) 115.9(5) S(2) O(8) Na(1) 131.5(7)
N(7) S(3) N(6) 93.0(4) C(1) N(2) C(3) 114.9(8)
C(2) S(1) C(1) 91.3(5) O(4) C(9) N(4) 123.5(7)
O(16) 1 P(2) O(16) 114.4(7) O(4) C(9) C(4) 119.8(7)
O(16) P(2) O(15) 1 114.1(5) N(4) C(9) C(4) 116.7(7)
O(16) P(2) O(15) 100.8(6) O(5) C(10) N(5) 133.5(9)
O(16) 1 P(2) O(15) 1 100.8(6) O(5) C(10) C(11) 135.3(9)
O(16) 1 P(2) O(15) 114.1(5) N(5) C(10) C(11) 91.2(6)
O(15) 1 P(2) O(15) 113.2(9) N(6) C(13) C(12) 109.4(6)
O(8) S(2) N(5) 104.0(5) C(15) N(7) S(3) 112.5(7)
O(8) S(2) O(6) 113.3(7) O(3) C(5) C(8) 117.7(7)
O(8) S(2) O(7) 117.0(7) O(3) C(5) C(7) 112.7(7)
O(6) S(2) N(5) 104.9(5) O(3) C(5) C(6) 118.7(8)
O(7) S(2) N(5) 107.7(5) C(7) C(5) C(8) 116.5(8)
O(7) S(2) O(6) 109.0(7) C(7) C(5) C(6) 59.0(6)
O(14) P(1) O(12) 102.1(6) C(6) C(5) C(8) 118.4(7)
O(11) P(1) O(14) 118.4(7) N(7) C(15) C(16) 113.2(8)
O(11) P(1) O(12) 109.0(6) N(7) C(15) C(14) 106.0(7)
O(11) P(1) O(13) 108.6(6) C(14) C(15) C(16) 110.6(8)
O(13) P(1) O(14) 110.0(6) N(4) C(11) C(10) 119.0(6)
O(13) P(1) O(12) 108.2(6) N(4) C(11) C(12) 120.2(6)
O(5) Na(1) O(5) 2 115.2(5) C(10) C(11) C(12) 85.6(6)
O(8) 2 Na(1) O(5) 2 79.3(3) N(5) C(12) C(13) 111.9(7)
O(8) Na(1) O(5) 79.3(3) N(5) C(12) C(11) 87.7(6)
O(8) Na(1) O(5) 2 165.5(4) C(13) C(12) C(11) 120.9(6)
O(8) 2 Na(1) O(5) 165.5(4) O(2) C(8) O(1) 127.1(9)
O(8) Na(1) O(8) 2 86.2(6) O(2) C(8) C(5) 123.2(8)
O(17) 2 Na(1) O(5) 79.9(3) O(1) C(8) C(5) 109.7(5)
O(17) 2 Na(1) O(5) 2 70.6(3) C(6) C(7) C(5) 61.0(6)
O(17) Na(1) O(5) 70.6(3) N(3) C(4) C(9) 122.2(7)
O(17) Na(1) O(5) 2 79.9(3) N(3) C(4) C(3) 118.8(7)
O(17) 2 Na(1) O(8) 2 106.2(4) C(3) C(4) C(9) 118.6(7)
O(17) 2 Na(1) O(8) 114.5(4) N(2) C(1) S(1) 110.2(7)
O(17) Na(1) O(8) 2 114.5(4) N(1) C(1) S(1) 125.6(9)
O(17) Na(1) O(8) 106.2(4) N(1) C(1) N(2) 124.2(10)
O(17) Na(1) O(17) 2 123.3(7) N(2) C(3) C(4) 120.0(7)
N(3) O(3) C(5) 110.2(6) C(2) C(3) N(2) 113.2(8)
C(9) N(4) C(11) 123.0(7) C(2) C(3) C(4) 126.8(8)
C(10) O(5) Na(1) 114.9(7) C(7) C(6) C(5) 60.0(6)
C(4) N(3) O(3) 108.6(6) C(3) C(2) S(1) 110.4(7)
C(10) N(5) S(2) 132.4(6) N(8) C(16) C(15) 113.4(8)
C(10) N(5) C(12) 95.5(7) N(6) C(14) C(15) 104.8(7)
12-X,+Y,1-Z; 21-X,+Y,-Z
[表6] 式（I）化合物晶體的氫鍵
供體 氫 首體 d(D-H)/Å d(H-A)/Å d(D-A)/Å D-H-A/°
N(4) H(4) O(9) 1 0.86 2.08 2.921(10) 164.1
O(1) H(1) O(11) 2 0.82 1.84 2.487(13) 134.4
N(7) H(7A) O(11) 3 0.89 2.14 2.914(15) 145.1
O(19) H(19B) O(17) 4 0.85 2.28 2.937(18) 134.0
N(8) H(8A) O(19) 5 0.89 1.92 2.804(15) 174.6
N(8) H(8B) O(13) 3 0.89 1.87 2.749(14) 167.4
N(8) H(8C) O(16) 0.89 1.90 2.782(12) 170.0
O(17) H(17A) O(13) 0.99 1.65 2.635(14) 171.3
O(17) H(17B) O(4) 0.93 2.04 2.890(10) 151.1
O(15) H(15A) O(18) 3 0.82 1.86 2.670(14) 167.7
N(1) H(1A) O(2) 6 0.86 2.19 2.903(14) 140.4
N(1) H(1B) O(18) 7 0.86 1.97 2.790(15) 159.0
O(18) H(18A) O(4) 4 0.85 2.00 2.851(10) 174.9
O(18) H(18B) O(13) 4 0.85 1.82 2.653(13) 164.6
1+X,1+Y,+Z; 21/2+X,1/2+Y,+Z; 31/2+X,-1/2+Y,+Z; 41-X,+Y,1-Z; 53/2-X,-1/2+Y,1-Z; 63/2-X,1/2+Y,1-Z; 71-X,1+Y,1-Z
[ 表 7] 式（ I ）化合物晶體的扭轉角
A B C D 角 / ˚ A B C D 角 / ˚
S(3) N(6) C(13) C(12) -151.4(6) N(2) C(3) C(2) S(1) 0.6(10)
S(3) N(6) C(14) C(15) 41.5(8) O(6) S(2) N(5) C(10) -174.3(9)
S(3) N(7) C(15) C(16) 123.6(8) O(6) S(2) N(5) C(12) 27.2(9)
S(3) N(7) C(15) C(14) 2.2(10) O(6) S(2) O(8) Na(1) 163.0(7)
S(2) N(5) C(10) O(5) 14.4(16) C(9) N(4) C(11) C(10) 28.7(11)
S(2) N(5) C(10) C(11) -164.1(7) C(9) N(4) C(11) C(12) -74.0(10)
S(2) N(5) C(12) C(13) -72.7(9) C(9) C(4) C(3) N(2) 172.0(8)
S(2) N(5) C(12) C(11) 164.7(6) C(9) C(4) C(3) C(2) -8.5(13)
O(9) S(3) N(6) C(13) 82.1(6) C(10) N(5) C(12) C(13) 123.1(7)
O(9) S(3) N(6) C(14) -148.8(6) C(10) N(5) C(12) C(11) 0.5(6)
O(9) S(3) N(7) C(15) 131.3(7) C(10) C(11) C(12) N(5) -0.4(5)
O(4) C(9) C(4) N(3) 91.2(10) C(10) C(11) C(12) C(13) -114.8(8)
O(4) C(9) C(4) C(3) -82.1(10) C(13) N(6) C(14) C(15) 168.6(6)
Na(1) O(5) C(10) N(5) 24.0(13) N(7) S(3) N(6) C(13) -165.4(6)
Na(1) O(5) C(10) C(11) -158.2(8) N(7) S(3) N(6) C(14) -36.4(7)
O(3) N(3) C(4) C(9) 4.4(11) N(7) C(15) C(16) N(8) 83.1(11)
O(3) N(3) C(4) C(3) 177.7(7) N(7) C(15) C(14) N(6) -26.9(10)
O(3) C(5) C(8) O(2) -177.0(9) C(5) O(3) N(3) C(4) 174.1(7)
O(3) C(5) C(8) O(1) 2.8(11) C(11) N(4) C(9) O(4) 3.6(12)
O(3) C(5) C(7) C(6) -110.9(8) C(11) N(4) C(9) C(4) -174.8(7)
O(3) C(5) C(6) C(7) 100.5(9) C(12) N(5) C(10) O(5) 177.9(10)
O(10) S(3) N(6) C(13) -45.9(6) C(12) N(5) C(10) C(11) -0.5(6)
O(10) S(3) N(6) C(14) 83.2(6) C(8) C(5) C(7) C(6) 108.7(8)
O(10) S(3) N(7) C(15) -96.7(8) C(8) C(5) C(6) C(7) -105.4(9)
N(4) C(9) C(4) N(3) -90.3(10) C(7) C(5) C(8) O(2) -38.6(12)
N(4) C(9) C(4) C(3) 96.4(9) C(7) C(5) C(8) O(1) 141.2(7)
N(4) C(11) C(12) N(5) 120.7(7) C(4) C(3) C(2) S(1) -178.9(7)
N(4) C(11) C(12) C(13) 6.4(11) C(1) S(1) C(2) C(3) -0.6(8)
O(5) C(10) C(11) N(4) 59.8(13) C(1) N(2) C(3) C(4) 179.3(8)
O(5) C(10) C(11) C(12) -177.9(10) C(1) N(2) C(3) C(2) -0.3(12)
N(3) O(3) C(5) C(8) -79.5(9) C(3) N(2) C(1) S(1) -0.2(10)
N(3) O(3) C(5) C(7) 140.6(8) C(3) N(2) C(1) N(1) 178.9(9)
N(3) O(3) C(5) C(6) 74.7(9) C(6) C(5) C(8) O(2) 28.7(14)
N(3) C(4) C(3) N(2) -1.6(12) C(6) C(5) C(8) O(1) -151.5(8)
N(3) C(4) C(3) C(2) 177.9(9) O(7) S(2) N(5) C(10) 69.7(10)
N(5) S(2) O(8) Na(1) 49.7(9) O(7) S(2) N(5) C(12) -88.8(9)
N(5) C(10) C(11) N(4) -121.8(8) O(7) S(2) O(8) Na(1) -68.9(10)
N(5) C(10) C(11) C(12) 0.5(6) C(2) S(1) C(1) N(2) 0.5(7)
N(6) S(3) N(7) C(15) 19.6(8) C(2) S(1) C(1) N(1) -178.6(9)
N(6) C(13) C(12) N(5) 150.3(7) C(16) C(15) C(14) N(6) -150.0(7)
N(6) C(13) C(12) C(11) -108.6(8) C(14) N(6) C(13) C(12) 84.1(8)
O(8) S(2) N(5) C(10) -55.1(10) C(14) C(15) C(16) N(8) -158.1(9)
O(8) S(2) N(5) C(12) 146.4(8) - - - - -
實施例 4 ：式（ I ）化合物的其他鹽型的製備
（1）三氟乙酸鹽（TFA）的製備：
將中間體 1-15 (300 mg, 308.95 μmol, 1 eq) 和苯甲醚 (66.82 mg, 617.91 μmol, 67.16 μL, 2 eq) 溶於 DCM (3 mL) 中，在0 ℃向的混合物中加入TFA (704.54 mg, 6.18 mmol, 457.49 μL, 20 eq)。然後將混合物在 0~5 °C 下攪拌 1 小時。然後向混合物中加入 H2O (140.04 mg, 7.77 mmol, 140.04 μL， 25.15 eq) 在 0 °C 下並在 25 °C 下攪拌 24 小時。在 0~5°C 下將下層水相/TFA 滴加到 MeCN (8 mL) 的冷卻溶液中。然後將混合物在 0~5°C 下攪拌 0.5 小時。在真空氮氣保護下過濾產物，得到粗品（110 mg, 168.67 μmol, 54.59% 產率, 89.33% 純度）, 為灰白色固體，將固體溶於 5mL 水中，然後在 0°C 下用飽和碳酸氫鈉調節 pH=7~8，然後用 (n-Bu) 4NHSO 4處理至 pH=4~5。通過製備型 HPLC（柱：Waters Xbridge BEH C 18250*50mm*10μm；流動相：乙腈/水（10mM NH 4HCO 3）；乙腈的百分比從5%至30%，21 分鐘）純化。 然後通過製備型HPLC（柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10 μm；流動相：乙腈/水（0.1%TFA），乙腈的百分比從0%至25%，21分鐘）純化，得到式（II）化合物，經XRPD檢測為無定形粉末。 LCMS (ESI) m/z: 583.1 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ = 6.80 (s, 1H), 5.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.67 (br t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.42 (br dd, J = 5.1, 14.4 Hz, 1H), 3.16 (br dd, J = 6.2, 14.2 Hz, 1H), 3.04 (br dd, J = 5.4, 9.9 Hz, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 1.29 (br d, J = 9.4 Hz, 4H)。
（2）硫酸鹽（H 2SO 4）的製備：
反應變雜，未獲得硫酸鹽。
（3）鹽酸鹽（HCl）的製備
原料消耗完全，但無產物生成。
（4）乙酸鹽（AcOH）的製備
原料消耗完全，但無產物生成。
（5）對甲苯磺酸鹽（TsOH）的製備
原料消耗完全，但無產物生成。
結論：式（I）化合物的一些其他鹽型不能直接獲得。
實施例 5 ：式（ I ）化合物 A 晶型在不同溶劑中的穩定性試驗
將式（I）化合物A晶型（30.00 mg, 44.08 μmol, 1 eq）分別在乙醇（0.2 mL），異丙醇（0.2 mL），乙腈（0.2 mL），乙酸乙酯（0.2 mL），四氫呋喃（0.2 mL），乙醇\水=20/1（0.2 mL），異丙醇/水=20/1（0.2 mL），乙腈/水=20/1（0.2 mL）中於20~30度懸浮兩天，在氮氣保護下過濾，乾燥，測試晶型結果如[表8]所示。
[ 表 8] 式（ I ）化合物 A 晶型在不用溶劑中的穩定性實驗
序號 溶劑 外觀（ 2 天） 結果
1 乙醇 混懸液 A晶型
2 異丙醇 混懸液 A晶型
3 乙腈 混懸液 A晶型
4 乙酸乙酯 混懸液 A晶型
5 四氫呋喃 混懸液 A晶型
6 乙醇-水(20:1) 混懸液 A晶型
7 異丙醇-水(20:1) 混懸液 A晶型
8 乙腈-水(20:1) 混懸液 A晶型
結論：式（I）化合物A晶型在多種溶劑種均能穩定存在，重現性好，容易獲得。
實施例 6 ：式（ I ）化合物其他晶型探索
目的：通過改變結晶條件，探索獲得其他晶型。
[ 表 9] 式（ I ）化合物其他晶型探索
序號 溶劑 條件 結果
1 THF:H 2O=3:1 先在常溫溶解，降溫至0~5℃，加入晶型A晶種，嘗試結晶 有部分固體析出，升至室溫均溶解，水的比例較大
2 THF:H 2O=4:1 先在常溫溶解，降溫至0~5℃，加入晶型A晶種，嘗試結晶 有部分固體析出，升至室溫均溶解，水的比例較大
3 THF:H 2O=10:1 先在40℃溶解，降溫至0~5℃，嘗試結晶 未獲得晶體
4 EtOH:H 2O=10:1 先溶解後降溫 未獲得晶體
5 EtOH:H 2O=20:1 先溶解後降溫 未獲得晶體
6 IPA:H 2O=10:1 先溶解後降溫 未獲得晶體
7 IPA:H 2O=20:1 先溶解後降溫 未獲得晶體
8 丙酮:H 2O=20:1 先溶解後降溫 未獲得晶體
結論：使用式（I）化合物A晶型在不同含水體系中，先溶解後結晶均未獲得其他晶型。
實施例 7 ：式（ I ）化合物 A 晶型的固體穩定性研究
將式（I）化合物的A晶型攤成一薄層，在高溫、常溫高濕、光照、高溫高濕條件下完全暴露放置，並按規定的時間點取樣檢測XRPD、外觀、含量及有關物質，與0天樣品的結果做比對。
[ 表 10] 式（ I ）化合物 A 晶型的固體穩定性研究結果
樣品考察條件 XRPD 結果 總雜 % 純度 % 外觀
0天 A晶型 14.4 85.6 類白色粉末
60℃-5天（敞口） A晶型 12.7 87.3 類白色粉末
60℃-10天（敞口） A晶型 13.4 86.6 類白色粉末
25℃/75%RH-5天（敞口） A晶型 12.6 87.4 類白色粉末
25℃/75%RH-10天（敞口） A晶型 14.6 85.4 類白色粉末
光照-10天（可見光強度5000 lux與紫外線強度90μw/cm 2，敞口） A晶型 13.6 86.4 類白色粉末
光照對照-10天 A晶型 13.2 86.8 類白色粉末
結論：將式（I）化合物的A晶型在高溫、高濕、光照條件下穩定，在60℃、25℃/75%RH和光照條件下，有關物質和含量均未發生顯著變化。
式（ I ）化合物 A 晶型的生物活性評估
實驗例 1 ：式（ I ）化合物 A 晶型抑菌作用檢測（ MIC ）
用3株肺炎克雷伯菌ATCC BAA-205（TEM-1/SHV-1/SHV-12）、ATCC BAA-1705（KPC-2）、ATCC BAA-2470（NDM-1）、陰溝腸桿菌ATCC BAA-1143（AmpC）、2株大腸桿菌ATCC BAA-2523（OXA-48）、ATCC 25922，按照臨床和實驗室標準協會（Institute of clinical and laboratory standard, CLSI）要求通過微量液體稀釋法測定各化合物的最低抑菌濃度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC）。在圓底96-孔板（Catalog# 3788，Corning）中加入2倍系列梯度稀釋化合物（終濃度範圍0.125 μg/mL- 128 μg/mL），從過夜辛頓米勒瓊脂培養基Mueller Hinton II Agar（MHA, Cat. No. 211438，BD BBL TM）平板上挑取新鮮細菌單克隆，懸浮於滅菌生理鹽水，調節濃度為1×10 8CFU/mL，再用陽離子調節的辛頓米勒培養基Cation-Adjusted Mueller Hinton II Broth（MHB, Catalog# 212332，BD BBL TM）稀釋到5×10 5CFU/mL，取100 μL加入到含有藥物的圓底96-孔板。平板倒置於37℃培養 20-24h後讀取MIC值，將抑制細菌生長的最低藥物濃度定為MIC。結果見[表8]。菌落形成單位(CFU，Colony-Forming Units)指單位體積中的細菌群落總數。
[ 表 11] 式（ I ）化合物 A 晶型抑菌作用檢測 MIC (µg/mL) 數據
化 合 物 菌株 K.pneumoniae E.cloacae E.coli E.coli
ATCC BAA-205 ATCC BAA-1705 ATCC BAA-2470 ATCC BAA-1143 ATCC BAA-2523 ATCC 25922
耐藥 基因 Class A (TEM-1/SHV-1/SHV-12) Class A (KPC-2) Class B (NDM-1) Class C (AmpC) Class D (OXA-48) -
式（I）化合物A晶型 0.5 1 0.25 0.5 0.125 0.25
結論：式（I）化合物A晶型對多種菌都具有良好的抑制效果。
實驗例 2 ：式（ I ）化合物 A 晶型大鼠體內的藥代動力學研究
以標準方案測試化合物靜脈注射給藥後的齧齒類動物藥代特徵。具體來說，實驗中候選化合物靜脈注射給藥7到10周齡的SD雄性大鼠。 將化合物溶解在食鹽水中配成澄清溶液。 收集血漿樣品，以LC-MS/MS 方法分析，並計算藥代參數。式（I）化合物A晶型的藥代參數見[表12]。
[ 表 12] 式（ I ）化合物 A 晶型大鼠體內的藥代動力學數據
藥代動力學參數 注射 100 毫克 / 公斤 溶解於生理鹽水 注射 300 毫克 / 公斤 溶解於生理食鹽
C 0(nmol/L) 起始濃度 581401 1375717
Cl (mL/min/kg) 清除率 17.2 18.4
V dss(L/kg) 表觀分佈容積 0.378 0.463
T 1/2(h) 半衰期 0.311 0.362
AUC 0-last(nM.hr) 藥時曲線下面積 166093 467222
結論：本發明化合物暴露量呈線性增長，在後期研究中，安全範圍內，能發揮藥物的最大給藥量優勢，獲得更好的臨床效果，具有良好的成藥前景。
實驗例 3 ：式（ I ）化合物 A 晶型對大腸埃希菌 ATCC 25922 的自發耐藥突變率（ FOR ）
用大腸埃希菌ATCC 25922，按照臨床和實驗室標準協會（Institute of clinical and laboratory standard, CLSI）要求通過微量液體稀釋法，選取菌落總量為2.60E+08CFU的篩選用菌落, 菌落形成單位(CFU，Colony-Forming Units), 以2、4、8、16、32倍MIC最低抑菌濃度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC），分別培養24及48小時，計算耐藥頻率，具體見[表13]。
[ 表 13] 式（ I ）化合物 A 晶型自發耐藥突變率
受試物 篩選菌落總量 （ CFU ） 篩選條件 耐藥性頻率（ 24 h ） 耐藥性頻率（ 48 h ） 耐藥性頻率（ 72 h ）
式（I）化合物A晶型 2.60E+08 2×MIC ＜3.85E-09 ＜3.85E-09 =3.85E-09
4× MIC ＜3.85E-09 ＜3.85E-09 ＜3.85E-09
8× MIC ＜3.85E-09 ＜3.85E-09 ＜3.85E-09
16× MIC ＜3.85E-09 ＜3.85E-09 ＜3.85E-09
32× MIC ＜3.85E-09 ＜3.85E-09 ＜3.85E-09
結論：化合物（I）在兩倍MIC時具有更小的耐藥發生率，具有更好的臨床使用前景。
本發明所提供的化合物（I）的A晶型性質穩定、溶解度好、引濕性好，具有良好的成藥前景。
本發明給出的化合物（I）的A晶型製備容易，所用試劑常見，在市場上容易獲得且價格低廉；多種製備方法均能獲得單一穩定晶型；操作簡單，條件溫和；純度較好，收率高。
實驗例 4 ：式（ I ）化合物 A 晶型大腿肌肉感染模型體內藥效
78只CD-1雌鼠分成26籠，每籠3只；計感染當天為第0天。
於Day-4天腹腔注射免疫抑制劑環磷醯胺150 mg/kg，Day-1再次腹腔注射免疫抑制劑環磷醯胺100 mg/kg造成免疫缺陷小鼠。
於Day-1在MHA平板復蘇菌株 Klebsiella pneumoniaeATCC-BAA 2470 (NDM+)。挑取復蘇的菌落溶於無菌生理鹽水中，製備濃度為5.95E+07 CFU/mL的菌液用於小鼠大腿肌肉感染。計感染開始時間為0h，於0h通過大腿肌肉每只注射100 μL菌液，即接種量為5.95E+06 CFU/mouse。感染後2h，根據實驗方案進行給藥。具體實驗方案如下（見[表14]）：
（1）感染後2h：第25籠小鼠終點，取大腿肌肉組織置於10 mL無菌生理鹽水中，勻質機組織勻漿並將勻漿液進行梯度稀釋點板，每只小鼠兩個重複。
（2）感染後2h：第1~24籠按照小鼠體重10 mL/kg的體積分別皮下注射給予式（I）化合物A晶型治療，第1~4籠日給藥總劑量為1600mg/kg，第5~8籠日給藥總劑量為480mg/kg，第9~12籠日給藥總劑量為160mg/kg，第13~16 籠日給藥總劑量為48mg/kg，第17~20籠日給藥總劑量為16mg/kg，第21~24籠日給藥總劑量為4.8mg/kg，每個劑量組分別採用四種不同的劑量分割方式進行給藥，分別為q3h、q6h、q12h和q24h。
（3）感染後26h：試驗終點為感染後26h，第1~26籠小鼠，取大腿肌肉組織置於10 mL無菌生理鹽水中，勻質機組織勻漿並將勻漿液進行梯度稀釋點板，每只小鼠兩個重複。對小鼠大腿肌肉組織載菌量進行計數，實驗結果見[表15]。
[ 表 14] 實驗方案
實驗分組 動物只數 式（ I ）化合物 A 晶型日總劑量 mg/kg 單次給藥劑量 mg/kg 給藥頻率 s.c. 實驗 終點 檢測指標
1 3 1600 60 q3h 26h 大腿肌肉載菌量
2 3 400 q6h 26h
3 3 800 q12h 26h
4 3 1600 q24h 26h
5 3 480 60 q3h 26h
6 3 120 q6h 26h
7 3 240 q12h 26h
8 3 480 q24h 26h
9 3 160 20 q3h 26h
10 3 40 q6h 26h
11 3 80 q12h 26h
12 3 160 q24h 26h
13 3 48 6 q3h 26h
14 3 12 q6h 26h
15 3 24 q12h 26h
16 3 48 q24h 26h
17 3 16 2 q3h 26h
18 3 4 q6h 26h
19 3 8 q12h 26h
20 3 16 q24h 26h
21 3 4.8 0.6 q3h 26h
22 3 1.2 q6h 26h
23 3 2.4 q12h 26h
24 3 4.8 q24h 26h
25 3 2h 對照組 ---- ----- 2h
26 3 26h感染組 ---- ----- 26h
[ 表 15] 26h 終點時小鼠大腿肌肉組織載菌量實驗結果
實驗分組 動物只數 式（ I ）化合物 A 晶型日總劑量 mg/kg 單次給藥劑量 mg/kg 給藥頻率 s.c. 小鼠平均 CFU （ CFU/ 鼠）
1 3 1600 60 q3h 2.18E+06
2 3 400 q6h 2.45E+06
3 3 800 q12h 3.80E+08
4 3 1600 q24h 9.02E+09
5 3 480 60 q3h 2.20E+06
6 3 120 q6h 2.18E+08
7 3 240 q12h 2.88E+09
8 3 480 q24h 8.73E+09
9 3 160 20 q3h 2.10E+06
10 3 40 q6h 4.67E+08
11 3 80 q12h 7.88E+09
12 3 160 q24h 1.22E+10
13 3 48 6 q3h 4.07E+06
14 3 12 q6h 1.57E+09
15 3 24 q12h 8.70E+09
16 3 48 q24h 1.32E+10
17 3 16 2 q3h 7.77E+07
18 3 4 q6h 2.92E+09
19 3 8 q12h 6.93E+09
20 3 16 q24h 1.44E+10
21 3 4.8 0.6 q3h 7.22E+08
22 3 1.2 q6h 4.55E+09
23 3 2.4 q12h 7.60E+09
24 3 4.8 q24h 1.27E+10
25 3 2h 對照組 ---- ----- 2.95E+07
26 3 26h感染組 ---- ----- 3.22E+10
結論：本發明式（I）化合物A晶型具有顯著體內殺菌效果，量效關係顯著，同等日劑量下，縮短給藥間隔，可以顯著提高體內藥效。
綜上所述，本發明所揭露之技術手段確能有效解決習知等問題，並達致預期之目的與功效，且申請前未見諸於刊物、未曾公開使用且具長遠進步性，誠屬專利法所稱之發明無誤，爰依法提出申請，懇祈  鈞上惠予詳審並賜准發明專利，至感德馨。
惟以上所述者，僅為本發明之數種較佳實施例，當不能以此限定本發明實施之範圍，即大凡依本發明申請專利範圍及發明說明書內容所作之等效變化與修飾，皆應仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。
〔本發明〕 無
[圖1]為式（I）化合物A晶型的XRPD譜圖; [圖2]為式（I）化合物A晶型的TGA譜圖; [圖3]為式（I）化合物A晶型的DSC譜圖（A峰具體信息：總放熱(吸熱)量 -189.19mJ 標準放熱(吸熱)量 -82.26 Jg^-1 初熔溫度 74.62℃ 峰值 100.28℃ 終熔溫度 120.89℃ 左極限溫度 47.75℃ 右極限溫度 113.15℃；B峰具體信息：總放熱(吸熱)量 -113.80mJ 標準放熱(吸熱)量 -49.48 Jg^-1 初熔溫度 105.72℃ 峰值 127.61℃ 終熔溫度 136.22℃ 左極限溫度 113.15℃ 右極限溫度 136.62℃；C峰具體信息：總放熱(吸熱)量 1374.45mJ 標準放熱(吸熱)量 597.59 Jg^-1 初熔溫度 170.56℃ 峰值 200.70℃ 終熔溫度 215.91℃ 左極限溫度 136.62℃ 右極限溫度 228.98℃；D峰具體信息：總放熱(吸熱)量 -888.43mJ 標準放熱(吸熱)量 -386.27 Jg^-1 初熔溫度 229.07℃ 峰值 266.36℃ 終熔溫度 299.00℃ 左極限溫度 228.98℃ 右極限溫度 350.12℃）; [圖4]為式（I）化合物單晶的模擬XRPD譜圖(波長1.54056；14.585,10366；h,k,l=4,0,-1)。

Claims (19)

  1. 一種式（I）表示的化合物的可藥用鹽及其晶型， 。
  2. 一種式（I）表示的化合物的可藥用鹽的A晶型， 其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：15.05±0.20°、19.11±0.20°、21.15±0.20°。
  3. 如請求項2所述之A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：15.05±0.20°、19.11±0.20°、20.41±0.20°、21.15±0.20°、22.62±0.20°、23.48±0.20°、27.32±0.20°、29.25±0.20°。
  4. 如請求項2所述之A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：9.10±0.20°、11.29±0.20°、12.76±0.20°、15.05±0.20°、16.39±0.20°、19.11±0.20°、20.41±0.20°、21.15±0.20°、22.62±0.20°、23.68±0.20°。
  5. 如請求項2所述之A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.90±0.20°、9.10±0.20°、11.29±0.20°、11.83±0.20°、12.76±0.20°、13.73±0.20°、14.57±0.20°、15.05±0.20°、16.10±0.20°、16.39±0.20°、17.81±0.20°、18.25±0.20°、19.11±0.20°、20.41±0.20°、21.15±0.20°。
  6. 如請求項2所述之A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.90±0.20°、9.10±0.20°、11.29±0.20°、11.83±0.20°、12.76±0.20°、13.73±0.20°、15.05±0.20°、16.39±0.20°、17.81±0.20°、19.11±0.20°、20.41±0.20°、21.15±0.20°、21.64±0.20°、22.62±0.20°、23.48±0.20°。
  7. 如請求項2所述之A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.90±0.20°、9.10±0.20°、11.29±0.20°、11.83±0.20°、12.76±0.20°、13.73±0.20°、15.05±0.20°、16.39±0.20°、17.81±0.20°、19.11±0.20°、20.41±0.20°、21.15±0.20°、21.64±0.20°、22.62±0.20°、23.48±0.20°、25.73±0.20°、26.43±0.20°、27.32±0.20°、28.42±0.20°、29.25±0.20°。
  8. 如請求項2所述之A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.904°、9.095°、11.285°、11.833°、12.757°、13.732°、14.573°、15.050°、16.100°、16.389°、17.807°、18.251°、19.113°、20.413°、20.790°、21.147°、21.641°、22.615°、23.484°、23.676°、24.002°、24.812°、25.728°、26.433°、26.655°、27.323°、27.636°、28.420°、29.248°、29.922°、30.358°、30.733°、31.507°、31.830°、32.049°、32.509°、32.843°、33.130°、33.837°、34.346°、34.895°、35.500°、36.037°、36.467°、37.098°、37.573°、37.875°、38.797°。
  9. 如請求項2至8項中任一項所述之A晶型，其熱重分析曲線在140.000°C±3.000℃時失重達6.657%，在205.000°C±3.000℃時失重達12.576%。
  10. 如請求項2至8項中任一項所述之A晶型，其熱重分析曲線基本上如圖2所示。
  11. 如請求項2至8項中任一項所述之A晶型，其差示掃描量熱曲線在100.28°C±3.00℃處具有吸熱峰、在127.61°C±3.00℃處具有吸熱峰、在200.70°C±3.00℃處具有放熱峰、在266.36°C±3.00℃處具有吸熱峰。
  12. 如請求項2至8項中任一項所述之A晶型，其差示掃描量熱曲線基本上如圖3所示。
  13. 一種式（I）表示的化合物的可藥用鹽的A晶型，其XRPD圖譜基本上如圖1所示， 。
  14. 如請求項13所述之A晶型，其熱重分析曲線在140.000°C±3.000℃時失重達6.657%，在205.000°C±3.000℃時失重達12.576%。
  15. 如請求項13所述之A晶型，其熱重分析曲線基本上如圖2所示。
  16. 如請求項13所述之A晶型，其差示掃描量熱曲線在100.28°C±3.00℃處具有吸熱峰、在127.61°C±3.00℃處具有吸熱峰、在200.70°C±3.00℃處具有放熱峰、在266.36°C±3.00℃處具有吸熱峰。
  17. 如請求項13所述之A晶型，其差示掃描量熱曲線基本上如圖3所示。
  18. 一種如請求項1所述之可藥用鹽及其晶型在製備治療與細菌感染相關疾病的藥物中的應用。
  19. 一種如請求項2至17項中任一項所述之A晶型在製備治療與細菌感染相關疾病的藥物中的應用。
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