TW202413322A - 用於獲得結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示一種用於獲得結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之方法，其包含步驟(a)至(d)，
(a) 提供包含二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)及至少第一結晶溶劑之進料，及加熱該進料以獲得溶液，
其中該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有
i)至多100000 ppm之鄰苯二甲酸二己酯(PSDHE) (II)含量；
以二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計；且
其中以該進料之總重量計，該進料中之該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之量在15.0至65.0 wt%之範圍內；
(b) 使在步驟(a)中獲得之該溶液冷卻以獲得二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之過飽和溶液；
(c) 用二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之晶種對在步驟(b)中獲得之該過飽和溶液進行引晶；
其中以該溶液中之二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，該等晶種之量在0.01至15.0 wt%之範圍內；及
(d) 使在步驟(c)中獲得之該溶液冷卻至-20℃至17℃之範圍內的溫度以獲得包含結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之懸浮液；接著分離結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)且用洗滌溶劑洗滌該分離之結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)至少第一次及第二次；
及
(e) 視情況使在步驟(d)中獲得之該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)再結晶，其涉及混合在步驟(d)中獲得之該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)與至少第二結晶溶劑以獲得進料，加熱該進料以獲得溶液，及使用該等方法步驟(b)至(d)；
其中在結晶步驟(d)或再結晶(e)之步驟(d)中之至少一者中的至少第一次及第二次洗滌中之各者中，以步驟(b)中之對應溶液中的該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，洗滌溶劑之量為至少63 wt%。另外，本發明揭示藉由本發明之方法獲得之結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯、藉由本發明之方法獲得之經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯及包含根據本發明之經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯的化妝品組合物。
Description
當前所主張之發明係關於用於獲得結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯之方法。此外，當前所主張之發明係關於藉由本發明之方法獲得之結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯、藉由本發明之方法獲得之經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯及包含根據本發明之經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯的化妝品組合物。
UV輻射對人類皮膚造成有害作用，諸如曬傷、光毒性及光過敏反應、皮膚老化加速及皮膚癌風險增加。為保護人類皮膚免受UV輻射，使用包含UV濾光劑(亦稱為UV吸收劑)之防曬劑或化妝品組合物。
一般而言，UV光可分成UV-A輻射(320-400 nm)及UV-B輻射(280-320 nm)。自2006年起，EU委員會已建議所有防曬劑或化妝品組合物均應具有UV-A防護因數，其為標籤防曬係數(SPF)之至少三分之一，其中防曬係數主要係指UV-B防護。
2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯(DHHB)為有效的UV-A濾光劑。其由式(I)表示。
2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯(I)製備為已知的，例如來自DE 10011317、EP2155660及WO 2003097578。
然而，自已知製程獲得之產物與若干缺點相關。
一般而言，在完成合成製程之後獲得呈熔融物形式之2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯(I)且以相同形式儲存。在室溫下約六周之後在熔融物中發生晶體生長。在使用時，需要使用者將整個包裝加熱至高於(I)之熔點的溫度以便能夠自儲存容器移除產物。
產物含有作為雜質之鄰苯二甲酸二己酯(II) (亦稱為PSDHE或鄰苯二甲酸二己酯或鄰苯二甲酸二-正己酯)。PSDHE含量應儘可能低，因為此物質具有毒性；其可損害生育力且可對未出生兒童具有有害作用。根據統一分類及標籤(ATP05)，最終產物中PSDHE(II)之允許量為至多150 ppm。
此外，藉由已知製程獲得之產物含有作為雜質之若丹明(rhodamine)型染料(例如，[9-(2-羧苯基)-6-二乙胺基-3-亞𠮿基]-二乙胺鹽) (III)及對應酯(IV)，其導致最終產物發生非所需變色。
此外，藉由已知製程獲得之產物可能含有可能的中間物2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸(V)。
由於此等難題，持續需要一種用於獲得結晶2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯(I)以及獲得具有少量(II)及少量(III)、(IV)及(V)之結晶(I)的快速及高效方法。
因此，本發明之目標為提供一種用於獲得結晶2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯(I)之方法。此外，目標為提供一種獲得具有少量鄰苯二甲酸二己基酯(II)之結晶2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯(I)的方法。此外，希望該方法提供具有少量若丹明類雜質(III)及(IV)以及少量2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸(V)之結晶2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯。
出人意料地，發現以上目標中之至少一者藉由根據當前所主張發明之方法來達成。
在一第一態樣中，本發明係關於一種用於獲得結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之方法，其包含步驟(a)至(d)，
(a) 提供包含二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)及至少第一結晶溶劑之進料，及加熱該進料以獲得溶液，
其中該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有
i)至多100000 ppm之鄰苯二甲酸二己酯(PSDHE) (II)含量；
以二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計；且
其中以該進料之總重量計，該進料中之該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之量在15.0至65.0 wt%之範圍內；
(b) 使在步驟(a)中獲得之該溶液冷卻以獲得二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之過飽和溶液；
(c) 用二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之晶種對在步驟(b)中獲得之該過飽和溶液進行引晶；
其中以該溶液中之二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，該等晶種之量在0.01至15.0 wt%之範圍內；及
(d) 使在步驟(c)中獲得之該溶液冷卻至-20℃至17℃之範圍內的溫度以獲得包含結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之懸浮液；接著分離結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)且用洗滌溶劑洗滌該分離之結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)至少第一次及第二次；
及
(e) 視情況使在步驟(d)中獲得之該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)再結晶，其涉及混合在步驟(d)中獲得之該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)與至少第二結晶溶劑以獲得進料，加熱該進料以獲得溶液，及使用該等方法步驟(b)至(d)；
其中在結晶步驟(d)或再結晶(e)之步驟(d)中之至少一者中的至少第一次及第二次洗滌中之各者中，以步驟(b)中之對應溶液中的該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，洗滌溶劑之量為至少63 wt%，其中第一結晶溶劑包含至少一種C
4-C
8醇。
在一第二態樣中，本發明係關於一種用於獲得結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之方法，其包含步驟(a)至(d)，
(a) 提供包含二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)及至少第一結晶溶劑之進料，及加熱該進料以獲得溶液，
其中該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有
i)至多100000 ppm之鄰苯二甲酸二己酯(PSDHE) (II)含量；
以二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計；且
其中以該進料之總重量計，該進料中之該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之量在15.0至65.0 wt%之範圍內；
(b) 使在步驟(a)中獲得之該溶液冷卻以獲得二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之過飽和溶液；
(c) 用二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之晶種對在步驟(b)中獲得之該過飽和溶液進行引晶；
其中以該溶液中之二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，該等晶種之量在0.01至15.0 wt%之範圍內；及
(d) 使在步驟(c)中獲得之該溶液冷卻至-20℃至17℃之範圍內的溫度以獲得包含結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之懸浮液；接著分離結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)且用洗滌溶劑洗滌該分離之結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)；
及
(e) 視情況使在步驟(d)中獲得之該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)再結晶，其涉及混合在步驟(d)中獲得之該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)與至少第二結晶溶劑以獲得進料，加熱該進料以獲得溶液，及使用該等方法步驟(b)至(d)；
其中在結晶步驟(d)或再結晶(e)之步驟(d)中之至少一者中，以步驟(b)中之對應溶液中的二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，洗滌溶劑之量為至少130 wt%，其中該第一結晶溶劑包含至少一種C
4-C
8醇。
在一第三態樣中，本發明係關於藉由根據本發明之方法中之一者獲得的結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)，其具有
i) 小於250 ppm之鄰苯二甲酸二己酯(PSDHE) (II)含量；
ii) 小於150 ppm之若丹明(III)含量；及
小於150 ppm之若丹明己酯(IV)含量；各自以結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計。
在一第四態樣中，本發明係關於藉由根據本發明之方法中之一者獲得的經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)，其具有
i) 小於250 ppm之鄰苯二甲酸二己酯(PSDHE) (II)含量；
ii) 小於10 ppm之若丹明(III)含量；及
小於10 ppm之若丹明己酯(IV)含量；各自以經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計。
在一第五態樣中，本發明係關於一種化妝品組合物，其包含本發明之經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)。
在描述當前所主張發明之本發明組合物及調配物之前，應理解，本發明不限於所描述之特定組合物及調配物，因為此類組合物及調配物當然可變化。亦應理解，本文中所使用之術語不意欲為限制性的，由於目前所主張之本發明之範疇將僅受隨附申請專利範圍限制。
若在下文中定義群組包含至少一定數量之實施例，則此意謂亦涵蓋較佳僅由此等實施例組成之群組。此外，說明書及申請專利範圍中之術語『第一』、『第二』、『第三』或『a』、『b』、『c』等及其類似術語用於類似要素之間的區分且未必描述順序或時間次序。應理解，如此使用之術語在適當情況下可互換，且本文中所描述之當前所主張之發明的實施例能夠以除本文中所描述或說明之順序以外的其他順序操作。除非在如本文上下文中所闡述之應用中另外指示，否則在術語『第一』、『第二』、『第三』或『(A)』、『(B)』、『(C)』或『(a)』、『(b)』、『(c)』、『(d)』、『i』、『ii』等係關於方法或使用或分析之步驟的情況下，各步驟之間不存在時間或時間間隔相干性，亦即，該等步驟可同時進行或此等步驟之間可存在數秒、數分鐘、數小時、數天、數週、數月或甚至數年之時間間隔。
此外，整個說明書中經定義之範圍亦包括端值，亦即1至10之範圍意指1及10皆包括於該範圍中。為避免疑義，申請人應有權根據可適用法律獲得任何等效物。
在以下段落中，更詳細地定義當前所主張發明之不同態樣。除非相反地清楚指示，否則如此定義之各態樣可與一或多個任何其他態樣組合。特定言之，指示為較佳或有利之任何特徵可與指示為較佳或有利之一或多個任何其他特徵組合。
貫穿本說明書對『一個實施例』或『一實施例』之參考意謂結合實施例描述之特定特徵、結構或特性包括於當前所主張發明的至少一個實施例中。因此，在本說明書通篇之不同位置中出現的片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」未必皆指代同一個實施例。
此外，如熟習此項技術者將由本發明顯而易見，在一或多個實施例中，特定特徵、結構或特性可以任何適合方式組合。此外，如熟習此項技術者將理解，儘管本文中所描述的一些實施例包括一些特徵，但不包括包括於其他實施例中之其他特徵，不同實施例之特徵的組合意謂屬於當前所主張之發明之範疇內且形成不同實施例。舉例而言，在隨附申請專利範圍中，所主張之實施例中之任一者可與任何組合使用。
如本文所用之術語「紫外線濾光劑」或「UV濾光劑」係指有機或無機化合物，其可吸收及/或反射由日光引起之UV輻射。UV濾光劑可基於其UV保護曲線分類為UV-A、UV-B或寬頻帶濾光劑。在本申請案之上下文中，寬頻帶濾光劑可以UV-A濾光劑列舉，因為該等寬頻帶濾光劑亦提供UV-A保護。換言之，較佳的UV-A濾光劑亦包括寬頻帶濾光劑。
「寬頻帶」保護(亦稱為廣譜或廣泛保護)之定義係基於「臨界波長」。對於寬頻帶覆蓋範圍，一定提供了UV-B及UV-A保護。根據美國要求，對於實現廣譜保護，需要至少370 nm之臨界波長。此外，歐洲委員會(European Commission)建議所有防曬劑或化妝品組合物應具有UVA防護因數，其為標籤防曬係數(SPF)之至少三分之一，例如若防曬劑組合物之SPF為30，則UVA防護因數必須為至少10。
術語「防曬劑組合物」或「防曬劑」或「皮膚護理產品」係指反射及/或吸收某些部分UV輻射的任何局部用產品。因此，術語「防曬劑組合物」應理解為不僅包括防曬劑組合物，且亦包括提供UV保護之任何化妝品組合物。術語「局部用產品」係指施用至皮膚之產品且可指例如噴霧劑、乳液、乳膏、油、泡沫劑、粉劑或凝膠。根據本發明，防曬劑組合物可包含一或多種活性劑，例如有機UV濾光劑，以及其他成分或添加劑，例如乳化劑、潤膚劑、黏度調節劑、穩定劑、防腐劑或芳香劑。
術語「二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯」及「DHHB」及「化合物(I)」或「(I)」在本發明中同義地使用。其全部係指上文所描繪之式(I)化合物。
術語「結晶溶劑」係指用於結晶材料之溶劑。結晶溶劑提供待結晶之材料在特定溫度或濃度下達至特定臨限溶解度。因此，材料在特定溫度及/或濃度下可溶解於結晶溶劑中但可在溫度降低或結晶溶劑中之材料之濃度增加時開始結晶。
術語「洗滌溶劑」係指用於洗滌固體材料之溶劑。一般而言，洗滌溶劑不應在洗滌期間溶解固體材料，使得僅自固體材料移除雜質及副產物。
術語「溶劑」應被理解為可溶解溶質，從而產生溶液之物質。
術語「正己醇」及「1-己醇」在本發明中同義地使用。
術語「C
1-C
8醇」或「C
4-C
8醇」及類似者係指包含至少一個羥基官能基「-OH」及包含下標中之碳原子量之碳鏈的化合物，亦即C
3包含三個碳原子。醇可為一級(RCH
2OH)、二級(R
2CHOH)或三級(R
3COH)醇。此外，醇之碳鏈可為線性的，如同正丙醇或正己醇；其可為分支鏈的，如同異丁醇；其可為環狀的，如同環己醇且其可為飽和或不飽和的。
醇可具有一個(單羥基醇)或更多個(多元醇)羥基官能基。此外，醇在分子之不同位置處可具有其他官能基。熟習此項技術者瞭解可存在於C
1-C
8或C
4-C
8醇中之其他官能基。
出人意料地，發現根據當前所主張發明之方法提供具有少量PSDHE (II)含量以及少量若丹明類雜質(III)及(IV)之結晶2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯(I)。當前所主張發明之方法為快速及高效的。
當前所主張發明之方法改良結晶(I)之品質及純度且藉由選擇適當結晶製程參數(諸如結晶溶劑、過飽和程度、(I)之晶種之量、引晶溫度、製程溫度、洗滌溶劑之量以及各方法步驟之時間)而減少結晶所需要之時間。
根據本發明之一第一態樣，本發明係關於一種用於獲得結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之方法，其包含步驟(a)至(d)，
(a) 提供包含二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)及至少第一結晶溶劑之進料，及加熱該進料以獲得溶液，
其中該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有
i)至多100000 ppm之鄰苯二甲酸二己酯(PSDHE) (II)含量；
以二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計；且
其中以該進料之總重量計，該進料中之該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之量在15.0至65.0 wt%之範圍內；
(b) 使在步驟(a)中獲得之該溶液冷卻以獲得二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之過飽和溶液；
(c) 用二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之晶種對在步驟(b)中獲得之該過飽和溶液進行引晶；
其中以該溶液中之二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，該等晶種之量在0.01至15.0 wt%之範圍內；及
(d) 使在步驟(c)中獲得之該溶液冷卻至-20℃至17℃之範圍內的溫度以獲得包含結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之懸浮液；接著分離結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)且用洗滌溶劑洗滌該分離之結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)至少第一次及第二次；
及
(e) 視情況使在步驟(d)中獲得之該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)再結晶，其涉及混合在步驟(d)中獲得之該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)與至少第二結晶溶劑以獲得進料，加熱該進料以獲得溶液，及使用該等方法步驟(b)至(d)；
其中在結晶步驟(d)或再結晶(e)之步驟(d)中之至少一者中的至少第一次及第二次洗滌中之各者中，以步驟(b)中之對應溶液中的該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，洗滌溶劑之量為至少63 wt%，其中該第一結晶溶劑包含至少一種C
4-C
8醇。
因此，根據本發明之一個態樣，經分離之結晶DHHB之洗滌係用洗滌溶劑進行至少第一次及第二次，其中在結晶步驟(d)或再結晶(e)之步驟(d)中之至少一者中的至少第一次及第二次洗滌中之各者中，以步驟(b)中之對應溶液中的二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，洗滌溶劑之量為至少63 wt%。有可能在此途徑中添加其他洗滌步驟，洗滌經分離之結晶DHHB第三次、第四次、第五次、第六次等。
根據本發明之第一態樣之一較佳實施例，在結晶步驟(d)或再結晶(e)之步驟(d)中之至少一者中的至少第一次及第二次洗滌中之各者，以步驟(b)中之對應溶液中的二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，洗滌溶劑之量為至少65 wt%，較佳至少68 wt%、更佳至少70 wt%及最佳至少74 wt%。
根據本發明之一第二態樣，本發明係關於一種用於獲得結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之方法，其包含步驟(a)至(d)，
(a) 提供包含二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)及至少第一結晶溶劑之進料，及加熱該進料以獲得溶液，
其中該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有
i)至多100000 ppm之鄰苯二甲酸二己酯(PSDHE) (II)含量；
以二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計；且
其中以該進料之總重量計，該進料中之該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之量在15.0至65.0 wt%之範圍內；
(b) 使在步驟(a)中獲得之該溶液冷卻以獲得二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之過飽和溶液；
(c) 用二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之晶種對在步驟(b)中獲得之該過飽和溶液進行引晶；
其中以該溶液中之二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，該等晶種之量在0.01至15.0 wt%之範圍內；及
(d) 使在步驟(c)中獲得之該溶液冷卻至-20℃至17℃之範圍內的溫度以獲得包含結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之懸浮液；接著分離結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)且用洗滌溶劑洗滌該分離之結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)；
及
(e) 視情況使在步驟(d)中獲得之該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)再結晶，其涉及混合在步驟(d)中獲得之該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)與至少第二結晶溶劑以獲得進料，加熱該進料以獲得溶液，及使用該等方法步驟(b)至(d)；
其中在結晶步驟(d)或再結晶(e)之步驟(d)中之至少一者中，以步驟(b)中之對應溶液中的該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，洗滌溶劑之量為至少130 wt%，其中該第一結晶溶劑包含至少一種C
4-C
8醇。
在本發明之第二態樣中，經分離之結晶DHHB用洗滌溶劑洗滌，其中在結晶步驟(d)或再結晶(e)之步驟(d)中之至少一者中，以步驟(b)中之對應溶液中的二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，洗滌溶劑之量為至少130 wt%。在本發明之此態樣中，限定用於洗滌步驟之洗滌溶劑之強制性總量。有可能藉由洗滌結晶DHHB一次進行用全部數量之洗滌溶劑洗滌。然而，同樣有可能將所使用之洗滌溶劑之總量分散在若干次洗滌中，諸如洗滌經分離之結晶DHHB至少第一次及第二次，或洗滌經分離之結晶DHHB至少第一次、第二次及第三次，或洗滌經分離之結晶DHHB至少第一次、第二次、第三次及第四次。一般而言，洗滌經分離之結晶DHHB之次數不存在限制。已發現二至六次洗滌，尤其洗滌經分離之結晶DHHB二至三次允許製程效率與產物純度之間的最佳平衡。
以下實施例係針對本發明之第一態樣及第二態樣之方法。
在經分離之結晶DHHB之洗滌藉由洗滌結晶之DHHB至少第一次及第二次來執行的情況下，洗滌溶劑之量在第一次及第二次洗滌中可為相同的。然而，第一次及第二次洗滌中使用之洗滌溶劑之量亦有可能不同。舉例而言，第一次洗滌中使用之洗滌溶劑之量可大於第二次洗滌中使用之洗滌溶劑之量。替代地，第二次洗滌中使用的洗滌溶劑之量可大於第一次洗滌中使用的洗滌溶劑之量。
在結晶DHHB經洗滌第三次、第四次、第五次、第六次等的情況下，可獨立於第一次及第二次洗滌中使用的洗滌溶劑之量來選擇洗滌DHHB之此等次數中之各者的量。
根據本發明之一較佳實施例，以步驟(b)中之對應溶液中之二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，用於洗滌經分離之結晶DHHB的洗滌溶劑之總量為至少132 wt%，更佳至少135 wt%，甚至更佳至少140 wt%或至少145 wt%，尤佳至少150 wt%且最佳至少160 wt%。
根據本發明之一較佳實施例，步驟(a)中之二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有
i)小於15000 ppm之若丹明(III)含量；及/或
ii)小於15000 ppm之若丹明己酯(IV)含量；
各自以二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計。具有關於若丹明(III)及若丹明己酯(IV)之此類雜質分佈的DHHB可用本發明之結晶方法完全且有效地純化。
根據本發明之另一較佳實施例，以二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，步驟(a)中之二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有小於5000 ppm之2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸(V)含量。
根據本發明之一較佳實施例，步驟(b)中之溶液經冷卻至一溫度，使得在該溫度下經溶解之二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之濃度c與二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之平衡溶解度c*的比率c:c*在1.1:1.0至9.0:1.0之範圍內。更佳地，c:c*之比率在1.5:1.0至7.0:1.0之範圍內且甚至更佳在2.0:1.0至6.0:1.0之範圍內。c:c*之比率為3.8:1.0、4.0:1.0及4.1:1.0時的溫度為最佳的。發現在具有此類c:c*之特定比率的溫度下，結晶製程在所獲得產物之結晶速率與純度之間找到最佳平衡。
根據另一較佳實施例，以二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，步驟(a)中之二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I) (DHHB)具有10至70000 ppm，尤其500至50000 ppm或5000至40000或7000至30000 ppm之鄰苯二甲酸二己酯(PSDHE) (II)含量。發現具有此PSDHE含量之DHHB可用本發明方法尤其快速及有效地純化。
本發明方法在步驟(a)中使用第一結晶溶劑。根據一較佳實施例，第一結晶溶劑包含選自由C
1-C
8醇組成之群的至少一者或由其組成。發現C
1-C
8醇為用於本發明方法中之DHHB之極佳結晶溶劑。其僅在低溫下展示DHHB之低溶解度，而在較高溫度下允許良好溶解度，因此在步驟(b)中冷卻DHHB之過飽和溶液時允許DHHB之有效結晶。
發現C
4-C
8醇作為第一結晶溶劑為尤佳的。因此，根據一個尤佳實施例，第一結晶溶劑包含C
4-C
8醇或由其組成。
在進行再結晶步驟(e)的情況下，使用第二結晶溶劑。在此情況下，較佳的是第二結晶溶劑包含選自由C
1-C
8醇組成之群的至少一者或由其組成。發現C
1-C
8醇為用於本發明方法中之DHHB之極佳結晶溶劑。其僅在低溫下展示DHHB之低溶解度，而在較高溫度下允許良好溶解度，因此在步驟(b)中冷卻DHHB之過飽和溶液時允許DHHB之有效結晶。發現C
4-C
8醇作為第二結晶溶劑為尤佳的。因此，根據一個尤佳實施例，第二結晶溶劑包含C
4-C
8醇或由其組成。
在進行再結晶步驟(e)的情況下，第一及第二結晶溶劑較佳均為C
1-C
8醇。根據一個較佳實施例，第一及第二結晶溶劑可相同，例如第一及第二結晶溶劑均可為1-己醇。此途徑允許有效及節省資源之途徑。然而，根據本發明，第一及第二結晶溶劑亦有可能不同，例如第一結晶溶劑為1-己醇且第二結晶溶劑為異丙醇。此途徑允許在結晶與再結晶步驟之間進行最佳微調以允許尤其純的結晶DHHB產物。
發現在進行再結晶步驟的情況下，較佳的是第一結晶溶劑選自由C
4-C
8醇組成之群且第二結晶溶劑選自由C
1-C
8醇組成之群。尤其較佳的是第一結晶溶劑包含1-己醇或由其組成且第二結晶溶劑包含選自甲醇、乙醇、正丙醇及異丙醇之醇或由其組成。在第一及第二結晶溶劑之此類組合下，所有相關副產物及雜質均可用本發明方法特別有效地移除。
根據一個尤其較佳的實施例，第一結晶溶劑包含1-己醇或由其組成。
若合成二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之最後步驟為二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸與1-己醇之酯化，則獲自酯化步驟之產物包含二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)及1-己醇之混合物。在此情況下，較佳實施例為離開酯化反應之進料直接用於本發明之結晶方法。
在一較佳實施例中，獲自包含二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)及1-己醇之酯化的產物直接用作結晶之進料。
根據本發明之另一較佳實施例，第二結晶溶劑包含1-己醇或由其組成。
在本發明之方法之步驟(d)中，經分離之結晶DHHB用洗滌溶劑洗滌。根據本發明之一較佳實施例，洗滌溶劑包含醇，尤其C
1-C
8醇或由其組成。在本發明中尤其較佳的是洗滌溶劑包含選自以下之醇：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異丁醇、三級丁醇、正丁醇、正戊醇、二級戊醇、環戊醇、正己醇、二級己醇、環己醇、正庚醇、二級庚醇、正辛醇、二級辛醇。發現醇及具體列出之醇較適合作為本發明方法中之洗滌溶劑。其有效地自結晶DHHB移除雜質。尤其較佳的是洗滌溶劑為1-己醇。
在進行再結晶步驟(e)之情況下，用於再結晶之洗滌溶劑可與結晶中之洗滌溶劑相同。然而，用於再結晶步驟(e)之洗滌溶劑亦有可能不同於結晶中使用之洗滌溶劑。舉例而言，有可能用於結晶之洗滌溶劑包含1-己醇或由其組成且用於再結晶之洗滌溶劑包含異丙醇或由其組成。因此，第一結晶溶劑、第二結晶溶劑、結晶中之洗滌溶劑及再結晶中之洗滌溶劑均可選自本文中鑑別之彼此獨立地較佳溶劑。
經分離之結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之洗滌較佳用具有在步驟(d)中冷卻溶液之溫度的±5℃內的溫度的洗滌溶劑進行。以此方式，確保洗滌溶劑未溶解DHHB且僅移除雜質。
在另一較佳實施例中，第一洗滌溶劑及/或第二洗滌溶劑經冷卻至-5至5℃之範圍內的溫度。以此方式，確保洗滌溶劑未溶解DHHB且僅移除雜質。
步驟d之結晶DHHB以任何技術上合理的方式分離。熟習此項技術者瞭解在化學過程中過濾結晶材料之不同技術，例如藉由使用吸濾器或攪拌式吸濾器或離心機，例如推進式傾析器、篩選傾析器或剝離離心機或桶式過濾器，例如旋轉式或真空桶式過濾器或帶濾機及類似者。舉例而言，過濾可藉由抽吸或藉由壓力進行。
一般而言，用洗滌溶劑洗滌經分離之結晶DHHB可以任何技術上合理的方式進行。熟習此項技術者瞭解在化學過程中洗滌結晶材料之不同技術。然而，尤其較佳的是藉由置換洗滌液或藉由再漿化/懸浮洗滌液進行洗滌。
在置換洗滌液中，洗滌溶劑經傳送通過過濾之結晶DHHB及第一或第二結晶溶劑。置換洗滌可藉由抽吸、壓力或藉由重力進行。
相比之下，在再漿化/懸浮洗滌液中，首先製備經分離之結晶DHHB於洗滌溶劑中之懸浮液且較佳攪拌例如2至50分鐘之時段，更佳10至30分鐘之時段。接著，過濾懸浮液以獲得結晶DHHB。傳送通過過濾器又可藉由抽吸、壓力或藉由重力進行。對於再漿化/懸浮洗滌液，攪拌式吸濾器為尤其較佳的。
根據本發明之一尤其較佳實施例，第一及/或第二結晶溶劑及/或洗滌溶劑在使用之後回收。發現第一及/或第二結晶溶劑以及洗滌溶劑可經由本發明中之再循環有效地再使用。此產生生態及節省資源的製程。
在第一及/或第二結晶溶劑及/或洗滌溶劑在使用之後回收的情況下，根據一個實施例較佳的是第一及/或第二結晶溶劑及/或洗滌溶劑在使用之後經純化用於再循環。在起始材料DHHB具有高雜質含量的情況下，此為較佳的。然而，根據另一實施例，亦較佳的是第一及/或第二結晶溶劑及/或洗滌溶劑在使用之後未經純化以用於再循環。此允許溶劑之更高效及不太複雜的再循環。另外，其節省其他資源且降低成本。
在一較佳實施例中，在步驟(a)中，將進料加熱至25℃至80℃之範圍內的溫度。在一更佳實施例中，在步驟(a)中，將進料加熱至35℃至80℃之範圍內，最佳40℃至60℃之範圍內且尤佳43℃至52℃之範圍內的溫度。發現此等溫度為獲得DHHB在結晶溶劑中完全溶解而不消耗能量之理想溫度。
在一較佳實施例中，在步驟(b)中，溶液經冷卻至18℃至35℃之範圍內，更佳地18℃至32℃之範圍內且最佳23℃至30℃之範圍內的溫度。經由大量實驗發現，此為獲得DHHB之過飽和溶液的理想溫度範圍，該溶液形成用於DHHB之結晶的基礎。
由於液體(I)之高介穩特徵，(I)自身結晶極其減緩。過飽和溶液之引晶為在當前所主張發明之結晶期間的重要步驟。由於引晶，結晶相較於無晶種之結晶開始較早。因此，相較於不涉及引晶步驟之方法，當前所主張發明之整體方法更快提供結晶(I)。
除了其他製程參數，使用適宜量之(I)晶體進行引晶，接著在引晶溫度下攪拌對於當前所主張發明之成功而言為重要的。
在結晶期間獲得之結晶(I)之品質取決於進行引晶之溫度以及晶種之量。
在一較佳實施例中，在步驟(c)中，引晶係在18℃至35℃之範圍內、更佳地18℃至32℃之範圍內且最佳地23℃至30℃之範圍內的溫度下進行。
在一較佳實施例中，二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之晶種在步驟(c)中以至少一種形式使用，該形式選自固體結晶物質形式及於溶劑中之懸浮液形式。
在一較佳實施例中，二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之晶種在步驟(c)中以於步驟(a)中之結晶溶劑中之懸浮液形式使用。
在一更佳實施例中，二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之晶種在步驟(c)中以於1-己醇中之懸浮液形式使用。
在一較佳實施例中，以二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，晶種之量在0.01至15.0 wt%之範圍內，更佳地在0.5至10.0 wt%之範圍內，甚至更佳在1.0至5.0 wt%之範圍內且最佳地在1.5至4.5 wt%之範圍內。已發現此晶種量特別有效於促進快速結晶。
更佳的是在用二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之晶種對在步驟(b)中獲得之過飽和溶液進行引晶之後且在步驟(d)中冷卻之前，將包含晶種之過飽和溶液攪拌至多8小時，特定言之20分鐘至7小時。發現在引入DHHB之晶種之後攪拌DHHB之過飽和溶液會產生晶體之良好尺寸分佈且確保快速形成晶體。選擇攪拌速率使得其適合於晶體形成，例如攪拌速率足夠高以允許溶解顆粒之良好分佈及流動同時對形成晶體無不利影響。
在一較佳實施例中，步驟(d)涉及使在步驟(c)中獲得之溶液冷卻至-10℃至15℃；更佳地-5℃至10℃且最佳地0℃至5℃。以此方式，以具有高產率之高能效方式實現存在於步驟(b)之過飽和溶液中之DHHB的結晶。
在一較佳實施例中，步驟(d)涉及使在步驟(c)中獲得之溶液以1至15 K/h，更佳地以3至10 K/h且最佳地以4.5至8 K/h之冷卻速率冷卻。已發現此等冷卻速率特別有益於DHHB之結晶過程。
對於步驟(d)中之冷卻，可採用不同冷卻方法。熟習此項技術者瞭解多種不同冷卻方法。較佳地，以以下方式中之一者冷卻溶液：以線性方式、以分段線性冷卻模式、以冷卻速率遞增之拋物線冷卻模式、以在結晶器中維持相對恆定過飽和之動態冷卻模式或以真空冷卻方法。
根據本發明之一較佳實施例，在分離結晶DHHB之前，將在步驟(d)中獲得之懸浮液在步驟(d)之冷卻溫度下攪拌至多12小時，較佳地至多2小時且最佳至多一小時。
在一較佳實施例中，在步驟(d)中，晶體之分離係藉由過濾進行同時將溶液之溫度維持在步驟(d)中冷卻溶液之溫度的±5℃內。以此方式，確保DHHB在此步驟期間未溶解。
較佳的是在過濾懸浮液之後保持於過濾器中之固體組分濾餅係在過濾之後乾燥。此較佳藉由抽吸或藉由穿過乾燥氣體，例如空氣或氮氣，尤其氮氣來進行。在製造過程中，較佳藉由使氮氣穿過濾餅來乾燥濾餅。濾餅較佳經乾燥至多5小時，更佳至多1小時且最佳5至30分鐘之時段。
在一較佳實施例中，當前所主張發明之方法進一步包含以下步驟，
i. 將在步驟(d)或步驟(e)中獲得之結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)溶解於純化溶劑中；
ii. 使在步驟(i)中獲得之溶液與吸附劑接觸；及
iii. 自在步驟(ii)中獲得之溶液移除吸附劑及純化溶劑，以獲得經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)。
在一較佳實施例中，純化溶劑係選自甲苯、環己烷及其組合。
在一較佳實施例中，吸附劑係選自二氧化矽、木炭及其組合。
在一較佳實施例中，經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯隨後經固化，特定言之經粒化。使經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯固化之方法對於熟習此項技術者為已知的。在引晶或不引晶之情況下以特定剪切率熔融結晶為固化DHHB之較佳方式。根據一尤其較佳實施例，經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯根據WO 2008/135360 A1、PCT申請案PCT/EP2022/055088及PCT申請案PCT/EP2022/055089中描述之固化方法中之至少一者進行固化。經固化DHHB較佳經進一步處理成可澆注/可流動顆粒、片劑或薄片。由經固化之材料製備此顆粒、片劑或薄片之方法對於熟悉此項技術者為已知的。
根據本發明之材料之結晶及攪拌可在任何適合之結晶及攪拌器設備中進行。熟習此項技術者瞭解用於材料之結晶及攪拌的常用處理設備。在一較佳實施例中，結晶在選自以下之結晶器中進行：帶擋板之攪拌容器、強制循環結晶器、導流管結晶器、帶導流管及擋板之結晶器以及Oslo型結晶器。可使用任何類型之攪拌器。較佳攪拌器為例如單級或多級斜交或非斜交翼式攪拌器、葉輪攪拌器或螺旋槳攪拌器。尤其較佳的是錨式攪拌器或傾斜錨式攪拌器。
當前所主張發明之方法提供結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)，以進料中(I)之總量計，產率為75.0%至99.5%、更佳地90.0%至99.0%。
本發明之另一態樣為藉由本發明方法獲得之結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)。根據本發明之結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有
i) 小於250 ppm之鄰苯二甲酸二己酯(PSDHE) (II)含量；
ii) 小於150 ppm之若丹明(III)含量；及
iii) 小於150 ppm之若丹明己酯(IV)含量；
各自以結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計。
在本發明之一較佳實施例中，以結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有小於120 ppm、較佳地小於60 ppm、更佳地小於20 ppm、甚至更佳小於5 ppm及最佳小於1 ppm之PSDHE (II)含量。
在本發明之一較佳實施例中，以結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有小於80 ppm、較佳地小於40 ppm、更佳地小於20 ppm、甚至更佳小於10 ppm及最佳小於5 ppm之若丹明(III)含量。
在本發明之一較佳實施例中，以結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有小於120 ppm、較佳小於100 ppm、更佳地小於50 ppm、甚至更佳小於10 ppm且最佳小於5 ppm之若丹明己酯(IV)含量。
根據本發明之一個實施例，以結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有小於250 ppm之2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸(V)含量。
在本發明之一較佳實施例中，以結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有小於100 ppm、較佳地小於60 ppm、更佳地小於15 ppm、甚至更佳小於5 ppm且最佳小於1 ppm之2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸(V)含量。
藉由本發明方法獲得之結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)中之副產物之某些組合為尤其較佳的。特定言之，較佳的是本發明結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有小於120 ppm之PSDHE (II)含量、小於150 ppm之若丹明(III)含量及小於150 ppm之若丹明己酯(IV)含量；更佳地小於90 ppm之PSDHE (II)含量、小於80 ppm之若丹明(III)含量及小於120 ppm之若丹明己酯(IV)含量；甚至更佳小於5 ppm之PSDHE (II)含量、小於10 ppm之若丹明(III)含量及小於10 ppm之若丹明己酯(IV)含量；且最佳小於1 ppm之PSDHE (II)含量、小於5 ppm之若丹明(III)含量及小於5 ppm之若丹明己酯(IV)含量；各自以結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計。
藉由本發明方法獲得之結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)中之副產物之某些組合亦為尤其較佳的。特定言之，較佳的是本發明結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有小於120 ppm之PSDHE (II)含量、小於150 ppm之若丹明(III)含量、小於150 ppm之若丹明己酯(IV)含量及小於100 ppm之2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸(V)含量；更佳地小於90 ppm之PSDHE (II)含量、小於80 ppm之若丹明(III)含量、小於120 ppm之若丹明己酯(IV)含量及小於60 ppm之2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸(V)含量；甚至更佳小於5 ppm之PSDHE (II)含量、小於10 ppm之若丹明(III)含量、小於10 ppm之若丹明己酯(IV)含量及小於10 ppm之2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸(V)含量；且最佳小於1 ppm之PSDHE (II)含量、小於5 ppm之若丹明(III)含量、小於5 ppm之若丹明己酯(IV)含量及小於1 ppm之2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸(V)含量；各自以結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計。
具有此類高純度及少量成問題的副產物的結晶DHHB不可經由前述結晶方法獲得。
本發明之另一態樣係關於經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)，其具有
i) 小於250 ppm之鄰苯二甲酸二己酯(PSDHE) (II)含量；
ii) 小於10 ppm之若丹明(III)含量；及
iii) 小於10 ppm之若丹明己酯(IV)含量；
各自以經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計。當將結晶DHHB溶解於純化溶劑中且與隨後移除之吸附劑接觸時，藉由本發明方法獲得經純化之DHHB。
根據本發明之一較佳實施例，本發明之經純化DHHB為固體。尤其較佳，經純化DHHB係呈可澆注/可流動顆粒、片劑或薄片之形式。
在本發明之一較佳實施例中，以經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有小於120 ppm、較佳地小於60 ppm、更佳地小於20 ppm、甚至更佳小於5 ppm及最佳小於1 ppm之PSDHE (II)含量。
在本發明之一較佳實施例中，以經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有小於8 ppm、較佳地小於5 ppm、最佳小於1 ppm之若丹明(III)含量。
在本發明之一較佳實施例中，以經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有小於8 ppm、較佳地小於5 ppm且最佳小於1 ppm之若丹明己酯(IV)含量。
根據本發明之一個實施例，以經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有小於250 ppm之2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸(V)含量。
在本發明之一較佳實施例中，以結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有小於100 ppm、較佳地小於60 ppm、更佳地小於15 ppm、甚至更佳小於5 ppm且最佳小於1 ppm之2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸(V)含量。
藉由本發明方法獲得之經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)中之副產物之某些組合為尤其較佳的。特定言之，較佳的是本發明經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有小於120 ppm之PSDHE (II)含量、小於10 ppm之若丹明(III)含量及小於10 ppm之若丹明己酯(IV)含量；更佳地小於5 ppm之PSDHE (II)含量、小於5 ppm之若丹明(III)含量及小於5 ppm之若丹明己酯(IV)含量；甚至更佳小於5 ppm之PSDHE (II)含量、小於1 ppm之若丹明(III)含量及小於1 ppm之若丹明己酯(IV)含量；且最佳小於1 ppm之PSDHE (II)含量、小於1 ppm之若丹明(III)含量及小於1 ppm之若丹明己酯(IV)含量；各自以經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計。
藉由本發明方法獲得之經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)中之副產物之某些組合亦為尤其較佳的。特定言之，較佳的是本發明經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有小於120 ppm之PSDHE (II)含量、小於10 ppm之若丹明(III)含量、小於10 ppm之若丹明己酯(IV)含量及小於100 ppm之2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸(V)含量；更佳地小於5 ppm之PSDHE (II)含量、小於5 ppm之若丹明(III)含量、小於5 ppm之若丹明己酯(IV)含量及小於60 ppm之2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸(V)含量；甚至更佳小於5 ppm之PSDHE (II)含量、小於1 ppm之若丹明(III)含量、小於1 ppm之若丹明己酯(IV)含量及小於10 ppm之2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸(V)含量；且最佳小於1 ppm之PSDHE (II)含量、小於1 ppm之若丹明(III)含量、小於1 ppm之若丹明己酯(IV)含量及小於1 ppm之2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸(V)含量；各自以結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計。
藉由本發明方法獲得之經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之另一較佳實施例具有小於120 ppm之PSDHE (II)含量、小於1 ppm之若丹明(III)含量、小於1 ppm之若丹明己酯(IV)含量及小於15 ppm之2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸(V)含量，各自以結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計。
本發明之另一態樣係關於一種化妝品組合物，其包含本發明經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)。較佳的是，化妝品組合物中之經純化DHHB係呈可澆注/可流動顆粒、片劑或薄片之形式。
在一較佳實施例中，化妝品組合物進一步包含添加劑及佐劑。
在一較佳實施例中，化妝品組合物可呈乳膏、凝膠、洗劑、醇性及水性/醇性溶液、乳液、蠟/脂肪組合物、黏附製劑、粉末或軟膏之形式。
在一較佳實施例中，化妝品組合物進一步包含選自以下之佐劑及添加劑：溫和界面活性劑、超級加脂劑、珠光蠟、稠度調節劑、增稠劑、聚合物、聚矽氧化合物、脂肪、蠟、穩定劑、生物活性成分、除臭活性成分、去頭皮屑劑、成膜劑、膨潤劑、抗氧化劑、水溶助劑、防腐劑、防蟲劑、仿曬劑、增溶劑、香料油、著色劑、抑菌劑及類似者。
在一較佳實施例中，根據當前所主張發明之化妝品組合物可進一步包含作為佐劑的消泡劑、結構劑、增溶劑、遮光劑、錯合劑、推進劑、偶合劑及顯影劑組分作為氧化染料前驅物、還原劑及氧化劑。
在一較佳實施例中，化妝品組合物包含於廣泛多種化妝品製劑中，尤其以下製劑：
- 護膚製劑，例如呈錠劑形式或液體肥皂、合成清潔劑或洗滌膏體形式之皮膚洗滌及清潔製劑，
- 浴製劑，例如液體(泡沫浴、乳液、淋浴製劑)或固體浴製劑，例如浴方塊及浴鹽；
- 護膚製劑，例如皮膚乳液、多乳液或美膚油；
- 化妝品個人護理製劑，例如呈以下形式之面部化妝品：日霜及粉霜、蜜粉(鬆散或壓製)、胭脂或乳霜化妝品；眼部護理製劑製劑，例如眼影製劑、睫毛膏、眼線膏、眼霜及多效眼霜；唇部護理製劑，例如唇膏、唇蜜、唇線筆；指甲護理製劑，諸如指甲油、卸甲油、指甲硬化劑或角質層移除劑；
- 腳部護理製劑，例如腳部浴液、爽腳粉、護腳乳霜或護腳膏、特定除臭劑及止汗劑或移除癒合組織之製劑；
- 防曬製劑，諸如防曬乳液、乳劑、乳霜或油、防曬霜或散熱劑(tropicals)、曬前製劑或曬後製劑；
- 皮膚曬黑製劑，例如仿曬乳霜；
- 去色素製劑，例如用於漂白皮膚之製劑或皮膚美白製劑；
- 驅蟲劑，例如驅昆蟲油、乳劑、噴霧或棒；
- 除臭劑，諸如除臭噴霧、泵動噴霧、除臭凝膠、棒或滾抹除臭劑；
- 止汗劑，例如止汗棒、乳霜或滾抹止汗劑；
- 用於清潔及護理瑕疵皮膚之製劑，例如合成清潔劑(固體或液體)、剝離或擦洗製劑或剝離面膜；
- 化學形式之毛髮移除製劑(脫毛)，例如毛髮移除粉劑、液體毛髮移除製劑、乳膏或膏體形式毛髮移除製劑、凝膠形式或氣溶膠泡沫之毛髮移除製劑；
- 剃鬚製劑，例如剃鬚肥皂、發泡剃鬚乳霜、非發泡剃鬚乳霜、泡沫及凝膠、用於乾性剃鬚的預剃鬚劑、鬚後水或鬚後水乳劑；
- 芳香製劑，例如芳香劑(古龍水(eau de Cologne)、淡香水(eau de toilette)、淡香精(eau de parfum)、香水(parfum de toilette)、香精(parfume))、香料油或香料乳；
- 化妝品毛髮處理製劑，例如呈洗髮劑及護髮素形式之毛髮洗滌製劑，毛髮護理製劑，例如預處理製劑、生髮素、定型乳霜、定型凝膠、髮油、毛髮沖洗液、治療包、深度毛髮治療劑，毛髮結構化製劑(例如用於永久性波浪(熱波、小波、冷波)之燙髮製劑)、毛髮拉直製劑、液體毛髮定形製劑、毛髮泡沫劑、毛髮噴霧、漂白製劑(例如過氧化氫溶液、增亮洗髮劑、漂白乳霜、漂白粉劑、漂白膏或油)，暫時性、半永久性或永久性毛髮著色劑、含有自氧化染料之製劑或天然毛髮著色劑，諸如指甲花或洋甘菊。
本文中關於本發明經純化DHHB形成之所有陳述亦適用於包含於本發明化妝品組合物內之經純化DHHB。
當前所主張之發明提供以下優勢中之一或多者：
1)當前所主張發明之方法提供具有高純度及少量雜質(II)、(III)、(IV)及(V)之結晶DHHB。當前所主張發明之方法提供具有小於10 ppm (II)之結晶DHHB。鑒於監管要求，少量(II)係相關的。
2)當前所主張發明之方法為快速的。
3)當前所主張發明之方法為高效的，因為其提供較高產率之DHHB；以進料中之DHHB總量計在85至99%範圍內。
4)藉由當前所主張發明之製程獲得之結晶DHHB具有少量細粒。
實例 綜述根據US20050165099之實例2製備含2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯(I)之己醇。
對獲自該方法之產物進行如實驗中所描述之結晶。
方法藉由標準的現有技術方法進行用於測定2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯(I)、鄰苯二甲酸酯(II)及若丹明型化合物(III)及(IV)以及2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸的HPLC方法。
藉由標準的現有技術方法進行用於測定鄰苯二甲酸酯及溶劑殘餘物之GC方法。
已藉由標準的現有技術方法進行分析標準校準。
根據
WO 03097578
之
比較實例
比較實例
C1
：
根據
WO 03097578
之
結晶
將664.3 g包含於己醇中之49.0 wt% 2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯之進料裝入1.6 L反應器中，該進料含有0.74 wt%鄰苯二甲酸二-正己酯、0.14 wt%若丹明及0.32 wt%若丹明-己酯，對應於以2-(4'-二乙胺基-2'-羥基-苯甲醯基)苯甲酸己酯(以上各者)計算之14847 ppm鄰苯二甲酸二-正己酯、2786 ppm若丹明及6397 ppm若丹明-己酯。
將進料在40℃加熱以獲得溶液。溶液在1.3 h內經冷卻至20℃以獲得c:c*比率為5.4之過飽和溶液。
在20℃下4 h之後，開始結晶。將懸浮液在20℃攪拌隔夜(12 h)，在4 h內進一步冷卻至0℃且在0℃下攪拌。過濾出產物且用一份183 g預先冷卻(0℃)之1-己醇洗滌且接著用另一份200 g預先冷卻(0℃)之1-己醇洗滌，得到371.5 g具有80.6 wt% 2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯含量之己醇-潤濕2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯。
基於(I)計算之副產物含量：110 ppm若丹明(III)、131 ppm若丹明-己酯(IV)及271 ppm鄰苯二甲酸二-正己酯(II)。
比較實例 C2 ： 根據 WO 03097578 之 結晶將605.6 g包含於己醇中之45.0 wt% 2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯的進料裝入1.6 l反應器中且將進料在40℃加熱以獲得溶液，該進料含有0.71 wt%鄰苯二甲酸二-正己酯、0.06 wt%若丹明及0.33 wt%若丹明-己酯，對應於以2-(4'-二乙胺基-2'-羥基-苯甲醯基)苯甲酸己酯計算15546 ppm鄰苯二甲酸二-正己酯、1298 ppm若丹明及7292 ppm若丹明-己酯。
將溶液在1 h內冷卻至20℃以獲得c:c*比率為5.0之過飽和溶液。
在20℃下3.5 h之後開始結晶。將混合物在20℃攪拌多於一個小時，接著在4 h內冷卻至0℃且在0℃攪拌。過濾出產物且用第一份169 g預先冷卻(0℃)之1-己醇洗滌且接著用第二份183 g預先冷卻(0℃)之1-己醇洗滌，得到310.9 g具有79.1 wt% 2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯含量之己醇-潤濕2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯。
基於(I)計算之副產物含量：73 ppm若丹明(III)、187 ppm若丹明-己酯(IV)及344 ppm鄰苯二甲酸二-正己酯(II)。
實例 1 ： 結晶將659 g包含於己醇中之45.9 wt% 2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯的進料裝入1.6 L反應器中且將進料在60℃加熱以獲得溶液，該進料含有2.28 wt%鄰苯二甲酸二-正己酯、0.07 wt%若丹明、0.26 wt%若丹明-己酯及0.01 wt% 2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸，對應於以2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯計算的47385 ppm鄰苯二甲酸二-正己酯、1555 ppm若丹明、5724 ppm若丹明-己基酯及218 ppm 2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸。
將溶液在1.0 h內冷卻至25℃以獲得c:c*比率為3.2之過飽和溶液。
用5.2 g (1.5 wt%，以I計算) 2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯(87.2 wt%)對過飽和溶液進行引晶，接著在25℃攪拌3.5 h。將懸浮液在5 h內進一步冷卻至0℃且在0℃下攪拌。過濾出產物且用第一份187.4 g預先冷卻(0℃)之1-己醇洗滌且接著用第二份202.5 g預先冷卻之1-己醇(0℃，總共389.9 g)洗滌，得到309.8 g具有85.3 wt% 2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯(I)含量之己醇-潤濕2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯(I)。
基於(I)計算之副產物含量：246 ppm鄰苯二甲酸二-正己酯(II)、35 ppm若丹明(III)、68 ppm若丹明-己酯(IV)及5 ppm 2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸(V)。
實例 2 ： 實例 1 中獲得之結晶 (I) 之再結晶將278.4 g在實例1中獲得的包含2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯(85.3 wt%)及235 g己醇之己醇潤濕濾餅裝入1.6 L反應器中且將進料加熱至60℃以獲得溶液。
將溶液在1.0 h內冷卻至25℃以獲得c:c*比率為2.9之過飽和溶液。
用4.1 g (1.5 wt%，以I計算)2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯(87.2 wt%)對過飽和溶液進行引晶，接著在25℃攪拌3.5 h。將懸浮液在5 h內進一步冷卻至0℃且在0℃攪拌。過濾懸浮液且用185.2 g預先冷卻之1-己醇(0℃，總共555.6 g)洗滌產物三次，得到232.3 g具有82.9 wt% 2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯含量之己醇-潤濕2-(4'-二乙胺基-2'-羥基-苯甲醯基)苯甲酸己酯。
基於(I)計算之副產物含量：0.4 ppm鄰苯二甲酸二-正己酯(II)、3 ppm若丹明(III)、2 ppm若丹明-己酯(IV)及1 ppm 2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸(V)。
實例 3 ： 結晶將687 g包含於己醇中之44.0 wt% 2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯的進料裝入1.6 L反應器中且將進料加熱至60℃以獲得溶液，該進料含有0.63 wt%鄰苯二甲酸二-正己酯、0.10 wt%若丹明、0.29 wt%若丹明-己酯及＜0.01 wt% 2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸，對應於以2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯計算的14187 ppm鄰苯二甲酸二-正己酯、2294 ppm若丹明、6501 ppm若丹明-己基酯及12 ppm 2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸。
將溶液在1.0 h內冷卻至25℃以獲得c:c*比率為3.0之過飽和溶液。
用5.2 g (1.5 wt%，以I計算) 2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯(87.2 wt%)對過飽和溶液進行引晶，接著在25℃攪拌3.5 h。將懸浮液在5 h內進一步冷卻至0℃且在0℃下攪拌。過濾出產物且用241.8 g預先冷卻之1-己醇(0℃，總共967.2 g 1-己醇)洗滌四次，得到266.4 g具有84.9 wt% 2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯(I)含量之己醇-潤濕2-(4'-二乙胺基-2'-羥基-苯甲醯基)苯甲酸己酯(I)。
基於(I)計算之副產物含量：36 ppm鄰苯二甲酸二-正己酯(II)、34 ppm若丹明(III)、61 ppm若丹明-己酯(IV)及3 ppm 2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸(V)。
實例 4 ： 實例 3 中獲得之結晶 (I) 之再結晶將237.4 g在實例3中獲得的包含2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯(84.9 wt%)及200 g己醇之己醇潤濕濾餅裝入1.6 L反應器中且將進料在60℃加熱以獲得溶液。
將溶液在1.0 h內冷卻至25℃以獲得c:c*比率為2.9之過飽和溶液。
用3.4 g (1.5 wt%，以I計算) 2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯(87.2 wt%)對過飽和溶液進行引晶，接著在25℃攪拌3.5 h。將懸浮液在5 h內進一步冷卻至0℃且在0℃下攪拌。過濾懸浮液且產物用第一份125.0 g預先冷卻(0℃)之1-己醇洗滌且用135.1 g預先冷卻之1-己醇(0℃，總共260.1 g)洗滌第二次，得到209.5 g具有84.3 wt% 2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯含量之己醇-潤濕2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸己酯。
基於(I)計算之副產物含量：＜1 ppm鄰苯二甲酸二-正己酯(II)、3 ppm若丹明(III)、2 ppm若丹明-己酯(IV)及1 ppm 2-(4'-二乙胺基-2'-羥苯甲醯基)苯甲酸(V)。
結論如藉由實例所表明，相較於使DHHB結晶之前述方法，本發明方法允許製備具有極少量副產物之清潔結晶DHHB (I)。
Claims (15)
- 一種用於獲得結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之方法，其包含步驟(a)至(d)， (a) 提供包含二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)及至少第一結晶溶劑之進料，及加熱該進料以獲得溶液， 其中該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有 i)至多100000 ppm之鄰苯二甲酸二己酯(PSDHE) (II)含量； 以二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計；且 其中以該進料之總重量計，該進料中之該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之量在15.0至65.0 wt%之範圍內； (b) 使在步驟(a)中獲得之該溶液冷卻以獲得二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之過飽和溶液； (c) 用二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之晶種對在步驟(b)中獲得之該過飽和溶液進行引晶； 其中以該溶液中之二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，該等晶種之量在0.01至15.0 wt%之範圍內；及 (d) 使在步驟(c)中獲得之該溶液冷卻至-20℃至17℃之範圍內的溫度以獲得包含結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之懸浮液；接著分離結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)且用洗滌溶劑洗滌該分離之結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)至少第一次及第二次； 及 (e) 視情況使在步驟(d)中獲得之該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)再結晶，其涉及混合在步驟(d)中獲得之該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)與至少第二結晶溶劑以獲得進料，加熱該進料以獲得溶液，及使用該等方法步驟(b)至(d)； 其中在結晶步驟(d)或再結晶(e)之步驟(d)中之至少一者中的至少第一次及第二次洗滌中之各者中，以步驟(b)中之對應溶液中的該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，洗滌溶劑之量為至少63 wt%， 其中該第一結晶溶劑包含至少一種C 4-C 8醇。
- 一種用於獲得結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之方法，其包含步驟(a)至(d)， (a) 提供包含二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)及至少第一結晶溶劑之進料，及加熱該進料以獲得溶液， 其中該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有 i)至多100000 ppm之鄰苯二甲酸二己酯(PSDHE) (II)含量； 以二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計；且 其中以該進料之總重量計，該進料中之該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之量在15.0至65.0 wt%之範圍內； (b) 使在步驟(a)中獲得之該溶液冷卻以獲得二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之過飽和溶液； (c) 用二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之晶種對在步驟(b)中獲得之該過飽和溶液進行引晶； 其中以該溶液中之二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，該等晶種之量在0.01至15.0 wt%之範圍內；及 (d) 使在步驟(c)中獲得之該溶液冷卻至-20℃至17℃之範圍內的溫度以獲得包含結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之懸浮液；接著分離結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)且用洗滌溶劑洗滌該分離之結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)； 及 (e) 視情況使在步驟(d)中獲得之該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)再結晶，其涉及混合在步驟(d)獲得之該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)與至少第二結晶溶劑以獲得進料，加熱該進料以獲得溶液，及使用該等方法步驟(b)至(d)； 其中在結晶步驟(d)或再結晶(e)之步驟(d)中之至少一者中，以步驟(b)中之對應溶液中的該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，洗滌溶劑之量為至少130 wt% 其中該第一結晶溶劑包含至少一種C 4-C 8醇。
- 如請求項1或2中任一項之方法，其中步驟(b)中之該溶液經冷卻至一溫度，使得在該溫度下經溶解之二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之濃度c與二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之平衡溶解度c*的比率c:c*在1.1:1.0至9.0:1.0範圍內，及/或其中以二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計，步驟(a)中之該二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)具有10至70000 ppm，尤其500至50000 ppm或5000至40000或7000至30000 ppm之鄰苯二甲酸二己酯(PSDHE) (II)含量，及/或其中在步驟(d)中進行冷卻之前，在用二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之晶種對在步驟(b)中獲得之該過飽和溶液之後進行引晶，該包含晶種之過飽和溶液經攪拌長達8小時，尤其20分鐘至7小時。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該第一結晶溶劑及/或該第二結晶溶劑包含選自由C 4-C 8醇組成之群的至少一者或由其組成，及/或其中該第一結晶溶劑及/或該第二結晶溶劑包含1-己醇或由其組成。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該洗滌溶劑包含醇，尤其選自由C 1-C 8醇組成之群，尤其甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異丁醇、三級丁醇、正丁醇、正戊醇、二級戊醇、環戊醇、正己醇、二級己醇、環己醇、正庚醇、二級庚醇、正辛醇、二級辛醇。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該洗滌溶劑不同於該第一結晶溶劑及/或該第二結晶溶劑，或其中該洗滌溶劑與該第一結晶溶劑及/或該第二結晶溶劑相同。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該洗滌係藉由置換洗滌液及/或藉由再漿化/懸浮洗滌液進行，及/或其中在步驟(a)中，該進料經加熱至25℃至80℃之範圍內，尤其35℃至60℃之範圍內的溫度，及/或其中在步驟(b)中，該溶液經冷卻至20℃至35℃之範圍內的溫度，及/或其中在步驟(c)中，該引晶係在20℃至35℃之範圍內的溫度下進行，及/或其中在步驟(d)中，該溶液以1至15 K/h之冷卻速率冷卻。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中在步驟(d)中，該溶液以線性方式冷卻，或其中在步驟(d)中，該溶液以分段線性冷卻模式冷卻，或其中在步驟(d)中，該溶液以冷卻速率遞增之拋物線冷卻模式冷卻，或其中在步驟(d)中，該溶液以動態冷卻模式冷卻以在結晶器中維持相對恆定的過飽和度，或其中在步驟(d)中，該溶液藉由真空冷卻方法冷卻。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中在步驟(d)中，晶體之分離係藉由過濾同時將該溶液之溫度維持在該溶液在步驟(d)中經冷卻之溫度的±5℃內進行，及/或其中該經分離之結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之洗滌係用洗滌溶劑進行，該洗滌溶劑之溫度在該溶液在步驟(d)中經冷卻之溫度的±5℃內，及/或其中結晶係在選自以下之結晶器中進行：帶擋板之攪拌容器、強制循環結晶器、導流管結晶器、帶導流管及擋板之結晶器以及Oslo型結晶器。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法進一步包含以下步驟： i. 將在步驟(d)或步驟(e)中獲得之該結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)溶解於純化溶劑中； ii. 使在步驟(i)中獲得之該溶液與吸附劑接觸；及 iii. 自在步驟(ii)中獲得之該溶液移除溶劑以獲得經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)。
- 如請求項10之方法，其中該純化溶劑係選自甲苯、環己烷及其組合，及/或該吸附劑係選自二氧化矽、木炭及其組合。
- 一種藉由如請求項1至9中任一項之方法獲得的結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)，其具有 i) 小於250 ppm之鄰苯二甲酸二己酯(PSDHE) (II)含量； ii) 小於150 ppm之若丹明(rhodamine) (III)含量；及 iii) 小於150 ppm之若丹明己酯(IV)含量； 各自以該結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計。
- 如請求項12之結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)，其中該鄰苯二甲酸二己酯(PSDHE) (II)含量小於1 ppm，及/或該若丹明(III)含量小於10 ppm，及/或該若丹明己酯(IV)含量小於10 ppm，各自以該結晶二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計。
- 一種藉由如請求項10或11之方法獲得的經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)，其具有 i) 小於250 ppm之鄰苯二甲酸二己酯(PSDHE) (II)含量； ii) 小於10 ppm之若丹明(III)含量；及 iii) 小於10 ppm之若丹明己酯(IV)含量； 各自以該經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)之重量計。
- 一種化妝品組合物，其包含如請求項14之經純化二乙胺基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(I)。
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