CN115175896A - 分离2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的方法 - Google Patents

分离2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种以高纯度和低邻苯二甲酸二烷基酯含量分离2‑(4’‑二乙氨基‑2’‑羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的方法。

Description

分离2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的方法
本发明涉及一种以高纯度和低邻苯二甲酸二烷基酯含量分离2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的方法。
紫外线辐射对人体皮肤造成有害影响。除皮肤晒伤的急性效应外，紫外线辐射还已知增加皮肤癌的风险。此外，长时间暴露于UV-A和UV-B光会对皮肤造成光毒性和光敏性反应并加速皮肤老化。
为了保护人体皮肤免受紫外线辐射，存在各种防晒紫外线过滤剂(也称为紫外线吸收剂)，包括UV-A过滤剂、UV-B过滤剂和宽带过滤剂。将这些过滤剂添加到防晒或化妆品组合物中。紫外线过滤剂是有机或无机的、颗粒状或非颗粒状化合物，所有这些都在紫外线范围内具有高吸收效力。一般而言，紫外线可分为UV-A辐射(320-400nm)和UV-B辐射(280-320nm)。根据吸收最大值的位置，将紫外线过滤剂分为UV-A过滤剂和UV-B过滤剂。在紫外线过滤剂同时吸收UV-A和UV-B光的情况下，其被称为宽带吸收剂。
自2006年以来，欧盟委员会已建议所有防晒或化妆品组合物应具有达到标记防晒系数(SPF)的至少1/3的UV-A防护系数，其中防晒系数主要涉及UV-B防护。
2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯是有效的UV-A过滤剂并用于保护皮肤免受紫外线辐射(例如在防晒剂中)。2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯描绘如下，并在下文中也被称为式(I)的化合物。
Figure BDA0003817442740000011
制造2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的方法是从例如DE 10011317、EP2155660和WO 2003097578中已知的。在这方面，已经观察到几个挑战。
在合成过程中，形成副产物邻苯二甲酸二己酯(也称为PSDHE，dihexylphthalate)。最终产物仍可含有高达50-150ppm的PSDHE。根据最近的发现，PSDHE含量应该尽可能低，因为该物质根据统一分类和标签(ATP05)可能损害生育力并可能损害未出生的婴儿。
此外，在2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的合成过程中，作为杂质形成罗丹明B型染料(例如[9-(2-羧基苯基)-6-二乙氨基-3-亚呫吨基]-二乙基铵盐)和相应的酯，其导致最终产物的不合意的变色。为了提纯最终产物(小于10ppm的罗丹明B型染料)，需要额外的提纯步骤。到目前为止，提纯步骤包含将受污染的2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯溶解在非极性溶剂如环己烷或甲苯中、吸附在活性炭或硅酸床上并在经过该床后蒸发溶剂。
在通过蒸馏分离出甲苯和/或1-己醇以随后分离2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯后，清洁的最终产物作为熔体装瓶。由于产物作为熔体装瓶并在室温下储存大约6周后发生最初的晶体生长，使用者必须将整个包装加热到2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的熔点以上的温度，以便能够从包装中取出液体产品。为了提供安全且易于操作的结晶最终产物的形式，需要额外的加工步骤：a)在高于57℃的温度下提供2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的清澈熔体，b)在低于57℃的温度下结晶2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯，c)将结晶2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯粉碎至所需粒度。
因此，仍然需要2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的快速高效的提纯方法。在这方面，本发明的一个目的是提供一种分离结晶的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的优化方法。目的尤其是提供一种分离结晶的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的方法，其中减少邻苯二甲酸二己酯的量。此外，本发明的一个目的是提供一种分离结晶的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的方法，其中减少有色杂质的量。最后，本发明的一个目的是提供一种分离结晶的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的快速方法，其进一步提供安全且便于操作的最终产物。
已经令人惊讶地发现，可通过根据本发明的方法实现至少一个上述目的。本发明的方法以自由流动的晶体形式提供具有低PSDHE含量(小于15ppm)和低有色杂质含量的2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。
特别地，本发明的发明人已经发现了有效提纯式(I)的化合物的方法。
本发明因此在第一个方面涉及一种分离结晶的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的方法，其包括如下步骤：
a)将包含2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的混合物溶解在沸点为最多110℃的溶剂中以获得溶液；
b)将所述溶液冷却到20至40℃的温度；
c)任选将2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的晶种添加到所述溶液中；
d)将所述溶液冷却到低于5℃的温度以获得悬浮液；
e)过滤所述悬浮液以分离结晶形式的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。
下面更详细描述第一个方面的方法的优选实施方案。要理解的是，各优选实施方案独自地以及与其它优选实施方案组合地具有相关意义。
在第一个方面的一个优选实施方案A1中，步骤a)中的混合物包含至少85重量％的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯和最多15％的杂质，包括沸点大于110℃的溶剂的溶剂残留物和邻苯二甲酸二烷基酯，其中重量％量在每种情况下基于混合物的总重量计。
在第一个方面的一个优选实施方案A2中，杂质包括基于混合物的总重量计最多14重量％的量的1-己醇和50至200ppm的量的邻苯二甲酸二烷基酯。
在第一个方面的一个优选实施方案A3中，步骤a)中的溶剂具有最多85℃的沸点。
在第一个方面的一个优选实施方案A4中，步骤a)中的溶剂是极性的和/或选自甲醇、乙醇、1-丙醇和异丙醇。
在第一个方面的一个优选实施方案A5中，在步骤a)中在45至55℃的温度下溶解所述混合物。
在第一个方面的一个优选实施方案A6中，其中在步骤b)中将所述溶液经过至少10分钟的时间冷却到25至30℃的温度。
在第一个方面的一个优选实施方案A7中，在步骤d)中将所述溶液经过至少3小时，优选至少5小时的时间冷却到低于-5℃的温度。
在第一个方面的一个优选实施方案A8中，通过线性或非线性冷却速率进行冷却。
在第一个方面的一个优选实施方案A9中，步骤d)进一步包括将所得悬浮液在低于0℃的温度下搅拌至少3小时，优选至少6小时。
在第一个方面的一个优选实施方案A10中，所述方法进一步包括如下步骤：
f)用溶剂、任选水性碱、任选表面活性剂和任选水洗涤分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。
在第一个方面的一个优选实施方案A11中，洗涤步骤f)中的溶剂是如所述方法的步骤a)中所用的溶剂。
在第一个方面的一个优选实施方案A12中，在洗涤步骤f)中存在水性碱并且是碳酸钾或碳酸钠溶液、碳酸氢钾或碳酸氢钠溶液、氢氧化钾或氢氧化钠溶液或氨水溶液。
在第一个方面的一个优选实施方案A13中，在洗涤步骤f)中存在表面活性剂并选自烷基苄基磺酸盐、十二烷基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸铵、十二烷基磺基琥珀酸二钠、椰油酰两性羧基甘氨酸盐、癸基聚葡糖苷、鲸蜡硬脂醇、硬脂醇、椰油酰胺丙基甜菜碱、癸基葡糖苷、椰油酸甘油酯、椰油酰羟乙基磺酸钠、杏仁甘油酯、十二烷基磺基乙酸钠、月桂酰肌氨酸钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠、蔗糖椰油酸酯、聚山梨酯20和聚山梨酯80，优选十二烷基苯磺酸钠盐。
在第一个方面的一个优选实施方案A14中，所述方法进一步包括如下步骤：
g)将分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯干燥。
在第一个方面的另一个优选实施方案A15中，分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于15ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量、小于400ppm的1-己醇含量和8.3或更低的加德纳值，其中优选分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于1ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量、小于200ppm的1-己醇含量、8.3或更低的加德纳值和小于1ppm的罗丹明含量。
在第二个方面，本发明涉及2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯，其具有至少99％的纯度、小于15ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量、小于400ppm的1-己醇含量和8.3或更低的加德纳值，优选其中所述2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于5ppm的邻苯二甲酸二己酯含量、小于200ppm的1-己醇含量、8.3或更低的加德纳值和小于1ppm的罗丹明含量。
发明详述
在详细描述本发明的示例性实施方案之前，给出对理解本发明而言重要的定义。本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一”也包括各自的复数，除非上下文清楚地另行规定。在本发明中，术语“大约”和“大致”是指本领域技术人员会理解的仍确保所涉要素的技术效果的精度区间。该术语通常是指偏离所示数值±20％，优选±15％，更优选±10％，再更优选±5％。要理解的是，术语“包含”不是限制性的。对本发明而言，术语“由…组成”被认为是术语“包含”的优选实施方案。如果在下文中一个组被定义为包含至少一定数量的实施方案，这意在也包含优选仅由这些实施方案组成的组。此外，说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”、“第三”或"(a)"、"(b)"、"(c)"、"(d)"等和类似术语用于区分类似的要素，不一定用于描述先后顺序或时间顺序。要理解的是，如此使用的术语在适当的情形下可互换，并且本文描述的本发明的实施方案能够以不同于本文所描述或例示的其它顺序操作。在术语“第一”、“第二”、“第三”或"(a)"、"(b)"、"(c)"、"(d)"、"i"、"ii"等涉及方法或使用或检测的步骤的情况下，在这些步骤之间没有时间或时间间隔相干性(coherence)，也就是说，这些步骤可同时进行或在这些步骤之间可能有几秒、几分钟、几小时、几天、几周、几个月或甚至几年的时间间隔，除非在如上下文中阐述的申请中另行指出。要理解的是，本发明不限于本文所述的特定方法、程序、试剂等，因为这些可变。还要理解的是，本文所用的术语仅用于描述特定实施方案并且无意限制本发明的范围，该范围仅受所附权利要求书限制。除非另行规定，本文使用的所有技术和科学术语具有如本领域普通技术人员通常理解的相同含义。
术语“根据本发明的化合物”或“式(I)的化合物”是指2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。
术语“卤素”在每种情况下是指氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯或溴。
本文所用的术语“烷基”在每种情况下是指具有通常1至20个碳原子，优选2至18个碳原子，更优选4至12个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。异丁基和正己基是优选的，特别是正己基。
本文所用的术语“(Cn-Cm-烷基)”在每种情况下是指连接基结构部分，其中连接到其上的结构部分被连接到末端碳上。
术语“身体护理产品”是指适合施加于人体的任何产品，例如防晒组合物、沐浴和淋浴产品、含香料和气味物质的制剂、护发产品、洁牙剂、装饰制剂和含活性成分的化妆品制剂。优选的是防晒组合物。
术语“防晒组合物”或“防晒剂”或“皮肤护理产品”是指反射和/或吸收某些部分的紫外线辐射的任何局部产品。因此，术语“防晒组合物”应理解为不仅包括防晒组合物，还包括提供UV防护的任何化妆品组合物。术语“局部产品”是指施加于皮肤的产品并且可以指例如喷雾剂、洗剂、霜剂、油剂、泡沫剂、粉末剂或凝胶剂。根据本发明，防晒组合物可包含一种或多种活性剂，例如有机紫外线过滤剂，以及其它成分或添加剂，例如乳化剂、润肤剂、粘度调节剂、稳定剂、防腐剂或香料。
术语“日常护理组合物”是指反射或吸收某些部分的紫外线辐射并用作人体的日常护理产品，例如用于面部、身体或头发的任何局部产品。日常护理组合物可包含一种或多种活性剂，例如有机或无机紫外线过滤剂，以及其它成分或添加剂，例如乳化剂、润肤剂、粘度调节剂、稳定剂、防腐剂或香料。
合适的沐浴和淋浴添加剂是例如沐浴凝胶、浴盐、泡泡浴和皂。
合适的含香料和气味物质的制剂特别是香水、香料、花露水和剃须液(须后制剂)。
合适的护发产品是例如人和动物，特别是狗用的洗发水，护发素、用于头发造型和处理的产品、烫发剂、喷发剂和发胶、头发啫喱、头发定型剂和染发剂或漂白剂。
合适的洁牙剂是例如牙粉、牙膏、漱口水、含漱液、抗牙菌斑制剂和假牙清洁剂。
合适的装饰制剂是例如口红、指甲油、眼影、睫毛膏、干性和湿性彩妆品、胭脂、散粉、脱毛剂和防晒液。
合适的含活性成分的化妆品制剂是例如激素制剂、维生素制剂、植物提取物制剂和抗菌制剂。
列举的身体护理产品可以是霜剂、软膏剂、糊剂、泡沫、凝胶、洗剂、粉末、彩妆品、喷雾剂、棒或气溶胶的形式。它们优选在水相中含有式(I)的化合物。由此，式(I)的化合物可充当光稳定剂。
术语“光稳定性”是指暴露于阳光的紫外线过滤剂或任何其它分子在受到照射时保持稳定的能力。特别是，这意味着该化合物在紫外线辐射下不发生降解过程。
术语“临界波长”被定义为在该波长处，UV防护曲线(％防护vs.波长)下的面积代表在UV区(280-400nm)中的曲线下总面积的90％。例如，370nm的临界波长表明该防晒组合物的防护不限于UV-B的波长，即280-320nm的波长，而是扩展到370nm，以致在370nm处达到在UV区中的防护曲线下总面积的90％。
本文所用的术语“紫外线过滤剂”或“UV过滤剂”是指可以吸收和/或反射由阳光引起的紫外线辐射的有机或无机化合物。紫外线过滤剂可基于其UV防护曲线分类为UV-A过滤剂、UV-B过滤剂或宽带过滤剂。在本申请中，宽带过滤剂可能被列为UV-A过滤剂，因为它们也提供UV-A防护。换言之，优选的UV-A过滤剂也包括宽带过滤剂。
“宽带”防护(也称为广谱或广谱防护)的定义基于“临界波长”。对于宽带覆盖，必须提供UV-B和UV-A防护。根据美国的要求，需要至少370nm的临界波长以实现广谱防护。此外，欧盟委员会建议所有防晒或化妆品组合物应具有达到标记防晒系数(SPF)的至少1/3的UVA防护系数，例如，如果防晒组合物的SPF为30，UVA防护系数必须为至少10。
下面描述关于本发明的方法的优选实施方案。要理解的是，本发明的优选实施方案独自地或与彼此组合地是优选的。
如上所示，本发明在一个实施方案中涉及一种分离结晶的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的方法，其包括如下步骤：
a)将包含2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的混合物溶解在沸点为最多110℃的溶剂中以获得溶液；
b)将所述溶液冷却到20至40℃的温度；
c)任选将2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的晶种添加到所述溶液中；
d)将所述溶液冷却到低于5℃的温度以获得悬浮液；
e)过滤所述悬浮液以分离结晶形式的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。
下面规定关于该方法的优选实施方案。
在本发明的一个优选实施方案中，步骤a)中施加的混合物在真空中预处理。优选地，步骤a)中施加的混合物在溶解于沸点为最多110℃的溶剂中之前经过在真空中在70至150℃，更优选90至140℃，特别是100至130℃的温度下干燥该混合物的预处理。优选地，该预处理在0.1至800毫巴，更优选1至700毫巴，特别是5至600毫巴的压力下进行。优选地，该预处理进行5至360分钟，更优选10至250分钟，特别是20至120分钟。
在本发明的一个实施方案中，步骤a)中的混合物包含至少85重量％，优选至少90重量％的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯和最多15％，优选最多10％的杂质，包括沸点大于110℃的溶剂的溶剂残留物和邻苯二甲酸二烷基酯，其中重量％量在每种情况下基于混合物的总重量计。
在本发明的一个实施方案中，杂质包括基于混合物的总重量计最多14重量％，优选最多12重量％，更优选最多10重量％，再更优选最多9重量％，特别是最多8重量％的量的沸点大于110℃的溶剂和50至200ppm，优选55至150ppm的量的邻苯二甲酸二烷基酯。
在这方面，要理解的是，根据本发明，邻苯二甲酸二烷基酯被定义为具有式(A)
Figure BDA0003817442740000091
其中R1和R2是C4-C12-烷基，优选其中R1和R2都是正己基。
在本发明的一个优选实施方案中，杂质包括1-己醇。在本发明的另一优选实施方案中，杂质包括基于混合物的总重量计最多14重量％，优选最多12重量％，更优选最多10重量％，再更优选最多9重量％，特别是最多8重量％的量的1-己醇和50至200ppm，优选55至150ppm的量的邻苯二甲酸二己酯。
甲苯也可能是根据本发明的杂质，其可能以基于混合物的总重量计最多10重量％，优选最多5重量％，特别是最多3重量％的量包含在步骤a)中施加的混合物中。
此外，根据本发明，要理解的是，杂质也包含有色杂质。尤其是罗丹明B(由式(B)描绘)和罗丹明B衍生物。C6-烷基酯型罗丹明B衍生物(由式(C)描绘)可被指定为示例性的罗丹明B衍生物。
Figure BDA0003817442740000092
在本发明的一个实施方案中，步骤a)中的混合物具有大于9的加德纳值。
在本发明的一个实施方案中，步骤a)中的溶剂具有最多100℃，优选最多90℃，更优选最多85℃，再更优选最多83℃，特别是最多80℃的沸点。在本发明的一个实施方案中，步骤a)中的溶剂具有在30至110℃，优选40至100℃，更优选45至90℃，再更优选50至85℃，特别是60至85℃的范围内的沸点。
在本发明的一个实施方案中，步骤a)中的溶剂是极性的。要理解的是，极性溶剂具有15或更大，优选18或更大的介电常数(ε)。在本发明的一个优选实施方案中，步骤a)中的溶剂具有15至100的介电常数(ε)。极性可替代性地或附加地由大于1，优选大于2的偶极矩(μ)表示。在本发明的一个实施方案中，步骤a)中的溶剂具有1至10，优选大于2至10，更优选3至8的偶极矩(μ)。偶极矩(μ)表示为德拜(Debye)。在本发明的一个优选实施方案中，步骤a)中的溶剂具有15至100的介电常数(ε)和1至10的偶极矩(μ)。
在本发明的一个实施方案中，步骤a)中的溶剂具有低毒性并优选与水混溶。具有低毒性的溶剂例如描述在“international council for harmonisation of technicalrequirements for pharmaceuticals for human use,ICH harmonised guideline,impurities:guideline for residual solvents,Q3C(R6)and toxicological data forclass 3solvents,Q3C support document 3”中。丙酮、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、2-丁醇、甲乙酮、叔丁基甲基醚、乙醇、乙酸乙酯、1-丙醇、乙醚、2-丙醇、甲酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸和三甲胺可被指定为合适的溶剂。
在本发明的一个实施方案中，步骤a)中的溶剂是醇，优选选自甲醇、乙醇、2-甲基-2-丙醇、1-丙醇和异丙醇，它们可能进一步被卤素取代(以获得2,2,2-三氟甲醇、2,2,2-三氟乙醇或2-氟乙醇)。在本发明的一个特定实施方案中，步骤a)中的溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇和异丙醇，优选是乙醇。要理解的是，根据本发明，步骤a)中的溶剂可以是上述溶剂的混合物。
在本发明的一个实施方案中，在至少30℃，优选至少35℃，更优选至少40℃，再更优选至少45℃的温度下溶解步骤a)中的混合物。在本发明的一个优选实施方案中，在步骤a)中在35至80℃，优选40至60℃，更优选45至55℃，特别是48至52℃的温度下溶解该混合物。
在本发明的一个实施方案中，在步骤a)中该混合物与沸点为最多110℃的溶剂具有1:1.5至1:3.5，优选1:1.7至1:3.1，更优选1:1.8至1:3，特别是1:1.9至1:2.9的比率。
在本发明的一个实施方案中，步骤a)中的溶剂不是非极性溶剂。要理解的是，非极性溶剂具有小于15的介电常数(ε)。非极性可替代性地或附加地由0至0.5的偶极矩(μ)表示。
在本发明的一个实施方案中，步骤a)中的溶剂不选自石油醚、Ligroin、正己烷、环己烷、庚烷、二正丁基醚、二甲苯、甲苯和苯。在本发明的再一实施方案中，该方法不包含加入选自石油醚、Ligroin、正己烷、环己烷、庚烷、二正丁基醚、二甲苯、甲苯和苯的溶剂。
在步骤b)中将该溶液冷却到20至40℃，优选20至35℃，更优选20至30℃的温度。
在本发明的一个实施方案中，在步骤b)中将该溶液经过至少10分钟，优选至少15分钟，更优选至少20分钟，特别是至少25分钟的时间冷却到20℃至40℃，优选22至35℃，更优选25至30℃的温度。在本发明的一个优选实施方案中，在步骤b)中将该溶液经过至少10分钟，优选至少15分钟，更优选至少20分钟，特别是至少25分钟的时间冷却到20℃至30℃，优选22℃至28℃的温度。
在本发明的一个实施方案中，在步骤b)中将该溶液以10至100℃/小时，优选15至90℃/小时，更优选20至70℃/小时，特别是25至60℃/小时的冷却速率冷却到20℃至40℃，优选22至35℃，更优选25至30℃的温度。在本发明的一个优选实施方案中，在步骤b)中将该溶液以10至100℃/小时，优选15至90℃/小时，更优选20至70℃/小时，特别是25至60℃/小时的冷却速率冷却到20℃至30℃，优选22℃至28℃的温度。
在本发明的一个实施方案中，步骤b)中的冷却通过线性或非线性冷却速率进行。
在本发明的一个实施方案中，在步骤c)中将2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的晶体添加到该溶液中。
在本发明的一个实施方案中，将步骤c)中的含晶种的溶液在大于20℃至小于40℃，优选22至35℃，更优选25至30℃的温度下搅拌1至60分钟，优选1至50分钟，更优选2至40分钟，特别是3至25分钟的时间。
在本发明的一个实施方案中，在步骤d)中将该溶液经过至少2小时，优选至少3小时，更优选至少4小时，特别是至少5小时的时间冷却到低于5℃，优选低于0℃，更优选低于-3℃，再更优选低于-5℃，特别是低于-7℃的温度。
在本发明的一个实施方案中，在步骤d)中将该溶液以大于4至小于20℃/小时，优选4.5至15℃/小时，更优选5至11℃/小时，特别是5至10℃/小时的冷却速率冷却到低于5℃，优选低于0℃，更优选低于-3℃，再更优选低于-5℃，特别是低于-7℃的温度。
在本发明的一个实施方案中，步骤d)中的冷却通过线性或非线性冷却速率进行。
在本发明的一个实施方案中，步骤d)进一步包括将所得悬浮液在低于5℃，优选低于0℃，更优选低于-3℃，再更优选低于-5℃，特别是低于-7℃的温度下搅拌至少3小时，优选至少4小时，更优选至少5小时，特别是至少6小时。
在本发明的一个实施方案中，步骤e)在低于5℃，优选低于0℃，更优选低于-3℃，再更优选低于-5℃，特别是低于-7℃的温度下进行。
在本发明的一个实施方案中，在步骤e)之后，将以结晶形式分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯至少再一次在低于5℃，优选低于0℃，更优选低于-3℃，再更优选低于-5℃，特别是低于-7℃的温度下悬浮在溶剂中。在本发明的一个实施方案中，所述至少一个附加悬浮步骤在与步骤e)中相同的温度下进行。在这方面，所用溶剂是沸点为最多110℃的溶剂，其中该溶剂优选是与先前在步骤a)中所用相同的溶剂，更优选地，其中该溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇和异丙醇，特别是乙醇。在所述至少一个附加悬浮步骤后，在低于5℃，优选低于0℃，更优选低于-3℃，再更优选低于-5℃，特别是低于-7℃的温度下过滤以结晶形式分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。
在本发明的一个实施方案中，所述方法进一步包括如下步骤：
f)用溶剂、任选水性碱、任选表面活性剂和任选水洗涤分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。
要理解的是，洗涤步骤f)可用如上文更详细概述的任何合适的已知溶剂进行。优选地，步骤f)中的溶剂是该方法的步骤a)中所用的溶剂。
在本发明的一个实施方案中，在步骤f)中存在水性碱并且是碳酸钾或碳酸钠溶液、碳酸氢钾或碳酸氢钠溶液、氢氧化钾或氢氧化钠溶液或氨水溶液。在本发明的一个特定实施方案中，在步骤f)中存在水性碱并且是碳酸钠溶液。
在本发明的一个实施方案中，步骤f)进一步包含用酸溶液洗涤。在这方面，可提到无机酸，如氯化氢水溶液，和有机酸，如柠檬酸水溶液。
在本发明的一个实施方案中，在步骤f)中存在表面活性剂并选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂和非离子表面活性剂。
优选的是用于化妆品制剂、衍生自天然产品和/或生物可降解的表面活性剂。
在本发明的一个实施方案中，在步骤f)中存在表面活性剂并选自烷基苄基磺酸盐、十二烷基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸铵、十二烷基磺基琥珀酸二钠、椰油酰两性羧基甘氨酸盐、癸基聚葡糖苷、鲸蜡硬脂醇、硬脂醇、椰油酰胺丙基甜菜碱、癸基葡糖苷、椰油酸甘油酯、椰油酰羟乙基磺酸钠、杏仁甘油酯、十二烷基磺基乙酸钠、月桂酰肌氨酸钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠、蔗糖椰油酸酯、聚山梨酯20和聚山梨酯80，优选十二烷基苯磺酸钠盐。
在本发明的一个实施方案中，步骤f)在至少-5℃，优选至少-2℃，更优选至少0℃，特别是至少3℃的温度下进行。
在本发明的一个实施方案中，所述方法进一步包括如下步骤：
g)将分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯干燥。要理解的是，可采用每种适当的干燥方法。
在本发明的一个实施方案中，干燥步骤g)在真空中在小于55℃，优选小于50℃的温度下进行。在本发明的一个实施方案中，干燥步骤g)在真空中在25至55℃，优选25至50℃，特别是30至45℃的温度下进行。
在本发明的一个实施方案中，该方法不包含加入活性炭。
在本发明的一个实施方案中，该方法不包含吸附在硅酸床上。
在本发明的一个特定实施方案中，该方法不包含吸附在活性炭或硅酸床上。
在干燥后，获得2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的自由流动的结晶固体。
在本发明的一个实施方案中，该方法提供具有小于40ppm，优选小于30ppm，更优选小于15ppm，再更优选小于10ppm，特别是小于5ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量的结晶2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。在本发明的一个特定的优选实施方案中，该方法提供具有小于4ppm，优选小于3ppm，更优选小于2ppm，特别是小于1ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量的结晶2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。
在这方面，要理解的是，本发明提供一种分离具有降低的邻苯二甲酸二己酯(也被称为二己基邻苯二甲酸酯(dihexyl phthalate))含量，优选具有小于15ppm，更优选小于10ppm，再更优选小于5ppm，再更优选小于2ppm，特别是小于1ppm的邻苯二甲酸二己酯含量的结晶2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的方法。
在本发明的一个实施方案中，该方法提供具有小于5ppm，优选小于3ppm，特别是小于1ppm的有色杂质含量的结晶2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。
在这方面，本发明提供一种分离具有降低的罗丹明B含量，优选具有小于5ppm，更优选小于3ppm，特别是小于1ppm的罗丹明B含量的结晶2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的方法。
在本发明的一个实施方案中，该方法提供具有9或更低，优选8.8或更低，更优选8.6或更低，再更优选8.4或更低，特别是8.3或更低的加德纳值的结晶2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。
在本发明的一个实施方案中，该方法提供具有小于500ppm，优选小于400ppm，更优选小于300ppm，再更优选小于200ppm，再更优选小于100ppm，特别是小于50ppm的溶剂含量的结晶2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。在这方面，要理解的是，所提到的溶剂含量包括来源于沸点大于110℃的溶剂的溶剂残留物的杂质。
在本发明的一个实施方案中，该方法提供具有小于400ppm，优选小于200ppm，更优选小于150ppm，再更优选小于100ppm，再更优选of小于50ppm，特别是小于40ppm的1-己醇含量的结晶2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。
在本发明的一个优选实施方案中，该方法提供具有小于300ppm，优选小于200ppm，更优选小于150ppm，再更优选小于100ppm，再更优选小于40ppm，特别是小于20ppm的甲苯含量的结晶2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。
在本发明的一个实施方案中，分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％，优选至少99.2％，更优选至少99.4％，再更优选至少99.6％，特别是大于99.8％的纯度。
在本发明的一个实施方案中，分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于15ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量、小于400ppm的溶剂含量和8.3或更低的加德纳值，其中优选分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于5ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量、小于400ppm的溶剂含量、8.3或更低的加德纳值和小于1ppm的罗丹明B含量。溶剂优选选自1-己醇、甲苯及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于1ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量、小于400ppm的溶剂含量、8.3或更低的加德纳值和小于1ppm的罗丹明B含量。
在本发明的一个实施方案中，分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于3ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量、小于300ppm的甲苯含量、小于400ppm的1-己醇含量、小于1ppm的罗丹明B含量和/或8.3或更低的加德纳值。
在本发明的一个实施方案中，分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于5ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量、小于100ppm的溶剂含量和8.3或更低的加德纳值。溶剂优选选自1-己醇、甲苯及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于15ppm的邻苯二甲酸二己酯含量、小于400ppm的1-己醇含量和8.3或更低的加德纳值，其中优选分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于5ppm的邻苯二甲酸二己酯含量、小于200ppm的1-己醇含量、8.3或更低的加德纳值和小于1ppm的罗丹明B含量。
在本发明的一个实施方案中，分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于5ppm的邻苯二甲酸二己酯含量、小于400ppm的1-己醇含量、小于300ppm的甲苯含量和8.3或更低的加德纳值。
在本发明的一个实施方案中，分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于15ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量、小于200ppm的溶剂含量和8.3或更低的加德纳值，其中优选分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于5ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量、小于200ppm的溶剂含量、8.3或更低的加德纳值和小于1ppm的罗丹明B含量。
在本发明的一个实施方案中，分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于1ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量、小于200ppm的溶剂含量、8.3或更低的加德纳值和小于1ppm的罗丹明B含量。
在本发明的一个实施方案中，分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于3ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量、小于1ppm的甲苯含量、小于200ppm的1-己醇含量、小于1ppm的罗丹明B含量和8.3或更低的加德纳值。
在本发明的一个实施方案中，分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于1ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量、小于200ppm的溶剂含量和8.3或更低的加德纳值。
在本发明的一个实施方案中，分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于15ppm的邻苯二甲酸二己酯含量、小于200ppm的溶剂含量和8.3或更低的加德纳值，其中优选分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于5ppm的邻苯二甲酸二己酯含量、小于200ppm的溶剂含量、8.3或更低的加德纳值和小于1ppm的罗丹明B含量。
在本发明的一个实施方案中，分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于1ppm的邻苯二甲酸二己酯含量、小于200ppm的溶剂含量、8.3或更低的加德纳值和小于1ppm的罗丹明B含量。
在一个实施方案中，本发明涉及根据所要求保护的方法获得的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的晶体。所得晶体优选具有至少99％的纯度、小于15ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量、小于200ppm的溶剂含量和8.3或更低的加德纳值，更优选至少99％的纯度、小于5ppm的邻苯二甲酸二己酯含量、小于200ppm的溶剂含量、8.3或更低的加德纳值和小于1ppm的罗丹明含量。在另一优选实施方案中，所得晶体具有至少99％的纯度、小于15ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量、小于400ppm的1-己醇含量和8.3或更低的加德纳值，更优选至少99％的纯度、小于5ppm的邻苯二甲酸二己酯含量、小于200ppm的1-己醇含量、8.3或更低的加德纳值和小于1ppm的罗丹明含量。
根据本发明的方法提供具有特别低的杂质含量的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。令人惊讶地，根据本发明的方法提供具有特别低的邻苯二甲酸二烷基酯含量的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。根据本发明，优选通过HPLC分析进行邻苯二甲酸酯和罗丹明型杂质的测定。优选地，通过GC分析进行溶剂残留物的测定。
在一个实施方案中，本发明涉及具有小于15ppm，优选小于10ppm，更优选小于5ppm，再更优选小于2ppm，特别是小于1ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。
在一个特定实施方案中，本发明涉及具有小于15ppm，优选小于10ppm，更优选小于5ppm，再更优选小于2ppm，特别是小于1ppm的邻苯二甲酸二己酯含量的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。
在一个实施方案中，本发明涉及具有至少99％的纯度、小于15ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量、小于400ppm的1-己醇含量和8.3或更低的加德纳值的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯，其中优选2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于5ppm的邻苯二甲酸二己酯含量、小于200ppm的1-己醇含量、8.3或更低的加德纳值和小于1ppm的罗丹明含量。
在一个优选实施方案中，本发明涉及具有至少99％的纯度、小于15ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量、小于400ppm的1-己醇含量、小于300ppm的甲苯含量和8.3或更低的加德纳值的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯，其中优选2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于5ppm的邻苯二甲酸二己酯含量、小于200ppm的1-己醇含量、小于100ppm的甲苯含量和8.3或更低的加德纳值。
在一个实施方案中，本发明涉及具有至少99％的纯度、小于15ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量、小于200ppm的溶剂含量和8.3或更低的加德纳值的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯，其中优选2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于5ppm的邻苯二甲酸二己酯含量、小于200ppm的溶剂含量、8.3或更低的加德纳值和小于1ppm的罗丹明含量。
在一个实施方案中，本发明涉及一种身体护理产品或日常护理组合物，其包含根据所要求保护的方法获得的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的晶体。特别地，本发明涉及一种防晒组合物，其包含根据所要求保护的方法获得的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的晶体。
在一个实施方案中，本发明涉及根据所要求保护的方法获得的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的晶体作为身体护理产品或日常护理组合物中，特别是防晒组合物中的紫外线过滤剂的用途。
通过以下实施例进一步例示本发明。
实施例
方法
使用GC分析进行2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯和溶剂残留物的测定。
带有FID(火焰电离检测器)的Agilent 6890 Plus GC。熔融石英毛细管柱(100％二甲基聚硅氧烷膜(0.33μm)，例如Agilent 19091-60321，12m×0.2mm)。氦气，恒流量，分流比150:1，注入器温度250℃，检测器温度320℃，进样量1μL。梯度:2min T＝80℃、10℃/min(80-320℃)、4min T＝320℃。
外标:甲苯、正己醇、2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯、乙醇、2-丙醇。
使用HPLC分析进行邻苯二甲酸酯和罗丹明型杂质的测定。
带有二极管阵列检测器(190–640nm)的Agilent 1290 HPLC。Zorbax Eclipse XDBC8 3x100mm、1.8μm(Agilent Nr.993967-906)HPLC柱。
溶剂A:水/乙腈9:1+TBAHS(四丁基硫酸氢铵)2g/L。溶剂B:乙腈(0.8mL/min)。进样量5μL，T＝50℃。梯度:t＝0min 100％A、0％B/t＝21min、0％A、100％B/t＝23min、0％A、100％B/t＝24min、100％A、0％B(后运行时间(post time)4min)。
罗丹明B:RT＝8.2min(558nm)，邻苯二甲酸二正己酯:RT(保留时间)＝17.3min(200nm，减去356nm信号)。外标:罗丹明B、邻苯二甲酸二正己酯。
通过清澈熔融2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的光谱颜色测量测定加德纳值(Lico 500色度计，Hach Lange GmbH,Germany)。
已通过标准现有技术方法进行校准用的分析标准。
实施例1
根据US2005/0165099，实施例2制备己醇润湿的粉色粗制2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。将粗产物抽吸干燥。
粗产物的组成：93％2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯、7％溶剂残留物和杂质(81ppm PSDHE，加德纳值>9)。
将粗制2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯(299.8克)在50℃下溶解在乙醇(836.4克)中，然后在30-50分钟内冷却到25℃(线性冷却斜坡)。此后加入纯2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的晶种(0.012克)并将混合物在25℃下搅拌5-10分钟。在冷却至-10℃后(10小时，线性冷却斜坡)，获得晶体悬浮液并在-10℃下进一步搅拌7小时。在-10℃下通过过滤分离固体。将晶体悬浮在冷乙醇(167克)中并通过真空过滤分离(-10℃)。随后将温度升高到5℃且该结晶固体相继用Na2CO3水溶液(668克，2％Na2CO3)、柠檬酸水溶液(670克，1％柠檬酸)和水洗涤。产物在真空中干燥(45℃)以产生作为接近白色的自由流动的结晶固体的纯2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯(258.1克)。
纯产物的组成：99.9％2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯、190ppm 1-己醇、250ppm甲苯、6ppm PSDHE、加德纳值8.1。
实施例2
根据US2005/0165099，实施例2制备己醇润湿的粉色粗制2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。将粗产物抽吸干燥。
粗产物的组成：92％2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯、8％溶剂残留物和杂质(81ppm PSDHE，加德纳值>9)。
将粗制2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯(302.7克)在50℃下溶解在乙醇(630.1克)中，然后在30-50分钟内冷却到25℃(线性冷却斜坡)。此后加入纯2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的晶种(0.012克)并将混合物在25℃下搅拌5-10分钟。在冷却至-10℃后(10小时，线性冷却斜坡)，获得晶体悬浮液并在-10℃下进一步搅拌6小时。在-10℃下通过过滤分离固体。将晶体悬浮在冷乙醇(130-190克)中并通过真空过滤分离(-10℃，重复四次)。随后将温度升高到5℃且该结晶固体相继用Na2CO3/十二烷基苯磺酸钠盐水溶液(504克，2％Na2CO3，0.007克十二烷基苯磺酸钠盐)、柠檬酸水溶液(504克，1％柠檬酸)和水洗涤。产物在真空中干燥(45℃)以产生作为接近白色的自由流动的结晶固体的纯2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯(262.7克)。
纯产物的组成：99.9％2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯、310ppm 1-己醇、38ppm甲苯、2ppm PSDHE、加德纳值8.3。
实施例3
根据US2005/0165099，实施例2制备己醇润湿的粉色粗制2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。该粗产物在真空中在120℃下干燥(旋转蒸发器)。
粗产物的组成：99.1％2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯、0.5％1-己醇、0.2％甲苯、39.4ppm罗丹明B、62ppm PSDHE、加德纳值9。
将粗制2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯(448.7克)在37-50℃下溶解在乙醇(547.9克)中，然后在70分钟内从37℃冷却到25℃(线性冷却斜坡)。此后加入纯2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的晶种(9.0克)并将混合物在25℃下搅拌220分钟。在冷却至-10℃后(300分钟，线性冷却斜坡)，获得晶体悬浮液并在-10℃下进一步搅拌6-8小时。在-10℃下通过过滤分离固体。将晶体悬浮在冷乙醇(330克)中并通过真空过滤分离(-10℃，重复三次)。产物在真空中干燥(45℃)以产生作为接近白色的自由流动的结晶固体的纯2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯(425.1克)。
纯产物的组成：99.9％2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯、<10ppm 1-己醇、10ppm甲苯、0.8ppm PSDHE、0.8ppm罗丹明B、加德纳值7.0。
实施例4
根据US2005/0165099，实施例2制备己醇润湿的粉色粗制2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。该粗产物在真空中在120℃下干燥(旋转蒸发器)。
粗产物的组成：99.1％2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯、0.5％1-己醇、0.2％甲苯、39.4ppm罗丹明B、62ppm PSDHE、加德纳值9。
将粗制2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯(449.0克)在37-50℃下溶解在乙醇(548.0克)中，然后在70分钟内从37℃冷却到25℃(线性冷却斜坡)。此后加入纯2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的晶种(9.1克)并将混合物在25℃下搅拌220分钟。在冷却至-10℃后(300分钟，线性冷却斜坡)，获得晶体悬浮液并在-10℃下进一步搅拌6-8小时。在-10℃下通过过滤分离固体。将晶体悬浮在冷乙醇(452克)中并通过真空过滤分离(-10℃，重复三次)。产物在真空中干燥(45℃)以产生作为接近白色的自由流动的结晶固体的纯2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯(426.0克)。
纯产物的组成：99.7％2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯、<10ppm 1-己醇、10ppm甲苯、0.8ppm PSDHE、0.8ppm罗丹明B、加德纳值7.0。
实施例5
根据US2005/0165099，实施例2制备己醇润湿的粉色粗制2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。该粗产物在真空中在120℃下干燥(旋转蒸发器)。
粗产物的组成：98.5％2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯、1.0％1-己醇、0.1％甲苯、34.0ppm罗丹明B、80ppm PSDHE、加德纳值8.7。
将粗制2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯(449.0克)在37-50℃下溶解在乙醇(550.1克)中，然后在70分钟内从37℃冷却到25℃(线性冷却斜坡)。此后加入纯2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的晶种(9.0克)并将混合物在25℃下搅拌220分钟。在冷却至-10℃后(300分钟，线性冷却斜坡)，获得晶体悬浮液并在-10℃下进一步搅拌6-8小时。在-10℃下通过过滤分离固体。将晶体悬浮在冷乙醇(450克)中并通过真空过滤分离(-10℃，重复三次)。随后将温度升高到5-10℃，该结晶固体用水(750克)洗涤。产物在真空中干燥(45℃)以产生作为接近白色的自由流动的结晶固体的纯2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯(428.1克)。
纯产物的组成：99.8％2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯、30ppm 1-己醇、7ppm甲苯、0.9ppm PSDHE、0.6ppm罗丹明B、加德纳值7.1。
实施例6
根据US2005/0165099，实施例2制备己醇润湿的粉色粗制2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。该粗产物在真空中在120℃下干燥(旋转蒸发器)。
粗产物的组成：98.5％2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯、1.0％1-己醇、0.1％甲苯、34.0ppm罗丹明B、80ppm PSDHE、加德纳值8.7。
将粗制2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯(449.0克)在37-50℃下溶解在2-丙醇(550克)中，然后在70分钟内从37℃冷却到25℃(线性冷却斜坡)。此后加入纯2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的晶种(9.1克)并将混合物在25℃下搅拌220分钟。在冷却至0℃后(300分钟，线性冷却斜坡)，获得晶体悬浮液并在0℃下进一步搅拌6-8小时。在0℃下通过过滤分离固体。将晶体悬浮在冷2-丙醇(307-338克)中并通过真空过滤分离(-10℃，重复三次)。随后将温度升高到5-15℃，该结晶固体用水(615克)洗涤。产物在真空中干燥(45℃)以产生作为接近白色的自由流动的结晶固体的纯2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯(432.4克)。
纯产物的组成：99.8％2-(4'-二乙氨基-2'-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯、65ppm 1-己醇、15ppm甲苯、1.7ppm PSDHE、2.2ppm罗丹明B、加德纳值7.1。

Claims (15)

1.一种分离结晶的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的方法，其包括如下步骤：
a)将包含2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的混合物溶解在沸点为最多110℃的溶剂中以获得溶液；
b)将所述溶液冷却到20至40℃的温度；
c)任选将2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯的晶种添加到所述溶液中；
d)将所述溶液冷却到低于5℃的温度以获得悬浮液；
e)过滤所述悬浮液以分离结晶形式的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤a)中的混合物包含至少85重量％的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯和最多15％的杂质，包括沸点大于110℃的溶剂的溶剂残留物和邻苯二甲酸二烷基酯，其中重量％量在每种情况下基于混合物的总重量计。
优选其中杂质包括基于混合物的总重量计最多14重量％的量的1-己醇和50至200ppm的量的邻苯二甲酸二烷基酯。
3.根据权利要求1或2的方法，其中步骤a)中的溶剂具有最多85℃的沸点。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中步骤a)中的溶剂是极性的和/或选自甲醇、乙醇、1-丙醇和异丙醇。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中在步骤a)中在45至55℃的温度下溶解所述混合物。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中在步骤b)中将所述溶液经过至少10分钟的时间冷却到25至30℃的温度。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中在步骤d)中将所述溶液经过至少3小时，优选至少5小时的时间冷却到低于-5℃的温度。
8.根据权利要求6或7的方法，其中通过线性或非线性冷却速率进行冷却。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中步骤d)进一步包括将所得悬浮液在低于0℃的温度下搅拌至少3小时，优选至少6小时。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中所述方法进一步包括如下步骤：
f)用溶剂、任选水性碱、任选表面活性剂和任选水洗涤分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯，优选其中所述溶剂是如所述方法的步骤a)中所用的溶剂。
11.根据权利要求10的方法，其中所述水性碱是碳酸钾或碳酸钠溶液、碳酸氢钾或碳酸氢钠溶液、氢氧化钾或氢氧化钠溶液或氨水溶液。
12.根据权利要求10或11的方法，其中所述表面活性剂选自烷基苄基磺酸盐、十二烷基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸铵、十二烷基磺基琥珀酸二钠、椰油酰两性羧基甘氨酸盐、癸基聚葡糖苷、鲸蜡硬脂醇、硬脂醇、椰油酰胺丙基甜菜碱、癸基葡糖苷、椰油酸甘油酯、椰油酰羟乙基磺酸钠、杏仁甘油酯、十二烷基磺基乙酸钠、月桂酰肌氨酸钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠、蔗糖椰油酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80及其混合物，优选其中所述表面活性剂是十二烷基苯磺酸钠盐。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中所述方法进一步包括如下步骤：
g)将分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯干燥。
14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其中分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于15ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量、小于400ppm的1-己醇含量和8.3或更低的加德纳值，其中优选分离的2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于1ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量、小于200ppm的1-己醇含量、8.3或更低的加德纳值和小于1ppm的罗丹明含量。
15.2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯，其具有至少99％的纯度、小于15ppm的邻苯二甲酸二烷基酯含量、小于400ppm的1-己醇含量和8.3或更低的加德纳值，其中优选所述2-(4’-二乙氨基-2’-羟苯甲酰基)苯甲酸己酯具有至少99％的纯度、小于5ppm的邻苯二甲酸二己酯含量、小于200ppm的1-己醇含量、8.3或更低的加德纳值和小于1ppm的罗丹明含量。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114149339B (zh) * 2021-12-28 2023-01-31 黄冈美丰化工科技有限公司 一种紫外线吸收剂、组合物、化妆品及配制化妆品的工艺
WO2023242181A1 (en) * 2022-06-17 2023-12-21 Basf Se Method for obtaining crystalline diethylamino hydroxybenzoyl hexyl benzoate

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1653035A (zh) * 2002-05-15 2005-08-10 巴斯福股份公司 制备2－(4－n,n－二烷基氨基－2－羟基苯甲酰基)苯甲酸酯的方法
KR20200002720A (ko) * 2019-10-11 2020-01-08 (주)에이에스텍 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 제조 방법

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10011317A1 (de) 2000-03-10 2001-09-13 Basf Ag Verwendung von aminosubstituierten Hydroxybenzophenonen als Lichtschutzmittel und Stabilisatoren für nicht lenbendes organisches Material
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Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1653035A (zh) * 2002-05-15 2005-08-10 巴斯福股份公司 制备2－(4－n,n－二烷基氨基－2－羟基苯甲酰基)苯甲酸酯的方法
KR20200002720A (ko) * 2019-10-11 2020-01-08 (주)에이에스텍 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 제조 방법

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