TW202411238A - 包含鋰鹽的析出步驟之胺基酸的鹽或胜肽化合物的鹽或該些之溶劑合物的製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明的一面向是關於一種胺基酸的鹽或胜肽化合物的鹽或該些之溶劑合物的製造方法，其包含以下的步驟(A)及(B)。
步驟(A)：將鋰含有物質與精製對象物接觸的步驟，其中所述精製對象物為作為精製目的物的以下(i)及作為不純物的以下(ii)的混合物，
(i)N末端具有保護基的上述胺基酸或N末端具有保護基的上述胜肽化合物，
(ii)上述精製目的物以外的化合物，
步驟(B)：將上述精製目的物的鋰鹽析出的步驟。
Description
本發明是關於包含鋰鹽的析出步驟之胺基酸的鹽或胜肽化合物的鹽或該些之溶劑合物的製造方法。
胺基酸的鹽或胜肽化合物的鹽或該些之溶劑合物是可以作為醫藥品的候選分子或其合成中間體的重要化合物。作為胺基酸的鹽或胜肽化合物的鹽或該些之溶劑合物的精製方法，已知有在將其末端保護或修飾的基礎上精製的方法。
例如專利文獻1中，揭示了使用光學活性3-氯丙胺酸衍生物，經由以2位及/或4位被硝基取代的苯磺醯基保護胺基的光學活性氮丙啶-2-羧酸衍生物，或者以2位及/或4位被硝基取代的苯磺醯基保護胺基的光學活性3-鹵代丙胺酸衍生物的方法。
另外，在專利文獻2中，揭示了一種β-鹵代-α-胺基羧酸或其鹽的製造方法，其特徵在於：藉由以鹵化劑處理β-羥基-α-胺基羧酸(其中α位的胺基的鹼性沒有因胺基的取代基的存在而被遮蔽)或與其酸的鹽。
此處，對於作為保護基廣泛使用的Fmoc基(9-芴基甲基氧羰基)，在非專利文獻1中，顯示了如果以Fmoc基保護胜肽化合物，則作為副產物會生成Fmoc-β-丙胺酸，而Fmoc-β-丙胺酸來源於Fmoc-OSu(Fmoc N-羥基琥珀醯亞胺酯)。Fmoc-OSu是以Fmoc基保護胺基酸或胜肽化合物時，常使用的原料之一。即使在使用Fmoc基以外的通用保護基(例如tert-丁氧基羰基(Boc基)、苄氧基羰基(Cbz基)等)的情况下，具有此保護基的β-丙胺酸也會作為不純物生成，藉由高精度地除去該些不純物，尋求製藥的候補分子或其合成中間體的純度的提高。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2001/060795號
[專利文獻2]國際公開第1999/033785號
[非專利文獻]
[非專利文獻1] M. Obkircher et al., 「Formation of Fmoc-β-alanine during Fmoc-protections with Fmoc-OSu」, Journal of Peptide Science, Volume14, Issue6, June 2008, Pages 763-766
[發明所欲解決的問題]
但是降低以β-丙胺酸或其衍生物為首的不純物的含有率、高純度地精製作為目標的胺基酸的鹽或胜肽化合物的鹽或該些之溶劑合物很困難。因此，本發明課題在於提供一種用於得到高純度的胺基酸的鹽或胜肽化合物的鹽或該些之溶劑合物的方法。
[解決問題的手段]
[1] 一種胺基酸的鹽或胜肽化合物的鹽或該些之溶劑合物的製造方法，包含以下的步驟(A)及(B)：
步驟(A)：將鋰含有物質與精製對象物接觸的步驟，其中所述精製對象物為作為精製目的物的以下(i)及作為不純物的以下(ii)的混合物，
(i)N末端具有保護基的上述胺基酸或N末端具有保護基的上述胜肽化合物，
(ii)上述精製目的物以外的化合物，
步驟(B)：將上述精製目的物的鋰鹽析出的步驟。
[2] 一種從精製對象物除去不純物的方法，包含以下的步驟(A)及(B)：
步驟(A)：將鋰含有物質與精製對象物接觸的步驟，其中所述精製對象物為作為精製目的物的以下(i)及作為不純物的以下(ii)的混合物，
(i)N末端具有保護基的上述胺基酸或N末端具有保護基的上述胜肽化合物，
(ii)上述精製目的物以外的化合物，
步驟(B)：將上述精製目的物的鋰鹽析出的步驟。
[3] 如[1]或[2]所記載之方法，其中上述精製目的物為胺基酸的鹽或胜肽化合物的鹽或該些之溶劑合物。
[4] 如[1]至[3]中任一項所記載之方法，其中上述精製目的物的N末端的保護基為胺基甲酸酯(carbamate)系保護基。
[5] 如[1]至[4]中任一項所記載之方法，其中上述精製目的物具有芴基甲氧基羰基、tert-丁氧基羰基、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基或2-(三甲基矽基)乙氧基羰基作為保護基。
[6] 如[1]至[5]中任一項所記載之方法，其中上述不純物為精製目的物以外的N末端具有保護基的胺基酸或N末端具有保護基的胜肽化合物。
[7] 如[1]至[6]中任一項所記載之方法，其中上述不純物為N末端具有保護基的β-丙胺酸。
[8] 如[1]至[7]中任一項所記載之方法，其中上述不純物具有胺基甲酸酯基作為保護基。
[9] 如[1]至[8]中任一項所記載之方法，其中上述不純物具有芴基甲氧基羰基、tert-丁氧基羰基、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2三氯乙氧基羰基或2-(三甲基矽基)乙氧基羰基作為保護基。
[10] 如[1]至[9]中任一項所記載之方法，其中上述精製目的物及上述不純物具有相同的保護基。
[11] 如[1]至[10]中任一項所記載之方法，其中上述精製目的物及上述不純物在N末端具有相同的保護基。
[12] 如[1]至[11]中任一項所記載之方法，其中以上述步驟(A)形成上述精製目的物的鋰鹽。
[13] 如[1]至[12]中任一項所記載之方法，其中以上述步驟(A)形成上述不純物的鋰鹽。
[14] 如[1]至[13]中任一項所記載之方法，其中在上述步驟(B)中，將上述精製目的物的鋰鹽或其溶劑合物作為固體析出。
[15] 如[1]至[14]中任一項所記載之方法，其中在上述步驟(B)中，將上述精製目的物的鋰鹽或其溶劑合物作為晶體析出。
[16] 如[1]至[15]中任一項所記載之方法，其中上述步驟(A)在第一有機溶劑存在下進行。
[17] 如 [16]所記載之方法，其中上述精製目的物相對於上述第一有機溶劑的溶解度為20g/L以上。
[18] 如[16]或[17]所記載之方法，其中上述精製目的物的鋰鹽相對於上述第一有機溶劑的溶解度為20g/L以下。
[19] 如[16]至[18]中任一項所記載之方法，其中上述不純物相對於上述第一有機溶劑的溶解度為20g/L以上。
[20] 如[16]至[19]中任一項所記載之方法，其中上述第一有機溶劑為選自由腈類、醚類、酮類、醯胺類、脲類、亞碸類、碸類、烷烴類、芳香族化合物類、酯類及鹵烷類所組成的群組中的至少一種。
[21] 如[16]至[20]中任一項所記載之方法，其中上述第一有機溶劑為腈類或醚類。
[22] 如[16]至[21]中任一項所記載之方法，其中上述第一有機溶劑為選自由乙腈、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、乙二醇、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲基四氫呋喃、甲基tert-丁基醚、二異丙基醚、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亞碸、環丁碸、庚烷、甲基環己烷、己烷、環己烷、戊烷、苯、甲苯、1,2-二甲基苯、1,3-二甲基苯、1,4-二甲基苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿及四氯化碳所組成之群組中的至少一種。
[23] 如[16]至[22]中任一項所記載之方法，其中上述第一有機溶劑為乙腈或四氫呋喃。
[24] 如[16]至[23]中任一項所記載之方法，其中上述第一有機溶劑僅由1種組成。
[25] 如[1]至[24]中任一項所記載之方法，其中上述步驟(A)在水的存在下進行。
[26] 如[16]至[25]中任一項所記載之方法，其中在上述步驟(A)中，不使用上述第一有機溶劑以外的有機溶劑。
[27] 如[1]至[26]中任一項所記載之方法，其中上述步驟(B)在第二有機溶劑存在下進行。
[28] 如[27]所記載之方法，其中上述精製目的物的鋰鹽相對於上述第二有機溶劑的溶解度為10g/L以下。
[29] 如[27]或[28]所記載之方法，其中上述第二有機溶劑為選自由腈類、醇類、醚類、酮類、醯胺類、脲類、亞碸類、碸類、烷類、芳香族化合物、酯類及鹵代烷類所構成之群組中的至少一種。
[30] 如[27]至[29]中任一項所記載之方法，其中上述第二有機溶劑為腈類或醚類。
[31] 如[27]至[30]中任一項所記載之方法，其中上述第二有機溶劑為選自由乙腈、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、乙二醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、甲基tert-丁基醚、二異丙醚、二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亞碸、環丁碸、庚烷、甲基環己烷、己烷、環己烷、戊烷、苯、甲苯、1,2-二甲基苯、1,3-二甲基苯、1,4-二甲基苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、及四氯化碳所組成的群組中的至少一種。
[32] 如[27]至[31]中任一項所記載之方法，其中上述第二有機溶劑為乙腈或四氫呋喃。
[33] 如[27]至[32]中任一項所記載之方法，其中上述第二有機溶劑僅由一種構成。
[34] 如[27]至[33]中任一項所記載之方法，其中上述步驟(B)在水的存在下進行。
[35] 如[13]至[34]中任一項所記載之方法，其中上述不純物的鋰鹽相對於水的溶解度為10g/L以上。
[36] 如[27]至[35]中任一項所記載之方法，其中在上述步驟(B)中，不使用上述第二有機溶劑以外的有機溶劑。
[37] 如[27]至[36]中任一項所記載之方法，其中在上述步驟(B)中，將上述步驟(A)所得的試料與上述第二溶劑混合。
[38] 如[27]至[37]中任一項所記載之方法，其中在上述步驟(B)中，進一步添加上述第二有機溶劑。
[39] 如[37]或[38]所記載之方法，其中藉由上述[37]或[38]所記載的步驟，將精製目的物的鋰鹽析出。
[40] 如[27]至[39]中任一項所記載之方法，其中上述第二有機溶劑是與上述第一有機溶劑相同的溶劑。
[41] 如[1]至[40]中任一項所記載之方法，其中上述步驟(A)及(B)在第一有機溶劑存在下進行，
在上述步驟(A)及上述步驟(B)的期間，上述第一有機溶劑相對於1g上述精製對象物的容量為1ml以上40ml以下。
[42] 如[27]至[41]中任一項所記載之方法，其中，在上述步驟(B)中增加上述第二有機溶劑的比例的情況下，上述步驟(A)結束時上述第一有機溶劑相對於1g上述精製對象物的容量為1ml以上50ml以下。
[43] 如[27]至[42]中任一項所記載之方法，其中，在上述步驟(B)中不增加上述第二有機溶劑的比例的情況下，上述步驟(A)結束時上述第一有機溶劑相對於1g上述精製對象物的容量為1ml以上100ml以下。
[44] 如[1]至[43]中任一項所記載之方法，其中，上述步驟(A)及(B)在第二有機溶劑存在下進行，在上述步驟(A)及上述步驟(B)的期間，上述第二有機溶劑相對於1g上述精製對象物的容量為0ml以上100ml以下。
[45] 如[27]至[44]中任一項所記載之方法，其中，在上述步驟(B)結束時，上述第二有機溶劑相對於1g上述精製對象物的容量為0ml以上100ml以下。
[46] 如[34]至[45]中任一項所記載之方法，其中，在上述步驟(A)及上述步驟(B)的期間，上述水相對於1g上述精製對象物的容量為0.1ml以上50ml以下。
[47] 如[25]至[46]中任一項所記載之方法，其中，在上述步驟(A)結束時，上述水相對於1g上述精製對象物的容量為0.1ml以上50ml以下。
[48] 如[34]至[47]中任一項所記載之方法，其中，在上述步驟(B)結束時，上述水相對於1g上述精製對象物的容量為0.1ml以上50ml以下。
[49] 如[1]至[48]中任一項所記載之方法，其中，上述步驟(A)在-20℃以上100℃以下的溫度範圍進行。
[50] 如[1]至[49]中任一項所記載之方法，其中，上述步驟(B)在-20℃以上100℃以下的溫度範圍進行。
[51] 如[1]至[50]中任一項所記載之方法，其中，在上述步驟(A)結束的時間點，以上述精製目的物的物質量為基準，全液體成分中的上述鋰含有物質的物質量為0.5當量以上2.0當量以下。
[52] 如[1]至[51]中任一項所記載之方法，其中，上述鋰含有物質為選自由氫氧化鋰、碳酸鋰、氫化鋰、磷酸三鋰、甲醇鋰、乙醇鋰、異丙醇鋰、tert-丁醇鋰甲基鋰、n-丁基鋰、sec-丁基鋰、tert-丁基鋰、胺基鋰、二異丙基胺基鋰、六甲基二矽氮化鋰(lithium hexamethyldisilazide)、及四甲基哌啶鋰所組成之群組中的至少一種。
[53] 如[27]至[52]中任一項所記載之方法，其中，在上述步驟(A)中，將上述鋰含有物質、上述精製目的物及上述第一有機溶劑同時混合。
[54] 如[27]至[53]中任一項所記載之方法，其中，在上述步驟(A)中，將上述精製目的物及上述第一有機溶劑的混合液與上述鋰含有物質混合。
[55] 如[27]至[54]中任一項所記載之方法，其中，在上述步驟(A)中，將上述鋰含有物質及上述第一有機溶劑的混合物與上述精製對象物混合。
[56] 如[1]至[55]中任一項所記載之方法，其中，構成上述胺基酸或上述胜肽化合物的N末端胺基酸以下述通式(1)表示，
[化1]
[在上述通式(1)中，
n表示1以上3以下的數，
R
1複數存在時，R
1可以相同也可相異，
R
1及R
2表示氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基或者鍵結選自由該些之取代基所組成的群組中的2個以上的取代基，該些基可具有取代基，該些基可為飽和烴基或不飽和烴基，
A表示碳原子，
B表示氫原子或與胺基酸或者胜肽化合物的鍵結點，
Z表示芴基甲氧基羰基、tert-丁氧基羰基、芐氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基或2-(三甲基矽基)乙氧基羰基，
R
1及R
2可以與N及A一起鍵結形成環，在這種情況下，R
1及R
2為從不參與環形成的情況下的取代基的結構去掉一個氫原子的結構之取代基，
當n為2的情況下，R
2及存在兩個的R
1中的一者以上不是氫原子]。
[57] 如[1]至[56]中任一項所記載之方法，其中，構成上述胺基酸或上述胜肽化合物的N末端胺基酸為選自由(S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-苯基丙酸、3-(tert-丁氧基羰基胺基)丙酸、3-(芐氧基羰基胺基)丙酸、(S)-2-(芐氧基羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸、(S)-2-(芐氧基羰基(甲基)胺基)-3-苯基丙酸、3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基胺基)丙酸、(R)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基胺基)-3-苯基-丙酸及(S)-1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸所組成之群組中的至少一種。
[58] 如[1]至[57]中任一項所記載之方法，其中，構成上述胺基酸或上述胜肽化合物的N末端胺基酸為藉由還原胺化反應而得到的物質，所述還原胺化反應以含有與SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列具有90%以上一致性的胺基酸序列的多肽作為催化劑。
[59] 如[58]所記載之方法，其中，上述胜肽含有SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中一個以上的胺基酸殘基被修飾的胺基酸序列。
[60] 如[58]或[59]所記載之方法，其中，上述胜肽含有SEQ ID NO：8所表示的胺基酸序列。
[61] 如[58]至[60]中任一項所記載之方法，其中，上述胜肽在N末端及C末端中任一端或雙端，含有與SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中的1個胺基酸殘基被修飾的序列具有90%以上的序列一致性的序列以外的胺基酸序列。
[62] 如[58]至[61]中任一項所記載之方法，其中，上述胜肽在N末端及C末端中任一端或雙端含有標籤序列。
[63] 如[58]至[62]中任一項所記載之方法，其中，上述胜肽在N末端及C末端中任一端或雙端，含有選自由鏈黴親合素結合胜肽標籤序列及His標籤序列所組成之群組中的一種以上。
[64] 如[58]至[63]中任一項所記載之方法，其中，上述胜肽的胺基酸殘基數為300以上400以下。
[65] 如[1]至[64]中任一項所記載之方法，其中上述步驟(B)中所得的析出物的純度為95莫耳%以上。
[66] 如[1]至[65]中任一項所記載之方法，其中上述步驟(B)中所得的析出物的視純度為95莫耳%以上。
[67] 如[1]至[66]中任一項所記載之方法，其中上述步驟(B)中所得的析出物的不純物含有率為5莫耳%以下。
[68] 如[1]至[67]中任一項所記載之方法，其中上述步驟(B)中所得的析出物的視不純物含有率為5莫耳%以下
[69] 如[1]至[68]中任一項所記載之方法，其中減少上述精製對象物中的上述不純物含有率。
[70] 如[1]至[69]中任一項所記載之方法，其中減少上述精製對象物中的上述視不純物含有率。
[71] 如[1]至[70]中任一項所記載之方法，其中胺基酸的鹽或胜肽化合物的鹽或該些之溶劑合物為胺基酸的鋰鹽或胜肽化合物的鋰鹽或該些之溶劑合物。
[72] 如[1]至[71]中任一項所記載之方法，更具備將上述鋰鹽製成鋰鹽以外的鹽的步驟。
[73] 一種胺基酸或者胜肽化合物、或該些鹽、或該些之溶劑合物的製造方法，包含如[1]至[72]中任一項所記載的步驟。
[74] 一種胜肽化合物或者其鹽或該些之溶劑合物的製造方法，包含如[1]至[73]中任一項所記載的步驟。
[75]一種環狀胜肽化合物的製造方法，包含如[1]至[74]中任一項所記載的方法，具備將上述胺基酸或者上述胜肽化合物、或該些之溶劑合物與胺基酸或胜肽化合物鍵結的步驟。
[76] 如[73]至[75]中任一項所記載之方法，具備由將上述胜肽化合物或由鍵結所得的胜肽化合物環化的步驟。
[77]一種胺基酸的鋰鹽或胜肽化合物的鋰鹽或該些之溶劑合物，
上述胺基酸的鋰鹽以純度99莫耳%以上或視純度99%以上含有上述通式(1)所表示的胺基酸的鋰鹽，
上述胜肽化合物的鋰鹽以純度99莫耳%以上或視純度99%以上含有具有上述通式(1)所表示的胺基酸的殘基的胜肽化合物的鋰鹽。
[78]一種晶體，其為[77]所記載的胺基酸的鋰鹽或胜肽化合物的鋰鹽或該些之溶劑合物。
[發明效果]
藉由本發明，能夠提供用以得到高純度的胺基酸的鹽或胜肽化合物的鹽或該些之溶劑合物的方法。
在本說明書中，「一個或複數個」是指一個或兩個以上的數。「一個或複數個」在用於與某個基的取代基相關的文脈的情況下，則此術語是指從一個到此基所容許的取代基的最大數量的數。「一個或複數個」具體可舉例例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10及/或更大的數。
在本說明書中，表示範圍的「~」包含其兩端的值，例如，「A~B」是指A以上且B以下的範圍。
在本說明書中，術語「約」在與數值組合使用時，表示此數值的+10%及10%的值範圍。
在本發明中，術語「及/或」的意義包含「及」和「或」適當組合的任何組合。具體地，例如，「A、B及/或C」包含以下7種變化：(i)A、(ii)B、(iii)C、(iv)A及B、(v)A及C、(vi)B及C、(vii)A、B及C。
對本發明的實施形態進行說明。但是，本發明並不限定於以下的實施形態。
本發明的一實施形態為，一種胺基酸的鹽或胜肽化合物的鹽或該些之溶劑合物的製造方法，包含以下的步驟(A)及(B)。
步驟(A)：將鋰含有物質與精製對象物接觸的步驟，其中所述精製對象物為作為精製目的物的以下(i)及作為不純物的以下(ii)的混合物，
(i)N末端具有保護基的上述胺基酸或N末端具有保護基的上述胜肽化合物，
(ii)上述精製目的物以外的化合物，
步驟(B)：將上述精製目的物的鋰鹽析出的步驟。
本發明的另一實施形態為包含上述步驟(A)及(B)的從精製對象物除去不純物的方法。
本發明的又一實施形態為一種胺基酸的鋰鹽或胜肽化合物的鋰鹽或該些之溶劑合物，上述胺基酸的鋰鹽以純度99莫耳%以上或視純度99%以上含有上述通式(1)所表示的胺基酸的鋰鹽，上述胜肽化合物的鋰鹽以純度99莫耳%以上或視純度99%以上含有具有上述通式(1)所表示的胺基酸的殘基的胜肽化合物的鋰鹽。
以往，在精製上述精製目的物時，難以以高純度精製。一般來說，精製目的物被用作胜肽化合物及蛋白質合成等的原料。當它們為醫藥品的情況下，獲得高純度的胜肽化合物及蛋白質對於抑制不純物引起的副作用很重要。即，以高純度精製構成它們的原料很重要。本發明人進行了深入研究，意想不到地發現，藉由將精製目的物轉化為鋰鹽，可以高純度地精製，提高了精製目的物的有用性、使用它們的胜肽化合物以及蛋白質合成的有用性。
本發明的胺基酸的鹽或胜肽化合物的鹽或該些之溶劑合物，更佳為胺基酸的鹽或胜肽化合物的鹽，又更佳為胺基酸的鋰鹽或胜肽化合物的鋰鹽，藉由以步驟(A)及步驟(B)處理精製對象物而獲得。本發明的精製對象物為上述精製目的物及上述不純物的混合物。本說明書中的精製目的物是指N末端具有保護基的上述胺基酸或N末端具有保護基的上述胜肽化合物。上述精製目的物例如由通式(1)所表示的胺基酸。另外，本說明書中的上述不純物是指上述精製對象物中所含的上述精製目的物以外的化合物。作為上述不純物，可以舉出準特定不純物(精製目的物以外的、N末端具有保護基的胺基酸或N末端具有保護基的胜肽化合物)。更具體而言，例如β-丙胺酸或其衍生物。本說明書中衍生物是指，將某有機化合物作為母體考慮時，進行了官能基的導入、氧化、還原、原子的置換等不會大幅度修飾母體的結構、性質等程度的修飾的化合物，作為β-丙胺酸衍生物，可例示特定不純物(N末端具有保護基的β-丙胺酸)。
本文中的「胺基酸」包含天然胺基酸及非天然胺基酸(有時稱為胺基酸衍生物)。另外，在本說明書中，「胺基酸殘基」包含天然胺基酸殘基及非天然胺基酸(胺基酸衍生物)殘基。
天然胺基酸包含甘胺酸(Gly)、丙胺酸(Ala)、絲胺酸(Ser)、蘇胺酸(Thr)、纈胺酸(Val)、白胺酸(Leu)、異白胺酸(Ile)、苯丙胺酸(Phe)、酪胺酸(Tyr)、色胺酸(Trp)、組胺酸(His)、麩胺酸(Glu)、天冬胺酸(Asp)、麩醯胺酸(Gln)、天冬醯胺酸(Asn)、半胱胺酸(Cys)、甲硫胺酸(Met)、離胺酸(Lys)、精胺酸(Arg)及脯胺酸(Pro)。
非天然胺基酸(胺基酸衍生物)沒有特別限制，例如β-胺基酸、D型胺基酸、N取代胺基酸(Pro除外)、α,α-二取代胺基酸、側鏈與天然胺基酸不同的胺基酸、羥基羧酸等。在本說明書中，非天然的N-取代胺基酸是指除Pro以外的N-取代胺基酸。
本文中的胺基酸可容許任意的立體構型。胺基酸側鏈的選擇沒有特別限制，除了氫原子以外，例如可以自由地選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、螺環鍵結的環烷基。每一者都可以被賦予取代基，這些取代基也不受限制，例如可以從包含鹵素原子、O原子、S原子、N原子、B原子、Si原子或P原子的任意取代基中獨立地選擇1個或2個以上。即，可以例示可以被取代的烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、環烷基等，或氧代、胺基羰基、鹵原子等。根據一個實施形態，胺基酸可以是在同一分子內中具有羧基及胺基的化合物(即使在這種情況下，胺基酸也包含如脯胺酸、羥脯胺酸等的亞胺基酸。)
步驟(A)是使鋰含有物質與精製對象物接觸的步驟。另外，可以藉由步驟(A)形成上述精製目的物的鋰鹽，也可以形成上述不純物的鋰鹽。步驟(B)是使精製目的物的鋰鹽析出的步驟。另外，步驟(A)的一部分以及步驟(B)的一部分也可以在時間上重疊進行。另外，在步驟(A)之前，也可以本發明以外的方法對上述精製對象物進行精製。例如，也可以藉由不形成精製目的物的鋰鹽，使精製目的物以游離體的狀態析出而進行精製。步驟(A)及步驟(B)中的至少一者可以在溶劑存在下進行，本說明書將從溶劑中產生固體稱為「析出」。
精製目的物的保護基可以是胺基甲酸酯(carbamate)基。胺基甲酸酯基是指芴基甲氧基羰基、tert-丁氧基羰基、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基或2-(三甲基矽基)乙氧基羰基，可以是芴基甲氧基羰基、tert-丁氧基羰基或苄氧基羰基，可以是芴基甲氧基羰基或苄氧基羰基，可以是芴基甲氧基羰基，可以是苄氧基羰基。
不純物的保護基可以是胺基甲酸酯基。胺基甲酸酯基是指芴基甲氧基羰基、tert-丁氧基羰基、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基或2-(三甲基矽基)乙氧基羰基，可以是芴基甲氧基羰基、tert-丁氧基羰基或苄氧基羰基，可以是芴基甲氧基羰基或苄氧基羰基，可以是芴基甲氧基羰基，可以是苄氧基羰基。該些保護基可以是保護不純物的N末端的保護基。
精製目的物的保護基與不純物的保護基可以不同，也可以相同。精製目的物的保護基較佳與上述不純物的保護基相同。
步驟(A)可在第一有機溶劑存在下進行。從有效進行精製目的物與鋰含有物質的接觸的觀點來看，第一有機溶劑為可溶解精製目的物的溶劑。上述精製目的物對於第一有機溶劑的溶解度較佳為20g/L以上。上述精製目的物的鋰鹽對於第一有機溶劑的溶解度較佳為20g/L以下。上述不純物對於第一有機溶劑的溶解度較佳為20g/L以上。
第一有機溶劑例如選自由乙腈等的腈類；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、乙二醇等的醇類、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲基四氫呋喃、甲基tert-丁基醚、二異丙基醚、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷等的醚類；丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮等的酮類；二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等的醯胺類；1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等的脲類；二甲基亞碸等的亞碸類；環丁碸等的碸類；庚烷、甲基環己烷、己烷、環己烷、戊烷等的烷烴類；苯、甲苯、1,2-二甲基苯、1,3-二甲基苯、1,4-二甲基苯等的芳香族化合物類；乙酸乙酯、乙酸異丙酯等的酯類；二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等的鹵烷類所組成的群組中的至少一種。第一溶劑的種類可為複數種，但從簡化步驟(A)的觀點而言，以一種為較佳。
步驟(A)也可在水的存在下進行。
步驟(B)也可在第二有機溶劑存在下進行。第二有機溶劑為精製目的物的鋰鹽的溶解度小的溶劑，即為作為精製目的物的鋰鹽的不良溶劑作用的溶劑。上述精製目的物的鋰鹽相對於第二有機溶劑的溶解度較佳為10g/L以下。
第二有機溶劑例如選自由乙腈等的腈類；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、乙二醇等的醇類；四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲基四氫呋喃、甲基tert-丁基醚、二異丙基醚、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷等的醚類；丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮等的酮類；二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等的醯胺類；1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等的脲類；二甲基亞碸等的亞碸類；環丁碸等的碸類；庚烷、甲基環己烷、己烷、環己烷、戊烷等的烷烴類；苯、甲苯、1,2-二甲基苯、1,3-二甲基苯、1,4-二甲基苯等的芳香族化合物類；乙酸乙酯、乙酸異丙酯等的酯類；二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等的鹵烷類所組成的群組中的至少一種。第二溶劑的種類可為複數種，但從簡化步驟(B)的觀點而言，以一種為較佳。
步驟(B)也可在水的存在下進行。從溶解不純物的鋰鹽的觀點而言，步驟(B)較佳在水的存在下進行。不純物的鋰鹽相對於水的溶解度較佳為10g/L以上。
第二有機溶劑可以在步驟(A)中與第一有機溶劑一起使用。
在步驟(B)中，使上述精製目的物的鋰鹽析出。析出時，藉由添加上述第二有機溶劑並增加其比例，可以促進上述精製目的物的鋰鹽的析出。在增加上述第二有機溶劑比例的情况下，在步驟(A)中使用的上述第一有機溶劑中添加上述第二有機溶劑即可。
另外，上述第一有機溶劑的比例或第二有機溶劑的比例是指將上述第一有機溶劑或第二有機溶劑的體積除以精製目的物的質量而算出的體積/質量比(ml/g，以下也稱為v/w)。
另外，在上述精製目的物的鋰鹽相對於步驟(A)中使用的上述第一有機溶劑的溶解度足够小的情况下，上述第一有機溶劑及上述第二有機溶劑也可以是相同的溶劑。在此情況下，在步驟(B)中不需要添加上述第二有機溶劑。在此情況下，在步驟(A)中使上述鋰含有物質與上述精製目的物接觸時，迅速開始步驟(B)，精製目的物的鋰鹽析出。
精製目的物的鋰鹽較佳作為固體析出。這裡所說的固體包含晶體或非晶體。另外，更佳作為晶體析出(結晶)。在此情況下，步驟(B)也可以是使精製目的物的鋰鹽結晶的步驟。
在步驟(A)及步驟(B)的期間，上述第一有機溶劑相對於1g精製對象物的容量可以為1ml以上、2ml以上或3ml以上，可以為100ml以下、80ml以下、60ml或40ml以下。在步驟(A)及步驟(B)的期間，上述第一有機溶劑相對於1g上述精製對象物的容量可以為1ml以上100ml以下、1ml以上80ml以下、2ml以上60ml以下或3ml以上40ml以下。
在步驟(B)中增加第二有機溶劑的比例的情況下，步驟(A)結束時上述第一有機溶劑相對於1g上述精製對象物的容量(第一有機溶劑的初期濃度)可以為1ml以上、2ml以上或3ml以上，可以為50ml以下、40ml以下、30ml以下、或20ml以下。第一有機溶劑初期濃度可以為1ml以上50ml以下、1ml以上40ml以下、2ml以上30ml以下或3ml以上20ml以下。
在步驟(B)中不增加第二有機溶劑的比例的情況下，步驟(A)結束時上述第一有機溶劑相對於1g上述精製對象物的容量(第一有機溶劑的初期濃度)可以為1ml以上、10ml以上、20ml以上、30ml以上或35ml以上，可以為100ml以下、75ml以下、50ml以下或37ml以下。第一有機溶劑初期濃度可以為1ml以上100ml以下、10ml以上75ml以下、20ml以上50ml以下、30ml以上37ml以下或35ml以上37ml以下。
在步驟(A)及(B)的期間，第二有機溶劑相對於1g精製對象的容量可以為0ml以上，可以為40ml以下、60ml以下、80ml以下或100ml以下。在步驟(A)及(B)的期間，第二有機溶劑相對於1g精製對象物的容量可以為0ml以上100ml以下、0ml以上80ml以下、1ml以上60ml以下或1ml以上40ml以下。
步驟(B)結束時，第二有機溶劑相對於1g精製對象物的容量可以為0ml以上，可以為40ml以下、60ml以下、80ml以下或100ml以下。步驟(B)結束時，第二有機溶劑相對於1g精製對象物的容量可以為0ml以上100ml以下、0ml以上80ml以下、0ml以上60ml以下或0ml以上40ml以下。
在步驟(A)及(B)的期間，上述水相對於1g上述精製對象物的容量可以為0.1ml以上、0.3ml以上或0.5ml以上，可以為50ml以下、30ml以下、10ml以下或5ml以下。在步驟(A)及(B)的期間，溶劑中水的容量可以為0.1ml以上50ml以下、0.1ml以上30ml以下、0.3ml以上10ml以下或0.5ml以上5ml以下。
在步驟(A)結束時，上述水相對於1g上述精製對象物的容量(水的初期濃度)可以為0.1ml以上、0.3ml以上或0.5ml以上，可以為50ml以下、30ml以下、10ml以下或4ml以下。水的初期濃度可以為0.1ml以上50ml以下、0.1ml以上30ml以下、0.3ml以上10ml以下或0.5ml以上4ml以下。
在步驟(B)結束時，上述水相對於1g上述精製對象物的容量(水的初期濃度)可以為0.1ml以上、0.3ml以上或0.5ml以上，可以為50ml以下、30ml以下、10ml以下或4ml以下。水的初期濃度可以為0.1ml以上50ml以下、0.1ml以上30ml以下、0.3ml以上10ml以下或0.5ml以上4ml以下。
步驟(A)及步驟(B)可以在除了第一有機溶劑及第二有機溶劑以外的其它溶劑的存在下進行。作為其他溶劑，可例示磷酸緩衝液、CHES(N-環己基-2-胺基乙磺酸)、Tris(三羥甲基胺基甲烷)、BICINE(N,N-二(2-羥乙基)甘胺酸)等的緩衝液。
進行步驟(A)的溫度可以為-20℃以上，可以為0℃以上，可以為10℃以上，也可以為20℃以上。進行步驟(A)的溫度可以為100℃以下，可以為80℃以下，可以為60℃以下，可以為40℃以下，也可以為30℃以下。進行步驟(A)的溫度可以為-20~100℃，可以為0~80℃，可以為10~60℃，可以為10~40℃，也可以為20~30℃。
進行步驟(B)的溫度可以為-20℃以上，可以為0℃以上，可以為10℃以上，也可以為20℃以上，也可以為30℃以上，亦可以為35℃以上。進行步驟(A)的溫度可以為100℃以下，可以為80℃以下，可以為60℃以下，可以為40℃以下，也可以為30℃以下。進行步驟(A)的溫度可以為-20~100℃，可以為0~80℃，可以為10~60℃，可以為10~40℃，也可以為20~30℃。
步驟(A)及步驟(B)中的溫度、各種溶液所包含的物質的濃度等的各種條件可以相同，也可以不同。在這些條件在兩者中不同的情況下，可以組合從上述步驟(A)的各種條件中選擇的條件。
另外，在上述步驟(A)的結束時間點的上述鋰含有物質的物質量，以精製目的物的物質量為基準，可為0.5當量以上、0.8當量以上或1.0當量以上，可為2.0當量以下、1.5當量以下或1.1當量以下。以上述反應物的質量為基準的鋰含有物質的含有量可以為0.5當量以上2.0當量以下、0.8當量以上1.5當量以下或1.0當量以上1.1當量以下。
另外，本說明書中的上述鋰含有物質是指在步驟(A)中用於與上述精製目的物接觸的含有鋰的物質。作為在步驟(A)中使用的鋰含有物質，例如可以舉出選自由氫氧化鋰、tert-丁醇鋰、氫氧化鋰、碳酸鋰、氫化鋰、磷酸三鋰、甲醇鋰、乙醇鋰、異丙醇鋰、tert-丁醇鋰甲基鋰、n-丁基鋰、sec-丁基鋰、tert-丁基鋰、胺基鋰、二異丙基胺基鋰、六甲基二矽基胺基鋰(lithium hexamethyldisilazide)及四甲基哌啶鋰所組成的群組中的至少一種。
使鋰含有物質與精製對象物接觸的方法沒有限制，但可以使精製對象物及鋰含有物質在第一有機溶劑存在下接觸。在此情況下，精製對象物、鋰含有物質及第一有機溶劑可以從一開始就在同一容器中混合，也可以將精製對象物與第一有機溶劑混合，在得到的混合液中添加鋰含有物質，也可將鋰含有物質與第一有機溶劑混合，在得到的混合液中添加精製對象物。
另外，精製對象物中的精製目的物的含有量作為决定第一有機溶劑、第二有機溶劑及鋰含有物質的量時的基準，可以是實測值、推定值或計算值，較佳為實測值或計算值，最佳為實測值。
作為精製目的物中包含的構成N末端具有保護基的胺基酸或N末端具有保護基的胜肽化合物的胺基酸，可以舉出上述通式(1)所示的胺基酸(也稱為胺基酸(1))、疏水性胺基酸、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸等。
n表示1以上3以下的數，可以是1以上3以下的整數。n可以是1、2或3。當n為2時，R
2及存在兩個的R
1中的任一個以上可以不是氫原子，R
2及存在兩個的R
1中的兩個以上可以不是氫原子，R
2及存在兩個的R
1中的三個皆可以不是氫原子。
R
1及R
2表示氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基或者鍵結選自由該些之取代基所組成的群組中的2個以上的取代基(例如苄基等)，該些基可以具有取代基，該些基可以是飽和的或不飽和的。
A表示碳原子，B表示氫原子或與胺基酸或者胜肽化合物的鍵結點。
Z表示芴基甲氧基羰基、tert-丁氧基羰基、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基或2-(三甲基矽基)乙氧基羰基。
R
1及R
2可以與N及A一起鍵結而形成環。在此情況下，R
1及R
2是從不參與環形成的情况下的取代基結構中去掉1個氫原子的結構的取代基。
在本說明書中，「烷基」是指從脂肪族烴中除去任意1個氫原子而衍生的一價基，在骨架中不包含雜原子(指碳及氫原子以外的原子)或不飽和的碳-碳鍵，具有含有氫及碳原子的烴基(hydrocarbyl)或碳化氫基結構的子集。烷基不僅包含直鏈狀的，還包含支鏈狀的。作為烷基，具體而言，是碳原子數為1~20(C
1~C
20，以下「C
p~C
q」表示碳原子數為p~q個)的烷基，較佳舉例C
1~C
10烷基，更佳舉例C
1~C
6烷基。烷基具體可舉例甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、s-丁基、t-丁基、異丁基(2-甲基丙基)、n-戊基、s-戊基(1-甲基丁基)、t-戊基(1,1-二甲基丙基)、新戊基(2,2-二甲基丙基)、異戊基(3-甲基丁基)、3-戊基(1-乙基丙基)、1,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、n-己基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1,1,2,2-四甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基等。
在本說明書中，「伸烷基」是指從上述「烷基」中除去任意1個的氫原子而衍生的二價基，較佳為C
4~C
8伸烷基。作為伸烷基，具體而言，可以舉出：-CH
2-、-(CH
2)
2-、-(CH
2)
3-、-CH(CH
3)CH
2-、-C(CH
3)
2-、-(CH
2)
4-、-CH(CH
3)CH
2CH
2-、-CH(CH
3)
2CH
2-、-CH
2CH(CH
3)CH
2-、-CH
2C(CH
3)
2-、-CH
2CH
2CH(CH
3)-、-(CH
2)
5-、-(CH
2)
6-、-(CH
2)
7-、-(CH
2)
8-等。
在本說明書中，「烯基」是具有至少一個雙鍵(兩個鄰接的SP
2碳原子)的一價基。藉由雙鍵及取代物(如果存在)的排列，雙鍵的幾何形態可採用entgegen(E)或zusammen(Z)、順式或反式的排列。烯基不僅包含直鏈狀的，還包含支鏈的。烯基較佳為C
2~C
10烯基，更佳舉例C
2~C
6烯基，具體而言，例如乙烯基、烯丙基(allyl)、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(包含順式、反式)、3-丁烯基、戊烯基、3-甲基-丁烯基、己烯基等。
在本說明書中，「炔基」是具有至少一個三鍵(兩個鄰接的SP碳原子)的一價基。炔基不僅包含直鏈狀的，還包含支鏈狀的。炔基較佳為C
2~C
10炔基，更佳舉例C
2~C
6炔基，具體而言，例如可以舉出乙炔基、1-丙炔基、炔丙基(propargyl)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基、3-苯基-2-丙炔基、3-(2’-氟苯基)-2-丙炔基、2-羥基-2-丙炔基、3-(3-氟苯基)-2-丙炔基、3-甲基-(5-苯基)-4-戊炔基等。
在本說明書中，「環烷基」是指飽和或部分飽和的環狀的一價脂肪族烴基，包含單環、雙環、螺環。作為環烷基，較佳舉例C
3~C
8環烷基，具體而言，例如可以舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、螺[3.3]庚基等。
在本說明書中，「芳基」是指一價芳香族烴環，較佳舉例C
6~C
10芳基。作為芳基，具體可以舉出例如苯基、萘基(例如1-萘基、2-萘基)等。
在本說明書中，「雜環基」是指除碳原子之外還包含1-5個雜原子的非芳香族環狀一價基。雜環基可以在環中具有雙鍵或三鍵，環中的碳原子可以被氧化形成羰基，可以是單環也可以是稠環。構成環的原子數較佳為4~10(4~10元雜環基)、更佳為4~7(4~7元雜環基)。作為雜環基，具體可舉例例如，氮雜環丁烷基(azetidinyl)、環氧乙烷基(oxiranyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、氮雜環丁烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯啶基、呱啶基、呱嗪基、吡唑啶基(pyrazolidinyl)、咪唑啉基、咪唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基(thiazolidinyl)、異噻唑啶基、1,2-噻嗪烷(thiazinane)、噻二唑烷基(thiadiazolidinyl)、氮雜環丁烷基、㗁唑烷酮、苯並二㗁烷基(benzodioxanyl)、苯並㗁唑基(benzoxazolyl)、二㗁戊烷基(dioxolanyl)、二㗁烷基(dioxanyl)、四氫吡咯並[1,2-c]咪唑(tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole)、硫雜環丁基(thietanyl)、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-㗁-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、磺内醯胺(sultam)、2-氧雜螺[3.3]庚基等。
在本說明書中，「雜芳基」是指除了碳原子之外還包含1~5個雜原子的芳香族環狀一價基。環可以是單環，也可以是與其他環的稠環，也可以部分飽和。構成環的原子數可為5~12(5~12元雜芳基)、可為6~10(5~12元雜芳基)、可為6~7(6~7元雜芳基)。作為雜芳基，具體可舉例例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基(pyridazinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、三嗪基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻二唑基、苯並噻唑基、苯並㗁唑基、苯並㗁二唑基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、喹唑基、喹㗁啉基(quinoxalinyl)、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、吲嗪基(indolizinyl)、咪唑并吡啶基(imidazopyridyl)等。
在本說明書中，「可以取代」是指「可以具有取代基」，意指某個基可以被任意的取代基取代。作為取代基，例如可以舉出包含鹵素原子、氧原子、硫原子、氮原子、硼原子、矽原子、磷原子等的取代基。更具體而言，作為取代基，可例示烷基、烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、氧代(oxo)基、胺基羰基、烷基磺醯基、烷基磺醯基胺基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、鹵素基、硝基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、氰基、羧基、烷氧羰基、甲醯基等。
構成胺基酸或胜肽化合物的N末端胺基酸可以藉由還原胺化反應而獲得，所述還原胺化反應將包含與SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列具有90%以上一致性的胺基酸序列的多肽作為觸媒。
與SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列的一致性可為90%以上、91%以上、92%以上、93%以上、94%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上、99%以上或100%。
與SEQ ID NO：1所表的胺基酸序列的一致性可以藉由Karlin and Altschul的算法BLAST來確定(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90:5873-7)。基於此算法，已經開發了稱為BLASTN或BLASTX的程式(Altschul et al.,J.Mol.Biol.(1990)215:403-10)。當藉由基於BLAST的BLASTX解析胺基酸序列時，參數例如是score＝50、Wordlength＝3。使用BLAST及Gapped BLAST程式時，使用各程式的默認參數。該些解析方法的具體手法為公知的，可以參考NCBI(National Center for Biotechnology Information)的BLAST(Basic Local Alignment Search Tool)的網站上的信息。
本實施形態的多肽可以是SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中的一個以上的胺基酸殘基經修飾後的多肽，也可以為1~20個、1~15個、1~10個、1~7個或1~5個胺基酸殘基經修飾。經修飾的胺基酸殘基可以是3個以內，可以是2個以內，可以是1個。
修飾可以是選自由取代、缺失及插入所組成的群組中的一種以上，可以是取代。修飾可以是保守修飾。所謂保守修飾，是指與修飾前的多肽相比，不减少目標催化劑活性的胺基酸殘基的修飾。
另外，上述修飾可以是用與修飾前的胺基酸殘基不同的天然胺基酸取代。進而，上述取代中使用的天然胺基酸可為選自由甘胺酸、丙胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、組胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、離胺酸、精胺酸及脯胺酸所組成的群組中的一種以上。
本實施形態的多肽可為包含以下序列的多肽：位於對於應選自由SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中的44位的組胺酸殘基、117位的苯丙胺酸殘基、141位的甲硫胺酸殘基、156位的蘇胺酸殘基、182位的組胺酸殘基、186位的麩醯胺酸殘基、253位的色胺酸殘基及260位的離胺酸殘基所組成的群組中的一個以上的胺基酸殘基的位點的胺基酸殘基經修飾的序列，由對還原胺化反應的催化劑活性進一步提高的觀點而言，可以為包含位於對應於選自由141位的甲硫胺酸殘基、182位的組胺酸殘基、253位的色胺酸殘基、及260位離胺酸殘基所組成的群組中的一個以上胺基酸殘基的位點的胺基酸殘基經修飾的序列的多肽，此外，可是為包含位於對應於選自由141位的甲硫胺酸殘基、253位的色胺酸殘基、及260位離胺酸殘基所組成的群組中的一個以上的胺基酸殘基的位點的胺基酸殘基經修飾的序列的多肽。
本實施形態的多肽可為包含位於對應於SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中44位的組胺酸殘基的位點的胺基酸殘基被取代為組胺酸殘基以外的胺基酸殘基的序列之多肽。該多肽可以是包含SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列的多肽。SEQ ID NO：2中X表示的胺基酸殘基為丙胺酸殘基、天冬胺酸殘基、麩胺酸殘基、苯丙胺酸殘基、甘胺酸殘基、異白胺酸殘基、離胺酸殘基、白胺酸殘基、甲硫胺酸殘基、天冬醯胺酸殘基、脯胺酸殘基、麩醯胺酸殘基、精胺酸殘基、絲胺酸殘基、蘇胺酸殘基、纈胺酸殘基、色胺酸殘基或酪胺酸殘基。
由進一步提高對於還原胺化反應的催化劑活性的觀點而言，其可以包含位於對應於44位的組胺酸殘基的位點的胺基酸殘基被甲硫胺酸殘基取代的序列。即，本實施形態的多肽可包含將位於對應於SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中44位的組胺酸殘基的位點的胺基酸殘基取代為甲硫胺酸殘基的胺基酸序列(H44M)。
本實施形態的多肽為包含位於對應於SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中117位的苯丙胺酸殘基的位點的胺基酸殘基被取代為苯丙胺酸以外的胺基酸殘基的序列之多肽。該多肽可以是包含SEQ ID NO：3所示的胺基酸序列的多肽。SEQ ID NO：3中X表示的胺基酸殘基為丙胺酸殘基、天冬胺酸殘基、麩胺酸殘基、甘胺酸殘基、組胺酸殘基、異白胺酸殘基、離胺酸殘基、白胺酸殘基、甲硫胺酸殘基、天冬醯胺酸殘基、脯胺酸殘基、麩醯胺酸殘基、精胺酸殘基、絲胺酸殘基、蘇胺酸殘基、纈胺酸殘基、色胺酸殘基或酪胺酸殘基。
由進一步提高對於還原胺化反應的催化劑活性的觀點而言，其可以包含位於對應於117位的苯丙胺酸殘基的位點的胺基酸殘基被白胺酸殘基取代的序列。即，本實施形態的多肽可包含位於對應於SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中117位的苯丙胺酸殘基的位點的胺基酸殘基被取代為白胺酸殘基的胺基酸序列(F117L)。
本實施形態的多肽可為包含位於對應於SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中141位的甲硫胺酸殘基的位點的胺基酸殘基被取代為甲硫胺酸殘基以外的胺基酸殘基的序列之多肽。該多肽可以是包含SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列的多肽。SEQ ID NO：4中X表示的胺基酸殘基為丙胺酸殘基、天冬胺酸殘基、麩胺酸殘基、苯丙胺酸殘基、甘胺酸殘基、組胺酸殘基、異白胺酸殘基、離胺酸殘基、白胺酸殘基、天冬醯胺酸殘基、脯胺酸殘基、麩醯胺酸殘基、精胺酸殘基、絲胺酸殘基、蘇胺酸殘基、纈胺酸殘基、色胺酸殘基或酪胺酸殘基。
由進一步提高對於還原胺化反應的催化劑活性的觀點而言，可包含位於對應於141位的甲硫胺酸殘基的位點的胺基酸殘基藉由選自由酪胺酸殘基、色胺酸殘基、纈胺酸殘基、蘇胺酸殘基、絲胺酸殘基、精胺酸殘基、白胺酸殘基、離胺酸殘基、異白胺酸殘基、組胺酸殘基、苯丙胺酸殘基及丙胺酸殘基所組成的群組中的一個以上的胺基酸殘基取代的序列。即，本實施形態的多肽可包含位於對應於SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中141位的甲硫胺酸殘基的位點的胺基酸殘基被取代為酪胺酸殘基、色胺酸殘基、纈胺酸殘基、蘇胺酸殘基、絲胺酸殘基、精胺酸殘基、白胺酸殘基、離胺酸殘基、異白胺酸殘基、組胺酸殘基、苯丙胺酸殘基或丙胺酸殘基的胺基酸序列(M141Y、M141W、M141V、M141T、M141S、M141R、M141L、M141K、M141I、M141H、M141F或M141A)。此外，可包含位於對應141位的甲硫胺酸殘基的位點的胺基酸殘基藉由選自由酪胺酸殘基、色胺酸殘基、纈胺酸殘基、離胺酸殘基、異白胺酸殘基、苯丙胺酸殘基及丙胺酸殘基所組成的群組中的一個以上的胺基酸殘基取代的序列。即，本實施形態的多肽可包含位於對應於SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中141位的甲硫胺酸殘基的位點的胺基酸殘基被取代為酪胺酸殘基、色胺酸殘基、纈胺酸殘基、離胺酸殘基、異白胺酸殘基、組胺酸殘基、苯丙胺酸殘基或丙胺酸的胺基酸序列(M141Y、M141W、M141V、M141K、M141I、M141H、M141F或M141A)。
本實施形態的多肽可為包含位於對應於SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中156位的蘇胺酸殘基的位點的胺基酸殘基被取代為蘇胺酸殘基以外的胺基酸殘基的序列之多肽。該多肽可以是包含SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列的多肽。SEQ ID NO：5中X表示的胺基酸殘基為丙胺酸殘基、天冬胺酸殘基、麩胺酸殘基、苯丙胺酸殘基、甘胺酸殘基、組胺酸殘基、異白胺酸殘基、離胺酸殘基、白胺酸殘基、天冬醯胺酸殘基、脯胺酸殘基、麩醯胺酸殘基、精胺酸殘基、絲胺酸殘基、蘇胺酸殘基、纈胺酸殘基、色胺酸殘基或酪胺酸殘基。
由進一步提高對於還原胺化反應的催化劑活性的觀點而言，其可以包含位於對應於156位的蘇胺酸殘基的位點的胺基酸殘基被絲胺酸殘基取代的序列。即，本實施形態的多肽可包含位於對應於SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中156位的蘇胺酸殘基的位點的胺基酸殘基被取代為絲胺酸殘基的胺基酸序列(T156S)。
本實施形態的多肽可為包含位於對應於SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中182位的組胺酸殘基的位點的胺基酸殘基被取代為組胺酸殘基以外的胺基酸殘基的序列之多肽。該多肽可以是包含SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列的多肽。SEQ ID NO：6中X表示的胺基酸殘基為丙胺酸殘基、天冬胺酸殘基、麩胺酸殘基、苯丙胺酸殘基、甘胺酸殘基、異白胺酸殘基、離胺酸殘基、白胺酸殘基、甲硫胺酸殘基、天冬醯胺酸殘基、脯胺酸殘基、麩醯胺酸殘基、精胺酸殘基、絲胺酸殘基、蘇胺酸殘基、纈胺酸殘基、色胺酸殘基或酪胺酸殘基。
由進一步提高對於還原胺化反應的催化劑活性的觀點而言，可包含位於對應於182位的組胺酸殘基的位點的胺基酸殘基藉由選自由酪胺酸殘基、麩醯胺酸殘基、甲硫胺酸殘基、白胺酸殘基、甘胺酸殘基、苯丙胺酸殘基及丙胺酸殘基所組成的群組中的一個以上的胺基酸殘基取代的序列。即，本實施形態的多肽可包含位於對應於SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中182位的組胺酸殘基的位點的胺基酸殘基被取代為酪胺酸殘基、麩醯胺酸殘基、甲硫胺酸殘基、白胺酸殘基、甘胺酸殘基、苯丙胺酸殘基或丙胺酸殘基的胺基酸序列(H182Y、H182Q、H182M、H182L、H182G、H182F或H182A)。此外，可包含位於對應於182位的組胺酸殘基的位點的胺基酸殘基藉由選自由甲硫胺酸殘基、白胺酸殘基及苯丙胺酸殘基所組成的群組中的一個以上的胺基酸殘基取代的序列。即，本實施形態的多肽可包含位於對應於SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中182位的組胺酸殘基的位點的胺基酸殘基被取代為甲硫胺酸殘基、白胺酸殘基或苯丙胺酸殘基的胺基酸序列(H182M、H182L或H182F)。
本實施形態的多肽可為包含位於對應於SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中186位的麩醯胺酸殘基的位點的胺基酸殘基被取代為麩醯胺酸殘基以外的胺基酸殘基的序列之多肽。該多肽可以是包含SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列的多肽。SEQ ID NO：7中X表示的胺基酸殘基為丙胺酸殘基、天冬胺酸殘基、麩胺酸殘基、苯丙胺酸殘基、甘胺酸殘基、組胺酸殘基、異白胺酸殘基、離胺酸殘基、白胺酸殘基、甲硫胺酸殘基、天冬醯胺酸殘基、脯胺酸殘基、精胺酸殘基、絲胺酸殘基、蘇胺酸殘基、纈胺酸殘基、色胺酸殘基或酪胺酸殘基。
由進一步提高對於還原胺化反應的催化劑活性的觀點而言，其可以包含位於對應於SEQ ID NO：1所示的186位的麩醯胺酸殘基的位點的胺基酸殘基藉由選自由甲硫胺酸殘基及麩胺酸殘基所組成的群組中的一個以上的胺基酸殘基取代的序列。即，本實施形態的多肽可包含位於對應於SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中186位的麩醯胺酸殘基的位點的胺基酸殘基被取代為甲硫胺酸殘基或麩胺酸殘基的胺基酸序列(Q186M或Q186E)。
本實施形態的多肽可為包含位於對應於SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中253位的色胺酸殘基的位點的胺基酸殘基被取代為色胺酸殘基以外的胺基酸殘基的序列之多肽。該多肽可以是包含SEQ ID NO：8所示的胺基酸序列的多肽。SEQ ID NO：8中X表示的胺基酸殘基為丙胺酸殘基、天冬胺酸殘基、麩胺酸殘基、苯丙胺酸殘基、甘胺酸殘基、組胺酸殘基、異白胺酸殘基、離胺酸殘基、白胺酸殘基、甲硫胺酸殘基、天冬醯胺酸殘基、脯胺酸殘基、麩醯胺酸殘基、精胺酸殘基、絲胺酸殘基、蘇胺酸殘基、纈胺酸殘基，或酪胺酸殘基。
由進一步提高對於還原胺化反應的催化劑活性的觀點而言，可包含位於對應於253位的色胺酸殘基的位點的胺基酸殘基藉由選自由酪胺酸殘基、纈胺酸殘基、蘇胺酸殘基、絲胺酸殘基、精胺酸殘基、麩醯胺酸殘基、脯胺酸殘基、天冬醯胺酸殘基、甲硫胺酸殘基、白胺酸殘基、離胺酸殘基、異白胺酸殘基、組胺酸殘基、苯丙胺酸殘基及丙胺酸殘基所組成的群組中的一個以上的胺基酸殘基取代的序列。即，本實施形態的多肽可包位於對應於SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中253位的色胺酸殘基的位點的胺基酸殘基被取代為酪胺酸殘基、纈胺酸殘基、蘇胺酸殘基、絲胺酸殘基、精胺酸殘基、麩醯胺酸殘基、脯胺酸殘基、天冬醯胺酸殘基、甲硫胺酸殘基、白胺酸殘基、離胺酸殘基、異白胺酸殘基、組胺酸殘基、苯丙胺酸殘基或丙胺酸殘基的胺基酸序列(W253Y、W253V、W253T、W253S、W253R、W253Q、W253P、W253N、W253M、W253L、W253K、W253I、W253H、W253F或W253A)。此外，可包含位於對應於253位的色胺酸殘基的位點的胺基酸殘基藉由選自由白胺酸殘基、異白胺酸殘基及組胺酸殘基所組成的群組中的一個以上的胺基酸殘基取代的序列。即，本實施形態的多肽可包含位於對應於SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中253位的色胺酸殘基的位點的胺基酸殘基被取代為白胺酸、異白胺酸或組胺酸殘基的胺基酸序列(W253L、W253I或W253H)。
本實施形態的多肽可為包含位於對應於SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中260位的離胺酸殘基的位點的胺基酸殘基被取代為離胺酸殘基以外的胺基酸殘基的序列之多肽。該多肽可以是包含SEQ ID NO：9所示的胺基酸序列的多肽。SEQ ID NO：9中X表示的胺基酸殘基為丙胺酸殘基、天冬胺酸殘基、麩胺酸殘基、苯丙胺酸殘基、甘胺酸殘基、組胺酸殘基、異白胺酸殘基、白胺酸殘基、甲硫胺酸殘基、天冬醯胺酸殘基、脯胺酸殘基、麩醯胺酸殘基、精胺酸殘基、絲胺酸殘基、蘇胺酸殘基、纈胺酸殘基、色胺酸殘基或酪胺酸殘基。
由進一步提高對於還原胺化反應的催化劑活性的觀點而言，可包含位於對應260位的離胺酸殘基的位點的胺基酸殘基藉由選自由酪胺酸殘基、色胺酸殘基、蘇胺酸殘基、絲胺酸殘基、精胺酸殘基、麩醯胺酸殘基、天冬醯胺酸殘基、甲硫胺酸殘基、白胺酸殘基、組胺酸殘基、甘胺酸殘基、苯丙胺酸殘基、麩胺酸殘基及丙胺酸殘基所組成的群組中的一個以上的胺基酸殘基取代的序列。即，本實施形態的多肽可包含位於對應於SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中260位的離胺酸殘基的位點的胺基酸殘基被取代為酪胺酸殘基、色胺酸殘基、蘇胺酸殘基、絲胺酸殘基、精胺酸殘基、麩醯胺酸殘基、天冬醯胺酸殘基、甲硫胺酸殘基、白胺酸殘基、組胺酸殘基、甘胺酸殘基、苯丙胺酸殘基、麩胺酸殘基或丙胺酸殘基的胺基酸序列(K260Y、K260W、K260T、K260S、K260R、K260Q、K260N、K260M、K260L、K260H、K260G、K260F、K260E或K260A)。此外，可包含位於對應260位的離胺酸殘基的位點的胺基酸殘基藉由選自由麩醯胺酸殘基、甲硫胺酸殘基、麩胺酸殘基及天冬醯胺酸殘基所組成的群組中的一個以上的胺基酸殘基取代的序列。即，本實施形態的多肽可包含位於對應於SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中260位的離胺酸殘基的位點的胺基酸殘基被取代為麩醯胺酸殘基、甲硫胺酸殘基、麩胺酸殘基或天冬醯胺酸殘基的胺基酸序列(K260Q、K260M、K260E或K260N)。
本實施例的多肽可包含：以SEQ ID NO：4所示，以X表示的胺基酸殘基為纈胺酸殘基的胺基酸序列a1(變異：M141V)、以SEQ ID NO：4表示，以X表示的胺基酸殘基為酪胺酸殘基的胺基酸序列a2(變異：M141Y)、以SEQ ID NO：6表示，以X表示胺基酸殘基為白胺酸殘基的胺基酸序列a3(變異：H182L)、以SEQ ID NO：8表示，以X表示的胺基酸殘基為組胺酸殘基的胺基酸序列a4(變異：W253H)、或以SEQ ID NO：9表示，以X表示胺基酸殘基為麩胺酸殘基的胺基酸序列a5(變異：K260E)。
根據實施形態的多肽可以包含與胺基酸序列a1、a2、a3、a4或a5具有90%以上的序列一致性的序列。上述序列一致性可以為91%以上、92%以上、93%以上、94%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上、或99%以上，可以為100%。
根據實施形態的多肽可以是包含胺基酸序列a1、a2、a3、a4或a5中的一個以上的胺基酸殘基經修飾的序列的多肽，可以是1~20個、1~15個、1~10個、1~7個或1~5個胺基酸殘基經修飾。經修飾的胺基酸殘基可以是3個以內，可以是2個以內，可以是1個。
根據實施形態的多肽可以與其它多肽或蛋白質融合。即，本實施形態的多肽在N末端及C末端中的任意一端或兩端，可以具有與SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列中的一個胺基酸殘基經修飾的序列具有90%以上的序列一致性的序列以外的胺基酸序列(其他胺基酸序列)。該其他胺基酸序列例如可以是標籤序列。
作為具有該其他胺基酸序列的多肽或蛋白質，例如可以舉出由數個(例如6個、10個等)His(組胺酸)殘基構成的His標籤(6XHis、10XHis等)、鏈黴親合素(Streptavidin)結合胜肽標籤(SBP標籤)，其包含對鏈黴親合素與生物素的結合位點具有結合能力的胺基酸序列、GST(Glutathione S-transferase)、HA(流感血凝素)、免疫球蛋白恆定區、B-半乳糖苷酶、MBP(麥芽糖結合蛋白)、FLAG(Hopp，T.P.et al.,BioTechnology(1988)61204-1210)、流感血凝素(HA)、人c-myc片段、VSV-GP的片段、p18HIV的片段、T7-tag、HSV-tag、E-tag、SV40T抗原的片段、Ick tag、α-tubulin的片段、B-tag、ProteinC的片段、Stag、StrepTag、HaloTag等。His標籤可以是例如由SEQ ID NO：11表示的胺基酸序列。SBP標籤可以是例如由SEQ ID NO：12表示的胺基酸序列。
本實施形態的多肽在N末端及C末端的任一端或雙端，可以含有選自由鏈黴親合素結合胜肽標籤序列及His標籤序列所組成的群組中的1個以上，可以在C末端包含鏈黴親合素結合胜肽標籤序列(SBP標籤)及His標籤序列。
本實施形態的多肽可包含：以SEQ ID NO：4所示，以X表示的胺基酸殘基為纈胺酸殘基的胺基酸序列a1(變異：M141V)、以SEQ ID NO：4表示，以X表示的胺基酸殘基為酪胺酸殘基的胺基酸序列a2(變異：M141Y)、以SEQ ID NO：6表示，以X表示胺基酸殘基為白胺酸殘基的胺基酸序列a3(變異：H182L)、以SEQ ID NO：8表示，以X表示的胺基酸殘基為組胺酸殘基的胺基酸序列a4(變異：W253H)、或以SEQ ID NO：9表示，以X表示的胺基酸殘基為麩胺酸殘基的胺基酸序列a5(變異：K260E)以及標籤序列。本實施形態的多肽除了胺基酸序列a1、a2、a3、a4或a5及標籤序列之外，還可以具有連接胺基酸序列a1、a2、a3、a4或a5與標籤序列的連接子序列。連接子序列可以具有例如由GGSS或GGS所表示的胺基酸序列。
一實施形態的多肽可為由以下構成的多肽X1：胺基酸序列a1、a2、a3、a4或a5；鍵結至胺基酸序列a1、a2、a3、a4或a5的C末端、胺基酸序列以GGSS表示的連接子序列；以及鍵結至該連接子序列、由SEQ ID NO：11表示的His標籤。可以修飾多肽X1中的一個以上的胺基酸殘基，可以修飾1~20個、1~15個、1~10個、1~7個或1~5個胺基酸殘基。在多肽X1中，經修飾的胺基酸殘基可以是3個以內、可以是2個以內、可以是1個。
一實施形態的多肽可為由以下構成的多肽X2：胺基酸序列a1、a2、a3、a4或a5；結合至胺基酸序列a1、a2、a3、a4或a5的C末端、以SEQ ID NO：12表示的SBP標籤；以SEQ ID NO：11表示的His標籤；以及連接His標籤及SBP標籤、胺基酸序列以GGS表示的連接子序列。可以修飾多肽X2中的一個以上的胺基酸殘基，可以修飾1~20個、1~15個、1~10個、1~7個或1~5個胺基酸殘基。在多肽X2中，經修飾的胺基酸殘基可以是3個以內、可以是2個以內、可以是1個。
本實施形態的多肽可以作為與其他多肽的混合物使用，也可以在分離・生成的狀態下使用。在作為與其他多肽混合物使用的情況下，可以經由分離・生成目的生成物的步驟得到作為目標的胺基酸。
本實施形態的多肽作為單體存在的情況下，胺基酸殘基數可以是300以上、310以上、320以上、或325以上，可以是330。另外，可以是400以下、390以下、380以下或375以下。多肽的胺基酸殘基數可以為300以上400以下。
另外，在N末端及C末端的任一端都沒有附加上述其它胺基酸序列的情況下，本實施形態的多肽的胺基酸殘基數可以為300以上、310以上、320以上、或325以上，可以為330。另外，也可以為360以下、350以下、340以下或335以下。
此外，在N末端及C末端的任一端或兩端有附加上述其它胺基酸序列的情況下，本實施形態的多肽的胺基酸殘基數可以是340以上、350以上、360以上、370以上，可以是374。另外，可以是400以下、390以下、380以下或375以下。
另外，本實施形態的多肽可以作為單體使用，也可以兩個以上的單體彼此會合的形態使用。此外，本實施形態的多肽可以是均二聚體。
本實施形態的多肽為均二聚體的情況下，胺基酸殘基數為作為單體存在的情況時的2倍。
N末端具有保護基的胜肽化合物可為由30殘基以下、25殘基以下、20殘基以下、15殘基以下、14殘基以下、13殘基以下、12殘基以下、11殘基以下、10殘基以下、9殘基以下、8殘基以下、7殘基以下、6殘基以下、5殘基以下、4殘基以下、3殘基以下或2殘基以下，另外，2殘基以上、3殘基以上、4殘基以上、5殘基以上、6殘基以上、7殘基以上、8殘基以上、9殘基以上、10殘基以上、11殘基以上、12殘基以上、13殘基以上、14殘基以上或15殘基以上的胺基酸所構成的胜肽化合物。另外，N末端具有保護基的胜肽化合物可以是由2~10殘基、2~8殘基、2~6殘基或2~4殘基的胺基酸構成的胜肽化合物。另外，N末端具有保護基的胜肽化合物可以是由5~30殘基、7~25殘基、8~15殘基、9~14殘基、10~13殘基或11殘基的胺基酸構成的胜肽化合物。另外，可以舉出N末端含有胺基酸(1)的殘基的胜肽化合物。
在步驟(B)中，可以析出精製結果物以降低步驟(B)中獲得的析出物(精製結果物)中所含的準特定不純物的含有量。在步驟(B)中，可析出精製結果物以使精製結果物的純度為95莫耳%以上。上述純度更佳為96莫耳%以上，更佳為97莫耳%以上，又更佳為98莫耳%以上，特佳為99莫耳%以上，最佳為100莫耳%。本說明書中的「純度」廣義上是指作為測定純度對象的物質中所包含的目的物質的存在比例，狹義上是指以精製結果物中所包含的精製目的物的鋰鹽及特定不純物的鋰鹽的物質量的合計為基準，精製目的物的鋰鹽的物質量的比例。
在步驟(B)中，可以析出精製結果物，使精製結果物中的不純物含有率為5莫耳%以下。上述不純物含有率較佳為4莫耳%以下，更佳為3%莫耳以內，又較佳為2莫耳%以內，特佳為1莫耳%以內，最佳為0莫耳%。本說明書中的「不純物含有率」是指以精製結果物中包含的精製目的物的鋰鹽及特定不純物的鋰鹽的物質量的合計為基準，特定不純物的鋰鹽的物質量。
純度或不純物含有率例如可以藉由核磁共振裝置、氣相層析法或高效液相層析法來測定。使用高效液相層析法時，可以藉由UV吸收峰的面積比來計算。下式1a表示求純度的式，下式2a表示求不純物含有率的式。
[數1]
式1a
[數2]
式2a
在此，每單位UV吸收峰面積之物質量是指精製目的物或特定不純物的UV吸收峰面積除以物質量的值。
在步驟(B)中，可析出精製結果物以使精製結果物的視純度為95%以上。視純度更佳為96%以上，又更佳為97%以上，進一步又更佳為98%以上，特佳為99%以上，最佳為100%。本說明書中的「視純度」是指以將精製結果物用高效液相層析法分離成精製目的物及特定不純物後測定的兩者於特定波長的UV吸收峰面積的合計為基準，精製目的物於上述特定波長的UV吸收峰面積的比例。
在步驟(B)中，可以析出精製結果物以使精製結果物的視不純物含有率為5%以下。視不純物含有率較佳為4%以下，更佳為3%以內，又更佳為2%以內，特佳為1%以內，最佳為0%。本說明書中的「視不純物含有率」是指以將精製結果物用高效液相層析法分離為精製目的物及特定不純物後測定的兩者於特定波長的UV吸收峰面積的合計為基準，特定不純物於特定波長的UV吸收峰面積的比例。
下述式1b表示求視純度的算式，下述式2b中表示求視不純物含有率的算式。
[數3]
…式1b
[數4]
式2b
本說明書中的特定波長是從精製目的物所具有的保護基所顯示的極大吸收波長起前後10%以內的波長。另外，在存在複數個極大吸收波長的情况下，以其中的最大吸收波長的吸收强度為基準，只要是顯示30%以上的吸收强度的極大吸收波長，就可以選擇任意一者作為極大吸收波長。另外，藉由在複數存在的極大吸收波長內選擇長波長側，能够減輕雜訊的影響。另外，可以根據所選擇的極大吸收波長的吸收强度調整試料濃度。測定時，可以選擇從調整試料濃度的容易度及降低雜訊的觀點來看最佳的極大吸收波長。
例如，Fmoc基可以254nm的UV光作為特定波長的UV光，Boc基可以197nm的UV光作為特定波長的UV光及，Cbz基可以210nm的UV光作為特定波長的UV光。
在一實施形態的製造方法中，藉由得到鋰鹽，可以降低精製對象物中的β-丙胺酸或其衍生物的含有率。換而言之，本實施形態的製造方法可以包含降低β-丙胺酸或其衍生物的含有率的步驟。
本實施形態的製造方法可以更具備形成鋰鹽以外的鹽的步驟。具體而言，例如，可以將藉由一實施形態的製造方法得到的鋰鹽脫鹽，得到游離體的胺基酸或游離體的胜肽化合物。脫鹽可以藉由已知的方法進行。此外，可以由所得的游離體的胺基酸或胜肽化合物製造鋰鹽以外的鹽。鋰鹽以外的鹽可例示與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸的鹽；與乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、硬脂酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸等的有機酸的鹽；與鹼金屬(鈉或鉀)的鹽；與鈣、鎂等的鹼土金屬的鹽；銨鹽等。
另外，一實施形態的製造方法可以藉由以常規方法將所得的游離體的胺基酸或胜肽化合物與胺基酸或胜肽化合物連接，生成目標胺基酸殘基數的胜肽化合物，例如具有環狀部的胜肽化合物(環狀胜肽化合物)。
本實施形態的環狀胜肽化合物的胺基數殘基數可以為30以下、25以下、20以下、15以下、14以下、13以下、12以下、11以下、10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下或2以下。另外，本實施形態的環狀胜肽化合物可以是由2以上、3以上、4以上、5以上、6以上、7以上、8以上、9以上、10以上、11以上、12以上、13以上、14以上或15以上的胺基酸構成的胜肽化合物。另外，本實施形態的環狀胜肽化合物的胺基數殘基數可以為2以上10以下、2以上8以下、2以上6以下、或2以上4以下。另外，本實施形態的環狀胜肽化合物的胺基數殘基數可以為5以上30以下、7以上25以下、8以上15以下、9以上14以下、10以上13以下或11。
環狀胜肽化合物的「環狀部分」是指連接兩個以上的胺基酸殘基而形成的環狀部分。構成環狀胜肽化合物環狀部的胺基酸殘基數可以是5以上14以下、6以上14以下、7以上14以下、8以上14以下、9以上14以下、10以上14以下、5以上13以下、6以上13以下、7以上13以下、8以上13以下、9以上13以下、10以上13以下、5以上12以下、6以上12以下、7以上12以下、8以上12以下、9以上12以下、10以上12以下、5以上11以下、6以上11以下、7以上11以下、8以上11以下、9以上11以下、10以上11以下或11。環狀部較佳藉由醯胺鍵、碳-碳鍵形成反應、S-S鍵、硫醚鍵、三唑鍵等的共價鍵形成，可以使連接有胺基酸殘基的直鏈狀的胜肽化合物的N末端側的基與C末端側的基鍵結而形成。具體而言，例如可以使連接有胺基酸殘基的直鏈狀胜肽化合物的N末端側的胺基與C末端側的羧基鍵結而形成。環化可為藉由如醯胺鍵的碳-氮鍵的環化、藉由如酯鍵及醚鍵的碳-氧鍵的環化、藉由如硫醚鍵的碳-硫鍵的環化、藉由碳-碳鍵的環化、藉由硫-硫鍵的環化或藉由雜環構建的環化等的任何形態的環化。其中，較佳為藉由醯胺鍵及碳-碳鍵等的共價鍵的環化，更佳為藉由側鏈的羧基與主鏈的胺基的醯胺鍵的環化。環化中使用的羧基及胺基等的位置可以是主鏈上的位置，也可以是側鏈上的位置，只要處於可環化的位置，則沒有特別限制。
本實施形態的環狀胜肽化合物的環原子數可以為15以上46以下。在本說明書中，「環原子數」是指包含環的最內側部分的環式化合物的原子(環原子)的數量，在化合物具有複數個環的情况下，定義為該原子的數最多的環的該原子的數量。另外，在兩個環共有一部分原子而存在的情况下，使用共有的原子的數量較小的一方，算出各個環的環原子數。用具體例子進一步說明「環原子數」，例如若使用此方法，四氫呋喃(THF)的環原子數為5，他克莫司(FK506)的環原子數為21。
本實施形態的環胜肽化合物的環原子數可以為，例如，34以上46以下、34以上43以下、34以上40以下、34以上37以下、34以上36以下、或34。用於算出環原子數的環原子可以選自由碳原子、氫原子、氮原子、氧原子、硫原子、磷原子及矽原子所組成的群組，亦可選自由碳原子、氫原子、氮原子及氧原子所組成的群組。
本實施形態的環狀胜肽化合物除了環狀部以外，還可以具有直鏈部。環狀胜肽化合物的胺基酸殘基數的具體態樣與上述胜肽化合物的胺基酸殘基數的具體態樣相同。在環狀胜肽化合物具有直鏈部的情况下，較佳環狀部及直鏈部的合計胺基酸殘基數落入同範圍。另外，在環狀胜肽化合物具有直鏈部情况下，構成環狀部的胺基酸殘基數較佳為5以上15以下、6以上15以下、6以上14以下、7以上14以下、8以上14以下、或7以上13以下，更佳為7以上12以下、或8以上11以下，又更佳為9以上11以下，特佳為10或11，構成直鏈部的胺基酸殘基數較佳為1以上8以下、1以上7以下、1以上6以下、1以上5以下、或1以上4以下，更佳為1以上3以下。
本實施形態的環狀胜肽化合物的分子量沒有特別限定，例如可以為500以上、550以上、600以上、650以上、700以上、750以上、800以上、850以上、900以上、或950以上，較佳為1000以上、1100以上、1200以上、1300以上或1400以上。作為本實施形態的胜肽化合物的分子量的上限，沒有特別限定，較佳為5000以下、4000以下、3000以下、2500以下或2000以下。本說明書中的分子量是指構成化合物分子的原子的原子量的總和(單位：「g/mol」)，藉由算出分子結構式所包含的原子的原子量的總和而得到(單位「g/mol」)。在本說明書中有時省略分子量的單位。另外，胜肽化合物的分子量可以藉由實施例所記載的液相層析質量分析(LC/MS)來測定。本實施形態的(i)含有一個或複數個N取代胺基酸殘基的胜肽化合物只要是含有一個或複數個N取代胺基酸殘基的胜肽化合物，就可以不受限制地適用上述胜肽化合物的具體態樣。
本實施形態的環狀胜肽化合物可以含有一個或複數個N取代胺基酸殘基，較佳含有至少3個N取代胺基酸殘基，更佳含有至少4個N取代胺基酸殘基，又更佳含有至少5個N取代胺基酸殘基。N取代胺基酸殘基可以連續地存在於N取代環狀胜肽化合物中，也可以不連續地存在。
[實施例]
本發明藉由以下實施例進一步例示，但不限於此。本發明實施中使用的四氫呋喃、乙腈、氫氧化鋰水溶液、tert-丁醇鋰四氫呋喃溶液及以(S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-苯基丙酸為代表的胺基酸衍生物的原料類除非另有說明，得自商業供應業者且未經精製使用。另外，在實施例中使用表1、2所記載的縮寫。
[表1]
[表2]
| 縮寫 | 名稱 |
| Boc | tert-丁氧羰基 |
| Cbz | 苄氧羰基 |
| Fmoc | 9-芴基甲氧基羰基 |
| NADP+ | 氧化型菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 |
| NMAADH | N-甲基胺基酸去氫酶 |
| 簡寫符號 | 名稱 | 結構式 |
| Boc-Phe-OH | (S)-2-(tert-丁氧羰基胺基)-3-苯丙酸 | |
| Boc-β-Ala-OH | 3-(tert-丁氧羰基胺基)丙酸 | |
| Cbz-β-Ala-OH | 3-(苄氧羰基胺基)丙酸 | |
| Cbz-MeGly(cPent)-OH | (S)-2-(苄氧羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸 | |
| Cbz-MePhe-OH | (S)-2-(苄氧羰基(甲基)胺基)-3-苯丙酸 | |
| Fmoc-β-Ala-OH | 3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基胺基)丙酸 | |
| Fmoc-β-Phg-OH | (R)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基胺基)-3-苯基-丙酸 | |
| Fmoc-Pro-OH | (S)-1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)吡咯啶-2-甲酸 |
高效液相層析的條件1
裝置：Waters AQUITY H-class/QDa
管柱：(I.D.×長度(mm)、粒子徑(μm))：ACQUITY UPLC HSS T3(2.1×50、1.8)
流動相：A) 0.05% TFA H2O、B) 0.05% TFA MeCN
梯度(A/B)：100/0~2/98(5.0分鐘)
2/98(1.0分鐘)
100/0(0.01分鐘)
100/0(2.0分鐘)
流速(ml/分)：0.5
管柱溫度：30℃
高效液相層析的條件2
裝置：Waters AQUITY H-class
管柱：(I.D.×長度(mm)、粒子徑(μm))：Ascentis Expresss RP-Amide(2.1×50、2.7)
流動相：A) 0.05% TFA H2O、B) 0.05% TFA MeCN
梯度(A/B)：95/5~0/100(4.0分鐘)
0/100(0.5分鐘)
95/5(0.1分鐘
95/5(1.4分鐘)
流速(ml/分)：0.5
管柱溫度：35℃
高效液相層析的條件3
裝置：Waters AQUITY H-class/QDa
管柱：(I.D.×長度(mm)、粒子徑(μm))：Ascentis Expresss C18(3.0×50、2.7)
流動相：A) 0.05% TFA H2O、B) 0.05% TFA MeCN
梯度(A/B)：95/5~0/100(5.0分鐘)
0/100(1.0分鐘)
95/5(0.01分鐘)
95/5(2.0分鐘)
流速(ml/分)：0.5
管柱溫度：30℃
高效液相層析的條件4
裝置：Waters AQUITY H-class/QDa
管柱：(I.D.×長度(mm)、粒子徑(μm))：DAICEL CHIRALPAK IC-3(4.6×150、3)
流動相：A) 0.05% TFA H2O、B) 0.05% TFA MeCN
梯度(A/B)：95/5~40/60(20.0分鐘)
95/5(0.1分鐘)
95/5(4.9分鐘)
流速(ml/分)：1.0
管柱溫度：30℃
調製例1：W253H-SBP-His調製
合成對於以SEQ ID NO：8表示、X為His的胺基酸序列，在C末端附加了鏈球親生物素蛋白結合胜肽(Streptavidin-binding peptide)標籤序列(GTDEKTTGWRGGHVVEGLAGELEQLRARLEHHPQ)、連接子序列(GGS)及His標籤序列(HHHHHH)的基因，並選殖到大腸桿菌表現用載體中。將此表現載體導入到BL21(DE3)大腸桿菌株(Novagen)中，藉由使用Overnight Express Instant TB Medium(Novagen)在18℃培養2天，表現最終調製品的目的蛋白質(SEQ ID NO：10，W253H)。
合成例1：(S)-2-(苄氧基羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸粗精製物的合成
[化2]
將2-環戊基-2-氧代-乙酸鈉鹽(3.9g，24mmol)、甲胺鹽酸鹽(8.1g，120mmol)、D-葡萄糖(8.7g，48mmol)及N,N-二(2-羥乙基)甘胺酸(7.8g，48mmol)溶解於蒸餾水中(50mL)，將反應容器的外溫設定為25℃。加入5M氫氧化鈉水溶液(6.0mL)，調整至pH8.8。添加NADP+(0.18g，0.24mmol)、D-葡萄糖脫氫酶(3.8mg，960U，250U/mg)及NMAADH修飾酵素溶液(最終調製品，1.6mL，相當於43mg酵素，1.1質量%)，於反應容器的外溫25℃攪拌24小時。添加濃鹽酸(3.0mL)以調整pH至1.9並攪拌1小時。藉由矽藻土墊(celite pad)過濾不溶物，並用蒸餾水(20mL)洗滌矽藻土墊，得到(S)-2-環戊基-2-(甲基胺基)乙酸溶液(120g)。
使用高效液相層析的條件1進行質量分析分析(MS(ESI))。於滯留時間1.5分鐘確認到m/z＝158.1(M+H)
+的峰，確認得到了目標的(S)-2-環戊基-2-(甲基胺基)乙酸溶液。
將10M氫氧化鈉水溶液(10mL)添加到(S)-2-環戊基-2-(甲基胺基)乙酸溶液(60g，相當於12mmol)中，將pH調整至12.0。於反應容器的外溫40℃，將所得溶液在減壓下濃縮至乾燥。添加蒸餾水(30mL)，添加濃鹽酸(0.75mL)，調整pH至9.7。添加乙腈(10mL)、N-苄氧羰基氧基琥珀醯亞胺(N-Carbobenzoxyoxysuccinimide)(4.2g，17mmol)及甲基tert-丁基醚(10mL)並攪拌1小時。添加50w/v％氫氧化鈉水溶液(1.5mL)並攪拌3小時。添加N-苄氧羰基氧基琥珀醯亞胺(1.2g，4.8mmol)並攪拌90分鐘。添加50w/v%氫氧化鈉水溶液(0.5mL)，並將混合物攪拌18小時。加入濃鹽酸(8.0mL)，將目的物萃取至有機層中，並於反應容器的外溫40℃，將所得的有機層在減壓下濃縮至乾燥。加入甲基tert-丁基醚(15mL)，將有機層用5%磷酸氫二鈉水溶液洗滌2次(10mL×2)，用2M氫氧化鈉水溶液洗滌1次(10mL)，將目的物萃取到水層中。藉由合併所得的水層，加入甲基tert-丁基醚(20mL)、濃鹽酸(1.5mL)，將目的物再萃取到有機層中。於反應容器的外溫40℃，將得到的有機層在減壓下濃縮至乾燥。加入甲基tert-丁基醚(30mL)、1M氫氧化鈉水溶液(30mL)，將目的物萃取到水層中。用甲基tert-丁基醚(30mL)洗滌所得水層。加入甲苯(30mL)、濃鹽酸(3.0mL)，將目的物再萃取到有機層中。於反應容器的外溫40℃，將得到的有機層在減壓下濃縮至乾燥，得到(S)-2-(苄基氧羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸粗精製物(2.8g)。
合成例2：(S)-2-(苄氧基羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸粗精製物的合成
[化3]
將2-環戊基-2-氧代-乙酸鈉鹽(5.3g、33mmol)、甲胺鹽酸鹽(11g、160mmol)、D-葡萄糖(12g、65mmol)、N,N-二(2-羥乙基)甘胺酸(11g、65mmol)溶解於蒸餾水中(69mL)，將反應容器的外溫設定為25℃。加入50w/v%氫氧化鈉水溶液(4.8mL)，調整至pH9.2。加入NADP+(0.25g、0.33mmol)、D-葡萄糖脫氫酶(26mg、1300U、50U/mg)、NMAADH修飾酵素溶液(最終調製品、2.0mL、相當於53mg酵素、1.0質量%)，於反應容器的外溫25℃攪拌21小時(反應轉化率99%以上)。加入濃鹽酸(7.5mL)調整至pH1.9，攪拌1小時。藉由矽藻土墊(celite pad)過濾不溶物，並用蒸餾水(11mL)洗滌矽藻土墊，得到(S)-2-環戊基-2-(甲基胺基)乙酸溶液(130g)。
使用高效液相層析的條件1進行質量分析分析(MS(ESI))。在滯留時間1.4分鐘確認到m/z＝158.1(M+H)
+的峰，確認得到了目標的(S)-2-環戊基-2-(甲基胺基)乙酸溶液。
向(S)-2-環戊基-2-(甲基胺基)乙酸溶液(27g，相當於6.5mmol)中加入50w/v%氫氧化鈉水溶液(3.2mL)，將pH調整為12.3。於反應容器的外溫40℃，將得到的溶液濃縮至乾燥。於反應容器的外溫25℃，加入蒸餾水(24mL)、濃鹽酸(0.53mL)，將pH調製為9.2。加入甲基tert-丁基醚(5.3mL)、乙腈(2.7mL)、N-苄氧羰基氧基琥珀醯亞胺(1.8g，7.2mmol)，攪拌105分。加入乙腈(1.6mL)進一步攪拌30分鐘。加入50w/v%氫氧化鈉水溶液(0.8mL)調整至pH9.3，攪拌105分鐘。加入N-苄氧羰基氧基琥珀醯亞胺(1.0g，3.9mmol)，攪拌105分鐘。加入50w/v%氫氧化鈉水溶液(0.5mL)調整至pH9.2後，加入N-苄氧羰基氧基琥珀醯亞胺(1.1g，4.6mmol)攪拌13小時。加入濃鹽酸(4.3mL)調整至pH0.4後，加入甲基tert-丁基醚(3.0mL)，將目的物萃取到有機層。在得到的水層中加入甲基tert-丁基醚(5.3mL)，將目的物萃取到有機層中。將得到的有機層合併，加入2M氫氧化鈉水溶液(11mL)，使其成為鹼性，加入甲基tert-丁基醚(5.3mL)，將目的物萃取到水層中。在水層中加入甲基tert-丁基醚(11mL)進行清洗。在水層中加入甲基tert-丁基醚(11mL)、濃鹽酸(2.1mL)，調整至pH0.0，將目的物萃取到有機層中，得到(S)-2-(苄氧羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸粗精製物溶液(14g)。
使用高效液相層析的條件1進行質量分析(MS(ESI))。在滯留時間3.9分鐘，確認到m/z＝292.1(M+H)
+的峰，確認得到目標的(S)-2-(苄基氧羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸粗精製物。
合成例3：(S)-2-(苄基氧羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸鋰鹽晶種的合成法
將(S)-2-(苄基氧羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸(1.0g，3.4mmol，市售品)溶解於四氫呋喃(5.0ml，5.0v/w)中，於反應容器的外溫25℃攪拌。加入tert-丁醇鋰(0.30g，3.8mmol)，確認晶體的析出。加入四氫呋喃(20ml，20v/w)並攪拌1小時。過濾晶體並用四氫呋喃(5.0ml，5.0v/w)洗滌所得晶體。藉由於反應容器的外溫40℃減壓下乾燥3小時，得到(S)-2-(苄氧羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸鋰鹽(0.90g，收率88%)。
比較例1及實施例1：胺基酸的衍生物以游離體的精製及以鋰鹽的精製
將胺基酸衍生物以游離體(羧酸)的精製與以鋰鹽的精製進行比較。分別以游離體或鋰鹽的形式分離含有不純物的胺基酸衍生物，比較視純度。視純度或視不純物含有率藉由高效液相層析法的UV吸收峰面積比算出。視純度由式1b計算，視不純物含有率由式2b計算。
比較例1：(S)-2-(芐氧基羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸(游離體)的精製
將合成例1中得到的(S)-2-(芐氧基羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸粗精製物(1.4g，作為(S)-2-(芐氧基羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸，理論產量1.8g，相當於6.0mmol)溶解於甲苯(3.0mL，1.7v/w)中，並於反應容器的外溫25℃用攪拌翼攪拌。添加庚烷(1.0mL，0.6v/w)、晶種((S)-2-(芐氧基羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸(游離體)的晶體，市售品，5.0mg)並攪拌15分鐘，確認晶體的析出。用1小時滴加庚烷(5.5mL，3.1v/w)，再攪拌30分鐘。於反應容器的外溫0℃再攪拌1小時。過濾晶體並用庚烷/甲苯(v/v)=4/1(4.0mL，2.3v/w)洗滌所得晶體。藉由於反應容器的外溫40℃減壓下乾燥1小時，得到(S)-2-(苄基氧羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸(1.3g，收率73%(以合成例1的2-環戊基-2-氧代-乙酸鈉鹽為基準算出)。
使用高效液相層析的條件3，藉由質量分析(MS(ESI))進行結構確認。在滯留時間2.6分鐘，確認到作為不純物之一的Cbz-β-Ala-OH具有的m/z=224.1(M+H)
+的峰。在滯留時間內3.9分鐘，確認到Cbz-MeGly(cPent)-OH具有的m/z＝292.1(M+H)
+的峰。於210nm的測定波長，測定Cbz-MeGly(cPent)-OH及Cbz-β-Ala-OH的UV吸收峰面積，使用上述式1b及2b計算視純度及視不純物含有率。對合成例1中得到的(S)-2-(苄基氧羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸粗精製物(精製前)及藉由比較例1得到的(S)-2-(苄基氧羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸(精製後)兩者進行視純度及視不純物含有率的計算。結果如表3所示。
[表3]
| Cbz-β-Ala-OH (視不純物含有率) | Cbz-MeGly(cPent)-OH (視純度) | |
| 精製前 | 1.5% | 98.5% |
| 精製後 | 1.3% | 98.7% |
實施例1-1：(S)-2-(芐氧基羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸以鋰鹽的精製
[化4]
將比較例1中得到的(S)-2-(苄基氧羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸(500mg，1.7mmol)溶解於乙腈(2.5ml，5.0v/w)中，於反應容器的外溫25℃使用攪拌翼進行攪拌。加入4M氫氧化鋰水溶液(0.47ml、1.9mmol)、蒸餾水(0.50ml、1.0v/w)，於反應容器的外溫40℃攪拌20分鐘。用10分鐘加入乙腈(5.0ml，10v/w)，加入晶種(藉由合成例3合成，5.0mg)，攪拌40分鐘，確認晶體的析出。將反應容器的外溫設定為25℃，攪拌3小時。將反應容器的外溫設定為0℃，攪拌30分鐘，用5分鐘加入乙腈(2.5ml，5.0v/w)，再攪拌30分鐘。用5分鐘加入乙腈(5.0ml，10v/w)並攪拌30分鐘。過濾晶體並用蒸餾水/乙腈(v/v)=5/95(2.0mL，4.0v/w)洗滌所得晶體。於反應容器的外溫40℃，藉由在減壓下乾燥3小時，得到(S)-2-(苄氧基羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸鋰鹽(360mg，收率71%，以比較例1得到(S)-2-(苄氧基羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸為基準算出)。
使用高速液相層析的條件3進行質量分析(MS(ESI))及基於其的視純度分析。於滯留時間2.6分鐘，確認到作為不純物之一的Cbz-β-Ala-OH的峰。於滯留時間3.9分鐘，確認到Cbz-MeGly(cPent)-OH具有的m/z＝292.1(M+H)
+的峰。於210nm的測定波長，測定Cbz-MeGly(cPent)-OH及Cbz-β-Ala-OH的UV吸收峰面積，使用上述式1b及式2b，計算視純度及視不純物含有率。對藉由比較例1得到的(S)-2-(苄基氧羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸(精製前)及藉由實施例1-1得到的(S)-2-(苯甲氧基羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸鋰鹽(精製後)兩者進行視純度及視不純物含有率的計算。結果如表4所示。
[表4]
N.D.：未檢出
| Cbz-β-Ala-OH (視不純物含有率) | Cbz-MeGly(cPent)-OH (視純度) | |
| 精製前 | 1.3% | 98.7% |
| 精製後 | N.D. | 100% |
實施例1-2：以(S)-2-(芐氧基羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸鋰鹽的精製
[化5]
將合成例2中得到(S)-2-(苄氧羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸粗生成物溶液(7.0g，(S)-2-(苄氧羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸理論產量0.95g，相當於3.3mmol)於反應容器的外溫40℃濃縮至乾燥。加入乙腈(3.2mL，3.4v/w)，於反應容器的外溫25℃，使用攪拌翼進行攪拌。加入蒸餾水(0.53mL、0.6v/w)、4M氫氧化鋰水溶液(0.90mL、3.6mmol)攪拌20分鐘。用10分鐘加入乙腈(2.7mL，2.8v/w)，加入晶種(藉由合成例3合成，5.0mg)，攪拌15分鐘。用20分鐘加入乙腈(5.3mL，5.6v/w)，攪拌17小時。用30分鐘加入乙腈(5.3mL，5.6v/w)並攪拌1小時。用30分鐘加入乙腈(5.3mL，5.6v/w)並攪拌1小時。過濾晶體，用蒸餾水/乙腈(v/v)＝5/95(3.2mL，3.4v/w)洗滌所得晶體，藉由在反應容器的外溫40℃減壓下乾燥2.5小時，得到(S)-2-(苄基氧羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸鋰鹽(產量：620mg，收率：64%，以合成例2的2-環戊基-2-氧代-乙酸鈉鹽為基準算出)。
使用高效液相層析的條件1進行質量分析(MS(ESI))及基於其的視純度分析。於滯留時間2.8分鐘，確認到作為不純物之一的Cbz-β-Ala-OH的峰。於滯留時間3.9分鐘，確認到Cbz-MeGly(cPent)-OH具有的m/z＝292.1(M+H)
+的峰。於210nm的測定波長，測定Cbz-MeGly(cPent)-OH及Cbz-β-Ala-OH的UV吸收峰面積，使用上述式1b及式2b計算視純度及視不純物含有率。對合成例2中得到的(S)-2-(苄基氧羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸粗精製物溶液(精製前)及實施例1-2得到的(S)-2-(苄氧基羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸鋰鹽(精製後)兩者進行視純度及視不純物含有率的計算。結果如表5所示。
[表5]
N.D.：未檢出
| Cbz-β-Ala-OH (視不純物含有率) | Cbz-MeGly(cPent)-OH (視純度) | |
| 精製前 | 3.6% | 96.4% |
| 精製後 | N.D. | 100% |
使用高效液相層析4的條件進行手性(chiral)分析。測定波長使用210nm。(S)體及(R)體的滯留時間藉由標準品(Amatek公司購買)的分析，確認到(S)體為16.7分鐘，(R)體為17.3分鐘。手性分析的結果，確認到藉由實施例1-2得到的(S)-2-(苄基氧羰基(甲基)胺基)-2-環戊基-乙酸鋰鹽(精製後)中未檢測到(R)體，光學純度為99.9%ee以上。
實施例2：藉由胺基酸衍生物的鋰鹽化的精製
評價藉由鋰鹽化的胺基酸衍生物的精製效果。在具有特定保護基的胺基酸衍生物中將具有相同保護基的3-胺基丙酸(β-丙胺酸)作為不純物加入，製成混合物。藉由將混合物鋰鹽化進行分離精製，藉由比較混合物及分離化合物的視純度來驗證精製效果。視不純物含有率使用與實施例1所記載的方法相同的方法算出。
實施例2-1：(R)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基胺基)-3-苯基-丙酸鋰鹽的合成
[化6]
在(R)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基胺基)-3-苯基-丙酸(500mg，1.3mmol)、3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基胺基)丙酸(20mg，0.065mmol)中加入四氫呋喃(18ml，36v/w)、蒸餾水(2.0ml，4.0v/w)，於反應容器的外溫25℃使用攪拌翼進行攪拌。用3分鐘加入4M氫氧化鋰水溶液(0.081ml，0.32mmol)，攪拌10分鐘。用3分鐘加入4M氫氧化鋰水溶液(0.081ml，0.32mmol)，攪拌1小時，確認晶體的析出。進而，反復進行2次用3分鐘加入4M氫氧化鋰水溶液(0.081ml、0.32mmol)，攪拌1小時的操作。過濾晶體並用蒸餾水/四氫呋喃(v/v)=10/90(5.0mL，10v/w)洗滌所得晶體。藉由於反應容器的外溫40℃減壓下乾燥2小時，得到(R)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基胺基)-3-苯基-丙酸鋰鹽(430mg，收率84%)。
使用高效液相層析的條件1進行質量分析(MS(ESI))。於滯留時間4.2分鐘，確認到Fmoc-β-Phg-OH具有的m/z=388.2(M+H)
+的峰。使用高效液相層析的條件2進行視純度分析。於滯留時間2.4分鐘，確認到不純物Fmoc-β-Ala-OH的峰。於滯留時間2.8分鐘，確認到Fmoc-β-Phg-OH的峰。於254nm的測定波長，測定Fmoc-β-Phg-OH及Fmoc-β-Ala-OH的UV吸收峰面積，使用上述式1b及式2b計算視純度及視不純物含有率。視純度及視不純物含有率的計算在進行實施例2-1的前後(精製前後)進行。結果如表6所示。
[表6]
| Fmoc-β-Ala-OH (視不純物含有率) | Fmoc-β-Phg-OH (視純度) | |
| 精製前 | 4.7% | 95.3% |
| 精製後 | 0.5% | 99.5% |
實施例2-2：(S)-1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸鋰鹽的合成
[化7]
在(S)-1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸(500mg，1.5mmol)、3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基胺基)丙酸(23mg，0.074mmol)加入四氫呋喃(6.8ml，14v/w)、蒸餾水(0.75ml，1.5v/w)，於反應容器的外溫25℃用攪拌翼攪拌。用2分鐘加入4M氫氧化鋰水溶液(0.37ml，1.5mmol)，攪拌1小時。用10分鐘加入四氫呋喃(5.0ml，10v/w)，攪拌20分鐘，確認晶體的析出。用15分鐘加入四氫呋喃(7.5ml，15v/w)，攪拌20分鐘。用10分鐘加入四氫呋喃(5.0ml，10v/w)，攪拌40分鐘。過濾晶體並用蒸餾水/四氫呋喃(v/v)=5/95(7.5mL，15v/w)洗滌所得晶體。藉由於反應容器的外溫40℃減壓下乾燥2小時，得到(S)-1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸鋰鹽(400mg，收率79%)。
使用高效液相層析的條件1進行質量分析(MS(ESI))。於滯留時間3.9分鐘，確認到Fmoc-Pro-OH具有的m/z＝338.1(M+H)
+的峰。使用高效液相層析的條件2進行視純度分析。於滯留時間2.4分鐘，確認到不純物Fmoc-β-Ala-OH的峰。於2.6分鐘的滯留時間，確認到Fmoc-Pro-OH的峰。於254nm的測定波長下，測定Fmoc-Pro-OH及Fmoc-β-Ala-OH的UV吸收峰面積，使用上述式1b及式2b計算視純度及視不純物含有率。視純度及視不純物含有率的計算在進行實施例2-2的前後(精製前後)進行。結果如表7所示。
[表7]
| Fmoc-β-Ala-OH (視不純物含有率) | Fmoc-Pro-OH (視純度) | |
| 精製前 | 5.1% | 94.9% |
| 精製後 | 不足0.1% | 99.9%以上 |
實施例2-3：(S)-2-(苄基氧羰基(甲基)胺基)-3-苯基丙酸鋰鹽的合成
[化8]
在(S)-2-(苄基氧羰基(甲基)胺基)-3-苯基丙酸(500mg，1.6mmol)、3-(苄基氧羰基胺基)丙酸(18mg，0.080mmol)加入乙腈(6.8ml，14v/w)、蒸餾水(0.75ml，1.5v/w)，於反應容器的外溫25℃用攪拌翼攪拌。用2分鐘加入4M氫氧化鋰水溶液(0.44ml，1.8mmol)，攪拌10分鐘，確認晶體的析出。用30分鐘加入乙腈(13ml，25v/w)，攪拌90分鐘。過濾晶體並用蒸餾水/乙腈(v/v)=5/95(5.0mL，10.0v/w)洗滌所得晶體。藉由於反應容器的外溫40℃減壓下乾燥3小時，得到(S)-2-(苄基氧羰基(甲基)胺基)-3-苯基丙酸鋰鹽(460mg，收率90%)。
使用高效液相層析的條件1進行質量分析(MS(ESI))。於滯留時間3.9分鐘，確認到Cbz-MePhe-OH具有的m/z＝314.1(M+H)
+的峰。使用高效液相層析的條件2進行視純度分析。於滯留時間1.6分鐘，確認到不純物Cbz-β-Ala-OH的峰。於滯留時間2.5分鐘，確認到Cbz-MePhe-OH的峰。於210nm的測定波長，測定Cbz-MePhe-OH及Cbz-β-Ala-OH的UV吸收峰面積，使用上述式1b及式2b計算視純度及視不純物含有率。視純度及視不純物含有率的計算在進行實施例2-3的前後(精製前後)進行。結果如表8所示。
[表8]
N.D.：未檢出
| Cbz-β-Ala-OH (視不純物含有率) | Cbz-MePhe-OH (視純度) | |
| 精製前 | 2.6% | 97.4% |
| 精製後 | N.D. | 100% |
實施例2-4：(S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-苯基丙酸鋰鹽的合成
[化9]
在(S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-苯基丙酸(500mg，1.9mmol)、3-(tert-丁氧基羰基胺基)丙酸(18mg，0.094mmol)加入乙腈(9.8ml，20v/w)、蒸餾水(0.25ml，0.5v/w)，於反應容器的外溫25℃用攪拌翼攪拌。用5分鐘加入1M tert-丁醇鋰四氫呋喃溶液(1.0ml、1.0mmol)，攪拌30分鐘。此外，用5分鐘加入1M tert-丁醇鋰四氫呋喃溶液(1.0ml，1.0mmol)並攪拌30分鐘。用1小時加入乙腈(10ml，20v/w)並攪拌2小時。過濾晶體並用蒸餾水/乙腈(v/v)=1/99(5.0mL，10v/w)洗滌所得晶體。藉由於反應容器的外溫40℃減壓乾燥2小時，得到(S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-苯基丙酸鋰鹽(360mg，收率71%)。
使用高效液相層析的條件1進行質量分析(MS(ESI))。於滯留時間3.5分鐘，確認到Boc-Phe-OH具有的m/z＝166.0(M-Boc)
+的峰。使用高效液相層析的條件1進行視純度分析。於滯留時間2.5分鐘，確認到不純物Boc-β-Ala-OH的峰。於滯留時間3.5分鐘，確認到Boc-Phe-OH的峰。於197nm的測定波長，測定Boc-Phe-OH及Boc-β-Ala-OH的UV吸收峰面積，使用上述式1b及式2b計算視純度及視不純物含有率。視純度及視不純物含有率的計算在進行實施例2-4的前後(精製前後)進行。結果如表9所示。
[表9]
| Boc-β-Ala-OH (視不純物含有率) | Boc-Phe-OH (視純度) | |
| 精製前 | 0.4% | 99.6% |
| 精製後 | 不足0.1% | 99.9%以上 |
無
無
TW202411238A_112117693_SEQL.xml
Claims (15)
- 一種胺基酸的鹽或胜肽化合物的鹽或該些之溶劑合物的製造方法，包含以下的步驟(A)及(B)： 步驟(A)：將鋰含有物質與精製對象物接觸的步驟，其中所述精製對象物為作為精製目的物的以下(i)及作為不純物的以下(ii)的混合物， (i)N末端具有保護基的上述胺基酸或N末端具有保護基的上述胜肽化合物， (ii)上述精製目的物以外的化合物， 步驟(B)：將上述精製目的物的鋰鹽析出的步驟。
- 一種從精製對象物除去不純物的方法，包含以下的步驟(A)及(B)： 步驟(A)：將鋰含有物質與精製對象物接觸的步驟，其中所述精製對象物為作為精製目的物的以下(i)及作為不純物的以下(ii)的混合物， (i)N末端具有保護基的胺基酸或N末端具有保護基的胜肽化合物， (ii)上述精製目的物以外的化合物， 步驟(B)：將上述精製目的物的鋰鹽析出的步驟。
- 如請求項1或2所記載之方法，其中上述精製目的物的N末端的保護基為胺基甲酸酯(carbamate)系保護基。
- 如請求項1至3中任一項所記載之方法，其中上述精製目的物具有芴基甲氧基羰基、tert-丁氧基羰基、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基或2-(三甲基矽基)乙氧基羰基作為保護基。
- 如請求項1至4中任一項所記載之方法，其中上述不純物為精製目的物以外的N末端具有保護基的胺基酸或N末端具有保護基的胜肽化合物。
- 如請求項1至5中任一項所記載之方法，其中上述不純物為N末端具有保護基的β-丙胺酸。
- 如請求項1至6中任一項所記載之方法，其中以上述步驟(A)形成上述精製目的物的鋰鹽。
- 如請求項1至7中任一項所記載之方法，其中在上述步驟(B)中，將上述精製目的物的鋰鹽或其溶劑合物作為固體析出。
- 如請求項1至8中任一項所記載之方法，其中在上述步驟(B)中，將上述精製目的物的鋰鹽或其溶劑合物作為晶體析出。
- 如請求項1至9中任一項所記載之方法，其中上述步驟(A)在第一有機溶劑存在下進行。
- 如請求項1至10中任一項所記載之方法，其中上述步驟(B)在第二有機溶劑存在下進行。
- 如請求項1至11中任一項所記載之方法，其中上述步驟(B)在水的存在下進行。
- 如請求項1至12中任一項所記載之方法，其中構成上述胺基酸或上述胜肽化合物的N末端胺基酸以下述通式(1)表示， [化1] [在上述通式(1)中， n表示1以上3以下的數， R 1複數存在時，R 1可相同也可相異， R 1及R 2表示氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基或者鍵結選自由該些之取代基所組成的群組中的2個以上的取代基，該些基可具有取代基，該些基可為飽和烴基或不飽和烴基， A表示碳原子， B表示氫原子或與胺基酸或者胜肽化合物的鍵結點， Z表示芴基甲氧基羰基、tert-丁氧基羰基、芐氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基或2-(三甲基矽基)乙氧基羰基， R 1及R 2可以與N及A一起鍵結形成環，在此情況下，R 1及R 2為從不參與環形成的情況下的取代基的結構去掉一個氫原子的結構之取代基， 當n為2的情況下，R 2及存在兩個的R 1中的一者以上不是氫原子]。
- 如請求項1至13中任一項所記載之方法，其中上述步驟(B)中所得的析出物的純度為95莫耳%以上。
- 一種胺基酸的鋰鹽或胜肽化合物的鋰鹽或該些之溶劑合物， 上述胺基酸的鋰鹽以純度99莫耳%以上或視純度99%以上含有下述通式(1)所表示的胺基酸的鋰鹽， 上述胜肽化合物的鋰鹽以純度99莫耳%以上或視純度99%以上含有具有下述通式(1)所表示的胺基酸的殘基的胜肽化合物的鋰鹽， [化2] [在上述通式(1)中， n表示1以上3以下的數， R 1複數存在時，R 1可相同也可相異， R 1及R 2表示氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基或者鍵結選自由該些之取代基所組成的群組中的2個以上的取代基，該些基可具有取代基，該些基可為飽和烴基或不飽和烴基， A表示碳原子， B表示氫原子或與胺基酸或者胜肽化合物的鍵結點， Z表示芴基甲氧基羰基、tert-丁氧基羰基、芐氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基或2-(三甲基矽基)乙氧基羰基， R 1及R 2可以與N及A一起鍵結形成環，在這種情況下，R 1及R 2為從不參與環形成的情況下的取代基的結構去掉一個氫原子的結構之取代基， 當n為2的情況下，R 2及存在兩個的R 1中的一者以上不是氫原子]。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2022-079712 | 2022-05-13 | ||
| JP2022-079708 | 2022-05-13 | ||
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202411238A true TW202411238A (zh) | 2024-03-16 |
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