TW202410890A - 使用ｃｄｋ４／６抑制劑後發展之ｅｒ⁺乳癌之拉索昔芬（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）組合治療 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於減緩患者之ER+乳癌發展的方法，該等方法包含向患者投與有效量之拉索昔芬(lasofoxifene)或其醫藥學上可接受之鹽及有效量之CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)，其中該乳癌：(i)為雌激素受體陽性(ER +)；(ii)在雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內具有至少一處功能獲得性誤義突變；及(iii)在先前CDK4/6抑制劑療法期間已發展及/或在除ESR1以外之基因中具有致癌突變。

Description

使用CDK4/6抑制劑後發展之ER+乳癌之拉索昔芬（LASOFOXIFENE）組合治療
雌激素受體陽性(ER +)乳癌表現由 ESR1基因編碼之雌激素受體α (ERα)。約70%乳癌為ER +且因此用耗盡循環雌激素含量或阻斷癌細胞中雌激素傳信之藥劑(統稱為內分泌療法)治療。內分泌療法已使患有ER +乳癌之女性的結果得到顯著改善。然而，內分泌療法之有效性受到內在且重要的是獲得性內分泌抗性之限制。回應於由內分泌療法，特定言之由芳香酶抑制劑(AI)施加之選擇性壓力，ER +腫瘤進化出各種逃避機能。其中之一為獲得改變ERα受體之配體結合域的 ESR1基因中之功能獲得性突變，使受體在低含量下或在無雌激素存在下保持持續性活性。儘管內分泌療法有益處，但大部分ER +腫瘤將最終獲得抗性且發展。
第三代選擇性雌激素受體調節劑(SERM)拉索昔芬(lasofoxifene)已展示降低具有野生型雌激素受體之女性(亦即正在接受骨質疏鬆治療之無乳癌病史的絕經後女性)之侵襲性ER +乳癌的風險。LaCroix等人, J. Natl. Cancer Inst.102:1706-1715 (2010)。拉索昔芬後來展示保持抑制在ERα受體(ESR1基因)之配體結合域中已產生功能獲得性突變的ER +癌症之發展的能力。美國專利第10,258,605號及第10,905,659號；WO 2019/199891；Lainé等人, Breast Cancer Res.23(1):54 (2021)。拉索昔芬作為單一藥劑在治療患有已獲得 ESR1功能獲得性突變之局部晚期或轉移性ER +乳癌的絕經前期及絕經後女性中的功效目前正在2期臨床試驗NCT03781063 (ELAINE試驗)中得到確認。
在過去十年間，新種類藥物週期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑(CDK4/6i)已變得商業上可獲得用於治療患有(ER +)乳癌之女性。三種CDK4/6i已在包括美國在內的全世界許多國家中審批通過，用於與內分泌療法組合治療ER +癌症：哌柏西利(palbociclib；IBRANCE，Pfizer)、瑞博西利(ribociclib；KISQALI，Novartis)及阿貝西利(abemaciclib；VERZENIO，Eli Lilly)。然而，ER +腫瘤已展示對CDK4/6i產生抗性且最終發展。
仍需要能有效地治療攜帶 ESR1突變且已對內分泌療法及CDK4/6抑制劑產生抗性且因此發展之ER +腫瘤的新療法。
進行中的ELAINE 2臨床試驗為開放標記多中心研究，評估第三代SERM拉索昔芬與CDK4/6抑制劑阿貝西利之組合用於治療絕經前期及絕經後女性的功效、安全性及耐受性，該等女性患有具有 ESR1突變之局部晚期或轉移性ER +/HER2 -乳癌且使用第一線、第二線或第三線激素治療轉移性疾病後出現疾病發展。為符合登記條件，在使用以下轉移性乳癌治療之三者後可能已出現發展：芳香酶抑制劑(AI)及/或氟維司群(fulvestrant)，作為單藥療法或與任何市售CDK4/6i組合；及/或氟維司群與阿培利司(alpelisib)之組合；及/或他莫昔芬(tamoxifen)；及/或依西美坦(exemestane)/依維莫司(everolimus)之組合；及轉移性環境中至多一個線之化學療法(48%)。大部分參與試驗之患者(28/29)在使用先前CDK4/6抑制劑組合療法後已發展。吾人現已發現，拉索昔芬與CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)阿貝西利之組合具有良好耐受性且表明在該等患者中之穩固且有意義的功效，因而在使用CDK4/6i療法後已發展的患有攜帶 ESR1功能獲得性突變之局部晚期或轉移性ER +乳癌的女性中減緩乳癌發展。
此外，吾人現已發現，拉索昔芬與CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)阿貝西利之組合在患有攜帶 ESR1功能獲得性突變及除 ESR1基因以外之一或多種基因中之致癌突變的局部晚期或轉移性ER +乳癌之女性中減緩乳癌發展。
因此，在第一態樣中，本文提供減緩患者之乳癌發展的方法，包含： 向患者投與有效量之拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及有效量之CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)， 其中乳癌： (i)為雌激素受體陽性(ER +)； (ii)在雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內具有至少一處功能獲得性誤義突變；及 (iii)在先前CDK4/6抑制劑療法期間已發展。
在一個態樣中，本文提供減緩患者之乳癌發展的方法，包含： 向患者投與有效量之拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及有效量之CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)， 其中乳癌： (i)        為雌激素受體陽性(ER +)； (ii)      在雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內具有至少一處功能獲得性誤義突變；及 (iii)    在除 ESR1基因以外之一或多種基因中具有致癌突變。
在一個態樣中，本文提供減緩患者之乳癌發展的方法，包含： 向患者投與有效量之拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及有效量之CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)， 其中乳癌： (i)        為雌激素受體陽性(ER +)； (ii)      在雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內具有至少一處功能獲得性誤義突變；及 (iii)    具有除 ESR1基因以外之一或多種基因之增加之表現。
在一個態樣中，本文提供監測經受乳癌治療之患者之方法，包含： (a)       判定在患者生物樣品中雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內至少一處功能獲得性誤義突變之循環腫瘤DNA (ctDNA) ( ESR1ctDNA)之突變對偶基因頻率(MAF)的定量量測，其中定量量測以確定間隔在一段時間內進行；及 (b)       判定癌症治療具有疾病穩定之臨床效益的陽性預測值(PPV)， 其中PPV指示對癌症治療之反應性， 其中癌症治療包含有效量之拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及有效量之CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)。
如任一前述實施例之方法，其中ER +乳癌為HER2 -。
如任一前述實施例之方法，其中ER +乳癌為局部晚期或轉移性的。
如任一前述實施例之方法，其中拉索昔芬以酒石酸拉索昔芬形式投與。
如任一前述實施例之方法，其中拉索昔芬以5 mg/天經口投與。
如任一前述實施例之方法，其中向患者投與之CDK4/6i係選自哌柏西利、瑞博西利及阿貝西利。
如任一前述實施例之方法，其中向患者投與之CDK4/6i為阿貝西利。在某些實施例中，以50 mg至200 mg BID經口投與阿貝西利。在某些實施例中，以100 mg至200 mg BID經口投與阿貝西利。在某些實施例中，以150 mg BID經口投與阿貝西利。
如任一前述實施例之方法，其中先前投與之CDK4/6抑制劑係選自哌柏西利、瑞博西利及阿貝西利。在某些此等實施例中，先前投與之CDK4/6抑制劑為阿貝西利。
如任一前述實施例之方法，其中癌症先前已經判定為在雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內具有至少一處功能獲得性誤義突變。
如任一前述實施例之方法，進一步包含以下早前步驟： 判定患者在雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內具有至少一處功能獲得性誤義突變。
如任一前述實施例之方法，其中功能獲得性誤義突變中之至少一者在胺基酸D538、Y537、L536、P535、V534、L469、S463、V392及E380中之任一者中。
進行中的ELAINE 2臨床試驗為開放標記多中心研究，評估第三代SERM拉索昔芬及CDK4/6抑制劑阿貝西利之組合用於治療絕經前期及絕經後女性的功效、安全性及耐受性，該等女性患有具有 ESR1突變之局部晚期或轉移性ER +/HER2 -乳癌且其在使用第一線、第二線或第三線激素治療轉移性疾病後已出現疾病發展。為符合登記條件，在使用以下轉移性乳癌治療之不超過三者後可能已出現發展：芳香酶抑制劑(AI)及/或氟維司群，作為單藥療法或與任何市售CDK4/6i組合；及/或氟維司群與阿培利司之組合；及/或他莫昔芬；及/或依西美坦/依維莫司之組合。
除一名之外的所有參與試驗患者(28/29)在使用先前CDK4/6抑制劑組合療法後已發展。吾人現已發現，拉索昔芬與CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)阿貝西利之組合具有良好耐受性且表明在該等患者中之穩固且有意義的功效，因而在患有在 ESR1配體結合域中攜帶功能獲得性突變之晚期ER +乳癌且使用CDK4/6i療法後已發展的女性中減緩乳癌發展。
此外，吾人現已發現，拉索昔芬與CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)阿貝西利之組合在患有攜帶 ESR1功能獲得性突變及除 ESR1基因以外之一或多種基因中之致癌突變的局部晚期或轉移性ER +乳癌之女性中減緩乳癌發展。
治療方法因此，在一第一態樣中，本文揭示藉由向患者投與有效量之拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及有效量之CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)減緩(或減慢)患者之乳癌發展的方法，其中乳癌：(i)為雌激素受體陽性(ER +)；(ii)在雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內具有至少一處功能獲得性誤義突變；及(iii)在先前CDK4/6抑制劑療法期間已發展。
在某些實施例中，患者之乳癌為人類上皮生長因子受體2陰性(HER2 -)。在某些實施例中，患者之乳癌為局部晚期。在某些實施例中，患者之乳癌為轉移性的。
本文亦揭示藉由向患者投與有效量之拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及有效量之CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)治療患者之乳癌的方法，其中乳癌：(i)為雌激素受體陽性(ER +)；(ii)在雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內具有至少一處功能獲得性誤義突變；及(iii)在除 ESR1基因以外之一或多種基因中具有致癌突變。在某些實施例中，患者之癌症為人類上皮生長因子受體2陰性(HER2 -)。在某些實施例中，患者之ER +乳癌為局部晚期。在某些實施例中，患者之ER +乳癌為轉移性的。
患有 ER + 癌症之患者根據所提供之治療方法，患者患有ER +乳癌。在各種實施例中，已藉由對患者癌症樣品進行免疫組織化學(IHC)而診斷出患者患有ER +乳癌。
在一些實施例中，患者為絕經前期、圍絕經期或絕經後。在一些實施例中，患者為絕經前期且患有局部晚期或轉移性ER +乳癌。在一些實施例中，患者為圍絕經期且患有局部晚期或轉移性ER +乳癌。在一些實施例中，患者為絕經後且患有局部晚期或轉移性ER +乳癌。
在所提供之治療方法之一些實施例中，患者之乳癌為HER2 -(ER +/HER2 -)。在特定實施例中，患者患有局部晚期或轉移性ER +/HER2 -乳癌。
ESR1 基因中之突變根據所提供之治療方法，患者癌症細胞已在雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內獲得至少一處功能獲得性誤義突變。
在一些實施例中，突變引起雌激素受體之配體非依賴活性。在一些實施例中，突變引起雌激素受體之配體刺激活性增強。在一些實施例中，突變引起對內分泌療法之抗性。在一些實施例中，突變促進腫瘤生長。在一些實施例中，突變增強癌症之轉移性活性。在一些實施例中，突變增強ER +轉移性乳癌之進一步轉移性活性。
在各種實施例中，突變由罕見及不可偵測之預先存在的殖株引起。在一些實施例中，突變係在內分泌療法治療之過程期間重新獲得。在一些實施例中，突變係在多線之內分泌療法治療之後重新獲得。在一些實施例中，突變係在多線內分泌療法治療轉移性乳癌之後重新獲得。在各種實施例中，突變殖株在連續線之內分泌療法之過程中擴展變為更具優勢的殖株。
在一些實施例中， ESR1基因中之突變為誤義點突變。在一些實施例中， ESR1基因中之突變為截斷突變。在一些實施例中， ESR1基因中之突變為基因擴增。在一些實施例中， ESR1基因中之突變為基因體重排。
在一些實施例中，患者患有ER +乳癌，其在ESR1基因之配體結合域(LBD)內具有至少一處功能獲得性誤義突變。在各種實施例中，突變中之至少一者在選自D538、Y537、L536、P535、V534、L469、S463、V392及E380之胺基酸中，其中胺基酸根據具有NCBI登錄號NP_000116.2之ESR1蛋白質編號。
在特定實施例中，突變增加ERα蛋白質之Helix 12之促效劑構形的穩定性。在一些此等實施例中，突變增加雌激素受體與其共活化因子之結合。在一些此等實施例中，突變引起雌激素受體之激素非依賴活性。在一些此等實施例中，突變引起對他莫昔芬、氟維司群及/或芳香酶抑制劑之抗性。
在某些實施例中，突變在胺基酸D538中。在某些較佳實施例中，突變為D538G。在某些實施例中，ER +乳癌具有至少D538G突變且在選自Y537、L536、P535、V534、L469、S463、V392及/或E380之胺基酸中具有至少一處突變。在某些實施例中，ER +乳癌具有至少D538突變及至少Y537突變。
在某些實施例中，突變在胺基酸Y537中。在某些實施例中，ER +乳癌在胺基酸Y537中具有至少一處突變且在選自D538、L536、P535、V534、L469、S463、V392及/或E380之胺基酸中具有至少一處突變。在一些此等實施例中，突變為Y537S、Y537N、Y537C或Y537Q。在某些較佳實施例中，突變為Y537S。在某些較佳實施例中，突變為Y537C。在某些較佳實施例中，突變為Y537N。在某些較佳實施例中，突變為Y537Q。
在一些實施例中，突變在胺基酸L469中。在某些實施例中，ER +乳癌在胺基酸L469中具有至少一處突變且在選自D538、L536、Y537、P535、V534、S463、V392及/或E380之胺基酸中具有至少一處突變。在某些較佳實施例中，突變為L469V。
在一些實施例中，突變在胺基酸L536中。在某些實施例中，ER +乳癌在胺基酸L536中具有至少一處突變且在選自D538、Y537、P535、V534、L469、S463、V392及/或E380之胺基酸中具有至少一處突變。在某些實施例中，突變為L536R或L536Q。在某些實施例中，突變為L536R。在某些實施例中，突變為L536Q。在某些實施例中，突變為L536P。在某些實施例中，突變為L536H。
在一些實施例中，突變在胺基酸P535中。在某些實施例中，ER +乳癌在胺基酸P535中具有至少一處突變且在選自D538、Y537、L536、V534、L469、S463、V392及/或E380之胺基酸中具有至少一處突變。在某些實施例中，突變為P535H。
在一些實施例中，突變在胺基酸V534中。在某些實施例中，ER +乳癌在胺基酸V534中具有至少一處突變且在選自D538、Y537、L536、P535、L469、S463、V392及/或E380之胺基酸中具有至少一處突變。在某些實施例中，突變為V534E。
在一些實施例中，突變在胺基酸S463中。在某些實施例中，ER +乳癌在胺基酸S463中具有至少一處突變且在選自D538、Y537、L536、P535、V534、L469、V392及/或E380之胺基酸中具有至少一處突變。在某些實施例中，突變為S463P。
在一些實施例中，突變在胺基酸V392中。在某些實施例中，ER +乳癌在胺基酸V392中具有至少一處突變且在選自D538、Y537、L536、P535、V534、L469、S463及/或E380之胺基酸中具有至少一處突變。在某些實施例中，突變為V392I。
在一些實施例中，突變在胺基酸E380中。在某些實施例中，ER +乳癌在胺基酸E380中具有至少一處突變且在選自D538、Y537、L536、P535、V534、L469、S463及/或V392之胺基酸中具有至少一處突變。在某些實施例中，突變為E380Q。
ESR1 基因突變之偵測在各種實施例中，患者之ER +乳癌已經先前判定為在 ESR1基因中具有至少一處突變。本文所描述之方法之一些實施例進一步包括偵測 ESR1基因中之突變的早前步驟。
在一些實施例中，將大規模平行次世代定序(NGS)用於偵測患者癌症中之雌激素受體突變。在某些實施例中，全部基因體經定序。在某些實施例中，癌症相關基因之所選基因小組(gene panel)經定序。在某些實施例中，給定基因集合內之所有編碼外顯子經定序。在某些實施例中，給定基因集合內之已知「熱點」區域經定序。然而，當前次世代定序技術之固有誤差率高達1%，限制著偵測之敏感度及特異性。在一些實施例中，使用靶向定序偵測ESR1突變之存在。儘管靶向定序允許更深定序，但其當前亦受1%誤差率限制。在一些實施例中，使用減少定序誤差率之方法。在特定實施例中，使用安全定序系統(Safe-SeqS)，其標記各模板分子以允許對稀有變異體之可靠鑑別。參見Kinde等人, Proceedings of the National Academy of Sciences108(23): 9530-9535 (2011)。在特定實施例中，使用超敏雙螺旋定序法，其獨立地標記DNA雙螺旋之兩股中之各者且對其定序。參見Schmitt等人, Proceedings of the National Academy of Sciences109(36):14508-14513 (2012)。在一些實施例中，使用數位微滴PCR，其使DNA以數千至數百萬微滴之形式乳化以囊封經設計成突變特異性引子的單個DNA分子。參見Vogelstein及Kinzler， Proceedings of the National Academy of Sciences96(16): 2322-2326 (1999)及Huggett等人, Clinical Chemistry 61(1): 79-88 (2014)。
在一些實施例中， ESR1突變之偵測與初始診斷一起發生。在一些實施例中，突變之偵測發生在評估疾病發展、復發或反覆時。在一些實施例中，突變之偵測發生在疾病發展時。在一些實施例中，突變之偵測發生在疾病穩定時。
在一些實施例中，一或多個生物標本獲自患者以偵測突變。在某些實施例中，生物標本為組織標本。在某些實施例中，組織標本為腫瘤活體組織切片。在某些實施例中，組織標本為轉移之活體組織切片。在一些其他實施例中，生物標本為體液，例如獲自末梢血液(液相活體組織切片)。在某些實施例中，液相活體組織切片包含循環腫瘤細胞(CTC)。在某些實施例中，液相活體組織切片包含無細胞DNA。
在本文所提供之方法的具體實施例中， ESR1突變藉由分析循環腫瘤DNA (ctDNA)來監測。在一些實施例中，ctDNA分析在整個治療持續時間期間例如間歇地或有規律地進行。在一些此等實施例中，ctDNA自患者血液樣品中萃取。在某些實施例中，ctDNA藉由 ESR1突變之數位PCR分析來評估。
在一些實施例中，ctDNA分析藉由液相活體組織切片分析作為伴隨診斷器件進行以鑑別患有乳癌之患者是缺乏或具有 ESR1突變。例示性液相活體組織切片分析為Guardant360® CDx (2021，FDA審批通過組或專業服務組[guardant360cdx.com/gene-list/])、Guardant360 Response TM(2021，[ncbi.nlm.nih.gov/gtr/tests/593444/])及FoundationOne® Liquid CDx (2021，[assets.ctfassets.net/w98cd481qyp0/ wVEm7VtICYR0sT5C1VbU7/fd055e0476183a6acd4eae6b583e3a00/F1LCDx_Technical_Specs_072021.pdf])，其各者係以全文引用的方式倂入本文中。
具有除 ESR1 突變以外之致癌突變的患者在一個態樣中，本文揭示藉由向患者投與有效量之拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及有效量之CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)減緩(或減慢)患者之乳癌發展的方法，其中乳癌：(i)為雌激素受體陽性(ER +)；(ii)在雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內具有至少一處功能獲得性誤義突變；及(iii)在除 ESR1基因以外之一或多種基因中具有致癌突變。在一些實施例中，在獲自患者之生物樣品中之循環腫瘤DNA (ctDNA)中偵測到致癌突變。在一些實施例中，生物樣品為血液、血漿、血清或體液(諸如唾液、淚液、精液、宮頸液、尿液、腦脊髓液、腹膜液、胸膜液、羊膜液或細胞外液)。在一些實施例中，生物樣品為血漿。
在某些實施例中，患者之ER +乳癌為局部晚期。在某些實施例中，患者之ER +乳癌為轉移性的。
在一些實施例中，具有致癌突變之一或多種基因中之至少一者係選自HNF1A、TERT、GATA3、CDK12、MAPK3、GNAS、RAF1、RHEB、NTRK3、TP53、PIK3CA、APC、ATM、MET、CCND1、EGFR、ROS1、BRCA2、STK11、FGFR1、ARID1A、CCNE1、AR、ALK、ERBB2、KIT、CDK4、SMAD4、NOTCH1、RB1、BRAF、PTEN、AKT1、CDH1、BRCA1、MYC、CDKN2A、IDH2、MTOR或PDGFRA。在一些實施例中，具有致癌突變之一或多種基因中之各者係選自HNF1A、TERT、GATA3、CDK12、MAPK3、GNAS、RAF1、RHEB、NTRK3、TP53、PIK3CA、APC、ATM、MET、CCND1、EGFR、ROS1、BRCA2、STK11、FGFR1、ARID1A、CCNE1、AR、ALK、ERBB2、KIT、CDK4、SMAD4、NOTCH1、RB1、BRAF、PTEN、AKT1、CDH1、BRCA1、MYC、CDKN2A、IDH2、MTOR或PDGFRA。
在某些實施例中，在具有至少一或多處致癌突變之患者中用拉索昔芬與CDK4/6i (例如哌柏西利、瑞博西利、阿貝西利)組合治療提供之中位無發展存活期(mPFS)為至少4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、76週、80週、84週、88週、92週、96週、100週或更長。在一些實施例中，用拉索昔芬與阿貝西利組合治療向患者提供至少24週之mPFS。在一些實施例中，個別患者具有在該患者ctDNA中偵測到之致癌突變的一或多種基因且該一或多種基因係選自HNF1A、TERT、GATA3、CDK12、MAPK3、TP53、PIK3CA、APC、ATM、MET、CCND1、EGFR、ROS1、STK11、FGFR1、ARID1A、CCNE1、AR、ALK、ERBB2、KIT、CDK4、SMAD4、NOTCH1、RB1、BRAF、RAF1、PTEN、AKT1、CDH1、BRCA1、MYC、CDKN2A或PDGFRA。
在某些實施例中，在具有至少一或多處致癌突變之患者中用拉索昔芬與CDK4/6i (例如哌柏西利、瑞博西利、阿貝西利)組合治療在至少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之患者群體中提供臨床效益(CB；定義為疾病穩定≥24週，或經確認部分或完全反應)。在一些實施例中，用拉索昔芬與阿貝西利組合治療向約90%、約95%或約100%之患者群體提供CB (定義為疾病穩定≥24週，或經確認部分或完全反應)。在一些實施例中，個別患者具有在該患者ctDNA或癌症中偵測到之致癌突變的一或多種基因且該一或多種基因係選自CCND1、FGFR1、CCNE1、AR、ALK、MAPK3、KIT、SMAD4、NOTCH1、RB1、BRAF、RAF1、PTEN、AKT1、CDH1、BRCA1、MYC、CDKN2A或PDGFRA。
在一些實施例中，個別患者具有在該患者ctDNA或癌症中偵測到之致癌突變的一或多種基因且該一或多種基因係選自TP53、PIK3CA、CCND1、ARID1A、FGFR1、CCNE1及ERBB2或其組合。在一些實施例中，在個別患者之ctDNA或癌症中偵測到基因TP53、PIK3CA、CCND1、ARID1A、FGFR1、CCNE1及ERBB2中之各者中的一或多處致癌突變。在一些實施例中，致癌突變係選自單核苷酸變異體(SNV)、插入及缺失(indel)、拷貝數變異(CNV) (局灶性、非整倍性、擴增)、融合及其組合。
在一些實施例中，具有致癌突變之一或多種基因在對用拉索昔芬與CDK4/6i (例如哌柏西利、瑞博西利、阿貝西利)組合治療積極反應的患者群體中具有至少1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%盛行率(例如達成CB，定義為疾病穩定≥24週或經確認部分或完全反應)。在一些實施例中，具有致癌突變之一或多種基因在對用拉索昔芬與CDK4/6i (例如哌柏西利、瑞博西利、阿貝西利)組合治療積極反應(例如達成CB)的患者群體中具有至少17%盛行率。在一些實施例中，個別患者具有在該患者ctDNA中偵測到之致癌突變的一或多種基因且該一或多種基因係選自HNF1A、TERT、GATA3、CDK12、MAPK3、TP53、PIK3CA、APC、ATM、MET、CCND1、EGFR、ROS1、BRCA2、STK11、FGFR1、ARID1A、CCNE1、AR、ALK、ERBB2、KIT、BRAF或CDK4。
在一些實施例中，在患者ctDNA或癌症中偵測到具有致癌突變之一或多種基因且該一或多種基因係選自HNF1A、TERT、GATA3、CDK12、MAPK3、GNAS、RAF1、RHEB或NTRK3。在一些實施例中，ctDNA或癌症在選自GNAS、RHEB、NTRK3、IDH2或mTOR之一或多種基因中不具有致癌突變。在一些實施例中，ctDNA或癌症在IDH2或mTOR中不具有致癌突變。
在一個態樣中，本文揭示藉由向患者投與有效量之拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及有效量之CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)減緩(或減慢)患者之乳癌發展的方法，其中乳癌：(i)為雌激素受體陽性(ER +)；(ii)在雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內具有至少一處功能獲得性誤義突變；及(iii)相比於在個體之非癌性乳腺細胞中之表現或在未患乳癌之個體內之表現量，具有除 ESR1基因以外之一或多種基因的增加之表現。在某些實施例中，患者之ER +乳癌為局部晚期。在某些實施例中，患者之ER +乳癌為轉移性的。在一些實施例中，在患者之ctDNA或癌症中偵測到表現量增加之一或多種基因中之至少一者係選自ABL1、AKT1、AKT2、ALK、APC、AR、ARID1A、ASXL1、ATM、AURKA、BAP、BAP1、BCL2L11、BCR、BRAF、BRCA1、BRCA2、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDH1、CDK4、CDK6、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CEBPA、CTNNB1、DDR2、DNMT3A、E2F3、EGFR、EML4、EPHB2、ERBB2、ERBB3、ESR1、EWSR1、FBXW7、FGF4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT3、FRS2、HIF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK2、KDM6A、KDR、KIF5B、KIT、KRAS、LRP1B、MAP2K1、MAP2K4、MCL1、MDM2、MDM4、MET、MGMT、MLL、MPL、MSH6、MTOR、MYC、NF1、NF2、NKX2-1、NOTCH1、NPM、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PIK3R1、PML、PTEN、PTPRD、RARA、RB1、RET、RICTOR、ROS1、RPTOR、RUNX1、SMAD4、SMARCA4、SOX2、STK11、TET2、TP53、TSC1、TSC2或VHL。在一些實施例中，表現增加之一或多種基因中之各者係選自ABL1、AKT1、AKT2、ALK、APC、AR、ARID1A、ASXL1、ATM、AURKA、BAP、BAP1、BCL2L11、BCR、BRAF、BRCA1、BRCA2、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDH1、CDK4、CDK6、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CEBPA、CTNNB1、DDR2、DNMT3A、E2F3、EGFR、EML4、EPHB2、ERBB2、ERBB3、ESR1、EWSR1、FBXW7、FGF4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT3、FRS2、HIF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK2、KDM6A、KDR、KIF5B、KIT、KRAS、LRP1B、MAP2K1、MAP2K4、MCL1、MDM2、MDM4、MET、MGMT、MLL、MPL、MSH6、MTOR、MYC、NF1、NF2、NKX2-1、NOTCH1、NPM、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PIK3R1、PML、PTEN、PTPRD、RARA、RB1、RET、RICTOR、ROS1、RPTOR、RUNX1、SMAD4、SMARCA4、SOX2、STK11、TET2、TP53、TSC1、TSC2或VHL。在一些實施例中，在患者ctDNA或癌症中偵測到表現增加之一或多種基因且該一或多種基因係選自AKT1、AKT2、BRAF、CDK4、CDK6、PIK3CA、PIK3R1或mTOR。
在一個態樣中，本文揭示藉由以下監測經受乳癌治療之患者之方法：(a)判定在患者生物樣品中雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內至少一處功能獲得性誤義突變之循環腫瘤DNA (ctDNA) ( ESR1ctDNA)之突變對偶基因頻率(MAF)的定量量測，其中定量量測以預定間隔在一段時間內進行；及(b)針對臨床效益(CB，定義為穩定的疾病≥24週，或經確認部分或完全反應)判定陽性預測值(PPV)，其中PPV指示對癌症治療之反應性，其中癌症治療包含有效量之拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及有效量之CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)。在一些實施例中，該方法進一步包含判定患者在雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合結構域(LBD)內具有至少一處功能獲得性誤義突變。在某些實施例中，至少一處功能獲得性誤義突變係選自D538、Y537、L536、P535、V534、L469、S463、V392及E380。在一些實施例中，功能獲得性突變為D538G、Y537N或Y537S。在一些實施例中，如在第4週時所測定，患者治療後具有減低之MAF。在一些實施例中，如在第24週時所測定，患者治療後具有減低之MAF。
在一些實施例中，患者為絕經後女性。在一些實施例中，患者為絕經前期女性。在一些實施例中，患者患有骨質疏鬆或患有骨質疏鬆之風險較高。
在各種實施例中，回應於用拉索昔芬與CDK4/6i (例如哌柏西利、瑞博西利、阿貝西利)組合治療，患者獲得具有至少24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、74週、78週、82週、86週、88週或更長之疾病穩定的臨床效益(CB，定義為疾病穩定≥24週，或經確認部分或完全反應)。在各種實施例中，回應於用拉索昔芬與CDK4/6i (例如哌柏西利、瑞博西利、阿貝西利)組合治療，患者獲得比用先前第二線或第三線療法平均長至少約20%、15%或10%的疾病穩定持續時間。在一些實施例中，患者先前已經受一或多種CDK4/6i (例如哌柏西利、瑞博西利、阿貝西利)治療。在一些實施例中，乳癌已在使用選自以下之一或多種先前內分泌療法後發展：選擇性ER降解劑(SERD)、選擇性ER調節劑(SERM)，視情況除拉索昔芬以外之SERM、芳香酶抑制劑(AI)、mTOR抑制劑及/或PI3K抑制劑。在一些實施例中，乳癌已在使用氟維司群之先前治療後發展。在一些實施例中，乳癌已在使用西羅莫司(sirolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司或地磷莫司(ridaforolimus)之先前治療後發展。在一些實施例中，乳癌已在使用依維莫司之先前治療後發展。在一些實施例中，乳癌已在使用mTOR抑制劑及CDK4/6i (例如哌柏西利、瑞博西利、阿貝西利)之先前治療後發展。在一些實施例中，乳癌已在使用依維莫司及哌柏西利之先前治療後發展。
先前療法 先前內分泌療法在本文所提供之方法的各種實施例中，患者此前已用一或多線之內分泌療法治療。在某些實施例中，患者之癌症在先前療法之後已復發或發展。
在一些實施例中，先前內分泌療法為投與除拉索昔芬以外之選擇性ER調節劑(SERM)。在各種實施例中，SERM係選自他莫昔芬、雷洛昔芬(raloxifene)、托瑞米芬(toremifene)、奧培米芬(ospemifene)、溴帕雌烯(broparestrol)、巴多昔芬(bazedoxifene)及奧美昔芬(ormeloxifene)。在某些實施例中，先前內分泌療法為投與他莫昔芬。
在一些實施例中，先前內分泌療法為投與選擇性ER降解劑(SERD)。在一些實施例中，選擇性ER降解劑係選自氟維司群、艾拉司群(elacestrant；RAD1901)、ARN-810 (GDC-0810)、吉雷司群(giredestrant；GDC-9545)、安森司群(amcenestrant；SAR439859)、瑞妥司群(rintodestrant；G1T48)、LSZ102、伊魯司群(imlunestrant；LY3484356)、zN-c5、D-0502、SHR9549、康米司群(camizestrant；AZD9833)及AZD9496。在某些實施例中，先前內分泌療法為投與氟維司群。
在一些實施例中，先前內分泌療法為投與芳香酶抑制劑(AI)。在一些實施例中，芳香酶抑制劑係選自依西美坦(Aromasin ®)、利妥唑(letrozole；Femara ®)及阿那曲唑(anastrozole；Arimidex ®)。
在一些實施例中，先前內分泌療法為卵巢抑制。在各種實施例中，卵巢抑制藉由卵巢切除術或投與GnRH拮抗劑來達成。
在一些實施例中，患者之癌症在他莫昔芬治療之後已復發或發展。在一些實施例中，患者之癌症在氟維司群治療之後已復發或發展。在一些實施例中，患者之癌症在芳香酶抑制劑(AI)治療之後已復發或發展。在一些實施例中，患者之癌症在與CDK4/6i組合之AI治療之後已復發或發展。在某些實施例中，患者之癌症在與哌柏西利或瑞博西利組合之AI治療之後已復發或發展。在一些此等實施例中，患者之癌症在多線之內分泌療法治療之後已復發或發展。
轉移性疾病之先前內分泌治療在某些實施例中，患者之ER +乳癌為轉移性的且在轉移性疾病之第一線(1L)、第二線(2L)或第三線(3L)治療後已發展。在一些實施例中，轉移性疾病為局部轉移或淋巴結轉移，或內臟器官(例如肺、胸膜積水、肝、腹水、CNS)轉移。在一些實施例中，患者之癌症在一或多次第二線或第三線(3L)癌症療法之後已復發或發展，如圖4中所繪示。在一些實施例中，患者之癌症在用至少一種CDK 4/6抑制劑及內分泌療法、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mammalian target of rapamycin；mTOR)抑制劑、磷脂醯肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase；PI3K)抑制劑、熱休克蛋白90 (HSP90)抑制劑、聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑、AKT抑制劑或組蛋白脫乙醯基酶(histone deacetylase；HDAC)抑制劑中之至少一者治療轉移性疾病之後已復發或發展。在一些實施例中，患者之轉移性乳癌在單獨或組合使用他莫昔芬、氟維司群、卡培他濱(capecitabine)、依維莫司、阿培利司、他拉唑帕尼(talazoparib)、哌柏西利、瑞博西利或阿貝西利中之至少一者治療之後已復發或發展。
在某些實施例中，在使用轉移性乳癌之以下先前治療中之一或兩者後已出現發展：芳香酶抑制劑(AI)及/或氟維司群，作為單藥療法或與任何商業上審批通過之CDK 4/6抑制劑(CDKi)組合；及/或氟維司群與阿培利司之組合；及/或他莫昔芬；及/或依西美坦/依維莫司之組合。在一些實施例中，先前投與之CDK 4/6抑制劑為阿貝西利、瑞博西利或哌柏西利。在一些實施例中，在阿貝西利、哌柏西利或瑞博西利之至少一先前治療後已出現轉移癌之發展。在一些實施例中，在一先前阿貝西利治療後已出現轉移癌之發展。在一些實施例中，在一先前哌柏西利治療後已出現轉移癌之發展。在一些實施例中，在一先前瑞博西利治療後已出現轉移癌之發展。在一些實施例中，癌症已轉移至內臟器官。
在某些實施例中，轉移癌在當使用非類固醇芳香酶抑制劑(AI)；SERD (例如氟維司群)；AI與CDK4/6抑制劑組合；或SERD (例如氟維司群)與CDK4/6抑制劑組合時已發展。
在某些實施例中，使用CDK 4/6抑制劑作為單藥療法或組合療法後已出現發展。
醫藥組合物本文所描述之用於治療雌激素受體陽性(ER +)乳癌之方法包含向患者投與有效量之拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及有效量之CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)。
在一些實施例中，拉索昔芬以酒石酸拉索昔芬形式投與。
在一些實施例中，CDK4/6i係選自哌柏西利、阿貝西利及瑞博西利。在某些實施例中，CDK4/6i為阿貝西利。
術語「醫藥學上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指醫藥學上可接受之無毒之鹽。然而，可使用熟習此項技術者熟知之其他鹽。代表性有機酸或無機酸包括(但不限於)：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、過氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、撲酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環己烷胺基磺酸、柳酸、醣酸或三氟乙酸。代表性有機或無機鹼包括(但不限於)：鹼性或陽離子鹽，諸如苯乍生(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因(procaine)、鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽。
實施例亦包括本文所揭示之活性化合物之前驅藥。大體而言，此類前驅藥將為活體內可容易轉化成所要化合物之化合物的功能衍生物。因此，在本發明之治療方法中，術語「投與(administering)」應涵蓋用特定揭示之化合物或用一種可未經特定揭示但在投與至個體之後在活體內轉化成指定化合物的化合物對各種所描述之病症的治療。選擇及製備適合前驅藥衍生物之習知程序描述於例如「 Design of Prodrugs」 , H. Bundgaard, Elsevier, 1985中。
化合物之一些結晶形式可以同質異晶物之形式存在且因此意欲包括於本發明中。另外，活性化合物之一些固態形式以溶劑合物形式存在，例如與水(亦即水合物)或常用有機溶劑一起存在，且此類溶劑合物由本發明之實施例涵蓋。
在製備本發明提供之方法中投與之活性化合物的製程產生立體異構物混合物的情況下，在一些實施例中，此等異構物藉由諸如製備層析法之習知技術分離。在一些實施例中，化合物藉由立體特異性合成或藉由解析以外消旋形式或作為個別鏡像異構物或非鏡像異構物製備。在一些實施例中，化合物藉由標準技術解析成其組分鏡像異構物或非鏡像異構物，諸如藉由用光學活性鹼形成鹽而形成立體異構對，繼之以分段結晶及再生游離酸。在一些實施例中，化合物藉由立體異構酯或醯胺之形成來解析，繼之以層析分離及移除對掌性助劑。或者，使用對掌性HPLC管柱解析化合物。應理解，包含其所有立體異構物、外消旋混合物、非鏡像異構物、順式反式異構物及鏡像異構物之組合物由本文實施例涵蓋。
在某些實施例中，活性化合物調配於各別醫藥組合物中。除活性化合物以外，醫藥調配物或醫藥組合物進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、緩衝劑、穩定劑或熟習此項技術者熟知之其他材料。此類材料應為無毒的且不應干擾活性成分之功效。載劑或其他材料之精確性質取決於投與途徑，例如經口、靜脈內、經皮、陰道外用或陰道環。
在某些實施例中，用於經口投與之醫藥組合物呈錠劑、膠囊、粉劑或液體形式。在某些實施例中，錠劑包括固體載劑，諸如明膠或佐劑。在某些實施例中，液體醫藥組合物包含液體載劑，諸如水、石油、動物油、植物油、礦物油或合成油。亦可包括生理鹽水溶液，右旋糖或其他醣溶液或二醇，諸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。
對於非經腸投與，組合物呈非經腸可接受之水溶液形式，其無熱原且具有適合之pH、等滲性及穩定性。熟習此項技術者很好地能夠使用例如等張媒劑，諸如氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringer's Injection)、乳酸化林格氏注射液(Lactated Ringer's Injection)製備適合溶液。視需要可包括防腐劑、穩定劑、緩衝劑、抗氧化劑及/或其他添加劑。
治療方案在本文所描述之方法中，術語「治療(treating/treatment)」及其文法變化形式以臨床技術中所理解之最廣泛意義使用。因此，該等術語不需要治癒或完全緩解疾病，且涵蓋獲得任何臨床上所需藥理學及/或生理學作用。在某些實施例中，該作用為乳癌之部分或完全反應，減緩或抑制癌症之發展；或促使癌症消退。
如本文關於組合療法所使用之術語「有效量(effective amount)」意謂拉索昔芬及CDK4/6i中之各者的個別劑量組合產生其所投與之所需作用。
組合投與在所提供之方法的一些實施例中，拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及CDK4/6i (例如阿貝西利、哌柏西利、瑞博西利)以各別劑型投與。在某些此等實施例中，拉索昔芬或其鹽及CDK4/6i係同時(同步)各別投與。在一些其他實施例中，拉索昔芬或其鹽及CDK4/6i在各別時間(例如依序或在不相關時程)以各別劑型投與。
在某些實施例中，拉索昔芬以包含拉索昔芬或其鹽及CDK4/6i之單一劑型投與。在某些實施例中，CDK4/6i為阿貝西利。
拉索昔芬之投與在上文所描述之治療方法的各種實施例中，拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽藉由經口投與而投與。
在一些實施例中，拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽藉由經口投與(經口；p.o.)以以下之拉索昔芬劑量向患者投與：約0.5 mg/天經口至約10 mg/天經口，諸如約0.5 mg/天經口至約5 mg/天經口、約1 mg/天經口至約5 mg/天經口、約2 mg/天經口至約5 mg/天經口、約3 mg/天經口至約5 mg/天經口、約4 mg/天經口至約5 mg/天經口、約0.5 mg/天經口至約4 mg/天經口、約1 mg/天經口至約4 mg/天經口、約2 mg/天經口至約4 mg/天經口、約3 mg/天經口至約4 mg/天經口、約0.5 mg/天經口至約3 mg/天經口、約1 mg/天經口至約3 mg/天經口、約2 mg/天經口至約3 mg/天經口、約0.5 mg/天經口至約2 mg/天經口、約1 mg/天經口至約2 mg/天經口或約0.5 mg/天經口至約1 mg/天經口。
在一些實施例中，拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽以約0.5 mg拉索昔芬/天經口投與。在一些實施例中，拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽以約1 mg拉索昔芬/天經口投與。在一些實施例中，拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽以約1.5 mg拉索昔芬/天經口、約2 mg拉索昔芬/天經口、2.5 mg拉索昔芬/天經口、約3 mg拉索昔芬/天經口、約3.5 mg拉索昔芬/天經口、約4 mg拉索昔芬/天經口、約4.5 mg拉索昔芬/天經口、約5 mg拉索昔芬/天經口、約6 mg拉索昔芬/天經口、約7 mg拉索昔芬/天經口、約8 mg拉索昔芬/天經口、約9 mg拉索昔芬/天經口或約10 mg拉索昔芬/天經口投與。在一些其他實施例中，拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽以大於10 mg拉索昔芬/天經口之劑量投與。
在一些實施例中，拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽以0.5 mg/天拉索昔芬至10 mg/天投與。在一些實施例中，拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽以0.5 mg拉索昔芬/天、1 mg拉索昔芬/天、1.5 mg拉索昔芬/天、2 mg拉索昔芬/天、2.5 mg拉索昔芬/天、3 mg拉索昔芬/天、3.5 mg拉索昔芬/天、4 mg拉索昔芬/天、5 mg拉索昔芬/天、5.5 mg拉索昔芬/天、6 mg拉索昔芬/天、6.5 mg拉索昔芬/天、7 mg拉索昔芬/天、7.5 mg拉索昔芬/天、8 mg拉索昔芬/天、8.5 mg拉索昔芬/天、9 mg拉索昔芬/天、9.5 mg拉索昔芬/天或10 mg拉索昔芬/天投與。在當前較佳實施例中，拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽以5 mg拉索昔芬/天經口投與。在特定實施例中，酒石酸拉索昔芬以5 mg拉索昔芬/天經口投與。
在某些實施例中，拉索昔芬每天投與一次。在某些實施例中，拉索昔芬每兩天投與一次。在某些實施例中，拉索昔芬每三天投與一次。在某些實施例中，拉索昔芬每四天投與一次。在某些實施例中，拉索昔芬每五天投與一次。在某些實施例中，拉索昔芬每六天投與一次。在某些實施例中，拉索昔芬每週投與一次。在某些實施例中，拉索昔芬每兩週投與一次。在某些實施例中，拉索昔芬每三週投與一次。在某些實施例中，拉索昔芬每月投與一次。
在一些實施例中，拉索昔芬係藉由陰道環投與向患者投與。在一些此等實施例中，拉索昔芬每兩週投與一次。在一些此等實施例中，拉索昔芬每三週投與一次。在一些此等實施例中，拉索昔芬每月投與一次。在一些此等實施例中，拉索昔芬每兩個月投與一次。在一些此等實施例中，拉索昔芬每三個月投與一次。在一些此等實施例中，拉索昔芬每四個月投與一次。
在一些實施例中，向ER +乳癌患者投與拉索昔芬直至患者之癌症在療法後發展、在完全緩解中，或直至副作用不耐受為止。
阿貝西利之投與在上文所描述之治療方法中之各者中，向患者投與拉索昔芬(例如酒石酸拉索昔芬)與CDK4/6抑制劑之組合。在典型實施例中，CDK4/6抑制劑係選自哌柏西利、瑞博西利及阿貝西利。在當前較佳實施例中，向患者以5 mg拉索昔芬/天經口投與酒石酸拉索昔芬及以50 mg至200 mg BID、100 mg至200 mg BID或150 mg BID投與阿貝西利。
在各種實施例中，經口投與阿貝西利。
在一些實施例中，以以下投與阿貝西利：約25 mg/天經口至約600 mg/天經口，諸如約50 mg/天經口至約200 mg/天經口，例如約25 mg/天經口、約50 mg/天經口、約100 mg/天經口、約150 mg/天經口、約200 mg/天經口、約250 mg/天經口、約300 mg/天經口、約350 mg/天經口、約400 mg/天經口、約450 mg/天經口或約600 mg/天經口。
在一些實施例中，阿貝西利每天投與一次。在某些實施例中，阿貝西利一天投與兩次。
在某些實施例中，阿貝西利每日兩次(BID)投與。在典型實施例中，每日劑量以兩個同等分次劑量投與。在一些實施例中，阿貝西利300 mg/天經口以兩次單獨的150 mg劑量經口投與(例如，在上午一次150 mg錠劑及在晚上一次150 mg錠劑)。
在一些實施例中，以起始劑量投與阿貝西利，隨後根據第一劑量減少排程下調。在某些實施例中，阿貝西利劑量隨後根據第二劑量減少排程減少。在某些實施例中，阿貝西利劑量隨後根據第三劑量減少排程減少。在某些此等實施例中，各劑量減少為每劑量50 mg。例如，300 mg/天劑量(每天經口投與150 mg兩次)根據第一劑量減少來減少，因此200 mg/天劑量經每天兩次投與(每天經口投與100 mg兩次)。
臨床終點在各種實施例中，方法包含投與拉索昔芬與CDK4/6i之組合，其中該組合有效地治療具有至少一處ESR1突變之ER +乳癌。在某些實施例中，方法有效地減緩具有至少一處ESR1突變之ER +乳癌的發展。
在某些實施例中，該組合有效地延長ER +乳癌患者之無病存活期。在某些實施例中，該組合有效地減少ER +乳癌之反覆。在某些實施例中，該組合有效地延長ER +乳癌反覆之時間。在某些實施例中，該組合有效地減輕ER +乳癌之轉移。在某些實施例中，該組合有效地延長ER +乳癌患者之無發展存活期的持續時間。在某些實施例中，按照照護標準進行比較以判定功效。
在一些實施例中，本文所提供之方法在患有具有本文所論述之一或多處ESR1突變之ER +局部晚期或轉移性乳癌的患者中延長無病存活期、減少反覆、延長反覆時間、減少轉移及/或延長無發展存活期持續時間。在一些實施例中，該方法在ER +局部晚期或轉移性乳癌治療期間減少選擇性壓力且阻止內分泌抗性殖株之擴增。
在一些實施例中，向患者投與拉索昔芬或其鹽阿貝西利直至患者之癌症在完全緩解中、在療法後發展，或直至副作用不耐受為止。
在一些實施例中，拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及CDK 4/6抑制劑(例如阿貝西利、瑞博西利、哌柏西利)以有效地在癌症在一或多種2L或3L癌症療法之後已復發或發展的患者中提供臨床效益(CB，定義為疾病穩定≥24週，或經確認部分或完全反應)之劑量及時間投與，如圖1及圖3及實例2及實例3中所說明。在一些實施例中，拉索昔芬及CDK 4/6抑制劑(例如阿貝西利、瑞博西利、哌柏西利)以有效地提供比任何先前2L或3L療法更長反應持續時間的劑量及時間投與。在一些實施例中，拉索昔芬及CDK 4/6抑制劑(例如拉索昔芬及阿貝西利)賦予具有至少24週、至少28週、至少32週、至少36週、至少40週、至少44週、至少48週、至少52週、至少56週、至少60週、至少64週、至少68週、至少72週、至少76週、至少80週、至少84週、至少88週或更長之疾病穩定的CB。在一些實施例中，拉索昔芬加阿貝西利治療賦予疾病穩定為至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月或更長。在一些實施例中，拉索昔芬及CDK 4/6抑制劑(例如拉索昔芬/阿貝西利)治療賦予CB (定義為疾病穩定≥24週，或經確認部分或完全反應)為至少1年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年、至少6年、至少7年、至少8年、至少9年、至少10年、至少11年、至少12年或更長。在一些實施例中，拉索昔芬及CDK 4/6抑制劑(例如拉索昔芬/阿貝西利)治療賦予完全或部分反應之CB，其中患者之腫瘤明顯減少，如圖2中所繪示。
實例 實例 1 ： 2 期臨床研究 (ELAINE 2)2期臨床研究NCT04432454 (ELAINE 2)目前正在進行以評估拉索昔芬與阿貝西利之組合用於治療絕經後女性及某些絕經前期女性的功效、安全性及耐受性，該等女性患有具有 ESR1突變之局部晚期或轉移性雌激素受體陽性(ER +)/人類上皮成長因子2陰性(HER2 -) (ER +/HER2 -)乳癌。如以下實驗觀測之概述中所論述，該研究已登記腫瘤在使用先前CDK4/6抑制劑治療後已發展的患者。
實驗觀測之概述ELAINE 2為評估LAS與CDK4/6i阿貝西利(Abema)組合之安全性及功效的開放標記、2期多中心試驗。研究參與者為患有具有獲得性 ESR1突變(藉由ctDNA試驗鑑別)之ER +/HER2 -mBC (轉移性乳癌)的絕經前期及絕經後女性，其疾病在使用具有或不具有CDK4/6i (包括Abema)之情況下之一線或兩線激素療法治療轉移性疾病後已發展。患者服用口服拉索昔芬(LAS) 5 mg/天及阿貝西利150 mg BID。治療持續直至證據為疾病發展、死亡、不可接受毒性或退出研究為止。主要終點為安全性，且次要終點為無發展存活期(PFS)、客觀反應率(ORR)及臨床效益率(CBR)。
二十九(29)名患者在16個美國地點登記(2020年10月至2021年6月)。平均年齡為58.3歲(35-79歲)；86%為高加索人。大部分在至少2種先前激素治療之情況下已發展(80%)。除1名以外的所有患者已接受先前CDK4/6i且72%已接受先前氟維司群(FVT)；48%在轉移性環境下已經受化學療法。四名患者由於不良事件(AE，n=2)、同意退出(n=1)或調查員退出(n=1)而停止試驗。在研究期間未出現死亡且觀測到極少3/4級AE。最常見AE為腹瀉、噁心及白血球減少症。五名患者之阿貝西利劑量從150 mg減少至100 mg BID。截至第一期中日，11名患者已發展且14名繼續治療。經檢查之中位PFS為13.9個月(95% CI，8.0-NE)，ORR為33.3% (95% CI，16.3-56.3)，其中有6次經確認部分反應，且CBR為62.1% (95% CI，44.0-77.3)。
如圖1至圖4中所示，即使在使用先前週期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑(CDK4/6i)治療，包括先前用瑞博西利、哌柏西利及/或阿貝西利治療後發展之後，患者仍然自拉索昔芬與阿貝西利組合獲得臨床效益(CB，定義為疾病穩定≥24週，或經確認部分或完全反應)。
結論：拉索昔芬與阿貝西利組合具有良好耐受性且表明在使用CDK4/6i療法後已發展之具有ER +/HER2 -轉移性乳癌(mBC)乳癌及 ESR1突變的女性中之穩固且有意義的功效。
研究設計此為一項開放標記、多中心研究，評估拉索昔芬與阿貝西利之組合用於治療絕經前期及絕經後女性的功效、安全性及耐受性，該等女性患有具有 ESR1突變之局部晚期或轉移性ER +/HER2 -乳癌且使用第一線、第二線或第三線激素治療轉移性疾病後出現疾病發展。為符合登記條件，在使用以下轉移性乳癌治療之不超過三者後可能已出現發展：AI及/或氟維司群，作為單藥療法或與任何市售CDK4/6i組合；及/或氟維司群與阿培利司之組合；及/或他莫昔芬；及/或依西美坦/依維莫司之組合。
在登記當天(第1天)，個體一天接受一次5 mg口服拉索昔芬且一天接受兩次150 mg阿貝西利。持續研究藥物治療直至文件化乳癌發展或出於任何原因退出研究為止。
持續治療直至疾病發展、死亡、不可接受毒性的放射照相或臨床證據為止，或直至出於任何原因退出研究為止。在治療開始後之前兩個月每2週觀察已登記個體且隨後每月觀察一次直至發展為止。每8週進行一次功效評定。安全性評定在登記之後的第2、4、6及8週進行且隨後每月進行直至疾病發展。
藥物排程個體在伴隨或不伴隨食物之情況下每天接受一次口服拉索昔芬5 mg (一個錠劑)及每天接受兩次口服阿貝西利150 mg (3個錠劑)。持續給予研究藥物治療直至文件化乳癌發展或出於任何原因退出研究為止。
拉索昔芬
活性藥物成分為拉索昔芬。化學名稱為6S-苯基-5R-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫-萘-醇,2S,3S-雙羥基(Dihyroxy)-丁二酸。 化學結構： 分子式：                            C 28H 31NO 2·C 4H 6O 6分子量：                           563.64道爾頓 物理外觀：                         白色至灰白色固體 拉索昔芬以使用D-(-)-酒石酸鹽之白色至灰白色固體5 mg錠劑形式提供。
阿貝西利
阿貝西利為激酶抑制劑，且化學名稱為2-胺基嘧啶、N-[5-[(4-乙基-1-哌𠯤基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基。 分子式：         C27H32F2N8 分子量：         506.59道爾頓 物理外觀：     白色至黃色粉劑
治療毒性之劑量調整拉索昔芬
對於與拉索昔芬相關之任何毒性，不存在劑量減少。若發生拉索昔芬相關3級或4級AE事件，則暫停療法直至毒性消退至＜2級或基線且恢復指定劑量之拉索昔芬。若患者需要禁食(NPO)，則暫停拉索昔芬及阿貝西利直至個體可藉由口腔攝取流體為止。若個體無法耐受拉索昔芬或已連續3週未服用拉索昔芬，則應將該個體退出研究。
物理外觀：   白色至黃色粉劑
阿貝西利
允許兩種針對不良反應之阿貝西利劑量調整： • 起始劑量-一天兩次150 mg (一天兩次3個錠劑) • 第一劑量減少-一天兩次100 mg (一天兩次2個錠劑) • 第二劑量減少-一天兩次50 mg (一天兩次1個錠劑) • 第三劑量減少-不允許 若個體不能耐受每天兩次50 mg阿貝西利，則應停止此治療；然而，可持續投與拉索昔芬直至文件化疾病發展為止。然而，若停止拉索昔芬，則阿貝西利無法作為單藥療法繼續投與且個體需要退出研究。治療毒性之劑量調整概述於下表1中。
表 1
阿貝西利劑量減少之標準
CTCAE 級別 血液學
1級及2級 無需劑量調整
3級 中止劑量直至毒性消退至≤2級；不需要劑量減少
3級反覆或4級 中止劑量直至毒性消退至≤2級；以下一較低劑量恢復給藥
CTCAE 級別 腹瀉
1級 2級       2級，儘管有最大支撐措施，但在恢復相同劑量之後持續或復發 3或4級或需要住院 無需劑量調整 若毒性在24小時內未消退至≤1級，則中止劑量直至毒性消退為止。 無劑量減少 中止劑量直至毒性消退至≤1級。以 下一較低劑量恢復給藥    中止劑量直至毒性消退至≤1級。以 下一較低劑量恢復給藥
ALT 及 AST 之 CTCAE 級別 肝毒性
1級(＞ULN-3.0×ULN) 2級(＞3.0-5.0×ULN)，總膽紅素升高不超過2×ULN 無需劑量調整
持續或反覆2級或3級  (＞5.0-20.0×ULN)，總膽紅素升高不超過2×ULN 中止劑量直至毒性消退至基線或1級， 以 下一較低劑量恢復給藥。
在無膽汁鬱積存在下，AST及/或ALT升高＞3×ULN且總膽紅素＞2×ULN 停止阿貝西利
 4級(＞20.0×ULN) 停止阿貝西利
CTCAE 級別 間質性肺部疾病 / 肺炎
1級或2級 無需劑量調整
持續或反覆2級毒性，在最大支撐措施之情況下未在7天內消退至基線或1級 中止劑量直至毒性消退至≤1級 以 下一較低劑量恢復給藥
3級或4級 停止阿貝西利
CTCAE 級別 其他毒性
1級或2級 無需劑量調整
持續或反覆2級毒性，在最大支撐措施之情況下未在7天內消退至基線或1級 中止劑量直至毒性消退至基線或≤1級。 以 下一較低劑量恢復給藥
3級或4級 中止劑量直至毒性消退至基線或≤1級。 以 下一較低劑量恢復給藥
主要終點及次要終點主要終點係基於不良事件之發生率、不良事件之嚴重程度及因不良事件所致之死亡率評估拉索昔芬與阿貝西利之組合用於治療絕經後女性之安全性及耐受性，該等女性患有局部晚期或轉移性ER +/HER2 -乳癌且具有 ESR1突變。藥物動力學終點用以判定與先前臨床試驗中所獲得之穩態藥物濃度相比拉索昔芬與阿貝西利之間是否存在任何藥物-藥物相互作用。
次要終點包括：無發展存活期(PFS)；臨床效益(CB，定義為疾病穩定≥24週，或經確認部分或完全反應)率(CBR)、反應持續時間、客觀反應率(ORR)、生活品質(QoL)及達至反應之時間。對於在基線時患有可量測疾病之個體，根據RECIST標準判定發展。
納入及排除標準納入標準包括： 1.       絕經前期或絕經後。 絕經後女性 定義為： a.    60歲及以上，先前一年內無陰道出血，或 b.   60歲以下，患有「過早絕經」或「卵巢早衰」，本身表現為至少1年繼發性閉經且促卵泡激素(FSH)及雌二醇含量在根據機構標準在絕經後範圍中之，或 c.    使用雙側卵巢切除術之手術絕經。 注意 ：符合所有其登記標準之絕經前期女性必須在研究期間維持使用卵巢抑制(諸如Lupron)且建議該等個體使用適當避孕以避免懷孕。 2.       若可能，則將獲得轉移性乳癌組織之活體組織切片以提供如藉由當地實驗室根據美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology)/美國病理學家學會(College of American Pathologists)指南使用玻片、石蠟塊或石蠟樣品評定之ER+及HER2−疾病之組織學或細胞學確認。若活體組織切片不可能，則根據原始診斷時獲得之組織的ER及HER2狀態必須確認個體為ER +及HER2−。 3.       局部晚期或轉移性乳癌，具有使用針對轉移性疾病之第一線及/或第二線激素療法後發展的放射學或臨床證據。在使用針對轉移性乳癌之不超過2種以下內分泌治療後可能已出現發展：芳香酶抑制劑(AI)及/或氟維司群，作為單藥療法或與任何市售CDK4/6i組合；及/或氟維司群與阿培利司之組合；及/或他莫昔芬；及/或依西美坦/依維莫司之組合。(注意：在開始研究治療之前，個體應已停止任何CDK4/6i至少21天) 4.       個體必須無在其晚期乳癌之第一次激素治療期間至少6個月之發展證據。 5.       如自血液或組織樣品所獲得無細胞循環腫瘤DNA (ctDNA)中評定之以下 ESR1點突變中之至少一或多者：Y537S、Y537C、D538G、E380Q、S463P、V534E、P535H、L536H、L536P、L536R、L536Q或Y537N。注意：必須使用試驗委託者之血液ctDNA分析，但組織定序(若進行)可藉由經驗證之商業分析進行。 注意：若在疾病發展之前或在疾病發展時進行經驗證商業分析，則組織或ctDNA中之陽性ESR1突變為滿足此進入標準可接受的。然而，仍必須獲得用於ctDNA之血液以用於使用試驗委託者ctDNA分析之基因體分析。 6.       局部晚期或轉移性乳癌，具有可量測(根據RECIST 1.1 [Eisenhauer等人, New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (1.1版). European Journal of Cancer. 2009; 45:228-47])或非可量測病變。 7.       可能已接受一種針對轉移性疾病之細胞毒性化學療法方案的個體以及在進入試驗前在新佐劑或佐劑環境中接受一種細胞毒性化學療法方案的個體可登記，但在進入研究之前必須無所有化學療法急性毒性，不包括禿髮及2級周邊神經病變。在最後一次化學療法劑量與進入研究之間需要至少21天清除期。 8.       允許至腦之穩定乳癌轉移，只要個體已接受放射療法且在放射療法完成之後至少3個月未展現腦轉移發展之任何證據即可。 9.       ECOG效能評分為0或1。 10.            如下所示之適當器官功能： a.    絕對嗜中性球數(ANC)≥1,500個細胞/立方毫米 b.   血小板數≥100,000個細胞/立方毫米 c.    血紅蛋白≥8.0 g/dl d.   ALT及AST含量≤3正常上限(ULN)或在肝轉移存在下≤5 e.    總血清膽紅素≤0.5×ULN (對於已知患有吉伯特氏症候群(Gilbert Syndrome)之個體，≤3.0×ULN) f.     鹼性磷酸酶含量≤3×ULN g.   如藉由柯克勞夫-高爾特公式(Cockcroft-Gault formula)計算，肌酸酐廓清率為40 ml/min或更高 h.   國際標準化比值(INR)及活化部分凝血活酶時間(aPTT)＜2.0×ULN 11.            能夠吞咽錠劑。 12.            能夠在任何篩選程序之前理解且自願簽署書面知情同意書。
排除標準。符合以下標準中之任一者的個體排除進入試驗。 1.   涉及肺部之淋巴樣癌病。 2.   如藉由調查員所評定，需要細胞毒性化學療法之內臟危症。 3.   在進入試驗之前30天內接受放射療法，但不包括用於鎮痛目的或用於在骨折風險下之溶骨性病變之局部放射療法(其可隨後在進入試驗之前的7天內完成)。個體在進入之前必須已從放射療法毒性恢復。 4.   具有已知不活化RB1突變或缺失之個體(篩選RB1突變不為進入所需)。 5.   長QTC症候群病史或QTC＞480毫秒。 6.   在過去6個月內肺栓塞(PE)或深層靜脈栓塞(DVT)之病史或任何已知易栓病。對用於維持之抗凝血劑穩定的個體符合條件，只要DVT及/或PE在登記之前＞6個月出現且無活性栓塞證據。允許使用低劑量ASA。 7.   使用諸如以下之伴隨強CYP3A4抑制劑之個體：克拉黴素、泰利黴素(telithromycin)、奈法唑酮(nefazodone)、艾妥可那唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、阿紮那韋(atazanavir)、地瑞那韋(darunavir)、茚地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)、替拉那韋(tipranavir)。 8.   使用諸如以下之強及中度CYP3A4誘導劑的個體：安普那韋(amprenavir)、巴比妥鹽、卡巴馬平(carbamazepine)、克氯黴唑(clotrimazole)、地塞米松(dexamethasone)、依法韋侖(efavirenz)、乙琥胺(ethosuximide)、灰黃黴素、莫達非尼(modafinil)、奈韋拉平(nevirapine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯巴比妥、苯妥英、慢性普賴松治療、乙苯嘧啶二酮、利福布汀(rifabutin)、利福平(rifampin)、利福噴丁(rifapentine)、利托那韋(ritonavir)、托吡酯(topiramate)。 9.   影響研究或個體安全性之任何顯著共生病。因為已報導CDK4/6i引發間質性肺部疾病(ILD)，所以具有ILD病史或在休息時具有重度呼吸困難或需要氧氣療法之個體不應進入研究。 10.  個體患有活性全身性細菌或真菌感染(在開始治療時需要靜脈內[IV]抗生素)。 11.  陽性人類免疫不全病毒(HIV)或B型肝炎病毒(HBV)試驗之病史[不需要為了登記而篩檢]。 12.  在篩選時仍具有病毒負荷之C型肝炎病毒(HCV)個體。先前經治療且HCV治癒(無病毒負荷)之個體可進入研究。 13.  過去5年內之惡性腫瘤病史(不包括乳癌)，不包括藉由手術治療性治療之皮膚基細胞或鱗狀細胞癌或早期宮頸癌。 14.  陽性妊娠測試(僅在絕經前期情況下)。 15.  不順從醫學方案之歷史。 16.  不願意或無法遵守方案。 17.  在最近30天內目前參與涉及研究性藥物或器件之任何臨床研究試驗。
功效分析呈現卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)曲線用於具有估計中值PFS之PFS。臨床效益率(CBR)以95%信賴區間呈現，其定義為具有完全或部分反應或疾病穩定≥24週之個體的百分比。類似地概述ORR，其定義為具有完全或部分反應之個體的百分比。對於各個別反應者，呈現達至反應之時間及反應持續時間(DoR)。
安全性分析對於安全性群體，呈現AE、臨床實驗室資料、生命徵象及ECG之描述性彙總。
使用監管活動醫學詞典(MedDRA)將在研究期間時期報導之AE的逐字描述映射至適當系統器官種類及較佳術語。所有報導之AE根據CTCAE 5.0版製成表且分級。AE藉由根據個體之最差級別及藉由級別來彙總。所有治療期出現之不良事件(TEAE) (亦即，在第一劑量之研究藥物期間或之後發生)彙總於頻率表中。導致提前研究停止的治療期出現之嚴重AE及TEAE列出且彙總於頻率表中。由於AE而提前停止任一種或兩種研究治療之個體的數目及比例以95%信賴區間報導。類似地彙總經歷所關注之關鍵不良事件的個體。在24名可評估個體之情況下，威爾遜(Wilson)分數95%信賴區間之上半部分寬度估計在20%內。具有7%發生率之不良事件的至少一次觀測到之機率為0.82。
導致死亡之所有AE均藉由個體列出且敍述。
使用絕對值及彙總為累積變化表之自基線變化值的描述性統計概述臨床實驗室試驗結果。
藥物動力學變數之分析在從第0次訪診(第1天)開始直至最終/ET訪診之每次訪診時，給藥前進行拉索昔芬及阿貝西利濃度之藥物動力學取樣。彙總拉索昔芬、阿貝西利及3種阿貝西利代謝物(LSN2839567、LSN3106726及LSN3106729)之藥物動力學濃度，且呈現每次時之平均值、中值、SD及範圍且與先前獲得之PK結果相比。
實例 2 ： ELAINE 2 臨床試驗之第一期中結果共登記二十九(29)名患者。患者處置彙總於表2中。患者人口統計學及基線特徵彙總於表3中，且患者先前癌症療法彙總於表4中。 患者處置表2 人口統計及基線特徵 n=29
表3
      N=29
年齡(歲) 平均值 58.3
   中值 60
   範圍 35-79
絕經 絕經前期n (%) 4 (13.8%)
   絕經後n (%) 25 (86.2%)
種族 非西班牙裔 26 (89/7%)
   西班牙裔 3 (10.3%)
人種 白色 25 (86.2%)
   黑色 2 (6.9%)
   未報導 2 (6.9%)
可量測疾病    18 (62.1%)
內臟疾病    16 (55.2%)
僅骨骼    10 (34.5%)
先前乳癌療法
表4
   N=29
先前乳癌療法   
      化學療法(總計) 25 (86.2)
      轉移性環境下之化學療法 14 (48.3)
      CDK4/6i 28 (96.6)
            哌柏西利 25 (86.2)
            阿貝西利 4 (13.8)
            瑞博西利 2 (6.9)
            未知 1 (3.4)
      內分泌療法 29 (100)
            芳香酶抑制劑 28 (96.6)
            氟維司群 23 (79.3)
            他莫昔芬 12 (41.4)
      依維莫司 4 (13.8)
      阿培利司 3 (10.3)
除非另外說明，否則*資料表示為n (%)。CDK4/6i，週期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑。26 (89.7%)名患者經受先前放射療法。
ELAINE 2 浮標圖截至第一期中日之患者對拉索昔芬及CDK 4/6抑制劑療法的反應彙總於圖1中。
參看圖1，截至第一期中日，約68.9% (20/29)之接受拉索昔芬及阿貝西利(laso/abema)治療的個體具有疾病穩定之臨床效益(CB)且展示治療後至少24週(豎直虛線)之完全或部分反應。在此等患者中，截至第一期中日，約65% (13/20)具有持續反應(箭頭)。患者29、21、16、6 (在圖1中用星號標記之患者)在登記之前使用阿貝西利已經受發展。值得注意的是，75% (3/4)之此等患者具有CB及疾病穩定至第40週(患者16)、第48週(患者21)及第68週(患者29)。患者16及6分別在第40週及第8週時發展及退出。
約48% (14/29)之患者在使用先前登記前氟維司群治療(正方形)後已發展。此等患者大體上對laso/abema治療產生良好反應。截至第一期中日，約64% (9/14)對laso/abema治療達成CB及具有至多62週之完全或部分反應。例如，患者28、27、24、19及14對laso/abema分別具有疾病穩定及持續反應至第62週、第58週、第54週、第50週、第42週及第38週(箭頭)。患者15及13具有疾病穩定且分別在第36週及第32週時發展。
所有患者在登記時具有 ESR1中之至少一處誤義突變。約69% (20/29)之患者具有Y537S突變，且約65% (13/20)之此等患者達成CB，且具有完全或部分反應及疾病穩定至第62週。患者28、27、25、24、23、21、20、19、18、17、11及10分別具有疾病穩定及持續反應至第62週、第58週、第54週、第48週、第48週、第48週、第48週、第40週、第40週、第40週、第32週及第32週。患者15及13具有疾病穩定且在第32週時發展。
值得注意的是，75% (12/16)患有內臟轉移之患者受益於laso/abema治療且達成CB，即使其癌症在登記之前已轉移至內臟器官。
無發展存活期阿貝西利/拉索昔芬組合。表5彙總患者無發展存活期(PFS)。
表 5
PFS
發展事件之數目 發展 11
死亡 0
     
卡普蘭邁耶PFS 中值 56.0週(13個月)
   95% CI 31.9-NE
腫瘤反應瀑布圖截至第一期中日評估之最大腫瘤反應的初步資料繪示圖2中。對laso/abema治療具有完全或部分反應之患者之靶病變尺寸總和的最大變化%高達80%。患有可量測病變之九(9/18)名患者具有部分反應，得到50% (95%置信度，29.0-71.0)之客觀反應率(ORR)。表6彙總患者ORR (ORR=50%)，且表7彙總患者DOR及TTR。
ORR 、 DOR 及 TTR表6彙總患者ORR (ORR=50%)，且表7彙總患者DOR。
表6
N=18 1 95% CI
CR 0 (0%)   
PR 9 (50%) 12.5-50.9
表7
平均值±SD 中值 最小值-最大值 未經檢查
DOR 2 (天) 134.8±49.97 164 57-173 2
TTR 3 (天) 92.8+53.60 69 54-176 0
1具有可量測靶病變之個體的數目 2事件或檢查日期-第一PR日期 3第一PR日期-隨機化之日期+1
臨床效益率 (CBR) N=29表8彙總患者臨床效益率(CBR)。
表8
   截至第一期中日之資料
CR (n) 0
PR (n) 9
≥ 24 週 (n) 11*
CBR (%) 69%
*具有SD之數目，不包括具有PR之彼等者
具有最常見不良事件 (AE) 之個體的數目具有最高級別數之個體彙總於表9中。
表 9
藉由級別之不良事件 1 級 2 級 3 級 4 級
個體數目 % 個體數目 # 個體數目 # 個體數目 #
腹瀉 20 69.0% 4 13.8%    0.0%    0.00%
噁心 10 34.5% 4 13.8%    0.0%    0.00%
疲乏 6 20.7% 3 10.3% 1 3.4%    0.00%
白血球數減少 3 10.3% 6 20.7%    0.0%    0.00%
嘔吐 5 17.2% 2 6.9% 1 3.4%    0.00%
呼吸困難 4 13.8% 2 6.9%    0.0%    0.00%
肌肉痙攣 6 20.7%    0.0%    0.0%    0.00%
淋巴減少 1 3.4% 2 6.9% 3 10.3%    0.00%
貧血 4 13.8% 1 3.4% 1 3.4%    0.00%
肌痛 5 17.2%    0.0%    0.0%    0.00%
咳嗽 4 13.8% 1 3.4%    0.0%    0.00%
便秘 5 17.2%    0.0%    0.0%    0.00%
食慾下降 3 10.3% 1 3.4%    0.0%    0.00%
高血糖症 3 10.3% 1 3.4%    0.0%    0.00%
低鉀血症 1 3.4% 1 3.4% 2 6.9%    0.00%
脫水 2 6.9% 2 6.9%    0.0%    0.00%
肌酸酐升高 3 1.3% 2 6.9%    0.0%    0.00%
具有血液學不良事件 (AE) 之個體的數目具有血液學不良事件(AE)之個體的數目彙總於表10中。
表 10
藉由級別之不良事件 1 級 2 級 3 級 4 級
個體數目 % 個體數目 # 個體數目 % 個體數目 #
嗜中性球減少 1 3.4% 2 6.9%    0.0% 1 3.4%
嗜中性球減少症    0.0% 0 0.0% 1 3.4% 1 3.4%
白血球數減少 3 10.3% 6 20.7%    0.0%    0.0%
淋巴減少 1 3.4% 2 6.9% 3 10.3%    0.0%
貧血 4 13.8% 1 3.4% 1 3.4%    0.0%
血小板減少 3 10.3%    0.0%    0.0%    0.0%
血小板減少症 1 3.4%    0.0%    0.0%    0.0%
骨髓衰竭    0.0%    0.0% 1 3.4%    0.0%
具有肝不良事件 (AE) 之個體的數目具有肝AE之個體的數目彙總於表11中。
表 11
藉由級別之不良事件 1 級 2 級 3 級 4 級
個體數目 % 個體數目 # 個體數目 # 個體數目 #
低白蛋白血症 4 13.8%    0.0%    0.0%    0.0%
鹼性磷酸酶升高 1 3.4% 1 3.4%    0.0%    0.0%
膽紅素升高 0 0.0% 1 3.4%    0.0%    0.0%
ALT 2 6.9%    0.0%    0.0%    0.0%
AST 2 6.9%    0.0%    0.0%    0.0%
3 級及 4 級毒性 (n=29)表12彙總3級及4級毒性。
表 12
藉由 SOC 及級別之不良事件 3 級 - 嚴重 4 級 - 危及生命
個體數目 % 個體數目 #  
貧血 1 3.4%    0.0%  
骨髓衰竭 1 3.4%    0.0%  
嗜中性球減少症 1 3.4% 1 3.4%  
嗜中性球數減少 0 0.0% 1 3.4%  
淋巴數減少 3 10.3% 1 3.4%  
低鉀血症 2 6.9%    0.0%  
低鈉血症 1 3.4%    0.0%  
低血糖症 1 3.4%    0.0%  
DVT/PE 2 6.9%    0.0%  
嘔吐 1 3.4%    0.0%  
疲乏 1 3.4%    0.0%  
摔倒 1 3.4%    0.0%  
斑丘疹 1 3.4%    0.0%  
總計 16 3     
特殊關注之不良事件 (AE)表13彙總特別關注之不良事件(AE)。
表 13
藉由級別之不良事件 1 級 2 級 3 級 4 級
個體數目 % 個體數目 # 個體數目 % 個體數目 #
嗜中性球減少 1 3.4% 2 6.9%    0.0% 1 3.4%
嗜中性球減少症    0.0% 0 0.0% 1 3.4% 1 3.4%
白血球數減少 3 10.3% 6 20.7%    0.0%    0.0%
淋巴減少 1 3.4% 2 6.9% 3 10.3%    0.0%
貧血 4 13.8% 1 3.4% 1 3.4%    0.0%
血小板減少 3 10.3%    0.0%    0.0%    0.0%
血小板減少症 1 3.4%    0.0%    0.0%    0.0%
骨髓衰竭    0.0%    0.0% 1 3.4%    0.0%
腹瀉 20 69.0% 4 13.8%    0.0%    0.0%
疲乏 6 20.7% 3 10.3% 1 3.4%    0.0%
肌肉痙攣 6 20.7%    0.0%    0.0%    0.0%
肌痛 5 17.2%    0.0%    0.0%    0.0%
ALT 2 6.9%    0.0%    0.0%    0.0%
AST 2 6.9%    0.0%    0.0%    0.0%
潮熱 3 10.3% 1 3.4%    0.0%    0.0%
DVT/PE    0.0%    0.0% 2 6.9%    0.0%
UTI    0.0% 3 10.3%    0.0%    0.0%
陰道排出物 1 3.4%    0.0%    0.0%    0.0%
劑量減少之概述• 根據方案拉索昔芬劑量未減少 • 阿貝西利 o   無患者被減少至50 mg BID o   自150 mg BID減少至100 mg BID • 4名歸因於AE o 低鈉血症 o 眩暈、疲乏、嘔吐、體重減輕 o 肌酸酐升高 o 食慾不振、疲乏、噁心、全身肌肉無力 • 1名歸因於調查員裁量
ELAINE 2 期中 PFS 資料與其他試驗比較如下表14中所示，拉索昔芬與阿貝西利組合提供與在已經受先前投與CDk4/6i之患者中之公佈及公開呈現的資料相比更大的中位PFS，及與CDK4/6i未治療患者相比之可比功效；更詳細地，相比於阿貝西利單獨在CDK未治療患者中(Monarch 1試驗)或在CDK後群體中(Abema試驗)；Piqray/氟維司群在具有PIK3CA突變之患者中(Bylieve試驗)；康米司群加哌柏西利(Serena-1試驗)、安森司群/CDK4/6i (Ameera-1試驗)；氟維司群加阿貝西利(Monarch 2試驗)及氟維司群加哌柏西利(Paloma-3試驗)。
表14
   LASElaine 2 1 Abema Monarch 1 2 Abema 3 氟維司群/Piqray Bylieve 4 康米司群/哌柏西利Serena -1 5 安森司群/CDKi Ameera-1 6 氟維司群/阿貝西利Monarch 2 7 氟維司群/哌柏西利Paloma-3 8
N 29 132 共計87 組合70 單獨 17 121 25 35 446 347
CDK4/6i狀態 治療後 未治療 治療後 治療後 治療後 未治療 未治療 未治療
PFS (月) (95% CI) 13.9 (7.4-NE) 6.0 (4.2-7.5) 5.3 (3.5-7.8) 5.1 (3.2-7.6) 5.4 (1.9-NR) 7.3 (5.6-8.3) NA -4.3 個月* 14.7 (11-22.3) 16.4 9.5 (9.2-11)
ORR 50% 19.7% NR NR NR 21% 5.9% 32.4% 48.1% 25%
CBR (≥24週) 69% 41% 36.8% NR NR 45.5% 28% 74% 72.2% 67%
1Damodaran等人, ASCO 2022； 2Dickler等人, Clin Cancer Res 2017年9月1日:23(17):5219-5224； 3Wander等人, JNCCN, 10:6004, 2021年3月24日； 4Rugo等人, Lancet Onc 2021； 5Oliveria ASCO 2022； 6Chandarlapaty ASCO 2021 7Sledge等人, JCO 2017 8Cristofanilli等人, Lancet Onc 2016 *根據報導之浮標圖計算
在使用先前 CDK4/6i 療法後腫瘤已發展之患者中的功效腫瘤在使用先前CDK4/6抑制劑治療後已發展的許多患者已登記。拉索昔芬與阿貝西利之組合減緩使用阿貝西利療法後此前已惡化之患者中的乳癌發展。 •患者29 o40歲，患有骨轉移：利妥唑3年；利妥唑/哌柏西利3年；氟維司群/阿貝西利12週；卡培他濱7個月 oD538G 6.855%突變對偶基因分率(MAF) o在第68週時之疾病穩定 •患者21 o42歲：化學療法/賀癌平(Herceptin)；他莫昔芬10年；利妥唑/哌柏西利2年8個月；阿貝西利16週 o24 mm肝質量 o Y537S 0.248% MAF o在第48週時之經確認部分反應，肝病變在第40週時減輕71% •患者16 o78歲，使用利妥唑/哌柏西利2年2個月；氟維司群/阿貝西利1年3個月；卡培他濱1個月 o18 mm靶標肝病變、胸膜、LN及骨轉移 o D538G 0.3% MAF o在疾病穩定(靶病變減輕6%)之40週時發展 •患者6 o59歲，氟維司群/阿貝西利2年；卡培他濱1個月 o35 mm肝轉移 o D538G 1.28 MAF o在第8週時發展(肝病變穩定，但具有新病變)
實例 3 ： ELAINE 2 臨床試驗之第二期中結果截至較晚第二期中日，四名使用先前阿貝西利治療後已發展的患者中之兩名(50%)持續獲益於拉索昔芬與阿貝西利(laso/abema)治療之組合。參看圖3，具有D538G突變且先前用哌柏西利及氟維司群治療之患者29 (2011-01)具有持續反應及疾病穩定至第88週。具有Y537S誤義突變、內臟轉移且在先前阿貝西利及哌柏西利治療後已發展之患者21 (2005-02)回應於laso/abema具有疾病穩定直至第56週，此時她的癌症發展。如圖3中所示，在登記之前已使用其他CDK 4/6抑制劑(例如哌柏西利、瑞博西利)後發展之患者亦達成臨床效益(CB)。大多數已接受哌柏西利，且70% (17/24)之此類患者達成CB，而100% (2名中之2名)先前已用瑞博西利治療之患者達成CB。資料表明，與先前CDK 4/6i無關，使用CDK4/6i後已發展之具有 ESR1突變的患者有高機率在用拉索昔芬及阿貝西利組合治療之情況下獲得臨床效益。患有內臟轉移且已接受先前哌柏西利治療之患者2004-03達成CB及疾病穩定，但在第56週時因不順應提前退出(菱形)。表15彙總在先前阿貝西利發展之後登記之患者的第二期中結果。
表 15
先前阿貝西利發展之後登記之患者的第二期中結果
患者年齡 ESR1 突變， MAF 基線 / 第 4 週 基線疾病狀態 先前 mBC 治療 當前疾病狀態
40歲 D538G，6.855%/ND 骨轉移 利妥唑/哌柏西利(3年) 氟維司群/阿貝西利(12週) 卡培他濱(7個月) 在88週時具有SD
42歲 Y537S，0.248%/ND 24 mm肝病變 利妥唑/哌柏西利(2.7年) 阿貝西利(16週) 疾病穩定直至第56週，具有經確認PR (在第40週時肝病變減輕71%)
78歲 D538G，0.3%/ND 18 mm肝病變、胸膜及骨轉移 利妥唑/哌柏西利(2.2年) 氟維司群/阿貝西利(1.3年) 卡培他濱(1個月) SD達至第40週(靶病變減輕6%)
59歲 D538G，1.28%/1.926% 35 mm肝轉移 氟維司群/阿貝西利(2年) 卡培他濱(1個月) 在第8週時發展(肝病變穩定，但注意到新病變)
在研究之laso/abema治療前已經受其他相關治療的患者亦受益於組合治療。參看圖3，已經受先前阿培利司治療之患者2001-01達成CB且疾病穩定至第32週。已經受先前阿培利司之患者2009-02在使用拉索昔芬與阿貝西利之組合後達成CB且疾病穩定至第36週。已經受先前PARP抑制劑(talzenna)治療之患者2016-01使用拉索昔芬及阿貝西利之組合後達成CB且具有經確認部分反應至第32週。已經受先前瑞博西利之患者2018-01使用拉索昔芬及阿貝西利之組合治療後達成CB且在第60週時疾病穩定。先前已用瑞博西利/氟維司群治療9個月之患者2004-06展示使用拉索昔芬及阿貝西利後之經確認部分反應，該部分反應在64週時持續。
此研究中之患者使用拉索昔芬與阿貝西利之組合後相比於其先前2L及3L療法通常獲得更大反應，此為出人意料的，因為歷史上，後續治療線往往提供比患者早前治療線所提供之持續時間效益更短的持續時間效益。如圖4中所示，用laso/abema之患者的疾病穩定持續時間比其各別先前2L及3L療法更長。截至第二期中日，用laso/abema治療之個體的疾病穩定持續時間平均約為8.7個月。所有29名患者先前均經受2L療法，其提供平均約4.2個月之疾病穩定持續時間。此等個體中之九名在登記之前亦已接受3L療法，其提供平均約7.2個月之疾病穩定。用拉索昔芬與阿貝西利之組合治療的患者相比於其先前2L療法具有平均約51.2%之疾病穩定持續時間延長，且相比於其先前3L療法具有約16.9%之疾病穩定持續時間延長。例如，相比於使用先前2L療法後之7個月疾病穩定及使用先前3L療法後之3個月疾病穩定，患者2011-00001 (患者29)在用laso/abema後具有達22個月之疾病穩定。相比於使用先前3L療法後之4個月疾病穩定，患者2005-00002 (患者21)在用拉索昔芬及阿貝西利後具有達14個月之疾病穩定。相比於先前2L及3L療法分別10個月及2個月之疾病穩定，患者2015-00001在用laso/abema後具有達19個月之疾病穩定。
結果證明拉索昔芬與阿貝西利治療之組合在使用一或多種CDK4/6抑制劑及內分泌療法後已發展之攜帶至少一處 ESR1突變的轉移性乳癌患者中的可接受耐受性、安全性及功效。
實例 4 ： 來自 ELAINE 2 臨床試驗患者之循環腫瘤 DNA (ctDNA) 中的 ESR1 突變此實例調查在ELAINE 2臨床試驗中用拉索昔芬加阿貝西利治療之患有ER +/HER2 -轉移性乳癌(mBC)之患者的循環腫瘤DNA(ctDNA)中之 ESR1突變。此實例中之資料證明 ESR1突變對偶基因頻率(MAF)變化與臨床效益(CB)之相關性。
使用針對ER+乳癌之長期內分泌療法(ET)往往引起獲得性 ESR1突變(mut ESR1)，從而引起內分泌抗性、腫瘤發展及不良預後。存在用於治療具有 mutESR1，尤其在使用CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)後發展之後之ER+ mBC患者的未滿足臨床需求。ELAINE 2為一項開放標記2期多中心試驗，評估拉索昔芬(LAS [選擇性雌激素受體調節劑])加阿貝西利(Abema [CDK4/6i]，由Eli Lilly提供)在先前ET之後發展之患有ER+/HER2-及mut ESR1mBC的患者中之安全性及功效。LAS加Abema之初步資料顯示中值無發展存活期為55.7週，客觀反應率為50%及24週臨床效益(CB)率為69%，具有可接受之安全性及耐受性特徵。
分析在基線(BL)處具有可偵測ctDNA mut ESR1之ELAINE 2臨床試驗患者。服用口服LAS 5 mg/天及Abema 150 mg BID直至疾病發展、死亡、不可接受毒性或退出研究為止。ctDNA藉由Sysmex-Inostics SafeSeq分析評定，其偵測在BL、每4週及治療結束時低對偶基因分率處之mut ESR1。自BL至第4週的MAF變化表徵為降低( ESR1MAF降低或未偵測到[ND])、提高(MAF提高)或不明確(在多株患者中[＞1 mut ESR1]，具有一些MAF提高及降低傾向)。探究在第4週時之MAF變化與在第24週時之CB的相關性。
總共29名患者(2次先前轉移性療法之中值：97% CDK4/6i，79%氟維司群，48%化學療法)具有Y537S (66%)、D538G (45%)、Y537N (28%)、Y537C (10%)之BL mut ESR1及其他較不頻繁偵測之突變；14 (48.3%)名患者為多株的。29名患者中之二十六(26)名具有可評估BL及第4週ctDNA結果：21名患者具有降低之MAF (81%，14 [54%，具有ND]中之清除)，3名(12%)已提高，且2名(8%)具有不明確之 ESR1MAF變化，如下表16中所彙總。
表 16
ESR1 MAF中自基線至第4週之變化及第24週時之臨床效益
在第 24 週時之臨床效益 在第 4 週時之 MAF 變化 (n=26)
降低 /ND 提高 不明確
是 17 (65%) 2 (8%) 1 (4%)
否 4 (15%) 1 (4%) 1 (4%)
   降低 /ND/ 提高 (n=24)
敏感度* 89.5% (95% CI，65.5–98.2)
特異性* 20.0% (95% CI，1.05–70.1)
PPV 81.0% (95% CI，57.4–93.7)
NPV 33.3% (95% CI，1.80–87.5)
   僅 ND (n=14)
敏感度* 86.7% (95% CI，58.4–97.7)
特異性* 50.0% (95% CI，9.50–90.5)
PPV 92.9% (95% CI，64.2–99.6)
NPV 33.3% (95% CI，1.80–87.5)
CI，信賴區間；MAF，突變對偶基因分率；ND，未偵測到；NPV，陰性預測值；PPV，陽性預測值。 *敏感度及特異性分析不包括不明確結果。
在第4週時，在之前當採用先前基於Abema之療法時已發展的4名患者中之3名中觀測到m ESR1廓清率，3名均達成CB。經常觀測到LAS加Abema之4週之後所有通常偵測之m ESR1變異體，包括Y537S、D538G、Y537N及Y537C變異體之降低/清除之MAF (圖6)。在第24週時，CB見於17名具有降低之 ESR1MAF、2名具有提高及1名具有不明確MAF變化之患者中。計算出敏感度為89.5%且特異性為20%，及陽性可能性rPBatio (LR+)為1.1，用於基於 ESR1MAF變化之方向預測CB。在降低之MAF之情況下之CB的陽性預測值(PPV)為81%且在提高之MAF之情況下的陰性預測值(NPV)為33%。在14 (54%)名具有ND ESR1MAF之患者中，13名具有CB，引起約87%靈敏度、50%特異性、93% PPV及33% NPV，且 ESRMAF提高。在第4週時之mutESR1廓清率與降低之MAF(LR+為1.7)相比具有用於CB預測之類似敏感度(約87%)及更高PPV (約93%)。在第4週時，全部9名具有客觀反應(OR)之患者展示完全mESR1廓清率(n=5)或 ESR1MAF之50%-93%降低(n=4)。
在ELAINE 2臨床試驗中，81%之患者在LAS加Abema四(4)週之後具有降低/清除之(ND) mut ESR1，其與臨床效益相關。所有偵測到之mut ESR1表現為經此療法靶向。在具有降低之MAF的患者中觀測到高敏感度及有利之PPV，且在具有ND MAF之彼等患者中甚至更高；然而，提高之MAF具有較低特異性且不能作為治療失敗之預測。
概言之，ELAINE2中之ctDNA資料的分析證明，在LAS加Abema之4週之後，大部分(約81%)患者中之mut ESR1變異體包括難以治療之Y537S減少/清除。降低/清除之 ESR1MAF與CB及OR相關，具有用於預測CB之高敏感度(89%)及有利PPV(81%)。
在mut ESR1清除之情況下PPV更高(93%)。MAF之提高具有較低特異性且不能作為治療失敗之預測。結果表明LAS加Abema與mut ESR1之穩固靶接合。總體而言，結果證明 ESR1液體活體組織切片評估為用於監測患者治療反應或對此新穎LAS-Abema組合之抗性的適當非侵入式替代標記物。
實例 5 ： 來自 ELAINE 2 臨床試驗患者之循環腫瘤 DNA (ctDNA) 中的致癌突變此實例調查在ELAINE 2臨床試驗中用拉索昔芬加阿貝西利治療之患有ER+/HER2-轉移性乳癌(mBC)之患者中循環腫瘤DNA (ctDNA)中除 ESR1基因以外之一或多種基因的致癌突變。圖5彙總所測試及存在於ELAINE 2患者群體中之一組基因。 ESR1功能獲得性突變(mut ESR1；頂部列)包括為陽性對照。此實例中之資料證明除mut ESR1以外之基因之致癌突變盛行率與臨床效益(CB)及中值無發展存活期(mPFS)的相關性。
自個體ELAINE 2臨床試驗患者在基線處收集約5 mL全血樣品於Streck無細胞DNA血液收集試管(BCT)中。個體患者先前已由腫瘤學家診斷為患有ER+ mBC。為符合登記條件，患者必須具有證明存在mut ESR1 之先前病史或使用如實例4中描述之分析已偵測為具有內源性或獲得性mut ESR1。服用口服拉索昔芬5 mg/天及阿貝西利150 mg BID直至疾病發展、死亡、不可接受毒性或退出研究為止。處理樣品用於血漿分離及無細胞DNA (cfDNA)萃取，其可含有循環腫瘤DNA。約5-30 ng之cfDNA用於製備藉由雜交捕捉富集之定序庫。隨後使用次世代定序，例如在Illumina NextSeq 550平台上對富集庫定序。使用經設計以偵測單核苷酸變異體(SNV)、插入及缺失(indel)、拷貝數擴增(CNA)及融合之生物資訊管線分析定序資料。偵測病原性(例如致癌)生殖系改變及體細胞改變。
如圖5中所示，偵測到ELAINE 2患者群體之血液樣品中具有一或多處致癌突變之基因共41個。各基因突變之盛行率為患者群體之至少約3%。突變為生殖系、體細胞或兩者。具有除 ESR1以外之具有一或多處致癌突變的最盛行基因為HNF1A (62%)、TERT (59%)、TP53 (41%)、APC (28%)、PIK3CA (28%)、ATM (24%)、CCND1 (21%)、MET (17%)、EFGR (17%)、FGFR1 (17%)、GATA3 (17%)及BRCA1 (17%)。在此等基因中之一或多者中具有致癌突變的至少43%患者回應於拉索昔芬及阿貝西利治療達成臨床效益(CB)-至少24週之疾病穩定及mPFS。例如，約100%之具有CCND1中之致癌突變的患者達成CB及mPFS為至少56週，而76%之具有TERT中之致癌突變的患者達成CB及mPFS為至少44週。一般而言，在選自以下基因中之至少一者中具有致癌突變的患者獲得mPFS為至少24週：HNF1A、TERT、GATA3、CDK12、MAPK3、TP53、PIK3CA、APC、ATM、MET、CCND1、EGFR、ROS1、STK11、FGFR1、ARID1A、CCNE1、AR、ALK、ERBB2、KIT、CDK4、SMAD4、NOTCH1、RB1、BRAF、RAF1、PTEN、AKT1、CDH1、BRCA1、MYC、CDKN2A或PDGFRA。在選自以下基因中之至少一者中具有一或多處突變的患者獲得100%臨床效益及至少32週之mPFS：CCND1、FGFR1、CCNE1、AR、ALK、MAPK3、KIT、SMAD4、NOTCH1、RB1、BRAF、RAF1、PTEN、AKT1、CDH1、BRCA1、MYC、CDKN2A或PDGFRA。應注意，在選自GNAS、RHEB、NTRK3、IDH2及/或mTOR之基因中之一或多者中具有致癌突變的患者不具有CB且mPFS為8週或更短。
有趣地，在此等基線量測中，僅在約90%之登記個體中偵測到 ESR1突變。在臨床試驗登記基於 ESR1突變之先前病史而非登記時之ESR1mut偵測的個體中之至少一些中，此很可能可歸因於患者對先前治療之反應。此將與吾人在ELAINE 2臨床試驗自身中的觀測結果一致，其中在LAS+abema治療第4週，約68.9% (29名中之20名)之個體展示減少或清除(ND)之 ESR1突變。
例如，患者29 (2011-00001)在先前(登記前)阿貝西利治療及其他第一線或第二線內分泌療法後在基線處具有 ESR1D538G突變(圖1及圖3)。在拉索昔芬與阿貝西利組合治療之第4週時針對ctDNA中之 ESR1突變，患者29變為ND。患者29對治療持續反應且具有臨床效益及至少88週之疾病穩定(圖3)。
患者16 (2003-00001)具有表明存在 ESR1功能獲得性突變D538G之先前病史。患者16亦已接受先前阿貝西利治療及其他第一線或第二線內分泌療法(圖1及圖3)。在基線處，使用實例4中所描述之分析，患者16無可偵測之mutESR1 ( ESR1突變之ND)。在基線處，偵測到患者16具有TERT、ATM及MAPK3中之致癌突變(資料未示出)。患者16維持ctDNA中之 ESR1突變ND直至第40週治療結束為止。
此實例中之資料表明，拉索昔芬與阿貝西利之組合對治療具有 ESR1基因突變及在除 ESR1以外之一或多種基因中具有致癌突變的轉移性ER+乳癌有效；且拉索昔芬與阿貝西利之組合對治療不具有可偵測 ESR1突變且在除 ESR1以外之基因中具有一或多處致癌突變的轉移性ER+乳癌有效。
實例 6 ： ELAINE 2 臨床試驗之第三期中結果截至較晚第三期中日，29名患者中之20 (約69%)名具有得自用拉索昔芬及阿貝西利(laso/abema)之組合治療的CB。參看圖7，其為經更新之浮標圖，20名具有CB之患者中之11名(55%)相比於圖3具有經更新之狀態。在此等患者當中，11名患者中之8 (約72.7%)名自上一次更新以來在第68至100週時具有持續或部分反應及疾病穩定。例如，患者29 (2011-01)持續具有持續反應及疾病穩定至第100週，而患者2005-01具有持續反應及疾病穩定至第84週，患者2002-01具有持續反應及疾病穩定至第80週，患者2001-05及2016-03具有持續反應及疾病穩定至第72週，患者2018-01具有持續反應及疾病穩定至第68週，且患者2017-01具有部分反應及疾病穩定至第80週。患者2015-01具有部分反應及疾病穩定至第88週。20名患者中之兩(2)名(10%)在第72週已發展(患者2001-02及患者2014-01)，且一名患者(5%)提前退出(患者2004-06)。如下表17中所示，11名患者中之7(約63.6%)名在基線處具有難以治療之Y537S突變。資料顯示所有7名患者對laso/abema治療組合持續或部分反應，且具有長達至少72週之疾病穩定。甚至在基線處具有內臟轉移之患者中(約42.8%，7名中之3名) 觀測到laso/abema功效。11名患者中之至少7(約63.6%)名在除 ESR1以外之一或多種基因中具有致癌突變，且致癌突變中之至少一者在患者群體中具有超過20%之盛行率(例如，HNF1A、TERT、TP53、APC、PIK3CA、ATM、CCND1，亦參見圖5)。
表 17
laso/abema 治療之組合對具有 ESR1 、其他致癌突變及先前治療之患者的功效
患者 ESR1 (ctDNA) 其他致癌突變(ctDNA) 持續反應/穩定(週) 部分反應/穩定(週) 發展(週) 提前退出(週) 先前CDK4/6i治療 內臟轉移
2011-01 D538G TBD 100 n/a n/a n/a 哌柏西利，阿貝西利 否
2015-01 Y537S TBD   88 n/a n/a 哌柏西利 是
2005-01 Y537S ，Y537N，D538G HNF1A，TERT，TP53，ATM，CCND1，MET，EGFR1，GATA3，CCNE1，CDK4 84 n/a n/a n/a 哌柏西利 否
2002-01 Y537S ，Y537N，D538G HNF1A，AKT1，CDH1 80 n/a n/a n/a 哌柏西利 否
2017-01 E380Q，L469V TERT，APC，CCNE1，ALK n/a 80 n/a n/a 哌柏西利 否
2001-02 Y537S ，Y537N，Y537D，D538G PIK3CA，CDK12，BRCA1 n/a n/a 72 n/a 哌柏西利 是
2001-05 Y537S APC，PIK3CA，BRCA2，AR 72 n/a n/a n/a 哌柏西利 否
2004-06 Y537S HNF1A，TERT，GATA3，ROS1，KIT n/a n/a n/a 72 哌柏西利 是
2014-01 Y537S ，Y537N，D538G TP53，CCND1，MET，ARID1A，BRAF n/a n/a 72 n/a 哌柏西利 否
2016-03 D538G TBD n/a 72 n/a n/a 哌柏西利 是
2018-01 Y537C TBD 68 n/a n/a n/a 哌柏西利，瑞博西利 否
*TBD：待判定之致癌突變
參看表17，應注意，具有先前已與內分泌抗性或CDK4/6i抗性相關之突變的患者達成具有疾病穩定之臨床效益(CB)且展示至少72週之完全或部分反應。例如，具有FGFR1、ERBB2、CCND1、CCNE1、ARD1A、PIK3CA及TP53中之至少一者的患者對Elaine 2中之拉索昔芬/阿貝西利組合具有一致的穩固臨床反應。具有TP53、CCND1及CCNE1突變或CNV之患者2005-01具有完全反應且疾病穩定至第84週。具有TP53、CCND1及ARID1A突變或CNV之患者2014-01具有部分反應且在第72週時發展。具有PIK3CA突變或CNV之患者2001-02具有部分反應且在第72週時發展。具有PIK3CA突變或CNV之患者2001-05具有完全反應及疾病穩定至第72週。應注意，此等四名患者亦具有難以治療之Y537S mut ESR1變異體。
此等結果出人意料且表明，用拉索昔芬與阿貝西利組合治療有效地降低或預防對內分泌療法或CDK4/6i治療產生抗性之較高風險患者或對內分泌療法或CDK4/6i治療已產生抗性之患者的腫瘤發展。
結果與吾人在實例3中所呈現之觀測結果一致，且進一步證明用拉索昔芬與阿貝西利之組合治療在攜帶至少一處 ESR1突變及往往其他基因中之至少一或多處突變的轉移性乳癌患者中之可接受耐受性、安全性及功效，該等患者已在使用一或多種CDK4/6抑制劑及/或一或多種內分泌療法後發展。
實例 7 ： 來自 ELAINE 2 臨床試驗患者之循環腫瘤 DNA (ctDNA) 中 ESR1 突變及致癌突變的拷貝數變異此實例調查在如實例5中所描述之ELAINE 2臨床試驗中用拉索昔芬加阿貝西利治療之患有ER+/HER2-轉移性乳癌(mBC)之患者中循環腫瘤DNA (ctDNA)中之 ESR1突變及致癌突變的拷貝數變異(CNV)。此實例中之資料證明 ESR1突變變異體及/或致癌突變變異體之存在與臨床效益(CB)的相關性。
自ELAINE 2臨床試驗收集接收自29名患者之共29個樣品(批次1：25個樣品/患者；批次2：4個樣品/患者)。向患者投與口服拉索昔芬5 mg/天及阿貝西利150 mg BID直至疾病發展、死亡、不可接受毒性或退出研究為止。如實例5中所描述，處理樣品用於血漿分離及無細胞DNA (ctDNA)萃取及定序。使用經設計以偵測單核苷酸變異體(SNV)、插入及缺失(indel)、拷貝數變異(CNV)及融合之生物資訊管線分析定序資料。在批次1中，在19個基因(包括CCND1)中偵測到拷貝數擴增(CNA)。將擴增類型標註為局灶性、非整倍性或擴增(當局灶性/非整倍性狀態不確定時)。結果提供於表18中。
表 18 ESR1 突變及致癌突變之拷貝數變異
突變 批次1 批次2
改變 樣品數目(n=25) 改變 樣品數目(n=4)
ESR1 L536P，L536H，L536R，Y537S，Y537N，Y537C，D538G，E380Q 22 (88%) Y537S，Y537C，D538G 4 (100%)
PIK3CA E542K，E545K，H1047R，M1043I，Q546K，G118D 8 (32%) n/a n/a
ERBB2 S310F 1 (4%) M1014R 1 (4%)
CCND1 局灶性擴增 5 (20%) 局灶性擴增 1 (25%)
FGFR1 n/a n/a 擴增 2 (50%)
圖8繪示根據基因偵測之拷貝數變異事件之實例。圖8左圖顯示根據基因，包括 CCND1、 CCNE1、 CDK4、 EGFR、 FGFR1、 MYC偵測之拷貝數變異(CNV)事件。圖8右圖顯示針對左圖所示之CNV事件的各基因之拷貝數分佈。在 CCND1中偵測到五個CNV事件及超過八個拷貝數，在 FGFR1中偵測到三個CNV事件及超過七個拷貝數，而在 CDK4中偵測到兩個CNV事件及約五個拷貝數。
實例 8 ： 來自 ELAINE 2 臨床試驗患者之循環腫瘤 DNA (ctDNA) 中之致癌突變的期中結果此實例提供截至比實例5之日期更晚的期中日，在如實例5中所描述之ELAINE 2臨床試驗中經拉索昔芬加阿貝西利治療之患有ER+/HER2-轉移性乳癌(mBC)的患者中之循環腫瘤DNA (ctDNA)中存在之除 ESR1以外之基因的致癌突變。結果彙總於圖9中。出於完整性，包括 ESR1功能獲得性突變(mut ESR1；頂部列)。
如圖9中所示，偵測到ELAINE 2患者群體之血液樣品中具有一或多處致癌突變之基因共41個。回應於拉索昔芬及阿貝西利治療，在此等基因中之一或多者中具有致癌突變之患者中的至少87.8% (41名中之36名)達成臨床效益(CB)-定義為疾病穩定≥24週，或經確認部分或完全反應。在TERT、APC、ATM、CCND1、MET、EGFR、FGFR1、GATA3、STK11、ROS1、ERBB2、CCNE1、AR、SMAD4、ALK、BRAF、KIT、CDK4、AKT1、CDH1、BRCA1、MYC及PDGFRA中具有一或多處突變之患者持續達成CB及mPFS。例如，約100%之具有CCND1中之致癌突變的患者持續達成CB及至少72週之mPFS，100%之具有FGFR1中之致癌突變的患者持續達成CB及至少72週之mPFS，而76%之具有TERT中之致癌突變的患者持續達成CB及至少56週之mPFS。具有TP53或PIK3CA中之一或多處突變的患者分別獲得CB及至少36週及34週之mPFS。值得注意的是，具有CCND1及FGFR1中之共存拷貝數變異體(CNV)及PIK3CA及TP53中之改變的患者對拉索昔芬及阿貝西利有反應。
此實例中之資料表明，拉索昔芬與阿貝西利之組合在治療具有 ESR1基因突變及在除 ESR1以外之一或多種基因中具有致癌突變的轉移性ER+乳癌中，及在維持此子集之患者的CB及mPFS中，及在患有不具有可偵測 ESR1突變且在除 ESR1以外之基因中具有一或多處致癌突變的轉移性ER+乳癌患者中有效。
實例 9 ： ELAINE 2 臨床試驗之第四期中結果截至比實例6之日期更晚的第四日期，29名患者中之20(約68.9%)名持續具有獲自拉索昔芬與阿貝西利(laso/abema)之組合治療的CB。參看圖10A至圖10B，其為經更新之浮標圖，20名具有CB之患者中之8 (40%)名相比於圖7具有經更新之狀態。在此等患者當中，8名患者中之6 (75%)名自上一次更新以來在第96至128週具有持續或部分反應及疾病穩定，而8名患者中之2 (25%)名具有持續或部分反應及進行性疾病。例如，患者29 (2011-01)持續具有持續反應及疾病穩定至第128週，而患者2002-01具有持續反應及疾病穩定至第100週，患者2001-05及2018-01具有持續反應及疾病穩定至第96週。患者2015-01具有部分反應及疾病穩定至第120週。患者2016-03具有部分反應及疾病穩定至第96週。患者2005-01具有持續反應但在第104週發展。患者2017-01具有部分反應且在第100週時發展。表19彙總拉索昔芬/阿貝西利組合在達成臨床效益之患者，包括表17中所描述之患者中的功效。如所示，20名患者中之13 (65%)名在基線處具有難以治療之Y537S突變，但具有持續或部分反應及疾病穩定達至第120週(例如患者2015-01)。甚在基線處具有內臟轉移之患者(60%，20名中之12名)中觀測到拉索昔芬/阿貝西利功效。所有20名具有臨床效益之患者(100%)亦在除 ESR1以外之一或多種基因中具有致癌突變，且致癌突變中之至少一者在患者群體中具有超過17%之盛行率(例如，HNF1A、TERT、TP53、APC、PIK3CA、ATM、CCND1、FGFR1，亦參見圖9)。
表 19
laso/abema 治療之組合對具有 ESR1 、其他致癌突變及先前治療之患者的功效
患者 ESR1 (ctDNA) 其他致癌突變(ctDNA) 持續反應/穩定(週) 部分反應/穩定(週) 發展(週) 提前退出(週) 先前CDK4/6i治療 內臟轉移
2011-01 D538G CCND1，TP53，TERT，HNF1A 128 n/a n/a n/a 哌柏西利，阿貝西利 否
2015-01 Y537S FGFR1，TP53 n/a 120 n/a n/a 哌柏西利 是
2005-01 Y537S，Y537N，D538G HNF1A，TERT，TP53，ATM，CCND1，MET，EGFR1，GATA3，CCNE1，CDK4，KIT n/a n/a 104 n/a 哌柏西利 否
2002-01 Y537S，Y537N，D538G HNF1A，AKT1，CDH1 100 n/a n/a n/a 哌柏西利 否
2017-01 E380Q，L469V TERT，APC，CCNE1，ALK n/a n/a 100 n/a 哌柏西利 否
2001-02 Y537S，Y537N，Y537D，D538G PIK3CA，CDK12，BRCA1，FGFR1，CCND1 n/a n/a 72 n/a 哌柏西利 是
2001-05 Y537S APC，PIK3CA，BRCA2，AR 96 n/a n/a n/a 哌柏西利 否
2004-06 Y537S HNF1A，TERT，GATA3，ROS1，KIT n/a n/a n/a 72 哌柏西利 是
2014-01 Y537S，Y537N，D538G TP53，CCND1，MET，ARID1A，BRAF n/a n/a 72 n/a 哌柏西利 否
2016-03 D538G TERT，BRAF，ATM，EGFFR，BRCA2，ERBB2，STK11，PDGFRA，APC，TP53 n/a 96 n/a n/a 哌柏西利 是
2018-01 Y537C FGFR1，TERT，ATM，HNF1A，SMAD4 96 n/a n/a n/a 哌柏西利，瑞博西利 否
2001-01 Y537S， D538G PIK3CA，RAF1，PTEN，APC n/a n/a 32 n/a 哌柏西利 是
2002-02 Y537N，L536H，D538G，E380Q TERT，CCNE1，EGFR n/a n/a 32 n/a 哌柏西利 是
2004-03 Y537S CDK12，TERT，ROS1，ERBB2，HNF1A，MAPK3，RB1 n/a n/a n/a 56 哌柏西利 是
2005-02 Y537S TERT，STK11，PIK3CA，AR，ARID1A n/a n/a 56 n/a 阿貝西利，哌柏西利 是
2008-01 Y537S ，D538G HNF1A，BRCA2，CDKN2A，AR，CCND1，FGFR1 n/a n/a 32 n/a 哌柏西利 是
2009-02 Y537S PIK3CA，TP53，TERT，MET n/a n/a 36 n/a 哌柏西利 否
2013-01 D538G ATM，SMAD4 n/a n/a 56 n/a 哌柏西利 是
2016-01 Y537S ，Y537C，L536P，D538G TERT，TP53，HNF1A，NOTCH1，ALK，CCND1，FGFR1 n/a n/a 32 n/a 哌柏西利 是
2003-01 D538G TERT，MAPK3，ATM n/a n/a 在14週時發展且仍在研究中，且疾病穩定直至第40週 n/a 阿貝西利，哌柏西利 是
參看表19，應注意，具有先前已與內分泌抗性或CDK4/6i抗性相關之突變(諸如FGFR1、ERBB2、CCND1、CCNE1、ARD1A、PIK3CA及TP53)的患者持續對Elaine 2中之拉索昔芬/阿貝西利組合具有一致穩固的臨床反應。具有D538G mut ESR1變異體及TP53及CCND1突變或拷貝數變異體(CNV)之個體2011-01持續具有完全反應及疾病穩定至第128週。具有E380Q及L469V mut ESR1變異體及CCNE1突變或CNV之患者2017-01持續具有部分反應且在100週時發展。具有D538G mut ESR1變異體及ERBB2突變或CNV之患者2016-03在第96週時持續具有部分反應及疾病穩定。儘管具有多種mut ESR1變異體，包括Y537N、L536H、D538G及E380Q之患者2002-02及具有CCNE突變或CNV之患者具有部分反應直至在32週時發展。
應注意，患有難以治療之Y537S mut ESR1變異體之患者對拉索昔芬/阿貝西利組合持續具有一致的穩固臨床功效。具有Y537S mut ESR1變異體及FGFR1及TP53突變或CNV之患者2015-01持續具有部分反應及疾病穩定至第120週。具有Y537S、Y537N及D538G mut ESR1變異體及TP53、CCND1及CCNE1突變或CNV之患者2005-01持續具有完全反應及疾病穩定且在第104週時發展。具有Y537S、Y537N、Y537D及D538G mut ESR1變異體及PIK3CA、FGFR1及CCND1突變或CNV之患者2001-02具有部分反應且在第72週時發展。具有Y537S、Y537N及D538G mut ESR1變異體及TP53、CCND1及ARID1A突變或CNV之患者2014-01具有部分反應且在第72週時發展。具有Y537S mut ESR1變異體及ERBB2突變或CNV之患者2004-03在第56週時具有完全反應及疾病穩定，但因不順應提前退出。具有Y537S mut ESR1變異體及PIK3CA及ARID1A突變或CNV之患者2005-02具有部分反應且在第56週時發展。具有Y537S及D538G mut ESR1變異體及CCND1及FGFR1突變或CNV之患者2008-01具有部分反應且在第32週時發展。具有Y537S、Y537C、L536P及D538G mut ESR1變異體及TP53、CCND1及FGFR1突變或CNV之患者2016-01具有部分反應且在第32週時發展。具有Y537S mut ESR1變異體及PIK3CA突變或CNV之患者2001-05持續具有完全反應及疾病穩定至第96週。具有Y537S及D538G mut ESR1變異體及PIK3CA突變或CNV之患者2001-01具有部分反應且在第32週時發展。具有Y537S mut ESR1變異體及TP53及PIK3CA突變或CNV之患者2009-02具有完全反應及疾病穩定且在36週時發展。
監測在基線處具有靶病變之患者的研究中變化。應注意，20名中之10 (50%)名具有經確認部分反應且達成臨床效益。患者2001-01在基線處具有肺(11 mm)中之靶病變且該病變在第64週時減輕55%。患者2002-02在基線處具有肝(20 mm)、肺(23 mm，29 mm)之靶病變(72 mm之總直徑)，且在第32週時病變減輕74%。患者2004-06在基線處具有肝、骨骼及胸膜之靶病變(79 mm之總直徑)且在第64週時病變減輕47%。患者2005-02在基線處具有肝中之靶病變(24 mm之總直徑)且在第56週時病變減輕33%。患者2008-01在基線處具有肝中之靶病變(56 mm之總直徑)且在第32週時病變減輕50%。患者2014-01具有肝及脾臟(41 mm)中之靶病變且在第64週時病變減輕22%。患者2015-01具有肝(56 mm之總直徑)中之靶病變且在第104週時病變減輕52%。患者2016-01具有肝(47 mm)中之靶病變且在第32週時病變減輕47%。患者2016-03具有肝(67 mm之總直徑)中之靶病變且在第88週時病變減輕67%。患者2017-01具有左結腸旁(15 mm之總直徑)中之靶病變且在第96週時病變減輕40%。資料表明，用拉索昔芬/阿貝西利之組合治療有效地降低腫瘤發展及/或抑制腫瘤生長。
結果與吾人在實例3及實例7中之觀測結果一致，且進一步證明用拉索昔芬與阿貝西利之組合治療在攜帶至少一處 ESR1突變及往往其他基因中之至少一或多處突變的轉移性乳癌患者中之可接受耐受性、安全性及功效，該等患者已在使用一或多種CDK4/6抑制劑及/或一或多種內分泌療法後發展。另外，結果進一步證明，用拉索昔芬與阿貝西利之組合治療在攜帶難以治療mut ESR1變異體之患者中為有效的。在亦具有與內分泌療法或CDK4/6i抗性相關之一或多個致癌突變或生物標記物之CNV的患者中之結果出人意料。
等效物及以引用之方式併入儘管本發明已參照較佳實施例及各種替代實施例加以具體說明及描述，但應瞭解，在不背離本發明之精神及範圍之情況下，熟習相關技術者可在其中作出形式及細節的各種變更。
出於所有目的，在本說明書正文內引用之所有參考文獻、頒佈專利及專利申請案均以全文引用之方式併入本文中。
參考以下描述及附圖，本發明之此等及其他特點、態樣及優點將變得更好理解，其中：
圖1為呈現個別患者在ELAINE 2臨床試驗(NCT04432454)中在第一期中日對用拉索昔芬與阿貝西利治療之反應之資料的浮標圖。
圖2繪示在與圖1相同時間點時之患者最大腫瘤反應(PD=進行性疾病；SD=疾病穩定；PR=部分緩解)。
圖3為呈現患者在ELAINE 2臨床試驗(NCT04432454)中在比圖1及圖2較晚期中日對用拉索昔芬及阿貝西利治療之反應之資料及關於各個體登記前治療之額外資訊的浮標圖。
圖4描繪對於登記入ELAINE2試驗中之各個別個體在與圖3中相同之時間點時個體登記前對使用先前第二線及第三線癌症療法後之反應的持續時間對比試驗中對拉索昔芬與阿貝西利之組合之反應的持續時間。
圖5呈現在ELAINE 2試驗中截至圖3之期中日一組基因中之致癌突變的盛行率，及個體使用拉索昔芬及阿貝西利治療後續達成之臨床效益(CB)及中位無發展存活期(mPFS)，該等基因包括 ESR1基因及如在基線時已知或疑似促使已登記ELAINE2個體之瘤形成的其他基因。
圖6呈現最常觀測到之mut ESR1變異體之個別MAF動力學。所示為Y537C、Y537N、Y537S及D538G變異體。具有低基線MAF之變異體(具有菱形末端之實線)利用左縱軸(y軸)且具有高基線MAF之彼等變異體(具有圓形末端之虛線)利用右縱軸(y軸)。x軸：自基線至第4週之時間軸。BL：基線；MAF：突變對偶基因分率。
圖7為呈現患者在ELAINE 2臨床試驗(NCT04432454)中在比圖1至圖4較晚期中日對用拉索昔芬及阿貝西利治療之反應之資料的浮標圖。亦顯示關於各個體登記前治療之額外資訊。
圖8A及圖8B繪示在ELAINE 2臨床試驗(NCT04432454)中截至圖5之日期在個體之循環腫瘤DNA (ctDNA)中偵測到之各種致癌基因，包括CCND1的例示性拷貝數變異(CNV)。圖8A顯示各基因偵測之CNV事件。圖8B顯示針對左圖所示之CNV事件的各基因之拷貝數分佈。CNV標註為「局灶性」或「非整倍性」，或當局灶性或非整倍性狀態不確定時為「擴增」。
圖9呈現在ELAINE 2試驗中在比圖5較晚期中日一組基因中之致癌突變的盛行率，及個體使用拉索昔芬及阿貝西利治療後續達成之臨床效益(CB)及中位無發展存活期(mPFS)，該等基因包括 ESR1基因及如在基線時已知或疑似促使已登記ELAINE2個體之瘤形成的其他基因。
圖10A至圖10B為呈現患者在ELAINE 2臨床試驗(NCT04432454)中在比圖1至圖4及圖7較晚期中日對用拉索昔芬及阿貝西利治療之反應之資料的浮標圖。圖10B為圖10A之重複，但包括個別患者(即使去識別化)標識編號。亦顯示關於各個體登記前治療之額外資訊。

Claims (206)

  1. 一種減緩患者之乳癌發展之方法，其包含： 向該患者投與有效量之拉索昔芬(lasofoxifene)或其醫藥學上可接受之鹽及有效量之CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)， 其中該乳癌： (i)為雌激素受體陽性(ER +)； (ii)在雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內具有至少一處功能獲得性誤義突變；及 (iii)在先前CDK4/6抑制劑療法期間已發展。
  2. 如請求項1之方法，其中ER +乳癌為HER2 -。
  3. 如請求項1或請求項2之方法，其中該ER +乳癌為局部晚期。
  4. 如請求項1或請求項2之方法，其中該ER +乳癌為轉移性的。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中拉索昔芬以酒石酸拉索昔芬形式投與。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中拉索昔芬以5 mg/天經口投與。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中向該患者投與之CDK4/6i係選自哌柏西利(palbociclib)、瑞博西利(ribociclib)及阿貝西利(abemaciclib)。
  8. 如請求項7之方法，其中向該患者投與之CDK4/6i為阿貝西利。
  9. 如請求項8之方法，其中以50 mg至200 mg BID經口投與阿貝西利。
  10. 如請求項9之方法，其中以100 mg至200 mg BID經口投與阿貝西利。
  11. 如請求項10之方法，其中以150 mg BID經口投與阿貝西利。
  12. 如請求項1之方法，其中先前投與之CDK4/6抑制劑係選自哌柏西利、瑞博西利及阿貝西利。
  13. 如請求項12之方法，其中該先前投與之CDK4/6抑制劑為阿貝西利。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中癌症先前已經判定為在該雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內具有至少一處功能獲得性誤義突變。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其進一步包含以下早前步驟： 判定該患者在該雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內具有至少一處功能獲得性誤義突變。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中功能獲得性誤義突變中之至少一者在胺基酸D538、Y537、L469、L536、P535、V534、S463、V392及E380中之任一者中。
  17. 如請求項16之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸D538中。
  18. 如請求項17之方法，其中該突變為D538G。
  19. 如請求項16之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸Y537中。
  20. 如請求項19之方法，其中該突變為Y537S、Y537N、Y537C或Y537Q。
  21. 如請求項20之方法，其中該突變為Y537C。
  22. 如請求項16之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸L469中。
  23. 如請求項22之方法，其中該突變為L469V。
  24. 如請求項16之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸L536中。
  25. 如請求項24之方法，其中該突變為L536R或L536Q。
  26. 如請求項16之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸P535中。
  27. 如請求項26之方法，其中該突變為P535H。
  28. 如請求項16之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸V534中。
  29. 如請求項28之方法，其中該突變為V534E。
  30. 如請求項16之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸S463中。
  31. 如請求項30之方法，其中該突變為S463P。
  32. 如請求項16之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸V392中。
  33. 如請求項32之方法，其中該突變為V392I。
  34. 如請求項16之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸E380中。
  35. 如請求項34之方法，其中該突變為E380Q。
  36. 如請求項4之方法，其中該ER +乳癌為內臟轉移性的。
  37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該乳癌已在使用一或多種先前內分泌療法後發展。
  38. 如請求項37之方法，其中該先前內分泌療法為選擇性ER降解劑(SERD)、選擇性ER調節劑(SERM)，視情況選用之除拉索昔芬以外之SERM、芳香酶抑制劑(AI)、mTOR抑制劑及/或PI3K抑制劑。
  39. 如請求項38之方法，其中該SERD為氟維司群(fulvestrant)。
  40. 如請求項1至39中任一項之方法，其中該患者在開始用拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及CDK4/6i治療之後獲得臨床效益，其中疾病穩定達至少24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、74週、78週、82週、86週或更長。
  41. 如請求項40之方法，其中該患者對用拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及CDK4/6i治療具有完全或部分反應。
  42. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該患者獲得比使用該患者之先前第二線或第三線療法長至少約20%、15%或10%的疾病穩定持續時間。
  43. 一種減緩患者之乳癌發展之方法，其包含： 向該患者投與有效量之拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及有效量之CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)， 其中該乳癌： (i)為雌激素受體陽性(ER +)； (ii)在雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內具有至少一處功能獲得性誤義突變；及 (iii)在除該 ESR1基因以外之一或多種基因中具有致癌突變。
  44. 如請求項43之方法，其中該乳癌在先前CDK4/6抑制劑療法期間已發展。
  45. 如請求項43或44之方法，其中ER +乳癌為HER2 -。
  46. 如請求項45之方法，其中該ER +乳癌為局部晚期。
  47. 如請求項45之方法，其中該ER +乳癌為轉移性的。
  48. 如請求項43至47中任一項之方法，其中拉索昔芬以酒石酸拉索昔芬形式投與。
  49. 如請求項43至48中任一項之方法，其中拉索昔芬以5 mg/天經口投與。
  50. 如請求項43至49中任一項之方法，其中向該患者投與之CDK4/6i係選自哌柏西利、瑞博西利及阿貝西利。
  51. 如請求項50之方法，其中向該患者投與之CDK4/6i為阿貝西利。
  52. 如請求項51之方法，其中以50 mg至200 mg BID經口投與阿貝西利。
  53. 如請求項52之方法，其中以100 mg至200 mg BID經口投與阿貝西利。
  54. 如請求項53之方法，其中以150 mg BID經口投與阿貝西利。
  55. 如請求項44或從屬於請求項44之請求項45至54中任一項之方法，其中先前投與之CDK4/6抑制劑係選自哌柏西利、瑞博西利及阿貝西利。
  56. 如請求項55之方法，其中該先前投與之CDK4/6抑制劑為阿貝西利。
  57. 如請求項43至56中任一項之方法，其進一步包含以下先前步驟：偵測在循環腫瘤DNA (ctDNA)中具有致癌突變之一或多種基因中的致癌突變。
  58. 如請求項57之方法，其中具有致癌突變之該一或多種基因中之至少一者係選自HNF1A、TERT、GATA3、CDK12、MAPK3、GNAS、RAF1、RHEB、NTRK3、TP53、PIK3CA、APC、ATM、MET、CCND1、EGFR、ROS1、BRCA2、STK11、FGFR1、ARID1A、CCNE1、AR、ALK、ERBB2、KIT、CDK4、SMAD4、NOTCH1、RB1、BRAF、PTEN、AKT1、CDH1、BRCA1、MYC、CDKN2A、IDH2、MTOR或PDGFRA。
  59. 如請求項58之方法，其中具有致癌突變之該一或多種基因中之各者係選自HNF1A、TERT、GATA3、CDK12、MAPK3、GNAS、RAF1、RHEB、NTRK3、TP53、PIK3CA、APC、ATM、MET、CCND1、EGFR、ROS1、BRCA2、STK11、FGFR1、ARID1A、CCNE1、AR、ALK、ERBB2、KIT、CDK4、SMAD4、NOTCH1、RB1、BRAF、PTEN、AKT1、CDH1、BRCA1、MYC、CDKN2A、IDH2、MTOR或PDGFRA。
  60. 如請求項43至59中任一項之方法，其中具有致癌突變之該一或多種基因係選自HNF1A、TERT、GATA3、CDK12、MAPK3、TP53、PIK3CA、APC、ATM、MET、CCND1、EGFR、ROS1、STK11、FGFR1、ARID1A、CCNE1、AR、ALK、ERBB2、KIT、CDK4、SMAD4、NOTCH1、RB1、BRAF、RAF1、PTEN、AKT1、CDH1、BRCA1、MYC、CDKN2A或PDGFRA。
  61. 如請求項43至59中任一項之方法，其中具有致癌突變之該一或多種基因係選自CCND1、FGFR1、CCNE1、AR、ALK、MAPK3、KIT、SMAD4、NOTCH1、RB1、BRAF、RAF1、PTEN、AKT1、CDH1、BRCA1、MYC、CDKN2A或PDGFRA。
  62. 如請求項43至59中任一項之方法，其中具有致癌突變之該一或多種基因係選自HNF1A、TERT、GATA3、CDK12、MAPK3、TP53、PIK3CA、APC、ATM、MET、CCND1、EGFR、ROS1、BRCA2、STK11、FGFR1、ARID1A、CCNE1、AR、ALK、ERBB2、KIT、BRAF或CDK4。
  63. 如請求項62之方法，其中具有致癌突變之該一或多種基因係選自TP53、PIK3CA、CCND1、ARID1A、FGFR1、CCNE1及ERBB2。
  64. 如請求項63之方法，其中該致癌突變為PIK3CA。
  65. 如請求項43至59中任一項之方法，其中具有致癌突變之該一或多種基因係選自HNF1A、TERT、GATA3、CDK12、MAPK3、GNAS、RAF1、RHEB或NTRK3。
  66. 如請求項43至65中任一項之方法，其中癌症先前已經判定為在該雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內具有至少一處功能獲得性誤義突變。
  67. 如請求項43至66中任一項之方法，其進一步包含以下早前步驟： 判定該患者在該雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內具有至少一處功能獲得性誤義突變。
  68. 如請求項43至67中任一項之方法，其中功能獲得性誤義突變中之至少一者在胺基酸D538、Y537、L469、L536、P535、V534、S463、V392及E380中之任一者中。
  69. 如請求項68之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸D538中。
  70. 如請求項69之方法，其中該突變為D538G。
  71. 如請求項68之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸Y537中。
  72. 如請求項71之方法，其中該突變為Y537S、Y537N、Y537C或Y537Q。
  73. 如請求項72之方法，其中該突變為Y537C。
  74. 如請求項72之方法，其中該突變為Y537S。
  75. 如請求項68之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸L469中。
  76. 如請求項75之方法，其中該突變為L469V。
  77. 如請求項68之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸L536中。
  78. 如請求項77之方法，其中該突變為L536R或L536Q。
  79. 如請求項68之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸P535中。
  80. 如請求項79之方法，其中該突變為P535H。
  81. 如請求項68之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸V534中。
  82. 如請求項81之方法，其中該突變為V534E。
  83. 如請求項68之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸S463中。
  84. 如請求項83之方法，其中該突變為S463P。
  85. 如請求項68之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸V392中。
  86. 如請求項85之方法，其中該突變為V392I。
  87. 如請求項68之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸E380中。
  88. 如請求項87之方法，其中該突變為E380Q。
  89. 如請求項47之方法，其中該ER +乳癌為內臟轉移性的。
  90. 如請求項43至89中任一項之方法，其中該乳癌已在使用一或多種先前內分泌療法後發展。
  91. 如請求項90之方法，其中該先前內分泌療法為選擇性ER降解劑(SERD)、選擇性ER調節劑(SERM)，視情況選用之除拉索昔芬以外之SERM、芳香酶抑制劑(AI)、mTOR抑制劑及/或PI3K抑制劑。
  92. 如請求項91之方法，其中該SERD為氟維司群。
  93. 如請求項43至92中任一項之方法，其中該患者在開始用拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及CDK4/6i治療之後獲得臨床效益，其中疾病穩定達至少24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、74週、78週、82週、86週或更長。
  94. 如請求項93之方法，其中該患者對用拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及CDK4/6i治療具有完全或部分反應。
  95. 如請求項43至94中任一項之方法，其中該患者在使用拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及CDK4/6i後獲得比使用該患者之先前第二線或第三線療法長至少約20%、15%或10%的疾病穩定持續時間。
  96. 一種減緩患者之乳癌發展之方法，其包含： 向該患者投與有效量之拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及有效量之CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)， 其中該乳癌： (i)為雌激素受體陽性(ER +)； (ii)在雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內具有至少一處功能獲得性誤義突變；及 (iii)具有除該 ESR1基因以外之一或多種基因之增加之表現。
  97. 如請求項96之方法，其中該乳癌在先前CDK4/6抑制劑療法期間已發展。
  98. 如請求項96或97之方法，其中ER +乳癌為HER2 -。
  99. 如請求項98之方法，其中該ER +乳癌為局部晚期。
  100. 如請求項98之方法，其中該ER +乳癌為轉移性的。
  101. 如請求項96至100中任一項之方法，其中拉索昔芬以酒石酸拉索昔芬形式投與。
  102. 如請求項96至101中任一項之方法，其中拉索昔芬以5 mg/天經口投與。
  103. 如請求項96至102中任一項之方法，其中向該患者投與之CDK4/6i係選自哌柏西利、瑞博西利及阿貝西利。
  104. 如請求項103之方法，其中向該患者投與之CDK4/6i為阿貝西利。
  105. 如請求項104之方法，其中以50 mg至200 mg BID經口投與阿貝西利。
  106. 如請求項105之方法，其中以100 mg至200 mg BID經口投與阿貝西利。
  107. 如請求項106之方法，其中以150 mg BID經口投與阿貝西利。
  108. 如請求項96至107中任一項之方法，其中先前投與之CDK4/6抑制劑係選自哌柏西利、瑞博西利及阿貝西利。
  109. 如請求項108之方法，其中該先前投與之CDK4/6抑制劑為阿貝西利。
  110. 如請求項96至109中任一項之方法，其進一步包含偵測循環腫瘤DNA (ctDNA)中除ESR1以外之一或多種基因表現增加之早前步驟。
  111. 如請求項110之方法，其中表現增加之一或多種基因中之至少一者係選自ABL1、AKT1、AKT2、ALK、APC、AR、ARID1A、ASXL1、ATM、AURKA、BAP、BAP1、BCL2L11、BCR、BRAF、BRCA1、BRCA2、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDH1、CDK4、CDK6、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CEBPA、CTNNB1、DDR2、DNMT3A、E2F3、EGFR、EML4、EPHB2、ERBB2、ERBB3、ESR1、EWSR1、FBXW7、FGF4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT3、FRS2、HIF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK2、KDM6A、KDR、KIF5B、KIT、KRAS、LRP1B、MAP2K1、MAP2K4、MCL1、MDM2、MDM4、MET、MGMT、MLL、MPL、MSH6、MTOR、MYC、NF1、NF2、NKX2-1、NOTCH1、NPM、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PIK3R1、PML、PTEN、PTPRD、RARA、RB1、RET、RICTOR、ROS1、RPTOR、RUNX1、SMAD4、SMARCA4、SOX2、STK11、TET2、TP53、TSC1、TSC2或VHL。
  112. 如請求項111之方法，其中該表現增加之一或多種基因中之各者係選自ABL1、AKT1、AKT2、ALK、APC、AR、ARID1A、ASXL1、ATM、AURKA、BAP、BAP1、BCL2L11、BCR、BRAF、BRCA1、BRCA2、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDH1、CDK4、CDK6、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CEBPA、CTNNB1、DDR2、DNMT3A、E2F3、EGFR、EML4、EPHB2、ERBB2、ERBB3、ESR1、EWSR1、FBXW7、FGF4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT3、FRS2、HIF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK2、KDM6A、KDR、KIF5B、KIT、KRAS、LRP1B、MAP2K1、MAP2K4、MCL1、MDM2、MDM4、MET、MGMT、MLL、MPL、MSH6、MTOR、MYC、NF1、NF2、NKX2-1、NOTCH1、NPM、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PIK3R1、PML、PTEN、PTPRD、RARA、RB1、RET、RICTOR、ROS1、RPTOR、RUNX1、SMAD4、SMARCA4、SOX2、STK11、TET2、TP53、TSC1、TSC2或VHL。
  113. 如請求項96至112中任一項之方法，其中該表現增加之一或多種基因係選自AKT1、AKT2、BRAF、CDK4、CDK6、PIK3CA、PIK3R1或mTOR。
  114. 如請求項96至113中任一項之方法，其中癌症先前已經判定為在該雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內具有至少一處功能獲得性誤義突變。
  115. 如請求項96至114中任一項之方法，其進一步包含以下早前步驟： 判定該患者在該雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內具有至少一處功能獲得性誤義突變。
  116. 如請求項96至115中任一項之方法，其中功能獲得性誤義突變中之至少一者在胺基酸D538、Y537、L469、L536、P535、V534、S463、V392及E380中之任一者中。
  117. 如請求項116之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸D538中。
  118. 如請求項117之方法，其中該突變為D538G。
  119. 如請求項116之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸Y537中。
  120. 如請求項119之方法，其中該突變為Y537S、Y537N、Y537C或Y537Q。
  121. 如請求項120之方法，其中該突變為Y537C。
  122. 如請求項120之方法，其中該突變為Y537S。
  123. 如請求項116之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸L469中。
  124. 如請求項123之方法，其中該突變為L469V。
  125. 如請求項116之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸L536中。
  126. 如請求項125之方法，其中該突變為L536R或L536Q。
  127. 如請求項116之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸P535中。
  128. 如請求項127之方法，其中該突變為P535H。
  129. 如請求項116之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸V534中。
  130. 如請求項129之方法，其中該突變為V534E。
  131. 如請求項116之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸S463中。
  132. 如請求項131之方法，其中該突變為S463P。
  133. 如請求項116之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸V392中。
  134. 如請求項133之方法，其中該突變為V392I。
  135. 如請求項116之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸E380中。
  136. 如請求項135之方法，其中該突變為E380Q。
  137. 如請求項100之方法，其中該ER +乳癌為內臟轉移性的。
  138. 如請求項96至137中任一項之方法，其中該乳癌已在使用一或多種先前內分泌療法後發展。
  139. 如請求項138之方法，其中該先前內分泌療法為選擇性ER降解劑(SERD)、選擇性ER調節劑(SERM)，視情況選用之除拉索昔芬以外之SERM、芳香酶抑制劑(AI)、mTOR抑制劑及/或PI3K抑制劑。
  140. 如請求項139之方法，其中該SERD為氟維司群。
  141. 如請求項139之方法，其中該mTOR抑制劑係選自西羅莫司(sirolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)或地磷莫司(ridaforolimus)。
  142. 如請求項141之方法，其中該mTOR抑制劑為依維莫司。
  143. 如請求項96至142中任一項之方法，其中該患者在開始用拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及CDK4/6i治療之後獲得臨床效益，其中疾病穩定達至少24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、74週、78週、82週、86週或更長。
  144. 如請求項143之方法，其中該患者對用拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及CDK4/6i治療具有完全或部分反應。
  145. 如請求項96至144中任一項之方法，其中該患者在使用拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及CDK4/6i治療之後獲得比用該患者之先前第二線或第三線療法長至少約20%、15%或10%的疾病穩定持續時間。
  146. 一種監測經受乳癌治療之患者之方法，其包含： (a)判定在該患者之生物樣品中雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內至少一處功能獲得性誤義突變之循環腫瘤DNA (ctDNA) ( ESR1ctDNA)之突變對偶基因頻率(MAF)的定量量測，其中該等定量量測係以確定間隔在一段時間內進行；及 (b)判定該癌症治療使疾病穩定之臨床效益的陽性預測值(PPV)， 其中該PPV指示對該癌症治療之反應性，且 其中該癌症治療包含有效量之拉索昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及有效量之CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)。
  147. 如請求項146之方法，其中該患者之MAF在治療後降低。
  148. 如請求項146至147中任一項之方法，其中MAF之該等定量量測係在第0週、第4週、第8週、第12週、第16週、第20週及/或第24週時測定。
  149. 如請求項148之方法，其中每4週測定MAF之該等定量量測。
  150. 如請求項146至149中任一項之方法，其中該患者獲得疾病穩定達至少24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、74週、78週、82週、86週或更長之臨床效益。
  151. 如請求項146至150中任一項之方法，其中該生物樣品為血液、血漿或血清。
  152. 如請求項146至151中任一項之方法，其進一步包含以下早前步驟：判定該患者在該雌激素受體1 ( ESR1)基因之配體結合域(LBD)內具有至少一處功能獲得性誤義突變。
  153. 如請求項152之方法，其中功能獲得性誤義突變中之至少一者在胺基酸D538、Y537、L469、L536、P535、V534、S463、V392及E380中之任一者中。
  154. 如請求項153之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸D538中。
  155. 如請求項154之方法，其中該突變為D538G。
  156. 如請求項152之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸Y537中。
  157. 如請求項152之方法，其中該突變為Y537S、Y537N、Y537C或Y537Q。
  158. 如請求項157之方法，其中該突變為Y537C。
  159. 如請求項157之方法，其中該突變為Y537S。
  160. 如請求項152之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸L469中。
  161. 如請求項160之方法，其中該突變為L469V。
  162. 如請求項152之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸L536中。
  163. 如請求項162之方法，其中該突變為L536R或L536Q。
  164. 如請求項152之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸P535中。
  165. 如請求項164之方法，其中該突變為P535H。
  166. 如請求項152之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸V534中。
  167. 如請求項166之方法，其中該突變為V534E。
  168. 如請求項152之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸S463中。
  169. 如請求項168之方法，其中該突變為S463P。
  170. 如請求項152之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸V392中。
  171. 如請求項170之方法，其中該突變為V392I。
  172. 如請求項152之方法，其中該至少一處功能獲得性誤義突變在胺基酸E380中。
  173. 如請求項172之方法，其中該突變為E380Q。
  174. 如請求項146至173中任一項之方法，其中該乳癌為ER +乳癌。
  175. 如請求項174之方法，其中該ER +乳癌為HER2 -。
  176. 如請求項174或175之方法，其中該ER +乳癌為局部晚期。
  177. 如請求項174或175之方法，其中該ER +乳癌為轉移性的。
  178. 如請求項146至177中任一項之方法，其中拉索昔芬以酒石酸拉索昔芬形式投與。
  179. 如請求項146至178中任一項之方法，其中拉索昔芬以5 mg/天經口投與。
  180. 如請求項146至179中任一項之方法，其中向該患者投與之CDK4/6i係選自哌柏西利、瑞博西利及阿貝西利。
  181. 如請求項180之方法，其中向該患者投與之CDK4/6i為阿貝西利。
  182. 如請求項181之方法，其中以50 mg至200 mg BID經口投與阿貝西利。
  183. 如請求項182之方法，其中以100 mg至200 mg BID經口投與阿貝西利。
  184. 如請求項183之方法，其中以150 mg BID經口投與阿貝西利。
  185. 如請求項146至184中任一項之方法，其中個體之疾病在先前CDK4/6抑制劑療法期間已發展。
  186. 如請求項185之方法，其中向該患者投與之CDK4/6i係選自哌柏西利(palbociclib)、瑞博西利(ribociclib)及阿貝西利(abemaciclib)。
  187. 如請求項186之方法，其中向該患者投與之CDK4/6i為阿貝西利。
  188. 如請求項146至187中任一項之方法，其中該個體在除 ESR1以外之一或多種基因中具有致癌突變。
  189. 如請求項188之方法，其中具有致癌突變之該一或多種基因中之至少一者係選自HNF1A、TERT、GATA3、CDK12、MAPK3、GNAS、RAF1、RHEB、NTRK3、TP53、PIK3CA、APC、ATM、MET、CCND1、EGFR、ROS1、BRCA2、STK11、FGFR1、ARID1A、CCNE1、AR、ALK、ERBB2、KIT、CDK4、SMAD4、NOTCH1、RB1、BRAF、PTEN、AKT1、CDH1、BRCA1、MYC、CDKN2A、IDH2、MTOR或PDGFRA。
  190. 如請求項189之方法，其中具有致癌突變之該一或多種基因中之各者係選自HNF1A、TERT、GATA3、CDK12、MAPK3、GNAS、RAF1、RHEB、NTRK3、TP53、PIK3CA、APC、ATM、MET、CCND1、EGFR、ROS1、BRCA2、STK11、FGFR1、ARID1A、CCNE1、AR、ALK、ERBB2、KIT、CDK4、SMAD4、NOTCH1、RB1、BRAF、PTEN、AKT1、CDH1、BRCA1、MYC、CDKN2A、IDH2、MTOR或PDGFRA。
  191. 如請求項146至190中任一項之方法，其中具有致癌突變之該一或多種基因係選自HNF1A、TERT、GATA3、CDK12、MAPK3、TP53、PIK3CA、APC、ATM、MET、CCND1、EGFR、ROS1、STK11、FGFR1、ARID1A、CCNE1、AR、ALK、ERBB2、KIT、CDK4、SMAD4、NOTCH1、RB1、BRAF、RAF1、PTEN、AKT1、CDH1、BRCA1、MYC、CDKN2A或PDGFRA。
  192. 如請求項146至190中任一項之方法，其中具有致癌突變之該一或多種基因係選自CCND1、FGFR1、CCNE1、AR、ALK、MAPK3、KIT、SMAD4、NOTCH1、RB1、BRAF、RAF1、PTEN、AKT1、CDH1、BRCA1、MYC、CDKN2A或PDGFRA。
  193. 如請求項146至190中任一項之方法，其中具有致癌突變之該一或多種基因係選自HNF1A、TERT、GATA3、CDK12、MAPK3、TP53、PIK3CA、APC、ATM、MET、CCND1、EGFR、ROS1、BRCA2、STK11、FGFR1、ARID1A、CCNE1、AR、ALK、ERBB2、KIT、BRAF或CDK4。
  194. 如請求項193之方法，其中具有致癌突變之該一或多種基因係選自TP53、PIK3CA、CCND1、ARID1A、FGFR1、CCNE1及ERBB2。
  195. 如請求項194之方法，其中該致癌突變為PIK3CA。
  196. 如請求項146至190中任一項之方法，其中具有致癌突變之該一或多種基因係選自HNF1A、TERT、GATA3、CDK12、MAPK3、GNAS、RAF1、RHEB或NTRK3。
  197. 如請求項146至196中任一項之方法，其中該個體具有除 ESR1以外之一或多種基因之增加之表現。
  198. 如請求項197之方法，其中表現增加之一或多種基因中之至少一者係選自ABL1、AKT1、AKT2、ALK、APC、AR、ARID1A、ASXL1、ATM、AURKA、BAP、BAP1、BCL2L11、BCR、BRAF、BRCA1、BRCA2、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDH1、CDK4、CDK6、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CEBPA、CTNNB1、DDR2、DNMT3A、E2F3、EGFR、EML4、EPHB2、ERBB2、ERBB3、ESR1、EWSR1、FBXW7、FGF4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT3、FRS2、HIF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK2、KDM6A、KDR、KIF5B、KIT、KRAS、LRP1B、MAP2K1、MAP2K4、MCL1、MDM2、MDM4、MET、MGMT、MLL、MPL、MSH6、MTOR、MYC、NF1、NF2、NKX2-1、NOTCH1、NPM、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PIK3R1、PML、PTEN、PTPRD、RARA、RB1、RET、RICTOR、ROS1、RPTOR、RUNX1、SMAD4、SMARCA4、SOX2、STK11、TET2、TP53、TSC1、TSC2或VHL。
  199. 如請求項198之方法，其中該表現增加之一或多種基因中之各者係選自ABL1、AKT1、AKT2、ALK、APC、AR、ARID1A、ASXL1、ATM、AURKA、BAP、BAP1、BCL2L11、BCR、BRAF、BRCA1、BRCA2、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDH1、CDK4、CDK6、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CEBPA、CTNNB1、DDR2、DNMT3A、E2F3、EGFR、EML4、EPHB2、ERBB2、ERBB3、ESR1、EWSR1、FBXW7、FGF4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT3、FRS2、HIF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK2、KDM6A、KDR、KIF5B、KIT、KRAS、LRP1B、MAP2K1、MAP2K4、MCL1、MDM2、MDM4、MET、MGMT、MLL、MPL、MSH6、MTOR、MYC、NF1、NF2、NKX2-1、NOTCH1、NPM、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PIK3R1、PML、PTEN、PTPRD、RARA、RB1、RET、RICTOR、ROS1、RPTOR、RUNX1、SMAD4、SMARCA4、SOX2、STK11、TET2、TP53、TSC1、TSC2或VHL。
  200. 如請求項197至199中任一項之方法，其中該表現增加之一或多種基因係選自AKT1、AKT2、BRAF、CDK4、CDK6、PIK3CA、PIK3R1或mTOR。
  201. 如請求項177之方法，其中該ER +乳癌為內臟轉移性的。
  202. 如請求項146至201中任一項之方法，其中該乳癌已在使用一或多種先前內分泌療法後發展。
  203. 如請求項202之方法，其中該先前內分泌療法為選擇性ER降解劑(SERD)、選擇性ER調節劑(SERM)、芳香酶抑制劑(AI)、mTOR抑制劑及/或PI3K抑制劑。
  204. 如請求項203之方法，其中該SERD為氟維司群。
  205. 如請求項203之方法，其中該mTOR抑制劑係選自西羅莫司、替西羅莫司、依維莫司及地磷莫司。
  206. 如請求項205之方法，其中該mTOR抑制劑為依維莫司。
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