RU2822195C2 - Способы лечения рака на моделях, имеющих мутации esr1 - Google Patents
Способы лечения рака на моделях, имеющих мутации esr1 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2822195C2 RU2822195C2 RU2021116084A RU2021116084A RU2822195C2 RU 2822195 C2 RU2822195 C2 RU 2822195C2 RU 2021116084 A RU2021116084 A RU 2021116084A RU 2021116084 A RU2021116084 A RU 2021116084A RU 2822195 C2 RU2822195 C2 RU 2822195C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- elacestrant
- salt
- subject
- dose
- fulvestrant
- Prior art date
Links
- 230000035772 mutation Effects 0.000 title claims abstract description 90
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 61
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 127
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 30
- 101150064205 ESR1 gene Proteins 0.000 title description 2
- SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N (6r)-6-[2-[ethyl-[[4-[2-(ethylamino)ethyl]phenyl]methyl]amino]-4-methoxyphenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC(CCNCC)=CC=C1CN(CC)C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1CC2=CC=C(O)C=C2CC1 SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N 0.000 claims abstract description 167
- 229950005473 elacestrant Drugs 0.000 claims abstract description 164
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 claims abstract description 142
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims abstract description 87
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims abstract description 86
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 35
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 claims abstract 2
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 claims description 125
- -1 DDR2 Proteins 0.000 claims description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 35
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 17
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 10
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 claims description 8
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 claims description 8
- 101001120056 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha Proteins 0.000 claims description 8
- 101000605639 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 claims description 8
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 claims description 8
- 101000798015 Homo sapiens RAC-beta serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 claims description 8
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 claims description 8
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 claims description 8
- 102100026169 Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha Human genes 0.000 claims description 8
- 102100038332 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 claims description 8
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 claims description 8
- 102100032315 RAC-beta serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 claims description 8
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 claims description 8
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 claims description 8
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 5
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 claims description 5
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 5
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 5
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 claims description 5
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 102000000872 ATM Human genes 0.000 claims description 4
- 108010004586 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 claims description 4
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 claims description 4
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010040168 Bcl-2-Like Protein 11 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000001765 Bcl-2-Like Protein 11 Human genes 0.000 claims description 4
- 101001042041 Bos taurus Isocitrate dehydrogenase [NAD] subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 4
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 102100026008 Breakpoint cluster region protein Human genes 0.000 claims description 4
- 102100028914 Catenin beta-1 Human genes 0.000 claims description 4
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108091007854 Cdh1/Fizzy-related Proteins 0.000 claims description 4
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010043471 Core Binding Factor Alpha 2 Subunit Proteins 0.000 claims description 4
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000009512 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p15 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010009356 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p15 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010016788 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p21 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000000577 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010016777 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100024456 Cyclin-dependent kinase 8 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100033270 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100024812 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3A Human genes 0.000 claims description 4
- 108010024491 DNA Methyltransferase 3A Proteins 0.000 claims description 4
- 102100021147 DNA mismatch repair protein Msh6 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100023274 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 claims description 4
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100027100 Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710105178 F-box/WD repeat-containing protein 7 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100028138 F-box/WD repeat-containing protein 7 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100028072 Fibroblast growth factor 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100021066 Fibroblast growth factor receptor substrate 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100040859 Fizzy-related protein homolog Human genes 0.000 claims description 4
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100024185 G1/S-specific cyclin-D2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100037859 G1/S-specific cyclin-D3 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100037858 G1/S-specific cyclin-E1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 claims description 4
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 claims description 4
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031561 Hamartin Human genes 0.000 claims description 4
- 102100022103 Histone-lysine N-methyltransferase 2A Human genes 0.000 claims description 4
- 102100027893 Homeobox protein Nkx-2.1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101000779641 Homo sapiens ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 101000933320 Homo sapiens Breakpoint cluster region protein Proteins 0.000 claims description 4
- 101000916173 Homo sapiens Catenin beta-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000980937 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 8 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000968658 Homo sapiens DNA mismatch repair protein Msh6 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001115395 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001057929 Homo sapiens Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001060274 Homo sapiens Fibroblast growth factor 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000818410 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor substrate 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000980741 Homo sapiens G1/S-specific cyclin-D2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000738559 Homo sapiens G1/S-specific cyclin-D3 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000738568 Homo sapiens G1/S-specific cyclin-E1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 claims description 4
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 claims description 4
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 claims description 4
- 101000795643 Homo sapiens Hamartin Proteins 0.000 claims description 4
- 101000632178 Homo sapiens Homeobox protein Nkx-2.1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 101000960234 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 claims description 4
- 101000599886 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 claims description 4
- 101001050559 Homo sapiens Kinesin-1 heavy chain Proteins 0.000 claims description 4
- 101000984620 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor-related protein 1B Proteins 0.000 claims description 4
- 101001025967 Homo sapiens Lysine-specific demethylase 6A Proteins 0.000 claims description 4
- 101000653374 Homo sapiens Methylcytosine dioxygenase TET2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001126417 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 101000728236 Homo sapiens Polycomb group protein ASXL1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 claims description 4
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 claims description 4
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 claims description 4
- 101100087590 Homo sapiens RICTOR gene Proteins 0.000 claims description 4
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000606537 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase delta Proteins 0.000 claims description 4
- 101001112293 Homo sapiens Retinoic acid receptor alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 101000628562 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase STK11 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000702545 Homo sapiens Transcription activator BRG1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000904150 Homo sapiens Transcription factor E2F3 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000687905 Homo sapiens Transcription factor SOX-2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000795659 Homo sapiens Tuberin Proteins 0.000 claims description 4
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 claims description 4
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 claims description 4
- 102100037845 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Human genes 0.000 claims description 4
- 102100023422 Kinesin-1 heavy chain Human genes 0.000 claims description 4
- 102100027121 Low-density lipoprotein receptor-related protein 1B Human genes 0.000 claims description 4
- 102100037462 Lysine-specific demethylase 6A Human genes 0.000 claims description 4
- 108010068342 MAP Kinase Kinase 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000017274 MDM4 Human genes 0.000 claims description 4
- 108050005300 MDM4 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100025825 Methylated-DNA-protein-cysteine methyltransferase Human genes 0.000 claims description 4
- 102100030803 Methylcytosine dioxygenase TET2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100025725 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710143112 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 claims description 4
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 claims description 4
- 102100030485 Platelet-derived growth factor receptor alpha Human genes 0.000 claims description 4
- 102100029799 Polycomb group protein ASXL1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100026375 Protein PML Human genes 0.000 claims description 4
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 claims description 4
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000740 RNA-binding protein EWS Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004229 RNA-binding protein EWS Human genes 0.000 claims description 4
- 108700019586 Rapamycin-Insensitive Companion of mTOR Proteins 0.000 claims description 4
- 102000046941 Rapamycin-Insensitive Companion of mTOR Human genes 0.000 claims description 4
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100039666 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase delta Human genes 0.000 claims description 4
- 108010029031 Regulatory-Associated Protein of mTOR Proteins 0.000 claims description 4
- 102100040969 Regulatory-associated protein of mTOR Human genes 0.000 claims description 4
- 102100023606 Retinoic acid receptor alpha Human genes 0.000 claims description 4
- 102100025373 Runt-related transcription factor 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100026715 Serine/threonine-protein kinase STK11 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031027 Transcription activator BRG1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100024027 Transcription factor E2F3 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100024270 Transcription factor SOX-2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031638 Tuberin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100033254 Tumor suppressor ARF Human genes 0.000 claims description 4
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 108040008770 methylated-DNA-[protein]-cysteine S-methyltransferase activity proteins Proteins 0.000 claims description 4
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102100034580 AT-rich interactive domain-containing protein 1A Human genes 0.000 claims description 3
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 claims description 3
- 101000924266 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 1A Proteins 0.000 claims description 3
- 101000924577 Homo sapiens Adenomatous polyposis coli protein Proteins 0.000 claims description 3
- 101001095815 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RING2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101001057193 Homo sapiens Membrane-associated guanylate kinase, WW and PDZ domain-containing protein 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000740048 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase BAP1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000740049 Latilactobacillus curvatus Bioactive peptide 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100027240 Membrane-associated guanylate kinase, WW and PDZ domain-containing protein 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100027096 Nucleotide exchange factor SIL1 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710145783 TATA-box-binding protein Proteins 0.000 claims description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100034196 Thrombopoietin receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 claims description 2
- 102100034808 CCAAT/enhancer-binding protein alpha Human genes 0.000 claims 1
- 101150097734 EPHB2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100031968 Ephrin type-B receptor 2 Human genes 0.000 claims 1
- 101000945515 Homo sapiens CCAAT/enhancer-binding protein alpha Proteins 0.000 claims 1
- 101000742859 Homo sapiens Retinoblastoma-associated protein Proteins 0.000 claims 1
- 102100038042 Retinoblastoma-associated protein Human genes 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract description 14
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 64
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 57
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 51
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 51
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 47
- 102000007594 Estrogen Receptor alpha Human genes 0.000 description 41
- 230000008859 change Effects 0.000 description 25
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 24
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 24
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 14
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 13
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 13
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 13
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 12
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 102000008817 Trefoil Factor-1 Human genes 0.000 description 8
- 108010088412 Trefoil Factor-1 Proteins 0.000 description 8
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 8
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 8
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000016251 GREB1 Human genes 0.000 description 4
- 108050004787 GREB1 Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 4
- DUYNJNWVGIWJRI-LJAQVGFWSA-N acolbifene Chemical compound C1=CC([C@H]2C(=C(C3=CC=C(O)C=C3O2)C)C=2C=CC(O)=CC=2)=CC=C1OCCN1CCCCC1 DUYNJNWVGIWJRI-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 4
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- KJAAPZIFCQQQKX-NDEPHWFRSA-N (2s)-2-[4-[2-[3-(fluoromethyl)azetidin-1-yl]ethoxy]phenyl]-3-(3-hydroxyphenyl)-4-methyl-2h-chromen-6-ol Chemical compound C1=CC([C@H]2C(=C(C3=CC(O)=CC=C3O2)C)C=2C=C(O)C=CC=2)=CC=C1OCCN1CC(CF)C1 KJAAPZIFCQQQKX-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 3
- DFBDRVGWBHBJNR-BBNFHIFMSA-N (e)-3-[3,5-difluoro-4-[(1r,3r)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H](N2CC(C)(C)F)C)=C(F)C=C(\C=C\C(O)=O)C=C1F DFBDRVGWBHBJNR-BBNFHIFMSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 3
- 101001003194 Eleusine coracana Alpha-amylase/trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 3
- 108010041356 Estrogen Receptor beta Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 3
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 3
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VOHOCSJONOJOSD-SCIDSJFVSA-N tas-108 Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.COC1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1OCC[C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@@H]3C4=CC=C(O)C=C4C[C@@H](C)[C@H]3[C@@H]2CC1 VOHOCSJONOJOSD-SCIDSJFVSA-N 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVVPWVFWOOMXEZ-ZIADKAODSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-(4-propan-2-ylphenyl)but-1-enyl]phenol Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=C(O)C=C1 FVVPWVFWOOMXEZ-ZIADKAODSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BURHGPHDEVGCEZ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC(=C1)F)C(=C(C=1C=C2C=NNC2=CC=1)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O)CC Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)F)C(=C(C=1C=C2C=NNC2=CC=1)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O)CC BURHGPHDEVGCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 102000000509 Estrogen Receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229960005561 TAS-108 Drugs 0.000 description 2
- 102000003970 Vinculin Human genes 0.000 description 2
- 108090000384 Vinculin Proteins 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229950002248 idoxifene Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N levormeloxifene Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N 0.000 description 2
- 229950002728 levormeloxifene Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 229950008642 miproxifene Drugs 0.000 description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- XGFHYCAZOCBCRQ-FBHGDYMESA-N (6r)-6-[2-[ethyl-[[4-[2-(ethylamino)ethyl]phenyl]methyl]amino]-4-methoxyphenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(CCNCC)=CC=C1CN(CC)C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1CC2=CC=C(O)C=C2CC1 XGFHYCAZOCBCRQ-FBHGDYMESA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- CKPOABDCSSXDCY-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yltetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(C(C)C)C(O)=O CKPOABDCSSXDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100503482 Arabidopsis thaliana FTSH5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 101710141722 Arylsulfatase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010057654 Breast cancer female Diseases 0.000 description 1
- 101100002344 Caenorhabditis elegans arid-1 gene Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100029951 Estrogen receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101001045846 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase 2A Proteins 0.000 description 1
- 101000799466 Homo sapiens Thrombopoietin receptor Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082819 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 1
- 102100038583 Secreted Ly-6/uPAR-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 101150082136 VAR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N arzoxifene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005529 arzoxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 1
- 229940125641 estrogen receptor degrader Drugs 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004503 fine granule Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 101150030475 impact gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к онкологии. Предложено применение элацестранта или его фармацевтически приемлемой соли в способе ингибирования и разрушения отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека-2 и положительного по мутантному рецептору эстрогена альфа рака молочной железы у субъекта, причем указанный субъект предварительно обработан тамоксифеном, ингибитором ароматазы и фулвестрантом. Положительный по мутантному рецептору эстрогена альфа рак молочной железы содержит одну или несколько мутаций, выбранных из группы, состоящей из D538G, Y537X1, L536X2, P535H, V534E, S463P, V392I, E380Q и их комбинаций, при этом X1 представляет собой S, N или C; и X2 представляет собой R или Q. Изобретение обеспечивает лечение рака молочной железы, который является устойчивым к противоэстрогенным средствам, ингибиторам ароматазы или их комбинациям. 17 з.п. ф-лы, 10 ил., 1 пр.
Description
Ссылка на родственные заявки
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно 35 U.S.С. §119(e) в соответствии с находящейся на рассмотрении заявкой на выдачу патента Соединенных Штатов Америки №62/776338, поданной 6 декабря 2018 года. Полное содержание упомянутой выше заявки тем самым включено в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте, включая графические материалы.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
[0002] Настоящее раскрытие относится к способам обеспечения противоопухолевой активности с использованием элацестранта на моделях рака, имеющих мутации ESR1, устойчивых к стандарту лечебных терапевтических средств. Настоящее раскрытие также относится к способам лечения эстроген-положительных (ER+) раковых заболеваний с наличием мутаций ESR1, которые могут способствовать эндокринной устойчивости, при этом рак эффективно лечат с использованием элацестранта.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
[0003] Рак молочной железы делится на три подтипа на основании экспрессии трех рецепторов: рецептора эстрогена (ER), рецептора прогестерона (PR) и рецептора эпидермального фактора роста человека-2 (Her2). Надэкспрессия ER обнаруживается у многих больных с раком молочной железы. ER-положительный (ER+) рак молочной железы составляет две трети всех случаев рака молочной железы. Помимо рака молочной железы, эстроген и ER связаны, например, с раком яичника, раком толстой кишки, раком предстательной железы и раком эндометрия.
[0004] ER могут активироваться эстрогеном и перемещаться в ядро для связывания с ДНК, тем самым регулируя активность различных генов. См., например, Marino et al., "Estrogen Signaling Multiple Pathways to Impact Gene Transcription," Curr. Genomics 7(8): 497-508 (2006); и Heldring et al., "Estrogen Receptors: How Do They Signal and What Are Their Targets," Physiol. Rev. 87(3): 905-931 (2007).
[0005] Средства, которые ингибируют продуцирование эстрогена, такие как ингибиторы ароматазы (AI, например, летрозол, анастрозол и экземестан), или средства, которые непосредственно блокируют активность ER, такие как селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM, например, тамоксифен, торемифен, дролоксифен, идоксифен, ралоксифен, лазофоксифен, арзоксифен, мипроксифен, левормелоксифен и ЕМ-652 (SCH 57068)), а также селективные деструкторы рецепторов эстрогена (SERD, например, фулвестрант, TAS-108 (SR16234), ZK191703, RU-5861068, ARNDC-0861068, ARNDC-08 810), GW5638/DPC974, SRN-927, ICI182780 и AZD9496), использовались ранее или находятся в разработке для лечения ER-положительных раковых заболеваний молочной железы.
[0006] SERM и AI часто используют в качестве вспомогательной системной терапии первой линии при ER-положительном раке молочной железы. AI подавляют продуцирование эстрогена в периферических тканях, блокируя активность ароматазы, которая превращает андроген в эстроген в организме. Однако AI не может остановить продуцирование эстрогена яичниками. Таким образом, AI в основном используют для лечения женщин в постменопаузе. Кроме того, поскольку AI более эффективны, чем SERM тамоксифен, с меньшим количеством серьезных побочных эффектов, AI также можно использовать для лечения женщин в пременопаузе с подавленной функцией яичников. См., например, Francis et al., "Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer," the N. Engl. J. Med, 372:436-446 (2015).
[0007] Устойчивость к эндокринной терапии представляет собой сложный аспект ведения больных с положительным по рецепторам эстрогена (ER+) раком молочной железы. Недавние исследования показали, что приобретенная устойчивость может развиваться после лечения ингибиторами ароматазы за счет появления мутаций в гене рецептора эстрогена 1 (ESR1). Хотя первоначальное лечение этими средствами может быть успешным, у многих больных в конечном итоге возникает рецидив устойчивого к лекарственному средству рака молочной железы. Мутации, влияющие на ER, появились как один из возможных механизмов развития этой устойчивости. См., например, Robinson et al., "Activating ESR1 mutations in hormone-resistant metastatic breast cancer," Nat Genet. 45:1446-51 (2013). Мутации в лиганд-связывающем домене (LBD) ER обнаруживаются в 20-40% образцов метастатических ER-положительных опухолей молочной железы от больных, которые получали хотя бы одну линию эндокринного лечения. Jeselsohn, et al., "ESR1 mutations-a mechanism for acquired endocrine resistance in breast cancer," Nat. Rev. Clin. Oncol, 12:573-83 (2015).
[0008] Следовательно, сохраняется потребность в более длительных и эффективных терапевтических средствах, нацеленных на ER, для преодоления некоторых проблем, связанных с современными эндокринными терапевтическими средствами, и для борьбы с развитием устойчивости.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
[0009] Согласно одному аспекту настоящее раскрытие относится к способу ингибирования и разрушения положительного по мутантному рецептору эстрогена альфа рака у субъекта, предусматривающему введение субъекту терапевтически эффективного количества элацестранта или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
[0010] Варианты осуществления этого аспекта настоящего изобретения могут включать в себя один или несколько из следующих необязательных признаков. Согласно некоторым вариантам осуществления положительный по мутантному рецептору эстрогена альфа рак содержит одну или несколько мутаций, выбранных из группы, состоящей из D538G, Y537X11, L536X2, Р535Н, V534E, S463P, V392I, E380Q и их комбинаций, при этом X1 представляет собой S, N или С; и Х2 представляет собой R или Q. Согласно некоторым вариантам осуществления мутация представляет собой Y537S. Согласно некоторым вариантам осуществления мутация представляет собой D538G. Согласно некоторым вариантам осуществления положительный по мутантному рецептору эстрогена альфа рак является устойчивым к лекарственному средству, выбранному из группы, состоящей из противоэстрогенных средств, ингибиторов ароматазы и их комбинаций. Согласно некоторым вариантам осуществления положительный по мутантному рецептору эстрогена альфа рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака матки, рака яичника и рака гипофиза. Согласно некоторым вариантам осуществления положительный по мутантному рецептору эстрогена альфа рак представляет собой запущенный или метастатический рак молочной железы. Согласно некоторым вариантам осуществления положительный по мутантному рецептору эстрогена альфа рак представляет собой рак молочной железы. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект представляет собой женщину в постменопаузе. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект представляет собой женщину в пременопаузе. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект представляет собой женщину в постменопаузе, заболевание которой рецидивирует или прогрессирует после предшествующего лечения селективными модуляторами рецептора эстрогена (SERM) и/или ингибиторами ароматазы (AI). Согласно некоторым вариантам осуществления элацестрант вводят субъекту при дозе от приблизительно 200 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления элацестрант вводят субъекту при дозе приблизительно 200 мг/сутки, приблизительно 300 мг/сутки, приблизительно 400 мг/сутки или приблизительно 500 мг/сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления элацестрант вводят субъекту при дозе, которая является максимальной переносимой дозой для субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно предусматривает идентификацию субъекта для лечения путем измерения повышенной экспрессии одного или нескольких генов, выбранных из ABL1, АКТ1, АКТ2, ALK, АРС, AR, ARID 1 A, ASXL1, ATM, AURKA, ВАР, ВАР1, BCL2L11, BCR, BRAF, BRCA1, BRCA2, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CDH1, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, СЕВРА, CTNNB1, DDR2, DNMT3A, E2F3, EGFR, EML4, ЕРНВ2, ERBB2, ERBB3, ESR1, EWSR1, FBXW7, FGF4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FRS2, HIF1A, HRAS, IDH1, IDH2, IGF1R, JAK2, KDM6A, KDR, KIF5B, KIT, KRAS, LRP1B, МАР2К1, МАР2К4, MCL1, MDM2, MDM4, MET, MGMT, MLL, MPL, MSH6, MTOR, МУС, NF1, NF2, NKX2-1, NOTCH1, NPM, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, PIK3R1, PML, PTEN, PTPRD, RARA, RBI, RET, RICTOR, ROS1, RPTOR, RUNX1, SMAD4, SMARCA4, SOX2, STK11, TET2, TP53, TSC1, TSC2 и VHL. Согласно некоторым вариантам осуществления один или несколько генов выбраны из АКТ1, AKT2, BRAF, CDK4, CDK6, PIK3CA, PIK3R1 и MTOR. Согласно некоторым вариантам осуществления отношение концентрации элацестранта или его соли или сольвата в опухоли к концентрации элацестранта или его соли или сольвата в плазме (Т/Р) после введения составляет по меньшей мере приблизительно 15.
[0011] Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к способу лечения устойчивого к лекарственному средству положительного по рецептору эстрогена альфа рака у субъекта, имеющего мутантный рецептор эстрогена альфа, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества элацестранта или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, при этом мутантный рецептор эстрогена альфа содержит одну или несколько мутаций, выбранных из группы, состоящей из D538G, У537Х11, L536X2, Р535Н, V534E, S463P, V392I, E380Q и их комбинаций, при этом X1 представляет собой S, N или С; и Х2 представляет собой R или Q.
[0012] Варианты осуществления этого аспекта настоящего изобретения могут включать в себя один или несколько из следующих необязательных признаков. Согласно некоторым вариантам осуществления рак является устойчивым к лекарственному средству, выбранному из группы, состоящей из противоэстрогенных средств, ингибиторов ароматазы и их комбинаций. Согласно некоторым вариантам осуществления противоэстрогенные средства выбраны из группы, состоящей из тамоксифена, торемифена и фулвестранта, а ингибиторы ароматазы выбраны из группы, состоящей из эксеместана, летрозола и анастрозола. Согласно некоторым вариантам осуществления устойчивый к лекарственному средству положительный по рецептору эстрогена альфа рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака матки, рака яичника и рака гипофиза. Согласно некоторым вариантам осуществления рак представляет собой запущенный или метастатический рак молочной железы. Согласно некоторым вариантам осуществления рак представляет собой рак молочной железы. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект представляет собой женщину в постменопаузе. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект представляет собой женщину в пременопаузе. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект представляет собой женщину в постменопаузе, заболевание которой рецидивирует или прогрессирует после предшествующего лечения с помощью SERM и/или AI. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект экспрессирует по меньшей мере один мутантный рецептор эстрогена альфа, выбранный из группы, состоящей из D538G, Y537S, Y537N, Y537C, E380Q, S463P, L536R, L536Q, Р535Н, V392I и V534E. Согласно некоторым вариантам осуществления мутация включает в себя Y537S. Согласно некоторым вариантам осуществления мутация включает в себя D538G. Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно предусматривает идентификацию субъект для лечения путем измерения повышенной экспрессии одного или нескольких генов, выбранных из ABL1, АКТ1, АКТ2, ALK, АРС, AR, ARID1A, ASXL1, ATM, AURKA, ВАР, ВАР1, BCL2L11, BCR, BRAF, BRCA1, BRCA2, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CDH1, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, СЕВРА, CTNNB1, DDR2, DNMT3A, E2F3, EGFR, EML4, ЕРНВ2, ERBB2, ERBB3, ESR1, EWSR1, FBXW7, FGF4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FRS2, HIF1A, HRAS, IDH1, IDH2, IGF1R, JAK2, KDM6A, KDR, KIF5B, KIT, KRAS, LRP1B, MAP2K1, MAP2K4, MCL1, MDM2, MDM4, MET, MGMT, MLL, MPL, MSH6, MTOR, MYC, NF1, NF2, NKX2-1, NOTCH 1, NPM, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, PIK3R1, PML, PTEN, PTPRD, RARA, RBI, RET, RICTOR, ROS1, RPTOR, RUNX1, SMAD4, SMARCA4, SOX2, STK11, TET2, TP53, TSC1, TSC2 и VHL. Согласно некоторым вариантам осуществления один или несколько генов выбраны из АКТ1, АКТ2, BRAF, CDK4, CDK6, PIK3CA, PIK3R1 и MTOR. Согласно некоторым вариантам осуществления элацестрант вводят субъекту при дозе от приблизительно 200 до приблизительно 500 мг/сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления элацестрант вводят субъекту при дозе приблизительно 200 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 400 мг или приблизительно 500 мг. Согласно некоторым вариантам осуществления элацестрант вводят субъекту при дозе приблизительно 300 мг/сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления отношение концентрации элацестранта или его соли или сольвата в опухоли к концентрации элацестранта или его соли или сольвата в плазме (Т/Р) после введения составляет по меньшей мере приблизительно 15.
[0013] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют значение, обычно известное рядовому специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение. В настоящем документе описываются способы и материалы для применения в настоящем изобретении; также могут быть использованы другие подходящие способы и материалы, известные в уровне техники. Материалы, способы и примеры являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения. Все публикации, заявки на выдачу патентов, патенты, последовательности, объекты баз данных и другие ссылочные материалы, упоминаемые в настоящем документе, включены посредством ссылки в полном своем объеме. В случае конфликта регулирующим будет настоящее описание, в том числе определения.
[0014] Другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из подробного раскрытия и графических материалов, а также из формулы изобретения.
Краткое описание графических материалов
[0015] Следующие графические материалы представлены в качестве примера и не предназначены для ограничения объема заявляемого изобретения.
[0016] Фиг. 1. Репрезентативные изображения, представленные в верхнем ряду, показывают опухолевые клетки, обработанные контролем в виде среды-носителя для линий мутантных раковых клеток клона 1 Y537S, клона 2 Y537S, клона 1 D538G, клона 2 D538G и клона 1 S463P. На изображениях, представленных в нижнем ряду, показаны опухолевые клетки клона 1 Y537S, клона 2 Y537S, клона 1 D538G, клона 2 D538G и клона 1 S463P, обработанные элацестрантом при 100 нМ.
[0017] Фиг. 2. Среднее +/- SEM объемов опухоли с течением времени на мышиных моделях ксенотрансплантата, обработанных контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30, 60 и 120 мг/кг) и фулвестрантом (1 мг/доза).
[0018] Фиг. 3А. Кратность изменения относительно контроля рецептора прогестерона (PgR) для моделей опухолевых клеток, имеющих мутации дикого типа, S463P, D538G и Y537S, обработанных контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (10, 100 и 1000 нМ), Е2 (10 пМ) и фулвестрантом (10, 100 1000 нМ).
[0019] Фиг. 3В. Кратность изменения относительно контроля роста, регулируемого эстрогеном (GREB1), в моделях опухолевых клеток, имеющих мутации дикого типа, S463P, D538G и Y537S, обработанных контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (10, 100 и 1000 нМ), Е2 (10 пМ) и фулвестрантом (10, 100 1000 нМ).
[0020] Фиг. 3С. Кратность изменения относительно контроля фактора «трилистника» 1 (TFF1) в моделях опухолевых клеток, имеющих мутации дикого типа, S463P, D538G и Y537S, обработанных контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (10, 100 и 1000 нМ), Е2 (10 пМ) и фулвестрантом (10, 100 1000 нМ).
[0021] Фиг. 4А. Среднее +/- SEM объемов опухоли с течением времени у бестимусных голых мышей с имплантированным ксенотрансплантатом PDX ST2535-HI (предварительно обработанных тамоксифеном, ингибитором ароматазы и фулвестрантом) с мутацией ESR1:D538G, обработанных контролем в виде среды-носителя и элацестрантом (30 и 60 мг/кг).
[0022] Фиг. 4 В. Среднее+/- SEM объемов опухоли с течением времени у бестимусных голых мышей с имплантированным ксенотрансплантатом PDX CTG-1211-HI (предварительно обработанных тамоксифеном, ингибитором ароматазы и фулвестрантом) с мутацией ESR1:D538G, обработанных контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом (3 мг/доза).
[0023] Фиг. 4С. Среднее +/- SEM объемов опухоли с течением времени у бестимусных голых мышей с имплантированным ксенотрансплантатом PDX WHIM43-HI (предварительно обработанных тамоксифеном, ингибитором ароматазы и фулвестрантом) с мутацией ESR1:D538G, обработанных контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом (3 мг/доза).
[0024] Фиг. 5А. Кратность изменения относительно контроля в виде среды-носителя содержания мРНК рецептора прогестерона (PgR) на модели ксенотрансплантата PDX ST2535-HI (с предварительной обработкой тамоксифеном, ингибитором ароматазы и фулвестрантом) с мутацией ESR1:D538G, обработанной контролем в виде среды-носителя и элацестрантом (30 и 60 мг/кг).
[0025] Фиг. 5В. Вестерн-блоттинг, иллюстрирующий экспрессию PgR на модели ксенотрансплантата PDX ST2535-HI с мутацией ESR1:D538G, обработанной контролем в виде среды-носителя и элацестрантом (30 и 60 мг/кг).
[0026] Фиг. 5С. Кратность изменения относительно контроля в виде среды-носителя содержания мРНК рецептора прогестерона (PgR) на модели ксенотрансплантата PDX CTG-1211-HI (с предварительной обработкой тамоксифеном, ингибитором ароматазы и фулвестрантом) с мутацией ESR1:D538G, обработанной контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом (3 мг/доза).
[0027] Фиг. 5D. Вестерн-блоттинг, иллюстрирующий экспрессию PgR на модели ксенотрансплантата PDX CTG-1211-HI с мутацией ESR1:D538G, обработанной контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом.
[0028] Фиг. 5Е. Кратность изменения относительно контроля в виде среды-носителя содержания мРНК рецептора прогестерона (PgR) на модели ксенотрансплантата PDX WHIM43-HI (с предварительной обработкой тамоксифеном, ингибитором ароматазы и фулвестрантом) с мутацией ESR1:D538G, обработанной контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом (3 мг/доза).
[0029] Фиг. 5F. Вестерн-блоттинг, иллюстрирующий экспрессию PgR на модели ксенотрансплантата PDX WHIM43-HI с мутацией ESR1:D538G, обработанной контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом.
[0030] Фиг. 6А. Среднее +/- SEM объемов опухоли с течением времени на модели PDX ST941-HI, содержащей мутацию ESR1:Y537S, обработанной контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом (3 мг/доза), дозой 1 serd1 и дозой 2 serd1.
[0031] Фиг. 6 В. Среднее +/- SEM объемов опухоли с течением времени на модели PDX ST941-HI, содержащей мутацию ESR1:Y537S, обработанной контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом (3 мг/доза), дозой 1 serd2 и дозой 2 serd2.
[0032] Фиг. 7А. Кратность изменения относительно контроля в виде среды-носителя содержания мРНК рецептора прогестерона (PgR) на модели PDX ST941-HI, содержащей мутацию ESR1:Y537S, обработанной контролем в виде среды-носителя, фулвестрантом (3 мг/доза), элацестрантом (30 мг/кг), дозой 1 serd1, дозой 2 serd1, дозой 1 serd2 и дозой 2 serd2.
[0033] Фиг. 7В. Вестерн-блоттинг, иллюстрирующий модель PDX ST941-HI, содержащую мутацию ESR1:Y537S, демонстрирующую экспрессию PgR, обработанную контролем в виде среды-носителя, фулвестрантом (3 мг/кг), элацестрантом (30 мг/кг), дозой 1 serdl и дозой 2 serdl.
[0034] Фиг. 7С. Вестерн-блоттинг, иллюстрирующий модель PDX ST941-HI, содержащую мутацию ESR1:Y537S, демонстрирующую экспрессию PgR, обработанную контролем в виде среды-носителя, фулвестрантом (3 мг/кг), элацестрантом (30 мг/кг), дозой 1 serd2 и дозой 2 serd2.
[0035] Фиг. 8А. In vitro жизнеспособность клеток (% контроля), представленная относительно Log[концентрация (мкМ)] для линии клеток PDX ST941-HI.
[0036] Фиг. 8В. Кратность изменения относительно контроля в виде среды-носителя содержания мРНК рецептора прогестерона (PgR), нанесенного на график по отношению к концентрации элацестранта (0, 10, 100 и 1000 нМ) и фулвестранта (0, 10, 100 и 1000 нМ), используемых при обработке in vitro линии клеток ST941-HI, полученной из PDX.
[0037] Фиг. 9А. Среднее +/- SEM объемов опухоли у мышей с имплантированными PDX ST941-HI, содержащими мутацию ESR1:Y537S, нанесенное на график по отношению ко времени и обработке их контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (10, 30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом (3 мг/доза).
[0038] Фиг. 9В. Кратность изменения относительно контроля экспрессии мРНК рецептора прогестерона (PgR) на модели PDX ST941-HI, нанесенная на график по отношению к обработке ее контролем в виде среды-носителя, фулвестрантом (3 мг/доза) и элацестрантом (10, 30 и 60 мг/кг).
[0039] Фиг. 10А. Среднее +/- SEM объемов опухоли с течением времени у мышей с имплантированными ксенотрансплантатом PDX WHIM20 с мутацией ESRl:Y537Shom, обработанных контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом (3 мг/доза).
[0040] Фиг. 10В. Кратность изменения относительно контроля в виде среды-носителя рецептора прогестерона (PgR) на модели ксенотрансплантата PDX WHIM20 с мутацией ESRl:Y537Shom, обработанной контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом (3 мг/доза).
[0041] Фиг. 10С. Кратность изменения относительно контроля фактора «трилистника» 1 (TFF1) на модели ксенотрансплантата PDX WHIM20 с мутацией ESRl:Y537Shom, обработанной контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом (3 мг/доза).
[0042] Фиг. 10D. Кратность изменения относительно контроля роста, регулируемого эстрогеном (GREB1) на модели ксенотрансплантата PDX WHIM20 с мутацией ESRl:Y537Shom, обработанной контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом (3 мг/доза).
[0043] Фиг. 10Е. Вестерн-блоттинг, иллюстрирующий модель ксенотрансплантата PDX WHIM20 с мутацией ESRl:Y537Shom, демонстрирующую экспрессию PgR, обработанную контролем в виде среды-носителя, фулвестрантом (3 мг/доза) и элацестрантом (30 и 60 мг/кг).
Подробное раскрытие настоящего изобретения
[0044] Используемый в настоящем документе элацестрант или «RAD1901» представляет собой перорально биодоступный селективный деструктор рецептора эстрогена (SERD) и характеризуется следующей химической структурой
в том числе его соли, сольваты (например, гидрат) и пролекарства. Доклинические данные показали, что элацестрант эффективен в ингибировании роста опухоли на моделях ER+рака молочной железы с ESR1 как дикого типа, так и мутантными. Согласно некоторым вариантам осуществления, описываемым в настоящем документе, элацестрант вводят в виде бис-гидрохлоридной (•2HCl) соли, характеризующейся следующей химической структурой
[0045] Для женщины в постменопаузе рассматриваемый стандарт лечения ER+ раковых заболеваний, таких как рак молочной железы, предусматривает ингибирование пути ER посредством 1) ингибирования синтеза эстрогена (ингибиторов ароматазы (AI)); 2) непосредственного связывания с ER и модулирования его активности с использованием SERM (например, тамоксифена); и/или 3) непосредственного связывания с ER и обеспечения разложения рецептора с использованием SERD (например, фулвестранта). У женщины в пременопаузе рассматриваемый стандарт лечения будет дополнительно предусматривать подавление яичников посредством овариэктомии или агониста гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон (LHRH). Несмотря на то, что больные обычно хорошо реагируют на клинически одобренные методы лечения, мутации ESR1 могут часто возникать (например, 20-40%) при метастатическом раке молочной железы и могут способствовать развитию эндокринной устойчивости. Хотя реакция мутаций ESR1 на AI и/или SERD до конца не изучена, недавние данные анализа ctDNA в испытании PALOMA-3 палбоциклиба и фулвестранта по сравнению с плацебо и фулвестрантом продемонстрировали тенденцию к отбору мутации ESR1 Y537S после лечения фулвестрантом. Эти данные показывают тенденцию ESR1 к мутированию в сочетании с необходимостью внутримышечной дозы фулвестранта и подчеркивают необходимость в новых и/или улучшенных перорально биодоступных эндокринных методах лечения, которые обладают эффективностью против ESR1 и всех мутаций ESR1.
[0046] Неожиданная эффективность элацестранта в отношении целевых опухолей, плохо отвечающих на лечение фулвестрантом, и в опухолях, экспрессирующих мутантный ERα, может быть связана с уникальными взаимодействиями между элацестрантом и ERα. Структурные модели ERα, связанного с элацестрантом и другими ERα-связывающими соединениями, анализировали для получения информации о специфических связывающих взаимодействиях. Компьютерное моделирование показало, что на взаимодействия элацестрант-ERα вряд ли могут повлиять мутанты LBD ERα, например, мутант Y537X, где X представлял собой S, N или С; D538G и S463P, на которые приходится приблизительно 81,7% мутаций LBD, обнаруженных в недавнем исследовании образцов метастатических ER-положительных опухолей молочной железы от больных, которые получали по меньшей мере одну линию эндокринного лечения. Это привело к идентификации специфических остатков в С-концевых лиганд-связывающих доменах ERα, которые имеют важное значение для связывания, информации, которая может быть использована для разработки соединений, которые связывают и антагонизируют не только ERα дикого типа, но также определенные мутации и их варианты.
[0047] На основании этих результатов в настоящем документе представлены способы ингибирования роста или обеспечения регрессии ERα-положительных рака или опухоли у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества элацестранта или его сольвата (например, гидрата) или соли. Согласно некоторым вариантам осуществления введение элацестранта или его соли или сольвата (например, гидрата) обладает дополнительными терапевтическими преимуществами в дополнение к ингибированию роста опухоли, включающими в себя, например, ингибирование пролиферации раковых клеток или ингибирование активности ERα (например, путем ингибирования связывания эстрадиола или путем разложения ERα). Согласно некоторым вариантам осуществления способ не оказывает негативных эффектов на мышцы, кости, молочную железу и матку.
[0048] Согласно некоторым вариантам осуществления способов ингибирования роста опухоли или регрессии, представленных в настоящем документе, способы дополнительно предусматривают стадию определения того, имеет ли больной опухоль, экспрессирующую ERα, до введения элацестранта или его сольвата (например, гидрата) или соли. Согласно некоторым вариантам осуществления способов ингибирования роста опухоли или регрессии, представленных в настоящем документе, способы дополнительно предусматривают стадию определения того, имеет ли больной опухоль, экспрессирующую мутантный ERα, до введения элацестранта или его сольвата (например, гидрата) или соли. Согласно некоторым вариантам осуществления способов ингибирования роста опухоли или регрессии, представленных в настоящем документе, способы дополнительно предусматривают стадию определения того, имеет ли больной опухоль, экспрессирующую ERα, которая отвечает или не отвечает на лечение AI, SERD (например, фулвестрантом) и/или SERM (например, тамоксифеном), до введения элацестранта или его сольвата (например, гидрата) или соли. Такие определения могут быть осуществлены с использованием любого способа выявления экспрессии, известного в уровне техники, и могут быть выполнены in vitro с использованием образца опухоли или ткани, выделенного у субъекта.
[0049] В способах, описываемых в настоящем документе, элацестрант демонстрирует ингибирование роста на нескольких моделях PDX, имеющих мутации ESR1:D538G и ESR1:Y537S, в том числе на моделях, которые устойчивы к палбоциклибу, устойчивы к фулвестранту и которые ранее лечили ингибиторами ароматазы/тамоксифеном/фулвестрантом. Элацестрант, как также продемонстрировали, и разлагает ER, и ингибирует передачу сигнала ER на моделях PDX, имеющих мутацию ESR1:D538G. Элацестрант является эффективным и in vitro, и in vivo на модели ST941-HI, которая имеет мутацию Y537. Кроме того, два SERD, имеющие боковые цепи акриловой кислоты, демонстрировали частичное ингибирование роста in vivo на модели PDX ST941-HI. Фулвестрант, тогда как является эффективным in vitro, демонстрировал отсутствие активности in vivo на модели PDX ST941-HI. В то время как и элацестрант, и фулвестрант демонстрируют частичную эффективность на модели WHIM20, содержащей мутацию ESR1:Y537S, несмотря на то, что оба средства разлагают ER и ингибируют передачу сигнала ER, роль элацестранта и его комбинации с ингибиторами других онкогенных факторов роста опухоли обеспечивает успехи в лечении опухолей с повышенной эффективностью.
[0050] Роль мутаций ESR1 в эндокринной устойчивости и их влияние на эффективность методов эндокринного лечения представляет собой сложную взаимосвязь. Действительно, недавние данные анализа ctDNA в испытании PALOMA3 палбоциклиба и фулвестранта по сравнению с плацебо и фулвестрантом продемонстрировали тенденцию к отбору мутации ESR1:Y537S после лечения фулвестрантом. Это исследование показывает, что могут наблюдаться определенные случаи мутаций ESR1, при которых фулвестрант может иметь ограниченную активность. Следовательно, приведенные в настоящем документе исследования, показывающие эффективное применение элацестранта в качестве лечения раковых заболеваний, обладающего эффективностью против всех мутаций ESR1, являются многообещающим открытием.
Определения
[0051] Следует применять следующие используемые в настоящем документе определения, если не указано иное.
[0052] Используемые в настоящем документе термины «RAD1901» и «элацестрант» относятся к одному и тому же химическому соединению и используются взаимозаменяемо.
[0053] Используемый в настоящем документе термин «ингибирование роста» ERα-положительной опухоли может относиться к замедлению скорости роста опухоли или полному прекращению роста опухоли.
[0054] Используемый в настоящем документе термин «регрессия опухоли» или «регрессия» ERα-положительной опухоли может относиться к снижению максимального размера опухоли. Согласно некоторым вариантам осуществления введение комбинации, описываемой в настоящем документе, или ее сольватов (например, гидрата) или солей может приводить к уменьшению размера опухоли по сравнению с исходным уровнем (т.е. с размером до начала лечения) или даже к устранению или частичному устранению опухоли. Соответственно, согласно некоторым вариантам осуществления способы регрессии опухоли, представленные в настоящем документе, могут быть, в качестве альтернативы, охарактеризованы, как способы снижения размера опухоли по сравнению с исходным уровнем.
[0055] Используемый в настоящем документе термин «опухоль» представляет собой злокачественную опухоль и используется взаимозаменяемо с термином «рак».
[0056] Используемый в настоящем документе термин «рецептор эстрогена альфа» или «ERα» относится к полипептиду, содержащему, состоящему из или состоящему по сути из аминокислотной последовательности ERα дикого типа, которая кодируется геном ESR1.
[0057] Опухоль, которая является «положительной по рецептору эстрогена альфа», «ERα-положительной», «ER+» или «ERα+», как используется в настоящем документе, относится к опухоли, в которой одна или несколько клеток экспрессируют по меньшей мере одну изоформу ERα.
[0058] Используемый в настоящем документе термин «стандарт лечебных терапевтических средств» относится к средствам, известным и традиционно используемым для лечения раковых заболеваний, таких как рак молочной железы, включающим в себя ингибиторы ароматазы (AI, например, летрозол, анастрозол и эксеместан), селективные модуляторы рецептора эстрогена (SERM, например, тамоксифен, торемифен, дролоксифен, идоксифен, ралоксифен, лазофоксифен, арзофоксифен, мипроксифен, левормелоксифен и ЕМ-652 (SCH 57068)) и/или селективные деструкторы рецептора эстрогена (SERD, например, фулвестрант, TAS-108 (SR16234), ZK191703, RU58668, GDC-0810 (ARN-810), GW5638/DPC974, SRN-927, ICI182782 и AZD9496).
Способы лечения
[0059] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящее раскрытие относится к способу ингибирования и разрушения положительного по мутантному рецептору эстрогена альфа рака у субъекта, предусматривающему введение субъекту терапевтически эффективного количества элацестранта или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.
[0060] Согласно другим вариантам осуществления настоящее раскрытие относится к способу лечения устойчивого к лекарственному средству положительного по рецептору эстрогена альфа рака у субъекта, имеющего мутантный рецептор эстрогена альфа, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества элацестранта или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, при этом мутантный рецептор эстрогена альфа содержит одну или несколько мутаций, выбранных из группы, состоящей из D538G, Y537X1, L536X2, Р535Н, V534E, S463P, V392I, E380Q и их комбинаций, при этом X1 представляет собой S, N или С; и Х2 представляет собой R или Q.
Введение элацестранта
[0061] Элацестрант или его сольваты (например, гидраты) или соли при введении субъекту оказывают терапевтический эффект в отношении одного(одной) или нескольких раковых заболеваний или опухолей. Ингибирование роста опухоли или регрессия могут быть локализованы в отдельной опухоли или в ряде опухолей в определенных ткани или органе, или могут быть системными (т.е. поражать опухоли во всех тканях или органах).
[0062] Поскольку элацестрант, как известно, преимущественно связывает ERα по сравнению с рецептором эстрогена бета (ERβ), если не указано обратное, термины «рецептор эстрогена», «рецептор эстрогена альфа», «ERα», «ER» и «ERα дикого типа» используются взаимозаменяемо в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления ER+ клетки надэкспрессируют ERα. Согласно некоторым вариантам осуществления больной имеет одну или несколько клеток в опухоли, экспрессирующих одну или несколько форм ERβ. Согласно некоторым вариантам осуществления ERα-положительные опухоль и/или рак ассоциированы с раком молочной железы, матки, яичника или гипофиза. Согласно некоторым из таких вариантов осуществления больной имеет опухоль, расположенную в ткани молочной железы, матки, яичника или гипофиза. Согласно таким вариантам осуществления, если больной имеет опухоль, расположенную в молочной железе, то опухоль может быть ассоциирована с внутрипротоковым раком молочной железы, который может быть или может не быть положительным по HER2, и, что касается HER2+ опухолей, опухоли могут экспрессировать высокий уровень или низкий уровень HER2. Согласно другим вариантам осуществления больной имеет опухоль, расположенную в других ткани или органе (например, в кости, мышце, головном мозге), но тем не менее, она ассоциирована с раком молочной железы, матки, яичника или гипофиза (например, опухоли, происходящие из миграции или метастазирования рака молочной железы, матки, яичника или гипофиза). Соответственно, согласно некоторым вариантам осуществления способов ингибирования роста опухоли или регрессии опухоли, представленных в настоящем документе, опухоль, на которую нацеливаются, представляет собой метастатическую опухоль и/или опухоль, характеризующуюся надэкспрессией ER, в других органах (например, костях и/или мышцах). Согласно некоторым вариантам осуществления опухоль, на которую нацеливаются, представляет собой опухоль и/или рак головного мозга. Согласно некоторым вариантам осуществления опухоль, на которую нацеливаются, может быть более чувствительной к лечению элацестрантом, чем к лечению другим SERD (например, фулвестрантом, TAS-108 (SRI6234), ZK191703, RU58668, GDC-0810 (ARN-810), GW5638/DPC974, SRN-927 и AZD9496), ингибиторами Her2 (например, трастузумабом, лапатинибом, адо-трастузумабом эмтанзином и/или пертузумабом), химиотерапией (например, абраксаном, адриамицином, карбоплатином, цитоксаном, даунорубицином, доксилом, элленсом, флуороурацилом, гемзаром, хелавеном, лксемпрой, метотрексатом, митомицином, микоксантроном, навелбином, таксолом, таксотером, тиотепой, винкристином и кселодой), ингибитором ароматазы (например, анастрозолом, эксеместаном и летрозолом), селективными модуляторами рецептора эстрогена (например, тамоксифеном, ралоксифеном, лазофоксифеном и/или торемифеном), ингибитором ангиогенеза (например, бевацизумабом) и/или ритуксимабом.
[0063] В дополнение к демонстрации способности элацестранта ингибировать рост опухоли в опухолях, экспрессирующих ERα дикого типа, элацестрант обладает способностью ингибировать рост опухолей, экспрессирующих мутантную форму ERα, а именно Y537S ERα. Оценивания с помощью компьютерного моделирования примеров мутаций ERα, показали, что ни одна из этих мутаций не должна была влиять на LBD или специфически препятствовать связыванию элацестрантом, например, ERα, включающего в себя один или несколько мутантов, выбранных из группы, состоящей из ERα с мутацией Y537X, при этом X представляет собой S, N или С, ERα с мутацией D538G и ERα с мутацией S463P. На основе этих результатов в настоящем документе представлены способы ингибирования роста или обеспечения регрессии опухоли, которая является положительной по ERα, включающему в себя одного или несколько мутантов ERα по лиганд-связывающему домену (LBD), выбранных из группы, состоящей из Y537X1, при этом XI представляет собой S, N или С, D538G, L536X2, при этом Х2 представляет собой R или Q, Р535Н, V534E, S463P, V392I, E380Q, особенно Y537S, у субъекта с раком, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества элацестранта или его сольватов (например, гидратов) или солей. Используемый в настоящем документе термин «мутантный ERα» относится к ERα, содержащему одну или несколько замен или делеций, и его вариантам, содержащим, состоящим из или состоящим по сути из аминокислотной последовательности, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или по меньшей мере на 99,5% идентичной по отношению к аминокислотной последовательности ERα.
[0064] В дополнение к ингибированию роста опухоли рака молочной железы на животной модели ксенотрансплантата элацестрант демонстрирует значительное накопление в опухолевых клетка и способность преодолевать гематоэнцефалический барьер. Способность преодолевать гематоэнцефалический барьер подтверждается демонстрацией того, что введение элацестранта существенно продлевает выживаемость на модели ксенотрансплантата с метастазисом в головном мозге. Соответственно, согласно некоторым вариантам осуществления способов ингибирования роста опухоли или регрессии опухоли, представленных в настоящем документе, ERα-положительная опухоль, на которую нацеливаются, располагается в головном мозге или где-либо еще в центральной нервной системе. Согласно некоторым из таких вариантов осуществления ERα-положительная опухоль главным образом связана с раком головного мозга. Согласно другим вариантам осуществления ERα-положительная опухоль представляет собой метастатическую опухоль, которая главным образом связана с другим типом рака, таким как рак молочной железы, матки, яичника или гипофиза, или опухоль, которая мигрировала из других ткани или органа. Согласно некоторым из таких вариантов осуществления опухоль представляет собой метастазы головного мозга, такие как метастазы рака молочной железы в головной мозг (ВСВМ). Согласно некоторым вариантам осуществления способов, раскрываемых в настоящем документе, элацестрант или его сольваты (например, гидраты) или соли накапливаются в одной или нескольких клетках в целевой опухоли.
[0065] Согласно некоторым вариантам осуществления способов, раскрываемых в настоящем документе, элацестрант или его сольваты (например, гидраты) или соли предпочтительно накапливаются в опухоли при отношении Т/Р (концентрация элацестранта в опухоль/концентрация элацестранта в плазме) приблизительно 15 или выше, приблизительно 18 или выше, приблизительно 19 или выше, приблизительно 20 или выше, приблизительно 25 или выше, приблизительно 28 или выше, приблизительно 30 или выше, приблизительно 33 или выше, приблизительно 35 или выше, или приблизительно 40 или выше.
Дозировка
[0066] Терапевтически эффективное количество комбинации элацестранта или его сольватов (например, гидратов) или солей для применения в способах, раскрываемых в настоящем документе, представляет собой количество, которое при введении за определенный промежуток времени приводит к достижению одного или нескольких терапевтических показателей (например, замедление или устранение роста опухоли, что приводит к регрессии опухоли, прекращению симптомов и т.д.). Комбинация для применения в раскрываемых в настоящем документе способах может быть введена субъекту один раз или несколько раз. Согласно таким вариантам осуществления, при которых соединения вводят несколько раз, их можно вводить с интервалами, например, один раз в сутки, через сутки, один раз в неделю или один раз в месяц. В качестве альтернативы, их можно вводить с нерегулярными интервалами, например, по мере необходимости на основании симптомов, состояния здоровья больного и т.п. Терапевтически эффективное количество комбинации может быть введено один раз в сутки на протяжении одних суток, по меньшей мере 2 суток, по меньшей мере 3 суток, по меньшей мере 4 суток, по меньшей мере 5 суток, по меньшей мере 6 суток, по меньшей мере 7 суток, по меньшей мере 10 суток или по меньшей мере 15 суток. Необязательно, состояние рака или регрессию опухоли контролируют в ходе или после лечения, например, с помощью FES-PET сканирования субъекта. Дозировка комбинации, вводимой субъекту, может быть повышена или снижена в зависимости от состояния рака или выявляемой регрессии опухоли.
[0067] В идеале, терапевтически эффективное количество не превышает максимальной переносимой дозировки, при которой 50% или больше получающих лечение субъектов, испытывают тошноту или другие токсические реакции, которые препятствуют дальнейшим введениям лекарственного средства. Терапевтически эффективное количество может варьировать для субъекта в зависимости от ряда факторов, в том числе от изменчивости и степени выраженности симптомов, пола, возраста, массы тела или общего состояния здоровья субъекта, способа введения и типа соли или сольвата, изменчивости в чувствительности к лекарственному средству, конкретного типа заболевания и т.п.
[0068] Примеры терапевтически эффективных количеств элацестранта или его сольватов (например, гидратов) или солей для применения в способах, раскрываемых в настоящем документе, включают в себя без ограничения дозировку от приблизительно 150 до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 200 до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 250 до приблизительно 1500 мг или от приблизительно 300 до приблизительно 1500 мг один раз в сутки для субъектов, имеющих устойчивые вызванные ER опухоли или раковые заболевания; дозировку от приблизительно 150 до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг, или от приблизительно 250 до приблизительно 1000 мг, или от приблизительно 300 до приблизительно 1000 мг один раз в сутки для субъектов, имеющих как вызванные ER опухоли и/или раковые заболевания дикого типа, так и устойчивые опухоли и/или раковые заболевания; и дозировку от приблизительно 300 до приблизительно 500 мг, от приблизительно 300 до приблизительно 550 мг, от приблизительно 300 до приблизительно 600 мг, от приблизительно 250 до приблизительно 500 мг, от приблизительно 250 до приблизительно 550 мг, от приблизительно 250 до приблизительно 600 мг, от приблизительно 200 до приблизительно 500 мг, от приблизительно 200 до приблизительно 550 мг, от приблизительно 200 до приблизительно 600 мг, от приблизительно 150 до приблизительно 500 мг, от приблизительно 150 до приблизительно 550 мг или от приблизительно 150 до приблизительно 600 мг один раз в сутки для субъектов, имеющих в основном вызванные ER опухоли и/или раковые заболевания дикого типа. Согласно некоторым вариантам осуществления дозировка соединения формулы I (например, элацестранта) или его соли или сольвата для применения в раскрываемых в настоящем документе способах, общих для взрослого субъекта, может составлять приблизительно 200 мг, 400 мг, от 30 мг до 2000 мг, от 100 мг до 1500 мг или от 150 мг до 1500 мг перорально один раз в сутки. Такая дозировка один раз в сутки может быть достигнута посредством однократного введения или нескольких введений.
[0069] Введение дозы элацестранта при лечении рака молочной железы, в том числе устойчивых штаммов, а также случаев с экспрессией мутантного(ых) рецептора(ов), варьирует от 100 мг до 1000 мг в сутки. Например, доза элацестранта может составлять 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 или 1000 мг в сутки. В частности, отмечены 200 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг и 1000 мг в сутки. Необычайно длительный период полужизни элацестранта у людей после перорального введения делает этот вариант особенно целесообразным. Соответственно, лекарственное средство может быть введено как 200 мг два раза в сутки (общая суточная доза 400 мг), 250 мг два раза в сутки (общая суточная доза 500 мг), 300 мг два раза в сутки (общая суточная доза 600 мг), 400 мг два раза в сутки (общая суточная доза 800 мг) или 500 мг два раза в сутки (общая суточная доза 1000 мг). Согласно некоторым вариантам осуществления введение дозы является пероральным.
[0070] Согласно некоторым вариантам осуществления способов, раскрываемых в настоящем документе, элацестрант или его сольват (например, гидрат) или соль предпочтительно накапливается в опухоли при отношении Т/Р (концентрация элацестранта в опухоли/концентрация элацестранта в плазме) приблизительно 15 или выше, приблизительно 18 или выше, приблизительно 19 или выше, приблизительно 20 или выше, приблизительно 25 или выше, приблизительно 28 или выше, приблизительно 30 или выше, приблизительно 33 или выше, приблизительно 35 или выше, или приблизительно 40 или выше.
[0071] Элацестрант или его сольваты (например, гидраты) или соли можно вводить субъекту один раз или несколько раз. Согласно таким вариантам осуществления, если соединения вводят несколько раз, то они могут быть введены с интервалами, например, один раз в сутки, через сутки, один раз в неделю или один раз в месяц. В качестве альтернативы, они могут быть введены с нерегулярными интервалами, например, по мере необходимости на основании симптомов, состояния здоровья больного и т.п.
Состав
[0072] Согласно некоторым вариантам осуществления элацестрант или его сольваты (например, гидраты) или соли вводят как часть одного состава. Например, элацестрант или его сольваты (например, гидраты) или соли составляют в одну пилюлю для перорального введение или в однократную дозу для инъекции. Согласно некоторым вариантам осуществления введение соединений в одном составе улучшает соблюдение больным режима и схемы лечения.
[0073] Согласно некоторым вариантам осуществления состав, содержащий элацестрант или его сольваты (например, гидраты) или соли, может дополнительно содержать одно или несколько фармацевтических вспомогательных средств, носителей, адъювантов и/или консервантов.
[0074] Элацестрант или его сольваты (например, гидраты) или соли для применения в раскрываемых в настоящем документе способах могут быть составлены в единичные дозированные формы, что означают физически дискретные единицы, подходящие в качестве единичной дозировки для субъектов, проходящих лечение, при этом каждая единица содержит заранее определенное количество активного материала, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, необязательно в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем. Единичная дозированная форма может быть предназначена для однократной суточной дозы или одной из нескольких суточных доз (например, от приблизительно 1 до 4 или более раз в сутки). При использовании нескольких суточных доз единичная дозированная форма может быть одинаковой или разной для каждой дозы. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения могут быть составлены для контролируемого высвобождения.
[0075] Элацестрант или его сольваты (например, гидраты) или соли, а также соли или сольваты для применения в раскрываемых в настоящем документе способах могут быть составлены согласно любому доступному традиционному способу. Примеры предпочтительных дозированных форм включают в себя таблетку, порошок, мелкую гранулу, гранулу, покрытую таблетку, капсулу, сироп, пастилку, ингаляционную форму, суппозиторий, инъекционную форму, мазь, глазную мазь, глазные капли, назальные капли, ушные капли, катаплазму, лосьон и т.п. В составе могут быть использованы обычно используемые добавки, такие как разбавитель, связующее, разрыхлитель, смазочное средство, краситель, ароматизатор и при необходимости стабилизатор, эмульгатор, усилитель абсорбции, поверхностно-активное средство, регулятор рН, антисептическое средство, антиоксидант и т.п. Кроме того, составление также осуществляют путем объединения композиций, которые обычно используют в качестве сырьевого материала для фармацевтического состава, согласно традиционным способам. Примеры таких композиций включают в себя, например, (1) масло, такое как соевое масло, говяжий жир и синтетический глицерид; (2) углеводород, такой как жидкий парафин, сквалан и твердый парафин; (3) сложноэфирное масло, такое как октилдодецилмиристиновая кислота и изопропилмиристиновая кислота; (4) высший спирт, такой как цетостеариловый спирт и бегениловый спирт; (5) силиконовую смолу; (6) силиконовое масло; (7) поверхностно-активное средство, такое как сложный эфир полиоксиэтиленовой жирной кислоты, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, сложный эфир глицерина и жирной кислоты, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, твердое полиоксиэтиленовое касторовое масло и блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена; (8) водорастворимые макромолекулы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, полиакриловая кислота, карбоксивиниловый полимер, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон и метилцеллюлоза; (9) низший спирт, такой как этанол и изопропанол; (10) мультивалентный спирт, такой как глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликоль и сорбит; (11) сахар, такой как глюкоза и тростниковый сахар; (12) неорганический порошок, такой как безводная кремниевая кислота, алюмосиликат магния и силикат алюминия; и (13) очищенную воду и т.п. Добавки для применения в вышеуказанных составах могут включать в себя, например, 1) лактозу, кукурузный крахмал, сахарозу, глюкозу, маннит, сорбит, кристаллическую целлюлозу и диоксид кремния в качестве разбавителя; 2) поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, метил целлюлозу, этилцеллюлозу, аравийскую камедь, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, блок-сополимер полипропиленгликоля и полиоксиэтилена, меглумин, цитрат кальция, декстрин и т.п. в качестве связующего; 3) крахмал, агар, желатиновый порошок, кристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, бикарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектиновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу/кальций и т.п. в качестве разрыхлителя; 4) стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, оксид кремния, конденсированное растительное масло и т.п. в качестве смазочного средства; 5) любые красители, при этом в качестве красителя подходят те, добавление которых является фармацевтически приемлемым; 6) какао-порошок, ментол, ароматизатор, масло мяты перечной, порошок корицы в качестве ароматизатора; и 7) антиоксиданты, добавление которых приемлемо с фармацевтической точки зрения, такие как аскорбиновая кислота или альфа-токоферол.
[0076] Элацестрант или его сольваты (например, гидраты) или соли для применения в раскрываемых в настоящем документе способах могут быть составлены в фармацевтическую композицию в виде одного или нескольких активных соединений, описываемых в настоящем документе, и физиологически приемлемого носителя (также называемого фармацевтически приемлемым носителем, или раствором, или разбавителем). Такие носители и растворы включают в себя фармацевтически приемлемые соли и сольваты соединений, используемых в способах в соответствии с настоящим изобретением, и смеси, содержащие два или более из таких соединений, фармацевтически приемлемых солей соединений и фармацевтически приемлемых сольватов соединений. Такие композиции получают согласно приемлемым фармацевтическим процедурам, таким как описанные в работе Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Eaton, Pa. (1985), которая включена в настоящий документ посредством ссылки.
[0077] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к носителю, который не вызывает аллергической реакции или другого нежелательного эффекта у больных, которым его вводят, и является совместимым с другими ингредиентами в составе. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя, например, фармацевтические разбавители, вспомогательные средства или носители, соответствующим образом выбранные с учетом предполагаемой формы введения и согласующиеся с общепринятой фармацевтической практикой. Например, твердые носители/разбавители включают в себя без ограничения камедь, крахмал (например, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал), сахар (например, лактозу, маннит, сахарозу, декстрозу), целлюлозный материал (например, микрокристаллическую целлюлозу), акрилат (например, полиметилакрилат), карбонат кальция, оксид магния, тальк или их смеси. Фармацевтически приемлемые носители, кроме того, могут включать в себя незначительные количества вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие средства, консерванты или буферы, которые повышают срок хранения или эффективность терапевтического средства.
[0078] Элацестрант или его сольваты (например, гидраты) или соли в свободной форме можно превратить в соль традиционными способами. Используемый в настоящем документе термин «соль» не является ограниченным, если соль образована с элацестрантом или его сольватами (например, гидратами) или солями и является фармакологически приемлемой; предпочтительные примеры солей включают в себя гидрогалогенидную соль (например, хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную и т.п.), соль неорганической кислоты (например, сульфат, нитрат, перхлорат, фосфат, карбонат, бикарбонат и т.п.), органическую карбоксилатную соль (например, ацетатную соль, малеатную соль, тартратную соль, фумаратную соль, цитратную соль и т.п.), органическую сульфонатную соль (например, метансульфонатную соль, этансульфонатную соль, бензол сульфонатную соль, толуол сульфонатную соль, камфорсульфонатную соль и т.п.), соль аминокислоты (например, аспартатную соль, глутаматную соль и т.п.), соль четвертичного аммония, соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия и т.п.), соль щелочноземельного металла (соль магния, соль кальция и т.п.) и т.п. Кроме того, хлористоводородная соль, сульфатная соль, метансульфонатная соль, ацетатная соль и т.п.предпочтительны в качестве «фармакологически приемлемой соли» соединений в соответствии с настоящим изобретением.
[0079] Изомеры элацестранта или его сольватов (например, гидратов) или солей (например, геометрические изомеры, оптические изомеры, ротамеры, таутомеры и т.п.) могут быть очищены с использованием общих средств разделения, включая, например, перекристаллизацию, оптическое разделение, такое как способ диастереомерных солей, способ ферментативного фракционирования, различные хроматографии (например, тонкослойная хроматография, колоночная хроматография, хроматография со стеклянной колонкой и т.п.), до одного изомера. Термин «один изомер» в настоящем документе включает в себя не только изомер, имеющий чистоту 100%, но также изомер, включающий в себя изомер, отличный от целевого, который имеется даже при традиционной операции очистки. Кристаллический полиморф иногда существует для элацестранта или его сольватов (например, гидратов) или солей и/или фулвестранта, и все их кристаллические полиморфы включены в настоящее изобретение. Кристаллический полиморф иногда является отдельным, а иногда смесью, и то, и другое включены в настоящий документ.
[0080] Согласно некоторым вариантам осуществления элацестрант или его сольваты (например, гидраты) или соли могут иметь форму пролекарства, что означает, что они должны претерпевать некоторое изменение (например, окисление или гидролиз) для достижения своей активной формы. В качестве альтернативы, элацестрант или его сольваты (например, гидраты) или соли могут представлять собой соединение, полученное путем преобразования исходного пролекарства в его активную форму.
Путь введения
[0081] Пути введения элацестранта или его сольватов (например, гидратов) или солей включают в себя без ограничения местное введение, пероральное введение, внутрикожное введение, внутримышечное введение, внутрибрюшинное введение, внутривенное введение, интравезикальную инфузию, подкожное введение, чрескожные введение и трансмукозальное введение. Согласно некоторым вариантам осуществления путь введения является пероральным.
Профилирование генов
[0082] Согласно некоторым вариантам осуществления способы ингибирования роста опухоли или регрессии опухоли, представленные в настоящем документе, дополнительно предусматривают профилирование генов субъекта, при этом ген, подлежащий профилированию, представляет собой один или несколько генов, выбранных из группы, состоящей из ABL1, АКТ1, АКТ2, ALK, АРС, AR, ARID1A, ASXL1, ATM, AURKA, ВАР, ВАР1, BCL2L11, BCR, BRAF, BRCA1, BRCA2, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CDH1, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, СЕВРА, CTNNB1, DDR2, DNMT3A, E2F3, EGFR, EML4, ЕРНВ2, ERBB2, ERBB3, ESR1, EWSR1, FBXW7, FGF4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FRS2, HIF1A, HRAS, IDH1, IDH2, IGF1R, JAK2, KDM6A, KDR, KIF5B, KIT, KRAS, LRP1B, MAP2K1, MAP2K4, MCL1, MDM2, MDM4, MET, MGMT, MLL, MPL, MSH6, MTOR, MYC, NF1, NF2, NKX2-1, NOTCH1, NPM, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, PIK3R1, PML, PTEN, PTPRD, RARA, RBI, RET, RICTOR, ROS1, RPTOR, RUNX1, SMAD4, SMARCA4, SOX2, STK11, TET2, TP53, TSC1, TSC2 и VHL. Согласно другим вариантам осуществления ген, подлежащий профилированию, представляет собой один или несколько генов, выбранных из группы, состоящей из AKT1, AKT2, BRAF, CDK4, CDK6, PIK3CA, PIK3R1 и MTOR.
[0083] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения субпопуляции больных раком молочной железы, при этом указанная субпопуляция характеризуется повышенной экспрессией одного или нескольких генов, раскрываемых выше, и лечения указанной субпопуляции с помощью эффективной дозы элацестранта или его сольватов (например, гидратов) или солей согласно вариантам осуществления введения дозы, описываемым в настоящем раскрытии.
Корректировка дозы
[0084] Помимо установления способности элацестранта ингибировать рост опухоли, элацестрант ингибирует связывание эстрадиола с ER в матке и гипофизе. В этих экспериментах связывание эстрадиола с ER в ткани матки и гипофиза оценивали с помощью визуализации FES-PET. После лечения элацестрантом наблюдаемый уровень связывания ER был на уровне исходного значения или ниже. Эти результаты показывают, что антагонистический эффект элацестранта в отношении активности ER можно оценивать с помощью сканирования в режиме реального времени. На основании этих результатов в настоящем документе представлены способы мониторинга эффективности лечения элацестрантом или его сольватами (например, гидратами) или солями в комбинированной терапии, раскрываемой в настоящем документе, путем измерения связывания эстрадиола с ER в одной или нескольких целевых тканях, при этом уменьшение или исчезновение связывания указывает на эффективность.
[0085] Кроме того, представлены способы корректировки дозировки элацестранта или его сольватов (например, гидратов) или солей в комбинированной терапии, раскрываемой в настоящем документе, на основании связывания эстрадиола с ER. Согласно некоторым вариантам осуществления этих способов связывание измеряют в некоторой точке после одного или нескольких введений первой дозировки соединения. Если связывание эстрадиола с ER не нарушено, или наблюдается снижение ниже заданного порога (например, снижение связывания по сравнению с исходным уровнем менее чем 5%, менее чем 10%, менее чем 20%, менее чем 30% или менее чем 50%), то первая дозировка считается слишком низкой. Согласно некоторым вариантам осуществления эти способы предусматривают дополнительную стадию введения увеличенной второй дозировки соединения. Эти стадии можно повторять, многократно увеличивая дозировку до тех пор, пока не будет достигнуто желаемое снижение связывания эстрадиола с ER. Согласно некоторым вариантам осуществления эти стадии могут быть включены в способы ингибирования роста опухоли, представленные в настоящем документе. В этих способах связывание эстрадиола с ER может служить индикатором ингибирования роста опухоли или дополнительным средством оценки ингибирования роста. Согласно другим вариантам осуществления эти способы можно использовать в сочетании с введением элацестранта или его сольватов (например, гидратов) или солей для целей, отличных от ингибирования роста опухоли, включая, например, ингибирование пролиферации раковых клеток.
[0086] Согласно некоторым вариантам осуществления способы, представленные в настоящем документе, для корректировки дозировки элацестранта или его соли или сольвата (например, гидрата) в комбинированной терапии предусматривают
(1) введение первой дозировки элацестранта или его соли или сольвата (например, гидрата) (например, от приблизительно 350 до приблизительно 500 или от приблизительно 200 до приблизительно 600 мг/сутки) в течение 3, 4, 5, 6 или 7 суток;
(2) выявление активности связывания эстрадиола с ER; при этом
(i) если активность связывания ER не выявляется или ниже предварительно определенного порогового уровня, продолжают вводить первую дозировку (т.е. поддерживают уровень дозировки); или
(ii) если активность связывания ER выявляется или выше предварительно определенного порогового уровня, вводят вторую дозировку, которая больше первой дозировки (например, первая дозировка плюс от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг) в течение 3, 4, 5, 6 или 7 суток, затем переходят к стадии (3);
(3) выявление активности связывания эстрадиола с ER; при этом
(i) если активность связывания ER не выявляется или ниже предварительно определенного порогового уровня, продолжают вводить вторую дозировку (т.е. поддерживают уровень дозировки); или
(ii) если активность связывания ER выявляется или выше предварительно определенного порогового уровня, вводят третью дозировку, которая больше второй дозировки (например, вторая дозировка плюс от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг) в течение 3, 4, 5, 6 или 7 суток, затем переходят к стадии (4);
(4) повторение описанных выше стадий для четвертой дозировки, пятой дозировки ит.д., до тех пор, пока не будет выявлено отсутствие активности связывания ER.
[0087] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящее изобретение относится к применению визуализации PET для выявления и/или лечения чувствительных к ER или устойчивых к ER раковых заболевания.
[0088] Следующие примеры представлены для лучшей иллюстрации заявляемого изобретения и не должны интерпретироваться как ограничение объема настоящего изобретения. В той степени, в которой упоминаются конкретные материалы, они являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Специалист в данной области сможет разработать эквивалентные средства или реагенты, без излишней изобретательской деятельности и не выходя за рамки настоящего изобретения. Следует учитывать, что в описанные в настоящем документе процедуры можно внести множество изменений, не выходя при этом за пределы объема настоящего изобретения. Авторы настоящего изобретения предусматривают включение таких вариантов в объем настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Материалы и способы
Тестируемые соединения
[0089] Элацестрант, используемый в приведенных ниже примерах, представлял собой (6R)-6-(2-(N-(4-(2-(этиламино)этил)бензил)-N-этиламино)-4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола дигидрохлорид, изготовленный, например, компанией IRIX Pharmaceuticals, Inc. (Florence, SC). Элацестрант хранили в виде сухого порошка, составленного для применения в виде гомогенной суспензии в 0,5% (мас./об.) метилцеллюлозы в деионизированной воде, и для животных моделей вводили перорально. Тамоксифен, ралоксифен и эстрадиол (Е2) получали из компании Sigma-Aldrich (St. Louis, МО) и вводили путем подкожной инъекции. Фулвестрант получали из компании Tocris Biosciences (Minneapolis, MN) и вводили путем подкожной инъекции. Другие лабораторные реагенты приобретали у компании Sigma-Aldrich, если не отмечено иное.
Модели PDX
[0090] Опухоли пересаживали в виде фрагментов бестимусным голым мышам (Nu (NCR)-Foxnlnu). Полученные от больных фрагменты ксенотрансплантата CTG-1211 (Champions Oncology), ST2535 (START) и WHIM43 (Horizon) имплантировали мышам без добавления эстрадиола. Всех мышей содержали в свободном от патогенов помещении, в индивидуально вентилируемых клетках со стерилизованной и беспыльной подстилкой из початков, с доступом к стерилизованному корму и воде ad libitum, в условиях цикла света и темноты (12-14-часового циркадного цикла искусственного освещения) и при контролируемой комнатной температуре и влажности. Опухоли измеряли два раза в неделю штангенциркулем Вернье, объемы рассчитывали с использованием формулы (L*W2)*0,52. Элацестрант вводили перорально один раз в сутки на протяжении всего исследования. Фулвестрант вводили подкожно один раз в неделю.
Количественная PCR в режиме реального времени (RT-qPCR)
In vivo модели ксенотрансплантата
[0091] В конце исследования опухоли измельчали с помощью импактора CryoPREP™ (Covaris) и общую РНК экстрагировали с помощью мини-набора RNeasy (Qiagen). qPCR выполняли с использованием Taqman Fast Virus 1-Step Master Mix и зондов TaqMan™ (Applied Biosystems). Значения Ct анализировали для оценки относительных изменений экспрессии мРНК PgR (рецептора прогестерона) с GAPDH в качестве внутреннего контроля с использованием способа 2-ДДСТ.
In vitro модели ксенотрансплантата
[0092] В конце обработки клетки лизировали лизисным буфером из набора 1-Step Cells-to-Ct и лизаты обрабатывали в соответствии с инструкциями производителя. qPCR выполняли с использованием 1-Step Master Mix и зондов TaqMan™ (Applied Biosystems). Значения Ct анализировали для оценки относительных изменений экспрессии мРНК PgR (рецептора прогестерона) с GAPDH в качестве внутреннего контроля с использованием способа 2-ДДСТ.
Эффективность средства
[0093] Для всех исследований, начиная с суток 0, размеры опухоли измеряли с помощью цифрового штангенциркуля и данные, в том числе индивидуальные и средние оцениваемые объемы опухоли (среднее TV±SEM), регистрировали для каждой группы; объем опухоли рассчитывали с использованием формулы (Yasui et al. Invasion Metastasis 17: 259-269 (1997), которая включена в настоящий документ посредством ссылки): TV=ширина2 × длина × 0,52. Каждые группу или исследование заканчивали, когда оцениваемый средний объем опухоли в группе достигал конечной точки объема опухоли (TV) (конечная точка времени составляла 60 дней, конечной точкой объема было среднее значение группы 2 см3), при этом отдельных мышей, достигавших объема опухоли 2 см3 или больше, исключали из исследования, и последнее измерение включали в среднее значение группы до тех пор, пока среднее значение не достигало конечной точки объема, или пока исследование не достигло конечной точки времени.
Вычисления эффективности и статистический анализ
[0094] Значения % ингибирования роста опухоли (% TGI) рассчитывали в единственной точке времени (когда контрольная группа достигала объема опухоли или конечной точки времени) и регистрировали для каждой группы лечения (Т) по сравнению с контролем (С) с использованием начального (i) и окончательного (f) измерений опухоли по формуле (Corbett ТН et al. In vivo methods for screening and preclinical testing, hi: Teicher B, ed., Anticancer Drug Development Guide. Totowa, NJ: Humana. 2004: 99-123) % TGI=1 - Tf- Ti/Cf- Ci.
Статистический анализ
[0095] Статистический анализ выполняли с использованием GraphPadPrism 7.0 и данные обычно выражали в виде среднего значения ± SEM/SD. Сравнения групп лечения выполняли с использованием однофакторного анализа ANOVA, статистические анализы выполняли с апостериорным критерием Даннетта. Статистические показатели выражали следующим образом: н.з. - не значимое; * р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001; **** р<0,0001.
Сбор образцов
[0096] В конечной точке опухоли удаляли. Один фрагмент мгновенно замораживали, в то время как другой фрагмент помещали в 10% NBF по меньшей мере на 24 часа, фиксировали формалином и заливали парафином (FFPE). Мгновенно замороженные образцы хранили при -80°С; FFPE блоки хранили при комнатной температуре.
Вестерн-блоттинг
[0097] Клетки или опухоли собирали после введения дозы и анализировали экспрессию белка с использованием стандартных методик и следующих антител: ERa, PR (Cell Signaling Technologies, № по каталогу 13258, №3153) и винкулин: Sigma-Aldrich, №v9131). Экспрессию белка количественно оценивали с использованием программного обеспечения AzureSpot и нормализовали по экспрессии винкулина.
Примеры
[0098] На фиг. 1 видно, что элацестрант ингибирует пролиферацию и передачу сигнала ER в in vitro моделях, содержащих различные мутации ESR1, в том числе в линиях раковых клеток клона 1 Y537S, клона 2 Y537S, клона 1 D538G, клона 2 D538G и клона 1 S463P. Иллюстративные изображения, представленные в верхнем ряду, визуализируют опухолевые клетки, обработанные контролем в виде среды-носителя, для линий мутированных раковых клеток клона 1 Y537S, клона 2 Y537S, клона 1 D538G, клона 2 D538G и клона 1 S463P. На изображениях, представленных в нижнем ряду, визуализируются опухолевые клетки клона 1 Y537S, клона 2 Y537S, клона 1 D538G, клона 2 D538G и клона 1 S463P, обработанные элацестрантом при 100 нМ.
[0099] На фиг. 2 видно, что элацестрант продемонстрировал зависимое от дозы ингибирование роста опухоли и регрессию опухоли на моделях ксенотрансплантата бестимусных голых мышей. На фиг. 2 показано среднее +/- SEM объемов опухоли с течением времени на мышиных моделях ксенотрансплантата, которые обрабатывали контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30, 60 и 120 мг/кг) и фулвестрантом (1 мг/доза).
[00100] На фиг. 3А-3С видно, что элацестрант ингибирует передачу сигнала ER in vitro в моделях, содержащих различные мутации ESR1, при этом на иллюстративных гистограммах показано снижение маркеров пролиферации в моделях ксенотрансплантатов in vitro. На фиг. 3А представлена кратность изменения относительно контроля рецептора прогестерона (PgR) для моделей опухолевых клеток, имеющих мутации дикого типа, S463P, D538G и Y537S, обрабатываемых контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (10, 100 и 1000 нМ), Е2 (10 пМ) и фулвестрантом (10, 100 1000 нМ). На фиг. 3В представлена кратность изменения относительно контроля роста, регулируемого эстрогеном (GREB1), на моделях опухолевых клеток, имеющих мутации дикого типа, S463P, D538G и Y537S, обработанных контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (10, 100 и 1000 нМ), Е2 (10 пМ) и фулвестрантом (10, 100 1000 нМ). На фиг. 3С представлена кратность изменения относительно контроля фактора «трилистника» 1 (TFF1) на моделях опухолевых клеток, имеющих мутации дикого типа, S463P, D538G и Y537S, обработанных контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (10, 100 и 1000 нМ), Е2 (10 пМ) и фулвестрантом (10, 100 1000 нМ).
[00101] На фиг. 4А-4С видно, что элацестрант продемонстрировал зависимое от дозы ингибирование роста опухоли на множестве моделей PDX, имеющих мутацию ESR1:D538G. На фиг. 4А показано среднее +/- SEM объемов опухоли с течением времени у бестимусных голых мышей, которым имплантировали ксенотрансплантат PDX ST2535-HI (с предварительной обработкой тамоксифеном, ингибитором ароматазы и фулвестрантом) с мутацией ESR1:D538G, которых обрабатывали контролем в виде среды-носителя и элацестрантом (30 и 60 мг/кг). На фиг. 4 В показано среднее +/- SEM объемов опухоли с течением времени у бестимусных голых мышей, которым имплантировали ксенотрансплантат PDX CTG-1211-HI (с предварительной обработкой тамоксифеном, ингибитором ароматазы и фулвестрантом) с мутацией ESR1:D538G, которых обрабатывали контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом (3 мг/доза). На фиг. 4С показано среднее +/- SEM объемов опухоли с течением времени у бестимусных голых мышей, которым имплантировали ксенотрансплантат PDX WHIM43-HI (с предварительной обработкой тамоксифеном, ингибитором ароматазы и фулвестрантом) с мутацией ESR1:D538G, которых обрабатывали контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом (3 мг/доза).
[00102] На фиг. 5A-5F показано, что элацестрант разрушает ER и ингибирует передачу сигнала ER на моделях PDX, имеющих мутации ESR1:D538G, на моделях ксенотрансплантата у бестимусных голых мышей. На фиг. 5А показана кратность изменения относительно контроля в виде среды-носителя содержания мРНК рецептора прогестерона (PgR) на модели ксенотрансплантата PDX ST2535-HI (с предварительной обработкой тамоксифеном, ингибитором ароматазы и фулвестрантом) с мутацией ESR1:D538G, которую обрабатывали контролем в виде среды-носителя и элацестрантом (30 и 60 мг/кг). На фиг. 5В проиллюстрирован вестерн-блоттинг, демонстрирующий экспрессию PgR на модели ксенотрансплантата PDX ST2535-HI с мутацией ESR1:D538G, которую обрабатывали контролем в виде среды-носителя и элацестрантом (30 и 60 мг/кг). На фиг. 5С показана кратность изменения относительно контроля в виде среды-носителя содержания мРНК рецептора прогестерона (PgR) на модели ксенотрансплантата PDX CTG-1211-HI (с предварительной обработкой тамоксифеном, ингибитором ароматазы и фулвестрантом) с мутацией ESR1:D538G, которую обрабатывали контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом (3 мг/доза). На фиг. 5D проиллюстрирован вестерн-блоттинг, демонстрирующий экспрессию PgR на модели ксенотрансплантата PDX CTG-1211-HI с мутацией ESR1:D538G, обработанной контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом. На фиг. 5Е показана кратность изменения относительно контроля в виде среды-носителя содержания мРНК рецептора прогестерона (PgR) на модели ксенотрансплантата PDX WHIM43-HI (с предварительной обработкой тамоксифеном, ингибитором ароматазы и фулвестрантом) с мутацией ESR1:D538G, которую обрабатывали контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом (3 мг/доза). На фиг. 5F проиллюстрирован вестерн-блоттинг, демонстрирующий экспрессию PgR на модели ксенотрансплантата PDX WHIM43-HI с мутацией ESR1:D538G, которую обрабатывали контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом.
[00103] На фиг. 6А-6 В показано, что элацестрант демонстрирует большее ингибирование роста опухоли, чем препараты сравнения SERD на моделях PDX ST941-HI, имеющих мутации ESR1:Y537S. На фиг. 6А показано среднее +/- SEM объемов опухоли с течением времени на модели PDX ST941-HI, содержащей мутацию ESR1:Y537S, которую обрабатывали контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом (3 мг/доза, подкожно, один раз в сутки), дозой 1 serdl, и дозой 2 serdl. На фиг. 6 В показано среднее +/- SEM объемов опухоли с течением времени на модели PDX ST941-HI, содержащей мутацию ESR1:Y537S, которую обрабатывали контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом (3 мг/доза), дозой 1 serd2 и дозой 2 serd2.
[00104] На фиг. 7А-7С показано, что элацестрант демонстрирует большее ингибирование роста опухоли, чем препараты сравнения SERD на моделях PDX ST941-HI, имеющих мутации ESR1:Y537S. На фиг. 7А показана кратность изменения относительно контроля в виде среды-носителя по сравнению с содержаниями мРНК рецептора прогестерона (PgR) на модели PDX ST941-HI, содержащей мутацию ESR1:Y537S, которую обрабатывали контролем в виде среды-носителя, фулвестрантом (3 мг/доза), элацестрантом (30 мг/кг), дозой 1 serdl, дозой 2 serd1, дозой 1 serd2 и дозой 2 serd2. На фиг. 7В представлен вестерн-блоттинг для модели PDX ST941-HI, содержащей мутацию ESR1:Y537S, демонстрирующей экспрессию PgR, которую обрабатывали контролем в виде среды-носителя, фулвестрантом (3 мг/кг), элацестрантом (30 мг/кг), дозой 1 serd1 и дозой 2 serdl. На фиг. 7С представлен вестерн-блоттинг для модели PDX ST941-HI, содержащей мутацию ESR1:Y537S, демонстрирующей экспрессию PgR, которую обрабатывали контролем в виде среды-носителя, фулвестрантом (3 мг/кг), элацестрантом (30 мг/кг), дозой 1 serd2 и дозой 2 serd2.
[00105] На фиг. 8А-8В представлено оценивание элацестранта и фулвестранта и их соответствующих активностей in vitro. На фиг. 8А представлена in vitro жизнеспособность клеток (% контроля) относительно log[концентрация (мкМ)] для клеточной линии PDX ST941-HI. На фиг. 8В показана кратность изменения относительно контроля в виде среды-носителя содержания мРНК рецептора прогестерона (PgR), нанесенного на график по отношению к концентрации элацестранта (0, 10, 100 и 1000 нМ) и фулвестранта (0, 10, 100 и 1000 нМ), используемых при обработке in vitro клеточной линии ST941-HI, полученной из PDX.
[00106] На фиг. 9А-9В представлено оценивание элацестранта и фулвестранта и их соответствующих активностей in vitro. На фиг. 9А показано среднее +/- SEM объемов опухоли у мышей, которым имплантировали PDX ST941-HI, содержащий мутацию ESR1:Y537S, нанесенное на график по отношению ко времени и обработке их контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (10, 30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом (3 мг/доза). На фиг. 9В показана кратность изменения относительно контроля экспрессии мРНК рецептора прогестерона (PgR) на модели PDX ST941-HI, нанесенная на график по отношению к обработке их контролем в виде среды-носителя, фулвестрантом (3 мг/доза) и элацестрантом (10, 30 и 60 мг/кг).
[00107] На фиг. 10A-10D показано, что элацестрант и фулвестрант демонстрируют частичную эффективность на модели мутантного PDX ESR1, имеющей дополнительные онкогенные мутации. На фиг. 10А показано среднее +/- SEM объемов опухоли с течением времени у мышей, которым имплантировали ксенотрансплантат PDX WHIM20 с мутацией ESRl:Y537Shom, с обработкой контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом (3 мг/доза). На фиг. 10 В представлена кратность изменения относительно контроля в виде среды-носителя рецептора прогестерона (PgR) в ксенотрансплантате PDX WHIM20 с мутацией ESRl:Y537Shom, обработанном контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом (3 мг/доза). На фиг. 10С представлена кратность изменения относительно контроля фактора «трилистника» 1 (TFF1) в ксенотрансплантате PDX WHIM20 с мутацией ESRl:Y537Shom, обработанном контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом (3 мг/доза). На фиг. 10D представлена кратность изменения относительно контроля роста, регулируемого эстрогеном (GREB1) в ксенотрансплантате PDX WHIM20 с мутацией ESRl:Y537Shom, обработанном контролем в виде среды-носителя, элацестрантом (30 и 60 мг/кг) и фулвестрантом (3 мг/доза). На фиг. 10Е представлен вестерн-блоттинг ксенотрансплантата PDX WHIM20 с мутацией ESRl:Y537Shom, демонстрирующего экспрессию PgR и обработанного контролем в виде среды-носителя, фулвестрантом (3 мг/доза) и элацестрантом (30 и 60 мг/кг).
Другие варианты осуществления
[00108] Все публикации и патенты, упомянутые в настоящем раскрытии, включены в настоящий документ посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация или заявка на выдачу патента были специально и индивидуально указаны для включения посредством ссылки. Если значение терминов в любом из патентов или публикаций, включенных посредством ссылки, противоречит значению терминов, используемых в настоящем раскрытии, предполагается, что значение терминов в настоящем раскрытии является определяющим. Кроме того, предшествующее обсуждение раскрывает и описывает исключительно иллюстративные варианты осуществления настоящего изобретения. Специалист в данной области техники легко поймет из такого обсуждения, а также из прилагаемых графических материалов и формулы изобретения, что в них могут быть внесены различные изменения, модификации и вариации, не выходящие за рамки сути и объема настоящего изобретения, который определяется следующей формулой изобретения.
Claims (18)
1. Применение элацестранта или его фармацевтически приемлемой соли в способе ингибирования и разрушения отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека-2 (Her2) и положительного по мутантному рецептору эстрогена альфа рака молочной железы у субъекта, предусматривающем введение субъекту терапевтически эффективного количества элацестранта или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный субъект предварительно обработан тамоксифеном, ингибитором ароматазы и фулвестрантом.
2. Применение элацестранта или его соли по п. 1, при котором HER2-отрицательный, положительный по мутантному рецептору эстрогена альфа рак молочной железы содержит одну или несколько мутаций, выбранных из группы, состоящей из D538G, Y537X1, L536X2, P535H, V534E, S463P, V392I, E380Q и их комбинаций, при этом X1 представляет собой S, N или C; и X2 представляет собой R или Q.
3. Применение элацестранта или его соли по п. 2, при котором мутация представляет собой Y537S.
4. Применение элацестранта или его соли по п. 2, при котором мутация представляет собой D538G.
5. Применение элацестранта или его соли по любому из пп. 1-4, при котором HER2- отрицательный, положительный по мутантному рецептору эстрогена альфа рак молочной железы является устойчивым к или прогрессирует по отношению к лекарственному средству, выбранному из группы, состоящей из противоэстрогенных средств, ингибиторов ароматазы и их комбинаций.
6. Применение элацестранта или его соли по любому из пп. 1-5, при котором HER2- отрицательный, положительный по мутантному рецептору эстрогена альфа рак молочной железы представляет собой запущенный или метастатический рак молочной железы.
7. Применение элацестранта или его соли по любому из пп. 1-6, при котором субъект представляет собой женщину в постменопаузе.
8. Применение элацестранта или его соли по любому из пп. 1-6, при котором субъект представляет собой женщину в пременопаузе.
9. Применение элацестранта или его соли по любому из пп. 1-6, при котором субъект представляет собой женщину в постменопаузе, заболевание которой рецидивирует или прогрессирует после предшествующего лечения селективными модуляторами рецептора эстрогена (SERM) и/или ингибиторами ароматазы (AI).
10. Применение элацестранта или его соли по любому из пп. 1-9, при котором элацестрант вводят субъекту в дозе от 200 мг/сутки до 500 мг/сутки.
11. Применение элацестранта или его соли по любому из пп. 1-10, при котором элацестрант вводят субъекту в дозе 200 мг/сутки, 300 мг/сутки, 400 мг/сутки или 500 мг/сутки.
12. Применение элацестранта или его соли по любому из пп. 1-9, при котором элацестрант вводят субъекту при дозе, которая является максимальной переносимой дозой для субъекта.
13. Применение элацестранта или его соли по любому из пп. 1-12, при этом способ дополнительно предусматривает идентификацию субъекта для лечения путем измерения повышенной экспрессии одного или нескольких генов, выбранных из ABL1, AKT1, AKT2, ALK, APC, AR, ARID1A, ASXL1, ATM, AURKA, BAP, BAP1, BCL2L11, BCR, BRAF, BRCA1, BRCA2, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CDH1, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, CEBPA, CTNNB1, DDR2, DNMT3A, E2F3, EGFR, EML4, EPHB2, ERBB2, ERBB3, ESR1, EWSR1, FBXW7, FGF4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FRS2, HIF1A, HRAS, IDH1, IDH2, IGF1R, JAK2, KDM6A, KDR, KIF5B, KIT, KRAS, LRP1B, MAP2K1, MAP2K4, MCL1, MDM2, MDM4, MET, MGMT, MLL, MPL, MSH6, MTOR, MYC, NF1, NF2, NKX2-1, NOTCH1, NPM, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, PIK3R1, PML, PTEN, PTPRD, RARA, RB1, RET, RICTOR, ROS1, RPTOR, RUNX1, SMAD4, SMARCA4, SOX2, STK11, TET2, TP53, TSC1, TSC2 и VHL.
14. Применение элацестранта или его соли по п. 13, при котором один или несколько генов выбраны из AKT1, AKT2, BRAF, CDK4, CDK6, PIK3CA, PIK3R1 и MTOR.
15. Применение элацестранта или его соли по любому из пп. 1-14, при котором отношение концентрации элацестранта или его соли в опухоли к концентрации элацестранта или его соли в плазме (T/P) после введения составляет по меньшей мере 15.
16. Применение элацестранта или его соли по п. 5, при котором противоэстрогенные средства выбраны из группы, состоящей из тамоксифена, торемифена и фулвестранта, а ингибиторы ароматазы выбраны из группы, состоящей из эксеместана, летрозола и анастрозола.
17. Применение элацестранта или его соли по п. 2, при котором указанный субъект экспрессирует по меньшей мере один мутантный рецептор эстрогена альфа, выбранный из группы, состоящей из D538G, Y537S, Y537N, Y537C, E380Q, S463P, L536R, L536Q, P535H, V392I и V534E.
18. Применение элацестранта или его соли по п. 11, при котором элацестрант вводят субъекту в дозе 300 мг/сутки.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/776,338 | 2018-12-06 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021116084A RU2021116084A (ru) | 2023-01-09 |
RU2822195C2 true RU2822195C2 (ru) | 2024-07-03 |
Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2320339C2 (ru) * | 2001-12-10 | 2008-03-27 | Астразенека Аб | Применение анастрозола для лечения женщин в постклимактерическом периоде, которые страдают ранним раком молочной железы |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2320339C2 (ru) * | 2001-12-10 | 2008-03-27 | Астразенека Аб | Применение анастрозола для лечения женщин в постклимактерическом периоде, которые страдают ранним раком молочной железы |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BIHANI T. et al. Elacestrant (RAD1901), a Selective Estrogen Receptor Degrader (SERD), Has Antitumor Activity in Multiple ER+ Breast Cancer Patient-derived Xenograft Models, CLINICAL CANCER RESEARCH, 2017, v. 23, no. 16, p. 4793-4804, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2561. FANNING et al. Estrogen receptor alpha somatic mutations Y537S and D538G confer breast cancer endocrine resistance by stabilizing the activating function-2 binding conformation, eLife, 2016, v. 5, p. 1-25, doi: 10.7554/eLife.12792. REINERT T. et al. Implications of ESR1 Mutations in Hormone Receptor-Positive Breast Cancer, CURRENT TREATMENT OPTIONS IN ONCOLOGY, 17.04.2018, v. 19, no. 5, p. 1-13, DOI: 10.1007/S11864-018-0542-0. GARNER F. et al. RAD1901: a novel, orally bioavailable selective estrogen receptor degrader that demonstrates antitumor activity in breast cancer xenograft models. Anticancer Drugs. 2015, v.26, no.9, p.948-956. doi: 10.1097/CAD.0000000000000271. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7146992B2 (ja) | 癌を治療するための方法 | |
JP7504097B2 (ja) | Cdk4/6阻害剤に耐性の癌を治療するための方法 | |
JP2022509262A (ja) | 乳癌を有する女性におけるアベマシクリブと組み合わせたエラセストラント | |
RU2822195C2 (ru) | Способы лечения рака на моделях, имеющих мутации esr1 | |
JP7497353B2 (ja) | Esr1変異を含むモデルにおいて癌を治療するための方法 | |
RU2820478C2 (ru) | Способы лечения устойчивого к ингибиторам cdk4/6 рака | |
JP7516472B2 (ja) | 癌を治療するための方法 | |
KR102682763B1 (ko) | 암을 치료하는 방법 | |
KR20240110098A (ko) | 암을 치료하는 방법 |