TW202400194A - 免疫功能活化劑、疫苗佐劑及免疫誘導方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供：可增強體液性免疫及細胞性免疫之誘導且有效成分來自細胞壁(來自天然物)的免疫功能活化劑、疫苗佐劑、以及包括將上述免疫功能活化劑予以給藥之步驟的免疫誘導方法。本發明之免疫功能活化劑，係以最大徑在1~800nm之範圍的粒子作為有效成分，該粒子係由來自細胞壁之多醣類構成。
Description
本發明係關於：以由來自細胞壁之多醣類構成且最大徑為1~800nm之粒子作為有效成分之免疫功能活化劑、含有上述免疫功能活化劑之疫苗佐劑、及包括將上述免疫功能活化劑予以給藥之步驟之免疫誘導方法。
在感染症治療、癌症免疫療法等醫療領域中，為了提升免疫刺激活性，自以往便有人探討各種預防法及治療方法，例如，專利文獻1中，有人提議細胞性免疫之誘導作用高的免疫刺激劑。又，在這些醫療領域中，針對使用於該預防法、治療方法的佐劑，至今為止亦有各種開發。在如此之情況下，期望更進一步開發兼具免疫功能活化之有效性、及對人體之安全性的免疫功能活化劑。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
專利文獻1：日本特開2020-090445號公報
[發明所欲解決之課題]
在如此之情況下，本發明中，提供一種免疫功能活化劑，可增強體液性免疫及細胞性免疫之誘導，並且，有效成分係來自細胞壁(來自天然物)，可給消費者帶來安心感；一種疫苗佐劑，含有上述免疫功能活化劑；及一種免疫誘導方法，包括將上述免疫功能活化劑予以給藥之步驟。
[解決課題之手段]
本案發明者們，有鑑於如此情況，首先探討了可從天然物取得之物質。其中，特別著眼於近年的發現：從天然物而得之小粒徑的粒子具有各種特性，進一步進行研究。其結果發現：在天然物之中，由來自細胞壁之多醣類構成且最大徑在1~800nm之範圍的粒子，可增強體液性免疫及細胞性免疫之誘導。
亦即，本發明之主旨如下。
[1]一種免疫功能活化劑，係以最大徑在1~800nm之範圍的粒子作為有效成分，該粒子係由來自細胞壁之多醣類構成。
[2]如[1]之免疫功能活化劑，其中，該粒子係來自選自由甘草、酵母、乳酸菌構成之群組中之至少一種。
[3]如[1]或[2]之免疫功能活化劑，其係使用於感染症治療及/或癌症免疫療法。
[4]如[1]~[3]中任一項之免疫功能活化劑，其會誘導體液性免疫及/或細胞性免疫。
[5]如[1]~[4]中任一項之免疫功能活化劑，其係以選自由皮下給藥、皮內給藥、肌肉內給藥、經肺給藥、血管內給藥、經鼻給藥、經口給藥構成之群組中之至少一項給藥法進行給藥。
[6]一種疫苗佐劑，係以最大徑在1~800nm之範圍的粒子作為有效成分，該粒子係由來自細胞壁之多醣類構成。
[7]如[6]之疫苗佐劑，其係以選自由皮下給藥、皮內給藥、肌肉內給藥、經肺給藥、血管內給藥、經鼻給藥、經口給藥構成之群組中之至少一項給藥法進行給藥。
[8]一種免疫誘導方法，包括將如[1]~[5]中任一項之免疫功能活化劑予以給藥之步驟。
[9]如[8]之免疫誘導方法，其中，將該免疫功能活化劑予以給藥之步驟，係藉由選自由皮下給藥、皮內給藥、肌肉內給藥、經肺給藥、血管內給藥、經鼻給藥、經口給藥構成之群組中之至少一項給藥法，來將該免疫功能活化劑予以給藥。
[發明之效果]
本發明之免疫功能活化劑，針對體液性免疫及細胞性免疫皆有高誘導作用，可藉由兩者的協同效果，發揮更高的免疫功能活化效果。又，有效成分係來自天然物，可給使用者帶來更多安心感。
並且，本發明之疫苗佐劑，可藉由與抗原一併使用來提高免疫功能活性(免疫原性)。
此外，本發明之免疫誘導方法，僅經由簡便的步驟便可獲得體液性免疫及細胞性免疫的效果，因此安全且容易使用。
以下針對本發明進行具體說明。
惟，本發明並不限定於後續說明之實施形態。又，本發明中，以「X~Y」(X、Y為任意的數字)表示時，若無特別限定，係指「X以上且Y以下」，同時亦包含「宜大於X」或「宜小於Y」之意涵。
並且，「X及/或Y(X、Y為任意的構成)」係指X及Y中之至少一者，意指僅有X、僅有Y、X及Y等3種情形。
＜免疫功能活化劑＞
本發明之免疫功能活化劑，係以由來自細胞壁之多醣類構成且最大徑在1~800nm之範圍的粒子作為有效成分。並且，本發明之免疫功能活化劑，可廣泛使用於醫療領域及促進健康領域等，其中，可有效使用於感染症治療、癌症免疫療法。並且，還係包含抗過敏劑、免疫調節劑之概念。
又，本發明中，所謂有效成分，係指可獲得本發明之效果即「免疫功能活化」之成分，假使一成分具有「免疫功能活化」效果但係以無法獲得該效果之程度的濃度而摻合，則不包括在有效成分中。
首先，針對本發明之有效成分即粒子進行說明。上述粒子係由來自細胞壁之多醣類構成，上述細胞壁存在於屬於植物界之生物、屬於真菌界之生物、屬於原生生物界之生物、屬於原核生物界之生物等之細胞中。就上述生物而言，宜舉例如作為生藥材之原料的基原植物、子囊菌、擔子菌、細菌等，其中，宜為甘草(Glycyrrhiza uralensis)、薑(Zingiber officinale)、酵母、乳酸菌等。
就上述多醣類而言，可舉例如纖維素、半纖維素、果膠等。就上述多醣類之構成糖而言，可舉例如葡萄糖、木糖、半乳糖、岩藻糖、纖維三糖、纖維四糖、木聚糖、阿拉伯糖、甘露糖、鼠李糖等。
本發明之有效成分之粒子，最大徑為1~800nm，宜為10~800nm，更宜為30~500nm，又更宜為40~300nm，形狀為球體、橢圓體、圓盤型(如紅血球般的形狀)，但並不限於該等，其中宜為球體。並且，本發明中，所謂「粒子之最大徑」，在粒子為球體時係指其直徑，為其他形狀時，係指其最大長度。粒子之粒徑，例如可將獲得之粒子分散於超純水中，並使用動態光散射法對該分散液進行測定。使用動態光散射法測定粒徑時，將計算而得之平均粒徑作為該粒子之最大徑，計算而得之平均粒徑，在最大徑規定之範圍內即可。
上述粒子通常呈現如圖1之電子顯微鏡影像中符號A所示之形狀，宜呈球體之形狀。上述球體不僅係真球，亦包括橢圓體等形狀。圖1之粒子A係來自甘草，並係以穿透式電子顯微鏡對經過負染色之粒子A進行攝影而得。
上述粒子A在以電子顯微鏡觀察時，其結構也顯示出2層結構、2層膜結構、多層結構、多層膜結構。因此可認為，本發明之有效成分之粒子，至少在最外層與內部具有相異的電子密度。
本發明之有效成分之粒子，對水系及油系之液體皆具有耐溶解性，分散性良好，尤其對水系液體之分散性高。又，可長期保持其優異的分散性。上述粒子之分散性，例如可藉由將獲得之粒子分散於超純水中，並以穿透式電子顯微鏡對該分散液進行攝影，觀察其分散程度來判斷。又，藉由比較上述分散液、及保存了一段期間後之分散液，可判斷分散性保持之程度。
本發明之有效成分之粒子，耐壓性及耐熱性優異，至少在2大氣壓以內之加壓、121°C以內之加熱下，粒徑幾乎無變化。粒子之耐壓性、耐熱性，例如可以藉由以下來判斷：針對分散於超純水中的粒子、及對該分散液進行加壓及加熱後該分散液中所含的粒子，分別利用動態光散射法算出粒徑的分布，將兩者進行比較時，兩者之粒徑的分布無變動。
本發明之有效成分之粒子，耐寒性及耐乾燥性優異，在-50~-80°C之冷卻、乾燥下，粒徑幾乎無變化。粒子之耐寒性及耐乾燥性，例如可以藉由以下來判斷：針對分散於超純水中的粒子、及將該分散液予以冷凍乾燥(-50°C)並將其乾燥物再度分散於超純水中後該分散液中所含的粒子，各自利用動態光散射法算出粒徑的分布，將兩者進行比較時，兩者之粒徑的分布無變動。又，針對將上述冷凍乾燥物於-80°C保存7天後再分散於超純水中後該分散液中所含的粒子，進行相同的比較，粒徑的分布也無變動。
本發明之有效成分之粒子，例如可藉由包括下列步驟之方法來製造：溶解細胞壁之步驟、及從該步驟所得之溶解物中分離出粒子之步驟。
就上述溶解細胞壁之步驟而言，可舉例如加熱處理、超音波處理、分解酵素所為之處理、鹼分解處理等。該等可單獨使用或組合使用。其中，考量效率化及對健康層面的顧慮之觀點，宜為加熱處理、分解酵素所為之處理，尤宜為加熱處理。
就上述加熱處理而言，可舉例如：將具有細胞壁的生物浸漬於液體中，藉由將該生物連同該液體一同加熱，來使構成細胞壁之成分溶解於液體中並獲得溶解物。進一步詳細說明，首先，準備為材料之具有細胞壁的生物。該生物可為任意狀態，但考量效率化之觀點，宜經過乾燥、粉碎。將上述準備好的生物浸漬於另外準備的液體中，通常於60°C以上加熱3分鐘以上，獲得溶解物。又，加熱時間越長越有產率提高之傾向。就上述液體而言，可單獨使用水、醇等使用作為各種溶劑之液體，亦可混合2種以上使用。然而，若考量到要將該粒子進行皮下給藥、經鼻給藥、經口給藥等，考量對健康層面的顧慮，宜使用水或水系之液體。
又，上述「使構成細胞壁之成分溶解」，係指將基本骨架與基質予以分離等，而破壞細胞壁之結構，在液體中形成分散有該成分之液體系，亦包括藉由將該成分之一的多醣分解成小尺寸等，來使其分散於液體中。
然後，就從上述步驟所得之溶解物中分離出本發明之有效成分之粒子之步驟而言，可舉例如離心分離、濾器過濾、超過濾、超離心分離等。該等可因應為材料之具有細胞壁之生物的種類等，使用較合適者。其中，考量操作容易性之觀點，宜為離心分離、濾器過濾，考量提高精製度之觀點，宜將該等組合使用。
就上述離心分離而言，依據粒子尺寸而定，可舉例如將溶解物以1萬~100萬×g進行離心分離，並收集其上清之方法(粗分離步驟)。進一步地，為了提高精製度，例如亦可將上述上清以孔徑0.22~0.45μm之濾器進行過濾，而獲得該濾液(精密分離步驟)。
如此般，本發明之有效成分之粒子，針對構成細胞壁之成分例如纖維素等，並未採用以取代末端分子為目的之方法(例如使用氫氧化鈉、鹽酸等之方法)，因此安全性亦優異。
本發明之免疫功能活化劑，係藉由如此而獲得，具有來自天然物之粒子作為有效成分，可僅由粒子構成，亦可含有其他成分。
就可與本發明之有效成分之粒子一同使用之其他成分而言，可舉例如具有藥理作用之成分、添加劑等。就上述添加劑而言，可舉例如基劑、擔體、溶劑、分散劑、乳化劑、緩衝劑、安定劑、賦形劑、黏結劑、崩解劑、潤滑劑、增黏劑、保濕劑、著色劑、香料、螯合劑等。
本發明之免疫功能活化劑，可誘導樹突細胞之成熟化，因此可更有效地提高體液性免疫、細胞性免疫之兩者。又，可誘導抗原特異性IgG之產生，並可誘導CD8
+T細胞反應及抗腫瘤免疫，因此，本發明之免疫功能活化劑，可藉由體液性免疫及細胞性免疫之協同效果，更有效地達成免疫功能活化。
本發明之免疫功能活化劑、只要能獲得所期望的效果，其給藥途徑並無特別限制，為經腸給藥及非經腸給藥皆可。
就上述經腸給藥而言，可舉例如經鼻給藥、經口給藥、經管營養、注腸給藥等。就上述非經腸給藥而言，可舉例經靜脈給藥、經動脈給藥、經肺給藥、血管內給藥、肌肉內給藥、心臓內給藥、皮下給藥、皮內給藥、腹腔內給藥等。
其中，就給藥途徑而言，若採用皮下給藥、經鼻給藥，可更確實地誘導免疫反應。
本發明之免疫功能活化劑，能以任意形狀使用，能以經口製劑形態及非經口製劑形態之任一種形態使用。
就上述經口製劑形態而言，可舉例如錠劑(包括口腔內側崩解錠、可咀嚼錠、發泡錠、喉錠劑、果凍狀滴劑等)、丸劑、顆粒劑、細粒劑、散劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、乾燥糖漿劑、液劑(包括飲料劑、懸液劑、糖漿劑)、果凍劑等。
就上述非經口製劑形態而言，可舉例如注射用製劑(點滴注射劑、靜脈注射劑、肌肉注射劑、皮下注射劑、皮內注射劑等)、外用劑(軟膏劑、凝膠貼布、洗劑(藥液)等)、栓劑、吸入劑、點眼劑、眼軟膏劑、點鼻劑、點耳劑、脂質體劑等。
本發明之免疫功能活化劑，除了醫藥及試藥以外，亦可使用作為例如食品添加劑、食品組成物(包括健康食品、健康增進劑、營養補助食品(營養補充品等))、化粧品等之組成物的成分。
將本發明之免疫功能活化劑使用作為食品添加劑、健康增進劑、營養補助食品(營養補充品等)等之成分時，上述食品添加物等之形狀例如可製成錠劑(包括口腔內側崩解錠、可咀嚼錠、發泡錠、喉錠劑、果凍狀滴劑等)、丸劑、顆粒劑、細粒劑、散劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、乾燥糖漿劑、液劑(包括懸液劑、糖漿劑)、果凍劑等。
將本發明之免疫功能活化劑使用作為食品組成物時，上述食品組成物之形狀可製成例如液狀、凝膠狀或固體狀的食品、飲料(例如果汁、清涼飲料、茶、湯、豆乳等)、沙拉油、沙拉醬、優格、果凍、布丁、香鬆、育兒用奶粉、蛋糕預拌粉、乳製品(例如粉末狀、液狀、凝膠狀、固體狀等)、麵包、點心(例如餅乾等)等。
＜疫苗佐劑＞
本發明之疫苗佐劑係由來自細胞壁之多醣類構成，並以其最大徑在1~800nm之範圍的粒子作為有效成分。上述粒子，與前述本發明之免疫功能活化劑部分中說明的粒子相同，可達成同樣的效果。
上述疫苗佐劑，通常係指藉由與抗原併用，來提高該抗原性並使免疫反應之誘導變得容易的物質。
亦即，將抗原之一部分成分予以精製並接種之疫苗，一般而言效果較弱，因此需要使用佐劑。
此外，近年來，疫苗的開發不僅以感染症作為對象，癌症、阿茲海默症、糖尿病、高血壓等生活習慣病、花粉、食物過敏、自體免疫疾病等非感染症也開始作為對象。然而，以上述非感染症作為對象之疫苗之目標物，通常無法誘導免疫反應，因此難以獲得所期望之效果。
因此，需求開發一種即便以上述非感染症作為疫苗的對象時，亦可誘導強的免疫反應之佐劑。
本發明之疫苗佐劑，符合上述要求，不僅可使用於將抗原之一部分成分予以精製並接種之疫苗，由於該疫苗佐劑可增強體液性免疫及/或細胞性免疫之誘導，即便係以上述非感染症作為疫苗的對象時，亦可誘導強的免疫反應。
本發明之疫苗佐劑，只要可使免疫反應之誘導變得容易，則以任意方法進行給藥皆可，宜為皮下給藥或經鼻給藥，考量可低侵入性地誘導全身免疫及黏膜免疫之觀點，宜為經鼻給藥。
＜免疫誘導方法＞
本發明之免疫誘導方法，包括將上述免疫功能活化劑予以給藥之步驟，將上述免疫功能活化劑予以給藥之步驟中，包括將上述免疫功能活化劑予以給藥後，經過一段期間後，再將上述免疫功能活化劑予以追加給藥之步驟。
本發明之免疫誘導方法，只要可誘導免疫反應，則在將上述免疫功能活化劑予以給藥之步驟中，能以任意方法將上述免疫功能活化劑予以給藥。其中，考量可簡便進行給藥之觀點，上述免疫功能活化劑宜以皮下給藥或經鼻給藥，考量可低侵入性地誘導全身免疫及黏膜免疫之觀點，宜為經鼻給藥。
[實施例]
以下列舉實施例，更具體地說明本發明，但本發明在不超出其主旨之範圍內，不限於以下實施例。
又，示例中，「份」、「%」係表示重量基準。
首先，就具有細胞壁之生物而言，準備甘草(碎生藥材：櫔本天海堂公司、櫔本甘草P)、酵母(乾燥品：日本Garlic公司、天然啤酒酵母)及乳酸菌(粉末：Biolab公司、乳酸菌粉末KA-18)，如下述般製作本發明之有效成分之粒子。
[來自甘草之粒子]
將碎甘草(乾燥品)100g放入超純水500mL中，煮沸50分鐘製作甘草煎煮液，放置冷卻後，為了去除大型級分，以20000×g進行離心分離60分鐘。回收其上清，為了精製奈米粒子，將回收而得之上清與乙醇按體積比等量混合，以20000×g進行離心分離20分鐘後，去除上清。將上述把離心分離60分鐘後之上清與乙醇按體積比等量混合之步驟後的動作重複實施2次後，將殘留於容器底面之沉澱物以超純水再次分散，為了去除上述過程中混合的乙醇，使用分劃分子量(MWCO)50kDa之透析膜，於超純水中實施透析1天，冷凍乾燥而獲得來自甘草之粒子。
獲得之粒子之粒度分布示於圖2，其回收量、平均粒徑、多分散性指數(polydispersity index)、界達(zata)電位示於下表1。
[表1]
[來自酵母之粒子]
將酵母(乾燥品)100g放入超純水1L中，於90°C加熱3小時，放置冷卻後，為了去除大型級分，以12300×g進行離心分離30分鐘。回收其上清，再以140000×g進行離心分離60分鐘。去除上清，將殘留於容器底面之粒子集合體即丸粒以超純水再次分散，冷凍乾燥而獲得來自酵母之粒子。
獲得之粒子之粒度分布示於圖3，其回收量、平均粒徑、多分散性指數示於下表2。
[表2]
[來自乳酸菌之粒子]
將乳酸菌(粉末)10g放入超純水100mL中，於90°C加熱3小時，放置冷卻後，為了去除大型級分，以12300×g進行離心分離30分鐘。回收其上清，再以140000×g進行離心分離60分鐘。去除上清，將殘留於容器底面之粒子集合體即丸粒以超純水再次分散，冷凍乾燥而獲得來自乳酸菌之粒子。
獲得之粒子之粒度分布示於圖4，其回收量、平均粒徑、多分散性指數示於下表3。
[表3]
針對上述獲得之粒子，首先，使用小鼠樹突細胞株(DC2.4細胞)進行細胞實驗，探討樹突細胞之成熟化。並且，針對上述獲得之粒子進行動物實驗(皮下免疫)，探討抗原特異性抗體之產生、細胞反應、抗腫瘤免疫之誘導(1)、(2)等各項目。各實驗分別依下列條件進行。
＜1.細胞實驗：樹突細胞之成熟化＞
(1-1)來自甘草之粒子
[實施例1、比較例1及參考例1]
作為實施例1，將上述獲得之來自甘草之粒子，以成為100μg/mL之方式，使其作用於小鼠樹突細胞株(DC2.4細胞、5×10
5cells/2mL)，於37°C培養24小時後，針對樹突細胞之成熟標誌即CD40、CD80、CD86測定表現量。
另一方面，將針對小鼠樹突細胞株並未進行任何作用之樣本作為比較例1A；將以上述來自甘草之粒子製作步驟中獲得之甘草煎煮液(各種精製前)100μg/mL進行作用之樣本作為比較例1B；將以脂多醣(LPS)0.1μg/mL作為正控制組進行作用之樣本作為參考例1；以與實施例1相同之方式，測定各成熟標誌之表現量。
針對該等之結果，進行流式細胞技術所為之解析，並將針對CD40之結果示於圖5，針對CD80之結果示於圖6，針對CD86之結果示於圖7。又，將該等進行比較之結果示於圖8。
(1-2)來自酵母之粒子
[實施例2、3、比較例2及參考例2]
作為實施例2、3，將上述獲得之來自酵母之粒子，以下表4所示之濃度，分別作用於小鼠樹突細胞株(DC2.4細胞、5×10
5cells/2mL)，於37°C培養24小時後，針對樹突細胞之成熟標誌即CD40、CD80、CD86測定表現量。
另一方面，將針對小鼠樹突細胞株並未進行任何作用之樣本作為比較例2；將以脂多醣(LPS)0.1μg/mL作為正控制組進行作用之樣本作為參考例2；以與實施例2、3相同之方式，測定各成熟標誌之表現量。
針對該等之結果，進行流式細胞技術所為之解析，將各成熟標誌之表現率一併示於下表4。
[表4]
(1-3)來自乳酸菌之粒子
[實施例4~6及比較例3]
作為實施例4~6，將上述獲得之來自乳酸菌之粒子，以成為1、10、100μg/mL之方式，分別作用於小鼠樹突細胞株(DC2.4細胞、5×10
5cells/2mL)，於37°C培養24小時後，針對樹突細胞之成熟標誌即CD40測定表現量。
另一方面，將針對小鼠樹突細胞株並未進行任何作用之樣本作為比較例3，以與實施例4~6相同之方式，測定各成熟標誌之表現量。
針對該等之結果，進行流式細胞技術所為之解析，將針對CD40之結果示於圖9。
如圖5~9及上述表4所示，在任一實施例中，皆呈現出與正控制組之LPS相同程度的表現量，因此可確認到，本發明之免疫功能活化劑，對於在產生抗體等後天性免疫活化之初始階段為重要的樹突細胞成熟化，會產生影響。
＜2.動物實驗(皮下免疫)：抗原特異性抗體產生＞
(2-1)來自甘草之粒子
[實施例7、比較例4、5]
作為實施例7，將上述獲得之來自甘草之粒子100μg及模型抗原之雞卵白蛋白(OVA)100μg，於小鼠(C57BL/6J、6週齡、雌)之後背部實施皮下免疫。7天後再度實施上述皮下免疫(皮下免疫次數：合計2次)，在實施了最後一次皮下免疫之日的7天後，進行採血，測定總IgG、IgG
1及IgG
2C之值(抗體效價)。
另一方面，將並未實施任何免疫之樣本作為比較例4；將除了未使用來自甘草之粒子以外，以與實施例7相同之方式實施了免疫之樣本作為比較例5；以與實施例7相同之方式測定抗體效價。該等之結果，針對總IgG示於圖10，針對IgG
1示於圖11，針對IgG
2C示於圖12。
如圖10所示，藉由併用抗原與來自甘草之粒子而實施免疫，可誘導抗原特異性的IgG。又，由圖11及圖12所示之內容，解析了誘導而得之總IgG的亞型後，確認到有誘導出抗原特異性的IgG
1、IgG
2C。另一方面，僅以抗原實施免疫之情況下，Th2型免疫反應佔主導地位(參照比較例5)。如此般，明顯可知實施例7作為可有效誘導Th1型免疫反應之免疫功能活化劑為有用。
另外，由以樹突細胞為主之抗原呈現細胞所呈現的抗原資訊，會傳達給T細胞，誘導抗原特異性的後天性免疫。上述後天性免疫分為體液性免疫及細胞性免疫，體液性免疫(Th2型)之目標，係針對作用標的(病原體、癌細胞等)產生抗體，細胞性免疫之目標，係基於細胞毒性T細胞所為之針對作用標的之直接傷害，來排除作用標的。因此，免疫功能活化劑中，期望針對體液性免疫及細胞性免疫之兩者皆可誘導。又，在抗體之中，IgG
2C係對細胞性免疫(Th1)型之細胞介素反應而產生之抗體。
(2-2)來自甘草之粒子
[實施例8、9]
除了將作為抗原之OVA之量變更為1μg以外，以與實施例7相同之方式實施免疫，並將此樣本作為實施例8；除了將OVA之量變更為10μg以外，以與實施例7相同之方式實施免疫，並將此樣本作為實施例9；以與實施例7相同之方式測定總IgG。其結果與實施例7及比較例4之總IgG一同示於圖13。
如圖13所示，可知即便抗原量為1μg，也可誘導產生出與抗原量為100μg時相同程度之抗體。來自病原體、癌細胞之抗原，考量製備所需之時間、經濟成本、安全性等之觀點，實施免疫時之投予量宜越少越好。本發明之免疫功能活化劑，即便係將抗原量減低成1/100後之1μg，也可獲得與100μg相同程度之抗體效價，確認到高免疫功能，因此可知在時間、經濟成本、安全性方面為優異。
(2-3)來自酵母之粒子
[實施例10、11、比較例6~9及參考例3、4]
作為實施例10、11，將上述獲得之來自酵母之粒子100μg及OVA(1μg或10μg)，於小鼠(C57BL/6J、6週齡、雌)之後背部實施皮下免疫。7天後再度實施上述皮下免疫(皮下免疫次數：合計2次)，在實施了最後一次皮下免疫之日的7天後，進行採血，測定總IgG之抗體效價。
又，將上述實施例10(OVA1μg)中，除了未使用來自酵母之粒子以外，以相同之方式實施了免疫之樣本作為比較例6；將並未實施任何免疫之樣本作為比較例7；將使用了氫氧化鋁、氫氧化鎂製劑(Thermo Scientific公司製、Imject Alum Adjuvant)(以下記作「Alum」)1mg代替來自酵母之粒子作為正控制組之樣本作為參考例3。
進一步地，將上述實施例11(OVA10μg)中，除了未使用來自酵母之粒子以外，以相同方式實施了免疫之樣本作為比較例8；將並未實施任何免疫之樣本作為比較例9；將使用了Alum(1mg)代替來自酵母之粒子作為正控制組之樣本作為參考例4。
針對該等，以與實施例10、11相同之方式分別測定抗體效價，將總IgG抗體效價一併示於圖14、15。又，抗體效價5以下之個體按5計算。
如圖14、15所示，若以來自酵母之粒子實施免疫，不論抗原量為1μg或抗原量為10μg，任意實施例相較於比較例皆呈現顯著的抗體效價增加。這些抗體效價與正控制組之Alum為相同程度，皆確認到高的抗體產生增強效果。
＜3.動物實驗(皮下免疫)：T細胞反應＞
(3-1)來自甘草之粒子
[實施例12及比較例10、11]
作為實施例12，將上述獲得之來自甘草之粒子100μg及模型抗原之雞卵白蛋白(OVA)100μg，於小鼠(C57BL/6J、6週齡、雌)之後背部實施皮下免疫。7天後再度實施上述皮下免疫(皮下免疫次數：合計2次)，在實施了最後一次皮下免疫之日的7天後，回收脾細胞。
另一方面，將上述實施例12中並未實施任何免疫之樣本作為比較例10；將除了未使用甘草粒子以外，以相同方式實施了免疫之樣本作為比較例11；以與實施例12相同之方式回收脾細胞。
針對這些實施例及比較例，依以下(a)~(d)所示之條件，分別實施針對脾細胞之刺激，利用ELISA法測定3天後之細胞上清中之IFN-γ量，將其結果一併示於圖16。
(a)OVA10μM
(b)來自OVA之MHC I類抗原表位胜肽(SL8)100nM
(c)來自OVA之MHC I類抗原表位胜肽(SL8)10μM
(d)無刺激(non)
如圖16所示，實施例12在任一項的再刺激中皆確認到相較於比較例10、11更高之IFN-γ產生，可知其可特別誘導抗原特異性的CD8
+T細胞反應。
具有抗原特異性的T細胞受體之T細胞，可藉由抗原之再刺激而活化，並產生IFN-γ。尤其，來自OVA之MHC I類抗原表位胜肽(SL8)所為之刺激，可特異性地活化CD8
+T細胞，因此可說，本發明之免疫功能活化劑即便針對細胞性免疫亦可發揮優異的效果。
(3-2)來自酵母之粒子
[實施例13、14、比較例12~15及參考例5、6]
作為實施例13、14，將上述獲得之來自酵母之粒子100μg、及OVA1μg(實施例13)或10μg(實施例14)，於小鼠(C57BL/6J、6週齡、雌)之後背部實施皮下免疫。7天後再度實施上述皮下免疫(皮下免疫次數：合計2次)，在實施了最後一次皮下免疫之日的7天後，回收脾細胞。
另一方面，將上述實施例13中並未實施任何免疫之樣本作為比較例12；將除了未使用來自酵母之粒子以外，以相同方式實施了免疫之樣本作為比較例13；將使用了AIum(1mg)代替來自酵母之粒子作為正控制組之樣本作為參考例5。
又，將上述實施例14中並未實施任何免疫之樣本作為比較例14；將除了未使用來自酵母之粒子以外，以相同之方式實施了免疫之樣本作為比較例15；將使用了AIum(1mg)代替來自酵母之粒子作為正控制組之樣本作為參考例6。
將該等以與實施例13、14相同之方式，分別回收脾細胞。
針對這些實施例、比較例及參考例，依以下(a)~(d)所示之條件，分別實施針對脾細胞之刺激，利用ELISA法測定3天後之細胞上清中之IFN-γ量，將其結果一併示於圖17、18。
(a)OVA10μM
(b)來自OVA之MHC I類抗原表位胜肽(SL8)0.1μM
(c)來自OVA之MHC I類抗原表位胜肽(SL8)10μM
(d)無刺激(non)
如圖17所示，實施例13中，以OVA1μg實施免疫時，藉由OVA10μM之再刺激，確認到相較於比較例12、13更高之T細胞反應。而且，如圖18所示，實施例14中，以OVA(10μg)實施免疫時，在任一項SL8之再刺激中，皆確認到高的CD8
+T細胞反應。這些T細胞反應，並未於參考例5、6中被確認到，因此，可說是本發明之免疫功能活化劑的有用效果之一。
＜4.動物實驗(皮下免疫)：抗腫瘤免疫之誘導(1)＞
[實施例15]
作為實施例15，將上述獲得之來自甘草之粒子100μg，與100μg之OVA一同，於小鼠(C57BL/6J、6週齡、雌)之後背部實施皮下免疫。7天後再度實施上述皮下免疫(皮下免疫次數：合計2次)，在實施了最後一次皮下免疫之日的7天後，將表現OVA之淋巴瘤細胞株(E.G7-OVA)1×10
6cells移植至上述小鼠之後背部，測定伴隨移植後經過天數之腫瘤體積(mm
3)變化。測定之結果示於圖19。
[比較例16、17]
將除了未使用來自甘草之粒子以外，以相同方式實施了免疫之樣本作為比較例16；將並未實施任何免疫之樣本作為比較例17；以與實施例15相同之方式測定腫瘤體積的變化。比較例16之結果示於圖20，比較例17之結果示於圖21。
如圖19所示，實施例15中，在所有小鼠中皆未確認到腫瘤之殖入及增殖(排斥率5/5)，因此可說，確認到本發明之免疫功能活化劑作為免疫療法中之佐劑之有效性。反觀，比較例16、17中，如圖20(排斥率0/5)及圖21(排斥率1/5)所示，確認到腫瘤體積增加。
＜5.動物實驗(皮下免疫)：抗腫瘤免疫之誘導(2)＞
(5-1)
針對實施例15中使用過的，表現OVA之淋巴瘤細胞株(E.G7-OVA)並未有所殖入之小鼠，在上述表現OVA之淋巴瘤細胞株(E.G7-OVA)之移植經過了70天後，再次將表現OVA之淋巴瘤細胞株(E.G7-OVA)1×10
6cells移植至後背部，評價免疫記憶之建立。測定之結果示於圖22。
如圖22所示，實施例15中排斥了癌細胞之小鼠，在70天後之癌細胞再移植中，再度排斥了癌細胞，因此可說，確認到本發明之免疫功能活化劑所為之針對癌細胞之免疫記憶的誘導。
(5-2)
針對實施例15中使用過的，表現OVA之淋巴瘤細胞株(E.G7-OVA)並未有所殖入之小鼠，在上述表現OVA之淋巴瘤細胞株(E.G7-OVA)之移植經過了70天後，這回將大腸癌細胞株(MC38)1×10
6cells移植至後背部，評價細胞特異性免疫記憶之建立。測定之結果示於圖23。
如圖23所示，實施例15中排斥了被移植之表現OVA之淋巴瘤細胞株(E.G7-OVA)之小鼠，並未排斥大腸癌細胞株(MC38)。
另一方面，如圖22所示，實施例15中排斥了被移植之表現OVA之淋巴瘤細胞株(E.G7-OVA)之小鼠，會再次排斥表現OVA之淋巴瘤細胞株(E.G7-OVA)，因此可說，本發明之免疫功能活化劑所為之免疫反應之增強效果，是抗原特異性且細胞特異性，不會誘導作用標的以外之免疫反應。
如此般，證明了上述粒子會活化免疫功能。
因此，具有上述粒子作為有效成分之免疫功能活化劑，係來自細胞壁(來自天然物)，且針對體液性免疫及細胞性免疫之誘導皆可增強，因此兼具免疫功能活化之有效性及對人體之安全性。
此外，針對上述獲得之粒子，進行動物實驗(經鼻免疫)，探討了抗原特異性抗體產生、抗腫瘤免疫之誘導等各項目。各實驗分別依以下條件進行。
＜6.動物實驗(經鼻免疫)：抗原特異性抗體產生＞
[實施例16]
作為實施例16，將上述獲得之來自甘草之粒子(100μg)及OVA(100μg)，對小鼠(C57BL/6J、6週齡、雌)實施經鼻免疫。7天後再度實施上述經鼻免疫(經鼻免疫次數：合計2次)，在實施了最後一次經鼻免疫之日的7天後，進行採血，測定總IgG之抗體效價。
[比較例18、19]
上述實施例16中，將並未實施任何免疫之樣本作為比較例18；將除了未使用來自甘草之粒子以外，以相同方式實施了免疫之樣本作為比較例19；以與實施例16相同之方式測定總IgG之抗體效價，並示於圖24。
如圖24所示，實施例16相較於比較例18、19，抗體效價顯著增加。因此可確認到，本發明之免疫功能活化劑，在經鼻免疫時亦具有高的抗體產生增強效果。
＜7.動物實驗(經鼻免疫)：抗腫瘤免疫之誘導(1)＞
[實施例17]
將上述來自甘草之粒子(100μg)及OVA(100μg)，對小鼠(C57BL/6J、6週齡、雌)實施經鼻免疫。7天後再度實施上述經鼻免疫(經鼻免疫次數：合計2次)，在實施了最後一次經鼻免疫之日的7天後，將表現OVA之淋巴瘤細胞株(E.G7-OVA)1×10
6cells移植至上述小鼠之後背部，測定伴隨移植後經過天數之腫瘤體積(mm
3)變化。測定之結果示於圖25。
[比較例20、21]
將除了未使用甘草粒子以外，以相同方式實施了免疫之樣本作為比較例20；將並未實施任何免疫之樣本作為比較例21；以與實施例17相同之方式測定腫瘤體積(mm
3)的變化。比較例20之結果示於圖26，比較例21之結果示於圖27。
如圖25所示，實施例17中，大部分的小鼠排斥了癌細胞(排斥率4/5)，反觀，比較例20、21中，腫瘤體積增加(參照圖26(排斥率0/5)及圖27(排斥率1/5))，因此可說，確認到本發明之免疫功能活化劑，在經鼻免疫時亦具有作為癌症免疫療法中之佐劑之有效性。
＜8.動物實驗(經鼻免疫)：抗腫瘤免疫之誘導(2)＞
(8-1)
針對實施例17中使用過的，表現OVA之淋巴瘤細胞株(E.G7-OVA)並未有所殖入之小鼠，在上述表現OVA之淋巴瘤細胞株(E.G7-OVA)之移植經過了70天後，再次將表現OVA之淋巴瘤細胞株(E.G7-OVA)1×10
6cells移植至後背部，隨時間測定其腫瘤體積(再挑戰，Re-challenge)。
作為對照，將表現OVA之淋巴瘤細胞株(E.G7-OVA)1×10
6cells移植至並未實施任何免疫之小鼠之後背部，隨時間測定其腫瘤體積(首次挑戰，First-challenge)。然後，由該等之結果，計算出針對表現OVA之淋巴瘤細胞株(E.G7-OVA)之移植之排斥率。其結果示於圖28。
(8-2)
針對實施例17中使用過的，表現OVA之淋巴瘤細胞株(E.G7-OVA)並未有所殖入之小鼠，在上述表現OVA之淋巴瘤細胞株(E.G7-OVA)之移植經過了70天後，這回將大腸癌細胞株(MC38)1×10
6cells移植至後背部，隨時間測定其腫瘤體積(Re-challenge)。
作為對照，將大腸癌細胞株(MC38)1×10
6cells移植至並未實施任何免疫之小鼠之後背部，隨時間測定其腫瘤體積(First-challenge)。然後，由該等之結果，計算出針對表現OVA之淋巴瘤細胞株(E.G7-OVA)之移植之排斥率。其結果示於圖29。
如圖28所示，實施例17中排斥了癌細胞之小鼠，移植後經過70天時之癌細胞再移植中，再度排斥了癌細胞，因此可確認到，本發明之免疫功能賦活化劑在經鼻免疫時亦可針對癌細胞進行免疫記憶之誘導。
另一方面，如圖29所示，實施例17中排斥了癌細胞之小鼠，並未排斥未表現出OVA之大腸癌細胞株(MC38)。因此可說，本發明之免疫功能活化劑之經鼻免疫所為之免疫反應之增強效果，是抗原特異性且細胞特異性，不會誘導作用標的以外之免疫反應。
如此般，上述粒子在經鼻免疫時亦可活化免疫功能，由此顯示，以上述粒子作為有效成分之免疫功能活化劑，在經鼻免疫時亦為有效。並且，若經鼻有效，則可說在同樣為經黏膜給藥之經陰道、眼睛、口腔內等情況，亦為有效。
亦即，本發明之免疫功能活化劑，不僅是全身免疫，在黏膜面亦可誘導免疫反應，針對透過黏膜面而感染之病原體，亦可期待其效果。又，經鼻免疫與皮下免疫不同，為非侵入性，且可減少醫療廢棄物，因此在實際應用方面亦具有優勢。
上述實施例中，呈現本發明中之具體形態，但上述實施例僅為例示，本發明並不限於此。對本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言為顯而易見的各種變形，亦涵蓋在本發明之範圍內。
[產業上利用性]
本發明之免疫功能活化劑，作為兼具免疫功能活化之有效性、及對人體之安全性的免疫功能活化劑，具備產業上利用性。又，本發明之疫苗佐劑，作為可針對各種感染症、以及癌症免疫療法而使用的疫苗佐劑，具備產業上利用性。並且，本發明之免疫誘導方法，對人體之安全性高，且只需經過簡便的步驟，因此具備產業上利用性。
A:粒子
[圖1]係呈現本發明之一實施形態之粒子之穿透式電子顯微鏡照片的圖。
[圖2]係呈現本發明之一實施形態之來自甘草之粒子之粒度分布的圖。
[圖3]係呈現本發明之一實施形態之來自酵母之粒子之粒度分布的圖。
[圖4]係呈現本發明之一實施例形態之來自乳酸菌之粒子之粒度分布的圖。
[圖5]係呈現針對上述來自甘草之粒子進行細胞實驗(樹突細胞之成熟化)之結果的圖(CD40)。
[圖6]係呈現針對上述來自甘草之粒子之細胞實驗(樹突細胞之成熟化)之結果的圖(CD80)。
[圖7]係呈現針對上述來自甘草之粒子之細胞實驗(樹突細胞之成熟化)之結果的圖(CD86)。
[圖8]係呈現對比圖5、圖6、圖7之結果的圖。
[圖9]係呈現針對上述來自乳酸菌之粒子進行細胞實驗(樹突細胞之成熟化)之解析結果的圖(CD40)。
[圖10]係呈現針對上述來自甘草之粒子進行動物實驗(皮下免疫：抗原特異性抗體產生)之結果的圖(總IgG)。
[圖11]係呈現針對上述來自甘草之粒子進行動物實驗(皮下免疫：抗原特異性抗體產生)之結果的圖(IgG
1)。
[圖12]係呈現針對上述來自甘草之粒子進行動物實驗(皮下免疫：抗原特異性抗體產生)之結果的圖(IgG
2C)。
[圖13]係呈現針對上述來自甘草之粒子進行動物實驗(皮下免疫：抗原特異性抗體產生)之結果的圖(實施例8、9)。
[圖14]係呈現針對上述來自酵母之粒子進行動物實驗(皮下免疫：抗原特異性抗體產生)之結果的圖(OVA1μg)。
[圖15]係呈現針對上述來自酵母之粒子進行動物實驗(皮下免疫：抗原特異性抗體產生)之結果的圖(OVA10μg)。
[圖16]係呈現針對上述來自甘草之粒子進行動物實驗(皮下免疫：T細胞反應)之結果的圖。
[圖17]係呈現針對上述來自酵母之粒子進行動物實驗(皮下免疫：T細胞反應)之結果的圖(OVA1μg)。
[圖18]係呈現針對上述來自酵母之粒子進行動物實驗(皮下免疫：T細胞反應)之結果的圖(OVA10μg)。
[圖19]係呈現針對上述來自甘草之粒子進行動物實驗(皮下免疫：抗腫瘤免疫之誘導1)之結果的圖(實施例15)。
[圖20]係呈現針對上述來自甘草之粒子進行動物實驗(皮下免疫：抗腫瘤免疫之誘導1)之結果的圖(比較例16)。
[圖21]係呈現針對上述來自甘草之粒子進行動物實驗(皮下免疫：抗腫瘤免疫之誘導1)之結果的圖(比較例17)。
[圖22]係呈現針對上述來自甘草之粒子進行動物實驗(皮下免疫：抗腫瘤免疫之誘導2)之結果的圖(E.G7-OVA細胞)
[圖23]係呈現針對上述來自甘草之粒子進行動物實驗(皮下免疫：抗腫瘤免疫之誘導2)之結果的圖(MC38細胞)。
[圖24]係呈現針對上述來自甘草之粒子進行動物實驗(經鼻免疫：抗原特異性抗體產生)之結果的圖(總IgG)。
[圖25]係呈現針對上述來自甘草之粒子進行動物實驗(經鼻免疫：抗腫瘤免疫之誘導1)之結果的圖(實施例17)。
[圖26]係呈現針對上述來自甘草之粒子進行動物實驗(經鼻免疫：抗腫瘤免疫之誘導1)之結果的圖(比較例20)。
[圖27]係呈現針對上述來自甘草之粒子進行動物實驗(經鼻免疫：抗腫瘤免疫之誘導1)之結果的圖(比較例21)。
[圖28]係呈現針對上述來自甘草之粒子進行動物實驗(經鼻免疫：抗腫瘤免疫之誘導2)之結果的圖(E.G7-OVA細胞)
[圖29]係呈現針對上述來自甘草之粒子進行動物實驗(經鼻免疫：抗腫瘤免疫之誘導2)之結果的圖(MC38細胞)。
A:粒子
Claims (9)
- 一種免疫功能活化劑，係以最大徑在1~800nm之範圍的粒子作為有效成分，該粒子係由來自細胞壁之多醣類構成。
- 如請求項1之免疫功能活化劑，其中，該粒子係來自選自由甘草、酵母、乳酸菌構成之群組中之至少一種。
- 如請求項1或2之免疫功能活化劑，其係使用於感染症治療及/或癌症免疫療法。
- 如請求項1或2之免疫功能活化劑，其會誘導體液性免疫及/或細胞性免疫。
- 如請求項1或2之免疫功能活化劑，其係以選自由皮下給藥、皮內給藥、肌肉內給藥、經肺給藥、血管內給藥、經鼻給藥、經口給藥構成之群組中之至少一項給藥法進行給藥。
- 一種疫苗佐劑，係以最大徑在1~800nm之範圍的粒子作為有效成分，該粒子係由來自細胞壁之多醣類構成。
- 如請求項6之疫苗佐劑，其係以選自由皮下給藥、皮內給藥、肌肉內給藥、經肺給藥、血管內給藥、經鼻給藥、經口給藥構成之群組中之至少一項給藥法進行給藥。
- 一種免疫誘導方法，包括將如請求項1至5中任一項之免疫功能活化劑予以給藥之步驟。
- 如請求項8之免疫誘導方法，其中，將該免疫功能活化劑予以給藥之步驟，係藉由選自由皮下給藥、皮內給藥、肌肉內給藥、經肺給藥、血管內給藥、經鼻給藥、經口給藥構成之群組中之至少一項給藥法，來將該免疫功能活化劑予以給藥。
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