TW202333719A - 鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物、其製備方法及用途 - Google Patents

鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物、其製備方法及用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202333719A
TW202333719A TW111142084A TW111142084A TW202333719A TW 202333719 A TW202333719 A TW 202333719A TW 111142084 A TW111142084 A TW 111142084A TW 111142084 A TW111142084 A TW 111142084A TW 202333719 A TW202333719 A TW 202333719A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
lurasidone hydrochloride
film composition
weight
percentage
lurasidone
Prior art date
Application number
TW111142084A
Other languages
English (en)
Inventor
郭楨
付俊
倪卉
盧鵬程
劉俞利
王婷婷
應述歡
Original Assignee
大陸商上海博志研新藥物技術有限公司
大陸商上海博志研新藥物研究有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商上海博志研新藥物技術有限公司, 大陸商上海博志研新藥物研究有限公司 filed Critical 大陸商上海博志研新藥物技術有限公司
Publication of TW202333719A publication Critical patent/TW202333719A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明提供了一種鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物、其製備方法及用途。本發明提供了一種鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物，其包含活性藥物、成膜材料、增塑劑和調味劑，所述的活性藥物為如式I所示的(3aR,4S,7R,7aS)-2-((1R,2R)-2-[4-(1.2-苯並異噻唑3-基)呱嗪-1-甲基]環已基甲基)六氫-4.7-亞甲基-2H-異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽。本發明的鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物，具有良好的溶出速率，在口腔中溶解後不會有沙礫感、且外觀均一、柔韌性好、同時在膜液配製過程中不會發生沉降，含量均一性符合要求。

Description

鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物、其製備方法及用途
本發明涉及藥物製劑領域，具體涉及一種製備簡單、穩定性良好的鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物、其製備方法及用途。
本發明要求享有於2021年11月4日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202111301406.X，名稱為「一種鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物、其製備方法及應用」的先申請案的優先權權益。所述先申請案的全文通過引用的方式結合於本發明中。
精神分裂症是一種嚴重的精神障礙，據世界衛生組織統計，全球有超過2100萬人正在遭受精神分裂症的困擾，這種疾病還是15至44歲年齡組人群的第八大致殘原因。截至2016年底，我國登記在冊的精神分裂症患者人數約為405萬。現有精神分裂症治療藥物大致可分為兩大類：一類為典型抗精神病藥，又稱為第一代抗精神病藥；另一類為非典型抗精神病藥，普遍具有多巴胺D2/5-HT2A受體拮抗作用，又稱為第二代抗精神病藥。2010年以來，國內樣本醫院的精神類藥物市場規模從12.5億元增長到2015年的24.7億元，5年的複合年均增長率達14.6%。鑑於精神分裂症發病機理尚未完全闡明、現有治療藥物療效的局限及不良反應，臨床需要療效更好、不良反應更小的治療藥物。國內精神科醫療資源缺乏，精神藥物市場潛力巨大。然而，精神分裂患者急性期時，常常出現患者拒絕服藥，口腔中藏藥及吐藥情況，患者用藥依從性問題普遍存在。因此，片劑和膠囊劑這種劑型常常無法對患者發揮作用，對於精神分裂患者應考慮使用易於使用的劑型。有鑑於此，有必要提供一種使用方便、順應性較好且品質穩定的新製劑，以解決上述問題。
鹽酸魯拉西酮（lurasidone hydrochloride）是一款由武田製藥及住友製藥聯合開發的用於治療精神分裂症的新型非典型抗精神病藥，用於精神分裂症和雙相憂鬱症的治療。目前臨床用劑型為普通片劑，而普通片劑由於難以下嚥，少兒人群和老年患者在服用這類劑型藥品時不太適用，在沒有水的情況下也不能方便患者服用。
因此，目前需要開發一種鹽酸魯拉西酮的劑型，以解決患者服藥順應性差的問題，特別適宜有吞咽困難的患者，以其提高患者的依從性。
本發明提供了一種鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物，其包含活性藥物、成膜材料、增塑劑和調味劑，所述的活性藥物為如式I所示的化合物，即(3aR,4S,7R,7aS)-2-((1R,2R)-2-[4-(1.2-苯並異噻唑3-基)呱嗪-1-甲基]環已基甲基)六氫-4.7-亞甲基-2H-異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽（鹽酸魯拉西酮）； 式I
根據本發明的實施方案，所述的活性藥物的重量百分含量較佳為1%~60%，比如10%~55%，又如10%~50%，例如52.1%、47.2%、41.7%、41.3%、38.5%、35.7%、33.3%、30.0%或25.0%，所述的重量百分含量是指活性藥物的重量占鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述的成膜材料為藥物的載體，較佳為黃原膠、瓜爾膠、果膠、明膠、蟲膠、阿拉伯膠、澱粉、糊精、瓊脂、海藻酸鈉、玉米朊、羥丙甲纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氧乙烯、普魯蘭多糖、丙烯酸共聚物、聚乳酸和矽橡膠中的一種或多種。在一些實施方案中，所述成膜材料為聚乙烯醇、羥丙基纖維素、聚乙烯醇與聚乙二醇6000的混合物、或者羥乙基纖維素與普魯蘭多糖的混合物。
根據本發明的實施方案，所述的成膜材料的重量百分含量為20%~60%，比如30%~50%，例如57.0%、50.0%、47.0%、45.8%、41.7%、41.3%、38.5%、37.7%、35.7%、33.0%或31.2%，所述的重量百分含量是指成膜材料的重量占鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述的增塑劑用於降低膜的玻璃化轉化溫度，增加塑性和韌性，提高拉伸率，較佳為聚乙二醇、甘油、丙二醇、矽油、聚丙二醇、己二醇中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述的增塑劑的重量百分含量為0~20%，例如16.0%、9.4%、8.3%、5.2%、5.0%、4.7%、4.5%、4.3%或0，所述的重量百分含量是指增塑劑的重量占鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述調味劑在膜劑中起調味作用，較佳為阿司帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊糖苷、甘草甜素、香精、香料、薄荷腦、氯化鈉、檸檬酸、糖精和糖精鈉中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述的調味劑的重量百分含量為0~25.0%，較佳為3.0%~25.0%，例如17.7%、17.1%、16.4%、12.5%、10.4%、10.0%、9.5%、9.4%、8.3%、5.0%或3.0%，所述的重量百分含量是指調味劑的重量占鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述的鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物可以進一步包括崩解劑，或者崩解劑與唾液刺激劑、填充劑、著色劑、抗黏劑和抑菌劑中的一種或多種的組合。
根據本發明的實施方案，所述的崩解劑是指促使藥物在胃腸道中迅速崩解成小粒子的輔料，較佳為低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、澱粉、微晶纖維素和預膠化澱粉中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述的崩解劑的重量百分含量較佳為0~10.0%，例如3.6%、6.9%、7.0%或7.1%，所述的重量百分含量是指崩解劑的重量占鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述的唾液刺激劑是指刺激唾液產生的物質，較佳為酒石酸、蘋果酸和甘露醇一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述的唾液刺激劑的重量百分含量為0~10.0%，例如0.6%、0.9%、6.9%、7.0%、7.1%或7.7%，所述的重量百分含量是指唾液刺激劑的重量占鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述的填充劑是指加入物料中可以改善物料性能，或能增容、增重，降低物料的成本的固體物質，較佳為甘露醇、蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、乳糖、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、半乳糖醇、赤蘚糖醇、糊精和海藻糖中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述的填充劑的重量百分含量為0~10.0%，例如6.0%或3.0%，所述的重量百分含量是指填充劑的重量占鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述的著色劑是指能改善製劑的外觀顏色，可用來識別製劑的濃度、區分應用方法和減少病人對服藥的厭惡感的物質，較佳為二氧化鈦、色素和色澱中一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述的著色劑的重量百分含量為0~5.0%，例如1.1%、1.0%或0.8%，所述的重量百分含量是指著色劑的重量占鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述的抗黏劑是指能改善製劑的性能，避免製劑間的黏連，較佳為滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣中一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述的抗黏劑的重量百分含量為0~5.0%，例如0.7%或0.8%，所述的重量百分含量是指抗黏劑的重量占鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述的抑菌劑是指能夠抑制細菌產生的物質，較佳為羥苯甲酯、羥苯乙酯、硫代硫酸鈉中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述的抑菌劑的重量百分含量為0~1.0%，例如0.6%，所述的重量百分含量是指抑菌劑的重量占鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述的鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物可以為以下任一配方：
配方1：47.2%鹽酸魯拉西酮、33.0%羥丙基纖維素、9.4%甘油、9.4%三氯蔗糖和1.0%二氧化鈦；
配方2：30.0%鹽酸魯拉西酮、45.0%聚乙烯醇、12.0%聚乙二醇6000、5.0%三氯蔗糖、3.5%薄荷腦、0.9%甘露醇、3.0%乳糖和0.6%羥苯甲酯；
配方3：33.3%鹽酸魯拉西酮、45.8%聚乙烯醇、8.3%甘油、3.3%氯化鈉、4.2%檸檬酸、4.3%三氯蔗糖、0.4%香精和0.4%薄荷腦；
配方4：25.0%鹽酸魯拉西酮、50.0%聚乙烯醇、16.0%甘油、2.5%甜菊糖苷、0.5%香精和6.0%乳糖；
配方5：41.3%鹽酸魯拉西酮、24.8%羥乙基纖維素、16.5%普魯蘭多糖、8.3%甘油、8.3%三氯蔗糖和0.8%二氧化鈦；
配方6：47.2%鹽酸魯拉西酮、28.3%羥乙基纖維素、9.4%普魯蘭多糖、4.7%甘油、9.4%三氯蔗糖和1.0%二氧化鈦；
配方7：52.1%鹽酸魯拉西酮、20.8%羥乙基纖維素、10.4%普魯蘭多糖、5.2%甘油、10.4%三氯蔗糖和1.1%二氧化鈦；
配方8：41.7%鹽酸魯拉西酮、25.0%羥乙基纖維素、16.7%普魯蘭多糖、5.0%甘油、8.3%三氯蔗糖、1.7%薄荷腦、0.8%滑石粉和0.8%二氧化鈦；
配方9：38.5%鹽酸魯拉西酮、23.1%羥乙基纖維素、15.4%普魯蘭多糖、4.5%甘油、7.7%三氯蔗糖、1.5%薄荷腦、0.8%香精、7.7%檸檬酸和0.8%滑石粉；
配方10：35.7%鹽酸魯拉西酮、21.4%羥乙基纖維素、14.3%普魯蘭多糖、4.3%甘油、7.1%羧甲基澱粉鈉、7.1%三氯蔗糖、1.4%薄荷腦、0.8%香精、7.1%檸檬酸和0.8%滑石粉。
本發明還提供了所述的鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物的製備方法，其包括以下步驟：
1）將成膜材料在60℃~70℃條件下加熱溶於水中，形成溶液；
2）向步驟1）得到的溶液中加入除活性藥物、成膜材料外的各組分，攪拌均勻後得空白膠液；
3）將活性藥物置於步驟2）得到的空白膠液中，攪拌至分散均勻，在真空條件下攪拌脫泡，得含藥膠；
4）將所述含藥膠用塗布機均勻塗布於離型膜上，加熱、乾燥、切割，得鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物。
根據本發明的實施方案，所述的鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物厚度為10 μm~300 μm，例如10 μm~300 μm。
根據本發明的實施方案，所述的鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物，在1000 mL、37℃±1℃的模擬唾液中2 min內能夠完全崩解。
本發明還提供了所述的鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物在製備治療和/或預防憂鬱症的藥物中的用途。
本發明還提供了一種治療和/或預防憂鬱症的方法，其為需要的患者施用治療有效量的所述的鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物。
根據本發明的實施方案，所述的鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物為藥物製劑。
本發明的有益效果：本發明的鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物，具有厚度薄、口感良好、性質穩定、具有良好的溶出速率，且無需飲水即可在口腔內即刻溶化、在口腔中溶解後不會有沙礫感、口服吸收速度快的優點，且外觀均一、柔韌性好，同時製備簡單，在膜液配製過程中不會發生沉降，含量均一性符合要求，載藥量高。解決了現有製劑服用不方便、患者順應性差等缺陷，特別適宜有吞咽困難的患者。
術語定義與說明
除非另有說明，本申請說明書和發明申請專利範圍中記載的術語定義，包括其作為實例的定義、示例性的定義、優選的定義、實施例中具體的定義等，可以彼此之間任意組合和結合。這樣的組合和結合應當屬於本申請說明書記載的範圍內。
術語「治療有效量」是指足以實現預期應用（包括但不限於如下定義的疾病治療）的本發明藥物活性成分的量。治療有效量可以取決於以下因素而改變：預期應用（體外或者體內），或者所治療的受試者和疾病病症如受試者的重量和年齡、疾病病症的嚴重性和給藥方式等，其可以由本領域普通技術人員容易地確定。具體劑量將取決於以下因素而改變：所選擇的特定活性成分、所依據的給藥方案、是否與其它化合物組合給藥、給藥的時間安排、所給藥的組織和所承載的物理遞送系統。
具體實施方式
下文將結合具體實施例對本發明的技術方案做更進一步的詳細說明。應當理解，下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發明，而不應被解釋為對本發明保護範圍的限制。凡基於本發明上述內容所實現的技術均涵蓋在本發明旨在保護的範圍內。
除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以通過已知方法製備。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
實施例 1
配方如表1所示：
表1
實施例 實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 實施例5 實施例6 實施例7 實施例8 實施例9 實施例10
原料藥 鹽酸魯拉西酮 5 g (47.2%) 5.1 g (30.0%) 5 g (33.3%) 5 g (25.0%) 5 g (41.3%) 5 g (47.2%) 5 g (52.1%) 5 g (41.7%) 5 g (38.5%) 5 g (35.7%)
成膜材料 聚乙烯醇 / 7.7 g (45.0%) 6.88 g (45.8%) 10 g (50.0%) / / / / / /
羥乙基纖維素 / / / / 3 g (24.8%) 3 g (28.3%) 2 g (20.8%) 3 g (25%) 3 g (23.1%) 3 g (21.4%)
羥丙基纖維素 3.5 g (33.0%) / / / / / / / / /
普魯蘭多糖 / / / / 2 g (16.5%) 1 g (9.4%) 1 g (10.4%) 2 g (16.7%) 2 g (15.4%) 2 g (14.3%)
聚乙二醇6000 / 2 g (12.0%) / / / / / / / /
增塑劑 甘油 1 g (9.4%) / 1.25 g (8.3%) 3.2 g (16%) 1 g (8.3%) 0.5 g (4.7%) 0.5 g (5.2%) 0.6 g (5.0%) 0.6 g (4.5%) 0.6 g (4.3%)
崩解劑 羧甲基澱粉鈉 / / / / / / / / / 1 g (7.1%)
調味劑 三氯蔗糖 1 g (9.4%) 0.9 g (5.0%) 0.63 g (4.3%) / 1 g (8.3%) 1 g (9.4%) 1 g (10.4%) 1 g (8.3%) 1 g (7.7%) 1 g (7.1%)
甜菊糖苷 / / / 0.5 g (2.5%) / / / / / /
氯化鈉 / / 0.5 g (3.3%) / / / / / / /
薄荷腦 / 0.6 g (3.5%) 0.06 g (0.4%) / / / / 0.2 g (1.7%) 0.2 g (1.5%) 0.2 g (1.4%)
香精 / / 0.06 g (0.4%) 0.1 g (0.5%) / / / / 0.1 g (0.8%) 0.1 g (0.8%)
檸檬酸 / / 0.63 g (4.2%) / / / / / 1 g (7.7%) 1 g (7.1%)
抗黏劑 滑石粉 / / / / / / / 0.1 g (0.8%) 0.1 g (0.8%) 0.1 g (0.8%)
崩解劑 羧甲基澱粉鈉 / / / / / / / / / /
唾液刺激劑 甘露醇 / 0.2 g (0.9%) / / / / / / / /
填充劑 乳糖 / 0.5 g (3.0%) / 1.2 g (6.0%) / / / / / /
著色劑 二氧化鈦 0.1 g (1.0%) / / / 0.1 g (0.8%) 0.1 g (1.0%) 0.1 g (1.1%) 0.1 g (0.8%) / /
抑菌劑 羥苯甲酯 / 0.1 g (0.6%) / / / / / / / /
純化水* 170 230 200 280 160 150 150 170 170 160
/ 總重** 10.6 g 17.1 g 15.0 g 20.1 g 12.1 g 10.6 g 9.6 g 12.0 g 13.0 g 14.0 g
*表示在製備過程中去除； **表示去除水後的原輔料重量； 各組分的百分比=各組分重量/（總重**）×100%。
製備方法：
1）將成膜材料在60℃~70℃條件下加熱溶於水中，形成溶液；
2）向步驟1）得到的溶液中加入除活性藥物、成膜材料外的各組分，攪拌均勻後得空白膠液；
3）將活性藥物置於步驟2）得到的空白膠液中，攪拌至分散均勻，在真空條件下攪拌脫泡，得含藥膠；
4）將脫泡後的步驟3）得到的含藥膠液用塗布機均勻塗布於離型膜上，加熱、乾燥、切割，得鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物。
1. 崩解時間測試
按照實施例1至實施例10的配方，採用本發明提供的製備方法製備魯拉西酮口溶膜製劑並測定其崩解時間，具體測定方法如下：
任取每個實施例所得藥膜6片，每次取1片，輕輕置於1000 ml，37℃±1℃人工唾液中，靜置狀態下，觀察本品完全崩解的時間，結果如表2所示。
表2
實施例 崩解時間（s）
1 47±9
2 51±12
3 63±6
4 53±4
5 67±15
6 49±9
7 44±6
8 52±5
9 54±8
10 27±9
2. 溶出結果測定
對實施例3配方製備的鹽酸魯拉西酮口溶膜製劑測定其溶出曲線，具體測定方法如下：
試驗介質：900 ml pH 1.2鹽酸溶液（37℃±0.5℃）、900 ml pH 3.8醋酸鹽緩衝溶液（37℃±0.5℃）。
溶出方法：《中國藥典》2020版0931 溶出度與釋放度測定法第二法（槳法），轉速為50 rpm。
取樣時間：5 min、10 min、15 min、20 min、30 min。
取鹽酸魯拉西酮口溶膜製劑6片，按以上方法測定溶出曲線，結果如表3和圖1~2所示。
表3
介質條件 取樣時間 5 min 10 min 15 min 20 min 30 min
pH 1.2鹽酸溶液 累積溶出度 86.0% 93.7% 94.9% 96.4% 96.6%
相對標準差(RSD) 2.70% 2.46% 2.51% 2.45% 2.42%
介質條件 取樣時間 5 min 10 min 15 min 20 min 30 min
pH 3.8醋酸鹽緩衝溶液 累積溶出度 81.4% 88.6% 90.3% 91.4% 92.9%
相對標準差(RSD) 4.96% 2.87% 2.45% 2.45% 2.60%
3. 有關物質結果
按照實施例3的配方製備的鹽酸魯拉西酮口溶膜的有關物質檢測方法如下：
3.1 有關物質分析方法描述
(1) 色譜條件
儀器 高效液相色譜儀配備紫外檢測器
色譜柱 Inertsil ODS 3V 4.6 mm× 250 mm，5 μm
流動相A 2.72 g/L磷酸二氫鉀緩衝液（取磷酸二氫鉀2.72g於1000 ml超純水中，加2 ml三乙胺，用磷酸調節pH值至3.0）-甲醇 （95∶5）
流動相B 2.72 g/L磷酸二氫鉀緩衝液（取磷酸二氫鉀2.72g於1000 ml超純水中，加2 ml三乙胺，用磷酸調節pH值至3.0）-甲醇（20∶80）
柱溫 35℃
流速 0.8 ml/min
檢測波長 230 nm
稀釋劑 乙腈-水（6∶4）
進樣量 10 μl
洗脫梯度
(2) 計算
雜質IM-2和IM-4按加校正因數的主成分外標法計算；未知雜質按不加校正因數的主成分外標法計算，總雜質為各已知雜質與未知雜質的總和。
(3) 雜質限度
名稱 IM-4 IM-2 未知單雜質 總雜質
限度（%） 0.25 0.25 0.2 0.4
實施例3的樣品有關物質檢出結果如表4所示。
表4
樣品資訊 最大未知單雜質 總雜質
鹽酸魯拉西酮口溶膜 0.05% 0.06%
綜合上述實驗資料可知，本發明提供的鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物，具有厚度薄、口感良好、性質穩定、雜質含量低、且無需飲水即可在口腔內即刻溶化、口服吸收速度快的優點。
以上，對本發明的實施方式進行了說明。但是，本發明不限定於上述實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、均等替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。
無
附圖說明圖1為實施例3鹽酸魯拉西酮口溶膜製劑在pH 1.2鹽酸溶液中的溶出曲線。 圖2為實施例3鹽酸魯拉西酮口溶膜製劑在pH 3.8醋酸鹽緩衝溶液中的溶出曲線。

Claims (10)

  1. 一種鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物，其中，該組合物包含：活性藥物、成膜材料、增塑劑和調味劑，該活性藥物為如式I所示的化合物，即(3aR,4S,7R,7aS)-2-((1R,2R)-2-[4-(1.2-苯並異噻唑3-基)呱嗪-1-甲基]環已基甲基)六氫-4.7-亞甲基-2H-異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽 式I　　　　　　　　　　　。
  2. 如請求項1所述的鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物，其中，該活性藥物的重量百分含量為1%~60%，該重量百分含量是指活性藥物的重量占該鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物總重量的百分比。
  3. 如請求項1或2所述的鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物，其中，該成膜材料為黃原膠、瓜爾膠、果膠、明膠、蟲膠、阿拉伯膠、澱粉、糊精、瓊脂、海藻酸鈉、玉米朊、羥丙甲纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氧乙烯、普魯蘭多糖、丙烯酸共聚物、聚乳酸和矽橡膠中的一種或多種； 和/或， 該增塑劑為聚乙二醇、甘油、丙二醇、矽油、聚丙二醇、己二醇中的一種或多種； 和/或， 該調味劑為阿司帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊糖苷、甘草甜素、香精、香料、薄荷腦、氯化鈉、檸檬酸、糖精和糖精鈉中的一種或多種。
  4. 如請求項1至3任一項所述的鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物，其中，該成膜材料的重量百分含量為20%~60%，該重量百分含量是指成膜材料的品質占該鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物總重量的百分比； 和/或， 該增塑劑的重量百分含量為0~20%，該重量百分含量是指增塑劑的重量占該鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物總重量的百分比； 該調味劑的重量百分含量為0~25.0%，該重量百分含量是指調味劑的重量占該鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物總重量的百分比。
  5. 如請求項1至4任一項所述的鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物，其中，該鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物，進一步包括崩解劑，或者包括崩解劑與唾液刺激劑、填充劑、著色劑、抗黏劑和抑菌劑中的一種或多種的組合。
  6. 如請求項5所述的鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物，其中，該崩解劑為低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、澱粉、微晶纖維素和預膠化澱粉中的一種或多種； 和/或， 該唾液刺激劑為酒石酸、蘋果酸和甘露醇一種或多種； 和/或， 該填充劑為甘露醇、蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、乳糖、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、半乳糖醇、赤蘚糖醇、糊精和海藻糖中的一種或多種； 和/或， 該著色劑為二氧化鈦、色素和色澱中一種或多種； 和/或， 該抗黏劑為滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣中一種或多種； 和/或， 該抑菌劑為羥苯甲酯、羥苯乙酯、硫代硫酸鈉中的一種或多種。
  7. 如請求項5或6所述的鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物，其中，該崩解劑的重量百分含量為0~10.0%，該重量百分含量是指崩解劑的重量占該鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物總重量的百分比； 和/或， 該唾液刺激劑的重量百分含量為0~10.0%，該重量百分含量是指唾液刺激劑的重量占該鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物總重量的百分比； 和/或， 該填充劑的重量百分含量為0~10.0%，該重量百分含量是指填充劑的重量占該鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物總重量的百分比； 和/或， 該著色劑的重量百分含量為0~5.0%，該重量百分含量是指著色劑的重量占該鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物總重量的百分比； 和/或， 該抗黏劑的重量百分含量為0~5.0%，該重量百分含量是指抗黏劑的重量占該鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物總重量的百分比； 和/或， 該抑菌劑的重量百分含量為0~1.0%，該重量百分含量是指抑菌劑的重量占該鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物總重量的百分比。
  8. 如請求項1至7任一項所述的鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物，其中，該鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物，選自以下任一配方： 配方1：47.2%鹽酸魯拉西酮、33.0%羥丙基纖維素、9.4%甘油、9.4%三氯蔗糖和1.0%二氧化鈦； 配方2：30.0%鹽酸魯拉西酮、45.0%聚乙烯醇、12.0%聚乙二醇6000、5.0%三氯蔗糖、3.5%薄荷腦、0.9%甘露醇、3.0%乳糖和0.6%羥苯甲酯； 配方3：33.3%鹽酸魯拉西酮、45.8%聚乙烯醇、8.3%甘油、3.3%氯化鈉、4.2%檸檬酸、4.3%三氯蔗糖、0.4%香精和0.4%薄荷腦； 配方4：25.0%鹽酸魯拉西酮、50.0%聚乙烯醇、16.0%甘油、2.5%甜菊糖苷、0.5%香精和6.0%乳糖； 配方5：41.3%鹽酸魯拉西酮、24.8%羥乙基纖維素、16.5%普魯蘭多糖、8.3%甘油、8.3%三氯蔗糖和0.8%二氧化鈦； 配方6：47.2%鹽酸魯拉西酮、28.3%羥乙基纖維素、9.4%普魯蘭多糖、4.7%甘油、9.4%三氯蔗糖和1.0%二氧化鈦； 配方7：52.1%鹽酸魯拉西酮、20.8%羥乙基纖維素、10.4%普魯蘭多糖、5.2%甘油、10.4%三氯蔗糖和1.1%二氧化鈦； 配方8：41.7%鹽酸魯拉西酮、25.0%羥乙基纖維素、16.7%普魯蘭多糖、5.0%甘油、8.3%三氯蔗糖、1.7%薄荷腦、0.8%滑石粉和0.8%二氧化鈦； 配方9：38.5%鹽酸魯拉西酮、23.1%羥乙基纖維素、15.4%普魯蘭多糖、4.5%甘油、7.7%三氯蔗糖、1.5%薄荷腦、0.8%香精、7.7%檸檬酸和0.8%滑石粉； 配方10：35.7%鹽酸魯拉西酮、21.4%羥乙基纖維素、14.3%普魯蘭多糖、4.3%甘油、7.1%羧甲基澱粉鈉、7.1%三氯蔗糖、1.4%薄荷腦、0.8%香精、7.1%檸檬酸和0.8%滑石粉。
  9. 一種如請求項1至8任一項所述的鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物的製備方法，其特徵在於包括以下步驟： 1）將成膜材料在60℃~70℃條件下加熱溶於水中，形成溶液； 2）向步驟1）得到的溶液中加入除活性藥物外的其他各組分，攪拌均勻後得空白膠液； 3）將活性藥物置於步驟2）得到的空白膠液中，攪拌至分散均勻，在真空條件下攪拌脫泡，得含藥膠； 4）將脫泡後的步驟3）得到的含藥膠液用塗布機均勻塗布於離型膜上，加熱、乾燥、切割，得該鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物； 較佳地，該鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物厚度為10 μm~300 μm； 和/或， 該鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物，在1000 ml，37℃±1℃的模擬唾液中2 min內能夠完全崩解。
  10. 一種如請求項1至8任一項所述的鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物在製備治療和/或預防憂鬱症的藥物中的用途。
TW111142084A 2021-11-04 2022-11-03 鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物、其製備方法及用途 TW202333719A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111301406 2021-11-04
CN202111301406.X 2021-11-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202333719A true TW202333719A (zh) 2023-09-01

Family

ID=86240650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111142084A TW202333719A (zh) 2021-11-04 2022-11-03 鹽酸魯拉西酮口溶膜組合物、其製備方法及用途

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN118103035A (zh)
TW (1) TW202333719A (zh)
WO (1) WO2023078366A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE431136T1 (de) * 2000-09-22 2009-05-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co Orale zubereitungen mit vorteilhaften zerfallseigenschaften
CN103054824A (zh) * 2012-12-21 2013-04-24 北京万全德众医药生物技术有限公司 盐酸鲁拉西酮口崩片制剂及其制备方法
WO2016139683A2 (en) * 2015-03-05 2016-09-09 Jubilant Generics Limited Pharmaceutical compositions of lurasidone and process for preparing the same
CN108567758A (zh) * 2017-03-08 2018-09-25 湖南洞庭药业股份有限公司 盐酸鲁拉西酮片剂及其制备方法
CN112618518A (zh) * 2021-01-18 2021-04-09 江苏谛奇医药科技有限公司 盐酸鲁拉西酮口腔速溶膜制剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023078366A1 (zh) 2023-05-11
CN118103035A (zh) 2024-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200814992A (en) Stabilized pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
CN106074414A (zh) 一种含有鲁拉西酮的口腔崩解片及其制备方法
TWI820673B (zh) 布瑞哌唑口溶膜組合物、其製備方法及用途
CN104546807B (zh) 奥氮平口腔速溶膜剂
TW202228682A (zh) 使用右美托咪啶(dexmedetomidine)鹽酸鹽治療躁鬱症及精神病
BR112017024039B1 (pt) Piroglutamato de vortioxetina
CN113476427B (zh) 一种伏硫西汀口腔膜剂及其制备方法
WO2006109737A1 (ja) 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤
JP2019523212A (ja) 局所麻酔の投与のための速効性の口腔内崩壊フィルム
TWI820674B (zh) 布瑞哌唑物口腔薄膜劑、其製備方法及用途
WO2023078366A1 (zh) 一种盐酸鲁拉西酮口溶膜组合物、其制备方法及应用
CN113181143B (zh) 一种2-氧代-1-吡咯烷衍生物口溶膜及其制备方法和应用
CN115400099A (zh) 卡利拉嗪口溶膜组合物、其制备方法及应用
CN108261411B (zh) 用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂及其制备方法
KR20140120275A (ko) 엔테카비르 함유 구강 붕해형 필름제제
TWI835118B (zh) 布瑞哌唑口溶膜組合物、其製備方法及用途
KR20130086771A (ko) 새로운 조합의 구강내 속붕해 필름형성 조성물 및 ｐｄｅ５ 저해제가 함유된 구강내 속붕해 필름제제
JP5455203B2 (ja) フィルム製剤およびその製造方法
US20210369624A1 (en) Solid oral dosage form having excellent dissolution properties
JP2010001242A (ja) レバミピド固形製剤及びその製造方法
CN114983984B (zh) 一种用于哮喘治疗复方口溶膜剂及其制备方法
CN114432272B (zh) 口溶膜、消旋卡多曲口溶膜剂及其制备方法
JP2019151569A (ja) ルビプロストンを含む口腔内崩壊フィルム剤
JPWO2018124282A1 (ja) 医薬組成物およびその製造方法
TWI704932B (zh) 包含局部麻醉劑之快速崩解口腔薄膜