TW202322797A - 取代的雙環雜芳基化合物作為kras g12d抑制劑 - Google Patents

取代的雙環雜芳基化合物作為kras g12d抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TW202322797A
TW202322797A TW111147446A TW111147446A TW202322797A TW 202322797 A TW202322797 A TW 202322797A TW 111147446 A TW111147446 A TW 111147446A TW 111147446 A TW111147446 A TW 111147446A TW 202322797 A TW202322797 A TW 202322797A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cancer
mmol
reaction
compound
carcinoma
Prior art date
Application number
TW111147446A
Other languages
English (en)
Inventor
劉彬
高峰
張鵬志
郭永起
高宇
吳卓
Original Assignee
大陸商蘇州浦合醫藥科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商蘇州浦合醫藥科技有限公司 filed Critical 大陸商蘇州浦合醫藥科技有限公司
Publication of TW202322797A publication Critical patent/TW202322797A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明提供了一種取代的雙環雜芳基化合物作為KRAS G12D抑制劑。本發明還提供了包含所述化合物的藥物組合物，及其在治療癌症中的用途。

Description

取代的雙環雜芳基化合物作為KRAS　G12D抑制劑
本發明屬於醫藥領域，具體涉及取代的雙環雜芳基化合物，其可作為KRAS G12D抑制劑。
人RAS基因家族包含3類RAS基因KRAS、NRAS和HRAS，編碼四種不同的RAS蛋白（KRAS-4A，KRAS-4B，NRAS和HRAS）。RAS蛋白屬於GTP酶蛋白家族，其結合於GDP時處於非活性狀態，而結合於GTP後處於活性狀態，可以導致下游RAF-MAPK、PI3K-Akt等信號通路的啟動，導致細胞的抗凋亡和增殖（Cell, 2017; 170(1): 17-33；Cell, 2020; 183(4): 850-859；Nat Rev Drug Discov, 2020; 19(8): 533-552.）。RAS基因的啟動性突變是人類癌症中最普遍的致癌驅動基因，其中KRAS最經常發生致癌性啟動突變。舉例來說，KRAS在胰腺癌中的突變率為86-96%，在結腸直腸癌中為40-54%，在肺癌中為27-39%（PNAS, 2019; 116(32): 15823-15829；Pathol Res Pract, 2009; 205, 858–862；Nature, 2012; 491, 399–405；Nature, 2014; 511, 543–550）。
在KRAS基因中多個位點均可以發生致癌驅動突變，最常見的突變發生在G12位點，包括G12C、G12D、G12V等，這些突變可以降低KRAS蛋白的GTP酶活性，從而導致KRAS蛋白長期處於活性狀態，導致了細胞的惡性轉化和癌症發生(Cell, 2017; 170(1): 17-33；Nat Rev Drug Discov, 2020; 19(8): 533-552)。在不同癌症類型中，經常出現的KRAS突變類型有所不同，例如大約13%的肺癌患者出現G12C突變（N Engl Med J, 2021; 384(25): 2382-2393）；而在胰腺癌中，33.8%的患者出現G12D突變，但僅有1.7%的患者出現G12C突變；在結腸直腸癌中，約10-12%的患者出現G12D突變，而G12C突變的發生率低於3%（Nat Rev Cancer 2018; 18(12): 767-777）。
不同於ATP依賴性的蛋白激酶（蛋白與ATP的親和力在微莫耳水準），KRAS蛋白與GDP/GTP的親和力在皮莫耳水準，化合物分子很難與GDP/GTP產生有效競爭以抑制KRAS信號通路，這嚴重阻礙了KRAS抑制劑的研發（Cell, 2017; 170(1): 17-33；Cell, 2020; 183(4): 850-859；Nat Rev Drug Discov, 2020; 19(8): 533-552.）。在近些年，在KRAS蛋白上發現了可以與小分子有效結合的非GDP/GTP競爭的“別構”結合腔，這些發現極大促進了靶向KRAS突變驅動腫瘤的靶向藥物研發。當前，靶向KRAS G12C的MRTX-849 (Adagrasib)和AMG510 (Sotorasib)已經在臨床研究中展示了優異療效(N Engl J Med. 2020; 383(13): 1207-1217; Cancer Discov. 2020; 10(1): 54-71)，且AMG510已在2021年5月順利獲得FDA批准上市。相對於KRAS G12C藥物的研發，靶向KRAS G12D突變的藥物研發還處於早期階段；然而，如上所示，在多種腫瘤中有非常高的KRAS G12D突變率，KRAS G12D抑制劑的研發具有極其重要的意義。
美國Mirati公司報導了靜脈給藥的KRAS G12D小分子MRTX1133，但尚未進入臨床研究，本發明的靶向KRAS G12D小分子藥物具有優異的體內藥效和更大的安全性，以期解決臨床未滿足需求。
在一個方面，本發明提供了化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中所述化合物選自：
Figure 02_image001
Figure 02_image002
在另一個方面，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有本發明化合物，和任選地藥學上可接受的賦形劑。
在另一個方面，本發明提供了含有本發明化合物和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物，其還含有其它治療劑。
在另一個方面，本發明提供了本發明化合物在製備用於治療和/或預防KRAS G12D突變蛋白介導的疾病的藥物中的用途。
在另一個方面，本發明提供了在受試者中治療和/或預防KRAS G12D突變蛋白介導的疾病的方法，包括向所述受試者給藥本發明化合物或本發明組合物。
在另一個方面，本發明提供了本發明化合物或本發明組合物，其用於治療和/或預防KRAS G12D突變蛋白介導的疾病。
在具體實施方案中，本發明治療的疾病包括選自以下的癌症：急性髓細胞樣白血病、急性髓細胞樣白血病、青少年癌症、兒童腎上腺皮質癌、AIDS相關的癌症(例如淋巴瘤和卡波西氏肉瘤）、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦幹神經膠質瘤、腦瘤、乳腺癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤、類癌瘤、非典型畸胎樣、胚胎腫瘤、生殖細胞腫瘤、原發性淋巴瘤、宮頸癌、兒童癌症、脊索瘤、心臟腫瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性髓細胞性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性病症、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、肝外導管原位癌(DCIS)、胚胎腫瘤、CNS癌症、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅神經母細胞瘤、尤文氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、眼癌、骨骼的纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、妊娠滋養細胞腫瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝癌、霍奇金氏淋巴瘤、下嚥癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤、胰腺神經內分泌瘤、腎癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、小葉原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、轉移性鱗狀頸癌伴隱匿原發灶、中線道癌、口腔癌、多發性內分泌瘤綜合征、多發性骨髓瘤/漿細胞瘤、蕈樣真菌病、骨髓發育不良綜合征、骨髓發育不良/骨髓增殖性瘤、多發性骨髓瘤、梅克爾細胞癌、惡性間皮瘤、骨骼的惡性纖維組織細胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、乳頭瘤、副神經節瘤、鼻竇和鼻腔癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、移行性細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、胃癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、細胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂和輸尿管的移行性細胞癌、滋養細胞腫瘤、兒童罕見的癌症、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌或病毒誘導的癌症，優選胰腺癌、結腸直腸癌或非小細胞肺癌。
由隨後的具體實施方案、實施例和申請專利範圍，本發明的其它目的和優點將對於本領域技術人員顯而易見。
定義
術語“KRAS G12D”是指哺乳動物KRAS蛋白的突變形式，其在12位氨基酸處含有天冬氨酸對甘氨酸的氨基酸取代。
本文所用的術語｢藥學上可接受的鹽」表示本發明化合物的那些羧酸鹽、氨基酸加成鹽，它們在可靠的醫學判斷範圍內適用於與患者組織接觸，不會產生不恰當的毒性、刺激作用、變態反應等，與合理的益處/風險比相稱，就它們的預期應用而言是有效的，包括(可能的話)本發明化合物的兩性離子形式。
給藥的｢受試者」包括但不限於：人(即，任何年齡組的男性或女性，例如，兒科受試者(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成人受試者(例如，年輕的成人、中年的成人或年長的成人))和/或非人的動物，例如，哺乳動物，例如，靈長類(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、齧齒動物、貓和/或狗。在一些實施方案中，受試者是人。在一些實施方案中，受試者是非人動物。本文可互換使用術語｢人」、｢患者」和｢受試者」。
｢疾病」、｢障礙」和｢病症」在本文中可互換地使用。
通常，化合物的｢有效量」是指足以引起目標生物反應的數量。正如本領域普通技術人員所理解的那樣，本發明化合物的有效量可以根據下列因素而改變：例如，生物學目標、化合物的藥代動力學、所治療的疾病、給藥模式以及受試者的年齡健康情況和症狀。有效量包括治療有效量和預防有效量。
｢組合」以及相關術語是指同時或依次給藥本發明化合物和其它治療劑。例如，本發明化合物可以與其它治療劑以分開的單位劑型同時或依次給藥，或與其它治療劑一起在單一單位劑型中同時給藥。
本文中，｢本發明化合物」指的是以下的化合物、其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、溶劑合物、水合物或同位素變體，以及它們的混合物。
在一個實施方案中，本發明涉及化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中所述化合物選自：
Figure 02_image004
Figure 02_image005
本發明化合物可包括一個或多個不對稱中心，且因此可以存在多種立體異構體形式，例如，對映異構體和/或非對映異構體形式。例如，本發明化合物可為單獨的對映異構體、非對映異構體或幾何異構體(例如順式和反式異構體)，或者可為立體異構體的混合物的形式，包括外消旋體混合物和富含一種或多種立體異構體的混合物。異構體可通過本領域技術人員已知的方法從混合物中分離，所述方法包括：手性高壓液相色譜法(HPLC)以及手性鹽的形成和結晶；或者優選的異構體可通過不對稱合成來製備。
本發明化合物還可能以互變異構體存在。在不同的互變異構形式存在的化合物，一個所述化合物並不局限於任何特定的互變異構體，而是旨在涵蓋所有的互變異構形式。
本領域技術人員將理解，有機化合物可以與溶劑形成複合物，其在該溶劑中發生反應或從該溶劑中沉澱或結晶出來。這些複合物稱為｢溶劑合物」。當溶劑是水時，複合物稱為｢水合物」。本發明涵蓋了本發明化合物的所有溶劑合物。
術語｢溶劑合物」是指通常由溶劑分解反應形成的與溶劑相結合的化合物或其鹽的形式。這個物理締合可包括氫鍵鍵合。常規溶劑包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可製備成，例如，結晶形式，且可被溶劑化。合適的溶劑合物包括藥學上可接受的溶劑合物且進一步包括化學計量的溶劑合物和非化學計量的溶劑合物。在一些情況下，所述溶劑合物將能夠分離，例如，當一或多個溶劑分子摻入結晶固體的晶格中時。｢溶劑合物」包括溶液狀態的溶劑合物和可分離的溶劑合物。代表性的溶劑合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
術語｢水合物」是指與水相結合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子數與該水合物中該化合物分子數的比率確定。因此，化合物的水合物可用例如通式R˙x H 2O代表，其中R是該化合物，和x是大於0的數。給定化合物可形成超過一種水合物類型，包括，例如，單水合物(x為1)、低級水合物(x是大於0且小於1的數，例如，半水合物(R˙0.5 H 2O))和多水合物(x為大於1的數，例如，二水合物(R˙2 H 2O)和六水合物(R˙6 H 2O))。
本發明化合物可以是無定形或結晶形式(多晶型)。此外，本發明化合物可以以一種或多種結晶形式存在。因此，本發明在其範圍內包括本發明化合物的所有無定形或結晶形式。術語“多晶型物”是指特定晶體堆積排列的化合物的結晶形式(或其鹽、水合物或溶劑合物)。所有的多晶型物具有相同的元素組成。不同的結晶形式通常具有不同的X射線衍射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光電性質、穩定性和溶解度。重結晶溶劑、結晶速率、貯存溫度和其他因素可導致一種結晶形式占優。化合物的各種多晶型物可在不同的條件下通過結晶製備。
本發明還包括同位素標記的化合物(同位素變體)，它們等同於本發明所述的那些化合物，但一個或多個原子被原子品質或質量數不同於自然界常見的原子品質或質量數的原子所代替。可以引入本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別例如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發明化合物、其前體藥物和所述化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽都屬於本發明的範圍。某些同位素標記的本發明化合物、例如引入放射性同位素(例如 3H和 14C)的那些可用於藥物和/或底物組織分佈測定。氚、即 3H和碳-14、即 14C同位素是特別優選的，因為它們容易製備和檢測。進而，被更重的同位素取代，例如氘、即 2H，由於代謝穩定性更高可以提供治療上的益處，例如延長體內半衰期或減少劑量需求，因而在有些情況下可能是優選的。同位素標記的本發明化合物及其前體藥物一般可以這樣製備，在進行下述流程和/或實施例與製備例所公開的工藝時，用容易得到的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑。
此外，前藥也包括在本發明的上下文內。本文所用的術語“前藥”是指在體內通過例如在血液中水解轉變成其具有醫學效應的活性形式的化合物。藥學上可接受的前藥描述於T. Higuchi和V. Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S. Symposium Series的Vol. 14，Edward B. Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D. Fleisher、S. Ramon和H. Barbra “Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130，每篇引入本文作為參考。
藥物組合物和試劑盒
在另一方面，本發明提供了藥物組合物，其包含本發明化合物(還稱為｢活性組分))和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含有效量的本發明化合物。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含治療有效量的本發明化合物。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含預防有效量的本發明化合物。
用於本發明的藥學上可接受的賦形劑是指不會破壞一起調配的化合物的藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可以用於本發明組合物中的藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人類血清白蛋白)、緩衝物質(如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、矽膠、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基於纖維素的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本發明還包括試劑盒(例如，藥物包裝)。所提供的試劑盒可以包括本發明化合物、其它治療劑，以及含有本發明化合物、其它治療劑的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包裝或其它合適的容器)。在一些實施方案中，提供的試劑盒還可以任選包括第三容器，其含有用於稀釋或懸浮本發明化合物和/或其它治療劑的藥用賦形劑。在一些實施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本發明化合物和其它治療劑組合形成一個單位劑型。
給藥
本發明提供的藥物組合物可以通過許多途徑給藥，包括但不限於：口服給藥、腸胃外給藥、吸入給藥、局部給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、口腔給藥、陰道給藥、通過植入劑給藥或其它給藥方式。例如，本文使用的腸胃外給藥包括皮下給藥、皮內給藥、靜脈內給藥、肌肉內給藥、關節內給藥、動脈內給藥、滑膜腔內給藥、胸骨內給藥、腦脊髓膜內給藥、病灶內給藥、和顱內的注射或輸液技術，優選通過靜脈內給藥。
通常，給予有效量的本文所提供的化合物。按照有關情況，包括所治療的病症、選擇的給藥途徑、實際給予的化合物、個體患者的年齡、體重和響應、患者症狀的嚴重程度，等等，可以由醫生確定實際上給予的化合物的量。
當用於預防本發明所述病症時，給予處於形成所述病症危險之中的受試者本文所提供的化合物，典型地基於醫生的建議並在醫生監督下給藥，劑量水準如上所述。處於形成具體病症的危險之中的受試者，通常包括具有所述病症的家族史的受試者，或通過遺傳試驗或篩選確定尤其對形成所述病症敏感的那些受試者。
還可以長期給予本文所提供的藥物組合物(“長期給藥”)。長期給藥是指在長時間內給予化合物或其藥物組合物，例如，3個月、6個月、1年、2年、3年、5年等等，或者可無限期地持續給藥，例如，受試者的餘生。在一些實施方案中，長期給藥意欲在長時間內在血液中提供所述化合物的恒定水準，例如，在治療窗內。
可以使用各種給藥方法，進一步遞送本發明的藥物組合物。例如，在一些實施方案中，可以推注給藥藥物組合物，例如，為了使化合物在血液中的濃度提高至有效水準。推注劑量取決於通過身體的活性組分的目標全身性水準，例如，肌內或皮下的推注劑量使活性組分緩慢釋放，而直接遞送至靜脈的推注(例如，通過IV靜脈滴注)能夠更加快速地遞送，使得活性組分在血液中的濃度快速升高至有效水準。在其它實施方案中，可以以持續輸液形式給予藥物組合物，例如，通過IV靜脈滴注，從而在受試者身體中提供穩態濃度的活性組分。此外，在其它實施方案中，可以首先給予推注劑量的藥物組合物，而後持續輸液。
口服組合物可以採用散裝液體溶液或混懸劑或散裝粉劑形式。然而，更通常，為了便於精確地劑量給藥，以單位劑量形式提供所述組合物。術語｢單位劑型」是指適合作為人類患者及其它哺乳動物的單元劑量的物理離散單位元，每個單位包含預定數量的、適於產生所需要的治療效果的活性物質與合適藥學賦形劑。典型的單位劑量形式包括液體組合物的預裝填的、預先測量的安瓿或注射器，或者在固體組合物情況下的丸劑、片劑、膠囊劑等。在這種組合物中，所述化合物通常為較少的組分(約0.1至約50重量%，或優選約1至約40重量%)，剩餘部分為對於形成所需給藥形式有用的各種載體或賦形劑以及加工助劑。
對於口服劑量，代表性的方案是，每天一個至五個口服劑量，尤其是兩個至四個口服劑量，典型地是三個口服劑量。使用這些劑量給藥模式，每個劑量提供大約0.01至大約20 mg/kg的本發明化合物，優選的劑量各自提供大約0.1至大約10 mg/kg，尤其是大約1至大約5 mg/kg。
為了提供與使用注射劑量類似的血液水準，或比使用注射劑量更低的血液水準，通常選擇透皮劑量，數量為大約0.01至大約20%重量，優選大約0.1至大約20%重量，優選大約0.1至大約10%重量，且更優選大約0.5至大約15%重量。
從大約1至大約120小時，尤其是24至96小時，注射劑量水準在大約0.1 mg/kg/小時至至少10 mg/kg/小時的範圍。為了獲得足夠的穩定狀態水準，還可以給予大約0.1 mg/kg至大約10 mg/kg或更多的預載推注。對於40至80 kg的人類患者來說，最大總劑量不能超過大約2 g/天。
適於口服給藥的液體形式可包括合適的水性或非水載體以及緩衝劑、懸浮劑和分散劑、著色劑、調味劑，等等。固體形式可包括，例如，任何下列組份，或具有類似性質的化合物：粘合劑，例如，微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如，澱粉或乳糖，崩解劑，例如，褐藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，例如，硬脂酸鎂；助流劑，例如，膠體二氧化矽；甜味劑，例如，蔗糖或糖精；或調味劑，例如，薄荷、水楊酸甲酯或橙味調味劑。
可注射的組合物典型地基於可注射用的無菌鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水，或本領域中已知的其它可注射的賦形劑。如前所述，在這種組合物中，活性化合物典型地為較少的組分，經常為約0.05至10%重量，剩餘部分為可注射的賦形劑等。
典型地將透皮組合物配製為含有活性組分的局部軟膏劑或乳膏劑。當配製為軟膏劑時，活性組分典型地與石蠟或可與水混溶的軟膏基質組合。或者，活性組分可與例如水包油型乳膏基質一起配製為乳膏劑。這種透皮製劑是本領域中公知的，且通常包括用於提升活性組分或製劑的穩定的皮膚滲透的其它組份。所有這種已知的透皮製劑和組份包括在本發明提供的範圍內。
本發明化合物還可通過經皮裝置給予。因此，經皮給藥可使用貯存器(reservoir)或多孔膜類型、或者多種固體基質的貼劑實現。
用於口服給予、注射或局部給予的組合物的上述組份僅僅是代表性的。其它材料以及加工技術等闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入該文獻。
本發明化合物還可以以持續釋放形式給予，或從持續釋放給藥系統中給予。代表性的持續釋放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本發明還涉及本發明化合物的藥學上可接受的製劑。在一個實施方案中，所述製劑包含水。在另一個實施方案中，所述製劑包含環糊精衍生物。最常見的環糊精為分別由6、7和8個α-1,4-連接的葡萄糖單元組成的α-、β-和γ-環糊精，其在連接的糖部分上任選包括一個或多個取代基，其包括但不限於：甲基化的、羥基烷基化的、醯化的和磺烷基醚取代。在一些實施方案中，所述環糊精為磺烷基醚β-環糊精，例如，磺丁基醚β-環糊精，也稱作Captisol。參見，例如，U.S.5,376,645。在一些實施方案中，所述製劑包括六丙基-β-環糊精(例如，在水中，10-50%)。
實施例
本發明所採用的試劑為直接購買的商業化試劑或經本領域熟知的常用方法合成。
如下示例的具體反應路線或步驟為本發明所用，具體如下：
實施例1
關鍵中間體a1-a30的製備
中間體a1的合成
Figure 02_image007
步驟1：將原料2-氨基-3-氟-4-溴苯甲酸a1-1 (15 g, 64.1 mmol)溶於100 mL DMF中，緩慢加入N-氯代琥珀醯亞胺(8.56 g, 64.1 mmol)，升溫至80℃反應16小時，停止反應。將該反應液倒入500 mL冰水中，抽濾得到濾餅，乾燥，得到中間體a1-2 (13.2 g, 49.2 mmol)，收率：77%。LC-MS: [M-H] -= 267。
步驟2：向200 mL圓底燒瓶中加入尿素(35.3 g, 588 mmol)和上步中間體a1-2 (10.5 g, 39.2 mmol)，升溫至200℃反應12小時。降溫至80℃後，向體系加水100 mL，回流10分鐘後冷卻至室溫，過濾得到濾餅，加水洗滌，在烘箱中乾燥，得到中間體a1-3 (4.0 g, 13.7 mmol)。收率：35%。LC-MS: [M+H] += 294。
步驟3：將上步中間體a1-3 (4.0 g, 13.7 mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(5.3 g, 41.1 mmol)溶於15 mL三氯氧磷中，升溫至120℃反應8小時，停止反應。減壓蒸除溶劑，柱層析分離，得到中間體a1 (1.9 g, 5.8 mmol)。收率：42%。LC-MS: [M+H] += 331。
中間體a2, a3, a16, a30的合成
Figure 02_image009
步驟：室溫下，將中間體a1(1.9 g, 5.8 mmol)和原料3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯a2-1(1.85 g, 8.7 mmol)溶於20 mL二氯甲烷中，加入N,N-二異丙基乙基胺(2.3 g, 17.4 mmol)，室溫反應8小時。向體系加水60 mL，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離，得到淡黃色固體a2 (1.2 g, 2.4 mmol)。收率：41%。LC-MS: [M+H] += 507。
參照中間體a2的合成路線，合成如下中間體。
替換a1的結構 產物結構
Figure 02_image011
a3-1
Figure 02_image013
a3
Figure 02_image015
a16-1
Figure 02_image016
a16
Figure 02_image017
a30-1
Figure 02_image018
a30
中間體a4-a6, a8-a13的合成
Figure 02_image019
步驟1：冰浴下，將1-(甲氧基羰基)環丙烷-1-羧酸a4-2 (3.0 g, 20.8 mmol)溶於60 mL二氯甲烷中，緩慢加入草醯氯(10.5 g, 83.3 mmol)，加入5滴無水DMF，0℃下反應20分鐘後。撤去冰浴，升溫至室溫並繼續攪拌1小時，減壓蒸除溶劑。將該混合物溶於40 mL二氯甲烷中，加入N,N-二異丙基乙基胺 (5.4 g, 41.2 mmol)和四氫吡咯a4-1 (1.78 g, 25.0 mmol)，室溫反應3小時。停止反應，減壓蒸除溶劑，flash柱層析分離，得到中間體a4-3 (2.6 g, 13.2 mmol)。收率：64%。LC-MS: [M+H] += 198。
步驟2：-78℃下，將中間體a4-3 (2.6 g, 13.2 mmol)溶於30 mL無水四氫呋喃中，緩慢加入四氫鋁鋰(26.4 mL, 1M)。升溫至室溫反應2小時，停止反應。緩慢向反應液倒入冰水80 mL，減壓蒸除有機溶劑後，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，flash柱層析分離，得到中間體a4 (900 mg, 5.8 mmol)。收率：44%。LC-MS: [M+H] += 156。
參照中間體a4的合成路線，合成如下中間體。
替換a4-1的結構 產物結構
Figure 02_image021
a5-1
Figure 02_image023
a5
Figure 02_image025
a6-1
Figure 02_image027
a6
Figure 02_image029
a8-1
Figure 02_image030
a8
Figure 02_image031
a9-1
Figure 02_image032
a9
Figure 02_image033
a10-1
Figure 02_image034
a10
Figure 02_image035
a11-1
Figure 02_image036
a11
Figure 02_image037
a12-1
Figure 02_image038
a12
Figure 02_image039
a13-1
Figure 02_image040
a13
中間體a7的合成
Figure 02_image041
步驟1：冰浴下，將6-溴-2,3-二氟苯甲醛a7-1 (25 g, 113 mmol)溶於250 mL甲醇中，緩慢加入硼氫化鈉(8.54 g, 226 mmol)，攪拌20分鐘後，升溫至室溫繼續反應1小時，停止反應。將該反應液緩慢倒入飽和NH 4Cl水溶液中，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到白色固體a7-2 (23.9 g, 107 mmol)。收率：95%。
步驟2：冰浴下，將中間體a7-2 (23.9 g, 107 mmol)和N,N-二異丙基乙基胺 (20.7 g, 161 mmol)溶於200 mL無水四氫呋喃中，緩慢加入甲基磺酸酐(20.5 g, 118 mmol)，攪拌20分鐘後，撤去冰浴，室溫繼續反應18小時，停止反應。將該反應液緩慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到油狀物a7-3 (19 g, 63.1 mmol)。收率：59%。
步驟3：將上步中間體a7-3 (19 g, 63.1 mmol)溶於240 mL乙醇和水的混合溶液(v/v, 6/1)中，加入氰化鉀(4.49 g, 69 mmol)。回流條件下反應1小時，停止反應。減壓蒸除有機溶劑，將反應液倒入飽和碳酸鈉溶液中，攪拌20分鐘後，二氯甲烷萃取，濃縮，柱層析分離，得到中間體a7-4 (10.4 g, 44.8 mmol)。收率：71%。LC-MS: [M+H] += 233。
步驟4：冰浴下，將上步中間體a7-4 (10.4 g, 44.8 mmol)溶於80 mL DMF中，緩慢加入叔丁醇鉀(5.3 g, 47.2 mmol)，攪拌20分鐘後，溶液變紅，緩慢逐滴加入提前配製的異硫氰醯甲酸乙酯的DMF溶液(6.2 g, 47.2 mmol, 5 mL)。將該反應液繼續攪拌1小時後，升溫至100℃反應30分鐘。冷卻至室溫，向該反應液緩慢倒入冰水淬滅反應，抽濾得到濾餅，正己烷洗滌，真空乾燥箱乾燥，得到中間體a7-5 (13.7 g, 40.0 mmol)。收率：89%。LC-MS: [M+H] += 344。
步驟5：將上步中間體a7-5 (6.7 g, 19.5 mmol)溶於30 mL DMSO中，加入30 mL氫氧化鈉水溶液(5 M)。回流條件下反應4小時，停止反應。冷卻至室溫，向該反應液緩慢加入100 mL冰水淬滅反應，抽濾得到濾餅，水洗，真空乾燥箱乾燥，得到粗品中間體a7-6 (3.8 g)。LC-MS: [M+H] += 272。
步驟6：將上步粗品a7-6 (3.8 g)和DMAP (122 mg, 1 mmol)溶於30 mL THF/DMF的混合溶液(v/v, 1/1)中，加入Boc酸酐(4.3 g, 19.5 mmol)。室溫反應12小時，停止反應。向體系加水80 mL，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到粗品中間體a7-7 (3.3 g)。
步驟7：氮氣保護下，將粗品a7-7 (3.3 g)和原料a7-8 (6.01 g, 26.7 mmol)溶於30 mL 1,4-二氧六環中，緩慢加入醋酸鉀(2.62 g, 26.7 mmol)和Pd(DPEphos)Cl 2(643 mg, 0.9 mmol)，升溫至100℃反應1小時，停止反應。冷卻至室溫，過濾，飽和食鹽水洗滌，二氯甲烷萃取，乾燥，濃縮，flash柱層析分離，得到中間體a7 (2.5 g, 6.2 mmol)。LC-MS: [M+H] += 405。
中間體a14, a17的合成
Figure 02_image043
步驟：氮氣保護下，將中間體a2 (50 g, 98.77 mmol)溶於750 mL 無水DMF中，加入CsF (45 g, 29.63 mmol)，升溫至60℃下反應8 h，停止反應。將反應液加入到1 L水中，混合液用750 mL乙酸乙酯分3次萃取，有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，得到中間體a14，收率90 %。LC-MS: [M+H] += 489。
參照中間體a14的合成路線，合成如下中間體。
替換a2結構 產物結構
將中間體a2替換為
Figure 02_image044
Figure 02_image045
中間體a15, a18的合成
Figure 02_image046
步驟1：將原料3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧丙二酸a15-1 (1.0 g, 6.8 mmol)和原料a5-1 (850 mg, 6.8 mmol)溶於20 mL 無水二氯甲烷中，加入EDCI (1.56 g, 8.2 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺 (1.77 g, 13.6 mmol)和 HOBt (1.1 g, 8.2 mmol)，室溫下反應16 h，停止反應。向反應液中加入60mL冰水，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥。混合物經Flash柱層析分離，得到中間體a15-2 (1.04 g, 4.6 mmol)，收率68%。LC-MS: [M+H] += 218。
步驟2：-78℃下，將中間體a15-2 (1.04 g, 4.6 mmol)溶於15 mL無水四氫呋喃中，緩慢加入四氫鋁鋰(350 mg, 9.2 mmol)。升溫至0℃反應1小時，停止反應。緩慢向反應液加入10% NaOH水溶液2 mL，析出絮狀物，抽濾，濾液減壓濃縮，flash柱層析分離，得到中間體a15 (700 mg, 4.0 mmol)。收率：87%。LC-MS: [M+H] += 176。
參照中間體a15的合成路線，合成如下中間體。
替換a15-1結構 產物結構
將原料a15-1替換為
Figure 02_image047
Figure 02_image048
中間體a19-a23的合成
Figure 02_image049
步驟1：在50 mL反應瓶中加入(3S,4R)-4-氟-3-羥基吡咯烷a19-1 (300 mg, 2.86 mmol)和中間體a19-2 (1.06g, 3.14 mmol)，加入5 mL無水THF溶解。攪拌5分鐘後，向反應液中加入NaBH(OAc) 3(1.81 g, 8.58 mmol)和5滴醋酸，室溫下反應10小時，停止反應，將反應液倒入150 mL冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到1.1 g無色油狀粗品中間體a19-3，LC-MS: [M+H] += 428。
步驟2：將上步粗品1.1g中間體a19-3 (1.1 g)溶於15 mL無水THF中，加入3,4-二氫-2H-吡喃(390 mg)和對甲苯磺酸 (200 mg)，室溫下攪拌1小時，TLC顯示反應完畢。將反應液倒入80 mL冰水中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到1.5 g粗品中間體a19-4，LC-MS: [M+H] += 514。
步驟3：將上步中間體a19-4 (1.5 g)溶於15 mL四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨(1.5 g）。室溫下反應3小時，TLC監測反應完全。將反應液溶于50 mL水中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經flash柱層析分離(PE/EA=1/1)，得到無色油狀物a19 (200 mg, 0.73 mmol)，收率：35%，LC-MS: [M+H] += 274。
參照中間體a19的合成路線，合成如下中間體。
替換a19-1結構 產物結構
將原料a19-1替換為
Figure 02_image050
Figure 02_image051
將原料a19-1替換為
Figure 02_image052
Figure 02_image053
將原料a19-1替換為
Figure 02_image054
Figure 02_image055
將原料a19-1替換為
Figure 02_image056
Figure 02_image057
中間體a24的合成
Figure 02_image058
步驟1：在100 mL反應瓶中加入原料3,3-二氟環丁烷-1-胺a24-1 (1.0 g, 9.34 mmol)和中間體a19-2 (3.16 g, 9.34 mmol)，40 mL無水THF溶解。攪拌5分鐘後，向反應液中加入NaBH(OAc) 3(2.57 g, 12.34 mmol)和10滴醋酸，室溫下反應10小時，停止反應，將反應液倒入200 mL冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，flash柱層析分離(PE/EA, 1/1)得到2.62 g無色油狀中間體a24-2，LC-MS: [M+H] += 430。
步驟2：在100 mL反應瓶中加入中間體a24-2 (2.62 g, 5.91 mmol)和甲醛水溶液 (0.26 mL)，40 mL四氫呋喃溶解。攪拌5分鐘後，向反應液中加入NaBH(OAc) 3(1.63 g, 7.68 mmol)和10滴醋酸，室溫下反應2小時，停止反應，將反應液倒入100 mL冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，flash柱層析分離(PE/EA, 10/1)得到2.0 g無色油狀中間體a24-3，LC-MS: [M+H] += 444。
步驟3：將上步中間體a24-3 (2.0 g, 4.51 mmol)溶於20 mL四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨(2.2 g, 9.0 mmol）。室溫下反應12小時，TLC監測反應完全。將反應液溶于50 mL水中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經flash柱層析分離(DCM/MeOH, 1/1)，得到無色油狀物a24 (800 mg, 0.73 mmol)，收率：87%，LC-MS: [M+H] += 206。
中間體a25的合成
Figure 02_image059
步驟1：將原料a25-1 (1.0 g, 4.5 mmol)和原料a5-1 (680 mg, 5.4 mmol)溶於50 mL 無水二氯甲烷中，加入EDCI (1.29 g, 6.75 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺 (1.74 g, 13.5 mmol)和 HOBt (910 mg, 6.75 mmol)，室溫下反應4 h，停止反應。向反應液加入到80 mL冰水，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品中間體a25-2 (1.21 g)，LC-MS: [M+H] += 294。
步驟2：冰浴下，將中間體a25-2 (1.21 g, 4.13 mmol)溶於25 mL無水四氫呋喃中，緩慢加入四氫鋁鋰(310 mg, 8.3 mmol)。升溫至室溫反應2小時，停止反應。緩慢向反應液加入10% NaOH水溶液2 mL，析出絮狀物，抽濾，濾液減壓濃縮，flash柱層析分離，得到中間體a25 (180 mg, 0.76 mmol)。收率：18%。LC-MS: [M+H] += 238。
中間體a26的合成
Figure 02_image060
步驟1：在50 mL反應瓶中加入氧雜環丁烷-3，3-二基二甲醇a26-1 (4.1 g, 33.9 mmol)和三乙胺 (4.11 g, 40.63 mmol)，40 mL無水二氯甲烷溶解。攪拌5分鐘後，向反應液中加入叔丁基二苯基氯矽烷 (7.18 g, 33.86 mmol)，室溫下反應2小時，停止反應，將反應液倒入200 mL冰水中，二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到12 g粗品中間體a26-2。
步驟2：-10℃下，將上步粗品中間體a26-2 (12.0 g)溶於40 mL四氫呋喃中，加入三氧化硫吡啶(12.8 g, 81.0 mmol)，冰浴下反應3小時，停止反應，將反應液倒入100 mL冰水中，二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離，得到中間體a26-3 (8.0 g, 22.7 mmol)，兩步收率：67%。
步驟3：在100 mL反應瓶中加入上步中間體a26-3 (8.0 g, 22.7 mmol)和中間體a5-1 (3.4 g, 27.1 mmol)，40 mL無水THF溶解。攪拌5分鐘後，向反應液中加入NaBH(OAc) 3(7.18 g, 33.86 mmol)和10滴醋酸，室溫下反應10小時，停止反應，將反應液倒入200 mL冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到5.0 g粗品中間體a26-4，LC-MS: [M+H] += 428。
步驟4：將上步粗品a26-4 (5.0 g, 11.69 mmol)溶於30 mL四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨(4.58 g, 17.5 mmol）。升溫至40℃下反應12小時，TLC監測反應完全。將反應液溶于150 mL水中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經flash柱層析分離(DCM/MeOH, 1/1)，得到無色油狀物a26 (1.9 g, 10.2 mmol)，收率：88%，LC-MS: [M+H] += 190。
中間體a27-a28的合成
Figure 02_image061
步驟1：室溫下，將中間體a1(3.0 g, 9.15 mmol)和原料4，7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯a27-1(2.12 g, 10.1 mmol)溶於30 mL四氫呋喃中，加入N,N-二異丙基乙基胺(2.3 g, 17.4 mmol)，室溫反應8小時。向體系加水100 mL，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離，得到淡黃色固體a27-2 (3.74 g, 7.4 mmol)。收率：81%。LC-MS: [M+H] += 505。
步驟2：氮氣保護下，將中間體a27-2 (3.74 g, 7.4 mmol)溶於75 mL 無水DMF中，加入CsF (3.4 g, 22.2 mmol)，升溫至60℃下反應8 h，停止反應。將反應液加入到300 mL水中，混合液用乙酸乙酯分3次萃取，有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，得到中間體a27，收率90 %。LC-MS: [M+H] += 489。
參照中間體a27的合成路線，合成如下中間體。
替換的中間體結構 產物結構
將中間體a1替換為a3-1
Figure 02_image062
中間體a29的合成
Figure 02_image063
步驟1：將2-氟-3-甲基-4-溴吡啶a29-1 (4.5 g, 23.9 mmol)溶於25 mL四氯化碳中，緩慢加入N-溴代琥珀醯亞胺NBS (6.35 g, 35.8 mmol)和偶氮二異丁腈AIBN (390 mg, 2.3 mmol)，室溫下反應3小時，停止反應。將該反應液緩慢倒入150 mL冰水中，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離 (PE/EtOAc, 5/1)，得到油狀物a29-2 (6.1 g, 22.9 mmol)。收率：94%。
步驟2：將中間體a29-2 (5.2 g, 3.7 mmol)和三甲基氰基矽烷TMSCN (2.9 g, 5.6 mmol)溶於20 mL乙腈中，加入含有TBAF (5.5 mmol)的四氫呋喃 (29 mL)溶液，室溫下反應16小時，停止反應。減壓蒸除溶劑，柱層析分離 (PE/EtOAc, 5/1)，得到油狀物a29-3 (3.4 g, 15.9 mmol)。收率：81%。
步驟3：冰浴下，將上步中間體a29-3 (3.4 g, 15.9 mmol)溶於20 mL DMF中，緩慢加入NaH (2.9 g, 19.1 mmol)，攪拌30分鐘後，溶液變紅，緩慢逐滴加入提前配製的異硫氰醯甲酸乙酯的DMF溶液(1.8 g, 15.9 mmol, 5 mL)。將該反應液升溫至100℃下反應1小時，冷卻至室溫。向該反應液緩慢倒入冰水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，粗品經柱層析分離 (PE/EtOAc, 1/1)，得到淡黃色固體a29-4 (1.05 g, 3.2 mmol)。收率：20%。LC-MS: [M+H] += 325。
步驟4：將上步中間體a29-4 (1.0 g, 3.1 mmol)溶於10 mL DMSO中，加入10 mL氫氧化鈉水溶液(5 M)。回流條件下反應4小時，停止反應。冷卻至室溫，向該反應液緩慢加入100 mL冰水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，粗品經柱層析分離 (PE/EtOAc, 1/1)，得到淡黃色固體a29-5 (450 mg, 1.8 mmol)。收率：20%。LC-MS: [M+H] += 254。
步驟5：將上步中間體a29-5 (450 mg, 1.8 mmol)和DMAP (5 mg, 0.04 mmol)溶於20 mL THF/DMF的混合溶液(v/v, 1/1)中，加入Boc酸酐(465 mg, 2.16 mmol)。室溫反應12小時，停止反應。向體系加水50 mL，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到粗品中間體a29-6 (760 mg)。
步驟6：氮氣保護下，將粗品a29-6 (760 mg)和原料a7-8 (590 mg, 2.6 mmol)溶於10 mL 1,4-二氧六環中，緩慢加入醋酸鉀(432 mg, 4.32 mmol)和Pd(DPEphos)Cl 2(46 mg, 0.065 mmol)，升溫至100℃反應1小時，停止反應。冷卻至室溫，過濾，飽和食鹽水洗滌，二氯甲烷萃取，乾燥，濃縮，flash柱層析分離，得到中間體a29 (320 mg, 0.82 mmol)。LC-MS: [M+H] += 388。
關鍵中間體b1-b2製備
中間體b1的合成
Figure 02_image065
步驟1：室溫下，將原料b1-1 (10.00 g, 56.8 mmol)，甲氧基胺鹽酸鹽 (6.73 g, 83.2 mmol) 和吡啶 (5.69 g, 68.10 mmol)溶於10 mL無水乙醇中。反應液於室溫下反應2小時，停止反應，減壓濃縮。殘餘物溶於二氯甲烷中，分別用稀鹽酸(2N)、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品無色油狀物b1-2 (11.30 g, 55.1 mmol)。LC-MS: [M+H] += 206。
步驟2：將上步中間體b1-2 (1.0 g, 4.9 mmol)、醋酸鈀 (55 mg, 0.24 mmol)和NBS (0.87g, 4.87 mmol)溶於10 mL無水乙酸中，反應液升溫至80℃下反應1小時，停止反應，冷卻至室溫，將反應液倒入水中，過濾，濾餅乾燥，得到褐色固體b1-3 (1.03 g, 3.6 mmol）。LC-MS: [M+H] += 284。
步驟3：將上步中間體b1-3 (12.5 g, 43.99 mmol) 溶於60 mL 濃鹽酸和100 mL 1,4-二氧六環的混合溶液中。反應液升溫至回流下攪拌1小時，停止反應，減壓濃縮。殘餘物溶於乙酸乙酯，經氫氧化鈉水溶液(1N)、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，flash柱層析分離(PE/EA = 4/1），得到黃色固體b1-4 (10.9 g, 42.7 mmol），收率：97%。LC-MS: [M+H] += 255。
步驟4：氮氣保護下，將中間體b1-4 (7.90 g, 30.97 mmol) 和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽(Selectfluor, 16.46 g, 46.5 mmol) 溶於80 mL 甲醇中，緩慢滴加0.3 mL 濃硫酸。反應液升溫至50℃下反應5小時，停止反應，減壓濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，flash柱層析分離(PE/EA = 10/1)，得到紅色固體b1-5 (6.37 g, 23.35 mmol），收率：75%。LC-MS: [M+H] +=273。
步驟5：氮氣保護下，將中間體b1-5 (32.0 g, 117.2 mmol)和三溴化吡啶鹽 (41.22 g, 128.89 mmol)溶於300 mL乙腈中，升溫至60℃下反應0.5小時，停止反應，減壓蒸除溶劑。飽和食鹽水洗滌，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經flash柱層析分離(PE/EA = 10/1)，得到黃色固體b1-6 (36.0 g, 102.3 mmol)，收率：87%。LC-MS: [M+H] +=350。
步驟6：氮氣保護下，將中間體b1-6 (36.0 g, 102.3 mmol）和溴化鋰 (19.5 g, 225 mmol)溶於100 mL DMF中，升溫至100℃下反應0.5小時，停止反應。向體系中加入300 mL水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經flash柱層析分離(PE/EA = 10/1)，得到淡黃色固體b1-7 (21.0 g, 77.5 mmol)，收率：75%。LC-MS: [M+H] +=271。
步驟7：冰浴，氮氣保護下，將中間體b1-7 (21.0 g, 77.5 mmol）和吡啶(18.38 g, 232.41 mmol)溶於200 mL 二氯甲烷中。緩慢向反應液滴加三氟甲磺酸酐 (26.2 g, 92.96 mmol)，緩慢升至室溫下反應1小時，停止反應，減壓蒸除溶劑。粗品用飽和食鹽水洗滌，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經flash柱層析分離(PE/EA = 8/1)，得到黃色固體b1-8 (27.50 g, 68.2 mmol)，收率：88%。LC-MS: [M+H] += 403。
步驟8：氮氣保護下，將中間體b1-8（1.0 g, 2.48 mmol），氰化鋅（146 mg, 1.24 mmol），Pd 2(dba) 3（114 mg, 0.12 mmol）和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵 (dppf, 137 mg, 0.25 mmol)溶於10 mL 無水DMF中。反應液升溫至70℃下反應3小時，冷卻至室溫。將粗品倒入50 mL冰水中，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。粗品經flash柱層析色譜分離(PE/EA = 5/1)，得到白色固體b1-9（270 mg, 0.96 mmol），收率：38%。LC-MS: [M+H] += 208。
步驟9：-78℃，氮氣保護下，將中間體b1-9（50 mg, 0.18 mmol）溶於2 mL 二氯甲烷中，緩慢滴加0.44 mL三溴化硼二氯甲烷溶液(濃度2M)。將體系緩慢升溫至0℃下反應16小時，加入10 mL甲醇淬滅反應。減壓蒸除溶劑，粗品經flash柱層析色譜分離(PE/EA = 3/1)，得到白色固體b1-10（20 mg, 0.075 mmol），收率：42%。LC-MS: [M+H] += 266。
步驟10：氮氣保護下，將中間體b1-10 (430 mg, 26.7 mmol)，聯硼酸頻那醇酯 (823 mg, 3.24 mmol)，乙酸鉀 (477mg, 4.86 mmol)，Pd 2(dba) 3（74 mg, 0.081 mmol）和三環己基膦（45 mg, 0.016 mmol）溶於8 mL 1,4-二氧六環中，升溫至105℃下反應10小時，停止反應。冷卻至室溫，過濾，將體系倒入30 mL冰水中，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。粗品經flash柱層析色譜分離(PE/EA = 3/1)，得到淡黃色固體b1 (350 mg, 6.2 mmol)，收率：69%。LC-MS: [M+H]+ = 314。
中間體b2的合成
Figure 02_image067
步驟1：將原料4-氟苯乙酸b2-1（50.0 g, 324.4 mmol）和丙二酸環(亞)異丙酯b2-2（51.4 g, 356.8 mmol）溶於500 mL乙腈中，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP, 3.57 g, 29.2 mmol）和DIEA（88.0 g，681.2 mmol）。攪拌5分鐘後，緩慢滴加特戊醯氯（43.0 g, 356.8 mmol）。反應液升溫至45℃下攪拌3小時後，冷卻至室溫。將反應液置於冰浴下，滴加4N鹽酸水溶液將pH調節至5左右，繼續攪拌1小時後，用水稀釋，再次用4N鹽酸將反應液pH調節至2左右，有大量固體析出，抽濾，用水洗滌濾餅，乾燥，得到白色固體b2-3（104 g, 371.1 mmol），收率定量。LC-MS: [M+H] += 281。
步驟2：將上步中間體b2-3（54.0 g, 192.7 mmol）緩慢加入到三氟甲磺酸（228.5 g, 1.5 mol）中。反應液在室溫下攪拌2小時，LC-MS監測反應完全。將反應液緩慢倒入500 mL冰水中，有固體析出，抽濾，用水洗滌濾餅，乾燥，得到棕色固體b2-4（66.0 g, 295.96 mmol）。收率：93%，LC-MS: [M+H] += 223。
步驟3：將上步中間體b2-4（66.0 g, 295.96 mmol）溶於660 mL乙腈和水的混合溶液中(v/1, 1/1)，升溫至80℃下反應13小時，停止反應。減壓蒸除溶劑，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到淡黃色化合物b2-5（51.8 g, 291.01 mmol），收率：97%。LC-MS: [M+H] += 179。
步驟4：氮氣保護下，將粗品b2-5（20.0 g, 112.3 mmol），(2-溴乙炔基)三異丙基矽烷（30.8 g，112.3 mmol），乙酸鉀（22.0 g, 224.5 mmol）和二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(II)（2.06 g, 3.4 mmol）溶於200 mL1，4-二氧六環中，升溫至100℃下反應4小時， LC-MS監測反應完全，過濾。減壓蒸除溶劑，向體系加水100 mL，乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。粗品經flash柱層析色譜分離(PE/EA = 10/1)，得到淡黃色固體b2-6（28.0 g, 78.2 mmol），收率：69%。LC-MS: [M+H] += 359。
步驟5：將上步中間體b2-6（28 g, 78.2 mmol）和DIEA（20.19 g, 156.20 mmol）溶於300 mL二氯甲烷中，緩慢滴加三異丙基氯矽烷TIPSCl（18.1 g, 93.7 mmol），滴畢，反應液在室溫下攪拌1小時，LC-MS監測反應完全。將反應液倒入500 mL冰水，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品紅色油狀化合物b2-7。LC-MS: [M+H] += 515。
步驟6：氮氣保護，-40℃下，將粗品b2-7（58.4 g, 113.43 mmol）和DIEA（51.3 g, 397.0 mmol）溶於300 mL二氯甲烷中，緩慢滴加三氟甲磺酸酐（54.4 g, 192.8 mmol），3小時滴畢，繼續攪拌0.5小時，停止反應。將反應液倒入500 mL冰水中, 二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。粗品經flash柱層析色譜分離(PE/EA = 10/1)，得到淡紅色油狀化合物b2-8（57.7 g, 89.2 mmol），收率：78%。LC-MS: [M+H] += 647。
步驟7：氮氣保護下，將中間體b2-8（61.6 g, 95.2 mmol）、三乙胺（38.5 g, 380.9 mmol）和頻那醇硼烷（48.7 g, 380.9 mmol）溶於600 mL乙腈中，攪拌5分鐘後，加入催化劑Pd(dppf)Cl 2（4.2 g, 5.7 mmol）。反應液升溫至80°C下攪拌4小時，冷卻至室溫。將混合物用MeOH緩慢淬滅反應，溫度保持在25℃以下，有固體析出。抽濾，MeOH洗滌濾餅，乾燥，得到白色固體化合物b2（45.9 g, 73.4 mmol），收率：77%。LC-MS: [M+H] += 625。
關鍵中間體c1-c12製備
中間體c1-c8的合成
Figure 02_image069
步驟1：冰浴下，將原料c1-1（20.0 g, 81.5 mmol）和TEA（16.5 g, 163.1 mmol）溶於250 mL二氯甲烷中，緩慢向體系加入甲磺酸酐（15.6 g, 89.7 mmol），滴畢，升溫至室溫反應2小時，停止反應。向體系中加入300 mL冰水，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得粗品c1-2，LC-MS: [M+H] += 324。
步驟2：將粗品c1-2（25 g, 77.3 mmol）溶於300 mL DMF中，室溫下加入甲硫醇鈉（6.5 g, 92.8 mmol），升溫至90°C下攪拌16小時，停止反應。將反應液倒入500 mL冰水中，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，濃縮，粗品經柱層析分離，得到化合物c1-3（10 g, 36.4 mmol），收率47%。LC-MS: [M+H] += 275。
步驟3：-78℃，氮氣保護下，將中間體c1-3（16.5 g, 51.0 mmol）溶於200 mL無水四氫呋喃中，緩慢滴加LDA（12.8 g, 76.6 mmol），滴畢，繼續攪拌0.5小時。緩慢向體系滴加1-溴-3-氯丙烷（40.2 g, 255.2 mmol），滴加完畢，升溫至室溫繼續反應1小時，向反應液中加入100 mL冰水淬滅。乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品c1-4，LC-MS: [M+H] += 352。
步驟4：將上步粗品c1-4溶於50 mL二氯甲烷中，加入150 mL三氟乙酸，室溫攪拌1小時，停止反應。減壓蒸除溶劑，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液調至弱鹼性，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經柱層析純化得化合物c1-5（2.5 g）與c1-6（1.3 g），LC-MS: [M+H] += 252。
步驟5：將中間體c1-5（2.5 g, 10.5 mmol）、碘化鉀（0.17 g, 1.1 mmol）和碳酸鉀（6.9 g, 21.0 mmol）溶於25 mL甲醇中，室溫下反應16小時，停止反應。向體系加入100 mL冰水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品c1-7，LC-MS: [M+H] += 216。
步驟6：冰浴，將粗品c1-7（2.1 g, 9.8 mmol）溶於20 mL四氫呋喃中，加入四氫鋁鋰（750 mg, 19.5 mmol），繼續攪拌1小時，停止反應。向體系加入10 mL甲醇淬滅，過濾，減壓濃縮，向該混合物加水50 mL，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品c1（直接用於下一步反應）。LC-MS: [M+H] += 188。
步驟7：將中間體c1-5替換為c1-6，得到中間體c2。
參照中間體c1的合成路線，合成如下中間體。
替換的結構 產物結構
將c1-1替換為原料
Figure 02_image071
Figure 02_image072
將甲硫醇鈉替換為乙硫醇鈉
Figure 02_image073
將c1-1替換為原料
Figure 02_image074
； 將甲硫醇鈉替換為乙硫醇鈉
Figure 02_image075
中間體c9的合成
Figure 02_image076
步驟1：冰浴，將原料c9-1（15.0 g, 71.0 mmol），溶於150 mL無水四氫呋喃（150 mL）中，緩慢加入硼氫化鈉（806 mg, 21.3 mmol），在冰浴下反應3小時，停止反應。減壓蒸除溶劑，向混合物中加入50 mL冰水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。粗品經柱層析分離，得到中間體c9-2（12.0 g, 56.3 mmol）。LC-MS: [M+H] += 214。
步驟2：冰浴，將上步中間體c9-2（12.0 g, 56.3 mmol）和三乙胺（17.3 g, 170.5 mmol）溶於120 mL二氯甲烷中。攪拌5分鐘後，向反應液中滴加甲磺酸酐（14.9 g, 85.2 mmol）的二氯甲烷溶液(20 mL)，滴畢，繼續攪拌1小時。停止反應，向體系加入200 mL冰水，二氯甲烷萃取，減壓濃縮，得到粗品至c9-3。
步驟3：將粗品c9-3和硫代乙酸鉀（9.4 g, 82.4 mmol）溶於150 mL DMF中，升溫至60℃下反應15小時，停止反應。向體系中加入300 mL冰水，乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品經柱層析分離得到中間體c9-4（15 g, 55.4 mmol），兩步收率：10%。LC-MS: [M+H] += 272。
步驟4：冰浴，將上步中間體c9-4（15 g, 55.4 mmol）溶於300 mL無水四氫呋喃中，加入四氫鋁鋰（5.2 g, 138 mmol）。攪拌5分鐘後，撤去冰浴，升溫至60℃下反應2小時。停止反應。向體系加入稀鹽酸淬滅反應，調節pH至7左右，析出固體，抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，得到中間體c9。LC-MS: [M+H] += 174。
中間體c10的合成
Figure 02_image078
步驟：將中間體c9（2.0 g, 11.5 mmol）溶於20 mL DMF中，加入NaH (920 mg, 23 mmol)。室溫下反應30分鐘。降溫至-40℃，向體系加入三氟碘甲烷（3.4 g, 17.3 mmol）的DMF溶液（5 mL）。緩慢升溫至室溫並繼續攪拌1小時，停止反應。向反應液加入50 mL冰水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮，flash柱層析分離，得到中間體c10（1.3 g, 5.4 mmol），收率47%。LC-MS: [M+H] += 242。
中間體c11的合成
Figure 02_image079
步驟：冰浴，將中間體c9（2.2 g, 12.7 mmol）溶於30 mL DMSO中，加入氫化鈉（1.02 g, 25.9 mmol）。攪拌30分鐘後，加入溴代環丙烷（2.3 g, 19.0 mmol），室溫下反應1小時，停止反應。向體系中加入100 mL冰水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮，得到中間體c11。LC-MS: [M+H] += 214。
中間體c12的合成
Figure 02_image080
步驟：冰浴，將中間體c9（1.6 g, 9.2 mmol）溶於30 mL DMSO中，加入氫化鈉（738 mg, 18.4 mmol）。攪拌30分鐘後，加入溴代環丁烷（1.87 g, 13.9 mmol），室溫下反應1小時，停止反應。室溫下反應1小時，停止反應。向體系中加入100 mL冰水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮，得到中間體c12。LC-MS: [M+H] += 228。
實施例2：
Figure 02_image081
步驟1：氮氣保護下，將中間體a3 (2.4 g，5.61 mmol)溶於50 mL二氧六環中，加入原料P1-1（1.34 g，8.42 mmol）和N,N-二異丙基乙胺DIEA（1.45 g，11.2 mmol）。反應液在80 °C下攪拌12 小時，冷卻至室溫。向體系加入100 mL水，乙酸乙酯萃取，乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，柱層析分離（石油醚：乙酸乙酯=3:1）純化，得到化合物P1-2 (2.7 g, 4.9 mmol)。收率：87%，LC-MS: [M+H] += 552。
步驟2：氮氣保護下，上步化合物P1-2 (300 mg，0.54 mmol)和磷酸鉀(229 mg, 1.08 mmol)混於6 mL無水甲苯中，隨後依次加入中間體a7（262 mg，0.65 mmol），Xphos Pd G3 (93 mg，0.11 mmol）和Xphos（53 mg，0.11 mmol）。在氮氣保護下，反應液於100 °C下反應1小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，減壓蒸除溶劑。殘餘物通過TLC色譜分離，得到化合物P1-3 (120 mg，0.15 mmol)。收率：28%，LC-MS: [M+H] += 807。
步驟3：冰浴下，將P1-3 (120 mg，0.15 mmol)溶於4 mL三氟乙酸和二氯甲烷(v/v, 1/1)的混合溶液中。將反應液置於氮氣保護下繼續反應1小時，停止反應。緩慢向體系加入飽和碳酸氫鈉溶液並調節至pH 8左右。乙酸乙酯萃取，減壓蒸除溶劑，殘留物用製備HPLC色譜純化，得到目標化合物P1 (10.2 mg)。LC-MS: [M+H] += 607。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.41 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.5, 8.4 Hz, 1H), 5.27 (br, J = 72 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.71 – 3.52 (m, 4H), 3.13 – 3.06 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.83 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.35 – 2.27 (m, 1H), 2.17 – 2.10 (m, 1H), 2.08 – 1.98 (m, 2H), 1.88 – 1.74 (m, 3H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
參照化合物P1的合成路線，採用類似的骨架結構，合成如下目標分子。
替換的原料結構 目標分子 1H NMR
將P1-1替換成中間體a6
Figure 02_image083
P2 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.41 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.72 – 3.54 (m, 4H), 3.51 (s, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.72 – 1.52 (m, 4H), 0.66 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 0.42 (s, 2H).
將P1-1替換成中間體a4
Figure 02_image085
P3 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.41 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.64 – 3.55 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.45 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 2.39 (s, 2H), 1.64 (dt, J = 12.3, 6.9 Hz, 6H), 1.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.62 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 0.42 (q, J = 4.4 Hz, 2H).
將P1-1替換成中間體a5
Figure 02_image087
P4 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.41 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.5, 8.4 Hz, 1H), 5.16 (br, J = 56 Hz, 1H),, 4.39 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.89 – 2.81 (m, 1H), 2.81 – 2.75 (m, 1H), 2.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 2.40 – 2.27 (m, 3H), 2.15 – 2.09 (m, 1H), 2.07 – 1.99 (m, 1H), 1.92 – 1.85 (m, 1H), 1.83 – 1.77 (m, 1H), 1.57 – 1.49 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 0.63 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 0.44 (t, J = 4.6 Hz, 2H).
實施例3：
Figure 02_image089
步驟1：氮氣保護下，將中間體a2 (500 mg，0.99 mmol)溶於6 mL無水DMF中，接著加入原料P1-1（314 mg，2.0 mmol）和碳酸銫（966 mg，2.96 mmol），在氮氣保護下，反應液在140℃下反應2小時，停止反應，冷卻至室溫。向體系加入30 mL水，乙酸乙酯萃取，減壓蒸除溶劑。殘餘物通過TLC色譜分離(石油醚：乙酸乙酯 = 1:4)純化，得到淡黃色固體H1-1（110 mg，0.18 mmol）。收率：18%，LC-MS: [M+H] += 630。
步驟2：氮氣保護下，將H1-1 (210 mg, 0.34 mmol)溶於5 mL無水甲苯中，依次加入中間體a7（189 mg, 0.47 mmol），Pd(DPEPhos)Cl 2（72 mg, 0.10 mmol）和無水碳酸銫（273 mg, 0.84 mmol）。在氮氣保護下，反應液於105℃下反應6小時，停止反應，冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑。殘餘物通過TLC色譜分離(石油醚：乙酸乙酯 = 1:2），得到黃色固體H1-2（80 mg, 0.10 mmol）。收率：28%，LC-MS: [M+H] += 841。
步驟3：冰浴下，將H1-2（80 mg, 0.10 mmol）溶於3 mL三氟乙酸和二氯甲烷（v/v, 1/1）的混合溶液中。在氮氣保護下，將反應液於置於室溫下反應0.5小時，停止反應，緩慢向體系加入飽和碳酸氫鈉溶液並調節pH 8左右，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮。殘留物用製備SFC (Xselect CSH C18 OBD)純化，得到目標化合物H1a (4.0 mg)和H1b (4.1 mg)。
H1a: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.5, 8.4 Hz, 1H), 5.27 (br, J = 72 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 20.9, 12.2 Hz, 3H), 4.14 – 3.91 (m, 2H), 3.67 – 3.39 (m, 5H), 3.21 – 2.95 (m, 3H), 2.92 – 2.70 (m, 1H), 2.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.09 – 1.93 (m, 2H), 1.88 – 1.52 (m, 6H).
H1b: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.18 – 7.11 (m, 1H), 5.27 (br, J = 72 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 19.6, 12.0 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.49 – 3.55 (m, 3H), 3.08 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 3.02 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.14 – 2.12 (m, 1H), 2.02 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 1.91 – 1.71 (m, 4H), 1.66 – 1.54 (m, 4H).
實施例3：
Figure 02_image091
步驟1：在50 mL反應瓶中，將中間體a5 (420 mg，2.42 mmol)溶於10 mL無水THF，加入叔丁醇鉀 (340 mg, 3.64 mmol)，室溫下攪拌30分鐘—得溶液S1。在另一50 mL反應瓶中將中間體a2（1.0 g，2.0 mmol）溶於10 mL無水THF中，冰浴下，緩慢加入配置好的溶液S1，繼續攪拌1小時，停止反應。將反應液倒入100 mL冰水中，乙酸乙酯萃取，減壓蒸除溶劑。殘餘物通過flash柱層析色譜分離(石油醚：乙酸乙酯 = 1:1)純化，得到淡黃色固體H2-1（916 mg，1.42 mmol）。收率：71%，LC-MS: [M+H] += 644。
步驟2：氮氣保護下，將H2-1 (480 mg, 0.75 mmol)溶於10 mL無水甲苯中，依次加入中間體a7（414 mg, 1.02 mmol），Pd(DPEPhos)Cl 2（22 mg, 0.03 mmol）和碳酸銫（438 mg, 1.35 mmol）。在氮氣保護下，反應液於105℃下反應10小時，停止反應，冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑。殘餘物通過flash柱層析色譜分離(石油醚：乙酸乙酯 = 1:2），得到黃色固體H2-2（450 mg, 0.53 mmol）。收率：70%，LC-MS: [M+H] += 854。
步驟3：冰浴下，將H2-2（600 mg, 0.70 mmol）溶於10 mL三氟乙酸和二氯甲烷（v/v, 1/1）的混合溶液中。在氮氣保護下，將反應液於置於室溫下反應1小時，停止反應，緩慢向體系加入飽和碳酸氫鈉溶液並調節pH至8左右，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮。殘餘物通過flash柱層析色譜分離，得到黃色固體H2 (320 mg, 0.49 mmol)，LC-MS: [M+H] += 654。收率：70%。
將H2經手性柱：Unichiral CMD-5H純化，得到目標化合物H2a (peak1)和H2b (peak2)。
參照化合物H2a或H2b的合成路線，採用類似的骨架結構，合成如下目標分子。
*或
Figure 02_image093
代表手性位點; *代表未進行手性拆分；
替換的原料結構 目標分子 拆分條件/ 1H NMR
NA
Figure 02_image094
H2a (peak 1) 		手性柱：Unichiral CMD-5H，20mm I.D. × 250mm L；流動相：60%正己烷/40%乙醇/0.1%二乙胺(V/V/V)；流速：25 mL/min；保留時間：5.969分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.25-5.11 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.15-4.11 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 2.96 – 2.84 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.55-2.54 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.38 – 2.28 (m, 1H), 2.23 – 1.99 (m, 1H), 1.92-1.74 (m, 5H), 0.66-0.63 (m, 2H), 0.46-0.43 (m, 2H).
NA
Figure 02_image095
H2b (peak 2) 		手性柱：Unichiral CMD-5H，20mm I.D. × 250mm L；流動相：60%正己烷/40%乙醇/0.1%二乙胺(V/V/V)；流速：25 mL/min；保留時間：10.882分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.25-5.11 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.15-4.11 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 2.96 – 2.84 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.55-2.54 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.38 – 2.28 (m, 1H), 2.23 – 1.99 (m, 1H), 1.92-1.74 (m, 5H), 0.66-0.63 (m, 2H), 0.46-0.43 (m, 2H).
將a5替換成中間體a8
Figure 02_image096
H3a (peak 1) 		手性柱：UniChiral CMD-5H. 4.6*250mm.；流動相：60%正己烷/40%乙醇/0.1%二乙胺(V/V/V)；流速：1 mL/min；梯度：保留時間：6.265分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.32-4.25 (m, 4H), 3.68 – 3.46 (m, 8H), 3.30 (m, 1H), 2.49 – 2.20 (m, 6H), 1.75-1.55 (m, 4H), 0.7-0.6 (m, 2H), 0.45-0.35 (m, 2H).
將a5替換成中間體a8
Figure 02_image097
H3b (peak 2) 		手性柱：UniChiral CMD-5H. 4.6*250mm.；流動相：60%正己烷/40%乙醇/0.1%二乙胺(V/V/V)；流速：1 ml/min；梯度：等梯度洗脫；檢測器：UV254納米；保留時間：10.528分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 2H), 7.89 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 4H), 3.60-3.42 (m, 8H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.47 – 2.22 (m, 6H), 1.75-1.55 (m, 4H), 0.7-0.6 (m, 2H), 0.45-0.35 (m, 2H).
將a5替換成中間體a9
Figure 02_image098
H4 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.25-5.11 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.15-4.11 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 2.96 – 2.84 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.55-2.54 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.38 – 2.28 (m, 1H), 2.23 – 1.99 (m, 1H), 1.92-1.74 (m, 5H), 0.66-0.63 (m, 2H), 0.46-0.43 (m, 2H).
將a5替換成中間體a10
Figure 02_image099
H5a (peak 1) 		手性柱：Unichiral CMD-5H，20mm I.D. × 250mm L；流動相：80%正己烷/20%乙醇(V/V)；流速：1 mL/min；保留時間：9.888分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.16 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.51 – 2.41 (m, 2H), 2.30 – 2.15 (m, 2H), 2.10 – 1.77 (m, 5H), 0.65-0.60 (m, 2H), 0.48-0.40 (m, 2H).
將a5替換成中間體a10
Figure 02_image100
H5b (peak 2) 		手性柱：Unichiral CMD-5H，20mm I.D. × 250mm L；流動相：80%正己烷/20%乙醇(V/V)；流速：1 mL/min；保留時間：12.134分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.16 (d, J = 17.9 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 17.7, 9.4 Hz, 3H), 2.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 – 2.40 (m, 2H), 2.29 – 2.14 (m, 2H), 2.07 – 1.81 (m, 5H), 0.65-0.60 (m, 2H), 0.48-0.40 (m, 2H).
將a5替換成中間體a11
Figure 02_image101
H6 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 7.18 – 7.12 (m, 1H), 4.33 – 4.17 (m, 4H), 3.56-3.48 (m, 4H), 2.42 – 2.28 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 4H), 1.63-1.56 (m, 4H), 1.34 – 1.17 (m, 4H), 0.67-0.63 (m, 2H), 0.43-0.39 (m, 2H).
將a5替換成中間體a12
Figure 02_image102
H7 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.18 – 7.11 (m, 1H), 4.33-4.20 (m, 4H), 3.60-3.38 (m, 4H), 2.67 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.47 – 2.30 (m, 4H), 1.91 – 1.77 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 6H),1.25(m,1H), 0.73-0.66 (m, 2H), 0.51-0.41 (m, 2H)。
將a5替換成中間體a13
Figure 02_image103
H8 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 7.20 – 7.08 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 4H), 3.62-3.47 (m, 8H), 3.33 (brs, 1H), 2.65 – 2.54 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 4H), 0.59 – 0.51 (m, 2H), 0.49-0.47 (m, 2H).
將a5替換成中間體a15
Figure 02_image104
H9 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.62 – 5.35 (m, 1H), 4.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.35 – 4.25 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.93-3.84 (m, 3H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.45-3.28 (m, 3H), 2.34 – 2.14 (m, 2H), 2.07-1.83 (m, 4H), 1.24 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
將a5替換成中間體a18
Figure 02_image105
H10a (peak 1) 		手性柱：Unichiral CMD-5H，20mm I.D. × 250mm L；流動相：70%正己烷/30%乙醇/0.1%二乙胺(V/V/V)；流速：1 mL/min；保留時間：6.979分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.19 – 7.12 (m, 1H), 5.12 (dt, J = 11.6, 6.2 Hz, 1H), 4.48 – 4.36 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 21.6, 12 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 36.8 Hz, 4H), 2.76-2.58 (m, 6H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.11-1.82 (m, 4H), 1.69 – 1.55 (m, 4H), 1.33-1.17 (m, 3H), 0.87-0.80 (m, 1H).
將a5替換成中間體a18
Figure 02_image106
H10b (peak 2) 		手性柱：Unichiral CMD-5H，20mm I.D. × 250mm L；流動相：70%正己烷/30%乙醇/0.1%二乙胺(V/V/V)；流速：1 mL/min；保留時間：12.906分鐘; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.19 – 7.12 (m, 1H), 5.11 (dt, J = 11.6, 6.2 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 21.6, 11.6 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 36.8 Hz, 4H), 2.76 – 2.58 (m, 6H), 2.37 – 2.31 (m, 1H), 2.11 – 1.82 (m, 4H), 1.69 – 1.55 (m, 4H), 1.33-1.17 (m, 3H), 0.87-0.80 (m, 1H).
將a5替換成中間體a21
Figure 02_image107
H15 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.21 – 7.13 (m, 1H), 4.39 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.33 – 4.25 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.68 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.62 – 3.50 (m, 6H), 2.45 – 2.27 (m, 6H), 1.73 (m, 4H), 0.66 (m, 2H), 0.43 (m, 2H).
將a5替換成中間體a22
Figure 02_image108
H16 		1HNMR（400 MHz, DMSO-d 6）δ 8.10 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.28 – 7.20 (m, 2H), 7.16 – 7.11 (m, 1H), 7.06 – 7.04 (m, 1H), 6.99 – 6.94 (m, 1H), 4.29 – 4.20 (m, 4H), 3.83 (d, J = 12 Hz, 4H), 3.56 – 3.46 (m, 5H), 3.73 – 2.63 (m,2H), 1.62 – 1.54 (m, 4H), 0.67 – 0.63 (m, 2H), 0.54 – 0.51 (m,2H).
將a5替換成中間體a23
Figure 02_image109
H17 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.28 – 7.13 (m, 2H), 5.73 – 4.97 (m, 2H), 4.52 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.47 – 4.05 (m, 6H), 4.04 – 3.48 (m, 4H), 3.11 – 2.60 (m, 4H), 2.10 – 1.85 (m, 4H), 0.90 – 0.80 (m, 2H), 0.70 – 0.40 (m, 2H).
將a5替換成中間體a24
Figure 02_image110
H18 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.30 – 7.26 (m, 1H), 7.22 – 7.13 (m, 1H), 4.42 – 4.19 (m, 3H), 4.16 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.67 – 3.52 (m, 5H), 2.73 – 2.58 (m, 3H), 2.44 – 2.20 (m, 5H), 2.16 (s, 3H),1.64-1.61 (m, 4H), 0.65-0.60 (m, 2H), 0.48-0.40 (m, 2H).   
將a5替換成中間體a25
Figure 02_image111
H19a (peak 1) 		手性柱：UniChiral CMZ -5H，20 mm I.D. × 250mm L；流動相：70%正己烷e/30%乙醇/0.1%二乙胺(V/V/V)；流速：25 mL/min；保留時間：6.707分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.34-5.10 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 25.9, 12.0 Hz, 2H), 3.75 – 3.50 (m, 4H), 2.88 – 2.59 (m, 6H), 2.51 – 2.37 (m, 2H), 2.18 – 1.88 (m, 3H), 1.87 – 1.60 (m, 5H).
將a5替換成中間體a25
Figure 02_image112
H19b (peak 2) 		手性柱：Unichiral CMD-5H，20 mm I.D. × 250 mm L；流動相：60%正己烷/40%乙醇/0.1%二乙胺(V/V/V)；流速：25 mL/min；保留時間：9.269分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.34 – 5.10 (m, 1H), 4.52 – 4.29 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.89 – 2.59 (m, 6H), 2.47 – 2.32 (m, 2H), 2.23 – 1.86 (m, 3H), 1.84 – 1.69 (m, 5H).
將a5替換成中間體a26
Figure 02_image113
H20 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.21-5.07 (m, 1H), 4.57 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.53 – 4.49 (m, 2H), 4.41 – 4.27 (m, 5H), 3.74 – 3.52 (m, 4H), 3.31 (s, 4H),3.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.80 – 2.58 (m, 2H), 2.16 – 1.98 (m, 1H), 1.88 – 1.75 (m, 1H).
將a5替換成中間體a18; 將a7替換成中間體a29;
Figure 02_image114
H21 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (d, J = 8.0Hz,1H), 8.23 (s, 2H),7.98 (s, 1H),7.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.56 – 5.35 (m, 1H), 4.60 – 4.51 (m, 4H), 4.19 – 4.14 (m,2H), 4.02 -3.99 (m, 2H), 3.70 – 3.65 (m, 2H), 3.60-3.45 (m, 4H), 2.11 – 1.96 (m, 8H),1.94 – 1.85(m, 4H).
將a2替換成中間體a30; 將a5替換成中間體a18;
Figure 02_image115
H22 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (s, 2H), 7.65 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.23-5.09 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.75 – 3.49 (m, 4H), 2.85 – 2.60 (m, 6H), 2.43 – 2.33 (m, 1H), 2.15 – 1.67 (m, 1H).
實施例4：
Figure 02_image116
步驟1：在50 mL反應瓶中，將中間體a5 (170 mg，0.94 mmol)溶於10 mL無水THF，加入叔丁醇鉀 (180 mg, 1.56 mmol)，室溫下攪拌30分鐘—得溶液S2。在另一50 mL反應瓶中將中間體a17（400 mg，0.78 mmol）溶於10 mL無水THF中，冰浴下，緩慢加入配置好的溶液S2，繼續攪拌1小時，停止反應。將反應液倒入100 mL冰水中，乙酸乙酯萃取，減壓蒸除溶劑。殘餘物通過flash柱層析色譜分離(石油醚：乙酸乙酯 = 1:1)純化，得到淡黃色固體H11-1（300 mg，0.41 mmol）。收率：44%，LC-MS: [M+H] += 734。
步驟2：氮氣保護下，將H11-1 (300 mg, 0.41 mmol)和CuCN (150 mg, 1.64 mmol)溶於8 mL無水DMF中，反應液於100℃下反應6小時，冷卻至室溫，停止反應。向反應液中加入50 mL水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物通過flash柱層析色譜分離(石油醚：乙酸乙酯 = 2:1），得到黃色固體H11-2（110 mg, 0.17 mmol）。收率：42%，LC-MS: [M+H] += 633。
步驟3：氮氣保護下，將H11-2 (110 mg, 0.17 mmol)溶於10 mL無水甲苯中，依次加入中間體a7（94 mg, 0.22 mmol），Pd(DPEPhos)Cl 2（22 mg, 0.03 mmol）和碳酸銫（160 mg, 0.48 mmol）。在氮氣保護下，反應液於110℃下反應6小時，停止反應，冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑。殘餘物通過flash柱層析色譜分離(石油醚：乙酸乙酯 = 1:1），得到黃色固體H11-3（90 mg, 0.11 mmol）。收率：63%，LC-MS: [M+H] += 845。
步驟4：冰浴下，將H11-3（90 mg, 0.11 mmol）溶於8 mL三氟乙酸和二氯甲烷（v/v, 1/1）的混合溶液中。在氮氣保護下，將反應液於置於室溫下反應1小時，停止反應，緩慢向體系加入飽和碳酸氫鈉溶液並調節pH至8左右，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮。殘餘物通過flash柱層析色譜分離，得到黃色固體H11 (30 mg, 0.05 mmol)，LC-MS: [M+H] += 645。收率：43%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.35 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.15 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.52-3.16 (m, 4H), 1.96-1.83 (m, 6H), 1.23 (s, 2H), 0.85 – 0.74 (m, 4H).
參照化合物H11的合成路線，採用類似的骨架結構，合成如下目標分子。
*或
Figure 02_image093
代表手性位點; *代表未進行手性拆分；
替換的原料結構 目標分子 拆分條件/ 1H NMR
將a5替換成中間體a18
Figure 02_image118
H12a (peak 1) 		手性柱：Unichiral CMD-5H，20 mm I.D. × 250mm L；流動相：70%正己烷/30%乙醇/0.1%二乙胺(V/V/V)；流速：25 mL/min；保留時間：8.926分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.23 – 7.15 (m, 1H), 5.19-5.05 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.35 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.68 – 3.50 (m, 4H), 2.82 – 2.65 (m, 3H), 2.65 – 2.58 (m, 2H), 2.42 – 2.28 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 4H), 1.62 – 1.51 (m, 4H), 1.26 – 1.22 (m, 2H), 0.89 – 0.79 (m, 2H).
將a5替換成中間體a18
Figure 02_image119
H12b (peak 2) 		手性柱：Unichiral CMD-5H，20mm I.D. × 250mm L；流動相：70%正己烷/30%乙醇/0.1%二乙胺(V/V/V)；流速：25 mL/min；保留時間：23.364分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.23 – 7.15 (m, 1H), 5.19-5.05 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.35 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.68 – 3.50 (m, 4H), 2.82 – 2.65 (m, 3H), 2.65 – 2.58 (m, 2H), 2.42 – 2.28 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 4H), 1.62 – 1.51 (m, 4H), 1.26 – 1.22 (m, 2H), 0.89 – 0.79 (m, 2H).
實施例5：
Figure 02_image120
步驟1：在50 mL反應瓶中，將中間體a19 (150 mg，0.55 mmol)溶於5 mL無水THF，加入叔丁醇鉀 (93 mg, 0.82 mmol)，室溫下攪拌30分鐘—得溶液S3。在另一50 mL反應瓶中將中間體a2（280 mg，0.58 mmol）溶於5 mL無水THF中，冰浴下，緩慢加入配置好的溶液S3，繼續攪拌1小時，停止反應。將反應液倒入50 mL冰水中，乙酸乙酯萃取，減壓蒸除溶劑。殘餘物通過flash柱層析色譜分離(石油醚：乙酸乙酯 = 1:1)純化，得到淡黃色固體H13-1（205 mg，0.28 mmol）。收率：51%，LC-MS: [M+H] += 744。
步驟2：氮氣保護下，將H13-1 (205 mg, 0.28 mmol)溶於6 mL無水甲苯中，依次加入中間體a7（200 mg, 0.50 mmol），Pd(DPEPhos)Cl 2（13 mg, 0.015 mmol）和碳酸銫（175 mg, 0.54 mmol）。在氮氣保護下，反應液於105℃下反應10小時，停止反應，冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑。殘餘物通過flash柱層析色譜分離(石油醚：乙酸乙酯 = 1:2），得到黃色固體H13-2（120 mg, 0.13 mmol）。收率：45%，LC-MS: [M+H] += 955。
步驟3：冰浴下，將H13-2（120 mg, 0.13 mmol）溶於6 mL三氟乙酸和二氯甲烷（v/v, 1/1）的混合溶液中。在氮氣保護下，將反應液於置於室溫下反應1小時，停止反應，緩慢向體系加入飽和碳酸氫鈉溶液並調節pH至8左右，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮。殘餘物通過flash柱層析色譜分離，得到黃色固體H13 (32 mg)，LC-MS: [M+H] += 671。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (s, 2H), 7.97 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.38 – 7.09 (m, 2H), 5.88 – 5.43 (m, 2H), 4.70 – 4.37 (m, 2H), 4.29 – 4.00 (m, 6H), 3.82-3.64 (m, , 4H), 3.74 – 3.36 (m, 4H), 1.93 (m, 4H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 2H).
參照化合物H13的合成路線，採用類似的骨架結構，合成如下目標分子。
*或
Figure 02_image093
代表手性位點; *代表未進行手性拆分；
替換的原料結構 目標分子 拆分條件/ 1H NMR
將a19替換成中間體a20
Figure 02_image122
H14 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.29 – 7.21 (m, 1H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 22.0, 13.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 20.3 Hz, 4H), 4.04 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.94 – 3.83 (m, 2H), 3.55 – 3.18 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 0.70-0.55 (m, 4H).
實施例6：
Figure 02_image123
步驟1：氮氣保護下，將中間體H1-1 (1.0 g, 1.59 mmol)溶於12 mL甲醇中，接著加入甲醇鈉（102 mg, 4.77 mmol），反應液升溫至60℃下反應2小時，停止反應，冷卻至室溫。向體系加入40 mL水，乙酸乙酯萃取，減壓蒸除溶劑。殘餘物通過flash柱層析色譜分離，得到淡黃色固體P5-1（305 mg，0.48 mmol）。收率：30%，LC-MS: [M+H] += 640。
步驟2：氮氣保護下，將P5-1 (305 mg, 0.48 mmol)溶於5 mL無水甲苯中，依次加入中間體a7（270 mg, 0.67 mmol），Pd(DPEPhos)Cl 2（90 mg, 0.14 mmol）和無水碳酸銫（330 mg, 0.96 mmol）。在氮氣保護下，反應液於105℃下反應8小時，停止反應，冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑。殘餘物通過柱層析色譜分離(PE/EA, 1/2），得到黃色固體P5-2（327 mg, 0.38 mmol）。收率：80%，LC-MS: [M+H] += 853。
步驟3：冰浴下，將P5-2 (327 mg, 0.38 mmol）溶於4 mL三氟乙酸和二氯甲烷（v/v, 1/1）的混合溶液中。在氮氣保護下，將反應液於置於室溫下反應1小時，停止反應，緩慢向體系加入飽和碳酸氫鈉溶液並調節pH至8左右，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮。殘留物用HPLC製備色譜純化，得到目標化合物P5 (74 mg, 0.11 mmol)。收率：30%，LC-MS: [M+H] += 653。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 2H), 7.87 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.22 – 7.11 (m, 1H), 5.68-5.54 (m, 1H), 4.28 (dt, J = 35.0, 17.4 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 35.9, 10.3 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 18.0 Hz, 4H),3.21 (s, 3H） 3.18 – 3.08 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.90 – 2.76 (m, 1H), 2.19 – 1.75 (m, 6H), 1.63 (dd, J = 20.6, 9.9 Hz, 4H).
參照化合物P5的合成路線，採用類似的骨架結構，合成如下目標分子。
*或
Figure 02_image093
代表手性位點; *代表未進行手性拆分；
替換的原料結構 目標分子 拆分條件/ 1H NMR
將H1-1替換成中間體H2-1
Figure 02_image125
P6 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.20 -7.08 (m, 2H), 5.22-5.08 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 2H),3.81 (s, 3H), 3.65 (d, J = 13.2 Hz, 4H), 3.51 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 23.1, 10.0 Hz, 2H), 2.72 – 2.58 (m, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.36 (dt, J = 15.9, 9.7 Hz, 2H), 2.21 – 1.76 (m, 2H), 1.76 – 1.60 (m, 4H), 0.67-0.62 (m, 2H), 0.47-0.41 (m, 2H).
實施例7：
Figure 02_image126
步驟1：冰浴，氮氣保護下，將中間體H2-1 (500 mg, 0.78 mmol)和三氟乙醇 (156 mg, 1.56 mmol)溶於10 mL四氫呋喃中，接著加入NaH（94 mg, 2.34 mmol），反應液升溫至室溫下反應3小時，停止反應，冷卻至室溫。向體系加入30 mL水，乙酸乙酯萃取，減壓蒸除溶劑。殘餘物通過flash柱層析色譜分離，得到淡黃色固體P7-1（337 mg，0.47 mmol）。收率：60%，LC-MS: [M+H] += 722。
步驟2：氮氣保護下，將P7-1 (305 mg, 0.42 mmol)溶於5 mL無水甲苯中，依次加入中間體a7（270 mg, 0.67 mmol），Pd(DPEPhos)Cl 2（90 mg, 0.14 mmol）和無水碳酸銫（330 mg, 0.96 mmol）。在氮氣保護下，反應液於105℃下反應8小時，停止反應，冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑。殘餘物通過柱層析色譜分離(PE/EA, 1/2），得到黃色固體P7-2（313 mg, 0.34 mmol）。收率：80%，LC-MS: [M+H] += 934。
步驟3：冰浴下，將P7-2 (313 mg, 0.34 mmol）溶於5 mL三氟乙酸和二氯甲烷（v/v, 1/1）的混合溶液中。在氮氣保護下，將反應液於置於室溫下反應1小時，停止反應，緩慢向體系加入飽和碳酸氫鈉溶液並調節pH至8左右，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮。殘留物用HPLC製備色譜純化，得到目標化合物P7 (82 mg, 0.11 mmol)。收率：33%，LC-MS: [M+H] += 734。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.24-5.10 (m, 1H), 4.96 – 4.75 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 13.2 Hz, 4H), 3.51 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 23.1, 10.0 Hz, 2H), 2.72 – 2.58 (m, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.36 (dt, J = 15.9, 9.7 Hz, 2H), 2.21 – 1.76 (m, 2H), 1.76 – 1.60 (m, 4H), 0.66 – 0.60 (m, 2H), 0.46 – 0.41 (m, 2H).
實施例8：
Figure 02_image128
步驟1：冰浴，氮氣保護下，將中間體H2-1 (500 mg, 0.78 mmol)和4-甲氧基苄醇 (215 mg, 1.56 mmol)溶於10 mL四氫呋喃中，接著加入NaH（94 mg, 2.34 mmol），反應液升溫至室溫下反應3小時，停止反應，冷卻至室溫。向體系加入30 mL水，乙酸乙酯萃取，減壓蒸除溶劑。殘餘物通過flash柱層析色譜分離，得到淡黃色固體P8-1（385 mg，0.51 mmol）。收率：65%，LC-MS: [M+H] += 760。
步驟2：氮氣保護下，將P8-1 (319 mg, 0.42 mmol)溶於5 mL無水甲苯中，依次加入中間體a7（270 mg, 0.67 mmol），Pd(DPEPhos)Cl 2（90 mg, 0.14 mmol）和無水碳酸銫（330 mg, 0.96 mmol）。在氮氣保護下，反應液於105℃下反應8小時，停止反應，冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑。殘餘物通過柱層析色譜分離(PE/EA, 1/2），得到黃色固體P8-2（122 mg, 0.13 mmol）。收率：30%，LC-MS: [M+H] += 972。
步驟3：冰浴下，將P8-2 (122 mg, 0.13 mmol）溶於5 mL三氟乙酸和二氯甲烷（v/v, 1/1）的混合溶液中。在氮氣保護下，將反應液於置於室溫下反應1小時，停止反應，緩慢向體系加入飽和碳酸氫鈉溶液並調節pH至8左右，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮。殘留物用HPLC製備色譜純化，得到目標化合物P8 (19 mg, 0.03 mmol)。收率：23%，LC-MS: [M+H] += 653。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.32-5.18 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 13.2 Hz, 4H), 3.51 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 23.1, 10.0 Hz, 2H), 2.72 – 2.58 (m, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.36 (dt, J = 15.9, 9.7 Hz, 2H), 2.21 – 1.76 (m, 2H), 1.76 – 1.60 (m, 4H), 0.68 – 0.60 (m, 2H), 0.48 – 0.41 (m, 2H).
實施例9：
Figure 02_image130
步驟1：冰浴，氮氣保護下，將中間體a3 (900 mg, 2.1 mmol)和中間體a5 (360 mg, 2.1 mmol)溶於15 mL四氫呋喃中，接著加入NaH（100 mg, 4.2 mmol），反應液升溫至40℃下反應3小時，停止反應，冷卻至室溫。向體系加入30 mL水，乙酸乙酯萃取，減壓蒸除溶劑。殘餘物通過flash柱層析色譜分離，得到黃色固體P9-2 (490 mg，0.81 mmol)。收率：38%，LC-MS: [M+H] += 565。
步驟2：氮氣保護下，將P9-2 (440 mg, 0.78 mmol)溶於6 mL1,4-二氧六環和水的混合溶液中(v/v, 5/1)，依次加入原料P9-1（480 mg, 0.94 mmol），Xphos Pd G1 (180 mg, 0.23 mmol)和無水碳酸銫（1.02 g, 3.12 mmol）。在氮氣保護下，反應液於95℃下反應3小時，停止反應，冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑。殘餘物通過柱層析色譜分離(PE/EA, 1/2），得到黃色固體P9-3 (500 mg, 0.55 mmol)。收率：70%，LC-MS: [M+H] += 915。
步驟3：將上步中間體P9-3 (500 mg, 0.55 mmol)溶於20 mL四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨(220 mg, 0.9 mmol）。室溫下反應12小時，TLC監測反應完全。將反應液溶于50 mL水中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品P9-4 (400 mg)，LC-MS: [M+H] += 759。
步驟4：冰浴下，將粗品P9-4 (400 mg, 0.53 mmol）溶於5 mL三氟乙酸和二氯甲烷（v/v, 1/1）的混合溶液中。在氮氣保護下，將反應液於置於室溫下反應1小時，停止反應，緩慢向體系加入飽和碳酸氫鈉溶液並調節pH至8左右，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮。殘留物用HPLC製備色譜純化，得到目標化合物P9 (45 mg, 0.07 mmol)。收率：14%，LC-MS: [M+H] += 615。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.65 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.35 (s, 3H), 4.18 (s, 4H), 4.0-3.90 (m, 6H), 1.97 (m, 7H).
參照化合物P9的合成路線，採用類似的骨架結構，合成如下目標分子。
替換的中間體結構 目標分子 1H NMR
將a5替換成中間體a18
Figure 02_image132
P10 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.29 – 4.99 (m, 1H), 4.54 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.35 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.71-3.59 (m, 4H), 2.84 – 2.74 (m, 2H), 2.72 – 2.58 (m, 3H), 2.39 – 2.33 (m, 1H), 2.15 – 1.79 (m, 8H), 1.75-1.65 (m, 4H).
將a5替換成中間體
Figure 02_image133
Figure 02_image134
P11 		1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.05 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 4.37 – 4.25 (m, 2H), 3.80 – 3.69 (m, 5H), 3.54 – 3.46 (m, 2H), 3.10 – 3.03 (m, 1H), 2.94 – 2.86 (m, 1H), 2.63 – 2.56 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.09 – 1.83 (m, 9H), 1.74 – 1.64 (m, 1H).
將a3替換成中間體a28； 將a5替換成中間體a18；
Figure 02_image135
P15 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.25 – 5.07 (m, 1H), 4.57 – 4.45 (m, 2H), 4.34 – 4.11 (m, 2H), 4.05 – 3.97 (m, 3H), 3.44-3.40 (m, 3H), 2.05 – 1.85 (m, 8H), 1.75 (s, 2H), 1.35 – 1.21 (m, 4H), 1.03-0.97 (m, 2H).
將a5替換成中間體
Figure 02_image136
Figure 02_image137
P16 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.51 – 7.39 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.22 – 4.04 (m, 4H), 3.98 – 3.95 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.94 – 2.82 (m, 2H), 2.69 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.43 – 2.30 (m, 1H), 2.02-1.75 (m, 9H)，1.29-1.23 (m, 2H).
將a5替換成中間體a18； 將P9-1替換為中間體b1；
Figure 02_image138
P17 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.16 (dt, J = 11.5, 6.2 Hz, 1H), 4.61 – 4.29 (m, 4H), 3.80 – 3.50 (m, 4H), 2.86 – 2.60 (m, 5H), 2.42 – 37 (m, 1H), 2.16 – 1.75 (m, 8H), 1.73 – 1.40 (m, 4H).
實施例10：
Figure 02_image139
步驟1：在20 mL反應瓶中，將中間體a5 (142 mg，0.82 mmol)溶於5 mL無水THF，加入叔丁醇鉀 (138 mg, 2.34 mmol)，室溫下攪拌30分鐘—得溶液S4。在另一20 mL反應瓶中將中間體a27（400 mg，0.82 mmol）溶於5 mL無水THF中，冰浴下，緩慢加入配置好的溶液S4，繼續攪拌1小時，停止反應。將反應液倒入100 mL冰水中，乙酸乙酯萃取，減壓蒸除溶劑。殘餘物通過flash柱層析色譜分離(石油醚：乙酸乙酯 = 1:1)純化，得到淡黃色固體P12-1 (420 mg, 0.66 mmol)。收率：80%，LC-MS: [M+H] += 642。
步驟2：氮氣保護下，將P12-1 (420 mg, 0.66 mmol)溶於5 mL無水甲苯中，依次加入中間體a7（352 mg, 0.87 mmol），Pd(DPEPhos)Cl 2（22 mg, 0.03 mmol）和碳酸銫（438 mg, 1.35 mmol）。在氮氣保護下，反應液於105℃下反應10小時，停止反應，冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑。殘餘物通過flash柱層析色譜分離(石油醚：乙酸乙酯 = 1:2），得到黃色固體P12-2（450 mg, 0.53 mmol）。收率：80%，LC-MS: [M+H] += 854。
步驟3：冰浴下，將P12-2（450 mg, 0.53 mmol）溶於6 mL三氟乙酸和二氯甲烷（v/v, 1/1）的混合溶液中。在氮氣保護下，將反應液於置於室溫下反應1小時，停止反應，緩慢向體系加入飽和碳酸氫鈉溶液並調節pH 8左右，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮。殘餘物通過flash柱層析色譜分離，得到黃色固體P12 (104 mg, 0.16 mmol)，LC-MS: [M+H] += 654。收率：30%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.24 – 5.10 (m, 1H), 4.22 (dt, J = 19.4, 10.7 Hz, 2H), 3.86 – 3.62 (m, 4H), 3.01 (s, 2H), 2.87 – 2.75 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 3H), 2.20 – 1.95 (m, 2H), 1.91 – 1.75 (m, 1H), 0.67 – 0.38 (m, 8H).
參照化合物P12的合成路線，採用類似的骨架結構，合成如下目標分子。
替換的中間體結構 目標分子 1H NMR
將a27替換成中間體a28;將a5替換為P1-1；將a7替換為P9-1。
Figure 02_image141
P13 		1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.04 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 53.4 Hz, 1H), 4.41 – 4.29 (m, 2H), 4.17 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.40 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.19 – 3.10 (m, 4H), 2.36 – 2.19 (m, 3H), 2.12 – 2.05 (m, 3H), 0.75 (s, 4H).
實施例11：
Figure 02_image142
步驟1：在高壓反應釜中，將原料4-溴-2,6-二氟苯腈a5 (100 g，459 mmol)溶於240 mL乙醇中，加入400 mL氨水，升溫到90℃下反應16小時，冷卻至室溫，停止反應。減壓蒸除溶劑，向反應液加入100 mL冰水，乙酸乙酯萃取，減壓蒸除溶劑。殘餘物通過flash柱層析色譜分離(石油醚/乙酸乙酯, 9/1)純化，得到黃色固體P14-2 (74.9 g, 352 mmol)。收率：77%，LC-MS: [M+H] += 215。
步驟2：氮氣保護下，將2,2-二乙氧基乙醇 (33.8 g，252 mmol) 溶於450 mL無水DMF中，在0 °C下緩慢加入NaH (10.08 g, 252 mmol)，攪拌1小時後，加入上步中間體P14-2 (45 g，210 mmol)。撤去冰浴，升溫至50℃下反應2小時，停止反應，冷卻至室溫，向體系中加入1 L水，乙酸乙酯萃取，減壓蒸除溶劑。殘餘物通過flash柱層析色譜分離(石油醚/乙酸乙酯, 10/1)，得到黃色固體P14-3（25.3 g, 77.1 mmol）。收率：37%，LC-MS: [M+H] += 329。
步驟3：將100 mL甲苯加入到多聚磷酸(10.42 g)中，升溫至100°C下加入上步中間體P14-3（10.0 g, 30.4 mmol），繼續在該溫度下反應2小時，停止反應。將反應液緩慢倒入大量冰水中，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮。殘餘物通過flash柱層析色譜分離(石油醚/乙酸乙酯, 10/1)，得到黃色固體P14-4 (1.04 g, 4.4 mmol)，收率：14%。LC-MS: [M+H] += 236。
步驟4：將上步中間體P14-4 (8.3 g, 35.0 mmol)溶於150 mL乙醇中，加入KOH水溶液 (7.94 g, 50 mL)，升溫至90°C下反應4小時，停止反應。減壓蒸除有機溶劑，向反應液加入100 mL冰水，二氯甲烷萃取，減壓濃縮。殘餘物通過flash柱層析色譜分離(石油醚/二氯甲烷, 2/1)，得到黃色固體P14-5 (4.0 g, 15.7 mmol)，收率：45%。LC-MS: [M+H] += 256。
步驟5：氮氣保護下，將上步中間體P14-5 (3.3 g, 13.0 mmol) 溶於33 mL無水THF中，在0 °C下緩慢滴加含有三光氣 (3.6 g, 12.4 mmol)的四氫呋喃溶液 (20 mL)。升溫至室溫反應2小時，停止反應，向體系中加入100 mL水，乙酸乙酯萃取，減壓蒸除溶劑，得到粗品P14-6（2.8 g）。LC-MS: [M+H] += 282。
步驟6：氮氣保護下，將上步粗品P14-6 (2.8 g) 溶於50 mL三氯氧磷中，加入5 mL N,N-二異丙基乙胺，升溫至100℃下反應2小時。減壓蒸除溶劑，向體系中加入100 mL水，乙酸乙酯萃取，濃縮，殘餘物通過flash柱層析色譜分離(石油醚/乙酸乙酯, 3/1)，得到黃色固體P14-7 (1.1 g, 3.5 mmol)，兩步收率：27%。LC-MS: [M+H] += 319。
步驟7：室溫下，將中間體P14-7 (1.0 g, 3.15 mmol)和原料3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯a2-1(670 mg, 3.15 mmol)溶於20 mL 1,4-二氧六環中，加入N,N-二異丙基乙基胺(1.7 mL, 9.5 mmol)，升溫至50℃下反應2小時。向體系加水60 mL，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離，得到白色固體P14-8 (900 mg, 1.82 mmol)。收率：58%。LC-MS: [M+H] += 495。
步驟8：氮氣保護下，將中間體P14-8 (520 mg, 1.05 mmol)和碳酸銫 (684 mg, 2.10 mmol)溶於5 mL DMF中，加入中間體a5 (363 mg, 2.10 mmol)，升溫至140℃下反應2小時。冷卻至室溫，向體系加水60 mL，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯, 1/1)，得到黃色固體P14-9 (155 mg, 0.25 mmol)。收率：23%。LC-MS: [M+H] += 630。
步驟9：氮氣保護下，將中間體P14-9 (155 mg, 0.25 mmol)和碳酸銫 (200 mg, 0.62 mmol)溶於5 mL 甲苯中，加入中間體a7 (139 mg, 0.34 mmol)和Pd(DPEPhos)Cl 2(52 mg，0.074 mmol)，升溫至105℃下反應3小時。冷卻至室溫，向體系加水30 mL，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯, 1/4)，得到黃色固體P14-10 (85 mg, 0.25 mmol)。收率：41%。LC-MS: [M+H] += 842。
步驟10：冰浴下，將P14-10（65 mg, 0.077 mmol）溶於3 mL三氟乙酸和二氯甲烷（v/v, 1/1）的混合溶液中。在氮氣保護下，將反應液於置於室溫下反應1小時，停止反應，緩慢向體系加入飽和碳酸氫鈉溶液並調節pH 8左右，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮。殘餘物通過HPLC製備色譜分離(X Bridge Shield RP18 OBD 柱, 19*150 mm, 5μm; 流動相 A: 水(10 mmol/L NH 4HCO 3), 流動相 B: 乙腈; 流速: 25 mL/min)，得到白色固體P14 (9.2 mg)，LC-MS: [M+H] += 642。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.97 (brs, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 56.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.93 - 3.89 (m, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 2.89 - 2.73 (m, 3H), 2.41 - 2.27 (m, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 3H), 1.66 - 1.62 (m, 2H), 1.32 (s, 1H), 0.64 - 0.61 (m, 2H), 0.45 - 0.42 (m, 2H).
實施例12：
Figure 02_image144
步驟1：冰浴，將中間體c1（330 mg, 1.76 mmol）溶於1 mL無水四氫呋喃中，加入NaH（85 mg, 3.52 mmol），升溫至室溫攪拌0.5小時，反應液備用。將中間體a3（350 mg, 0.82 mmol）溶於1 mL無水四氫呋喃中，加入上述反應液，室溫下反應1小時，停止反應。減壓濃縮，粗品經flash柱層析分離，得到化合物P18-1（240 mg, 0.42 mmol），收率24%。LC-MS: [M+H] += 579。
步驟2：氮氣保護下，將化合物P18-1（240 mg，0.42 mmol）、中間體b2（270 mg, 0.44 mmol）、碳酸銫（270 mg, 0.83 mmol）和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀 (Pd-G3, 10 mg, 0.014 mmol）溶於2 mL1,4-二氧六環和水的混合溶液中(v/v, 5/1)，升溫至95℃下反應1小時，停止反應。減壓蒸除溶劑，粗品經flash柱層析分離，得到化合物P18-2（300 mg, 0.29 mmol），收率70%。LC-MS: [M+H] += 1041。
步驟3：將化合物P18-2（270 mg, 0.26 mmol）和氟化銫（80 mg, 0.52 mmol）溶於1 mL DMF中，升溫至50℃下反應1小時，停止反應。向體系中加入5 mL水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品P18-3。LC-MS: [M+H] += 729。
步驟4：將上步粗品P18-3溶於1 mL氯化氫的1,4-二氧六環溶液中(4M濃度)，室溫下反應1小時，向體系緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液調至pH至8左右，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，經TLC薄層色譜純化，得到化合物P18（50 mg）。LC-MS: [M+H] += 629。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.69 – 3.53 (m, 4H), 3.45 – 3.25 (m, 2H), 2.95 – 2.85 (m, 1H), 2.72 – 2.64 (m, 1H), 2.57 – 2.52(m,1H), 2.47 – 2.32 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.95 – 1.72 (m, 4H), 1.90 – 1.60 (m, 4H), 1.51 (t, J = 11.7 Hz, 1H).
參照化合物P18的合成路線，採用類似的骨架結構，合成如下目標分子。
替換的中間體結構 目標分子 1H NMR
將c1替換成中間體c2;
Figure 02_image146
P19 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.20 – 4.07 (m, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.71 – 3.54 (m, 4H), 3.32 – 3.25 (m, 2H), 3.08 – 2.98 (m, 2H), 2.77 – 2.67 (m, 1H), 2.63 – 2.54 (m, 2H), 2.17 – 2.12(m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.05 – 1.97 (m, 1H), 1.84 – 1.55 (m, 8H).
將c1替換成中間體c3;
Figure 02_image147
P20 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.52 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.75 – 3.55 (m, 4H), 3.50 – 3.36 (s, 3H), 2.98 – 2.87 (m, 1H), 2.76 – 2.62 (m, 1H), 2.49 – 2.33 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.97 – 1.65 (m, 8H), 1.53 (t, J = 11.7 Hz, 1H).
將c1替換成中間體c4;
Figure 02_image148
P21 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.78 - 3.58 (m, 5H), 3.11 – 2.98 (m, 2H), 2.80 – 2.69 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.24 – 2.13 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.06 – 1.97 (m, 2H), 1.88 – 1.52 (m, 9H).
將c1替換成中間體c5;
Figure 02_image149
P22 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.16 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.66 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 3H), 3.54 – 3.44 (m, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 1.94 – 1.63 (m, 8H), 1.49 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.20 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 3H).
將c1替換成中間體c6;
Figure 02_image150
P23 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.72 - 3.55 (m,  4H), 3.10 - 3.0 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 3H), 2.65 – 2.57 (m, 2H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 3H), 1.82 – 1.58 (m, 6H), 1.2 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
將c1替換成中間體c7;
Figure 02_image151
P24 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.16 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.66 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 3H), 3.54 – 3.44 (m, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 1.94 – 1.63 (m, 8H), 1.49 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.20 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 3H).
將c1替換成中間體c8;
Figure 02_image152
P25 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 4H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.75 – 2.67 (m, 2H), 2.64 – 2.55 (m, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.84 – 1.56 (m, 7H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
將c1替換成中間體c10;
Figure 02_image153
P26 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.23 – 4.08 (m, 2H), 4.07 – 3.85 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.49 – 3.40 (m, 1H), 3.28 - 3.12 (m, 1H), 3.12 – 3.03 (m, 1H), 2.98 – 2.86 (m, 1H), 2.77 – 2.56 (m, 2H), 2.07 – 1.64 (m, 9H).
將c1替換成中間體c11;
Figure 02_image154
P27 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.67 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 4H), 3.48 – 3.39 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.97 – 2.88 (m, 1H), 2.84 – 2.56 (m, 2H), 2.50 – 2.38 (m, 1H), 2.21 – 1.98 (m, 1H), 1.97 – 1.60 (m, 9H), 0.90 – 0.80 (m, 2H), 0.54 – 0.40 (m, 2H).
將c1替換成中間體c12;
Figure 02_image155
P28 		1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (s, 1H),9.06 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.66 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.62 – 3.50 (m, 4H), 3.48 – 3.40 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.07 – 2.95 (m, 1H), 2.94 – 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.25 (m, 3H), 2.17 – 1.98 (m, 1H), 1.96 – 1.55 (m, 12H), 1.48 (t, J = 11.8 Hz, 1H).
實施例13：
Figure 02_image156
冰浴下，將原料P29-1 （305 mg, 2.4 mmol）和中間體a3（500 mg, 1.98 mmol）溶於10 mL二氯甲烷中，加入三乙胺（301 mg, 2.97 mmol），室溫下反應2小時。向體系加水30 mL，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離，得到白色固體P29-2（650 mg, 1.9 mmol），收率：95%。LC-MS: [M+H] += 344。
冰浴，在50 mL反應瓶中，將化合物P29-2（300 mg, 0.87 mmol）溶於6 mL無水四氫呋喃中，加入氫化鈉(70 mg, 1.74 mmol)，攪拌30分鐘得溶液S1。向溶液S1中加入中間體a18，升溫至70℃下反應16小時，冷卻至室溫，停止反應。向體系加入30 mL冰水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮除去溶劑。殘餘物通過flash柱層析色譜分離(DCM/MeOH = 10/1)純化，得到白色固體P29-3（200 mg, 0.40 mmol），收率：46%。LC-MS: [M+H] += 495。
氮氣保護下，將化合物P29-3（450 mg, 0.91 mmol）和原料P9-1（560 mg, 1.1 mmol）溶於10 mL 1,4-二氧六環和2 mL水中，依次加入催化劑XPhos Pd G2（215 mg, 0.3 mmol）和碳酸銫（1.18 g, 3.64 mmol）。反應液於95℃下反應2小時，停止反應。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物通過flash柱層析色譜分離(DCM/MeOH = 20/1），得到黃色固體P29-4（500 mg, 0.59 mmol）。收率：65%，LC-MS: [M+H]+ = 845。
室溫下，將化合物P29-4（200 mg, 0.24 mmol）溶於4 mL四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨 (TBAF, 130 mg, 0.48 mmol)，室溫下反應1小時。向體系加水20 mL，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到粗品黃色油狀物P29-5 (160 mg, 0.23 mmol)。收率：98%。LC-MS: [M+H] += 689。
將上步粗品P29-5（163 mg, 0.24 mmol）溶於2 mL二氯甲烷中，滴加1 mL 氯化氫的1,4-二氧六環溶液（濃度4N），室溫下反應1小時，停止反應。緩慢向體系加入飽和碳酸氫鈉溶液並調節pH至 8左右，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮。殘餘物通過flash柱層析色譜分離，得到10 mg黃色固體P29。LC-MS: [M+H] += 645。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.16 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 5.30 – 5.02 (m, 1H), 4.54 – 4.41 (m, 2H), 4.22 - 4.05 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.87 - 3.68 (m, 1H), 2.85 – 2.60 (m, 5H), 2.42 - 2.20 (m, 7H), 2.16 – 1.67 (m, 14H).
實施例14：
化合物對於KRAS G12D介導的p-ERK的抑制測試（直接反映待測化合物的細胞水準抑制效果）。具體如下：
將培養在包含10%胎牛血清和1%青鏈黴素的F-12K培養基(Gibco, Cat. No. 30-2004)中的AGS細胞接種在384孔微板上，37°C、5%二氧化碳條件下溫育過夜。在各孔中加入200微升不同濃度化合物（二甲基亞碸終濃度為0.5%）並在37°C溫育3小時。然後，細胞固定於8%的固定液中(Solarbio, Cat. No. P1112)並使用磷酸緩衝液（PBS)清洗一次。清洗後在各孔中加入阻斷液（LI-COR，Cat. No. 927-40000）室溫阻斷1小時。移除阻斷液後，各孔中加入phospho-p44/42 MAPK(T202/Y204) Rabbit mAb (CST, Cat. No. 97166S)和GAPDH(D4C6R) Mouse mAb (CST, Cat. No. 4370S)抗體工作液，4℃孵育過夜。使用包含0.1%吐溫-80的PBS溶液（PBST）清洗微孔板三次，加入IRDye 800CW Goat anti-Rabbit IgG (H+L) （LI-COR, Cat. No. 926-32211）和IRDye 680RD Goat anti Mouse IgG (H+L) （LI-COR, Cat. No. 926-68070）抗體工作液，微孔板在室溫避光溫育。使用PBST清洗微孔板三次後，在1000 rpm離心微孔板1分鐘，使用Odyssey CLx (LI-COR)儀器掃描讀板並記錄信號值。
IC 50的計算公式
使用非線性回歸方程計算化合物IC 50值：Y = 下平臺信號 + (上平臺信號-下平臺信號) / (1+10^ ((LogIC 50-X)*希爾斜率))；X = 化合物濃度對數。
表1：化合物對於p-ERK半數有效濃度抑制效果[MRTX1133作為陽性對照]
化合物 p-ERK/IC 50/nM 化合物 p-ERK/IC 50/nM
H1a 0.29 P1 54
H1b 4.6 P2 534
H2a 42 P3 450
H2b 1.1 P4 21
H3a 40 P5 169
H3b 0.33 P6 117
H4 2.6 P7 ＞1000
H5a ＞1000 P8 13
H5b 42 P9 0.88
H6 4.1 P10 1.9
H7 10 P11 2.8
H8 40 P12 259
H9 10 P13 18
H10a 98 P14 633
H10b 0.51 P15 158
H11 4.0 P16 94
H12a 112 P17 72
H12b 0.94 P18 7.9
H13 780 P19 3.6
H14 358 P20 0.77
H15 5.5 P21 13
H16 24 P22 3.0
H17 4.0 P23 13
H18 21 P24 0.42
H19a ＞1000 P25 5.2
H19b 7.5 P26 1.4
H20 3.2 P27 1.2
H21 51 P28 1.9
H22 23 P29 105
MRTX1133 1.0      
MRTX1133結構：
Figure 02_image158
。
實施例15： 化合物對GTP-KRAS的抑制活性
以4倍濃度梯度稀釋待測化合物，使用ECHO（Labcyte）向384孔微板中每孔轉移0.1 μL不同濃度的待測化合物，每孔中相繼加入5 μL稀釋好的Tag2-KRAS G12D&GTP或Tag2-KRAS WT&GTP，1000 RPM離心 1分鐘；然後在各孔中加入5 μL稀釋好的Tag1-cRAF，1000 RPM離心 1分鐘，25 ℃溫孵15分鐘；每孔中加入10 μL的anti-Tag1-Tb3和anti-Tag2-XL665混合物，1000 RPM離心1分鐘，4℃溫孵3小時；使用Envision在665/615 nm掃描讀板並記錄信號值。
上述分析中，KRAS-G12D的相關檢測試劑均來源於市售試劑盒KRAS-G12D/cRAF BINDING ASSAY KITS（Cisbio，Cat. No. 63ADK000CB21PEG）；KRAS-WT的檢測中，GTP購自Sigma（Cat. No. V900868），GST-cRAF由北京康龍化成製備（Cat. No. 20190718），MAb Anti GST-Tb cryptate購自Cisbio（Cat. No. 61GSTTLA），其他關鍵試劑來自於市售試劑盒KRAS-WT/SOS1 BINDING ASSAY KITS（Cisbio，Cat. No. 63ADK000CB15PEH）。
根據以下公式分析計算結果：
相對比值（relative ratio，RR）=（Ratio 665/615-Ratio 背景）
抑制百分率=[1-(RR 化合物-RR 陽性對照孔平均值)/(RR 陰性對照孔平均值-RR 陽性對照孔平均值)]×100
IC 50計算：Y=下平臺信號+（上平臺信號-下平臺信號）/（1+10^（LogIC 50-X）×希爾斜率）。X，化合物濃度對數值；Y：抑制百分率。
化合物 KRAS G12D-CRAF/IC 50/nM
H1a 5.1
H2b 9.2
H4 7.4
H10b 8.5
H19b 10
P4 16
P20 11
MRTX1133 11
該結果表明本發明分子對於KRAS G12D蛋白啟動具有優異的抑制效果。
實施例16：
化合物對於KRAS G12D突變的胰腺癌AsPC-1細胞系的3D抗增殖效果。具體如下：
細胞培養：在T75培養瓶（Corning，目錄號430641）中，AsPC-1胰腺癌細胞培養於包含10%胎牛血清（Ausgenex，目錄號FBS500-S）和1%青/鏈黴素（Gibco，目錄號15140-122）的RPMI 1640培養基（Hyclone，目錄號SH3080901B）中。
試驗過程：利用納升移液系統(LABCYTE，目錄號Echo550)將稀釋好的待測化合物加入384孔低吸附細胞培養板（Labcyte，目錄號PP-0200），鋪入細胞後，將培養板放置於37℃，5%CO 2恒溫培養箱培養。待測化合物（1 μM作為起始濃度，3倍稀釋，共10個濃度）與細胞共孵育7天后，在每孔中加入CellTiter-Glo® 3D試劑(Promega，目錄號G9683)，用Envision多功能酶標儀（Perkin Elmer，目錄號Envision 2104）讀取發光值，光信號和體系中ATP量成正比，而ATP的含量直接表徵體系中的活細胞數。最後使用XLFIT軟體用非線性擬合公式得到化合物的IC 50（半數抑制濃度）。
抑制率（%）=100× (陰性對照平均值-化合物讀值)/(陰性對照平均值-陽性對照平均值)
陰性對照：DMSO。陽性對照：培養基。
表2：化合物對於AsPC-1細胞半數有效濃度抗增殖效果
化合物 IC 50/nM
H1a 4.2
H1b 49
H2b 23
P4 851
P11 50
P20 47
該結果表明本發明分子對於KRAS G12D突變的腫瘤細胞系具有良好的抗增殖效果。
實施例17：
化合物的肝微粒體穩定性實驗。具體如下：
對本發明化合物進行肝微粒體穩定性試驗研究，將待測化合物在加入或不加入NADPH情況下與不同種屬的肝微粒體進行共孵育，試驗體系中待測化合物終濃度為1 μM，NADPH終濃度為1 mM，肝微粒體終濃度為0.5 mg/ml。檢測60分鐘內不同時間點孵育上清中的化合物濃度並計算藥代動力學參數(例如清除率Clint)。
該結果表明本發明分子具有較好的代謝穩定性（尤其在人體中，具有較好的代謝穩定性）。
部分分子（例如H1b、H10b、P20、P24等）相比對照MRTX1133在人體中清除率更低，代謝更慢。
化合物 Human Clint/(mL/min/kg) Mouse Clint/(mL/min/kg)
H1a 27 451
H1b 9.7 456
H2b 40.4 156
H3b 44.9 229
H5b 32.9 244
H10b 14.2 167
H11 39.6 298
H12b 24.1 182
H19b 32.9 177
P4 40.8 595
P11 29.7 547
P20 16.2 334
P24 20.0 403
MRTX1133 28.7 260
實施例18：
BALB/c裸鼠體內藥效實驗。具體如下：
培養KRAS G12D突變的結腸直腸癌腫瘤細胞GP2D，將該腫瘤細胞接種到6-8周的雌性BALB/c裸鼠中（體重約20 g左右），所有小鼠皮下接種。小鼠培養於SPF級實驗環境中，所有小鼠可自由獲取商業認證的標準飲食。當小鼠平均腫瘤體積成長到150 mm 3左右時，將試驗化合物開始每日腹腔（ip）給藥。給藥劑量為：空白組溶媒（10% Captisol in 50 mM 檸檬酸鹽緩衝液 pH 5.0）。給藥組劑量為10 mg/kg，每日兩次。腫瘤體積一週三次用二維卡尺測量，每天動物稱重。連續給藥10天后，根據最終腫瘤體積計算抑制率（TGI/100%）。體積計算公式為：V=1/2a*b 2，a代表腫瘤長徑，b代表腫瘤短徑。
受試藥物 給藥劑量 TGI
空白組 0 0%
MRTX1133 10 mg/kg, BID 186%
P20 10 mg/kg, BID 187%
該結果表明本發明分子具有較好體內藥效，能夠抑制KRAS G12D突變腫瘤的生長，且效果優於MRTX1133。
實施例19：
本發明化合物的動物體內安全性實驗。具體如下：
選擇合格的健康ICR小鼠（年齡6-8周，體重18-20 g），每組3只，分別用於單次靜脈給藥。先進行單次靜脈給藥預試，劑量從2 mg/kg開始摸索，如果未見死亡，將劑量增加，如果出現死亡，將停止增加。
MRTX1133靜脈給藥溶液和化合物P20靜脈給藥溶媒為：DMSO/Tween80/Solutol/生理鹽水（四者體積比為5/3/10/82），渦旋超聲使其充分溶解後，進行給藥處置。
化合物 給藥方式 給藥劑量 死亡率/3只
MRTX1133 靜脈iv 2 mpk 0/3
MRTX1133 靜脈iv 4 mpk 1/3
P20 靜脈iv 2 mpk 0/3
P20 靜脈iv 4 mpk 0/3
P20 靜脈iv 8 mpk 0/3
P20 靜脈iv 16 mpk 2/3
選擇合格的健康ICR小鼠（年齡6-8周，體重18-20 g），每組3只，分別用於單次輸液給藥。以靜脈給藥的最大劑量為起始，如果未見死亡，將劑量增加，如果出現死亡，將停止增加。MRTX1133輸注給藥溶液和化合物P20輸注給藥溶媒為：DMSO/Tween80/Solutol/生理鹽水（四者體積比為5/3/10/82），渦旋超聲使其充分溶解後，進行給藥處置。
化合物 給藥方式 給藥劑量 死亡率/3只
MRTX1133 輸注inf 4 mpk 0/3
MRTX1133 輸注inf 8 mpk 0/3
MRTX1133 輸注inf 16 mpk 0/3
MRTX1133 輸注inf 32 mpk 2/3
P20 輸注inf 16 mpk 0/3
P20 輸注inf 32 mpk 0/3
P20 輸注inf 96 mpk 0/3
P20 輸注inf 150 mpk 0/3
該結果表明本發明分子具有較好體內安全性，不論是靜脈給藥還是輸注給藥，安全性均遠優於MRTX1133。
無
無

Claims (7)

  1. 一種化合物，或其互變異構體、立體異構體、前藥、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述化合物選自：
    Figure 03_image159
    Figure 03_image160
    。
  2. 一種藥物組合物，其含有如請求項1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、溶劑合物、水合物或同位素變體，和藥學上可接受的賦形劑；優選地，其還含有其它治療劑。
  3. 一種如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、溶劑合物、水合物或同位素變體在製備用於治療和/或預防KRAS G12D突變蛋白介導的疾病的藥物中的用途。
  4. 一種在受試者中治療和/或預防KRAS G12D突變蛋白介導的疾病的方法，包括向所述受試者給藥如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、溶劑合物、水合物或同位素變體或如請求項2所述的藥物組合物。
  5. 一種如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、溶劑合物、水合物或同位素變體或如請求項2所述的藥物組合物，其用於治療和/或預防KRAS G12D突變蛋白介導的疾病。
  6. 一種如請求項3所述的用途或如請求項4所述的方法或如請求項5所述的化合物或組合物的用途，其中所述KRAS G12D突變蛋白介導的疾病選自急性髓細胞樣白血病、急性髓細胞樣白血病、青少年癌症、兒童腎上腺皮質癌、AIDS相關的癌症(例如淋巴瘤和卡波西氏肉瘤)、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦幹神經膠質瘤、腦瘤、乳腺癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤、類癌瘤、非典型畸胎樣、胚胎腫瘤、生殖細胞腫瘤、原發性淋巴瘤、宮頸癌、兒童癌症、脊索瘤、心臟腫瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性髓細胞性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性病症、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、肝外導管原位癌(DCIS)、胚胎腫瘤、CNS癌症、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅神經母細胞瘤、尤文氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、眼癌、骨骼的纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、妊娠滋養細胞腫瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝癌、霍奇金氏淋巴瘤、下嚥癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤、胰腺神經內分泌瘤、腎癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、小葉原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、轉移性鱗狀頸癌伴隱匿原發灶、中線道癌、口腔癌、多發性內分泌瘤綜合征、多發性骨髓瘤/漿細胞瘤、蕈樣真菌病、骨髓發育不良綜合征、骨髓發育不良/骨髓增殖性瘤、多發性骨髓瘤、梅克爾細胞癌、惡性間皮瘤、骨骼的惡性纖維組織細胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、乳頭瘤、副神經節瘤、鼻竇和鼻腔癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、移行性細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、胃癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、細胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂和輸尿管的移行性細胞癌、滋養細胞腫瘤、兒童罕見的癌症、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌或病毒誘導的癌症。
  7. 一種如請求項3所述的用途或如請求項4所述的方法或如請求項5所述的化合物或組合物的用途，其中所述KRAS G12D突變蛋白介導的疾病選自胰腺癌、結腸直腸癌或非小細胞肺癌。
TW111147446A 2021-12-09 2022-12-09 取代的雙環雜芳基化合物作為kras g12d抑制劑 TW202322797A (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2021136818 2021-12-09
WOPCT/CN2021/136818 2021-12-09
CN2022074994 2022-01-29
WOPCT/CN2022/074994 2022-01-29
WOPCT/CN2022/088988 2022-04-25
CN2022088988 2022-04-25
CN202211152921.0 2022-09-21
CN202211152921.0A CN116253748A (zh) 2021-12-09 2022-09-21 取代的双环杂芳基化合物作为kras g12d抑制剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202322797A true TW202322797A (zh) 2023-06-16

Family

ID=86683223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111147446A TW202322797A (zh) 2021-12-09 2022-12-09 取代的雙環雜芳基化合物作為kras g12d抑制劑

Country Status (3)

Country Link
CN (2) CN116253748A (zh)
TW (1) TW202322797A (zh)
WO (2) WO2023103523A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023154766A1 (en) 2022-02-09 2023-08-17 Quanta Therapeutics, Inc. Kras modulators and uses thereof
WO2024051852A1 (zh) * 2022-09-09 2024-03-14 上海翰森生物医药科技有限公司 含嘧啶多环类生物抑制剂、其制备方法和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112019024674A2 (pt) * 2017-05-25 2020-06-16 Araxes Pharma Llc Inibidores covalentes da kras
EP4021444A4 (en) * 2019-08-29 2023-01-04 Mirati Therapeutics, Inc. G12D KRAS INHIBITORS
WO2021106231A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CN115836055A (zh) * 2020-06-30 2023-03-21 益方生物科技(上海)股份有限公司 喹唑啉化合物、其制备方法和用途
CN115968286A (zh) * 2020-08-26 2023-04-14 益方生物科技(上海)股份有限公司 杂芳基化合物，其制备方法和用途
AU2021401232A1 (en) * 2020-12-15 2023-06-22 Mirati Therapeutics, Inc. Azaquinazoline pan-kras inhibitors
US20240140957A1 (en) * 2021-01-08 2024-05-02 Beigene Switzerland Gmbh Bridged compounds as kras g12d inhibitor and degrader and the use thereof
WO2022170999A1 (zh) * 2021-02-09 2022-08-18 南京明德新药研发有限公司 吡啶[4，3-d]嘧啶类化合物
KR20240002245A (ko) * 2021-02-16 2024-01-04 테라스, 인크. Ras 저해용 조성물 및 방법
WO2022184178A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-09 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Kras g12d inhibitors
WO2022214102A1 (zh) * 2021-04-09 2022-10-13 杭州英创医药科技有限公司 作为kras g12d抑制剂的杂环化合物
CN115304623A (zh) * 2021-04-30 2022-11-08 四川海思科制药有限公司 一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN116253748A (zh) 2023-06-13
WO2023104018A1 (zh) 2023-06-15
WO2023103523A1 (zh) 2023-06-15
CN117440953A (zh) 2024-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN115151532B (zh) 喹喔啉二酮衍生物作为kras g12c突变蛋白的不可逆抑制剂
TW202322797A (zh) 取代的雙環雜芳基化合物作為kras g12d抑制劑
JP7347853B2 (ja) 置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物、該化合物を含む組成物およびその使用
AU2018304757A1 (en) Aryl-phosphorus-oxygen compound as EGFR kinase inhibitor
US11179391B2 (en) Compound with kinase inhibitory activity and preparation method and use thereof
WO2018045956A1 (zh) 苯并咪唑类化合物激酶抑制剂及其制备方法和应用
US11718611B2 (en) Benzenesulfonylbenazamide compound for inhibiting BCL-2 protein and composition and use thereof
US11358973B2 (en) Di(hetero)aryl macrocyclic compound for inhibiting protein kinase activity
JP2021510717A (ja) キナーゼ活性を阻害するためのジフェニルアミノピリミジン系化合物
US20200071326A1 (en) Tam kinase inhibitors
CN116478136A (zh) 2-哌啶基或2-吡唑基取代的嘧啶化合物作为egfr抑制剂
JP6985764B2 (ja) アミノピリミジン系化合物、この化合物を含む組成物およびそれらの使用
CN116554208A (zh) 取代的双环杂芳基化合物作为kras g12d抑制剂
KR20210125024A (ko) Parp 억제제로서의 인돌로 헵타밀 옥심 유사체
US20210009613A1 (en) Arylphosphine oxides for inhibiting kinase activity
CN114874189B (zh) 取代的杂芳基衍生物及其组合物及用途
WO2022223020A1 (zh) 靶向活化与失活态kras g12d的抑制剂
CN116462685A (zh) 杂环化合物、包含其的药物组合物及其抗肿瘤应用
WO2022237825A1 (zh) 具有egfr抑制活性的氮杂芳基衍生物、其制备方法和应用
US11447463B2 (en) Piperidine carboxamide compound, preparation method, and use thereof
CN116783183A (zh) 作为vhl抑制剂用于治疗贫血和癌症的1-(2-(4-环丙基-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-n-(苄基)吡咯烷-2-甲酰胺衍生物
JP7268255B1 (ja) アリールアミド誘導体の製造方法
CN117003757A (zh) 取代的双环杂芳基化合物作为usp1抑制剂
WO2022262699A1 (zh) 取代的苯并咪唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
JP2023550609A (ja) 貧血の処置のためのｖｈｌ阻害剤としての１－（２－（４－シクロプロピル－１ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド誘導体