TW202313564A

TW202313564A - 新穎的苯乙烯化合物及其製備方法

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Publication number: TW202313564A
Application number: TW111128687A
Authority: TW
Inventors: 山傑瑪如堤馬杜卡; 迪佩克傑辛達瓦德; 維納薩達希卡丹; 普拉納布庫瑪帕特拉; 亞歷山大君得瑪麗亞克勞森納
Original assignee: 印度商皮埃企業有限公司
Priority date: 2021-07-29
Filing date: 2022-07-29
Publication date: 2023-04-01
Also published as: WO2023007426A1; AR126600A1

Abstract

本發明關於一種式(I)的新穎的苯乙烯化合物或其鹽

其中，Q、R ²以及m的定義係描述於說明書。本發明也關於一種式(I)的苯乙烯化合物或其鹽的製備方法。

Description

新穎的苯乙烯化合物及其製備方法

本發明關於一種式(I)的新穎苯乙烯或其鹽。特別地，本發明關於式(IA)及(IB)化合物或其鹽及其製備方法。更特別地，本發明關於式(IA-a)及(IB-a)化合物或其鹽及其製備方法。

先前技術，例如PCT專利公開號WO2008013925、PCT專利公開號WO2012020060、PCT專利公開號WO2016024434、PCT專利公開號WO2019048988以及PCT專利公開號WO2019048989係描述噻唑-哌啶雜環化合物 (thiazolyl-piperidinyl heterocyclic compounds)可作為殺真菌作物保護試劑使用。

PCT專利公開號WO2021094904描述包含噻唑-哌啶化合物的苯基磺醯亞胺或磺醯亞胺 (phenyl sulfilimines or sulfoximines)係具有改善的殺真菌活性。

經取代的苯乙烯化合物是製備上述包含噻唑-哌啶化合物的苯基磺醯亞胺或磺醯亞胺的關鍵片段。

不同先前技術報導經取代的苯乙烯的合成，例如Organic Syntheses (1948), 28, 31-3; Tetrahedron (2010), 66(5), 1102-1110；PCT專利公開號WO2018193387以及PCT專利公開號WO2016139161。然而，被磺醯亞胺或磺醯亞胺官能基所取代的苯乙烯化合物並未揭露於先前技術中。

尋找一種簡單、高效及工業上經濟的製程來製備新穎的苯乙烯化合物的需求係尚未得到滿足。因此，本發明基於容易獲得的起始材料，提供一種簡單、環保及經濟的製程，以用於製備經磺醯亞胺或磺醯亞胺取代的苯乙烯化合物。 [發明目的]

本發明的主要目的之一係提供一種式(I)的新穎的苯乙烯化合物或其鹽，其對於製備包含噻唑-哌啶的苯基磺醯亞胺或磺醯亞胺的化學農藥可做為中間產物。

本發明的另一目的係提供一種簡單、環保且經濟的方法，基於容易獲得的起始材料，提供一種簡單、環保及經濟的製程，以用於製備式(I)化合物或其鹽。

在一實施例中，本發明提供一種式(IA)的N-連結的經磺醯亞胺/磺醯亞胺取代的苯乙烯化合物或其鹽的製備方法。

在另一實施例中，本發明提供一種式(IB)的S-連結的經磺醯亞胺/磺醯亞胺取代的苯乙烯化合物或其鹽的製備方法。本發明的一目的係提供一種簡單、環保及具成本效益的式(I)的雙環鄰胺苯甲二醯胺或其鹽的製備方法。

因此，本發明提供一種式(I)的新穎的苯乙烯或其鹽

式(I) 其中， R ²係選自由以下所組成的群組：鹵素、腈基、羥基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆烷硫基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆鹵環烷基、C ₁-C ₆烷基亞磺醯基以及C ₁-C ₆烷基磺醯基； m係選自0至3的整數； Q係選自-N=S(=O) _0-1(R ⁶)(R ⁷)或-S(=O) _0-1(R ⁵)(=NR ⁴)； R ⁴係選自由以下所組成的群組：氫、腈基、羥基、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆環烷基-C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷羰基以及C ₁-C ₆鹵烷基羰基； R ⁵及R ⁶係獨立地選自由以下所組成的群組：C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆環烷基-C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₆鹵環烷基以及苯基； R ⁷係獨立地選自以下所組成的群組：C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆環烷基-C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基以及C ₃-C ₆鹵環烷基； R ⁴或R ⁵與鄰接於被Q取代的C原子之C原子形成4至6員雜環，其中該雜環中的C原子可選擇性被C(=O)或C(=S)取代； R ⁶及R ⁷與它們所連接的(S)原子一起形成4至6員雜環，其中該雜環中的C原子可選擇性地被C(＝O)或C(＝S)取代；或者 R ⁴或R ⁵或R ⁶與R ²可形成4至6員雜環，其中該雜環中的C原子可選擇性地被C(=O)或C(=S)取代；或者 R ⁶或R ⁷與鄰接於被Q取代的C原子之C原子形成4至6員雜環，其中該雜環中的C原子可選擇性被C(=O)或C(=S)取代；其中，該雜環可選擇地被以下所組成的群組所取代：鹵素、腈基、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₆鹵烷基或C ₃-C ₆鹵環烷基；或其鹽、立體異構物及同質異形體；排除6-氟-2-甲基-7-乙烯基-3H-2λ ⁴-苯並[c]異噻唑-2-氧化物 (6-fluoro-2-methyl-7-vinyl-3H-2λ ⁴-benzo[c]isothiazole-2-oxide)。

在另一實施例中，本發明提供一種式(I)的新穎苯乙烯或其鹽的製備方法

式(I) 其中，Q、R ²以及m係如上所定義；包括步驟，以如下所述的流程，在一合適的反應試劑以及一合適的溶劑的存在下，轉換一式(IV)化合物或其鹽為該式(I)化合物或其鹽：

其中，X表示鹵素或一合適的離去基；Q、R ²以及m係如上所定義。

在一實施例中，本發明提供一種式(IA)及(IB)的新穎的苯乙烯或其鹽；其中，Q表示-N=S(=O) _0-1(R ⁶)(R ⁷)或-S(=O) _0-1(R ⁵)(=NR ⁴)

其中，R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷以及m係如上所定義。

在一較佳實施例中，本發明提供一種式(IA-a)的新穎的苯乙烯或其鹽以及一種式(IB-a)的苯乙烯或其鹽。

其中，R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶以及R ⁷係如上所定義。

在另一實施例中，本發明提供一種式(IA)的N-取代的經磺醯亞胺/磺醯亞胺取代的苯乙烯或其鹽的製備方法。

在又一實施例中，本發明提供一種式(IB)的S-取代的經磺醯亞胺/磺醯亞胺取代的苯乙烯或其鹽的製備方法。

此處為本說明書中使用的用語提供的定義僅用於說明目的，並且不以任何方式限制本說明書中揭露的本發明的範圍。

如本文所使用的用語「包括」(comprises, comprising, includes, including)、「有」(has, having)、「含有」(contains, containing)、「以...為特徵」(characterized by)或其任何其他變化，以涵蓋非排他性的包含，但須遵守明確指出的任何限制。例如，由元件清單組成的組成物、混合物、製程或方法不一定只限於這些元件，還可能包括沒有明確列出的元件或這種組合物、混合物、製程或方法所固有的其他元件。

連接詞「由...組成」(consisting of)排除任何未指明的元件、步驟或成分。如果出現在請求項中，則將使請求項不能包含除了所述材料以外的其他材料，除非是通常與之相關的雜質。當「由...組成」這一片語出現在一請求項的主體 (body)的某一句子中，而不是緊跟在前言 (preamble)之後時，它只限制該句子中規定的元件；其他元件並沒有被排除在整個請求項之外。

連接詞片語「基本上由...組成」(consisting essentially of)係用於定義一種組合物或方法，其中所包括的材料、步驟、特徵、成分或元素，除了文義上揭露的以外，這些額外的材料、步驟、特徵、成分或元素不會實質地影響所請求保護的發明的基本和新穎特徵。用語「基本上由...組成」佔據了「包括」與「由...組成」的中間位置。

此外，除非有明確的相反說明，否則「或」指的是包容性的「或」而非排他性的「或」。例如，一個條件A「或」B是由以下任何一種情況滿足的：A是真（或存在），B是假（或不存在），A是假（或不存在），B是真（或存在），以及A及B都是真（或存在）。

同樣地，在本發明的元件或組件之前的不定冠詞「一」 (a及an)是為了不限制該元素或組件的實例（即發生次數）。因此，「一」 (a或an)應被理解為包括一個或至少一個，並且元素或組件的單數詞形式也包括複數，除非該數字顯然是指單數。

碳基自由基是指包含碳原子的單價分子成分，且該碳基自由基包含透過單鍵將自由基連接到化學結構的其餘部分的碳原子。碳基基團可任選地包含飽和、不飽和和芳族基團、鏈、環和環系統以及雜原子。儘管碳基基團的大小不受任何特定限制，但在本發明的上下文中，它們通常包含1至16個碳原子和0至3個雜原子。值得注意的是，碳基自由基係選自C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基及可選地被1-3個選自C ₁-C ₃烷基、鹵素和硝基的取代基所取代的苯基。

現在將對說明書中各種用語的定義予以說明。

用語「烷基」 (alykl)，不管單獨使用或是以複合詞型態使用（例如「烷硫基」 (alkylthio)或「鹵烷基」 (haloalkyl)或-N(烷基)或烷基羰基烷基或烷基磺醯胺基，包括直鏈或支鏈的C ₁至C ₁₂烷基，較佳為C ₁至C ₆烷基。烷基的代表實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2 -二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或不同的異構物。如果烷基在複合取代基的末端，例如在烷基環烷基中，則複合取代基的起始部分，例如環烷基，可以被烷基相同或不同地且獨立地單取代或多取代。這同樣也適用於複合取代基，其中其他基團，例如烯基、炔基、羥基、鹵素、羰基、羰氧基等位於末端。

用語「烯基」 (alkenyl)，不管單獨使用或是以複合詞型態使用，包括直鏈或支鏈的C ₂至C ₁₂烯烴，較佳為C ₂至C ₆烯烴。烯烴的非限制性實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基，1,1-二甲基-3-丁烯基，1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基及1-乙基-2-甲基-2-丙烯基及不同的異構物。用語「烯基」還包括多烯，例如1,2-丙二烯基及2,4-己二烯基。除非在別處具體定義，否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的烯基，例如鹵烯基等。

用語「炔基」 (alkynyl)，不管單獨使用或是以複合詞型態使用，包括直鏈或支鏈的C ₂至C ₁₂炔烴，較佳為C ₂至C ₆炔烴。炔烴的非限制實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基以及1-乙基-1-甲基-2-丙炔基以及不同的異構物。除非在別處特別定義，否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的炔基，例如鹵炔基等。用語「炔基」(alkynyl)還可包括由多個三鍵組成的部分，例如2,5-己二炔基。

用語「環烷基」 (cycloalkyl)是指閉合以形成環的烷基。非限制性的實例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基以及環己基。除非在別處特別定義，否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的環烷基，例如環烷基烷基等。

用語「環烷基烷基」 (cycloalkylalkyl)是指烷基上的環烷基取代物，例如C ₁-C ₆烷基的任何碳係被環丙基或環丁基或環戊基所取代。環烷基烷基的代表實例包括環丙基甲基、環丙基乙基。

用語「烷氧基」 (alkoxy)包括直鏈或支鏈的C ₁至C ₆烷氧基。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基以及1-乙基-2-甲基丙氧基以及不同的異構物。除非在別處特別定義，否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的烷氧基，例如鹵烷氧基、炔基烷氧基等。

用語「烷氧基烷基」 (Alkoxyalkyl)表示烷基上的烷氧基取代。「烷氧基烷基」的非限制性的實例包括CH ₃OCH ₂、CH ₃OCH ₂CH ₂、CH ₃CH ₂OCH ₂、CH ₃CH ₂CH ₂CH ₂OCH ₂以及CH ₃CH ₂OCH ₂CH ₂。

用語「烷硫基」 (alkylthio)，不管單獨使用或是以複合詞型態使用，包括C ₁至C ₁₂的烷硫，較佳為C ₁至C ₆的烷硫。用語「烷硫基」 (alkylthio)包括支鏈或直鏈烷硫基 (-S-烷基)的官能基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲乙硫基、丁硫基、1-甲丙硫基、2-甲丙硫基、1,1-二甲乙硫基、戊硫基、1-甲丁硫基、2-甲丁硫基、3-甲基丁硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1,1,2-三甲基丙硫基、1,2,2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基以及1-乙基-2-甲基丙硫基等不同的異構物。

「烷基亞磺醯基」 (alkylsulfinyl)或「-S(O)-烷基」 (-S(O)-alkyl)的合適實例包括，但不限於甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、1-甲基乙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、1-甲基丙基亞磺醯基、2-甲基丙基亞磺醯基、1,1-二甲基乙基亞磺醯基、戊基亞磺醯基、1-甲基丁基亞磺醯基、2-甲基丁基亞磺醯基、3-甲基丁基亞磺醯基、2,2-二甲基丙基亞磺醯基、1-乙基丙基亞磺醯基、己基亞磺醯基、1,1-二甲基丙基亞磺醯基、1,2-二甲基丙基亞磺醯基、1-甲基戊基亞磺醯基、2-甲基戊基亞磺醯基、3-甲基戊基亞磺醯基、4-甲基戊基亞磺醯基、1,1-二甲基丁基亞磺醯基、1,2-二甲基丁基亞磺醯基、1,3-二甲基丁基亞磺醯基、2,2-二甲基丁基亞磺醯基、2,3-二甲基丁基亞磺醯基、3,3-二甲基丁基亞磺醯基、1-乙基丁基亞磺醯基、2-乙基丁基亞磺醯基、1,1,2-三甲基丙基亞磺醯基、1,2,2-三甲基丙基亞磺醯基、1-乙基-1甲基丙基亞磺醯基以及1-乙基-2-甲基丙基亞磺醯基以及不同的異構物。用語「芳基亞磺醯基」 (arylsulfinyl)包括Ar-S(O)，其中Ar可以是任何碳環或雜環。除非在別處具體定義，否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的烷基亞磺醯基，例如鹵烷基亞磺醯基等。

「烷基磺醯基」 (alkylsulfonyl)或「-S(O) ₂-烷基」 (-S(O) ₂-alkyl)的合適實例包括，但不限於甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、1-甲基乙基磺醯基、丁基磺醯基、1-甲基丙基磺醯基、2-甲基丙基磺醯基、1,1-二甲基乙基磺醯基、戊基磺醯基、1-甲基丁基磺醯基、2-甲基丁基磺醯基、3-甲基丁基磺醯基、2,2-二甲基丙基磺醯基、1-乙基丙基磺醯基、己基磺醯基、1,1-二甲基丙基磺醯基、1,2-二甲基丙基磺醯基、1-甲基戊基磺醯基、2-甲基戊基磺醯基、3-甲基戊基磺醯基、4-甲基戊基磺醯基、1,1-二甲基丁基磺醯基、1,2-二甲基丁基磺醯基、1,3-二甲基丁基磺醯基、2,2-二甲基丁基磺醯基、2,3-二甲基丁基磺醯基、3,3-二甲基丁基磺醯基、1-乙基丁基磺醯基、2-乙基丁基磺醯基、1,1,2-三甲基丙基磺醯基、1,2,2-三甲基丙基磺醯基、1-乙基-1甲基丙基磺醯基以及1-乙基-2-甲基丙基磺醯基以及不同的異構物。用語「芳基磺醯基」 (arylsulfonyl)包括Ar-S(O) ₂，其中Ar可以是任何碳環或雜環。除非在別處具體定義，否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的烷基磺醯基，例如鹵烷基磺醯基等。

用語「羥基」 (hydroxy)是指-OH，胺基是指-NRR，其中R可以是H或者任何可能的取代基，例如烷基。羰基是指-C(O)-，羰氧基是指-OC(O)-，亞磺醯基是指SO，磺醯基是指S(O) ₂。

用語「鹵素」 (halogen)，不管是單獨使用或是以複合詞型態使用（例如「鹵烷基」 (haloalkyl)），包括氟、氯、溴或碘。此外，當用於複合詞如「鹵烷基」時，所述烷基可以部分或全部被鹵素原子取代，鹵素原子可以相同或不同。「鹵烷基」的非限制性實例包括氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、1,1 -二氯-2,2,2-三氟乙基以及1,1,1-三氟丙-2-基。除非在別處具體定義，否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的鹵烷基，例如鹵烷基胺基烷基等。

用語「鹵烯基」 (haloalkenyl)、「鹵炔基」 (haloalkynyl)的定義類似，不同之處在於烯基和炔基作為取代基的一部分存在而不是烷基。

用語「鹵烷氧基」 (haloalkoxy)是指直鏈或支鏈烷氧基，其中這些基團中的一些或全部氫原子可以被上述鹵原子取代。鹵烷氧基的非限制性實例包括氯甲氧基、溴甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基以及1,1,1-三氟丙-2-氧基。除非在別處具體定義，否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的鹵烷氧基，例如鹵烷氧基烷基等。

用語「鹵烷硫基」 (haloalkylthio)是指直鏈或支鏈烷硫基，其中這些基團中的一些或全部氫原子可以被上述鹵原子取代。鹵烷硫基的非限制性實例包括氯甲硫基、溴甲硫基、二氯甲硫基、三氯甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氯氟甲硫基、二氯氟甲硫基、氯二氟甲硫基、1-氯乙硫基、1-溴乙硫基、1-氟乙硫基、2-氟乙硫基、2,2-二氟乙硫基、2,2,2-三氟乙硫基、2-氯-2-氟乙硫基、2-氯-2,2-二氟乙硫基、2,2-二氯-2-氟乙硫基、2,2,2-三氯乙硫基、五氟乙硫基以及1,1,1-三氟丙-2-硫基。除非在別處具體定義，否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的鹵烷硫基，例如鹵烷硫基烷基等。

「鹵烷基亞磺醯基」 (haloalkylsulfinyl)的非限制性實例包括CF ₃S(O)、CCl ₃S(O)、CF ₃CH ₂S(O)以及CF ₃CF ₂S(O)。「鹵烷基磺醯基」 (haloalkylsulfonyl)的非限制性實例包括CF ₃S(O) ₂、CCl ₃S(O) ₂、CF ₃CH ₂S(O) ₂以及CF ₃CF ₂S(O) ₂。

鹵環烷基、鹵環烯基、烷基環烷基、環烷氧基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、鹵烷基羰基、環烷基羰基、鹵烷氧基烷基等的定義與上述實例類似。

用語「烷基羰基」 (alkylcarbonyl)係一透過羰基 (-CO-)連接至一主鏈的烷基。除非在其他地方特別定義，否則此一定義也適用於做為複合取代基的一部份的烷基羰基，例如環烷基羰基。「烷基羰基」的非限制性實例包括C(O)CH ₃、C(O)CH ₂CH ₂CH ₃以及C(O)CH(CH ₃) ₂。

環烷基羰基等用語，係以與上述實例類似的方式定義。

用語「醯胺」是指A-R'C=ONR''-B，其中R'以及R''表示取代基，A及B表示任何基團。

用語「硫醯胺」是指A-R'C=SNR''-B，其中R'以及R''表示取代基，A及B表示任何基團。

用語「雜環」 (heterocycle)或「雜環的」 (heterocyclic)或「雜芳環系統」 (heteroaryl ring system)包括「芳香雜環」 (aromatic heterocycle)或「雜芳雙環環系統」(heteroaryl bicyclic ring system)以及「非芳香雜環系統」 (nonaromatic heterocycle ring system)或多環或雙環（螺、稠合、橋接、非稠合）環化合物，其中環可以是芳香的或非芳香的，其中雜環含有至少一個選自N、O及S(O) _0-2的雜原子，及/或雜環的碳環成員可以被C(=O)、C(=S)、C(=CR*R*)及C=NR*取代，*表示整數。

用語「非芳香雜環」 (non-aromatic heterocycle)或「非芳香雜環的」 (non-aromatic heterocyclic)是指三至十五員，較佳為三至十二員的飽和或部分不飽和的雜環，該雜環包含一至四個雜原子，選自氧、氮及硫所組成的群組，係單環、雙環或三環，其除了碳環員以外，還包含一至三個氮原子及/或一個氧原子或硫原子或一或二個氧原子及/或硫原子；若環含有超過一個的氧原子，其非直接鄰接；例如（但不限於）環氧乙烷基 (oxiranyl)、氮丙啶基 (aziridinyl)、氧雜環丁烷基 (oxetanyl)、氮雜環丁烷基 (azetidinyl)、噻吩基 (thietanyl)、四氫呋喃基 (tetrahydrofuranyl)、四氫噻吩基 (tetrahydrothienyl)、吡咯啶基 (pyrrolidinyl)、異噁唑啶基 (isoxazolidinyl)、異噻唑啉基 (isothiazolidinyl)、吡唑啶基 (pyrazolidinyl)、噁唑啶基 (oxazolidinyl)、噻唑啶基 (thiazolidinyl)、咪唑啶基 (imidazolidinyl)、1,2,4-噁二唑啶基、l,2,4-噻二唑啶基、l,2,4-三唑啶-1-基、l,2,4-三唑啶-3-基、l,2,3-三唑啶基、l,3,4-噁二唑啶基、l,3,4-噻二唑啶基、1,3,4-三唑啶基、二氫呋喃基 (dihydrofuryl)、二氫噻吩基 (dihydrothienyl)、吡咯啉基 (pyrrolinyl)、異噁唑啉基 (isoxazolinyl)、異噻唑啉基 (isothiazolinyl)、二氫吡唑基 (dihydropyrazolyl)、二氫噁唑基 (dihydrooxazolyl)、二氫噻唑基 (dihydrothiazolyl)、哌啶基 (piperidinyl)、吡嗪基 (pyrazynyl)、嗎啉基 (morpholinyl)、硫嗎啉基 (thiomorphlinyl)、l,3-二噁-5-基、四氫吡喃基 (tetrahydropyranyl)、四氫噻吩基 (tetrahydrothienyl)、六氫噠嗪基 (hexahydropyridazinyl)、六氫嘧啶基 (hexahydropyrimidinyl)、哌嗪基 (piperazinyl)以及環絲胺酸 (cycloserines)。除非在別處具體定義，否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的雜環基，例如雜環基烷基等。

如此處所使用，用語「合適的離去基」 (suitable leaving group)是指在非均勻斷裂 (heterolytic bond cleavage)中帶著一對電子離開的分子片段。合適的離去基的非限制性實例包括選自氯的、碘的或溴的鹵素基團、芳基或烷基的磺酸鹽，例如對甲苯磺酸根 (tosylate (p-toluenesulfonate))以及三氟甲磺酸根(triflate (trifluoromethanesulfonate))、對硝基苯磺醯基 (nosylate)或甲磺酸根 (mesylates (Msmethanesulfonate))等。

如此處所使用，用語「反應」 (reacting)或「處理」 (treating)是指「混合」 (mixing)、「相互混合」 (intermixing)或「放在一起」 (putting together)的行為，目的是使兩種或更多的化學化合物密切接觸，以促進/化學反應。舉例來說，本發明概要中所描述的某些基質、試劑或成分，係於適當的器皿、容器或裝置中相互「結合」，以使基質、試劑或成分能夠相互發生化學反應，從而形成新的產物。

取代基中的碳原子總數由前綴「C _i-C _j」表示，其中i及j是1至21的數字。例如，C ₁-C ₃烷基磺醯基表示甲磺醯基到丙磺醯基；C ₂烷氧基烷基表示CH ₃OCH ₂；C ₃烷氧基烷基表示例如CH ₃CH(OCH ₃)、CH ₃OCH ₂CH ₂或CH ₃CH ₂OCH ₂；C ₄烷氧基烷基是指被總共包含4個碳原子的烷氧基取代的烷基的各種異構物，實例包括CH ₃CH ₂CH ₂OCH ₂以及CH ₃CH ₂OCH ₂CH ₂。在以上敘述中，當式(I)化合物由一個或多個雜環組成時，所有取代基透過任何可用的碳或氮透過取代所述碳或氮上的氫而連接至這些環。

當化合物被帶有下標的取代基取代時，且所述取代基指示所述取代基的數目可以超過1時，則所述取代基（當它們超過1時）獨立地選自被定義的取代基群組。此外，當(R) _m中的下標m表示範圍從例如0到4的整數時，則取代基的數目可以選自0到4之間的整數，包括0及4。

當一個基團包含一個可以是氫的取代基時，那麼，當該取代基被視為氫時，則認為該基團是未取代的。

參考說明書中的非限制性實施例來解釋本文中的實施例及其各種特徵與有利細節。省略對眾所周知的組件及處理技術的描述，以免不必要地混淆此處的實施例。此處使用的示例僅旨在促進對可實踐此處實施例的方式的理解並進一步使所屬技術領域中具有通常知識者能夠實踐此處實施例。因此，這些示例不應被解釋為限制本文實施例的範圍。

對具體實施例的描述將充分揭示這裡的實施例的一般性質，其他人可以透過應用現有的知識，在不偏離一般概念的情況下，很容易地修改及/或改編為各種應用的具體實施例，因此，這種改編及修改應該並打算在所揭露的實施例的文義及均等範圍內被理解。應該理解的是，這裡採用的措辭或用語是為了描述而不是限制。因此，雖然這裡的實施例是以較佳實施例來描述的，但所屬技術領域中具有通常知識者將認識到，這裡的實施例可以在其所描述的實施例的精神及範圍內進行修改後實施。

說明書中對文件、行為、材料、裝置、物品等的任何討論都只是為了給本案提供一個背景。它不應被視為承認任何或所有這些事項構成先前技術基礎的一部分，或在本案的優先權日期之前任何地方存在的與本案有關的領域中的一般知識。

說明書及說明書/請求項中提到的數值雖然可能構成本發明的關鍵部分，但對這些數值的任何偏離仍應屬於本發明的範圍，如果該偏離遵循與本發明中揭露的相同的科學原理。如果合適，本發明的化合物可以不同可能的異構形式的混合物存在，尤其是立體異構物，例如E及Z、蘇式 (threo)及赤式 (erythro)，以及光學異構物。但如果合適的話還有互變異構物。E與Z異構物、蘇式與赤式異構物及光學異構物以及可能的互變異構形式的任何所需混合物都被揭露並請求保護。

以下結合本發明的某些較佳及可選的實施例以對本發明進行詳細描述，以便充分理解及認識其各方面。

在一特定實施例中，本發明提供一種新穎的式(I)的苯乙烯或其鹽

式(I) 其中， R ²係選自由以下所組成的群組：鹵素、腈基、羥基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆烷硫基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆鹵環烷基、C ₁-C ₆烷基亞磺醯基以及C ₁-C ₆烷基磺醯基； m係選自0至3的整數； Q係選自-N=S(=O) _0-1(R ⁶)(R ⁷)或-S(=O) _0-1(R ⁵)(=NR ⁴)； R ⁴係選自由以下所組成的群組：氫、腈基、羥基、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆環烷基-C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷羰基以及C ₁-C ₆鹵烷基羰基； R ⁵及R ⁶係獨立地選自由以下所組成的群組：C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆環烷基-C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₆鹵環烷基以及苯基； R ⁷係獨立地選自以下所組成的群組：C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆環烷基-C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基以及C ₃-C ₆鹵環烷基； R ⁴或R ⁵與鄰接於被Q取代的C原子之C原子形成4至6員雜環，其中該雜環中的C原子可選擇性被C(=O)或C(=S)取代； R ⁶及R ⁷與它們所連接的S原子一起形成4至6員雜環，其中該雜環中的C原子可選擇性地被C(＝O)或C(＝S)取代；或者 R ⁴或R ⁵或R ⁶與R ²可形成4至6員雜環，其中該雜環中的C原子可選擇性地被C(=O)或C(=S)取代；或者 R ⁶或R ⁷與鄰接於被Q取代的C原子之C原子形成4至6員雜環，其中該雜環中的C原子可選擇性被C(=O)或C(=S)取代；其中，該雜環可選擇地被以下所組成的群組所取代：鹵素、腈基、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₆鹵烷基或C ₃-C ₆鹵環烷基；或其鹽、立體異構物及同質異形體；排除6-氟-2-甲基-7-乙烯基-3H-2λ ⁴-苯並[c]異噻唑-2-氧化物 (6-fluoro-2-methyl-7-vinyl-3H-2λ ⁴-benzo[c]isothiazole-2-oxide)。

在另一實施例中，本發明提供一種式(I)的苯乙烯或其鹽的製備方法，

式(I) 其中，Q、R ²以及m係如上所定義；包括步驟：以如下所述的流程，在一合適的反應試劑以及一合適的溶劑的存在下，轉換一式(IV)化合物或其鹽為一式(I)化合物或其鹽：

在一較佳實施例中，本發明提供一種式(I)的新穎的苯乙烯或其鹽；其中Q表示-N=S(=O) _0-1(R ⁶)(R ⁷)，表示為式(IA)化合物

其中，R ²、R ⁶、R ⁷以及m係如上所定義。

在一較佳實施例中，本發明提供一種式(I)的新穎的苯乙烯或其鹽；其中Q表示-S(=O) _0-1(R ⁵)(=NR ⁴)，表示為式(IB)化合物

其中，R ²、R ⁴、R ⁵以及m係如上所定義。

在一更佳實施例中，本發明提供一種式(IA-a)的新穎的苯乙烯或其鹽以及一種式(IB-a)的苯乙烯或其鹽

其中，R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶以及R ⁷係如上所定義。

在一實施例中，本發明提供一種式(IA)化合物或其鹽的製備方法

其中，R ²、R ⁶、R ⁷以及m係如上所定義，且該製備方法包括步驟： a) 在一合適的配位基、一金屬催化劑以及一鹼的存在下，使一式(IV)的苯乙烯或其鹽（其中X為鹵素、R ²以及m係如上所定義）與一式(V)化合物或其鹽反應而得到一式(IA)化合物或其鹽，如以下流程所示：

其中，R ²、R ⁶、R ⁷以及m係如上所定義，且該式(IV)化合物或其鹽，係藉由以下之一得到： b) 在一合適的鹼的存在下，使一式(VI)的經取代的苯甲醛或其鹽與一威悌試劑 (Wittig’s reagent)反應而得到一式(IV)的苯乙烯或其鹽，如以下流程所示：

其中X表示鹵素或一合適的離去基； R ²、Q以及m係如上所定義；或者 c) 以一合適的鹼處理該式(III)化合物或其鹽而得到一式(IV)化合物或其鹽，如以下流程所示：

其中R ²、X、Z以及m係如上所定義； d) 此外，在一合適的鹼的存在下，透過使一式(X)化合物或其鹽與一合適的式(II)的環乙烯衍生物E或其鹽反應而得到該式(III)化合物或其鹽，如以下流程所示：

其中，化合物E表示

；Z表示OSO ₃H或COOH，或當Z=H的情況下，其係轉換為一適當的離去基，且R ²、X以及m係如上所定義。

在另一實施例中，本發明提供一種式(IB)化合物或其鹽的製備方法

其中，R ²、R ⁴、R ⁵以及m係如上所定義，且該製備方法包括步驟： A. 在一合適的鹼的存在下，使一式(VIII)化合物或其鹽與一式R ⁴-Y化合物或其鹽反應（其中R ⁴係如上所定義且Y係為X或一合適的離去基），而得到一式(IB)化合物或其鹽

；其中，Y為X或一合適的離去基，且R ⁴係如上所定義； B. 此外，在一合適的銨離子源的存在下，使一式(VII)的經取代的苯乙烯或其鹽與一合適的氧化劑反應而得到該式(VIII)化合物或其鹽，如以下流程所示：

；其中，R ⁴、R ⁵以及m係如上所定義；且該式(VII)化合物或其鹽係藉由以下之一得到 C. 在一合適的鹼的存在下，使一式(IX)化合物或其鹽與一威悌試劑 (Wittig’s reagent)反應而得到一式(VII)的苯乙烯或其鹽，如以下流程所示：

D. 在一合適的鹼的存在或不存在下，使一式(VI)的經取代的苯甲醛或其鹽與一式R ⁵S-M化合物或其鹽反應而得到該式(IX)化合物或其鹽，其中R ⁵係如上所定義而M表示一金屬，如以下流程所示：

其中，R ²、R ⁵、X以及m係如請求項1所定義；以及M表示一金屬；或者 E. 在一合適的鹼的存在或不存在下，使一式(IV)的經取代的苯乙烯或其鹽與一式R ⁵S-M化合物或其鹽反應而得到一式(VII)化合物或其鹽，其中R ⁵係如上所定義而M表示一金屬，如以下流程所示：

；其中R ²、R ⁵以及X係如上所定義而M表示一金屬； F. 在合適的鹼的存在下，透過使一式(VI)的經取代的苯甲醛或其鹽與一威悌試劑 (Wittig’s reagent)反應而得到該式(IV)化合物或其鹽，如以下流程所示：

其中R ²以及X係如上所定義且M表示一金屬；或者 G. 以一合適的鹼處理該式(III)化合物或其鹽而得到一式(IV)的苯乙烯或其鹽，以及藉由依循步驟(E)轉換該式(IV)化合物或其鹽為該式(VII)化合物或其鹽，如以下流程所示：

其中，Z表示OSO ₃H或COOH，或當Z=H的情況下，其係轉換為一適當的離去基；且R ²、R ⁵以及X係如上所定義； H. 此外，在一合適的鹼的存在下，透過使一式(X)化合物與一合適的式(II)的環乙烯衍生物E或其鹽反應而得到該式(III)化合物或其鹽，如以下流程所示：

其中，化合物E表示

；Z表示OSO ₃H或COOH，或當Z=H的情況下，其係轉換為一適當的離去基；且R ²、X以及m係如上所定義。

在另一實施例中，本發明提供一種式(IV)的中間產物化合物或其鹽的製備方法

其中，R ²、X以及m係如上所定義，且該製備方法包括步驟： I. 以一合適的鹼處理該式(III)化合物或其鹽而得到一式(IV)的苯乙烯或其鹽，如以下流程所示：

其中，R ²、X、Z以及m係如上所定義； II. 在一合適的鹼的存在下，透過使一式(X)化合物或其鹽與一合適的式(II)的環乙烯衍生物E或其鹽反應而得到該式(III)化合物或其鹽，如以下流程所示：

其中，化合物E表示

於一較佳實施例中，本發明提供一種式(IV)的中間產物或其鹽的製備方法

其中，R ²、X以及m係如上所定義，且該製備方法包括步驟： I. 以一合適的鹼處理該式(IIIa)化合物或其鹽而得到一式(IV)的苯乙烯或其鹽，如以下流程所示：

；其中R ²、X以及m係如上所定義； II. 在一合適的鹼的存在下，透過使一式(X)化合物或其鹽與一合適的式(II-a)化合物反應而得到該式(IIIa)化合物或其鹽，如以下流程所示：

其中R ²、X以及m係如上所定義。

於一實施例中，本發明提供一種由式(III)化合物製備式(IV)的中間產物或其鹽的方法；其中Z表示H 包括步驟： I. 以一合適的鹼處理該式(IIIc)化合物或其鹽而得到一式(IV)的苯乙烯或其鹽，如以下流程所示：

；其中LG係選自氯、溴、碘、對甲苯磺酸根 (tosylate (p-toluenesulfonate))、三氟甲磺酸根(triflate (trifluoromethanesulfonate))、對硝基苯磺醯基 (nosylate)或甲磺酸根 (mesylates (Msmethanesulfonate))；且R ²、X以及m係如上所定義； II. 以如以下所示的流程，在一合適的鹵化劑或合適的磺醯鹵存在的情況下，轉換一式(III)化合物或其鹽（其中Z表示H）為該式(IIIc)化合物或其鹽：

其中，LG係選自氯、溴、碘、對甲苯磺酸根 (tosylate (p-toluenesulfonate))、三氟甲磺酸根(triflate (trifluoromethanesulfonate))、對硝基苯磺醯基 (nosylate)或甲磺酸根 (mesylates (Msmethanesulfonate))，且R ²、X以及m係如上所定義； III. 在一合適的鹼的存在下，透過使一式(X)化合物或其鹽與一合適的式(II-b)化合物反應而得到該式(III)化合物或其鹽，如以下流程所示：

其中R ²、X以及m係如上所定義。

在一較佳實施例中，本發明提供一種該式(IA-a)化合物或其鹽的製備方法

其中，R ²、R ⁶以及R ⁷係如上所定義；且該製備方法包括步驟： a) 在一合適的配位基、一金屬催化劑以及一鹼的存在下，使一式(IV-a)的苯乙烯或其鹽（其中X為鹵素、且R ²以及m係如上所定義）與一式(V)化合物或其鹽反應而得到一式(IA-a)化合物或其鹽，如以下流程所示：

；其中，該式(IV-a)化合物或其鹽係藉由以下之一得到： b) 在一合適的鹼的存在下，使一式(VI-a)的經取代的苯甲醛或其鹽與一威悌試劑 (Wittig’s reagent)反應而得到一式(IV-a)的苯乙烯或其鹽，如以下流程所示：

；或者 c) 以一合適的鹼處理該式(III-a)化合物或其鹽而得到一式(IV-a)化合物或其鹽，如以下流程所示：

d) 在一合適的鹼的存在下，透過使一式(X-a)化合物或其鹽與一合適的式(II)的環乙烯衍生物E或其鹽反應而得到該式(III-a)化合物或其鹽，如以下流程所示：

其中，化合物E表示

；Z表示OSO ₃H或COOH，或當Z=H的情況下，其係轉換為一適當的離去基。

在另一較佳實施例中，本發明提供一種式(IB-a)化合物或其鹽的製備方法

其中，R ²、R ⁴以及R ⁵係如上所定義；且該製備方法包括步驟： A. 在一合適的鹼的存在下，使一式(VIII-a)化合物或其鹽與一式R ⁴-Y化合物或其鹽反應（其中R ⁴係如上所定義且Y係為X或一合適的離去基），而得到一式(IB-a)化合物或其鹽：

B. 在一合適的銨離子源的存在下，透過使一式(VII-a)的經取代的苯乙烯或其鹽與一合適的氧化劑反應而得到該式(VIII-a)化合物或其鹽，如以下流程所示：

其中，該式(VII-a)化合物或其鹽係藉由以下之一得到： C. 在一合適的鹼的存在下，使一式(IX-a)化合物或其鹽與一威悌試劑 (Wittig’s reagent)反應而得到一式(VII-a)的苯乙烯或其鹽，如以下流程所示：

D. 在一合適的鹼的存在或不存在下，透過使一式(VI-a)的經取代的苯甲醛或其鹽與一式R ⁵S-M化合物或其鹽反應而得到該式(IX-a)化合物或其鹽，其中R ⁵係如上所定義而M表示一金屬，如以下流程所示：

或者 E. 在一合適的鹼的存在或不存在下，使一式(IV-a)的經取代的苯乙烯或其鹽與一式R ⁵S-M化合物或其鹽反應而得到一式(VII-a)化合物或其鹽，其中R ⁵係如上所定義而M表示一金屬，如以下流程所示：

F. 在一合適的鹼的存在下，透過使一式(VI-a)的經取代的苯甲醛或其鹽與一威悌試劑 (Wittig’s reagent)反應而得到該式(IV-a)化合物或其鹽，如以下流程所示：

或者 G. 以一合適的鹼處理該式(III-a)化合物或其鹽而得到一式(IV-a)的苯乙烯或其鹽，以及藉由依循步驟(E)轉換該式(IV-a)化合物或其鹽為該式(VII-a)化合物或其鹽，如以下流程所示：

其中，Z表示OSO ₃H或COOH，或當Z=H的情況下，其係轉換為一適當的離去基； H. 在一合適的鹼的存在下，透過使一式(X-a)化合物或其鹽與一合適的式(II)的環乙烯衍生物E或其鹽反應而得到該式(III-a)化合物或其鹽，如以下流程所示：

其中，化合物E表示

在另一實施例中，本發明提供一種式(IV-a)的中間產物或其鹽的製備方法

其中，R ²以及X係如上所定義，且該製備方法包括步驟： I. 以一合適的鹼處理該式(III-a)化合物或其鹽而得到一式(IV-a)的苯乙烯或其鹽，如以下流程所示：

II. 在一合適的鹼的存在下，透過使一式(X-a)化合物或其鹽與一合適的式(II)的乙烯衍生物E或其鹽反應而得到該式(III-a)化合物或其鹽，如以下流程所示：

其中，化合物E表示

在一實施例中，式(IA或IA-a)化合物的製備方法，係藉由在一合適的配位基、一金屬催化劑以及一鹼的存在下，於一溶劑中以一溫度及一時間，使一式(IV或IV-a)的苯乙烯或其鹽與一式(V)化合物或其鹽反應而實現，上述條件使得式(IA或IA-a)化合物或其鹽可以充分的形成。

在一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物的製備方法，其中較佳的取代為： R ²係選自由以下所組成的群組：鹵素、腈基、羥基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆烷硫基、C ₁-C ₆鹵烷基以及C ₃-C ₆環烷基。 m係選自1至2的整數。更佳地，R ²係鹵素。 Q係選自-S(=O) _0-1(R ⁵)(=NR ⁴)或-N=S(=O) _0-1(R ⁶)(R ⁷)。更佳地，Q係-N=S(=O) _0-1(R ⁶)(R ⁷)。 R ⁴係選自由以下所組成的群組：氫、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、C ₃-C ₆環烷基以及C ₃-C ₆環烷基-C ₁-C ₄烷基； R ⁵以及R ⁶係獨立地選自以下所組成的群組：C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆環烷基-C ₁-C ₄烷基以及C ₃-C ₆鹵環烷基； R ⁷係獨立地選自由以下所組成的群組：C ₁-C ₄烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆環烷基-C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、C ₃-C ₆鹵環烷基以及苯基。更佳地，R ⁴、R ⁵以及R ⁶係C ₁-C ₄烷基。

在一較佳實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其鹽，其選自：

。

用以達成反應步驟(a)的該合適的鹼係選自由有機鹼、無機鹼以及有機金屬鹼或其混合物所組成的群組。無機鹼係選自金屬氫化物、金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽、金屬碳酸氫鹽、金屬磷酸鹽，其中金屬為鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、銫等。無機鹼的實例包括但不限於氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈣、磷酸氫二鈉 (sodium diphosphate)、磷酸鈉、磷酸氫二鉀 (potassium diphosphate)以及磷酸鉀或其混合物。有機鹼係選自胺，其包括但不限於乙胺、三乙胺、吡啶、哌啶、N,N-二甲基胺基吡啶 (N,N-(Dimethylamino)pyridine (DMAP))、氫氧化四甲基銨、氫氧化四丁基銨以及氫氧化膽鹼 (choline hydroxide)或其混合物。有機金屬鹼係選自金屬烷氧化物或金屬醯胺，其包括但不限於甲氧基鈉、乙氧基鈉、叔丁氧基鈉、叔丁氧基鉀、叔丁氧基鎂、異丙氧基鋁、異丙氧基鈦 (titanium(IV) isopropoxide)、二異丙基胺基鋰 (lithium diisopropylamide (LDA))、四甲基哌啶鋰 (lithium tetramethylpiperidide (LiTMP))以及六甲基二矽基胺基鋰 (lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS))或其混合物。較佳地，該鹼係選自由以下所組成的群組：胺、金屬烷氧化物、金屬氫化物以及金屬醯胺或其混合物。更佳地，該鹼係選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰或碳酸鉀。

適用於步驟(a)的該溶劑係選自由以下所組成的群組：脂肪族、脂環族或芳香族的碳氫化合物（例如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯以及十氫萘或其混合物）；鹵化的碳氫化合物（例如：氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷以及三氯乙烷或其混合物）；醚類（例如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、環戊基甲基醚以及苯甲醚或其混合物）；腈類（例如乙腈、丙腈、正或異丁腈以及苯甲腈或其混合物）；醯胺類（例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺 (N-methylformanilide)、N-甲基吡咯烷酮 (N-methylpyrrolidone)以及六甲基磷醯胺 (hexanlethylphosphoranlide)或其混合物）；亞碸類（例如二甲基亞碸）；碸類（例如環丁碸 (sulpholane)）；醇類（例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇以及戊醇或其混合物）。較佳地，該合適的溶劑係選自由以下所組成的群組：脂肪族、脂環族或芳香族的碳氫化合物、醚類、醯胺類、鹵化碳氫化合物以及腈類或其混合物。更佳地，該溶劑係選自乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或其混合物。

用於反應步驟(a)的該合適的配位基係選自由以下所組成的群組：1,1-雙(二苯基膦)甲烷 (1,1-Bis(diphenylphosphino)methane (dppm))、1,2-雙(二甲基膦)乙烷 (1,2-Bis(dimethylphosphino)ethane (dmpe))、 1,2-雙(二異丙基膦)乙烷 (1,2-Bis(diisopropylphosphino)ethane (dippe))、1,2-雙(二苯基膦)乙烷 (1,2-Bis(diphenylphosphino)ethane (dppe))、苯基甲氧苯基甲基膦 (phenylanisylmethylphosphine (DIPAMP))的衍生物、雙(二環己基膦)乙烷 (Bis(dicyclohexylphosphino)ethane (dcpe))、1,3-雙(二苯基膦)丙烷 (1,3-Bis(diphenylphosphino)propane (dppp))、1,4-雙(二苯基膦)丁烷 (1,4-Bis(diphenylphosphino)butane (dppb))、(S,S)-DIOP （O-亞異丙基-2,3-二羥基-1,4-雙(二苯基膦)丁烷 (O-isopropylidene-2,3-dihydroxy-1,4-bis(diphenylphosphino)butane) (DIOP)）、2,3-雙(二苯基膦)丁烷 (2,3-Bis(diphenylphosphino)butane (Chiraphos))、2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘 (2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BINAP))、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽 (4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (Xantphos))、雙[(2-二苯基膦)苯基]醚 (Bis[(2-diphenylphosphino)phenyl] ether (DPEphos))、SPANphos、SEGPHOS、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵 (1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene (dppf))、(Me-DuPhos)、1,2-雙(2,5-二甲基膦)苯 (1,2-Bis(2,5-dimethylphospholano)benzene)、(Josiphos)、(二苯基膦)二茂鐵-乙基二環己基膦1,5-二氮雜-3,7-二膦環辛烷（(Diphenylphosphino)ferrocenyl-ethyldicyclohexylphosphine1,5-Diaza-3,7-diphosphacyclooctanes)）。更佳地，該配位基係選自2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘 (2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BINAP))、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽 (4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (Xantphos))、1,2-二甲基乙基乙二胺 (DMEDA)或1,10-鄰二氮雜菲 (1,10-phenanthroline)。

金屬催化劑或有機金屬化合物係具有介於一或多個金屬原子與有機基團的一或多個碳原子之間的鍵結的化合物，且其係選自由以下所組成的群組：有機鋰化合物、有機鈉化合物、有機鉀化合物、有機鎂、有機鋁化合物、有機銅化合物、有機鎳化合物、有機鋅化合物、有機鉑(II)錯合物以及有機鈀。較佳的金屬催化劑或有機金屬化合物的非限制性實例包括雙(二亞苯甲基丙酮)鈀 (Bis(dibenzylideneacetone)palladium(0) [(Pd(dba) ₂)])、三(二亞苯甲基丙酮)二鈀 (tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) [Pd ₂(dba) ₃])等。更佳地，金屬催化劑係選自碘化亞銅、醋酸銅、單水硫酸銅 (CuSO ₄.H ₂O)、醋酸鈀或三(二亞苯甲基丙酮)二鈀 (tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) [Pd ₂(dba) ₃])。

完成反應步驟(a)所需的反應溫度與時間可自-70 °C至250 °C，時間自幾分鐘至數小時。較佳地，反應溫度係自0 °C至150 °C，時間自幾分鐘至24小時。反應步驟(a)係於大氣壓力下進行，但也可以在減壓或加壓下進行，並可選擇地在惰性氣氛下進行。

式(IV或IV-a)的中間產物化合物可藉由依循步驟(b)，透過在合適的鹼的存在下，於一溶劑中以一溫度及依時間，使一式(VI或VIa)的經取代的苯甲醛化合物或其鹽與一威悌試劑 (Wittig’s reagent)反應而製備，上述條件使得式(IV或IV-a)的苯乙烯或其鹽可以充分的形成。

威悌試劑 (Wittig’s reagent)，即磷鎓內鹽 (phosphonium ylides)或亞烷基正膦 (alkylidene phosphoranes)可由已知方法製備，例如，利用烷基鹵化物處理三取代的膦而得到膦鎓鹽，其再以鹼（如叔丁氧基鉀）處理後得到鎓內鹽。用以進行反應步驟(d)的合適的威悌試劑 (Wittig’s reagent)係選自包括以下的非限制性實例：甲基三苯基氯化膦 (methyltriphenylphosphonium chloride)、甲基三苯基溴化膦 (methyltriphenylphosphonium bromide)、甲基三苯基碘化膦 (methyltriphenylphosphonium iodide)等。

用以進行反應步驟(b)的合適的鹼係選自如反應步驟(a)所提供的鹼。較佳地，該鹼係選自金屬氫氧化物、金屬氫化物、金屬烷氧化物以及金屬醯胺或其混合物。更佳地，該鹼係選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰或碳酸鉀。

用以進行反應步驟(b)的溶劑係選自如反應步驟(a)所提供的溶劑。較佳地，該溶劑係選自醚類、芳香碳氫化合物、腈類及醯胺類或其混合物。更佳地，該溶劑係選自乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或其混合物。

完成反應步驟(b)所需的反應溫度與時間可自-70 °C至250 °C，時間自幾分鐘至數小時。較佳地，反應溫度係自0 °C至150 °C，時間自幾分鐘至24小時。反應步驟(b)係可於大氣壓力下進行，但也可以在減壓或加壓下進行，並可選擇地在惰性氣氛下進行。

可替代地，式(IV或IV-a)的中間產物化合物或其鹽，係依循該反應步驟(c)，其包括於一溶劑中以一溫度及一時間，使該式(III或III-a)化合物或其鹽與一合適的鹼反應而製備，上述條件使得一式(IV或IV-a)化合物或其鹽可以充分的形成。

此外，藉由依循該反應步驟(d)，即透過在一合適的鹼的存在下，於一溶劑中以一溫度及一時間，使該式(X)化合物或其鹽與一合適的式(II)的環乙烯衍生物E或其鹽反應而得到一式(III)或式(III-a)化合物或其鹽，上述條件使得式(III或IIIa)的苯乙烯化合物可以充分的形成。

用以進行反應步驟(c)及步驟(d)的合適的鹼係選自如反應步驟(a)所提供的鹼。較佳地，該鹼係選自胺、金屬氫氧化物、金屬氫化物、金屬烷氧化物以及金屬醯胺或其混合物。更佳地，該鹼係選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰或碳酸鉀。

用以進行反應步驟(c)及步驟(d)的溶劑係選自如反應步驟(a)所提供的溶劑。較佳地，該溶劑係選自醇類、醯胺類、醚類、碳氫化合物以及腈類或其混合物。更佳地，該溶劑係選自乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或其混合物。

完成反應步驟(c)及步驟(d)所需的反應溫度與時間可自-70 °C至250 °C，時間自幾分鐘至數小時。較佳地，反應溫度係自-70 °C至150 °C，時間自幾分鐘至24小時。反應步驟(c)及步驟(d)係可於大氣壓力下進行，但也可以在減壓或加壓下進行，並可選擇地在惰性氣氛下進行。

在另一實施例中，式(IB或IB-a)化合物或其鹽，係依循反應步驟(A)而製備，其包括在一合適的鹼的存在下，於一溶劑中以一溫度及一時間，使一式(VIII或VIII-a)化合物或其鹽與一式R ⁴-Y化合物或其鹽反應（其中R ⁴係如上所定義，且Y係為X或一合適的離去基）而實現，上述條件使得式(IB或IB-a)化合物或其鹽可以充分的形成。

用以達成反應步驟(B)的該合適的鹼係選自由有機鹼、無機鹼以及有機金屬鹼或其混合物所組成的群組。無機鹼係選自金屬氫化物、金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽、金屬碳酸氫鹽、金屬磷酸鹽，其中金屬為鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、銫等。無機鹼的實例包括但不限於氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈣、磷酸氫二鈉 (sodium diphosphate)、磷酸鈉、磷酸氫二鉀 (potassium diphosphate)以及磷酸鉀或其混合物。有機鹼係選自胺，其包括但不限於乙胺、三乙胺、吡啶、哌啶、N,N-二甲基胺基吡啶 (N,N-(Dimethylamino)pyridine (DMAP))、氫氧化四甲基銨、氫氧化四丁基銨以及氫氧化膽鹼 (choline hydroxide)或其混合物。有機金屬鹼係選自金屬烷氧化物或金屬醯胺，其包括但不限於甲氧基鈉、乙氧基鈉、叔丁氧基鈉、叔丁氧基鉀、叔丁氧基鎂、異丙氧基鋁、異丙氧基鈦 (titanium(IV) isopropoxide)、二異丙基胺基鋰 (lithium diisopropylamide (LDA))、四甲基哌啶鋰 (lithium tetramethylpiperidide (LiTMP))以及六甲基二矽基胺基鋰 (lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS))或其混合物。較佳地，該鹼係選自由以下所組成的群組：胺、金屬烷氧化物、金屬氫化物以及金屬醯胺或其混合物。更佳地，該鹼係選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰或碳酸鉀。

適用於步驟(B)的該溶劑係選自由以下所組成的群組：脂肪族、脂環族或芳香族的碳氫化合物（例如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯以及十氫萘或其混合物）；鹵化的碳氫化合物（例如：氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷以及三氯乙烷或其混合物）；醚類（例如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、環戊基甲基醚以及苯甲醚或其混合物）；腈類（例如乙腈、丙腈、正或異丁腈以及苯甲腈或其混合物）；醯胺類（例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺 (N-methylformanilide)、N-甲基吡咯烷酮 (N-methylpyrrolidone)以及六甲基磷醯胺 (hexanlethylphosphoranlide)或其混合物）；亞碸類（例如二甲基亞碸）；碸類（例如環丁碸 (sulpholane)）；醇類（例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇以及戊醇或其混合物）。較佳地，該溶劑係選自由以下所組成的群組：碳氫化合物、醚類、醯胺類以及腈類或其混合物。更佳地，該溶劑係選自乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或其混合物。

式(VIII或VIII-a)化合物或其鹽，係依循該反應步驟(B)，其包括在一合適的銨離子源的存在下，於一溶劑中以一溫度及一時間，使該式(VII或VII-a)的經取代的苯乙烯或其鹽與一合適的氧化劑反應而製得，上述條件使得該式(VIII或VIII-a)化合物或其鹽可以充分的形成。

用以實現反應步驟(B)的合適的氧化劑係選自由以下所組成的群組：氟；氯；過氧化氫；硝酸或硝酸鹽化合物；鹽酸；過氧二硫酸；過氧單硫酸；亞氯酸鹽、氯酸鹽、過氯酸鹽與鹵素化合物的其他類似物；次氯酸鹽以及其他次鹵酸化合物（例如次氯酸鈉）；六價鉻化合物（例如鉻酸或重鉻酸、三氧化二鉻、氯鉻酸吡啶、鉻酸鹽/重鉻酸鹽化合物）；過錳酸化合物（例如過錳酸鉀）；過硼酸鈉；一氧化二氮、二氧化氮、四氧化二氮；硝酸鉀；鉍酸鈉、碘、五氧化二碘、二氯碘苯、雙(三氟乙酸)亞碘醯苯 (iodosobenzene bis(trifluoroacetate))、二乙酸亞碘醯苯 (iodosobenzene diacetate)、N-碘琥珀醯亞胺 (N-iodosuccinimide)以及亞碘醯苯 (iodosylbenzene)。更佳地，該氧化劑係選自過氧化氫、次氯酸鈉、吡啶氯鉻酸鹽 (pyridinium chlorochromate)、五氧化二碘 (iodine pentoxide)、二氯碘苯 (iodobenzene dichloride)、雙(三氟乙酸)亞碘醯苯 (iodosobenzene bis(trifluoroacetate))、二乙酸亞碘醯苯 (iodosobenzene diacetate)、N-碘琥珀醯亞胺 (N-iodosuccinimide)或亞碘醯苯 (iodosylbenzene)。

用於反應步驟(B)的銨離子來源係選自由以下所組成的群組：胺基甲酸銨 (ammonium carbamate)、氫氧化銨、碳酸銨、氯化銨、硝酸銨、甲酸銨、醋酸銨等。

用於製備一式(IB或IB-a)化合物或其鹽的關鍵的式(VII或VII-a)化合物中間產物或其鹽，係藉由以下方法的一或多個所得到，該等方法包括反應步驟(B)及步驟(C)或反應步驟(C)及步驟(D)或反應步驟(E)至(F)，於一溶劑中以一溫度及一時間，從而使對應的反應產物或其鹽可以充分的形成。

在一實施例中，式R ⁵S-M化合物係，其中M表示一金屬而R ⁵表示C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆環烷基-C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基以及C ₃-C ₆鹵環烷基。式R ⁵S-M的一較佳化合物係一硫烷氧化物的金屬鹽，其中R ⁵係C ₁-C ₆烷基且M係選自鈉、鉀或鋰。硫烷氧化物的金屬鹽係選自由以下所組成的群組：烷硫醇鋰 (lithium thioalkoxides)、烷硫醇鈉 (sodium thioalkoxides)或烷硫醇鉀 (potassium thioalkoxides)。烷硫醇鋰 (lithium thioalkoxides)的合適實例包括但不限於甲硫醇鋰、乙硫醇鋰、丙硫醇鋰等。烷硫醇鈉 (sodium thioalkoxides)的合適實例包括但不限於甲硫醇鈉、乙硫醇鈉、丙硫醇鈉等。烷硫醇鉀 (potassium thioalkoxides)的合適實例包括但不限於甲硫醇鉀、乙硫醇鉀、丙硫醇鉀等。

在一實施例中，反應步驟(B)、步驟(C)、步驟(D)、步驟(E)、步驟(F)以及步驟(G)可於一合適的鹼的存在或不存在下進行。較佳地，反應步驟(D)及步驟(E)係於鹼的不存在下進行。

用以達成反應步驟(B)、步驟(C)、步驟(D)、步驟(E)、步驟(F)以及步驟(G)的該合適的鹼係選自由有機鹼、無機鹼以及有機金屬鹼或其混合物所組成的群組。無機鹼係選自金屬氫化物、金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽、金屬碳酸氫鹽、金屬磷酸鹽，其中金屬為鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、銫等。無機鹼的實例包括但不限於氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈣、磷酸氫二鈉 (sodium diphosphate)、磷酸鈉、磷酸氫二鉀 (potassium diphosphate)以及磷酸鉀或其混合物。有機鹼係選自胺，其包括但不限於乙胺、三乙胺、吡啶、哌啶、N,N-二甲基胺基吡啶 (N,N-(Dimethylamino)pyridine (DMAP))、氫氧化四甲基銨、氫氧化四丁基銨以及氫氧化膽鹼 (choline hydroxide)或其混合物。有機金屬鹼係選自金屬烷氧化物或金屬醯胺，其包括但不限於甲氧基鈉、乙氧基鈉、叔丁氧基鈉、叔丁氧基鉀、叔丁氧基鎂、異丙氧基鋁、異丙氧基鈦 (titanium(IV) isopropoxide)、二異丙基胺基鋰 (lithium diisopropylamide (LDA))、四甲基哌啶鋰 (lithium tetramethylpiperidide (LiTMP))以及六甲基二矽基胺基鋰 (lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS))或其混合物。較佳地，該鹼係選自由以下所組成的群組：胺、金屬烷氧化物、金屬氫化物以及金屬醯胺或其混合物。更佳地，該鹼係選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰或碳酸鉀。

適用於步驟(B)、步驟(C)、步驟(D)、步驟(E)、步驟(F)、步驟(G)或步驟(H)的該合適溶劑係選自由以下所組成的群組：脂肪族、脂環族或芳香族的碳氫化合物（例如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯以及十氫萘或其混合物）；鹵化的碳氫化合物（例如：氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷以及三氯乙烷或其混合物）；醚類（例如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、環戊基甲基醚以及苯甲醚或其混合物）；腈類（例如乙腈、丙腈、正或異丁腈以及苯甲腈或其混合物）；醯胺類（例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺 (N-methylformanilide)、N-甲基吡咯烷酮 (N-methylpyrrolidone)以及六甲基磷醯胺 (hexanlethylphosphoranlide)或其混合物）；亞碸類（例如二甲基亞碸）；碸類（例如環丁碸 (sulpholane)）；醇類（例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇以及戊醇或其混合物）。較佳地，該溶劑係選自由以下所組成的群組：碳氫化合物、醚類、醯胺類以及腈類或其混合物。更佳地，該溶劑係選自乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或其混合物。

完成反應步驟(B)、步驟(C)、步驟(D)、步驟(E)、步驟(F)或步驟(G)所需的反應溫度與時間可自-70 °C至250 °C，時間自幾分鐘至數小時。較佳地，反應溫度係自0 °C至150 °C，時間自幾分鐘至24小時。此外，反應步驟(B)、步驟(C)、步驟(D)、步驟(E)、步驟(F)或步驟(G)係可於大氣壓力下進行，但也可以在減壓或加壓下進行，並可選擇地在惰性氣氛下進行。

用以進行反應步驟(B)及步驟(E)的合適的威悌試劑 (Wittig’s reagent)係選自包括以下的非限制性實例：甲基三苯基氯化膦 (methyltriphenylphosphonium chloride)、甲基三苯基溴化膦 (methyltriphenylphosphonium bromide)、甲基三苯基碘化膦 (methyltriphenylphosphonium iodide)等。

在另一實施例中，本發明也提供一種式(IV或IV-a)中間產物或其鹽的製備方法，其藉由依循反應步驟(I)及步驟(II)於一溶劑中以一溫度及一時間，從而使對應的反應產物或其鹽可以充分的形成。

用以進行反應步驟(I)及步驟(II)的合適鹼及溶劑係選自如反應步驟(a)或步驟(A)所提供的溶劑。

完成反應步驟(I)及步驟(II)所需的反應溫度與時間可自-70 °C至250 °C，時間自幾分鐘至數小時。較佳地，反應溫度係自0 °C至150 °C，時間自幾分鐘至24小時。反應步驟(I)及步驟(II)係可於大氣壓力下進行，但也可以在減壓或加壓下進行，並可選擇地在惰性氣氛下進行。

在一實施例中，式(IA或IA-a)、式(IB或IB-a)以及式(IV或IV-a)化合物的製備可能涉及在反應完成後分離對應的反應中間產物。然而，反應步驟也可以在不將對應的反應中間產物分離的情況下繼續進行次步驟。

本發明的製程係較佳地分批進行。然而，半連續式或連續式的反應通道，例如在流動條件下，也是可能的。

本發明的製程可在不存在一合適的溶劑下或可在一或多個合適的溶劑的存在下進行。最佳的溶劑應可抗氧化（換句話說，溶劑的氧化率實質上低於式(I或X-a)至式(IX或XI-a)化合物時係較佳），且適於懸浮或較佳地溶解該反應試劑。

本發明技術領域中具有通常知識者知悉在所述各個反應作用結束後，對反應混合物最佳的後處理 (work-up)。在一實施例中，所述的後處理通常為藉由過濾方式分離所述產物，且可選擇地使用溶劑清洗，在有需要時更可選擇地將所述產物乾燥。

反應產物的分離可透過一種技術進行，其包括但不限於傾析、離心、蒸發、液-液萃取、蒸餾、再結晶、管柱層析法等。

本發明的方法步驟通常在一般大氣壓力下進行。然而，可替代地，也可以在減壓或加壓下進行。

無須進一步闡述，相信任何使用前述說明內容的所屬技術領域中具有通常知識者都可以最充分地利用本發明。因此，以下實例係為說明性的，而非以任何方式限制本發明的內容。

實例

進一步參照如流程A、流程B以及流程C所表示的以下實例說明本發明。對於所屬技術領域中具有通常知識者而言，顯然可在不偏離本發明範圍的情況下，對材料、方法及各種反應參數進行許多修改。本發明的起始材料係為可在市面上購買的已知化合物，或可用已知的方式製備。

以下的實例係以說明的方式提供，因此不應解釋為限制本發明的範圍。

流程 -A

流程 -B

流程 -C

實例：

實例 1 ： ((3- 氟 -2- 乙烯基苯基 ) 亞胺基 ) 二甲基 -l6- 硫烷酮 (((3-fluoro-2-vinylphenyl)imino)dimethyl-l6-sulfanone) (IA-a1) 的製備

步驟 (a) ：((3-氟-2-乙烯基苯基)亞胺基)二甲基-l6-硫烷酮 (((3-fluoro-2-vinylphenyl)imino)dimethyl-l6-sulfanone) (IA-a1)的製備

在經攪拌的1-溴-3-氟-2-苯乙烯 (1-bromo-3-fluoro-2-vinylbenzene) ( IV-a1, 10 g, 49.7 mmol)、亞胺基二甲基-l6-硫烷酮 (iminodimethyl-l6-sulfanone) ( V-a1, 5.10 g, 54.7 mmol)以及叔丁氧基鈉 (6.21 g, 64.7 mmol)的甲苯 (100 mL)的懸浮液中，係於25 °C灌入氬氣20至30分鐘。於此反應混合物，係加入xantphos (1.44 g, 2.49 mmol)以及三(二亞苯甲基丙酮)二鈀 (tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)) (2.28 g, 2.49 mmol)。反應混合物係於氬氣氣氛下加熱至80 °C並攪拌6小時。反應完成後，反應混合物係利用矽藻土床 (celite bed)過濾，且所得過濾物係以水 (25 mL)以及鹽水溶液 (25 mL)清洗。有機層係以硫酸鈉乾燥，於減壓下過濾及濃縮而得到褐色的黏稠材料，其進一步利用管柱層析法純化（沖提液：30 %的乙酸乙酯的己烷溶液）而得到((3-氟-2-乙烯基苯基)亞胺基)二甲基-l6-硫烷酮 (((3-fluoro-2-vinylphenyl)imino)dimethyl-l6-sulfanone) ( IA-a1, 7.4 g, 34.7 mmol, 產率69.8 %)。 ¹H-NMR (400 MHz, chloroform-d): δ 6.99-7.07 (2H, m), 6.89 (1H, dd, J = 12.0, 18.0 Hz), 6.69-6.75 (1H, m), 5.96 (1H, dd, J = 1.6, 18.0 Hz), 5.45 (1H, dd, J = 1.6, 12.0 Hz), 3.15 (6H, s); MS: 214.35 (M+1).

中間產物1-溴-3-氟-2-苯乙烯 (1-bromo-3-fluoro-2-vinylbenzene) ( IV-a1)的製備可以藉由製程-I或製程-II之一而合成。

製程 -I

步驟 a(i) ：2-溴-6-氟苯乙基硫酸氫酯 (2-bromo-6-fluorophenethyl hydrogen sulfate) (III-a1)的製備

在-70 °C的N,N-二異丙基胺 (0.98 g, 9.71 mmol)的無水四氫呋喃 (10 mL)溶液中，係逐滴加入正丁基鋰 (2M, 4.29 mL, 8.57 mmol)的環己烷溶液。反應混合物係於相同溫度下攪拌1.5小時，並接著於30分鐘內被加溫至0 °C。反應混合物係再次冷卻至-70 °C，之後將1-溴-3-氟苯 (1-bromo-3-fluorobenzene) ( I-a1, 1 g, 5.7 mmol)逐滴加入並繼續攪拌30分鐘。接著，將硫酸乙酯 (ethylene sulfate) ( II-a, 0.851 g, 6.86 mmol)的四氫呋喃 (4 mL)逐滴加入該反應混合物。反應完成後，反應混合物係再於-70 °C攪拌1小時，接著逐漸升溫至20-25 °C並再攪拌16小時。反應完成後，反應混合物係冷卻至0 °C，並藉由加入1N的鹽酸溶液淬滅 (quenched)並繼續攪拌15分鐘。混合物係以乙酸乙酯 (2 x 20 mL)萃取，合併的有機層係以鹽水溶液 (10 mL)清洗、以硫酸鈉乾燥，並於減壓下過濾及濃縮而得到2-溴-6-氟苯乙基硫酸氫酯 (2-bromo-6-fluorophenethyl hydrogen sulfate) ( III-a1, 1.67 g, 97.7%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43-7.48 (m, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.01 (td, J = 7.5, 2.0 Hz, 2H); 19F-NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -111.9; MS: 297.05 [M-1].

步驟 a(ii) ：1-溴-3-氟-2-苯乙烯 (1-bromo-3-fluoro-2-vinylbenzene) (IV-a1)的製備

方法 -1 ：

在2-溴-6-氟苯乙基硫酸氫酯 (2-bromo-6-fluorophenethyl hydrogen sulfate) ( III-a1, 0.2 g, 0.669 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺 (7 mL)的溶液中，係加入氫氧化鈉 (53 mg, 1.33 mmol)。反應混合物係加熱至85 °C並攪拌2小時。反應完成後，反應混合物係倒入水 (10 mL)中並攪拌10分鐘。所得混合物係以甲基叔丁基醚 (2 x 10 mL)萃取。合併的有機層係以鹽水溶液 (20 mL)清洗、以硫酸鈉乾燥，並於減壓下過濾及濃縮而得到1-溴-3-氟-2-苯乙烯 (1-bromo-3-fluoro-2-vinylbenzene) ( IV-a1, 126 mg, 產率94%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.36-7.39 (1H, m), 7.01-7.09 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 12.0, 17.8 Hz), 5.93 (1H, dd, J = 1.6, 17.8 Hz), 5.63 (1H, dd, J = 1.6, 12.0 Hz); MS: 200.0 [M ⁺]

方法 -2 ：

在2-溴-6-氟苯乙基硫酸氫酯 (2-bromo-6-fluorophenethyl hydrogen sulfate) ( III-a1, 0.2 g, 0.669 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺 (7 mL)的溶液中，係加入氫氧化鉀 (75 mg, 1.33 mmol)。反應混合物係加熱至85 °C並攪拌2小時。反應完成後，反應混合物係倒入水 (10 mL)中並攪拌10分鐘。所得混合物係以甲基叔丁基醚 (2 x 10 mL)萃取。合併的有機層係以鹽水溶液 (20 mL)清洗、以硫酸鈉乾燥，並於減壓下過濾及濃縮而得到1-溴-3-氟-2-苯乙烯 (1-bromo-3-fluoro-2-vinylbenzene) ( IV-a1, 121 mg, 產率90%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.36-7.39 (1H, m), 7.01-7.09 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 12.0, 17.8 Hz), 5.93 (1H, dd, J = 1.6, 17.8 Hz), 5.63 (1H, dd, J = 1.6, 12.0 Hz); MS: 200.0 [M ⁺]

方法 -3 ：

在2-溴-6-氟苯乙基硫酸氫酯 (2-bromo-6-fluorophenethyl hydrogen sulfate) ( III-a1, 0.3 g, 1.003 mmol)的叔丁醇 (10 mL)的溶液中，係加入叔丁氧基鉀 (338 mg, 3.01 mmol)。反應混合物係加熱至85 °C並攪拌2小時。反應完成後，反應混合物係倒入水 (10 mL)中並攪拌10分鐘。所得混合物係以甲基叔丁基醚 (2 x 10 mL)萃取。合併的有機層係以鹽水溶液 (20 mL)清洗、以硫酸鈉乾燥，並於鹼壓下過濾及濃縮而得到1-溴-3-氟-2-苯乙烯 (1-bromo-3-fluoro-2-vinylbenzene) ( IV-a1, 190 mg, 產率90%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.36-7.39 (1H, m), 7.01-7.09 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 12.0, 17.8 Hz), 5.93 (1H, dd, J = 1.6, 17.8 Hz), 5.63 (1H, dd, J = 1.6, 12.0 Hz); MS: 199.9 [M ⁺]

製程 -II

步驟 a(iii) ：1-溴-3-氟-2-苯乙烯 (1-bromo-3-fluoro-2-vinylbenzene) (IV-a1)的製備

在叔丁氧基鉀 (27.6 g, 246 mmol)的四氫呋喃 (200 mL)的懸浮液中，係於25 °C逐部分地加入甲基三苯基溴化膦 (methyltriphenylphosphonium bromide) (52.8 g, 148 mmol)。反應混合物係攪拌15分鐘接著冷卻至0至5 °C。於此所得反應物中，係逐滴加入2-溴-6-氟苯甲醛 (2-bromo-6-fluorobenzaldehyde) ( VI-a1, 25 g, 123 mmol)的四氫呋喃 (50 mL)溶液，接著於相同溫度下攪拌15分鐘。反應混合物係緩慢升溫至25 °C，並再攪拌1小時。反應完成後，反應混合物係冷卻至0 °C並透過加入飽和的氯化銨水溶液而淬滅。再繼續攪拌15分鐘，之後混合物係以乙酸乙酯 (2 x 100 mL)萃取。合併的有機層係以鹽水溶液 (50 mL)清洗、以硫酸鈉乾燥，並於減壓下過濾及濃縮而得到粗材料，粗材料進一步利用管柱層析法純化（沖提液：正己烷），而得到1-溴-3-氟-2-苯乙烯 (1-bromo-3-fluoro-2-vinylbenzene) ( IV-a1, 16 g, 80 mmol, 產率65%)。 ¹H-NMR (400 MHz, chloroform-d): δ 7.36-7.39 (1H, m), 7.01-7.09 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 12.0, 17.8 Hz ), 5.93 (1H, dd, J = 1.6, 17.8 Hz), 5.63 (1H, dd, J = 1.6, 12.0 Hz).

實例 2 ： (3- 氟 -2- 乙烯基苯基 )( 甲基 )( 甲基亞胺基 )-l6- 硫烷酮 ((3-fluoro-2-vinylphenyl)(methyl)(methylimino)-l6-sulfanone) (IB-a1) 的製備。

步驟 (b) ：(3-氟-2-乙烯基苯基)(甲基)(甲基亞胺基)-l6-硫烷酮 ((3-fluoro-2-vinylphenyl)(methyl)(methylimino)-l6-sulfanone) (IB-a1)的合成

在(3-氟-2-乙烯基苯基)(甲基)(甲基亞胺基)-l6-硫烷酮 ((3-fluoro-2-vinylphenyl)(methyl)(methylimino)-l6-sulfanone) ( VIII-a1, 0.075 g, 0.376 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL)的溶液中，係於0 °C加入氫化鈉 (0.045 g, 0.753 mmol)並攪拌10分鐘。於此反應混合物，係於0 °C逐滴加入甲基碘 (0.022 mL, 0.452 mmol)並再攪拌10分鐘。反應混合物接著於室溫再攪拌2小時。反應完成後，反應混合物係透過加入冰水 (5 mL)而淬滅，並攪拌10分鐘並以乙酸乙酯 (2 x 5 mL)萃取。合併的有機層係以冷水 (2 x 5 mL)及鹽水溶液 (5 mL)清洗，並接著減壓濃縮而得到(3-氟-2-乙烯基苯基)(甲基)(甲基亞胺基)-l6-硫烷酮 ((3-fluoro-2-vinylphenyl)(methyl)(methylimino)-l6-sulfanone) ( IB-a1, 0.060 g, 0.281 mmol, 產率75%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28-7.44 (2H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 5.85-5.95 (1H, m), 5.75-5.80 (1H, m), 3.14 (3H, s), 2.64 (3H, s); MS: 213.80 [M+1] ⁺.

步驟 (c) ：(3-氟-2-乙烯基苯基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫烷酮 ((3-fluoro-2-vinylphenyl)(imino)(methyl)-l6-sulfanone) (VIII-a1)的製備

在(3-氟-2-乙烯基苯基)(甲基)硫烷 ((3-fluoro-2-vinylphenyl)(methyl)sulfane) ( VII-a1, 0.200 g, 1.189 mmol)的甲醇 (5 mL)溶液中，係於室溫下加入二乙酸碘苯(iodobenzene diacetate) (1.149 g, 3.57 mmol)以及胺基甲酸銨 (ammonium carbamate) (0.371 g, 4.76 mmol)。反應混合物係於25 °C攪拌1小時。反應完成後，反應混合物係於減壓下濃縮而得到黏稠的物質，其以管柱層析法純化（沖提液：50 %的乙酸乙酯的正己烷溶液）而得到(3-氟-2-乙烯基苯基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫烷酮 ((3-fluoro-2-vinylphenyl)(imino)(methyl)-l6-sulfanone) ( VIII-a1, 0.17 g, 0.853 mmol, 產率72%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 7.82-7.89 (1H, m), 7.50-7.61 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 11.6, 17.2 Hz), 7.74-5.83 (2H, m), 3.05 (3H, s); MS: 200.30 [M+1] ⁺.

(3-氟-2-乙烯基苯基)(甲基)硫烷 ((3-fluoro-2-vinylphenyl)(methyl)sulfane) (VIII-a1)中間產物的製備，可以藉由製程-I或製程-II或製程-III之一得到。

製程 -I

步驟 c(i) ：2-氟-6-(甲硫基)苯甲醛 (2-fluoro-6-(methylthio)benzaldehyde) (IX-a1)的製備

在2,6-二氟苯甲醛 (2,6-difluorobenzaldehyde) ( VI-a1g, 14.07 mmol)的二甲基亞碸 (5 mL)的溶液中，係在氮氣氣氛下於25 °C逐滴加入甲硫醇鈉 (sodium thiomethoxide) (0.660 g, 9.42 mmol)的二甲基亞碸 (5 mL)的溶液，並接著攪拌12小時。反應完成後，反應混合物係倒入水 (20 mL)中。所得沉澱物係被過濾，以水 (5 mL)清洗並乾燥而得到2-氟-6-(甲硫基)苯甲醛 (2-fluoro-6-(methylthio)benzaldehyde) ( IX-a1, 1.8 g, 10.58 mmol, 產率75 %)。 ¹H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 10.50 (1H, s), 7.47-7.52 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.88-6.92 (1H, m), 2.47 (3H, s).

步驟 c(ii) ：(3-氟-2-乙烯基苯基)(甲基)硫烷 ((3-fluoro-2-vinylphenyl)(methyl)sulfane) (VII-a1)的製備

在叔丁氧基鉀 (0.65 g, 5.88 mmol)的四氫呋喃 (7 mL)的懸浮液中，係於25 °C逐部分地加入甲基三苯基溴化膦 (methyltriphenylphosphonium bromide) (1.05 g, 2.94 mmol)，接著攪拌15分鐘。反應混合物係冷卻至0至5 °C，並加入2-氟-6-(甲硫基)苯甲醛 (2-fluoro-6-(methylthio)benzaldehyde) ( IX-a1, 0.5 g, 2.94 mmol)的四氫呋喃 (3 mL)的溶液。反應混合物係於相同溫度攪拌15分鐘並接著緩慢升溫至25 °C並再攪拌1小時。反應過程係透過TLC監控（移動相：正己烷）。反應完成後，反應混合物被冷卻至0 °C並以飽和的氯化銨水溶液淬滅，接著再攪拌15分鐘。混合物係以乙酸乙酯 (2 x 5 mL)萃取，合併的有機層係以鹽水溶液 (5 mL)清洗、以硫酸鈉乾燥，並於減壓下過濾及濃縮而得到粗材料，粗材料進一步利用管柱層析法純化（沖提液：正己烷），而得到(3-氟-2-乙烯基苯基)(甲基)硫烷 ((3-fluoro-2-vinylphenyl)(methyl)sulfane) ( VII-a2, 0.36g, 2.94 mmol, 產率73 %)。 ¹H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.14-7.20 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 3.3, 7.9 Hz ), 6.86-6.91 (1H, m ), 6.78 (1H, dd, J = 17.9, 11.7 Hz), 5.86 (1H, dd, J =1.6, 17.9 Hz), 5.62 (1H, dd, J =1.6, 11.7 Hz), 2.47 (3H, s).

製程 -II

步驟 c(iii) ：1,3-二氟-2-苯乙烯 (1,3-difluoro-2-vinylbenzene) (IV-a1)的製備

在叔丁氧基鉀 (15.8 g, 141 mmol)的四氫呋喃 (70 mL)的懸浮液中，係於25 °C逐部分地加入甲基三苯基溴化膦 (methyltriphenylphosphonium bromide) (25.1 g, 70.4 mmol)，接著攪拌15分鐘。反應混合物係冷卻至0至5 °C，並加入2,6-二氟苯甲醛 (2,6-difluorobenzaldehyde) (VI-a1, 10 g, 70.4 mmol)的四氫呋喃 (30 mL)的溶液。反應混合物係於相同溫度下攪拌15分鐘並接著緩慢升溫至25 °C並再攪拌1小時。反應完成後，反應混合物係冷卻至0 °C並以飽和的氯化銨水溶液淬滅，接著再攪拌15分鐘。混合物係以乙酸乙酯 (2 x 50 mL)萃取，合併的有機層係以鹽水溶液 (30 mL)清洗、以硫酸鈉乾燥，並於減壓下過濾及濃縮而得到粗材料，粗材料進一步利用管柱層析法純化（沖提液：正己烷），而得到1,3-二氟-2-苯乙烯 (1,3-difluoro-2-vinylbenzene) ( IV-a1, 6.8 g, 70.4 mmol, 產率69 %)。 ¹H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.11-7.19 (1H, m), 6.83-6.90 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J = 12.0, 18.2 Hz ), 6.04 (1H, dd, J = 1.6, 18.2 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 1.6, 12.0 Hz).

步驟 c(iv) ：(3-氟-2-乙烯基苯基)(甲基)硫烷 ((3-fluoro-2-vinylphenyl)(methyl)sulfane) (IV-a1)的製備

在1,3-二氟-2-苯乙烯 (1,3-difluoro-2-vinylbenzene) ( IV-a1, 2 g, 14.27 mmol)的二甲基亞碸 (5.00 mL)的溶液中，係於氮氣氣氛下於25 °C逐部分加入甲硫醇鈉 (sodium thiomethoxide) (0.660 g, 9.42 mmol)的二甲基亞碸 (5 mL)的溶液，接著攪拌12小時。反應完成後，反應混合物係倒入水 (20 mL)中並攪拌10分鐘。混合物係以乙酸乙酯 (2 x 10 mL)萃取，合併的有機層係以鹽水溶液 (10 mL)清洗、以硫酸鈉乾燥，並於減壓下過濾及濃縮。所得剩餘物係進一步利用管柱層析法純化（沖提液：5%的乙酸乙酯的己烷溶液)，而得到(3-氟-2-乙烯基苯基)(甲基)硫烷 ((3-fluoro-2-vinylphenyl)(methyl)sulfane) ( VII-a1, 1.6 g, 9.51 mmol, 產率67 %)。 ¹H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.14-7.19 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.6 Hz ), 6.86-6.90 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J = 17.6, 12.0 Hz), 5.86 (1H, dd, J = 17.6, 1.6 Hz), 5.63 (1H, dd, J = 1.6, 12.0 Hz), 2.46 (3H, s).

實例 3 ： ((3- 氟 -2- 乙烯基苯基 ) 亞胺基 ) 二甲基 -l6- 硫烷酮 (((3-fluoro-2-vinylphenyl)imino)dimethyl-l6-sulfanone) (IA-a1) 的製備

方法 A ： ((3-氟-2-乙烯基苯基)亞胺基)二甲基-l6-硫烷酮 (((3-fluoro-2-vinylphenyl)imino)dimethyl-l6-sulfanone) (IA-a1)的鈀催化合成

在經攪拌的1-溴-3-氟-2-苯乙烯 (1-bromo-3-fluoro-2-vinylbenzene) (( IV-a1, 100 g, 497 mmol)、亞胺基二甲基-λ ⁶-硫烷酮 (iminodimethyl-λ ⁶-sulfanone) ( V-a1, 51 g, 547 mmol)以及叔丁氧基鈉 (66.9 g, 696 mmol)的甲苯 (1000 ml)的懸浮液中，係於25°C灌入氬氣20至30分鐘。接著係將xantphos (2.88 g, 4.97 mmol)以及三(二亞苯甲基丙酮)二鈀 (tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) [Pd ₂(dba) ₃]) (4.56 g, 4.97 mmol)加入此反應混合物。反應混合物係於氬氣氣氛下在110 ℃攪拌6小時。反應完成後，反應混合物係利用矽藻土床 (celite bed)過濾並以甲苯 (2 × 100 mL)清洗。過濾物係以水 (250 mL)以及鹽水溶液 (250 mL)清洗。有基層係以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下過濾及濃縮而得到褐色的黏稠粗材料。所得粗材料係於正庚烷中 (300 ml)在25 °C攪拌8小時。所得固體被過濾、以正庚烷 (100 ml)清洗並於減壓下乾燥而得到呈米白色固體的((3-氟-2-乙烯基苯基)亞胺基)二甲基-λ ⁶-硫烷酮 (((3-fluoro-2-vinylphenyl)imino)dimethyl-λ ⁶-sulfanone) ( IA-a1, 88 g, 413 mmol, 產率83 %)。 ¹ H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.99-7.07 (2H, m), 6.89 (1H, dd, J = 12.0, 18.0 Hz), 6.69-6.75 (1H, m), 5.96 (1H, dd, J = 1.6, 18.0 Hz), 5.45 (1H, dd, J = 1.6, 12.0 Hz), 3.15 (6H, s). MS:m/z 214.00 [M+1] ⁺.

方法 B ：由溴苯乙烯 (bromo styrene) (IV-a1)的銅催化合成得到((3-氟-2-乙烯基苯基)亞胺基)二甲基-λ ⁶-硫烷酮 (((3-fluoro-2-vinylphenyl)imino)dimethyl-λ ⁶-sulfanone (IA-a1)

經攪拌的1-溴-3-氟-2-苯乙烯 (1-bromo-3-fluoro-2-vinylbenzene) ( IV-a1, 0.5 g, 2.48 mmol)、碘化鈉 (NaI) (1.4 g, 9.34 mmol)、碘化亞銅 (CuI) (0.23 g, 1.20 mmol)、1,2-二甲基乙基乙二胺 (DMEDA) (0.21 g, 2.38 mmol)以及N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL)的懸浮液，係加熱至110 ℃達6小時。於此反應混合物，係加入亞胺基二甲基-λ ⁶-硫烷酮 (iminodimethyl-λ ⁶-sulfanone) ( V-a1, 0.23g, 2.46 mmol)以及叔丁氧基鉀 (0.83g, 7.39 mmol)，並繼續加熱14小時。反應完成後，反應混合物係冷卻至25 °C，並以水 (25 ml)以及乙酸乙酯 (EtOAc) (25 mL)稀釋，並以矽藻土床 (celite bed)過濾。矽藻土床 (celite bed) 係以乙酸乙酯 (2 × 50 mL)清洗。合併的過濾物係以水 (50 mL)以及鹽水溶液 (50 mL)清洗、以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮而得到有黏性的((3-氟-2-乙烯基苯基)亞胺基)二甲基-λ ⁶-硫烷酮 (((3-fluoro-2-vinylphenyl)imino)dimethyl-λ ⁶-sulfanone ( IA-a1, 0.51 g, 純度67%)。此粗材料係透過矽膠管柱純化而得到米白色固體。 ¹ H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.99-7.07 (2H, m), 6.89 (1H, dd, J = 12.0, 18.0 Hz), 6.69-6.75 (1H, m), 5.96 (1H, dd, J = 1.6, 18.0 Hz), 5.45 (1H, dd, J = 1.6, 12.0 Hz), 3.15 (6H, s). MS:m/z 214.00 [M+1] ⁺.

方法 C ：由碘苯乙烯 (iodo styrene)的銅催化合成得到((3-氟-2-乙烯基苯基)亞胺基)二甲基-λ ⁶-硫烷酮 (((3-fluoro-2-vinylphenyl)imino)dimethyl-λ ⁶-sulfanone (IA-a1)

經攪拌的1-碘-3-氟-2-苯乙烯 (1-iodo-3-fluoro-2-vinylbenzene) ( IV-a1 , 1 g, 4.03 mmol)、亞胺基二甲基-λ ⁶-硫烷酮 (iminodimethyl-λ ⁶-sulfanone) (V-a1, 0.563 g, 6.05 mmol)以及碘化亞銅 (CuI) (0.384 g, 2.016 mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺 (10 ml)懸浮液，係於25至30 °C被通入氬氣15分鐘。於此懸浮液中，係加入1,2-二甲基乙基乙二胺 (DMEDA) (0.355 g, 4.03 mmol)並於25至30 °C攪拌5分鐘，接著加入叔丁氧基鉀 (1.357 g, 12.09 mmol)。反應混合物係於氬氣氣氛下，在110 ℃再攪拌12小時。反應完成後，反應混合物係以矽藻土床 (celite bed)過濾並以乙酸乙酯 (2 × 100 ml)清洗。過濾物係以水 (250 mL)以及鹽水溶液 (250 mL)清洗、以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮而得到粗產物。此粗產物係再以矽膠管柱層析法純化而得到呈米白色固體的((3-氟-2-乙烯基苯基)亞胺基)二甲基-λ ⁶-硫烷酮 (((3-fluoro-2-vinylphenyl)imino)dimethyl-λ ⁶-sulfanone ( IA-a1)。 ¹ H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.07-6.98 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 18.2, 12.1 Hz, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 5.98-5.93 (m, 1H), 5.44 (dt, J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 3.9 Hz, 6H). ¹⁹ F-NMR(377 MHz, CDCl3): δ -114. MS:m/z 214.00 [M+1] ⁺.

中間產物1-溴-3-氟-2-苯乙烯 (1-bromo-3-fluoro-2-vinylbenzene) (IV-a1)的製備可以藉由製程-I或製程-II之一而釋出。

製程 -I ：利用威悌方式 (Witting approach)合成1-溴-3-氟-2-苯乙烯 (1-bromo-3-fluoro-2-vinylbenzene) ( IV-a1)

在叔丁氧基鉀 (27.6 g, 246 mmol)的四氫呋喃 (THF) (200 ml)的懸浮液中，係於25 °C逐部分地加入甲基三苯基溴化膦 (methyltriphenylphosphonium bromide) (52.8 g, 148 mmol)，接著攪拌15分鐘。反應混合物係冷卻至0至5 °C，並接著逐滴加入2,6-二氟苯甲醛 (2,6-difluorobenzaldehyde) ( VI-a1, 25 g, 123 mmol)的四氫呋喃 (THF) (50 mL)溶液。反應混合物係於0至5°C攪拌15分鐘並接著升溫至25 °C並再攪拌1小時。反應混合物係冷卻至0 °C並以飽和的氯化銨水溶液淬滅，接著再攪拌15分鐘。反應混合物係以乙酸乙酯 (EtOAc) (2 × 100 mL)萃取，有機層係以鹽水溶液 (50 mL)清洗、以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下過濾及濃縮而得到粗材料。粗材料進一步利用管柱層析法純化（沖提液：正己烷），而得到呈現無色油狀的 ( IV-a1, 16 g, 80 mmol, 產率64.6 %)。 ¹ H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.39 (1H, m), 7.01-7.09 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 12.0, 17.8 Hz), 5.93 (1H, dd, J = 1.6, 17.8 Hz), 5.63 (1H, dd, J = 1.6, 12.0 Hz).

製程 -II ：利用鄰位金屬化反應 (ortho-metallation)方式合成1-溴-3-氟-2-苯乙烯 (1-bromo-3-fluoro-2-vinylbenzene) (IV-a1)

在-70 °C的二異丙基胺 (0.98 g, 9.71 mmol)的無水四氫呋喃 (THF) (10 mL)的溶液中，係逐滴加入2M的正丁基鋰 (4.29 mL, 8.57 mmol)的環己烷溶液。反應混合物係於-70 °C攪拌1.5小時，接著於0 °C攪拌30分鐘。反應混合物係再次冷卻至-70 °C，之後將1-溴-3-氟苯 (1-bromo-3-fluorobenzene) ( I-a1) (1 g, 5.7 mmol)逐滴加入反應混合物中，並於相同溫度再攪拌30分鐘。接著，將硫酸乙酯 (ethylene sulfate) ( II) (0.851 g, 6.86 mmol)的四氫呋喃 (THF) (4 mL)溶液逐滴加入反應混合物。反應完成後，反應混合物再於-70 °C攪拌1小時，接著逐漸升溫至20-25 °C並再攪拌16小時。反應完成後，反應混合物係冷卻至0 °C，並藉由加入1N的鹽酸溶液淬滅 (quenched)並繼續攪拌15分鐘。反應混合物係以乙酸乙酯 (EtOAc) (2 x 20 mL)萃取，以鹽水溶液 (10 mL)清洗、以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下過濾及濃縮而得到呈米白色固體的2-溴-6-氟苯乙基硫酸氫酯 (2-bromo-6-fluorophenethyl hydrogen sulfate) ( III-a1) (1.67 g, 97.7%)。 ¹ H-NMR(400 MHz, DMSO-D6): δ 7.43-7.48 (m, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.01 (td, J = 7.5, 2.0 Hz, 2H).

在2-溴-6-氟苯乙基硫酸氫酯 (2-bromo-6-fluorophenethyl hydrogen sulfate) ( III-a1) (0.2 g, 0.669 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺 (7 mL)的溶液中，係加入氫氧化鈉 (NaOH) (53 mg, 1.33 mmol)。反應混合物係加熱至85 °C並攪拌2小時。反應完成後，反應混合物係倒入水 (10 mL)中並攪拌10分鐘。反應混合物係以甲基叔丁基醚 (MTBE) (2 x 10 mL)萃取、以鹽水溶液 (20 mL)清洗、以硫酸鈉乾燥，並於減壓下過濾及濃縮而得到呈無色油狀的1-溴-3-氟-2-苯乙烯 (1-bromo-3-fluoro-2-vinylbenzene) ( IV-a1) (126 mg, 產率94%)。 ¹ H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.39 (1H, m), 7.01-7.09 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 12.0, 17.8 Hz), 5.93 (1H, dd, J = 1.6, 17.8 Hz), 5.63 (1H, dd, J = 1.6, 12.0 Hz).

製程 -III ：利用鄰位金屬化反應 (ortho-metallation) 方式製備 1- 氟 -3- 碘 -2- 苯乙烯 (1-fluoro-3-iodo-2-vinylbenzene) (IV-a1)

步驟 a(i) ：2-氟-6-碘苯乙基硫酸氫酯 (2-fluoro-6-iodophenethyl hydrogen sulfate) (III-a1)的製備

在二異丙基胺 (1.94 ml, 13.66 mmol)的無水四氫呋喃 (THF) (10 mL)的溶液中，係於-70 °C逐滴加入2M的正丁基鋰 (6.30 ml, 12.61 mmol)的環己烷溶液。反應混合物係於-70 °C攪拌1.5小時，接著於0 °C攪拌30分鐘。反應混合物係再次冷卻至-70 °C，之後將1-氟-3-碘苯 (1-fluoro-3-iodobenzene) ( I-a1, 3.11 g, 10.51 mmol)逐滴加入反應混合物中，並於相同溫度再攪拌30分鐘。接著，將硫酸乙酯 (ethylene sulfate) ( II) (1.56 g, 12.61 mmol)的四氫呋喃 (THF) (10 mL)溶液逐滴加入反應混合物。反應完成後，反應混合物再於-70 °C攪拌1小時，接著逐漸升溫至20-25 °C並再攪拌16小時。反應完成後，反應混合物係冷卻至0 °C，並藉由加入1N的鹽酸溶液淬滅 (quenched)並繼續攪拌15分鐘。反應混合物係以乙酸乙酯 (EtOAc) (2 x 20 mL)萃取，以鹽水溶液 (10 mL)清洗、以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下過濾及濃縮而得到呈米白色固體的2-氟-6-碘苯乙基硫酸氫酯 (2-fluoro-6-iodophenethyl hydrogen sulfate) ( III-a1) (3.5 g, 96%)。 ¹ H-NMR(400 MHz, DMSO-D6): δ 8.04 (s, 1H) (acidic proton), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.05 (td, J = 8.1, 5.9 Hz, 1H), 3.80-3.77 (m, 2H), 2.99 (td, J = 7.6, 2.1 Hz, 2H).

製程 -IV ：1-碘-3-氟-2-苯乙烯 (1-iodo-3-fluoro-2-vinylbenzene) ( IV-a1)的製備

在2-氟-6-碘苯乙基硫酸氫酯 (2-fluoro-6-iodophenethyl hydrogen sulfate) ( III-a1, 4.2 g, 12.13 mmol)的四氫呋喃 (THF) (40 mL)的溶液中，係加入氫氧化鈉 (NaOH) (1.48 g, 36.4 mmol)。反應混合物係加熱至65 °C並攪拌4小時。反應完成後，反應混合物係倒入水 (10 mL)中並攪拌10分鐘。反應混合物係以正己烷 (2 x 10 mL)萃取、以鹽水溶液 (20 mL)清洗、以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下過濾及濃縮而得到產量為2.2 g呈無色油狀的1-碘-3-氟-2-苯乙烯 (1-iodo-3-fluoro-2-vinylbenzene) ( IV-a1) (73.1%)。 ¹ H-NMR(400 MHz, DMSO-D6): δ 7.73 (dt, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.06 (td, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 17.9, 11.7 Hz, 1H), 5.76-5.71 (m, 1H), 5.64-5.60 (m, 1H).

Claims

一種式(I)化合物：
式(I) 其中， R ²係選自由以下所組成的群組：鹵素、腈基、羥基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆烷硫基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆鹵環烷基、C ₁-C ₆烷基亞磺醯基以及C ₁-C ₆烷基磺醯基； m係選自0至3的整數； Q係選自-N=S(=O) _0-1(R ⁶)(R ⁷)或-S(=O) _0-1(R ⁵)(=NR ⁴)； R ⁴係選自由以下所組成的群組：氫、腈基、羥基、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆環烷基-C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷羰基以及C ₁-C ₆鹵烷基羰基； R ⁵及R ⁶係獨立地選自由以下所組成的群組：C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆環烷基-C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₆鹵環烷基以及苯基； R ⁷係獨立地選自以下所組成的群組：C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆環烷基-C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基以及C ₃-C ₆鹵環烷基； R ⁴或R ⁵與鄰接於被Q取代的C原子之C原子形成4至6員雜環，其中該雜環中的C原子可選擇性被C(=O)或C(=S)取代； R ⁶及R ⁷與它們所連接的S原子一起形成4至6員雜環，其中該雜環中的C原子可選擇性地被C(＝O)或C(＝S)取代；或者 R ⁴或R ⁵或R ⁶與R ²可形成4至6員雜環，其中該雜環中的C原子可選擇性地被C(=O)或C(=S)取代；或者 R ⁶或R ⁷與鄰接於被Q取代的C原子之C原子形成4至6員雜環，其中該雜環中的C原子可選擇性被C(=O)或C(=S)取代；其中，該雜環可選擇地被以下所組成的群組所取代：鹵素、腈基、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₆鹵烷基或C ₃-C ₆鹵環烷基；或其鹽、立體異構物及同質異形體；前提條件為6-氟-2-甲基-7-乙烯基-3H-2λ4-苯並[c]異噻唑-2-氧化物 (6-fluoro-2-methyl-7-vinyl-3H-2λ4-benzo[c]isothiazole-2-oxide)。
如請求項1所述的式(I)化合物，其中該式(I)化合物係一式(IA)化合物
其中， R ²係選自由以下所組成的群組：鹵素、腈基、羥基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆烷硫基、C ₁-C ₆鹵烷基以及C ₃-C ₆環烷基； m係選自1至2的整數； R ⁶係選自由以下所組成的群組：C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆環烷基-C ₁-C ₄烷基以及C ₃-C ₆鹵環烷基； R ⁷係選自由以下所組成的群組：C ₁-C ₄烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆環烷基-C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、C ₃-C ₆鹵環烷基以及苯基。
如請求項2所述的式(IA)化合物，其中該式(IA)化合物係一式(IA-a)化合物
其中，R ²、R ⁶及R ⁷係如請求項2所定義。
如請求項1所述的式(I)化合物，其中該式(I)化合物係一式(IB)化合物
其中， R ²係選自由以下所組成的群組：鹵素、腈基、羥基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基以及C ₃-C ₆環烷基； m係選自1至2的整數； R ⁴係選自由以下所組成的群組：氫、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、C ₃-C ₆環烷基以及C ₃-C ₆環烷基-C ₁-C ₄烷基； R ⁵係選自由以下所組成的群組：C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆環烷基-C ₁-C ₄烷基以及C ₃-C ₆鹵環烷基。
如請求項4所述的式(IB)化合物，其中該式(IB)化合物係一式(IB-a)化合物
其中，R ²、R ⁴以及R ⁵係如請求項4所定義。
一種如請求項1所述的式(I)化合物的製備方法，其中該製備方法包括步驟：在一合適的反應試劑以及一合適的溶劑的存在下，轉換一式(IV)化合物或其鹽為該式(I)化合物或其鹽
其中， X表示鹵素或一合適的離去基； R ²、Q以及m係如請求項1所定義。
如請求項6所述的製備方法，其中該式(I)化合物係一式(IA)化合物
其中，R ²、R ⁶、R ⁷以及係如請求項1所定義。
如請求項6或7所述的製備方法，其中式(IA)化合物的該製備方法更包括步驟： a)    在一合適的配位基、一金屬催化劑以及一鹼的存在下，使一式(IV)的苯乙烯或其鹽與一式(V)化合物或其鹽反應而得到一式(IA)化合物或其鹽
；其中，R ²、R ⁶、R ⁷以及m係如請求項1所定義； b)    在一合適的鹼的存在下，使一式(VI)的經取代的苯甲醛或其鹽與一威悌試劑 (Wittig’s reagent)反應而得到如步驟(a)所定義的一式(IV)的苯乙烯或其鹽
；其中X表示鹵素或一合適的離去基； R ²、Q以及m係如請求項1所定義；或者 c)    以一合適的鹼處理該式(III)化合物或其鹽而得到如步驟(a)所定義的一式(IV)化合物或其鹽
；其中R ²、X、Z以及m係如請求項1所定義； d)    在一合適的鹼的存在下，使一式(X)化合物或其鹽與一合適的式(II)的環乙烯衍生物E或其鹽反應而得到如步驟(c)所定義的該式(III)化合物或其鹽
；其中，化合物E表示
； Z表示H、OSO ₃H或COOH； R ²、X以及m係如請求項1所定義。
如請求項8所述的製備方法，其中該式(IA)化合物係一式(IA-a)化合物。
如請求項6所述的製備方法，其中該式(I)化合物係該式(IB)化合物
其中，R ²、R ⁴、R ⁵以及m係如請求項1所定義。
如請求項6或10所述的製備方法，其中式(IB)化合物的該製備方法更包括步驟： A.   在一合適的鹼的存在下，使一式(VIII)化合物或其鹽與一式R ⁴-Y化合物或其鹽反應而得到一式(IB)化合物或其鹽
；其中，Y為X或一合適的離去基且R ⁴係如請求項1所定義； B.   在一合適的銨離子源的存在下，使一式(VII)的經取代的苯乙烯或其鹽與一合適的氧化劑反應而得到如步驟(A)所定義的該式(VIII)化合物或其鹽
；其中，R ²、R ⁵以及m係如請求項1所定義； C.   在一合適的鹼的存在下，使一式(IX)化合物或其鹽與一威悌試劑 (Wittig’s reagent)反應而得到如步驟(B)所定義的一式(VII)的苯乙烯或其鹽
；其中，R ²、R ⁵以及m係如請求項1所定義； D.   在一合適的鹼的存在或不存在下，使一式(VI)的經取代的苯甲醛或其鹽與一式R ⁵S-M化合物或其鹽反應而得到如步驟(C)所定義的該式(IX)化合物或其鹽
；其中，R ²、R ⁵、X以及m係如請求項1所定義；以及M表示一金屬；或者 E.    在一合適的鹼的存在或不存在下，使一式(IV)的經取代的苯乙烯或其鹽與一式R ⁵S-M化合物或其鹽反應而得到如步驟(C)所定義的一式(VII)化合物或其鹽
；其中R ²、R ⁵以及X係如上所定義而M表示一金屬； F.    在合適的鹼的存在下，透過使一式(VI)的經取代的苯甲醛或其鹽與一威悌試劑 (Wittig’s reagent)反應而得到如步驟(E)所定義的該式(IV)化合物或其鹽
；其中R ²以及X係如請求項1所定義；以及M表示一金屬；或者 G.   以一合適的鹼處理該式(III)化合物或其鹽而得到如步驟(E)所定義的一式(IV)的苯乙烯或其鹽，以及藉由依循步驟(E)轉換該式(IV)化合物或其鹽為該式(VII)化合物或其鹽
；其中，Z為H、OSO ₃H或COOH；以及R ²、R ⁵以及X係如請求項1所定義； H.   在合適的鹼的存在下，透過使一式(X)化合物與一合適的式(II)的環乙烯衍生物E或其鹽反應而得到如步驟(F)所定義的該式(III)化合物或其鹽
其中，該化合物E表示
；Z表示H、OSO ₃H或COOH；R ²、X以及m係如請求項1所定義。
如請求項11所述的製備方法，其中該式(IB)化合物係該式(IB-a)化合物。
如請求項8或11所述的製備方法，其中該式(IV)或其鹽的該製備方法更包括步驟： I. 以一合適的鹼處理該式(III)化合物或其鹽而得到一式(IV)的苯乙烯或其鹽
；其中，Z表示H、OSO ₃H或COOH； R ²、X以及m係如請求項1所定義； II. 在一合適的鹼的存在下，透過使一式(X)化合物或其鹽與一合適的式(II)的環乙烯衍生物E或其鹽反應而得到如步驟I所定義的該式(III)化合物或其鹽
其中，該化合物E表示
； Z表示H、OSO ₃H或COOH；R ²、X以及m係如請求項1所定義。
如請求項13所述的製備方法，其中該式(E)化合物係
，表示為式(IIa)化合物，而該式(III)化合物為
，表示為式(IIIa)化合物。
如請求項8所述的製備方法，其中該步驟(a)包括一配位基，選自2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘 (2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl) (BINAP)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽 (4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene) (Xantphos)、1,2-二甲基乙烯基二胺 (1,2-dimethylethylenediamine) (DMEDA)或1,10-鄰二氮雜菲 (1,10-phenanthroline)；一金屬催化劑，選自碘化亞銅 (CuI)、醋酸銅 (Cu(OAc) ₂)或一水合硫酸銅 (CuSO ₄.H ₂O)、醋酸鈀或三(二亞苄基丙酮)二鈀 (tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)) [Pd ₂(dba) ₃]；一鹼，選自叔丁氧基鈉、叔丁氧基鉀、碳酸鈉、碳酸銫或碳酸鉀。
如請求項8所述的製備方法，其中該步驟(b)包括威悌試劑 (Wittig’s reagent)，選自甲基三苯基氯化膦 (methyltriphenylphosphonium chloride)、甲基三苯基溴化膦 (methyltriphenylphosphonium bromide)、甲基三苯基碘化膦 (methyltriphenylphosphonium iodide)；一鹼，選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰或碳酸鉀；以及一溶劑，選自乙腈、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺 (N,N-dimethylformamide)或其混合物。
如請求項8所述的製備方法，其中該步驟(c)及步驟(d)包括一鹼，選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰或碳酸鉀。
如請求項11所述的製備方法，其中該式R ⁵S-M化合物係硫烷氧化物的一鹼金屬鹽；其中該鹼金屬係選自鈉、鉀或鋰。
如請求項11所述的製備方法，其中該步驟(A)包括一鹼，選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰或碳酸鉀。
如請求項11所述的製備方法，其中該步驟(B)包括氧化劑，選自過氧化氫、次氯酸鈉、吡啶氯鉻酸鹽 (pyridinium chlorochromate)、五氧化二碘 (iodine pentoxide)、二氯碘苯 (iodobenzene dichloride)、雙(三氟乙酸)亞碘醯苯 (iodosobenzene bis(trifluoroacetate))、二乙酸亞碘醯苯 (iodosobenzene diacetate)、N-碘琥珀醯亞胺 (N-iodosuccinimide)或亞碘醯苯 (iodosylbenzene)；銨離子，選自胺基甲酸銨 (ammonium carbamate)、氫氧化銨、碳酸銨、氯化銨、硝酸銨、甲酸銨或醋酸銨；以及一溶劑，選自乙腈、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺 (N,N-dimethylformamide)或其混合物。
如請求項11所述的製備方法，其中該步驟(C)及步驟(F)包括威悌試劑 (Wittig’s reagent)，選自甲基三苯基氯化膦 (methyltriphenylphosphonium chloride)、甲基三苯基溴化膦 (methyltriphenylphosphonium bromide)、甲基三苯基碘化膦 (methyltriphenylphosphonium iodide)；以及一鹼，選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰或碳酸鉀。
如請求項11所述的製備方法，其中該步驟(D)、步驟(E)、步驟(G)以及步驟(H)包括一鹼，選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰或碳酸鉀。