TW202312878A - 包含噻唑—哌啶基化合物的苯基亞磺醯亞胺或磺醯亞胺(phenyl sulfilimines or sulfoximines)及其中間產物的製備方法 - Google Patents
包含噻唑—哌啶基化合物的苯基亞磺醯亞胺或磺醯亞胺(phenyl sulfilimines or sulfoximines)及其中間產物的製備方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202312878A TW202312878A TW111128688A TW111128688A TW202312878A TW 202312878 A TW202312878 A TW 202312878A TW 111128688 A TW111128688 A TW 111128688A TW 111128688 A TW111128688 A TW 111128688A TW 202312878 A TW202312878 A TW 202312878A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- preparation
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本發明關於一種包含噻唑-哌啶基化合物的苯基亞磺醯亞胺或磺醯亞胺 (phenyl sulfilimines or sulfoximines)或其鹽的製備方法。尤其地,本發明關於一種式(I)的噻唑-哌啶基化合物或其鹽的製備方法。本發明更關於一種式(II)及式(III)的中間產物的製備方法,其係有用於一式(I)化合物或其鹽的製備。
噻唑-哌啶類的雜環化合物係已知其展現出廣泛的殺真菌活性且做為作物保護試劑是有用的。這些化合物中的一些係由數個先前技術中所已知的,例如PCT專利公開號WO2008013925、PCT專利公開號WO2012020060以及PCT專利公開號WO2016024434。因此,看起來噻唑-哌啶雜環化合物做為具展望的殺真菌作物保護試劑是有巨大潛力的。
PCT專利公開號WO2021094904描述具有改善的殺真菌活性的包含噻唑-哌啶基化合物的苯基亞磺醯亞胺或磺醯亞胺。
有一些先前技術係描述如上所述的噻唑-哌啶基化合物的合成。然而,這些參考文獻並未揭示具反應性的亞磺醯亞胺或磺醯亞胺的取代基。此外,因為其特別的-S=N-官能基特性,這些化合物非常容易分解,因此這些化合物難以製備,並且,舉例來說,關於其所涉及的反應或使用的反應條件,具有處理問題。
因此,尋找一種簡單、高效及工業上可擴展的製程來製備該包含噻唑-哌啶基化合物的苯基亞磺醯亞胺或磺醯亞胺。 因此,基於可輕易取得的起始材料,本發明提供一種簡單、環保及高效的製程來製備包含噻唑-哌啶基化合物的苯基亞磺醯亞胺或磺醯亞胺及其中間產物。
[發明目的]
本發明的主要目的是,基於可輕易取得的起始材料,提供一種簡單、環保及高效的製程來製備包含式(I)的噻唑-哌啶基化合物的苯基亞磺醯亞胺或磺醯亞胺或其鹽。
本發明的另一目的是提供一種式(III)的噁唑啉或其鹽的製備方法。
本發明的一些、全部或者其他的目的可藉由以下描述的發明達成。
在又一方面,本發明提供由一式(V)化合物或其鹽製備一種式(I)的包含噻唑-哌啶基的苯基亞磺醯亞胺或磺醯亞胺或其鹽的方法;其中Q為-N=S(=O)
0-1(R
6)(R
7)。
此處為本說明書中使用的用語提供的定義僅用於說明目的,並且不以任何方式限制本說明書中揭露的本發明的範圍。
如本文所使用的用語「包括」(comprises, comprising, includes, including)、「有」(has, having)、「含有」(contains, containing)、「以...為特徵」(characterized by)或其任何其他變化,以涵蓋非排他性的包含,但須遵守明確指出的任何限制。例如,由元件清單組成的組成物、混合物、製程或方法不一定只限於這些元件,還可能包括沒有明確列出的元件或這種組合物、混合物、製程或方法所固有的其他元件。
此外,除非有明確的相反說明,否則「或」指的是包容性的「或」而非排他性的「或」。例如,一個條件A「或」B是由以下任何一種情況滿足的:A是真(或存在),B是假(或不存在),A是假(或不存在),B是真(或存在),以及A及B都是真(或存在)。
同樣地,在本發明的元件或組件之前的不定冠詞「一」(a及an)是為了不限制該元素或組件的實例(即發生次數)。因此,「一」(a或an)應被理解為包括一個或至少一個,並且元素或組件的單數詞形式也包括複數,除非該數字顯然是指單數。
現在將對說明書中各種用語的定義予以說明。
用語「烷基」 (alykl),不管單獨使用或是以複合詞型態使用(例如「烷硫基」 (alkylthio)或「鹵烷基」 (haloalkyl)或-N(烷基)或烷基羰基烷基或烷基磺醯胺基,包括直鏈或支鏈的C
1至C
12烷基,較佳為C
1至C
6烷基。烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2 -二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1 ,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基或不同的異構物。如果烷基在複合取代基的末端,例如在烷基環烷基中,則複合取代基的起始部分,例如環烷基,可以被烷基相同或不同地且獨立地單取代或多取代。這同樣也適用於複合取代基,其中其他基團,例如烯基、炔基、羥基、鹵素、羰基、羰氧基等位於末端。
用語「烯基」 (alkenyl),不管單獨使用或是以複合詞型態使用,包括直鏈或支鏈的C
2至C
12烯烴,較佳為C
2至C
6烯烴。烯烴的非限制性實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基,1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基以及1-乙基-2-甲基-2-丙烯基及不同的異構物。用語「烯基」還包括多烯,例如1,2-丙二烯基及2,4-己二烯基。除非在別處特別定義,否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的烯基,例如鹵烯基等。
用語「炔基」 (alkynyl),不管單獨使用或是以複合詞型態使用,包括直鏈或支鏈的C
2至C
12炔烴,較佳為C
2至C
6炔烴。炔烴的非限制實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基以及1-乙基-1-甲基-2-丙炔基以及不同的異構物。除非在別處特別定義,否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的炔基,例如鹵炔基等。用語「炔基」(alkynyl)還可包括由多個三鍵組成的部分,例如2,5-己二炔基。
用語「烷氧基」 (alkoxy),不管單獨使用或是以複合詞型態使用,包括C
1至C
12烷氧基,較佳為C
1至C
6烷氧基。用語「烷氧基」 (alkoxy)直鏈或支鏈的烷氧(「-O-烷基」)部分。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基以及1-乙基-2-甲基丙氧基以及不同的異構物。除非在別處特別定義,否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的烷氧基,例如鹵烷氧基、炔基烷氧基等。
用語「烷硫基」 (alkylthio),不管單獨使用或是以複合詞型態使用,包括C
1至C
12的烷硫基,較佳為C
1至C
6的烷硫基。用語「烷硫基」 (alkylthio)包括支鏈或直鏈烷硫基(「-S-烷基」)的官能基,例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲乙硫基、丁硫基、1-甲丙硫基、2-甲丙硫基、1,1-二甲乙硫基、戊硫基、1-甲丁硫基、2-甲丁硫基、3-甲基丁硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1,1,2-三甲基丙硫基、1,2,2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基以及1-乙基-2-甲基丙硫基等不同的異構物。
「烷基亞磺醯基」 (alkylsulfinyl)(「-S(O)-烷基」)的非限制性實例包括甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、1-甲基乙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、1-甲基丙基亞磺醯基、2-甲基丙基亞磺醯基、1,1-二甲基乙基亞磺醯基、戊基亞磺醯基、1-甲基丁基亞磺醯基、2-甲基丁基亞磺醯基、3-甲基丁基亞磺醯基、2,2-二甲基丙基亞磺醯基、1-乙基丙基亞磺醯基、己基亞磺醯基、1,1-二甲基丙基亞磺醯基、1,2-二甲基丙基亞磺醯基、1-甲基戊基亞磺醯基、2-甲基戊基亞磺醯基、3-甲基戊基亞磺醯基、4-甲基戊基亞磺醯基、1,1-二甲基丁基亞磺醯基、1,2-二甲基丁基亞磺醯基、1,3-二甲基丁基亞磺醯基、2,2-二甲基丁基亞磺醯基、2,3-二甲基丁基亞磺醯基、3,3-二甲基丁基亞磺醯基、1-乙基丁基亞磺醯基、2-乙基丁基亞磺醯基、1,1,2-三甲基丙基亞磺醯基、1,2,2-三甲基丙基亞磺醯基、1-乙基-1甲基丙基亞磺醯基以及1-乙基-2-甲基丙基亞磺醯基以及不同的異構物。用語「芳基亞磺醯基」 (arylsulfinyl)包括Ar-S(O),其中Ar可以是任何碳環或雜環。除非在別處具體定義,否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的烷基亞磺醯基,例如鹵烷基亞磺醯基等。
「烷基磺醯基」 (alkylsulfonyl)(「-S(O)
2-烷基」)的非限制性實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、1-甲基乙基磺醯基、丁基磺醯基、1-甲基丙基磺醯基、2-甲基丙基磺醯基、1,1-二甲基乙基磺醯基、戊基磺醯基、1-甲基丁基磺醯基、2-甲基丁基磺醯基、3-甲基丁基磺醯基、2,2-二甲基丙基磺醯基、1-乙基丙基磺醯基、己基磺醯基、1,1-二甲基丙基磺醯基、1,2-二甲基丙基磺醯基、1-甲基戊基磺醯基、2-甲基戊基磺醯基、3-甲基戊基磺醯基、4-甲基戊基磺醯基、1,1-二甲基丁基磺醯基、1,2-二甲基丁基磺醯基、1,3-二甲基丁基磺醯基、2,2-二甲基丁基磺醯基、2,3-二甲基丁基磺醯基、3,3-二甲基丁基磺醯基、1-乙基丁基磺醯基、2-乙基丁基磺醯基、1,1,2-三甲基丙基磺醯基、1,2,2-三甲基丙基磺醯基、1-乙基-1甲基丙基磺醯基以及1-乙基-2-甲基丙基磺醯基以及不同的異構物。
用語「芳基磺醯基」 (arylsulfonyl)包括Ar-S(O)
2,其中Ar可以是任何碳環或雜環。除非在別處具體定義,否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的烷基磺醯基,例如烷基磺醯基烷基等。
用語「環烷基」(cyclic alkyl或cycloalkyl)是指閉合以形成環的烷基。非限制性的實例包括,但不限於,環丙基、環丁基、環戊基以及環己基。除非在別處特別定義,否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的環烷基,例如環烷基烷基等。
用語「環烷基烷基」 (cycloalkylalkyl)是指烷基上的環烷基取代物,例如C
1-C
6烷基的任何碳係被環丙基或環丁基或環戊基所取代。環烷基烷基的代表實例包括環丙基甲基、環丙基乙基。
用語「環烷氧基」 (cycloalkoxy)、「環烯基氧基」 (cycloalkenyloxy)等的定義係與上述類似。環烷氧基的非限制性實例包括環丙基氧基、環戊基氧基以及環己基氧基。除非在別處特別定義,否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的環烷氧基,例如環烷氧基烷基等。
用語「鹵素」 (halogen),不管單獨使用或是以複合詞型態使用,例如「鹵烷基」 (haloalkyl),包括氟、氯、溴或碘。此外,當用於複合詞如「鹵烷基」時,所述烷基可以部分或全部被鹵素原子取代,鹵素原子可以相同或不同。
「鹵烷基」的非限制性實例包括氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、1,1-二氯-2,2,2-三氟乙基以及1,1,1-三氟丙-2-基。除非在別處具體定義,否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的鹵烷基,例如鹵烷基胺基烷基等。
用語「鹵烯基」 (haloalkenyl)、「鹵炔基」 (haloalkynyl)以及「鹵環烷基」 (halocycloalkyl)的定義類似,不同之處在於烯基和炔基作為取代基的一部分存在而不是烷基。
用語「鹵烷氧基」 (haloalkoxy)是指直鏈或支鏈烷氧基,其中這些基團中的一些或全部氫原子可以被上述鹵原子取代。鹵烷氧基的非限制性實例包括氯甲氧基、溴甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基以及1,1,1-三氟丙-2-氧基。除非在別處特別定義,否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的鹵烷氧基,例如鹵烷氧基烷基等。
用語「鹵烷硫基」 (haloalkylthio)以及「鹵烷基磺醯基」 (haloalkylsulfanyl)以及是指直鏈或支鏈烷硫基團,其中這些基團中的一些或全部氫原子可以被上述鹵原子取代。鹵烷硫基的非限制性實例包括氯甲硫基、溴甲硫基、二氯甲硫基、三氯甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氯氟甲硫基、二氯氟甲硫基、氯二氟甲硫基、1-氯乙硫基、1-溴乙硫基、1-氟乙硫基、2-氟乙硫基、2,2-二氟乙硫基、2,2,2-三氟乙硫基、2-氯-2-氟乙硫基、2-氯-2,2-二氟乙硫基、2,2-二氯-2-氟乙硫基、2,2,2-三氯乙硫基、五氟乙硫基以及1,1,1-三氟丙-2-硫基。除非在別處特別定義,否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的鹵烷硫基,例如鹵烷硫基烷基等。
「鹵烷基亞磺醯基」 (haloalkylsulfinyl)的非限制性實例包括CF
3S(O)、CCl
3S(O)、CF
3CH2S(O)以及CF
3CF
2S(O)。「鹵烷基磺醯基」 (haloalkylsulfonyl)的非限制性實例包括CF
3S(O)
2、CCl
3S(O)
2、CF
3CH
2S(O)
2以及CF
3CF
2S(O)
2。
用語「羥基」 (hydroxy)是指–OH,「胺基」 (amino)是指–NRR,其中R可以是H或者任何可能的取代基,例如烷基。「羰基」 (carbonyl)是指-C(O)-,「羰氧基」 (carbonyloxy)是指-OC(O)-,「亞磺醯基」 (sulfinyl)是指SO,「磺醯基」 (sulfonyl)是指S(O)
2。
用語「烷基羰基」 (alkylcarbonyl)係一透過羰基 (-CO-)連接至一主鏈的烷基。除非在其他地方特別定義,否則此一定義也適用於做為複合取代基的一部份的烷基羰基,例如環烷基羰基等。「烷基羰基」的非限制性實例包括C(O)CH
3、C(O)CH
2CH
2CH
3以及C(O)CH(CH
3)
2。
環烷基羰基等用語,係以與上述實例類似的方式定義。
用語「烷氧基羰基」 (alkoxycarbonyl)係一透過羰基 (-CO-)連接至一主鏈的烷氧基。除非在其他地方特別定義,否則此一定義也適用於做為複合取代基的一部份的烷氧基羰基,例如環烷基烷氧基羰基等。
作為式I的成分的用語「環」或「環系統」為碳環的或雜環的。
用語「環系統」表示一或多個環。
用語「醯胺」 (amide)是指A-R'C=ONR''-B,其中R'以及R''表示取代基,A及B表示任何基團。
用語「硫醯胺」 (thioamide)是指A-R'C=SNR''-B,其中R'以及R''表示取代基,A及B表示任何基團。
用語「雜環」 (heterocycle)或「雜環的」 (heterocyclic)或「雜環系統」 (heterocyclic ring system)包括「芳香雜環」 (aromatic heterocycle)或「雜芳雙環系統」 (heteroaryl bicyclic ring system)以及「非芳香雜環系統」 (nonaromatic heterocycle ring system)或多環或雙環(螺、稠合、橋接、非稠合)環化合物,其中環可以是芳香的或非芳香的,其中該雜環含有至少一個選自N、O及S(O)
0-2的雜原子,及/或雜環的碳環成員可以被C(=O)、C(=S)、C(=CR*R*)及C=NR*取代,*表示整數。
用語「非芳香雜環」 (non-aromatic heterocycle)或「非芳香雜環的」 (non-aromatic heterocyclic)是指三至十五員,較佳為三至十二員的飽和或部分不飽和的雜環,該雜環包含一至四個雜原子,選自氧、氮及硫所組成的群組,係單環、雙環或三環,其除了碳環員以外,還包含一至三個氮原子及/或一個氧原子或硫原子或一或二個氧原子及/或硫原子;若該環含有超過一個的氧原子,其非直接鄰接;例如(但不限於)環氧乙烷基 (oxiranyl)、氮丙啶基 (aziridinyl)、氧雜環丁烷基 (oxetanyl)、氮雜環丁烷基 (azetidinyl)、噻吩基 (thietanyl)、四氫呋喃基 (tetrahydrofuranyl)、四氫噻吩基 (tetrahydrothienyl)、吡咯啶基 (pyrrolidinyl)、異噁唑啶基 (isoxazolidinyl)、異噻唑啉基 (isothiazolidinyl)、吡唑啶基 (pyrazolidinyl)、噁唑啶基 (oxazolidinyl)、噻唑啶基 (thiazolidinyl)、咪唑啶基 (imidazolidinyl)、1,2,4-噁二唑啶基、l,2,4-噻二唑啶基、l,2,4-三唑啶-1-基、l,2,4-三唑啶-3-基、l,2,3-三唑啶基、l,3,4-噁二唑啶基、l,3,4-噻二唑啶基、1,3,4-三唑啶基、二氫呋喃基 (dihydrofuryl)、二氫噻吩基 (dihydrothienyl)、吡咯啉基 (pyrrolinyl)、異噁唑啉基 (isoxazolinyl)、異噻唑啉基 (isothiazolinyl)、二氫吡唑基 (dihydropyrazolyl)、二氫噁唑基 (dihydrooxazolyl)、二氫噻唑基 (dihydrothiazolyl)、哌啶基 (piperidinyl)、吡嗪基 (pyrazynyl)、嗎啉基 (morpholinyl)、硫嗎啉基 (thiomorphlinyl)、l,3-二噁-5-基、四氫吡喃基 (tetrahydropyranyl)、四氫噻吩基 (tetrahydrothienyl)、六氫噠嗪基 (hexahydropyridazinyl)、六氫嘧啶基 (hexahydropyrimidinyl)、哌嗪基 (piperazinyl)以及環絲胺酸 (cycloserines)。除非在別處具體定義,否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的雜環基,例如雜環基烷基等。
取代基中的碳原子總數由前綴「C
i-C
j」表示,其中i及j是1至21的數字。例如,C
1-C
3烷基磺醯基表示甲磺醯基到丙磺醯基;C
2烷氧基烷基表示CH
3OCH
2;C
3烷氧基烷基表示例如CH
3CH(OCH
3)、CH
3OCH
2CH
2或CH
3CH
2OCH
2;C
4烷氧基烷基是指被總共包含4個碳原子的烷氧基取代的烷基的各種異構物,實例包括CH
3CH
2CH
2OCH
2以及CH
3CH
2OCH
2CH
2。在以上敘述中,當式(I)化合物由一個或多個雜環組成時,所有取代基透過任何可用的碳或氮透過取代所述碳或氮上的氫而連接至這些環。
如此處所使用,用語「合適的離去基」 (suitable leaving group)是指在非均勻斷裂 (heterolytic bond cleavage)中帶著一對電子離開的分子片段。合適的離去基的非限制性實例包括選自氯的、碘的或溴的鹵素基團、芳基或烷基的磺酸鹽,例如對甲苯磺酸根 (tosylate (p-toluenesulfonate))以及三氟甲磺酸根(triflate (trifluoromethanesulfonate))、對硝基苯磺醯基 (nosylate)或甲磺酸根 (mesylates (Msmethanesulfonate))等。
如此處所使用,用語「反應」 (reacting)或「處理」 (treating)是指「混合」 (mixing)、「相互混合」 (intermixing)或「放在一起」 (putting together)的行為,目的是使兩種或更多的化學化合物密切接觸,以促進/化學反應。舉例來說,本發明概要中所描述的某些基質、試劑或成分、係於適當的器皿、容器或裝置中相互「結合」,以使基質、試劑或成分能夠相互發生化學反應,從而形成新的產物。
當一個基團包含一個可以是氫的取代基時,那麼,當該取代基被視為氫時,則認為該基團是未取代的。
參考說明書中的非限制性實施例來解釋本文中的實施例及其各種特徵與有利細節。省略對眾所周知的組件及處理技術的描述,以免不必要地混淆此處的實施例。此處使用的示例僅旨在促進對可實踐此處實施例的方式的理解並進一步使所屬技術領域中具有通常知識者能夠實踐此處實施例。因此,這些示例不應被解釋為限制本文實施例的範圍。
對具體實施例的描述將充分揭示這裡的實施例的一般性質,其他人可以透過應用現有的知識,在不偏離一般概念的情況下,很容易地修改及/或改編為各種應用的具體實施例,因此,這種改編及修改應該並打算在所揭露的實施例的文義及均等範圍內被理解。應該理解的是,這裡採用的措辭或用語是為了描述而不是限制。因此,雖然這裡的實施例是以較佳實施例來描述的,但所屬技術領域中具有通常知識者將認識到,這裡的實施例可以在其所描述的實施例的精神及範圍內進行修改後實施。
說明書中對文件、行為、材料、裝置、物品等的任何討論都只是為了給本案提供一個背景。它不應被視為承認任何或所有這些事項構成先前技術基礎的一部分,或在本案的優先權日期之前任何地方存在的與本案有關的領域中的一般知識。
說明書及說明書/請求項中提到的數值雖然可能構成本發明的關鍵部分,但對這些數值的任何偏離仍應屬於本發明的範圍,如果該偏離遵循與本發明中揭露的相同的科學原理。 如果合適,本發明的化合物可以不同可能的異構形式的混合物存在,尤其是立體異構物,例如E及Z、蘇式 (threo)及赤式 (erythro),以及光學異構物。但如果合適的話還有互變異構物。E與Z異構物、蘇式與赤式異構物及光學異構物以及可能的互變異構形式的任何所需混合物都被揭露並請求保護。
以下結合本發明的某些較佳及可選的實施例以對本發明進行詳細描述,以便充分理解及認識其各方面。
為達上述所界定的目的,本發明提供一種式(I)的包含噻唑-哌啶基化合物的苯基亞磺醯亞胺或磺醯亞胺或其鹽的製備方法。
在一實施例中,本發明提供一種式(I)化合物的製備方法
其中,
R
1係選自由以下所組成的群組:氫、鹵素、腈基、羥基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷硫基、C
1-C
6烷基磺醯基、C
1-C
6烷基亞磺醯基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6鹵烷氧基、C
2-C
6鹵烯基、C
2-C
6鹵炔基或C
3-C
6環烷基;
n係選自0至3的整數;
R
a係選自由以下所組成的群組:氫或C
1-C
4烷基;
R
2係選自由以下所組成的群組:鹵素、腈基、羥基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷硫基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6鹵烷基、C
2-C
6鹵烯基、C
2-C
6鹵炔基、C
3-C
6環烷基、C
3-C
6鹵環烷基、C
1-C
6烷基亞磺醯基或C
1-C
6烷基磺醯基;
m係選自0至3的整數;
Q係選自-S(=O)
0-1(R
5)(=NR
4)或-N=S(=O)
0-1(R
6)(R
7);
R
4係選自由以下所組成的群組:氫、腈基、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
3-C
6環烷基-C
1-C
4烷基、C
1-C
6烷基羰基或C
1-C
4鹵烷基羰基;
R
5及R
6係個別選自由以下所組成的群組:C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
3-C
6環烷基、C
3-C
6環烷基-C
1-C
4烷基、C
1-C
6鹵烷基或C
3-C
6鹵環烷基;
R
7係獨立地選自由以下所組成的群組:C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
3-C
6環烷基、C
3-C
6環烷基-C
1-C
4烷基、C
1-C
4鹵烷基、C
3-C
6鹵環烷基或苯基;或者
R
6及R
7與其連接之S原子一起形成4至6員的一雜環,其中該雜環中的C原子可選擇性地被C(=O)或C(=S)取代;或者
R
5或R
6或R
7與R
2可形成4至6員的一雜環,其中該雜環中的C原子可選擇性地被C(=O)或C(=S)取代;或者
R
6或R
7與鄰接於被Q取代的C原子之C原子形成4至6員的一雜環,其中該雜環中的C原子可選擇性被C(=O)或C(=S)取代;其中,該雜環可選擇地被以下所組成的群組取代:鹵素、腈基、C
1-C
4烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
4鹵烷基以及C
3-C
6鹵環烷基;
或其鹽、金屬錯合物、N-氧化物、異構物及同質多晶形物;
其包括:
a) 使一式(III)的噁唑啉或其鹽
其中,X為鹵素;Q、R
2以及m係如上所定義;
與一式(II)化合物或其鹽
其中,R
1、R
a以及n係如上所定義;
可選擇地,在一合適的反應試劑及一溶劑的存在下反應,而得到一式(I)化合物或其鹽。
在另一實施例中,本發明提供一種式(I)化合物或其鹽的製備方法
其中,Q、R
1、R
2、R
a、m以及n係如上所定義;
包括步驟:
a) 使一式(III)的噁唑啉或其鹽
其中,X為鹵素;Q、R
2以及m係如上所定義;
與一式(II)化合物或其鹽,
其中,R
1、R
a以及n係如上所定義;
可選擇地,在一合適的反應試劑以及一溶劑的存在下反應;以及其中,該式(III)化合物或其鹽係藉由以下步驟得到:
b) 使一式(V)的苯乙烯或其鹽
其中,Q、R
2以及m係如上所定義,
與一式(IV)的肟或其鹽
其中,X為鹵素,在一合適的鹼以及一溶劑的存在下反應,而得到如步驟(a)所定義的一式(III)化合物或其鹽。
在另一實施例中,本發明提供一種式(I)化合物或其鹽的製備方法
其中,Q為-N=S(=O)
0-1(R
6)(R
7),R
1、R
2、R
a、m以及n係如上所定義;
包括步驟:
a) 使一式(III)化合物或其鹽
其中,X為鹵素;Q為-N=S(=O)
0-1(R
6)(R
7),R
2以及m係如上所定義;
與一式(II)化合物或其鹽
其中,R
1、R
a以及n係如上所定義,
可選擇地在一合適的反應試劑及一溶劑的存在下反應;以及其中,該式(III)化合物或其鹽係藉由以下步驟得到:
b) 使一式(VA)的苯乙烯或其鹽
其中,Q為-N=S(=O)
0-1(R
6)(R
7),R
2以及m係如上所定義,
與一式(IV)的肟或其鹽
其中,X為鹵素,
在一合適的鹼以及一溶劑的存在下反應,而得到如步驟(a)所定義的一式(III)化合物或其鹽;以及其中,該式(VA)化合物或其鹽係藉由以下步驟得到:
I. 使一式(VII)的化合物或其鹽
其中,X為鹵素,R
2以及m係如上所定義,與一式(VI)化合物或其鹽
其中,R
6以及R
7係如上所定義,在一合適的配位基、一合適的金屬催化劑、一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下反應,而得到如步驟(b)所定義的一式(VA)化合物或其鹽。
在另一實施例中,本發明提供一種該式(VA)化合物或其鹽的製備方法,其更包括步驟:
I. 使一式(VII)的化合物或其鹽
其中,X為鹵素,R
2以及m係如上所定義;與一式(VI)化合物或其鹽,在一合適的配位基、一金屬催化劑、一鹼以及一合適的溶劑的存在下反應
其中,R
6以及R
7係如上所定義,而得到一式(VA)化合物或其鹽。
在另一實施例中,本發明提供一種式(I)化合物或其鹽的製備方法
其中,Q為-S(=O)
0-1(R
5)(=NR
4),R
1、R
2、R
a、R
4、R
5、m以及n係如上所定義;
包括步驟:
a) 使一式(III)化合物或其鹽
其中,X為鹵素;Q為-S(=O)
0-1(R
5)(=NR
4),R
2以及m係如上所定義;與一式(II)化合物或其鹽
其中,R
1、R
a以及n係如上所定義;
可選擇地在一合適的反應試劑以及一溶劑的存在下反應,而得到一式(I)化合物或其鹽;以及其中,該式(III)化合物或其鹽係藉由以下步驟得到:
b) 使一式(VB)的苯乙烯或其鹽
其中,Q為-S(=O)
0-1(R
5)(=NR
4),R
2以及m係如上所定義;
與一式(IV)的肟或其鹽
其中,X為鹵素,
在一合適的鹼以及一溶劑的存在下反應,而得到如步驟(a)所定義的一式(III)化合物或其鹽;
以及其中,該式(VB)化合物或其鹽係藉由以下步驟得到:
c) 使一式(XIII)化合物或其鹽
其中,R
4為H,R
2、R
5以及m係如上所定義,與一式R
4-Y化合物或其鹽反應;其中,R
4係如上所定義,以及Y為X或合適的離去基,在一合適的鹼的存在下反應,而得到如步驟(b)所定義的一式(VB)化合物或其鹽;以及其中,該式(XIII)化合物或其鹽係藉由以下步驟得到:
d) 將該式(XIV)化合物或其鹽
其中,R
2、R
5以及m係如上所定義,與一合適的氧化劑,在一銨離子源的存在下氧化,而得到如步驟(c)所定義的一式(XIII)化合物或其鹽;以及其中,該式(XIV)化合物或其鹽係藉由以下步驟得到;
e) 使一式(XV)化合物或其鹽
其中,X為鹵素,R
2以及m係如上所定義,與一式R
5SH或R
5S-M化合物或其鹽;其中,R
5係如上所定義且M表示金屬,可選擇地在一合適的鹼的存在下反應,而得到如步驟(d)所定義的式(XIV)化合物或其鹽。
在一特別實施例中,本發明提供一種式(IIa)化合物或其鹽的製備方法
包括下列步驟:
i) 使一式(VIIIa)化合物與一硫源,且可選擇地在一合適的反應試劑以及一溶劑的存在下反應,而得到一式(IIa)化合物或其鹽,如以下流程所示:
;
ii) 該式(VIIIa)化合物係藉由使一式(X)化合物與一式(IXa)或(IXa-a)化合物,可選擇地在一合適的鹼以及一溶劑的存在下反應而得到,如以下流程所示:
;
其中,M
+表示金屬離子;
iii) 該式(X)化合物係藉由使一式(XII)化合物與一式(XI)化合物,可選擇地在一合適的鹼以及一溶劑的存在下反應而得到,如以下流程所示:
其中,X為鹵素。
該式(II)化合物可由先前技術所揭露的任何方法所合成。舉例來說,式(II)化合物的合成方法係揭露於PCT專利公開號WO2008013925、PCT專利公開號WO2008013622以及J. Org. Chem. 22, 984 (1957)。
該式(IV)化合物係為已知且可藉由J. Org. Chem. 45, 3916 (1980)所描述的內容製備。
該式(IX)化合物可由先前技術所揭露的任何方法所合成。舉例來說,式(VIII)化合物的合成係揭露於Journal of Fluorine Chemistry, 139 (2012) 53-57)。
用於進行根據本發明的該製備方法的合適的溶劑/稀釋劑皆為惰性有機溶劑。這些較佳地包括脂肪族、脂環族或芳香族的碳氫化合物(例如石油醚、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘);鹵化的碳氫化合物(例如:氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷);醚類(例如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚);酮類(例如丙酮、丁酮、甲基丁基酮或環己酮);腈類(例如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈或苯甲腈);醯胺類(例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺 (N-methylformanilide)、N-甲基吡咯烷酮 (N-methylpyrrolidone)或六甲基磷醯胺 (hexamethylphosphoric triamide));酯類(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯);亞碸類(例如二甲基亞碸);碸類(例如環丁碸 (sulpholane));醇類(例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇、丁醇或異丁醇或仲丁醇或叔丁醇、乙二醇、丙-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二乙二醇乙醚、其與水的混合物或純水)。
在一實施例中,本發明提供一種式(I)化合物或其鹽的製備方法,包括以下反應步驟(a)藉由使一式(III)化合物或其鹽,與一式(II)化合物或其鹽,可選擇地在一合適的反應試劑以及一溶劑的存在下,於合適的反應條件下反應。
使用於反應步驟(a)、步驟(c)以及步驟(e)的合適的反應式劑係選自由以下所組成的群組:酸性反應試劑、鹼性反應試劑、四級銨鹽或有機金屬鹽。酸性反應試劑包括但不限於鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸、氯化鋇、氯化鋅、氯化鋁、氯化鎂、甲酸、醋酸、三氟醋酸、磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸 (p-toluene sulphonic acid)、甲磺酸 (methanesulphonic acid)。鹼性反應試劑包括但不限於氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈣、磷酸氫二鈉 (sodium diphosphate)、磷酸鈉、磷酸氫二鉀 (potassium diphosphate)以及磷酸鉀;胺,例如乙胺、三乙胺、吡啶、哌啶、N,N-二甲基胺基吡啶 (N,N-(Dimethylamino)pyridine (DMAP))、氫氧化四甲基銨、氫氧化四丁基銨以及氫氧化膽鹼 (choline hydroxide);有機金屬鹼化合物或金屬催化劑係選自甲氧基鈉、乙氧基鈉、叔丁氧基鈉、叔丁氧基鉀、叔丁氧基鎂、異丙氧基鋁、異丙氧基鈦 (titanium(IV) isopropoxide)、二異丙基胺基鋰 (lithium diisopropylamide (LDA))、四甲基哌啶鋰 (lithium tetramethylpiperidide (LiTMP))以及六甲基二矽基胺基鋰 (lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS))或其混合物。較佳地,四級銨鹽反應試劑包括但不限於搭配不同陰離子(例如碘離子、氯離子、溴離子、氟離子以及氫氧根離子)的不同的烷基陽離子的鹽,例如四丙基銨離子 (tetrapropylammonium (TPA
+))、四丁基銨離子 (tetrabutylammonium (TBA
+))、四己基銨離子 (tetrahexylammonium (THA))、四辛基銨離子 (tetraoctylammonium (TOA
+))、四十二烷基銨離子 (tetradodecylammonium (TDodA
+))。更佳地,合適的反應試劑係選自四丁基銨基溴 (tetrabutylammonium bromide (TBAB))或鹽酸水溶液。
用於該反應步驟(a)及步驟(i)的該溶劑係選自由以下所組成的群組:脂肪族、脂環族或芳香族的碳氫化合物(例如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯以及十氫萘或其混合物);鹵化的碳氫化合物(例如:氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷以及三氯乙烷或其混合物);醚類(例如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、環戊基甲基醚以及苯甲醚或其混合物);腈類(例如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈以及苯甲腈或其混合物);醯胺類(例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺 (N-methylformanilide)、N-甲基吡咯烷酮 (N-methylpyrrolidone)以及六甲基磷醯胺 (hexanlethylphosphoranlide)或其混合物);亞碸類(例如二甲基亞碸);碸類(例如環丁碸 (sulpholane));醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇以及戊醇或其混合物)。較佳地,該溶劑係選自由以下所組成的群組:醇類及醚類或其混合物。更佳地,該溶劑係選自乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或其混合物。
反應步驟(a)係於一合適溫度及時間進行,可選擇地在一惰性氣氛下,使得式(I)化合物或其鹽可以充分的形成。
用以完成反應步驟(a)的合適反應溫度及時間可自0 °C至150 °C,時間自幾分鐘至數小時,可選擇地在惰性氣氛下進行。較佳地,反應溫度係自0 °C至100 °C,時間自幾分鐘至24小時,係於大氣壓力下進行,但也可以在減壓或加壓下進行。
在另一實施例中,本發明提供一種該式(I)化合物或其鹽的製備方法,包括以下進一步的步驟:依據反應步驟(b),於合適的反應條件(可選擇地在一惰性氣氛下,使得式(III)化合物或其鹽可以充分地形成),在一合適的鹼以及一溶劑的存在下,得到該式(III)化合物。
用於該反應步驟(b)、步驟(ii)以及(iii)的合適的鹼係選自由以下所組成的群組:有機鹼、無機鹼以及有機金屬鹼或其混合物。有機鹼係選自金屬氫化物、金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽、金屬碳酸氫鹽、金屬磷酸鹽,其中該金屬為鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、銫等。無機鹼的例子包括但不限於氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈣、磷酸氫二鈉 (sodium diphosphate)、磷酸鈉、磷酸氫二鉀 (potassium diphosphate)以及磷酸鉀或其混合物。有機鹼係選自胺,其包括但不限於乙胺、三乙胺、吡啶、哌啶、N,N-(二甲基胺基)吡啶 (N,N-(dimethylamino)pyridine (DMAP))、氫氧化四甲基銨 (tetramethylammonium hydroxide)、氫氧化四丁基銨 (tetrabutylammonium hydroxide)以及氫氧化膽鹼 (choline hydroxide)或其混合物。有機金屬鹼係選自金屬烷氧化物或金屬醯胺,其包括但不限於,甲氧基鈉、乙氧基鈉、叔丁氧基鈉、叔丁氧基鉀、叔丁氧基鎂、異丙基鋁、異丙氧基鈦 (titanium(IV) isopropoxide)、二異丙基胺基鋰 (lithium diisopropylamide (LDA))、四甲基哌啶鋰 (lithium tetramethylpiperidide (LiTMP))以及六甲基二矽基胺基鋰 (lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS))或其混合物。較佳地,該鹼係選自由以下所組成的群組:金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽、金屬碳酸氫鹽以及胺或其混合物。更佳地,該鹼係選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰或碳酸鉀。
用於反應步驟(b)、(ii)以及(iii)的合適溶劑係選自如反應步驟(a)所提供的溶劑。較佳地,該溶劑係選自由以下所組成的群組:脂肪族、脂環族或芳香族的碳氫化合物、醚類、醯胺類、鹵化的碳氫化合物以及腈類或其混合物。更佳地,該溶劑係選自乙腈、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺或其混合物。
用以完成反應步驟(b)的合適反應溫度及時間可自0 °C至70 °C,時間自幾分鐘至數小時,可選擇地在惰性氣氛下進行。較佳地,反應溫度係自10 °C至30 °C,時間自幾分鐘至24小時,係於大氣壓力下進行,但也可以在減壓或加壓下進行。
在另一實施例中,本發明提供一種式(I)化合物或其鹽的製備方法,其中Q為-N=S(=O)
0-1(R
6)(R
7);R
1、R
2、R
a、m以及n係如上所定義,包括,依據反應步驟(I),於合適的反應條件下(可選擇地在一惰性氣氛下,使得該式(V)化合物或其鹽可以充分地形成),在一合適的配位基、一金屬催化劑以及一鹼的存在下於一溶劑中,得到該式(V)化合物或其鹽。此外,式(I)化合物或其鹽係藉由依循反應步驟(b)以及接著反應步驟(a)從該式(V)化合物得到。
使用於反應步驟(I)的合適的配位基係選自由以下所組成的群組1,1-雙(二苯基膦)甲烷 (1,1-Bis(diphenylphosphino)methane (dppm))、1,2-雙(二甲基膦)乙烷 (1,2-Bis(dimethylphosphino)ethane (dmpe))、1,2-雙(二異丙基膦)乙烷 (1,2-Bis(diisopropylphosphino)ethane (dippe))、1,2-雙(二苯基膦)乙烷 (1,2-Bis(diphenylphosphino)ethane (dppe))、苯基甲氧苯基甲基膦 (phenylanisylmethylphosphine (DIPAMP))的衍生物、雙(二環己基膦)乙烷 (Bis(dicyclohexylphosphino)ethane (dcpe))、1,3-雙(二苯基膦)丙烷 (1,3-Bis(diphenylphosphino)propane (dppp))、1,4-雙(二苯基膦)丁烷 (1,4-Bis(diphenylphosphino)butane (dppb))、(S,S)-DIOP (O-亞異丙基-2,3-二羥基-1,4-雙(二苯基膦)丁烷 (O-isopropylidene-2,3-dihydroxy-1,4-bis(diphenylphosphino)butane) (DIOP))、2,3-雙(二苯基膦)丁烷 (2,3-Bis(diphenylphosphino)butane (Chiraphos))、2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘 (2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BINAP))、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽 (4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (Xantphos))、雙[(2-二苯基膦)苯基]醚 (Bis[(2-diphenylphosphino)phenyl] ether (DPEphos))、SPANphos、SEGPHOS、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵 (1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene (dppf))、(Me-DuPhos) 1,2-雙(2,5-二甲基膦)苯 (1,2-Bis(2,5-dimethylphospholano)benzene)、(Josiphos)、((二苯基膦)二茂鐵-乙基二環己基膦1,5-二氮雜-3,7-二膦環辛烷 ((Diphenylphosphino)ferrocenyl-ethyldicyclohexylphosphine1,5-Diaza-3,7-diphosphacyclooctanes))、1,2-二甲基乙基乙二胺 (DMEDA)、1,10-鄰二氮雜菲 (1,10-phenanthroline)、聯吡啶、L-脯胺酸、N,N-二甲基甘胺酸、N,N-二乙基水楊醯胺 (N,N-diethylsalicylamide)。更佳地,該配位基係選自2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘 (2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BINAP))、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽 (4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (Xantphos))、1,2-二甲基乙基乙二胺 (DMEDA)或1,10-鄰二氮雜菲 (1,10-phenanthroline)。
使用於反應步驟(I)的有機金屬化合物或金屬催化劑係選自由以下所組成的群組:有機鋰化合物、有機鈉化合物、有機鉀化合物、有機鎂、有機鋁化合物、有機銅化合物、有機鎳化合物、有機鋅化合物、有機鉑(II)錯合物以及有機鈀。有機金屬化合物的非限制性實例包括醋酸鈀、雙(二亞苯甲基丙酮)鈀 (Bis(dibenzylideneacetone)palladium(0) [(Pd(dba)
2)])、三(二亞苯甲基丙酮)二鈀 (tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) [Pd
2(dba)
3])、碘化亞銅、溴化亞銅、氧化亞銅、醋酸銅、單水硫酸銅 (CuSO
4.H
2O)等。較佳地,金屬催化劑係選自有機銅或有機鈀化合物。更佳地,金屬催化劑係選自碘化亞銅、醋酸銅、單水硫酸銅 (CuSO
4.H
2O)、醋酸鈀或三(二亞苯甲基丙酮)二鈀 (tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) [Pd
2(dba)
3])。
用於反應步驟(I)的合適的鹼係選自如反應步驟(a)所提供的鹼。較佳地,該鹼係選自金屬烷氧化物或金屬碳酸鹽。更佳地,該鹼係選自叔丁氧基鈉、叔丁氧基鉀、碳酸鈉、碳酸銫或碳酸鉀。
用以反應步驟(I)的合適的溶劑係選自如反應步驟(a)所提供的溶劑。較佳地,包括脂肪族、脂環族或芳香族的碳氫化合物(例如石油醚、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘);鹵化的碳氫化合物(例如:氯苯);醚類(例如二噁烷);醯胺類(例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺 (N-methylformanilide)、N-甲基吡咯烷酮 (N-methylpyrrolidone))。更佳地,該溶劑係選自N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺 (N-methylformanilide)、N-甲基吡咯烷酮 (N-methylpyrrolidone)、甲苯、二甲苯或二噁烷。
用以完成反應步驟(I)的合適反應溫度及時間可自0 °C至250 °C,時間自幾分鐘至數小時,可選擇地在惰性環境下進行。較佳地,反應溫度係自20 °C至150 °C,時間自幾分鐘至24小時,係於大氣壓力下進行,但也可以在減壓或加壓下進行。
在另一實施例中,本發明提供一種式(I)化合物或其鹽的製備方法,其中Q為-S(=O)
0-1(R
5)(=NR
4),R
1、R
2、R
a、m以及n係如上所定義,包括,依據反應步驟(c)、步驟(d)以及步驟(e),在合適的反應條件下(可選擇地在一惰性氣氛下,使得該式(V)、(XIII)、(XIV)、(XV)的中間產物化合物或其鹽可以對應地充分地形成),得到該式(V)化合物或其鹽。接續地,藉由依循反應步驟(b)以及接著反應步驟(a),轉換該式(V)化合物或其鹽為一式(I)化合物或其鹽。
用於製備式(V)化合物或其鹽的合適的溶劑,其中,Q為-S(=O)
0-1(R
5)(=NR
4),藉由依循反應步驟(c)、步驟(d)以及步驟(e),係選自如反應步驟(a)所提供的溶劑。
用於製備式(V)化合物或其鹽的合適的鹼,其中,Q為-S(=O)
0-1(R
5)(=NR
4),藉由依循反應步驟(c)、步驟(d)以及步驟(e),係選自如反應步驟(b)所提供的鹼。
用以完成反應步驟(c)及(e)的合適反應溫度及時間可自0 °C至150 °C,時間自幾分鐘至數小時,可選擇地在惰性氣氛下進行。較佳地,反應溫度係自20 °C至100 °C,時間自幾分鐘至24小時,係於大氣壓力下進行,但也可以在減壓或加壓下進行。
在一實施例中,該式R
5SH或R
5S-M化合物,其中;M表示金屬且R
5表示C
1-C
4烷基、C
2-C
6烯基、C
3-C
6環烷基、C
3-C
6環烷基-C
1-C
4烷基、C
1-C
4鹵烷基以及C
3-C
6鹵環烷基。式R
5S-M的較佳化合物係硫烷氧化物的一鹼金屬鹽,其中R
5為C
1-C
4烷基且M選自鈉、鉀或鋰。硫烷氧化物的金屬鹽係選自由以下所組成的群組:硫烷醇鋰、硫烷醇鈉或硫烷醇鉀。硫烷醇鋰的合適實例包括但不限於甲硫醇鋰、乙硫醇鋰、丙硫醇鋰等。硫烷醇鈉的合適實例包括但不限於甲硫醇鈉、乙硫醇鈉、丙硫醇鈉等。硫烷醇鉀的合適實例包括但不限於甲硫醇鉀、乙硫醇鉀、丙硫醇鉀等。
用以實現反應步驟(d)的合適的氧化劑係選自由以下所組成的群組:氟;氯;過氧化氫;硝酸或硝酸鹽化合物;鹽酸;過氧二硫酸;過氧單硫酸;亞氯酸鹽、氯酸鹽、過氯酸鹽與鹵素化合物的其他類似物;次氯酸鹽以及其他次鹵酸化合物(例如次氯酸鈉);六價鉻化合物(例如鉻酸或重鉻酸、三氧化二鉻、氯鉻酸吡啶、鉻酸鹽/重鉻酸鹽化合物);過錳酸化合物(例如過錳酸鉀);過硼酸鈉;一氧化二氮、二氧化氮、四氧化二氮;硝酸鉀;鉍酸鈉、碘、五氧化二碘、二氯碘苯、雙(三氟乙酸)亞碘醯苯 (iodosobenzene bis(trifluoroacetate))、二乙酸亞碘醯苯 (iodosobenzene diacetate)、N-碘琥珀醯亞胺 (N-iodosuccinimide)以及亞碘醯苯 (iodosylbenzene)。更佳地,該氧化劑係選自過氧化氫、次氯酸鈉、吡啶氯鉻酸鹽 (pyridinium chlorochromate)、五氧化二碘 (iodine pentoxide)、二氯碘苯 (iodobenzene dichloride)、雙(三氟乙酸)亞碘醯苯 (iodosobenzene bis(trifluoroacetate))、二乙酸亞碘醯苯 (iodosobenzene diacetate)、N-碘琥珀醯亞胺 (N-iodosuccinimide)或亞碘醯苯 (iodosylbenzene)。
用於反應步驟(d)的銨離子來源係選自由以下所組成的群組:胺基甲酸銨 (ammonium carbamate)、氫氧化銨、碳酸銨、氯化銨、硝酸銨、甲酸銨、醋酸銨等。
反應步驟(i)的硫源係選自但不限於硫粉、硫化氫、硫化銨、硫代乙酸 (thioacetic acid)、五硫化二磷 (phosphorus pentasulfide)、硫化鈉、硫氫化鈉等或其組合。較佳地,反應步驟(i)的硫源係選自硫粉、硫化氫或其混合物。
用以反應步驟(i)的合適的反應試劑係選自如反應步驟(a)所提供的反應試劑。較佳地,反應試劑係選自二乙胺、三乙胺或氨水溶液。
在一實施例中,本發明提供一種該式(I)化合物或其鹽的製備方法,其中較佳的取代為:
R
1係選自由以下所組成的群組:鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基以及C
3-C
6環烷基。
n係選自由1至2的整數。
更佳地,R
1係選自由以下所組成的群組:C
1-C
6烷基以及C
1-C
6鹵烷基。
更佳地R
1係選自由以下所組成的群組:CHF
2以及CF
3。
R
a係選自由以下所組成的群組:氫以及C
1-C
4烷基。
更佳地R
a為氫。
R
2係選自由以下所組成的群組:鹵素、腈基、羥基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷硫基、C
1-C
6鹵烷基以及C
3-C
6環烷基。
m係選自1至2的整數。
更佳地,R
2係鹵素。
Q係選自-S(=O)
0-1(R
5)(=NR
4)或-N=S(=O)
0-1(R
6)(R
7)。
更佳地,Q係-N=S(=O)
0-1(R
6)(R
7);
R
4係選自由以下所組成的群組:氫、C
1-C
4烷基、C
1-C
4鹵烷基、C
3-C
6環烷基以及C
3-C
6環烷基-C
1-C
4烷基;
R
5以及R
6係獨立地選自以下所組成的群組:C
1-C
4烷基、C
1-C
4鹵烷基、C
3-C
6環烷基、C
3-C
6環烷基-C
1-C
4烷基以及C
3-C
6鹵環烷基;
R
7係獨立地選自由以下所組成的群組:C
1-C
4烷基、C
3-C
6環烷基、C
3-C
6環烷基-C
1-C
4烷基、C
1-C
4鹵烷基、C
3-C
6鹵環烷基以及苯基。
更佳地,R
4、R
5以及R
6係C
1-C
4烷基。
在一實施例中,式(I)、(II)、(III)化合物的製備可能涉及在反應完成後分離對應的反應中間產物。然而,反應步驟也可以在不將對應的反應中間產物分離的情況下繼續進行次步驟。
本發明的製程係較佳地分批進行。然而,半連續式或連續式的反應通道,例如在流動條件下,也是可能的。
本發明的製程可在不存在一合適的溶劑下或可在一或多個合適的溶劑的存在下進行。最佳的溶劑應可抗氧化(換句話說,溶劑的氧化率實質上低於式(I)至(XV)化合物時係較佳),且適於懸浮或較佳地溶解該反應試劑。
本發明技術領域中具有通常知識者知悉在所述各個反應作用結束後,對反應混合物最佳的後處理(work-up)。在一實施例中,所述的後處理通常為藉由過濾方式分離所述產物,且可選擇地使用溶劑清洗,在有需要時更可選擇地將所述產物乾燥。
反應產物的分離可透過一種技術進行,其包括但不限於傾析、離心、蒸發、液-液萃取、蒸餾、再結晶、管柱層析法等。
本發明的方法步驟通常在一般大氣壓力下進行。然而,可替代地,也可以在減壓或加壓下進行。
無須進一步闡述,相信任何使用前述說明內容的所屬技術領域中具有通常知識者都可以最充分地利用本發明。因此,以下實例係為說明性的,而非以任何方式限制本發明的內容。
實例
進一步參照如流程-1所表示的以下實例說明本發明。對於所屬技術領域中具有通常知識者而言,顯然可在不偏離本發明範圍的情況下,對材料、方法及各種反應參數進行許多修改。本發明的起始材料係為可在市面上購買的已知化合物,或可用已知的方式製備。
以下的實例係以說明的方式提供,因此不應解釋為限制本發明的範圍。
實例
1
:
((2-(3-(2-(1-(2-(3,5-
雙
(
三氟甲基
)-1H-
吡唑
-1-
基
)
乙醯基
)
哌啶
-4-
基
)
噻唑
-4-
基
)-4,5-
二氫異噁唑
-5-
基
)-3-
氟苯基
)
亞胺基
)
二甲基
-λ
6-
硫烷酮
(((2-(3-(2-(1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetyl)piperidin-4-yl)thiazol-4-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-3-fluorophenyl)imino)dimethyl-λ
6-sulfanone) (Ia)
的製備
步驟 -1 :((3-氟-2-乙烯基苯基)亞胺基)二甲基-λ
6-硫烷酮 (((3-fluoro-2-vinylphenyl)imino)dimethyl-λ
6-sulfanone) (Va)的製備
方法A:由溴苯乙烯 (bromo styrene) VIIa的鈀催化合成
在經攪拌的1-溴-3-氟-2-苯乙烯 (1-bromo-3-fluoro-2-vinylbenzene) (
VIIa, 100 g, 497 mmol)、亞胺二甲基-λ
6-硫烷酮 (iminodimethyl-λ
6-sulfanone) (
VIa, 51 g, 547 mmol)以及叔丁氧基鈉 (66.9 g, 696 mmol)的甲苯 (1000 mL)懸浮液中,係於25 °C灌入氬氣20至30分鐘。接著,於此反應混合物,係在氬氣氣氛下加入xantphos (2.88 g, 4.97 mmol)以及三(二亞苯甲基丙酮)二鈀 (tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), Pd2(dba)3) (4.56 g, 4.97 mmol),並於110 ℃攪拌6小時。反應完成後,反應混合物係透過矽藻土床 (celite bed)過濾,其係以甲苯 (2 x 100 mL)清洗。過濾物係以水 (250 mL)以及鹽水溶液 (250 mL)清洗。有機層係減壓濃縮而得到褐色黏稠物,並進一步於25 °C在正庚烷 (300 mL)中攪拌8小時。所得的漿狀混合物係被過濾、以庚烷 (100 mL)清洗並於減壓下乾燥而得到((3-氟-2-乙烯基苯基)亞胺基)二甲基-λ
6-硫烷酮 (((3-fluoro-2-vinylphenyl)imino)dimethyl-λ
6-sulfanone) (
Va, 88 g, 413 mmol, 產率83 %)。
1 H-NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 6.99-7.07 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 12.0, 18.0 Hz, 1H), 6.69-6.75 (m, 1H), 5.96 (dd, J = 1.6, 18.0 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 1.6, 12.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 6H);
MS: 214.00 [M+1]
+
方法B:由溴苯乙烯 (bromo styrene) 的銅催化合成
1-溴-3-氟-2-苯乙烯 (1-bromo-3-fluoro-2-vinylbenzene) (
Va, 0.5 g, 2.48 mmol)、碘化鈉 (1.4 g, 9.34 mmol)、碘化亞銅 (0.23 g, 1.20 mmol)、1,2-二甲基乙二胺 (DMEDA) (0.21 g, 2.38 mmol)以及二甲基甲醯胺 (DMF) (5 mL)的經攪拌懸浮液,係加熱至110 ℃6小時,接著係加入亞胺二甲基-λ
6-硫烷酮 (iminodimethyl-λ
6-sulfanone) (
VIa, 0.23g, 2.46 mmol)以及叔丁氧基鉀 (0.83g, 7.39 mmol),並繼續加熱14小時。反應混合物係冷卻至25°C,以水 (25 mL)以及乙酸乙酯 (EtOAc) (25 mL)稀釋,並透過矽藻土床 (celite bed)過濾。該床係以乙酸乙酯 (2 × 50 mL)清洗,且合併的過濾物係以水 (50 mL)以及鹽水溶液 (50 mL)清洗。有機層係以無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮而得到呈黏性材料的 ((3-氟-2-乙烯基苯基)亞胺基)二甲基-l6-硫烷酮 (((3-fluoro-2-vinylphenyl)imino)dimethyl-l6-sulfanone) (
VIIa, 0.51 g, 純度67%)。作為獲取分析數據的用途,200 mg的樣品係進一步透過矽膠管柱純化而得到米白色固體。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl
3): δ 6.99-7.07 (2H, m), 6.89 (1H, dd, J = 12.0, 18.0 Hz), 6.69-6.75 (1H, m), 5.96 (1H, dd, J = 1.6, 18.0 Hz), 5.45 (1H, dd, J = 1.6, 12.0 Hz), 3.15 (6H, s).
MS: m/z 214.00 [M+1]
+.
方法 C :由碘苯乙烯 (iodo styrene) 的銅催化合成
1-碘-3-氟-2-苯乙烯 (1-iodo-3-fluoro-2-vinylbenzene) (
VIIa1, 1 g, 4.03 mmol)、亞胺二甲基-λ
6-硫烷酮 (iminodimethyl-λ
6-sulfanone) (
VIa, 0.563 g, 6.05 mmol)以及碘化亞銅 (0.384 g, 2.016 mmol)的經攪拌的無水二甲基甲醯胺 (DMF) (10 mL)的懸浮液,係於25-30 °C灌入氬氣15分鐘。接著,係將1,2-二甲基乙二胺 (DMEDA) (0.355 g, 4.03 mmol)加入此反應混合物。反應混合物係於25-30 °C攪拌5分鐘。將叔丁氧基鉀 (1.357 g, 12.09 mmol)加入此反應混合物之後混合物係於氬氣氣氛下加熱至110 ℃並攪拌12小時。反應完成後,反應混合物係透過矽藻土床 (celite bed)過濾,並以乙酸乙酯 (2 × 100 mL)清洗。過濾物係以水 (250 mL)以及鹽水溶液 (250 mL)清洗。有機層係以無水硫酸鈉 (Na
2SO
4)乾燥,過濾並減壓濃縮而得到粗產物,其再以矽膠管柱層析法純化而得到呈米白色的((3-氟-2-乙烯基苯基)亞胺基)二甲基-l6-硫烷酮 (((3-fluoro-2-vinylphenyl)imino)dimethyl-l6-sulfanone) (
Va)。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl
3): δ 7.07-6.98 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 18.2, 12.1 Hz, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 5.98-5.93 (m, 1H), 5.44 (dt, J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 3.9 Hz, 6H).
19 F-NMR(377 MHz, CDCl
3): δ -114.
MS: m/z 214.00 [M+1]
+.
步驟 -2 :((2-(3-(2-氯乙醯基)-4,5-二氫異噁唑-5-基)-3-氟苯基)亞胺基)二甲基-λ
6-硫烷酮 (((2-(3-(2-chloroacetyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-3-fluorophenyl)imino) dimethyl-λ
6-sulfanone) (IIIa)的製備
方法A:
在經攪拌的((3-氟-2-乙烯基苯基)亞胺基)二甲基-λ
6-硫烷酮 (((3-fluoro-2-vinylphenyl) imino) dimethyl-λ
6-sulfanone) (
Va, 2 g, 9.38 mmol)以及碳酸氫鈉 (1.576 g, 18.76 mmol)的乙腈 (20 mL)溶液中,係於25-30 °C加入3-氯-N-羥基-2-側氧基丙基亞胺基氯 (3-chloro-N-hydroxy-2-oxopropanimidoyl chloride) (
IVa, 1.682 g, 10.78 mmol)並攪拌4小時。反應完成後,反應混合物係被過濾,而過濾物係被濃縮而得到黏性油狀物,其再於甲基叔丁基醚 (10 mL)中攪拌3小時。所得的漿狀物係被過濾,而所得的濕的濾餅係以甲基叔丁基醚 (4 mL)清洗而得到 ((2-(3-(2-氯乙醯基)-4,5-二氫異噁唑-5-基)-3-氟苯基)亞胺基)二甲基-λ
6-硫烷酮 (((2-(3-(2-chloroacetyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-3-fluorophenyl)imino)dimethyl-λ
6-sulfanone) (
IIIa, 2.34 g, 7.03 mmol, 產率75%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO- d
6): δ 7.19-7.24 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70-6.77 (m, 1H), 6.25 (dd, J = 9.6, 12.6 Hz, 1H), 4.89-5.04 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 9.6, 17 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.6, 17 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.16 (s, 3H); MS: 332.95 [M+1]
+
方法
B
:
在3-氯-N-羥基-2-側氧基丙基亞胺基氯 (3-chloro-N-hydroxy-2-oxopropanimidoyl chloride) (
IVa, 88.0 g, 563 mmol)的乙腈 (1.0 L)溶液中,係於25±5 °C加入碳酸氫鈉 (79.0 g, 938 mmol)而得到非勻相的反應物料。((3-氟-2-乙烯基苯基)亞胺基)二甲基-λ
6-硫烷酮 (((3-fluoro-2-vinylphenyl) imino) dimethyl-λ
6-sulfanone) (
Va, 100.0 g, 469 mmol)的乙腈 (200.0 mL)溶液係於25-30 °C緩慢加入上述非勻相的反應物料並攪拌5-7小時。反應完成後,反應混合物係透過布氏漏斗 (Buckner funnel)過濾。過濾物係減壓濃縮並透過向下蒸餾 (downward distillation)而得到粗的剩餘物。IPA (100.0 mL)係加入該粗化合物並共餾直到最小可攪拌體積 (minimum stirrable volume)。於此混合物中,係加入IPA (300.0 mL)並於45±5 °C攪拌5-10分鐘,接著於25±5 °C攪拌3-4小時。所得的固體係被過濾及減壓乾燥而得到呈米白色至淺褐色固體的((2-(3-(2-氯乙醯基)-4,5-二氫異噁唑-5-基)-3-氟苯基)亞胺基)二甲基-λ
6-硫烷酮 (((2-(3-(2-chloroacetyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-3-fluorophenyl)imino) dimethyl-λ
6-sulfanone) (
IIIa) (125.0 g, 80.0%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6): δ 7.19-7.24 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.70-6.77 (1H, m), 6.25 (1H, dd, J = 9.6, 12.6 Hz), 4.89-5.04 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J = 9.6, 17 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 12.6, 17 Hz), 3.20 (3H, s), 3.16 (3H, s).
MS:m/z 332.95 [M+1]
+
步驟 -3 :((2-(3-(2-(1-(2-(3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)-4,5-二氫異噁唑-5-基)-3-氟苯基)亞胺基)二甲基-λ
6-硫烷酮 (((2-(3-(2-(1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetyl)piperidin-4-yl)thiazol-4-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-3-fluorophenyl)imino)dimethyl-λ
6-sulfanone) (Ia)的製備
方法A:
在((2-(3-(2-氯乙醯基)-4,5-二氫異噁唑-5-基)-3-氟苯基)亞胺基)二甲基-λ
6-硫烷酮 (((2-(3-(2-chloroacetyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-3-fluorophenyl)imino) dimethyl-λ
6-sulfanone) (
IIIa, 200 mg, 0.601 mmol)的乙醇 (2 mL)溶液中,係於25-30 °C加入1-(2-(3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-甲硫醯胺 (1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetyl)piperidine-4-carbothioamide) (
IIa, 303 mg, 0.781 mmol)以及四丁基溴化銨 (38.7 mg, 0.120 mmol)。反應溫度增加至50 °C並再攪拌10小時。反應完成後,反應混合物被濃縮。所得的剩餘物係透過管柱層析法純化(沖提液:50 %的乙酸乙酯的正己烷),而得到((2-(3-(2-(1-(2-(3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)-4,5-二氫異噁唑-5-基)-3-氟苯基)亞胺基)二甲基-λ
6-硫烷酮 (((2-(3-(2-(1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetyl)piperidin-4-yl)thiazol-4-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-3-fluorophenyl)imino)dimethyl-λ
6-sulfanone) (
Ia, 300 mg, 0.451 mmol, 產率75%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d
6): δ 7.96 (s, 1H ), 7.56 (s, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.6, 1H), 6.72-6.76 (m, 1H), 6.14 (dd, J = 9.2, 12.2 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 44.2, 17.3 Hz, 2H), 4.32-4.36 (m, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 12.2, 16.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 9.2, 16.6 Hz, 1H), 3.25-3.42 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 1H), 1.49-1.59 (m, 1H); MS: 667.10 [M+1]
+
方法B:
在((2-(3-(2-氯乙醯基)-4,5-二氫異噁唑-5-基)-3-氟苯基)亞胺基)二甲基-λ
6-硫烷酮 (((2-(3-(2-chloroacetyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-3-fluorophenyl)imino) dimethyl-λ
6-sulfanone) (
IIIa, 10.0 g, 1.0 eq.)以及1-(2-(3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-甲硫醯胺 (1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl) acetyl)piperidine-4-carbothioamide) (
IIa, 14.0 g, 1.2 eq.)的異丙醇 (100.0 mL, 10.0v)的非勻相溶液中,係於25±5°C下,在5-10分鐘逐部分加入四丁基溴化銨 (1.9 g, 0.2 eq.)。接著,反應混合物係於氮氣氣氛下加熱至50±5°C並攪拌12小時。反應完成後,混合物係被濃縮,並於50±5°C將水 (30.0 mL, 3.0v)逐部分加入。反應物料被冷卻至25±5 °C並於25±5 °C攪拌12小時。所得的固體係被過濾,以水 (30.0 mL)清洗並減壓濃縮而得到呈米白色固體的((2-(3-(2-(1-(2-(3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)-4,5-二氫異噁唑-5-基)-3-氟苯基)亞胺基)二甲基-λ
6-硫烷酮 (((2-(3-(2-(1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetyl)piperidin-4-yl)thiazol-4-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-3-fluorophenyl)imino)dimethyl-λ
6-sulfanone) (
Ia, 17.25 g, 86.0%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d
6): δ 7.96 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.16-7.22 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.6), 6.72-6.76 (1H, m), 6.14 (1H, dd, J = 9.2, 12.2 Hz), 5.55 (2H, dd, J = 44.2, 17.3 Hz,), 4.32-4.36 (1H, m), 3.94-4.00 (1H, m), 3.70 (1H, dd, J = 12.2, 16.6 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 9.2, 16.6 Hz), 3.25-3.42 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.11 (3H, s), 2.83-2.89 (1H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 1.74-1.84 (1H, m), 1.49-1.59 (1H, m).
MS: m/z 667.10 [M+1]
+
實例
2
:
1-(2-(3,5-
雙
(
三氟甲基
)-1H-
吡唑
-1-
基
)
乙醯基
)
哌啶
-4-
甲硫醯胺
(1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetyl)piperidine-4-carbothioamide) (IIa)
的製備
步驟 1a :1-(2-氯乙醯基)哌啶-4-甲腈 (1-(2-chloroacetyl)piperidine-4-carbonitrile) (3)的製備
方法
-1
:
哌啶-4-甲腈 (piperidine-4-carbonitrile) (
XIIa, 15 g, 136 mmol)以及40 %的碳酸鉀水溶液 (25.9 g, 74.9 mmol)的二氯甲烷 (75 mL)的混合物係冷卻至0-5 °C。2-氯乙醯氯 (2-chloroacetyl chloride) (
XIa, 10.83 ml, 136 mmol)的二氯甲烷 (25 mL)溶液係加入該反應混合物並攪拌2小時。反應完成後,反應混合物係以水 (75 mL)稀釋並於25 °C攪拌5分鐘。雙相的反應混合物係被分離,而水溶液層係以二氯甲烷 (2 x 50 mL)萃取。合併的有機層係以1N的鹽酸溶液 (10 mL)清洗並濃縮而得到1-(2-氯乙醯基)哌啶-4-甲腈 (1-(2-chloroacetyl)piperidine-4-carbonitrile) (
Xa, 20.5 g, 產率81 %)。
1 H-NMR(400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 4.10-4.03 (m, 2H), 3.77-3.60 (m, 3H), 3.52-3.46 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.03-1.80 (m, 4H); MS: 187.30 [M+1]
+
方法
-2
:
哌啶-4-甲腈 (piperidine-4-carbonitrile) (
XIIa, 0.5 g, 4.54 mmol)與碳酸鉀 (0.314 g, 2.269 mmol)的乙腈 (4 mL)的混合物係冷卻至10 °C。2-氯乙醯氯 (2-chloroacetyl chloride) (
XIa, 0.513 g, 4.54 mmol)的乙腈 (1 mL)溶液係加入該反應混合物並攪拌2小時。反應完成後,反應混合物係被過濾。過濾物係被濃縮而得到1-(2-氯乙醯基)哌啶-4-甲腈 (1-(2-chloroacetyl)piperidine-4-carbonitrile) (
Xa, 0.68 g, 產率81 %)。
1 H-NMR(400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 4.10-4.03 (m, 2H), 3.77-3.60 (m, 3H), 3.52-3.46 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.03-1.80 (m, 4H); MS: 186.85 [M+1]
+
步驟 -2a :1-(2-(3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-甲腈 (1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl) acetyl)piperidine-4-carbonitrile) (5)的製備
在1-(2-氯乙醯基)哌啶-4-甲腈 (1-(2-chloroacetyl)piperidine-4-carbonitrile) (
Xa, 100 g, 536 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺 (1000 mL)溶液中,係於20-25 °C加入3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑 (3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazole) (
IXa, 109 g, 536 mmol)以及碳酸鉀 (148 g, 1072 mmol)。反應混合物係加熱至60 °C並攪拌4小時。反應完成後,反應混合物係以水 (500 mL)稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 500 mL)萃取。合併的有機萃取物係以水 (2 x 200 mL)與鹽水溶液 (500 mL)清洗,並減壓濃縮而得到無色的黏性油狀物。於此黏性油狀物,係加入水 (500 mL),並於25-30 °C攪拌16小時。所得的漿狀物係被過濾,而所得的濕的濾餅係以水 (100 mL)清洗而得到1-(2-(3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-甲腈 (1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl) acetyl)piperidine-4-carbonitrile) (
VIIIa, 159 g, 449 mmol, 產率84 %)。
1 H-NMR(400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 6.95 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.71-3.64 (m, 3H), 3.49-3.46 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 4H); MS: 355.30 [M+1]
+
步驟 -3a :1-(2-(3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-甲硫醯胺 (1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetyl)piperidine-4-carbothioamide) (IIa)的製備
方法A:
於50 °C,將硫化氫(氣體)通入1-(2-(3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-甲腈 (1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl) acetyl)piperidine-4-carbonitrile) (
VIIIa, 100 g, 282 mmol)以及二乙胺 (31 g, 423 mmol)的乙醇 (1000 mL)溶液中30分鐘。反應混合物係進一步於50 °C攪拌10小時。反應完成後,來自反應混合的多餘的硫化氫氣體係被沖出。反應混合物係減壓濃縮而得到褐色的剩餘物。所得的剩餘物係於水中,在25-30 °C下攪拌過液而得到固體,固體係被過濾並以水 (200 mL)清洗,於減壓下乾燥而得到1-(2-(3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-甲硫醯胺 (1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl) acetyl)piperidine-4-carbothioamide) (
IIa, 92 g, 237 mmol, 產率84%)。
1 H-NMR(400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.33 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.84 (tt, J = 11.7, 3.8 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 30.4, 13.0 Hz, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H),
1 H-NMR(400 MHz, DMSO- d
6) δ 9.44 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.58 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 13.0, 10.5 Hz, 1H), 1.83-1.68 (m, 3H), 1.60-1.51 (m, 1H); MS: 389.25 [M+1]
+
方法B:
在高壓釜中,係將硫化氫氣體 (2.0 bar)通入1-(2-(3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-甲腈 (1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetyl)piperidine-4-carbonitrile) (
VIIIa, 100 g, 282 mmol)以及三乙胺 (28.6 g, 282 mmol)的甲醇 (600 mL)溶液。反應混合物係於減壓下 (2.0 bar)在70 °C攪拌12小時。反應完成後,來自反應混合物的多餘的硫化氫氣體係被安全的沖出。所得的反應混合物係於減壓下被濃縮。於60°C加入甲苯 (500 mL)。反應物料被逐漸冷卻至5-10 °C。所得的固體係被過濾,於減壓下乾燥而得到1-(2-(3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-甲硫醯胺 (1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl) acetyl)piperidine-4-carbothioamide) (
IIa, 103 g, 產率93.9%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO- d
6): δ 9.44 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.58 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 13.0, 10.5 Hz, 1H), 1.83-1.68 (m, 3H), 1.60-1.51 (m, 1H).
MS: m/z 389.25 [M+1]
+
方法C:
在高壓釜中,係將硫化氫氣體 (5.0 bar)通入1-(2-(3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-甲腈 (1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetyl)piperidine-4-carbonitrile) (
VIIIa, 40 g, 105 mmol)以及三乙胺 (10.63 g, 105 mmol)的乙酸乙酯 (240 mL)溶液。反應混合物係進一步於70 °C攪拌12小時。反應完成後,來自反應混合物的多餘的硫化氫氣體係被安全的沖出。所得的反應混合物係於減壓下被濃縮。於70°C加入正庚烷 (200 mL)。反應混合物係被逐漸冷卻至25-30 °C。所得固體係被過濾並減壓濃縮而得到1-(2-(3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-甲硫醯胺 (1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetyl)piperidine-4-carbothioamide) (
IIa, 31.15 g, 產率76%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO- d
6): δ 9.44 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.58 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 13.0, 10.5 Hz, 1H), 1.83-1.68 (m, 3H), 1.60-1.51 (m, 1H).
MS:m/z 388.75 [M+1]
+
方法D:
於1-(2-(3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-甲腈 (1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetyl)piperidine-4-carbonitrile) (
VIIIa, 10 g, 28.2 mmol)的乙醇 (25 mL)溶液中,係於25 °C加入五硫化二磷 (phosphorous pentasulfide) (6.27 g, 28.2 mmol)。反應混合物係於50 °C攪拌24小時。反應完成後,反應混合物係冷卻至25-30°並加入甲苯 (100 mL)。反應混合物係被過濾。所得的濕的濾餅係減壓濃縮而得到呈米白色固體1-(2-(3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-甲硫醯胺 (1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetyl)piperidine-4-carbothioamide) (
IIa, 8.7 g, 產率79%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO- d
6): δ 9.44 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.58 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 13.0, 10.5 Hz, 1H), 1.83-1.68 (m, 3H), 1.60-1.51 (m, 1H).
MS:m/z 388.95 [M+1]
+
方法E:
於1-(2-(3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-甲腈 (1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetyl)piperidine-4-carbonitrile) (
VIIIa, 0.5 g, 1.41 mmol)、氯化鎂 (0.27g, 2.82 mmol)、15-冠-5 (15-crown-5) (31 mg, 141 mmol)的DMF (5 mL)溶液中,係於25°C加入硫氫化鈉單水合物 (sodium hydrosulfide monohydrate) (0.23 g, 3.11 mmol)。反應混合物係於50 °C攪拌8小時。反應完成後,混合物係冷卻至25-30 °C並加入水 (25 mL)。反應混合物係以乙酸乙酯萃取並減壓濃縮而得到粗剩餘物,其再以管柱層析法純化而得到呈米白色固體的1-(2-(3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-甲硫醯胺 (1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetyl)piperidine-4-carbothioamide) (
IIa, 220 mg, 產率40%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO- d
6): δ 9.44 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.58 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 13.0, 10.5 Hz, 1H), 1.83-1.68 (m, 3H), 1.60-1.51 (m, 1H).
MS: m/z 388.75 [M+1]
+
1-(2-(3,5-
雙
(
三氟甲基
)-1H-
吡唑
-1-
基
)
乙醯基
)
哌啶
-4-
甲腈
(1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetyl)piperidine-4-carbonitrile) (VIIIa)
的一鍋式製備
步驟
-1
及
2
(原位操作):
方法A:
在哌啶-4-甲腈 (piperidine-4-carbonitrile) (
XIIa, 25 g, 227 mmol)的乙腈 (250 mL)溶液中,係加入碳酸鉀 (62.7 g, 454 mmol)並冷卻至0-5 °C。於10分鐘逐滴加入2-氯乙醯氯 (2-chloroacetyl chloride) (
XIa, 25.6 g, 227 mmol)。反應完成後,反應混合物係於0-5 °C攪拌1.5小時。反應完成後,係將額外的碳酸鉀 (62.7 g, 454 mmol)以及3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑 (3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazole) (
IXa, 46.3 g, 227 mmol)的乙腈 (50 mL)溶液加入反應混合物中。反應混合物係加溫至50 °C並繼續攪拌4小時。反應完成後,反應混合物係冷卻至25-30 °C並被過濾。所得的濕的濾餅係以乙腈 (150 mL)清洗。合併的過濾物係被濃縮而得到黏性的油狀物。於此黏性油狀物,係加入水 (125 mL)並攪拌16小時。所得的漿狀物係被過濾。濕的濾餅係以水 (50 mL)清洗,而剩餘物係於減壓下乾燥而得到1-(2-(3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-甲腈 (1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl) acetyl)piperidine-4-carbonitrile) (
VIIIa, 71 g, 200 mmol, 產率88 %)。
1 H-NMR(400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 6.95 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.71-3.64 (m, 3H), 3.49-3.46 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 4H); MS: 355.30 [M+1]
+
方法B:
在哌啶-4-甲腈 (piperidine-4-carbonitrile)
XIIa(25.0 g, 227 mmol)的乙腈 (250 mL)溶液中,係於0±5 °C在惰性氣氛下(N
2↑)加入無水粉末狀的碳酸鉀 (62.7 g, 454 mmol)。於0±5 °C,係將2-氯乙醯氯 (2-chloroacetyl chloride)
XIa(18.05 mL, 227 mmol)加入反應混合物中並再攪拌2小時。反應完成後,係於0±5 °C將第二批的無水粉末狀的碳酸鉀 (47.0 g, 340 mmol)並攪拌5分鐘,接著加入3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑 (3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazole)
IXa(46.3 g, 227 mmol)的乙腈 (50 mL)溶液。反應完成後,反應混合物係被加熱至50±5 °C並攪拌4小時。反應完成後,混合物係被冷卻至25±5 °C並被過濾。過濾物係以向下蒸餾的配置於減壓下餾除。IPA (50 mL, 2.0v)係於45±5 °C加入且混合物係攪拌30分鐘。反應混合物係冷卻至25±5 °C並加入第一批的水 (125 mL, 5.0v)。攪拌4小時之後,加入第二批的水 (75 mL, 3.0v)。反應混合物係於25±5 °C攪拌3小時。所得固體係被過濾,以水 (25 mL, 1.0v)清洗並於減壓下乾燥而得到呈米白色固體的1-(2-(3,5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-甲腈 (1-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl) acetyl)piperidine-4-carbonitrile)
VIIIa(65.0 g, 81%產率, HPLC純化後純度99.85 %)。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl
3): δ 6.95 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.71-3.64 (m, 3H), 3.49-3.46 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 4H).
MS: m/z 354.90 [M+1]
+
Claims (18)
- 一種式(I)化合物的製備方法, 其中, R 1係選自由以下所組成的群組:氫、鹵素、腈基、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6烷基亞磺醯基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烷氧基、C 2-C 6鹵烯基、C 2-C 6鹵炔基或C 3-C 6環烷基; n係選自0至3的整數; R a係選自由以下所組成的群組:氫或C 1-C 4烷基; R 2係選自由以下所組成的群組:鹵素、腈基、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 2-C 6鹵烯基、C 2-C 6鹵炔基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6鹵環烷基、C 1-C 6烷基亞磺醯基或C 1-C 6烷基磺醯基; m係選自0至3的整數; Q係選自-S(=O) 0-1(R 5)(=NR 4)或-N=S(=O) 0-1(R 6)(R 7); R 4係選自由以下所組成的群組:氫、腈基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷基-C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷基羰基或C 1-C 4鹵烷基羰基; R 5及R 6係個別選自由以下所組成的群組:C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷基-C 1-C 4烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 3-C 6鹵環烷基; R 7係選自由以下所組成的群組:C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷基-C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 3-C 6鹵環烷基或苯基;或者 R 6及R 7與其連接之S原子一起形成4至6員的一雜環,其中該雜環中的C原子可選擇性地被C(=O)或C(=S)取代;或者 R 5或R 6或R 7與R 2可形成4至6員的一雜環,其中該雜環中的C原子可選擇性地被C(=O)或C(=S)取代;或者 R 6或R 7與鄰接於被Q取代的C原子之C原子形成4至6員的一雜環,其中該雜環中的C原子可選擇性被C(=O)或C(=S)取代;其中,該雜環可選擇地被以下所組成的群組取代:鹵素、腈基、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4鹵烷基以及C 3-C 6鹵環烷基; 或其鹽、金屬錯合物、N-氧化物、異構物及同質多晶形物; 包括步驟: a) 使一式(III)的噁唑啉或其鹽 其中,X為鹵素;Q、R 2以及m係如上所定義, 與一式(II)化合物或其鹽,可選擇地於合適反應試劑與合適溶劑的存在下反應 其中,R 1、R a以及n係如上所定義; b) 使一式(V)的苯乙烯或其鹽 其中,Q、R 2以及m係如上所定義, 與一式(IV)的肟或其鹽,於合適的鹼及溶劑的存在下反應 其中,X為鹵素,而得到如步驟(a)所定義的該式(III)化合物或其鹽。
- 如請求項1或4所述的製備方法,其中該製備方法更包括製備該式(VB)化合物或其鹽的步驟: c) 使一式(XIII)化合物或其鹽 其中,R 2、R 5以及m係如請求項1所定義, 與一式R 4-Y化合物或其鹽,其中Y為X或合適的離去基;R 4係如請求項1所定義,在合適的鹼的存在下反應,而得到該式(VB)化合物或其鹽; d) 將該式(XIV)化合物或其鹽, 其中,R 2、R 5以及m係如請求項1所定義, 以一合適的氧化劑,在一銨離子源的存在下氧化,而得到如步驟(c)所定義的該式(XIII)化合物或其鹽; e) 使一式(XV)化合物或其鹽 其中,X為鹵素,R 2以及m係如請求項1所定義, 與一式R 5SH或R 5S-M化合物或其鹽,其中,M表示金屬以及R 5係如請求項1所定義,可選擇地在一合適的鹼的存在下反應,而得到如步驟(d)所定義的式(XIV)化合物或其鹽。
- 如請求項1或6所述的製備方法,其中該製備方法更包括製備該式(IIa)化合物或其鹽的步驟: i) 使一式(VIIIa)化合物或其鹽 與一硫源且可選擇地在一合適的反應試劑以及溶劑的存在下反應,而得到如請求項6所定義的一式(IIa)化合物或其鹽; ii) 使一式(X)化合物或其鹽 其中,X為鹵素; 與一式(IXa)或(IXa-a)化合物,可選擇地在一合適的鹼及一合適的溶劑的存在下反應, 其中,M +表示金屬離子; 而得到如步驟(i)所定義 的一式(VIIIa)化合物; iii) 使一式(XII)化合物或其鹽 與一式(XI),可選擇地在一合適的鹼及一合適的溶劑的存在下反應, 其中,X為鹵素, 而得到如步驟(ii)所定義的一式(X)化合物。
- 如請求項1所述的製備方法,其中該步驟(a)包括一反應試劑,選自四丁基溴化銨或鹽酸水溶液;以及一溶劑,選自乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或其混合物。
- 如請求項1所述的製備方法,其中該步驟(b)包括一鹼,選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰或碳酸鉀;以及一溶劑,選自乙腈、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺 (N,N-dimethylformamide)或其混合物。
- 如請求項3所述的製備方法,其中該步驟(I)包括一配位基,選自2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘 (2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl) (BINAP)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽 (4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene) (Xantphos)、1,2-二甲基乙烯基二胺 (1,2-dimethylethylenediamine) (DMEDA)或1,10-鄰二氮雜菲 (1,10-phenanthroline);一金屬催化劑,選自碘化亞銅 (CuI)、醋酸銅 (Cu(OAc) 2)或一水合硫酸銅 (CuSO 4.H 2O)、醋酸鈀或三(二亞苄基丙酮)二鈀 (tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)) [Pd 2(dba) 3];一鹼,選自叔丁氧基鈉、叔丁氧基鉀、碳酸鈉、碳酸銫或碳酸鉀;以及一溶劑,選自N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺 (N-methylformanilide)、N-甲基吡咯烷酮 (N-methylpyrrolidone)、甲苯、二甲苯、二噁烷或其混合物。
- 如請求項5所述的製備方法,其中該式R 5S-M化合物係硫烷氧化物的一鹼金屬鹽;其中該鹼金屬係選自鈉、鉀或鋰。
- 如請求項5所述的製備方法,其中該步驟(c)及步驟(e)包括一鹼,選自氫化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰或碳酸鉀。
- 如請求項5所述的製備方法,其中該步驟(d)包括一氧化劑,選自過氧化氫、次氯酸鈉、吡啶氯鉻酸鹽 (pyridinium chlorochromate)、五氧化二碘 (iodine pentoxide)、二氯碘苯 (iodobenzene dichloride)、雙(三氟乙酸)亞碘醯苯 (iodosobenzene bis(trifluoroacetate))、二乙酸亞碘醯苯 (iodosobenzene diacetate)、N-碘琥珀醯亞胺 (N-iodosuccinimide)或亞碘醯苯 (iodosylbenzene);以及銨離子源,選自胺基甲酸銨 (ammonium carbamate)、氫氧化銨、碳酸銨、氯化銨、硝酸銨、甲酸銨或醋酸銨。
- 如請求項7所述的製備方法,其中該步驟(i)包括一硫源,選自硫粉、硫化氫或其混合物;一反應試劑,選自四丁基溴化銨或鹽酸水溶液;以及一溶劑,選自乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或其混合物。
- 如請求項7所述的製備方法,其中該步驟(ii)及步驟(iii)包括一鹼,選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰或碳酸鉀;以及一溶劑,選自乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或其混合物。
- 一種式(III)化合物 其中, X為鹵素, R 2係選自由以下所組成的群組:鹵素、腈基、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 2-C 6鹵烯基、C 2-C 6鹵炔基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6鹵環烷基、C 1-C 6烷基亞磺醯基或C 1-C 6烷基磺醯基; m係選自0至3的整數; Q係選自-S(=O) 0-1(R 5)(=NR 4)或-N=S(=O) 0-1(R 6)(R 7); R 4係選自由以下所組成的群組:氫、腈基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷基-C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷基羰基或C 1-C 4鹵烷基羰基; R 5及R 6係個別選自由以下所組成的群組:C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷基-C 1-C 4烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 3-C 6鹵環烷基; R 7係選自由以下所組成的群組:C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷基-C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 3-C 6鹵環烷基或苯基;或者 R 6及R 7與其連接之S原子一起形成4至6員的一雜環,其中該雜環中的C原子可選擇性地被C(=O)或C(=S)取代;或者 R 5或R 6或R 7與R 2可形成4至6員的一雜環,其中該雜環中的C原子可選擇性地被C(=O)或C(=S)取代;或者 R 6或R 7與鄰接於被Q取代的C原子之C原子形成4至6員的一雜環,其中該雜環中的C原子可選擇性被C(=O)或C(=S)取代;其中,該雜環可選擇地被以下所組成的群組取代:鹵素、腈基、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4鹵烷基以及C 3-C 6鹵環烷基; 或其鹽、金屬錯合物、N-氧化物、異構物及同質多晶形物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN202111034193 | 2021-07-29 | ||
IN202111034193 | 2021-07-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202312878A true TW202312878A (zh) | 2023-04-01 |
Family
ID=83149194
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW111128688A TW202312878A (zh) | 2021-07-29 | 2022-07-29 | 包含噻唑—哌啶基化合物的苯基亞磺醯亞胺或磺醯亞胺(phenyl sulfilimines or sulfoximines)及其中間產物的製備方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
AR (1) | AR126601A1 (zh) |
TW (1) | TW202312878A (zh) |
WO (1) | WO2023007429A1 (zh) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008013622A2 (en) | 2006-07-27 | 2008-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal azocyclic amides |
US20120122928A1 (en) | 2010-08-11 | 2012-05-17 | Bayer Cropscience Ag | Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides |
WO2016024350A1 (ja) | 2014-08-13 | 2016-02-18 | 株式会社エス・ディー・エス バイオテック | 縮合11員環化合物及びそれらを含有する農園芸用殺菌剤 |
US20160242416A1 (en) * | 2015-02-23 | 2016-08-25 | E I Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal isoxazoline carbinols |
UY38941A (es) | 2019-11-11 | 2021-06-30 | Pi Industries Ltd | Nuevas sulfiliminas o sulfoximinas que contienen compuestos heterocíclicos fungicidas |
-
2022
- 2022-07-28 AR ARP220102016A patent/AR126601A1/es unknown
- 2022-07-28 WO PCT/IB2022/057001 patent/WO2023007429A1/en unknown
- 2022-07-29 TW TW111128688A patent/TW202312878A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR126601A1 (es) | 2023-10-25 |
WO2023007429A1 (en) | 2023-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110546153B (zh) | 制备旋光2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-鎓化合物的方法 | |
ES2524970T3 (es) | Procedimiento de preparación de compuestos de isoxazolina sustituidos y sus precursores | |
JP7073405B2 (ja) | キラル2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム化合物を製造する方法 | |
JP5955961B2 (ja) | N−置換1h−ピラゾール5−カルボニルクロリド化合物を製造するための方法 | |
JP6067733B2 (ja) | N置換1h−ピラゾール−5−カルボキシラート化合物及びその誘導体を製造する方法 | |
US10544121B2 (en) | Synthesis of 6-aryl-4-aminopicolinates and 2-aryl-6-aminopyrimidine-4-carboxylates by direct suzuki coupling | |
KR20210011918A (ko) | 안트라닐산 디아미드의 새로운 제조 방법 | |
TW202312878A (zh) | 包含噻唑—哌啶基化合物的苯基亞磺醯亞胺或磺醯亞胺(phenyl sulfilimines or sulfoximines)及其中間產物的製備方法 | |
TW202313564A (zh) | 新穎的苯乙烯化合物及其製備方法 | |
WO2023007427A1 (en) | Preparation of phenyl sulfilimines or sulfoximines containing thiazolyl-piperidinyl compounds and intermediates thereof | |
KR20160021456A (ko) | 피리딜히드라진으로부터 피리딜피라졸 화합물 및 그의 유도체의 제조 방법 | |
TWI813725B (zh) | 製備鄰甲醯氨基苯胺類化合物的新方法 | |
TWI797167B (zh) | 用於製備光學活性嘧啶鎓化合物之方法 | |
TWI780230B (zh) | 用於製備含硫之嘧啶鎓化合物之方法 | |
TW202328057A (zh) | 苯甲脒及其中間產物的製備方法 | |
US20220315551A1 (en) | 2-ALKYLCARBONYL[2,3-b]FURAN-4,9-DIONE PRODUCTION METHOD AND PRODUCTION INTERMEDIATE THEREFOR | |
BR112019021122B1 (pt) | Processo para preparar um composto de pirimidínio opticamente ativo e compostos opticamente ativos |