CN116947843A

CN116947843A - 3,5-二取代苯并噻（噁）唑类化合物及其合成与应用

Info

Publication number: CN116947843A
Application number: CN202310880646.2A
Authority: CN
Inventors: 姬志勤; 魏少鹏
Original assignee: Northwest A&F University
Current assignee: Northwest A&F University
Priority date: 2023-07-18
Filing date: 2023-07-18
Publication date: 2023-10-27

Abstract

本发明提供一种如式(I)所示的3,5‑二取代苯并噻(噁)唑类化合物及其合成与应用。本发明进一步提供了该类化合物的合成方法，以及制备方法中重要的中间体的合成。本发明公开的化合物具有优良的除草活性，且对主要的大田作物安全，可将其用作除草剂或加工成除草组合物制剂。

Description

3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物及其合成与应用

技术领域

本发明属于农药技术领域，涉及一类具有优良除草活性的化合物，具体涉及一种3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物、制备方法、组合物及其作为除草剂的用途。

背景技术

杂草是导致作物减产的重要因素之一。目前，使用化学除草剂是防治杂草的主要技术手段。随着除草剂的广泛使用，杂草对现有化学除草剂的抗性日益增强，抗性杂草的治理已成为农业生产中亟待解决的重要问题，开发具有新颖化学结构和作用机制的除草剂是解决这一问题的根本途径。

专利CN202211739793.X报道了一种结构新颖的N-吡啶基苯并噻唑-6-氧羧酸类衍生物。这类化合物对多种阔叶杂草和部分禾本科杂草表现出很高的除草活性。发明人经过详尽研究后发现，与专利CN202211739793.X公开的N-吡啶基苯并噻唑-6-氧羧酸类化合物相比，3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物具有更高的除草活性。因此，本发明意在给出3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物及其制备方法，以及该类化合物的除草活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一类结构新颖的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物。本发明还详细给出了3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物的合成路线与制备方法，以及除草组合物和应用。3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物及其衍生物，含3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物的组合物表现出优良的除草活性。

为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下。

一种如通式I所示的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物及其衍生物：

式(I)中：

X为O或S；

Y为C或N；

取代基R¹选自卤素或C_1～C₄卤代烷基；

取代基R²选自氢或卤素；

取代基R³、R⁴选自氢或C_1～C₆烷基；

取代基R⁵选自

作为取代基R⁵的进一步阐述，其中，

取代基R⁶选自氢、C_1～C₆烷基、C_3～C₆链烯基、C_3～C₆炔基、C_1～C₆卤代烷基、C_3～C₆卤代链烯基、C_3～C₆卤代炔基、C_1～C₆烷基羰基、苯基-C_1～C₆烷基羰基、C_1～C₆烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基-C_1～C₆烷氧基羰基、氰基C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷氧基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷氧基-C_1～C₆烷氧基-C_1～C₆烷基、二(C_1～C₆烷氧基)C_1～C₆烷基、C_1～C₆卤代烷氧基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆链烯氧基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆卤代链烯氧基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆链烯氧基-C_1～C₆烷氧基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷硫基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基亚磺酰基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基磺酰基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基羰基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基羰氧基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷氧基羰氧基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷氧基羰基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷氧基羰基-C_3～C₆链烯基、C_1～C₆烷氧基羰基-卤代C_3～C₆链烯基、C_1～C₆卤代烷氧基羰基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆链烯氧羰基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆炔氧羰基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基胺基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基胺基羰基-C_1～C₆烷基、二-C_1～C₆烷基胺基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆环烷基-C_1～C₆烷基；

或，R⁶选自苯基、苯基-C_1～C₄烷基；

或，R⁶选自5～6元杂环-C_1～C₆烷基；

或，R⁶选自-N＝C-R¹⁶R¹⁷，-CH₂-CH₂-O-N＝C-R¹⁸R¹⁹、-CH₂-CH₂-N＝C-R²⁰R²¹，其中，R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹相互独立地选自氢、C_1～C₄烷基、CN、-C(＝O)O-C_1～C₄烷基、苯基或取代苯基。

取代基R⁷、R⁹、R¹¹、R¹³和R¹⁴分别独立的选自氢或C_1～C₄烷基。

取代基R⁸、R¹⁰、R¹²和R¹⁵选自氢、C_1～C₆烷基、C_3～C₆链烯基、C_3～C₆炔基、C_1～C₆卤代烷基、C_3～C₆卤代链烯基、C_3～C₆卤代炔基、C_1～C₆烷基羰基、苯基-C_1～C₆烷基羰基、C_1～C₆烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基-C_1～C₆烷氧基羰基、氰基C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷氧基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷氧基-C_1～C₆烷氧基-C_1～C₆烷基、二(C_1～C₆烷氧基)C_1～C₆烷基、C_1～C₆卤代烷氧基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆链烯氧基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆卤代链烯氧基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆链烯氧基-C_1～C₆烷氧基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷硫基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基亚磺酰基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基磺酰基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基羰基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基羰氧基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷氧基羰氧基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷氧基羰基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷氧基羰基-C_2～C₆链烯基、C_1～C₆烷氧基羰基-卤代C_3～C₆链烯基、C_1～C₆卤代烷氧基羰基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆链烯氧羰基-C_1～C₆烷基、C_2～C₆炔氧羰基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基胺基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基胺基羰基-C_1～C₆烷基、二-C_1～C₆烷基胺基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆环烷基-C_1～C₆烷基；

或，R⁸、R¹⁰、R¹²和R¹⁵选自苯基、苯基-C_1～C₄烷基；

或，R⁸、R¹⁰、R¹²和R¹⁵选自5～6元杂环-C_1～C₆烷基；

或，取代基R⁷和R⁸，R¹⁴和R¹⁵分别形成5～7元碳环。

作为本发明的优选实施方案，取代基R¹选自卤素或C_1～C₂卤代烷基。特别优选地，R¹选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、二氟甲基或氯二氟甲基。最优选地，R¹选自三氟甲基或氯。

作为本发明的优选实施方案，取代基R²选自氢或卤素。特别优选地，R²选自氢、氟或氯。最优选地，R²选自氟或氯。

作为本发明的优选实施方案，取代基R³和R⁴独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基。最优选地，R³和R⁴独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基。

作为本发明的优选实施方案，所述取代基R⁶选自氢、C_1～C₄烷基、C_3～C₆链烯基、C_3～C₆炔基、C_1～C₄卤代烷基、C_3～C₆卤代链烯基、C_3～C₆卤代炔基、氰基C_1～C₄烷基、C_1～C₄烷氧基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷氧基-C_1～C₃烷氧基-C_1～C₃烷基、二(C_1～C₃烷氧基)C_1～C₃烷基、C_1～C₄卤代烷氧基-C_1～C₃烷基、C_3～C₆链烯氧基-C_1～C₃烷基、C_3～C₆卤代链烯氧基-C_1～C₃烷基、C_3～C₆链烯氧基-C_1～C₃烷氧基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷硫基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷基亚磺酰基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷基磺酰基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷基羰基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷基羰氧基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷氧基羰氧基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷氧基羰基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷氧基羰基-C_3～C₆链烯基、C_1～C₃烷氧基羰基-卤代C_3～C₆链烯基、C_1～C₃卤代烷氧基羰基-C_1～C₃烷基、C_3～C₆链烯氧羰基-C_1～C₃烷基、C_3～C₆炔氧羰基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷基胺基-C_1～C₃烷基、二-C_1～C₃烷基胺基-C_1～C₃烷基、C_3～C₆环烷基甲基、C_3～C₆环烷基乙基。更为优选地，R⁶选自氢、C_1～C₄烷基、C_3～C₆链烯基、C_3～C₆炔基、C_1～C₄卤代烷基、C_3～C₆卤代链烯基、C_3～C₆卤代炔基、C_1～C₄烷氧基-C_1～C₃烷基。最优选地，R⁶选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔丙基、1,1,1-三氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基。

或者，作为本发明的优选实施方案，所述取代基R⁶选自苯基和苄基，其中苯基和苄基的苯环上含有1～4个R²²取代基的苯基和苄基，其中取代基R²²选自氢、卤素、C_1～C₃烷基、C_1～C₃卤代烷基、C_1～C₃烷氧基、C_1～C₃卤代烷氧基、C_3～C₆卤代链烯基、C_3～C₆链烯氧基、C_1～C₃烷硫基。特别优选地，所述R²²选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基或二氟甲基。更优选地，所述R²²选自氢、氟、氯、甲基和三氟甲基。

或者，作为本发明的优选实施方案，所述取代基R⁶选自5～6元杂环甲基和5～6元杂环乙基，其中构成所述杂环的原子除了碳原子外，还具有1或2个选自-N-、-N＝N-、-O-、-S-的环成员，所述杂环上含有1～4个选自R²³的取代基。作为取代基R²³的进一步阐述，R²³选自氢、C_1～C₄烷基和C_1～C₃卤代烷基。优选地，R²³选自氢、甲基、乙基、丙基、三氟甲基或二氟甲基。更优选地，R²³选自氢、甲基或三氟甲基。

或者，作为本发明的优选实施方案，R⁶选自-N＝C-R¹⁶R¹⁷，-CH₂-CH₂-O-N＝C-R¹⁸R¹⁹、-CH₂-CH₂-N＝C-R²⁰R²¹，其中，R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹相互独立地优选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、CN、-C(＝O)O-甲基、-C(＝O)O-乙基、苯基、甲基苯基或卤代苯基。更为优选地，R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹相互独立地优选自氢、甲基、乙基、CN、苯基、甲基苯基或卤代苯基。

作为本发明的优选实施方案，取代基R⁷、R⁹、R¹¹、R¹³或R¹⁴选自甲基、乙基、丙基或异丙基。

作为本发明的优选实施方案，取代基R⁸、R¹⁰、R¹²和R¹⁵选自C_1～C₄烷基、C_3～C₆链烯基、C_3～C₆炔基、C_1～C₄卤代烷基、C_3～C₆卤代链烯基、C_3～C₆卤代炔基、氰基C_1～C₄烷基、C_1～C₄烷氧基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷氧基-C_1～C₃烷氧基-C_1～C₃烷基、二(C_1～C₃烷氧基)C_1～C₃烷基、C_1～C₄卤代烷氧基-C_1～C₃烷基、C_2～C₆链烯氧基-C_1～C₃烷基、C_2～C₆卤代链烯氧基-C_1～C₃烷基、C_2～C₆链烯氧基-C_1～C₃烷氧基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷硫基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷基亚磺酰基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷基磺酰基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷基羰基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷基羰氧基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷氧基羰氧基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷氧基羰基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷氧基羰基-C_2～C₆链烯基、C_1～C₃烷氧基羰基-卤代C_2～C₆链烯基、C_1～C₃卤代烷氧基羰基-C_1～C₃烷基、C_3～C₆链烯氧羰基-C_1～C₃烷基、C_3～C₆炔氧羰基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷基胺基-C_1～C₃烷基、二-C_1～C₃烷基胺基-C_1～C₃烷基、C_3～C₆环烷基甲基、C_3～C₆环烷基乙基。

更为优选地，取代基R⁸、R¹⁰、R¹²和R¹⁵选自：C_1～C₄烷基、C_3～C₆链烯基、C_3～C₆炔基、C_1～C₄卤代烷基、C_3～C₆卤代链烯基、C_1～C₄烷氧基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷氧基-C_1～C₃烷氧基-C_1～C₃烷基、二(C_1～C₃烷氧基)C_1～C₃烷基、C_1～C₄卤代烷氧基-C_1～C₃烷基、C_3～C₆链烯氧基-C_1～C₃烷基、C_3～C₆卤代链烯氧基-C_1～C₃烷基、C_3～C₆链烯氧基-C_1～C₃烷氧基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷基亚磺酰基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷基磺酰基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷氧基羰基-C_2～C₆链烯基、C_1～C₃烷氧基羰基-卤代C_2～C₆链烯基、C_1～C₃烷基胺基-C_1～C₃烷基、二-C_1～C₃烷基胺基-C_1～C₃烷基；

或者，作为本发明的优选实施方案，取代基R⁸、R¹⁰、R¹²和R¹⁵选自：苯环上不含或含有1～4个选自R²⁴取代基的苄基。优选地，取代基R²⁴选自卤素、C_1～C₃烷基和C_1～C₃卤代烷基。特别优选地，所述R²⁴选自氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基。更优选地，所述R²⁴选自氟和氯。

或者，作为本发明的优选实施方案，所述取代基R⁸、R¹⁰、R¹²和R¹⁵选自5～6元杂环甲基、5～6元杂环乙基，构成所述杂环的原子除了碳原子外，还具有1或2个选自-N-、-N＝N-、-O-、-S-的环成员，所述杂环上不含或含有1～4个选自R²⁵的取代基。作为取代基R²⁵的进一步阐述，R²⁵选自卤素、C_1～C₄烷基和C_1～C₃卤代烷基。优选地，R²⁵选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、三氟甲基或二氟甲基。更优选地，R²⁵选自甲基或三氟甲基。

作为本发明的优选实施方案，所述R⁷和R⁸，R¹⁴和R¹⁵分别形成5～7元碳环，构成所述5～7元碳环的原子除了碳原子外，还具有1或2个选自-N-，-N＝N-，-C(＝O)-，-O-，-S-的环成员。所述5～7元碳环上含有或不含1～4个选自R²⁶的取代基。作为取代基R²⁶的进一步阐述，R²⁶选自卤素、C_1～C₄烷基和C_1～C₃卤代烷基。优选地，R²⁶选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、三氟甲基或二氟甲基。更优选地，R²⁶选自氟、氯、甲基、三氟甲基或二氟甲基。

本发明进一步提供3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物的盐。具有如式(I)所示的化学结构式的化合物的盐，可以说是本发明所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物常规的衍生物。若本发明所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物具有可离子化官能团(比如，具有羧基)，则其可以以盐的形式使用，并具有本发明同样的技术效果。本发明所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物可通过常规方法形成相应的盐，该盐可以是任何形式的盐，例如，碱金属盐(如钠盐或钾盐)，碱土金属盐(如镁盐或钙盐)，或者铵盐(如二甲胺盐或三乙胺盐)。

本发明进一步提供3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物的异构体，或光学活性形式的衍生物。作为所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物的进一步研究，本领域普通技术人员通过常规技术手段，可以拆分或分离3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物的立体异构体。若本发明所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物能够形成几何异构体，例如E/Z异构体，本发明则还可以获得其纯异构体及其二者的混合物。

本发明所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物具有一个或多个手性中心。具有如式(I)所示的化学结构式的化合物作为对映体或非对映体存在。本领域普通技术人员通过常规技术手段，可以获得纯对映体、非对映体或者二者的混合物。特别地，当取代基R³和R⁴为不相同的基团时，R³和R⁴所连接的碳原子为手性碳，所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物因此存在R和S两种旋光异构体。基于这一角度，本发明所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物包含所有旋光异构体及其以任意比例组成的混合物。

需要说明的是，在式(I)所代表的所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物中，取代基R¹～R²⁶的定义中描述有机化合物结构类型的术语均为各基团成员的集合性术语。术语卤素在每种情况下表示氟、氯、溴、碘。所有烃链，例如所有烷基、链烯基、炔基、烷氧基链，可以是直链或支化的，前缀C_n～C_m在每种情况下表示该基团中的可能碳原子数目(m、n均表示正整数)。为更好地理解本发明，现对一些基团的含义进行示例性说明。

-C_1～C₄烷基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、CH(CH₃)-C₂H₅、CH₂-CH(CH₃)₂和C(CH₃)₃。

-C_1～C₆烷基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、CH(CH₃)-C₂H₅、CH₂-CH(CH₃)₂、C(CH₃)₃、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、-3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基。

-C_1～C₄卤代烷基：部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代的如上所述的-C_1～C₄烷基，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、溴甲基、碘甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、1-氟甲基-2-氟乙基、1-氯甲基-2-氯乙基、1-溴甲基-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、九氟丁基、1,1,2,2-四氟乙基和1-三氟甲基-1,2,2,2-四氟乙基。

-C_1～C₄烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基和1,1-二甲基乙氧基。

-C_1～C₆烷氧基：除如上所述的-C_1～C₄烷氧基外，还有例如：戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲氧基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。

-C_1～C₃卤代烷氧基：部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代的-C_1～C₃烷氧基，例如氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、一溴二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2,3-二氯丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、1-氯甲基-2-氯乙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基。

-C_1～C₄卤代烷氧基：部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代的如上所述的C_1～C₄烷氧基，例如氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、一溴二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2,3-二氯丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、1-氯甲基-2-氯乙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基和九氟丁氧基。

-C_1～C₆卤代烷氧基：除如上所述的C_1～C₄卤代烷氧基外，还有例如5-氟戊氧基、5-氯戊氧基、5-溴戊氧基、5-碘戊氧基、十一氟戊氧基、6-氟己氧基、6-氯己氧基、6-溴己氧基、6-碘己氧基和十二氟己氧基。

-C_1～C₄烷硫基：例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基和1,1-二甲基乙硫基。

-C_1～C₆烷硫基：除如上所述的-C_1～C₄烷硫基外，还有例如戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1,1,2-三甲基丙硫基、1,2,2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基和1-乙基-2-甲基丙硫基。

-C_1～C₆烷基亚磺酰基：例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、1-甲基乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、1-甲基丙基亚磺酰基、2-甲基丙基亚磺酰基、1,1-二甲基乙基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、3-甲基丁基亚磺酰基、2,2-二甲基丙基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、1,1-二甲基丙基亚磺酰基、1,2-二甲基丙基亚磺酰基、己基亚磺酰基、1-甲基戊基亚磺酰基、2-甲基戊基亚磺酰基、3-甲基戊基亚磺酰基、4-甲基戊基亚磺酰基、1,1-二甲基丁基亚磺酰基、1,2-二甲基丁基亚磺酰基、1,3-二甲基丁基亚磺酰基、2,2-二甲基丁基亚磺酰基、2,3-二甲基丁基亚磺酰基、3,3-二甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丁基亚磺酰基、2-乙基丁基亚磺酰基、1,1,2-三甲基丙基亚磺酰基、1,2,2-三甲基丙基亚磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基亚磺酰基和1-乙基-2-甲基丙基亚磺酰基。

-C_1～C₆烷基磺酰基：例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、1-甲基乙基磺酰基、丁基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基、2-甲基丙基磺酰基、1,1-二甲基乙基磺酰基、戊基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、1,1-二甲基丙基磺酰基、1,2-二甲基丙基磺酰基、2,2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1,1-二甲基丁基磺酰基、1,2-二甲基丁基磺酰基、1,3-二甲基丁基磺酰基、2,2-二甲基丁基磺酰基、2,3-二甲基丁基磺酰基、3,3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、1,1,2-三甲基丙基磺酰基、1,2,2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基磺酰基和1-乙基-2-甲基丙基磺酰基。

-C_1～C₄烷基胺基：例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、1-甲基乙基胺基、丁基胺基、1-甲基丙基胺基、2-甲基丙基胺基或1,1-二甲基乙基胺基。

-C_1～C₆烷基胺基：除如上所述的-C_1～C₄烷基胺基外，还有例如戊基胺基、丁基胺基、2-甲基丁基胺基、3-甲基丁基胺基、2,2-二甲基丙基胺基、1-乙基丙基胺基、己基胺基、1,1-二甲基丙基胺基、1,2-二甲基丙基胺基、1-甲基戊基胺基、2-甲基戊基胺基、3-甲基戊基胺基、4-甲基戊基胺基、1,1-二甲基丁基胺基、1,2-二甲基丁基胺基、1,3-二甲基丁基胺基、2,2-二甲基丁基胺基、2,3-二甲基丁基胺基、3,3-二甲基丁基胺基、1-乙基丁基胺基、2-乙基丁基胺基、1,1,2-三甲基丙基胺基、1,2,2-三甲基丙基胺基、1-乙基-1-甲基丙基胺基和1-乙基-2-甲基丙基胺基。

-二-C_1～C₄烷基胺基：例如N-甲基-N-甲基胺基、N-甲基-N-乙基胺基、N-甲基-N-丙基胺基、N-甲基-N-丁基胺基、N-乙基-N-乙基胺基、N-乙基-N-丙基胺基、N-乙基-N-丁基胺基、N-丙基-N-丙基胺基、N-丙基-N-丁基胺基、N-丁基-N-丁基胺基。

-二-C_1～C₆烷基胺基：除如上所述的二-C_1～C₄烷基胺基外，还有例如N-甲基-N-戊基胺基、N-甲基-N-(1-甲基丁基)胺基、N-甲基-N-(2-甲基丁基)胺基、N-甲基-(3-甲基丁基)胺基、N-甲基-N-(2,2-二甲基丙基)胺基、N-甲基-N-(1-乙基丙基)胺基、N-甲基-N-己基胺基、N-甲基-N-(1,1-二甲基丙基)胺基、N-甲基-N-(1,2-二甲基丙基)胺基、N-甲基-N-(1-甲基戊基)胺基、N-甲基-N-(2-甲基戊基)胺基、N-甲基-N-(3-甲基戊基)胺基、N-甲基-N-(4-甲基戊基)胺基、N-甲基-N-(1,1-二甲基丁基)胺基、N-甲基-N-(1,2-二甲基丁基)胺基、N-甲基-N-(1,3-二甲基丁基)胺基、N-甲基-N-(2,2-二甲基丁基)胺基、N-甲基-N-(2,3-二甲基丁基)胺基、N-甲基-N-(3,3-二甲基丁基)胺基、N-甲基-N-(1-乙基丁基)胺基、N-甲基-N-(2-乙基丁基)胺基、N-甲基-N-(1,1,2-三甲基丙基)胺基、N-甲基-N-(1,2,2-三甲基丙基)胺基、N-甲基-N-(1-乙基-1-甲基丙基)胺基、N-甲基-N-(1-乙基-2-甲基丙基)胺基、N-乙基-N-戊基胺基、N-乙基-N-(1-甲基丁基)胺基、N-乙基-N-(2-甲基丁基)胺基、N-乙基-N-(3-甲基丁基)胺基、N-乙基-N-(2,2-二甲基丙基)胺基、N-乙基-N-(1-乙基丙基)胺基、N-乙基-N-己基胺基、N-乙基-N-(1,1-二甲基丙基)胺基、N-乙基-N-(1,2-二甲基丙基)胺基、N-乙基-N-(1-甲基戊基)胺基、N-乙基-N-(2-甲基戊基)胺基、N-乙基-N-(3-甲基戊基)胺基、N-乙基-N-(4-甲基戊基)胺基、N-乙基-N(1,1-二甲基丁基)胺基、N-乙基-N-(1,2-二甲基丁基)胺基、N-乙基-N-(1,3-二甲基丁基)胺基、N-乙基-N-(2,2-二甲基丁基)胺基、N-乙基-N-(2,3-二甲基丁基)胺基、N-乙基-N-(3,3-二甲基丁基)胺基、N-乙基-N-(1-乙基丁基)胺基、N-乙基-N-(2-乙基丁基)胺基、N-乙基-N-(1,1,2-三甲基丙基)胺基、N-乙基-N-(1,2,2-三甲基丙基)胺基、N-乙基-N-(1-乙基-1-甲基丙基)胺基、N-乙基-N-(1-乙基-2-甲基丙基)胺基、N-丙基-N-戊基胺基、N-丁基-N-戊基胺基、N,N-二戊基胺基、N-丙基-N-己基胺基、N-丁基-N-己基胺基、N-戊基-N-己基胺基或N,N-二己基胺基。

-C_3～C₆链烯基：例如1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-以及-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。

-C_3～C₆卤代链烯基：部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代的如上所述的C_3～C₆链烯基，例如2-氯丙-2-烯-1-基、3-氯丙-2-烯-1-基、2,3-二氯丙-2-烯-1-基、3,3-二氯丙-2-烯-1-基、2,2,3-三氯丙-2-烯-1-基、2,3-二氯丁-2-烯-1-基、2-溴丙-2-烯-1-基、3-溴丙-2-烯-1-基、2,3-二溴丙-2-烯-1-基、3,3-二溴丙-2-烯-1-基、2,3,3-三溴丙-2-烯-1-基或2,3-二溴丁-2-烯-1-基。

-C_3～C₆炔基：例如1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。

-C_3～C₆卤代炔基：部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代的如上所述的C_3～C₆炔基，例如1,1-氟丙-2-炔-1-基、3-氯丙-2-炔-1-基、3-溴丙-2-炔-1-基、3-碘丙-2-炔-1-基、4-氟丁-2-炔-1-基、4-氯丁-2-炔-1-基、1,1-二氟丁-2-炔-1-基、4-碘丁-3-炔-1-基、5-氟戊-3-炔-1-基、5-碘戊-4-炔-1-基、6-氟己-4-炔-1-基或6-碘己-5-炔-1-基。

-C_3～C₆环烷基：具有3～6个环成员的单环饱和烃，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

5～6元杂环，包括饱和杂环和芳香杂环，例如5元饱和杂环：2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异噁唑烷基、4-异噁唑烷基、5-异噁唑烷基、2-异噻唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-噁唑烷基、4-噁唑烷基、5-噁唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、3-噁唑烷基、1,2,4-噁二唑烷-3-基、1,2,4-噁二唑烷-5-基、3-噻唑烷基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-3-基、1,2,4-噁二唑烷-2-基、1,2,4-噁二唑烷-4-基、1,3,4-噁二唑烷-2-基、1,2,4-噻二唑烷-2-基、1,2,4-噻二唑烷-4-基、1,3,4-噻二唑烷-2-基、1,2,4-三唑烷-1-基、1,3,4-三唑烷-2基；6元饱和杂环：1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1,3-二噁烷-5-基、1,4-二噁烷基、1,3-二噻烷-5-基、1,3-二噻烷基、1,3-氧硫杂环己烷-5-基、1,4-氧硫杂环己烷基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、3-四氢噻喃基、4-四氢噻喃基、1-六氢哒嗪基、3-六氢哒嗪基、4-六氢哒嗪基、1-六氢嘧啶基、2-六氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1,3,5-六氢三嗪-1-基、1,3,5-六氢三嗪-2-基、1,2,4-六氢三嗪-1-基、1,2,4-六氢三嗪-3-基、四氢-1,3-噁嗪-1-基、四氢-1,3-噁嗪-2-基、四氢-1,3-噁嗪-6-基、1-吗啉基、2-吗啉基、3-吗啉基；5元不饱和杂环：呋喃基(如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(如吡咯-2-基、吡咯-3-基)、吡唑基(如吡唑-3-基、吡唑-4-基)、异噁唑基(如异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基)、异噻唑基(如异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基)、咪唑基(如咪唑-2-基、咪唑-4-基)、噁唑基(如噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基)、噻唑基(如噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基)、噁二唑基(如1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基)、噻二唑基(如1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(如1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基)、1-四唑基；6元不饱和杂环：吡啶基(如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、哒嗪基(如哒嗪-3-基、哒嗪-4-基)、嘧啶基(如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)吡嗪-2-基、三嗪基(如1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基)。

基于前述各取代基团的定义与说明，本发明给出一些优选的、代表性的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物。

示例性地，优选如式(I)所示化合物A01-01～T21-150。鉴于本发明涉及的化合物数量较多，本发明具体的如式(I)所示化合物采用特定的编号予以表示。化合物编号由一个字母和两个数字字段组成。两个数字字段之间用短横线“-”连接。一个字母和两个数字字段组合后指定一个具体的化合物结构。具体地，字母A～T确定取代基R¹、R²，X和Y的类型，其含义如表1所示；化合物编号中字母后的两位数字01～21确定取代基R³和R⁴的类型，其含义如表2所示；化合物编号中最后的2～3位数字01～150确定取代基R⁵的类型，其含义如表3所示。

进一步地，以化合物A01-01为例，字母A的含义是指取代基R¹为CF₃，R²为Cl，X为S，Y为N；紧跟字母A后的两位数字01是指取代基R³为H和R⁴为H；短横线“-”后的两位数字01是指R⁵取代基具体是指表3中的序号01。

进一步地，以化合物T21-150为例，字母T的含义是指取代基R¹为Cl，R²为Cl，X为O，Y为C；紧跟字母T后的两位数字21是指取代基R³为-(CH₂)₃CH₃和R⁴为-(CH₂)₃CH₃；短横线“-”后的两位数字150是指R⁵取代基具体是指表3中的序号150。

表1，式(I)所示化合物中R¹、R²，X和Y的含义

序号

R¹

R²

X

Y

序号

R¹

R²

X

Y

A

CF₃

Cl

S

N

K

CF₃

Cl

O

N

B

CF₃

F

S

N

L

CF₃

F

O

N

C

CF₃

H

S

N

M

CF₃

H

O

N

D

Cl

F

S

N

Cl

F

O

N

E

Cl

S

N

O

Cl

O

N

F

CF₃

Cl

S

C

P

CF₃

Cl

O

C

G

CF₃

F

S

C

Q

CF₃

F

O

C

H

CF₃

H

S

C

R

CF₃

H

O

C

I

Cl

F

S

C

S

Cl

F

O

C

J

Cl

S

C

T

Cl

O

C

表2，式(I)所示化合物中R³和R⁴取代基的含义

表3，式(I)所示化合物中R⁵取代基的含义

本发明示例性地给出了部分3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物A01-01～T21-150。所列出的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物，尤其说明了取代基R³和R⁴分别独立的为氢或C_1～C₆(直链或支链)烷基，取代基R⁵可以为表3所示的任一基团。本领域普通技术人员，基于本发明的技术启示，可以对取代基R¹～R⁵的基团进行替换，有选择性地设计出更多的结构新颖的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物。

本发明进一步提供了3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物的化学合成方法。优选地，3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物的制备路线如Scheme 1和Scheme 2所示。需要说明的是，Scheme 1和Scheme 2所示的参数条件仅是一种示例性地说明，不应将此理解为本发明制备路线参数条件的选择范围仅限于示例性地说明。另外，制备路线Scheme 1和Scheme2中涉及到的反应物料、中间体、目标产物等中的取代基的含义，如上所述，在本发明中保持一致。

通式I-1～I-4所示的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物(目标产物)由3-吡啶(苯)基-5-羟基苯并噻(噁)唑酮(III)与中间体II反应制得。中间体通式II中的取代基Q为离去基团，通常为卤素(如氟、氯、溴或碘)、对甲苯磺酰基、甲基磺酰基等。

在制备目标产物I-1～I-4的反应中，反应温度范围为室温(25±1℃)至反应混合物沸点，优选60～180℃，特别优选80～150℃。本反应还需在合适的溶剂及碱存在条件下进行。

本制备路线中，合适的溶剂是指能够在反应条件下至少部分地，优选完全地溶解反应物II和III的溶剂。例如，合适的溶剂可以选自芳烃类溶剂如苯、氯苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯等；腈类溶剂如乙腈、丙腈等；酮类溶剂如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和叔丁基甲基酮等；卤代烃类溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等；以及N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)和二氧六环等。本领域普通技术人员，还可以使用所述溶剂的混合物。至于溶剂的混合比例，本领域普通技术人员可以通过有限次的试验予以获得。

本制备路线中，所用到的碱优选为无机碱，如碱金属和碱土金属氧化物如氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁等；碱金属和碱土金属氢化物如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙等；碱金属和碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙和碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠等；碱金属的有机酸盐如乙酸钾和乙酸钠等；碱金属的低级醇盐如叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠和甲醇钠等；以及氢氧化钠或氢氧化钾等。在一些实施例中，所用到的碱还可以用有机碱，例如三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、N-甲基吗啉和4-二甲胺基吡啶等。

本发明进一步给出了3-吡啶(苯)基-5-羟基苯并噻(噁)唑酮(III)的合成方法。

优选地，中间体3-吡啶(苯)基-5-羟基苯并噻唑酮(III-1/III-2)可由3-吡啶(苯)基-5-甲氧基苯并噻唑酮(IV-1/IV-2)在酸性体系中脱去5-位甲基，即得化合物III-1/III-2。本合成方法中，酸性体系优选为：HBr/水，BBr₃/二氯甲烷，AlCl₃/甲苯等。化合物III-1/III-2的合成反应温度通常为室温～120℃。反应时间通常为1～24h。

中间体3-吡啶(苯)基-5-羟基苯并噁唑酮(III-3/III-4)可由3-吡啶(苯)基-5-乙酰氧基苯并噁唑酮(IV-3/IV-4)在酸性或碱性体系中脱去5-位乙酰基，即得化合物III-3/III-4。本合成方法中，酸性体系优选为：HBr/水，HCl/水，TFA/水等；碱性体系优选为KOH/水，NaOH/水，Na₂CO₃/水等。合成化合物III-3/III-4的反应温度通常为室温～100℃。反应时间通常为1～24h。

进一步优选地，中间体3-吡啶(苯)基-5-甲氧基苯并噻唑酮(IV-1/IV-2)可由2-卤代吡啶(苯)衍生物(V)与5-甲氧基苯并噻唑-2(3H)酮(VI-1)反应制得。2-卤代吡啶(苯)衍生物(V)的取代基Q为离去基团，通常为卤素(如氟、氯、溴或碘)、对甲苯磺酰基、甲基磺酰基等。本反应温度通常设置为60～180℃，优选地，反应温度为80～150℃。反应时间通常为1～24h。

中间体3-吡啶(苯)基-5-乙酰氧基苯并噁唑酮(IV-3/IV-4)可由2-卤代吡啶(苯)衍生物(V)与5-乙酰氧基苯并噁唑-2(3H)酮(VI-2)反应制得。2-卤代吡啶(苯)衍生物(V)的取代基Q为离去基团，通常为卤素(如氟、氯、溴或碘)、对甲苯磺酰基、甲基磺酰基等。本反应温度通常为60～180℃，优选地，反应温度为80～150℃。反应时间通常为1～24h。

需要说明的是，上述反应还需在合适的溶剂中及碱、铜催化剂和配体存在的条件下进行。合适的溶剂是指能够在反应条件下至少部分地，优选完全地溶解反应物VI和V的溶剂。例如，合适的溶剂可以选自芳烃类溶剂如苯、氯苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯等；腈类溶剂如乙腈、丙腈等；酮类溶剂如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和叔丁基甲基酮等；卤代烃类溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等；以及N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)和二氧六环等。本领域普通技术人员，还可以使用所述溶剂的混合物。

本制备路线中，所用到的铜催化剂为铜粉、铜屑、CuI、CuBr、CuCl、CuSCN、CuCl₂、Cu₂O、CuSO₄·5H₂O、CuO、Cu(OAc)₂及Cu(acac)₂等；进一步优选地，铜催化剂选自CuI、CuBr、CuCl和CuSCN。

本制备路线中，所用到的配体为1,10-邻菲啰啉、N,N-二甲基甘氨酸、L-脯氨酸、N-甲基乙二胺、N-丁基乙二胺、N,N'-二甲基乙二胺、N,N-二甲基乙二胺、N,N'-二甲基-1,2-环己二胺、N,N'-二乙基-1,2-环己二胺、N,N'-二异丙基-1,2-环己二胺及1,2-环己二胺等。进一步优选地，配体选自N,N-二甲基甘氨酸、N,N'-二甲基乙二胺、N,N'-二甲基-1,2-环己二胺和1,2-环己二胺。

优选地，中间产物5-甲氧基苯并噻唑酮(VI-1)可由4-氯-3-硝基苯甲醚(VIII-1)经还原、环化生成2-巯基-5-甲氧基苯并噻唑(VII-1)，所得产物干燥后直接经KMnO₄氧化即可制得IV-1。

优选地，中间产物5-乙酰氧基苯并噁唑酮(VI-2)可由3-硝基-4-羟基-苯乙酮(VIII-2)经过氧化反应生成3-硝基-4-羟基-苯乙酸酯(VII-2)，所得产物重结晶后经SnCl₂还原，CDI关环即可制得VI-2。

制备路线Scheme 1～Scheme 2的起始反应原料4-氯-3-硝基苯甲醚(VIII-1)和3-硝基-4-羟基-苯乙酮(VIII-2)为规模化市售产品，可以通过商业化途径大量获得。

需要说明的是，3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物存在异构体或光学活性形式的衍生物。特别地，当所述R³和R⁴为不相同的基团时，R³和R⁴所连接的碳原子为手性碳，式I所示3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物存在R-和S-两种光学异构体。本发明还进一步提供了3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物光学异构体的化学合成方法，制备路线如Scheme 3所示。

需要说明的是，Scheme 3是以R-异构体(R-I)为例对光学纯的R-异构体的制备方法加以说明。Scheme 3所示的参数条件仅是一种示例性地说明，不应将此理解为本发明制备路线参数条件的选择范围仅限于示例性地说明。另外，制备路线Scheme 3中涉及到的反应物料、中间体、目标产物等中的取代基的含义在本发明中保持一致。

3-吡啶(苯)基-5-羟基苯并噻(噁)唑酮(III)与相应的(S)-(-)-α-取代物(S-II)反应，经SN₂取代反应历程，手性底物发生构型翻转得到R构型产物(R-I)。中间体S-II中Q取代基为卤素、对甲苯磺酰基、甲基磺酰基等。本反应温度通常设置为60～180℃，优选地，反应温度为80～150℃。反应时间通常为1～24h。本反应还需在合适的溶剂中及碱存在的条件下进行。

本反应优选为在无机碱存在下的有机溶剂中进行。常用的有机溶剂优选为脂肪烃类溶剂如戊烷、己烷、环己烷和C_5～8链烷烃的混合物；腈类溶剂如乙腈、丙腈等；芳烃类溶剂如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯等；以及N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)和二氧六环。本反应还可以使用所述有机溶剂的混合物。

本反应合适的碱选自无机碱。碱金属和碱土金属氧化物如氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁等；碱金属和碱土金属氢化物如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙等；碱金属和碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙和碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠，碱金属的有机酸盐如乙酸钾和乙酸钠，碱金属的低级醇盐如叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠和甲醇钠，以及氢氧化钠或氢氧化钾等。

本专利发明人进一步探究了3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物的农用生物活性。经试验得出，3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物具有优良的除草活性。在0.01～1000g/ha的施药量时，优选1～500g/ha的施药量，采用式(I)所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物处理杂草后数小时即可观察到明显症状，1～3天杂草即可死亡。研究发现，如式(I)所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物对多种阔叶杂草和部分禾本科杂草具有极为高效的除草活性，可用于防治对现有除草剂产生抗性的杂草，尤其适用于防治对ALS抑制剂、PSII抑制剂、ACCase抑制剂以及EPSP抑制剂等多类除草剂产生抗性的杂草。

特别地，本专利发明人还探究了3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物不同异构体间的除草活性差异。研究发现，R-异构体的活性优于S-异构体。这意味着R-异构体的苯并噻唑类化合物在实现同等杂草防治效果时所需施药量更低，表现出更好的环境和生态效益。

在本发明中，所述杂草应具有最为广泛或较为广泛的含义，包括在不希望的地方生长的所有类型的植物种类。本发明将所述“不希望的地方”分为田间作物生长场所和非耕作作物场所。田间作物生长场所是指通常意义上的田间或大田。非耕作作物场所是指除田间作物生长场所之外的，不希望杂草生长的地方，包括葡萄园、苹果园、柑橘园、香蕉培育场、咖啡种植场、茶叶种植场、橡胶种植场、油棕种植场、椰子种植场等场所。

本发明所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物可以作为一种药物(比如除草剂)，或者是药物的活性成分，并将其在在农业上的使用。具体地，用于防治下述田间作物的阔叶杂草、禾本科杂草。

双子叶植物纲中的作物属：棉属，大豆属，甜菜属，菜豆属，豌豆属，茄属，亚麻属，番茄属，落花生属，芸苔属，莴苣属，香瓜属，南瓜属等。

单子叶植物纲中的作物属：稻属，玉蜀黍属，小麦属，大麦属，燕麦属，稷属，甘蔗属，凤梨属，天门冬属，葱属等。

双子叶植物纲的杂草属：白芥属，芥属，猪殃殃属，繁缕属，藜属，地肤属，荨麻属，千里光属，苋属，马齿苋属，苍耳属，番薯属，蓼属，豚草属，蓟属，苦苣菜属，茄属，婆婆纳属，曼陀罗属，堇菜属，罂粟属，矢车菊属，牛腾菊属，节节菜属，母草属，田菁属，车轴草属，苘麻属，野芝麻属，母菊属，蒿属，牵牛属等。

单子叶植物纲的杂草属：稗属，狗尾草属，稷属，马唐属，梯牧草属，早熟禾属，羊毛属，黑麦草属，雀麦属，燕麦属，莎草属，蜀黍属，冰草属，雨久花属，飘拂草属，慈姑属，藨草属，雀稗属，鸭嘴草属，剪股颖属，看麦娘属，狗牙根属，鸭跖草属，臂形草属，千金子属等。

进一步地，如式(I)所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物，及其以如式(I)所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物为组分的所述除草组合物(除草剂)，可以用于防除下述代表性的农田杂草。所述农田杂草包括常见的：稗草、眼子菜、鸭舌草、异型莎草、扁秆蔗草、千金子、野燕麦、马唐、蟋蟀草、狗尾草、看麦娘、播娘蒿、荠菜、独行菜、葎草、萹蓄、田旋花、卷茎蓼、香附子、藜、酸模叶蓼、反枝苋、马齿苋、凹头苋、菟丝子、苘麻、猪殃殃、鱧肠、苍耳、狗牙根、白茅、龙葵、牛繁缕、飞机草、盛红蓟、圆叶节节菜、艾蒿、蒲公英、一年蓬、泥胡菜、茵陈、苦荬菜、小蓟、大蓟、香薷、水苏、铁苋菜等。

基于式(I)所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物的除草活性，以及其作为农用除草剂的用途，本发明提供一种除草组合物。所述除草组合物含有所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物或其盐，农业上可接受的载体和(或)助剂，以及除草剂安全剂。关于所述除草组合物在农业上的使用方法，发明人通过试验获知，采用苗后茎叶喷雾的方法施于杂草或土壤上，可以获得较好的除草效果。

本领域普通技术人员易于知晓，除草理想效果的获得受到多种因素的影响。这不仅与具体的所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物或其盐的用量密切相关，还与欲保护的作物、欲防治的杂草、杂草生长程度、气候条件、施药方法、采用的剂型等存在不容忽视的关联性。如上所述，优选1～500g/ha的施药量，所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物或其盐同时具有很好的苗后除草活性。在温度和光照适合的条件下，在很低剂量下仍具有很好的除草效果。

进一步优选地，作为除草组合物使用的所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物或其盐的用量为1～150g/ha。在所述组合物中，所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物或其盐的重量百分含量建议在0.1％～99.0％之间。

本领域普通技术人员应当知晓，本发明所提供的组合物作为农用除草剂的用途，通常以制剂的形式在农业上使用。所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物或其盐，作为活性组分溶解或分散于载体中或配制成适宜的制剂以便作为除草剂使用时更易于分散。除草剂制剂可被制成可湿性粉剂、水分散粒剂、水乳剂、可分散油悬浮剂、乳油或悬浮剂中的任何一种剂型，但并不限定于此。对制剂加工领域的技术人员来说，可以选用一种或多种适宜的载体或助剂，加工成农业上可接受的除草剂剂型。

以乳油为例，本领域技术人员很熟悉使用相应的乳化剂或分散介质完成本发明。可使用的非离子型乳化剂如农乳700#(通用名：烷基酚甲醛树脂聚氧乙烯醚)、农乳2201、斯盘-60#(通用名：失水山梨醇硬脂酸酯)、吐温-60#(通用名：聚氧乙烯失水山梨醇硬脂酸酯)、农乳1601#(通用名：三苯乙基苯酚聚氧丙烯聚氧乙烯嵌段聚合物)、TERSPERSE 4894中的一种或多种；可使用的阴离子型乳化剂如十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠；可使用的分散介质如中到高沸点的矿物油馏分，例如煤油、柴油，植物油，例如大豆油、菜籽油、棉籽油、玉米油、蓖麻油、棕榈油、环氧大豆油、油酸甲酯及其甲酯化油类，脂肪族、环状和芳香烃类，例如甲苯、石蜡、四氢萘、烷基化萘；醇类，例如乙醇、丙醇、丁醇、苄醇、环己醇；酮类，如环己酮；酯类溶剂如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯、乙酸乙酯、苯甲酸甲酯；以及它们的混合物。

以水分散粒剂为例，本领域技术人员很熟悉使用相应的载体或助剂完成本发明。分散剂如聚羧酸盐(比如TERSPERSE 2700、T36、GY-D06等)、木质素磺酸盐、烷基萘磺酸盐中一种或多种；润湿剂如烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、萘磺酸盐中一种或多种；崩解剂如硫酸铵、尿素、蔗糖、葡萄糖中一种或多种；粘结剂如硅藻土、玉米淀粉、聚乙烯醇(PVA)、羧甲基(乙基)纤维素类中的一种或多种；安全剂MON13900(孟山都公司产品)；填料如硅藻土、高岭土、白炭黑、轻钙、滑石粉、凹凸棒土、陶土一种或多种。

以可湿性粉剂为例，本领域技术人员很熟悉使用相应的载体或助剂完成本发明。可使用的分散剂如聚羧酸盐类(TERSPERSE 2700、T36、GY-D06等)、木质素磺酸盐类(Ufoxane 3A、Borresperse NA、Borresperse CA-SA等)、萘和烷基萘甲醛缩合物磺酸盐类(NNO、MF、Morwet D-425、Tamol NN、TERSPERSE2020等)、拉开粉BX(二丁基萘磺酸钠)、EO-PO嵌段聚醚类、烷基酚聚氧乙烯基醚磷酸酯、烷基酚聚氧乙烯基醚甲醛缩合物硫酸盐(SOPA)中一种或多种；润湿剂如硫酸盐类(K-12)、磺酸盐类(ABS-Na、BX、Terwet1004等)、复合润湿剂(Morwet EFW)中一种或多种；填料如硅藻土、高岭土、轻钙、滑石粉、白炭黑、凹凸棒土、陶土、硫酸铵、尿素、蔗糖、葡萄糖、玉米淀粉、硫酸钠、多聚磷酸钠等一种或多种。

以可分散油悬浮剂为例，本领域技术人员很熟悉使用相应的载体或助剂完成本发明。可使用分散剂如聚羧酸盐、木质素磺酸盐、烷基萘磺酸盐(扩散剂NNO)、TERSPERSE 2020(烷基萘磺酸盐类)中一种或多种；乳化剂如农乳700#(通用名：烷基酚甲醛树脂聚氧乙烯醚)、农乳2201、斯盘-60#(通用名：失水山梨醇硬脂酸酯)、吐温-60#(通用名：聚氧乙烯失水山梨醇硬脂酸酯)、农乳1601#(通用名：三苯乙基苯酚聚氧丙烯聚氧乙烯嵌段聚合物)、TERSPERSE 4894中的一种或多种；润湿剂如烷基酚聚氧乙烯基醚甲醛缩合物硫酸盐、烷基酚聚氧乙烯基醚磷酸酯、苯乙基酚聚氧乙烯基醚磷酸酯、烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、萘磺酸盐、TERSPERSE 2500中一种或多种；增稠剂如黄原胶、聚乙烯醇、膨润土、硅酸镁铝中一种或多种；防腐剂如甲醛、苯甲酸、苯甲酸钠中一种或多种；安全剂MON13900；消泡剂如有机硅类消泡剂；防冻剂如乙二醇、丙二醇、甘油、尿素、无机盐类如氯化钠中一种或多种；水为去离子水。

以悬浮剂为例，选用的分散剂如聚羧酸盐、木质素磺酸盐、烷基萘磺酸盐(扩散剂NNO)、TERSPERSE 2020(烷基萘磺酸盐类)中一种或多种；乳化剂如BY(蓖麻油聚氧乙烯醚)系列乳化剂(BY-110、BY-125、BY-140)、农乳700#(通用名：烷基酚甲醛树脂聚氧乙烯醚)、农乳2201、斯盘-60#(通用名：山梨醇酐单硬脂酸酯)、吐温-60#(通用名：失水山梨醇单硬脂酸酯聚氧乙烯醚)、农乳1601#(通用名：苯乙基苯酚聚氧乙烯聚氧丙烯醚)、TERSPERSE 4894中的一种或多种；润湿剂如烷基酚聚氧乙烯基醚甲醛缩合物硫酸盐、烷基酚聚氧乙烯醚磷酸酯、苯乙基酚聚氧乙烯基醚磷酸酯、烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、萘磺酸盐、TERSPERSE 2500(美国亨斯迈公司出品)中一种或多种；增稠剂如白炭黑、聚乙烯醇、膨润土、硅酸镁铝中一种或多种；安全剂MON13900；防冻剂如乙二醇、丙二醇、甘油、尿素、无机盐类如氯化钠中一种或多种；分散介质如大豆油、菜籽油、棉籽油、玉米油、蓖麻油、棕榈油、环氧大豆油、油酸甲酯及其甲酯化油类、柴油、机油、矿物油，及酯类溶剂如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯、乙酸乙酯、苯甲酸甲酯中一种或多种。

与现有技术相比，本发明的有益效果或优点：

本发明首次提出了如式(I)所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物或其盐的化学结构、除草剂组合物及其在除草方面的用途。

本发明还进一步给出了所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物的合成制备工艺，原料来源广泛，价格低廉，合成路线短，反应后处理简单，收率高，大规模工厂化合成易于实现。

所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物或其盐用于防除田间作物生长场所、非耕作作物场所的杂草，具有作用速度快、除草活性高的特点，并可用于防治对现有除草剂产生抗性的杂草，尤其适用于防治对ALS抑制剂、PSII抑制剂、ACCase抑制剂以及EPSP抑制剂类除草剂产生抗性的杂草。将所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物或其盐作为除草组合物的组分，作为组合物使用，对田间作物生长场所、非耕作作物场所的杂草同样表现出较好的防除效果。这充分说明在新的除草剂的开发上，所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物或其盐具有优异的开发潜力，为开发创制新的绿色化学农药提供了一种新的思路。

所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物或其盐的组合物，可以加工成符合农业生产需求的乳油、悬浮剂、水分散粒剂、可湿性粉剂或可分散油悬浮剂剂型等多种剂型，符合农药制剂的安全性要求。

所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物或其盐，以及将其制备成除草剂(除草组合物)，对多种杂草表现出优异的除草活性。本发明为抗性杂草的治理提供了一种有效的解决方案。

具体实施方式

为了便于理解本发明的目的、技术方案及其效果，现结合实施例对本发明做进一步详细阐述。

化合物合成实施例

实施例1中间体5-甲氧基苯并噻唑-2(3H)-酮(VI-1)的制备

称取38.4g硫溶于144g Na₂S·9H₂O的120mL水溶液中，加热搅拌至硫完全溶解后，冷却至室温制得多硫化钠溶液。将多硫化钠溶液转移至500mL三口瓶中，加入37.6g 4-氯-3-硝基苯甲醚(VIII-1)，剧烈搅拌下加入24.2g CS₂，加热回流5h。反应结束后，将反应液冷却至室温，转至1000mL烧杯中，用水稀释至600mL后，再用1.0M HCl调节pH至酸性，过滤，滤饼用清水洗涤后转入500mL三口瓶中，加入400mL水和40mL 25％氨水，加热至80℃搅拌30min，趁热过滤，收集滤液。滤液用浓HCl调节pH至酸性，再次过滤，滤饼用清水洗涤后干燥得5-甲氧基-苯并噻唑-2(3H)-硫酮(VII-1)35.4g，收率89.8％。

在500mL三口瓶中，依次加入17.6g 5-甲氧基-苯并噻唑-2(3H)-硫酮(VII-1)，7.11g KOH和60mL水，搅拌溶解后用水稀释至200mL，缓慢滴加150mL KMnO₄(33g)水溶液，滴加过程中用滤纸进行检测，当滤纸呈粉红色时，停止滴加KMnO₄，继续搅拌5.0min后，再测一次，仍为粉红色时，停止反应。减压抽滤，滤饼多次用清水洗涤，收集滤液，滤液用浓HCl调pH至1.0，加热回流约5h(pH试纸检测冷凝管口无酸性气体放出)后终止反应，反应液冷却至室温，析出结晶11.8g，即为5-甲氧基苯并噻唑-2(3H)-酮(VI-1)，纯度98％，收率73.1％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.34(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),6.51(d,J＝2.0Hz,1H),3.73(s,3H).HRMS:C₈H₈NO₂S[M+H]⁺,计算值:182.0276,实测值:182.0255.

实施例2中间体5-乙酰氧基苯并噁唑-2(3H)-酮(VI-2)的制备

在500mL圆底烧瓶中依次加入36.2g 3-硝基-4-羟基苯乙酮(VIII-2)，51.6gmCPBA和200mL二氯甲烷，室温搅拌2h后，回流72h。反应结束后冷却至室温，反应混合液依次用饱和Na₂SO₃溶液，饱和NaHCO₃溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥浓缩，乙酸乙酯重结晶得33.6g，即3-硝基-4-羟基-苯乙酸酯(VII-2)，纯度98％，收率85.3％。

在500mL圆底烧瓶中依次加入19.7g 3-硝基-4-羟基-苯乙酸酯(VII-2)，57g无水氯化亚锡和300mL乙酸乙酯，N₂保护下回流12h后，冷却反应液至室温，加入48g CDI，N₂保护下回流12h。反应液冷却至室温后，减压抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，乙酸乙酯相用饱和NaHCO₃溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥浓缩得5-乙酰氧基苯并噁唑-2(3H)-酮(VI-2)10.7g，收率55.4％。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:11.72(s,1H),7.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.08(d,J＝6.8Hz,1H),6.90(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),2.25(s,3H).HRMS:C₉H₈NO₄[M+H]⁺,计算值:194.0453,实测值:194.0460.

实施例3中间体3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲氧基苯并噻唑-2(3H)-酮(IV-1a)的制备

在100mL三口瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和181mg(1.0mmol)5-甲氧基苯并噻唑-2(3H)-酮(VI-1)，80℃油浴搅拌30min后，加入238mg(1.1mmol)2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(V-1a)，110℃油浴搅拌12h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。粗样品经乙醇重结晶得终产物325mg，收率90.3％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.82(d,1.6Hz,1H),8.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝1.6Hz,1H),6.31(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),3.80(s,3H).HRMS:C₁₄H₉ClF₃N₂O₂S[M+H]⁺,计算值:361.0025,实测值:361.0033.

实施例4中间体3-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲氧基苯并噻唑-2(3H)-酮(IV-1b)的制备

在100mL三口瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和181mg(1.0mmol)5-甲氧基苯并噻唑-2(3H)-酮(VI-1)，80℃油浴搅拌30min后，加入201mg(1.1mmol)2,3-二氟-5-三氟甲基吡啶(V-1b)，110℃油浴搅拌12h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。粗样品经乙醇重结晶得终产物307mg，收率89.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),3.79(s,3H).HRMS:C₁₄H₉F₄N₂O₂S[M+H]⁺,计算值:345.0321,实测值:345.0331.

实施例5中间体5-甲氧基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯并噻唑-2(3H)-酮(IV-1c)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和181mg(1.0mmol)5-甲氧基苯并噻唑-2(3H)-酮(VI-1)，80℃油浴搅拌30min后，加入199mg(1.1mmol)2-氯-5-三氟甲基吡啶(V-1c)，140℃油浴搅拌18h。冷却反应混合物，用1.0M HCl调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。粗样品经乙醇重结晶得终产物245mg，收率75.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),6.75(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),3.80(s,3H).HRMS:C₁₄H₁₀F₃N₂O₂S[M+H]⁺,计算值:327.0415,实测值:327.0420.

实施例6中间体3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基苯并噻唑-2(3H)-酮(IV-1d)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和181mg(1.0mmol)5-甲氧基苯并噻唑-2(3H)-酮(VI-1)，80℃油浴搅拌30min后，加入164mg(1.1mmol)5-氯-2,3-二氟吡啶(V-1d)，110℃油浴搅拌12h。冷却反应混合物，用1.0M HCl调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。粗样品经乙醇重结晶得终产物274mg，收率88.5％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.50(d,J＝2.4Hz,1H),3.79(s,3H).HRMS:C₁₃H₉ClFN₂O₂S[M+H]⁺,计算值:311.0057,实测值:311.0049.

实施例7中间体3-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲氧基苯并噻唑-2(3H)-酮(IV-1e)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和181mg(1.0mmol)5-甲氧基苯并噻唑-2(3H)-酮(VI-1)，80℃油浴搅拌30min后，加入183mg(1.1mmol)3,5-二氯-5-氟吡啶(V-1e)，110℃油浴搅拌12h。冷却反应混合物，用1.0M HCl调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。粗样品经乙醇重结晶得终产物286mg，收率87.7％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.55(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.76(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.69-6.73(m,1H),6.26(dd,J＝14.4,2.8Hz,1H),3.79(s,3H).HRMS:C₁₃H₉Cl₂N₂O₂S[M+H]⁺,计算值:326.9762,实测值:326.9774.

实施例8中间体3-(2-氯-4-(三氟甲基)-苯基)-5-甲氧基苯并噻唑-2(3H)-酮(IV-2a)的制备

在100mL三口瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和181mg(1.0mmol)5-甲氧基苯并噻唑-2(3H)-酮(VI-1)，80℃油浴搅拌30min后，加入218mg(1.1mmol)2-氯-4-三氟甲基氟苯(V-2a)，140℃油浴搅拌18h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。粗样品经乙醇重结晶得终产物246mg，收率68.3％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.90(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.74-6.80(m,1H),6.46(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.79(s,3H).HRMS:C₁₅H₁₀ClF₃NO₂S[M+H]⁺,计算值:360.0073,实测值:360.0058.

实施例9中间体5-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)-苯基)苯并噻唑-2(3H)-酮(IV-2c)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入10mg(0.05mmol)CuI，9mg(0.1mmol)N,N′-二甲基乙二胺，276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的甲苯溶液，室温搅拌30min后，加入199mg(1.1mmol)5-甲氧基苯并噻唑-2(3H)-酮(VI-1)，加入272mg(1.0mmol)4-碘三氟甲苯(V-2c)，110℃油浴搅拌8h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。粗样品经乙醇重结晶得终产物218mg，收率67.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.68-7.71(m,3H),7.56-7.58(m,2H),7.14(d,J＝1.6Hz,1H),6.91(dd,J＝6.4,1.6Hz,1H),3.79(s,3H).HRMS:C₁₅H₁₁F₃NO₂S[M+H]⁺,计算值:326.0463,实测值:326.0455.

实施例10中间体3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-乙酰氧基苯并噁唑-2(3H)-酮(IV-3a)的制备

在100mL三口瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和193mg(1.0mmol)5-乙酰氧基苯并噁唑-2(3H)-酮(VI-2)，80℃油浴搅拌30min后，加入238mg(1.1mmol)2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(V-1a)，110℃油浴搅拌12h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。粗样品经乙醇重结晶得终产物345mg，收率92.7％。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.26(s,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(d,J＝2.5Hz,1H),6.93(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),2.26(s,3H).HRMS:C₁₅H₉ClF₃N₂O₄[M+H]⁺,计算值:373.0203,实测值:373.0214.

实施例11中间体5-乙酰氧基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯并噁唑-2(3H)-酮(IV-3c)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和193mg(1.0mmol)5-乙酰氧基苯并噁唑-2(3H)-酮(VI-2)，80℃油浴搅拌30min后，加入199mg(1.1mmol)2-氯-5-三氟甲基吡啶(V-1c)，140℃油浴搅拌18h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。粗样品经乙醇重结晶得终产物221mg，收率65.8％。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),6.77(d,J＝2.5Hz,1H),6.65(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),2.25(s,3H).HRMS:C₁₅H₁₀F₃N₂O₄[M+H]⁺,计算值:339.0593,实测值:339.0599.

实施例12中间体3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-乙酰氧基苯并噁唑-2(3H)-酮(IV-4a)的制备

在100mL三口瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和193mg(1.0mmol)5-乙酰氧基苯并噁唑-2(3H)-酮(VI-2)，80℃油浴搅拌30min后，加入218mg(1.1mmol)2-氯-4-三氟甲基氟苯(V-2a)，140℃油浴搅拌18h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。粗样品经乙醇重结晶得终产物242mg，收率65.2％。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.79(s,1H),7.62-7.64(m,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝2.0,1H),6.94(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),2.25(s,3H).HRMS:C₁₆H₁₀ClF₃NO₄[M+H]⁺,计算值:372.0250,实测值:372.0254.

实施例13中间体5-乙酰氧基-3-(4-(三氟甲基)苯基)苯并噁唑-2(3H)-酮(IV-4c)的制备

在100mL梨形瓶中加入10mg(0.05mmol)CuI，9mg(0.1mmol)N,N′-二甲基乙二胺，276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的甲苯溶液，室温搅拌30min后，加入212mg(1.1mmol)5-乙酰氧基苯并噁唑-2(3H)-酮(VI-2)，加入272mg(1.0mmol)4-碘三氟甲苯(V-2c)，110℃油浴搅拌8h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。粗样品经乙醇重结晶得终产物210mg，收率62.1％。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.68-7.70(m,2H),7.48-7.50(m,2H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(d,J＝2.5Hz,1H),6.93(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),2.25(s,3H).HRMS:C₁₆H₁₁F₃NO₄[M+H]⁺,计算值:338.0640,实测值:338.0649.

实施例14中间体3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-羟基苯并噻唑-2(3H)-酮(III-1a)的制备

在100mL梨形瓶中加入180mg(0.5mmol)3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲氧基苯并噻唑-2(3H)-酮(IV-1a)，5.0mL 48％ HBr溶液，110℃油浴回流12h。冷却反应混合物，加入20mL水稀释反应液，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得目标产物157mg，收率91.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.81(d,2.0Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(d,J＝2.0Hz,1H),6.42(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H).HRMS:C₁₃H₇ClF₃N₂O₂S[M+H]⁺,计算值:346.9869,实测值:346.9865.

实施例15中间体3-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-羟基苯并噻唑-2(3H)-酮(III-1b)的制备

在100mL梨形瓶中加入172mg(0.5mmol)3-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲氧基苯并噻唑-2(3H)-酮(IV-1b)，5.0mL 48％ HBr溶液，110℃油浴回流12h。冷却反应混合物，加入20mL水稀释反应液，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得目标产物155mg，收率93.9％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.60(d,J＝2.4Hz,1H).HRMS:C₁₃H₇F₄N₂O₂S[M+H]⁺,计算值:331.0164,实测值:331.0171.

实施例16中间体5-羟基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯并噻唑-2(3H)-酮(III-1c)的制备

在100mL梨形瓶中加入163mg(0.5mmol)5-甲氧基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯并噻唑-2(3H)-酮(IV-1c)，5.0mL 48％ HBr溶液，110℃油浴回流12h。冷却反应混合物，加入20mL水稀释反应液，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得得目标产物139mg，收率89.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝2.0Hz,1H),6.77(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H).HRMS:C₁₃H₈F₃N₂O₂S[M+H]⁺,计算值:313.0259,实测值:313.0265.

实施例17中间体3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-羟基苯并噻唑-2(3H)-酮(III-1d)的制备

在100mL梨形瓶中加入155mg(0.5mmol)5-甲氧基-3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)苯并噻唑-2(3H)-酮(IV-1d)，5.0mL 48％ HBr溶液，110℃油浴回流12h。冷却反应混合物，加入20mL水稀释反应液，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得得目标产物143mg，收率96.7％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.51(d,J＝2.4Hz,1H).HRMS:C₁₂H₇ClFN₂O₂S[M+H]⁺,计算值:296.9901,实测值:296.9912.

实施例18中间体3-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-羟基苯并噻唑-2(3H)-酮(III-1e)的制备

在100mL梨形瓶中加入163mg(0.5mmol)5-甲氧基-3-(3,5-二氯吡啶-2-基)苯并噻唑-2(3H)-酮(IV-1e)，5.0mL 48％ HBr溶液，110℃油浴回流12h。冷却反应混合物，加入20mL水稀释反应液，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得得目标产物148mg，收率94.9％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.50(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.68-6.72(m,1H),6.29(dd,J＝14.4,2.8Hz,1H).HRMS:C₁₂H₇Cl₂N₂O₂S[M+H]⁺,计算值:312.9605,实测值:312.9600.

实施例19中间体3-(2-氯-4-(三氟甲基)-苯基)-5-羟基苯并噻唑-2(3H)-酮(III-2a)的制备

在100mL梨形瓶中加入180mg(0.5mmol)3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲氧基苯并噻唑-2(3H)-酮(IV-2a)，5.0mL 48％ HBr溶液，110℃油浴回流12h。冷却反应混合物，加入20mL水稀释反应液，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得得目标产物153mg，收率88.3％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.92(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.73-6.81(m,1H),6.45(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H).HRMS:C₁₄H₈ClF₃NO₂S[M+H]⁺,计算值:345.9916,实测值:345.9924.

实施例20中间体5-羟基-3-(4-(三氟甲基)-苯基)苯并噻唑-2(3H)-酮(III-2c)的制备

在100mL梨形瓶中加入163mg(0.5mmol)5-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)-苯基)苯并噻唑-2(3H)-酮(IV-2c)，5.0mL 48％ HBr溶液，110℃油浴回流12h。冷却反应混合物，加入20mL水稀释反应液，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得得目标产物135mg，收率87.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.69-7.73(m,3H),7.53-7.57(m,2H),7.11(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H).HRMS:C₁₄H₉F₃NO₂S[M+H]⁺,计算值:312.0306,实测值:312.0315.

实施例21中间体3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-羟基苯并噁唑-2(3H)-酮(III-3a)的制备

在100mL梨形瓶中加入186mg(0.5mmol)2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-氧基)-5-乙酰氧基苯并噁唑(IV-3a)，5.0mL 5％盐酸溶液，50℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，加入20mL水稀释反应液，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得得目标产物160mg，收率97.1％。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:9.40(s,1H),8.26(s,1H),8.00(d,J＝2.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(d,J＝2.5Hz,1H),6.93(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H).HRMS:C₁₃H₇ClF₃N₂O₃[M+H]⁺,计算值:331.0097,实测值:331.0108.

实施例22中间体6-羟基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯并噁唑-2(3H)-酮(III-3c)的制备

在100mL梨形瓶中加入169mg(0.5mmol)5-乙酰氧基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯并噁唑-2(3H)-酮(IV-3c)，5.0mL 5％盐酸溶液，50℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，加入20mL水稀释反应液，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得得目标产物141mg，收率95.3％。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:9.41(s,1H),8.26(s,1H),8.03(d,J＝2.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),6.78(d,J＝2.5Hz,1H),6.73(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H).HRMS:C₁₃H₈F₃N₂O₃[M+H]⁺,计算值:297.0487,实测值:297.0491.

实施例23中间体3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-羟基苯并噁唑-2(3H)-酮(III-4a)的制备

在100mL梨形瓶中加入186mg(0.5mmol)3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-乙酰氧基苯并噁唑-2(3H)-酮(IV-4a)，5.0mL 5％盐酸溶液，50℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，加入20mL水稀释反应液，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得得目标产物158mg，收率96.4％。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:9.40(s,1H),7.80(s,1H),7.61-7.63(m,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝2.0,1H),6.73(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H).HRMS:C₁₄H₈ClF₃NO₃[M+H]⁺,计算值:330.0145,实测值:330.0140.

实施例24中间体5-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)苯并噁唑-2(3H)-酮(III-4c)的制备

在100mL梨形瓶中加入168mg(0.5mmol)5-乙酰氧基-3-(4-(三氟甲基)苯基)苯并噁唑-2(3H)-酮(IV-4c)，5.0mL 5％盐酸溶液，50℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，加入20mL水稀释反应液，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得得目标产物143mg，收率97.5％。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:9.40(s,1H),7.70(d,J＝6.5Hz,2H),7.50(d,J＝6.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.72(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H).HRMS:C₁₄H₉F₃NO₃[M+H]⁺,计算值:296.0535,实测值:296.0549.

实施例25化合物2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)乙酸甲酯(A01-02)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和346mg(1.0mmol)3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-羟基苯并噻唑-2(3H)-酮(III-1a)，80℃油浴搅拌30min后，加入130mg(1.2mmol)2-氯乙酸甲酯，110℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物360mg，收率86.3％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.32(d,J＝2.4Hz,1H),4.57(s,2H),3.78(s,3H).HRMS:C₁₆H₁₁ClF₃N₂O₄S[M+H]⁺,计算值:419.0080,实测值:419.0089.

实施例26化合物2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酸甲酯(A02-02)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和346mg(1.0mmol)3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-羟基苯并噻唑-2(3H)-酮(III-1a)，80℃油浴搅拌30min后，加入146mg(1.2mmol)2-氯丙酸甲酯，110℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物355mg，收率82.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.32(d,J＝2.0Hz,1H),4.70(q,J＝6.8Hz,1H),3.73(s,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H).HRMS:C₁₇H₁₃ClF₃N₂O₄S[M+H]⁺,计算值:433.0237,实测值:433.0230.

实施例27化合物2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酸丙酯(A02-04)的制备

(1)2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酸的制备：在100mL梨形瓶中加入432mg(1.0mmol)2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酸甲酯(A02-02)，10.0mL四氢呋喃/水(2:1)溶液和80mg(2.0mmol)NaOH，80℃油浴搅拌3.0h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至7.0，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化得目标化合物331mg，收率79.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.31(d,J＝2.0Hz,1H),4.70(q,J＝6.8Hz,1H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H).HRMS:C₁₆H₉ClF₃N₂O₄S[M-H]-,计算值:416.9924,实测值:416.9938.

(2)2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酰氯的制备：在100mL梨形瓶中加入418mg(1.0mmol)2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酸，5.0mL SOCl₂，回流5.0h。冷却反应混合物，加入10mL甲苯，减压浓缩除去过量的SOCl₂得目标化合物394mg，收率90.7％。不用分离，直接进行下一步反应。

(3)A02-04的制备：在100mL的梨形瓶中，加入60mg(1.0mmol)正丙醇、130mg(1.3mmol)三乙胺和5.0mL干燥的二氯甲烷，冰浴冷却到0℃，搅拌下缓慢滴加522mg(1.2mmol)2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酰氯的二氯甲烷溶液，保持温度在0℃以下，滴加完毕，在室温下搅拌3h，将反应液倒入10mL的冰水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，饱和碳酸钠水溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物401mg，收率87.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.31(d,J＝2.0Hz,1H),4.70(q,J＝6.8Hz,1H),4.10(t,J＝4.8Hz,2H),1.66-1.73(m,2H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H),0.96(t,J＝6.4Hz,2H).HRMS:C₁₉H₁₇ClF₃N₂O₄S[M+H]⁺,计算值:461.0550,实测值:461.0562.

实施例28化合物2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酸烯丙基酯的制备(A02-06)的制备

参照实施例27的方法制备2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酸。

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和418mg(1.0mmol)2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酸，80℃油浴搅拌30min后，加入145mg(1.2mmol)烯丙基溴，110℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物359mg，收率78.4％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.85(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),5.86-5.95(m,1H),5.27-5.33(m,2H),4.71(q,J＝6.8Hz,1H),4.62-4.64(m,2H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H).HRMS:C₁₉H₁₅ClF₃N₂O₄S[M+H]⁺,计算值:459.0393,实测值:459.0399.

实施例29化合物2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酸-2-甲基烯丙基酯的制备(A02-07)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和418mg(1.0mmol)2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酸，80℃油浴搅拌30min后，加入162mg(1.2mmol)3-溴-2-甲基丙烯，110℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物366mg，收率77.6％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.30(d,J＝2.0Hz,1H),4.90-5.07(m,2H),4.70(q,J＝6.8Hz,1H),4.60(s,2H),1.77(s,3H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H).HRMS:C₂₀H₁₇ClF₃N₂O₄S[M+H]⁺,计算值:473.0550,实测值:473.0544.

实施例30化合物2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酸-(四氢呋喃-2-基)甲酯的制备(A02-11)的制备

参照实施例27的方法制备2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酰氯。

在100mL的梨形瓶中，加入102mg(1.0mmol)四氢糠醇、130mg(1.3mmol)三乙胺和5.0mL干燥的二氯甲烷，冰浴冷却到0℃，搅拌下缓慢滴加522mg(1.2mmol)2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酰氯的二氯甲烷溶液，保持温度在0℃以下，滴加完毕，在室温下搅拌3h，将反应液倒入10mL的冰水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，饱和碳酸钠水溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化得目标化合物422mg，收率84.1％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),4.73(q,J＝6.8Hz,1H),4.20-4.27(m,2H),4.08-4.11(m,1H),3.71-3.85(m,2H),1.77-2.06(m,4H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H).HRMS:C₂₁H₁₉ClF₃N₂O₅S[M+H]⁺,计算值:503.0655,实测值:503.0671.

实施例31化合物3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(1-氧代-1-(2-异亚丙基氨基氧乙基)丙-2-氧基)苯并噻唑-2(3H)-酮(A02-53)的制备

在100mL的梨形瓶中，加入73mg(1.0mmol)丙酮肟、130mg(1.3mmol)三乙胺和5.0mL干燥的二氯甲烷，冰浴冷却到0℃，搅拌下缓慢滴加522mg(1.2mmol)2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酰氯的二氯甲烷溶液，保持温度在0℃以下，滴加完毕，在室温下搅拌3h，将反应液倒入10mL的冰水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，饱和碳酸钠水溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物401mg，收率87.2％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.30(d,J＝2.0Hz,1H),4.73(q,J＝6.8Hz,1H),2.05(s,6H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H).HRMS:C₁₉H₁₆ClF₃N₃O₄S[M+H]⁺,计算值:474.0502,实测值:474.0511.

实施例32化合物2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酸-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)酯(A02-68)的制备

在100mL的梨形瓶中，加入104mg(1.0mmol)乳酸甲酯、130mg(1.3mmol)三乙胺和5.0mL干燥的二氯甲烷，冰浴冷却到0℃，搅拌下缓慢滴加522mg(1.2mmol)2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酰氯的二氯甲烷溶液，保持温度在0℃以下，滴加完毕，在室温下搅拌3h，将反应液倒入10mL的冰水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，饱和碳酸钠水溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物422mg，收率83.2％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.29(d,J＝2.0Hz,1H),5.07(q,J＝6.8Hz,1H),4.73(q,J＝6.8Hz,1H),3.80(s,3H),1.60(d,J＝7.0Hz,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H).HRMS:C₂₀H₁₇ClF₃N₂O₆S[M+H]⁺,计算值:505.0448,实测值:505.0451.

实施例33化合物2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)-N-(3-氟苯基)-N-甲基丙酰胺(A02-77)的制备

在100mL的梨形瓶中，加入125mg(1.0mmol)N-甲基-3-氟苯胺、130mg(1.3mmol)三乙胺和5.0mL干燥的二氯甲烷，冰浴冷却到0℃，搅拌下缓慢滴加522mg(1.2mmol)2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酰氯的二氯甲烷溶液，保持温度在0℃以下，滴加完毕，在室温下搅拌3h，将反应液倒入10mL的冰水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，饱和碳酸钠水溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物457mg，收率87.1％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.08-7.34(m,4H),6.91-6.97(m,1H),6.71(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.64(q,J＝6.8Hz,1H),3.21(s,3H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H).HRMS:C₂₃H₁₇ClF₄N₃O₃S[M+H]⁺,计算值:526.0615,实测值:526.0610.

实施例34化合物2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)-N-苄-N-甲基丙酰胺(A02-134)的制备

在100mL的梨形瓶中，加入121mg(1.0mmol)N-甲基苄胺、130mg(1.3mmol)三乙胺和5.0mL干燥的二氯甲烷，冰浴冷却到0℃，搅拌下缓慢滴加522mg(1.2mmol)2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酰氯的二氯甲烷溶液，保持温度在0℃以下，滴加完毕，在室温下搅拌3h，将反应液倒入10mL的冰水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，饱和碳酸钠水溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物443mg，收率85.1％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.24-7.34(m,4H),7.02-7.15(m,2H),6.64-6.78(m,1H),6.31-6.37(m,1H),4.96(q,J＝6.8Hz,1H),4.46-4.59(m,2H),2.94(s,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,1H).HRMS:C₂₄H₂₀ClF₃N₃O₃S[M+H]⁺,计算值:522.0866,实测值:522.0875.

实施例35化合物2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)戊酸乙酯(A04-03)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和346mg(1.0mmol)3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-羟基苯并噻唑-2(3H)-酮(III-1a)，80℃油浴搅拌30min后，加入250mg(1.2mmol)2-溴戊酸乙酯，110℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物437mg，收率92.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),6.70-6.74(m,1H),6.28(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.53(t,J＝6.0Hz,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),1.85-1.89(m,2H),1.46-1.51(m,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H),0.92(t,J＝6.4Hz,3H).HRMS:C₂₀H₁₉ClF₃N₂O₄S[M+H]⁺,计算值:475.0706,实测值:475.0714.

实施例36化合物2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)异戊酸乙酯(A05-03)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和346mg(1.0mmol)3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-羟基苯并噻唑-2(3H)-酮(III-1a)，80℃油浴搅拌30min后，加入250mg(1.2mmol)2-溴异戊酸乙酯，110℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物413mg，收率87.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(td,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.29(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.29(t,J＝6.0Hz,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),2.20-2.25(m,1H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,6H).HRMS:C₂₀H₁₉ClF₃N₂O₄S[M+H]⁺,计算值:475.0706,实测值:475.0695.

实施例37化合物2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)己酸甲酯(A06-02)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和346mg(1.0mmol)3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-羟基苯并噻唑-2(3H)-酮(III-1a)，80℃油浴搅拌30min后，加入251mg(1.2mmol)2-溴己酸甲酯，110℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物461mg，收率97.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),6.70-6.74(m,1H),6.30(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.70(t,J＝5.6Hz,1H),3.73(s,3H),1.87-1.91(m,2H),1.71-1.80(m,4H),0.89(t,J＝6.4Hz,3H).HRMS:C₂₀H₁₉ClF₃N₂O₄S[M+H]⁺,计算值:475.0706,实测值:475.0711.

实施例38化合物2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)己酸乙酯(A06-03)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和346mg(1.0mmol)3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-羟基苯并噻唑-2(3H)-酮(III-1a)，80℃油浴搅拌30min后，加入267mg(1.2mmol)2-溴己酸乙酯，110℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物436mg，收率89.4％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.85(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.35(d,J＝2.0Hz,1H),4.69(t,J＝6.5Hz,1H),4.22(q,J＝4.8Hz,2H),1.97-2.03(m,2H),1.32-1.44(m,4H),1.23(t,J＝5.2Hz,1H),0.92(t,J＝4.8Hz,1H).HRMS:C₂₁H₂₁ClF₃N₂O₄S[M+H]⁺,计算值:489.0863,实测值:489.0877.

实施例39化合物2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)异丁酸甲酯(A07-02)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和346mg(1.0mmol)3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-羟基苯并噻唑-2(3H)-酮(III-1a)，80℃油浴搅拌30min后，加入220mg(1.2mmol)2-溴异丁酸甲酯，110℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物379mg，收率85.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.31(d,J＝2.0Hz,1H),3.73(s,3H),1.56(s,6H).HRMS:C₁₈H₁₅ClF₃N₂O₄S[M+H]⁺,计算值:447.0393,实测值:447.0398.

实施例40化合物2-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酸甲酯(B02-02)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和330mg(1.0mmol)3-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-羟基苯并噻唑-2(3H)-酮(III-1b)，80℃油浴搅拌30min后，加入146mg(1.2mmol)2-氯丙酸甲酯，110℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物338mg，收率81.0％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),4.73(q,J＝6.8Hz,1H),3.73(s,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,1H).HRMS:C₁₇H₁₃F₄N₂O₄S[M+H]⁺,计算值:417.0532,实测值:417.0524.

实施例41化合物2-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酸甲酯(C02-02)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和312mg(1.0mmol)5-羟基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯并噻唑-2(3H)-酮(III-1c)，80℃油浴搅拌30min后，加入146mg(1.2mmol)2-氯丙酸甲酯，110℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物317mg，收率79.5％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.85(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),6.74(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.70(q,J＝6.8Hz,1H),3.74(s,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,1H).HRMS:C₁₇H₁₄F₃N₂O₄S[M+H]⁺,计算值:399.0626,实测值:399.0630.

实施例42化合物2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酸甲酯(D02-02)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和296mg(1.0mmol)3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-羟基苯并噻唑-2(3H)-酮(III-1d)，80℃油浴搅拌30min后，加入146mg(1.2mmol)2-氯丙酸甲酯，110℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物334mg，收率87.5％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.50(d,J＝2.4Hz,1H),4.73(q,J＝6.8Hz,1H),3.75(s,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,1H).HRMS:C₁₆H₁₃ClFN₂O₄S[M+H]⁺,计算值:383.0269,实测值:383.0261.

实施例43化合物2-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酸甲酯(E02-02)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和312mg(1.0mmol)3-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-羟基苯并噻唑-2(3H)-酮(III-1e)，80℃油浴搅拌30min后，加入146mg(1.2mmol)2-氯丙酸甲酯，110℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物324mg，收率81.3％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.69-6.73(m,1H),6.27(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.71(q,J＝6.8Hz,1H),3.70(s,3H),1.56(d,J＝6.8Hz,1H).HRMS:C₁₆H₁₃Cl₂N₂O₄S[M+H]⁺,计算值:398.9973,实测值:398.9984.

实施例44化合物2-(3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)乙酸甲酯(F01-02)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和345mg(1.0mmol)3-(2-氯-4-(三氟甲基)-苯基)-5-羟基苯并噻唑-2(3H)-酮(III-2a)，80℃油浴搅拌30min后，加入130mg(1.2mmol)2-氯乙酸甲酯，110℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物347mg，收率83.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),6.68-6.74(m,2H),6.15(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.57(s,2H),3.80(s,3H).HRMS:C₁₇H₁₂ClF₃NO₄S[M+H]⁺,计算值:418.0128,实测值:418.0137.

实施例45化合物2-(3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酸乙酯(F02-03)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和345mg(1.0mmol)3-(2-氯-4-(三氟甲基)-苯基)-5-羟基苯并噻唑-2(3H)-酮(III-2a)，80℃油浴搅拌30min后，加入163mg(1.2mmol)2-氯丙酸乙酯，110℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物372mg，收率83.4％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),6.68-6.74(m,2H),6.15(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.68(q,J＝6.8Hz,1H),4.23(q,J＝4.8Hz,2H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H),1.21(t,J＝4.8Hz,3H).HRMS:C₁₉H₁₆ClF₃NO₄S[M+H]⁺,计算值:446.0441,实测值:446.0449.

实施例46化合物2-(3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)-N-苄-N-甲基丙酰胺(F02-134)的制备

参照实施例27的方法制备2-(3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酰氯。不同的是用2-(3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酸甲酯代替2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酸甲酯。

在100mL的梨形瓶中，加入121mg(1.0mmol)N-甲基苄胺、130mg(1.3mmol)三乙胺和5.0mL干燥的二氯甲烷，冰浴冷却到0℃，搅拌下缓慢滴加523mg(1.2mmol)2-(3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酰氯的二氯甲烷溶液，保持温度在0℃以下，滴加完毕，在室温下搅拌3h，将反应液倒入10mL的冰水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，饱和碳酸钠水溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物407mg，收率78.3％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.24-7.30(m,5H),6.68-6.74(m,2H),6.15(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.96(q,J＝6.8Hz,1H),4.46-4.59(m,2H),2.94(s,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,1H).HRMS:C₂₅H₂₁ClF₃N₂O₃S[M+H]⁺,计算值:521.0914,实测值:521.0925.

实施例47化合物2-(3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)己酸甲酯(F06-02)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和345mg(1.0mmol)3-(2-氯-4-(三氟甲基)-苯基)-5-羟基苯并噻唑-2(3H)-酮(III-2a)，80℃油浴搅拌30min后，加入250mg(1.2mmol)2-溴己酸甲酯，110℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物431mg，收率91.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.92(dd,J＝5.2,2.0Hz,1H),7.72-7.76(m,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),6.68-6.74(m,1H),6.15(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),4.53(q,J＝6.8Hz,1H),3.70(s,3H),1.87-1.91(m,2H),1.29-1.47(m,4H),0.89(t,J＝6.4Hz,3H).HRMS:C₂₁H₂₀ClF₃NO₄S[M+H]⁺,计算值:474.0754,实测值:474.0760.

实施例48化合物2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噁唑-5-氧基)乙酸甲酯(K01-02)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和330mg(1.0mmol)3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-羟基苯并噁唑-2(3H)-酮(III-3a)，80℃油浴搅拌30min后，加入130mg(1.2mmol)2-氯乙酸甲酯，110℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物361mg，收率89.9％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.80(s,1H),8.23(s,1H),7.18(d,J＝6.8Hz,1H),6.68(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),6.32(d,J＝2.0Hz,1H),4.57(s,2H),3.74(s,3H).HRMS:C₁₆H₁₁ClF₃N₂O₅[M+H]⁺,计算值:403.0309,实测值:403.0321.

实施例49化合物2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噁唑-5-氧基)丙酸甲酯(K02-02)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和330mg(1.0mmol)3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-羟基苯并噁唑-2(3H)-酮(III-3a)，80℃油浴搅拌30min后，加入146mg(1.2mmol)2-氯丙酸甲酯，110℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物390mg，收率93.7％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.80(s,1H),8.23(s,1H),7.18(d,J＝6.8Hz,1H),6.68(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),6.32(d,J＝2.0Hz,1H),4.70(q,J＝6.8Hz,1H),3.74(s,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,1H).HRMS:C₁₇H₁₃ClF₃N₂O₅[M+H]⁺,计算值:417.0465,实测值:417.0451.

实施例50化合物2-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噁唑-5-氧基)己酸甲酯(K06-02)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和330mg(1.0mmol)3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-羟基苯并噁唑-2(3H)-酮(III-3a)，80℃油浴搅拌30min后，加入250mg(1.2mmol)2-溴己酸甲酯，110℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物436mg，收率95.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.80(s,1H),8.23(s,1H),7.18(d,J＝6.8Hz,1H),6.68(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),6.32(d,J＝2.0Hz,1H),4.70(t,J＝5.6Hz,1H),3.73(s,3H),1.86-1.91(m,2H),1.70-1.81(m,4H),0.88(t,J＝6.4Hz,3H).HRMS:C₂₀H₁₉ClF₃N₂O₅[M+H]⁺,计算值:459.0935,实测值:459.0930.

实施例51化合物2-(3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)乙酸甲酯(P01-02)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和329mg(1.0mmol)3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-羟基苯并噁唑-2(3H)-酮(III-4a)，80℃油浴搅拌30min后，加入130mg(1.2mmol)2-氯乙酸甲酯，110℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物351mg，收率87.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.63-7.65(m,2H),7.18(d,J＝6.8Hz,1H),6.68(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),6.32(d,J＝2.0Hz,1H),4.57(s,2H),3.75(s,3H).HRMS:C₁₇H₁₂ClF₃NO₅[M+H]⁺,计算值:402.0356,实测值:402.0364.

实施例52化合物2-(3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)丙酸甲酯(P02-02)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和329mg(1.0mmol)3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-羟基苯并噁唑-2(3H)-酮(III-4a)，80℃油浴搅拌30min后，加入146mg(1.2mmol)2-氯丙酸甲酯，110℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物361mg，收率87.0％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.63-7.67(m,2H),7.18(d,J＝6.8Hz,1H),6.65(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),6.30(d,J＝2.0Hz,1H),4.70(q,J＝6.8Hz,1H),3.75(s,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,1H).HRMS:C₁₈H₁₄ClF₃NO₅[M+H]⁺,计算值:416.0513,实测值:416.0505.

实施例53化合物2-(3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-5-氧基)己酸甲酯(P06-02)的制备

在100mL梨形瓶中依次加入276mg(2.0mmol)无水K₂CO₃，5.0mL干燥的DMF溶液和329mg(1.0mmol)3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-羟基苯并噁唑-2(3H)-酮(III-4a)，80℃油浴搅拌30min后，加入250mg(1.2mmol)2-溴己酸甲酯，110℃油浴搅拌4h。冷却反应混合物，用1.0M盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗样品。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化得目标化合物432mg，收率94.6％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.62-7.65(m,2H),7.20(d,J＝6.8Hz,1H),6.62(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),4.71(t,J＝5.6Hz,1H),3.74(s,3H),1.86-1.91(m,2H),1.71-1.80(m,4H),0.88(t,J＝6.4Hz,3H).HRMS:C₂₁H₂₀ClF₃NO₅[M+H]⁺,计算值:458.0982,实测值:458.0991.

本发明Scheme 1～Scheme 2给出了所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物的合成路线。其中，化合物VI、IV、III是合成3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物重要的中间体。实施例1-24对部分中间体VI、IV、III的制备方法进行了详细的说明，以竭力消除本领域技术人员对本发明Scheme 1～Scheme 2所示合成方法理解的障碍。实施例25-53给出了部分3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物的制备方法。鉴于本实施例不能穷举本发明通式I的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物或其盐的合成方法，上述实施例1-53不应作为对所述3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物及其制备方法的限制。本领域技术人员基于实施例1-53的技术启示，结合常规技术手段以制得更多的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物或其盐。

组合物实施例

实施例54除草组合物—乳油

本实施例制备一种剂型为乳油的除草组合物，各组分的加入量均为重量百分含量，活性化合物(A07-02)折百后计量加入。

配方：

实施例55除草组合物—悬浮剂

本实施例制备一种剂型为悬浮剂的除草组合物，各组分的加入量均为重量百分含量，活性化合物(A02-04)折百后计量加入。

配方：

实施例56除草组合物—可分散油悬浮剂

本实施例制备一种剂型为可分散油悬浮剂的除草组合物，各组分的加入量均为重量百分含量，活性化合物(A02-11)折百后计量加入。

配方：

实施例57除草组合物—可湿性粉剂

本实施例制备一种剂型为可湿性粉剂的除草组合物，各组分的加入量均为重量百分含量，活性化合物(F02-134)折百后计量加入。

配方：

对于除草组合物的剂型，如乳油、悬浮剂、可分散油悬浮剂和可湿性粉剂，本发明并不做特别的限定。针对不同结构的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物或其盐，本领域技术人员结合常规技术手段，不难制备出适宜农业使用且发挥3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物药效的制剂剂型，在此不予详述。

生物活性实施例

生物活性实施例中供试植物(杂草)品种中文名、拉丁学名及词头缩写如表4所示。

表4，生物活性实施例中的(部分)供试杂草品种

中文名称	拉丁学名	词头缩写
			反枝苋	Amaranthus retroflexus	AMA
苘麻	Abutilon theophrasti	ABU
			藜	Chenopodium album	CHE
马齿苋	Portulaca oleracea	POR
			婆婆纳	Veronica polita	VER
野老鹳草	Geranium carolinianum	GER
			稗草	Echinochloa crusgalli	ECH
狗尾草	Setaria viridis	SET

除草活性实施例中药效的调查方法：参照NY/T 1155.3-2006和NY/T1155.4-2006的目测法。根据供试杂草受害症状和严重程度，以1～9级评价药剂的除草活性。

1级：全部死亡；

2级：相当于空白对照区杂草的0～2.5％；

3级：相当于空白对照区杂草的2.6～5％；

4级：相当于空白对照区杂草的5.1～10％；

5级：相当于空白对照区杂草的10.1～15％；

6级：相当于空白对照区杂草的15.1～25％；

7级：相当于空白对照区杂草的25.1～35％；

8级：相当于空白对照区杂草的35.1～67.5％；

9级：相当于空白对照区杂草的67.6～100％。

实施例58苗前除草活性试验

参照NY/T 1155.3-2006的方法，评价部分3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物的苗前除草活性。各供试3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物按照实施例54所示的配方制成10％乳油。于杂草播种1天后进行土壤喷雾，处理后21天调查除草效果。调查结果见表5。表5中化合物的具体含义同本专利中的示例性说明。

由表5可知，在15和30g/ha的施药量下，供试的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物对反枝苋、苘麻、藜、马齿苋、婆婆纳、野老鹳草、稗草、狗尾草均表现出较好的苗前除草效果。

表5部分3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物的苗前除草效果

实施例59苗后除草活性试验

参照NY/T 1155.4-2006的方法，评价部分3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物的苗后除草活性。各供试3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物按照实施例54所示的配方制成10％乳油。于禾本科杂草2～3叶期、阔叶草3～4叶期喷雾，处理后21天调查结果，参见表6。表6中化合物的具体含义同本专利中的示例性说明。

由表6可知，在7.5和15g/ha的施药量下，供试的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物对反枝苋、苘麻、藜、马齿苋、婆婆纳、野老鹳草、稗草、狗尾草均表现出较好的苗后除草效果。

表6，部分3,5-二取代苯并噻(噁)类化合物的苗后除草效果

Claims

1.一种3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物，具有如式(I)所示的化学结构式，

式(I)中：X代表O或S；Y代表C或N；

取代基R¹选自卤素或C_1～C₄卤代烷基；

取代基R²选自氢或卤素；

取代基R³、R⁴选自氢或C_1～C₆烷基；

取代基R⁵选自

其中，取代基R⁶选自：

氢、C_1～C₆烷基、C_3～C₆链烯基、C_3～C₆炔基、C_1～C₆卤代烷基、C_3～C₆卤代链烯基、C_3～C₆卤代炔基、C_1～C₆烷基羰基、苯基-C_1～C₆烷基羰基、C_1～C₆烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基-C_1～C₆烷氧基羰基、氰基C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷氧基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷氧基-C_1～C₆烷氧基-C_1～C₆烷基、二(C_1～C₆烷氧基)C_1～C₆烷基、C_1～C₆卤代烷氧基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆链烯氧基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆卤代链烯氧基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆链烯氧基-C_1～C₆烷氧基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷硫基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基亚磺酰基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基磺酰基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基羰基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基羰氧基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷氧基羰氧基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷氧基羰基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷氧基羰基-C_3～C₆链烯基、C_1～C₆烷氧基羰基-卤代C_3～C₆链烯基、C_1～C₆卤代烷氧基羰基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆链烯氧羰基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆炔氧羰基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基胺基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基胺基羰基-C_1～C₆烷基、二-C_1～C₆烷基胺基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆环烷基-C_1～C₆烷基中的任一种；

或，R⁶选自苯基、苯基-C_1～C₄烷基；

或，R⁶选自5～6元杂环-C_1～C₆烷基；

或，R⁶选自-N＝C-R¹⁶R¹⁷，-CH₂-CH₂-O-N＝C-R¹⁸R¹⁹、-CH₂-CH₂-N＝C-R²⁰R²¹，其中，R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹相互独立地选自氢、C_1～C₄烷基、CN、-C(＝O)O-C_1～C₄烷基、苯基或取代苯基；

取代基R⁷、R⁹、R¹¹、R¹³和R¹⁴分别独立的选自氢或C_1～C₄烷基；

取代基R⁸、R¹⁰、R¹²和R¹⁵选自：

氢、C_1～C₆烷基、C_3～C₆链烯基、C_3～C₆炔基、C_1～C₆卤代烷基、C_3～C₆卤代链烯基、C_3～C₆卤代炔基、C_1～C₆烷基羰基、苯基-C_1～C₆烷基羰基、C_1～C₆烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基-C_1～C₆烷氧基羰基、氰基C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷氧基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷氧基-C_1～C₆烷氧基-C_1～C₆烷基、二(C_1～C₆烷氧基)C_1～C₆烷基、C_1～C₆卤代烷氧基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆链烯氧基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆卤代链烯氧基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆链烯氧基-C_1～C₆烷氧基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷硫基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基亚磺酰基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基磺酰基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基羰基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基羰氧基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷氧基羰氧基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷氧基羰基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷氧基羰基-C_2～C₆链烯基、C_1～C₆烷氧基羰基-卤代C_2～C₆链烯基、C_1～C₆卤代烷氧基羰基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆链烯氧羰基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆炔氧羰基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基胺基-C_1～C₆烷基、C_1～C₆烷基胺基羰基-C_1～C₆烷基、二-C_1～C₆烷基胺基-C_1～C₆烷基、C_3～C₆环烷基-C_1～C₆烷基；

或，R⁸、R¹⁰、R¹²和R¹⁵选自苯基、苯基-C_1～C₄烷基；

或，R⁸、R¹⁰、R¹²和R¹⁵选自5～6元杂环-C_1～C₆烷基；

或，所述取代基R⁷和R⁸，R¹⁴和R¹⁵分别形成5～7元碳环。

2.根据权利要求1所述的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物，其特征在于，所述取代基R¹选自三氟甲基或氯中的任一种，R²选自氢、氟或氯中的任一种。

3.根据权利要求1所述的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物，其特征在于，所述取代基R³和R⁴独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基中的任一种。

4.根据权利要求1所述的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物，其特征在于，所述取代基R⁶选自：氢、C_1～C₄烷基、C_3～C₆链烯基、C_3～C₆炔基、C_1～C₄卤代烷基、C_3～C₆卤代链烯基、C_3～C₆卤代炔基、C_1～C₄烷氧基-C_1～C₃烷基；

或，R⁶选自：苯环上含有1～4个R²²取代基的苯基和苄基，其中R²²选自氢、卤素、C_1～C₃烷基、C_1～C₃卤代烷基、C_1～C₃烷氧基、C_1～C₃卤代烷氧基、C_3～C₆卤代链烯基、C_3～C₆链烯氧基、C_1～C₃烷硫基；

或，R⁶选自：5～6元杂环甲基和5～6元杂环乙基，其中构成所述杂环的原子除了碳原子外，还具有1或2个选自-N-、-N＝N-、-O-、-S-的环成员，所述杂环上含有1～4个选自R²³的取代基，其中R²³选自氢、C₁～C₄烷基和C₁～C₃卤代烷基；

或，R⁶选自：-N＝C-R¹⁶R¹⁷，-CH₂-CH₂-O-N＝C-R¹⁸R¹⁹、-CH₂-CH₂-N＝C-R²⁰R²¹，其中，R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹相互独立地优选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、CN、-C(＝O)O-甲基、-C(＝O)O-乙基、苯基、甲基苯基或卤代苯基。

5.根据权利要求1或4所述的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物，其特征在于，所述取代基R⁶选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔丙基、1,1,1-三氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基；

或，R⁶选自：选自苯基，苄基，苯环上含有1～4个R²²取代基的苯基，苯环上含有1～4个R²²取代基的苄基，其中R²²选自氟、氯、甲基和三氟甲基；

或，R⁶选自：5～6元杂环甲基和5～6元杂环乙基，其中构成所述杂环的原子除了碳原子外，还具有1或2个选自-N-、-N＝N-、-O-、-S-的环成员，所述杂环上含有1～4个选自R²³的取代基，其中R²³选自氢、甲基或三氟甲基；

或，R⁶选自：-N＝C-R¹⁶R¹⁷，-CH₂-CH₂-O-N＝C-R¹⁸R¹⁹、-CH₂-CH₂-N＝C-R²⁰R²¹，其中，R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹相互独立地选自氢、甲基、乙基、CN、苯基、甲基苯基或卤代苯基。

6.根据权利要求1所述的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物，其特征在于，所述取代基R⁷、R⁹、R¹¹、R¹³或R¹⁴选自甲基、乙基、丙基或异丙基。

7.根据权利要求1所述的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物，其特征在于，所述取代基R⁸、R¹⁰、R¹²和R¹⁵选自：氢、C_1～C₄烷基、C_3～C₆链烯基、C_3～C₆炔基、C_1～C₄卤代烷基、C_3～C₆卤代链烯基、C_3～C₆卤代炔基、氰基C_1～C₄烷基、C_1～C₄烷氧基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷氧基-C_1～C₃烷氧基-C_1～C₃烷基、二(C_1～C₃烷氧基)C_1～C₃烷基、C_1～C₄卤代烷氧基-C_1～C₃烷基、C_3～C₆链烯氧基-C_1～C₃烷基、C_3～C₆卤代链烯氧基-C_1～C₃烷基、C_3～C₆链烯氧基-C_1～C₃烷氧基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷硫基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷基亚磺酰基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷基磺酰基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷基羰基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷基羰氧基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷氧基羰氧基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷氧基羰基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷氧基羰基-C_2～C₆链烯基、C_1～C₃烷氧基羰基-卤代C_2～C₆链烯基、C_1～C₃卤代烷氧基羰基-C_1～C₃烷基、C_3～C₆链烯氧羰基-C_1～C₃烷基、C_3～C₆炔氧羰基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷基胺基-C_1～C₃烷基、二-C_1～C₃烷基胺基-C_1～C₃烷基、C_3～C₆环烷基甲基、C_3～C₆环烷基乙基；

或，R⁸、R¹⁰、R¹²和R¹⁵选自：选自苯基，苄基，苯环上含有1～4个R²⁴取代基的苯基，苯环上含有1～4个R²⁴取代基的苄基，其中取代基R²⁴选自卤素、C_1～C₃烷基和C_1～C₃卤代烷基；

或，R⁸、R¹⁰、R¹²和R¹⁵选自：5～6元杂环甲基、5～6元杂环乙基，构成所述杂环的原子除了碳原子外，还具有1或2个选自-N-、-N＝N-、-O-、-S-的环成员，所述杂环上不含或含有1～4个选自R²⁵的取代基，其中R²⁵选自卤素、C_1～C₄烷基和C_1～C₃卤代烷基。

8.根据权利要求1或7所述的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物，其特征在于，所述取代基R⁸、R¹⁰、R¹²和R¹⁵选自：C_1～C₄烷基、C_3～C₆链烯基、C_3～C₆炔基、C_1～C₄卤代烷基、C_3～C₆卤代链烯基、C_1～C₄烷氧基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷氧基-C_1～C₃烷氧基-C_1～C₃烷基、二(C_1～C₃烷氧基)C_1～C₃烷基、C_1～C₄卤代烷氧基-C_1～C₃烷基、C_3～C₆链烯氧基-C_1～C₃烷基、C_3～C₆卤代链烯氧基-C_1～C₃烷基、C_3～C₆链烯氧基-C_1～C₃烷氧基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷基亚磺酰基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷基磺酰基-C_1～C₃烷基、C_1～C₃烷氧基羰基-C_2～C₆链烯基、C_1～C₃烷氧基羰基-卤代C_2～C₆链烯基、C_1～C₃烷基胺基-C_1～C₃烷基、二-C_1～C₃烷基胺基-C_1～C₃烷基；

或，R⁸、R¹⁰、R¹²和R¹⁵选自：苄基，苯环上含有1～4个R²⁴取代基的苄基，其中R²⁴选自氟和氯；

或，R⁸、R¹⁰、R¹²和R¹⁵选自：5～6元杂环甲基、5～6元杂环乙基，构成所述杂环的原子除了碳原子外，还具有1或2个选自-N-、-N＝N-、-O-、-S-的环成员，所述杂环上不含或含有1～4个选自R²⁵的取代基，其中R²⁵选自甲基或三氟甲基。

9.根据权利要求1所述的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物，其特征在于，所述取代基R⁷和R⁸，R¹⁴和R¹⁵分别形成5～7元碳环，构成所述5～7元碳环的原子除了碳原子外，还具有1或2个选自-N-，-N＝N-，-C(＝O)-，-O-，-S-的环成员。所述5～7元碳环上含有或不含1～4个选自R²⁶的取代基，其中R²⁶选自氟、氯、甲基、三氟甲基或二氟甲基。

10.根据权利要求1所述的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物，其特征在于，所述式(I)所示的化合物包括：

取代基R¹为CF₃，R²为Cl，X为S，Y为N；

取代基R¹为CF₃，R²为F，X为S，Y为N；

取代基R¹为CF₃，R²为H，X为S，Y为N；

取代基R¹为Cl，R²为F，X为S，Y为N；

取代基R¹为Cl，R²为Cl，X为S，Y为N；

取代基R¹为CF₃，R²为Cl，X为S，Y为C；

取代基R¹为CF₃，R²为F，X为S，Y为C；

取代基R¹为CF₃，R²为H，X为S，Y为C；

取代基R¹为Cl，R²为F，X为S，Y为C；

取代基R¹为Cl，R²为Cl，X为S，Y为C；

取代基R¹为CF₃，R²为Cl，X为O，Y为N；

取代基R¹为CF₃，R²为F，X为O，Y为N；

取代基R¹为CF₃，R²为H，X为O，Y为N；

取代基R¹为Cl，R²为F，X为O，Y为N；

取代基R¹为Cl，R²为Cl，X为O，Y为N；

取代基R¹为CF₃，R²为Cl，X为O，Y为C；

取代基R¹为CF₃，R²为F，X为O，Y为C；

取代基R¹为CF₃，R²为H，X为O，Y为C；

取代基R¹为Cl，R²为F，X为O，Y为C；

取代基R¹为Cl，R²为Cl，X为O，Y为C；

取代基R³为H，R⁴为H；

取代基R³为H，R⁴为-CH₃；

取代基R³为H，R⁴为-CH₂CH₃；

取代基R³为H，R⁴为-(CH₂)₂CH₃；

取代基R³为H，R⁴为-CH(CH₃)₂；

取代基R³为H，R⁴为-(CH₂)₃CH₃；

取代基R³为-CH₃，R⁴为-CH₃；

取代基R³为-CH₃，R⁴为-CH₂CH₃；

取代基R³为-CH₃，R⁴为-(CH₂)₂CH₃；

取代基R³为-CH₃，R⁴为-CH(CH₃)₂；

取代基R³为-CH₃，R⁴为-(CH₂)₃CH₃；

取代基R³为-CH₂CH₃，R⁴为-CH₂CH₃；取代基R³为-CH₂CH₃，R⁴为-(CH₂)₂CH₃；取代基R³为-CH₂CH₃，R⁴为-CH(CH₃)₂；取代基R³为-CH₂CH₃，R⁴为-(CH₂)₃CH₃；取代基R³为-(CH₂)₂CH₃，R⁴为-(CH₂)₂CH₃；取代基R³为-(CH₂)₂CH₃，R⁴为-CH(CH₃)₂；取代基R³为-(CH₂)₂CH₃，R⁴为-(CH₂)₃CH₃；取代基R³为-CH(CH₃)₂，R⁴为-CH(CH₃)₂；取代基R³为-CH(CH₃)₂，R⁴为-(CH₂)₃CH₃；取代基R³为-(CH₂)₃CH₃，R⁴为-(CH₂)₃CH₃；取代基R⁵选自：

11.根据权利要求1至10中任一项所述的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物，其可以形成盐，或异构体，或光学活性形式的衍生物。

12.根据权利要求1至10中任一项所述的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物，其特征在于，所述R³和R⁴为不相同的基团时，R³和R⁴所连接的碳原子为手性碳，所述的苯并噻唑类化合物存在R和S两种旋光异构体。

13.权利要求1至10中任一项所述的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物的合成方法，其路线为：

14.权利要求1至10中任一项所述的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物的合成方法，其路线为：

15.权利要求1至10中任一项所述的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物的除草活性。

16.权利要求1至10中任一项所述的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物在农业上的用途，其特征在于，用于防治阔叶杂草、禾本科杂草。

17.一种除草剂，其活性成分含有权利要求1至10中任一项所述的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物。

18.一种除草组合物，其除草活性成分含有权利要求1至10中任一项所述的3,5-二取代苯并噻(噁)唑类化合物。