JP4229310B2 - 置換ベンジルピペリジン誘導体およびこれを含有する殺虫剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、殺虫剤、殺ダニ剤または殺線虫剤として有用な新規な置換ベンジルピペリジン誘導体およびこの誘導体を活性成分として含有することを特徴とする殺虫剤、殺ダニ剤または殺線虫剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる置換ベンジルピペリジン誘導体に類似の化合物としては次のものが公知である。
【０００３】
（１）米国特許第５５６９６６４号明細書には、下記の一般式（Ａ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化２】
（式中、ｎは１〜３の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２は置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基などを示す。）
しかしながら、米国特許第５５６９６６４号明細書には、一般式（Ａ）におけるＲ３がジアルコキシアルコキシ基である化合物は記載されていない。
【０００４】
（２）米国特許第５６３９７６３号明細書には、下記の一般式（Ｂ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化３】
（式中、ｎは１〜３の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２は置換されてもよいフェニル基を示し、ＷおよびＸは一緒になって−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−などを示す。）
しかしながら、米国特許第５６３９７６３号明細書には、一般式（Ｂ）におけるＸがジアルコキシアルコキシ基である化合物は記載されていない。
【０００５】
（３）特表平９−５０５０８０号公報には、下記の一般式（Ｃ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化４】
（式中、ｎは１〜３の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２はハロアルキル基またはハロアルコキシ基によって置換されたフェニル基を示し、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基などを示す。）
しかしながら、特表平９−５０５０８０号公報には、一般式（Ｃ）におけるＲ３がジアルコキシアルコキシ基である化合物は記載されていない。
【０００６】
（４）米国特許第６０１７９３１号明細書には、下記の一般式（Ｄ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化５】
（式中、ｎは１〜３の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２は置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒ３はアルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシアルキル基、シクロアルキルアルコキシ基などを示す。）
しかしながら、米国特許第６０１７９３１号明細書には、一般式（Ｄ）におけるＲ３がジアルコキシアルコキシ基である化合物は記載されていない。
【０００７】
（５）特表平１１−５０９５２４号公報には、下記の一般式（Ｅ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化６】
（式中、ｎは１〜３の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２はハロアルキル基またはハロアルコキシ基によって置換されたフェニル基またはピリジル基を示し、Ｒ３は任意に置換されてもよい５員または６員の複素環などを示す。）
【０００８】
（６）国際特許公開ＷＯ９９／１４１９３号公報には、下記の一般式（Ｆ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化７】
（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基などを示し、Ｒ１は水素原子、アルキル基、ハロアルキル基などを示し、Ｘは酸素原子、ＮＲ２を示し、ｎは０または１を示し、Ｚはハロゲン原子、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基などを示す。）
【０００９】
（７）特開平１２−１７８２７２号公報には、下記の一般式（Ｇ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化８】
（式中、Ｒ１はハロゲン原子、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基などを示し、Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基などを示し、Ｒ３はハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基などを示し、Ｚは酸素原子、基−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ｐは０〜２）などを示し、ｍは０〜２の整数を示し、ｎは０または１を示す。）
【００１０】
（８）特開昭６２−１６９７６３号公報には、下記の一般式（Ｈ）で示される化合物が心血管拡張などの活性、抗ヒスタミン活性および胃液などの分泌抑制活性作用を有すると記載されている。
【化９】
（式中、ｐは０， １， ２を示し、ｚは０または１を示し、Ａは水素原子、
【化１０】
を示し、ｍは０〜６を示し、Ｑは＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、ｄおよびｎは０または１を示し、Ａｒ，ＤおよびＲは
【化１１】
ピリジン、チオフェンなどを示し、Ｘ，ＹおよびＺは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、
【化１２】
などを示し、Ｂは酸素原子、硫黄原子
【化１３】
を示し、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、フェニル基およびフェニル低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基、フェニル基およびフェニル低級アルキル基を示す。）しかしながら、特開昭６２−１６９７６３号公報には、殺虫活性についての記載はなく、また前記のＲ１がジアルコキシアルキル基である化合物は記載されていない。
【００１１】
（９）英国特許公開第２３１９５２４号公報には、下記の一般式（Ｋ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化１４】
（式中、Ａは−ＣＨ２ＣＨ２−などを示し、Ａｒ１， Ａｒ２は置換されてもよいフェニル基などを示し、Ｒは置換されてもよいアラルキル基などを示す。）
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来公知の上記ピペリジン化合物に比較して優れた殺虫活性を有するピペリジン誘導体を提供することを目的とする。
【００１３】
また、本発明は、薬剤抵抗性害虫に対し優れた防除効果を示す置換ベンジルピペリジン誘導体を提供することを目的とする。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するために新規な置換ベンジルピペリジン誘導体を多数合成し、そしてそれらの殺虫活性を検討した。その結果、下記の一般式（Ｉ）で示される新規な置換ベンジルピペリジン誘導体が低薬量で優れた殺虫活性を有することを見出した。また、従来のピペリジン化合物に比較して低薬量で格段に優れた速効的な殺虫活性を有することを見出した。これらの知見に基づいて本発明は完成されるに至った。
【００１５】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）
【化１５】
〔式中、２個のＸは同じでも異なってもよく、各々水素原子、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級ハロアルコキシ基、低級ハロアルキルチオ基、低級アルキルスルホニルオキシ基または−ＯＣＹ２Ｏ−を示し、Ｙは水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ１およびＲ２は同じでも異なってもよく、低級アルキル基を示し、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基，低級シクロアルキル基， 低級ハロアルキル基、低級ハロシクロアルキル基または低級アルコキシアルキル基を示し、ｎは１から３の整数を示す〕で表わされる置換ベンジルピペリジン誘導体、そのＮ−オキシド体またはその塩を提供する。
【００１６】
さらに、本発明は、下記一般式（Ｉ）
【化１６】
〔式中、２個のＸは同じでも異なってもよく、各々水素原子、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級ハロアルコキシ基、低級ハロアルキルチオ基、低級アルキルスルホニルオキシ基または−ＯＣＹ２Ｏ−を示し、Ｙは水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ１およびＲ２は同じでも異なってもよく、低級アルキル基を示し、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基，低級シクロアルキル基， 低級ハロアルキル基、低級ハロシクロアルキル基、低級アルコキシアルキル基を示し、ｎは１から３の整数を示す〕で表わされる置換ベンジルピペリジン誘導体、そのＮ−オキシド体またはその塩を有効成分として含有する殺虫剤、殺ダニ剤または殺線虫剤を提供する。
【００１７】
前記の一般式（Ｉ）において、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で示される各基は、具体的には以下のものを挙げることができる。
【００１８】
「低級アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１，２−ジメチルブチル基、２−メチル−１−エチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基などのような、炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基を挙げることができ、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００１９】
「低級シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロペンチル基または２−メチルシクロヘキシル基などのような、炭素数１〜６個の分岐鎖を持ってもよい炭素数３〜７個のシクロアルキル基を挙げることができ、好ましくは、シクロプロピル基である。
【００２０】
「ハロゲン原子」としてはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を挙げることができる。
【００２１】
「低級ハロアルキル基」としては、例えば、トリフルオロメチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、１−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ヨードプロピル基、１−フルオロブチル基、４−フルオロブチル基、１−クロロブチル基などのような、前記の低級アルキル基にハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が結合した低級アルキル基を挙げることができ、好ましくは、トリフルオロメチル基である。
【００２２】
「低級ハロシクロアルキル基」としては、例えば、１−ブロモシクロプロピル基、１−クロロシクロプロピル基、２−クロロシクロプロピル基、２，２−ジブロモシクロプロピル基、２，２−ジクロロシクロプロピル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基、１，２，２−トリクロロシクロプロピル基、３−クロロシクロブチル基、３−フルオロシクロブチル基、３，３−ジクロロシクロブチル基、３，３−ジフルオロシクロブチル基、１−フルオロシクロペンチル基、３−クロロシクロヘキシル基、４−クロロシクロヘキシル基、１−フルオロシクロヘキシル基などのような、炭素数３〜７個のシクロアルキル基を挙げることができ、好ましくは、２，２−ジクロロシクロプロピル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基である。
【００２３】
「低級ハロアルコキシ基」としては、例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１−フルオロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、１−フルオロプロポキシ基、３−フルオロプロポキシ基、２−クロロプロポキシ基、３−クロロプロポキシ基、１−フルオロブトキシ基、４−フルオロブトキシ基、１−クロロブトキシ基などのような炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状のハロアルコキシ基を挙げることができ、好ましくは、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基である。
【００２４】
「低級ハロアルキルチオ基」としては、例えば、フルオロメチルチオ基、クロロメチルチオ基、ブロモメチルチオ基、ヨードメチルチオ基、ジフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、１−フルオロエチルチオ基、２−フルオロエチルチオ基、２−クロロエチルチオ基、２，２，２−トリフルオロエチルチオ基、ペンタフルオロエチルチオ基、１−フルオロプロピルチオ基、３−フルオロプロピルチオ基、２−クロロプロピルチオ基、３−クロロプロピルチオ基、１−フルオロブチルチオ基、４−フルオロブチルチオ基、１−クロロブチルチオ基などのような炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状のハロアルキルチオ基を挙げることができ、好ましくは、トリフルオロメチルチオ基、ジフルオロメチルチオ基である。
【００２５】
「低級アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ｎ−プロピルスルホニルオキシ基、イソプロピルスルホニルオキシ基、ｎ−ブチルスルホニルオキシ基、イソブチルスルホニルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ基などのような、アルキル部分が炭素数１〜４個の直鎖状又は分岐状のアルキルスルホニルオキシ基を挙げることができ、好ましくは、メチルスルホニルオキシ基である。
【００２６】
「低級アルコキシアルキル基」としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ｎ−ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基、ｓｅｃ−ブトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、ｎ−ペンチルオキシメチル基、イソペンチルオキシメチル基、ｎ−ヘキシルオキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ｎ−プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基、ｎ−ブトキシエチル基、イソブトキシエチル基、ｓｅｃ−ブトキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、ｎ−プロポキシプロピル基、イソプロポキシプロピル基、ｎ−ブトキシプロピル基などのような、アルコキシ部分が炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状のアルコキシアルキル基を挙げることができ、好ましくは、メトキシメチル基、エトキシメチル基である。
【００２７】
次に、本発明による一般式（Ｉ）に含まれる化合物の具体例として、以下の表１〜表２に示された化合物を挙げることができる。ただし、本発明は、これらの具体例に限定されるものではない。
【００２８】
【表１】
【００２９】
【表２】
【００３０】
【発明の実施の形態】
本発明による一般式（Ｉ）の置換ベンジルピペリジン誘導体の製造法について詳しく説明する。
【００３１】
本発明による一般式（Ｉ）の置換ベンジルピペリジン誘導体は、例えば、下記の反応工程（Ａ）の方法で製造できる。
【化１７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を示し、Ｚはハロゲン原子を示す。）
【００３２】
すなわち、反応工程（Ａ）において、式（II）で示されるベンジルハライドと式（III）で示されるピペリジン化合物またはその塩とを、必要に応じて溶媒および塩基の存在下で反応させることにより、本発明の一般式（Ｉ）で示される置換ベンジルピペリジン誘導体を製造することができる。
【００３３】
本反応において、式（III）で示されるピペリジン化合物またはその塩と式（II）で示されるベンジルハライドとの使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は等モル比またはベンジルハライドを１〜２倍程度過剰な量とすればよい。
【００３４】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである。
【００３５】
本反応において、必ずしも塩基を必要としないが、塩基の存在下に実施してもよい。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。上記の塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【００３６】
なお、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【００３７】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【００３８】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【００３９】
反応工程（Ａ）で得られた式（Ｉ）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（Ｉ）の化合物は、必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【００４０】
反応工程（Ａ）において、原料として用いられる式（III）で示されるピペリジン化合物またはその塩は、公知の化合物であり、例えば、米国特許第５５６９６６４号明細書、特表平１１−５０９５２４号公報などに記載の方法に従って容易に合成できる。さらに、その具体的製造例を後記の参考製造例８および９に示した。
【００４１】
反応工程（Ａ）において、式（II）で示されるベンジルハライドは、例えば、後記の反応工程（Ｄ）の方法により製造できる。
【００４２】
本発明による一般式（Ｉ）の置換ベンジルピペリジン誘導体は、また、例えば、下記の反応工程（Ｂ）の方法によっても製造できる。
【００４３】
反応工程（Ｂ）
【化１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を示し、Ｒ４は低級アルキル基を示し、Ｚ１はハロゲン原子を示す。）
【００４４】
すなわち、反応工程（Ｂ）において、式（IV）で示されるエステル化合物と式（Ｖ）で示されるハロベンゼン化合物とを、金属マグネシウム存在下、必要に応じて溶媒および触媒の存在下で、反応させることにより本発明の一般式（Ｉ）で示される置換ベンジルピペリジン誘導体を製造することができる。
【００４５】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。
【００４６】
本反応において、必ずしも触媒を必要としないが、触媒の存在下に実施してもよい。用いられる触媒としては、例えば、ブロモメタン、ブロモエタン、ブロモプロパン、１，２−ジブロモエタンまたは１，３−ジブロモプロパンなどのハロゲン化炭化水素類、ヨウ素などのハロゲン化合物などを使用することができる。好ましくは、ブロモエタンまたはヨウ素である。本反応において、触媒の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（Ｖ）で示されるハロベンゼン化合物に対し通常化学量論量の０．０００１倍量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の０．００１〜１倍程度の過剰な量とすればよい。
【００４７】
本反応において、式（Ｖ）で示されるハロベンゼン化合物および金属マグネシウムの使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（IV）で示されるエステル化合物に対し通常化学量論量の２倍量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の２〜５倍程度の過剰な量とすればよい。
【００４８】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【００４９】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【００５０】
反応工程（Ｂ）で得られた式（Ｉ）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水または塩化アンモニウム水溶液などを加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（Ｉ）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【００５１】
反応工程（Ｂ）で用いられる式（IV）で示されるエステル化合物は、例えば、後記の反応工程（Ｅ）の方法により製造できる。
【００５２】
反応工程（Ｂ）で用いられる式（Ｖ）で示されるハロベンゼン化合物は、有機化学の分野ではよく知られた化合物であり、例えば、シグマアルドリッチジャパン株式会社より試薬として入手できる。
【００５３】
本発明による一般式（Ｉa）の置換ベンジルピペリジン誘導体Ｎ−オキシド体および一般式（Ｉb）の置換ベンジルピペリジン誘導体塩は、例えば、下記の反応工程（Ｃ）の方法で製造できる。
【００５４】
反応工程（Ｃ）
【化１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を示し、Ｈ−Ａは付加体を示す。）
【００５５】
すなわち、反応工程（Ｃ）において、式（Ｉ）で示される置換ベンジルピペリジン誘導体と酸化剤とを溶媒および必要に応じて触媒の存在下で反応させることにより、本発明の一般式（Ｉa）で示される置換ベンジルピペリジン誘導体Ｎ−オキシド体を製造することができる。
【００５６】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、クロロホルムまたは塩化メチレンである。
【００５７】
本反応において用いられる酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過よう素酸ナトリウム、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは次亜塩素酸ナトリウムなどが使用でき、好ましくは、ｍ−クロロ過安息香酸である。
【００５８】
上記の酸化剤の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜３倍程度過剰な量とすればよい。
【００５９】
必要に応じて使用できる触媒としては、例えば、タングステン酸ナトリウムまたはモリブデン酸アンモニウムなどである。
【００６０】
触媒の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量の０．０００１倍量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の０．０１〜１倍量程度とすればよい。
【００６１】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、−１０℃〜１００℃である。
【００６２】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１０分〜２４時間で反応が完結する。
【００６３】
反応工程（Ｃ）で得られた一般式（Ｉa）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた一般式（Ia）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【００６４】
また、反応工程（Ｃ）において、式（Ｉ）で示される置換ベンジルピペリジン誘導体とＨ−Ａで示される付加体とを必要に応じて溶媒存在下で反応させることにより、本発明の式（Ｉb）で示される置換ベンジルピペリジン誘導体塩を製造することができる。
【００６５】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、ジエチルエーテル、ヘキサン、トルエン、アセトン、テトラヒドロフランまたはエタノールなどである。
【００６６】
Ｈ−Ａで示される化合物としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸などの無機酸類、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マロン酸、フマール酸、マレイン酸、フタル酸、サリチル酸、Ｄ−グルクロン酸などの有機酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸類、メタノール、エタノール、エチレングリコールなどのアルコール類および水などを使用することができる。好ましくは、塩酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタノール、水、などである。
【００６７】
上記のＨ−Ａの使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜３倍程度過剰な量とすればよい。また、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【００６８】
本反応において反応温度は、−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、−１０℃〜１００℃である。
【００６９】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１０分〜２４時間で反応が完結する。
【００７０】
反応工程（Ｃ）で得られた一般式（Ｉb）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、析出結晶をろ過操作により結晶を単離するかまたは反応溶媒を留去することにより得られる。得られた一般式（Ｉb）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【００７１】
反応工程（Ａ）で使用される式（ＩＩ）で示されるベンジルハライドは、例えば、下記の反応工程（Ｄ）の方法で製造できる。
【００７２】
反応工程（Ｄ）
【化２０】
（式中、Ｒ１＝Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記と同じ意味を示し、Ｚ、Ｚ２はハロゲン原子を示す。）
【００７３】
すなわち、反応工程（Ｄ）において、式（VI）で示されるエーテル化合物とオルトギ酸エステル化合物またはアルコール化合物を必要に応じて酸触媒および溶媒の存在下で反応させることにより、式（VII）で示されるジアルコキシ化合物を製造することができる。
【００７４】
また、式（VIII）で示されるハロゲン化合物とｐ−クレゾールを必要に応じて塩基、触媒および溶媒の存在下で、反応させることにより式（VII）で示されるジアルコキシ化合物を製造することができる。
【００７５】
次いで、式（VII）で示されるジアルコキシ化合物とハロゲン化剤を必要に応じて触媒および溶媒の存在下で、反応させることにより式（II）で示されるベンジルハライド化合物を製造することができる。
【００７６】
式（VI）で示される化合物から式（VII）で示される化合物を製造する反応工程において、用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、またはジメチルスルホキシドなどを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどである。
【００７７】
式（VI）で示される化合物から式（VII）で示される化合物を製造する反応工程において、用いられるオルトギ酸エステル化合物としては、例えば、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル、オルトギ酸プロピルまたはオルトギ酸ブチルなどである。
【００７８】
オルトギ酸エステル化合物の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【００７９】
式（VI）で示される化合物から式（VII）で示される化合物を製造する反応工程において、用いられるアルコール化合物としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどであり、好ましくはメタノールまたはエタノールなどである。
【００８０】
アルコール化合物の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。また、アルコール化合物を大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【００８１】
式（VI）で示される化合物から式（VII）で示される化合物を製造する反応工程において、用いられる酸触媒としてはｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはメタンスルホン酸などのスルホン酸類、塩酸または硫酸などの無機酸類などであり、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸または塩酸などである。
【００８２】
本反応において、用いられる酸触媒の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量の０．０００１〜１０倍量とすればよく、好ましくは化学量論量の０．００１〜２倍量程度とすればよい。
【００８３】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【００８４】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【００８５】
このようにして得られた式（VII）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（VII）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【００８６】
式（VI）で示される化合物は、公知化合物であり、公知の方法により製造することができる。例えば、ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイエテイ シー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｃ ）第１１号 第１３１１頁〜第１３１６頁（１９６８年）、ジャーナル オブ ジアメリカン ケミカル ソサイエテイ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ）第７０巻 第２２６頁（１９４８年）、ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイエテイ パーキン トランザクションズ １（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １）、第２０号 第２３２８頁〜第２３３２頁（１９７７年）、特開昭６０−１２３４３１号公報に記載の方法に従って容易に製造できる。
【００８７】
式（VIII）で示される化合物から式（VII）で示される化合物を製造する反応工程において、式（VIII）で示される化合物とｐ−クレゾールとの使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は等モル比とすればよい。
【００８８】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである。
【００８９】
本反応において、必ずしも塩基を必要としないが、塩基の存在下に実施してもよい。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。上記の塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【００９０】
なお、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【００９１】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【００９２】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【００９３】
得られた式（VII）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（VII）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【００９４】
本反応で用いられる、式（VIII）で示される化合物は公知化合物であり、公知の方法により製造することができる。例えば、テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第４０号、第４０５５頁〜第４０５８頁（１９７２年）、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４４巻、第３号、第３６４頁〜第３６８頁（１９７９年）、オーガニック プレパレーションズ アンド プロセデュアーズ インターナショナル（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、第７巻、第１号、第２３頁〜第２６頁（１９７５年）に記載の方法にしたがって容易に製造できる。また、例えばシグマアルドリッチジャパン株式会社により試薬として入手できる。ｐ−クレゾールは、有機化学の分野ではよく知られた化合物であり、例えば、東京化成工業株式会社より試薬として入手できる。
【００９５】
式（II）で示されるベンジルハライド化合物を製造する反応工程において、用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、またはジメチルスルホキシドなどを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、四塩化炭素である。
【００９６】
本反応に用いられるハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミドまたはＮ−ブロモコハク酸イミドなどのイミド類、塩素または臭素などのハロゲン化合物などである。
【００９７】
上記のハロゲン化剤の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜３倍程度過剰な量とすればよい。
【００９８】
本反応に用いられる触媒としては、例えば、ハロゲン化剤としてイミド類を使用した場合、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）などのニトリル類または過酸化ベンゾイルなどの過酸化物などが使用できる。
【００９９】
触媒の使用量としては、化学量論量の０．０００１倍量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の０．０１〜１倍量程度とすればよい。
【０１００】
ハロゲン化剤としてハロゲン化合物を使用した場合、光照射下で反応させることができる。
【０１０１】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【０１０２】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１０３】
このようにして得られた式（II）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液に四塩化炭素またはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（II）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１０４】
式（II）で示されるベンジルハライドは、反応工程（Ｄ）に示したように製造できるが、さらに、その具体的製造例を後記の参考製造例１０および１１に示した。
【０１０５】
反応工程（Ｂ）で使用される式（IV）で示されるエステル化合物は、例えば、下記の反応工程（Ｅ）の方法で製造できる。
【０１０６】
反応工程（Ｅ）
【化２１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記と同じ意味を示し、Ｒ４は低級アルキル基を示し、Ｚ、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５はハロゲン原子を示す。）
【０１０７】
すなわち、反応工程（Ｅ）において、式（IX）で示されるハロゲン化合物から４段階の反応工程により式（IV）で示されるエステル化合物を製造することができる。また、反応工程（Ｅ）において、式（XIV）で示される化合物から5段階の反応工程により式（IV）で示されるエステル化合物を製造することができる。また、反応工程（Ｅ）において、式（II）で示される化合物と式（XII）で示される化合物との反応により式（IV）で示されるエステル化合物を製造することができる。
【０１０８】
式（IX）で示されるハロゲン化合物とｐ−ヒドロキシベンジルアルコールを必要に応じて塩基、触媒および溶媒の存在下で反応させることにより式（X）で示されるベンジルアルコール化合物を製造することができる。
【０１０９】
本反応において、式（IX）で示される化合物とｐ−ヒドロキシベンジルアルコールとの使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は等モル比とすればよい。
【０１１０】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである。
【０１１１】
本反応において、必ずしも塩基を必要としないが、塩基の存在下に実施してもよい。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。上記の塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【０１１２】
なお、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【０１１３】
本発明に用いられる触媒としては、ヨウ化カリウムなどのようなアルカリ金属ヨウ素化物を使用することができる。
【０１１４】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【０１１５】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１１６】
得られた式（Ｘ）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（Ｘ）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１１７】
本反応で用いられる、式（IX）で示される化合物およびｐ−ヒドロキシベンジルアルコールは、有機化学の分野ではよく知られた化合物であり、例えば、東京化成工業株式会社より試薬として入手できる。
【０１１８】
式（Ｘ）で示されるベンジルアルコール化合物とハロゲン化剤を必要に応じて触媒および溶媒の存在下で反応させることにより式（XI）で示されるベンジルハライド化合物を製造することができる。
【０１１９】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジンなどを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、トルエン、キシレン、クロロホルムまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１２０】
本反応に用いられるハロゲン化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲン、ダイホスゲン、トリホスゲン、シュウ酸クロライドなどを使用することができる。好ましくは、塩化チオニルである。
【０１２１】
本反応に用いられるハロゲン化剤の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜３倍程度過剰な量とすればよい。
【０１２２】
塩化チオニルまたはオキシ塩化リンなどを用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【０１２３】
本反応に用いられる触媒としては、例えば、ピリジンなどの有機第三級アミン類などが使用できる。
【０１２４】
本反応において必ずしも触媒は必要とはないが、触媒の存在下に実施してもよい。その触媒の使用量としては、化学量論量の０．０００１倍量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の０．０１〜１倍量程度とすればよい。
【０１２５】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【０１２６】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１２７】
得られた式（XI）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（XI）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１２８】
式（XI）で示される化合物と式（XII）で示される化合物から、式（XIII）で示される化合物を製造する反応工程において、式（XI）で示される化合物と式（XII）で示される化合物との使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は等モル比とすればよい。
【０１２９】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである。
【０１３０】
本反応において、必ずしも塩基を必要としないが、塩基の存在下に実施してもよい。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。上記の塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【０１３１】
なお、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【０１３２】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【０１３３】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１３４】
得られた式（XIII）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（XIII）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。本反応で用いられる、式（XII）で示される化合物は、有機化学の分野ではよく知られた化合物であり、例えば、東京化成工業株式会社より試薬として入手できる。
【０１３５】
式（XIII）で示される化合物とオルトギ酸エステル化合物またはアルコール化合物を必要に応じて酸触媒および溶媒の存在下で、反応させることにより式（IV）で示されるジアルコキシ化合物を製造することができる。
【０１３６】
式（XIII）で示される化合物から式（IV）で示される化合物を製造する反応工程において、用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、またはジメチルスルホキシドなどを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどである。
【０１３７】
本反応において用いられるオルトギ酸エステル化合物としては、例えば、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル、オルトギ酸プロピルまたはオルトギ酸ブチルなどである。オルトギ酸エステル化合物の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【０１３８】
本反応において用いられるアルコール化合物としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどであり、好ましくはメタノールまたはエタノールなどである。
【０１３９】
アルコール化合物の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。また、アルコール化合物を大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【０１４０】
本反応において用いられる酸触媒としてはｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはメタンスルホン酸などのスルホン酸類、塩酸または硫酸などの無機酸類などであり、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸または塩酸などである。
【０１４１】
本反応において、用いられる酸触媒の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量の０．０００１倍量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の０．００１〜２倍量程度とすればよい。
【０１４２】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【０１４３】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１４４】
このようにして得られた式（IV）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（IV）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１４５】
式（XIV）で示される化合物とハロゲン化剤を必要に応じて触媒および溶媒の存在下で、反応させることにより式（XV）で示される化合物を製造することができる。本反応において用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、またはジメチルスルホキシドなどを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、四塩化炭素である。
【０１４６】
本反応に用いられるハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミドまたはＮ−ブロモコハク酸イミドなどのイミド類、塩素または臭素などのハロゲン化合物などである。
【０１４７】
上記のハロゲン化剤の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜３倍程度過剰な量とすればよい。
【０１４８】
本反応に用いられる触媒としては、例えば、ハロゲン化剤としてイミド類を使用した場合、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）などのニトリル類または過酸化ベンゾイルなどの過酸化物などが使用できる。
【０１４９】
触媒の使用量としては、化学量論量の０．０００１倍量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の０．０１〜１倍量程度とすればよい。
【０１５０】
ハロゲン化剤として塩素または臭素などのハロゲン化合物を使用した場合、光照射下で反応させることができる。
【０１５１】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【０１５２】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１５３】
このようにして得られた式（XV）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液に四塩化炭素またはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（XV）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１５４】
本反応において用いられる式（XIV）で示される化合物は公知化合物であり、公知の方法により製造することができる。例えば、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ）第５３巻 第１７号 第３９３６頁〜第３９４３頁（１９８８年）、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２４４頁（１９７６年）、ジャーナル オブザ ケミカル ソサイエテイ パーキン トランザクションズ １（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １、第１１号 第１０４３頁〜第１０４５頁（１９７５年）、シンセティック コミュニケーションズ （Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ） 第５巻 第１号 第６５頁〜第７８頁、ケミカルアンド ファーマシューティカル ブレテン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ） 第２０巻 第１号 第１５頁〜第２０頁（１９７２年）に記載の方法にしたがって容易に製造できる。
【０１５５】
式（XV）で示される化合物と式（XII）で示される化合物から、式（XVI）で示される化合物を製造することができる。式（XV）で示される化合物と式（XII）で示される化合物との使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は等モル比とすればよい。
【０１５６】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである。
【０１５７】
本反応において、必ずしも塩基を必要としないが、塩基の存在下に実施してもよい。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。上記の塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【０１５８】
なお、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【０１５９】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【０１６０】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１６１】
得られた式（XVI）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（XVI）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１６２】
式（XVI）で示される化合物と酸から、式（XVII）で示される化合物を製造することができる。
【０１６３】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、メチルアルコール、エチルアルコール酢酸または水である。
【０１６４】
本反応において、必ずしも酸を必要としないが、酸の存在下に実施してもよい。用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などの無機酸類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸またはシュウ酸などの有機酸などである。上記の酸の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【０１６５】
なお、塩酸、酢酸などの酸を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【０１６６】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【０１６７】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１６８】
得られた式（XVII）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（XVII）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１６９】
式（XVII）で示される化合物と式（IX）で示される化合物を必要に応じて塩基、触媒および溶媒の存在下で反応させることにより式（XIII）で示される化合物を製造することができる。
【０１７０】
本反応において、式（XVII）で示される化合物と式（IX）で示される化合物の使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は等モル比とすればよい。
【０１７１】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである。
【０１７２】
本反応において、必ずしも塩基を必要としないが、塩基の存在下に実施してもよい。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。上記の塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【０１７３】
なお、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【０１７４】
本発明に用いられる触媒としては、ヨウ化カリウムなどのようなアルカリ金属ヨウ素化物を使用することができる。
【０１７５】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【０１７６】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１７７】
得られた式（XIII）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（XIII）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１７８】
式（II）で示される化合物と式（XII）で示される化合物から、式（IV）で示されるエステル化合物を製造する反応工程において、上記の式（XI）で示される化合物と式（XII）で示される化合物から、式（XIII）で示される化合物を製造する反応工程と同様の方法により製造することができる。
【０１７９】
式（IV）で示される化合物は、反応工程（Ｅ）に示したように製造できるがその具体的製造例を後記の参考製造例１から参考製造例７に示した。
【０１８０】
次に本発明による一般式（Ｉ）の置換ベンジルピペリジン誘導体の一般的な製剤化の方法について詳しく説明する。
【０１８１】
本発明化合物を殺虫剤の有効成分として使用するに際しては、本発明化合物それ自体で用いてもよいが、農薬補助剤として製剤化に一般的に用いられる担体、界面活性剤およびその他補助剤を配合して、乳剤、懸濁剤、粉剤、粒剤、錠剤、水和剤、水溶剤、液剤、フロアブル剤、顆粒水和剤、エアゾール剤、ペースト剤、油剤、乳濁剤などの種々の形態に製剤することができる。これらの配合割合は通常、有効成分０．１〜９０重量部で農薬補助剤１０〜９９．９重量部である。
【０１８２】
製剤化に際して使用できる担体としては、農園芸用薬剤に常用されるものであれば、固体担体または液体担体のいずれでも使用でき、特定のものに限定されるものではない。このような例としては、例えば固体担体としては、例えば澱粉、活性炭、大豆粉、小麦粉、木粉、魚粉、粉乳などの動植物性粉末、タルク、カオリン、ベントナイト、ゼオライト、珪藻土、ホワイトカーボン、クレー、アルミナ、炭酸カルシウム、塩化カリウム、硫安などの鉱物性粉末が挙げられる。
【０１８３】
液体担体としては、例えば水；イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類；シクロヘキサノン、メチルエチルケトンなどのケトン類；プロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノ-n-ブチルエーテルなどのエーテル類；ケロシン、軽油などの脂肪族炭化水素類；キシレン、トリメチルベンゼン、テトラメチルベンゼン、メチルナフタリン、ソルベントナフサなどの芳香族炭化水素類；Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；脂肪酸のグリセリンエステルなどのエステル類；大豆油、ナタネ油などの植物油が挙げられる。これらの担体は、２種以上を併用することができる。
【０１８４】
また、製剤化に際して使用できる界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤などがあり、具体的には次のものが使用できる。
【０１８５】
非イオン性界面活性剤の例としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンスチリルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンソルビタンアルキレート、ポリオキシエチレンフェニルエーテルポリマー、ポリオキシエチレンアルキレンアリールフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマーなどが挙げられる。
【０１８６】
陰イオン性界面活性剤の例としては、例えば、リグニンスルホン酸塩、アルキルアリールスルホン酸塩、ジアルキルスルホサクシネート、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテルサルフェート、アルキルナフタレンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンスチリルフェニルエーテルサルフェートなどが挙げられる。
【０１８７】
陽イオン性界面活性剤の例としては、例えば、アルキルアミン塩などが挙げられる。
【０１８８】
両性界面活性剤の例としては、例えば、第４級アンモニウム塩アルキルベタイン、アミンオキサイドなどが挙げられる。
【０１８９】
なお、製剤化に際して使用できる界面活性剤は、これらに限定されるものではなく、これら２種以上を併用することもできる。
【０１９０】
その他の補助剤として、粘結剤、増粘剤、固着剤、防腐防かび剤、溶剤、農薬活性成分の安定化剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、結晶析出防止剤、消泡剤、物性向上剤、着色剤などをおのおの必要に応じて添加してもよいが、ここに例示した補助剤に限定されるものではない。
【０１９１】
粘結剤、増粘剤、固着剤としては、特に限定されるものではないが、たとえば次のようなものが挙げられる。澱粉、デキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルデンプン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、グアーガム、ローカストビーンガム、アラビアゴム、キサンタンガム、ゼラチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、エチレン・プロピレンブロックポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンなど。
【０１９２】
上記方法により得られる本発明の殺虫剤の製剤は、次のように使用される。
【０１９３】
すなわち、そのまま使用するか、または水などの希釈剤で所定濃度に希釈して使用することができる。本発明化合物を含有する種々の製剤、またはその希釈物の施用は、通常一般に行なわれている施用方法、即ち、散布（例えば噴霧、ミスティング、アトマイジング、散粉、散粒、水面施用、箱施用など）、土壌施用（例えば混入、潅注など）、表面施用（例えば塗布、粉衣、被覆など）、浸漬、毒餌などにより行うことができる。
【０１９４】
本発明の殺虫剤の施用量は特に限定されず、有効成分濃度、製剤の形態対象害虫や作物の種類、害虫による被害の程度、施用場所、施用方法、施用時期、混用併用する薬剤や肥料などの使用量、種類などの種々の条件に応じて広い範囲から適宜選択できるが、通常１００ｍ２当り０．００１〜１００ｇ程度、好ましくは０．０１〜５０ｇ程度で使用される。
【０１９５】
乳剤、水和剤、フロアブル剤などを水で希釈して用いる場合は、その施用濃度は０．１〜１０００ｐｐｍ程度、好ましくは１〜５００ｐｐｍ程度で使用されるが、これらに限定されるものではない。粒剤、粉剤などは希釈することなく製剤のままで施用される。
【０１９６】
なお、本発明の殺虫剤の製剤は単独でも十分有効であることはいうまでもないが、必要に応じて他の肥料、農薬、例えば殺虫剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、殺菌剤、抗ウイルス剤、誘引剤、除草剤、植物生長調整剤、共力剤などと混用、併用することができる。
【０１９７】
本発明の殺虫剤は、例えば、下記の害虫の防除に適用できる。ただし、本発明の殺虫剤の適用はこれらの害虫に限定されるものではない。
【０１９８】
半翅目［Hemiptera］として、たとえばツマグロヨコバイ（Nephotettix cincticeps）、セジロウンカ（Sogatella furcifera）、トビイロウンカ（Nilaparvata lugens）、ヒメトビウンカ（Laodelphax striatellus）、ホソヘリカメムシ（Riptortus clavatus）、ミナミアオカメムシ（Nezara viridula）、ナシグンバイ（Stephanitis nashi）、オンシツコナジラミ（Trialeurodes vaporariorum）、ワタアブラムシ（Aphis gossypii）、モモアカアブラムシ（Myzus persicae）、ヤノネカイガラムシ（Unaspis yanonensis）など。
【０１９９】
鱗翅目［Lepidoptera］として、たとえばキンモンホソガ（Phyllonorycter ringoniella）、コナガ（Plutella xylostella）、ワタミガ（Promalactis inonisema）、リンゴコカクモンハマキ（Adoxophyes orana）、チャハマキ（Homona magnanima）、マメシンクイガ（Leguminivora glycinivorella）、コブノメイガ（Cnaphalocrocis medinalis）、ニカメイガ（Chilo supperessalis）、アワノメイガ（Ostrinia furnacalis）、ヨトウガ（Mamestra brassicae）、アワヨトウ（Pseudaletia separata）、ハスモンヨトウ（Spodoptera litura）、イネツトムシ（Parnara guttata）、モンシロチョウ（Pieris rapae crucivora）、ヘリオチス（Heliothis spp.）、タマナヤガ（Agrotis ipsilon）、オオタバコガ（Helicoverpa armigera）など。
【０２００】
鞘翅目［Coleoptera］として、たとえばドウガネブイブイ（Anomala cuprea）、マメコガネ（Popillia japonica）、イネゾウムシ（Echinocnemus squameus）、イネミズゾウムシ（Lissorhoptrus oryzophilus）、イネドロオイムシ（Oulema oryzae）、ヒメマルカツオブシムシ（Anthrenus verbasci）、コクヌスト（Tenebroides mauritanicus）、コクゾウムシ（Sitophilus zeamais）、ニジュウヤホシテントウ（Epilachna vigintioctopunctata）、アズキゾウムシ（Callosobruchus chinensis）、マツノマダラカミキリ（Monochamus alternatus）、ウリハムシ（Aulacophora femoralis）、ジアブロチカ（Diabrotica spp.）など。
【０２０１】
膜翅目［Hymenoptera］として、たとえばカブラハバチ（Athalia rosae ruficornis）、ルリチュウレンジ（Arge similis）など。
【０２０２】
双翅目［Diptera］として、たとえばネッタイイエカ（Culex pipiens fatigans）、シマカ（Aedes spp.）、ダイズサヤタマバエ（Asphondylia spp.）、タネバエ（Delia platura）、イエバエ（Musca domestica viclna）、ウリミバエ（Dacus cucurbitae）、イネハモグリバエ（Agromyza oryzae）、キンバエ（Lucilia spp.）など。
【０２０３】
隠翅目［Aphaniptera］として、たとえばヒトノミ（Pulex irritans）、ケオプスネズミノミ（Xenopsylla cheopis）、イヌノミ（Ctenocephalides canis）など。
【０２０４】
総翅目［Thysanoptera］として、たとえばチャノキイロアザミウマ（Scirtothrips dorsalis）、ネギアザミウマ（Thrips tabaci）、ミナミキイロアザミウマ（Thrips palmi）、イネアザミウマ（Stenchaetothrips biformis）など。
【０２０５】
シラミ目［Anoplura］として、たとえばコロモジラミ（Pediculs humanus corporis）、ケジラミ（Phthirius pubis）、アタマジラミ（P.humamus capitis）、イヌジラミ（Linognathus setosus、ブタジラミ（Haematopinus suis）、ワラビーハジラミ（Heterodoxus longitarsus）、など。
【０２０６】
チャタテムシ目［Psocoptera］として、たとえばコチャタテ（Trogium pulsatorium）、ヒラタチャタテ（Liposcelis bostrychophilus）など。
【０２０７】
直翅目［Orthoptera］として、たとえばケラ（Gryllotalpa spp.）、トノサマバッタ（Locusta migratoria）、コバネイナゴ（Oxya yezoensis）、チャバネゴキブリ（Blattella germanica）、クロゴキブリ（Periplaneta fuliginosa）、ヤマトゴキブリ（Periplaneta japonica）など。
【０２０８】
シロアリ目害虫として、たとえばヤマトシロアリ（Reticulitermes speratus）、イエシロアリ（Coptotermes formosanus）など。
【０２０９】
ダニ目として、たとえばナミハダニ（Tetranychus urticae）、カンザワハダニ（Tetranychus kanzawai）、ミカンハダニ（Panonychus citri）、リンゴハダニ（Panonychus ulmi）、ミカンサビダニ（Aculops pelekassi）など。
【０２１０】
植物寄生性線虫類として、たとえばサツマイモネコブセンチュウ（Meloidogyne incognita）、ネグサレセンチュウ（Pratylenchus spp.）、ダイズシストセンチュウ（Heterodera glycines）など。
【０２１１】
その他有害動物、不快動物、衛生害虫、寄生虫として、たとえばスクミリンゴガイ（Pomacea canaliculata）、ナメクジ（Incilaria sp.）、アフリカマイマイ（Achatina fulica）などの腹足網類（Gastropoda）、ダンゴムシ（Armadillidium spp.）、ワラジムシ、ムカデなどの等脚目類（Isopoda）、Trichodectes spp．などのハジラミ類、Cimex spp．などのトコジラミ類、オウシマダニ（Boophilus microplus）、フタトゲチマダニ（Haemaphysalis longicornis）、イエダニ（Ornithonyssus bacoti）、イヌヒナチマダニ（Haemaphysalis campanulata）、ニキビダニ（Demodex folliculorum）、などの動物寄生性ダニ類、ヒョウヒダニ類、ワクモ（Dermanyssus gallinae）、アカツツガムシ（Trombicula akamushi）、ヒゼンダニ（Sarcoptes scabiei）などを挙げることができる。
【０２１２】
【実施例】
以下に、参考製造例１〜１１、実施例１〜６を挙げて本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造例を説明する。
【０２１３】
参考製造例１
エチル Ｎ−（４−メトキシメトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化２２】
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２ｌ（リットル）容量の４つ口フラスコ中に４−メトキシメトキシトルエン（XIV）１０７．６ｇ（０．７０８ｍｏｌ）および四塩化炭素７００ｍｌを入れ、加熱した。７０℃でＮ−ブロモコハク酸イミド１２６．０ｇ（０．７０８ｍｏｌ）および２，２’-アゾビス（イソブチロニトリル）１１．５ｇ（７０．８ｍｍｏｌ）の混合物を３回に分けて加え、さらに、７０℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を氷水で冷却し不溶物をろ過により分離し、反応中間体を含有するろ液を得た。別の攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３lの４つ口フラスコ中にエチル ピペリジン−４−カルボキシレート１１１．２ｇ（０．７０８ｍｏｌ）、トリエチルアミン１０７．３ｇ（１．０６ｍｏｌ）およびクロロホルム４００ｍｌを加えて、７℃で上記で得られたろ液を３０分かけて滴下した。室温で２時間攪拌後、３Ｎ塩酸中に注ぎ酸性とし塩酸層を水酸化ナトリウムで処理した。水酸化ナトリウム層をトルエンで抽出後、飽和食塩水で洗いトルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去し、粗生成物１５２．５ｇを得た（収率７２％）。
【０２１４】
参考製造例２
エチル Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化２３】
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２ｌ容量の４つ口フラスコ中に参考製造例１で得たエチル Ｎ−（４−メトキシメトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシレート１２２．８ｇ（０．４ｍｏｌ）およびエタノール２００ｍｌを加え、室温で、３Ｎ塩酸３００ｍｌを滴下した。反応混合物を５０℃で３０分攪拌した。反応混合物を３Ｎ水酸化ナトリウム中に注ぎ、析出した固体をろ過し、水で洗い次いでｎ−ヘキサンで洗い、白色結晶として標記の化合物６６．３ｇを得た（収率６３％）。融点１４１〜１４４℃。
【０２１５】
参考製造例３
エチル Ｎ−（４−アセトニルオキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化２４】
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２ｌ容量の４つ口フラスコ中に参考製造例２で得たエチル Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシレート５２．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、アセトン５５０ｍｌ、炭酸カリウム３３．１ｇ（０．２４ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム３．３ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素置換下、４℃でクロロアセトン２７．８ｇ（０．３ｍｏｌ）を滴下した。室温で１０時間攪拌後、反応混合物を冷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗い酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去し、粗生成物５３．５ｇを得た（収率８４％）。
【０２１６】
参考製造例４
エチル Ｎ−〔４−（２，２−ジメトキシ）プロピルオキシベンジル〕ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化２５】
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５００ｍl容量の４つ口フラスコ中に参考製造例３で得たエチル Ｎ−（４−アセトニルオキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシレート３１．９ｇ（０．１ｍｏｌ）、オルトギ酸メチル２６．５ｇ（０．２５ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸水和物２１．９ｇ（０．１１５ｍｏｌ）およびトルエン２００ｍｌを加え５０℃で３０分攪拌した。反応終了後、反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム中に注ぎトルエンで抽出した。次いで、飽和食塩水で洗い、トルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物３６．５ｇを展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝２０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル60H）クロマトグラフィーにより精製し、油状物として標記の化合物３０．３ｇを得た（収率８３％）。
【０２１７】
参考製造例５
ｐ−アセトニルオキシベンジルアルコールの製造
【化２６】
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍl容量の４つ口フラスコ中にｐ−ヒドロキシベンジルアルコール８ｇ（６４．５ｍｍｏｌ）、溶媒としてアセトン、炭酸カリウム１０．７ｇ（７７．４ｍｍｏｌ）、クロロアセトン７．８ｇ（８３．９ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化カリウムを加えた。反応混合物を2時間加熱還流後、不溶物をろ過し、ろ液を真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた組成生物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝４：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル60H）クロマトグラフィーにより精製し、表記化合物を油状物として８．２５ｇを得た（収率７１％）。
【０２１８】
参考製造例６
ｐ−アセトニルオキシベンジルクロライドの製造
【化２７】
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍl容量の４つ口フラスコ中に参考製造例５で得たｐ−アセトニルオキシベンジルアルコール３．０ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）、溶媒としてクロロホルムおよびピリジン3滴を加え、室温で塩化チオニル２．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３０分攪拌後、反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することにより粗生成物３．０ｇを得た。（収率９１％）
【０２１９】
参考製造例７
エチル Ｎ−（４−アセトニルオキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化２８】
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍl容量の４つ口フラスコ中にエチル ピペリジン−４−カルボキシレート３．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．４ｇ（２４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン２０ｍｌを加え、氷冷下参考製造例６で得たｐ−アセトニルオキシベンジルクロライド３．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で2時間攪拌後、反応混合物を氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することにより粗生成物４．９ｇを得た（収率８０％）。
【０２２０】
参考製造例８
４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの製造
【化２９】
ａ）Ｎ−トリメチルシリルイソニペコチン酸エチルエステルの製造
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１リットル容量の４つ口フラスコ中に、イソニペコチン酸エチルエステル２５．８ｇ（０．１６４ｍｏｌ）、ジエチルエーテル３６０ｍｌおよびトリエチルアミン１７．４ｇ（０．１７２ｍｏｌ）を入れ、反応系内を窒素ガスで置換し氷水で冷却した。１０℃でトリメチルシリルクロライド１８．９ｇ（０．１７４ｍｏｌ）およびジエチルエーテル２５ｍｌの混合溶液を滴下した。室温で２時間攪拌した後、析出結晶をろ過し、ろ液を真空ポンプ減圧下に濃縮し、粗生成物３４．２ｇを得た。粗生成物を減圧蒸留（沸点１０６〜１０９℃／４ｍｍＨｇ）することにより標記化合物３１．５ｇを得た（収率８４％）。
【０２２１】
ｂ）４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの製造
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３００ｍｌ容量の４つ口フラスコ中に、ｐ−ブロモトリフルオロメトキシベンゼン０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２．５ｍｌ、マグネシウム１．４ｇ（５７．６ｍｍｏｌ）およびヨウ素０．０１ｇを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。６４℃で１０分間攪拌後、テトラヒドロフラン５０ｍｌを加え、６４℃でＮ−トリメチルシリルイソニペコチン酸エチルエステル５．３ｇ（２３ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシブロモベンゼン１２．９ｇ（５３．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン５０ｍｌの混合溶液を滴下した。２時間還流撹拌後、反応混合物を氷水で冷却し、塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウムで洗い、次に、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することによって標記化合物１０．０ｇを得た（収率１００％）。
【０２２２】
参考製造例９
４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン塩
酸塩の製造
【化３０】
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ容量の４つ口フラスコ中に、参考製造例８で得た４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン２．９ｇ（６．７ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル１０ｍｌおよびｎ−ヘキサン１０ｍｌを入れ、室温で攪拌下、３０分間塩酸ガスを導入した。得られた反応混合物の析出結晶をろ過することにより、標記化合物２．０ｇを得た（収率６３％）。融点２１７〜２２１℃（分解）。１Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ／ＣＤ３Ｃ ＯＣ Ｄ３）：１．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、１．９〜２．２（２Ｈ，ｍ）、３．０〜３．２（３Ｈ，ｍ）、３．４〜３．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、７．２〜７．８（８Ｈ，ｍ）。
【０２２３】
参考製造例１０
ｐ−トリルオキシアセトアルデヒドジエチルアセタールの製造
【化３１】
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ容量の４つ口フラスコ中に、ｐ−クレゾール５．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール１１．８ｇ（６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム９．０ｇ（６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム０．８ｇ（５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド７０ｍｌを加え、１００℃で１０時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎトルエンで抽出し、トルエン層を１Ｎ水酸化ナトリウムで２回洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−ｎ−ヘキサン混液（溶媒容量比率トルエン：ｎ−ヘキサン＝１：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、アセタール中間体を油状物として６．６ｇを得た（収率５９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ／ＣＤＣｌ３）： １．２（６Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．３ （３Ｈ， ｓ）、３．６〜３．８（４Ｈ，ｍ）、４．０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．８〜７．３（４Ｈ，ｍ）。
【０２２４】
参考製造例１１
４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンジルブロマイドの製造
【化３２】
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ容量の４つ口フラスコ中に参考製造例１０で得たｐ−トリルオキシアセトアルデヒドジエチルアセタール１．８ｇ（８ｍｍｏｌ）および四塩化炭素１５ｍｌを加えた。７０℃でＮ−ブロモコハク酸イミド１．６ｇ（８．８ｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）０．２６ｇ（１．６ｍｍｏｌ）の混合物を３回に分けて加え、さらに、７０℃で１時間加熱攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にｎ−ヘキサンー酢酸エチル混液（溶媒容量比率ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、ベンジルブロマイド中間体を油状物として１．２ｇを得た（収率５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ／ＣＤＣｌ３）： １．２（６Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．６〜３．８（４Ｈ，ｍ）、４．０ （２Ｈ， ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．５（２Ｈ，ｓ）、４．８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．８〜７．４（４Ｈ，ｍ）。
【０２２５】
実施例１
Ｎ−［４−（２，２−ジメトキシプロピルオキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの製造（化合物番号７）
【化３３】
攪拌装置、還流冷却器および100℃まで測定できる温度計を装備した５００ｍl容量の４つ口フラスコ中、窒素置換下、マグネシウム２．５ｇ（１０４ｍｍｏｌ）、ｐ−ブロモトリフルオロメトキシベンゼン２６．０ｇ（１０８ｍｍｏｌ）、触媒量のヨウ素およびテトラヒドロフラン１５０ｍｌによりグリニヤール試薬を調製した。６５℃でエチル Ｎ−〔４−（２，２−ジメトキシ）プロピルオキシベンジル〕ピペリジン−４−カルボキシレート１４．６ｇ（４０ｍｍｏｌ）を滴下し、加熱還流下１時間攪拌した。反応混合物を冷塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次いで、飽和食塩水で洗い、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物２５．０ｇを展開溶媒にクロロホルム−メタノール混液（溶媒容量比率クロロホルム：メタノール＝５０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、油状物として標記の目的化合物１４．２ｇを得た（収率５５％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ／ＣＤＣｌ３）：１．５（３Ｈ＋４Ｈ，ｓ＋ｍ）、１．９〜２．１（２Ｈ，ｍ）、２．３〜２．４（２Ｈ，ｍ＋ｂｒ．ｓ）、２．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、３．３（６Ｈ， ｓ）、３．４（２Ｈ，ｓ）、３．９（２Ｈ，ｓ）、６．８〜７．５（１２Ｈ，ｍ）。
【０２２６】
実施例２
Ｎ−［４−（２，２−ジメトキシプロピルオキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン Ｎ−オキシドの製造（化合物番号８）
【化３４】
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ容量の４つ口フラスコ中にＮ−［４−（２，２−ジメトキシプロピルオキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン２．７ｇ（４．２ｍｍｏｌ）およびクロロホルム１５ｍｌを加えた。５℃でｍ−クロロ過安息香酸１．０ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。得られた反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に注ぎクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗うことにより精製し、標記の目的化合物２．３６ｇを白色結晶として得た（収率８４％）。融点１９４〜１９６℃。 １Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ／ＣＤＣｌ３）：１．３〜１．５ （２Ｈ，ｍ）、１．５（３Ｈ，ｓ）、２．４〜２．６（３Ｈ，ｍ）、３．２〜３．４ （４Ｈ，ｍ）、３．３ （６Ｈ， ｓ）、３．９（２Ｈ，ｓ）、４．５（２Ｈ，ｓ）、６．９〜７．６（１２Ｈ，ｍ）。
【０２２７】
実施例３
Ｎ−［４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの製造（化合物番号２３）
【化３５】
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ容量の４つ口フラスコ中に４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン塩酸塩１．９ｇ（４ｍｍｏｌ）、４−（２，２−ジエトキシ）エトキシベンジルブロマイド１．２ｇ（４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．２ｇ（１２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１５ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエンーアセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製することにより油状物として標記の化合物１．５８ｇを得た（収率６１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ／ＣＤＣｌ３）：１．３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４〜１．６（４Ｈ，ｍ）、１．９〜２．１（２Ｈ，ｍ）、２．３〜２．４（１Ｈ，ｍ）、２．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．５（２Ｈ，ｓ）、３．６〜３．８ （ ４Ｈ， ｍ）、４．０（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．１）、６．８〜７．５（１２Ｈ，ｍ）。
【０２２８】
実施例４
Ｎ−［４−（２−シクロプロピル−２，２−ジメトキシエトキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの製造（化合物番号２０）
【化３６】
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ容量の４つ口フラスコ中にマグネシウム０．１９ｇ（８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、４つ口フラスコ内を窒素ガスで置換した。ｐ−ブロモトリフルオロメトキシベンゼン１．７６ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液の３分の１の溶液を滴下し、加熱させることにより反応を開始させた。５０〜６０℃を保ちながら、残りのｐ−ブロモトリフルオロメトキシベンゼンのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、さらに同温で３０分攪拌した。３０℃で反応混合物にエチル Ｎ−［４−（２−シクロプロピル−２，２−ジメトキシエトキシ）ベンジル］−４−ピペリジンカルボキシレート１．３ｇ（３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を滴下し、３時間加熱還流した。反応終了後、塩化アンモニウム溶液中に注ぎトルエンで抽出した。トルエン層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にクロロホルム−メタノール混液（クロロホルム：メタノール＝３０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製することにより油状物として標記の化合物０．５ｇを得た（収率２３％）。
【０２２９】
実施例５
Ｎ−［４−（２，２−ジエトキシプロピルオキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの製造（化合物番号２５）
【化３７】
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ容量の４つ口フラスコ中、窒素置換下、マグネシウム１．１ｇ（４４ｍｍｏｌ）、ｐ−ブロモトリフルオロメトキシベンゼン１１．０ｇ（４５ｍｍｏｌ）、触媒量のヨウ素およびテトラヒドロフラン５０ｍｌによりグリニヤール試薬を調製した。６５℃でエチル Ｎ−〔４−（２，２−ジエトキシ）プロピルオキシベンジル〕ピペリジン−４−カルボキシレート５．１ｇ（１３ｍｍｏｌ）を滴下し、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を冷塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次いで、飽和食塩水で洗い、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にクロロホルム−メタノール混液（溶媒容量比率クロロホルム：メタノール＝５０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、油状物として標記の目的化合物５．１ｇを得た（収率５９％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ／ＣＤＣｌ３）：１．２ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５（３Ｈ＋４Ｈ，ｓ＋ｍ）、１．９〜２．１（２Ｈ，ｍ）、２．３〜２．４（２Ｈ，ｍ）、２．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．５（２Ｈ，ｓ）、３．５〜３．６ （４Ｈ， ｍ）、３．９（２Ｈ，ｓ）、６．８〜７．５（１２Ｈ，ｍ）。
【０２３０】
実施例６ Ｎ−［４−（２，２−ジメトキシプロピルオキシ）ベンジル］−４−［ビス（３，４−ジフルオロメチレンジオキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの製造（化合物番号７１）
【化３８】
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ容量の４つ口フラスコ中、窒素置換下、マグネシウム０．４ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾジオキソール３．５６ｇ（１５ｍｍｏｌ）、触媒量のヨウ素およびテトラヒドロフラン１０ｍｌによりグリニヤール試薬を調製した。４０℃でエチル Ｎ−〔４−（２，２−ジメトキシ）プロピルオキシベンジル〕ピペリジン−４−カルボキシレート１．８ｇ（５ｍｍｏｌ）を滴下し、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を冷塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次いで、飽和食塩水で洗い、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にクロロホルム−メタノール混液（溶媒容量比率クロロホルム：メタノール＝２５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、油状物として標記の目的化合物１．４ｇを得た（収率４４％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ／ＣＤＣｌ３）：１．５（３Ｈ＋４Ｈ，ｓ＋ｍ）、１．９〜２．１（２Ｈ，ｍ）、２．２〜２．４（２Ｈ，ｍ）、２．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３．３ （６Ｈ， ｓ）、３．５（２Ｈ，ｓ）、３．９（２Ｈ， ｓ）、６．８〜７．３（１０Ｈ，ｍ）。
【０２３１】
上記実施例１〜６で得られた化合物およびこれらの実施例と同様な方法で製造した本発明化合物を表３に示した。表３の化合物番号は表４、表５および表６においても参照される。
【０２３２】
各化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータの測定には、標準物質としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、溶媒としてＣＤＣｌ３を用いた。
【０２３３】
【表３】
【０２３４】
製剤例
次に、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製剤例を示す。製剤例中の「部」は重量部を表わす。
【０２３５】
以下に示す製剤例の添加物および添加割合は、これら製剤例に限定されるものではなく、広範囲に変化させることが可能である。
【０２３６】
製剤例１ 乳剤
本発明化合物（化合物番号７）１０部を、ソルベッソ１５０ ４５部およびＮ−メチル−２−ピロリドン３５部に溶解し、これにソルポール３００５Ｘ（東邦化学（株）製）１０部を加え、攪拌混合して１０％乳剤を得た。
【０２３７】
製剤例２ 水和剤
本発明化合物（化合物番号８）２０部を、ラウリル硫酸ナトリウム２部、リグニンスルホン酸ナトリウム４部、ホワイトカーボン２０部およびクレー５４部を混合した中に加え、ジュースミキサーで攪拌混合して２０％水和剤を得た。
【０２３８】
製剤例３ 粒剤
本発明化合物（化合物番号２０）５部に、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム２部、カルボキシメチルセルロース２部、ラウリル硫酸ナトリウム２部、ベントナイト１０部およびクレー７９部を加え十分攪拌混合した。適当量の水を加えさらに攪拌し、造粒機で造粒し通風乾燥して５％粒剤を得た。
【０２３９】
製剤例４ 粉剤
本発明化合物（化合物番号２３）１部を大豆油２部に溶解し、ホワイトカーボン５部、酸性リン酸イソプロピル（ＰＡＰ）０．３部およびクレー９１．７部を加え、ジュースミキサーで攪拌混合し、１％粉剤を得た。
【０２４０】
製剤例５ フロアブル剤
本発明化合物（化合物番号８）２０部とポリオキシエチレンアルキルエーテル、ジアルキルスルホサクシネートナトリウムおよびプロキセルＧＸＬをそれぞれ２部、１部および０．２部含む水２０部を混合しダイノミルを用いて湿式粉砕後、プロピレングリコールおよびキサンタンガムをそれぞれ８部および０．３２部含む水６０部と混合し２０％水中懸濁液を得た。
【０２４１】
試験例
次に、本発明化合物が、殺虫剤の有効成分として有用であることを試験例により示す。
【０２４２】
米国特許第５５６９６６４号明細書に記載されている下記の化合物を比較化合物としてハスモンヨトウ、コナガおよびチャハマキに対する殺虫比較試験を行った。
【化３９】
【０２４３】
試験例１ ハスモンヨトウに対する速効性殺虫試験
本発明化合物の各々にアセトン、キシレンおよびソルポール７００ＨＤ（東邦化学（株）製）溶液を加えた後、イオン交換水中に懸濁させ、薬液（１ｐｐｍ）を調製した。キャベツ葉片（直径８ｃｍ）をこの薬液に浸漬した後に風乾した。ろ紙を敷いたプラスティックカップにその葉片を入れ、合成ピレスロイド剤、有機リン剤、カーバメート剤およびキチン合成阻害剤に抵抗性を示すハスモンヨトウの３齢幼虫１０個体を放虫し、小穴を開けた蓋をして、２５℃の恒温室内に静置した。処理３日後にハスモンヨトウの死虫率を調査した。その試験結果を表４に示した。
【０２４４】
【表４】
【０２４５】
試験例２ コナガに対する殺虫試験
本発明化合物の各々にアセトン、キシレンおよびソルポール７００ＨＤ（東邦化学（株）製）溶液を加えた後、イオン交換水中に懸濁させ、薬液（１０ｐｐｍ）を調製した。キャベツ葉片（直径８ｃｍ）をこの薬液に浸漬した後に風乾した。ろ紙を敷いたプラスティックシャーレにその葉片を入れ、合成ピレスロイド剤、有機リン剤、カーバメート剤およびキチン合成阻害剤に抵抗性を示すコナガの３齢幼虫１０個体を放虫し、蓋をして、２５℃の恒温室内に静置した。処理６日後にコナガの死虫率を調査した。その試験結果を表５に示した。
【０２４６】
【表５】
【０２４７】
試験例３ チャハマキに対する殺虫試験
本発明化合物の各々にアセトン、キシレンおよびソルポール７００ＨＤ（東邦化学（株）製）溶液を加えた後、イオン交換水中に懸濁させ、薬液（１０ｐｐｍ）を調製した。茶葉（５枚）をこの薬液に浸漬した後に風乾した。プラスティックシャーレにその葉を入れ、合成ピレスロイド剤、有機リン剤、カーバメート剤およびキチン合成阻害剤に抵抗性を示すチャハマキの３齢幼虫１０個体を放虫し、蓋をして、２５℃の恒温室内に静置した。処理６日後にチャハマキの死虫率を調査した。その試験結果を表６に示した。
【０２４８】
【表６】
【０２４９】
【発明の効果】
本発明の新規な置換ベンジルピペリジン誘導体は、上記試験例に示したように抵抗性害虫に対し、優れた殺虫活性を有し、さらに、従来のピペリジン化合物と比較し低薬量で格段に優れた速効的な殺虫活性が認められた。
【発明の属する技術分野】
本発明は、殺虫剤、殺ダニ剤または殺線虫剤として有用な新規な置換ベンジルピペリジン誘導体およびこの誘導体を活性成分として含有することを特徴とする殺虫剤、殺ダニ剤または殺線虫剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる置換ベンジルピペリジン誘導体に類似の化合物としては次のものが公知である。
【０００３】
（１）米国特許第５５６９６６４号明細書には、下記の一般式（Ａ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化２】
しかしながら、米国特許第５５６９６６４号明細書には、一般式（Ａ）におけるＲ３がジアルコキシアルコキシ基である化合物は記載されていない。
【０００４】
（２）米国特許第５６３９７６３号明細書には、下記の一般式（Ｂ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化３】
しかしながら、米国特許第５６３９７６３号明細書には、一般式（Ｂ）におけるＸがジアルコキシアルコキシ基である化合物は記載されていない。
【０００５】
（３）特表平９−５０５０８０号公報には、下記の一般式（Ｃ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化４】
しかしながら、特表平９−５０５０８０号公報には、一般式（Ｃ）におけるＲ３がジアルコキシアルコキシ基である化合物は記載されていない。
【０００６】
（４）米国特許第６０１７９３１号明細書には、下記の一般式（Ｄ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化５】
しかしながら、米国特許第６０１７９３１号明細書には、一般式（Ｄ）におけるＲ３がジアルコキシアルコキシ基である化合物は記載されていない。
【０００７】
（５）特表平１１−５０９５２４号公報には、下記の一般式（Ｅ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化６】
【０００８】
（６）国際特許公開ＷＯ９９／１４１９３号公報には、下記の一般式（Ｆ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化７】
【０００９】
（７）特開平１２−１７８２７２号公報には、下記の一般式（Ｇ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化８】
【００１０】
（８）特開昭６２−１６９７６３号公報には、下記の一般式（Ｈ）で示される化合物が心血管拡張などの活性、抗ヒスタミン活性および胃液などの分泌抑制活性作用を有すると記載されている。
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【００１１】
（９）英国特許公開第２３１９５２４号公報には、下記の一般式（Ｋ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化１４】
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来公知の上記ピペリジン化合物に比較して優れた殺虫活性を有するピペリジン誘導体を提供することを目的とする。
【００１３】
また、本発明は、薬剤抵抗性害虫に対し優れた防除効果を示す置換ベンジルピペリジン誘導体を提供することを目的とする。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するために新規な置換ベンジルピペリジン誘導体を多数合成し、そしてそれらの殺虫活性を検討した。その結果、下記の一般式（Ｉ）で示される新規な置換ベンジルピペリジン誘導体が低薬量で優れた殺虫活性を有することを見出した。また、従来のピペリジン化合物に比較して低薬量で格段に優れた速効的な殺虫活性を有することを見出した。これらの知見に基づいて本発明は完成されるに至った。
【００１５】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）
【化１５】
【００１６】
さらに、本発明は、下記一般式（Ｉ）
【化１６】
【００１７】
前記の一般式（Ｉ）において、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で示される各基は、具体的には以下のものを挙げることができる。
【００１８】
「低級アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１，２−ジメチルブチル基、２−メチル−１−エチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基などのような、炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基を挙げることができ、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００１９】
「低級シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロペンチル基または２−メチルシクロヘキシル基などのような、炭素数１〜６個の分岐鎖を持ってもよい炭素数３〜７個のシクロアルキル基を挙げることができ、好ましくは、シクロプロピル基である。
【００２０】
「ハロゲン原子」としてはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を挙げることができる。
【００２１】
「低級ハロアルキル基」としては、例えば、トリフルオロメチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、１−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ヨードプロピル基、１−フルオロブチル基、４−フルオロブチル基、１−クロロブチル基などのような、前記の低級アルキル基にハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が結合した低級アルキル基を挙げることができ、好ましくは、トリフルオロメチル基である。
【００２２】
「低級ハロシクロアルキル基」としては、例えば、１−ブロモシクロプロピル基、１−クロロシクロプロピル基、２−クロロシクロプロピル基、２，２−ジブロモシクロプロピル基、２，２−ジクロロシクロプロピル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基、１，２，２−トリクロロシクロプロピル基、３−クロロシクロブチル基、３−フルオロシクロブチル基、３，３−ジクロロシクロブチル基、３，３−ジフルオロシクロブチル基、１−フルオロシクロペンチル基、３−クロロシクロヘキシル基、４−クロロシクロヘキシル基、１−フルオロシクロヘキシル基などのような、炭素数３〜７個のシクロアルキル基を挙げることができ、好ましくは、２，２−ジクロロシクロプロピル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基である。
【００２３】
「低級ハロアルコキシ基」としては、例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１−フルオロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、１−フルオロプロポキシ基、３−フルオロプロポキシ基、２−クロロプロポキシ基、３−クロロプロポキシ基、１−フルオロブトキシ基、４−フルオロブトキシ基、１−クロロブトキシ基などのような炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状のハロアルコキシ基を挙げることができ、好ましくは、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基である。
【００２４】
「低級ハロアルキルチオ基」としては、例えば、フルオロメチルチオ基、クロロメチルチオ基、ブロモメチルチオ基、ヨードメチルチオ基、ジフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、１−フルオロエチルチオ基、２−フルオロエチルチオ基、２−クロロエチルチオ基、２，２，２−トリフルオロエチルチオ基、ペンタフルオロエチルチオ基、１−フルオロプロピルチオ基、３−フルオロプロピルチオ基、２−クロロプロピルチオ基、３−クロロプロピルチオ基、１−フルオロブチルチオ基、４−フルオロブチルチオ基、１−クロロブチルチオ基などのような炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状のハロアルキルチオ基を挙げることができ、好ましくは、トリフルオロメチルチオ基、ジフルオロメチルチオ基である。
【００２５】
「低級アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ｎ−プロピルスルホニルオキシ基、イソプロピルスルホニルオキシ基、ｎ−ブチルスルホニルオキシ基、イソブチルスルホニルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ基などのような、アルキル部分が炭素数１〜４個の直鎖状又は分岐状のアルキルスルホニルオキシ基を挙げることができ、好ましくは、メチルスルホニルオキシ基である。
【００２６】
「低級アルコキシアルキル基」としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ｎ−ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基、ｓｅｃ−ブトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、ｎ−ペンチルオキシメチル基、イソペンチルオキシメチル基、ｎ−ヘキシルオキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ｎ−プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基、ｎ−ブトキシエチル基、イソブトキシエチル基、ｓｅｃ−ブトキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、ｎ−プロポキシプロピル基、イソプロポキシプロピル基、ｎ−ブトキシプロピル基などのような、アルコキシ部分が炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状のアルコキシアルキル基を挙げることができ、好ましくは、メトキシメチル基、エトキシメチル基である。
【００２７】
次に、本発明による一般式（Ｉ）に含まれる化合物の具体例として、以下の表１〜表２に示された化合物を挙げることができる。ただし、本発明は、これらの具体例に限定されるものではない。
【００２８】
【表１】
【表２】
【発明の実施の形態】
本発明による一般式（Ｉ）の置換ベンジルピペリジン誘導体の製造法について詳しく説明する。
【００３１】
本発明による一般式（Ｉ）の置換ベンジルピペリジン誘導体は、例えば、下記の反応工程（Ａ）の方法で製造できる。
【化１７】
【００３２】
すなわち、反応工程（Ａ）において、式（II）で示されるベンジルハライドと式（III）で示されるピペリジン化合物またはその塩とを、必要に応じて溶媒および塩基の存在下で反応させることにより、本発明の一般式（Ｉ）で示される置換ベンジルピペリジン誘導体を製造することができる。
【００３３】
本反応において、式（III）で示されるピペリジン化合物またはその塩と式（II）で示されるベンジルハライドとの使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は等モル比またはベンジルハライドを１〜２倍程度過剰な量とすればよい。
【００３４】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである。
【００３５】
本反応において、必ずしも塩基を必要としないが、塩基の存在下に実施してもよい。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。上記の塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【００３６】
なお、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【００３７】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【００３８】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【００３９】
反応工程（Ａ）で得られた式（Ｉ）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（Ｉ）の化合物は、必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【００４０】
反応工程（Ａ）において、原料として用いられる式（III）で示されるピペリジン化合物またはその塩は、公知の化合物であり、例えば、米国特許第５５６９６６４号明細書、特表平１１−５０９５２４号公報などに記載の方法に従って容易に合成できる。さらに、その具体的製造例を後記の参考製造例８および９に示した。
【００４１】
反応工程（Ａ）において、式（II）で示されるベンジルハライドは、例えば、後記の反応工程（Ｄ）の方法により製造できる。
【００４２】
本発明による一般式（Ｉ）の置換ベンジルピペリジン誘導体は、また、例えば、下記の反応工程（Ｂ）の方法によっても製造できる。
【００４３】
反応工程（Ｂ）
【化１８】
【００４４】
すなわち、反応工程（Ｂ）において、式（IV）で示されるエステル化合物と式（Ｖ）で示されるハロベンゼン化合物とを、金属マグネシウム存在下、必要に応じて溶媒および触媒の存在下で、反応させることにより本発明の一般式（Ｉ）で示される置換ベンジルピペリジン誘導体を製造することができる。
【００４５】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。
【００４６】
本反応において、必ずしも触媒を必要としないが、触媒の存在下に実施してもよい。用いられる触媒としては、例えば、ブロモメタン、ブロモエタン、ブロモプロパン、１，２−ジブロモエタンまたは１，３−ジブロモプロパンなどのハロゲン化炭化水素類、ヨウ素などのハロゲン化合物などを使用することができる。好ましくは、ブロモエタンまたはヨウ素である。本反応において、触媒の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（Ｖ）で示されるハロベンゼン化合物に対し通常化学量論量の０．０００１倍量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の０．００１〜１倍程度の過剰な量とすればよい。
【００４７】
本反応において、式（Ｖ）で示されるハロベンゼン化合物および金属マグネシウムの使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（IV）で示されるエステル化合物に対し通常化学量論量の２倍量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の２〜５倍程度の過剰な量とすればよい。
【００４８】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【００４９】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【００５０】
反応工程（Ｂ）で得られた式（Ｉ）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水または塩化アンモニウム水溶液などを加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（Ｉ）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【００５１】
反応工程（Ｂ）で用いられる式（IV）で示されるエステル化合物は、例えば、後記の反応工程（Ｅ）の方法により製造できる。
【００５２】
反応工程（Ｂ）で用いられる式（Ｖ）で示されるハロベンゼン化合物は、有機化学の分野ではよく知られた化合物であり、例えば、シグマアルドリッチジャパン株式会社より試薬として入手できる。
【００５３】
本発明による一般式（Ｉa）の置換ベンジルピペリジン誘導体Ｎ−オキシド体および一般式（Ｉb）の置換ベンジルピペリジン誘導体塩は、例えば、下記の反応工程（Ｃ）の方法で製造できる。
【００５４】
反応工程（Ｃ）
【化１９】
【００５５】
すなわち、反応工程（Ｃ）において、式（Ｉ）で示される置換ベンジルピペリジン誘導体と酸化剤とを溶媒および必要に応じて触媒の存在下で反応させることにより、本発明の一般式（Ｉa）で示される置換ベンジルピペリジン誘導体Ｎ−オキシド体を製造することができる。
【００５６】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、クロロホルムまたは塩化メチレンである。
【００５７】
本反応において用いられる酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過よう素酸ナトリウム、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは次亜塩素酸ナトリウムなどが使用でき、好ましくは、ｍ−クロロ過安息香酸である。
【００５８】
上記の酸化剤の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜３倍程度過剰な量とすればよい。
【００５９】
必要に応じて使用できる触媒としては、例えば、タングステン酸ナトリウムまたはモリブデン酸アンモニウムなどである。
【００６０】
触媒の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量の０．０００１倍量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の０．０１〜１倍量程度とすればよい。
【００６１】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、−１０℃〜１００℃である。
【００６２】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１０分〜２４時間で反応が完結する。
【００６３】
反応工程（Ｃ）で得られた一般式（Ｉa）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた一般式（Ia）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【００６４】
また、反応工程（Ｃ）において、式（Ｉ）で示される置換ベンジルピペリジン誘導体とＨ−Ａで示される付加体とを必要に応じて溶媒存在下で反応させることにより、本発明の式（Ｉb）で示される置換ベンジルピペリジン誘導体塩を製造することができる。
【００６５】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、ジエチルエーテル、ヘキサン、トルエン、アセトン、テトラヒドロフランまたはエタノールなどである。
【００６６】
Ｈ−Ａで示される化合物としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸などの無機酸類、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マロン酸、フマール酸、マレイン酸、フタル酸、サリチル酸、Ｄ−グルクロン酸などの有機酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸類、メタノール、エタノール、エチレングリコールなどのアルコール類および水などを使用することができる。好ましくは、塩酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタノール、水、などである。
【００６７】
上記のＨ−Ａの使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜３倍程度過剰な量とすればよい。また、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【００６８】
本反応において反応温度は、−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、−１０℃〜１００℃である。
【００６９】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１０分〜２４時間で反応が完結する。
【００７０】
反応工程（Ｃ）で得られた一般式（Ｉb）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、析出結晶をろ過操作により結晶を単離するかまたは反応溶媒を留去することにより得られる。得られた一般式（Ｉb）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【００７１】
反応工程（Ａ）で使用される式（ＩＩ）で示されるベンジルハライドは、例えば、下記の反応工程（Ｄ）の方法で製造できる。
【００７２】
反応工程（Ｄ）
【化２０】
【００７３】
すなわち、反応工程（Ｄ）において、式（VI）で示されるエーテル化合物とオルトギ酸エステル化合物またはアルコール化合物を必要に応じて酸触媒および溶媒の存在下で反応させることにより、式（VII）で示されるジアルコキシ化合物を製造することができる。
【００７４】
また、式（VIII）で示されるハロゲン化合物とｐ−クレゾールを必要に応じて塩基、触媒および溶媒の存在下で、反応させることにより式（VII）で示されるジアルコキシ化合物を製造することができる。
【００７５】
次いで、式（VII）で示されるジアルコキシ化合物とハロゲン化剤を必要に応じて触媒および溶媒の存在下で、反応させることにより式（II）で示されるベンジルハライド化合物を製造することができる。
【００７６】
式（VI）で示される化合物から式（VII）で示される化合物を製造する反応工程において、用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、またはジメチルスルホキシドなどを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどである。
【００７７】
式（VI）で示される化合物から式（VII）で示される化合物を製造する反応工程において、用いられるオルトギ酸エステル化合物としては、例えば、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル、オルトギ酸プロピルまたはオルトギ酸ブチルなどである。
【００７８】
オルトギ酸エステル化合物の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【００７９】
式（VI）で示される化合物から式（VII）で示される化合物を製造する反応工程において、用いられるアルコール化合物としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどであり、好ましくはメタノールまたはエタノールなどである。
【００８０】
アルコール化合物の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。また、アルコール化合物を大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【００８１】
式（VI）で示される化合物から式（VII）で示される化合物を製造する反応工程において、用いられる酸触媒としてはｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはメタンスルホン酸などのスルホン酸類、塩酸または硫酸などの無機酸類などであり、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸または塩酸などである。
【００８２】
本反応において、用いられる酸触媒の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量の０．０００１〜１０倍量とすればよく、好ましくは化学量論量の０．００１〜２倍量程度とすればよい。
【００８３】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【００８４】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【００８５】
このようにして得られた式（VII）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（VII）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【００８６】
式（VI）で示される化合物は、公知化合物であり、公知の方法により製造することができる。例えば、ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイエテイ シー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｃ ）第１１号 第１３１１頁〜第１３１６頁（１９６８年）、ジャーナル オブ ジアメリカン ケミカル ソサイエテイ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ）第７０巻 第２２６頁（１９４８年）、ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイエテイ パーキン トランザクションズ １（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １）、第２０号 第２３２８頁〜第２３３２頁（１９７７年）、特開昭６０−１２３４３１号公報に記載の方法に従って容易に製造できる。
【００８７】
式（VIII）で示される化合物から式（VII）で示される化合物を製造する反応工程において、式（VIII）で示される化合物とｐ−クレゾールとの使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は等モル比とすればよい。
【００８８】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである。
【００８９】
本反応において、必ずしも塩基を必要としないが、塩基の存在下に実施してもよい。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。上記の塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【００９０】
なお、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【００９１】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【００９２】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【００９３】
得られた式（VII）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（VII）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【００９４】
本反応で用いられる、式（VIII）で示される化合物は公知化合物であり、公知の方法により製造することができる。例えば、テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第４０号、第４０５５頁〜第４０５８頁（１９７２年）、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４４巻、第３号、第３６４頁〜第３６８頁（１９７９年）、オーガニック プレパレーションズ アンド プロセデュアーズ インターナショナル（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、第７巻、第１号、第２３頁〜第２６頁（１９７５年）に記載の方法にしたがって容易に製造できる。また、例えばシグマアルドリッチジャパン株式会社により試薬として入手できる。ｐ−クレゾールは、有機化学の分野ではよく知られた化合物であり、例えば、東京化成工業株式会社より試薬として入手できる。
【００９５】
式（II）で示されるベンジルハライド化合物を製造する反応工程において、用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、またはジメチルスルホキシドなどを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、四塩化炭素である。
【００９６】
本反応に用いられるハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミドまたはＮ−ブロモコハク酸イミドなどのイミド類、塩素または臭素などのハロゲン化合物などである。
【００９７】
上記のハロゲン化剤の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜３倍程度過剰な量とすればよい。
【００９８】
本反応に用いられる触媒としては、例えば、ハロゲン化剤としてイミド類を使用した場合、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）などのニトリル類または過酸化ベンゾイルなどの過酸化物などが使用できる。
【００９９】
触媒の使用量としては、化学量論量の０．０００１倍量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の０．０１〜１倍量程度とすればよい。
【０１００】
ハロゲン化剤としてハロゲン化合物を使用した場合、光照射下で反応させることができる。
【０１０１】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【０１０２】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１０３】
このようにして得られた式（II）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液に四塩化炭素またはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（II）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１０４】
式（II）で示されるベンジルハライドは、反応工程（Ｄ）に示したように製造できるが、さらに、その具体的製造例を後記の参考製造例１０および１１に示した。
【０１０５】
反応工程（Ｂ）で使用される式（IV）で示されるエステル化合物は、例えば、下記の反応工程（Ｅ）の方法で製造できる。
【０１０６】
反応工程（Ｅ）
【化２１】
【０１０７】
すなわち、反応工程（Ｅ）において、式（IX）で示されるハロゲン化合物から４段階の反応工程により式（IV）で示されるエステル化合物を製造することができる。また、反応工程（Ｅ）において、式（XIV）で示される化合物から5段階の反応工程により式（IV）で示されるエステル化合物を製造することができる。また、反応工程（Ｅ）において、式（II）で示される化合物と式（XII）で示される化合物との反応により式（IV）で示されるエステル化合物を製造することができる。
【０１０８】
式（IX）で示されるハロゲン化合物とｐ−ヒドロキシベンジルアルコールを必要に応じて塩基、触媒および溶媒の存在下で反応させることにより式（X）で示されるベンジルアルコール化合物を製造することができる。
【０１０９】
本反応において、式（IX）で示される化合物とｐ−ヒドロキシベンジルアルコールとの使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は等モル比とすればよい。
【０１１０】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである。
【０１１１】
本反応において、必ずしも塩基を必要としないが、塩基の存在下に実施してもよい。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。上記の塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【０１１２】
なお、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【０１１３】
本発明に用いられる触媒としては、ヨウ化カリウムなどのようなアルカリ金属ヨウ素化物を使用することができる。
【０１１４】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【０１１５】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１１６】
得られた式（Ｘ）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（Ｘ）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１１７】
本反応で用いられる、式（IX）で示される化合物およびｐ−ヒドロキシベンジルアルコールは、有機化学の分野ではよく知られた化合物であり、例えば、東京化成工業株式会社より試薬として入手できる。
【０１１８】
式（Ｘ）で示されるベンジルアルコール化合物とハロゲン化剤を必要に応じて触媒および溶媒の存在下で反応させることにより式（XI）で示されるベンジルハライド化合物を製造することができる。
【０１１９】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジンなどを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、トルエン、キシレン、クロロホルムまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１２０】
本反応に用いられるハロゲン化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲン、ダイホスゲン、トリホスゲン、シュウ酸クロライドなどを使用することができる。好ましくは、塩化チオニルである。
【０１２１】
本反応に用いられるハロゲン化剤の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜３倍程度過剰な量とすればよい。
【０１２２】
塩化チオニルまたはオキシ塩化リンなどを用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【０１２３】
本反応に用いられる触媒としては、例えば、ピリジンなどの有機第三級アミン類などが使用できる。
【０１２４】
本反応において必ずしも触媒は必要とはないが、触媒の存在下に実施してもよい。その触媒の使用量としては、化学量論量の０．０００１倍量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の０．０１〜１倍量程度とすればよい。
【０１２５】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【０１２６】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１２７】
得られた式（XI）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（XI）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１２８】
式（XI）で示される化合物と式（XII）で示される化合物から、式（XIII）で示される化合物を製造する反応工程において、式（XI）で示される化合物と式（XII）で示される化合物との使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は等モル比とすればよい。
【０１２９】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである。
【０１３０】
本反応において、必ずしも塩基を必要としないが、塩基の存在下に実施してもよい。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。上記の塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【０１３１】
なお、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【０１３２】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【０１３３】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１３４】
得られた式（XIII）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（XIII）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。本反応で用いられる、式（XII）で示される化合物は、有機化学の分野ではよく知られた化合物であり、例えば、東京化成工業株式会社より試薬として入手できる。
【０１３５】
式（XIII）で示される化合物とオルトギ酸エステル化合物またはアルコール化合物を必要に応じて酸触媒および溶媒の存在下で、反応させることにより式（IV）で示されるジアルコキシ化合物を製造することができる。
【０１３６】
式（XIII）で示される化合物から式（IV）で示される化合物を製造する反応工程において、用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、またはジメチルスルホキシドなどを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどである。
【０１３７】
本反応において用いられるオルトギ酸エステル化合物としては、例えば、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル、オルトギ酸プロピルまたはオルトギ酸ブチルなどである。オルトギ酸エステル化合物の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【０１３８】
本反応において用いられるアルコール化合物としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどであり、好ましくはメタノールまたはエタノールなどである。
【０１３９】
アルコール化合物の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。また、アルコール化合物を大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【０１４０】
本反応において用いられる酸触媒としてはｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはメタンスルホン酸などのスルホン酸類、塩酸または硫酸などの無機酸類などであり、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸または塩酸などである。
【０１４１】
本反応において、用いられる酸触媒の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量の０．０００１倍量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の０．００１〜２倍量程度とすればよい。
【０１４２】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【０１４３】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１４４】
このようにして得られた式（IV）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（IV）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１４５】
式（XIV）で示される化合物とハロゲン化剤を必要に応じて触媒および溶媒の存在下で、反応させることにより式（XV）で示される化合物を製造することができる。本反応において用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、またはジメチルスルホキシドなどを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、四塩化炭素である。
【０１４６】
本反応に用いられるハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミドまたはＮ−ブロモコハク酸イミドなどのイミド類、塩素または臭素などのハロゲン化合物などである。
【０１４７】
上記のハロゲン化剤の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜３倍程度過剰な量とすればよい。
【０１４８】
本反応に用いられる触媒としては、例えば、ハロゲン化剤としてイミド類を使用した場合、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）などのニトリル類または過酸化ベンゾイルなどの過酸化物などが使用できる。
【０１４９】
触媒の使用量としては、化学量論量の０．０００１倍量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の０．０１〜１倍量程度とすればよい。
【０１５０】
ハロゲン化剤として塩素または臭素などのハロゲン化合物を使用した場合、光照射下で反応させることができる。
【０１５１】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【０１５２】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１５３】
このようにして得られた式（XV）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液に四塩化炭素またはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（XV）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１５４】
本反応において用いられる式（XIV）で示される化合物は公知化合物であり、公知の方法により製造することができる。例えば、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ）第５３巻 第１７号 第３９３６頁〜第３９４３頁（１９８８年）、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２４４頁（１９７６年）、ジャーナル オブザ ケミカル ソサイエテイ パーキン トランザクションズ １（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １、第１１号 第１０４３頁〜第１０４５頁（１９７５年）、シンセティック コミュニケーションズ （Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ） 第５巻 第１号 第６５頁〜第７８頁、ケミカルアンド ファーマシューティカル ブレテン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ） 第２０巻 第１号 第１５頁〜第２０頁（１９７２年）に記載の方法にしたがって容易に製造できる。
【０１５５】
式（XV）で示される化合物と式（XII）で示される化合物から、式（XVI）で示される化合物を製造することができる。式（XV）で示される化合物と式（XII）で示される化合物との使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は等モル比とすればよい。
【０１５６】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである。
【０１５７】
本反応において、必ずしも塩基を必要としないが、塩基の存在下に実施してもよい。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。上記の塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【０１５８】
なお、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【０１５９】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【０１６０】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１６１】
得られた式（XVI）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（XVI）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１６２】
式（XVI）で示される化合物と酸から、式（XVII）で示される化合物を製造することができる。
【０１６３】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、メチルアルコール、エチルアルコール酢酸または水である。
【０１６４】
本反応において、必ずしも酸を必要としないが、酸の存在下に実施してもよい。用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などの無機酸類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸またはシュウ酸などの有機酸などである。上記の酸の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【０１６５】
なお、塩酸、酢酸などの酸を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【０１６６】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【０１６７】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１６８】
得られた式（XVII）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（XVII）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１６９】
式（XVII）で示される化合物と式（IX）で示される化合物を必要に応じて塩基、触媒および溶媒の存在下で反応させることにより式（XIII）で示される化合物を製造することができる。
【０１７０】
本反応において、式（XVII）で示される化合物と式（IX）で示される化合物の使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は等モル比とすればよい。
【０１７１】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである。
【０１７２】
本反応において、必ずしも塩基を必要としないが、塩基の存在下に実施してもよい。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。上記の塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【０１７３】
なお、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【０１７４】
本発明に用いられる触媒としては、ヨウ化カリウムなどのようなアルカリ金属ヨウ素化物を使用することができる。
【０１７５】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。
【０１７６】
反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１７７】
得られた式（XIII）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（XIII）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１７８】
式（II）で示される化合物と式（XII）で示される化合物から、式（IV）で示されるエステル化合物を製造する反応工程において、上記の式（XI）で示される化合物と式（XII）で示される化合物から、式（XIII）で示される化合物を製造する反応工程と同様の方法により製造することができる。
【０１７９】
式（IV）で示される化合物は、反応工程（Ｅ）に示したように製造できるがその具体的製造例を後記の参考製造例１から参考製造例７に示した。
【０１８０】
次に本発明による一般式（Ｉ）の置換ベンジルピペリジン誘導体の一般的な製剤化の方法について詳しく説明する。
【０１８１】
本発明化合物を殺虫剤の有効成分として使用するに際しては、本発明化合物それ自体で用いてもよいが、農薬補助剤として製剤化に一般的に用いられる担体、界面活性剤およびその他補助剤を配合して、乳剤、懸濁剤、粉剤、粒剤、錠剤、水和剤、水溶剤、液剤、フロアブル剤、顆粒水和剤、エアゾール剤、ペースト剤、油剤、乳濁剤などの種々の形態に製剤することができる。これらの配合割合は通常、有効成分０．１〜９０重量部で農薬補助剤１０〜９９．９重量部である。
【０１８２】
製剤化に際して使用できる担体としては、農園芸用薬剤に常用されるものであれば、固体担体または液体担体のいずれでも使用でき、特定のものに限定されるものではない。このような例としては、例えば固体担体としては、例えば澱粉、活性炭、大豆粉、小麦粉、木粉、魚粉、粉乳などの動植物性粉末、タルク、カオリン、ベントナイト、ゼオライト、珪藻土、ホワイトカーボン、クレー、アルミナ、炭酸カルシウム、塩化カリウム、硫安などの鉱物性粉末が挙げられる。
【０１８３】
液体担体としては、例えば水；イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類；シクロヘキサノン、メチルエチルケトンなどのケトン類；プロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノ-n-ブチルエーテルなどのエーテル類；ケロシン、軽油などの脂肪族炭化水素類；キシレン、トリメチルベンゼン、テトラメチルベンゼン、メチルナフタリン、ソルベントナフサなどの芳香族炭化水素類；Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；脂肪酸のグリセリンエステルなどのエステル類；大豆油、ナタネ油などの植物油が挙げられる。これらの担体は、２種以上を併用することができる。
【０１８４】
また、製剤化に際して使用できる界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤などがあり、具体的には次のものが使用できる。
【０１８５】
非イオン性界面活性剤の例としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンスチリルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンソルビタンアルキレート、ポリオキシエチレンフェニルエーテルポリマー、ポリオキシエチレンアルキレンアリールフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマーなどが挙げられる。
【０１８６】
陰イオン性界面活性剤の例としては、例えば、リグニンスルホン酸塩、アルキルアリールスルホン酸塩、ジアルキルスルホサクシネート、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテルサルフェート、アルキルナフタレンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンスチリルフェニルエーテルサルフェートなどが挙げられる。
【０１８７】
陽イオン性界面活性剤の例としては、例えば、アルキルアミン塩などが挙げられる。
【０１８８】
両性界面活性剤の例としては、例えば、第４級アンモニウム塩アルキルベタイン、アミンオキサイドなどが挙げられる。
【０１８９】
なお、製剤化に際して使用できる界面活性剤は、これらに限定されるものではなく、これら２種以上を併用することもできる。
【０１９０】
その他の補助剤として、粘結剤、増粘剤、固着剤、防腐防かび剤、溶剤、農薬活性成分の安定化剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、結晶析出防止剤、消泡剤、物性向上剤、着色剤などをおのおの必要に応じて添加してもよいが、ここに例示した補助剤に限定されるものではない。
【０１９１】
粘結剤、増粘剤、固着剤としては、特に限定されるものではないが、たとえば次のようなものが挙げられる。澱粉、デキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルデンプン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、グアーガム、ローカストビーンガム、アラビアゴム、キサンタンガム、ゼラチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、エチレン・プロピレンブロックポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンなど。
【０１９２】
上記方法により得られる本発明の殺虫剤の製剤は、次のように使用される。
【０１９３】
すなわち、そのまま使用するか、または水などの希釈剤で所定濃度に希釈して使用することができる。本発明化合物を含有する種々の製剤、またはその希釈物の施用は、通常一般に行なわれている施用方法、即ち、散布（例えば噴霧、ミスティング、アトマイジング、散粉、散粒、水面施用、箱施用など）、土壌施用（例えば混入、潅注など）、表面施用（例えば塗布、粉衣、被覆など）、浸漬、毒餌などにより行うことができる。
【０１９４】
本発明の殺虫剤の施用量は特に限定されず、有効成分濃度、製剤の形態対象害虫や作物の種類、害虫による被害の程度、施用場所、施用方法、施用時期、混用併用する薬剤や肥料などの使用量、種類などの種々の条件に応じて広い範囲から適宜選択できるが、通常１００ｍ２当り０．００１〜１００ｇ程度、好ましくは０．０１〜５０ｇ程度で使用される。
【０１９５】
乳剤、水和剤、フロアブル剤などを水で希釈して用いる場合は、その施用濃度は０．１〜１０００ｐｐｍ程度、好ましくは１〜５００ｐｐｍ程度で使用されるが、これらに限定されるものではない。粒剤、粉剤などは希釈することなく製剤のままで施用される。
【０１９６】
なお、本発明の殺虫剤の製剤は単独でも十分有効であることはいうまでもないが、必要に応じて他の肥料、農薬、例えば殺虫剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、殺菌剤、抗ウイルス剤、誘引剤、除草剤、植物生長調整剤、共力剤などと混用、併用することができる。
【０１９７】
本発明の殺虫剤は、例えば、下記の害虫の防除に適用できる。ただし、本発明の殺虫剤の適用はこれらの害虫に限定されるものではない。
【０１９８】
半翅目［Hemiptera］として、たとえばツマグロヨコバイ（Nephotettix cincticeps）、セジロウンカ（Sogatella furcifera）、トビイロウンカ（Nilaparvata lugens）、ヒメトビウンカ（Laodelphax striatellus）、ホソヘリカメムシ（Riptortus clavatus）、ミナミアオカメムシ（Nezara viridula）、ナシグンバイ（Stephanitis nashi）、オンシツコナジラミ（Trialeurodes vaporariorum）、ワタアブラムシ（Aphis gossypii）、モモアカアブラムシ（Myzus persicae）、ヤノネカイガラムシ（Unaspis yanonensis）など。
【０１９９】
鱗翅目［Lepidoptera］として、たとえばキンモンホソガ（Phyllonorycter ringoniella）、コナガ（Plutella xylostella）、ワタミガ（Promalactis inonisema）、リンゴコカクモンハマキ（Adoxophyes orana）、チャハマキ（Homona magnanima）、マメシンクイガ（Leguminivora glycinivorella）、コブノメイガ（Cnaphalocrocis medinalis）、ニカメイガ（Chilo supperessalis）、アワノメイガ（Ostrinia furnacalis）、ヨトウガ（Mamestra brassicae）、アワヨトウ（Pseudaletia separata）、ハスモンヨトウ（Spodoptera litura）、イネツトムシ（Parnara guttata）、モンシロチョウ（Pieris rapae crucivora）、ヘリオチス（Heliothis spp.）、タマナヤガ（Agrotis ipsilon）、オオタバコガ（Helicoverpa armigera）など。
【０２００】
鞘翅目［Coleoptera］として、たとえばドウガネブイブイ（Anomala cuprea）、マメコガネ（Popillia japonica）、イネゾウムシ（Echinocnemus squameus）、イネミズゾウムシ（Lissorhoptrus oryzophilus）、イネドロオイムシ（Oulema oryzae）、ヒメマルカツオブシムシ（Anthrenus verbasci）、コクヌスト（Tenebroides mauritanicus）、コクゾウムシ（Sitophilus zeamais）、ニジュウヤホシテントウ（Epilachna vigintioctopunctata）、アズキゾウムシ（Callosobruchus chinensis）、マツノマダラカミキリ（Monochamus alternatus）、ウリハムシ（Aulacophora femoralis）、ジアブロチカ（Diabrotica spp.）など。
【０２０１】
膜翅目［Hymenoptera］として、たとえばカブラハバチ（Athalia rosae ruficornis）、ルリチュウレンジ（Arge similis）など。
【０２０２】
双翅目［Diptera］として、たとえばネッタイイエカ（Culex pipiens fatigans）、シマカ（Aedes spp.）、ダイズサヤタマバエ（Asphondylia spp.）、タネバエ（Delia platura）、イエバエ（Musca domestica viclna）、ウリミバエ（Dacus cucurbitae）、イネハモグリバエ（Agromyza oryzae）、キンバエ（Lucilia spp.）など。
【０２０３】
隠翅目［Aphaniptera］として、たとえばヒトノミ（Pulex irritans）、ケオプスネズミノミ（Xenopsylla cheopis）、イヌノミ（Ctenocephalides canis）など。
【０２０４】
総翅目［Thysanoptera］として、たとえばチャノキイロアザミウマ（Scirtothrips dorsalis）、ネギアザミウマ（Thrips tabaci）、ミナミキイロアザミウマ（Thrips palmi）、イネアザミウマ（Stenchaetothrips biformis）など。
【０２０５】
シラミ目［Anoplura］として、たとえばコロモジラミ（Pediculs humanus corporis）、ケジラミ（Phthirius pubis）、アタマジラミ（P.humamus capitis）、イヌジラミ（Linognathus setosus、ブタジラミ（Haematopinus suis）、ワラビーハジラミ（Heterodoxus longitarsus）、など。
【０２０６】
チャタテムシ目［Psocoptera］として、たとえばコチャタテ（Trogium pulsatorium）、ヒラタチャタテ（Liposcelis bostrychophilus）など。
【０２０７】
直翅目［Orthoptera］として、たとえばケラ（Gryllotalpa spp.）、トノサマバッタ（Locusta migratoria）、コバネイナゴ（Oxya yezoensis）、チャバネゴキブリ（Blattella germanica）、クロゴキブリ（Periplaneta fuliginosa）、ヤマトゴキブリ（Periplaneta japonica）など。
【０２０８】
シロアリ目害虫として、たとえばヤマトシロアリ（Reticulitermes speratus）、イエシロアリ（Coptotermes formosanus）など。
【０２０９】
ダニ目として、たとえばナミハダニ（Tetranychus urticae）、カンザワハダニ（Tetranychus kanzawai）、ミカンハダニ（Panonychus citri）、リンゴハダニ（Panonychus ulmi）、ミカンサビダニ（Aculops pelekassi）など。
【０２１０】
植物寄生性線虫類として、たとえばサツマイモネコブセンチュウ（Meloidogyne incognita）、ネグサレセンチュウ（Pratylenchus spp.）、ダイズシストセンチュウ（Heterodera glycines）など。
【０２１１】
その他有害動物、不快動物、衛生害虫、寄生虫として、たとえばスクミリンゴガイ（Pomacea canaliculata）、ナメクジ（Incilaria sp.）、アフリカマイマイ（Achatina fulica）などの腹足網類（Gastropoda）、ダンゴムシ（Armadillidium spp.）、ワラジムシ、ムカデなどの等脚目類（Isopoda）、Trichodectes spp．などのハジラミ類、Cimex spp．などのトコジラミ類、オウシマダニ（Boophilus microplus）、フタトゲチマダニ（Haemaphysalis longicornis）、イエダニ（Ornithonyssus bacoti）、イヌヒナチマダニ（Haemaphysalis campanulata）、ニキビダニ（Demodex folliculorum）、などの動物寄生性ダニ類、ヒョウヒダニ類、ワクモ（Dermanyssus gallinae）、アカツツガムシ（Trombicula akamushi）、ヒゼンダニ（Sarcoptes scabiei）などを挙げることができる。
【０２１２】
【実施例】
以下に、参考製造例１〜１１、実施例１〜６を挙げて本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造例を説明する。
【０２１３】
参考製造例１
エチル Ｎ−（４−メトキシメトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化２２】
【０２１４】
参考製造例２
エチル Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化２３】
【０２１５】
参考製造例３
エチル Ｎ−（４−アセトニルオキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化２４】
【０２１６】
参考製造例４
エチル Ｎ−〔４−（２，２−ジメトキシ）プロピルオキシベンジル〕ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化２５】
【０２１７】
参考製造例５
ｐ−アセトニルオキシベンジルアルコールの製造
【化２６】
【０２１８】
参考製造例６
ｐ−アセトニルオキシベンジルクロライドの製造
【化２７】
【０２１９】
参考製造例７
エチル Ｎ−（４−アセトニルオキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化２８】
【０２２０】
参考製造例８
４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの製造
【化２９】
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１リットル容量の４つ口フラスコ中に、イソニペコチン酸エチルエステル２５．８ｇ（０．１６４ｍｏｌ）、ジエチルエーテル３６０ｍｌおよびトリエチルアミン１７．４ｇ（０．１７２ｍｏｌ）を入れ、反応系内を窒素ガスで置換し氷水で冷却した。１０℃でトリメチルシリルクロライド１８．９ｇ（０．１７４ｍｏｌ）およびジエチルエーテル２５ｍｌの混合溶液を滴下した。室温で２時間攪拌した後、析出結晶をろ過し、ろ液を真空ポンプ減圧下に濃縮し、粗生成物３４．２ｇを得た。粗生成物を減圧蒸留（沸点１０６〜１０９℃／４ｍｍＨｇ）することにより標記化合物３１．５ｇを得た（収率８４％）。
【０２２１】
ｂ）４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの製造
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３００ｍｌ容量の４つ口フラスコ中に、ｐ−ブロモトリフルオロメトキシベンゼン０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２．５ｍｌ、マグネシウム１．４ｇ（５７．６ｍｍｏｌ）およびヨウ素０．０１ｇを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。６４℃で１０分間攪拌後、テトラヒドロフラン５０ｍｌを加え、６４℃でＮ−トリメチルシリルイソニペコチン酸エチルエステル５．３ｇ（２３ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシブロモベンゼン１２．９ｇ（５３．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン５０ｍｌの混合溶液を滴下した。２時間還流撹拌後、反応混合物を氷水で冷却し、塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウムで洗い、次に、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することによって標記化合物１０．０ｇを得た（収率１００％）。
【０２２２】
参考製造例９
４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン塩
酸塩の製造
【化３０】
【０２２３】
参考製造例１０
ｐ−トリルオキシアセトアルデヒドジエチルアセタールの製造
【化３１】
【０２２４】
参考製造例１１
４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンジルブロマイドの製造
【化３２】
【０２２５】
実施例１
Ｎ−［４−（２，２−ジメトキシプロピルオキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの製造（化合物番号７）
【化３３】
【０２２６】
実施例２
Ｎ−［４−（２，２−ジメトキシプロピルオキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン Ｎ−オキシドの製造（化合物番号８）
【化３４】
【０２２７】
実施例３
Ｎ−［４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの製造（化合物番号２３）
【化３５】
【０２２８】
実施例４
Ｎ−［４−（２−シクロプロピル−２，２−ジメトキシエトキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの製造（化合物番号２０）
【化３６】
【０２２９】
実施例５
Ｎ−［４−（２，２−ジエトキシプロピルオキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの製造（化合物番号２５）
【化３７】
【０２３０】
実施例６ Ｎ−［４−（２，２−ジメトキシプロピルオキシ）ベンジル］−４−［ビス（３，４−ジフルオロメチレンジオキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの製造（化合物番号７１）
【化３８】
【０２３１】
上記実施例１〜６で得られた化合物およびこれらの実施例と同様な方法で製造した本発明化合物を表３に示した。表３の化合物番号は表４、表５および表６においても参照される。
【０２３２】
各化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータの測定には、標準物質としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、溶媒としてＣＤＣｌ３を用いた。
【０２３３】
【表３】
製剤例
次に、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製剤例を示す。製剤例中の「部」は重量部を表わす。
【０２３５】
以下に示す製剤例の添加物および添加割合は、これら製剤例に限定されるものではなく、広範囲に変化させることが可能である。
【０２３６】
製剤例１ 乳剤
本発明化合物（化合物番号７）１０部を、ソルベッソ１５０ ４５部およびＮ−メチル−２−ピロリドン３５部に溶解し、これにソルポール３００５Ｘ（東邦化学（株）製）１０部を加え、攪拌混合して１０％乳剤を得た。
【０２３７】
製剤例２ 水和剤
本発明化合物（化合物番号８）２０部を、ラウリル硫酸ナトリウム２部、リグニンスルホン酸ナトリウム４部、ホワイトカーボン２０部およびクレー５４部を混合した中に加え、ジュースミキサーで攪拌混合して２０％水和剤を得た。
【０２３８】
製剤例３ 粒剤
本発明化合物（化合物番号２０）５部に、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム２部、カルボキシメチルセルロース２部、ラウリル硫酸ナトリウム２部、ベントナイト１０部およびクレー７９部を加え十分攪拌混合した。適当量の水を加えさらに攪拌し、造粒機で造粒し通風乾燥して５％粒剤を得た。
【０２３９】
製剤例４ 粉剤
本発明化合物（化合物番号２３）１部を大豆油２部に溶解し、ホワイトカーボン５部、酸性リン酸イソプロピル（ＰＡＰ）０．３部およびクレー９１．７部を加え、ジュースミキサーで攪拌混合し、１％粉剤を得た。
【０２４０】
製剤例５ フロアブル剤
本発明化合物（化合物番号８）２０部とポリオキシエチレンアルキルエーテル、ジアルキルスルホサクシネートナトリウムおよびプロキセルＧＸＬをそれぞれ２部、１部および０．２部含む水２０部を混合しダイノミルを用いて湿式粉砕後、プロピレングリコールおよびキサンタンガムをそれぞれ８部および０．３２部含む水６０部と混合し２０％水中懸濁液を得た。
【０２４１】
試験例
次に、本発明化合物が、殺虫剤の有効成分として有用であることを試験例により示す。
【０２４２】
米国特許第５５６９６６４号明細書に記載されている下記の化合物を比較化合物としてハスモンヨトウ、コナガおよびチャハマキに対する殺虫比較試験を行った。
【化３９】
試験例１ ハスモンヨトウに対する速効性殺虫試験
本発明化合物の各々にアセトン、キシレンおよびソルポール７００ＨＤ（東邦化学（株）製）溶液を加えた後、イオン交換水中に懸濁させ、薬液（１ｐｐｍ）を調製した。キャベツ葉片（直径８ｃｍ）をこの薬液に浸漬した後に風乾した。ろ紙を敷いたプラスティックカップにその葉片を入れ、合成ピレスロイド剤、有機リン剤、カーバメート剤およびキチン合成阻害剤に抵抗性を示すハスモンヨトウの３齢幼虫１０個体を放虫し、小穴を開けた蓋をして、２５℃の恒温室内に静置した。処理３日後にハスモンヨトウの死虫率を調査した。その試験結果を表４に示した。
【０２４４】
【表４】
試験例２ コナガに対する殺虫試験
本発明化合物の各々にアセトン、キシレンおよびソルポール７００ＨＤ（東邦化学（株）製）溶液を加えた後、イオン交換水中に懸濁させ、薬液（１０ｐｐｍ）を調製した。キャベツ葉片（直径８ｃｍ）をこの薬液に浸漬した後に風乾した。ろ紙を敷いたプラスティックシャーレにその葉片を入れ、合成ピレスロイド剤、有機リン剤、カーバメート剤およびキチン合成阻害剤に抵抗性を示すコナガの３齢幼虫１０個体を放虫し、蓋をして、２５℃の恒温室内に静置した。処理６日後にコナガの死虫率を調査した。その試験結果を表５に示した。
【０２４６】
【表５】
試験例３ チャハマキに対する殺虫試験
本発明化合物の各々にアセトン、キシレンおよびソルポール７００ＨＤ（東邦化学（株）製）溶液を加えた後、イオン交換水中に懸濁させ、薬液（１０ｐｐｍ）を調製した。茶葉（５枚）をこの薬液に浸漬した後に風乾した。プラスティックシャーレにその葉を入れ、合成ピレスロイド剤、有機リン剤、カーバメート剤およびキチン合成阻害剤に抵抗性を示すチャハマキの３齢幼虫１０個体を放虫し、蓋をして、２５℃の恒温室内に静置した。処理６日後にチャハマキの死虫率を調査した。その試験結果を表６に示した。
【０２４８】
【表６】
【発明の効果】
本発明の新規な置換ベンジルピペリジン誘導体は、上記試験例に示したように抵抗性害虫に対し、優れた殺虫活性を有し、さらに、従来のピペリジン化合物と比較し低薬量で格段に優れた速効的な殺虫活性が認められた。
Claims (8)
- 一般式（Ｉ）
- 一般式（Ｉ）において、２個のＸは同じでも異なってもよく、低級ハロアルキル基、低級ハロアルコキシ基または−ＯＣＹ２Ｏ−を示し、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｒ１およびＲ２は同じ低級アルキル基を示し、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルコキシアルキル基を示し、ｎは１から３の整数を示す請求項１記載の置換ベンジルピペリジン誘導体、そのＮ−オキシド体またはその塩。
- Ｎ−［４−（２，２−ジメトキシプロピルオキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン、そのＮ−オキシド体またはその塩である請求項１記載の置換ベンジルピペリジン誘導体。
- Ｎ−［４−（２，２−ジエトキシプロピルオキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン、そのＮ−オキシド体またはその塩である請求項１記載の置換ベンジルピペリジン誘導体。
- Ｎ−［４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン、そのＮ−オキシド体またはその塩である請求項１記載の置換ベンジルピペリジン誘導体。
- Ｎ−［４−（２−シクロプロピル−２，２−ジメトキシエトキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン、そのＮ−オキシド体またはその塩である請求項１記載の置換ベンジルピペリジン誘導体。
- Ｎ−［４−（２，２−ジメトキシプロピルオキシ）ベンジル］−４−［ビス（３，４−ジフルオロメチレンジオキシフェニル）ヒドロキシメチル）ピペリジン、そのＮ−オキシド体またはその塩である請求項１記載の置換ベンジルピペリジン誘導体。
- 請求項１〜請求項７のいずれかに記載の置換ベンジルピペリジン誘導体、そのＮ−オキシド体またはその塩を有効成分として含有する殺虫剤、殺ダニ剤または殺線虫剤。
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