TW202310836A

TW202310836A - 吡咯并[2,3-b]吡啶PGDH抑制劑及製備與使用方法

Info

Publication number: TW202310836A
Application number: TW111128208A
Authority: TW
Inventors: 桑迪杜加; 布魯斯法爾; 魯帕拉伊; 麥寇Ｊ葛林
Original assignee: 美商埃皮里姆生物股份有限公司
Priority date: 2021-07-28
Filing date: 2022-07-27
Publication date: 2023-03-16
Also published as: IL310438A; EP4376841A1; AR126584A1; AU2022319753A1; CA3227277A1; WO2023009642A1

Abstract

本文揭示15-羥前列腺素去氫酶抑制劑化合物。此類化合物可投與可受益於前列腺素含量調控的個體。

Description

吡咯并[2,3-b]吡啶PGDH抑制劑及製備與使用方法

本發明係關於15-羥前列腺素去氫酶抑制劑化合物。此類化合物可投與可受益於前列腺素含量調控的個體。

前列腺素為一組具有不同生物作用之生理學活性脂質化合物，該等生物作用包括血管擴張、抑制血小板凝集、支氣管擴張、支氣管收縮、免疫反應、胃腸平滑肌之收縮及鬆弛、胃酸分泌、胃黏液分泌、子宮收縮、脂肪分解抑制、神經傳遞、凝血、痛覺過敏及發熱。

治療疾病或病症可能需要前列腺素活化或抑制前列腺素失活。羥前列腺素去氫酶，諸如15-羥前列腺素去氫酶(15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase，15-PGDH)與前列腺素失活有關。因此，使用羥前列腺素去氫酶之抑制劑(諸如15-PGDH之抑制劑)可預防、治療及/或處理與前列腺素相關之疾病/病症。

在一態樣中，本文提供一種具有式(IV)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(IV) 其中，環Q為C ₆芳基或5至10員雜芳基； W為-CR ⁶R ⁶-、-O-、-S-、-NR ⁵-、-S(O) ₂-或-C(O)-； R ¹及R ²各自獨立地為H、鹵素、-CN、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-NR ⁸R ⁹、-C(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基或經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基；各R ³獨立地選自H、鹵素、-CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、CN、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-SOR ¹¹、-SO ₂R ¹¹、-SO ₂NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、-NR ¹²C(O)NR ⁸R ⁹、-OC(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²SO ₂R ¹⁰、-NR ¹²SO ₂NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基、經取代或未經取代之C ₆芳基或經取代或未經取代之5至10員雜芳基； R ⁵為H、C ₁-C ₆烷基或-C(O)R ¹⁰；各R ⁶獨立地為H、鹵素、CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-SOR ¹¹、-SO ₂R ¹¹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基；或兩個R ⁶可與其所連接之原子接合在一起以形成C ₃-C ₆環烷基或C ₃-C ₈雜環烷基環；各R ⁷獨立地為H、鹵素、-CN、-NR ¹⁰R ¹⁰、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰或經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基；各R ⁸及R ⁹在每次出現時獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基及C ₃-C ₁₀環烷基；各R ¹⁰獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基及5至10員雜芳基；各R ¹¹獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基及5至10員雜芳基；各R ¹²獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆鹵烷基及C ₃-C ₈環烷基； n及m各自獨立地為0、1、2或3； q為0、1、2或3；及 p為1、2、3或4。

在一些實施例中，化合物具有式(V)之結構或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(V) 其中， X ²為N、NR ^3A或CR ^3A； X ³為N或CR ^3B； X ⁴為N、NR ^3C或CR ^3C；及 R ^3A、R ^3B及R ^3C各自獨立地為H、鹵素、-CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、CN、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-SOR ¹¹、-SO ₂R ¹¹、-SO ₂NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、-NR ¹²C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²SO ₂R ¹⁰、-NR ¹²SO ₂NR ⁸R ⁹、-OC(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基、經取代或未經取代之C ₆芳基或經取代或未經取代之5至10員雜芳基； R ^3A及R ^3B與其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之5至6員芳基或雜芳基；或 R ^3B及R ^3C與其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之5至6員芳基或雜芳基；及其中CR ^3A、CR ^3B及CR ^3C不同時全部為H。

在一些實施例中，化合物具有式(Va)之結構或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(Va) 其中， X ²為N或CR ^3A；及 X ⁴為N或CR ^3C；及 R ^3A、R ^3B及R ^3C各自獨立地為H、鹵素、-CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、CN、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、-NR ¹²C(O)NR ⁸R ⁹、-OC(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基、經取代或未經取代之C ₆芳基或經取代或未經取代之5至10員雜芳基；及其中R ^3A、R ^3B及R ^3C並不各自為H。

在一些實施例中，X ²為N及X ⁴為CR ^3C。在一些實施例中，R ^3B為H，及R ^3C為-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，R ^3C為H，及R ^3B為-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，X ²為C ^3A及X ⁴為N。在一些實施例中，X ²為CR ^3A及X ⁴為CR ^3C。在一些實施例中，R ^3A為H，及R ^3B為-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，R ^3B為H，及R ^3A為-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，X ²為CR ^3A及X ⁴為CR ^3C。在一些實施例中，R ^3A及R ^3B各自為H；及R ^3C為-C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，R ^3A及R ^3C各自為H；及R ^3B為-C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，R ^3B及R ^3C各自為H；及R ^3A為-C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基，或經取代或未經取代之5員雜芳基。

在一些實施例中，R ^3A、R ^3B或R ^3C中之一者為經取代或未經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，5員雜芳基為三𠯤基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基或四唑基。

在一些實施例中，化合物具有式(VIIA)或(VIIb)之結構或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(VIIa)或

或(VIIb) 其中， Y ¹為O、S或NR ^3D； Y ²為N或CR ^3A； Y ³及Y ⁴各自獨立地為N或CR ^3B； R ^3A及R ^3B各自獨立地選自H、鹵素、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基；及 R ^3D為H或C ₁-C ₆烷基。

在一些實施例中，化合物具有式(VIII)之結構或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(VIII) 其中，環A為視情況包含1或2個N原子之5員雜芳基； X ⁶為C或N；及 R ¹⁵為H、鹵素、-NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基或經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基。

在另一態樣中，本文提供一種具有式(Ia)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(Ia)，其中，環Q為C ₆芳基或5至10員雜芳基； L為-CR ^13AR ^13B-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O) ₂-； R ¹及R ²各自獨立地為H、鹵素、-CN、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-NR ⁸R ⁹、-C(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基或經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基；各R ³獨立地選自H、鹵素、-CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-SOR ¹¹、-SO ₂R ¹¹、-SO ₂NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、-NR ¹²C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²SO ₂R ¹⁰、-NR ¹²SO ₂NR ⁸R ⁹、-OC(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基、經取代或未經取代之C ₆芳基、或經取代或未經取代之5至10員雜芳基； R ⁴為經取代或未經取代之C ₁-C ₈烷基、經取代或未經取代之C ₂-C ₈烯基、經取代或未經取代之C ₁-C ₈雜烷基；或R ⁴為

，其中 W為-CR ⁶R ⁶-、-O-、-S-、-NR ⁵-、-S(O) ₂-或-C(O)-； R ⁵為H或經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環烷基；各R ⁶獨立地為H、鹵素、CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-SOR ¹¹、-SO ₂R ¹¹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基；或兩個R ⁶可與其所連接之原子接合在一起以形成C ₃-C ₆環烷基或C ₃-C ₈雜環烷基環； n及m各自獨立地為0、1、2或3；及 q為0、1、2、3、4、5或6； R ⁷為H、鹵素、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰或經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基；各R ⁸及R ⁹在每次出現時獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基及C ₃-C ₁₀環烷基；各R ¹⁰獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基及5至10員雜芳基；各R ¹¹獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基及5至10員雜芳基；各R ¹²獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆鹵烷基及C ₃-C ₈環烷基； R ^13A及R ^13B各自獨立地為H、CF ₃、鹵素或C ₁-C ₆烷基；及 p為1、2、3或4。

在一些實施例中，化合物具有式(II)之結構或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(II)，其中， X ²為N或CR ^3A；及 R ^3A、R ^3B及R ^3C獨立地選自H、鹵素、-CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、CN、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-SOR ¹¹、-SO ₂R ¹¹、-SO ₂NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、-NR ¹²C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²SO ₂R ¹⁰、-NR ¹²SO ₂NR ⁸R ⁹、-OC(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基、經取代或未經取代之C ₆芳基及經取代或未經取代之5至10員雜芳基；其限制條件為R ^3A、R ^3B及R ^3C不同時全部為H。

在一些實施例中，化合物具有式(IIIa)之結構或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(IIIa)或

式(IIIb) 其中， Y ¹為O、S或NR ^3D； Y ²為N或CR ^3A； Y ³及Y ⁴各自獨立地為N或CR ^3B； R ^3A及R ^3B各自獨立地選自H、鹵素、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基；及 R ^3D為H或C ₁-C ₆烷基。

在另一態樣中，本文提供一種包含本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。

在另一態樣中，本文提供一種促進及/或刺激皮膚色素沈著之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種抑制脫髮之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種預防及/或治療皮膚發炎及/或損傷之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種預防及/或治療血管功能不全之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種預防、治療、最小化及/或逆轉充血性心臟衰竭、心肌病之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種降低心射出分率之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種預防及/或治療胃腸疾病之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種預防及/或治療腎功能障礙之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種刺激骨骼再吸收及骨形成之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種藉由刺激來刺激組織再生之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種調節子宮頸成熟之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種促進神經保護及/或刺激神經元再生之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種治療及/或預防神經病症、神經精神病症、神經損傷、神經毒性病症、神經病變性疼痛或神經退化性病症之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種治療及/或預防纖維變性或黏著性疾病、病症或病況之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種減少及/或預防疤痕形成之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種治療及/或預防肌肉病症、肌肉損傷及/或肌肉萎縮之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種治療及/或預防纖維化之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種治療及/或預防特發性肺部纖維化之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種治療及/或預防腎臟纖維化之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種刺激肌肉再生之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述該等組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種促進器官適應之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述該等組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種促進創傷癒合之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述該等組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種治療急性腎臟損傷之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述該等組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種治療肌肉減少症之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述該等組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種治療神經肌肉疾病之方法，其包含向有需要的個體投與前述態樣中任一者之該等組合物中之一或多者。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2021年7月28日申請之美國臨時申請案第63/226,670號之權益，其以全文引用之方式併入本文中。 以引用之方式併入

本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經特定及個別地指示以引用的方式併入一般。在以引用方式併入之公開案及專利或專利申請案與本說明書中所含揭示內容相抵觸時，本說明書意欲替代及/或優先於任何此類相抵觸材料。定義

儘管本發明之各種實施例已展示且描述於本文中，但熟習此項技術者顯而易知，此類實施例僅為了舉例而提供。熟習此項技術者可在不脫離本發明之情況下想到眾多變化、改變及取代。應理解，本文所述之本發明實施例的各種替代方案均可採用。定義

除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域中之技術人員通常所理解之含義相同的含義。本文所提及之所有專利及公開案均以引用之方式併入。

除非上下文另外要求，否則在本說明書及隨後申請專利範圍通篇中，詞語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises)」及包含「(comprising)」)應視為開放的、包括性含義，亦即視為「包括(但不限於)」。此外，本文所提供之標題僅為方便起見，且不解釋所主張本發明之範疇或含義。

本說明書通篇提及「一些實施例(some embodiments)」或「一實施例(an embodiment)」」意謂結合實施例所描述之特定特徵、結構或特性包括於至少一個實施例中。因此，片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」在本說明書通篇中各處之出現未必皆指同一實施例。此外，特定特徵、結構或特性可在一或多個實施例中以任何適合方式組合。此外，除非上下文另外明確指示，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個參考物。亦應注意，除非上下文另外明確指示，否則術語「或」通常以其包括「及/或」之含義而採用。

除非另外指示，否則如本文所用，下文術語具有以下含義：

「側氧基」係指=O。

「羧基」係指-COOH。

「氰基」係指-CN。

「烷基」係指具有一至約十個碳原子，更佳地一至六個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴單價基團。實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基及己基，以及更長烷基，諸如庚基、辛基及其類似基團。不論何時出現在本文中時，諸如「C ₁-C ₆烷基」或「C ₁ _- ₆烷基」之數值範圍意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋術語「烷基」之存在，其中未指定數值範圍。在一些實施例中，烷基為C ₁ _- ₁₀烷基。在一些實施例中，烷基為C ₁ _- ₆烷基。在一些實施例中，烷基為C ₁ _- ₅烷基。在一些實施例中，烷基為C ₁ _- ₄烷基。在一些實施例中，烷基為C ₁ _- ₃烷基。除非本說明書中另外具體說明，否則烷基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂取代。

「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有二至約十個碳原子，更佳地二至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單價基團。基團可圍繞雙鍵呈順式或反式構形，且應理解為包括該兩種異構體。實例包括(但不限於)乙烯基(-CH=CH ₂)、1-丙烯基(-CH ₂CH=CH ₂)、異丙烯基[-C(CH ₃)=CH ₂]、丁烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。不論何時出現在本文中時，諸如「C ₂-C ₆烯基」或「C ₂ _- ₆烯基」之數值範圍意謂烯基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋術語「烯基」之存在，其中未指定數值範圍。除非本說明書中另外具體說明，否則烯基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烯基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂取代。

「炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵且具有二至約十個碳原子，更佳地二至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單價基團。實例包括(但不限於)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及其類似基團。不論何時出現在本文中時，諸如「C ₂-C ₆炔基」或「C ₂ _- ₆炔基」之數值範圍意謂炔基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋術語「炔基」之存在，其中未指定數值範圍。除非本說明書中另外具體說明，否則炔基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，炔基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂取代。

「伸烷基」係指直鏈或支鏈二價烴鏈。除非本說明書中另外具體說明，否則伸烷基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂取代。

「烷氧基」係指式-OR _a之基團，其中R _a為如所定義之烷基。除非本說明書中另外具體說明，否則烷氧基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂取代。

「芳基」係指藉由自環碳原子移除氫原子而自芳族單環或芳族多環烴環系統衍生的基團。芳族單環或芳族多環烴環系統可僅含有氫及碳且含有五至十八個碳原子，其中環系統中之環中的至少一個為芳族，亦即根據休克爾理論(Hückel theory)，其含有環狀、非定域(4n+2) π電子系統。衍生芳基之環系統包括(但不限於)諸如苯、茀、茚烷、茚、四氫萘及萘之基團。芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，芳基經由芳族環原子鍵結)或橋接的環系統。在一些實施例中，芳基為6至10員芳基。在一些實施例中，芳基為6員芳基(苯基)。芳基包括(但不限於)衍生自以下烴環系統的芳基：伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、薁、苯、䓛、丙二烯合茀、茀、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、萉、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及聯伸三苯。除非本說明書中另外具體說明，否則芳基可視情況經例如鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF ₃、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂取代。

「碳環」係指飽和、不飽和或芳族環，其中環之各原子為碳。碳環可包括3至10員單環、6至12員雙環及6至12員橋連環。雙環碳環之各環可選自飽和、不飽和及芳族環。芳族環，例如苯基，可與例如環己烷、環戊烷或環己烯之飽和環或不飽和環稠合。飽和、不飽和及芳族雙環之任何組合在價數准許時包括於碳環之定義中。例示性碳環包括環戊基、環己基、環己烯基、金剛烷基、苯基、二氫茚基及萘基。除非本說明書中另外具體說明，否則碳環可視情況經取代。

「環烷基」係指部分或完全飽和的單環或多環碳環，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，環烷基經由非芳族環原子鍵結)、螺接或橋接環系統。在一些實施例中，環烷基為完全飽和的。代表性環烷基包括(但不限於)具有三至十五個碳原子(例如C ₃-C ₁₅完全飽和環烷基或C ₃-C ₁₅環烯基)、三至十個碳原子(例如C ₃-C ₁₀完全飽和環烷基或C ₃-C ₁₀環烯基)、三至八個碳原子(例如C ₃-C ₈完全飽和環烷基或C ₃-C ₈環烯基)、三至六個碳原子(例如C ₃-C ₆完全飽和環烷基或C ₃-C ₆環烯基)、三至五個碳原子(例如C ₃-C ₅完全飽和環烷基或C ₃-C ₅環烯基)或三至四個碳原子(例如完全飽和C ₃-C ₄環烷基或C ₃-C ₄環烯基)之環烷基。在一些實施例中，環烷基為3至10員完全飽和環烷基或3至10員環烯基。在一些實施例中，環烷基為3至6員完全飽和環烷基或3至6員環烯基。在一些實施例中，環烷基為5至6員完全飽和環烷基或5至6員環烯基。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基包括例如金剛烷基、降𦯉基(norbornyl)、十氫萘基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順式-十氫萘、反式-十氫萘、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基。部分飽和環烷基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基以及環辛烯基。除非本說明書中另外具體說明，否則環烷基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF ₃、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂取代。

「環烯基」係指僅由碳原子及氫原子組成之不飽和非芳族單環或多環烴基，其包括稠合或橋接環系統，較佳地具有三至十二個碳原子且包含至少一個雙鍵。在某些實施例中，環烯基包含三至十個碳原子。在其他實施例中,環烯基包含五至七個碳原子。環烯基可藉由單鍵連接至分子之其餘部分。單環環烯基之實例包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。

「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素為氟或氯。在一些實施例中，鹵素為氟。

如本文所用，術語「鹵烷基」或「鹵代烷」係指經一或多個鹵素基團取代之如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氯甲基、溴甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及其類似基團。在一些實施例中，氟烷基之烷基部分視情況進一步經取代。經鹵素取代之烷烴之實例(「鹵代烷」)包括鹵代甲烷(例如氯甲烷、溴甲烷、氟甲烷、碘甲烷)、二鹵代甲烷及三鹵代甲烷(例如三氯甲烷、三溴甲烷、三氟甲烷、三碘甲烷)、1-鹵代乙烷、2-鹵代乙烷、1,2-二鹵代乙烷、1-鹵代丙烷、2-鹵代丙烷、3-鹵代丙烷、1,2-二鹵代丙烷、1,3-二鹵代丙烷、2,3-二鹵代丙烷、1,2,3-三鹵代丙烷，及烷烴(或經取代烷烴)與鹵素(例如Cl、Br、F、I等)之任何其他適合的組合。當烷基經超過一個鹵素基團取代時，各鹵素可獨立地選擇，例如1-氯,2-氟乙烷。

「氟烷基」係指經一或多個氟基取代的如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及其類似基團。

「羥烷基」係指經一或多個羥基取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個羥基取代。在一些實施例中，烷基經一、二或三個羥基取代。羥烷基包括例如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基或羥戊基。在一些實施例中，羥烷基為羥甲基。

「胺基烷基」係指經一或多個胺取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個胺取代。在一些實施例中，烷基經一、二或三個胺取代。胺基烷基包括例如胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基或胺基戊基。在一些實施例中，胺基烷基為胺基甲基。

「雜烷基」係指其中烷基之一或多個骨架原子選自除碳以外之原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或其組合的烷基。雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。在一個態樣中，雜烷基為C ₁-C ₆雜烷基，其中雜烷基包含1至6個碳原子及一或多個除碳以外的原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或其組合，其中雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。此類雜烷基之實例為例如-CH ₂OCH ₃、-CH ₂CH ₂OCH ₃、-CH ₂CH ₂OCH ₂CH ₂OCH ₃、-CH(CH ₃)OCH ₃、-CH ₂NHCH ₃、-CH ₂N(CH ₃) ₂、-CH ₂CH ₂NHCH ₃或-CH ₂CH ₂N(CH ₃) ₂。除非本說明書中另外具體說明，否則雜烷基視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF ₃、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF ₃、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經鹵素取代。

「雜環烷基」係指包含2至23個碳原子及一至8個選自由氮、氧、磷、矽及硫組成之群的雜原子之3至24員部分或完全飽和環基。在一些實施例中，雜環烷基為完全飽和的。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個選自由氮及氧組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一或兩個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個氮及一個氧。除非本說明書中另外具體說明，雜環烷基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，雜環烷基經由非芳族環原子鍵結)、螺接或橋接環系統；且雜環烷基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。代表性雜環烷基包括(但不限於)具有二至十五個碳原子(例如C ₂-C ₁₅完全飽和雜環烷基或C ₂-C ₁₅雜環烯基)、二至十個碳原子(例如C ₂-C ₁₀完全飽和雜環烷基或C ₂-C ₁₀雜環烯基)、二至八個碳原子(例如C ₂-C ₈完全飽和雜環烷基或C ₂-C ₈雜環烯基)、二至七個碳原子(例如C ₂-C ₇完全飽和雜環烷基或C ₂-C ₇雜環烯基)、二至六個碳原子(例如C ₂-C ₆完全飽和雜環烷基或C ₂-C ₆雜環烯基)、二至五個碳原子(例如C ₂-C ₅完全飽和雜環烷基或C ₂-C ₅雜環烯基)或二至四個碳原子(例如C ₂-C ₄完全飽和雜環烷基或C ₂-C ₄雜環烯基)之雜環烷基。此類雜環烷基之實例包括(但不限於)氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代𠰌啉基、噻𠰌啉基、1-側氧基-硫代𠰌啉基、1,1-二側氧基-硫代𠰌啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基。術語雜環烷基亦包括碳水化合物之所有環形式，包括(但不限於)單醣、雙醣及寡醣。在一些實施例中，雜環烷基在環中具有2個至10個碳。應理解當提及雜環烷基中之碳原子數時，雜環烷基中之碳原子數與構成雜環烷基之原子(亦即雜環烷基環之骨架原子)的總數(包括雜原子)不相同。在一些實施例中，雜環烷基為3至8員完全飽和雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3至7員完全飽和雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3至6員完全飽和雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為4至6員完全飽和雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為5至6員完全飽和雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3至8員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為3至7員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為3至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為4至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為5至6員雜環烯基。除非本說明書中另外具體說明，否則雜環烷基可視情況如下文所述經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF ₃、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂取代。

「雜芳基」或「芳族雜環」係指衍生自雜芳環基之基團，其包含一至十一個碳原子及至少一個雜原子，其中各雜原子可選自N、O及S。如本文所使用，雜芳基環可選自單環或雙環及稠合或橋接環系統環，其中環系統中之環中的至少一者為芳族，亦即根據休克爾理論(Hückel theory)，其含有環狀、非定域(4n+2) π電子系統。雜芳基中之雜原子可視情況經氧化。一或多個氮原子(若存在)視情況經四級銨化。雜芳基可在價數准許下經由雜芳基之任何原子(諸如雜芳基之碳或氮原子)連接至分子之其餘部分。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶、嘧啶、㗁唑、呋喃、噻吩、苯并噻唑及咪唑吡啶。「X員雜芳基」係指內環原子之數量，亦即，環內X個。舉例而言，5員雜芳基環或5員芳族雜環具有5個內環原子，例如三唑、㗁唑、噻吩等。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個選自由氮及氧組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜芳基包含一或兩個氮。在一些實施例中，雜芳基包含一個氮。雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，雜芳基經由芳族環原子鍵結)或橋接環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。在一些實施例中，雜芳基為5至10員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5至6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員雜芳基。實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl) (苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚𠯤基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮呯基、㗁唑基、環氧乙基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基嗒𠯤基、1-苯基-1H-吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基及噻吩基(thiophenyl) (亦即噻吩基(thienyl))。除非本說明書中另外具體說明，否則雜芳基可視情況經例如鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF ₃、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂取代。

術語「視情況(optional/optionally)」意謂隨後描述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及不發生之情況。舉例而言，「視情況經取代之烷基」意謂如上文所定義之「烷基」或「經取代之烷基」。另外，視情況經取代之基團可未經取代(例如-CH ₂CH ₃)、經完全取代(例如-CF ₂CF ₃)、經單取代(例如-CH ₂CH ₂F)或在介於經完全取代與經單取代之間的任何程度取代(例如，-CH ₂CHF ₂、-CH ₂CF ₃、-CF ₂CH ₃、-CFHCHF ₂等)。

術語「經取代」係指具有替換結構之一或多個碳或可取代雜原子(例如NH)上之氫的取代基之部分。應理解，「取代」或「經取代」包括暗示限制條件：此類取代與經取代原子及取代基之准許價數一致，且取代產生穩定化合物，亦即，不自發進行諸如藉由重排、環化、消除等之轉化的化合物。在某些實施例中，經取代係指具有替換同一碳原子上之兩個氫原子之取代基的部分，諸如用側氧基、亞胺基或硫酮基取代單個碳上之兩個氫原子。如本文所用，術語「經取代」預期包括有機化合物之所有准許的取代基。在一廣泛態樣中，准許的取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支鏈及非分支鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於合適的有機化合物，准許的取代基可為一或多個及相同或不同。出於本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或本文所述之滿足雜原子價數之有機化合物的任何准許的取代基。

術語「一或多個」在提及視情況存在之取代基時意謂該主題基團視情況經一個、兩個、三個或四個取代基取代。在一些實施例中，該主題基團視情況經一個、兩個或三個取代基取代。在一些實施例中，該主題基團視情況經一個或兩個取代基取代。在一些實施例中，該主題基團視情況經一個取代基取代。在一些實施例中，該主題基團視情況經兩個取代基取代。

在一些實施例中，取代基可包括本文所述之任何取代基，例如：鹵素、羥基、側氧基(=O)、硫酮基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO ₂)、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼基(=N-NH ₂)、-R ^b-OR ^a、-R ^b-OC(O)-R ^a、-R ^b-OC(O)-OR ^a、-R ^b-OC(O)-N(R ^a) ₂、-R ^b-N(R ^a) ₂、-R ^b-C(O)R ^a、R ^b-C(O)OR ^a、-R ^b-C(O)N(R ^a) ₂、-R ^b-O-R ^c-C(O)N(R ^a) ₂、-R ^b-N(R ^a)C(O)OR ^a、-R ^b-N(R ^a)C(O)R ^a、-R ^b-N(R ^a)S(O) _tR ^a(其中t為1或2)、-R ^b-S(O) _tR ^a(其中t為1或2)、-R ^b-S(O) _tOR ^a(其中t為1或2)及-R ^b-S(O) _tN(R ^a) ₂(其中t為1或2)；以及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、環烷基烷基及雜環，其中任一者可視情況經烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基(=O)、硫酮基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO ₂)、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼(=N-NH ₂)、-R ^b-OR ^a、-R ^b-OC(O)-R ^a、-R ^b-OC(O)-OR ^a、-R ^b-OC(O)-N(R ^a) ₂、-R ^b-N(R ^a) ₂、-R ^b-C(O)R ^a、-R ^b-C(O)OR ^a、-R ^b-C(O)N(R ^a) ₂、-R ^b-O-R ^c-C(O)N(R ^a) ₂、-R ^b-N(R ^a)C(O)OR ^a、-R ^b-N(R ^a)C(O)R ^a、-R ^b-N(R ^a)S(O) _tR ^a(其中t為1或2)、-R ^b-S(O) _tR ^a(其中t為1或2)、-R ^b-S(O) _tOR ^a(其中t為1或2)及-R ^b-S(O) _tN(R ^a) ₂(其中t為1或2)取代；其中各R ^a獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基及雜環，其中各R ^a(價數准許)可視情況經烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基(=O)、硫酮基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO ₂)、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼(=N-NH ₂)、-R ^b-OR ^a、-R ^b-OC(O)-R ^a、-R ^b-OC(O)-OR ^a、-R ^b-OC(O)-N(R ^a) ₂、-R ^b-N(R ^a) ₂、-R ^b-C(O)R ^a、-R ^b-C(O)OR ^a、-R ^b-C(O)N(R ^a) ₂、-R ^b-O-R ^c-C(O)N(R ^a) ₂、-R ^b-N(R ^a)C(O)OR ^a、-R ^b-N(R ^a)C(O)R ^a、-R ^b-N(R ^a)S(O) _tR ^a(其中t為1或2)、-R ^b-S(O) _tR ^a(其中t為1或2)、-R ^b-S(O) _tOR ^a(其中t為1或2)及-R ^b-S(O) _tN(R ^a) ₂(其中t為1或2)取代；且其中各R ^b獨立地選自直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基、伸烯基或伸炔基鏈，及各R ^c為直鏈或分支鏈伸烷基、伸烯基或伸炔基鏈。

熟習此項技術者應理解，適當時，取代基可自身經取代。除非特別陳述為「未經取代」，否則在本文中提及化學部分應理解為包括經取代之變體。舉例而言，提及「雜芳基」基團或部分隱含地包括經取代及未經取代之變體。

在取代基藉由其自左至右書寫之習知化學式指定之情況下，其同樣涵蓋由自右向左書寫結構產生的化學上一致之取代基，例如-CH ₂O-等效於-OCH ₂-。

「視情況(Optional/optionally)」意謂隨後描述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括事件或情形發生之情況及不發生之情況。舉例而言，「視情況經取代之芳基」意謂芳基可經取代或可未經取代且該描述包括經取代之芳基及不具有取代基之芳基。

本發明化合物亦包括彼等化合物之結晶及非晶形式、醫藥學上可接受之鹽、及此等化合物之具有相同活性類型的活性代謝物，包括例如化合物之多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、非溶劑化多晶型物(包括無水物)、構形多晶型物及非晶形式以及其混合物。

本文所述化合物可展現其天然同位素豐度，或一或多個原子可人工富集於原子數相同但原子質量或質量數與自然界中主要存在之原子質量或質量數不同的特定同位素中。本發明化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均涵蓋於本發明之範疇內。舉例而言，氫具有三種天然存在之同位素，表示為 ¹H (氕)、 ²H (氘)及 ³H (氚)。氕為自然界中氫之最豐富同位素。氘之富集可獲得某些治療優勢，諸如增加活體內半衰期及/或曝露，或可提供適用於研究藥物消除及代謝之活體內途徑的化合物。同位素富集之化合物可藉由熟習此項技術者熟知的習知技術製備。

「異構體」為具有相同分子式之不同化合物。「立體異構體」為僅原子在空間中之排列方式不同的異構體。「對映異構體」為一對立體異構體，其彼此為不可重疊之鏡像。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。術語「(±)」在適當時用於指代外消旋混合物。「非對映異構體(diastereoisomer/diastereomer)」為具有至少兩個不對稱原子但彼此不為鏡像之立體異構體。根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化學可由R或S指定。絕對組態未知之解析化合物可視在鈉D線之波長下其旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)而指定為(+)或(-)。某些本文所述化合物含有一或多個不對稱中心，且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，其不對稱中心可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-。本發明之化學實體、醫藥組合物及方法意欲包括所有此類可能之立體異構體，包括外消旋混合物、光學純形式、非對映異構體之混合物及中間混合物。光學活性(R)-及(S)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。化合物之光學活性可經由任何適合方法分析，該方法包括(但不限於)對掌性層析及旋光測定法，且可確定一種立體異構體相比於另一異構體之主導程度。

具有碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵之化學實體可以 Z -或 E-形式(或順式-或反式-形式)存在。此外，一些化學實體可以各種互變異構形式存在。除非另外規定，否則本文所述之化學實體亦意欲包括所有 Z -、 E-及互變異構形式。

本文所述之化學實體及中間物之分離及純化必要時可藉由任何適合分離或純化程序來實現，該等程序為諸如過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析或厚層層析或此等程序之組合。適合的分離(separation/isolation)程序之特定說明可參考本文中以下實例而得到。然而，亦可使用其他等效分離程序。

當未指定立體化學時，本文所述之某些小分子在可能時包括(但不限於)其異構體，諸如對映異構體及非對映異構體、對映異構體之混合物(包括外消旋體)、非對映異構體之混合物及其其他混合物，至其可由一般熟習此項技術者藉由常規實驗製得之程度。在彼等情況下，單一對映異構體或非對映異構體(亦即光學活性形式)可藉由不對稱合成或藉由解析外消旋體或非對映異構體之混合物獲得。外消旋體或非對映異構體之混合物之解析(若可能)可例如藉由習知方法諸如在解析劑之存在下結晶或使用例如對掌性高壓液相層析(high-pressure liquid chromatography，HPLC)管柱進行層析來實現。此外，富集兩種中之一者的兩種對映異構體之混合物可藉由再結晶及/或研磨純化以提供主要對映異構體之其他光學富集形式。另外，此類某些小分子包括具有碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵之某些小分子之 Z -及 E -形式(或順式-及反式-形式)。在本文所述之某些小分子以各種互變異構形式存在之情況下，術語「某些小分子」意欲包括某一小分子之所有互變異構形式。

術語「鹽」或「醫藥學上可接受之鹽」係指衍生自此項技術中熟知的多種有機及無機相對離子之鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸形成。可自其衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。可自其衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乙二酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似酸。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可自其衍生鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及其類似鹼。可自其衍生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺、經取代胺(包括天然存在之經取代胺)、環胺及鹼離子交換樹脂及其類似物，尤其諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。

如本文所用之片語「醫藥學上可接受之賦形劑」或「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑必在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑之材料的一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張生理鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；以及(21)醫藥調配物中所採用之其他無毒相容性物質。

術語「有效量」或「治療有效量」係指本文所述化合物足以達成預期應用(包括(但不限於)如下文所定義之疾病治療)的量。治療有效量可視以下而變化：預期的治療應用(活體內)或所治療之個體及疾病病況，例如個體之體重及年齡、疾病病況之嚴重程度、投與方式及其類似者，其可容易由一般熟習此項技術者確定。該術語亦適用於誘導目標細胞發生特定反應(例如血小板黏著性及/或細胞遷移減少)之劑量。具體劑量將視所選特定化合物、所遵循之給藥方案、是否與其他化合物組合投與、投與時序、待投與之組織及載運其之實體遞送系統而變化。

如本文所使用，「治療(treatment或treating)」係指就疾病、病症或醫學病況而言獲得有益或所要結果(包括(但不限於)治療益處及/或預防益處)的途徑。治療益處可包括例如根除或緩解所治療之基礎病症。另外，治療益處可包括例如根除或緩解與基礎病症相關之生理學症狀中的一或多者從而在個體中觀測到改善，儘管該個體可能仍罹患基礎病症。在某些實施例中，為了預防益處，向處於罹患特定疾病之風險中的個體投與，或向儘管可能尚未診斷出此疾病但報導疾病之一或多種生理學症狀之個體投與組合物。

如本文所用之術語「治療作用」涵蓋如上文所述之治療益處及/或預防益處。預防作用包括延緩或消除疾病或病況之出現；延緩或消除疾病或病況之症狀之發作；減緩、阻止或逆轉疾病或病況之進展；或其任何組合。

如本文所用，術語「共投與」、「與……組合投與」及其文法等效物涵蓋向包括人類之動物投與兩種或兩種以上藥劑，使得兩種藥劑及/或其代謝物同時存在於個體中。共投與包括以各別組合物形式同時投與、以各別組合物形式在不同時間投與、或以兩種藥劑皆存在之組合物形式投與。

術語「拮抗劑」及「抑制劑」可互換使用，且其係指具有抑制目標蛋白或酶之生物功能(例如活性、表現、結合、蛋白-蛋白相互作用)之能力的化合物。因此，術語「拮抗劑」與「抑制劑」係在目標蛋白之生物學作用之情形下定義。儘管本文中之較佳拮抗劑特異性與目標相互作用(例如結合)，但藉由與目標蛋白作為其中成員之信號轉導路徑中之其他成員相互作用來抑制目標蛋白之生物活性的化合物亦特別包括於此定義內。拮抗劑所抑制之較佳生物活性與腫瘤之發展、生長或擴散相關。

應理解，每當本文提及蛋白時，單個蛋白可由不同名稱提及。舉例而言，「15-PGDH」、「PGDH」及「hPGDH」均指同一蛋白15-羥前列腺素去氫酶。 化合物

本文提供抑制15-羥前列腺素去氫酶(15-PGDH)之化合物及方法。

在一態樣中，本文提供一種具有式(Ia)之結構的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(Ia)，其中，環Q為C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基； L為-CR ⁵R ⁵-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O) ₂-； R ¹及R ²各自獨立地為H、鹵素、-CN、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-NR ⁸R ⁹、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹⁰C(O)R ¹⁰、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、或經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代的炔基；各R ³獨立地選自H、鹵素、-CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、CN、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-SOR ¹¹、-SO ₂R ¹¹、-SO ₂NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、-NR ¹²C(O)NR ⁸R ⁹、-OC(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²SO ₂R ¹⁰、-NR ¹²SO ₂NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基、經取代或未經取代之C ₆芳基或經取代或未經取代之5至10員雜芳基，其中其各自經一個、兩個或三個R ¹⁴取代或未經取代； R ⁴為經取代或未經取代之C ₁-C ₈烷基、經取代或未經取代之C ₂-C ₈烯基、經取代或未經取代之C ₁-C ₈雜烷基或經取代或未經取代之C ₁-C ₈雜烷基，其中各自經一個、兩個或三個R ¹⁴取代或未經取代；或R ⁴為

，其中 W為-CR ⁶R ⁶-、-C(O)R ¹⁰-、-O-、-S-、-NR ⁵-、-S(O) ₂-或-C(O)-； R ⁵為H或經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環烷基；各R ⁶獨立地為H、鹵素、CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-SOR ¹¹、-SO ₂R ¹¹、-NR ⁸C(O)R ⁹、-SR ⁸、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基或經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基；或兩個R ⁶可與其所連接之原子接合在一起以形成C ₃-C ₆環烷基或C ₃-C ₈雜環烷基環； n及m各自獨立地為0、1、2或3；及 q為0、1、2、3、4、5或6；各R ⁷獨立地為H、鹵素、-CN、-NR ¹⁰R ¹⁰、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰或經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基；各R ⁸及R ⁹在每次出現時獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基及C ₃-C ₁₀環烷基；各R ¹⁰獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基及5至10員雜芳基；各R ¹¹獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基及5至10員雜芳基；各R ¹²獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆鹵烷基及C ₃-C ₈環烷基；各R ¹⁴獨立地選自鹵素、-CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₁₀環烷基或C ₃-C ₁₀雜環烷基；及 p為1、2、3或4。

在一些實施例中，環Q為芳基或雜芳基。在一些實施例中，環Q為芳基。在一些實施例中，環Q為雙環或單環雜芳基。在一些實施例中，環Q為雙環雜芳基。在一些實施例中，環Q為單環雜芳基。在一些實施例中，環Q為5至6員雜芳基。

在一些實施例中，環Q為C ₆芳基。在一些實施例中，環Q為6員單環雜芳基。在一些實施例中，環Q為苯基或6員單環雜芳基。在一些實施例中，環Q為苯基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。在一些實施例中，環Q為苯基或吡啶基。在一些實施例中，環Q為苯基。在一些實施例中，環Q為吡啶基。在一些實施例中，環Q為吡𠯤基。在一些實施例中，環Q為嘧啶基。在一些實施例中，環Q為嗒𠯤基。

在一些實施例中，環Q為：

其中， X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁵各自獨立地為N或CR ³；且其中X ¹-X ⁵中之至少兩個為CR ³。

在一些實施例中，X ²為N；及X ¹、X ³、X ⁴及X ⁵各自為CR ³。在一些實施例中，X ³為N；及X ¹、X ²、X ⁴及X ⁵各自為CR ³。在一些實施例中，X ¹為N；及X ²、X ³、X ⁴及X ⁵各自為CR ³。在一些實施例中，X ²及X ⁴各自為N；及X ¹、X ³及X ⁵各自為CR ³。在一些實施例中，X ²及X ³各自為N；及X ¹、X ⁴及X ⁵各自為CR ³。在一些實施例中，X ¹及X ⁴各自為N；及X ²、X ³及X ⁵各自為CR ³。在一些實施例中，X ¹、X ²及X ⁴為N；及X ³及X ⁵各自為CR ³。

在一些實施例中，環Q為：

其中， X ¹及X ⁵各自獨立地為N或CH； X ²為N或CR ^3A； X ³為N或CR ^3B； X ⁴為N、NR ^3C或CR ^3C；及 R ^3A、R ^3B及R ^3C各自獨立地選自H、鹵素、-CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、-OC(O)NR ⁸R ⁹、-OC(O)NR ⁸R ⁹經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基及經取代或未經取代之5員雜芳基。

式(II)，其中， X ²為N或CR ^3A；及 R ^3A、R ^3B及R ^3C各自獨立地選自H、鹵素、-CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、CN、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-SOR ¹¹、-SO ₂R ¹¹、-SO ₂NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、-NR ¹²C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²SO ₂R ¹⁰、-NR ¹²SO ₂NR ⁸R ⁹、-OC(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基、經取代或未經取代之C ₆芳基或經取代或未經取代之5至10員雜芳基；其限制條件為R ^3A、R ^3B及R ^3C不同時全部為H。

在一些實施例中，X ²為N。在一些實施例中，X ²為CR ^3A。

在一些實施例中，X ²為N；及R ^3B及R ^3C各自獨立地選自H、鹵素、-CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基。

在一些實施例中，R ^3B為H或鹵素；及R ^3C為經取代或未經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，R ^3B為H、Br、Cl或F；及R ^3C為經取代或未經取代之5員雜芳基。

在一些實施例中，環Q為5員雜芳基。在一些實施例中，環Q為三𠯤基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基或四唑基。在一些實施例中，環Q為咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基或四唑基。在一些實施例中，環Q為咪唑基或吡唑基。在一些實施例中，環Q為咪唑基。在一些實施例中，環Q為吡唑基。在一些實施例中，環Q為噻吩基或噻唑基。在一些實施例中，環Q為噻吩基。在一些實施例中，環Q為噻唑基。

在一些實施例中，環Q為：

其中， Y ¹為O、S或NR ^3D； Y ²為N或CR ^3A； Y ³及Y ⁴各自獨立地為N或CR ^3B； R ^3A及R ^3B各自獨立地選自H、鹵素、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基；及 R ^3D為H或C ₁-C ₆烷基。

在一些實施例中，Y ¹為O或S；Y ²為CR ^3A；及Y ³及Y ⁴各自獨立地為N或CR ^3B。在一些實施例中，Y ¹為O；Y ²為CR ^3A；及Y ³及Y ⁴各自獨立地為N或CR ^3B。在一些實施例中，Y ¹為S；Y ²為CR ^3A；及Y ³及Y ⁴各自獨立地為N或CR ^3B。

在一些實施例中，Y ¹為O或S；Y ²為N；及Y ³及Y ⁴各自獨立地為N或CR ^3B。在一些實施例中，Y ¹為O；Y ²為N；且Y ³及Y ⁴各自獨立地為N或CR ^3B。在一些實施例中，Y ¹為S；Y ²為N；且Y ³及Y ⁴各自獨立地為N或CR ^3B。

在一些實施例中，R ^3A、R ^3B及R ^3C各自獨立地選自H、鹵素、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，R ^3A、R ^3B及R ^3C各自獨立地選自-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹。在一些實施例中，R ^3A、R ^3B及R ^3C各自獨立地選自經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基。在一些實施例中，R ^3A、R ^3B及R ^3C各自獨立地選自經取代或未經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，R ^3A、R ^3B及R ^3C各自獨立地選自H或鹵素。

在一些實施例中，R ^3D為H。在一些實施例中，R ^3D為C ₁-C ₆烷基。

在一些實施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)之結構或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(IIIa)或

式(IIIb)。

在一些實施例中，化合物具有式(IIIa)之結構或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，化合物具有式(IIIb)之結構或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，環Q為雙環雜芳基。在一些實施例中，環Q為包含1-3個選自N、O及S原子的雜原子之雙環雜芳基。在一些實施例中，環Q為包含1、2或3個N原子之雙環雜芳基。在一些實施例中，環Q為[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。

在一些實施例中，環Q為

其中，環A為視情況包含1或2個N原子之5員雜芳基； X ⁶為C或N；及 R ¹⁵為H、鹵素、-NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基或經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基。

在一些實施例中，環A為咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基或四唑基。在一些實施例中，環Q為吡唑基。在一些實施例中，環Q為咪唑基。在一些實施例中，環Q為三唑基。

在一些實施例中，X ⁶為C。在一些實施例中，X ⁶為N。

在一些實施例中，各R ³獨立地選自H、鹵素、-CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、CN、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-SOR ¹¹、-SO ₂R ¹¹、-SO ₂NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、-NR ¹²SO ₂R ¹⁰、-NR ¹²SO ₂NR ⁸R ⁹、-OC(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基、經取代或未經取代之C ₆芳基、或經取代或未經取代之5至10員雜芳基、經取代或未經取代之C ₂-C ₈烯基或經取代或未經取代C ₂-C ₈炔基。在一些實施例中，各R ³獨立地選自H、鹵素、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、CN、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基、經取代或未經取代之C ₆芳基或經取代或未經取代之5員雜芳基。

在一些實施例中，各R ³獨立地選自H、Cl、F、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基。

在一些實施例中，各R ³獨立地選自經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基，經一個或兩個-NH ₂、CF ₃、C ₁-C ₆烷基或C ₃-C ₈環烷基取代或未經取代。在一些實施例中，各R ³獨立地為經取代或未經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，各R ³獨立地為三𠯤基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基或四唑基，其各自經一個或兩個鹵素、-NH ₂、CF ₃、C ₁-C ₆烷基或C ₃-C ₈環烷基取代或未經取代。

在一些實施例中，各R ³獨立地選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，各R ³獨立地選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，各R ³獨立地為-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹或-NR ¹²C(O)OR ¹⁰。在一些實施例中，各R ³獨立地為-C(O)R ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹或-NR ¹²C(O)OR ¹⁰。在一些實施例中，各R ³獨立地為-C(O)R ¹⁰。在一些實施例中，各R ³獨立地為-C(O)OR ¹⁰。在一些實施例中，各R ³獨立地為-C(O)NR ⁸R ⁹。在一些實施例中，各R ³獨立地為-NR ¹²C(O)OR ¹⁰。

在一些實施例中，各R ³獨立地選自

。

在一些實施例中，L為-S-、-S(O)-或-S(O) ₂-。在一些實施例中，L為-S-。在一些實施例中，L為-S(O)-。在一些實施例中，L為-S(O) ₂-。在一些實施例中，L為-C(O)-。在一些實施例中，L為-O-。在一些實施例中，L為-CR ⁶R ⁶-。在一些實施例中，L為-C(O)R ¹⁰-。

在一些實施例中，L為-S-、-S(O)-或-S(O) ₂-；及R ⁴為經取代或未經取代之C ₁-C ₈烷基、經取代或未經取代之C ₂-C ₈烯基、經取代或未經取代之C ₁-C ₈雜烷基。

在一些實施例中，L為-S-、-S(O)-或-S(O) ₂-；及R ⁴為經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基。

在一些實施例中，R ⁴為經取代或未經取代之C ₁-C ₈烷基、經取代或未經取代之C ₂-C ₈烯基、經取代或未經取代之C ₁-C ₈雜烷基。在一些實施例中，R ⁴為經取代或未經取代之C ₁-C ₈烷基。在一些實施例中，R ⁴為經取代或未經取代之C ₂-C ₈烯基。在一些實施例中，R ⁴為經取代或未經取代之C ₁-C ₈雜烷基。

在一些實施例中，L為C(O)；及R ⁴為

。

在另一態樣中，本文提供一種具有式(IV)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(IV)，其中，環Q為C ₆芳基或5至10員雜芳基； W為-CR ⁶R ⁶-、-O-、-S-、-NR ⁵-、-S(O) ₂-或-C(O)-； R ¹及R ²各自獨立地為H、鹵素、-CN、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-NR ⁸R ⁹、-C(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基或經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基；各R ³獨立地選自H、鹵素、-CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、CN、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-SOR ¹¹、-SO ₂R ¹¹、-SO ₂NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、-NR ¹²C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²SO ₂R ¹⁰、-NR ¹²SO ₂NR ⁸R ⁹、-OC(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基、經取代或未經取代之C ₆芳基或經取代或未經取代之5至10員雜芳基； R ⁵為H或C ₁-C ₆烷基；各R ⁶獨立地為H、鹵素、CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-SOR ¹¹、-SO ₂R ¹¹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基；或兩個R ⁶可與其所連接之原子接合在一起以形成C ₃-C ₆環烷基或C ₃-C ₈雜環烷基環； R ⁷為H、鹵素、-CN、-NR ¹⁰R ¹⁰、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰或經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基；各R ⁸及R ⁹在每次出現時獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基及C ₃-C ₁₀環烷基；各R ¹⁰獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基及5至10員雜芳基；各R ¹¹獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基及5至10員雜芳基；各R ¹²獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆鹵烷基及C ₃-C ₈環烷基； n及m各自獨立地為0、1、2或3； q為0、1、2或3；及 p為1、2、3或4。

在一些實施例中，化合物具有式(V-1)之結構或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(V-1)，其中， X ²為CH； X ³為N或CR ^3B； X ⁴為N或CR ^3C； X ⁵為N或CR ^3F，其限制條件為X ²-X ⁵中之一者必須為N；及 R ^3B、R ^3C及R ^3F各自獨立地為H、鹵素、-CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、CN、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-SOR ¹¹、-SO ₂R ¹¹、-SO ₂NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、-NR ¹²C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²SO ₂R ¹⁰、-NR ¹²SO ₂NR ⁸R ⁹、-OC(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基、經取代或未經取代之C ₆芳基或經取代或未經取代之5至10員雜芳基。

在一些實施例中，X ²及X ⁵各自為N；X ³為CR ^3B；及X ⁴為CR ^3C。在一些實施例中，X ²及X ⁴各自為N；X ³為CR ^3B及X ⁵為CH。在一些實施例中，X ²為N；X ³為CR ^3B；X ⁴為CR ^3C；及X ⁵為CH。在一些實施例中，X ²及X ⁵各自為CH；X ³為N；及X ⁴為CR ^3C。

式(V) 其中， X ²為N、NR ^3A或CR ^3A； X ³為N或CR ^3B； X ⁴為N、NR ^3C或CR ^3C；及 R ^3A、R ^3B及R ^3C各自獨立地為H、鹵素、-CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、CN、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-SOR ¹¹、-SO ₂R ¹¹、-SO ₂NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、-NR ¹²C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²SO ₂R ¹⁰、-NR ¹²SO ₂NR ⁸R ⁹、-OC(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基、經取代或未經取代之C ₆芳基或經取代或未經取代之5至10員雜芳基； R ^3A及R ^3B與其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之5至6員芳基或雜芳基；或 R ^3B及R ^3C與其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之5至6員芳基或雜芳基；其中R ^3A、R ^3B及R ^3C不同時全部為H。

在一些實施例中，X ²為N或CR ^3A；X ³為N或CR ^3B；及X ⁴為N或CR ^3C。

在一些實施例中，X ²、X ³或X ⁴中之一者為N。在一些實施例中，X ²、X ³或X ⁴中之兩者為N。

在一些實施例中，X ²為N；X ³為CR ^3B；及X ⁴為CR ^3C。在一些實施例中，X ²為CR ^3A；X ⁴為N；X ³為CR ^3B。在一些實施例中，X ²為CR ^3A；X ³為CR ^3B；及X ⁴為N。

在一些實施例中，R ^3A及R ^3B與其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之5至6員芳基或視情況包含1、2或3個選自O、S及N之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R ^3A及R ^3B與其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之包含1、2或3個選自N之雜原子的5員雜芳基。

在一些實施例中，R ^3B及R ^3C與其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之視情況包含1、2或3個選自O、S及N之雜原子的5至6員芳基或雜芳基。在一些實施例中，R ^3B及R ^3C與其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之包含1、2或3個選自N之雜原子的5員雜芳基。

式(Va) 其中， X ²為N或CR ^3A；及 X ⁴為N或CR ^3C；及 R ^3A、R ^3B及R ^3C各自獨立地為H、鹵素、-CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、CN、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、-NR ¹²C(O)NR ⁸R ⁹、-OC(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基、經取代或未經取代之C ₆芳基或經取代或未經取代之5至10員雜芳基；其中R ^3A、R ^3B及R ^3C並不各自為H。

在一些實施例中，X ²為N及X ⁴為CR ^3C。在一些實施例中，R ^3B為H，及R ^3C為-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，R ^3C為H，及R ^3B為-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基。

在一些實施例中，X ²為C ^3A及X ⁴為N。在一些實施例中，R ^3A為H，及R ^3B為-C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，R ^3B為H，及R ^3A為-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基。

在一些實施例中，X ²為CR ^3A及X ⁴為CR ^3C。在一些實施例中，R ^3A及R ^3B各自為H；及R ^3C為-C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，R ^3A及R ^3C各自為H；及R ^3B為-C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，R ^3B及R ^3C各自為H；及R ^3A為-C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基。

在一些實施例中，化合物具有式(Vb)之結構或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(Vb)，其中， X ²為N；及 R ^3B為H或鹵素及R ^3C為-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、-NR ¹²C(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基；或 R ^3C為H或鹵素及R ^3B為-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、-NR ¹²C(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基。

在一些實施例中，R ^3A為H，及R ^3B為經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，R ^3A為經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5至10員雜芳基，及R ^3B為H。

在一些實施例中，R ^3A、R ^3B或R ^3C中之一者由以下部分表示：

其中， Y ⁵為NR ^15A、S或O； Y ⁶、Y ⁷及Y ⁸各自獨立地為N或CR ¹⁵； R ¹⁵為H、鹵素、-NR ⁸R ⁹、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基或經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基；及 R ^15A為H或C ₁-C ₆烷基。

其中

表示與R ^3A、R ^3B或R ^3C之連接點。

在一些實施例中，化合物具有式(VI)之結構或其醫藥學上可接受之鹽或溶合物：

式(VI)。

在一些實施例中，化合物具有式(VIa)或(VIb)之結構或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(VIa) 或

式(VIb)。

在一些實施例中，化合物具有式(VIc)或(VId)之結構或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(VIc) 或

式(VId)。

在一些實施例中，化合物具有式(VIa)之結構或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，化合物具有式(VIb)之結構或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，化合物具有式(VIc)之結構或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，化合物具有式(VId)之結構或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，Y ⁵為S或O。在一些實施例中，Y ⁵為NR ^15A。在一些實施例中，Y ⁵為NH。在一些實施例中，Y ⁵為NCH ₃。

在一些實施例中，Y ⁷及Y ⁸各自為N。在一些實施例中，Y ⁶為N。在一些實施例中，Y ⁶為CR ¹⁵。在一些實施例中，Y ⁷為N。在一些實施例中，Y ⁷為CR ¹⁵。在一些實施例中，Y ⁸為N。在一些實施例中，Y ⁸為CR ¹⁵。

在一些實施例中，化合物具有式(VIIa)之結構或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(VIIa)。

在一些實施例中，化合物具有式(VIIb)之結構或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(VIIb)。

式(VIII) 其中，環A為視情況包含1或2個N原子之5員雜芳基；及 R ¹⁵為H、鹵素、-NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基或經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基。

在一些實施例中，R ¹⁵為H、鹵素、-NR ⁸R ⁹、-C ₁-C ₆烷基或C ₁-C ₆鹵烷基。在一些實施例中，R ¹⁵為H。在一些實施例中，R ¹⁵為-NR ⁸R ⁹。在一些實施例中，R ¹⁵為-NH ₂、-NHCH ₃或-N(CH ₃) ₂。在一些實施例中，R ¹⁵為C ₁-C ₆烷基或C ₁-C ₆鹵烷基。在一些實施例中，R ¹⁵為-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CH(CH ₃) ₂、-C(CH ₃) ₃、-CF ₃或CHF ₂。

在一些實施例中，R ¹⁵為經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基。在一些實施例中，R ¹⁵為經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基。在一些實施例中，R ¹⁵為

。

在一些實施例中，化合物具有式(IX)之結構或其醫藥學上可接受之鹽或溶合物：

式(IX)，其中， R ^3A、R ^3B、R ^3C及R ^3E各自獨立地為H、鹵素、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、-NR ¹²C(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基；其限制條件為R ^3A、R ^3B、R ^3C或R ^3D中之一者不為H。

在一些實施例中，R ^3A、R ^3B、R ^3C及R ^3E各自獨立地為H、鹵素、-C(O)R ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基或經取代或未經取代之5員雜芳基。

在一些實施例中，W為-CR ⁶R ⁶-、-O-、-S-、-NR ⁵-或-S(O) ₂-。在一些實施例中，W為-O-、-S-或-S(O) ₂-。在一些實施例中，W為-O-。在一些實施例中，W為-S-。在一些實施例中，W為-NR ⁵-。在一些實施例中，W為-S(O) ₂-。

在一些實施例中，W為-CR ⁶R ⁶-。在一些實施例中，W為-CH ₂-。在一些實施例中，W為-CF ₂-。在一些實施例中，W為-CHF-。

在一些實施例中，各R ⁶獨立地為H、鹵素、CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ⁸C(O)R ¹¹--SOR ¹¹、-SO ₂R ¹¹、-SR ¹¹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基或C ₃-C ₈環烷基。

在一些實施例中，各R ⁶獨立地為H、鹵素、CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹或經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，各R ⁶為鹵素。

在一些實施例中，各R ⁶獨立地為F、-NH ₂、-OH、-OCH ₃或-CH ₃。在一些實施例中，各R ⁶獨立地為F。在一些實施例中，各R ⁶獨立地為-CH ₃。

在一些實施例中，兩個R ⁶可與其所連接之原子接合在一起以形成C ₃-C ₆環烷基環。在一些實施例中，同一碳原子上之兩個R ⁶可接合在一起以形成環烷基環。在一些實施例中，不同碳原子上之兩個R ⁶可接合在一起以形成環烷基環。在一些實施例中，環為螺環。在一些實施例中，兩個R ⁶接合在一起以形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，兩個R ⁶接合在一起以形成環丙基。

在一些實施例中，R ⁷為H、鹵素、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰或經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，R ⁷為H。

在一些實施例中，

為

。在一些實施例中，

為

。

在一些實施例中，

為

。

在一些實施例中，

為

。

在一些實施例中，

為

。在一些實施例中，

為

。在一些實施例中，

為

。在一些實施例中，

為

。在一些實施例中，

為

。

在一些實施例中，

為

。

在一些實施例中，

為

。

在一些實施例中，

不為

。

在一些實施例中，R ¹及R ²各自獨立地為H、鹵素、-CN、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-NR ⁸R ⁹、-C(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基或經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基。在一些實施例中，R ¹及R ²各自獨立地為H、鹵素、-CN、-OR ¹⁰或-NR ⁸R ⁹。在一些實施例中，R ¹及R ²各自獨立地為-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰或-C(O)NR ⁸R ⁹。在一些實施例中，R ¹及R ²各自獨立地為經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基或經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基。

在一些實施例中，R ¹為H；及R ²為H。

在一些實施例中，各R ⁸及R ⁹在每次出現時獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基及C ₃-C ₁₀環烷基。在一些實施例中，各R ⁸及R ⁹在每次出現時獨立地選自H或C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，各R ⁸及R ⁹在每次出現時獨立地選自H。在一些實施例中，各R ⁸及R ⁹在每次出現時獨立地選自C ₁-C ₆烷基。

在一些實施例中，各R ¹⁰獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基及5至10員雜芳基。在一些實施例中，各R ¹⁰獨立地選自H或C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，各R ¹⁰獨立地選自C ₁-C ₆鹵烷基。在一些實施例中，各R ¹⁰獨立地選自C ₃-C ₈環烷基。在一些實施例中，各R ¹⁰獨立地選自C ₆-C ₁₀芳基及5至10員雜芳基。在一些實施例中，各R ¹⁰獨立地為5員雜芳基。

在一些實施例中，各R ¹¹獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基及5至10員雜芳基。在一些實施例中，各R ¹¹獨立地選自C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，各R ¹¹係選自C ₁-C ₆鹵烷基。在一些實施例中，各R ¹¹係選自C ₃-C ₈環烷基。在一些實施例中，各R ¹¹係選自C ₆-C ₁₀芳基及5至10員雜芳基。

在一些實施例中，各R ¹²獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆鹵烷基及C ₃-C ₈環烷基。在一些實施例中，各R ¹²獨立地選自H或C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，各R ¹²獨立地選自C ₁-C ₆鹵烷基。在一些實施例中，各R ¹²獨立地選自C ₃-C ₈環烷基。

在一些實施例中，各R ¹⁴獨立地選自-CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₁₀環烷基或C ₃-C ₁₀雜環烷基。在一些實施例中，各R ¹⁴獨立地選自-NR ⁸R ⁹或-OR ¹⁰。在一些實施例中，各R ¹⁴獨立地選自-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰或-C(O)NR ⁸R ⁹。在一些實施例中，各R ¹⁴獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₁-C ₆雜烷基或C ₁-C ₆鹵烷基。在一些實施例中，各R ¹⁴獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基或C ₃-C ₁₀雜環烷基。

在一些實施例中，p為1、2、3或4。在一些實施例中，p為2或3。在一些實施例中，p為3。在一些實施例中，p為5。在一些實施例中，p為4。在一些實施例中，p為3。在一些實施例中，p為2。在一些實施例中，p為1。

在一些實施例中，q為0、1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，q為1或2。在一些實施例中，q為6。在一些實施例中，q為5。在一些實施例中，q為4。在一些實施例中，q為3。在一些實施例中，q為2。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，q為0。

在一些實施例中，n及m獨立地為0、1或2。在一些實施例中，n及m獨立地為0。在一些實施例中，n及m獨立地為1。在一些實施例中，n及m獨立地為2。在一些實施例中，n為0、1或2；及m為1或2。在一些實施例中，n為0；及m為1或2。在一些實施例中，n為1；及m為1或2。在一些實施例中，n為2；及m為1或2；

在一些實施例中，PDGH抑制劑為表 1中提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。表 1 .代表性PGDH抑制劑。

在一些實施例中，PGDH抑制劑為表 2中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。表 2.代表性亞碸PGDH抑制劑。

使用方法

在一個態樣中，本文提供用於治療有需要之個體的不同病症之方法，其包含向該個體投與本文所述化合物。在一些實施例中，本文所提供之羥前列腺素去氫酶之抑制劑可用於預防或治療與羥前列腺素去氫酶(諸如15-PGDH)及/或前列腺素含量降低相關的疾病或病症。在一些實施例中，本文所提供之羥前列腺素去氫酶之抑制劑可用於預防或治療疾病或病症，該疾病或病症需要增加患有該疾病或病症之個體的前列腺素含量。

在一些實施例中，治療病症之方法包含向該個體投與15-PGDH抑制劑。在一些實施例中，本文所述化合物為15-PGDH抑制劑(例如式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)。在一些實施例中，方法包含投與治療有效量之本文所述化合物。在一些實施例中，方法包含投與治療有效量之本文所述化合物其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)。在一些實施例中，本文所述化合物為15-PGDH抑制劑(例如式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)。在一些實施例中，投與在活體外進行。在其他實施例中，投與在活體內進行。

如本文所用，治療有效量之15-PGDH抑制劑係指足以實現包括(但不限於)如本文所定義之疾病治療的預期應用之量。本發明方法中亦涵蓋使用低於治療量之15-PGDH抑制劑用於治療預期疾病病況。

投與之15-PGDH抑制劑之量可視以下而變：所欲應用(活體外或活體內)或所治療之個體及疾病病況，例如個體之體重及年齡、疾病病況之嚴重程度、投與方式及其類似者，其可由一般熟習此項技術者輕易地確定。

量測15-PGDH之生物作用之抑制可包含對生物樣品(諸如來自個體之樣品)進行檢驗。可根據檢驗選擇多種樣品中之任一者。樣品之實例包括(但不限於)血液樣品(例如血漿或血清)、呼氣冷凝液樣品、支氣管肺泡灌洗液、唾液樣品、尿液樣品及組織樣品。

可監測用15-PGDH抑制劑治療之個體以測定治療效果，且可基於個體對治療之生理反應而調整治療方案。舉例而言，若15-PGDH之生物作用之抑制高於或低於臨限值，則可分別減少或增加給藥量或頻率。若確定療法有效，則該等方法可進一步包含繼續療法。若確定療法有效，則該等方法可包含維持、漸減、減少或停止療法中化合物之投與量。若確定其無效，則該等方法可包含增加療法中化合物之投與量。或者，若確定其無效，則該等方法可包含停止療法。在一些實施例中，若生物作用之抑制高於或低於臨限值(諸如缺乏反應或不良反應)，則中止用15-PGDH抑制劑治療。生物作用可為多種生理指示中任一者之變化。

一般而言，15-PGDH抑制劑為抑制15-PGDH之一或多種生物作用之化合物。此類生物作用可被抑制約或多於約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多。

在一些其他實施例中，本發明方法適用於治療與15-PGDH相關之疾病病況。由15-PGDH之異常活性或表現量直接或間接引起之任何疾病病況可為預期疾病病況。

在一個態樣中，本文提供一種促進及/或刺激皮膚色素沈著之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。已知15-PGDH之抑制劑促進皮膚色素沈著(Markowitz等人, WO 2015/ 065716)。本文所述之羥前列腺素去氫酶抑制劑可用於促進及/或誘發及/或刺激皮膚及/或皮膚附件色素沈著，及/或用作預防及/或限制皮膚及/或皮膚附件脫色及/或白化之藥劑，尤其用作預防及/或限制白髮之藥劑。在一些實施例中，本文所提供之15-PGDH抑制劑可施用於個體之皮膚(例如以局部施用)以促進及/或刺激皮膚色素沈著及/或毛髮生長、抑制脫髮及/或治療皮膚損傷或發炎，諸如由物理或化學刺激物及/或UV曝露所導致的皮膚損傷。

在另一態樣中，本文提供一種抑制脫髮之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。眾所周知前列腺素在毛髮生長中起重要作用。諸如前列腺素A1、F2a及E2之前列腺素儲存於毛囊或相鄰的皮膚環境中且已展示其在維持及增加毛髮密度中為必不可少的(Colombe L等人, 2007, Exp. Dermatol, 16(9), 762-9)。已報導與前列腺素降解有關的15-PGDH存在於毛囊真皮乳頭中，使前列腺素(尤其PGF2a及PGE2)失活，從而導致頭皮損傷及禿髮(Michelet J F等人, 2008, Exp. Dermatol, 17(10), 821-8)。因此，針對15-PGDH具有遏制或抑制活性之本文所述羥前列腺素去氫酶抑制劑可改善頭皮損傷，預防禿頭及促進毛髮生長且可在用於預防禿頭及促進毛髮生長之醫藥組合物中使用。

在另一態樣中，本文提供一種預防及/或治療皮膚發炎及/或損傷之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。

在另一態樣中，本文提供一種預防及/或治療血管功能不全之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。已知體內產生之包括前列腺素同源物之前列腺素維持血管壁之適當活性，尤其有助於血管擴張以供血液流動，預防血小板凝集且調控圍繞血管壁的平滑肌增殖(Yan. Cheng等人, 2006, J. Clin., Invest)。另外，抑制前列腺素產生或降低其活性導致血管壁中之內皮變性、血小板凝集及平滑肌中之細胞機制功能障礙。其中，在高血壓患者(包括肺動脈高血壓)中展示血管中之前列腺素之產生降低。本文所述之15-PGDH抑制劑可在用於預防或治療心血管疾病及/或血管功能不全疾病之醫藥組合物中使用，該等疾病為諸如雷諾氏病(Raynaud's disease)、伯格氏病(Buerger's disease)、糖尿病性神經病及肺動脈高血壓。

在另一態樣中，本文提供一種預防、治療、最小化及/或逆轉充血性心臟衰竭、心肌病之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。在另一態樣中，本文提供一種降低心射出分率之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。已展示投與15-PGDH抑制劑可用於治療、預防、最小化及/或逆轉充血性心臟衰竭、心肌病及/或降低心射出分率(Markowitz等人, WO2018/187810)。因此，可向有需要之個體投與本文所述之羥前列腺素去氫酶抑制劑以治療、預防、最小化及/或逆轉充血性心臟衰竭、心肌病及/或降低心射出分率。

在另一態樣中，本文提供一種預防及/或治療胃腸疾病之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。前列腺素為維持保護及防禦胃黏膜之機制必不可少的(Wallace J L., 2008, Physiol Rev., 88(4), 1547-65, S. J. Konturek等人, 2005, Journal of Physiology and Pharmacology, 56(5))。本文所述之羥前列腺素去氫酶之抑制劑展示針對15-PGDH (其使保護胃黏膜之前列腺素降解)之遏制或抑制活性。因此，羥前列腺素去氫酶抑制劑可能對預防或治療胃腸疾病(尤其胃炎及胃潰瘍)有效。另外，本文所提供之羥前列腺素去氫酶抑制劑可用於預防及/或治療其他形式之腸損傷，包括來自放射及/或化學療法之毒性及化學療法誘發之黏膜炎。

另外，已展示投與15-PGDH抑制劑(單獨或與皮質類固醇及/或TNF抑制劑組合)可治療腸、胃腸或腸道病症，諸如口腔潰瘍、牙齦疾病、胃炎、結腸炎、潰瘍性結腸炎、胃潰瘍、發炎性腸病及克羅恩氏病(Crohn's disease) (Markowitz等人, WO 2018/102552)。因此，本文所提供之羥前列腺素去氫酶抑制劑可用於治療及/或預防腸、胃腸或腸道病症，諸如口腔潰瘍、牙齦疾病、胃炎、結腸炎、潰瘍性結腸炎、胃潰瘍、發炎性腸病及克羅恩氏病。

在另一態樣中，本文提供一種預防及/或治療腎功能障礙之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。在腎臟中，前列腺素調控腎血液流動且可用以藉由腎血管及導管作用調節尿形成。在臨床研究中，前列腺素之抑制劑已用於提高患有慢性腎病之患者中之肌酸酐清除率以預防腎移植患者中的移植排斥及環孢素毒性，減小患有糖尿病性腎病變之患者中之泌尿白蛋白分泌率及N-乙醯基-β-D胺基葡糖苷酶水平(Porter, Am., 1989, J. Cardiol., 64: 22E-26E)。此外，已報導前列腺素充當腎臟中之血管擴張劑，且因此抑制腎臟中之前列腺素產生引起腎功能障礙(Hao. C M, 2008, Annu Rev Physiol, 70, 357.約77)。本文所述之羥前列腺素去氫酶抑制劑對降解前列腺素之15-PGDH具有遏制或抑制活性且可用於預防及/或治療與腎功能障礙相關之腎病。

在另一態樣中，本文提供一種刺激骨骼再吸收及骨形成之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。已展示前列腺素刺激骨骼再吸收及骨形成以提高骨骼之體積及強度(H. Kawaguchi等人, Clinical Orthop. Rel. Res., 313, 1995；J. Keller等人, Eur. Jr. Exp. Musculoskeletal Res., 1, 1992, 8692)。此外，在骨折之後抑制15-PGDH使癒合組織尺寸及礦化增加(Collier等人, ORS 2017 Annual Meeting Paper第0190期)。考慮到如上文所提及之15-PGDH抑制前列腺素之活性，抑制15-PGDH活性可促進由15-PGDH抑制之骨骼再吸收及骨形成。因此，本文所述之羥前列腺素去氫酶之抑制劑可能對藉由抑制15-PGDH活性而促進骨骼再吸收及骨形成有效。本文所提供之羥前列腺素去氫酶抑制劑亦可用以增加骨骼密度，治療骨質疏鬆症，促進裂痕癒合，在骨骼手術或關節替換之後促進癒合及/或促進骨骼與骨骼植入物、骨骼與人造植入物、牙齒植入物及骨骼移植物之癒合。

在另一態樣中，本文提供一種藉由刺激來刺激組織再生之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。前列腺素PGE2支持若干類型之組織幹細胞擴增。抑制15-羥前列腺素去氫酶(15-PGDH) (一種前列腺素降解酶)加強多種器官中之組織再生。研究展示抑制15-PGDH提高骨髓及其他組織中前列腺素PGE2水平；在骨髓移植以後加速造血恢復；促進結腸及肝損傷之組織再生(Zhang, Y.等人 Science 2015, 348 (6240))。本文所提供之羥前列腺素去氫酶抑制劑可用於藉由支持組織幹細胞之擴增達成組織再生。

在另一態樣中，本文提供一種調節子宮頸成熟之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。前列腺素E2 (PGE2)為已知的子宮頸成熟劑，其介導人類子宮頸基質細胞中之EP2受體傳訊路徑；藉由增加COX-2及PTGES表現目標向其自身合成；及藉由喪失其降解酶15-PGDH來減少其代謝(Word等人, WO2019010482)。亦發現15-PGDH之下調為PGE2誘發之子宮頸成熟及早產出生之關鍵。調節15-PDGH活性可用於調節子宮頸成熟；及誘發或預防早產。本文所提供之羥前列腺素去氫酶抑制劑可用於單獨或與另一分娩誘發劑組合來誘發子宮頸成熟及分娩。

在另一態樣中，本文提供一種促進神經保護及/或刺激神經元再生之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。前列腺素(經由其特異性G蛋白偶合受體)在中樞神經系統中具有多種生理學功能。主要前列腺素前列腺素E2 (PGE2)可活化受體類型EP1、2、3及4。EP2及EP4受體之活化可調節腺苷酸環化酶及3, 5'-環單磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)之產生，然而EP1及EP3受體之活化可調節Ca2+信號傳導。研究展示EP1及EP2受體在神經元及微神經膠質細胞以及大腦皮質、紋狀體及海馬體之神經元中表現。另外，藉由PGE2活化EP2受體與長期突觸可塑性及認知功能有關(Chemtob等人 Semin Perinatol. 1994年2月; 18(1):23-9；Yang等人, J Neurochem.2009年1月; 108(1):295-304)。研究亦展示在活化以後，不同PGE2受體可有助於或保護免於N-甲基-D-天冬胺酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)神經毒性及缺血性中風(Ahmad等人, Exp Transl Stroke Med.2010年7月8日; 2(1):12)。其他研究展示在活體外EP2受體之活化保護神經元免於類澱粉蛋白β-肽神經毒性(Echeverria等人, Eur J Neurosci.2005年11月; 22(9):2199-206)。若干研究表明PGE2藉以獲得神經保護之機制為經由EP2或EP4受體，因為其兩者均增加cAMP，接著為蛋白激酶A (protein kinase A，PKA)-依賴性路徑(Echeverria等人 Eur J Neurosci.2005年11月; 22(9):2199-206；McCullough等人, J Neurosci.2004年1月7日; 24(1):257-68)。用PGE2藉由投與抑制、降低及/或拮抗15-PGDH活性之化合物(諸如本文所述之可抑制15-PGDH的羥前列腺素去氫酶抑制劑)來刺激此等受體可促進個體之神經保護免於軸索變性、神經元細胞死亡及/或損傷之後的神經膠質細胞損傷，加強神經元信號傳導基礎學習及記憶，刺激損傷之後的神經元再生及/或治療神經系統之疾病、病症及/或病況。

在另一態樣中，本文提供一種治療及/或預防神經病症、神經精神病症、神經損傷、神經毒性病症、神經病變性疼痛或神經退化性病症之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。在一些實施例中，可用本文所提供之羥前列腺素去氫酶抑制劑治療之神經系統之疾病、病症及/或病況可包括神經病症、神經精神病症、神經損傷、神經毒性病症、神經病變性疼痛或神經退化性病症中之至少一者。舉例而言，神經病症可包括周邊或顱腦神經、脊髓或大腦之創傷性或毒性損傷中之至少一者，諸如創傷性腦損傷、中風、腦動脈瘤及脊髓損傷。神經病症亦可包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、與阿茲海默氏病相關之癡呆、帕金森氏病(Parkinson's disease)、瀰漫性路易體病(Lewy diffuse body disease)、老年癡呆症、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、妥瑞氏綜合症(Gilles de Ia Tourette's syndrome)、多發性硬化、肌肉萎縮性側索硬化、遺傳性運動及感覺神經病變、糖尿病性神經病、進行性核上麻痺、癲癇或庫賈氏病(Jakob-Creutzfieldt disease)中之至少一者。

在一些實施例中，神經損傷可由以下中之至少一者所導致或與其相關：癲癇、腦血管疾病、自身免疫疾病、睡眠障礙、自主神經病症、膀胱病症、異常代謝狀態、肌肉系統之病症、感染性及寄生蟲疾病、贅瘤、內分泌疾病、營養及代謝疾病、免疫疾病、血液及造血器官疾病、精神病症、神經系統疾病、感覺器官疾病、循環系統疾病、呼吸系統疾病、消化系統疾病、泌尿生殖系統疾病、皮膚及皮下組織疾病、肌肉骨胳系統及結締組織疾病、先天性異常或起源於圍產期的病況。

在某些實施例中，可向個體或個體之神經元投與羥前列腺素去氫酶抑制劑以促進神經元之存活期、生長、進展及/或功能，尤其中樞神經系統(central nervous system，CNS)、大腦、腦及海馬體神經元。在某些實施例中，羥前列腺素去氫酶抑制劑可用於刺激海馬體神經生成，用於治療神經精神及神經變性疾病，包括(但不限於)精神分裂症、嚴重抑鬱症、躁郁症、正常衰老、癲癇、創傷性腦損傷、創傷後壓力症、帕金森氏病、阿茲海默氏病、唐氏症候群(Down syndrome)、脊髓小腦失調、肌肉萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病、中風、放射療法、慢性壓力及神經活性藥物濫用，諸如酒精、鴉片製劑、甲基安非他命、苯環己哌啶及可卡因。

在另一態樣中，本文提供一種治療及/或預防纖維變性或黏著性疾病、病症或病況之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。已展示可向有需要之個體投與短鏈去氫酶活性之抑制劑(諸如15-PGDH抑制劑)以減少纖維變性症狀(諸如膠原蛋白沈積、膠原蛋白累積、膠原蛋白纖維形成、發炎性細胞介素表現及發炎細胞浸潤)及治療及/或預防不同纖維變性疾病、病症及病況，該等纖維變性疾病、病症及病況以胞外基質內纖維材料之過量產生(包括纖維變性材料之過量產生)或由異常、非功能性組織要素替換正常組織要素及/或基質相關組分之過量累積為特徵(全部或部分) (Markowitz等人, WO2016/144958)。

以纖維變性材料之過量產生為特徵(全部或部分)的纖維變性疾病、病症及病況可包括全身性硬化症、多灶性纖維硬化、腎源性全身性纖維化、硬皮病(包括硬斑病、廣泛性硬斑病或線狀硬皮病)、硬皮病樣移植物抗宿主病、腎臟纖維化(包括腎絲球硬化、腎小管間質性纖維化、進行性腎病或糖尿病性腎病變)、心纖維化(例如心肌纖維化)、肺纖維化(例如肺纖維化、腎絲球硬化症肺纖維化、特發性肺纖維化、矽肺病、石棉沉著病、間質性肺病、間質性纖維變性肺病及化學療法/放射誘發之肺纖維化)、口腔纖維化、心肌內膜纖維化、三角肌纖維化、胰臟炎、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、結節性筋膜炎、嗜酸性筋膜炎、以由不同程度的纖維性組織替換正常肌肉組織為特徵之一般性纖維化症候群、腹膜後纖維化、肝纖維化、肝硬化、慢性腎衰竭；骨髓纖維化症(骨髓纖維化)、藥物誘發之麥角中毒、骨髓發育不良症候群、骨髓增生症候群、膠原性結腸炎、急性纖維化、器官特異性纖維化及其類似者。本文所提供之羥前列腺素去氫酶抑制劑可用於治療或預防纖維變性疾病、病症或病況。

本文所提供之羥前列腺素去氫酶抑制劑可用於治療或預防腎臟纖維化，包括由腎衰竭之後的透析、導管放置、腎病、腎絲球硬化症、腎絲球腎炎、慢性腎功能衰竭、急性腎臟損傷、末期腎病或腎衰竭或其組合引起之腎臟纖維化。

本文所提供之羥前列腺素去氫酶抑制劑可用於治療或預防肝纖維化，包括由慢性肝病、病毒誘發之肝硬化、B型肝炎病毒感染、C型肝炎病毒感染、D型肝炎病毒感染、血吸蟲病、原發性膽汁性肝硬化、酒精性肝病或非酒精性脂肪變性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、NASH相關性肝硬化肥胖、糖尿病、蛋白營養不良、冠狀動脈疾病、自體免疫肝炎、囊腫性纖維化、α-1-抗胰蛋白酶不足、原發性膽汁性肝硬化、藥物反應及曝露於毒素或其組合引起之肝纖維化。

本文所提供之羥前列腺素去氫酶抑制劑可用於治療或預防心臟纖維化，諸如心肌纖維化、心肌內膜纖維化、特發性肺纖維化及腎臟纖維化。

本文所提供之羥前列腺素去氫酶抑制劑可用於治療或預防全身性硬化症。

本文所提供之羥前列腺素去氫酶抑制劑可用於治療或預防由手術後黏著性形成所導致之纖維變性疾病、病症或病況。

本文所提供之羥前列腺素去氫酶抑制劑可用於減小纖維變性疾病、病症或病況或其他相關疾病、病症或病況之強度、嚴重程度或頻率及/或延緩纖維變性疾病、病症或病況或其他相關疾病、病症或病況之一或多個症狀或特徵的發作。

本文所提供之羥前列腺素去氫酶抑制劑可用於降低或減少組織或器官(諸如肺部、肝、腸、結腸、皮膚或心臟或其組合)中膠原蛋白分泌或膠原蛋白沈積或膠原蛋白纖維累積。

研究已展示15-PGDH抑制改善發炎性病變及肺纖維化中之纖維化(Smith等人, bioRxiv 2019.12.16.878215；Barnthaler等人, J. Allergy Clin. Immunol. 2019, 145 (3), 818-833)。在一些實施例中，本文所述之羥前列腺素去氫酶抑制劑可用於治療或預防肺部纖維化，包括肺纖維化、肺高血壓、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、哮喘、特發性肺纖維化、類肉瘤病、囊腫性纖維化、家族性肺纖維化、矽肺病、石棉沉著病、煤礦工人塵肺症、碳塵肺症、過敏性肺炎、由吸入無機粉塵所導致之肺纖維化、由傳染劑所導致之肺纖維化、由吸入有毒氣體所導致之肺纖維化、氣溶膠、化學粉塵、廢氣或蒸氣、藥物誘發之間質性肺病或肺高血壓及其組合。

在另一態樣中，本文提供一種減少及/或預防疤痕形成之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。本文所提供之羥前列腺素去氫酶抑制劑可用於減少或預防個體之疤痕形成。本文所提供之羥前列腺素去氫酶抑制劑可用於減少或預防皮膚上之疤痕形成或硬皮病。

在另一態樣中，本文提供一種治療及/或預防肌肉病症、肌肉損傷及/或肌肉萎縮之方法，其包含向有需要的個體投與本文所述組合物中之一或多者。研究已展示抑制PGE2降解酶(諸如15-PGDH)使得損傷之後能夠肌肉再生及肌肉修復(Ho等人, PNAS 2017；Dong等人, Stem cell research and therapy 2020)。本文所提供之羥前列腺素去氫酶之抑制劑可用於治療個體之肌肉病症、肌肉損傷及/或肌肉萎縮。在一些情況下，該罹患肌肉病症、肌肉損傷及/或肌肉萎縮之個體可患有杜興氏肌肉萎縮症(Duchenne muscular dystrophy，DMD)、貝氏肌肉萎縮症(Becker muscular dystrophy)、福山氏先天性肌肉萎縮症(Fukuyama congenital muscular dystrophy，FCMD)、肢帶型肌肉萎縮症、先天性肌肉萎縮症、面肩胛肱型肌肉萎縮症(facioscapulohumeral muscular dystrophy，FHMD)、肌肉萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、遠端肌肉萎縮症(distal muscular dystrophy，DD)、遺傳性肌病、肌強直性肌肉萎縮症(myotonic muscular dystrophy，MDD)、眼咽肌肉萎縮症、遠端肌肉萎縮症、埃默里-德雷弗斯氏肌肉萎縮症(Emery-Dreifuss muscular dystrophy)、先天性肌強直、粒線體肌病(mitochondrial myopathy，DD)、肌微管性肌病(myotubular myopathy，MM)、重症肌無力(myasthenia gravis，MG)、週期性麻痹、多發性肌炎、橫紋肌溶解症、皮肌炎、癌症惡病質、AIDS惡病質、應激誘發之尿失禁、尿道括約肌缺陷、肌肉減少症或其組合。

在一些實施例中，本文所提供之羥前列腺素去氫酶之抑制劑可用於治療肌肉減少症。在另一實施例中，本文所提供之羥前列腺素去氫酶之抑制劑可用於治療由使用機械呼吸機所致的膈膜萎縮或肢體肌肉萎縮。在一些實施例中，本文所提供之羥前列腺素去氫酶之抑制劑可用於治療遺傳病症或神經肌肉病症，諸如脊髓性肌肉萎縮症(Spinal Muscular Atrophy，SMA)。在一些實施例中，本文所提供之羥前列腺素去氫酶之抑制劑可用於治療上瞼下垂、肩迴旋肌肌肉萎縮、固定相關肌肉萎縮、外科手術相關肌肉萎縮、肌肉減少症或其組合。 醫藥組合物

可將羥前列腺素去氫酶之抑制劑調配成醫藥組合物以治療本文所述之疾病及病症。在一些實施例中，醫藥組合物可包含治療有效量之一或多種本文所提供的羥前列腺素去氫酶之抑制劑。

本文所描述之醫藥組合物可以諸如以下之口服劑型投與：錠劑、膠囊(其各自包括持續釋放型或定時釋放型調配物)、丸劑、粉劑、微粉化組合物、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液、軟膏、蒸氣、脂質顆粒、奈米顆粒、糖漿及乳劑。在一些實施例中，醫藥組合物亦可以以下形式投與：靜脈內(推注或輸注)、皮下注射、栓劑、腹膜內、局部用(例如真皮表皮、經皮)、經眼(諸如眼部滴眼劑)、鼻內、皮下、吸入、肌內或經皮(例如貼劑)形式，所有使用形式為醫藥學領域中一般技術者所熟知。

在一些實施例中，本文所提供之化合物可作為治療方案之部分投與，該治療方案包含與本文所提供之化合物同時或依序投與一或多種第二藥劑(例如1、2、3、4、5或更多種第二藥劑)。當依序投與時，本文所提供之化合物可在一或多種第二藥劑之前或之後投與。當同時投與時，本文所提供之化合物及一或多種第二藥劑可藉由同一途徑(例如注射至同一位置；同時口服錠劑)、藉由不同途徑(例如在口服錠劑的同時接受靜脈內輸注)或作為同一組合之部分(例如包含本文所提供之化合物及一或多種第二藥劑的溶液)投與。

根據本發明之組合治療可在寬劑量範圍內有效。舉例而言，治療成人時，每天0.01至1000 mg、0.5至100 mg、1至50 mg之劑量及每天5至40 mg之劑量為可使用之劑量實例。精確劑量將視所選藥劑、投與途徑、投與化合物之形式、待治療之個體、待治療之個體的體重及主治醫師之偏好及經驗而定。實例 化合物之合成及特徵

在另一態樣中，本文提供製備本文所述之抑制劑的方法。在一些情況下，抑制劑係自一或多種植物分離或提取。在一些情況下，來源於一或多種植物之抑制劑可經進一步改質。在一些情況下，在自一或多種植物分離之後抑制劑經進一步純化。

如本文所描述之具有苯基中心之抑制劑的例示性合成流程包括：

。

在一些情況下，合成流程可為用於產生本文所提供之抑制劑的完整合成流程。在其他情況下，合成流程可為用於產生本文所提供之抑制劑的部分流程。

本文描述可用於合成本文所述之抑制劑的例示性合成流程。使用以下縮寫：

縮寫	描述
AIBN	偶氮二異丁腈
DCM	二氯甲烷
DIAD	偶氮二甲酸二異丙酯
DIPEA	N ,N '-二異丙基乙胺
DMAP	4-二甲胺基吡啶
DMF	二甲基甲醯胺
EDCI	1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺
HATU	1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸
HOBt	羥基苯并三唑
m-CPBA	間氯過氧苯甲酸
NBS	N -溴代丁二醯亞胺
NCS	N-氯代丁二醯亞胺
NIS	N -碘代丁二醯亞胺
p-TSA	對甲苯磺酸
TEA	三乙胺
TFA	三氟乙酸
THF	四氫呋喃
TPP	三苯膦
mmol	毫莫耳
vol	體積
g	公克
kg	千克
L	公升
mL	毫升
℃	攝氏度
TLC	薄層層析
HPLC	高效液相層析
LCMS	液相層析-質譜
min	分鐘
h	小時
eq	等效物
RT	室溫
Rf	滯留因子
RP	逆相
NMR	核磁共振
Ppm	百萬分率

實例 1 . B - 3 、 B - 4 、 B - 5 、 B - 6 、 B - 7 及 B - 8 之合成

流程 1

使用 HATU 進行酸 - 胺偶合 之 通用程序 ( 步驟 - 1 ) ：在0℃下向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(SM-1) (1.0 eq)於DMF (10 V)中之攪拌溶液中添加HATU (1.2 eq)、胺(1.2 eq)。在0℃下向此攪拌溶液添加 N , N '-二異丙基乙胺(3.0 eq)且隨後在RT下繼續攪拌16 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。在起始材料耗盡後，將混合物用冰冷的水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3×10 mL)萃取。經合併之萃取物用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗化合物藉由矽膠管柱層析使用50% EtOAc/庚烷純化得到 Int - 1a - d。

Int-1a ：產率=66.22% MS ：m/z=244.1 [M+H] ⁺。

Int-1b ：產率=66.23% MS ：m/z=244.2 [M+H] ⁺。

Int-1c ：產率=99.21% MS ：m/z=230.1 [M+H] ⁺。

Int-1d ：產率=43% MS ：m/z=234.1 [M+H] ⁺。

烏爾曼 ( Ullmann ) 偶合之通用程序 ( 步驟 - 2 ) ：在惰性氛圍下在密封管中向醯胺( Int - 1a - e )(1 eq.)於二㗁烷(10 mmol)中之攪拌溶液中添加4-溴苯甲酸酯(1.2 eq)、K ₃PO ₄(1 eq.)。氬氣吹掃15 min，隨後在室溫下添加CuI (0.2 eq)及反式-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.2 eq)。將所得密封反應混合物加熱至100℃持續16 h。藉由粗產物LCMS/TLC監測反應；反應完成後，將混合物用飽和NH ₄Cl淬滅，經由矽藻土床過濾，用EtOAc洗滌(兩次)。將EtOAc萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到粗產物。粗化合物藉由矽膠管柱層析純化得到 Int - 2a / Int - 2b以及對映異構混合物 Int - 2c - f。外消旋產物( Int - 2c - f)經由對掌性Prep-HPLC純化分離，分別得到兩種對映異構體；立體化學分配任意。

Int-2a ：產率=45.16% MS ：m/z=378.2 [M+H] ⁺

Int-2b ：產率=61.29% MS ：m/z=378.2 [M+H] ⁺

Int-2c ：產率=99.21% MS ：m/z=364.1 [M+H] ⁺

Int-2d ：產率=15.5% MS ：m/z=368.1 [M+H] ⁺

Int-2e ：產率=99.71% MS ：m/z=364.1 [M+H] ⁺

Int-2f ：產率=11.5% MS ：m/z=368.1 [M+H] ⁺

用 LiOH 進行 酯水解之通用程序 ( 步驟 - 3 ) ：在室溫下向酯( Int - 2a - f) (1.0 eq)於THF/水(1:1)中之攪拌溶液中添加LiOH (3.0 eq)且將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h。藉由粗產物LCMS/TLC監測反應；完成後，將反應混合物濃縮並用1N HCl中和。將所得固體過濾、用Et ₂O洗滌且在真空中乾燥得到 B - 3 、 B - 4 、 B - 5 、 B - 6 、 B - 7及 B - 8。

B-3 ：產率=45.16% MS ：m/z=364.1 [M+H] ⁺

B-4 ：產率=61.29% MS ：m/z=364.1 [M+H] ⁺

B-5 ：產率=78% MS ：m/z=350.1 [M+H] ⁺

B-6 ：產率=80.1% MS ：m/z=354.2 [M+H] ⁺

B-7 ：產率=84.5% MS ：m/z=350.2 [M+H] ⁺

B-8 ：產率=88.54% MS ：m/z=354.2 [M+H] ⁺

實例 2 . 合成 ( R )- 4 -( 5 -( 3 - 甲基哌啶 - 1 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 苯甲腈 ( B - 9 ) 及合成 ( R )- 4 -( 5 -( 3 - 甲基哌啶 - 1 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 苯甲腈 ( B - 10 )

流程 2

步驟 - 1 ：合成 Int - 1a 及 Int - 1b ：使用酸-胺與HATU偶合之通用程序，使 SM - 1轉化成 Int - 1a(產率=39.79%， MS：m/z=244.1 [M+H] ⁺)及 Int - 1b(產率=66.37%， MS：m/z=244.2 [M+H] ⁺)。

步驟 - 2 ：合成 B - 9 及 B - 10 ：使用烏爾曼偶合之通用程序使 Int - 1a / Int - 1b轉化成 B - 9(產率=23.23%，MS：m/z=345.2[M+H] ⁺)及 B - 10(產率=35.57%，MS：m/z=345.1[M+H] ⁺)。

實例 3 . B - 2 、 B - 13 及 B - 30 之通用合成

流程 3

步驟 - 1 ：合成 Int - 1 ：在0℃下向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸( SM - 1) (1.0 eq)於DMF (10 V)中之攪拌溶液中添加HATU (1.2 eq)、胺(1.2 eq)。在0℃下向此攪拌溶液添加 N , N '-二異丙基乙胺(3 eq)且隨後在RT下繼續攪拌16 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。在起始材料耗盡後，將混合物用冰冷的水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3×10 mL)萃取。經合併之萃取物用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗化合物藉由矽膠管柱層析使用50% EtOAc/庚烷純化得到 Int - 1a(產率=53.1% MS：m/z=266.1 [M+H] ⁺)及Int-1b (產率= 53.50%，MS：m/z=244.1 [M+H] ⁺)。

步驟 - 2 ： 使用烏爾曼偶合之通用程序合成 Int - 2 ：在惰性氛圍下在密封管中向胺 ( Int - 1 )(1 eq.)於二㗁烷(10 V)中之攪拌溶液中添加芳基鹵(1.2 eq)、K ₃PO ₄(1 eq.)。氬氣吹掃15 min隨後在室溫下添加CuI (0.2 eq)、反式-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.2 eq)。將所得密封反應混合物加熱至100℃持續16 h。藉由粗產物LCMS/TLC監測反應；反應完成後，將混合物用飽和NH ₄Cl淬滅，經由矽藻土床過濾，用EtOAc洗滌(兩次)。將EtOAc萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到粗產物。粗產物藉由combi-flash管柱層析使用50% EtOAc/庚烷純化得到 Int - 2a(產率=56% MS：m/z=427.1 [M+H] ⁺)及 Int - 2b(產率=88%，MS：m/z=447.1 [M+H] ⁺)。

步驟 - 3 ：合成 B - 2 、 B - 13 、 B - 30 ：使用烏爾曼偶合之通用程序使 Int - 2a轉化成 B - 2及 B - 13，且使 Int - 2b轉化成 B - 30。粗產物藉由prep-HPLC純化來純化得到呈灰白色固體之 B - 2(產率=33% MS：m/z=427.1 [M+H] ⁺)、 B - 13(產率=15.3% MS：m/z=767.1 [M+H] ⁺)及藉由combiflash管柱層析使用50% EtOAc/庚烷純化得到呈灰白色固體之 B - 30(48 mg，88%)。

實例 4 . 合成 B - 12 及 B - 29

流程 4

步驟 - 1 ：合成 Int - 1a / 1b ：使用酸-胺偶合之通用程序使用HATU，使 SM - 1轉化成 Int - 1a(產率=68%，MS：m/z=266.1 [M+H] ⁺)及 Int - 1b(產率=53.50%，MS：m/z=244.1 [M+H] ⁺)。

步驟 - 2 ：合成 B - 12 及 B - 29 ：使用烏爾曼反應之通用程序使 Int - 1a/ Int - 1b轉化成 B - 12(產率=26.70%，MS：m/z=398.1 [M+H] ⁺)及 B - 29(產率=5.7%，MS：m/z=376.2 [M+H] ⁺)。

實例 5 . 合成 B - 28

流程5

步驟 - 1 ： Int - 1描述於上文 B - 12之合成中。

步驟 - 22 ：使用烏爾曼反應之通用程序使 Int - 1轉化成 Int - 2。(產率=30.20% MS：m/z=346.2 [M+H] ⁺)。

步驟 - 3 ：合成 ( S )- 5 -( 5 -( 3 - 甲基哌啶 - 1 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 吡啶甲醯亞胺醯肼：向(S)-5-(5-(3-甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲腈( Int - 2) (250 mg，0.724 mmol，1.0 eq)於乙醇(3 mL)中之攪拌溶液中添加肼單水合物(6 mL)。將混合物在60℃下攪拌1 h。藉由TLC監測反應進程。將所得固體過濾及乾燥，用Et ₂O研磨，得到呈黃色固體之(S)-5-(5-(3-甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲醯亞胺醯肼( Int - 3) (220 mg)。( MS ：m/z=378.2 [M+H] ⁺)。所獲得之粗產物按原樣不經純化即用於下一步驟。

步驟 - 4 ：合成 B - 28 ：使用1,3,4-三唑形成之通用程序使用如上文所描述用於 B - 28之乙酸肼使 Int - 3(200 mg，0.529 mmol)轉化成 B - 28(12.20%，25 mg )。

實例 6 . 合成 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 5 -( 2 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( B - 15 ) 及 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 5 -( 1 -( 4 - 甲氧基苯甲基 )- 2 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( B - 23 )

流程 6

Int - 1描述於上文 B - 12之合成中。

步驟 - 1 ： ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 5 - 碘吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( Int - 2) ：使用烏爾曼偶合之通用程序使 Int - 1與3-溴-5-碘吡啶偶合得到呈灰白色固體之 Int - 2(84.4%)。 TLC：50% EtOAc/庚烷(Rf：0.40) MS：m/z=469.05 [M+H] ⁺。

步驟 - 2A ：合成 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 5 -( 1 -( 4 - 甲氧基苯甲基 )- 2 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( B - 23) ， 鈴木偶合之通用程序 ：向(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(5-碘吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( Int - 2) (210 mg，0.448 mmol，1 eq.)及(1-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)

酸(165 mg，0.672 mmol，1.5 eq)於1,4-二㗁烷:水(3:1，10 mL)中之攪拌溶液中添加Na ₂CO ₃(118 mg，1.120 mmol，2.5 eq)且隨後將混合物用氬氣吹掃15 min。在氬氣下向此溶液添加PdCl ₂(dppf).DCM (36 mg，0.044 mmol，0.1 eq)。將所得反應混合物在100℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，反應混合物經由矽藻土過濾且蒸發至乾。將殘餘物用乙酸乙酯(2×10 mL)稀釋，用鹽水(10 mL)洗滌且有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化以得到呈灰白色固體之(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(5-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( B - 23) (13.63 mg，5.6%)，TLC：10% MeOH/DCM；MS：m/z=543.2 [M+H] ⁺。

步驟 - 2B ：合成 ( 5 -( 5 -( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 )
酸 ( Int - 3) ，
酸形成之通用程序 ：向(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(5-碘吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( Int - 2) (310 mg，0.662 mol，1 eq)及雙(頻哪醇基)二硼(252 mg，0.993 mol，1.5 eq.)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加KOAc (129.9 mg，1.324 mmol，2 eq.)且用氬氣吹掃15 min。向此溶液添加PdCl ₂(dppf).DCM (5.40 mg，0.06 mmol，0.1 eq.)且用氬氣再吹掃10 min。將所得反應混合物在100℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，反應混合物經由矽藻土過濾且蒸發至乾。粗產物用正戊烷研磨且在真空中乾燥得到呈棕色液體之(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)

酸( Int - 3) (210 mg，82.14%)。TLC：10% MeOH/ DCM；MS：m/z=387.4 [M+H] ⁺。

步驟 - 3 ：合成 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 6 -( 2 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( B - 15) ：使用鈴木偶合之通用程序使(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)

酸( Int - 3)轉化成 B - 15(4.7%)。TLC：10% MeOH/DCM；MS：m/z=423.25 [M+H] ⁺。

步驟 - A ：合成 4 - 溴 - 1 -( 4 - 甲氧基苯甲基 )- 2 - 甲基 - 1H - 咪唑 ( Int - A ) ：在0℃至室溫下向4-溴-2-甲基-1H-咪唑(1 g，6.21 mmol，1 eq)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (60%於礦物油中) (0.298 mg，7.45 mmol，1.2 eq)持續1 h。向此攪拌懸浮液添加PMBCl (1.46 g，9.32 mmol，1.5 eq)且隨後將所得反應混合物攪拌4 h。藉由粗產物LCMS/TLC監測反應；在起始材料完全耗盡後，將反應混合物用飽和NH ₄Cl (10 ml)淬滅且用EtOAc (2×50 mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到4-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑( Int - A) (800 mg)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。 TLC：10% MeOH/DCM MS：m/z =281.1 [M+H] ⁺。

步驟 - B ：合成 ( 1 -( 4 - 甲氧基苯甲基 )- 2 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 4 - 基 )
酸 ( Int - B ) ：向4-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑( Int - A) (800 mg，2.85 mmol，1 eq)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加硼酸三異丙酯(1.97 mL，8.54 mmol)。將反應混合物冷卻至-78℃且經45 min之時段添加 n - BuLi(1.6M，2.67 mL，4.27 mmol，1.5 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30 min且進一步在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用2N HCl (10 mL)淬滅且在室溫下攪拌3 h。在真空中移除溶劑。將所得粗產物溶解於乙酸乙酯(20 mL)中，用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到呈棕色液體之(1-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)

酸( Int - B) (500 mg)。TLC：10% MeOH/DCM；MS：m/z=247.04 [M+H] ⁺。

實例 7 . 合成 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 6 -( 2 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) - 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( B - 16 ) 及 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 6 -( 1 -( 4 - 甲氧基苯甲基 )- 2 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) - 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( B - 24 )

流程 7

Int - 1描述於上文 B - 12之合成中。

步驟 - 1 ：合成 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 6 - 碘吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( Int - 2) ：使用烏爾曼偶合之通用程序使 Int - 1轉化成呈灰白色固體之(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-碘吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( Int - 2) (80%)。 TLC：50% EtOAc/庚烷(Rf：0.40)；MS：m/z=469.05 [M+H] ⁺。

步驟 - 2A ：合成 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 6 -( 1 -( 4 - 甲氧基苯 甲基 )- 2 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( B - 24) ：使用鈴木偶合之通用程序使用 Int - B(上文針對 B - 23之合成所描述)使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-碘吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( Int - 2)轉化成 B - 24。粗產物藉由矽膠管柱層析使用5% MeOH:DCM接著藉由prep-HPLC純化來純化以得到呈灰白色固體之 B - 24(41.36 mg，19.29%)。

步驟 - 2B ：合成 ( 5 -( 5 -( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 )
酸 ( Int - 3) ：使用

酸形成之通用程序使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-碘吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( Int - 2)轉化成(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)

酸( Int - 3)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。TLC：5% MeOH/DCM；MS：m/z=387.1 [M+H] ⁺。

步驟 - 3 ：合成 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 6 -( 2 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( B - 16) ：使用鈴木偶合之通用程序使(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)

酸( Int - 3) (250 mg，0.647 mmol，1 eq)轉化成呈灰白色固體之(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( B - 16) (10.57 mg，3.86%) prep-HPLC純化。TLC：5% MeOH/DCM；MS：m/z=423.15 [M+H] ⁺。

實例 8 . 合成 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 5 -( 4 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 5 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( B - 18 ) 及 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 6 -( 5 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( B - 19 )

流程 8

Int - 1描述於上文 B - 12之合成中。

步驟 - 1 ：合成 Int - 2 ：使用烏爾曼偶合之通用程序使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( Int - 1) (先前描述於 B - 12之合成中，1 g，3.77 mmol，1 eq)轉化成5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)菸鹼醛( Int - 2a) (400 mg，28.7%)，分離為黃色膠狀液體，TLC：100% EtOAc/庚烷，MS：m/z=369.1 [M-H] ^-及5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲醛( Int - 2b) (420 mg，30.2%)。TLC：100% EtOAc/庚烷，MS：m/z=371.1 [M+H] ⁺。370.36

步驟 - 2 ：合成 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 5 -( 4 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 5 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( B - 18) ( 1 , 2 , 3 - 三唑形成之通用程序 ) ：在80℃下向5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)菸鹼醛( Int - 2a) (400 mg，1.08 mmol，1 eq)之攪拌溶液中添加於8 mL DMSO中之硝基乙烷(0.1 mL，1.62 mmol，1.5 eq)、NaN ₃(77 mg，1.1 mmol，1.1 eq)及AlCl ₃(20 mg，0.129 mmol，0.12 eq)並攪拌16 h。藉由粗產物LCMS/TLC監測反應；在起始材料完全耗盡之後，將反應混合物用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (3×20 mL)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。粗產物藉由combi-flash管柱層析使用70% EtOAc/庚烷純化得到呈灰白色固體之(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(5-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( B - 18) (85 mg，18.5%)。TLC：100% EtOAc/庚烷，MS：m/z=424.5 [M+H] ⁺。

步驟 - 2 ：合成 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 6 -( 5 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( B - 19)：使用1,2,3-三唑形成之通用程序使 Int - 2b(420 mg，1.13 mmol，1 eq)轉化成呈灰白色固體之(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( B - 19) (105 mg，21.87%)。TLC：100% EtOAc/庚烷，MS：m/z=424.1 [M+H] ⁺。

實例 9 . 合成 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 6 -( 5 - 甲基 - 4H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) - 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( B - 21 ) 及 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 5 -( 5 - 甲基 - 4H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) - 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( B - 22 ) 及 ( 1 -( 5 -( 5 - 環丙基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 1 )

流程 9

Int - 1描述於上文 B - 12之合成中。

步驟 - 1 ：合成 Int - 2a / Int - 2b ：使用烏爾曼偶合之通用程序使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( Int - 1) (5 g，18.55 mmol，1 eq)轉化成5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲腈( Int - 2a) (2 g，30%)， TLC：100% EtOAc/庚烷， MS：m/z=366.1 [M-H] ^-及5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)菸鹼腈( Int - 2b) (3.5 g，51%)。TLC：100% EtOAc/庚烷，MS：m/z=366.1 [M-H] ^-。

步驟 - 2A ：合成 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 6 -( 5 - 甲基 - 4H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) - 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( B - 21 ) 及 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 5 -( 5 - 甲基 - 4H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) - 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( B - 22 ) ( 三唑形成之通用程序 ) ：向5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲腈( Int - 2a) (200 mg，0.544 mmol，1 eq)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加鹽酸乙脒(77 mg，0.816 mmol，1.5 eq)、Cs ₂CO ₃(531 mg，1.63 mmol，3 eq)、CuBr (12 mg，0.054 mmol，0.1 eq)。將反應混合物在120℃下攪拌14 h。藉由TLC監測反應；在起始材料完全耗盡之後，將反應混合物用飽和NaHCO ₃溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (3×10 mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌；經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮得到粗產物。粗產物藉由combiflash管柱層析使用5% MeOH:DCM純化得到呈灰白色固體之(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( B - 21 )(70 mg，30%)。TLC：100% EtOAc/庚烷，MS：m/z=424.2 [M+H] ⁺。5-(5-(4,4-使用與上文所述類似之方案使二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)菸鹼腈( Int - 2b )(700 mg，1.91 mmol，1 eq)轉化成(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( B - 22 )得到呈灰白色固體之(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( B - 22 )(100 mg，12%)。TLC：100% EtOAc/庚烷，MS：m/z=424.2 [M+H] ⁺。

步驟 - 2B ：合成 ( 1 -( 5 -( 5 - 環丙基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 1 ) ：使用三唑形成之通用程序使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)菸鹼腈( Int - 2b )(100 mg，1.91 mmol，1 eq)轉化成(1-(5-(5-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮得到粗產物，藉由prep-HPLC將其純化得到呈灰白色固體之(1-(5-(5-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮( B - 1) (10 mg，8.19%)。TLC：10% MeOH:DCM ( R _f ：0.23) MS：m/z =450.1 [M+H] ⁺。

實例 10 . 合成 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 6 -( 1 , 5 - 二甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) - 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( B - 25 ) 及 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 6 -( 4 , 5 - 二甲基 - 4H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) - 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( B - 31 )

流程 10

將(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( B - 21) (50 mg，0.118 mmol，1 eq)於DMF (10 mL)中之溶液冷卻至0℃且添加NaH (60%於礦物油中) (163 mg，0.200 mmol，1.7 eq)。在0℃下攪拌20 min之後，在0℃下添加碘代甲烷(25 mg，0.177 mmol，1.5 eq)並升溫至室溫攪拌6 h。藉由LCMS/TLC監測反應；在起始材料耗盡之後將反應混合物用飽和NH ₄Cl溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (2×20 mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到粗產物。粗產物藉由prep-HPLC純化得到呈灰白色固體之(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( B - 25) (23 mg，46%)TLC：10% MeOH:DCM (Rf：0.43)；MS：m/z= 438.2 [M-H] ⁺及呈黃色固體之(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( B - 31) (11 mg，21.20%)。 TLC：10% MeOH:DCM (Rf：0.43)。MS：m/z=438.20 [M-H] ⁺。

實例 11 . 合成 ( 1 -( 4 -( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 5 - 基 ) 苯基 ) - 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 26 )

流程 11

Int - 1描述於上文 B - 12之合成中。

步驟 - 1 ：合成 4 -( 5 -( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 苯甲腈 ( Int - 2 ) ：使用烏爾曼偶合之通用程序使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( Int - 1) (310 mg，1.16 mmol，1 eq)轉化成4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈( Int - 2 )(215 mg，50.2%)，TLC：50% EtOAc/庚烷(R _f：0.45)，MS：m/z=367.1 [M+H] ⁺。

步驟 - 2 ：合成 4 -( 5 -( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 苯甲醯胺 ( Int - 3 ) ：在0℃下向4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈 Int - 2(185 mg，0.50 mmol，1 eq)於DMSO (3 mL)中之攪拌溶液中添加K ₂CO ₃(70 mg，0.50 mmol，1.0 eq)接著添加H ₂O ₂(30%，0.17 mL，1.51 mmol，3.0 eq)。隨後使反應混合物升溫至室溫且在60℃下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進程。將所得固體過濾及乾燥且用乙醚研磨得到呈黃色固體之4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲醯胺( Int - 3) (160 mg，粗產物)。所獲得之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。TLC：80% EtOAc:庚烷( R _f ：0.35) MS：m/z=385.1 [M+H] ⁺。

步驟 - 3 ：合成 ( E )- 4 -( 5 -( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 )- N -(( 二甲胺基 ) 亞甲基 ) 苯甲醯胺 ( Int - 4 ) ：在100℃下於氮氣氛圍中將4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲醯胺( Int - 3) (151 mg，0.392 mmol，1 eq)及N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(10 mL)之溶液加熱1 h。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物減壓蒸發且將所獲得之粗產物用Et ₂O研磨得到呈淡黃色固體之(E)-4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N((二甲胺基)亞甲基)苯甲醯胺( Int - 4) (180 mg，粗產物)。所獲得之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。TLC：100% EA/庚烷( R _f ：0.40) MS：m/z=440.2 [M+H] ⁺。

步驟 - 4 ：合成 ( 1 -( 4 -( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 5 - 基 ) 苯基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 26 ) ：在室溫下向(E)-4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N((二甲胺基)亞甲基)苯甲醯胺( Int - 4) (80 mg，0.184 mmol，1.0 eq.)於乙酸(0.5 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸肼(83 mg，0.910 mmol，5.0 eq.)。將所得反應混合物在95℃下加熱2 h。反應完成(藉由TLC監測)後，將反應混合物用飽和NaHCO ₃溶液淬滅且用EtOAc萃取。將經合併之有機層用水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗化合物藉由combiflash層析(使用5% MeOH/DCM之梯度方法)純化得到呈灰白色固體之(1-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮( B - 26) (15 mg，20.23%)。TLC：100% EA/庚烷( R _f ：0.40) MS：m/z=409.2 [M+H] ⁺。

實例 12 . 合成 4 -( 5 -( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 )- 2 - 氟苯甲酸 ( B - 27 )

流程 12

Int - 1描述於上文 B - 12之合成中。

步驟 - 1 ：合成 4 -( 5 -( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 )- 2 - 氟苯甲酸甲酯 ( Int - 2 ) ：使用烏爾曼偶合通用程序使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( Int - 1) (500 mg，1.89 mmol，1 eq)轉化成4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氟苯甲酸甲酯( Int - 2) (350 mg，44%)，TLC：50% EtOAc/庚烷R _f：0.35)，MS：m/z=418.1 [M+H] ⁺。

步驟 - 2 ：合成 4 -( 5 -( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 )- 2 - 氟苯甲酸 ( B - 27 ) ：使用酯水解之通用程序用LiOH使4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氟苯甲酸甲酯( Int - 2) (200 mg，0.740 mmol，1 eq)轉化成4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氟苯甲酸得到呈灰白色固體之4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氟苯甲酸( B - 27) (80 mg，41.4%)。MS：m/z=404.2 [M+H] ⁺。

實例 13 . 合成 ( 1 -( 5 -( 5 - 胺基 - 1 , 2 , 4 - 㗁二唑 - 3 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 11 ) 及 ( 1 -( 5 -( 5 -( 三級丁胺基 )- 1 , 2 , 4 - 㗁二唑 - 3 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 20 )

流程 13

Int - 1描述於上文 B - 12之合成中。

步驟 - 1 ：合成 5 -( 5 -( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 菸鹼腈 ：使用烏爾曼偶合反應之通用程序使 Int - 1(1.5 g，5.65 mmol，1 eq)轉化成5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)菸鹼腈( Int - 2) (1.3 g，62.50%)，TLC：70% EtOAc (R _f：0.45)。MS：m/z=368.02 [M+H] ⁺。

步驟 - 2 ：合成 ( Z )- 5 -( 5 -( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) - N '- 羥基 菸鹼脒 ( Int - 3 ) ：在RT下向5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)菸鹼腈( Int - 2) (500 mg，1.36 mmol，1 eq.)於EtOH (5 mL)中之攪拌溶液中添加NH ₂OH.HCl (190 mg，2.72 mmol，2 eq)接著添加Et ₃N (0.206 mL，1.5 mmol，1.1 eq.)。將所得混合物加熱至80℃持續2 h。藉由LCMS/TLC監測反應，且在起始材料完全耗盡之後，將反應混合物蒸發至乾燥以移除乙醇且用EtOAc (2×10 mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到粗產物。將粗產物用Et ₂O研磨並在真空中乾燥得到呈灰白色固體之(Z)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N'-羥基菸鹼脒( Int - 3) (450 mg)，TLC：70% EtOAc ( R _f ：0.25)。MS：m/z=401.01 [M+H] ⁺。

步驟 - 3 ：合成 ( 1 -( 5 -( 5 -( 三級丁胺基 )- 1 , 2 , 4 - 㗁二唑 - 3 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) - 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 20 ) ：向(Z)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N'-羥基菸鹼脒(500 mg，1.25 mmol，1 eq)之攪拌溶液中添加於10 mL甲苯中之三級丁胩(0.212 mL，1.88 mmol，1.5 eq)、Pd(PPh ₃) ₄(72 mg，0.063 mmol，5.0 mol%)、K ₂CO ₃(518 mg，3.75 mmol，3.0 equiv)且在空氣氛圍中攪拌8 h。藉由LCMS/TLC監測反應且在起始材料完成之後，將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥並過濾。在真空中移除溶劑。粗產物藉由combiflash管柱層析使用10% MeOH:CH ₂Cl ₂純化得到呈灰白色固體之(1-(5-(5-(三級丁胺基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮( B - 20) (30 mg，4.99%)。TLC：10% MeOH:CH ₂Cl ₂( R _f ：0.35) MS：m/z=482.2 [M+H] ⁺。

步驟 - 4 ：合成 ( 1 -( 5 -( 5 - 胺基 - 1 , 2 , 4 - 㗁二唑 - 3 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) - 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 11 ) ：將(1-(5-(5-(三級丁胺基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮 B - 20(15 mg，0.031 mmol，eq)溶解於2 mL純三氟乙酸中並在回流下加熱2 h。藉由LCMS/TLC監測反應且在起始材料完成之後，將反應混合物用水(5 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥並過濾。在真空中移除溶劑。粗產物藉由combiflash管柱層析使用10% MeOH:CH ₂Cl ₂純化得到呈灰白色固體之(1-(5-(5-胺基-1,2,4-㗁二唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮( B - 11) (5.13 mg，38.70%)。TLC：10% MeOH:CH ₂Cl ₂( R _f ：0.35) MS：m/z=426.1 [M+H] ⁺。

實例 14 . 合成 B - 38 、 B - 39 、 B - 40 、 B - 41 、 B - 42 、 B - 43 及 B - 44

流程 14

步驟 - 1 ：合成 1 -( 6 - 氰基吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 甲酸乙酯 ( Int - 1 ) ：使用烏爾曼偶合之通用程序用5-溴吡啶甲腈(3.4 g，18.8 mmol，1.2 eq)使1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯( SM - 1) (3.0 g，15.7 mmol，1.0 eq)轉化成1-(6-氰基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯 Int - 1得到呈灰白色固體之 Int - 1(2.1 g，46%產率)。MS：m/z=293.2 [M+1] ⁺。

步驟 - 2 ：合成 1 -( 6 - 胺甲醯基吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 甲酸乙酯 Int - 2 ：藉由腈氧化之通用程序使用於DMSO (5 v)中之K ₂CO ₃(1.48 g，10.78 mmol，1.5 eq)及H ₂O ₂(0.73 g，21.57 mmol，3.0 eq)由 Int - 1(2.1 g，7.19 mmol，1.0 eq)合成1-(6-胺甲醯基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯( Int - 2 )以得到呈灰白色固體之1-(6-胺甲醯基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯( Int - 2) (2.0 g，90%產率)。MS: m/z= 311.1 [M+1] ⁺。

步驟 - 3 ：合成 ( E )- 1 -( 6 -((( 二甲胺基 ) 亞甲基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 甲酸乙酯 ( Int - 3 ) ：使用烯胺酮形成之通用反應程序用DMF-DMA使1-(6-胺甲醯基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯( Int - 2) (2.0 g，6.45 mmol，1.0 eq)轉化成(E)-1-(6-(((二甲胺基)亞甲基)胺甲醯基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯以得到 Int - 3(2.0 g，92%產率)。MS：m/z=366.2 [M+1] ⁺。

步驟 - 4 ：合成 1 -( 6 -( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 5 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 甲酸乙酯 ( Int - 4 ) ：使用三唑合成之通用程序使用乙酸肼及乙酸使 Int - 3(2.0 g，5.46 mmol，1.0 eq)轉化成1-(6-(1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯( Int - 4)以得到 Int - 4(1.8 g，98%產率)。MS：m/z=335.2 [M+1] ⁺。

步驟 - 5 ：合成 1 -( 6 -( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 5 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 甲酸 ( Int - 5 ) ：使用水解之通用程序用LiOH (3.0 eq，16.16 mmol)使1-(6-(1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯( Int - 4) (1.8 g，5.38 mmol)轉化成1-(6-(1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸 Int - 5得到呈灰白色固體之 Int - 5(1.3 g，79.2%產率)。MS：m/z= 305.2 [M-1] ^-。

步驟 - 6 ：合成 B - 38 、 B - 39 、 B - 40 、 B - 41 、 B - 42 、 B - 43 及 B - 44 ：藉由使用酸-胺偶合之通用程序使用HATU、DIPEA使1-(6-(1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸( Int - 5)轉化成 B - 38 、 B - 39 、 B - 40 、 B - 41 、 B - 42 、 B - 43 及 B - 44得到 B - 38(25.5% MS：m/z=402.1 [M+1])、 B - 39(7.8%產率，MS：m/z=390.1 [M+1] ⁺)、 B - 40(53.8 %產率，MS：m/z=404.2 [M+1] ⁺)、 B - 41(4.96%，MS：m/z=374.1 [M+1] ⁺)、 B - 42(31.7%產率，MS：m/z=388.40 [M+1] ⁺)、 B - 43(1.75%產率，MS：m/z=375.1 [M+1] ⁺)及 B - 44(35%產率，MS：m/z=389.2 [M+1] ⁺)。

實例 15 . 合成 ( S )-( 1 -( 4 -( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 3 - 甲基哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 33 )/( 1 -( 5 -( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 34 )( S )-( 1 -( 5 -( 4H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 3 - 甲基哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 35 )/( 1 -( 3 -( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 36 )/( S )-( 1 -( 3 -( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 3 - 甲基哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 37 )

流程 15

Int - 1描述於上文 B - 12及 B - 29之合成中。

步驟 - 1 ：合成 ( S )-( 3 - 甲基哌啶 - 1 - 基 )( 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( Int - 1a )/( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( Int - 1b ) ：使用酸-胺偶合之通用程序用HATU及(S)-3-甲基哌啶(1.2 eq)/4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(1.2 eq.)使吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸( SM - 1) (1.0 eq)轉化成(S)-(3-甲基哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( Int - 1a)/(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( Int - b)得到(S)-(3-甲基哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( Int - 1a) (1.5 g，66%) /(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( Int - 1b) (3 g，96%)。

步驟 - 2 ：合成 ( Int - 2a )/( Int - 2b ) ：藉由使用(S)-(3-甲基哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮 ( Int - 1a )/(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮 ( Int - 1b )之通用烏爾曼偶合用對應的溴苯并腈(1.2 eq)合成 Int - 1a / Int - 1b(1.0 eq)得到呈灰白色固體之 Int - 2a / Int - 2b。 ( Int - 2a )(4-位32.8%，m/z=345.5 [M+1] ⁺) (3-位40%，m/z=345.5 [M+1] ⁺)/ ( Int - 2b )(3-位87%，m/z=367.1 [M+1] ⁺)。

步驟 - 3 ：合成 ( Int - 3a )/( Int - 3b ) ：使用通用氧化條件藉由使用於DMSO (10 v)中之K ₂CO ₃(2.0 eq)及H ₂O ₂(5.0 eq)由 Int - 2a / Int - 2b合成 Int - 3a / Int - 3b得到呈灰白色固體之 Int - 3a / Int - 3b。 Int - 3a(4-位74%，m/z=363.25 [M+1] ⁺) (3-位51%，m/z=363.25 [M+1] ⁺)/ Int - 3b(3-位90%，m/z=385.2 [M+1] ⁺)。

步驟 - 4 ：合成 ( Int - 4a )/( Int - 4b ) ：將 Int - 3a / Int - 3b(1.0 eq)放入DMF DMA (10 v)中且加熱至90℃持續1 h。藉由TLC監測反應進程。在減壓下蒸發溶劑並用醚研磨得到呈灰白色固體之 Int - 4a / Int - 4b。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。 Int-4a(4-位62%，m/z=418.01 [M+1] ⁺) (3-位66%，m/z=418.22 [M+1] ⁺) /Int-4b(3-位78%，m/z=440.1 [M+1] ⁺)。

實例 16 . 合成 B - 34 及 B - 35

流程 16

Int - 1描述於上文 B - 12及 B - 29之合成中。

步驟 - 1 ：合成 ( S )-( 3 - 甲基哌啶 - 1 - 基 )( 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( Int - 1a )/( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( Int - 1b ) ：使用酸-胺偶合之通用程序用HATU及(S)-3-甲基哌啶(1.2 eq)/4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(1.2 eq.)使吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸( SM - 1) (1.0 eq)轉化成(S)-(3-甲基哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( Int - 1a)/(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( Int - b)得到(S)-(3-甲基哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( Int - 1a) (1.5 g，66%) /(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮。 (Int-1b)(3 g，96%)。

步驟 - 2 ：合成 ( Int - 2a )/( Int - 2b ) ：藉由使用 ( Int - 1a )/( Int - 1b )之通用烏爾曼偶合用4-溴苯并腈(1.2 eq)合成 Int - 1a / Int - 1b(1.0 eq)得到呈灰白色固體之 Int - 2a / Int - 2b。 (Int-2a)(4-位41%，m/z=346.16 [M+1] ⁺) /(Int-2b)(4-位73%，m/z=368.1 [M+1] ⁺)。

步驟 - 3 ：合成 ( Int - 3a )/( Int - 3b ) ：藉由使用通用氧化條件使用於DMSO (10 v)中之K ₂CO ₃(2.0 eq)及H ₂O ₂(5.0 eq)由 Int - 2a / Int - 2b合成 Int - 3a / Int - 3b得到呈灰白色固體之 Int - 3a / Int - 3b。 Int-3a(4-位70%，m/z=364.2 [M+1] ⁺) /Int-3b(4-位82%，m/z=386.2 [M+1] ⁺)。

步驟 - 4 ：合成 ( Int - 4a )/( Int - 4b ) ：將 Int - 3a / Int - 3b(1.0 eq)放入DMF DMA (10 v)中且加熱至90℃持續1 h。藉由TLC監測反應進程。在減壓下蒸發溶劑並用醚研磨得到呈灰白色固體之 Int - 4a / Int - 4b。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。 Int-4a(4-位58%，m/z=419.01 [M+1] ⁺) /Int-4b(4-位72%，m/z=441.1 [M+1] ⁺)。

步驟 - 5 ：合成 ( S )-( 1 -( 4 -( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 3 - 甲基哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 33 )/( 1 -( 5 -( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 34 )/( S )-( 1 -( 5 -( 4H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 3 - 甲基哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 35 )/( 1 -( 3 -( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 36 )/( S )-( 1 -( 3 -( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 3 - 甲基哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 37 ) ：向 Int - 5(1.0 eq)於乙酸(10 v)中之攪拌溶液添加乙酸肼(5.0 eq)並加熱至80℃持續1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。將乙酸蒸發，用EtOAc稀釋並用NaHCO ₃溶液、水及鹽水溶液洗滌。經合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。

實例 17 . 合成 ( 1 -( 2 -( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 5 - 基 ) 嘧啶 - 5 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 45 )

流程 17

Int - 1描述於上文 B - 12之合成中。

步驟 - 1：合成 5 -( 5 -( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 甲腈 ( Int - 1 )：使用烏爾曼偶合之通用程序使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( SM - 1) (500 mg，1.88 mmol，1.0 eq.)轉化成5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-甲腈 ( Int - 1) (0.48g，產率=69.1%，MS：m/z=369.00 [M+H] ⁺)。

步驟 - 2 ：合成 5 -( 5 -( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 甲醯胺 ( Int - 2 ) ：使用苯甲醯胺形成之通用程序使用H ₂O ₂使4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯甲腈( Int - 1) (280 mg，0.76 mmol，1.0 eq.)轉化成4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯甲醯胺得到呈淡黃色固體之5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-甲醯胺 ( Int - 2 )(200 mg，產率=68.25%，Ms：m/z=387.1 [M+1] ⁺)。

步驟 - 3 ：合成 ( E )- 5 -( 5 -( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 )- N -(( 二甲胺基 ) 亞甲基 ) 嘧啶 - 2 - 甲醯胺 ( Int - 3 ) ：使用烯胺形成之通用程序使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-甲醯胺 ( Int - 2 )(200 mg，0.51 mmol，1.0 eq.)轉化成(E)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((二甲胺基)亞甲基)嘧啶-2-甲醯胺 ( Int - 3 )。所獲得之粗產物用Et ₂O研磨得到呈灰白色固體之(E)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((二甲胺基)亞甲基)嘧啶-2-甲醯胺 ( Int - 3 )(180 mg，產率=78.94%，Ms：m/z=442.00 [M+1] ⁺)。

步驟 - 4 ：合成 ( 1 -( 2 -( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 5 - 基 ) 嘧啶 - 5 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 45 ) ：使用三唑形成之通用程序使用乙酸肼使(E)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((二甲胺基)亞甲基)嘧啶-2-甲醯胺 ( Int - 3 )(180 mg，0.44 mmol，1.0 eq.)轉化成(1-(2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮( B - 45)。粗產物藉由combi-flash管柱層析使用5% MeOH:DCM純化得到呈灰白色固體之(1-(2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮( B - 45) (110 mg，產率=65.86%，Ms：m/z=411.2 [M+H] ⁺)。TLC：5% MeOH/CH ₂Cl ₂(Rf：0.25)。

實例 18 . 合成 4 -( 5 -( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 苯甲酸乙酯 ( B - 32 )

流程 18

Int - 1描述於上文 B - 12之合成中。

使用烏爾曼偶合之通用程序使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮( SM - 1) (75 mg，0.19 mmol，1.0 eq.)轉化成4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸乙酯( B - 32) (44.6 mg，產率=55.4%，MS：m/z=414.20 [M+H] ⁺)。

實例 19 . 合成 ( 1 -( 6 -( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 5 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 2 - 甲基 ( N - 𠰌啉基 )) 甲酮 ( B - 46 )/( 1 -( 6 -( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 5 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 2 , 6 - 二甲基 ( N - 𠰌啉基 )) 甲酮 ( B - 47 )/ 5 -( 5 -( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 吡啶甲醯亞胺醯肼 ( B - 48 ) 及 ( 1 -( 6 -( 3 - 胺基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 5 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 2 - 甲基 ( N - 𠰌啉基 )) 甲酮 ( B - 49 )

流程 19

步驟 - 1 ：合成 ( 2 - 甲基 ( N - 𠰌啉基 ) )( 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( Int - 1a ) 及 ( 2 , 6 - 二甲基 ( N - 𠰌啉基 ) )( 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( Int - 1b ) ：使用HATU酸-胺偶合之通用程序使1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸( SM - 1)轉化成 Int - 1a及 Int - 1b得到呈灰白色固體之 Int - 1a(60%產率，m/z=246.1 [M+H] ⁺)及 Int - 1b(68%產率，m/z=260.1 [M+H] ⁺)。如先前所描述合成 Int - 1。

步驟 - 2 ：合成 5 -( 5 -( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 吡啶甲腈 ( Int - 2 )/ 5 -( 5 -( 2 - 甲基𠰌啉 - 4 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 吡啶甲腈 ( Int - 2a ) 及 5 -( 5 -( 2 , 6 - 二甲基 𠰌啉 - 4 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 吡啶甲腈 ( Int - 2b ) ：使用烏爾曼偶合之通用程序用5-溴吡啶甲腈使 Int - 1 、 Int - 1a及 Int - 1b轉化成 Int - 2 、 Int - 2a及 Int - 2b。將 Int - 2(43.50%產率，m/z=368.2 [M+H] ⁺)、 Int - 2a(44.3%產率，m/z=348.1 [M+H] ⁺)及 Int - 2b(32%產率，m/z=362.2 [M+H] ⁺)分離為灰白色固體。

步驟 - 3 ：合成 5 -( 5 -( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 吡啶甲醯亞胺醯肼及 5 -( 5 -( 2 - 甲基𠰌啉 - 4 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 吡啶甲醯亞胺醯肼 ( Int - 3a ) ：使用醯亞胺醯肼形成之通用程序用肼使 Int - 2/ Int - 2a分別轉化成 B - 48(41%產率，m/z=400.1 [M+H] ⁺)及 Int - 3a(100%粗產物，m/z=380.02 [M+H] ⁺)。

步驟 - 4 ：合成 ( 1 -( 6 -( 3 - 胺基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 5 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) - 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) ( 2 - 甲基 ( N - 𠰌啉基 ) ) 甲酮 ( B - 49 ) ：向( Int - 3a) (1.0 eq)於1,4-二㗁烷(10 vol.)中之攪拌溶液添加原甲酸三乙酯(5.0 eq)及單水合對甲苯磺酸(0.2 eq)。將所得反應混合物在100℃下攪拌16 h。藉由TLC/LCMS監測反應進程，完成後，將反應混合物用飽和NaHCO ₃溶液淬滅且用EtOAc萃取。將經合併之有機層用水洗滌，接著用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由combi-flash管柱層析使用5% MeOH:DCM純化得到呈灰白色固體之(1-(6-(3-胺基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(2-甲基(N-𠰌啉基))甲酮( B - 49) (15.33 mg，7.1%)。MS：m/z=405.1 [M+H] ⁺。

步驟 - 5 ：合成 5 -( 5 -( 2 - 甲基𠰌啉 - 4 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 吡啶甲醯胺 ( Int - 4a )/ 5 -( 5 -( 2 , 6 - 二甲基 𠰌啉 - 4 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 吡啶甲醯胺 ( Int - 4b ) ：使用醯胺化反應之通用程序用K ₂CO ₃及H ₂O ₂使 Int - 2a / Int - 2b分別轉化成 Int - 4a / Int - 4b得到呈灰白色固體之 Int - 4a(77%產率m/z=366.1 [M+H] ⁺)及 Int - 4b(79%產率m/z=380.1 [M+H] ⁺)。

步驟 - 6 ：合成 ( E )- N -(( 二甲胺基 ) 亞甲基 )- 5 -( 5 -( 2 - 甲基𠰌啉 - 4 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 吡啶甲醯胺 ( Int - 5a )/( E )- N -(( 二甲胺基 ) )- 5 -( 5 -( 2 , 6 - 二甲基 𠰌啉 - 4 - 羰基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 吡啶甲醯胺 ( Int - 5b ) ：將於DMF-DMA (10 V)中之 Int - 4a / Int - 4b(1 eq.)加熱至80℃持續2 h。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物在減壓下濃縮並用庚烷洗滌得到灰白色固體 Int - 5a(77%產率，m/z=421.2 [M+H] ⁺)及 Int - 5b(77%產率，m/z=435.2 [M+H] ⁺)。

步驟 - 7 ：合成 ( 1 -( 6 -( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 5 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) - 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) ( 2 - 甲基 ( N - 𠰌啉基 ) ) 甲酮 ( B - 46 )/( 1 -( 6 -( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 5 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) - 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) ( 2 , 6 - 二甲基 ( N - 𠰌啉基 ) ) 甲酮 ( B - 47 ) ：向於乙酸(10 v)中之 Int - 5a 、 Int - 5b(1 eq)添加乙酸肼(5 eq)並在90℃下攪拌1 h。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物在減壓下濃縮，用飽和NaHCO ₃變鹼性。將所得固體過濾並乾燥得到 ( 1 -( 6 -( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 5 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) - 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) ( 2 - 甲基 ( N - 𠰌啉基 ) ) 甲酮 ( B - 46 )(55%產率，m/z=390.1 [M+H] ⁺)/ ( 1 -( 6 -( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 5 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) - 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) ( 2 , 6 - 二甲基 ( N - 𠰌啉基 ) ) 甲酮 ( B - 47 )(81%產率，m/z=390.1 [M+H] ⁺)。

實例 20 . 合成 ( R )-( 1 -( 3 -( 4 H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 1 H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 2 - 甲基 ( N - 𠰌啉基 )) 甲酮 ( B - 189 )

流程 20

步驟 - 1 ： 合成化合物 2 ：向1 H -吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(500 mg，3.08 mmol，1.00 eq .)、(R)-2-甲基𠰌啉(374 mg，3.70 mmol，1.20 eq .)、EDCI (1.18 g，6.17 mmol，2.00 eq .)、HOBt (833 mg，6.17 mmol，2.00 eq .)於DMF (5 mL)中之混合物中添加DIEA (1.20 g，9.25 mmol，1.61 mL，3.00 eq .)並將混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物用H ₂O (25 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到殘餘物。殘餘物藉由prep-HPLC (FA條件)純化得到呈黃色油狀之(R)-(2-甲基(N-𠰌啉基))(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(590 mg，2.26 mmol，73%產率，94%純度)。

¹H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d) δ = 10.46 (br s, 1H), 8.46 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 6.59 (dd, J= 1.6, 3.2 Hz, 1H), 5.01 - 4.28 (m, 1H), 4.01 - 3.53 (m, 4H), 3.40 - 2.76 (m, 2H), 1.31 - 1.07 (m, 3H)。

步驟 - 2 ： 合成化合物 3 ：將(R)-(2-甲基(N-𠰌啉基))(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(300 mg，1.22 mmol，1.00 eq .)、3-碘苯甲腈(336 mg，1.47 mmol，1.20 eq .)、CuI (46.6 mg，245 µmol，0.20 eq .)、K ₃PO ₄(519 mg，2.45 mmol，2.00 eq .)及二甲基環己烷-1,2-二胺(34.8 mg，245 μmol，0.20 eq .)於DMA (3 mL)中之混合物脫氣並用N ₂吹掃3次，且隨後將混合物在N ₂(15 psi)氛圍下在120℃攪拌2小時。將反應混合物用H ₂O (30 mL)及EtOAc (30 mL)稀釋，隨後過濾得到過濾物且用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=2/1至1/3)純化得到呈黃色油狀之(R)-3-(5-(2-甲基𠰌啉-4-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈(390 mg，1.09 mmol，89%產率，97%純度)。

¹H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d) δ = 8.46 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.08 (td, J= 2.4, 6.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.61 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.90 - 4.25 (m, 1H), 4.07 - 3.86 (m, 1H), 3.83 - 3.46 (m, 3H), 3.42 - 2.72 (m, 2H), 1.26 - 1.03 (m, 3H)。

步驟 - 3 ： 合成化合物 4 ：向(R)-3-(5-(2-甲基𠰌啉-4-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈(340 mg，982 μmol，1.00 eq .)於DMSO (3.5 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(203 mg，1.47 mmol，1.50 eq .)且將混合物在0℃攪拌，隨後在0℃緩慢添加H ₂O ₂(2.01 g，17.7 mmol，1.7 mL，30%純度，18.0 eq .)並在0℃攪拌1小時，隨後將混合物在20℃再攪拌4小時。反應混合物用H ₂O (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈白色固體之(R)-3-(5-(2-甲基𠰌啉-4-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲醯胺(300 mg，粗產物)。

LCMS (ESI，M+1)：m/z=365.1

步驟 - 4 ： ( R )-( 1 -( 3 - 4 H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 1 H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 2 - 甲基 ( N - 𠰌啉基 )) 甲酮。將(R)-3-(5-(2-甲基𠰌啉-4-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲醯胺(300 mg，823 μmol，1.00 eq .)於DMFDMA (3 mL)中之溶液在80℃攪拌1.5小時，隨後將反應混合物在減壓下濃縮得到殘餘物。在0℃向殘餘物添加AcOH (6 mL)、NH ₂NH ₂.H ₂O (4.22 g，84.3 mmol，4.1 mL，102 eq .)且將混合物在0℃攪拌0.25小時。隨後將混合物在80℃攪拌0.75小時。將反應混合物用H ₂O (40 mL)稀釋且用EtOAc (40 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到殘餘物。殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：21%-51%，10 min)純化得到呈白色固體之 ( R )-( 1 -( 3 -( 4 H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 2 - 甲基 ( N - 𠰌啉基 )) 甲酮(102 mg，262 μmol，32%產率，99%純度)。LCMS (ESI，M+1)：m/z=389.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 14.65 - 14.01 (m, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.41 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 6.84 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.13 (m, 1H), 4.08 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.38 (m, 4H), 1.20 - 0.94 (m, 3H)。

實例 21 . 合成 ( R )-( 5 -( 5 -( 3 - 乙基哌啶 - 1 - 羰基 )- 1 H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 胺甲酸酯 ( B - 69 )及 ( S ) -( 5 -( 5 -( 3 - 乙基哌啶 - 1 - 羰基 )- 1 H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 胺甲酸甲酯 ( B - 70 )

流程 21

步驟 - 1 ： 合成化合物 B ：向3-乙基吡啶(100 g，933 mmol，105 mL，1.00 eq .)於AcOH (2000 mL)中之溶液中添加PtO ₂(20.0 g，88.1 mmol，9.44 e ^- ² eq .)。將混合物脫氣且用H ₂吹掃3次，且隨後將混合物在H ₂(50 psi)氛圍下在25℃下攪拌48小時。將反應混合物過濾且添加HCl (12 M，100 mL)，隨後在減壓下濃縮得到殘餘物。將粗產物用MeCN (100 mL)研磨並過濾得到呈白色固體之3-乙基哌啶(60.0 g，401 mmol，43%產率，HCl)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.12 (br s, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.70 (dt, J= 3.2, 12.4 Hz, 1H), 2.44 (br t, J= 12.0 Hz, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.32 - 1.13 (m, 2H), 1.12 - 1.00 (m, 1H), 0.85 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。

步驟 - 2 ： 合成化合物 2 ：向1 H -吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(27.0 g，166 mmol，1.00 eq .)、3-乙基哌啶(27.4 g，183 mmol，1.10 eq .，HCl)、EDCI (63.8 g，333 mmol，2.00 eq .)、HOBt (45.0 g，333 mmol，2.00 eq .)於DMF (300 mL)中之混合物中添加DIEA (108 g，833 mmol，145 mL，5.00 eq .)且將混合物在20℃下攪拌1.5小時。將反應混合物用H ₂O (1500 mL)稀釋且用EtOAc (500 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(1000 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到殘餘物。粗產物用EtOAc (100 mL)研磨並過濾得到呈黃色固體之(3-乙基哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(31.0 g，112 mmol，67%產率，93%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 11.86 (br s, 1H), 8.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 6.51 (br d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.70 - 4.09 (m, 1H), 3.64 (br s, 1H), 3.18 - 2.83 (m, 1H), 2.81 - 2.55 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.63 (br s, 1H), 1.40 (br d, J= 3.6 Hz, 2H), 1.30 - 1.01 (m, 3H), 0.83 (br d, J= 1.2 Hz, 3H)。

步驟 - 3 ： 合成化合物 3 ：將(3-乙基哌啶-1-基)(1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(31.0 g，120 mmol，1.00 eq .)、(5-溴吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(49.3 g，181 mmol，1.50 eq .)、K ₃PO ₄(51.1 g，241 mmol，2.00 eq .)、CuI (11.5 g，60.2 mmol，0.50 eq .)及二甲基環己烷-1,2-二胺(17.1 g，120 mmol，1.00 eq .)於DMA (300 mL)中之混合物脫氣並用N ₂吹掃3次，且隨後將混合物在N ₂氛圍(15 psi)下在110℃下攪拌5小時。將反應混合物用H ₂O (2000 mL)及EtOAc (1000 mL)稀釋，向混合物添加NH ₃.H ₂O (200 mL，25%純度)，隨後過濾得到過濾物且用EtOAc (1000 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(2000 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，PE/EA=3/1至1/2)純化得到呈黃色固體之(5-(5-(3-乙基哌啶-1-羰基)-1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(47.0 g，96.2 mmol，80%產率，92%純度)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.85 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.49 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.16 (m, 1H), 3.87 - 3.40 (m, 1H), 3.03 - 2.66 (m, 2H), 1.84 (br dd, J= 4.4, 9.2 Hz, 1H), 1.77 - 1.55 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 1H), 1.17 - 1.03 (m, 2H), 0.91 - 0.74 (m, 3H)。

步驟 - 4 ：合成 MF - 642 ( R )-( 5 -( 5 -( 3 - 乙基哌啶 - 1 - 羰基 )- 1 H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 胺甲酸酯 ( B - 69 )及 ( S ) -( 5 -( 5 -( 3 - 乙基哌啶 - 1 - 羰基 )- 1 H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 胺甲酸甲酯 ( B - 70 ) 。在0℃下向(5-(5-(3-乙基哌啶-1-羰基)-1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(35.0 g，77.9 mmol，1.00 eq .)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加HCl·二㗁烷(4 M，200 mL，10.3 eq .)且將混合物在25℃下攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物用H ₂O (300 mL)及EtOAc (300 mL)稀釋，隨後添加NaHCO ₃來將pH調整至8，且隨後用EtOAc (200 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(300 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到殘餘物。產物進一步藉由SFC (管柱：REGIS (s，s) WHELK-O1 (250 mm×50 mm，10 μm)；移動相：[MeOH-ACN]；B%：32%-32%，7.0 min)分離，得到：

呈黃色固體之 ( R )-( 1 -( 5 - 胺基吡啶 - 3 - 基 )- 1 H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 3 - 乙基哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮(9.70 g，27.2 mmol，35%產率，98%純度)。LCMS (ESI，M+1)：m/z=350.1

呈黃色固體之 ( S )-( 1 -( 5 - 胺基吡啶 - 3 - 基 )- 1 H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 3 - 乙基哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮(9.00 g，25.6 mmol，33%產率，99%純度)。LCMS (ESI，M+1)：m/z=350.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 8.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.51 - 4.21 (m, 1H), 3.85 - 3.46 (m, 1H), 3.08 - 2.77 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.74 - 1.55 (m, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 2H), 1.33 - 1.02 (m, 3H), 0.92 - 0.73 (m, 3H)。

化合物 B - 69 ， ( R )-( 5 -( 5 -( 3 - 乙基哌啶 - 1 - 羰基 )- 1 H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 胺甲酸酯 ：在0℃下向( R)-(1-(5-胺基吡啶-3-基)-1 H -吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(3-乙基哌啶-1-基)甲酮(5.00 g，14.3 mmol，1.00 eq .)、吡啶(3.40 g，42.9 mmol，3.46 mL，3.00 eq .)於THF (50 mL)中之混合物中添加氯甲酸甲酯(3.60 g，38.1 mmol，2.95 mL，2.66 eq .)且在20℃下攪拌2小時。將反應混合物用EtOAc (200 mL)稀釋且在0℃下用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅以將pH調整至中性，且隨後用EtOAc (300 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(300 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=3/1至0/1)純化。隨後將粗產物用MeCN (30 mL)研磨得到呈白色固體之( R)-(5-(5-(3-乙基哌啶-1-羰基)-1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)胺甲酸甲酯(3.51 g，8.57 mmol，60%產率，99%純度)。

LCMS (ESI，M+1)：m/z=408.2。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.15 (s, 1H), 8.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.14 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 - 3.45 (m, 1H), 3.15 - 2.60 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.77 - 1.54 (m, 1H), 1.42 (ddd, J= 3.6, 6.8, 10.0 Hz, 2H), 1.34 - 1.01 (m, 3H), 1.00 - 0.73 (m, 3H)。

化合物 B - 70 ， ( S )-( 5 -( 5 -( 3 - 乙基哌啶 - 1 - 羰基 )- 1 H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 胺甲酸甲酯 ：在0℃下向( S)-(1-(5-胺基吡啶-3-基)-1 H -吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(3-乙基哌啶-1-基)甲酮(5.00 g，14.3 mmol，1.00 eq .)、吡啶(3.40 g，42.9 mmol，3.46 mL，3.00 eq .)於THF (50 mL)中之混合物中添加氯甲酸甲酯(4.16 g，44.0 mmol，3.41 mL，3.08 eq .)且在20℃下攪拌2小時。將反應混合物用EtOAc (200 mL)稀釋且在0℃下用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅以將pH調整至中性，且隨後用EtOAc (300 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(300 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=3/1至0/1)純化。隨後粗產物用MeCN (30 mL)研磨得到呈白色固體之( S)-(5-(5-(3-乙基哌啶-1-羰基)-1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)胺甲酸甲酯(3.54 g，8.66 mmol，61%產率，99%純度)。LCMS (ESI，M+1)：m/z=408.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.14 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 6.85 (br s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (br s, 1H), 3.12 - 2.57 (m, 2H), 1.85 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.54 (m, 1H), 1.43 (br s, 2H), 1.34 - 1.03 (m, 3H), 0.77 - 0.73 (m, 3H)。

實例 22 . 合成 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 2 - N - 𠰌啉基 -[ 1 , 2 , 4 ] 三唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 6 - 基 )- 1 H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( B - 97 )

流程 22

步驟 - 1 ：向6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(5.00 g，23.5 mmol，1.00 eq .)於MeCN (100 mL)中之溶液中添加亞硝酸異戊酯(8.25 g，70.4 mmol，9.48 mL，3.00 eq .)及CuCl ₂(9.47 g，70.4 mmol，3.00 eq .)。將混合物在70℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化。將所需溶離份濃縮得到呈白色固體之化合物6-溴-2-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(3.6 g，15.5 mmol，66%產率)。LCMS [ESI，M+1]：233.8

步驟 - 2 ：將6-溴-2-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(3.00 g，12.9 mmol，1.00 eq .)於𠰌啉(10.0 mL)中之溶液在100℃下攪拌12小時。將反應混合物用乙酸乙酯(300 mL)稀釋且用水(300 mL×3)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至2/1)純化。將所需溶離份濃縮得到呈白色固體之化合物4-(6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)𠰌啉(3.0 g，10.6 mmol，82%產率)。LCMS [ESI，M+1]：283.0。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.06 (dd, J= 0.8, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 0.8, 9.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H)。

步驟 - 3 ：將(4,4-二氟-1-哌啶基)-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(2.20 g，8.29 mmol，1.00 eq .)、4-(6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)𠰌啉(2.58 g，9.12 mmol，1.10 eq .)、CuI (316 mg，1.66 mmol，0.20 eq .)、K ₃PO ₄(3.52 g，16.6 mmol，2.00 eq .)及N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(1.18 g，8.29 mmol，1.00 eq .)於DMAC (40 ml)中之混合物脫氣並用N ₂吹掃3次，且隨後將混合物在N ₂氛圍(15 psi)下在90℃下攪拌3小時。將反應混合物用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(150 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(400 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=1/1至1/4)純化。將所需餾份濃縮得到呈白色固體之化合物 ( 4 , 4 - 二氟 - 1 - 哌啶基 )-[ 1 -( 2 - N - 𠰌啉基 -[ 1 , 2 , 4 ] 三唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 6 - 基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ] 甲酮(2.78 g，5.90 mmol，71%產率，99.5 %純度)。LCMS [ESI, M+1]：468.1。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 9.33 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.66 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 4H), 3.66 (br d, J= 4.0 Hz, 4H), 3.52 - 3.45 (m, 4H), 2.08 (br s, 4H)。

實例 23 . 合成 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 2 -( 吡咯啶 - 1 - 基甲基 ) 吡啶 - 4 - 基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( B - 152 )

流程 23

步驟 - 1 ： 合成化合物 2 ：向4-溴吡啶甲醛(1.50 g，8.06 mmol，1.00 eq)、吡咯啶(1.15 g，16.1 mmol，1.35 mL，2.0 eq)於MeOH (20.0 mL)中之溶液中添加AcOH (242 mg，4.03 mmol，231 μL，0.50 eq)，隨後添加NaBH ₃CN (1.01 g，16.1 mmol，2.00 eq)。將混合物在20℃下攪拌4小時。在0℃下將反應混合物用水(10.0 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC (0.1% NH ₃·H ₂O)純化且將混合物凍乾以得到呈黃色油狀之4-溴-2-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶(980 mg，3.98 mmol，49%產率，98%純度)。 LCMS [ESI，M+1]：243.1。

步驟 - 2 ：將4-溴-2-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶(200 mg，829 μmol，1.00 eq)、(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(264 mg，995 μmol，1.20 eq)、K ₃PO ₄(352 mg，1.66 mmol，2.00 eq)、CuI (31.6 mg，166 mol，0.20 eq)及二甲基環己烷-1,2-二胺(23.6 mg，166 μmol，0.20 eq)於DMAC (2 mL)中之混合物脫氣並用N ₂吹掃3次，且隨後將混合物在N ₂氛圍(15 psi)下在90℃下攪拌3小時。混合物用H ₂O ( 40mL)且用EA (30 mL× 3)萃取稀釋，有機層用飽和鹽溶液( 30mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到殘餘物，且將其藉由管柱層析(SiO ₂， 乙酸乙酯 / 甲醇 = 10 / 1至 8 / 1 )純化得到呈淺黃色固體狀之 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 2 -( 吡咯啶 - 1 - 基甲基 ) 吡啶 - 4 - 基 ) - 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮(189 mg，440 μmol，53%產率，99.3%純度)。LCMS (ESI，M+1)：m/z=426.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.60 (br d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.26 (m, 1H), 8.25 - 8.24 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (br d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.78 - 3.44 (m, 4H), 2.56 (br s, 4H), 2.09 (br d, J= 5.2 Hz, 4H), 1.73 (br s, 4H)。

實例 24 . 合成 ( 1 -( 2 -( 1 H - 吡唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 4 - 基 )- 1 H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 194 )

流程 24

步驟 - 1 ： 合成化合物 2 ：將溴-2-碘-吡啶(450 mg，1.59 mmol，1.00 eq .)、1-四氫哌喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(dioxaborolan)-2-基)吡唑(485 mg，1.74 mmol，1.10 eq .)、Pd(dppf)Cl ₂(115 mg，158 μmol，0.10 eq .)、K ₂CO ₃(262 mg，1.90 mmol，1.20 eq .)於二㗁烷(10.0 mL)及H ₂O (2.00 mL)中之混合物脫氣並用N ₂吹掃3次，且隨後將混合物在N ₂氛圍(15 psi)下在50℃下攪拌1小時。將反應混合物用H ₂O (30 mL)及EtOAc (30 mL)稀釋，隨後過濾得到過濾物且用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=30/1至3/1)純化得到呈白色油狀之4-溴-2-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)吡啶(225 mg，657 μmol，41%產率，90%純度)。LCMS (ESI，M+3)：m/z = 310.1。

步驟 - 2 ：將4-溴-2-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)吡啶(225 mg，730 μmol，1.20 eq .)、(4,4-二氟-1-哌啶基)-(1 H -吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(161 mg，608 μmol，1.00 eq .)、CuI (23.1 mg，121 μmol，0.20 eq .)、K ₃PO ₄(258 mg，1.22 mmol，2.00 eq .)及(1R,2R)- N1, N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(17.3 mg，121 μmol，0.20 eq)於DMAC (5.00 mL)中之混合物脫氣並用N ₂吹掃3次，且隨後將混合物在N ₂氛圍下在110℃下攪拌12小時。將反應混合物用H ₂O (30 mL)及EtOAc (30 mL)稀釋，隨後過濾得到過濾物且用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=3/1至0/1)純化得到呈黃色油狀之(4,4-二氟-1-哌啶基)-[1-[2-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)-4-吡啶基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]甲酮(120 mg，241 μmol，40%產率，99%純度)。LCMS (ESI，M+1)：m/z=493.3。

步驟 - 3 ：在0℃下向(4,4-二氟-1-哌啶基)-[1-[2-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)-4-吡啶基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]甲酮(120 mg，243 μmol，1.00 eq .)於MeOH (0.50 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (4.00 M，2.00 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。反應混合物在減壓下濃縮得到殘餘物且藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：11%-41%，10min)純化得到呈白色固體之 ( 4 , 4 - 二氟 - 1 - 哌啶基 )-[ 1 -[ 2 -( 1 H - 吡唑 - 4 - 基 )- 4 - 吡啶基 ] 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ] 甲酮(70.0 mg，169 μmol，70%產率，99%純度)。LCMS (ESI，M+1)：m/z=409.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 13.50 - 12.74 (m, 1H), 8.63 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.26 (m, 4H), 8.15 (dd, J= 2.0, 5.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.48 (m, 4H), 2.09 (br s, 4H)。

實例 25 . 合成 ( 1 -( 4 -( 5 - 胺基 - 4H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 78 )

流程 25

在室溫下在氬氣存在下向(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(2 g，7.57 mmol，1.0 eq .)及4-溴苯甲腈(2.1 g，11.36 mmol，1.5 eq .)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之攪拌溶液添加碘化銅(0.28 g，1.5 mmol，0.2 eq.)、DMCD (0.2 g，1.51 mmol，0.2 eq.)及磷酸鉀(3.9 g，18.7 mmol，2.5 eq.)。將反應混合物在80℃下在氬氣氛圍下攪拌16小時。反應完成後，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑，得到粗化合物4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈 2。其隨後藉由管柱層析(100-200目二氧化矽)於20%乙酸乙酯-己烷中純化，得到呈白色固體之所需化合物 2(1.3 g，47.3%)。 ESI-MS ( m / z) C ₂₀H ₁₆F ₂N ₄O之計算值：366.37。實驗值367.2 (M+H) ⁺。

在室溫下向 2(200 mg，0.54 mmol，1.0 eq.)於二甲亞碸中之攪拌溶液添加鹽酸胍(62.2 mg，0.65 mmol，1.2 eq.)、碳酸銫(266 mg，0.65 mmol，1.2 eq.)及溴化銅(3.9 mg，0.027 mmol，0.05 eq.)。將反應混合物在120℃下攪拌16小時。反應完成後，將其用水淬滅。隨後將其用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑以得到粗產物，隨後將其藉由管柱層析(100-200目二氧化矽)於60%乙酸乙酯-己烷中純化，得到呈白色固體之所需化合物 ( 1 -( 4 -( 5 - 胺基 - 4H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮(12 mg，2.8%)。ESI-MS ( m/z) C ₂₁H ₁₉F ₂N ₇O之計算值：423.43實驗值424.1 (M+H) ⁺；HPLC純度：97.23 %； ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ): δ/ppm 12.11 (s, 1H), 8.44 - 8.43 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.22 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.11 - 8.10 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 4H), 6.84 - 6.82 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 3.65 (s, 4H), 2.08 (s, 4H)。

實例 26 . 合成 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 4 -( 5 - N - 𠰌啉基 - 4 H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 1 H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮 ( B - 67 )

流程 26

將𠰌啉(0.875 g，10 mmol，1 eq.)添加至1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(1.46 g，10 mmol；1 eq.)及DIPEA (1.7 mL；11 mmol；1.1 eq.)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中。在環境溫度下攪拌反應混合物3 h。將所獲得之沈澱物過濾，用Et ₂O (10 mL×2)洗滌並在戶外乾燥得到𠰌啉-1-甲脒(0.7 g，54%，白色固體)。 ESI-MS (m/z) C ₅H ₁₁N ₃O之計算值：129.16；實驗值130.1。[M+H] ⁺NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ): δ/ppm 7.64 (s, 1H), 3.64 - 3.63 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H)。

在室溫下在氬氣存在下向4-溴苯甲腈(0.76 g，4.15 mmol，1.1 eq.)及(4,4-二氟哌啶-1-基)(1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)甲酮(1.0 g，3.7 mmol，1.0 eq.)於1,4-二㗁烷(25 mL)中之攪拌溶液添加碘化銅(145 mg，0.75 mmol，0.2 eq.)、DMCD (108 mg，0.75 mmol，0.2 eq.)及磷酸鉀(1.6 g，7.54 mmol，2 eq.)。將反應混合物在氬氣氛圍下在110℃下攪拌16小時。反應完成後，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑，得到粗中間物，隨後將其藉由管柱層析(100-200目)於5%乙酸乙酯-己烷中純化，得到所需化合物4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-1-基)苯甲腈(915 mg，60%產率，白色固體)。ESI-MS (m/z)C ₂₀H ₁₆F ₂N ₄O之計算值：366.37；實驗值367.0。[M+H] ⁺NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ): δ/ppm 8.47 (s, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.24 (m, 2H), 8.06 - 8.03 (m, 2H), 6.90 - 6.89 (m, 1H), 3.64 (b s, 4H), 2.12 - 2.03 (m, 4H)。

將𠰌啉-1-甲脒(250 mg，1.93 mmol，1.1 eq.)添加至4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈(644 mg，1.76 mmol，1 eq.)、碳酸銫(2.3 g，7.0 mmol，3.6 eq.)及溴化銅(I) (250 mg，1.76 mmol，1 eq.)於DMSO (10 mL)中之攪拌溶液中並在空氣中回流24 h。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至室溫，且將內含物倒入碎冰(100 g)上方。將所得固體過濾、用冷水充分洗滌並在空氣中乾燥。由此獲得之粗產物藉由管柱層析在矽膠(100-200目)上使用乙酸乙酯:己烷(12:88)作為溶離劑純化得到所需化合物 ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )( 1 -( 4 -( 5 - N - 𠰌啉基 - 4 H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 1 H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) 甲酮。所得化合物藉由Prep-HPLC純化。(產率：45.97 mg，6%)呈白色固體。 ESI-MS ( m / z) C ₂₅H ₂₅F ₂N ₇O ₂之計算值：493.52。實驗值492.1 [M-H] ⁺。HPLC純度：99.63 %； ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ): δ/ppm 12.81 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 - 8.14 (m, 1H), 8.09 - 8.07 (m, 3H,), 7.98 - 7.95 (m, 2H), 6.84 - 6.82 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 8H), 3.39 (m, 4H), 2.07 - 2.03 (m, 4H)。

實例 27 . 合成 ( 1 -( 3 -( 4H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮 ( B - 36 )

流程 27

向(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(282 mg，1.06 mmol，1.00 eq .)、3-碘苯甲腈(292 mg，1.28 mmol，1.20 eq .)於DMA (3 mL)中之溶液中添加CuI (40.5 mg，213 μmol，0.20 eq .)、二甲基環己烷-1,2-二胺(30.2 mg，213 μmol，0.20 eq .)及K ₃PO ₄(451 mg，2.13 mmol，2.00 eq .)。將混合物在120℃下攪拌3小時。將混合物過濾且在減壓下濃縮得到殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化得到呈黃色固體之3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈(220 mg，558 μmol，52.5%產率，93.5%純度)。LCMS (ESI，M+1)：m/z = 367.2。

向3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈(200 mg，546 μmol，1.00 eq .)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(113 mg，819 μmol，1.50 eq .)及H ₂O ₂(9.63 g，85.0 mmol，8.16 mL，30%純度，156 eq .)。將混合物在0℃下攪拌2小時。將反應混合物用飽和Na ₂SO ₃稀釋且用EA (5 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL×1)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈黃色固體之3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲醯胺(200 mg，粗產物)。LCMS (ESI，M+1)：m/z=385.1。

將3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲醯胺(200 mg，520 μmol，1.00 eq .)於DMF-DMA (1.79 g，15.1 mmol，2 mL，28.9 eq .)中之溶液在80℃攪拌1.5小時。去除揮發物，並向反應混合物添加AcOH (4.20 g，69.9 mmol，4 mL，134 eq .)，隨後逐滴添加NH ₂NH ₂.H ₂O (0.65 g，13.0 mmol，631 μL，25.0 eq .)。將所得混合物在80℃下攪拌1小時。將反應混合物用飽和Na ₂SO ₃稀釋且用EA (50 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL×1)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化得到呈白色固體之 ( 1 -( 3 -( 4H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 ) ( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 ) 甲酮(104 mg，250 μmol，50.9%產率，98%純度)。LCMS (ESI，M+1)：m/z=409.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 14.39 - 14.13 (m, 1H), 8.73 - 8.48 (m, 2H), 8.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.68 (br t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.48 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 4H)

合成硫化物之代表性程序

實例 28 . 合成 5 -( 環丙基甲基亞磺醯基 )- 1 -[ 4 -( 4H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 ] 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 ( B - 259 )

流程 28

步驟 - 1 ： 合成化合物 2 ：向5-溴-1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.00 g，30.4 mmol，1.00 eq .)於THF (100 mL)中之溶液中添加NaH (2.44 g，60.9 mmol，60%純度，2.00 eq .)及SEM-Cl (10.1 g，60.9 mmol，10.7 mL，2.00 eq .)。將混合物在0℃下攪拌1小時。將混合物倒入NH ₄Cl (100 mL)中且用EA (200 ml×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，隨後過濾混合物且濾液經濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，PE/EA=50/1至10/1)純化得到呈灰白色油狀物之化合物2-[(5-溴吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(8.80 g，26.6 mmol，87%產率，99%純度)。

LCMS (ESI，M+3)：m/z=329.1。

步驟 - 2 ： 合成化合物 3 ：將2-[(5-溴吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(8.80 g，26.8 mmol，1.00 eq .)、3-硫基丙酸甲酯(4.85 g，40.3 mmol，4.37 mL，1.50 eq .)、Pd ₂(dba) ₃(1.55 g，2.69 mmol，0.10 eq .)、Xantphos (3.11 g，5.38 mmol，0.20 eq .)及DIEA (6.95 g，53.7 mmol，9.37 mL，2.00 eq .)於二㗁烷(140 mL)中之混合物脫氣並用N ₂吹掃3次，且隨後將混合物在N ₂氛圍(15 psi)下在90℃下攪拌3小時。將反應物用EA (200 mL)稀釋且用H ₂O (100 mL)淬滅。混合物用EtOAc (3×200 mL)萃取。經合併之有機萃取物用飽和H ₂O (3×100 mL)及鹽水(200 mL)洗滌且隨後經Na ₂SO ₄乾燥。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=30/1至3/1)純化得到呈灰白色油狀物之化合物3-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]硫基丙酸甲酯(4.80 g，12.9 mmol，48%產率，99%純度)。

LCMS (ESI，M+1)：m/z=367.2。

步驟 - 3 ： 合成化合物 4 ：向3-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]硫基丙酸甲酯(4.75 g，12.9 mmol，1.00 eq .)於MeOH (50.0 mL)中之溶液中添加NaOMe (2.10 g，38.8 mmol，3.00 eq .)。將混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物倒入NaHCO ₃(60 mL)中且用EA (100 ml×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，隨後過濾混合物且濾液經濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，PE/EA=50/1至5/1)純化得到呈白色油狀之化合物1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-硫醇(2.00 g，6.63 mmol，51%產率，93%純度)。

LCMS (ESI，M+1)：m/z=281.1。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 8.21 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 0.82 - 0.77 (m, 2H), -0.11 - -0.13 (m, 9H).

步驟 - 4 ： 合成化合物 5 ：向1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-硫醇(500 mg，1.78 mmol，1.00 eq .)及溴甲基環丙烷(481 mg，3.57 mmol，341 μL，2.00 eq .)於DMSO (10.0 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(492 mg，3.57 mmol，2.00 eq .)。將混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物倒入H ₂O (40 mL)中且用EA (50 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，隨後過濾混合物且濾液經濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，PE/EA=50/1至5/1)純化得到呈黃色油狀之2-[[5-(環丙基甲基硫基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(500 mg，1.48 mmol，83%產率，99%純度)。

LCMS (ESI，M+1)：m/z=335.2。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 8.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 1.6, 3.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.49 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.84 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 0.98 - 0.88 (m, 1H), 0.80 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 0.50 - 0.39 (m, 2H), 0.13 (br d, J= 4.8 Hz, 2H), -0.12 (d, J= 1.6 Hz, 9H)。

步驟 - 5 ： 合成化合物 6 ：向2-[[5-(環丙基甲基硫基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(500 mg，1.49 mmol，1.00 eq .)於DCM (1.00 mL)中之溶液中添加TFA (1.28 g，11.2 mmol，833 μL，7.53 eq .)。將混合物在0℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮得到呈黃色油狀之[5-(環丙基甲基硫基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]甲醇(350 mg，粗產物)。

LCMS (ESI，M+1)：m/z=235.0。

步驟 - 6 ： 合成化合物 7 ：向[5-(環丙基甲基硫基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]甲醇(350 mg，粗產物)於MeOH (3.00 mL)中之溶液中添加NH ₃·H ₂O (3.98 g，28.4 mmol，4.37 mL，25%純度，19.0 eq .)。將混合物在20℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，濃縮混合物。殘餘物用EtOAc (10 mL)及水(10 mL)稀釋。分離各層且將水相用EtOAc (3×10 mL)萃取。有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，PE/EA=20/1至2/1)純化得到呈白色固體之5-(環丙基甲基硫基)-1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶(280 mg，1.23 mmol，82%產率，90%純度)。

LCMS (ESI，M+1)：m/z=205.0。

步驟 - 7 ： 合成化合物 8 ：向5-(環丙基甲基硫基)-1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶(280 mg，1.37 mmol，1.00 eq .)於DCM (10.0 mL)中之溶液中添加 m-CPBA (278 mg，1.37 mmol，85%純度，1.00 eq .)。將混合物在0℃下攪拌1小時。反應混合物用DCM (30 mL)及飽和Na ₂SO ₃(10 mL)稀釋且用DCM (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL×1)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，PE/EA=10/1至1/1)純化得到呈白色固體之5-(環丙基甲基亞磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶(280 mg，1.19 mmol，87%產率，94%純度)。

LCMS (ESI，M+1)：m/z=221.0。

步驟 - 8 ： 合成化合物 9 ：將5-(環丙基甲基亞磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶(140 mg，635 μmol，1.00 eq .)、3-(4-碘苯基)-4-四氫哌喃-2-基-1,2,4-三唑(270 mg，762 μmol，1.20 eq .)、CuI (24.2 mg，127 μmol，0.20 eq .)、K ₃PO ₄(134 mg，635 μmol，1.00 eq .)及(1 R,2 R)- N1, N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(90.4 mg，635 μmol，1.00 eq .)於DMAC (5.00 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次且隨後將混合物在90℃下攪拌12小時(15 psi)。將混合物倒入H ₂O (20 mL)中且用EA (40 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，隨後過濾混合物且濾液經濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，PE/EA=10/1至0/1)純化得到呈白色固體之5-(環丙基甲基亞磺醯基)-1-[4-(4-四氫哌喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(260 mg，540 μmol，85%產率，93%純度)。

LCMS (ESI，M+1)：m/z=448.2。

步驟 9 ：合成 5 -( 環丙基甲基亞磺醯基 )- 1 -[ 4 -( 4H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 ] 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 ( B - 259 ) ：向5-(環丙基甲基亞磺醯基)-1-[4-(4-四氫哌喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(210 mg，469 μmol，1.00 eq .)於MeOH (21.0 mL)中之溶液中添加TsOH (121 mg，703 μmol，1.50 eq .)。將混合物在50℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，濃縮混合物。殘餘物用EtOAc (10 mL)及水(10 mL)稀釋。分離各層且將水相用EtOAc (3×10 mL)萃取。有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：C18 150×40 mm×15 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：24%-54%，10 min)純化得到呈白色膠狀之5-(環丙基甲基亞磺醯基)-1-[4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(110 mg，299 μmol，64%產率，99%純度)。

LCMS (ESI，M+1)：m/z=364.0。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 14.71 - 13.65 (m, 1H), 8.59 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 8.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 3H), 8.07 (br s, 2H), 6.91 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 0.97 - 0.87 (m, 1H), 0.54 (br dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 2H), 0.29 (br t, J= 6.0 Hz, 2H)。

本發明之另外的代表性化合物係藉由實例1-28之途徑及流程製得。

本文所述化合物分析資料可見於表 3中。表 3.分析資料。

化合物編號	產率 / 純度	質譜計算值 / 質譜實驗值 ( m /z )	¹ H NMR (DMSO-d ₆ _,400 MHz)
B-1	8.19%/96.91%	C23H21F2N7O 449.4/450.1 (M+1)	δ 13.92 (s,.1H), 9.11-9.09 (m, 2H), 8.83 (t, J= 2 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.26-8.22 (m, 2H), 6.88 (d, J= 4 Hz, 1H), 3.65 (brs, 4H), 2.11- 2.04 (m, 6H)
B-2	33%/97.98%	C21H20F2N6O2 426.16/427.2 (M+1)	δ 8.74 - 8.64 (m, 2H), 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 - 8.34 (m, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.81 - 3.56 (m, 4H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 2.16 - 2.01 (m, 4H).
B-3	45.2%/97.3%	C21H21N3O3 363.16/364.1 (M+1)	δ 13.10 - 12.92 (m, 1H), 8.38 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 6H), 6.86 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.19 (m, 1H), 3.74 - 3.48 (m, 1H), 3.12 - 0 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.25 - 1.11 (m, 1H), 0.99 - 0.67 (m, 3H).
B-4	61.3%/97.4%	C21H21N3O3 363.16/364.2 (M+1)	δ 13.18 - 12.81 (m, 1H), 8.38 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 6H), 6.86 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.20 (m, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 1H), 3.09 - 2.69 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.40 (m, 3H), 1.36 - 1.01 (m, 2H), 0.98 - 0.64 (m, 3H).
B-5	78%/99.6%	C20H19N3O3 349.14/350.2 (M+1)	δ 13.14 - 12.94 (m, 1H), 8.55 - 8.52 (m, 1H), 8.32 - 8.28 (m, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 5H), 6.86 (br s, 1H), 3.73 - 3.50 (m, 3H), 3.19 - 3.01 (m, 1H), 2.35 - 2.17 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 1H), 1.59 - 1.43 (m, 1H), 1.10 - 0.96 (m, 3H).
B-6	80%/99.9%	C19H16FN3O3 353.12/354.1 (M+1)	δ 13.14 - 12.88 (m, 1H), 8.56 (br d, J= 9.5 Hz, 1H), 8.34 (br d, J= 15.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 5H), 6.87 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 5.49 - 5.23 (m, 1H), 4.00 - 3.58 (m, 4H), 2.25 - 2.02 (m, 2H).
B-7	84.5%/99.1%	C20H19N3O3 349.14/350.2 (M+1)	δ 13.26 - 12 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (br d, J= 2.9 Hz, 1H), 8.20 - 8.08 (m, 5H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 3.73 - 3.50 (m, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 1H), 2.34 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 1H), 1.58 - 1.44 (m, 1H), 1.10 - 0.94 (m, 3H).
B-8	88.5%/99.73%	C19H16FN3O3 353.12/354.1 (M+1)	δ 13.16 - 12.92 (m, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.21 - 8.08 (m, 5H), 6.87 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 5.50 - 5.23 (m, 1H), 3.99 - 3.59 (m, 4H), 2.25 - 2.01 (m, 2H).
B-9	23.23%/99.13%	C21H20N4O 344.16/345.2 (M+1)	δ 8.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 8.22 - 8.20 (m, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 1H), 8.05 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 1H), 3.74 - 3.40 (m, 1H), 3.11 - 2.87 (m, 1H), 1.84 - 1.39 (m, 5H), 1.25 - 1.15 (m, 1H), 1.01 - 0.63 (m, 3H).
B-10	35.5%/99.97%	C21H20N4O 344.16/345.2 (M+1)	δ 8.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 2H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 8.17 - 8.14 (m, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 2H), 6.88 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.22 (m, 1H), 3.73 - 3.45 (m, 1H), 3.15 - 2.68 (m, 2H), 1.84 - 1.41 (m, 4H), 1.24 - 1.13 (m, 1H), 0.97 - 0.66 (m, 3H).
B-11	2.7%/85.32%	C20H17F2N7O2 425.14/426.1 (M+1)	δ 9.28 - 9.25 (m, 1H), 9.02 - 8.99 (m, 1H), 8.92 - 8.88 (m, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 2H), 8.17 - 8.13 (m, 2H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 3.79 - 3.59 (m, 4H), 2.13 - 2.06 (m, 4H).
B-12	26.70%/98.76%	C19H17F2N7O 397.15/398.1 (M+1)	δ 9.18 (s, 1H), 8.42 - 8.40 (m, 1H), 8.24 - 8.21 (m, 1H), 8.05 - 8.03 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 6.84 - 6.82 (m, 1H), 6.16 - 6.08 (m, 2H), 3.81 - 3.51 (m, 4H), 2.19 - 2.01 (m, 4H).
B-13	15.3%/95.34	C39H34F4N10O3 766.76/767.2 (M+1)	δ 8.84 (d, J=2.8 Hz, 2H), 8.82-8.79 (m, 2H), 8.51 (d, J=2 Hz, 2H), 8.44 (d, J=4 Hz, 2H), 8.38-8.35 (m, 2H), 8.25 (d, J=2. Hz, 2H), 6.85 (d, J=3.6 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 2.09-2.07 (m, 2H).
B-14	23.5%/95.33%	C22H20F2N6O 422.17/423.1 (M+1)	δ 12.60 - 12.53 (m, 1H), 9.06 (br d, J= 4.4 Hz, 2H), 8.76 - 8.72 (m, 1H), 8.48 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.27 - 8.16 (m, 2H), 7.11 - 6.81 (m, 2H), 3.79 - 3.50 (m, 4H), 2.30 - 2.18 (m, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 4H).
B-15	4.7%/95.91%	C22H20F2N6O 422.17/421.45 (M+1)	δ 12.12 - 11.97 (m, 1H), 8.92 (br d, J = 17.4 Hz, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.47 - 8.45 (m, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 1H), 8.26 - 8.23 (m, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 4H), 2.36 - 2.34 (m, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 4H).
B-16	3.86%/99.87%	C22H20F2N6O 422.17/423.15 (M+1)	δ 12.12 - 11.86 (m, 1H), 8.89 - 8.87 (m, 1H), 8.78 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 6.86 - 6.83 (m, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 4H).
B-17	13.2%/97.62%	C22H20F2N6O 422.17/423.2 (M+1)	δ 12.74 - 12.54 (m, 1H), 9.15 - 9.08 (m, 1H), 8.51 - 8.39 (m, 2H), 8.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 6.88 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 3.79 - 3.47 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 4H).
B-18	18.5%/94%	C21H19F2N7O 423.16/424.5 (M+1)	δ 15.26 - 14.86 (m, 1H), 9.16 - 9.10 (m, 1H), 8.93 - 8.91 (m, 1H), 8.75 - 8.72 (m, 1H), 8.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.23 (m, 2H), 6.90 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.56 (m, 4H), 2.59 - 2.54 (m, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 4H).
B-19	21.9%/99.6%	C21H19F2N7O 423.16/424.1 (M+1)	δ 9.22 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 2H), 8.27 - 8.17 (m, 3H), 6.89 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.53 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 4H).
B-20	4.99%/99.88%	C24H25F2N7O2 481.20/482.2 (M+1)	δ 9.29 - 9.27 (m, 1H), 9.05 - 9.02 (m, 1H), 8.91 - 8.87 (m, 1H), 8.56 - 8.54 (m, 1H), 8.48 - 8.45 (m, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 2H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 3.74 - 3.54 (m, 4H), 2.14 - 2.04 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
B-21	30%/99.18%	C21H19F2N7O 423.16/424.2 (M+1)	δ 14.57 - 13.57 (m, 1H), 9.28 - 9.20 (m, 1H), 8.61 - 8.46 (m, 2H), 8.28 - 8.20 (m, 3H), 6.90 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.56 (m, 4H), 2.43 - 2.37 (m, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 4H).
B-22	12%/99.61%	C21H19F2N7O 423.16/424.2 (M+1)	δ 14.05 - 13.87 (m, 1H), 9.13 (br s, 2H), 8.90 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 2H), 6.89 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.50 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.08 (br t, J= 12.9 Hz, 4H).
B-23	5.6%/98.06%	C30H28F2N6O2 542.22/543.2 (M+1)	δ 9.53 - 9.49 (m, 1H), 8.81 - 8.76 (m, 2H), 8.48 - 8.45 (m, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 5.16 - 5.13 (m, 2H), 3.86 - 3.83 (m, 4H), 3.82 - 3.71 (m, 3H), 2.84 - 2.82 (m, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 4H).
B-24	19.29%/98.42%	C30H28F2N6O2 542.22/543.2 (M+1)	δ 9.10 - 9.05 (m, 1H), 8.76 - 8.72 (m, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 2H), 8.31 - 8.25 (m, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.73 - 6.70 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 - 3.64 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 4H).
B-25	46%/99.63%	C22H21F2N7O 437.18/438.25 (M+1)	δ 9.20 - 9.18 (m, 1H), 8.52 - 8.48 (m, 1H), 8.48 - 8.46 (m, 1H), 8.25 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 3.8 Hz, 3H), 8.19 - 8.16 (m, 1H), 6.89 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.87 (m, 3H), 3.75 - 3.54 (m, 4H), 2.48 - 2.48 (m, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 4H).
B-26	20.23%/98.09%	C21H18F2N6O 408.15/409.2 (M+1)	δ 14.31 - 14.09 (m, 1H), 8.72 - 8.49 (m, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 2H), 8.13 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 6.85 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.52 (m, 4H), 2.12 - 2.03 (m, 4H).
B-27	41.4%/99.71%	C20H16F3N3O3 403.11/402.3 (M-1)	δ 13.33 - 13.17 (m, 1H), 8.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.26 - 8.16 (m, 3H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 6.89 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.48 (m, 4H), 2.16 - 2.01 (m, 4H).
B-28	12.20%/98.34%	C21H21N7O 387.18/386.25 (M+1)	δ 14.74 - 14.42 (m, 1H), 9.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.63 - 8.59 (m, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 - 8.27 (m, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 1H), 3.71 - 3.52 (m, 1H), 3.12 - 5 (m, 2H), 1.83 - 1.48 (m, 4H), 1.24 - 1.12 (m, 1H), 0.98 - 0.72 (m, 3H).
B-29	5.7%/94.4%	C20H21N7O 375.18/376.2 (M+1)	δ 9.18 - 9.15 (m, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 1H), 8.15 - 8.13 (m, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 6.15 - 6.11 (m, 2H), 4.42 - 4.20 (m, 1H), 3.07 - 2.88 (m, 2H), 1.84 - 1.50 (m, 4H), 1.33 - 1.09 (m, 2H), 1.02 - 0.76 (m, 3H).
B-30	88%/98.99%	C22H24N6O2 404.20/405.2 (M+1)	δ 8.75 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 2H), 8.53 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.85 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.23 (m, 1H), 3.98 (dd, J= 8.9, 6.9 Hz, 2H), 3.73 - 3.56 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.20 - 3 (m, 2H), 1.80 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.25 - 1.11 (m, 1H), 0.98 - 0.69 (m, 3H).
B-31	%/97.66%	C22H21F2N7O 437.18/438.25 (M+1)	δ 9.39 - 9.36 (m, 1H), 8.66 - 8.62 (m, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.31 - 8.25 (m, 3H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 3H), 3.77 - 3.50 (m, 4H), 2.33 - 2.31 (m, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 4H).
B-32	55.44%/99.75%	C ₂₂H ₂₁F ₂N ₃O ₃413.16/414.20 (M+1)	δ 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.16 (m, 3H), 8.16 - 8.12 (m, 2H), 6.88 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 2H), 3.78 - 3.50 (m, 4H), 2.12 - 2.03 (m, 4H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
B-33	57%/92.93%	C22H22N6O 386.19/387.2 (M+1)	δ 14.55 - 14.06 (m, 1H), 8.69 - 8.62 (m, 1H), 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.02 (m, 6H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 4.45 - 4.19 (m, 1H), 3.79 - 3.37 (m, 1H), 3.19 - 3 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 1H), 0.97 - 0.70 (m, 3H).
B-34	58%/97.61%	C20H17F2N7O 409.15/410.05 (M+1)	δ 14.32 - 14.21 (m, 1H), 9.14 - 9.12 (m, 1H), 9.08 - 8.96 (m, 1H), 8.75 - 8.72 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.55 - 8.53 (m, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 1H), 6.89 - 8.87 (m, 1H), 3.84 - 3.52 (m, 4H), 2.18 - 2.02 (m, 4H).
B-35	69%/95.07%	C21H21N7O 387.18/388.10 (M+1)	δ 14.85 - 13.50 (m, 1H), 9.13 (br s, 1H), 9.02 - 8.96 (m, 1H), 8.60 (br s, 2H), 8.54 - 8.42 (m, 2H), 8.17 (br s, 1H), 6.88 (br s, 1H), 4.47 - 4.26 (m, 1H), 3.73 - 3.55 (m, 1H), 3.11 - 2.79 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 1H), 1.01 - 0.71 (m, 3H)
B-36	47%/95.58%	C21H18F2N6O 408.15/409.2 (M+1)	δ 14.35 - 14.07 (m, 1H), 8.75 - 8.60 (m, 1H), 8.57 - 8.52 (m, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.25 - 8.22 (m, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 3.72 - 3.56 (m, 4H), 2.14 - 2.05 (m, 4H).
B-37	50%/96.21%	C22H22N6O 386.19/387.2 (M+1)	δ 14.18 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14-7.87 (m, 4H), 7.67-7.63 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.33 (brs, 1H), 3.58 (brs, 1H), 2.96 (brs, 1H), 1.98-1.78 (m, 1H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 1H), 0.89-0.85 (m, 3H),
B-38	25.5%/97.31%	C22H23N7O 401.20/402.05 (M+1)	δ 14.8 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.64-8.11 (m, 6H), 6.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.59-3.16 (m, 3H), 1.58 (brs, 2H), 1.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 0.96-0.80 (m, 7H).
B-39	7.8%/99.05%	C20H19N7O 389.16/390.05 (M+1)	δ 14.7 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26-8.19 (m, 3H), 6.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H ), 5.40-4.80 (m, 1H), 3.56 (brs, 2H), 3.16-3.12 (m, 3H), 1.85 (brs, 2H), 1.46 (brs, 2H).
B-40	53.8 %/92.90%	C ₂₁H ₂₁N ₇O ₂403.18/404.15 (M+1)	δ 14.8 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28-8.18 (m, 5H), 6.93-6.90 (m, 1H ), 3.99-3.75 (m, 1H), 3.43-3.11 (m, 3H), 1.87-1.46 (m, 3H).
B-41	4.96%/99.71%	C20H19N7O 373.17/374.00 (M+1)	δ 14.61 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.62-8.52 (m, 2H), 8.33-8.23 (m, 4H), 6.91 (d, J = 4 Hz, 1H ), 3.73-3.47 (m, 3H), 3.18-3.04 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.10-0.97 (m, 3H).
B-42	31.7%/96.07%	C21H21N7O 387.18/388.40 (M+1)	δ 14.8 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.70-8.53 (m, 2H), 8.36-8.11 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.13 (s, 2H), 0.99 (s, 3H)
B-43	1.75%/99.92%	C19H17N7O2 375.14/376.00 (M+1)	δ 14.22 (brs, 1H), 9.30 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.62-8.55 (m, 2H), 8.34-8.23 (m, 4H), 6.91 (d, J = 4 Hz, 1H ), 5.03-4.95 (m, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H), 3.72-3.57 (m, 4H), 2.0-1.79 (m, 2H).
B-44	35%/94.13%	C20H19N7O2 389.16/390.05 (M+1)	δ 14.22 (brs, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.29-8.32 (m, 2H), 8.28-8.23 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 5.03 (d, J = 4 Hz, 1H ), 4.36-4.26 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 4H), 2.49-1.97 (m, 2H).
B-45	65.86% /95.58%	C ₁₉H ₁₆F ₂N ₈O 410.1/411.2 (M+1)	δ 15.04 (brs, 1 H), 9.62 (s, 2 H), 8.51 (d, J=2.00 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=3.75 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.00 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=3.75 Hz, 1 H), 3.58 - 3.76 (m, 4 H), 2.02 - 2.16 (m, 6 H).
B-46	44.30%/96.89%	C20H19N7O2 389.16/390.2 (M+1)	δ 9.29 - 9.22 (m, 1H), 8.56 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 8.50 - 8.38 (m, 1H), 8.30 - 8.18 (m, 4H), 6.90 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.21 (m, 1H), 3.95 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.41 (m, 4H), 1.09 (br s, 3H)
B-47	81%/ 97.20%	C21H21N7O2 403.45/404.2 (M+1)	δ 14.64 (brs, 1H), 9.28 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.61-8.58 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30-8.21 (m, 4H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.42 (brs, 1H), 3.60-3.57 (m, 3H), 2.99 (s, 1H), 1.14-1.00 (m, 6H).
B-48	41%/47.55%	C19H19F2N7O 399.41/400.00 (M+1)	δ 11.29 (s, 1H), 9.60-9.47 (m, 1H), 8.80-8.51 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43-8.27 (m, 3H), 6.97-6.94 (m, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 2.08-2.0 (m, 4H)
B-49	7.1%/96.21%	C ₂₀H ₂₀N ₈O ₂404.17/405.2 (M+1)	δ 9.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.65 - 8.61 (m, 2H), 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 2H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 6.76 (s, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 3H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 1.12 - 1.04 (m, 3H)
B-50	76%/99.0%	C22H17F5N6O 476.41/475.0 (M-1)	δ = 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 4H), 8.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.49 (m, 4H), 2.16 - 2.00 (m, 4H).
B-51	36%/99.9%	C22H23F2N5O3 435.46/440.0 (M+1)	δ: 10.8 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 - 8.52 (d, J =2.1 Hz, 1H), 8.36 - 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 - 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 3.89 (bs, 2H), 3.56 (bs, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.73 (bs, 2H), 1.29 - 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
B-52	71%/99.4%	C23H22N6O 398.47/399.1 (M+1)	δ = 8.72 - 8.41 (m, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 3H), 8.13 - 7.99 (m, 3H), 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.41 (m, 4H), 1.37 (br s, 4H), 0.33 (s, 4H).
B-53	3.2%/94.2%	C22H19F2N5O 407.43/408.1 (M+1)	δ: 12.61 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 - 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.23 - 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 8.02 - 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.84 - 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 3.65 (brs, 4H), 2.08 (brs, 4H).
B-54	6.6%/95.1%	C21H19F2N7O 423.43 /424.1 (M+1)	δ/ppm 12.11 (s, 1H), 8.38 - 8.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.17 - 8.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.11 - 8.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.05 - 8.03 (m, 2H), 7.96 - 7.93 (m, 2H), 6.84 - 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 3.89 (bs, 2H), 3.58 (bs, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.73 (bs, 2H).
B-55	27.2%/98.8%	C21H21F2N5O3 429.43/430.1 (M+1)	δ: 10.13 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.87 - 6.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (q, 2H), 3.39 (bs, 2H), 3.33 (bs, 2H), 2.15 (bs, 2H), 1.73 (bs, 2H), 1.29 - 1.24 (t, 3H).
B-56	57.8%/92.7%	C22H21N7O 399.46/400.3 (M+1)	δ: 9.17 (s, 1H), 8.55 - 8.25 (m, 3H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.84 (brs, 2H), 8.70 - 8.40 (m, 2H), 0.85 (brs, 4H), 0.40 (brs, 4H).
B-57	23%/99.6%	C18H16F5N5O 413.35/414.1 (M+1)	δ/ppm 8.67 (s, 1H), 8.39 - 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 - 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.31 - 5.22 (m, 2H), 3.88 (b s, 2H), 3.57 (b s, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.73 (bs, 2H).
B-58	15%/98.3%	C24H24F2N6O 450.49/451.1 (M+1)	δ: 13.71 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13-8.11 (t, 2H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.63 (br s, 4H), 2.72 (s, 1H), 2.08 (br s, 4H), 1.33 (d, J = 9 Hz, 6H).
B-59	54%/90.2%	C19H17F6N5O 445.37/446.1 (M+1)	δ: 8.67 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.26 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.67 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.72-1.66 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 2H).
B-60	10%/98.6%	C23H23F2N7O2 467.48/468.2 (M+1)	δ/ppm 8.96 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 - 7.74 (dd, 1H,), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 6.76 - 6.75 (m, 1H), 3.86 - 3.83 (m, 4H), 3.66 - 3.62 (m, 4H), 2.13 - 2.09 (m, 2H), 1.88 (bs, 4H), 0.84 - 0.82 (m, 2H).
B-61	12.2%/97.8%	C21H18F2N6O 408.41/409.2 (M+1)	δ: 14.16 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.02 (m, 6H), 6.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.74 (s, 2H).
B-62	66%/95.5%	C19H21F2N5O2 389.41/390.1 (M+1)	δ: 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 9 Hz, 2H), 3.63 (br s, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.07 (br s, 4H).
B-63	68%/97.7%	n.a.	δ: 8.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63 (br s, 4H), 2.07 (br s, 4H). 1.29-1.22 (m, 2H), 0.55 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.41 (d, J = 6 Hz, 2H).
B-64	15%/99.2%	C23H22F2N6O 436.47/437.2 (M+1)	δ: 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 3H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.81 -2.74 (m, 3H), 2.07 (s, 4H), 1.35-1.27 (m, 4H), 1.17 (t, J = 6 Hz, 2H)
B-65	26%/98.0%	C21H20F3N5O3 447.42/448.2 (M+1)	δ = 8.75 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.04 (br s, 1H), 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.20 - 2.85 (m, 2H), 2.50 - 2.26 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 4H)
B-66	n.a./100%	C21H20F3N5O3 447.42/448.1 (M+1)	δ: 10.16 (s, 1H), 8.71 - 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.63 - 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 - 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 - 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.86 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.54 (br s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.08 (br s, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.29 (m, 3H).
B-67	6%/99.6%	C25H25F2N7O2 493.52/492.1 (M-1)	δ ppm 12.81 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 - 8.14 (m, 1H), 8.09 - 8.07 (m, 3H,), 7.98 - 7.95 (m, 2H), 6.84 - 6.82 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 8H), 3.39 (m, 4H), 2.07 - 2.03 (m, 4H).
B-69	60%/99.0%	C22H25N5O3 407.47/408.2 (M+1)	δ = 10.15 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.14 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 - 3.45 (m, 1H), 3.15 - 2.60 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.77 - 1.54 (m, 1H), 1.42 (ddd, J = 3.6, 6.8, 10.0 Hz, 2H), 1.34 - 1.01 (m, 3H), 1.00 - 0.73 (m, 3H).
B-70	61%/99.0%	C22H25N5O3 407.47/408.2 (M+1)	δ = 10.14 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 6.85 (br s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (br s, 1H), 3.12 - 2.57 (m, 2H), 1.85 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.54 (m, 1H), 1.43 (br s, 2H), 1.34 - 1.03 (m, 3H), 0.77 - 0.73 (m, 3H).
B-71	17%/97.6%	C21H19F2N7O 423.43/424.2 (M+1)	δ/ppm 12.06 (s, 1H), 8.43 - 8.39 (m, 2H), 8.23 - 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 - 8.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.59 (m, 3H), 6.83 - 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.64 (s, 4H), 2.08 - 2.06 (d, J = 5.4 Hz, 4H).
B-72	10.6%/98.3%	C24H22F2N6O 448.48/449.2 (M+1)	1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 13.7 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (d, J =11.4 Hz, 3H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 3 Hz, 1H), 3.65 (brs, 4H), 2.08 (s, 4H), 1.24 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6 Hz, 3H).
B-73	15.6%/92.0%	C23H23F2N7O 451.48/452.2 (M+1)	δ/ppm 8.43 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 - 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 1H), 7.94 - 7.78 (m, 2H), 7.67 - 7.54 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 3.65 (s, 4H), 2.99 (s, 6H), 2.07 - 2.06 (d, J = 4.5 Hz, 4H).
B-74	15.6/91.6%	C22H20F2N6O 422.44/423.1 (M+1)	δ: 13.7 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.65 (brs, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.08 (brs, 4H).
B-75	n.a./99.6%	C22H21F2N5O3 441.44/442.2 (M+1)	δ: 8.90 (s, 1H), 8.42-8.36 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.24 - 8.23 (m, 1H), 8.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.06 (brs, 2H), 2.13 (brs, 2H), 0.94 (brs, 3H);
B-76	n.a./99.9%	C22H21F2N5O3 441.44/442.2 (M+1)	δ: 8.90 (s, 1H), 8.42-8.36 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.24-8.23 (m, 1H), 8.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.06 (brs, 2H), 2.13 (brs, 2H), 0.94 (brs, 3H);
B-77	5.7%/96.0%	C23H23F2N7O 451.48/452.2 (M+1)	δ: ppm 12.56 (s, 1H), 8.46 - 7.54 (m, 7H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 3.64 (s, 4H), 2.99 (s, 6H), 2.07 - 2.06 (d, J = 4.5 Hz, 4H).
B-78	2.8%/97.2%	C21H19F2N7O 423.43/422.1 (M-1)	d: ppm 12.11 (s, 1H), 8.44 - 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.11 - 8.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 4H), 6.84 - 6.82 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 3.65 (s, 4H), 2.08 (s, 4H).
B-79	23.9%/94.6%	C23H25F2N5O3 457.48/458.1 (M+1)	d: ppm 9.87 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 - 8.05 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 2.07 (s, 4H), 1.49 (s, 9H).
B-80	n.a./99.8%	C22H20F3N5O3 459.43/460.1 (M+1)	δ: 8.89 (s, 1H), 8.39-8.35 (m, 2H), 8.27-8.24 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J = Hz, 1H), 6.86 (d, J = Hz, 1H), 4.50 (t, J = Hz, 2H), 4.24 (t, J = Hz, 2H), 3.09 (brs, 2H), 2.01 -1.98 (m, 1H), 1.72 - 1.52 (m, 3H), 1.29 - 1.25 (m, 3H);
B-81	n.a./99.2%	C22H20F3N5O3 459.43/460.2 (M+1)	δ: 8.89 (s, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 2H), 8.27-8.24 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J = Hz, 1H), 6.86 (d, J = Hz, 1H), 4.50 (J = Hz, 2H), 4.24 (t, J= Hz, 2H), 3.09 (brs, 2H), 2.01-1.98 (1H), 1.72-1.52 (m, 3H), 1.29-1.25 (m, 3H
B-82	55.2%/98.6%	C20H19F2N5O3 415.4/416.2 (M+2)	δ: 10.16 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.89 (brs, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (brs, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.73 (brs, 2H);
B-83	47%/95.2%	C22H25N5O3 407.47/408.2 (M+1)	δ: 10.16 (s, 1H), 8.71 (bd, 1H), 5.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.87 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.09 (br s, 2H), 2.67 (bs, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.29 (m, 3H). ESI-MS (m/z) C22H25N5O3計算值：407.47
B-84	48%/97.5%	C21H20F3N5O3 447.42/448.2 (M+1)	δ: 10.16 (s, 1H), 8.71 (bd, 1H), 5.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.87 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.09 (br s, 2H), 2.67 (bs, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.29 (m, 3H).
B-85	31.5%/98.9%	C22H23F2N5O3 443.46/441.0 (M+1)	δ/ppm 9.01 - 9.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.60 - 8.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 2H), 8.25 - 8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.16 - 8.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.34 - 3.33 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.07 (s, 4H), 1.24 - 1.19 (m, 3H).
B-86	50.8%/97.6%	C20H18F2N6O2 412.40/413.2 (M+1)	δ (ppm): 8.50-8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 - 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.08 - 8.06 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.25 - 7.55 (m, 1H), 6.90 - 6.89 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.56 (s, 3H), 2.07 (s, 4H).
B-87	35.7%/98.4%	C21H19F2N5O 395.41/396.1 (M+1)	δ: 8.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.64 (brs, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.20 - 2.00 (m, 4H).
B-88	30%/97.6%	C22H23F2N5O3 443.46/444.1 (M+1)	δ: 10.07 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.97-4.89 (m, 1H), 3.65 (br s, 4H), 2.07 (br s, 4H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
B-89	28.8%/99.4%	C20H19F2N7O 411.42/412.3 (M+1)	δ: 9.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.8 Hz 1H), 8.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.6 (brs, 1H), 3.65 (brs, 4H), 2.85 (d, 3H). 2.07 (brs, 4H)
B-90	48.2%/96.0	C21H23F2N5O 399.45/400.2 (M+1)	δ: 8.44 (t, J = 10.8, 0.6 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz 1H), 8.05 (s, J = 3.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.828-4.735 (m, 4H), 2.15-1.92 (m, 9H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H).
B-91	30.6%/96.4%	C22H22F2N6O2 440.46/441.1 (M+1)	δ: 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.8 Hz 1H), 8.36 (m, 1H), 8.2 (m, 2H), 8.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.0 (t, J = 7.5, 2H), 3.5 (t, J = 8.1, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.1 (m, 4 H).
B-92	38%/90.8%	C23H21F2N7O2 465.47/466.1 (M+1)	δ/ppm 10.29 (s, 1H), 8.92-8.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.46 -8.45(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 - 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 - 8.07 (t, 2H), 6.88 -6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (s, 4H), 2.12 - 2.08 (m, 4H).
B-93	23%/94.7%	C22H21F2N5O2 425.44/426.1 (M+1)	δ/ppm 10.70 (s, 1H), 8.76 - 8.73 (q, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.44 -8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.24 - 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.10 - 8.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.86 -6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.64 (s, 4H), 2.07 (s, 4H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 4H).
B-94	66.3%/99.9%	C21H23F2N5O2 415.46/416.2 (M+1)	δ/ppm 8.49 (s, 1H), 8.44 - 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 - 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 - 7.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 8H).
B-95	57.6%/99.3%	C18H19F2N5O 359.38/360.1 (M+1)	δ: 8.44 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63 (brs, 4H), 2.07 (brs, 4H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
B-96	83.8%/99.1%	C22H23F2N5O3 443.46/444.2 (M+1)	δ: 9.32 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (brs, 4H), 2.07 (brs, 4H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
B-97	12.3%/99.7%	C23H23F2N7O2 467.48/468.2 (M+1)	δ: 9.34 (d, J = 1.8, 1H), 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.64 (brs, 4H), 3.5 (m, 4H). 2.07 (m, 4H)
B-98	3.8%/98.6%	C21H18F2N6O 408.41/409.2 (M+1)	δ: 9.41 (s, 1H), 8.46 - 8.45 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 - 8.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 2H), 8.07 -8.04 (m, 2H), 6.86-6.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 4H), 2.08 (s, 4H).
B-99	59%/96.5%	C19H17F2N7O 397.39/398.2 (M+1)	δ/ppm 8.72 - 8.70 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.50-8.49 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.33 - 7.31 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.88-6.87 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 3.64 (s, 4H), 2.08 (s, 4H).
B-100	41.7%/95.7%	C19H20F3N5O 391.40 /392.2 (M+1)	δ: 8.67 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.1Hz 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 2.97 (s, 1H). 1.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 1.62 (s, 1H), 1.46 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.16 (dd, J = 13.8, 12.4 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 20.1 Hz, 3H).
B-101	52.1%/99.3%	C22H19F2N5O 407.43/408.2 (M+1)	δ: 8.58(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 4H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.65 (brs, 4H), 2.08 (brs, 4H).
B-102	23.5%/97.5%	C21H21F2N7O 425.44/426.1 (M+1)	δ: 9.3 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.0 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.6, 1H), 3.65 (brs, 4H), 3.33 (s, 6H). 2.05 (m, 4H)
B-103	27.9%/94.9%	C21H19F2N5O 395.41/396.2 (M+1)	δ: 9.05 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.5 Hz 1H), 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 6.83 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.64 (brs, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (m, 4H).
B-104	91.2%/98.2%	C19H17F2N5O2 385.38/386.2 (M+1)	δ: 9.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.22 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 6.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.64 (brs, 4H), 2.08 (m, 4H).
B-105	63.6%/96.9%	C19H15F2N5O 367.36/368.2 (M+1)	δ: 9.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.5 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.27 (m, 2H), 6.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.64 (brs, 4H), 2.08 (m, 4H).
B-106	n.a./98.1%	C23H20F2N4O3 438.44/439.2 (M+1)	δ: 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.5, 1H), 8.106 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.64 (brs, 4H), 2.82 (s, 4H), 2.08 (brs, 4H).
B-107	19.5%/97.4%	C21H18F2N6O 408.41/409.1 (M+1)	δ: 9.31 (bs, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 - 8.13 (m, 3H), 9.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.65 (br s, 4H), 2.08 (br s, 4H).
B-108	39.3%/94.4%	C22H25N7O 403.39/404.2 (M+1)	δ: 9.3 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.8 Hz 1H), 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.34 (brs, 1H), 3.62 (brs, 1H), 3.07 (s, 6H). 1.63 (m, 5H), 1.15 (m, 2H), 0.86 (m, 3H)
B-109	69.1%/99.4%	C22H21F2N5O3 391.39/392.1 (M+1)	δ: 13.47 (brs, 1H), 8.51 (m, 2H), 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.22 (m, 2H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.64 (brs, 4H), 2.06 (m, 4H).
B-110	33.6%/99.6%	C22H21F2N5O3 441.44/442.1 (M+1)	δ: 8.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.9-8.36 (m, 2H), 8.27-8.23 (m, 2H), 8.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.1 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 8.1, 2H), 3.03 (brs, 1H), 2.6-2.12 (m, 6H), 0.95(brs, 3H).
B-112	30.5%/99.9%	C19H16F2N6OS 414.43/415.0 (M+1)	δ: 14.16 (brs, 1H), 8.51 (d, J = 2.1, 2H), 8.26 (m, 2H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.65 (brs, 4H), 2.08 (m, 4H).
B-113	27.9%/99.5%	C23H25N5O3 419.49/420.4 (M+1)	δ: 8.9 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.4-8.34 (m, 2H), 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 8.1, 2H), 3.64 (brs, 1H), 3.05 (brs, 1H), 1.84-1.83 (m, 1 H), 1.64 (s, 1H), 1.42-1.35 (m, 3H), 1.23-1.064 (m, 4H), 0.91-0.74 (m, 3H).
B-114	54.4%/99.5%	C22H20F3N5O3 459.43/460.2 (M+1)	δ: 8.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.4-8.36 (m, 2H), 8.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 8.1, 2H), 3.6 (brs, 1H), 3.08 (brs, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.73-1.56 (m, 3H).
B-115	62.6%/92.4%	C21H19F2N5O3 427.41/428.1 (M+1)	δ: 8.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.4-8.36 (m, 2H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.1 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 8.1, 2H), 3.85 (brs, 2H), 3.71 (brs, 2H), 2.17-208 (m, 2H), 1.73(brs, 2H).
B-116	55.2%/97.7	C18H16F2N4O2S 390.41/391.1 (M+1)	δ: 8.5 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.85 (brs, 1H), 7.8 (d, J = 1.2, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.86 (d, J = 3.6, 1H), 3.64 (brs, 4H), 2.06 (m, 4H).
B-117	84.5%/95.9%	C18H15F2N3O3S 391.39/392.1 (M+1)	δ: 12.9 (brs, 1H), 8.5 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.1, 1H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.63 (brs, 4H), 2.05 (m, 4H).
B-118	84%/91.1%	C18H15F2N3O3S 391.39/392.1 (M+1)	δ: 13.07 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.63 (br s, 4H), 2.08 (br s, 4H).
B-119	60%/98.4%	C19H16F2N6OS 414.43/415.1 (M+1)	δ: 14.21 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 8.28-8.24 (m, 2H), 7.53 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.65 (br s, 4H), 2.1-2.03 (br m, 4H).
B-120	30.9%99.7%	C20H18F2N6O 396.40/398.1 (M+1)	δ: 9.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.8 Hz 1H), 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.65 (brs, 4H), 2.1 (brs, 4H).
B-121	81.8%/94.2%	C18H16F2N4O2S 390.41/391.1 (M+1)	δ: 8.52 (s, 1H), 8.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.63 (br s, 4H), 2.08 (br s, 4H),
B-122	70%/97.1%	C18H14F2N4OS 372.39/373.1 (M+1)	δ: 8.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.64 (br s, 4H), 2.08 (br s, 4H).
B-123	48.3%/98.0%	C19H16F2N6OS 414.43/415.3(M+1)	δ: 14.24 (brs, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.1 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.64 (brs, 4H), 2.08 (m, 4H).
B-124	85.4%/98.5%	C18H16F2N4O2S 390.41/391.2 (M+1)	δ: 8.47 (d, J = 2.1, 1H), 8.4 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.11 (brs, 1H), 8.01 (d, J = 3.6, 1H), 7.59 (brs, 1H), 6.82 (d, J = 3.6, 1 H), 3.64 (brs, 4 H), 2.07 (m, 4H).
B-125	58.0%/99.5%	C18H14F2N4OS 372.39/373.1 (M+1)	δ: 8.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.5 Hz 1H), 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.64 (brs, 4H), 2.1 (m, 4H).
B-128	n.a./95.9%	C24H29N5O3 435.53/436.3 (M+1)	δ = 10.06 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.93 (td, J = 6.4, 12.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.15 (m, 1H), 3.77 - 3.52 (m, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.23 - 1.08 (m, 3H), 1.00 - 0.57 (m, 3H).
B-129	39%/99.9%	C24H29N5O3 435.53/436.2 (M+1)	δ = 10.06 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.09 - 4.80 (m, 1H), 4.55 - 4.10 (m, 1H), 3.98 - 3.43 (m, 1H), 3.13 - 2.74 (m, 1H), 1.86 (br dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H), 1.74 - 1.56 (m, 1H), 1.52 - 1.36 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.25 - 1.09 (m, 3H), 1.08 - 0.48 (m, 3H).
B-130	74%/99%	C19H18F3N5O 389.38/390.1 (M+1)	δ = 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.67 - 4.36 (m, 1H), 3.77 - 3.57 (m, 1H), 3.19 - 2.91 (m, 2H), 2.67 (br dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.78 - 1.48 (m, 3H).
B-131	32%/99%	C20H23N5O 349.44/350.1 (M+1)	δ = 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.50 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.63 (br s, 1H), 4.65 - 3.95 (m, 1H), 3.92 - 3.41 (m, 1H), 3.12 - 2.69 (m, 1H), 1.85 (br dd, J = 3.2, 10.8 Hz, 1H), 1.79 - 1.56 (m, 1H), 1.55 - 1.39 (m, 2H), 1.32 - 1.02 (m, 3H), 1.01 - 0.62 (m, 3H).
B-132	43%/99%	C23H27N5O3 421.50/422.2 (M+1)	δ = 10.13 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.25 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 - 3.51 (m, 1H), 3.16 - 2.70 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.55 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.36 - 1.07 (m, 6H), 1.04 - 0.63 (m, 3H).
B-133	51%/99%	C23H27N5O3 421.50/422.1 (M+1)	δ = 10.12 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.24 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.40 (m, 1H), 3.14 - 2.57 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 - 0.99 (m, 3H), 0.98 - 0.56 (m, 3H).
B-134	29%/99%	C24H27N5O2 417.51/418.2 (M+1)	δ = 10.67 (br s, 1H), 8.75 (dd, J = 2.0, 10.4 Hz, 2H), 8.65 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 - 8.29 (m, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.02 - 6.68 (m, 1H), 4.54 - 4.14 (m, 1H), 3.74 - 3.51 (m, 1H), 3.09 - 2.75 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 1.27 - 1.01 (m, 3H), 0.89 - 0.73 (m, 7H).
B-135		C24H27N5O2 417.51/418.1 (M+1)	δ = 10.68 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 2.0, 10.4 Hz, 2H), 8.68 - 8.63 (m, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.05 (m, 1H), 3.89 - 3.48 (m, 1H), 3.14 - 2.65 (m, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.55 (m, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 1.34 - 1.06 (m, 3H), 0.83 (br s, 7H).
B-136	38%/98%	C20H23N5O 349.44/350.1 (M+1)	δ = 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.52 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.79 - 5.58 (m, 1H), 4.55 - 4.03 (m, 1H), 3.61 (br s, 1H), 3.08 - 2.61 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.53 (m, 1H), 1.41 (td, J = 3.6, 6.8 Hz, 2H), 1.32 - 1.03 (m, 3H), 1.00 - 0.73 (m, 3H).
B-137	38%/99%	C22H22N6O2 402.46/403.1 (M+1)	δ = 14.26 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.26 - 8.16 (m, 3H), 8.15 - 8.01 (m, 3H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.69 - 3.94 (m, 1H), 3.70 - 3.43 (m, 1H), 3.26 - 2.99 (m, 2H), 1.88 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.40 (m, 3H), 1.30 - 0.88 (m, 3H).
B-138	92%/99.6%	C22H22N6O2 402.46/403.1	δ = 14.73 - 13.64 (m, 1H), 8.81 - 8.36 (m, 2H), 8.31 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15 - 7.99 (m, 3H), 6.84 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.19 - 3.98 (m, 1H), 3.78 - 3.34 (m, 6H), 2.08 - 1.85 (m, 2H), 1.21 - 0.96 (m, 3H).
B-139	64%/99.1%	C24H22F2N6O 448.48/449.1 (M+1)	δ = 8.46 - 8.38 (m, 2H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 2.20 - 1.96 (m, 5H), 1.09 - 1.01 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 2H).
B-140	58%/99%	C24H27N7O2 445.53/446.2 (M+1)	δ = 8.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 - 8.04 (m, 3H), 7.80 (dd, J = 2.4, 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.95 (br dd, J = 3.6, 8.4 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.52 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.72 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 1H), 0.87 (br d, J = 6.4 Hz, 3H).
B-141	30%/99%	C22H22N6O2 402.46/403.2 (M+1)	δ = 14.25 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.31 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.08 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.24 - 3.96 (m, 1H), 3.81 - 3.35 (m, 6H), 2.10 - 1.86 (m, 2H), 1.25 - 1.03 (m, 3H).
B-142	46%/99%	C22H25N5O4 423.47/424.1 (M+1)	δ = 10.12 (br s, 1H), 8.78 - 8.58 (m, 2H), 8.51 (br d, J = 10.0 Hz, 2H), 8.31 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 1H), 3.79 - 3.34 (m, 6H), 2.09 - 1.87 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 - 0.99 (m, 3H).
B-143	41%/99%	C22H25N5O4 423.47/424.1 (M+1)	δ = 10.12 (s, 1H), 8.80 - 8.55 (m, 2H), 8.55 - 8.44 (m, 2H), 8.31 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (br d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.85 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.79 - 3.35 (m, 6H), 2.09 - 1.88 (m, 2H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 - 1.00 (m, 3H).
B-144	37%/99.2%	C22H22N6O2 402.46/403.1 (M+1)	δ = 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 2H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.45 - 3.88 (m, 1H), 3.76 - 3.11 (m, 3H), 2.66 - 2.44 (m, 1H), 1.59 (br s, 4H), 1.22 (s, 3H).
B-145	58%/100%	C18H16F5N5O 413.35/414.2 (M+1)	δ = 8.67 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.64 (br s, 4H), 2.13 - 2.01 (m, 4H)
B-146	54%/99%	C23H23F2N7O2 467.48/468.1 (M+1)	δ = 8.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.4, 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.53 (m, 8H), 3.52 - 3.48 (m, 4H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.75 (br s, 2H).
B-147	71%/97%	C23H23F2N7O2 467.48/468.1 (M+1)	δ = 8.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.4, 7.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.54 (m, 8H), 3.52 - 3.47 (m, 4H), 2.14 - 2.03 (m, 4H).
B-148	20%/96%	C21H22F2N6O2 428.44/429.2 (M+1)	δ = 8.76 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.65 (br d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.97 (s, 6H), 2.14 - 2.00 (m, 4H).
B-149	27%/96%	C23H24F2N6O2 454.48/455.2 (M+1)	δ = 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 - 8.58 (m, 2H), 8.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 4H), 3.41 (br t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.08 (br d, J = 5.6 Hz, 4H), 1.88 (br s, 4H).
B-150	17%/99.3%	C24H25F2N7O2 481.51/482.2 (M+1)	δ = 9.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.08 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 3.2, 11.6 Hz, 1H), 3.74 (br dd, J = 2.0, 13.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 4H), 3.55 - 3.55 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
B-151	17%/99.8%	C24H25F2N7O2 481.51/482.1 (M+1)	δ = 9.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H), 3.72 (br d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 4H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
B-152	53%/99.3%	C23H25F2N5O 425.48/426.2 (M+1)	δ = 8.60 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.26 (m, 1H), 8.25 - 8.24 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.78 - 3.44 (m, 4H), 2.56 (br s, 4H), 2.09 (br d, J = 5.2 Hz, 4H), 1.73 (br s, 4H).
B-153	24%/99.4%	C25H25F2N7O2 493.52/494.2 (M+1)	δ = 9.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.43 (br s, 2H), 4.20 - 3.78 (m, 2H), 3.73 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.69 - 3.41 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 2.4, 12.4 Hz, 2H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 4H), 1.78 - 1.67 (m, 2H).
B-154	29%/99.8%	C25H25F2N7O2 493.52/494.2 (M+1)	δ = 9.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.43 (br s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.72 - 3.43 (m, 4H), 3.16 (dd, J = 2.0, 12.4 Hz, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 4H), 1.90 - 1.76 (m, 4H).
B-155	44%/99%	C23H24N6O 400.49/401.1 (M+1)	δ = 14.25 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.08 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.36 (m, 4H), 1.35 (br s, 4H), 0.97 (s, 6H).
B-156	29%/99.3%	C24H25F2N7O2 481.51/482.2 (M+1)	δ = 9.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.6, 9.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.76 (br s, 8H), 3.67 - 3.49 (m, 4H), 2.14 - 2.01 (m, 4H), 1.93 (quin, J = 5.6 Hz, 2H).
B-157	26%/99.0%	C21H18N6O 370.42/371.2 (M+1)	δ = 14.72 - 13.87 (m, 1H), 8.84 - 8.36 (m, 2H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 2H), 8.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.08 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.18 - 3.94 (m, 1H), 3.89 - 3.68 (m, 1H), 3.43 (br d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.79 - 1.49 (m, 2H), 0.75 - 0.58 (m, 1H), 0.14 (q, J = 4.4 Hz, 1H).
B-158	25%/99%	C23H22N6O 398.47/399.2 (M+1)	δ = 14.52 - 14.00 (m, 1H), 8.78 - 8.41 (m, 2H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.08 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.63 (m, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 3.25 (br s, 1H), 2.66 (br dd, J = 2.8, 4.8 Hz, 2H), 1.88 - 1.65 (m, 3H), 1.60 - 1.31 (m, 3H).
B-159	47%/98.6%	C26H29F2N7O2 509.56/510.2 (M+1)	δ = 9.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.80 (td, J = 4.0, 12.8 Hz, 2H), 3.76 - 3.36 (m, 4H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.15 - 2.00 (m, 4H), 1.74 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.13 (s, 3H).
B-160	77%/99%	C24H21ClF2N6O2 498.92/499.3 (M+1)	δ = 10.18 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.77 - 3.56 (m, 4H), 2.08 (br d, J = 2.9 Hz, 4H).
B-161	40%/99%	C24H22F2N6O2 464.48/465.3 (M+1)	δ = 10.04 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 2.4, 4.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 - 3.57 (m, 4H), 2.15 - 2.07 (m, 4H).
B-162	71%/99%	C18H17F2N5O 357.37/358.2 (M+1)	δ = 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.0, 5.0 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.65 (m, 2H), 4.06 - 3.76 (m, 2H), 3.70 - 3.46 (m, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 1.73 (br s, 2H)
B-163	41%/99.7%	C24H25F2N7O2 481.51/482.2 (M+1)	δ = 9.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.00 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.81 - 3.40 (m, 6H), 3.02 (dt, J = 3.2, 12.0 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 10.4, 12.4 Hz, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 4H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
B-164	30.5%/99.2%	C24H23F2N7O2 479.49/480.1 (M+1)	δ = 8.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.63 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 2H), 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 2.0, 5.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 - 3.41 (m, 4H), 2.20 - 1.96 (m, 4H).
B-165	40.4%/98.6%	C21H21F2N5O2 413.43/414.1 (M+1)	δ = 8.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.54 - 8.44 (m, 2H), 8.28 - 8.23 (m, 2H), 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.0, 5.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 - 3.43 (m, 4H), 2.17 - 1.99 (m, 4H), 1.93 (s, 3H).
B-166	28%/99.9%	C25H27F2N7O2 495.54/496.2 (M+1)	δ = 9.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.65 (br d, J = 1.2 Hz, 4H), 3.43 (tt, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 4H), 1.93 (td, J = 4.4, 8.5 Hz, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 2H).
B-167	27%/99.9%	C25H27F2N7O2 495.54/496.3 (M+1)	δ = 9.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.74 - 3.51 (m, 4H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.17 - 1.98 (m, 4H), 1.22 (s, 6H).
B-168	63%/99%	C22H17F5N6O 476.14/477.1 (M+1)	δ = 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 2H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.50 (m, 4H), 2.20 - 1.96 (m, 4H).
B-169	31%/99%	C24H24F2N4O2 438.48/439.3 (M+1)	δ = 9.97 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.63 (br dd, J = 2.0, 5.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.65 (br d, J = 4.0 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 6H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H)
B-170	30%/95%	C24H21F3N6O2 482.47/483.3 (M+1)	δ = 10.21 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.74 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.51 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 - 3.56 (m, 4H), 2.15 - 2.03 (m, 4H).
B-171	46%/99%	C24H26F2N6O2 468.51/469.1 (M+1)	δ = 10.98 (s, 1H), 9.15 - 9.02 (m, 1H), 8.98 - 8.86 (m, 2H), 8.84 - 8.69 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 - 8.04 (m, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 1H), 3.77 - 3.49 (m, 4H), 3.33 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.20 - 1.98 (m, 6H), 1.92 - 1.85 (m, 2H).
B-172	66%/99%	C21H19F2N3O3 399.40/400.2 (M+1)	δ = 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 3H), 8.16 - 8.11 (m, 2H), 6.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 - 3.49 (m, 4H), 2.17 - 2.02 (m, 4H)
B-173	24%/97.5%	C24H25F2N7O2 481.51/482.2 (M+1)	δ = 9.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.99 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 3.80 - 3.50 (m, 6H), 3.02 (dt, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 10.4, 12.6 Hz, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 4H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
B-174	21%/99.9%	C25H27F2N7O2 495.54/496.2 (M+1)	δ = 9.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.77 (td, J = 4.1, 12.8 Hz, 2H), 3.65 (br d, J = 1.6 Hz, 4H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.17 - 2.00 (m, 4H), 1.54 (br d, J = 4.4 Hz, 4H), 1.16 (s, 3H).
B-175	48%/99%	C25H27F2N5O2 467.52/468.3 (M+1)	δ = 10.30 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.71 - 8.67 (m, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.41 (m, 4H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.22 - 1.96 (m, 4H), 1.92 - 1.71 (m, 4H), 1.66 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.52 - 1.35 (m, 2H), 1.35 - 1.07 (m, 3H).
B-176	58%/99%	C21H20N6O2 388.43/389.1 (M+1)	δ = 14.28 (br s, 1H), 8.60 - 8.35 (m, 2H), 8.23 - 8.16 (m, 3H), 8.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.07 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.61 - 4.04 (m, 1H), 3.97 - 3.71 (m, 1H), 3.70 - 3.37 (m, 3H), 3.24 - 2.69 (m, 2H), 1.08 (br s, 3H).
B-177	66.8%/99%	C23H25F2N5O 425.48/426.3 (M+1)	δ = 9.06 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.76 - 3.19 (m, 4H), 2.55 (br s, 4H), 2.07 (br s, 4H), 1.73 (br t, J = 3.2 Hz, 4H).
B-178	67%/99%	C24H23F2N7O2 479.49/480.2 (M+1)	δ = 9.01 (br s, 1H), 8.74 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 - 3.41 (m, 4H), 2.22 - 1.91 (m, 4H).
B-179	63%/99%	C22H25N5O4 423.47/424.2 (M+1)	δ = 9.03 (br s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.38 (br d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.14 - 4.76 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 - 3.63 (m, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.18 - 2.83 (m, 1H), 1.93 - 1.59 (m, 2H), 1.55 - 1.33 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
B-180	20%/99%	C22H25N5O4 423.47/424.2 (M+1)	δ = 9.02 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.17 - 4.71 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 - 3.65 (m, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 3H), 3.13 - 2.83 (m, 1H), 2.00 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.33 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
B-181	62%/99%	C21H20N6O2 388.43/389.1 (M+1)	δ = 14.28 (br s, 1H), 8.60 - 8.47 (m, 2H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.00 (m, 1H), 3.93 - 3.72 (m, 1H), 3.69 - 3.39 (m, 3H), 3.24 - 2.72 (m, 2H), 1.08 (br s, 3H).
B-182	47%/98%	C21H20N6O2 388.43/389.1 (M+1)	δ = 14.49 - 14.00 (m, 1H), 8.67 - 8.44 (m, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 - 8.16 (m, 3H), 8.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.07 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.05 (m, 1H), 4.02 - 3.44 (m, 4H), 3.29 - 2.68 (m, 2H), 1.08 (br d, J = 3.2 Hz, 3H).
B-183	23%/98%	C25H28F2N6O2 482.54/483.3 (M+1)	δ = 10.37 (s, 1H), 8.89 - 8.65 (m, 3H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.54 (m, 4H), 2.86 (br d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.08 (br s, 4H), 1.92 (br t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.81 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H).
B-184	32 %/99%	C24H23F3N4O2 456.47/457.3 (M+1)	δ = 10.16 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.6, 10.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.45 (m, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.20 - 2.01 (m, 6H), 1.96 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H).
B-185	21%/99%	C23H21F3N4O2 442.44/443.2 (M+1)	δ = 10.65 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.47 (br dd, J = 2.0, 10.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.53 (m, 4H), 2.08 (br d, J = 5.2 Hz, 4H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
B-186	34%/99%	C23H23F2N5O2 439.47/440.3 (M+1)	δ = 9.32 - 8.89 (m, 1H), 8.73 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.66 - 8.48 (m, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 - 8.21 (m, 2H), 8.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.64 - 3.72 (m, 4H), 2.07 (br s, 4H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 0.71 - 0.68 (m, 4H)
B-187	54%/100%	C23H23F2N5O2 439.47/440.2 (M+1)	δ = 8.90 - 8.77 (m, 1H), 8.73 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.32 - 8.21 (m, 2H), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.53 (br d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.63 (br s, 4H), 2.08 (br d, J = 5.2 Hz, 4H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 0.73 (d, J = 6.0 Hz, 4H)
B-188	24%/97%	C23H21F4N5O2 475.45/476.2 (M+1)	δ = 10.60 (s, 1H), 8.79 (br d, J = 3.2 Hz, 2H), 8.74 - 8.70 (m, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.51 (m, 4H), 3.19 (m, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 4H), 2.15 - 2.02 (m, 4H).
B-189	32%/99%	C21H20N6O2 388.43/389.1 (M+1)	δ = 14.65 - 14.01 (m, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.13 (m, 1H), 4.08 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.38 (m, 4H), 1.20 - 0.94 (m, 3H).
B-190	25%/98%	C24H23ClF2N4O2 472.92/473.2 (M+1)	δ = 10.14 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.47 (m, 4H), 3.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 6H), 1.95 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.82 (br dd, J = 5.2, 9.2 Hz, 1H).
B-191	39%/98%	C23H21ClF2N4O2 458.89/459.2 (M+1)	δ = 10.62 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.51 (m, 5H), 2.07 (br s, 4H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 0.84 (br d, J = 5.9 Hz, 4H).
B-192	31%/99.6%	C21H17ClF2N6O 442.85/443.2 (M+1)	δ = 14.69 - 14.09 (m, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.60 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.65 (br s, 4H), 2.20 - 1.97 (m, 4H).
B-193	31%/99.6%	C21H17F3N6O 426.40/427.2 (M+1)	δ = 8.62 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.94 (td, J = 2.0, 10.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.66 (br s, 4H), 2.13 - 2.03 (m, 4H).
B-194	70%/99%	C21H18F2N6O 408.41/409.3 (M+1)	δ = 13.50 - 12.74 (m, 1H), 8.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.26 (m, 4H), 8.15 (dd, J = 2.0, 5.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.48 (m, 4H), 2.09 (br s, 4H).
B-195	66%/99%	C22H22N6O2 402.46/403.1 (M+1)	δ = 14.59 - 13.99 (m, 1H), 8.71 - 8.44 (m, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.19 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.15 (br s, 1H), 8.12 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.08 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.15 - 3.70 (m, 1H), 3.40 (br dd, J = 6.4, 13.2 Hz, 5H), 3.09 (br d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.93 - 1.42 (m, 4H).
B-196	27.3%/99%	C19H18F2N4O 356.38/357.2 (M+1)	δ = 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 - 8.19 (m, 2H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 6.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.43 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.18 - 1.96 (m, 4H).
B-197	69%/99%	C22H22N6O2 402.46/403.2 (M+1)	δ = 14.62 - 13.89 (m, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.15 (br s, 1H), 8.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.17 - 3.70 (m, 1H), 3.55 - 3.34 (m, 5H), 3.21 - 2.98 (m, 2H), 1.94 - 1.42 (m, 4H).
B-198	16%/98%	C21H21F2N5O2 413.43/414.3 (M+1)	δ = 9.12 - 8.93 (m, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 2H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.84 - 3.47 (m, 4H), 2.15 - 2.00 (m, 4H), 1.89 (s, 3H).
B-199	93%/98%	C23H22F2N4O2 424.45/425.3 (M+1)	δ = 10.43 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.65 (m, 4H), 2.07 (br t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 0.90 - 0.70 (m, 4H).
B-200	36%/98%	C21H17F3N6O 426.40/427.3 (M+1)	δ = 14.54 - 14.08 (m, 1H), 8.53 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.48 (m, 4H), 2.16 - 2.00 (m, 4H).
B-201	46%/98%	C23H23ClF2N4O3 476.91/477.2 (M+1)	δ = 8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 - 3.52 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.07 (br s, 4H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
B-202	38%/97%	C21H17ClF2N6O 442.85/443.1 (M+1)	δ = 14.29 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.28 - 8.18 (m, 2H), 8.15 - 8.07 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 6.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.65 (br d, J = 2.8 Hz, 4H), 2.15 - 2.00 (m, 4H).
B-203	45%/98%	C22H21ClF2N4O3 462.88/463.1 (M+1)	δ = 9.24 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 8.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.44 (m, 2H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.73 (br s, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
B-204	27%/99%	C22H21ClF2N4O3 462.88/463.2 (M+1)	δ = 9.24 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.18 (m, 1H), 8.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 6.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 - 3.48 (m, 4H), 2.13 - 2.01 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
B-205	41%/99%	C22H21ClF2N4O3 462.88/463.3 (M+1)	δ = 10.09 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.63 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 - 3.75 (m, 2H), 3.74 - 3.45 (m, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.74 (br s, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
B-206	30%/99%	C22H21ClF2N4O3 462.88/463.3 (M+1)	δ = 10.08 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 - 3.47 (m, 4H), 2.07 (br t, J = 12.8 Hz, 4H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
B-207	23%/99%	C23H23F3N4O3 460.46/461.1 (M+1)	δ = 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 2.0, 10.4 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 2.0, 10.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (br s, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.19 - 1.96 (m, 4H), 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
B-208	35%/98%	C22H21F3N4O3 446.43/447.1 (M+1)	δ = 10.09 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (td, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 7.38 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04 - 3.72 (m, 2H), 3.70 - 3.40 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.74 (br s, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
B-209	33%/99%	C22H21F3N4O3 446.43/447.1 (M+1)	δ = 10.09 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.37 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (br d, J = 1.2 Hz, 4H), 2.07 (br t, J = 12.4 Hz, 4H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
B-212	36%/99.2%	C20H18N6O2S 406.46/407.2 (M+1)	δ/ppm 14.59 - 14.21 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (s,1H), 6.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.35 (brs, 1H), 3.82 (brs, 3H), 3.01 (t, J = 13.2 Hz, J = 27.6 Hz, 2H), 2.81 (brs, 2H).
B-213	9%/99.0%	C20H18N6O2S 406.46/407.1 (M+1)	δ/ppm 14.18 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 6.85 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.34 (brs, 1H), 3.81 (brs, 3H), 3.01 (t, J = 13.5 Hz, J = 24.6 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 6 Hz, 2H).
B-214	21.4%/93.9%	C21H24N6O3S 440.52/441.2 (M+1)	δ: 9.33 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.2 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.3, 1H), 7.0 (q, J = 3.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 4H), 3.52 - 3.49 (m, 4H), 3.37 - 3.42 (m, 2H), 1.58 - 1.55 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.2, 3H).
B-215	7%/94.8%	C20H18N6O3S 422.46/423.2 (M+1)	δ/ppm 14.56 - 14.18 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.30 (s, 4H).
B-216	12.9%/97.5%	C21H22N4O4S 426.49/427.2 (M+1)	δ: 9.87 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 3H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H) 4.14 (q, J = 7.2, 6.9 Hz, 2H), 3.81 (brs, 3H), 3.43 (brs, 1H), 3.00 (brs, 2H), 2.82 (brs, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
B-217	19.3%/99.5%	C20H21N5O4S 427.48/428.1 (M+1)	δ: 10.14 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H) 4.17 (q, J = 7.2, 6.9 Hz, 2H), 3.80 (brs, 3H), 3.43 (brs, 2H), 3.01 (brs, 3H), 2.84 (brs, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
B-218	38.5%/94.5%	C20H21N5O5S 443.48/444.3 (M+1)	δ: 10.14 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H) 4.17 (q, J = 7.2, 6.9 Hz, 2H), 3.93 (brs, 4H), 3.28 (brs, 4H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
B-219	34%/99.6%	C20H18N6O3S 422.46/423.2 (M+1)	1H NMR (300 MHz, DMSO): δ/ppm 14.57-14.20 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.76-7.63 (m, 1H), 6.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.29 (s, 4H).
B-220	61.1%/90.4%	C22H23N5O3 405.46/406.2 (M+1)	δ: 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.88 (m, 1H), 6.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.54 (bs, 7H), 1.43 (bs, 4H), 0.39 (s, 4H).
B-221	13%/98.6%	C21H20N6O2 388.43/389.2 (M+1)	δ/ppm 14.23 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 - 8.06 (m, 6H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.01 - 4.84 (m, 1H), 4.22 (brs, 1H), 3.78 (brs, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.11 (brs, 1H), 2.86 (brs, 1H), 1.86 (brs, 2H), 1.45 (s, 1H).
B-222	64.3%/93.3%	C21H22N4O5S 442.49/443.2 (M+1)	δ: 9.88 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2, 6.9 Hz, 2H), 3.93 (brs, 3H), 3.43 (brs, 1H), 3.28 (brs, 4H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
B-223	60%/99.3%	C20H18N6OS 390.47/391.1 (M+1)	δ: 14.21 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11(d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.03(m, 1H), 7.87(m, 1H), 7.63 - 7.68(m, 1H), 6.83(m, 1H), 3.78(brs, 4H), 2.68(brs, 4H).
B-224	13%/99.8%	C21H20N6O2 388.43/389.1 (M+1)	δ/ppm 11.73 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 3H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.93 (brs, 2H), 3.63 (brs, 3H), 2.17 (s, 1H), 1.89 (brs, 2H), 1.76 (brs, 2H).
B-225	55.8%/99.6%	C21H22N4O3S 410.49/411.2 (M+1)	δ: 9.87 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 3H), 6.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2, 6.9 Hz, 2H), 3.79 (brs, 4H), 2.68 (brs, 4H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
B-226	7.0%/91.8%	C22H19F2N5O 407.43/408.2 (M+1)	δ: 13.00 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 4H), 6.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H ), 3.65 (brs, 4H), 2.08 (brs, 4H)
B-227	23.1%/99.7%	C20H18N6OS 390.47/389.2 (M-1)	δ: 14.27(brs, 1H), 8.44(brs, 1H), 8.4(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06-8.2(m, 7H),6.84(s, 1H), 3.18 (brs, 4H), 2.69(brs, 4H).
B-228	29%/99.6%	C22H19F3N6O 440.43/441.1 (M+1)	δ/ppm 14.17 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 4H), 8.05 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.58 (brs, 1H), 3.70 (brs, 1H), 3.08 (brs, 3H), 1.99 (brs, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 2H).
B-229	22%/99.3%	C22H19F3N6O 440.43/441.3 (M+1)	δ/ppm 14.55-14.16 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 4H), 8.07 - 8.02 (m, 2H), 6.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 (brs, 1H), 3.73 (brs, 1H), 3.04 (brs, 2H), 1.99 (brs, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 1H), 1.23 (brs, 2H).
B-230	64.6%/95.9%	C20H21N5O3S 411.48/412.1 (M+1)	δ: 10.14 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 6.9 Hz, 2H), 3.76 (brs, 4H), 2.68 (brs, 4H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
B-231	22.2%/97.3%	C23H26N6O2 418.50/419.3 (M+1)	δ: 8.76 (d, J = 2.4, 1H), 8.32-8.37 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.34 (brs, 1H), 3.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.5 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.77-1.81 (m, 1H), 1.62-1.63 (m, 2H), 1.42-1.48 (m, 1H), 1.14-1.23 (m, 2H), 0.8-0.93 (m, 4H).
B-232	20%/99.3%	C24H25F2N5O3 469.49/470.3 (M+1)	δ/ppm 10.40 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz 1H), 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.64 (brs, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.07 (brs, 4H), 1.77 - 1.64 (m, 5H).
B-233	9.6%/98.6%	C22H19F2N5O 407.43/408.3 (M+1)	δ: 13.00 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 4H), 6.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.65 (brs, 4H), 2.08 (brs, 4H).
B-234	41%/99.6%	C24H25F2N5O2 453.49/454.2 (M+1)	δ/ppm 10.37 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.1 Hz 1H), 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.69 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.64 (brs, 4H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.07 (brs, 4H), 1.90-1.59 (m, 8H).
B-235	16%/90.7%	C18H17F4N5O 395.36/396.1 (M+1)	δ: 8.59 (s, J = 2.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19-8.20 (m, 2H), 8.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.64 (brs, 4H), 2.07 (brs, 4H)
B-236	66%/98.9%	C23H23F2N5O2 439.47/440.1 (M+1)	δ/ppm 10.22 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.44 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.65 (brs, 4H), 2.16 -2.07 (m, 9H), 1.83 (brs, 2H).
B-237	57%/99.4%	C25H25F4N5O2 503.50/504.2 (M+1)	δ/ppm 10.46 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.1 Hz 1H), 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.7 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.64 (brs, 4H), 2.50 (m, 6H), 2.12 - 1.95 (m, 4H), 1.84 - 1.68 (m, 3H).
B-238	38.7%/99.9%	C22H22F3N5O3 461.45/462.2 (M+1)	δ: 10.134 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.626 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.55 (brs, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (brs, 1H), 3.08 (brs, 1H), 2.68 (brs, 1H), 1.99 (brs, 1H), 1.66 (brs, 1H), 1.62 (brs, 2H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

生物學實例

實例 B - 1 . hPGDH 抑制劑篩選生物化學檢驗

可進行羥前列腺素去氫酶抑制篩選生物化學檢驗以評定本文所提供之合成抑制劑。本文提供用於hPGDH抑制劑篩選之例示性生物化學檢驗。

活體外生物化學檢驗可在測試/工具化合物之10-點劑量反應曲線下在白色384孔盤總共20 μL反應體積中進行，該反應體積由10 nM之15-PGDH/HPGD (R&D系統號5660-DH)、15 μM前列腺素E2 (Sigma，目錄號P5640-10MG)及0.25 mM β-菸鹼醯胺腺二核苷酸鈉鹽(Sigma，目錄號N0632-5G)組成在反應緩衝劑(50 mM Tris-HCl，pH 7.5，0.01% Tween 20)中製得。簡言之，將5 μl (4x)化合物溶液及5 μl (最終濃度，10 nM)酶溶液添加至白色384孔盤且在37℃下培育10 min。將5 μl (4X)前列腺素E2及5 μl (4X) β-菸鹼醯胺腺二核苷酸鈉鹽添加至孔中且在室溫下培育10 min。在ex/em=340 nm/485 nm處記錄螢光。酶活性之抑制百分比(%)係相對於陽性對照(1% DMSO)測定且IC50係使用GraphPad prism軟體(四參數-可變斜率公式)計算。例示性資料展示於表 4中。表 4.hPGDH抑制效能。

化合物編號	hPGDH ：平均IC ₅₀ (μM )	化合物編號	hPGDH ：平均IC ₅₀ (μM )
B-42	A	B-24	A
B-38	A	B-23	A
B-43	B	B-19	A
B-41	A	B-11	A
B-39	A	B-22	A
B-44	A	B-21	A
B-40	A	B-20	A
B-37	A	B-18	A
B-35	A	B-17	A
B-33	A	B-14	A
B-45	A	B-12	A
B-36	A	B-7	A
B-34	A	B-5	A
B-28	A	B-13	B
B-26	A	B-2	A
B-15	A	B-10	A
B-30	A	B-9	A
B-29	A	B-8	A
B-31	A	B-6	A
B-27	A	B-3	A
B-16	A	B-4	A
B-25	A	B-1	A
B-48	A	B-47	A
B-49	A	B-54	A
B-55	A	B-79	A
B-56	A	B-80	A
B-57	A	B-81	B
B-58	A	B-82	A
B-59	B	B-83	A
B-60	A	B-84	A
B-61	A	B-85	A
B-62	B	B-88	A
B-65	A	B-89	A
B-66	A	B-91	A
B-69	A	B-92	A
B-70	A	B-93	A
B-71	A	B-94	A
B-72	A	B-95	A
B-73	A	B-96	A
B-74	A	B-102	B
B-75	A	B-104	A
B-76	A	B-110	A
B-77	A	B-111	A
B-78	A	B-113	A
B-114	A	B-127	A
B-126	A	B-315	A
B-226	A	B-316	A
B-227	A	B-239	A
B-228	A	B-240	A
B-229	A	B-241	A
B-230	A	B-242	A
B-231	A	B-243	A
B-232	A	B-244	A
B-233	A	B-245	A
B-234	A	B-246	A
B-235	B	B-247	A
B-236	A	B-248	A
B-237	A	B-249	A
B-238	A	B-250	A
B-251	A	B-252	A
B-253	A	B-254	A
B-255	A	B-256	A
B-257	A	B-258	A
B-259	A	B-260	A
B-261	B	B-272	A
B-263	A	B-265	A
B-266	A	B-267	A
B-268	A	B-269	A
B-270	A	B-271	A
B-272	A	B-273	A
B-274	A

A ＜ 0.1 µM ； 0.1 µM ≤ B ＜ 1 µM ； 1 µM ≤ C

實例 B - 2 . 另外的生物化學檢驗

基於細胞之檢驗 ：15-PGDH在靜置的人類肺腺癌細胞(A549)中高度表現(Tong等人, 2006)，且此細胞系用於在活體外藉由MF-300Na評定15-PGDH抑制。

在此檢驗中，將A549細胞用誘發環氧化酶-2之表現及PGE ₂之合成的介白素(IL) 1β處理(Tong等人, 2006)。在研究中將評估測試品(三萬個A549細胞)接種於100 μL F12K完全培養基中且在37℃下用5% CO ₂培育24小時，之後維持無血清24小時。在實驗當天，緩衝劑變成完全培養基，且將細胞與化合物一起培育30分鐘，之後在37℃下在5% CO ₂之情況下添加IL-1β (最終濃度為0.1-0.25 ng/mL)整夜。各濃度均重複執行三次。在此檢驗中，工具化合物增加上清液中之PGE ₂，且計算各化合物之半數最大有效濃度(EC ₅₀)。根據製造商之建議使用Cisbio HTRF技術(均相時差式螢光)套組(62P2APEG-62P2APEH)、定量用IL-1β加測試品處理之細胞對比僅用IL-1β處理之細胞的PGE2誘發倍數來偵測及定量上清液中之PGE2。

代表性資料可見於表 5中。表 5.經由IL-β之PGE2-HTFR

化合物編號	在 1 μ M 下經由 IL-β 誘發之 PGE2-HTRF	在 0.1 μ M 下經由 IL-β 誘發之 PGE2-HTRF	在 0.01 μ M 下經由 IL-β 誘發之 PGE2-HTRF	在0 .001 μM 下經由IL -β 誘發之PGE2 -HTRF
B-36	4.33	3.31	4.16	2.93
B-70	4.34	4.8	4.44	3.59
B-72	3.96	3.96	3.03	2.17
B-79	2.39	2.99	1.83	2.34
B-80	2.4	2.86	2.83	2.36
B-81	1.92	2.21	1.08	0.51
B-82	4.19	5.36	5.52	2.7
B-83	4.39	2.84	2.64	1.4
B-84	5.76	4.02	3.38	1.94
B-85	7.01	6.28	4.35	1.54
B-88	4.67	3.25	3.77	2.14
B-89	5.13	3	3.31	1.57
B-92	3.56	4.01	2.91	2.67
B-92	3.92	3.89	2.33	0.97
B-96	5.19	3.22	1.54	0.77
B-97	5.37	4.98	2.42	1.08
B-100	5.26	4.49	1.78	0.79
B-102	5.02	3.09	1.08	0.95
B-103	6.3	5.1	1.34	1.15
B-106	2.8	0.86	0.81	0.90
B-107	3.51	2.12	1.31	1.73
B-108	3.26	3.46	2.98	1.57
B-110	4.03	3.7	3.35	3.31
B-113	10.7	8.74	3.06	6.05
B-114	11.1	7.25	5.78	2.23
B-115	5.24	4.92	3.07	4.36
B-118	1.02	1	1.55	1.48
B-119	3.06	2.87	1.2	1.01
B-120	6.26	4.15	1.28	1.34
B-231	4.03	9.67	7.31	4.9
B-232	4.46	2.68	1.02	0.34
B-234	3.42	4.06	4.01	0.70
B-236	8.32	6.46	3.57	1.63

應理解，本文所述之實例及實施例僅用於說明之目的，且根據其之各種修改或變化將由熟習此項技術者提出且包括在本申請案之精神及範圍內及所附申請專利範圍之範疇內。出於所有目的，本文中所引用之所有公開案、專利及專利申請案均以全文引用之方式併入本文中。

Claims

一種式(IV)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
式(IV) 其中，環Q為C ₆芳基或5至10員雜芳基； W為-CR ⁶R ⁶-、-O-、-S-、-NR ⁵-、-S(O) ₂-或-C(O)-； R ¹及R ²各自獨立地為H、鹵素、-CN、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-NR ⁸R ⁹、-C(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基，或經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基；各R ³獨立地選自H、鹵素、-CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、CN、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-SOR ¹¹、-SO ₂R ¹¹、-SO ₂NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、-NR ¹²C(O)NR ⁸R ⁹、-OC(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²SO ₂R ¹⁰、-NR ¹²SO ₂NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基、經取代或未經取代之C ₆芳基，或經取代或未經取代之5至10員雜芳基； R ⁵為H、C ₁-C ₆烷基或-C(O)R ¹⁰；各R ⁶獨立地為H、鹵素、CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-SOR ¹¹、-SO ₂R ¹¹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基；或兩個R ⁶可與其所連接之原子接合在一起形成C ₃-C ₆環烷基或C ₃-C ₈雜環烷基環； R ⁷為H、鹵素、-CN、-NR ¹⁰R ¹⁰、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰或經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基；各R ⁸及R ⁹在每次出現時獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基及C ₃-C ₁₀環烷基；各R ¹⁰獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基及5至10員雜芳基；各R ¹¹獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基及5至10員雜芳基；各R ¹²獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆鹵烷基及C ₃-C ₈環烷基； n及m各自獨立地為0、1、2或3； q為0、1、2或3；及 p為1、2、3或4。
如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中環Q為視情況包含1、2或3個選自O、S或N之雜原子的雙環或單環雜芳基。
如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中環Q為苯基、嘧啶基或吡啶基。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中該化合物具有式(V)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
式(V) 其中， X ²為N、NR ^3A或CR ^3A； X ³為N或CR ^3B； X ⁴為N、NR ^3C或CR ^3C；及 R ^3A、R ^3B及R ^3C各自獨立地為H、鹵素、-CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、CN、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-SOR ¹¹、-SO ₂R ¹¹、-SO ₂NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、-NR ¹²C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²SO ₂R ¹⁰、-NR ¹²SO ₂NR ⁸R ⁹、-OC(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基、經取代或未經取代之C ₆芳基，或經取代或未經取代之5至10員雜芳基； R ^3A及R ^3B與其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之5至6員雜芳基；或 R ^3B及R ^3C與其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之5至6員雜芳基；其中R ^3A、R ^3B及R ^3C不同時全部為H。
如請求項4之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X ²為N或CR ^3A； X ³為N或CR ^3B；及 X ⁴為N或CR ^3C。
如請求項4或5之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X ²、X ³或X ⁴中之一者為N。
如請求項4至6中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X ²為N；X ³為CR ^3B；及X ⁴為CR ^3C。
如請求項4至6中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X ²為CR ^3A；X ⁴為N；X ³為CR ^3B。
如請求項4至6中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X ²為CR ^3A；X ³為CR ^3B；及X ⁴為N。
如請求項4至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ^3A、R ^3B及R ^3C各自獨立地為H、鹵素、-CN、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、-NR ¹²C(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基、經取代或未經取代之C ₆芳基，或經取代或未經取代之5至10員雜芳基。
如請求項4至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ^3A、R ^3B及R ^3C各自獨立地為H、鹵素、-C(O)NR ⁸R ⁹、-C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基，或經取代或未經取代之5員雜芳基。
如請求項4之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ^3A及R ^3B與其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之5至6員芳基或雜芳基，視情況包含1、2或3個選自O、S及N之雜原子。
如請求項4之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ^3B及R ^3C與其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之5至6員芳基或雜芳基，視情況包含1、2或3個選自O、S及N之雜原子。
如請求項4之化合物，其中該化合物具有式(Va)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
式(Va) 其中， X ²為N或CR ^3A；及 X ⁴為N或CR ^3C；及 R ^3A、R ^3B及R ^3C各自獨立地為H、鹵素、-CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、CN、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、-NR ¹²C(O)NR ⁸R ⁹、-OC(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基、經取代或未經取代之C ₆芳基，或經取代或未經取代之5至10員雜芳基；其中R ^3A、R ^3B及R ^3C不各自為H。
如請求項14之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X ²為N及X ⁴為CR ^3C。
如請求項15之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ^3B為H，及R ^3C為-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基，或經取代或未經取代之5員雜芳基。
如請求項15之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ^3C為H，及R ^3B為-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基，或經取代或未經取代之5員雜芳基。
如請求項14之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X ²為C ^3A及X ⁴為N。
如請求項18之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ^3A為H，及R ^3B為-C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基，或經取代或未經取代之5員雜芳基。
如請求項18之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ^3B為H，及R ^3A為-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基，或經取代或未經取代之5員雜芳基。
如請求項14之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X ²為CR ^3A及X ⁴為CR ^3C。
如請求項21之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ^3A及R ^3B各自為H；及R ^3C為-C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基，或經取代或未經取代之5員雜芳基。
如請求項21之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ^3A及R ^3C各自為H；及R ^3B為-C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基，或經取代或未經取代之5員雜芳基。
如請求項21之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ^3B及R ^3C各自為H；及R ^3A為-C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基，或經取代或未經取代之5員雜芳基。
如請求項14至24中任一項之化合物，其中R ^3A、R ^3B或R ^3C中之一者為經取代或未經取代之5員雜芳基。
如請求項25之化合物，其中該5員雜芳基為三𠯤基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基或四唑基。
如請求項14至26中任一項之化合物，其中R ^3A、R ^3B或R ^3C中之一者由以下部分表示：
其中， Y ⁵為NR ^15A、S或O； Y ⁶、Y ⁷及Y ⁸各自獨立地為N或CR ¹⁵； R ¹⁵為H、鹵素、-NR ⁸R ⁹、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基，或經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基；及 R ^15A為H或C ₁-C ₆烷基。
如請求項27之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ^3A、R ^3B或R ^3C中之一者由以下部分表示：
其中
表示與R ^3A、R ^3B或R ^3C之連接點。
如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中環Q為5員雜芳基。
如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中環Q為三𠯤基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基或四唑基。
如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中環Q為：
其中， Y ¹為O、S或NR ^3D； Y ²為N或CR ^3A； Y ³及Y ⁴各自獨立地為N或CR ^3B； R ^3A及R ^3B各自獨立地選自H、鹵素、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基，或經取代或未經取代之5員雜芳基；及 R ^3D為H或C ₁-C ₆烷基。
如請求項31之化合物，其中該化合物具有式(VIIa)或(VIIb)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
式(VIIa) 及
式(VIIb)。
如請求項31或32之化合物，其中： Y ¹為O或S； Y ²為CR ^3A；及 Y ³及Y ⁴各自獨立地為N或CR ^3B。
如請求項31或32之化合物，其中： Y ¹為O或S； Y ²為N；及 Y ³及Y ⁴各自獨立地為N或CR ^3B。
如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中環Q為包含1至3個選自N、O及S之雜原子的雙環雜芳基。
如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中環Q為：
其中，環A為視情況包含1或2個N原子之5員雜芳基； X ⁶為C或N；及 R ¹⁵為H、鹵素、-NR ⁸R ⁹、-經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基，或經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基。
如請求項1或36之化合物，其中該化合物具有式(VIII)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
式(VIII)。
一種式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
式(Ia)，其中，環Q為C ₆芳基或5至10員雜芳基； L為-CR ^13AR ^13B-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O) ₂-； R ¹及R ²各自獨立地為H、鹵素、-CN、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-NR ⁸R ⁹、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹⁰C(O)R ¹⁰、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、或經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之烯基，或經取代或未經取代的炔基；各R ³獨立地選自H、鹵素、-CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、CN、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-SOR ¹¹、-SO ₂R ¹¹、-SO ₂NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、-NR ¹²C(O)NR ⁸R ⁹、-OC(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²SO ₂R ¹⁰、-NR ¹²SO ₂NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁ _-C ₆烯基、經取代或未經取代之C ₁ _-C ₆炔基、經取代或未經取代之C ₁ _-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基、經取代或未經取代之C ₆芳基，或經取代或未經取代之5至10員雜芳基； R ⁴為經取代或未經取代之C ₁-C ₈烷基、經取代或未經取代之C ₂-C ₈烯基、經取代或未經取代之C ₁-C ₈雜烷基；或R ⁴為
，其中 W為-CR ⁶R ⁶-、-O-、-S-、-NR ⁵-、-S(O) ₂-或-C(O)-； R ⁵為H或經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之環烷基；或經取代或未經取代之雜環烷基；各R ⁶獨立地為H、鹵素、CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ⁸C(O)R ¹¹--SOR ¹¹、-SO ₂R ¹¹、-SR ¹¹、經取代或未經取代之C ₁ _-C ₆烷基或C ₃-C ₈環烷基；或兩個R ⁶可與其所連接之原子接合在一起形成C ₃-C ₆環烷基或C ₃-C ₈雜環烷基環； n及m各自獨立地為0、1、2或3；及 q為0、1、2、3、4、5或6； R ⁷為H、鹵素、-CN、-NR ¹⁰R ¹⁰、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰或經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基；各R ⁸及R ⁹在每次出現時獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基及C ₃-C ₁₀環烷基；各R ¹⁰獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基，及5至10員雜芳基；各R ¹¹獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基，及5至10員雜芳基；各R ¹²獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆鹵烷基，及C ₃-C ₈環烷基； R ^13A及R ^13B各自獨立地為H、CF ₃、鹵素或C ₁-C ₆烷基；及 p為1、2、3或4。
如請求項38之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中環Q為苯基或6員雜芳基。
如請求項38或39之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中環Q為吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。
如請求項1至3或38至39中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R ³獨立地選自H、鹵素、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基，或經取代或未經取代之5員雜芳基。
如請求項41之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R ³獨立地選自H、鹵素、-C(O)R ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基，或經取代或未經取代之5員雜芳基。
如請求項38之化合物，其中該化合物具有式(II)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
式(II) 其中， X ²為N或CR ^3A；及 R ^3A、R ^3B及R ^3C各自獨立地選自H、鹵素、-CN、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、CN、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、-SOR ¹¹、-SO ₂R ¹¹、-SO ₂NR ⁸R ⁹、-NR ¹²C(O)R ¹⁰、-NR ¹²C(O)OR ¹⁰、-NR ¹²C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ¹²SO ₂R ¹⁰、-NR ¹²SO ₂NR ⁸R ⁹、-OC(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基、經取代或未經取代之C ₆芳基，或經取代或未經取代之5至10員雜芳基；限制條件為R ^3A、R ^3B及R ^3C不同時全部為H。
如請求項43之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X ²為N。
如請求項43之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X ²為CR ^3A。
如請求項38之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中環Q為5員雜芳基。
如請求項38或46之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中環Q為三𠯤基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基或四唑基。
如請求項38之化合物，其中該化合物具有式(IIIa)或(IIIb)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
式(IIIa) 或
式(IIIb) 其中， Y ¹為O、S或NR ^3D； Y ²為N或CR ^3A； Y ³及Y ⁴各自獨立地為N或CR ^3B； R ^3A及R ^3B各自獨立地選自H、鹵素、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹、經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基、經取代或未經取代之C ₁-C ₆鹵烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈環烷基、經取代或未經取代之C ₃-C ₈雜環烷基，或經取代或未經取代之5員雜芳基；及 R ^3D為H或C ₁-C ₆烷基。
如請求項38至48中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： L為-S-、-S(O)-或-S(O) ₂-；及 R ⁴為經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基。
如請求項38至48中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： L為C(O)；及 R ⁴為
。
如請求項1至48或50中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為-O-、-S-或-S(O) ₂-。
如請求項1至48或50中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為-NR ⁵-。
如請求項1至48或50中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為-CR ⁶R ⁶-。
如請求項1至48、50或53中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R ⁶獨立地為H、鹵素、-NR ⁸R ⁹、-OR ¹⁰、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)NR ⁸R ⁹或經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基。
如請求項54之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R ⁶獨立地為F、-NH ₂、-OH、-OCH ₃或-CH ₃。
如請求項1至55中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為1。
如請求項1至55中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為2。
如請求項1至57中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0、1或2；及m為0或1。
如請求項1至48或50至58中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
為

。
如請求項59之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中
為
。
如請求項1至60中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ¹為H或經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基；及 R ²為H或經取代或未經取代之C ₁-C ₆烷基。
如請求項61之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ¹及R ²各自為H。
如請求項1至62中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ⁷為H。
如請求項1至63中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係選自表 1或表 2。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至64中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種促進及/或刺激皮膚色素沈著之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種抑制脫髮之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種預防及/或治療皮膚發炎及/或損傷之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種預防及/或治療血管功能不全之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種預防、治療、最小化及/或逆轉充血性心臟衰竭、心肌病之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種降低心射出分率之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種預防及/或治療胃腸疾病之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種預防及/或治療腎功能障礙之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種刺激骨骼再吸收及骨形成之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種藉由刺激來刺激組織再生之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種調節子宮頸成熟之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種促進神經保護及/或刺激神經元再生之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種治療及/或預防神經病症、神經精神病症、神經損傷、神經毒性病症、神經病變性疼痛或神經退化性病症之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種治療及/或預防纖維變性或黏著性疾病、病症或病況之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種減少及/或預防疤痕形成之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種治療及/或預防肌肉病症、肌肉損傷及/或肌肉萎縮之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種治療及/或預防纖維化之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種治療及/或預防特發性肺纖維化之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種治療及/或預防腎臟纖維化之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種刺激肌肉再生之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種促進器官適應(organ fitness)之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種促進創傷癒合之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種治療急性腎臟損傷之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種治療肌肉減少症之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。
一種治療神經肌肉疾病之方法，其包含向有需要的個體投與如前述請求項中任一項之該等組合物中之一或多者。