TW202404613A - 用於調節遺傳性遺傳疾病之方法及化合物 - Google Patents

用於調節遺傳性遺傳疾病之方法及化合物 Download PDF

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阿巴希 巴特
桑托什 Ｃ 辛哈
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Abstract

本發明係關於治療包括脊髓小腦性共濟失調及杭丁頓氏舞蹈症(Huntington's disease)在內之各種遺傳疾病的轉錄調節劑分子化合物、組合物及方法。

Description

用於調節遺傳性遺傳疾病之方法及化合物
本文揭示新的嵌合雜環聚醯胺化合物及組合物，以及其作為藥品用於治療疾病之應用。 亦提供調節包含CAG三核苷酸重複序列之目標基因在人類或動物個體中之表現的方法，其用於治療諸如脊髓小腦性共濟失調、杭丁頓氏舞蹈症(Huntington's disease) (「HD」)、類杭丁頓氏舞蹈症症候群、脊髓延髓性肌萎縮及齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮之疾病。
本發明係關於特徵為mRNA之過度產生的遺傳性遺傳疾病之治療。
脊髓小腦性共濟失調係指特徵為神經元變性，尤其小腦中之神經元變性的一系列遺傳疾病。症狀通常與運動功能喪失有關，且包括步態不協調、手部及眼球運動協調性差、構音障礙(言語不清)及相關併發症，諸如吞咽困難導致的營養不良。
已鑑別出脊髓小腦性共濟失調(「SCA」)之若干種亞類，其中許多亞類與寡核苷酸重複序列之存在有關。其中，若干種亞類與CAG三核苷酸重複序列之多個複本相關。在六個亞類中：SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7及SCA17，CAG三核苷酸重複序列在所編碼之蛋白質中產生多麩醯胺酸(polyglutamine/poly-Q)重複序列。此等SCA亞類以及杭丁頓氏舞蹈症、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮及脊髓延髓性肌萎縮一起統稱為「多麩醯胺酸擴增病症」。將有缺陷的多麩醯胺酸蛋白與觀測到的病理學聯繫起來的確切機制並非總是明確的；已提出蛋白質之聚集以及泛素化包涵體之形成。
相比於上述疾病組，SCA12之CAG三核苷酸重複序列位於該基因之編碼區外部。因此，儘管mRNA含有CAG三核苷酸重複序列，但mRNA之轉譯不會產生多麩醯胺酸片段。與此缺陷相關的病理學可能係由於正常細胞機制未能分解異常mRNA，可能係由於穩定髮夾結構之存在，導致mRNA在細胞中積聚。
脊髓小腦性共濟失調1型(「SCA1」)與 atxn1基因中CAG三核苷酸重複序列之存在相關。患病個體具有39個或更多個三核苷酸重複序列；症狀發作年齡與三核苷酸重複序列之較高計數呈負相關。該病狀一般在10至30年內致命；目前尚無治癒治療方法。在mRNA以及基因體DNA中觀測到CAG三核苷酸重複序列。該基因編碼被稱為ATXN1之蛋白質，其含有來自CAG三核苷酸重複序列之多麩醯胺酸片段。動物研究表明，蛋白質毒性而非功能喪失係導致缺陷ATXN1之病理學的主要機制。蛋白酶體對缺陷ATXN1之降解受損，導致蛋白質積聚。
脊髓小腦性共濟失調2型(「SCA2」)與 atxn2基因中CAG三核苷酸重複序列之存在相關。患病個體具有32個或更多個三核苷酸重複序列；症狀發作年齡與三核苷酸重複序列之較高計數呈負相關。該基因編碼被稱為ATXN2之蛋白質，其含有來自CAG三核苷酸重複序列之多麩醯胺酸片段。 ATXN2蛋白質之功能尚不清楚：其為細胞質的且與高基氏體及內質網相關。mRNA轉譯之調節係由ATXN2之RNA結合特性表明。
脊髓小腦性共濟失調3型(「SCA3」)與 atxn3基因中CAG三核苷酸重複序列之存在相關。患病個體具有三核苷酸重複序列之50個或更多個複本；症狀發作年齡與三核苷酸重複序列之較高計數呈負相關。該基因編碼被稱為ATXN3之蛋白質，其含有來自CAG三核苷酸重複序列之多麩醯胺酸片段。ATXN3蛋白質在蛋白質代謝之泛素/蛋白酶體機制中發揮作用：在蛋白質藉由泛素化標記代謝之後，且在蛋白質由蛋白酶體降解之前，ATXN3移除泛素以進行再循環。含有多麩醯胺酸之缺陷ATXN3喪失此催化特性，從而導致非所需蛋白質之堆積。
脊髓小腦性共濟失調6型(「SCA6」)與 cacna1a基因中CAG三核苷酸重複序列之存在相關。患病個體具有20個或更多個三核苷酸重複序列。平均症狀發作時間為45年；該疾病進展緩慢，且疾病持續時間可橫跨超過25年。該疾病之治療係支持性的，其中乙醯偶氮胺可以緩解共濟失調。該基因編碼CaV2.1鈣通道之α-1次單元，其對於正常神經元功能至關重要。在患病個體中，由缺陷 cacna1a基因產生的α-1次單元會遷移至細胞質以及細胞膜，並且在那裏形成聚集體。導致所觀測症狀之機制尚不清楚，但懷疑係由於鈣通道之功能異常，以及經擴增蛋白質之轉譯後裂解形成有毒的C端區段。
脊髓小腦性共濟失調7型(「SCA7」)與 atxn7基因中CAG三核苷酸重複序列之存在相關。 患病個體具有36個至超過300個三核苷酸重複序列。通常在二十歲至四十歲之間觀測到症狀之發作，發作愈早，症狀愈嚴重。除了觀測到的SCA類疾病之症狀以外，患有SCA7之個體，尤其發作較早之個體，可能會出現視力下降及失明。該疾病之治療僅為支持性的。該基因編碼共濟失調蛋白-7 (ataxin-7)蛋白，此係一種在轉錄中發揮作用的核蛋白。另外，缺陷基因產物會干擾錐桿同源盒蛋白，其為針對此症候群觀測到的視網膜病變提供了解釋。突變體共濟失調蛋白-7之蛋白水解裂解及跨神經元反應可能係SCA7發病機制之原因。
脊髓小腦性共濟失調17型(「SCA17」)與TATA盒結合蛋白( TBP)基因中具有CAA中斷之CAG三核苷酸重複序列之存在相關。 TBP基因產物在轉錄起始中發揮作用。患病個體通常具有47個或更多個三核苷酸重複序列。通常在50歲時觀測到症狀之發作，吞咽困難常常導致誤吸及死亡。擴增之CAG序列與觀測到的病理學之間的聯繫尚不清楚，不同的重複序列長度表明功能獲得及功能喪失。
杭丁頓氏舞蹈症(「HD」)在19世紀末首次經確認為體染色體顯性神經退化性病症。HD之症狀包括一系列運動、認知及精神病症，通常出現在成人期。HD與 htt基因中之CAG三核苷酸重複序列的存在相關，該 htt基因編碼被稱為杭丁頓蛋白(huntingtin)之蛋白質。具有多於約36個三核苷酸重複序列之個體通常表現出HD症狀，其中較大數目之三核苷酸重複序列與症狀之較早發作相關。病理源自步驟級聯：產生多麩醯胺酸杭丁頓蛋白，隨後將細長杭丁頓蛋白分段為較小的肽，該等肽結合在一起且積聚於神經元中。此級聯效應在大腦之基底神經節及皮質中為明顯的。
類杭丁頓氏舞蹈症症候群係指一組症狀類似於杭丁頓氏舞蹈症之症狀，但缺乏 htt基因之特徵性突變的疾病。類杭丁頓氏舞蹈症2症候群(「HDL2」)與連接蛋白3 (junctophilin 3， jph3)基因中約40個或更多個CAG三核苷酸重複序列之計數相關。 HDL2為已在具有非洲譜系之個體中見到的遺傳病症。發作年齡與三核苷酸重複序列之數目呈負相關。此症候群之症狀包括緊張不全及舞蹈症(不受控制的運動)、情緒障礙、構音障礙、運動遲緩、無法融入新學習及難以做出決定。預期壽命可在診斷後幾年至十多年範圍內。當前理論認為藉由 jph3基因編碼之多麩醯胺酸蛋白在神經元細胞中形成聚集體，此造成疾病之病理。然而，亦揭示表明mRNA之毒性功能獲得的證據，表明病理可能存在雙重途徑。
脊髓延髓性肌萎縮，亦稱為肯尼迪氏病(Kennedy disease)，係一種在男性中觀測到的X性聯遺傳疾病，其症狀包括肌肉萎縮、面部及喉嚨延髓肌引起的構音障礙及吞咽困難、肌束震顫(不自主抽搐)及不育。此疾病與雄激素受體( ar)基因中CAG三核苷酸重複序列之存在有關。病理被認為係由於雄激素受體蛋白片段在大腦及脊髓之神經細胞中積聚所致。治療僅限於控制症狀；抗雄激素藥物、睪固酮或類似物均未顯示功效。最近的研究表明，多麩醯胺酸雄激素受體之病理係由於泛素連接酶促後期複合體/細胞週期體(APC/C)之抑制，進而擾亂神經突形成及細胞週期。
齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮(「DRPLA」)係一種體染色體顯性遺傳病症，主要見於日本血統之個體，其症狀通常出現在成年期，包括癲癇發作、共濟失調及肌陣攣(不自主的痙攣性肌肉收縮)。在成年個體中亦觀測到癡呆及精神病症。 DRPLA與萎縮蛋白-1 (atrophin-1， atn1)基因中之CAG三核苷酸重複序列相關。健康個體具有少於約34個三核苷酸重複序列；患病個體通常具有多於約50個三核苷酸重複序列。萎縮蛋白-1蛋白(「ATN1」)在所有組織中表現，但在神經元中經蛋白水解裂解，表明其在神經活動中發揮作用。毒性被認為係由於ATN1蛋白之積聚造成的。
在一些實施例中，該等方法提供對特徵為目標基因中存在過量計數之CAG三核苷酸重複序列的疾病或病症的有效治療。在一些實施例中，疾病或病症之病理係歸因於含有過量計數之CAG三核苷酸重複序列之mRNA的存在。在一些實施例中，疾病或病症之病理係歸因於含有過量計數之麩醯胺酸胺基酸殘基之轉譯產物的存在。在一些實施例中，疾病或病症之病理係歸因於轉譯產物之功能喪失。在一些實施例中，疾病或病症之病理係歸因於轉譯產物之功能獲得。在一些實施例中，疾病或病症之病理可藉由增加缺陷基因之轉錄速率來減輕。在一些實施例中，疾病或病症之病理可藉由降低缺陷基因之轉錄速率來減輕。
本發明利用存在於細胞核中的控制基因表現之調控分子。真核細胞提供若干用於控制基因複製、轉錄及/或轉譯的機制。由細胞內之各種生物化學機制產生的調控分子可調節遺傳資訊轉化成細胞組分所涉及之各種過程。已知若干調控分子調節mRNA之產生，且若針對目標基因(例如 atxnl、 atxn2、 atxn3、 cacna1a、 atxn7、 ppp2r2b、 tbp、 htt、 jph3、 ar或 atn1)，則將調節導致諸如脊髓小腦性共濟失調、杭丁頓氏舞蹈症、類杭丁頓氏舞蹈症症候群、脊髓延髓性肌萎縮及齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮之疾病的目標基因mRNA之產生；且因此逆轉此等疾病之進展。
本發明提供用於將調控分子募集至緊鄰包含CAG三核苷酸重複序列之目標基因的化合物及方法。本文所揭示之化合物含有將選擇性結合於目標基因之DNA結合部分。 DNA結合部分將選擇性地結合 atxnl、 atxn2、 atxn3、 cacna1a、 atxn7、 ppp2r2b、 tbp、 htt、 jph3、 ar或 atn1之特徵性CAG三核苷酸重複序列。
該機制提供對脊髓小腦性共濟失調、杭丁頓氏舞蹈症、類杭丁頓氏舞蹈症症候群、脊髓延髓性肌萎縮及齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮之有效治療，該等疾病係由缺陷 atxnl、 atxn2、 atxn3、 cacna1a、 atxn7、 ppp2r2b、 tbp、 htt、 jph3、 ar及/或 atn1 之表現引起。因此，缺陷目標基因之表現的校正代表一種用於治療此等疾病之有效方法。
DNA結合部分包含將選擇性地結合於目標CAG序列之聚醯胺區段。例如Dervan (美國專利第9,630,950號及第8,524,899號)及其他人設計之聚醯胺可選擇性地結合於選定DNA序列。此等聚醯胺位於雙螺旋DNA之小凹槽中且與沃森-克里克(Watson-Crick)鹼基對形成氫鍵結相互作用。選擇性地結合於特定DNA序列之聚醯胺可藉由根據現有化學規則連接單醯胺建構嵌段來設計。為各DNA鹼基對提供一個建構嵌段，其中各建構嵌段非共價且選擇性地結合於DNA鹼基對中之一者：A/T、T/A、G/C及C/G。根據此準則，三核苷酸與具有三個醯胺單元之分子(亦即三醯胺)結合。一般而言，此等聚醯胺可在DNA序列之任一方向上定向。
原則上，較長DNA序列可藉由將較大數目之單醯胺建構嵌段組合成較長聚醯胺鏈而以較高特異性及/或較高親和力經靶向。理想地，聚醯胺之結合親和力將簡單地等於各個別單醯胺/DNA鹼基對相互作用及/或雜環/DNA鹼基對相互作用之總和。然而，實際上，歸因於極其剛性之聚醯胺與DNA結構之間的幾何失配，較長聚醯胺序列不會如根據簡單相加份額所預期般緊密地結合於較長DNA序列。較長聚醯胺序列與較長DNA序列之間的幾何失配誘導消減原本預期之結合親和力的不利幾何應變。
本文揭示包含聚醯胺部分之化合物，該聚醯胺部分可結合於CAG三核苷酸重複序列之一個或多個複本，且可調節包含CAG三核苷酸重複序列之目標基因的表現。用此等化合物治療個體將調節缺陷目標基因之表現，且此可降低與疾病相關之症狀的發生率、嚴重程度或頻率。本文所揭示之某些化合物將提供比先前針對此類化合物所觀測到之結合親和力及選擇性更高的結合親和力及選擇性。
然而，應理解，實施方式及特定實例儘管指示特定實施例，但僅作為說明而給出，因為對於熟習此項技術者，根據此實施方式本發明精神及範疇內之各種變化及修改將變得顯而易見。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2022年6月15日申請之美國申請案第63/352,397號及2023年2月1日申請之美國申請案第63/482,751號的權益，該兩個申請案在此以全文引用之方式併入。 參考文獻併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經特定及單獨地指示以引用之方式併入一般。
本文所描述之轉錄調節劑分子可經編程以調控含有包含CAG之核苷酸重複序列之目標基因的表現。 在一些實施例中，調節劑分子包含一個或多個包含CAG之核苷酸重複序列。
轉錄調節劑分子含有DNA結合部分，該等DNA結合部分將選擇性地結合於作為缺陷目標基因(例如 atxnl、 atxn2、 atxn3、 cacna1a、 atxn7、 ttbk2、 ppp2r2b、 tbp、 htt、 jph3、 ar或 atn1)之特徵的CAG三核苷酸重複序列之一個或多個複本。 本文所揭示之分子及化合物提供比先前針對此類化合物所觀測到之結合親和力及選擇性更高的結合親和力及選擇性，且可更有效地治療與缺陷目標基因相關之疾病。 化合物 - 轉錄調節劑分子
在一些實施例中，轉錄調節劑分子為具有能夠非共價結合於核苷酸重複序列CAG之DNA結合部分的化合物。在一些實施例中，DNA結合部分為聚醯胺。
在一些實施例中，DNA結合部分包含一個或多個單體次單元。
在一些實施例中，一個或多個次單元包含-NH-Q-C(O)-，其中Q為視情況經取代之C 6-C 10伸芳基、視情況經取代之4至10員伸雜環基、視情況經取代之5至10員伸雜芳基或視情況經取代之伸烷基。
在一些實施例中，DNA結合部分包含具有一個或多個選自以下之次單元的聚醯胺： (Py)、 (Im)、 (Th)、 (Pz)、 (Nt)、 (Tn)、 (Nh)、 (Fr)、 (Tp)、 (貝他(beta)或β)、 (gAB)、 (PyT)、 (ImT)、 (iIm)、 (ImBi)、 (PyBi)、 (Dp)、 、 、 、 、-NH-苯并伸吡嗪基-C(O)-、-NH-伸苯基-C(O)-、-NH-伸吡啶基-C(O)-、-NH-伸哌啶基-C(O)-、-NH-伸嘧啶基-C(O)-、-NH-伸蒽基-C(O)-、-NH-伸喹啉基-C(O)-及 ，其中各R'獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基或視情況經取代之C 1-C 20烷基胺基；且Z為H、NH 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基-NH 2。
在一些實施例中，一個或多個次單元獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之吡咯甲醯胺單體、視情況經取代之咪唑甲醯胺單體、視情況經取代之δ-胺基丁酸(gAB)及β-丙胺酸(貝他或β)。在一些實施例中，一個或多個聚醯胺主鏈羰基(C=O)經氧雜環丁烷置換。在一些實施例中，至少一個聚醯胺主鏈羰基經氧雜環丁烷置換。
在一些實施例中，聚醯胺包含至少三個經選擇對應於核苷酸重複序列CAG之芳族甲醯胺部分以及至少一個選自由以下組成之群的脂族胺基酸殘基：甘胺酸、β-丙胺酸、δ-胺基丁酸、2,4-二胺基丁酸及5-胺基戊酸。在一些實施例中，聚醯胺包含一個或多個選自由以下組成之群的次單元：視情況經取代之N-甲基吡咯甲醯胺、視情況經取代之N-甲基咪唑甲醯胺、β-丙胺酸及δ-胺基丁酸。在一些實施例中，DNA結合部分包含一個δ-胺基丁酸。
在一範疇中，本文提供一種具有式(A)結構之轉錄調節劑分子或其醫藥學上可接受之鹽： 式(A)，  其中： 各X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7及X 8獨立地為O或NR 2； 各Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7及Y 8獨立地為CH或N； W 1為氫、鹵素、視情況經取代之C 1-C 10烷基、-NR 1eC(O)R 1f、-NR 1eC(O)NR 1eR 1f、-C(O)NR 1eR 1f、-OC(O)NR 1eR 1f、-NR 1eC(O)OR 1f、-N=C(N(PO(OR 1e) 2、-Z B-(CH 2) p3-PO(OR 1e) 2或-Z B-(CH 2) p3-O-PO(OR 1e) 2，其中 各R 1e獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 2-C 20雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基或PEG 1-50； 各R 1f獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 2-C 20雜烯基、視情況經取代之C 2-C 20雜炔基、PEG 1-50或AA 1-10； 或R 1e及R 1f與其所連接之氮一起形成視情況經取代之5至7員雜環烷基，其中 各AA獨立地為天然存在之胺基酸； Z B為N或O；且 p 3為1至10； W 2為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基；或 -L 1-Z-R 4，其中 L 1為伸烷基或伸雜烷基； Z不存在、為-C(O)-或-C(=NH)-；且 R 4為C 1-C 6烷基、-OR 4b或-NR 4aR 4b；其中 R 4a為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基； R 4b為視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 1-C 20羥烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之4至8員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基；或 R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成部分或完全不飽和的視情況經取代之4至8員雜環烷基； R w為氫或C 1-C 20烷基； 或W 2及R w與其所連接之氮一起形成部分或完全不飽和的視情況經取代之4至8員雜環烷基； 各R 2獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 2-C 50烯基、視情況經取代之C 2-C 50炔基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、視情況經取代之C 2-C 50雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基、視情況經取代之C 1-C 50羥烷基、視情況經取代之C 1-C 50胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 50鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3至8員雜環烷基或視情況經取代之PEG 1-50； 各R 3獨立地為氫、氘、鹵素、乙醯基、胺基、醯胺基、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 20烷基胺基或視情況經取代之C 1-C 20羥烷基；或 兩個R 3與其所連接之原子一起形成C 3-C 6環烷基或3至6員雜環烷基； p 1為3或4； n 1及n 2各自獨立地為0或1； n 3為1或2； m 1為0、1、2或3；且  n 0為0或1，其中n 0及m 1均不為0。
在式(A)之一些實施例中，n 0為1。在一些實施例中，n 0為0。
在式(A)之一些實施例中，n 2為2。在一些實施例中，n 2為1。在一些實施例中，n 2為0。
在式(A)之一些實施例中，n 3為1。在一些實施例中，n 3為0。
在另一範疇中，本文提供一種具有式(A-1)結構之轉錄調節劑分子或其醫藥學上可接受之鹽： 式(A-1)，  其中： 各X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7及X 8獨立地為O或NR 2； 各Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7及Y 8獨立地為CH或N； W 1為氫、鹵素、視情況經取代之C 1-C 10烷基、-NR 1eC(O)R 1f、-NR 1eC(O)NR 1eR 1f、-C(O)NR 1eR 1f、-OC(O)NR 1eR 1f、-NR 1eC(O)OR 1f、-N=C(N(R 1e) 2) 2、AA 1-10、-Z B-PO(OR 1e) 2、-Z B-(CH 2) p3-PO(OR 1e) 2或-Z B-(CH 2) p3-O-PO(OR 1e) 2，其中 各R 1e獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 2-C 20雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基或PEG 1-50； 各R 1f獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 2-C 20雜烯基、視情況經取代之C 2-C 20雜炔基、PEG 1-50或(AA) 1-10； 或R 1e及R 1f與其所連接之氮一起形成視情況經取代之5至8員雜環烷基，其中 各AA獨立地為天然存在之胺基酸； Z B為N或O；且 p 3為1至10； W 2為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基， 或-L 1-Z-R 4；其中 L 1為伸烷基或伸雜烷基； Z不存在、為-C(O)-或-C(=NH)-；且 R 4為C 1-C 6烷基、-OR 4b或-NR 4aR 4b；其中 R 4a為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基； R 4b為視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 1-C 20羥烷基、視情況經取代之C 3-C 7環烷基、視情況經取代之4至8員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基；或 R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成部分或完全不飽和的視情況經取代之4至8員雜環烷基； R w為氫或C 1-C 20烷基； 或W 2及R w與其所連接之氮一起形成部分或完全不飽和的視情況經取代之4至10員雜環烷基； 各R 2獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 2-C 50烯基、視情況經取代之C 2-C 50炔基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、視情況經取代之C 2-C 50雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基、視情況經取代之C 1-C 50胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 50鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 50羥烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3至8員雜環烷基環或視情況經取代之PEG 1-50； 各R 3獨立地為氫、氘、鹵素、乙醯基、胺基、醯胺基、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 20烷基胺基或視情況經取代之C 1-C 20羥烷基；或 兩個R 3與其所連接之原子一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基； p 1為3或4；且 m 1及n 1各自獨立地為0或1。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，p 1為3。在一些實施例中，p 1為4。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，各X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7及X 8獨立地為NR 2。在一些實施例中，各X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7及X 8獨立地為O。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，W 1為氫、鹵素、視情況經取代之C 1-C 10烷基、-NR 1eC(O)R 1f、-NR 1eC(O)NR 1eR 1f、-C(O)NR 1eR 1f、-OC(O)NR 1eR 1f、-NR 1eC(O)OR 1f或AA 1-10。在一些實施例中，W 1為氫或視情況經取代之C 1-C 10烷基。在一些實施例中，W 1為-NR 1eC(O)R 1f、-NR 1eC(O)NR 1eR 1f、-C(O)NR 1eR 1f、-OC(O)NR 1eR 1f或-NR 1eC(O)OR 1f。在一些實施例中，W 1為AA 1-10。在一些實施例中，W 1為AA 1-4。在一些實施例中，W 1為AA 1-3。
在一些實施例中，W 1為-Z B-PO(OR 1e) 2、-Z B-(CH 2) p3-PO(OR 1e) 2或-Z B-(CH 2) p3-O-PO 2(OR 1e) 2，其中Z B為O或N，且p 3為1至10。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，W 1為(亞氮烷基)甲二胺或(亞氮烷基)-N,N,N',N'-四甲基甲二胺。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，W 1為胍基。在一些實施例中，W 1為-N=C(N(R 1e) 2) 2，其中各R 1e獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 2-C 20雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基或PEG 1-50。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，W 1為 ，其中各R 1e獨立地為氫或視情況經取代之C 1-C 20烷基。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，W 1為 。在一些實施例中，W 1為 。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，W 1為氫或-N=C(N(R 1e) 2) 2，其中各R 1e獨立地為氫或C 1-C 3烷基。在一些實施例中，W 1為氫或-N=C(N(R 1e) 2) 2，其中各R 1e獨立地為氫或甲基。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，W 1為氫。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，各R 1e獨立地為視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 2-C 20雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基或PEG 1-50。在一些實施例中，各R 1e獨立地為視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基或視情況經取代之C 2-C 20炔基。在一些實施例中，各R 1e獨立地為視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 2-C 20雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基或PEG 1-50。在一些實施例中，各R 1e獨立地為PEG 1-50。在一些實施例中，各R 1e獨立地為氫。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，各R 1f獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 2-C 20雜烯基、視情況經取代之C 2-C 20雜炔基、PEG 1-50或AA 1-10。在一些實施例中，各R 1f獨立地為視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1- 20雜烷基、視情況經取代之C 2-C 20雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基或PEG 1-50。在一些實施例中，各R 1f獨立地為視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基或視情況經取代之C 2-C 20炔基。在一些實施例中，各R 1f獨立地為視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 2-C 20雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基或PEG 1-50。在一些實施例中，各R 1f獨立地為PEG 1-50。在一些實施例中，各R 1f獨立地為氫。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，R 1e及R 1f與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之4至8員雜環烷基。在一些實施例中，R 1e及R 1f與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之5至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 1e及R 1f與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之5員雜環烷基。在一些實施例中，R 1e及R 1f與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之6員雜環烷基。在一些實施例中，R 1e及R 1f與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之7員雜環烷基。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，各AA獨立地為天然存在之胺基酸。在一些實施例中，各AA獨立地選自離胺酸、精胺酸、絲胺酸、蘇胺酸或半胱胺酸。在一些實施例中，各AA獨立地選自離胺酸或精胺酸。在一些實施例中，各AA獨立地選自離胺酸。在一些實施例中，各AA獨立地選自精胺酸。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，各R 2獨立地為視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 2-C 50烯基、視情況經取代之C 2-C 50炔基、視情況經取代之C 2-C 50雜烷基、視情況經取代之C 2-C 50雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基、視情況經取代之C 1-C 50胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 50羥烷基、視情況經取代之C 1-C 50鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3至8員雜環烷基或視情況經取代之PEG 1-50。在一些實施例中，各R 2獨立地為視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 1-C 50胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 50羥烷基或視情況經取代之PEG 1-50。在一些實施例中，各R 2獨立地為視情況經取代之C 1-C 30烷基、視情況經取代之C 1-C 50胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 30羥烷基或視情況經取代之PEG 1-30。在一些實施例中，各R 2獨立地為視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 20羥烷基或視情況經取代之PEG 1-20。在一些實施例中，各R 2獨立地為視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 10羥烷基或視情況經取代之PEG 1-10。在一些實施例中，各R 2視情況經一個或多個胺基、醯胺基、疊氮基、氰基、酯、側氧基(=O)、脲、PEG、視情況經取代之芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基取代。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，各R 2獨立地為氫或視情況經取代之C 1-C 50烷基，其視情況經一個或多個胺基、醯胺基、疊氮基、氰基、酯、側氧基(=O)、脲、視情況經取代之芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基取代。在一些實施例中，各R 2獨立地為視情況經取代之C 1-C 30烷基。在一些實施例中，各R 2獨立地為視情況經取代之C 1-C 20烷基。在一些實施例中，各R 2獨立地為視情況經取代之C 1-C 10烷基。在一些實施例中，各R 2獨立地為甲基、乙基、異丙基、異丁基、二級丁基或三級丁基。在一些實施例中，各R 2獨立地為氫或甲基。在一些實施例中，各R 2為乙基。在一些實施例中，各R 2為異丙基。在一些實施例中，各R 2為甲基。在一些實施例中，各R 2為氫。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，各R 3獨立地為氫、鹵素、胺基、醯胺基、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 20烷基胺基或視情況經取代之C 1-C 20羥烷基。在一些實施例中，各R 3獨立地為氫、胺基、醯胺基或視情況經取代之C 1-C 20烷基胺基。在一些實施例中，各R 3獨立地為氫、胺基或醯胺基。在一些實施例中，各R 3獨立地為胺基。在一些實施例中，各R 3獨立地為醯胺基。在一些實施例中，各R 3為氫。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，兩個R 3與其所連接之原子一起形成C 3-C 6環烷基或3至6員雜環烷基。在一些實施例中，兩個R 3與其所連接之原子一起形成C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，兩個R 3與其所連接之原子一起形成4至6員雜環烷基。在一些實施例中，兩個R 3與其所連接之原子一起形成4員雜環烷基。在一些實施例中，兩個R 3與其所連接之原子一起形成5員雜環烷基。在一些實施例中，兩個R 3與其所連接之原子一起形成6員雜環烷基。在一些實施例中，兩個R 3與其所連接之原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基。在一些實施例中，兩個R 3與其所連接之原子一起形成環丙基。在一些實施例中，兩個R 3與其所連接之原子一起形成環丁基。在一些實施例中，兩個R 3與其所連接之原子一起形成環戊基。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為伸烷基或伸雜烷基；Z不存在、為-C(O)-或-C(=NH)-；且R 4為-OR 4b或-NR 4aR 4b。在一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 20伸烷基或C 2-C 20伸雜烷基；Z不存在、為-C(O)-或-C(=NH)-；且R 4為-OR 4b或-NR 4aR 4b。在一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 10伸烷基或C 2-C 10伸雜烷基；Z不存在、為-C(O)-或-C(=NH)-；且R 4為-OR 4b或-NR 4aR 4b。在一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 8伸烷基或C 2-C 8伸雜烷基；Z不存在、為-C(O)-或-C(=NH)-；且R 4為-OR 4b或-NR 4aR 4b。在一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 6伸烷基或C 2-C 6伸雜烷基；Z不存在、為-C(O)-或-C(=NH)-；且R 4為-OR 4b或-NR 4aR 4b。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 20伸烷基；Z不存在、為-C(O)-或-C(=NH)-；且R 4為-NR 4aR 4b。在一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 10伸烷基；Z不存在、為-C(O)-或-C(=NH)-；且R 4為-NR 4aR 4b。在一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 8伸烷基；Z不存在、為-C(O)-或-C(=NH)-；且R 4為-NR 4aR 4b。在一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 6伸烷基；Z不存在、為-C(O)-或-C(=NH)-；且R 4為-NR 4aR 4b。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 20伸烷基或C 2-C 20伸雜烷基；Z不存在或為-C(O)-；且R 4為-OR 4b或-NR 4aR 4b。在一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 10伸烷基或C 2-C 10伸雜烷基；Z不存在或為-C(O)-；且R 4為-OR 4b或-NR 4aR 4b。在一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 8伸烷基或C 2-C 8伸雜烷基；Z不存在或為-C(O)-；且R 4為-OR 4b或-NR 4aR 4b。在一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 6伸烷基或C 2-C 6伸雜烷基；Z不存在或為-C(O)-；且R 4為-OR 4b或-NR 4aR 4b。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 20伸烷基；Z為-C(O)-；且R 4為-NR 4aR 4b。在一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 10伸烷基；Z為-C(O)-；且R 4為-NR 4aR 4b。在一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 8伸烷基；Z為-C(O)-；且R 4為-NR 4aR 4b。在一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 6伸烷基；Z為-C(O)-；且R 4為-NR 4aR 4b。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 20伸烷基；Z不存在；且R 4為-NR 4aR 4b。在一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 10伸烷基；Z不存在；且R 4為-NR 4aR 4b。在一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 8伸烷基；Z不存在；且R 4為-NR 4aR 4b。在一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 6伸烷基；Z不存在；且R 4為-NR 4aR 4b。
在式(A)或(A-1)之一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 20伸烷基或C 1-C 20雜烷基；Z不存在或為-C(O)-；且R 4為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 20伸烷基；Z不存在或為-C(O)-；且R 4為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 20伸烷基；Z為-C(O)-；且R 4為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，W 2為-L 1-Z-R 4；其中L 1為C 1-C 20伸烷基；Z不存在；且R 4為C 1-C 6烷基。
在另一範疇中，本文提供一種具有式(I)結構之轉錄調節劑分子或其醫藥學上可接受之鹽： 式(I)，  其中： W 1為氫或-N=C(N(R 1e) 2) 2，其中各R 1e獨立地為氫或C 1-C 3烷基； 各Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7及Y 8獨立地為N或CH； L 1為C 1-C 20伸烷基或C 2-C 20伸雜烷基； Z不存在、為-C(O)-或-C(=NH)-； R 4為C 1-C 6烷基、-OR 4b或-NR 4aR 4b；其中 R 4a為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基； R 4b為視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 1-C 20羥烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之4至8員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基；或 R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成部分或完全不飽和的視情況經取代之4至8員雜環烷基； 各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 2-C 50烯基、視情況經取代之C 2-C 50炔基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、視情況經取代之C 2-C 50雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基、視情況經取代之C 1-C 50鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3至8員雜環烷基或視情況經取代之PEG 1-50；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代； 各R 3a及R 3b獨立地為氫、鹵素、-NR 11aR 11b或-NHC(O)R 12，其中 R 11a及R 11b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 12為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； 或兩個R 3a或兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基； 各R 10獨立地為-CN、-OH、-OR 10a、-N 3、-NR 10aR 10b、-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c、-OC(O)NR 10aR 10b或視情況經取代之5至10員雜芳基；其中 R 10a及R 10b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 10c為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基；且 n 1及m 1各自獨立地為0或1。
在另一範疇中，本文提供一種具有式(I)結構之轉錄調節劑分子或其醫藥學上可接受之鹽： 式(I)，  其中： W 1為氫； 各Y 5獨立地為CH或N； L 1為C 1-C 20伸烷基； Z不存在或為-C(O)-； R 4為-NR 4aR 4b；其中 R 4a為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基； R 4b為視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 1-C 20羥烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之4至8員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基；或 R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成視情況經取代之4至8員雜環烷基； 各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基或視情況經取代之PEG 1-10；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代； 各R 3a及R 3b獨立地為氫、-NR 11aR 11b或-NHC(O)R 12，其中 R 11a及R 11b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 12為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； 或兩個R 3a或兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基； 各R 10獨立地為-CN、-OH、-OR 10a、-N 3、-NR 10aR 10b、-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c、-OC(O)NR 10aR 10b或視情況經取代之5至10員雜芳基；其中 R 10a及R 10b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 10c為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基；且 n 1及m 1各自獨立地為0或1。
在一些實施例中，式(I)之分子或其醫藥學上可接受之鹽具有式(Ia)之結構： 式(Ia)，  其中： W 1為氫或-N=C(N(R 1e) 2) 2，其中各R 1e獨立地為氫或C 1-C 3烷基； 各Y 5為CH或N； L 1為C 1-C 20伸烷基或C 2-C 20伸雜烷基； Z不存在、為-C(O)-或-C(=NH)-； R 4為C 1-C 6烷基、-OR 4b或-NR 4aR 4b；其中 R 4a為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基； R 4b為視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 1-C 20羥烷基、視情況經取代之C 3-C 7環烷基、視情況經取代之4至8員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基；或 R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成部分或完全不飽和的視情況經取代之4至8員雜環烷基； 各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 2-C 50烯基、視情況經取代之C 2-C 50炔基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、視情況經取代之C 2-C 50雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基、視情況經取代之C 1-C 50鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3至8員雜環烷基或視情況經取代之PEG 1-50；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代； 各R 3a及R 3b獨立地為氫、鹵素、-NR 11aR 11b或-NHC(O)R 12，其中 R 11a及R 11b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 12為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； 或兩個R 3a或兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基； 各R 10獨立地為-CN、-OH、-OR 10a、-N 3、-NR 10aR 10b、-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c、-OC(O)NR 10aR 10b或視情況經取代之5至10員雜芳基；其中 R 10a及R 10b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 10c為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基；且 n 1及m 1各自獨立地為0或1。
在一些實施例中，本文提供一種具有式(Ia)結構之轉錄調節劑分子或其醫藥學上可接受之鹽： 式(Ia)，  其中： W 1為氫； 各Y 5獨立地為CH或N； L 1為C 1-C 20伸烷基； Z不存在或為-C(O)-； R 4為-NR 4aR 4b；其中 R 4a為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基； R 4b為視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 1-C 20羥烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之4至8員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基；或 R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成視情況經取代之4至8員雜環烷基； 各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基或視情況經取代之PEG 1-10；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代； 各R 3a及R 3b獨立地為氫、-NR 11aR 11b或-NHC(O)R 12，其中 R 11a及R 11b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 12為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； 或兩個R 3a或兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基； 各R 10獨立地為-CN、-OH、-OR 10a、-N 3、-NR 10aR 10b、-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c、-OC(O)NR 10aR 10b或視情況經取代之5至10員雜芳基；其中 R 10a及R 10b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 10c為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基；且 n 1及m 1各自獨立地為0或1。
在一些實施例中，本文提供一種具有式(Ia)結構之轉錄調節劑分子或其醫藥學上可接受之鹽： 式(Ib)，  其中： W 1為氫或-N=C(N(R 1e) 2) 2，其中各R 1e獨立地為氫或C 1-C 3烷基； 各Y 5為CH或N； L 1為C 1-C 20伸烷基或C 2-C 20伸雜烷基； Z不存在、為-C(O)-或-C(=NH)-； R 4為C 1-C 6烷基、-OR 4b或-NR 4aR 4b；其中 R 4a為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基； R 4b為視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 1-C 20羥烷基、視情況經取代之C 3-C 7環烷基、視情況經取代之4至8員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基；或 R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成部分或完全不飽和的視情況經取代之4至8員雜環烷基； 各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 2-C 50烯基、視情況經取代之C 2-C 50炔基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、視情況經取代之C 2-C 50雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基、視情況經取代之C 1-C 50鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3至8員雜環烷基或視情況經取代之PEG 1-50；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代； 各R 3a及R 3b獨立地為氫、鹵素、-NR 11aR 11b或-NHC(O)R 12，其中 R 11a及R 11b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 12為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； 或兩個R 3a或兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基； 各R 10獨立地為-CN、-OH、-OR 10a、-N 3、-NR 10aR 10b、-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c、-OC(O)NR 10aR 10b或視情況經取代之5至10員雜芳基；其中 R 10a及R 10b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 10c為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基；且 n 1及m 1各自獨立地為0或1。
在一些實施例中，式(I)之分子或其醫藥學上可接受之鹽具有式(Ib)之結構： 式(Ib)，  其中： W 1為氫； 各Y 5獨立地為CH或N； L 1為C 1-C 20伸烷基； Z不存在或為-C(O)-； R 4為-NR 4aR 4b；其中 R 4a為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基； R 4b為視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 1-C 20羥烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之4至8員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基；或 R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成視情況經取代之4至8員雜環烷基； 各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基或視情況經取代之PEG 1-10；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代； 各R 3a及R 3b獨立地為氫、-NR 11aR 11b或-NHC(O)R 12，其中 R 11a及R 11b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 12為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； 或兩個R 3a或兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基； 各R 10獨立地為-CN、-OH、-OR 10a、-N 3、-NR 10aR 10b、-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c、-OC(O)NR 10aR 10b或視情況經取代之5至10員雜芳基；其中 R 10a及R 10b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 10c為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基；且 n 1及m 1各自獨立地為0或1。
在式(A)、(A-1)、(I)、(Ia)或(Ib)之一些實施例中，L 1為C 1-C 10伸烷基或C 2-C 10伸雜烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-C 10伸烷基、C 1-C 8伸烷基、C 1-C 6伸烷基、C 1-C 5伸烷基、C 1-C 4伸烷基、C 1-C 3伸烷基或C 1-C 2伸烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-C 4伸烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-C 3伸烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-C 2伸烷基。在一些實施例中，L 1為C 2-C 10伸雜烷基、C 2-C 8伸雜烷基、C 2-C 6伸雜烷基、C 2-C 5伸雜烷基或C 2-C 4伸雜烷基。在一些實施例中，L 1為C 2-C 10伸雜烷基。在一些實施例中，L 1為C 2-C 8伸雜烷基。在一些實施例中，L 1為C 2-C 6伸雜烷基。在一些實施例中，L 1為C 2-C 5伸雜烷基。在一些實施例中，L 1為C 2-C 4伸雜烷基。
在式(A)、(A-1)、(I)、(Ia)或(Ib)之一些實施例中，伸雜烷基為聚乙二醇。在一些實施例中，L 1為PEG 1-10。在一些實施例中，L 1為PEG 1-8。在一些實施例中，L 1為-(CH 2CH 2-O) y1-，其中y 1為1至10範圍內之整數。在一些實施例中，y 1為1至8範圍內之整數。在一些實施例中，y 1為1至6範圍內之整數。在一些實施例中，y 1為1至4範圍內之整數。在一些實施例中，y 1為1至2。
在式(A)、(A-1)、(I)、(Ia)或(Ib)之一些實施例中，伸雜烷基包含-(CH 2) x3N(R a)(CH 2) x4-，其中R a為氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；且各x 3及x 4獨立地為1至6範圍內之整數。
在式(A)、(A-1)、(I)、(Ia)或(Ib)之一些實施例中，Z為-C(O)-；且R 4為-OR 4b。在一些實施例中，Z為-C(O)-；且R 4為-NR 4aR 4b。在一些實施例中，Z為-C(=NH)-；且R 4為-NR 4aR 4b。在一些實施例中，Z不存在；且R 4為-OR 4b。在一些實施例中，Z不存在；且R 4為-NR 4aR 4b。在一些實施例中，Z為-C(O)-；且R 4為C 1-C 6烷基。在式(A)、(A-1)、(I)、(Ia)或(Ib)之一些實施例中，Z不存在；且R 4為C 1-C 6烷基。
在式(A)、(A-1)、(I)、(Ia)或(Ib)之一些實施例中，R 4a為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基。在一些實施例中，R 4a為視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基。在一些實施例中，R 4a為視情況經取代之C 1-C 20烷基。在一些實施例中，R 4a為視情況經取代之C 1-C 15烷基。在一些實施例中，R 4a為視情況經取代之C 1-C 10烷基。在一些實施例中，R 4a為視情況經取代之C 1-C 20雜烷基。在一些實施例中，雜烷基為聚乙二醇(PEG)。在一些實施例中，R 4a為視情況經取代之PEG 1-20。在一些實施例中，R 4a為視情況經取代之PEG 1-15。在一些實施例中，R 4a為視情況經取代之PEG 1-10。在一些實施例中，R 4a為氫。
在式(A)、(A-1)、(I)、(Ia)或(Ib)之一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 1-C 20羥烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之4至8員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 1-C 20羥烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之4至8員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基。
在式(A)、(A-1)、(I)、(Ia)或(Ib)之一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基或視情況經取代之C 1-C 20羥烷基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 1-C 20烷基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 1-C 15烷基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 1-C 10烷基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 1-C 20雜烷基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 1-C 15雜烷基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 1-C 10雜烷基。在一些實施例中，雜烷基為聚乙二醇(PEG)。在一些實施例中，R 4b為PEG 1-20。在一些實施例中，R 4b為PEG 1-15。在一些實施例中，R 4b為PEG 1-10。
在式(A)、(A-1)、(I)、(Ia)或(Ib)之一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之4至8員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 3-C 8環烷基或視情況經取代之4至8員雜環烷基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 3-C 6環烷基或視情況經取代之4至6員雜環烷基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 4b為環戊基或環己基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之4至6員雜環烷基。在一些實施例中，R 4b為5或6員雜環烷基。在一些實施例中，R 4b為哌啶、哌嗪或嗎啉。在一些實施例中，R 4b為哌啶或哌嗪。在一些實施例中，R 4b為哌啶。在一些實施例中，R 4b為哌嗪。
在式(A)、(A-1)、(I)、(Ia)或(Ib)之一些實施例中，R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成部分或完全不飽和的視情況經取代之4至8員雜環烷基。在一些實施例中，R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成視情況經取代之4至6員雜環烷基。在一些實施例中，R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成視情況經取代之4員雜環烷基。在一些實施例中，R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成視情況經取代之5員雜環烷基。在一些實施例中，R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成視情況經取代之6員雜環烷基。
在式(A)、(A-1)、(I)、(Ia)或(Ib)之一些實施例中，R 4a為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基；且R 4b為視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基。在一些實施例中，R 4a為氫、C 1-C 20烷基或C 1-C 20雜烷基；且R 4b為C 1-C 20烷基或C 1-C 20雜烷基。
在式(A)、(A-1)、(I)、(Ia)或(Ib)之一些實施例中，R 4a為視情況經取代之C 1-C 20雜烷基；且R 4b為視情況經取代之C 1-C 20雜烷基。在一些實施例中，各雜烷基為聚乙二醇(PEG)。在一些實施例中，R 4a為氫或PEG 1-20；且R 4b為PEG 1-20。在一些實施例中，R 4a為PEG 1-20；且R 4b為PEG 1-20。
在式(A)、(A-1)、(I)、(Ia)或(Ib)之一些實施例中，R 4a為視情況經取代之C 1-C 6烷基；且R 4b為視情況經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 4a為C 1-C 6烷基；且R 4b為C 1-C 6烷基。
在另一態樣中，本文提供一種具有式(II)結構之轉錄調節劑分子或其醫藥學上可接受之鹽： 式(II)，  其中： W 1為氫或-N=C(N(R 1e) 2) 2，其中各R 1e獨立地為氫或C 1-C 3烷基； 各Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7及Y 8獨立地為N或CH； L 3為C 1-C 20伸烷基、C 2-C 20伸雜烷基或AA 1-10；其中 各AA獨立地為天然存在之胺基酸； V不存在、為視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之4至8員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基； 各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 2-C 50烯基、視情況經取代之C 2-C 50炔基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、視情況經取代之C 2-C 50雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基、視情況經取代之C 1-C 50鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3至8員雜環烷基或視情況經取代之PEG 1-50；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代； 各R 3a及R 3b獨立地為氫、鹵素、-NR 11aR 11b或-NHC(O)R 12，其中 R 11a及R 11b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 12為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； 或兩個R 3a或兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基； 各R 10獨立地為-CN、-OH、-OR 10a、-N 3、-NR 10aR 10b、-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c、-OC(O)NR 10aR 10b或視情況經取代之5至10員雜芳基；其中 R 10a及R 10b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 10c為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； n 1及m 1各自獨立地為0或1；且 x 1為0至10。
在一些實施例中，式(II)之分子或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIa)之結構： 式(IIa)，  其中： W 1為氫或-N=C(N(R 1e) 2) 2，其中各R 1e獨立地為氫或C 1-C 3烷基； 各Y 5獨立地為N或CH； L 3為C 1-C 20伸烷基、C 2-C 20伸雜烷基或AA 1-10；其中 各AA獨立地為天然存在之胺基酸； V不存在、為視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之4至8員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2d為氫、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 2-C 50烯基、視情況經取代之C 2-C 50炔基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、視情況經取代之C 2-C 50雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基、視情況經取代之C 1-C 50鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3至8員雜環烷基或視情況經取代之PEG 1-50；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代； R 3a為氫、鹵素、-NR 11aR 11b或-NHC(O)R 12，其中 R 11a及R 11b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 12為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； 各R 10獨立地為-CN、-OH、-OR 10a、-N 3、-NR 10aR 10b、-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c、-OC(O)NR 10aR 10b或視情況經取代之5至10員雜芳基；其中 R 10a及R 10b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 10c為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； m 1為0或1；且 x 1為0至10。
在式(II)或(IIa)之一些實施例中，L 3為C 1-C 10伸烷基或C 2-C 10伸雜烷基。在一些實施例中，L 3為C 1-C 10伸烷基、C 1-C 8伸烷基、C 1-C 6伸烷基、C 1-C 5伸烷基、C 1-C 4伸烷基、C 1-C 3伸烷基或C 1-C 2伸烷基。在一些實施例中，L 3為C 1-C 4伸烷基。在一些實施例中，L 3為C 1-C 3伸烷基。在一些實施例中，L 3為C 1-C 2伸烷基。在一些實施例中，L 3為C 2-C 10伸雜烷基、C 2-C 8伸雜烷基、C 2-C 6伸雜烷基、C 2-C 5伸雜烷基或C 2-C 4伸雜烷基。在一些實施例中，L 3為C 2-C 10伸雜烷基。在一些實施例中，L 3為C 2-C 8伸雜烷基。在一些實施例中，L 3為C 2-C 6伸雜烷基。在一些實施例中，L 3為C 2-C 5伸雜烷基。在一些實施例中，L 3為C 2-C 4伸雜烷基。
在式(II)或(IIa)之一些實施例中，伸雜烷基為聚乙二醇。在一些實施例中，L 3為PEG 1-10。在一些實施例中，L 3為PEG 1-8。在一些實施例中，L 3為-(CH 2CH 2-O) y1-，其中y 1為1至10範圍內之整數。在一些實施例中，y 1為1至8範圍內之整數。在一些實施例中，y 1為1至6範圍內之整數。在一些實施例中，y 1為1至4範圍內之整數。在一些實施例中，y 1為1至2。
在式(II)或(IIa)之一些實施例中，L 3之伸雜烷基包含-(CH 2) x3N(R a)(CH 2) x4-，其中R a為氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；且各x 3及x 4獨立地為1至6範圍內之整數。
在式(II)或(IIa)之一些實施例中，L 3為AA 1-10，其中各AA獨立地為天然存在之胺基酸。在一些實施例中，L 3為AA 1-8。在一些實施例中，L 3為AA 1-6。在一些實施例中，L 3為AA 1-5。在一些實施例中，L 3為AA 1-4。在一些實施例中，L 3為AA 1-3。在一些實施例中，L 3為AA 1-2。在一些實施例中，各AA相同或不同。在一些實施例中，各AA相同。在一些實施例中，各AA不同。
在式(II)或(IIa)之一些實施例中，V為視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之4至8員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，V為視情況經取代之C 3-C 8環烷基或視情況經取代之4至8員雜環烷基。在一些實施例中，V為視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，V為視情況經取代之苯基或視情況經取代之6員雜芳基。在一些實施例中，V為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，V為視情況經取代之6員雜芳基。
在式(II)或(IIa)之一些實施例中，V不存在。
在式(II)或(IIa)之一些實施例中，V為視情況經取代之C 3-C 8環烷基。在一些實施例中，V為視情況經取代之C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，V為視情況經取代之環戊基或視情況經取代之環己基。在一些實施例中，V為環戊基。在一些實施例中，V為環己基。
在式(II)或(IIa)之一些實施例中，V為視情況經取代之4至8員雜環烷基。在一些實施例中，V為視情況經取代之4至6員雜環烷基。在一些實施例中，V為視情況經取代之6員雜環烷基。在一些實施例中，V為視情況經取代之哌嗪、視情況經取代之哌啶或視情況經取代之嗎啉。在一些實施例中，V為視情況經取代之哌嗪。在一些實施例中，V為視情況經取代之哌啶。在一些實施例中，V為視情況經取代之嗎啉。
在式(II)或(IIa)之一些實施例中，V或其醫藥學上可接受之鹽具有式(C)之結構： 式(C)，  其中： B 1為-CR 5aR 5b-、-O-、-NR 5b-、-S(O)-、-S(O) 2-或-S-；或B 1為 ，其中 R 5a為氫、-OH或視情況經取代之C 1-C 20烷基； R 5b為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、-C(O)OR 6或-C(O)R 6；或 R 5a及R 5b與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之4至8員雜環烷基； R 6為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環烷基或視情況經取代之苯基； 環B不存在、為視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之4至6員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基； L 2不存在、為C 1-C 4伸烷基、C 2-C 4伸烯基或C 2-C 4伸炔基；且  q 1及q 2各自獨立地為0、1或2。
在式(II)或(IIa)之一些實施例中，V或其醫藥學上可接受之鹽具有式(C-1)之結構： 式(C-1)，  其中： 環B為視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之4至6員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基； L 2不存在、為C 1-C 4伸烷基、C 2-C 4伸烯基或C 2-C 4伸炔基； B 1'為CH或N；且 q 1及q 2各自獨立地為0、1或2。
在式(II)或(IIa)之一些實施例中，V或其醫藥學上可接受之鹽具有式(C-2)之結構： 式(C-2)，  其中： B 1'及B 2各自獨立地為CH或N；且 B 3為-CR 7aR 7b-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-或-NR 7b-；其中 R 7a為氫或視情況經取代之C 1-C 20烷基； R 7b為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、-C(O)OR 8或-C(O)R 8； R 8為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基、視情況經取代之PEG 1-20、視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環烷基或視情況經取代之苯基；且 L 2不存在、為C 1-C 4伸烷基、C 2-C 4伸烯基或C 2-C 4伸炔基。
在式(C-1)或(C-2)之一些實施例中，B 1'為CH或N。在一些實施例中，B 1'為CH。在一些實施例中，B 1'為N。
在式(C-2)之一些實施例中，B 1'為CH且B 2為N。在一些實施例中，B 1'為N且B 2為CH。
在式(II)或(IIa)之一些實施例中，V或其醫藥學上可接受之鹽具有式(C-3)之結構： 式(C-3)，  其中： B 2為CH或N； B 3為-CR 7aR 7b-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-或-NR 7b-；其中 R 7a為氫或視情況經取代之C 1-C 20烷基； R 7b為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、-C(O)OR 8或-C(O)R 8；且 R 8為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基、視情況經取代之PEG 1-20、視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環烷基或視情況經取代之苯基； R 9a為氫、視情況經取代之C 1-C 20伸烷基或視情況經取代之PEG 1-20； 各R 9獨立地為氫或C 1-C 3烷基；且 s 2為1至3。
在式(C-2)或(C-3)之一些實施例中，B 2為CH或N。在一些實施例中，B 2為CH。在一些實施例中，B 2為N。
在式(C-2)或(C-3)之一些實施例中，B 3為-CR 7aR 7b-或-O-。在一些實施例中，B 3為-CR 7aR 7b-。在一些實施例中，B 3為-O-。在一些實施例中，B 3為-S-、-S(O)-或-S(O) 2-。在一些實施例中，B 3為-NR 7b-。
在式(C-2)或(C-3)之一些實施例中，R 7a為視情況經取代之C 1-C 20烷基。在一些實施例中，R 7a為氫。
在式(C-2)或(C-3)之一些實施例中，R 7b為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基。在一些實施例中，R 7b為視情況經取代之C 1-C 20烷基。在一些實施例中，R 7b為視情況經取代之C 2-C 20烯基。在一些實施例中，R 7b為視情況經取代之C 2-C 20炔基。在式(C-2)或(C-3)之一些實施例中，R 7b為-C(O)OR 8或-C(O)R 8。在一些實施例中，R 7b為氫。
在式(C-2)或(C-3)之一些實施例中，R 8為視情況經取代之C 1-C 20烷基。在一些實施例中，R 8為視情況經取代之PEG 1-20。在一些實施例中，R 8為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R 8為氫。
在式(C-3)之一些實施例中，R 9a為視情況經取代之C 1-C 20伸烷基或視情況經取代之PEG 1-20。在一些實施例中，R 9a為視情況經取代之C 1-C 20伸烷基。在一些實施例中，R 9a為視情況經取代之PEG 1-20。在一些實施例中，R 9a為氫。
在式(C-3)之一些實施例中，各R 9獨立地為氫或C 1-C 3烷基。在一些實施例中，各R 9獨立地為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，各R 9獨立地為氫。
在式(C-3)之一些實施例中，s 2為1或2。在一些實施例中，s 2為3。在一些實施例中，s 2為2。在一些實施例中，s 2為1。
在式(II)或(IIa)之一些實施例中，V或其醫藥學上可接受之鹽具有式(C-4)之結構： 式(C-4)，  其中； 環D不存在或為苯基；且 R 13為C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、4至8員雜環烷基或苯基。
在式(C-4)之一些實施例中，環D為苯基。在一些實施例中，環D不存在。
在式(C-4)之一些實施例中，R 13為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 13為C 3-C 8環烷基。在一些實施例中，R 13為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 13為4至8員雜烷基。在一些實施例中，R 13為4至6員雜環烷基。
在式(II)或(IIa)之一些實施例中，V或其醫藥學上可接受之鹽具有式(C-5)之結構： 式(C-5)，  其中，  A為CH或N；且  R 14為OH或NH 2。
在式(C-5)之一些實施例中，A為CH。在一些實施例中，A為N。
在式(C-5)之一些實施例中，R 14為OH。在一些實施例中，R 14為NH 2。
在式(A)、(A-1)或(I)之一些實施例中，L 1為C 1-C 10伸烷基且R 4為-NR 4aR 4b，其中R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成視情況經取代之4至8員雜環烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-C 4伸烷基且R 4為-NR 4aR 4b，其中R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成視情況經取代之4員雜環烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-C 4伸烷基且R 4為-NR 4aR 4b，其中R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成視情況經取代之5員雜環烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-C 4伸烷基且R 4為-NR 4aR 4b，其中R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成視情況經取代之6員雜環烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-C 4伸烷基且R 4為-NR 4aR 4b，其中R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成視情況經取代之7員雜環烷基。
在一些實施例中，本文提供一種具有式(III)結構之轉錄調節劑分子或其醫藥學上可接受之鹽： 式(III)，  其中： B 1為-CR 5aR 5b-、-O-、-NR 5b-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；或B 1為 ；其中 R 5a為氫、-OH或視情況經取代之C 1-C 20烷基； R 5b為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、-C(O)R 6或C(O)R 6；或 R 5a及R 5b與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之4至8員雜環烷基； R 6為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環烷基或視情況經取代之苯基； 環B不存在、為視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之4至6員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基； L 2不存在、為C 1-C 4伸烷基、C 2-C 4伸烯基或C 2-C 4伸炔基； W 1為氫或-N=C(N(R 1e) 2) 2，其中各R 1e獨立地為氫或C 1-C 3烷基； Z不存在或為C(O)； 各Y 5獨立地為N或CH； R 2d為氫、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 2-C 50烯基、視情況經取代之C 2-C 50炔基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、視情況經取代之C 2-C 50雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基、視情況經取代之C 1-C 50鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3至8員雜環烷基或視情況經取代之PEG 1-50；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代； R 3a為氫、鹵素、-NR 11aR 11b或-NHC(O)R 12，其中 R 11a及R 11b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 12為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； 各R 10獨立地為-CN、-OH、-OR 10a、-N 3、-NR 10aR 10b、-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c、-OC(O)NR 10aR 10b或視情況經取代之5至10員雜芳基；其中 R 10a及R 10b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 10c為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； m 1為0或1； q 1及q 2各自獨立地為0至2；且 x 1為0至10。
在式(II)、(IIa)或(III)之一些實施例中，x 1為0至10。在一些實施例中，x 1為0至8。在一些實施例中，x 1為0至6。在一些實施例中，x 1為1至10。在一些實施例中，x 1為1至8。在一些實施例中，x 1為1至6。在一些實施例中，x 1為1至5。在一些實施例中，x 1為1至4。在一些實施例中，x 1為1至3。在一些實施例中，x 1為1至2。在一些實施例中，x 1為0、1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，x 1為1。在一些實施例中，x 1為2。在一些實施例中，x 1為3。在一些實施例中，x 1為4。在一些實施例中，x 1為5。在一些實施例中，x 1為6。
在另一範疇中，本文提供一種具有式(IV)結構之轉錄調節劑分子或其醫藥學上可接受之鹽： 式(IV)，  其中： W 1為氫或-N=C(N(R 1e) 2) 2，其中各R 1e獨立地為氫或C 1-C 3烷基； W 2為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基； R w為氫或C 1-C 20烷基； 或W 2及R w與其所連接之氮一起形成部分或完全不飽和的視情況經取代之4至8員雜環烷基； 各Y 5獨立地為N或CH； 各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 2-C 50烯基、視情況經取代之C 2-C 50炔基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、視情況經取代之C 2-C 50雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基、視情況經取代之C 1-C 50鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3至8員雜環烷基或視情況經取代之PEG 1-50；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代； 各R 3a及R 3b獨立地為氫、鹵素、-NR 11aR 11b或-NHC(O)R 12，其中 R 11a及R 11b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 12為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； 或兩個R 3a或兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基； 各R 10獨立地為-CN、-OH、-OR 10a、-N 3、-NR 10aR 10b、-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c、-OC(O)NR 10aR 10b或視情況經取代之5至10員雜芳基；其中 R 10a及R 10b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 10c為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基；且 n 1及m 1各自獨立地為0或1。
在式(A)、(A-1)或(IV)之一些實施例中，W 2為視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基。在一些實施例中，W 2為視情況經取代之C 1-C 20烷基。在一些實施例中，W 2為視情況經取代之C 1-C 20雜烷基。
在式(A)、(A-1)或(IV)之一些實施例中，W 2為C 1-C 20烷基。在一些實施例中，W 2為C 1-C 15烷基。在一些實施例中，W 2為C 1-C 10烷基。在一些實施例中，W 2為C 1-C 8烷基。在一些實施例中，W 2為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，W 2為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，W 2為甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施例中，W 2為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，W 2為甲基。在一些實施例中，W 2為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，W 2為乙基。在一些實施例中，W 2為甲基、乙基、正丙基。
在式(A)、(A-1)或(IV)之一些實施例中，W 2為C 1-C 20雜烷基。在一些實施例中，W 2為C 1-C 15雜烷基。在一些實施例中，W 2為C 1-C 10雜烷基。在一些實施例中，W 2為C 1-C 8雜烷基。在一些實施例中，W 2為視情況經取代之C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，雜烷基為聚乙二醇(PEG)。在一些實施例中，W 2為PEG，其中PEG具有1至10個單元。在一些實施例中，W 2為PEG 1-8。在一些實施例中，W 2為PEG 1-6。在一些實施例中，W 2為PEG 1-4。在一些實施例中，W 2為PEG 1-3。
在式(A)、(A-1)或(IV)之一些實施例中，W 2為氫。
在式(A)、(A-1)或(IV)之一些實施例中，R W為氫。在一些實施例中，R W為視情況經取代之C 1-C 20烷基。
在式(A)、(A-1)或(IV)之一些實施例中，W 2及R w與其所連接之氮一起形成部分或完全不飽和的視情況經取代之4至8員雜環烷基。在一些實施例中，W 2及R w與其所連接之氮一起形成部分或完全不飽和的視情況經取代之4至7員雜環烷基。在一些實施例中，W 2及R w與其所連接之氮一起形成視情況經取代之4員雜環烷基。在一些實施例中，W 2及R w與其所連接之氮一起形成視情況經取代之5員雜環烷基。在一些實施例中，W 2及R w與其所連接之氮一起形成視情況經取代之6員雜環烷基。在一些實施例中，W 2及R w與其所連接之氮一起形成視情況經取代之7員雜環烷基。
在一些實施例中，轉錄調節劑分子或其醫藥學上可接受之鹽具有式(V)之結構： 式(V)，  其中： B 1為-CR 5aR 5b-、-O-、-NR 5b-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；或B 1為 ；其中 R 5a為氫、-OH或視情況經取代之C 1-C 20烷基； R 5b為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、-C(O)OR 6或-C(O)R 6；或 R 5a及R 5b與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之4至8員雜環烷基； R 6為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環烷基或視情況經取代之苯基； 環B不存在、為視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之4至6員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基； L 2不存在、為C 1-C 4伸烷基、C 2-C 4伸烯基或C 2-C 4伸炔基； W 1為氫或-N=C(N(R 1e) 2) 2，其中各R 1e獨立地為氫或C 1-C 3烷基； 各Y 5獨立地為N或CH； 各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 2-C 50烯基、視情況經取代之C 2-C 50炔基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、視情況經取代之C 2-C 50雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基、視情況經取代之C 1-C 50鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3至8員雜環烷基或視情況經取代之PEG 1-50；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代； 各R 3a及R 3b獨立地為氫、鹵素、-NR 11aR 11b或-NHC(O)R 12，其中 R 11a及R 11b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 12為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； 或兩個R 3a或兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基； 各R 10獨立地為-CN、-OH、-OR 10a、-N 3、-NR 10aR 10b、-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c、-OC(O)NR 10aR 10b或視情況經取代之5至10員雜芳基；其中 R 10a及R 10b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 10c為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； n 1及m 1各自獨立地為0或1；且 q 1及q 2各自獨立地為0至2。
在式(C)、(C-1)、(III)或(V)之一些實施例中，q 1及q 2各自為2。在一些實施例中，q 1及q 2各自為1。在一些實施例中，q 1及q 2各自為0。在一些實施例中，q 1為1或2；且q 2為0。在一些實施例中，q 1為0；且q 2為1或2。
在式(C)、(C-1)、(III)或(V)之一些實施例中，B 1為-CR 5aR 5b-、-O-、-NR 5b-或-S-。在一些實施例中，B 1為-O-、-NR 5b-或-S-。在一些實施例中，B 1為-O-。在一些實施例中，B 1為-S-、-S(O)-或-S(O) 2-。在一些實施例中，B 1為-S-。在一些實施例中，B 1為-S(O)-。在一些實施例中，B 1為-S(O) 2-。在一些實施例中，B 1為-NR 5b-。在一些實施例中，B 1為-NH-。在一些實施例中，B 1為-CR 5aR 5b-。在一些實施例中，B 1為-CH 2-。
在式(C)、(C-1)、(III)或(V)之一些實施例中，B 1為 。
在式(C)、(C-1)、(III)或(V)之一些實施例中，環B為視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基。在一些實施例中，環B為視情況經取代之環烷基。在一些實施例中，環B為C 3-C 8環烷基。在一些實施例中，環B為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，環B為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在式(C)、(C-1)、(III)或(V)之一些實施例中，環B為視情況經取代之4至8員雜環烷基。在一些實施例中，環B為視情況經取代之5至7員雜環烷基。在一些實施例中，環B為視情況經取代之哌啶或視情況經取代之哌嗪。在一些實施例中，環B為視情況經取代之哌啶。在一些實施例中，環B為視情況經取代之哌嗪。在一些實施例中，環B為視情況經取代之嗎啉。
在式(C)、(C-1)、(C-2)、(III)或(V)之一些實施例中，L 2不存在、為C 1-C 4伸烷基、C 2-C 4伸烯基或C 2-C 4伸炔基。在一些實施例中，L 2為C 1-C 4伸烷基。在一些實施例中，L 2為C 2-C 4伸烯基。在一些實施例中，L 2為C 2-C 4伸炔基。
在式(C)、(C-1)、(C-2)、(III)或(V)之一些實施例中，L 2為-CH 2-、-CH 2CH 2-、 或 。在一些實施例中，L 2為-CH 2-或-CH 2CH 2-。在一些實施例中，L 2為-CH 2-。在一些實施例中，L 2為-CH 2CH 2-。在一些實施例中，L 2為 。在一些實施例中，L 2為 。
在式(C)、(C-1)、(C-2)、(III)或(V)之一些實施例中，L 2不存在。
在式(C)、(III)或(V)之一些實施例中，R 5a為視情況經取代之C 1-C 20烷基。在一些實施例中，R 5a為氫。在一些實施例中，R 5a為-OH。
在式(C)、(III)或(V)之一些實施例中，R 5b為視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基或視情況經取代之C 2-C 20炔基。在一些實施例中，R 5b為C 1-C 20烷基。在一些實施例中，R 5b為C 2-C 20烯基。在一些實施例中，C 2-C 20炔基。在一些實施例中，R 5b為-C(O)OR 6或-C(O)R 6。在一些實施例中，R 5b為-C(O)OR 6。在一些實施例中，R 5b為-C(O)R 6。在一些實施例中，R 5b為氫。
在式(C)、(III)或(V)之一些實施例中，R 5a及R 5b與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之4至8員雜環烷基。在一些實施例中，R 5a及R 5b與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之5至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 5a及R 5b與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之5員雜環烷基。在一些實施例中，R 5a及R 5b與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之6員雜環烷基。在一些實施例中，R 5a及R 5b與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之7員雜環烷基。
在式(C)、(III)或(V)之一些實施例中，R 6為視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基或視情況經取代之4至6員雜環烷基。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之C 1-C 20烷基。在一些實施例中，R 6為C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之苯基。
在另一範疇中，本文提供一種具有式(VI)結構之轉錄調節劑分子或其醫藥學上可接受之鹽： 式(VI)，  其中： W 1為氫或-N=C(N(R 1e) 2) 2，其中各R 1e獨立地為氫或C 1-C 3烷基； 各Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 8獨立地為N或CH； L 1為C 1-C 20伸烷基或C 2-C 20伸雜烷基； Z不存在、為-C(O)-或-C(=NH)-； R 4為C 1-C 6烷基、-OR 4b或-NR 4aR 4b；其中 R 4a為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基； R 4b為視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 1-C 20羥烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之4至8員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基；或 R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成部分或完全不飽和的視情況經取代之4至8員雜環烷基； 各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e及R 2f獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 2-C 50烯基、視情況經取代之C 2-C 50炔基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、視情況經取代之C 2-C 50雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基、視情況經取代之C 1-C 50鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3至8員雜環烷基或視情況經取代之PEG 1-50；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代； 各R 3a及R 3b獨立地為氫、鹵素、-NR 11aR 11b或-NHC(O)R 12，其中 R 11a及R 11b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 12為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； 或兩個R 3a或兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基； 各R 10獨立地為-CN、-OH、-OR 10a、-N 3、-NR 10aR 10b、-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c、-OC(O)NR 10aR 10b或視情況經取代之5至10員雜芳基；其中 R 10a及R 10b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 10c為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； n 3為0或1；且  m 1為1、2或3。
在式(VI)之一些實施例中，Y 8為N且Y 3為CH。在一些實施例中，Y 8為CH且Y 3為N。
在式(VI)之一些實施例中，Y 8為N；Y 3為CH；且Y 1為CH。在一些實施例中，Y 8為N；Y 3為CH；且Y 1為N。
在式(VI)之一些實施例中，L 1為C 1-C 10伸烷基或C 2-C 10伸雜烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-C 10伸烷基、C 1-C 8伸烷基、C 1-C 6伸烷基、C 1-C 5伸烷基、C 1-C 4伸烷基、C 1-C 3伸烷基或C 1-C 2伸烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-C 4伸烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-C 3伸烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-C 2伸烷基。在一些實施例中，L 1為C 2-C 10伸雜烷基、C 2-C 8伸雜烷基、C 2-C 6伸雜烷基、C 2-C 5伸雜烷基或C 2-C 4伸雜烷基。在一些實施例中，L 1為C 2-C 10伸雜烷基。在一些實施例中，L 1為C 2-C 8伸雜烷基。在一些實施例中，L 1為C 2-C 6伸雜烷基。在一些實施例中，L 1為C 2-C 5伸雜烷基。在一些實施例中，L 1為C 2-C 4伸雜烷基。
在式(VI)之一些實施例中，伸雜烷基為聚乙二醇。在一些實施例中，L 1為PEG 1-10。在一些實施例中，L 1為PEG 1-8。在一些實施例中，L 1為-(CH 2CH 2-O) y1-，其中y 1為1至10範圍內之整數。在一些實施例中，y 1為1至8範圍內之整數。在一些實施例中，y 1為1至6範圍內之整數。在一些實施例中，y 1為1至4範圍內之整數。在一些實施例中，y 1為1至2。在一些實施例中，伸雜烷基包含-(CH 2) x3N(R a)(CH 2) x4-，其中R a為氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；且各x 3及x 4獨立地為1至6範圍內之整數。
在式(VI)之一些實施例中，Z為-C(O)-；且R 4為-OR 4b。在一些實施例中，Z為-C(O)-；且R 4為-NR 4aR 4b。在一些實施例中，Z不存在；且R 4為-OR 4b。在一些實施例中，Z不存在；且R 4為-NR 4aR 4b。在一些實施例中，Z為-C(O)-；且R 4為C 1-C 6烷基。在式(A)、(A-1)、(I)、(Ia)或(Ib)之一些實施例中，Z不存在；且R 4為C 1-C 6烷基。
在式(VI)之一些實施例中，n 3為1且m 1為1、2或3。在一些實施例中，n 3為1且m 1為1。在一些實施例中，n 3為1且m 1為2。在一些實施例中，n 3為1且m 1為3。
在式(VI)之一些實施例中，n 3為0且m 1為1、2或3。在一些實施例中，n 3為0且m 1為2或3。在一些實施例中，n 3為0且m 1為1。在一些實施例中，n 3為0且m 1為2。在一些實施例中，n 3為0且m 1為3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)或(VI)之一些實施例中，W 1為-N=C(N(R 1e) 2) 2，其中各R 1e獨立地為氫或C 1-C 3烷基。在一些實施例中，各R 1e獨立地為氫。在一些實施例中，各R 1e獨立地為C 1-C 3烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)或(VI)之一些實施例中，W 1為-N=C(N(CH 3) 2) 2。在一些實施例中，W 1為氫或-N=C(NH 2) 2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)或(VI)之一些實施例中，W 1為氫。
在式(A)、(A-1)、(I)或(II)之一些實施例中，各Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7及Y 8獨立地為N。在一些實施例中，各Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7及Y 8獨立地為CH。
在一些實施例中，各Y 2、Y 4、Y 7及Y 8獨立地為N；且各Y 1、Y 3及Y 6獨立地為CH。在一些實施例中，各Y 2、Y 4、Y 7及Y 8獨立地為N。在一些實施例中，各Y 1、Y 3及Y 6獨立地為CH。
在式(A)、(A-1)、(I)、(II)或(VI)之一些實施例中，各Y 1獨立地為N。在一些實施例中，各Y 1獨立地為CH。
在式(A)、(A-1)、(I)、(II)或(VI)之一些實施例中，各Y 2獨立地為N。在一些實施例中，各Y 2獨立地為CH。
在式(A)、(A-1)、(I)、(II)或(VI)之一些實施例中，各Y 3獨立地為N。在一些實施例中，各Y 3獨立地為CH。
在式(A)、(A-1)、(I)、(II)或(VI)之一些實施例中，各Y 4獨立地為N。在一些實施例中，各Y 4獨立地為CH。
在式(A)、(A-1)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)或(VI)之一些實施例中，各Y 5獨立地為N。在一些實施例中，各Y 5獨立地為CH。
在式(A)、(A-1)、(I)或(II)之一些實施例中，各Y 6獨立地為N。在一些實施例中，各Y 6獨立地為CH。
在式(A)、(A-1)、(I)或(II)之一些實施例中，各Y 7獨立地為N。在一些實施例中，各Y 7獨立地為CH。
在式(A)、(A-1)、(I)、(II)或(VI)之一些實施例中，各Y 8獨立地為N。在一些實施例中，各Y 8獨立地為CH。
在式(A)、(A-1)、(I)、(Ia)、(Ib)、(III)或(VI)之一些實施例中，Z不存在或為-C(O)-。在一些實施例中，Z不存在。在一些實施例中，Z為-C(O)-。在一些實施例中，Z為-C(=NH)-。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)或(V)之一些實施例中，各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 2-C 50烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、視情況經取代之C 2-C 50雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基、視情況經取代之C 1-C 50鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3至8員雜環烷基或視情況經取代之PEG 1-50；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代。在一些實施例中，各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 2-C 20雜烯基、視情況經取代之C 2-C 20雜炔基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3至8員雜環烷基或視情況經取代之PEG 1-20；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代。在一些實施例中，各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 2-C 10烯基、視情況經取代之C 2-C 10炔基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基、視情況經取代之C 2-C 10雜烯基、視情況經取代之C 2-C 10雜炔基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基或視情況經取代之PEG 1-1。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)或(V)之一些實施例中，各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 10烷基胺基或視情況經取代之PEG 1-10。在一些實施例中，各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2g及R 2h獨立地為視情況經取代之C 1-C 10雜烷基。在一些實施例中，各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2g及R 2h獨立地為視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基。在一些實施例中，各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2g及R 2h獨立地為-CF 3或-CH 2CF 3或-CH 2CH 2CF 3。在一些實施例中，各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2g及R 2h獨立地為視情況經取代之C 1-C 10烷基胺基。在一些實施例中，各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2g及R 2h獨立地為視情況經取代之PEG 1-10。在一些實施例中，各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2g及R 2h獨立地為視情況經取代之C 1-C 10烷基。在一些實施例中，各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2g及R 2h獨立地為甲基、乙基、異丙基、異丁基、二級丁基或三級丁基。在一些實施例中，各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2g獨立地為氫、甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，各R 2a、R 2b、R 2c、R 2e、R 2f、R 2g及R 2g獨立地為異丙基。在一些實施例中，各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2g及R 2h獨立地為乙基。在一些實施例中，各R 2a、R 2b、R 2c、R 2e、R 2f、R 2g及R 2g為甲基。在一些實施例中，各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2g獨立地為氫。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)或(V)之一些實施例中，各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基或視情況經取代之PEG 1-10；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代。在一些實施例中，各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為C 1-C 10烷基，其中之各者視情況經一個或多個R 10取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)或(V)之一些實施例中，各R 2a、R 2b、R 2d及R 2g獨立地為視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基或視情況經取代之PEG 1-10；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代；且R 2c、R 2e及R 2h中之各者獨立地為未經取代之C 1-C 10烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)或(V)之一些實施例中，R 2c、R 2e及R 2h中之各者獨立地為未經取代之C 1-C 10烷基。在一些實施例中，R 2c、R 2e及R 2h中之各者獨立地為甲基、乙基、異丙基或三級丁基。在一些實施例中，R 2c、R 2e及R 2h中之各者獨立地為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 2c、R 2e及R 2h中之各者獨立地為甲基或異丙基。在一些實施例中，R 2c、R 2e及R 2h中之各者為甲基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)或(V)之一些實施例中，各R 2a、R 2b及R 2g獨立地為未經取代之C 1-C 10烷基。在一些實施例中，各R 2a、R 2b及R 2g獨立地為甲基、乙基、異丙基或三級丁基。在一些實施例中，各R 2a、R 2b及R 2g獨立地為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，各R 2a、R 2b及R 2g獨立地為甲基或異丙基。在一些實施例中，各R 2a、R 2b及R 2g為甲基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)或(V)之一些實施例中，各R 2a、R 2b、R 2c、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為未經取代之烷基C 1-C 10烷基；且R 2d為視情況經一個或多個R 10取代之C 1-C 10烷基。在一些實施例中，各R 2a、R 2b、R 2c、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h為甲基；且R 2d為視情況經一個或多個R 10取代之C 1-C 10烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(V)或(VI)之一些實施例中，R 2a為氫、視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基或視情況經取代之PEG 1-10，其中之各者視情況經一個或多個R 10取代。在一些實施例中，R 2a為視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基或視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基。在一些實施例中，R 2a為視情況經取代之C 1-C 10烷基，其經一個或多個R 10取代。在一些實施例中，R 2a為未經取代之C 1-C 10烷基。在一些實施例中，R 2a為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 2a為異丙基。在一些實施例中，R 2a為乙基。在一些實施例中，R 2a為甲基。在一些實施例中，R 2a為氫。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(V)或(VI)之一些實施例中，R 2b為氫、視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基或視情況經取代之PEG 1-10，其中之各者視情況經一個或多個R 10取代。在一些實施例中，R 2b為視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基或視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基。在一些實施例中，R 2b為視情況經取代之C 1-C 10烷基，其經一個或多個R 10取代。在一些實施例中，R 2b為未經取代之C 1-C 10烷基。在一些實施例中，R 2b為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 2b為異丙基。在一些實施例中，R 2b為乙基。在一些實施例中，R 2b為甲基。在一些實施例中，R 2b為氫。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(V)或(VI)之一些實施例中，各R 2c獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基或視情況經取代之PEG 1-10，其中之各者視情況經一個或多個R 10取代。在一些實施例中，各R 2c獨立地為視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基或視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基。在一些實施例中，各R 2c獨立地為視情況經取代之C 1-C 10烷基，其經一個或多個R 10取代。在一些實施例中，各R 2c獨立地為未經取代之C 1-C 10烷基。在一些實施例中，各R 2c獨立地為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，各R 2c獨立地為異丙基。在一些實施例中，各R 2c獨立地為乙基。在一些實施例中，各R 2c獨立地為甲基。在一些實施例中，各R 2c獨立地為氫。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)或(VI)之一些實施例中，R 2d為氫、視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基或視情況經取代之PEG 1-10，其中之各者視情況經一個或多個R 10取代。在一些實施例中，R 2d為視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基或視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基。在一些實施例中，R 2d為視情況經取代之C 1-C 10烷基，其經一個或多個R 10取代。在一些實施例中，R 2d為未經取代之C 1-C 10烷基。在一些實施例中，R 2d為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 2d為異丙基。在一些實施例中，R 2d為乙基。在一些實施例中，R 2d為甲基。在一些實施例中，R 2d為氫。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(V)或(VI)之一些實施例中，R 2e為氫、視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基或視情況經取代之PEG 1-10，其中之各者視情況經一個或多個R 10取代。在一些實施例中，R 2e為視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基或視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基。在一些實施例中，R 2e為視情況經取代之C 1-C 10烷基，其經一個或多個R 10取代。在一些實施例中，R 2e為未經取代之C 1-C 10烷基。在一些實施例中，R 2e為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 2e為異丙基。在一些實施例中，R 2e為乙基。在一些實施例中，R 2e為甲基。在一些實施例中，R 2e為氫。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(V)或(VI)之一些實施例中，各R 2f獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基或視情況經取代之PEG 1-10，其中之各者視情況經一個或多個R 10取代。在一些實施例中，各R 2f獨立地為視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基或視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基。在一些實施例中，各R 2f獨立地為視情況經取代之C 1-C 10烷基，其經一個或多個R 10取代。在一些實施例中，各R 2f獨立地為未經取代之C 1-C 10烷基。在一些實施例中，各R 2d獨立地為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，各R 2f獨立地為異丙基。在一些實施例中，各R 2f獨立地為乙基。在一些實施例中，各R 2f獨立地為甲基。在一些實施例中，各R 2f獨立地為氫。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)或(V)之一些實施例中，R 2g為氫、視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基或視情況經取代之PEG 1-10，其中之各者視情況經一個或多個R 10取代。在一些實施例中，R 2g為視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基或視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基。在一些實施例中，R 2g為視情況經取代之C 1-C 10烷基，其經一個或多個R 10取代。在一些實施例中，R 2g為未經取代之C 1-C 10烷基。在一些實施例中，R 2g為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 2g為異丙基。在一些實施例中，R 2g為乙基。在一些實施例中，R 2g為甲基。在一些實施例中，R 2g為氫。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)或(V)之一些實施例中，R 2h為氫、視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基或視情況經取代之PEG 1-10，其中之各者視情況經一個或多個R 10取代。在一些實施例中，R 2h為視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基或視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基。在一些實施例中，R 2h為視情況經取代之C 1-C 10烷基，其經一個或多個R 10取代。在一些實施例中，R 2h為未經取代之C 1-C 10烷基。在一些實施例中，R 2h為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 2h為異丙基。在一些實施例中，R 2h為乙基。在一些實施例中，R 2h為甲基。在一些實施例中，R 2h為氫。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)或(VI)之一些實施例中，各R 3a獨立地為氫、氘、鹵素、胺基、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 20烷基胺基或視情況經取代之C 1-C 20羥烷基。在一些實施例中，各R 3a獨立地為氫、胺基或視情況經取代之C 1-C 20烷基胺基。在一些實施例中，各R 3a為氫。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(V)或(VI)之一些實施例中，各R 3b獨立地為氫、氘、鹵素、胺基、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 20烷基胺基或視情況經取代之C 1-C 20羥烷基。在一些實施例中，各R 3b獨立地為氫、胺基或視情況經取代之C 1-C 20烷基胺基。在一些實施例中，各R 3b為氫。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(V)或(VI)之一些實施例中，各R 3b為氫；且各R 3a獨立地為氫、鹵素、胺基、視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 10烷基胺基或視情況經取代之C 1-C 10羥烷基。在一些實施例中，各R 3b為氫；且各R 3a獨立地為氫、鹵素、胺基、視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 10烷基胺基或視情況經取代之C 1-C 10羥烷基。在一些實施例中，各R 3b為氫；且各R 3a獨立地為氫或胺基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(V)或(VI)之一些實施例中，各R 3a及各R 3b為氫。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(V)或(VI)之一些實施例中，兩個R 3a與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，兩個R 3a與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基。在一些實施例中，兩個R 3a與其所連接之碳原子一起形成環丙基。在一些實施例中，兩個R 3a與其所連接之碳原子一起形成環丁基。在一些實施例中，兩個R 3a與其所連接之碳原子一起形成環戊基。在一些實施例中，兩個R 3a與其所連接之碳原子一起形成4至6員雜環烷基。在一些實施例中，兩個R 3a與其所連接之碳原子一起形成4員雜環烷基。在一些實施例中，兩個R 3a與其所連接之碳原子一起形成5員雜環烷基。在一些實施例中，兩個R 3a與其所連接之碳原子一起形成6員雜環烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(V)或(VI)之一些實施例中，兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基環。在一些實施例中，兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基。在一些實施例中，兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成環丙基。在一些實施例中，兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成環丁基。在一些實施例中，兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成環戊基。在一些實施例中，兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成4至6員雜環烷基。在一些實施例中，兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成4員雜環烷基。在一些實施例中，兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成5員雜環烷基。在一些實施例中，兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成6員雜環烷基。
在式(A)、(A-1)、(I)、(Ia)、(Ib)或(VI)之一些實施例中，R 4a為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基。在一些實施例中，R 4a為視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基。在一些實施例中，R 4a為視情況經取代之C 1-C 20烷基。在一些實施例中，R 4a為視情況經取代之C 1-C 15烷基。在一些實施例中，R 4a為視情況經取代之C 1-C 10烷基。在一些實施例中，R 4a為視情況經取代之C 1-C 20雜烷基。在一些實施例中，雜烷基為聚乙二醇(PEG)。在一些實施例中，R 4a為視情況經取代之PEG 1-20。在一些實施例中，R 4a為視情況經取代之PEG 1-15。在一些實施例中，R 4a為視情況經取代之PEG 1-10。在一些實施例中，R 4a為氫。
在式(A)、(A-1)、(I)、(Ia)、(Ib)或(VI)之一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基或視情況經取代之C 1-C 20羥烷基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 1-C 20烷基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 1-C 15烷基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 1-C 10烷基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 1-C 20雜烷基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 1-C 15雜烷基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 1-C 10雜烷基。在一些實施例中，雜烷基為聚乙二醇(PEG)。在一些實施例中，R 4b為PEG 1-20。在一些實施例中，R 4b為PEG 1-15。在一些實施例中，R 4b為PEG 1-10。
在式(A)、(A-1)、(I)、(Ia)、(Ib)或(VI)之一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之4至8員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 3-C 8環烷基或視情況經取代之4至8員雜環烷基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 3-C 6環烷基或視情況經取代之4至6員雜環烷基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 4b為環戊基或環己基。在一些實施例中，R 4b為視情況經取代之4至6員雜環烷基。在一些實施例中，R 4b為5員或6員雜環烷基。在一些實施例中，R 4b為哌啶、哌嗪或嗎啉。在一些實施例中，R 4b為哌啶或哌嗪。在一些實施例中，R 4b為哌啶。在一些實施例中，R 4b為哌嗪。
在式(A)、(A-1)、(I)、(Ia)、(Ib)或(VI)之一些實施例中，R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成部分或完全不飽和的視情況經取代之4至8員雜環烷基。在一些實施例中，R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成視情況經取代之4至6員雜環烷基。在一些實施例中，R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成視情況經取代之4員雜環烷基。在一些實施例中，R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成視情況經取代之5員雜環烷基。在一些實施例中，R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成視情況經取代之6員雜環烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)或(VI)之一些實施例中，各R 10獨立地為-CN、-OH、-OR 10a、-N 3、-NR 10aR 10b、-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c、-OC(O)NR 10aR 10b或視情況經取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，各R 10獨立地為-CN、-OH、-OR 10a、-N 3、-NR 10aR 10b、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c或視情況經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，各R 10獨立地為-CN、-OH、-OR 10a、-N 3或-NR 10aR 10b。在一些實施例中，各R 10獨立地為-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c或-OC(O)NR 10aR 10b。在一些實施例中，各R 10獨立地為-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c或-OC(O)NR 10aR 10b。在一些實施例中，各R 10獨立地為視情況經取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，各R 10獨立地為視情況經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，各R 10獨立地為視情況經取代之三嗪。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)或(VI)之一些實施例中，各R 10a及R 10b獨立地為氫、烷基或PEG。在一些實施例中，各R 10a及R 10b獨立地為氫、C 1-C 20烷基或PEG 1-20。在一些實施例中，各R 10a及R 10b獨立地為C 1-C 20烷基。在一些實施例中，各R 10a及R 10b獨立地為PEG 1-20。在一些實施例中，各R 10a及R 10b獨立地為氫。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)或(VI)之一些實施例中，R 10c為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基。在一些實施例中，R 10c為C 1-C 20烷基、PEG 1-20、C 3-C 6環烷基、4至6員雜環烷基或苯基。在一些實施例中，R 10c為C 1-C 20烷基或PEG 1-20。在一些實施例中，R 10c為C 1-C 20烷基。在一些實施例中，R 10c為PEG 1-20。在一些實施例中，R 10c為C 3-C 6環烷基、4至6員雜環烷基或苯基。在一些實施例中，R 10c為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 10c為4至6員雜環烷基。在一些實施例中，R 10c為苯基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)或(VI)之一些實施例中，R 11a及R 11b各自獨立地為氫、烷基或PEG。在一些實施例中，R 11a及R 11b各自獨立地為氫、C 1-C 20烷基或PEG 1-20。在一些實施例中，R 11a及R 11b各自獨立地為C 1-C 20烷基。在一些實施例中，R 11a及R 11b各自獨立地為PEG 1-20。在一些實施例中，R 11a及R 11b各自獨立地為氫。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)或(VI)之一些實施例中，R 12為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基。在一些實施例中，R 12為C 1-C 20烷基、PEG 1-20、C 3-C 6環烷基、4至6員雜環烷基或苯基。在一些實施例中，R 12為C 1-C 20烷基或PEG 1-20。在一些實施例中，R 12為C 3-C 6環烷基、4至6員雜環烷基或苯基。在一些實施例中，R 12為C 1-C 20烷基。在一些實施例中，R 12為PEG 1-20。在一些實施例中，R 12為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 12為4至6員雜環烷基。在一些實施例中，R 12為苯基。
在式(A)、(A-1)、(II)或(IIa)之一些實施例中，各AA獨立地為天然存在之胺基酸。在一些實施例中，各AA獨立地選自離胺酸、精胺酸、絲胺酸、蘇胺酸或半胱胺酸。在一些實施例中，各AA獨立地選自離胺酸或精胺酸。在一些實施例中，各AA獨立地選自離胺酸。在一些實施例中，各AA獨立地選自精胺酸。
在式(A)、(A-1)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)之一些實施例中，n 1為1。在一些實施例中，n 1為0。
在式(A)、(A-1)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)或(VI)之一些實施例中，m 1為1、2或3。在一些實施例中，m 1為1或2。在一些實施例中，m 1為0或1。在一些實施例中，m 1為3。在一些實施例中，m 1為2。在一些實施例中，m 1為1。在一些實施例中，m 1為0。 聚醯胺 - DNA 結合部分
化合物與目標基因之間的結合親和力可基於化合物之聚醯胺序列部分之組成而調節。在一些實施例中，化合物能夠以小於約600 nM、約500 nM、約400 nM、約300 nM、約250 nM、約200 nM、約150 nM、約100 nM或約50 nM之親和力結合DNA。在一些實施例中，化合物能夠以約1-600 nM、10-500 nM、20-500 nM、50-400 nM或100-300 nM範圍內之親和力結合DNA。
在一些實施例中，化合物能夠以小於500 nM之親和力結合DNA。在一些實施例中，化合物能夠以小於約300 nM之親和力結合DNA。在一些實施例中，化合物能夠以小於約200 nM之親和力結合DNA。
化合物與目標DNA之間的結合親和力可使用定量足跡滴定實驗測定。實驗涉及在24℃或37℃下量測聚醯胺對目標序列之解離常數K d，及使用標準聚醯胺分析溶液條件或近似細胞內溶液條件。
化合物對具有多個包含CAG之核苷酸重複序列的序列具有高結合親和力，且相比於其他核苷酸重複序列或其他核苷酸序列優先結合於目標核苷酸重複序列。在一些實施例中，與具有CGG重複序列的序列相比，化合物對具有多個包含CAG之核苷酸重複序列的序列的結合親和力更高。在一些實施例中，與具有CCG重複序列的序列相比，化合物對具有多個包含CAG之核苷酸重複序列的序列的結合親和力更高。在一些實施例中，與具有CCTG重複序列的序列相比，化合物對具有多個包含CAG之核苷酸重複序列的序列的結合親和力更高。在一些實施例中，與具有TGGAA重複序列的序列相比，化合物對具有多個包含CAG之核苷酸重複序列的序列的結合親和力更高。在一些實施例中，與具有GGGGCC重複序列的序列相比，化合物對具有多個包含CAG之核苷酸重複序列的序列的結合親和力更高。在一些實施例中，與具有GAA重複序列的序列相比，化合物對具有多個包含CAG之核苷酸重複序列的序列的結合親和力更高。
由於聚醯胺序列與目標核苷酸重複序列之間的優先結合，本文所描述之轉錄調節分子定位於具有多個包含CAG之核苷酸重複序列的區域周圍。在一些實施例中，與具有CGG重複序列的序列附近相比，分子之局部濃度在具有多個包含CAG之核苷酸重複序列的序列附近更高。在一些實施例中，與具有CCG重複序列的序列附近相比，分子之局部濃度在具有多個包含CAG之核苷酸重複序列的序列附近更高。在一些實施例中，與具有CCTG重複序列的序列附近相比，分子之局部濃度在具有多個包含CAG之核苷酸重複序列的序列附近更高。在一些實施例中，與具有TGGAA重複序列的序列附近相比，分子之局部濃度在具有多個包含CAG之核苷酸重複序列的序列附近更高。在一些實施例中，與具有GGGGCC重複序列的序列附近相比，分子之局部濃度在具有多個包含CAG之核苷酸重複序列的序列附近更高。在一些實施例中，與具有GAA重複序列的序列附近相比，分子之局部濃度在具有多個包含CAG之核苷酸重複序列的序列附近更高。
在本文所提供之一範疇中，由於與 atxnl、 atxn2、 atxn3、 cacna1a、 atxn7、 ttbk2、 ppp2r2b、 tbp、 htt、 jph3、 ar或 atn1相關之CAG重複序列之高數目，因此與個體DNA中其他地方之CAG相比，本發明之分子優先結合於 atxnl、 atxn2、 atxn3、 cacna1a、 atxn7、 ttbk2、 ppp2r2b、 tbp、 htt、 jph3、 ar或 atn1之重複CAG。在一些實施例中，由於與 atxnl、 atxn2、 atxn3、 cacna1a、 atxn7、 ppp2r2b、 tbp、 htt、 jph3、 ar或 atn1相關之CAG重複序列之高數目，因此與個體DNA中其他地方之CAG相比，本發明之分子更有可能結合於 atxnl、 atxn2、 atxn3、 cacna1a、 atxn7、 ppp2r2b、 tbp、 htt、 jph3、 ar或 atn1之重複CAG。在一些實施例中，由於與 TTBK2相關之CAG重複序列之高數目，因此與個體DNA中其他地方之CAG相比，本發明之分子更有可能結合於 TTBK2基因之重複CAG。
聚醯胺定位於具有多個包含CAG之核苷酸重複序列的序列，且與其他核苷酸重複序列相比優先結合於目標核苷酸重複序列。在一些實施例中，序列具有至少2、3、4、5、8、10、12、15、20、25、30、40、50、100、200、300、400或500個CAG重複序列。在一些實施例中，序列包含至少1000個CAG核苷酸重複序列。在一些實施例中，序列包含至少500個CAG核苷酸重複序列。在一些實施例中，序列包含至少200個CAG核苷酸重複序列。在一些實施例中，序列包含至少100個CAG核苷酸重複序列。在一些實施例中，序列包含至少50個CAG核苷酸重複序列。在一些實施例中，序列包含至少20個CAG核苷酸重複序列。
由預選次單元組合構成之聚醯胺可在小凹槽中選擇性地結合於DNA。在其髮夾結構中，兩個芳族胺基酸之反平行並列對結合於DNA序列，其中聚醯胺環針對各DNA鹼基而特異性堆積。N-甲基吡咯(Py)偏好T、A及C鹼基，排除G；N-甲基咪唑(Im)為G讀取物；且3-羥基-N-甲基吡咯(Hp)對胸腺嘧啶鹼基具有特異性。核苷酸鹼基對可使用下文表1A及表1B中所示之配對原理，使用胺基酸次單元之不同配對來識別。舉例而言，Im/Py配對根據對稱性讀作G·C，Py/Im配對讀作C·G，Hp/Py配對可區分T·A與A·T、G·C及C·G，且Py/Py配對非特異性地區分A·T及T·A兩者與G·C及C·G。
在一些實施例中，聚醯胺化合物包含：對應於核苷酸G之Im；對應於核苷酸對G之Im或Nt；對應於核苷酸C之Py；及β-丙胺酸，其中Im為N-烷基咪唑，Py為N-烷基吡咯，Hp為3-羥基N-甲基吡咯。在一些實施例中，聚醯胺包含對應於核苷酸對G/C之Im/Py、對應於核苷酸對C/G之Py/Im，且其中Im為N-烷基咪唑(例如，N-甲基咪唑)，Py為N-烷基吡咯(例如，N-甲基吡咯)，且Hp為3-羥基N-甲基吡咯。 表 1A. 單一胺基酸次單元之鹼基配對 ( 有利的 (+) ， 不利的 (-)) 。
次單元 G C A T
Py - + + +
Im + - -   
(Hp) - - - +
(Th) - - + +
(Pz) - - + +
(Tp) - - + +
(Nt) + - - -
(Ht) - - - +
(iPTA) + - - -
(CTh) - - - +
(PEG) - + + +
(iIm) + - - -
(Ip) + - - -
(Hz) - - - +
(Bi) - - - +
(Gly) - - - -
(貝他或β) - - + +
(gAB) - - + (作為轉折之一部分) + (作為轉折之一部分)
(Alx) - + - -
(Da) - - + +
(Dp) - - + +
(iPP) - - + +
(CTh) + + - -
(Dab) - - + +
(gAH) - - + +
(HpBi) WW* (以與Hp-Py相同的選擇性結合於兩個核苷酸)
(PhBi) WW* (以與Py-Py相同的選擇性結合於兩個核苷酸)
(ImBi) GW* (以與Im-Py相同的選擇性結合於兩個核苷酸)
*次單元HpBi、ImBi及PyBi充當兩個單體次單元之結合物且結合於兩個核苷酸。HpBi、ImBi及PyBi之結合特性分別對應於Hp-Py、Im-Py及Py-Py。 表 1B. 髮夾聚醯胺之代表性鹼基配對。
核苷酸對 G ·C C ·G T ·A A ·T
Im/β + - - -
β/Im - + - -
Py/β - - + +
β/Py - - + +
β/β - - + +
Py/Py - - + +
Im/Im - - - -
Im/Py + - - -
Py/Im - + - -
Th/Py - - + -
Py/Th - - - +
Th/Im + - - -
Im/Th - + - -
β/Th - - + -
Th/β - - - +
Hp/Py - - + -
Py/Hp - - - +
Hp/Im + - - -
Im/Hp - + - -
Tn/Py - - + +
Py/Tn - - + +
Ht/Py - - + +
Py/Ht - - + +
Bi/Py - - + +
Py/Bi - - + +
β/Bi - - + +
Bi/β - - + +
Bi/Im - + - -
Im/Bi + - - -
Tp/Py - - + +
Py/Tp - - + +
β/Tp - - + +
Tp/β - - + +
Tp/Im - + - -
Im/Tp + - - -
Tp/Tp - - + +
Tp/Tn - - + +
Tn/Tp - - + +
Hz/Py - - + -
Py/Hz - - - +
Ip/Py + - - -
Py/Ip - + - -
Bi/Hz - - + +
Hz/Bi - - + +
Bi/Bi - + + +
Th/Py - - + +
Py/Th - - + +
Im/gAB + - - -
gAB/Im - + - -
Py/gAB + - - -
gAB/Py - + - -
gAB/β - - + +
β/gAB - - + +
Im/Dp + - - -
Dp/Im - + - -
Py/Dp - - + +
Dp/Py - - + +
Dp/β - - + +
HpBi、ImBi及PyBi中之各者可結合於兩個核苷酸且分別具有對應於Hp-Py、Im-Py及Py-Py之結合特性。HpBi、ImBi及PyBi可與兩個單體次單元配對或以髮夾結構與自身配對以結合於兩個核苷酸對。
聚醯胺化合物之單體次單元可基於表1A及表1B中所示之配對原理而串連在一起。聚醯胺化合物之單體次單元可基於表1C中所示之配對原理而串連在一起。
表1C展示可結合於特定核苷酸的單體次單元之實例。聚醯胺可具有串連在一起的若干單體次單元，其中單體次單元選自各列。舉例而言，聚醯胺可包括結合於CAG之Py-Py-Im，其中Py係選自C行，Py係選自A行，且Im係選自第一G行。聚醯胺可為CAGCAG之次單元的任何組合，其中次單元選自表1C中之各行，其中次單元遵循CAG結合次序串連在一起。
另外，化合物之聚醯胺部分亦可包括五個次單元之部分或多個集合，諸如三個次單元之1.5、2、2.5、3、3.5或4個集合。化合物之聚醯胺部分可包括3、4、5、6、7、8、9、10、12、14及16個單體次單元。
化合物之聚醯胺部分可包括結合於CAG之2、3、4或5個核苷酸的單體次單元。舉例而言，聚醯胺可結合於CA、CAG、AGC、CAGC、CAGCA或CAGCAG。化合物之聚醯胺部分可包括結合於CAG重複序列之3、4、5、6、7、8、9或10個核苷酸的單體次單元。
當作為末端單元而定位時，單體次單元之末端不具有胺、羰基或羧酸基。末端中之胺或羧酸基經氫置換。舉例而言，Py在用作末端單元時應理解為具有結構 (例如 )；且Im在定位為末端單元時應理解為具有結構 (例如 )。 表 1C. 線性聚醯胺中結合於 CAG 之單體次單元之實例。
核苷酸 C A G
結合於核苷酸之次單元 Py或PyT Py Im或ImT
iIm或iImT Th iIm或iImT
PEG Pz PEG
CTh Tp CTh
Alx PEG Nt
   β iPTA
   iPP Ip
   Da CTh
   Dp   
   Dab   
   gAH   
聚醯胺化合物亦可包括具有基於表1B中所示之配對原理而串連在一起之次單元的髮夾聚醯胺。表1D展示選擇性結合於核苷酸對之單體次單元對之一些實例。
由於目標基因可包括多個包含CAG之核苷酸重複序列，次單元可串連在一起以結合一個或多個CAG重複序列(例如CAGCAG)中之至少兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個核苷酸。舉例而言，聚醯胺化合物可藉由結合於包含CAG之部分拷貝、全拷貝或多個重複序列(諸如CA、CAG、AGC、CAGC、CAGCA或CAGCAG)而結合於CAG重複序列。舉例而言，聚醯胺化合物可包括結合於雙股DNA上之GGGGCC及其互補核苷酸的Im-Im-Im-Im-β-β-W-Im-Im-β-Py-β-Py，其中Im/Py對結合於G·C，Im/β對結合於G·C，Im/Py對結合於G·C，Im/β結合於G·C，且β/Im結合於C·G；且β/Im結合於C·G。在一個實例中，結合於雙股DNA上之CTGC及其互補核苷酸的Py-β-Im-β-W-Im-Py-Py-Im，其中Py/Im對結合於C·G，β/Py對結合於T·A，Im/Im對結合於C·G，且β/Py對結合於C·G。W可為諸如gAB之脂族胺基酸殘基或如表4中所示之其他適當間隔基。在另一實例中，聚醯胺化合物可包括結合於雙股DNA上之GCTGC及其互補核苷酸的Im-Py-Py-Im-Py-gAB-Im-Py-Py-Im-β，其中Im/β對結合於G·C，Py/Im對結合於C·G，Py/Py結合於T·A，Im/Py對結合於G·C，且Py/Im結合於C·G。在另一實例中，Im-Py-Py-Im-Py-gAB-Im-Py-Py結合於雙股DNA上具有互補核苷酸(ACG)之一部分的GCTGC，其中Im結合於G，Py結合於C，Py/Py結合於T·A，Im/Py結合於G·C，且Py/Im結合於C·G。 表 1D . 髮夾聚醯胺中結合於 CAG 之單體對之實例。
核苷酸 C ·G A ·T G ·C
選擇性結合於核苷酸之次單元對 β/Im Py/β Im/β
Py/Im β/Py Im/Py
Im/Th β/β Th/Im
Im/Hp Py/Py Hp/Im
Bi/Im Py/Th Im/Bi
Tp/Im Th/β Im/Tp
Py/Ip Py/Hp Ip/Py
Bi/Bi Tn/Py Im/gAB
gAB/Im Py/Tn Py/gAB
gAB/Py Ht/Py Im/Dp
Dp/Im Py/Ht   
   Bi/Py   
   Py/Bi   
   β/Bi   
   Bi/β   
   Tp/Py   
   Py/Tp   
   β/Tp   
   Tp/β   
   Tp/Tp   
   Tp/Tn   
   Tn/Tp   
   Py/Hz   
   Bi/Hz   
   Hz/Bi   
   Bi/Bi   
   Th/Py   
   Py/Th   
   gAB/β   
   β/gAB   
   Py/Dp   
   Dp/Py   
   Dp/β   
藉由兩個反平行聚醯胺股識別核苷酸重複序列或DNA序列取決於通常相對於DNA螺旋之5'至3'方向定向為N至C的小凹槽中之並列芳族胺基酸對之密碼。聚醯胺核苷酸結合之親和力及特異性增強係藉由共價連接反平行股而實現。「髮夾模體」藉由W (例如γ-胺基丁酸單元(γ-轉折))連接兩個股之N及C端，以形成摺疊式直鏈。
雖然本發明之各種實施例已展示且描述於本文中，但熟習此項技術者顯而易知，此類實施例僅為了舉例而提供。熟習此項技術者可在不脫離本發明之情況下想到眾多變化、改變及取代。應瞭解，可以使用本文所描述之本發明實施例的多種替代方案。
在一些實施例中，本文所描述之轉錄調節劑化合物之非限制性實例呈現於表2中。 表 2.
B-1
B-2
B-3
B-4
B-5
B-6
B-7
B-8
B-9
B-10
B-11
B-12
B-13
B-14
B-15
B-16
B-17
B-18
B-19
B-20
B-21
B-22
B-23
B-24
B-25
B-26
B-27
B-28
B-29
B-30
B-31
B-32
B-33
B-34
B-35
B-36
B-37
B-38
B-39
B-40
B-41
B-42
B-43
B-44
B-45
B-46
B-47
B-48
B-49
B-50
B-51
B-52
B-53
B-54
B-55
B-56
B-57
B-58
B-59
B-60
B-61
B-62
B-63
B-64
B-65
B-66
B-67
B-68
B-69
B-70
B-71
B-72
B-73
B-74
B-75
B-76
B-77
B-78
B-79
B-80
B-81
B-82
B-83
B-84
B-85
B-86
B-87
B-88
B-89
B-90
B-91
B-92
B-93
B-94
B-95
B-96
B-97
B-98
B-99
B-100
B-101
B-102
B-103
B-104
B-105
B-106
B-107
B-108
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使用方法
本發明亦係關於一種調節 atxnl、 atxn2、 atxn3、 cacna1a、 atxn7、 ttbk2、 ppp2r2b、 tbp、 htt、 jph3、 ar或 atn1之轉錄的方法，該方法包含以下步驟：使 atxnl、 atxn2、 atxn3、 cacna1a、 atxn7、 ttbk2、 ppp2r2b、 tbp、 htt、 jph3、 ar或 atn1與如本文所描述之轉錄調節劑分子或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
可監測 atxnl、 atxn2、 atxn3、 cacna1a、 atxn7、 ttbk2、 ppp2r2b、 tbp、 htt、 jph3、 ar或 atn1之細胞表型、細胞增殖、轉錄；來自 atxnl、 atxn2、 atxn3、 cacna1a、 atxn7、 ttbk2、 ppp2r2b、 tbp、 htt、 jph3、 ar或 atn1之轉錄的mRNA產生； atxnl、 atxn2、 atxn3、 cacna1a、 atxn7、 ppp2r2b、 tbp、 htt、 jph3、 ar或 atn1之轉譯；由 atxnl、 atxn2、 atxn3、 cacna1a、 atxn7、 ttbk2、 ppp2r2b、 tbp、 htt、 jph3、 ar或 atn1編碼之蛋白質產生的生物化學輸出之變化；或由 atxnl、 atxn2、 atxn3、 cacna1a、 atxn7、 ttbk2、 ppp2r2b、 tbp、 htt、 jph3、 ar或 atn1編碼之蛋白質與天然結合配偶體之非共價結合。此類方法可為疾病之治療模式、生物分析、細胞分析、生物化學分析或其類似物。
在一些實施例中，基因係 atxn2。在一些實施例中，基因係 atxn3。在一些實施例中，基因係 cacna1a。在一些實施例中，基因係 atxn7。在一些實施例中，基因係 ppp2r2。在一些實施例中，基因係 tbp。在一些實施例中，基因係 htt。在一些實施例中，基因係 jph3。在一些實施例中，基因係 ar。在一些實施例中，基因係 atn1。在一些實施例中，基因係 ttbk2。在一些實施例中，基因係 htt。
本文亦提供一種治療由 atxnl、 atxn2、 atxn3、 cacna1a、 atxn7、 ttbk2、 ppp2r2b、 tbp、 htt、 jph3、 ar或 atn1之轉錄介導之疾病的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的如本文所揭示之轉錄調節劑分子或其鹽。
在一些實施例中，疾病係選自脊髓小腦性共濟失調、杭丁頓氏舞蹈症、類杭丁頓氏舞蹈症症候群、脊髓延髓性肌萎縮及齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮。
在一些實施例中，疾病為脊髓小腦性共濟失調。 在一些實施例中，脊髓小腦性共濟失調係選自SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA12及SCA17。在一些實施例中，脊髓小腦性共濟失調係選自SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7及SCA17。
在一些實施例中，疾病係選自杭丁頓氏舞蹈症及類杭丁頓氏舞蹈症症候群。在一些實施例中，疾病係選自杭丁頓氏舞蹈症。在一些實施例中，疾病係選自類杭丁頓氏舞蹈症2症候群。
在一些實施例中，疾病為脊髓延髓性肌萎縮。
在一些實施例中，疾病為齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮。 醫藥組合物及投與
根據標準醫藥實務，將本文所描述之化合物單獨或與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合以醫藥組合物形式向有需要之個體投與。在一些實施例中，向動物投與本文所描述之化合物。
在另一範疇中，本文提供醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥組合物係以習知方式，使用一種或多種有助於將活性化合物加工成醫藥學上可用之製劑的醫藥學上可接受之賦形劑調配。適當調配物視所選投與途徑而定。本文所描述之醫藥組合物之概述可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版(Easton, Pa.: Mack出版公司, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack出版公司, Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, 紐約, (N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)，所述文獻以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑係選自載劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、濕潤劑、塑化劑、穩定劑、滲透增強劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑及其任何組合。
本文所描述之用於治療疾病或病症之藥劑的劑量可視個體之狀況而定，亦即疾病階段、由疾病引起之症狀之嚴重程度、一般健康狀況、以及年齡、性別及體重，及熟習醫療技術者清楚的其他因素。醫藥組合物可以熟習醫療技術者所確定的適合於欲治療之疾病的方式投與。除本文所描述及上文關於使用治療疾病或病症之藥劑的因素以外，亦可藉由諸如以下之因素確定或調節藥劑投與之適合的持續時間及頻率：患者狀況、患者疾病之類型及嚴重程度、活性成分之特定形式及投與方法。一般使用實驗模型及/或臨床試驗來確定藥劑之最佳劑量。最佳劑量可視個體之身體質量、體重或血量而定。通常較佳使用足以提供有效療法之最小劑量。本文所描述之藥劑之臨床前及臨床研究的設計及執行(包括為了預防性益處投與時)完全屬於熟習相關技術者之技術範圍內。當投與兩種或更多種藥劑以治療疾病或病症時，各藥劑之最佳劑量可為不同的，諸如小於任一藥劑作為單一藥劑療法獨自投與時之劑量。在某些特定實施例中，兩種藥劑組合可協同或相加起作用，且任一藥劑可以少於獨自投與時的量使用。每天可投與之藥劑的量可例如在約0.01 mg/kg與100 mg/kg之間，例如在約0.1至1 mg/kg之間、在約1至10 mg/kg之間、在約10至50 mg/kg之間、在約50至100 mg/kg體重之間。在其他實施例中，每天可投與之藥劑的量在約0.01 mg/kg與1000 mg/kg之間、約100至500 mg/kg之間、或約500至1000 mg/kg體重之間。每天或每個治療療程之最佳劑量對於欲治療之疾病或病症可為不同的，且亦可隨投與途徑及治療方案變化。 縮寫及定義
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解之含義相同的含義。
除非上下文另有要求，否則在本說明書及隨後申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises)及包含(comprising)」)應視為開放的包涵含義，亦即視為「包括(但不限於)」。此外，本文中所提供之標題僅係為方便起見，且不解釋所主張本發明之範疇或含義。
除非上下文另外明確指示，否則如本說明書中及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個指示物。亦應注意，除非上下文另外明確指示，否則術語「或」通常以其包括「及/或」之含義採用。
當揭示值之範圍，且使用「n 1…至n 2」或「在n 1…與n 2之間」之表示法，其中n 1及n 2為數字時，則除非另外規定，否則此表示法意欲包括數字本身及在其之間的範圍。此範圍可在端值間為整數或連續的，且包括端值在內。舉例而言，範圍「2至6個碳」意欲包括兩個、三個、四個、五個及六個碳，此係因為碳係以整數單位出現。舉例而言，對照範圍「1至3 µM (微莫耳)」，其意欲包括1 µM、3 µM及其間之一切數目，涵蓋任何數目個有效數字(例如1.255 µM、2.1 µM、2.9999 µM等)。
除非另外指示，否則如本文所使用，下文術語具有以下含義：
「側氧基」係指=O。
「羧基」係指-COOH。
「氰基」係指-CN。
「烷基」係指具有一至約十個碳原子，更佳一至六個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴單價基團。實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基及己基，及較長烷基，諸如庚基、辛基及其類似基團。不論何時出現在本文中時，諸如「C 1-C 6烷基」或「C 1-6烷基」之數值範圍意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋未指定數值範圍的術語「烷基」之存在。在一些實施例中，烷基為C 1-10烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-6烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-5烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-4烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-3烷基。除非本說明書中另外特定說明，否則烷基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烷基視情況經側氧基、鹵素、-N 3、-CN、-C(O)OH、-C(O)OMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素取代。
「烯基」係指具有一個或多個碳-碳雙鍵且具有二至約十個碳原子、更佳二至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單價基團。基團可關於雙鍵呈順式或反式構形，且應理解為包括兩種異構物。實例包括(但不限於)乙烯基(-CH=CH 2)、1-丙烯基(-CH 2CH=CH 2)、異丙烯基[-C(CH 3)=CH 2]、丁烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。不論何時出現在本文中，諸如「C 2-C 6烯基」或「C 2- 6烯基」之數值範圍意謂烯基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋未指定數值範圍的術語「烯基」之存在。除非本說明書中另外特定說明，否則烯基可視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烯基視情況經側氧基、鹵素、-N 3、-CN、-C(O)OH、-C(O)OMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素取代。
「炔基」係指具有一個或多個碳-碳參鍵且具有二至約十個碳原子、更佳二至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單價基團。實例包括(但不限於)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及其類似基團。不論何時出現在本文中，諸如「C 2-C 6炔基」或「C 2-C 6炔基」之數值範圍意謂炔基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋未指定數值範圍的術語「炔基」之存在。除非本說明書中另外特定說明，否則炔基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，炔基視情況經側氧基、鹵素、-N 3、-CN、-C(O)OH、C(O)OMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素取代。
「伸烷基」係指直鏈或分支鏈二價烴鏈。除非本說明書中另外特定說明，否則伸烷基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經側氧基、鹵素、-N 3、-CN、-C(O)OH、C(O)OMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素取代。
「烷氧基」係指式-OR a之基團，其中R a為如所定義之烷基。除非本說明書中另外特定說明，否則烷氧基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素、-N 3、-CN、-C(O)OH、C(O)OMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素取代。
「芳基」係指藉由自環碳原子移除氫原子而自芳族單環或芳族多環烴環系統衍生的基團。芳族單環或芳族多環烴環系統可僅含有氫及碳且含有五至十八個碳原子，其中環系統中之至少一個環為芳族，亦即根據休克爾理論(Hückel theory)，其含有環狀、非定域(4n+2) π電子系統。衍生芳基之環系統包括(但不限於)諸如苯、茀、茚烷、茚、萘滿及萘之基團。芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，芳基經由芳族環原子鍵結)或橋連環系統。在一些實施例中，芳基為6至10員芳基。在一些實施例中，芳基為6員芳基(苯基)。芳基包括(但不限於)衍生自以下烴環系統之芳基：伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、薁、苯、䓛、螢蒽、茀、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、萉、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及聯伸三苯。除非本說明書中另外特定說明，否則芳基可視情況例如經鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-N 3、-CN、-C(O)OH、C(O)OMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素取代。
「環烷基」係指部分或完全飽和的單環或多環碳環，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，環烷基經由非芳族環原子鍵結)、螺接或橋連環系統。在一些實施例中，環烷基為完全飽和的。代表性環烷基包括(但不限於)具有三至十五個碳原子(例如C 3-C 15完全飽和環烷基或C 3-C 15環烯基)、三至十個碳原子(例如C 3-C 10完全飽和環烷基或C 3-C 10環烯基)、三至八個碳原子(例如C 3-C 8完全飽和環烷基或C 3-C 8環烯基)、三至六個碳原子(例如C 3-C 6完全飽和環烷基或C 3-C 6環烯基)、三至五個碳原子(例如C 3-C 5完全飽和環烷基或C 3-C 5環烯基)或三至四個碳原子(例如C 3-C 4完全飽和環烷基或C 3-C 4環烯基)之環烷基。在一些實施例中，環烷基為3至10員完全飽和環烷基或3至10員環烯基。在一些實施例中，環烷基為3至6員完全飽和環烷基或3至6員環烯基。在一些實施例中，環烷基為5至6員完全飽和環烷基或5至6員環烯基。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基包括例如金剛烷基、降莰基(norbornyl)、十氫萘基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順式-十氫萘、反式-十氫萘、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基。部分飽和環烷基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基以及環辛烯基。除非本說明書中另外特定說明，否則環烷基視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-N 3、-CN、-C(O)OH、C(O)OMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，環烷基視情況經鹵素取代。
「環烯基」係指僅由碳及氫原子組成，較佳具有三至十二個碳原子且包含至少一個雙鍵的不飽和非芳族單環或多環烴基，包括稠合或橋連環系統。在某些實施例中，環烯基包含三至十個碳原子。在其他實施例中，環烯基包含五至七個碳原子。環烯基可藉由單鍵連接至分子之其餘部分。單環環烯基之實例包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素為氟或氯。在一些實施例中，鹵素為氟。
如本文所使用，術語「鹵烷基」或「鹵烷烴」係指經一個或多個鹵素基團取代的如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氯甲基、溴甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及其類似基團。在一些實施例中，氟烷基之烷基部分視情況進一步經取代。經鹵素取代之烷烴(「鹵烷烴」)之實例包括鹵甲烷(例如，氯甲烷、溴甲烷、氟甲烷、碘甲烷)、二鹵甲烷及三鹵甲烷(例如，三氯甲烷、三溴甲烷、三氟甲烷、三碘甲烷)、1-鹵乙烷、2-鹵乙烷、1,2-二鹵乙烷、1-鹵丙烷、2-鹵丙烷、3-鹵丙烷、1,2-二鹵丙烷、1,3-二鹵丙烷、2,3-二鹵丙烷、1,2,3-三鹵丙烷，以及烷烴(或經取代之烷烴)與鹵素(例如，Cl、Br、F、I等)之任何其他適合之組合。當烷基經超過一個鹵素基團取代時，各鹵素可獨立地選擇，例如1-氯,2-氟乙烷。
「氟烷基」係指經一個或多個氟基取代的如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及其類似基團。
「羥烷基」係指經一個或多個羥基取代的如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個羥基取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個羥基取代。羥烷基包括例如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基或羥戊基。在一些實施例中，羥烷基為羥甲基。
「胺基烷基」係指經一個或多個胺取代的如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個胺取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個胺取代。胺基烷基包括例如胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基或胺基戊基。在一些實施例中，胺基烷基為胺基甲基。
「雜烷基」係指其中烷基之一個或多個骨架原子選自除碳以外之例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或其組合之原子的烷基。雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。在一個範疇中，雜烷基為C 1-C 6雜烷基，其中雜烷基包含1至6個碳原子及一個或多個除碳以外之原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或其組合，其中雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。此類雜烷基之實例為例如-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 3、-CH(CH 3)OCH 3、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NHCH 3或-CH 2CH 2N(CH 3) 2。除非本說明書中另外特定說明，否則雜烷基視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經鹵素取代。
「雜環烷基」係指包含2至23個碳原子及一至8個選自由氮、氧、磷、矽及硫組成之群之雜原子的3至24員部分或完全飽和環基團。在一些實施例中，雜環烷基為完全飽和的。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個選自由氮及氧組成之群之雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個或兩個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個氮及一個氧。除非本說明書中另外特定說明，否則雜環烷基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，雜環烷基經由非芳族環原子鍵結)、螺接或橋連環系統；且雜環烷基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。代表性雜環烷基包括(但不限於)具有二至十五個碳原子(例如C 2-C 15完全飽和雜環烷基或C 2-C 15雜環烯基)、二至十個碳原子(例如C 2-C 10完全飽和雜環烷基或C 2-C 10雜環烯基)、二至八個碳原子(例如C 2-C 8完全飽和雜環烷基或C 2-C 8雜環烯基)、二至七個碳原子(例如C 2-C 7完全飽和雜環烷基或C 2-C 7雜環烯基)、二至六個碳原子(例如C 2-C 6完全飽和雜環烷基或C 2-C 6雜環烯基)、二至五個碳原子(例如C 2-C 5完全飽和雜環烷基或C 2-C 5雜環烯基)或二至四個碳原子(例如C 2-C 4完全飽和雜環烷基或C 2-C 4雜環烯基)之雜環烷基。此類雜環烷基之實例包括(但不限於)氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基。術語雜環烷基亦包括碳水化合物之所有環形式，包括(但不限於)單醣、雙醣及寡醣。在一些實施例中，雜環烷基在環中具有2至10個碳。應理解，當提及雜環烷基中之碳原子數目時，雜環烷基中之碳原子數目與構成雜環烷基之原子(亦即，雜環烷基環之骨架原子) (包括雜原子)的總數不相同。在一些實施例中，雜環烷基為3至8員完全飽和雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3至7員完全飽和雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3至6員完全飽和雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為4至6員完全飽和雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為5至6員完全飽和雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3至8員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為3至7員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為3至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為4至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為5至6員雜環烯基。除非本說明書中另外特定說明，否則雜環烷基可視情況如下文所描述例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-C(O)OH、C(O)OMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經鹵素取代。
「雜芳基」係指包含一至十三個碳原子、一至六個選自由氮、氧、磷及硫組成之群之雜原子及至少一個芳族環的5至14員環系統基團。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個選自由氮及氧組成之群之雜原子。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜芳基包含一個或兩個氮。在一些實施例中，雜芳基包含一個氮。雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，雜芳基經由芳族環原子鍵結)或橋連環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。在一些實施例中，雜芳基為5至10員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5至6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員雜芳基。實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二噁呯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚嗪基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基、噁唑基、環氧乙烷基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡嗪基、1-氧離子基嗒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁 嗪基、呔嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及苯硫基(亦即，噻吩基)。除非本說明書中另外特定說明，否則雜芳基可視情況經例如鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-C(O)OH、C(O)OMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素取代。
術語「寡核苷酸序列」係指具有已確定序列及長度(例如2、3、4、5、6或甚至更多個核苷酸)的複數個核酸。術語「寡核苷酸重複序列」係指寡核苷酸序列之連續擴展段。
此項技術中熟知之術語「轉錄」係指藉由DNA引導之RNA聚合酶合成RNA (亦即核糖核酸)。術語「調節轉錄」係指轉錄量之變化，其可藉由此項技術中熟知之方法(例如轉錄產物mRNA之分析)量測。在某些實施例中，調節為增加轉錄。在其他實施例中，調節為減少轉錄。
術語「聚醯胺」係指藉由醯胺(亦即CONH)鍵聯而化學鍵結之可連接單元之聚合物；視情況，聚醯胺包括與其結合之化學探針。聚醯胺可藉由使用此項技術中已知之方法逐步地縮合羧酸(COOH)與胺(RR'NH)而合成。或者，聚醯胺可在活體外使用酶反應或藉由採用微生物醱酵而形成。
術語「可連接單元」係指視情況含有氮取代基之甲基咪唑、甲基吡咯及直鏈及分支鏈脂族官能基(例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基及其類似基團)以及其化學衍生物。可連接單元之脂族官能基可例如在合成聚醯胺期間藉由此項技術中熟知之方法縮合B-丙胺酸或二甲胺基丙胺來提供。
術語「連接子」或「寡聚主鏈」係指至少10個連續原子之鏈。在某些實施例中，連接子含有不超過20個非氫原子。術語連接子及寡聚主鏈可互換使用。在一些實施例中，連接子含有不超過40個非氫原子。在一些實施例中，連接子含有不超過60個非氫原子。在某些實施例中，連接子含有選自C、H、N、O及S之原子。在一些實施例中，每個非氫原子以化學方式鍵結於連接子中之2個相鄰原子，或連接子中之一個相鄰原子及連接子之末端。在一些實施例中，連接子與其所連接之兩個其他基團中之至少一者形成醯胺鍵。在某些實施例中，連接子與其所連接之兩個其他基團中之至少一者形成酯鍵或醚鍵。在一些實施例中，連接子與其所連接之兩個其他基團中之至少一者形成硫酯鍵或硫醚鍵。在一些實施例中，連接子與其所連接之兩個其他基團中之至少一者形成直接碳-碳鍵。在一些實施例中，連接子與其所連接之兩個其他基團中之至少一者形成胺鍵或醯胺鍵。在一些實施例中，連接子包含-(CH 2OCH 2)-單元。在一些實施例中，連接子包含-(CH(CH 3)OCH 2)-單元。在一些實施例中，連接子包含-(CH 2NR NCH 2)單元，R N= C 1-4烷基。在一些實施例中，連接子包含伸芳基、伸環烷基或伸雜環烷基部分。
術語「鍵」係指兩個原子之間的共價鍵，或當認為由鍵連接之原子為較大子結構之一部分時，係指兩個部分之間的共價鍵。除非另外規定，否則鍵可為單鍵、雙鍵或參鍵。分子圖中兩個原子之間的虛線指示在彼位置處可存在或不存在額外鍵。
如本文所使用，「視情況經取代」係衍生自未經取代之母體基團的經取代之基團，其中一個或多個氫原子經另一原子或基團置換。除非另外指示，否則當基團被視為「經取代」或「視情況經取代」時，其意謂該基團經一個或多個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7碳環基(其視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、C 3-C 7碳環基-C 1-C 6烷基(其視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、3至10員雜環基(其視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、3至10員雜環基-C 1-C 6烷基(其視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、芳基(其視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、芳基(C 1-C 6)烷基(其視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、5至10員雜芳基(其視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、5至10員雜芳基(C 1-C 6)烷基(其視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、鹵基、氰基、羥基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基(C 1-C 6)烷基(亦即，醚)、芳基氧基、硫氫基(巰基)、鹵基(C 1-C 6)烷基(例如，-CF 3)、鹵基(C 1-C 6)烷氧基(例如，-OCF 3)、C 1-C 6烷基硫基、芳基硫基、胺基、胺基(C 1-C 6)烷基、硝基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、醯基、氰酸基、異氰酸基、硫代氰酸基、異硫代氰酸基、亞磺醯基、磺醯基及側氧基(=O)。每當描述基團「視情況經取代」時，該基團可經上述取代基取代。
在提及視情況存在之取代基時，術語「一個或多個」意謂該主題基團視情況經一個、兩個、三個或四個取代基取代。在一些實施例中，該主題基團視情況經一個、兩個或三個取代基取代。在一些實施例中，該主題基團視情況經一個或兩個取代基取代。在一些實施例中，該主題基團視情況經一個取代基取代。在一些實施例中，該主題基團視情況經兩個取代基取代。
具有碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵之化學實體可以 Z或 E形式(或順式或反式形式)存在。此外，一些化學實體可以各種互變異構形式存在。除非另外說明，否則本文所描述之化合物亦意欲包括所有 Z形式、 E形式及互變異構形式。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物以不同的富集同位素形式使用，例如 2H、 3H、 11C、 13C及/或 14C之含量富集。在一個特定實施例中，化合物係在至少一個位置經氘化。此類氘化形式可藉由在美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所描述之程序來製備。如美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所描述，氘化可改良代謝穩定性及或功效，因此增加藥物作用之持續時間。
除非另外說明，否則本文所描述之化合物意欲包括不同之處僅在於存在一個或多個同位素增濃原子的化合物。舉例而言，除氫經氘或氚置換或碳經 13C或 14C富集之碳置換以外，具有本發明結構之化合物屬於本發明之範疇內。
本發明化合物視情況在構成該等化合物之一個或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經同位素標記，諸如氘( 2H)、氚( 3H)、碘-125 ( 125I)或碳-14 ( 14C)。經 2H、 11C、 13C、 14C、 15C、 12N、 13N、 15N、 16N、 16O、 17O、 14F、 15F、 16F、 17F、 18F、 33S、 34S、 35S、 36S、 35Cl、 37Cl、 79Br、 81Br及 125I同位素取代均涵蓋在內。本發明化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均涵蓋在本發明之範疇內。在一些實施例中，在說明同位素變體時，化合物之其餘原子可視情況含有原子同位素之非天然部分。
在某些實施例中，本文所揭示之化合物之一些或所有 1H原子經 2H原子置換。合成含氘化合物之方法為此項技術中已知的，且僅作為非限制性實例包括以下合成方法。
使用諸如描述於以下中的各種方法來合成經氘取代之化合物：Dean, Dennis C.編, Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 第110頁；George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32。
氘化起始物質可容易地獲得，且經歷本文所描述之合成方法以提供含氘化合物之合成。大量含氘試劑及建構嵌段可購自化學供應商，諸如Aldrich Chemical公司。
在本文所揭示化合物之一些實施例中，一個或多個取代基包含百分比高於天然氘豐度之氘。在本文所揭示化合物之一些實施例中，一個或多個氫經一個或多個氘置換。
在本文所揭示化合物之一些實施例中，各取代基之氘豐度獨立地為氫及氘之總數目的至少1%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或100%。
本發明之化合物亦包括此等化合物之結晶及非晶形式、醫藥學上可接受之鹽、及此等化合物之具有相同類型之活性的活性代謝物，包括例如化合物之多晶形物、假多晶形物、溶劑合物、水合物、非溶劑化多晶形物(包括無水物)、構形多晶形物及非晶形式以及其混合物。
在一些情況下，本文所描述之化合物可以非鏡像異構物、鏡像異構物或其他立體異構形式存在。當未指定絕對立體化學時，本文中所呈現之化合物包括所有非鏡像異構、鏡像異構及差向異構形式以及其適當混合物。立體異構物之分離可藉由層析或藉由形成非鏡像異構物及由再結晶或層析分離或其任何組合來進行。(Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley And Sons, Inc., 1981, 關於此揭示內容以引用之方式併入本文中)。立體異構物亦可藉由立體選擇性合成來獲得。
術語「鹽」或「醫藥學上可接受之鹽」係指衍生自此項技術中熟知的多種有機及無機相對離子之鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者。可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似者。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可衍生鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及其類似物。可衍生鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂及其類似物，特定言之諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱的化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所使用，片語「醫藥學上可接受之賦形劑」或「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封物質。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑的物質之一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等張鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥調配物中採用之其他無毒相容物質。
「有效量」或「治療有效量」係指作為單次劑量或作為一系列劑量之一部分向哺乳動物個體投與之化合物的量，該量有效地產生所需治療效果。
如本文所使用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括緩解、緩和或改善疾病或病狀之至少一種症狀；預防額外症狀；抑制疾病或病狀，例如遏制疾病或病狀之發展；減輕疾病或病狀；使疾病或病狀消退；減輕疾病或病狀所引起之病狀；或使疾病或病狀之症狀停止。
術語「患者」一般與術語「個體」同義且包括所有哺乳動物，包括人類。患者之實例包括人類、家畜(諸如奶牛、山羊、綿羊、豬及兔)及伴侶動物(諸如狗、貓、兔及馬)。較佳地，患者為人類。
術語「接觸」係指使化合物(例如本發明之轉錄分子分子)接近所需目標基因。接觸可引起與目標部分之結合或引起目標部分之構形變化。
本文所描述之方法及組合物包括使用非晶形式以及結晶形式(亦稱為多晶形物)。本文所描述之化合物可呈醫藥學上可接受之鹽形式。在一些實施例中，此等化合物之具有相同類型之活性的活性代謝物亦包括在本發明之範疇內。此外，本文所描述之化合物可以非溶劑化形式以及與諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式存在。亦認為本文所呈現之化合物之溶劑化形式為本文所揭示。 實例
以下實例係出於說明本發明之各種實施例之目的給出且不意欲以任何方式限制本發明。本發明實例以及本文所描述之方法係目前較佳實施例之代表，為例示性的且不欲作為對本發明範疇之限制。熟習此項技術者將想到涵蓋在如由申請專利範圍之範疇所限定的本發明之精神範圍內的其中之變化及其他用途。 化合物合成
本發明化合物可使用下文詳述之通用合成流程及實驗程序中所說明的方法製備。通用合成流程及實驗程序出於說明之目的提供且不欲為限制性的。用於製備本發明化合物之起始物質可購得或可使用此項技術中已知之常規方法製備。
適用於合成本文所描述之化合物的合成化學轉化及方法為此項技術中已知的且包括例如R. Larock, Comprehensive Organic Transformations(1989)；T. W. Greene及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版(1991)；L. Fieser及M. Fieser, Fieser and Fieser ' s Reagents for Organic Synthesis(1994)；及L. Paquette編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(1995)中所描述之彼等。 縮寫清單
Ac 2O = 乙酸酐；AcCl = 乙醯氯；ACN = 乙腈；AcOH = 乙酸；AIBN = 偶氮二異丁腈；aq. = 水溶液；Bu 3SnH = 氫化三丁基錫；CD 3OD = 氘化甲醇；CDCl 3= 氘化氯仿；CDI = 1,1'-羰基二咪唑；DBU = 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯；DCM = 二氯甲烷；DEAD = 偶氮二甲酸二乙酯；DIBAL-H = 氫化二異丁基鋁；DIEA = DIPEA = N,N-二異丙基乙胺；DMAP = 4-二甲胺基吡啶；DMF = N,N-二甲基甲醯胺；DMSO-d 6= 氘化二甲亞碸；DMSO = 二甲亞碸；DPPA = 二苯基磷醯基疊氮化物；EDC.HCl = EDCI.HCl = 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽；Et 2O = 二乙醚；EA = 乙酸乙酯；EtOH = 乙醇；h = 小時；HATU = 六氟磷酸2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓甲銨；HMDS = 六甲基二矽氮烷；HOBT = 1-羥基苯并三唑；i-PrOH = 異丙醇；LAH = 氫化鋰鋁；LiHMDS = 雙(三甲基矽基)胺基鋰；MeCN = 乙腈；MeOH = 甲醇；MP-碳酸鹽樹脂 = 三乙銨甲基聚苯乙烯碳酸鹽大孔樹脂；MsCl = 甲磺醯氯；MTBE = 甲基三級丁基醚；MW = 微波照射；n-BuLi = 正丁基鋰；NaHMDS = 雙(三甲基矽基)胺基鈉；NaOMe = 甲醇鈉；NaOtBu = 三級丁醇鈉；NBS = N-溴丁二醯亞胺；NCS = N-氯丁二醯亞胺；NMP = N-甲基-2-吡咯啶酮；Pd(Ph 3) 4= 肆(三苯基膦)鈀(0)；Pd 2(dba) 3= 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)；PdCl 2(PPh 3) 2= 二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)；PG = 保護基；製備型HPLC = 製備型高效液相層析；PyBop = 六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻；Pyr = 吡啶；RT = 室溫；RuPhos = 2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯；sat. = 飽和；ss = 飽和溶液；t-BuOH = 三級丁醇；T3P = 丙基膦酸酐；TBS = TBDMS = 三級丁基二甲基矽基；TBSCl = TBDMSCl = 三級丁基二甲基氯矽烷；TEA = Et 3N = 三乙胺；TFA = 三氟乙酸；TFAA = 三氟乙酸酐；THF = 四氫呋喃；Tol = 甲苯；TsCl = 甲苯磺醯氯；XPhos = 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯。 代表性聚醯胺之合成
實例 1. 1- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -4-(1- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -4-(1- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 羧醯胺基 ) 丙醯胺基 )-1H- 咪唑 -2- 羧醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 羧醯胺基 ) 丙醯胺基 )-1H- 咪唑 -2- 羧醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 羧醯胺基 ) 丙醯胺基 )-1H- 咪唑 -2- 甲酸 (PA-03) 之合成
流程 1.
步驟 1 ： 向1-甲基-4-硝基咪唑-2-甲酸乙酯(30.00 g，150.63 mmol，1.00當量)於EtOH (120.00 mL)及EA (120.00 mL)中之溶液中添加Pd/C (8.01 g，27% w/w)。隨後在室溫下於H 2氛圍下攪拌反應物17.0小時。濾出固體，且濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之4-胺基-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(22.30 g，75.20%)。LC/MS：C 7H 11N 3O 2之質量計算值：169.09，實驗值：170.10 [M+H] +。
步驟 2 ： 向500 mL燒瓶中添加含3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙酸(22.45 g，118.65 mmol，0.90當量)之DMF (180.00 mL)。將混合物冷卻至0℃，隨後添加HATU (75.18 g，197.71 mmol，1.50當量)及DIEA (51.11 g，395.43 mmol，3.00當量)，且攪拌混合物10分鐘。隨後分批添加4-胺基-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(22.30 g，131.81 mmol，1.00當量)，且在室溫下攪拌反應物1.0小時。用冰水(600 mL)淬滅反應物，且攪拌溶液15分鐘。藉由過濾收集所沈澱之固體且用水(3×50 mL)洗滌，並且真空乾燥。得到呈淡黃色固體狀之4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(34.50 g，76.90%)。LC/MS：C 15H 24N 4O 5之質量計算值：340.17，實驗值：341.20 [M+H] +。
步驟 3 ： 在室溫下，向4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(34.50 g，101.36 mmol，1.00當量)於MeOH (200.00 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加LiOH溶液(2 M，202 mL，4.00當量)。在45℃下攪拌所得混合物2.0小時。減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於H 2O (50 mL)中且用2M HCl酸化至pH 3至5。藉由過濾收集所沈澱之固體且用H 2O (3×30 mL)洗滌，並且真空乾燥，得到呈白色固體狀之4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(30.00 g，94.77%)。LC/MS：C 13H 20N 4O 5之質量計算值：312.14，實驗值：313.15 [M+H] +。
步驟 4 ： 在0℃下，向4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基-1-甲基咪唑-2-甲酸(16.00 g，51.23 mmol，1.00當量)於CH 3CN (150.00 mL)中之經攪拌溶液中分批添加TCFH (21.56 g，76.84 mmol，1.50當量)、NMI (12.62 g，153.69 mmol，3.00當量)及4-胺基-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(10.74 g，56.34 mmol，1.10當量)。在室溫下攪拌所得混合物2.0小時。藉由過濾收集所沈澱之固體，用CH 3CN (3×20 mL)洗滌，且真空乾燥。獲得呈白色固體狀之4-(4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(19.00 g，82.70%)。LC/MS：C 20H 28N 6O 6之質量計算值：448.21，實驗值：449.25 [M+H] +。
步驟 5 ： 將4-(4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(19.00 g，42.37 mmol，1.00當量)於HCl/1,4-二噁烷(4M，200.00 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物，得到呈黃色固體狀之4-[4-(3-胺基丙醯胺基)-1-甲基咪唑-2-醯胺基]-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(19.00 g粗物質)。LC/MS：C 15H 21ClN 6O 4之質量計算值：348.15，實驗值：349.05 [M+H] +。
步驟 6 ： 該程序與4-[4-(3-胺基丙醯胺基)-1-甲基咪唑-2-醯胺基]-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯鹽酸鹽相同。但使用2.00 g 4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯，且獲得2.00 g呈灰白色固體狀之所需產物粗物質。LC/MS：C 10H 16N 4O 3之質量計算值：240.12，實驗值：241.10 [M+H] +。
步驟 7 ： 向1-甲基吡咯-2-甲酸(600.00 mg，4.80 mmol，1.00當量)於CH 3CN (20.00 mL)中之溶液中添加NMI (1.22 g，14.87 mmol，3.10當量)、TCFH (1.48 g，5.28 mmol，1.10當量)及4-[4-(3-胺基丙醯胺基)-1-甲基咪唑-2-醯胺基]-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(2004.53 mg，5.75 mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌混合物2.0小時。接下來，移除溶劑且在以下條件下藉由逆相管柱純化殘餘物：管柱，C18管柱，MeCN/水(0.05% TFA)，100 min內5%至50%梯度；偵測器，254 nm。合併溶離份並濃縮，得到1.30 g呈白色固體狀之所需產物(56%產率)。LC/MS：C 21H 25N 7O 5之質量計算值：455.19，實驗值：456.30 [M+H] +。
步驟 8 ： 該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸相同。但使用2.00 g 1-甲基-4-(1-甲基-4-[3-[(1-甲基吡咯-2-基)甲醯胺基]丙醯胺基]咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-甲酸甲酯，獲得1.90 g呈白色固體狀之所需產物(92.00%產率)。LC/MS：C 20H 23N 7O 5之質量計算值：441.18，實驗值：442.25 [M+H] +。
步驟 9 ： 該程序與4-(4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯相同，但濃縮濾液且藉由逆相管柱純化。用1.90 g之1-甲基-4-(1-甲基-4-[3-[(1-甲基吡咯-2-基)甲醯胺基]丙醯胺基]咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-甲酸進行反應，獲得2.70 g呈白色固體狀之所需產物(71.00%產率)。LC/MS：C 35H 41N 13O 8之質量計算值：771.32，實驗值：772.35 [M+H] +。
步驟 10 ： 該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸相同，但使用2.70 g 1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-[[1-甲基-4-(1-甲基-4-[3-[(1-甲基吡咯-2-基)甲醯胺基]丙醯胺基]咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基]丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-甲酸甲酯，獲得2.80 g呈白色固體狀之所需產物(78.00%產率)。LC/MS：C 34H 39N 13O 8之質量計算值：757.30，實驗值：758.50 [M+H] +。
步驟 11 ： 向1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-[[1-甲基-4-(1-甲基-4-[3-[(1-甲基吡咯-2-1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-[[1-甲基-4-(1-甲基-4-[3-[(1-甲基吡咯-2-基)甲醯胺基]丙醯胺基]咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基]丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-甲酸(2.90 g，3.83 mmol，1.00當量)於DMF (25.00 mL)中之溶液中添加NMI (3.20 g，39.04 mmol，10.20當量)、TCFH (1.18 g，4.21 mmol，1.10當量)及4-(3-胺基丙醯胺基)-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(1.16 g，4.21 mmol，1.10當量)。隨後在室溫下攪拌反應物3.0小時。接下來，將混合物傾入冰水中且濾出固體。隨後藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH = 10:1)純化粗產物，得到2.5 g呈白色固體狀之所需產物(66.00%產率)。LC/MS：C 44H 53N 17O 10之質量計算值：979.42，實驗值：980.80 [M+H] +。
步驟 12 ： 該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸相同，但反應溫度為40℃且反應時間為4.0小時。使用2.50 g 1-甲基-4-[3-([1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-[[1-甲基-4-(1-甲基-4-[3-[(1-甲基吡咯-2-基)甲醯胺基]丙醯胺基]咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基]丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基]甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯，觀測到1.90 g呈白色固體狀之所需產物(78.00%產率)。LC/MS：C 42H 49N 17O 10之質量計算值：951.38，實驗值：952.65 [M+H] +。
實例 2. 3-[(1- 甲基 -4-{1- 甲基 -4-[3-({1- 甲基 -4-[4-({1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丁醯胺基 ] 咪唑 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ] 吡咯 -2- 醯胺基 } 咪唑 -2- 基 ) 甲醯胺基 ] 丙酸 (PA-004) 之合成
流程 2.
步驟 1 ： 向1000 ml燒瓶中添加4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(11.00 g，35.22 mmol，1.00當量)及DMF (300.00 mL)。將混合物冷卻至0℃，且隨後逐滴添加HATU (20.09 g，52.83 mmol，1.50當量)及DIEA (18.21 g，140.88 mmol，4.00當量)。攪拌所得混合物10分鐘，且分批添加3-胺基丙酸甲酯(3.63 g，35.22 mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌反應物1.0小時。接下來，將反應混合物傾入水/冰(600 mL)中且濾出固體，並且真空乾燥。用EA (3×200 mL)萃取水相，且合併之有機相用H 2O (1×200 mL)及NaCl (1×200 mL)洗滌，且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。使用矽膠管柱純化殘餘物且用純EA溶離。合併溶離份且濃縮，得到呈黃色固體狀之3-[(4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-基)甲醯胺基]丙酸甲酯(13.00 g，87.95%)。LC/MS：C 17H 27N 5O 6之質量計算值：397.20，實驗值：398.20 [M+H] +。
步驟 2 ： 該程序與4-[4-(3-胺基丙醯胺基)-1-甲基咪唑-2-醯胺基]-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(實例1步驟6)相同，但反應時間為1.0小時。使用3-[(4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-基)甲醯胺基]丙酸甲酯(11.00 g)，獲得11.00 g呈黃色油狀物之所需產物粗物質。LC/MS：C 12H 19N 5O 4之質量計算值：297.14，實驗值：298.20 [M+H] +。
步驟 3 ： 在0℃下，向1-甲基咪唑-2-甲酸(10.00 g，79.29 mmol，7.00當量)於DMF (150.00 mL)中之經攪拌溶液中分批添加TBTU (38.19 g，118.94 mmol，1.50當量)、4-胺基-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(16.63 g，87.24 mmol，1.10當量)及DIEA (30.74 g，237.88 mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得混合物17.0小時。將反應物傾入水/冰(450 mL)中，且藉由過濾收集所沈澱之固體，用H 2O (3×50 mL)洗滌，且真空乾燥。獲得呈白色固體狀之1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-甲酸甲酯(16.5 g，78.37%)。LC/MS：C 12H 14N 4O 3之質量計算值：262.11，實驗值：263.15 [M+H] +。
步驟 4 ： 該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(實例1步驟3)相同。使用1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-甲酸甲酯(16.50 g)，獲得12.00 g呈白色固體狀之1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-甲酸(76.84%產率)。LC/MS：C 11H 12N 4O 3之質量計算值：248.09，實驗值：249.10 [M+H] +。
步驟 5 ： 該程序與3-[(4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-基)甲醯胺基]丙酸乙酯(實例1步驟2)相同。使用1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-甲酸(9.00 mg)，且獲得14.00 g呈黃色固體狀之所需產物(63.54%產率)。LC/MS：C 26H 30N 10O 6之質量計算值：578.23，實驗值：579.10 [M+H] +。
步驟 6 ： 該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(實例1步驟3)相同。使用1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-[[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基]丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基]甲醯胺基甲酸甲酯(14.00 g)，且獲得12.00 g呈黃色固體狀之所需產物(81.49%產率)。LC/MS：C 25H 28N 10O 6之質量計算值：564.22，實驗值：565.15[M+H] +。
步驟 7 ： 該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(實例1步驟2)相同。使用4-[(三級丁氧基羰基)胺基]丁酸(7.80 g)，且獲得11.00 g呈粉色固體狀之所需產物(80.70%產率)。LC/MS：C 16H 26N 4O 5之質量計算值：354.19，實驗值：355.15 [M+H] +。
步驟 8 ： 該程序與4-[4-(3-胺基丙醯胺基)-1-甲基咪唑-2-醯胺基]-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(實例1步驟6)相同。使用4-{4-[(三級丁氧基羰基)胺基]丁醯胺基}-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(9.40 g)，獲得6.20 g呈白色固體狀之所需產物(90.89%產率)。LCMS：C 11H 18N 4O 3之質量計算值：254.14，實驗值：255.15 [M+H] +。
步驟 9 ： 在0℃下，向1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-甲酸(18.20 g，32.24 mmol，1.00當量)於DMF (250.00 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (12.50 g，96.71 mmol，3.00當量)、4-(4-胺基丁醯胺基)-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(9.02 g，35.46 mmol，1.10當量)及PyBOP (20.13 g，38.68 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1.0小時，且隨後傾入冰/水(800 mL)中。藉由過濾收集所沈澱之固體，用H 2O (3×200 mL)洗滌，且真空乾燥，得到24.70 g呈黃色固體狀之1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯(95.74%產率)。LC/MS：C 36H 44N 14O 8之質量計算值：800.35，實驗值：801.30 [M+H] +。
步驟 10 ： 該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(實例1步驟3)相同。使用1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯(24.00 g)，且獲得23.10 g呈黃色固體狀之所需產物(99.36%產率)。LC/MS：C 34H 40N 14O 8之質量計算值：772.32，實驗值：773.30[M+H] +。
步驟 11 ： 在0℃下，向4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-甲基吡咯-2-甲酸(11.50 g，47.87 mmol，1.00當量)於DMF (200.00 mL)中之經攪拌溶液中添加EDCI (22.94 g，119.66 mmol，2.50當量)、4-胺基-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(8.10 g，47.87 mmol，1.00當量)及DMAP (14.62 g，119.66 mmol，2.50當量)。在35℃下攪拌所得混合物17.0小時。隨後將反應物傾入500 mL冰/水中，且藉由過濾收集所沈澱之固體，用水(3×50 mL)洗滌，且真空乾燥。得到呈淡黃色固體狀之4-{4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(16.00 g，85.48%產率)。LC/MS：C 18H 25N 5O 5之質量計算值：391.19，實驗值：392.30 [M+H] +。
步驟 12 ： 在室溫下，向4-{4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(16.00 g，40.88 mmol，1.00當量)於DCM (135.00 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加TFA (45.00 mL)。在室溫下攪拌所得混合物2.0小時，隨後真空濃縮。用Et 2O (200 mL)稀釋所得棕色油狀物。藉由過濾收集所沈澱之固體，用Et 2O (2×100 mL)洗滌，且真空乾燥。得到呈棕色固體狀之4-(4-胺基-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(16.00 g，粗物質)。LC/MS：C 13H 17N 5O 3之質量計算值：291.13，實驗值：292.15 [M+H] +。
步驟 13 ： 將4-(4-胺基-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(12.00 g，41.19 mmol，1.00當量)及3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙酸(7.50 g，39.64 mmol，0.96當量)、PyBOP (22.00 g，42.28 mmol，1.03當量)、DIEA (45.00 g，348.18 mmol，8.45當量)於DMF (120.00 mL)中之溶液在室溫下攪拌1.0小時。將反應物傾入冰水(400 mL)中，且攪拌混合物15分鐘。藉由過濾收集所沈澱之固體，用水(3×150 mL)洗滌，且真空乾燥。用EA (3×150 mL)萃取水相，且合併經合併之有機相且藉由H 2O (200 mL)洗滌，並且經無水Na 2SO 4乾燥。濾出固體且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，且用PE/EA (1:8)溶離。得到17.00 g呈黃色固體狀之4-(4-{3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基}-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(89.28%產率)。LC/MS：C 21H 30N 6O 6之質量計算值：462.22，實驗值：463.35[M+H] +。
步驟 14 ： 該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(實例1步驟3)相同。使用4-(4-{3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基}-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(12.00 g)，且獲得10.00 g呈白色固體狀之所需產物(88.81%產率)。LC/MS：C 19H 26N 6O 6之質量計算值：434.19，實驗值：435.25 [M+H] +。
步驟 15 ： 將4-(4-{3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基}-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-甲酸(10.00 g，23.02 mmol，1.00當量)及β-丙胺酸乙酯鹽酸鹽(4.90 g，31.90 mmol，1.39當量)、PyBOP (12.50 g，24.02 mmol，1.04當量)、DIEA (9.00 g，69.64 mmol，3.03當量)於DMF (120.00 mL)中之溶液在室溫下攪拌1.0小時。反應物在室溫下用水(500 mL)淬滅且用EA (3×400 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。減壓濃縮濾液，使用矽膠管柱層析純化殘餘物，且用PE/EA (1:8)溶離，得到呈黃色固體狀之3-{[4-(4-{3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基}-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-基]甲醯胺基}丙酸乙酯(12.00 g，93.80%)。LC/MS：C 24H 35N 7O 7之質量計算值：533.26，實驗值：534.30 [M+H] +。
步驟 16 ： 該程序與4-(4-胺基-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(實例2步驟12)相同。使用3-{[4-(4-{3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基}-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-基]甲醯胺基}丙酸乙酯(12.00 g)，且獲得12.00 g呈白色固體狀之所需產物粗物質。LC/MS：C 19H 27N 7O 5之質量計算值：433.21，實驗值：434.25 [M+H] +。
步驟 17 ： 該程序與1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯(實例2步驟12)相同。使用1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-甲酸(10.00 g)，且獲得13.60 g呈黃色固體狀之所需產物(88.61%產率)。藉由製備型HPLC純化之後獲得呈淡黃色固體狀之所需產物。HRMS：C 53H 65N 21O 12之質量計算值：1187.5122，實驗值：1188.5153 [M+H] +。
步驟 18 ： 該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(實例1步驟3)相同，但反應溫度為35℃。使用3-[(1-甲基-4-{1-甲基-4-[3-({1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]吡咯-2-醯胺基}咪唑-2-基)甲醯胺基]丙酸乙酯(10.60 g)，且獲得10.00 g呈黃色固體狀之所需產物。LC/MS：C 51H 61N 21O 12之質量計算值：1159.48，實驗值：581.25 [M/2+H] +。
實例 3. 1- 甲基 -4-{1- 甲基 -4-[3-({1- 甲基 -4-[4-({1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丁醯胺基 ] 咪唑 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ] 吡咯 -2- 醯胺基 } 咪唑 -2- 甲酸 (PA-040-OH) 之合成
流程 3.
步驟 1 ： 該程序與4-(4-胺基-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(實例2步驟12)相同。使用4-(4-{3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基}-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(2.00 g)，且獲得2.00 g呈白色固體狀之所需產物。LC/MS：C 16H 22N 6O 4之質量計算值：362.17，實驗值：363.25 [M+H] +。
步驟 2 ： 該程序與1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯(實例2步驟9)相同，但溶劑為DMA。使用1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-甲酸(3.00 g)，且獲得4.30 g呈黃色固體狀之所需產物(96.84%產率)。LC/MS：C 50H 60N 20O 11之質量計算值：1116.48，實驗值：1117.60 [M+H] +。
步驟 3 ： 該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(實例1步驟3)相同，但反應溫度為40℃且反應時間為5.0小時。使用1-甲基-4-{1-甲基-4-[3-({1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]吡咯-2-醯胺基}咪唑-2-甲酸乙酯(4.20 g)，且獲得4.00 g呈黃色固體狀之所需產物(97.97%產率)。LC/MS：C 48H 56N 20O 11之質量計算值：1088.44，實驗值：1089.55 [M+H] +。
實例 4. 3-[(4-{4-[3-({4-[(2R)-2-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-4-({1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丁醯胺基 ]-1- 甲基咪唑 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ]-1- 甲基吡咯 -2- 醯胺基 }-1- 甲基咪唑 -2- 基 ) 甲醯胺基 ] 丙酸 (PA-004-NHBoc-OH) 之合成
流程 4.
步驟 1 ： 該程序與1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯(實例2步驟9)相同。使用(2R)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-{[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]胺基}丁酸(3.00 g)，且獲得3.50 g呈黃色固體狀之所需產物。LC/MS：C 31H 37N 5O 7之質量計算值：591.27，實驗值：592.25 [M+H] +。
步驟 2 ： 向50 ml燒瓶中添加4-[(2R)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-{[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]胺基}丁醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(500.00 mg，0.85 mmol，1.00當量)、DMF (5.00 mL)及哌啶(1.00 mL)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。移除哌啶，且利用以下條件藉由逆相急驟層析來純化反應混合物：管柱，C18管柱；移動相，CH 3CN/水(0.5% NH 4HCO 3)，30分鐘內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。合併溶離份且濃縮，得到呈黃色油狀物之4-[(2R)-4-胺基-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丁醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(250.00 mg，96.10%)。LC/MS：C 16H 27N 5O 5之質量計算值：369.20，實驗值：370.35 [M+H] +。
步驟 3 ： 該程序與1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯(實例2步驟9)相同。使用4-[(2R)-4-胺基-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丁醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(200.00 mg)，且獲得200.00 mg呈黃色固體狀之所需產物(68.39%產率)。LC/MS：C 41H 53N 15O 10之質量計算值：915.41，實驗值：916.75 [M+H] +。
步驟 4 ： 該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(實例1步驟3)相同，但反應溶劑為MeOH/THF (5:3)之混合物，反應溫度為室溫，且反應時間為1.0小時。使用4-[(2R)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(570 mg)，且獲得370.00 mg呈黃色固體狀之所需產物(66.90%產率)。LC/MS：C 39H 49N 15O 10之質量計算值：887.38，實驗值：888.85 [M+H] +。
步驟 5 ： 該程序與1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯(實例2步驟9)相同。使用4-[(2R)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(380.00 mg)，且獲得521.00 mg呈白色固體狀之所需產物(91.75%產率)。在藉由製備型HPLC純化之後獲得呈白色固體狀之所需化合物。HRMS：C 58H 74N 22O 14之質量計算值：1302.5755，實驗值：1303.5867 [M+H] +。
步驟 6 ： 該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(實例1步驟3)相同，但反應溫度為室溫。使用3-[(4-{4-[3-({4-[(2R)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]-1-甲基咪唑-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-基)甲醯胺基]丙酸乙酯(150.00 mg)，且獲得146.00 mg呈白色固體狀之所需產物。LC/MS：C 56H 70N 22O 14之質量計算值：1274.54，實驗值：638.85 [M/2+H] +。
實例 5. 3-[(4-{4-[3-({4-[(2R)-2- 乙醯胺基 -4-({1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丁醯胺基 ]-1- 甲基咪唑 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ]-1- 甲基吡咯 -2- 醯胺基 }-1- 甲基咪唑 -2- 基 ) 甲醯胺基 ] 丙酸 (PA-004-NHAc-OH) 之合成
流程 5.
步驟 1 ： 該程序與4-(4-胺基-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(實例2步驟12)相同，但在濃縮之後，粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟中。使用3-[(4-{4-[3-({4-[(2R)-2-胺基-4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]-1-甲基咪唑-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-基)甲醯胺基]丙酸乙酯(319.00 mg)，且獲得300.00 mg呈棕色固體狀之所需產物。在藉由製備型HPLC純化之後，獲得呈白色固體狀之所需化合物。HRMS：C 53H 66N 22O 12之質量計算值：1202.5231，實驗值：1203.5302 [M+H] +。
步驟 2 ： 在0℃下，向3-[(4-{4-[3-({4-[(2R)-2-胺基-4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]-1-甲基咪唑-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-基)甲醯胺基]丙酸乙酯(294.50 mg，0.25 mmol，1.00當量)於DCM (6.00 mL)中之經攪拌溶液中分批添加Ac 2O (0.23 mL，2.45 mmol，10.00當量)及Et 3N (0.34 mL，2.45 mmol，10.00當量)。在室溫下攪拌所得混合物1.0小時，且隨後真空濃縮。利用以下條件藉由逆相管柱來純化粗產物：管柱，C18；移動相，ACN/水(0.5% TFA)，30分鐘內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。合併溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之3-[(4-{4-[3-({4-[(2R)-2-乙醯胺基-4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]-1-甲基咪唑-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-基)甲醯胺基]丙酸乙酯(200.00 mg，64.31%)。LC/MS：C 55H 68N 22O 13之質量計算值：1244.5336，實驗值：1245.5392 [M+H] +。
步驟 3 ： carboxamido該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(實例1步驟3)相同，但反應溫度為室溫。使用(R)-3-(4-(4-(3-(4-(2-乙醯胺基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(3-(1-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-羧醯胺基)-1H-吡咯-2-羧醯胺基)丙醯胺基)-1H-咪唑-2-羧醯胺基)-1H-吡咯-2-羧醯胺基)丁醯胺基)-1-甲基-1H-咪唑-2-羧醯胺基)丙醯胺基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧醯胺基)-1-甲基-1H-咪唑-2-羧醯胺基)丙酸乙酯(190.00 mg)，且獲得91.50 mg呈白色固體狀之所需產物(50.12%產率)。LC/MS：C 53H 64N 22O 13之質量計算值：1216.50，實驗值：609.80 [M/2+H] +。
實例 6. 1- 甲基 -4-(1- 甲基 -4-{3-[(1- 甲基 -4-{1- 甲基 -4-[4-({1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丁醯胺基 ] 咪唑 -2- 醯胺基 } 吡咯 -2- 基 ) 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 } 咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 甲酸 (PA-049-OH) 之合成
流程 6.
步驟 1 ： 該程序與1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯(實例2步驟9)相同。使用4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-甲基吡咯-2-甲酸(2.07 g)，且獲得3.00 g呈黃色固體狀之所需產物。LC/MS：C 26H 34N 8O 7之質量計算值：570.26，實驗值：571.30 [M+H] +。
步驟 2 ： 該程序與4-(4-胺基-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(實例2步驟12)相同，但在濃縮之後粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟中。使用4-{4-[3-({4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-甲基吡咯-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-醯胺基}-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(355.00 g)，且獲得350.00 mg呈棕色油狀物之4-(4-{3-[(4-胺基-1-甲基吡咯-2-基)甲醯胺基]丙醯胺基}-1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯。LC/MS：C 21H 26N 8O 5之質量計算值：470.20，實驗值：471.45 [M+H] +。
步驟 3 ： 該程序與1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯(實例2步驟9)相同。使用1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-甲酸(450.00 g)，且獲得790.00 mg呈白色固體狀之所需產物(95.77%產率)。LC/MS：C 55H 64N 22O 12之質量計算值：1224.51，實驗值：1225.85 [M+H] +。
步驟 4 ： 該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(實例1步驟3)相同，但反應溶劑為MeOH/THF=1:1。使用1-甲基-4-(1-甲基-4-{3-[(1-甲基-4-{1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-醯胺基}吡咯-2-基)甲醯胺基]丙醯胺基}咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-甲酸甲酯(300.00 mg)，且獲得290.00 mg呈白色固體狀之所需產物(68.45%產率)。LC/MS：C 54H 62N 22O 12之質量計算值：1210.49，實驗值：1211.80 [M+H] +。
實例 7. 4-{3-[(4-{4-[(2R)-2-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-4-[(1- 甲基 -4-{1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(1- 甲基吡咯 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 醯胺基 ] 咪唑 -2- 醯胺基 } 吡咯 -2- 基 ) 甲醯胺基 ] 丁醯胺基 ]-1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 }-1- 甲基吡咯 -2- 基 ) 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 }-1- 甲基咪唑 -2- 甲酸 (PA-044-NHBoc) 之合成
流程 7.
步驟 1 ： 該程序與1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯(實例2步驟9)相同。使用4-[(2R)-4-胺基-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丁醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(250.00 mg)，且獲得470.00 mg呈白色固體狀之所需產物(82.30%產率)。LC/MS：C 39H 49N 13O 9之質量計算值：843.38，實驗值：844.70 [M+H] +。
步驟 2 ： 該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(實例1步驟3)相同，但反應溫度為50℃且反應時間為1.0小時。使用4-[(2R)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-[(1-甲基-4-{1-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基吡咯-2-醯胺基)吡咯-2-醯胺基]咪唑-2-醯胺基}吡咯-2-基)甲醯胺基]丁醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(460.00 mg)，且獲得370.00 mg呈白色固體狀之所需產物(83.20%產率)。LC/MS：C 37H 45N 13O 9之質量計算值：815.35，實驗值：816.60 [M+H] +。
步驟 3 ： 該程序與1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯(實例2步驟9)相同。使用4-[(2R)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-[(1-甲基-4-{1-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基吡咯-2-醯胺基)吡咯-2-醯胺基]咪唑-2-醯胺基}吡咯-2-基)甲醯胺基]丁醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(370.00 mg)，且獲得500.00 mg呈紅色固體狀之所需產物(95.02%產率)。LC/MS：C 53H 65N 19O 12之質量計算值：1159.51，實驗值：1161.05 [M+H] +。
步驟 4 ： 該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(實例1步驟3)相同，但反應時間為1.0小時。使用4-{3-[(4-{4-[(2R)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-[(1-甲基-4-{1-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基吡咯-2-醯胺基)吡咯-2-醯胺基]咪唑-2-醯胺基}吡咯-2-基)甲醯胺基]丁醯胺基]-1-甲基咪唑-2-醯胺基}-1-甲基吡咯-2-基)甲醯胺基]丙醯胺基}-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(300.00 mg)，且獲得240.00 mg呈黃色固體狀之所需產物(81.98%產率)。LC/MS：C 51H 61N 19O 12之質量計算值：1131.47，實驗值：1133.05 [M+H] +。
實例 8. 4-{4-[(2S)-2-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-4-{[1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丁醯胺基 ]-1- 甲基吡咯 -2- 醯胺基 }-1- 甲基咪唑 -2- 甲酸 (PA-023) 之合成
流程 8.
步驟 1 ： 該程序與1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯(實例2步驟9)相同，但反應時間為2.0小時。使用4-(3-胺基丙醯胺基)-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(1.50 g)，且獲得2.00 g呈灰白色固體狀之所需產物(68.09%產率)。LC/MS：C 21H 26N 8O 5之質量計算值：470.20，實驗值：471.40 [M+H] +。
步驟 2 ： 該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(實例1步驟3)相同，但反應溫度為室溫且反應時間為2.0小時。使用1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲酸乙酯(2.00 g)，且獲得1.80 g呈灰白色固體狀之1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲酸(95.71%產率)。LC/MS：C 19H 22N 8O 5之質量計算值：442.17，實驗值：443.10 [M+H] +。
步驟 3 ： 該程序與1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯(實例2步驟9)相同，但反應時間為2.0小時。使用4-{4-[(2S)-4-胺基-2-{[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]胺基}丁醯胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(1.60 g)，且獲得1.90 g呈黃色固體狀之所需產物(70.20%產率)。LC/MS：C 51H 55N 15O 10之質量計算值：1037.43，實驗值：1038.45 [M+H] +。
步驟 4 ： 將4-{4-[(2S)-2-{[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]胺基}-4-{[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-基]甲醯胺基}丁醯胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(1.90 g，1.83 mmol，1.00當量)及LiOH (0.22 g，9.15 mmol，5.00當量)於MeOH (5.00 mL)、THF (15.00 mL)及H 2O (18.30 mL)中之混合物在室溫下攪拌2.0小時。所得混合物不經進一步純化即用於下一步驟中。LC/MS：C 34H 41N 15O 8之質量計算值：787.33，實驗值：788.40 [M+H] +。
步驟 5 ： 向4-{4-[(2S)-2-胺基-4-{[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-基]甲醯胺基}丁醯胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-甲酸(1.40 g，1.78 mmol，1.00當量)於MeOH/THF/H 2O (5.00 mL/15.00 mL/18.30 mL)中之混合物中添加二碳酸二-三級丁酯(0.78 g，3.55 mmol，2.00當量)及DMAP (0.02 g，0.18 mmol，0.10當量)。在室溫下攪拌反應物3.0小時，且隨後添加H 2O (30 mL)。經由矽藻土墊過濾所得混合物，且用EA (3×30 mL)洗滌固體，得到呈黃色固體狀之4-{4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-{[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-基]甲醯胺基}丁醯胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-甲酸(1.20 g，76.05%產率)。LC/MS：C 39H 49N 15O 10之質量計算值：887.38，實驗值：888.45 [M+H] +。
步驟 6 ： 該程序與1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-甲酸酯(實例2步驟9)相同，但反應時間為2.0小時。使用4-{4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-{[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-基]甲醯胺基}丁醯胺基-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-甲酸(1.20 g)，且獲得1.10 g呈黃色固體狀之所需產物(71.01%產率)。LC/MS：C 52H 63N 19O 12之質量計算值：1145.49，實驗值：1146.50 [M+H] +。
步驟 7 ： 該程序與4-[4-(4-{4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-[(1-甲基-4-{1-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-醯胺基]吡咯-2-醯胺基}咪唑-2-基)甲醯胺基]丁醯胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1-甲基吡咯-2-醯胺基]-1-甲基吡咯-2-甲酸相同。使用4-[4-(4-{4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-{[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-基]甲醯胺基}丁醯胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1-甲基吡咯-2-醯胺基]-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(1.00 g)，且獲得400.00 mg呈白色固體狀之所需產物(39.16%產率)。LC/MS：C 51H 61N 19O 12之質量計算值：1131.47，實驗值：1132.65 [M+H] +。 本發明之代表性化合物之合成
實例 9. 化合物 B-1 之合成
流程 9.
向3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(3-(1-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(3-(1-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-羧醯胺基)-1H-吡咯-2-羧醯胺基)丙醯胺基)-1H-咪唑-2-羧醯胺基)-1H-吡咯-2-羧醯胺基)丁醯胺基)-1H-咪唑-2-羧醯胺基)丙醯胺基)-1H-吡咯-2-羧醯胺基)-1H-咪唑-2-羧醯胺基)丙酸(中間聚醯胺(PA-04)) (1.00當量)於DMF (3.00 mg)中之溶液中添加丙-1-胺(1.05當量)、PyBOP (1.20當量)及DIEA (2.94當量)；且在室溫下攪拌所得混合物1.0小時。藉由製備型HPLC來純化反應混合物，得到49.00 mg呈白色固體狀之所需產物(25.17%產率)。HRMS：C 54H 68N 22O 11之質量計算值：1200.5438，實驗值：1201.5473 [M+H] +。
實例 10 . 化合物 B-3 之合成
流程 10.
步驟 1 ： 該程序與實例9 (化合物B-1)相同。使用3-[(4-{4-[3-({4-[(2R)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]-1-甲基咪唑-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-基)甲醯胺基]丙酸(20.00 mg)，得到20.00 mg呈白色固體狀之所需產物(96.88%產率)。LC/MS：C 59H 77N 23O 13之質量計算值：1315.61，實驗值：1316.70 [M+H] +。
步驟 2 ： 該程序與實例2步驟16相同，但粗產物藉由製備型HPLC純化。使用N-[(1R)-1-[(1-甲基-2-{[2-({1-甲基-5-[(1-甲基-2-{[2-(丙基胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}咪唑-4-基)胺甲醯基]吡咯-3-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}咪唑-4-基)胺甲醯基]-3-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丙基]胺基甲酸三級丁酯(20.00 g)，且獲得6.10 mg呈白色固體狀之所需產物(32.53%產率)。HRMS：C 54H 69N 23O 11之質量計算值：1215.5547，實驗值：1216.5581 [M+H] +。
實例 11 . 化合物 B-79 之合成
流程 11.
該合成與實例9 (化合物B-1)相同。使用3-[(1-甲基-4-{1-甲基-4-[3-({1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]吡咯-2-醯胺基}咪唑-2-基)甲醯胺基]丙酸(120.00 mg)，得到60.60 mg呈白色固體狀之所需產物(37.83%產率)。
實例 12. 化合物 B-29 及 B-156 之合成
流程 12.
步驟 1 ： 向250 ml燒瓶中添加4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(4.00 g，14.85 mmol，1.00當量)、DMF (80 mL)、4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(4.00 g，14.85 mmol，1.00當量)及K 2CO 3(10.26 g，74.24 mmol，5.00當量)，且在80℃下攪拌反應物17.0小時。用冰水(300 mL)淬滅反應物，且藉由過濾收集所沈澱之固體，用水(3×50 mL)洗滌，且真空乾燥。得到呈黃色固體狀之4-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯(4.7 g，粗物質)。LC/MS：C 20H 30N 4O 4之質量計算值：390.23，實驗值：391.20 [M+H] +。
步驟 2 ： 該程序與實例2相同，但反應時間為4.0小時。使用4-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.00 g)，得到0.70 g呈黃色油狀物之所需產物(94.14%產率)。LC/MS：C 15H 22N 4O 2之質量計算值：290.17，實驗值：291.15 [M+H] +。
步驟 3 ： 化合物 B-29 之合成 。 該程序與實例9相同，但反應時間為2.0小時，且藉由製備型HPLC來純化反應混合物。使用1-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]哌嗪(30.03 mg)，且獲得20.10 mg呈黃色固體狀之所需產物(19.67%產率)。HRMS：C 66H 81N 25O 13之質量計算值：1431.6446，實驗值：1432.6538 [M+H] +。
步驟 4 ： 化合物 156 之合成 。 該程序與4-胺基-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(實例1)相同。使用1-甲基-4-{1-甲基-4-[3-({1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]吡咯-2-醯胺基}-N-(3-{4-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基}-3-側氧基丙基)咪唑-2-甲醯胺(17.00 mg)，得到7.90 mg呈灰白色固體狀之所需產物(47.34%產率)。HRMS：C 66H 83N 25O 11之質量計算值：1401.6704，實驗值：1402.6823 [M+H] +。
實例 13 . 化合物 B-367 之合成
流程 13.
該程序與N-(5-{[(3R)-3-胺基-3-[(1-甲基-2-{[2-({1-甲基-5-[(1-甲基-2-{[2-(丙基胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}咪唑-4-基)胺甲醯基]吡咯-3-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}咪唑-4-基)胺甲醯基]丙基]胺甲醯基}-1-甲基吡咯-3-基)-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺(實例10)相同。HRMS：C 48H 64N 20O 9之質量計算值：1064.5165，實驗值：1065.5226 [M+H] +。
實例 14 . 化合物 B-127 之合成
流程 14.
步驟 1 ： 將4-甲醯基哌啶-1-甲酸苯甲酯(2.00 g，8.09 mmol，1.00當量)及哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.51 g，8.08 mmol，1.00當量)於DCM (20 mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後添加NaBH(OAc) 3(1.71 g，8.08 mmol，1.00當量)，且在室溫下攪拌所得混合物16.0小時。接下來，用2×30 mL NaOH水溶液(2 M)、2×30 mL HCl水溶液(2 M)及2×30 mL鹽水洗滌混合物。洗滌後之混合物經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到2.70 g呈黃色固體狀之所需產物(79.95%產率)。LC/MS：C 23H 35N 3O 4之質量計算值：417.26，實驗值：418.15 [M+H] +。
步驟 2 ： 該程序與實例1相同，但反應時間為16.0小時。使用4-({1-[(苯甲氧基)羰基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(3.00 g)，得到1.40 g呈黃色固體狀之所需產物(68.75%產率)。LC/MS：C 15H 29N 3O 2之質量計算值：283.23，實驗值：284.15 [M+H] +。
步驟 3 ： 該程序與實例9 (化合物B-1)相同，但反應時間為2.0小時。使用4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(120.00 mg)，得到270.00 mg呈黃色固體狀之所需產物(44.73%產率)。LC/MS：質量計算值，LC/MS：C 66H 88N 24O 13之質量計算值：1424.70，實驗值：1425.50 [M+H] +。
步驟 4 ： 該程序與實例2步驟12相同，但反應時間為2.0小時，且藉由製備型HPLC來純化反應混合物。使用4-[(1-{3-[(1-甲基-4-{1-甲基-4-[3-({1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]吡咯-2-醯胺基}咪唑-2-基)甲醯胺基]丙醯基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯(250.00 mg)，得到5.70 mg呈淡黃色固體狀之所需產物(2.45%產率)。LC/MS：質量計算值，HRMS：C 61H 80N 24O 11之質量計算值：1324.64，實驗值：1325.65 [M+H] +。
實例 15. 化合物 B-126 、 B-378 及 B-379 之合成
流程 15.
步驟 1 ： 向CuCl (9.07 mg，0.09 mmol，0.20當量)於BuNH 2(0.50 mL)及H 2O (1.50 mL)中之經攪拌溶液中添加NH 2OH.HCl (63.65 mg，0.912 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌混合物15分鐘，且隨後在0℃下添加含4-(2-碘乙炔基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(153.51 mg，0.46 mmol，1.00當量)及4-乙炔基哌啶(50.00 mg，0.46 mmol，1.00當量)之BuNH 2(0.50 mL)。在室溫下攪拌所得混合物2.0小時。隨後反應混合物用H 2O (5.00 mL)稀釋且用EA (3×2.00 mL)萃取。合併之有機層用NaCl (2.00 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠管柱層析來純化殘餘物，且用DCM/MeOH (15:1)溶離，得到呈棕色固體狀之4-[4-(哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(122.00 mg，74.08%)。LC/MS：C 19H 28N 2O 2之質量計算值：316.22，實驗值：317.10 [M+H] +。
步驟 2 ： 化合物 B-378 之合成。 該程序與實例9 (化合物B-1)相同。在反應之後，將混合物傾入冰水中，且所得固體不經進一步純化即直接用於下一步驟中。使用3-[(1-甲基-4-{1-甲基-4-[3-({1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]吡咯-2-醯胺基}咪唑-2-基)甲醯胺基]丙酸(100.00 mg)，得到90.00 mg呈白色固體狀之所需產物(50.58%產率)。HRMS：C 68H 86N 24O 12之質量計算值：1457.6854，實驗值：1458.6929 [M+H] +。
步驟 3 ： 化合物 B-126 之合成。 該程序與實例2步驟16相同，但藉由製備型HPLC來純化粗物質。使用4-[4-(1-{3-[(1-甲基-4-{1-甲基-4-[3-({1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]吡咯-2-醯胺基}咪唑-2-基)甲醯胺基]丙醯基}哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(80.00 mg)，得到25.20 mg呈黃色固體狀之所需產物。HRMS：C 65H 79N 23O 11之質量計算值：1357.6329，實驗值：1358.6396 [M+H] +。
步驟 4 ： 化合物 B-379 之合成。 該程序與實例5步驟2相同，且藉由製備型HPLC來純化所得固體。使用1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)-N-(1-甲基-5-{[3-({1-甲基-2-[(2-{[1-甲基-5-({1-甲基-2-[(3-側氧基-3-{4-[4-(哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基]哌啶-1-基}丙基)胺甲醯基]咪唑-4-基}胺甲醯基)吡咯-3-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]咪唑-4-基}胺甲醯基)丙基]胺甲醯基}吡咯-3-基)咪唑-2-甲醯胺(112.00 mg)，得到18.80 mg呈白色固體狀之所需產物(16.19%產率)。HRMS：C 67H 81N 23O 12之質量計算值：1399.6435，實驗值：1400.6460 [M+H] +。
實例 16 . 化合物 B-137 之合成
流程 16.
步驟 1 ： 該程序與實例2步驟16相同。使用4-(2-碘乙炔基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.80 g)，得到2.80 g呈黃色固體狀之粗產物。LC/MS：C 7H 10IN之質量計算值：234.99，實驗值：235.95 [M+H] +。
步驟 2 ： 該程序與4-[4-(哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(實例15步驟1)相同，但粗產物直接用於下一步驟中。使用4-(2-碘乙炔基)哌啶(500.00 mg)，得到400.00 mg呈黃色固體狀之所需產物。LCMS：C 15H 22N 2O 2之質量計算值：262.17，實驗值：263.30 [M+H] +。
步驟 3 ： 將N-[5-(哌啶-4-基)戊-2,4-二炔-1-基]胺基甲酸三級丁酯(130.00 mg，0.50 mmol，1.00當量)、碳酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯9H-茀-9-基甲酯(180.00 mg，0.53 mmol，1.08當量)及DIEA (127.00 mg，0.98 mmol，1.98當量)於THF (3.00 mL)中之溶液在室溫下攪拌2.0小時。反應物在室溫下用水(30 mL)淬滅且用EA (3×30 mL)萃取。合併之有機層用水(2×20 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (PE/EA 3:1)來純化殘餘物，得到呈白色油狀物之4-{5-[(三級丁氧基羰基)胺基]戊-1,3-二炔-1-基}哌啶-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(110.00 mg，45.81%產率)。LCMS：C 30H 32N 2O 4之質量計算值：484.24，實驗值：485.25 [M+H] +。
步驟 4 ： 該程序與實例2步驟16相同。使用4-{5-[(三級丁氧基羰基)胺基]戊-1,3-二炔-1-基}哌啶-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(110.00 mg)，得到110.00 mg呈黃色油狀物之所需產物。LCMS：C 25H 24N 2O 2之質量計算值：384.18，實驗值：385.25 [M+H] +。
步驟 5 ： 將3-[(1-甲基-4-{1-甲基-4-[3-({1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]吡咯-2-醯胺基}咪唑-2-基)甲醯胺基]丙酸(270.00 mg，0.23 mmol，0.81當量)及4-(5-胺基戊-1,3-二炔-1-基)哌啶-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(110.00 mg，0.29 mmol，1.00當量)、PyBOP (150.00 mg，0.29 mmol，1.01當量)及DIEA (160.00 mg，1.24 mmol，4.33當量)於DMF (3.00 mL)中之溶液在室溫下攪拌1.0小時。隨後添加哌啶(1.0 mL)，且在室溫下再攪拌反應混合物1.0小時。利用以下條件藉由逆相急驟層析來純化反應物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水(0.05% TFA)，25 min內5%至48%梯度；偵測器，UV 254 nm。合併溶離份且濃縮，得到呈黃色固體狀之所需產物(120.00 mg，70.22%產率)。
利用以下條件藉由製備型HPLC來純化粗產物(70 mg)。管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250 mm，10 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內30% B至44% B，44% B；波長：254 nm；RT1 (min)：9.72。合併溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)-N-(1-甲基-5-{[3-({1-甲基-2-[(2-{[1-甲基-5-({1-甲基-2-[(2-{[5-(哌啶-4-基)戊-2,4-二炔-1-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]咪唑-4-基}胺甲醯基)吡咯-3-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]咪唑-4-基}胺甲醯基)丙基]胺甲醯基}吡咯-3-基)咪唑-2-甲醯胺(12.60 mg，18.00產率)。HRMS (ESI)：C 61H 73N 23O 11之質量計算值：1303.5860，實驗值：1304.5942 [M+H] +。
實例 17 . 化合物 B-150 之合成
流程 17.
步驟 1 ： 在室溫下，向(2S)-5-胺基-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]戊酸(6.30 g，27.12 mmol，1.00當量)於MeOH (100.00 mL)中之經攪拌溶液中添加2,2,2-三氟乙酸乙酯(5.78 g，40.68 mmol，1.50當量)及Et 3N (5.49 g，54.24 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得混合物4.0小時。隨後濾出Pd/C，且所得混合物用水(100 mL)淬滅，用EA (100 mL)萃取，且用2M HCl將水相調節至PH=3至5，且隨後用EA (3*100 ml)萃取。合併有機相，用NaCl溶液(100 mL)洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥(濾出)，且濃縮。得到呈橙色油狀物之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊酸(12.00 g粗物質)。LC/MS：C 12H 19F 3N 2O 5之質量計算值：328.12，實驗值：351.10 [M+Na] +。
步驟 2 ： 在室溫下，向(2S)-5-胺基-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]戊酸(6.30 g，27.12 mmol，1.00當量)於MeOH (100.00 mL)中之經攪拌溶液中添加2,2,2-三氟乙酸乙酯(5.78 g，40.68 mmol，1.50當量)及Et 3N (5.49 g，54.24 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得混合物4.0小時。隨後濾出Pd/C，且所得混合物用水(100 mL)淬滅，用EA (100 mL)萃取，藉由2M HCl將水相調節至pH=3至5，隨後用EA (3×100 ml)萃取，合併有機相且用NaCl溶液(100 mL)洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥(濾出)，濃縮有機相。得到呈橙色油狀物之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊酸(12.00 g粗物質)。
步驟 3 ： 在室溫下，向(2S)-2-{[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]胺基}-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊酸(1.00 g，3.05 mmol，1.00當量)於THF (10.00 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加NMM (308.11 mg，3.05 mmol，1.00當量)。將所得混合物冷卻至-15℃，且在-15℃下將含Cbz-Cl (545.62 mg，3.20 mmol，1.05當量)之THF (5.00 mL)添加至所得混合物中。將所得混合物在-15℃下攪拌2分鐘，且使其升溫至0℃並攪拌15分鐘。將DMAP (93.04 mg，0.761 mmol，0.25當量)添加至所得混合物中，且使所得混合物升溫至室溫並攪拌2.0小時。在0℃下用H 2O (15 mL)淬滅反應物。用EA (3×15 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×15 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之(2S)-2-{[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]胺基}-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊酸苯甲酯(780.00 mg，52.22%)。LC/MS：C 19H 25F 3N 2O 5之質量計算值：418.17，實驗值：441.30 [M+Na] +。
步驟 4 ： 該程序與實例2相同，但所用溶劑為CH 2Cl 2。使用(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊酸苯甲酯(700.00 mg)，得到440.00 mg呈棕色油狀物之所需產物。LC/MS：C 14H 17F 3N 2O 3之質量計算值：318.12，實驗值：319.30 [M+H] +。
步驟 5 ： 該程序與實例9相同。在反應之後，將反應混合物傾入冰水中，且固體不經進一步純化即用於下一步驟中。使用(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊酸(477.00 mg)，得到550.00 mg呈白色固體狀之所需產物(34.37%產率)。
步驟 6 ： 向(2S)-2-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊醯胺基]-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊酸苯甲酯(500.00 mg，1.00當量)於MeOH (10.00 mL)中之溶液中添加Pd/C (200 mg，40% w/w)。在室溫下於H 2氛圍下攪拌反應物17.0小時。隨後過濾混合物且濃縮濾液，得到呈無色油狀物之(2S)-2-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊醯胺基]-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊酸(390.00 mg粗物質)。LC/MS：C 19H 28F 6N 4O 7之質量計算值：538.19，實驗值：561.35 [M+Na] +。
步驟 7 ： 該程序與實例9相同。在反應之後，將反應混合物傾入冰水中，且所得固體不經進一步純化即使用。使用(2S)-2-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊醯胺基]-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊酸(390.00 mg)，得到300.00 mg呈白色固體狀之所需產物(65.27%產率)。LC/MS：C 23H 36F 6N 8O 6之質量計算值：634.27，實驗值：657.30 [M+Na] +。
步驟 8 ： 向N-[(1S)-1-{[(1S)-1-[(4-疊氮基丁基)胺甲醯基]-4-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁基]胺甲醯基}-4-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁基]胺基甲酸三級丁酯(280.00 mg，0.44 mmol，1.00當量)於MeOH (5.00 mL)中之溶液中添加2.5 mL Na 2CO 3水溶液(467.66 mg，4.41 mmol，10.00當量)。隨後在55℃下攪拌反應物17.0小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。利用以下條件藉由逆相急驟層析來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水(0.05% NH 4HCO 3)，40 min內10%至80%梯度；偵測器，UV 254 nm。合併溶離份且濃縮，得到呈無色油狀物之N-[(1S)-1-{[(1S)-1-[(4-疊氮基丁基)胺甲醯基]-4-胺基甲醯胺基丁基]胺甲醯基}-4-胺基甲醯胺基丁基]胺基甲酸三級丁酯(230.00 mg，98.98%產率)。LC/MS：C 21H 42N 12O 4之質量計算值：526.34，實驗值：527.35 [M+H] +。
步驟 9 ： 該程序與實例2步驟16相同。使用N-[(1S)-1-{[(1S)-1-[(4-疊氮基丁基)胺甲醯基]-4-胺基甲醯胺基丁基]胺甲醯基}-4-胺基甲醯胺基丁基]胺基甲酸三級丁酯(60.00 mg)，得到60.00 mg呈棕黃色油狀物之所需產物粗物質。LC/MS：C 16H 34N 12O 2之質量計算值：426.29，實驗值：427.50 [M+H] +。
實例 18 . 化合物 B-76 之合成
流程 18.
該程序與實例5步驟2相同，且藉由製備型HPLC來純化所獲得粗物質。使用N-{5-[(3-{[2-({2-[(5-{[2-({2-[(17-胺基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷-1-基)胺甲醯基]乙基}胺甲醯基)-1-甲基咪唑-4-基]胺甲醯基}-1-甲基吡咯-3-基)胺甲醯基]乙基}胺甲醯基)-1-甲基咪唑-4-基]胺甲醯基}丙基)胺甲醯基]-1-甲基吡咯-3-基}-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺(500.00 mg)，得到158.90 mg呈白色固體狀之所需產物(30.30%產率)。HRMS：C 65H 89N 23O 17之質量計算值：1463.6807，實驗值：1464.6862 [M+H] +。
實例 1 9. 化合物 B-296 之合成
流程 19.
步驟 1 ： 該程序與1-甲基-4-[4-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丁醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯(實例2步驟9)相同。使用3-({4-[4-(3-{[4-(4-{[1-(2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙氧基}乙基)-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基]甲醯胺基}丁醯胺基)-1-甲基咪唑-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)-1-甲基吡咯-2-醯胺基]-1-甲基咪唑-2-基}甲醯胺基)丙酸(180.00 mg)，得到180.00 mg呈黃色固體狀之所需產物(60.94%)。LC/MS：C 73H 94N 24O 14之質量計算值：1530.74，實驗值：766.75 [M/2+H] +。
步驟 2 ： 該程序與實例9化合物B-1相同。使用N-{2-[2-(2-{[3-({1-甲基-2-[(2-{[1-甲基-5-({1-甲基-2-[(3-側氧基-3-{4-[4-(哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基]哌啶-1-基}丙基)胺甲醯基]咪唑-4-基}胺甲醯基)吡咯-3-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]咪唑-4-基}胺甲醯基)丙基]胺甲醯基}-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-1-基)乙氧基]乙基}胺基甲酸三級丁酯(140.00 mg)，得到70.00 mg呈棕色固體狀之所需產物(46.23%產率)。LC/MS：C 75H 96N 24O 15之質量計算值：1572.75，實驗值：787.65 [M/2+H] +。
步驟 3 ： 該程序與實例2步驟16相同，但藉由製備型HPLC來純化反應混合物。使用N-{2-[2-(2-{[3-({2-[(2-{[5-({2-[(3-{4-[4-(1-乙醯基哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙基)胺甲醯基]-1-甲基咪唑-4-基}胺甲醯基)-1-甲基吡咯-3-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]-1-甲基咪唑-4-基}胺甲醯基)丙基]胺甲醯基}-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-1-基)乙氧基]乙基}胺基甲酸三級丁酯(56.00 mg)，得到13.2 mg呈白色固體狀之所需產物(25.10%產率)。HRMS：C 70H 88N 24O 13之質量計算值：1472.6963，實驗值：1473.7025 [M+H] +。
實例 20 . 化合物 B-435 之合成
流程 20.
步驟 1 ： 在室溫下，向(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(10.00 g，57.37 mmol，1.00當量)於甲苯(100.00 mL)中之經攪拌溶液中添加2-(三苯基-λ5-伸磷烷基)乙酸乙酯(19.98 g，57.37 mmol，1.00當量)及苯甲酸(7.00 g，57.37 mmol，1.00當量)。在90℃下攪拌反應混合物2.0小時。濾出固體。真空濃縮濾液以移除一部分溶劑。所得混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS：C 7H 10O 2之質量計算值：126.07，實驗值：127.10 [M+H] +。
步驟 2 ： 在0℃下，向粗物質2-亞環丙基乙酸乙酯之經攪拌混合物中逐滴添加CH 3NO 2(4.01 mL，74.83 mmol，2.36當量)及DBU (1.99 mL，13.32 mmol，0.42當量)。在室溫下攪拌反應混合物6.0小時。減壓濃縮所得混合物。使用矽膠管柱層析來純化殘餘物，且用乙酸乙酯/石油醚(1:8)溶離，得到呈淡黃色油狀物之2-[1-(硝基甲基)環丙基]乙酸乙酯(3.00 g，50.54%)。LC/MS：C 8H 13NO 4之質量計算值：187.08，實驗值：188.20 [M+H] +。
步驟 3 ： 在室溫下，向2-[1-(硝基甲基)環丙基]乙酸乙酯(3.00 g，16.03 mmol，1.00當量)於EtOH (30.00 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd/C (0.30 g，10% w/w)及TFA (0.10 mL)。在室溫下於氫氣氛圍下攪拌混合物6.0小時。過濾所得混合物，且用EtOH (10 mL × 5)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀物之2-[1-(胺基甲基)環丙基]乙酸乙酯(1.50 g，59.54%)。LC/MS：C 8H 15NO 2之質量計算值：157.11，實驗值：158.15 [M+H] +。
步驟 4 ： 在室溫下，向2-[1-(胺基甲基)環丙基]乙酸乙酯(0.50 g，3.19 mmol，1.20當量)、1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-甲酸(1.50 g，2.66 mmol，1.00當量)及PyBOP (1.66 g，3.19 mmol，1.20當量)於DMF (20.00 mL)中之經攪拌混合物中添加DIEA (1.03 g，7.97 mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌反應混合物2.0小時。在室溫下用水(50 mL)淬滅反應物。用EA (30 mL × 3)萃取所得混合物。合併之有機層用水(30 mL × 3)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到呈淡黃色固體狀之2-{1-[({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)甲基]環丙基}乙酸乙酯(1.70 g，90.92%)。LC/MS：C 33H 41N 11O 7之質量計算值：703.32，實驗值：704.25 [M+H] +。
步驟 5 ： 在室溫下，向2-{1-[({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)甲基]環丙基}乙酸乙酯(1.70 g，2.42 mmol，1.00當量)於MeOH (3 mL)及THF (15.00 mL)中之經攪拌混合物中添加含2 M LiOH之水(2M，7.26 mL，14.52 mmol，6.00當量)。在室溫下攪拌反應混合物2.0小時。減壓移除溶劑且將殘餘物溶解於H 2O (20 mL)中。在0℃下用2 M HCl將混合物酸化至pH 3至5。藉由過濾收集所沈澱之固體，用H 2O (3×30 mL)洗滌，且真空乾燥。獲得呈淡黃色固體狀之所需產物{1-[({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)甲基]環丙基}乙酸(1.50 g，86.79%)。LC/MS：C 31H 37N 11O 7之質量計算值：675.29，實驗值：338.85 [M/2+H] +。
步驟 6 ： 在室溫下，向{1-[({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)甲基]環丙基}乙酸(0.97 g，1.43 mmol，1.00當量)、4-胺基-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(0.29 g，1.72 mmol，1.20當量)及PyBOP (0.89 g，1.72 mmol，1.20當量)於DMF (10.00 mL)中之經攪拌混合物中添加DIEA (0.56 g，4.30 mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得混合物2.0小時。將反應物傾入水(50 mL)中。藉由過濾收集所沈澱之固體，且用H 2O (50 mL×3)洗滌濾餅，真空乾燥。藉由過濾收集所沈澱之固體且用水(30 mL × 3)洗滌，真空乾燥，得到呈淡黃色固體狀之1-甲基-4-(2-{1-[({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)甲基]環丙基}乙醯胺基)咪唑-2-甲酸乙酯(600.00 mg，50.65%)。LC/MS：C 38H 46N 14O 8之質量計算值：826.36，實驗值：827.40 [M+H] +。
步驟 7 ： 在室溫下，向1-甲基-4-(2-{1-[({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)甲基]環丙基}乙醯胺基)咪唑-2-甲酸乙酯(600.00 mg，0.73 mmol，1.00當量)於MeOH (2.00 mL)及THF (10.00 mL)中之經攪拌混合物中添加含2 M LiOH之水(2.19 mL，4.38 mmol，6.00當量)。在室溫下攪拌反應混合物2.0小時。減壓移除溶劑。將殘餘物溶解於H 2O (10 mL)中。在0℃下用2 M HCl將混合物酸化至pH 3至5。藉由過濾收集所沈澱之固體且用水(5 mL × 5)洗滌，真空乾燥，得到呈淡黃色固體狀之1-甲基-4-(2-{1-[({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)甲基]環丙基}乙醯胺基)咪唑-2-甲酸(500.00 mg，86.26%)。LC/MS：C 36H 42N 14O 8之質量計算值：798.33，實驗值：799.35 [M+H] +。
步驟 8 ： 在室溫下，向1-甲基-4-(2-{1-[({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)甲基]環丙基}乙醯胺基)咪唑-2-甲酸(170.00 mg，0.21 mmol，1.00當量)、4-[4-(3-胺基丙醯胺基)-1-甲基吡咯-2-醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(84.83 mg，0.23 mmol，1.10當量)及PyBOP (132.90 mg，0.26 mmol，1.20當量)於DMF (2.00 mL)中之經攪拌混合物中添加DIEA (82.52 mg，0.64 mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得混合物2.0小時。將反應物傾入水(10 mL)中。藉由過濾收集所沈澱之固體，且用H 2O (5 mL×3)洗滌濾餅，真空乾燥。獲得呈淡黃色固體狀之1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(2-{1-[({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)甲基]環丙基}乙醯胺基)咪唑-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)吡咯-2-醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯(200.00 mg，82.21%)。LC/MS：C 52H 62N 20O 11之質量計算值：1142.49，實驗值：1143.50 [M+H] +。
步驟 9 ： 在室溫下，向1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(2-{1-[({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)甲基]環丙基}乙醯胺基)咪唑-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)吡咯-2-醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯(180.00 mg，0.16 mmol，1.00當量)於MeOH (2.00 mL)及THF (10.00 mL)中之經攪拌混合物中添加含2 M LiOH之水(2.38 mL，4.77 mmol，6.00當量)。在室溫下攪拌反應混合物2.0小時。減壓移除溶劑。將殘餘物溶解於H 2O (10 mL)中。在0℃下用2 M HCl將混合物酸化至pH 3至5。藉由過濾收集所沈澱之固體且用水(5 mL × 5)洗滌，真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(2-{1-[({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)甲基]環丙基}乙醯胺基)咪唑-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)吡咯-2-醯胺基]咪唑-2-甲酸(150.00 mg，85.43%)。LC/MS：C 50H 58N 20O 11之質量計算值：1114.46，實驗值：1115.50 [M+H] +。
步驟 10 ： 在室溫下，向1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(2-{1-[({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)甲基]環丙基}乙醯胺基)咪唑-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)吡咯-2-醯胺基]咪唑-2-甲酸(70.00 mg，0.06 mmol，1.00當量)、丙胺(4.45 mg，0.08 mmol，1.20當量)及PyBOP (39.20 mg，0.08 mmol，1.20當量)於DMF (2.00 mL)中之經攪拌混合物中添加DIEA (24.34 mg，0.19 mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得混合物2.0小時。利用以下條件藉由製備型HPLC來純化反應混合物(管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：15 min內18% B至43% B，43% B；波長：254 nm；RT1 (min)：12；運行次數：4)，得到呈白色固體狀之1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)-N-[1-甲基-5-({[1-({[1-甲基-2-({2-[(1-甲基-5-{[1-甲基-2-(丙基胺甲醯基)咪唑-4-基]胺甲醯基}吡咯-3-基)胺甲醯基]乙基}胺甲醯基)咪唑-4-基]胺甲醯基}甲基)環丙基]甲基}胺甲醯基)吡咯-3-基]咪唑-2-甲醯胺(5.20 mg，7.11%)。HRMS：C 53H 65N 21O 10之質量計算值：1155.5223，實驗值：1156.5264 [M+H] +。HPLC：99.190%純度。
實例 21 . 化合物 B-439 之合成
流程 21.
步驟 1 ： 在室溫下，向3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(5.00 g，29.21 mmol，1.00當量)於DCM (15.00 mL)中之經攪拌溶液中分批添加2-(三苯基-λ5-伸磷烷基)乙酸乙酯(10.17 g，29.21 mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌反應混合物16.0小時。隨後藉由添加40 mL水來淬滅反應物。用CH 2Cl 2(50 mL × 3)萃取所得溶液。合併有機層，用碳酸鈉(水溶液) (50 mL × 2)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。將殘餘物施加於矽膠管柱上且用乙酸乙酯/石油醚(5:1)溶離，得到呈無色油狀物之3-(2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(7.00 g，99.34%)。LC/MS：C 12H 19NO 4之質量計算值：241.13，實驗值：242.20 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 5.78 - 5.80 (m, 1H), 4.82 - 4.85 (m, 2H), 4.59 - 4.62 (m, 2H), 4.16 - 4.23 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟 2 ： 在室溫下，向3-(2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(3.70 g，15.33 mmol，1.00當量)於CH 3NO 2(5.00 mL)中之經攪拌溶液中分批添加DBU (0.50 mL，3.37 mmol，0.22當量)。在室溫下攪拌反應混合物16.0小時。真空濃縮所得混合物。向混合物中添加EA (30 mL)。所得混合物用0.5 N HCl (10 mL × 4)洗滌，經Na 2SO 4乾燥。濾出固體且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)溶離，得到呈無色油狀物之3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-(硝基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(4.00 g，82.72%)。LC/MS：C 13H 22N 2O 6之質量計算值：302.15，實驗值：247.10 [M-56+H] +。
步驟 3 ： 在室溫下，向3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-3-(硝基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(3.90 g，13.53 mmol，1.00當量)於EtOH (50.00 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C (1.00 g，26% w/w)及TFA (0.10 mL)。將燒瓶抽空，且用氮氣沖洗三次，接著用氫氣沖洗。在室溫下於氫氣氛圍下攪拌混合物16.0小時。過濾所得混合物，用MeOH (5×10 mL)洗滌濾餅。濾出固體且濃縮濾液。得到呈無色油狀物之3-(胺基甲基)-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(3.70 g，粗物質)。LC/MS：C 13H 24N 2O 4之質量計算值：272.17，實驗值：273.05 [M+H] +。
步驟 4 ： 在室溫下，向3-(胺基甲基)-3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.89 g，6.95 mmol，2.50當量)及1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-5-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-甲酸(1.57 g，2.78 mmol，1.00當量)於DMF (20.00 mL)中之經攪拌混合物中添加PyBOP (1.88 g，3.62 mmol，1.30當量)及DIEA (0.90 g，6.95 mmol，2.50當量)。在室溫下攪拌反應混合物2.0小時。將反應物傾入水(70 mL)中。藉由過濾收集所沈澱之固體，且用H 2O (50 mL×3)洗滌濾餅，真空乾燥。得到呈黃色固體狀之3-{[(4-{4-[3-({5-[2-(二甲胺基)乙醯胺基]-1-甲基吡咯-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-醯胺基}-1-甲基吡咯-2-基)甲醯胺基]甲基}-3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(2.00 g，72.29%)。LC/MS：C 38H 50N 12O 9之質量計算值：818.38，實驗值：819.50 [M+H] +。
步驟 5 ： 在室溫下，向3-{[4-(4-{3-[(4-{4-[(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-醯胺基}-1-甲基吡咯-2-基)甲醯胺基]丁醯胺基}-1-甲基咪唑-2-基)甲醯胺基]丙醯胺基}-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-基]甲醯胺基}丙酸乙酯(1.90 g，2.32 mmol，1.00當量)於MeOH (5.00 mL)及THF (25.00 mL)中之經攪拌溶液中添加含2 M LiOH之水(6.96 mL，13.93 mmol，6.00當量)。在室溫下攪拌反應混合物2.0小時。減壓移除溶劑。將殘餘物溶解於H 2O (20 mL)中。在0℃下用2 M HCl將混合物酸化至pH 3至5。藉由過濾收集所沈澱之固體，且用H 2O (3×30 mL)洗滌，真空乾燥。得到呈黃色固體狀之3-{[4-(4-{3-[(4-{4-[(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-醯胺基}-1-甲基吡咯-2-基)甲醯胺基]丁醯胺基}-1-甲基咪唑-2-基)甲醯胺基]丙醯胺基}-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-基]甲醯胺基}丙酸(1.50 g，81.68%)。LC/MS：C 36H 46N 12O 9之質量計算值：790.35，實驗值：791.45 [M+H] +。
步驟 6 ： 向[1-(三級丁氧基羰基)-3-[({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)甲基]氮雜環丁烷-3-基]乙酸(1.50 g，1.90 mmol，1.00當量)及4-胺基-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(0.80 g，4.74 mmol，2.50當量)於DMF (20.00 mL)中之經攪拌混合物中添加HATU (0.94 g，2.47 mmol，1.30當量)及DIEA (0.74 g，5.69 mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌反應混合物2.0小時。過濾反應混合物，且在以下條件下藉由逆相管柱來純化含濾液之DMF (22 mL)：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% TFA)，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。得到呈黃色油狀物之4-{2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)甲基]氮雜環丁烷-3-基]乙醯胺基}-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(1.50 g，82.01%)。LC/MS：C 43H 55N 15O 10之質量計算值：941.43，實驗值：942.60 [M+H] +。
步驟 7 ： 在室溫下，向4-{2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)甲基]氮雜環丁烷-3-基]乙醯胺基}-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(1.45 g，1.54 mmol，1.00當量)於MeOH (2.00 mL)及THF (10.00 mL)中之經攪拌溶液中添加含2 M LiOH之水(4.62 mL，9.23 mmol，6.00當量)。在室溫下攪拌反應混合物2.0小時。減壓移除溶劑。利用以下條件藉由逆相急驟層析來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% TFA)，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。得到呈黃色油狀物之4-{2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)甲基]氮雜環丁烷-3-基]乙醯胺基}-1-甲基咪唑-2-甲酸(1.30 g，86.09%)。LC/MS：C 41H 51N 15O 10之質量計算值：913.39，實驗值：914.50 [M+H] +。
步驟 8 ： 向4-{2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)甲基]氮雜環丁烷-3-基]乙醯胺基}-1-甲基咪唑-2-甲酸(1.30 g，1.42 mmol，1.00當量)及4-[4-(3-胺基丙醯胺基)-1-甲基吡咯-2-醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(0.62 g，1.71 mmol，1.20當量)於DMF (15.00 mL)中之經攪拌混合物中添加PyBOP (0.96 g，1.85 mmol，1.30當量)及DIEA (0.46 g，3.56 mmol，2.50當量)。在室溫下攪拌反應混合物2.0小時。過濾反應混合物，且利用以下條件藉由逆相管柱來純化含濾液之DMF (20.0 mL)：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% TFA)，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。合併溶離份且真空濃縮。得到呈黃色油狀物之4-(4-{3-[(4-{2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)甲基]氮雜環丁烷-3-基]乙醯胺基}-1-甲基咪唑-2-基)甲醯胺基]丙醯胺基}-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(2.00 g，73.90%)。LC/MS：C 57H 71N 21O 13之質量計算值：1257.55，實驗值：630.10 [M/2+H] +。
步驟 9 ： 在室溫下，向4-(4-{3-[(4-{2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)甲基]氮雜環丁烷-3-基]乙醯胺基}-1-甲基咪唑-2-基)甲醯胺基]丙醯胺基}-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(1.00 g，0.80 mmol，1.00當量)於MeOH (5.00 mL)及THF (25.00 mL)中之經攪拌溶液中添加含2 M LiOH之水(2.38 mL，4.77 mmol，6.00當量)。在室溫下攪拌反應混合物2.0小時。減壓移除溶劑。利用以下條件藉由逆相管柱來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% TFA)，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。得到呈黃色油狀物之4-(4-{3-[(4-{2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)甲基]氮雜環丁烷-3-基]乙醯胺基}-1-甲基咪唑-2-基)甲醯胺基]丙醯胺基}-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-甲酸(900.00 mg，69.96%)。LC/MS：C 55H 67N 21O 13之質量計算值：1229.52，實驗值：1230.55 [M+H] +。
步驟 10 ： 在室溫下，向4-(4-{3-[(4-{2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)甲基]氮雜環丁烷-3-基]乙醯胺基}-1-甲基咪唑-2-基)甲醯胺基]丙醯胺基}-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-甲酸(80.00 mg，0.07 mmol，1.00當量)及丙胺(4.61 mg，0.08 mmol，1.20當量)於DMF (2.00 mL)中之經攪拌混合物中添加PyBOP (43.99 mg，0.09 mmol，1.40當量)及DIEA (21.01 mg，0.16 mmol，2.50當量)。在室溫下攪拌反應混合物1.0小時。利用以下條件藉由逆相急驟層析來純化反應混合物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% TFA)，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。合併溶離份且真空濃縮。得到呈黃色油狀物之3-({[1-甲基-2-({2-[(1-甲基-5-{[1-甲基-2-(丙基胺甲醯基)咪唑-4-基]胺甲醯基}吡咯-3-基)胺甲醯基]乙基}胺甲醯基)咪唑-4-基]胺甲醯基}甲基)-3-[({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(40.00 mg，46.53%)。LC/MS：C 58H 74N 22O 12之質量計算值：1270.59，實驗值：1271.65 [M+H] +。
步驟 11 ： 向3-(2-((1-甲基-2-((3-((1-甲基-5-((1-甲基-2-(丙基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基)胺甲醯基)-1H-吡咯-3-基)胺基)-3-側氧基丙基)胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-((1-甲基-4-(1-甲基-4-(3-(1-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-羧醯胺基)-1H-吡咯-2-羧醯胺基)丙醯胺基)-1H-咪唑-2-羧醯胺基)-1H-吡咯-2-羧醯胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(35.00 mg，0.03 mmol，1.00當量)於CH 2Cl 2(2.00 mL)中之混合物中添加TFA (0.40 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1.0小時。減壓濃縮反應混合物。利用以下條件藉由製備型HPLC來純化含粗產物之DMF (1.50 mL) (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250 mm，10 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：18 min內11% B至31% B，22 min內31% B至31% B，31% B；波長：254 nm；RT1 (min)：21；運行次數：4)，得到呈白色固體狀之1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)-N-[1-甲基-5-({[3-({[1-甲基-2-({2-[(1-甲基-5-{[1-甲基-2-(丙基胺甲醯基)咪唑-4-基]胺甲醯基}吡咯-3-基)胺甲醯基]乙基}胺甲醯基)咪唑-4-基]胺甲醯基}甲基)氮雜環丁烷-3-基]甲基}胺甲醯基)吡咯-3-基]咪唑-2-甲醯胺(2.20 mg，6.39%)。HRMS：C 53H 66N 22O 10之質量計算值：1170.5332，實驗值：1171.5489 [M+H] +。HPLC：93.582%純度。
實例 22. 本發明之其他化合物之合成
本申請案之化合物藉由與實例1至22類似之方法製備。分析資料之概述呈現於表3中。 表 3 . 本發明化合物之質譜資料。
化合物編號 精確質量計算值 根據TOF-HRMS [m/z] 之[M+H]+ 觀測值
B-1 1200.5438 1201.5473
B-2 1202.5231 1203.5302
B-3 1215.5547 1216.5581
B-4 1244.5336 1245.5392
B-5 1257.5653 1258.5694
B-6 1266.5656 1267.5200
B-7 1308.5762 1309.5847
B-8 1268.5449 1269.5499
B-9 1251.5547 1252.5569
B-10 1322.5918 1323.6004
B-11 1603.7069 1604.7176
B-12 1469.6701 1470.6808
B-13 1515.6545 1516.6591
B-14 1381.6177 1382.6231
B-15 1471.6282 1472.6384
B-16 1337.5915 1338.5962
B-17 1632.8062 1633.8073
B-18 1532.7538 1533.7606
B-19 1544.7538 1545.7624
B-20 1444.7014 1445.7097
B-21 1663.8120 1664.8153
B-22 1529.7752 1530.7810
B-23 1629.8277 1630.8316
B-24 1529.7752 1530.7791
B-25 1606.7654 1607.7686
B-26 1518.7130 1519.7215
B-27 1546.7542 1547.7577
B-28 1446.7017 1447.7067
B-29 1431.6446 1432.6538
B-30 1410.6806 1411.6873
B-31 1310.6282 1311.6347
B-32 1444.6650 1445.6714
B-33 1243.5860 1244.5924
B-34 1257.5765 1258.5839
B-35 1434.6442 1435.6519
B-36 1298.6282 1299.6351
B-37 1285.5966 1286.6031
B-38 1283.6173 1284.6285
B-39 1228.5751 1229.5819
B-40 1298.6533 1299.6601
B-41 1271.6173 1272.6241
B-42 1273.5966 1274.6038
B-43 1129.5067 1130.5160
B-44 1129.5067 1130.5167
B-45 1255.5608 1256.5672
B-46 1262.5442 1263.5552
B-47 1214.5594 1215.5672
B-48 1228.5387 1229.5469
B-49 1227.5547 1228.5616
B-50 1242.5907 1243.5978
B-51 1202.5231 1203.5293
B-52 1216.5387 1217.5467
B-53 1240.5751 1241.5823
B-54 1256.5700 1257.5814
B-55 1255.5860 1256.5973
B-56 1311.6234 1312.6327
B-57 1285.6329 1286.6398
B-58 1311.6234 1312.6345
B-59 1285.6329 1286.6427
B-60 1311.6234 1312.6344
B-61 1285.6329 1286.6446
B-62 1158.4968 1159.5052
B-63 1186.5281 1187.5357
B-64 1072.4852 1073.4959
B-66 1302.5755 1303.5867
B-67 935.4263 936.4356
B-68 1427.6133 1428.6254
B-69 1321.6078 1322.6117
B-71 1453.6653 1454.6718
B-72 1313.6391 1314.6461
B-73 1262.5442 1263.5528
B-74 1200.5438 1201.5540
B-75 1255.5608 1256.5704
B-76 1464.5700 1464.6926
B-77 1421.6701 1422.6812
B-78 1436.6698 1437.6784
B-79 1538.7379 1539.7497
B-80 1890.9476 1891.9434
B-81 1641.8012 1642.8123
B-82 1683.8118 1684.8224
B-83 1200.5438 1201.5502
B-84 1255.5608 1256.5688
B-85 1647.8382 1648.8476
B-86 1559.7858 1560.7919
B-87 1647.8382 1648.8456
B-88 1605.8277 1606.8372
B-89 1675.8695 1676.8749
B-90 1689.8852 1690.8914
B-91 1709.8539 1710.8607
B-92 1765.9165 1766.9275
B-93 1710.8491 1711.8541
B-94 1710.8491 1711.8545
B-95 1716.8961 1717.9016
B-96 1730.9117 1731.9151
B-97 1515.7596 1516.7660
B-98 1427.7072 1428.7125
B-99 1709.8539 1710.8607
B-100 1710.8491 1711.8561
B-101 1716.8961 1717.9010
B-102 1515.7596 1516.7686
B-103 1427.7072 1428.7163
B-104 1171.5536 1172.5651
B-105 1145.5016 1146.5068
B-106 1239.5911 1240.6013
B-107 1461.7167 1462.7228
B-108 1172.5489 1173.5592
B-109 1363.6071 1364.6152
B-110 1608.7546 1609.7641
B-111 1508.7021 1509.7128
B-112 1197.5077 1198.5133
B-113 1239.5547 1240.5675
B-114 1324.6438 1325.652
B-115 1366.6544 1367.6619
B-116 1338.6595 1339.6673
B-117 1310.6282 1311.6358
B-118 1239.5911 1240.5999
B-119 1352.6388 1353.6438
B-120 1324.6438 1325.652
B-121 1574.7643 1575.7718
B-122 1602.7956 1603.8063
B-123 1616.8113 1617.822
B-124 1574.8007 1575.8084
B-125 1546.7694 1547.7788
B-126 1357.6329 1358.6396
B-127 1324.6438 1325.6494
B-128 1366.6544 1367.6595
B-129 1338.6595 1339.6672
B-130 1352.6388 1353.6464
B-131 1324.6438 1325.6499
B-132 1311.5547 1312.5606
B-133 1339.586 1340.5929
B-134 1296.5438 1297.5552
B-135 1315.586 1316.5945
B-136 1272.5438 1273.5505
B-137 1303.586 1304.5942
B-138 1317.6016 1318.6114
B-139 1339.586 1340.5938
B-140 1241.5703 1242.5798
B-141 1283.5809 1284.5865
B-142 1281.6016 1282.6089
B-143 1295.6173 1296.6282
B-144 1783.8907 1784.8971
B-145 1783.8907 1784.8976
B-146 1695.8382 1696.8473
B-147 1607.7858 1608.7971
B-148 1607.7858 1608.7899
B-149 1489.7228 1490.73
B-150 1567.7631 1568.7669
B-151 1879.9653 1880.9703
B-154 1666.8315 1667.8345
B-155 1488.7388 1489.7528
B-156 1401.6704 1402.6823
B-157 1651.8583 1652.8657
B-158 1761.9427 1762.9461
B-159 1665.8376 1666.8468
B-160 1775.922 1776.9301
B-161 1651.8583 1652.8618
B-162 1761.9427 1762.9475
B-163 1665.8376 1666.8468
B-164 1775.922 1776.926
B-169 1630.8269 1631.8346
B-170 1616.8477 1617.8543
B-171 1630.8269 1631.84
B-172 1616.8477 1617.8546
B-173 1648.7834 1649.789
B-174 1634.8041 1635.8101
B-175 1692.8426 1693.853
B-176 1678.8633 1679.8651
B-177 1602.8109 1603.8163
B-178 1588.8316 1589.8309
B-179 1228.5751 1229.5814
B-180 1290.5907 1291.5968
B-181 1333.6329 1334.6403
B-182 1540.7953 1541.8023
B-183 1526.816 1527.8237
B-184 1540.7953 1541.8009
B-185 1526.816 1527.8249
B-186 1408.7014 1409.7098
B-187 1394.7221 1395.7291
B-188 1463.6748 1464.6835
B-189 1449.6955 1450.7005
B-190 1401.6592 1402.6711
B-191 1387.6799 1388.6888
B-193 1381.6541 1382.6634
B-194 1403.6384 1404.6477
B-195 1449.6803 1450.6894
B-196 1349.6279 1350.6353
B-197 1571.6959 1572.7005
B-198 1349.6279 1350.6349
B-199 1561.7691 1562.7715
B-200 1503.7272 1504.7324
B-201 1356.5762 1357.5889
B-202 1356.5762 1345.5802
B-203 1184.5237 1185.5317
B-204 1365.6327 1366.6395
B-205 1186.5394 1187.5483
B-205 1242.602 1243.6121
B-207 1213.5754 1214.5828
B-208 1212.5802 1213.5873
B-209 1006.4634 1007.4683
B-210 1438.7258 1439.7348
B-212 1049.5056 1050.5187
B-213 1348.5962 1349.6017
B-214 1339.5595 1340.5676
B-215 1348.6326 1349.6424
B-216 1340.5547 1341.5594
B-218 1278.5544 1279.5623
B-219 1638.8168 1639.8201
B-220 1682.8066 1683.8106
B-221 1594.7542 1595.7582
B-222 1753.8437 1754.8523
B-223 1665.7913 1666.7951
B-224 1505.649 1506.6565
B-225 1562.7068 1563.7102
B-226 2084.1207 2085.1213
B-227 1984.0683 1985.0689
B-228 2098.1 2099.106
B-229 1998.0476 1999.054
B-230 1799.8955 1800.8999
B-231 1240.5863 1241.5917
B-232 1268.6176 1269.6243
B-233 1474.6868 1475.6902
B-234 1214.5958 1215.6014
B-235 1520.7637 1521.7759
B-236 1548.795 1549.7993
B-237 1754.8641 1755.8688
B-238 1591.8008 1592.8077
B-239 1790.9005 1791.9046
B-240 1748.8899 1749.8937
B-241 1595.7957 1596.8032
B-242 1875.9744 1876.9819
B-245 1201.5067 1202.5118
B-247 1258.5645 1259.5696
B-248 1302.5544 1303.558
B-249 1302.5544 1303.5594
B-250 1343.6537 1344.658
B-251 1385.6642 1386.6718
B-252 1155.5336 1156.5394
B-253 1351.6435 1352.6492
B-254 1160.5853 1161.5967
B-255 1484.7327 1485.7398
B-256 1442.7221 1443.7221
B-257 1850.958 1851.9598
B-258 1808.9475 1809.9473
B-259 1864.9373 1865.9449
B-260 1822.9267 1823.9318
B-261 1693.8689 1694.8771
B-262 1352.6872 1353.6808
B-263 1344.6013 1345.6055
B-264 1255.5608 1256.5647
B-265 1255.5608 1230.5748
B-266 1428.6701 1429.6769
B-267 1387.6435 1388.651
B-268 1271.5809 1272.5858
B-269 1470.6806 1471.6855
B-270 1428.6701 1429.6775
B-271 1269.5765 1270.5807
B-272 1243.586 1244.593
B-273 1442.6857 1443.6938
B-278 1283.5921 1284.5955
B-279 1257.6016 1258.6054
B-280 1456.7014 1457.7074
B-281 1415.6748 1416.68
B-282 1299.6122 1300.619
B-283 1498.7119 1499.7151
B-284 1456.7014 1457.7067
B-285 1297.6078 1298.6109
B-286 1271.6173 1272.6254
B-292 1327.6435 1328.6515
B-293 1526.7432 1527.7436
B-294 1484.7327 1485.7404
B-296 1472.6963 1473.7025
B-297 1430.6857 1431.6919
B-298 1315.6071 1316.6106
B-299 1514.7068 1515.714
B-300 1472.6963 1473.7072
B-301 1287.6122 1288.62
B-302 1486.7119 1487.7203
B-303 1444.7014 1445.7098
B-304 1329.6228 1330.6291
B-305 1528.7225 1529.7284
B-306 1486.7119 1487.718
B-307 1158.4968 1159.5049
B-308 1087.4597 1088.4681
B-309 1172.5125 1173.5217
B-310 1101.4754 1102.4857
B-311 1186.5281 1187.5356
B-312 1115.491 1116.5019
B-313 1186.5281 1187.5375
B-314 1115.491 1116.5
B-315 1186.5281 1187.5358
B-317 1214.5594 1215.5669
B-318 1214.5594 1215.5665
B-319 1228.5751 1229.581
B-321 1242.5907 1243.5971
B-322 1256.6064 1257.6134
B-323 1270.622 1271.6291
B-324 1243.5496 1244.5551
B-325 1257.5765 1258.5853
B-326 1313.6391 1314.6466
B-327 1172.5125 1173.5157
B-328 1186.5394 1187.5475
B-332 1255.4785 1226.4724
B-333 1232.5336 1233.5425
B-336 1442.7221 1443.7268
B-337 1200.5802 1201.5887
B-338 1404.6588 1405.6638
B-339 1353.5752 1354.5813
B-340 1362.6483 1363.6538
B-341 1358.617 1359.622
B-342 1354.5704 1355.5769
B-343 1292.57 1293.5763
B-344 1738.8692 1739.8718
B-345 1553.6854 1554.6939
B-346 1331.6173 1332.6247
B-347 1431.6697 1432.6774
B-348 1331.6173 1332.6242
B-351 1848.9424 1849.943
B-353 1650.8168 1651.826
B-355 1721.8539 1722.8643
B-356 1584.7851 1585.7919
B-357 1303.6799 1304.6872
B-358 1203.6275 1204.634
B-359 1407.7061 1408.7129
B-360 1443.7061 1444.7116
B-361 1316.57 1317.5744
B-362 1316.57 1317.5748
B-363 1426.7232 1427.7259
B-364 1326.6707 1327.6738
B-365 1530.7494 1531.7514
B-366 1021.4743 1022.4818
B-367 1064.5165 1065.5226
B-368 1255.5748 1256.5796
B-369 1493.6813 1494.6875
B-370 1479.6657 1480.6724
B-371 1465.65 1466.6569
B-372 1373.649 1374.6523
B-373 1212.5312 1228.559
B-374 1429.6752 1430.6796
B-375 1737.7832 1738.7887
B-376 1442.7068 1443.7106
B-377 1140.4863 1141.4911
B-378 1457.6854 1458.6929
B-379 1399.6435 1400.646
B-380 1358.617 1359.6235
B-381 1288.5751 1289.5784
B-383 1359.6122 1360.6194
B-384 1359.6122 1360.6162
B-385 1356.6377 1357.6458
B-390 1318.6068 1319.6109
B-391 1404.4817 1405.4837
B-392 1294.4894 1295.4928
B-393 1310.5918 131.5963
B-394 1422.4923 1423.4975
B-395 1173.4965 1174.5023
B-396 1186.5281 1187.5329
B-397 1375.6435 1376.6536
B-398 1355.6748 1356.6787
B-399 1345.6329 1348.62
B-401 1469.7177 1472.703
B-402 1668.8174 1671.8065
B-403 1242.5907 1243.5992
B-404 1298.5918 1299.6009
B-405 1256.5812 1257.5969
B-406 1241.5703 1242.5851
B-407 1372.6438 1373.6586
B-408 1298.6282 1299.6332
B-409 1144.5176 1145.5248
B-410 1201.5754 1202.5828
B-411 1243.6224 1244.6279
B-425 1311.6486 1312.6555
B-426 1283.6173 1284.6221
B-427 1299.6122 1300.6207
B-428 1311.6486 1312.6521
B-429 1269.6016 1270.609
B-430 1297.6329 1298.6403
B-431 1244.57 1329.6336
B-432 1348.5962 1349.6046
B-433 1268.6064 1269.6117
B-434 1212.5802 1213.5837
B-435 1155.5223 1156.5264
B-436 1226.5958 1227.6287
B-437 1256.6064 1257.6102
B-438 1227.5911 1228.5985
B-439 1170.5332 1171.5489
B-440 1239.5206 1239.5280
B-441 1240.6115 1241.6683
生物實例
實例 B-1 . 活性
纖維母細胞：來源於患者皮膚活檢之細胞類型。此等細胞未發生基因改變，因此其用作疾病之初代細胞培養模型。
iPSC：誘導性富潛能幹細胞，一種細胞類型，其結果為將另一種細胞類型(通常為皮膚細胞或血細胞)重新編程為更像胚胎的狀態，從而使得其他細胞類型之發展能夠在活體外模擬藥物之治療效果。
SNP：單核苷酸多態性，DNA序列中之單鹼基對中之變異
分子生物學工具箱： ●   qPCR引子探針組： ○   使用人類甘油醛3-磷酸脫氫酶(hGAPDH) TaqMan分析(ThermoFisher目錄號4351370)或人類親環素(IAPP) TaqMan分析(ThermoFisher目錄號4351372)評定RNA輸入正規化 ○   使用人類Htt TaqMan分析(ThermoFisher目錄號4331182)評定總HTT偵測 ○   含有SNP rs362331C/T (外顯子50)之HD細胞中之人類HTT表現之對偶基因特異性偵測：對於各分析，與未經修飾之DNA探針相比，偵測SNP變異體之對偶基因特異性探針含有鎖定之核酸鹼基以改良對偶基因之鑑別。 ■   362331-F (331正向引子) ■   362331-R (331反向引子) ■   362331-C探針：TCC CTC ATC + C + AC TGT GT ■   362331-T探針：CTC + A + T + C + T + A + C TGT GT ○   使用Agpath ID一步反轉錄酶聚合酶鏈反應(RT-PCR)試劑進行qPCR
經由用抗體MW1 (多麩醯胺酸特異性)探測之西方墨點來進行蛋白質量測以單獨評定mtHTT之減少。D7F7 (Pro1218周圍之a.a)用於觀測wtHTT及mtHTT兩者。溶解物藉由DC標準化，隨後在3-8% Tris-乙酸鹽凝膠上分離且經由濕轉移方法轉移至硝化纖維素膜上。用先前提及之抗體及互補螢光二級抗體探測墨點且在Li-Cor Odyssey® DLx成像系統上成像。
2B7 (a.a. 1-17)及MW1 (多麩醯胺酸特異性)之抗體配對將用於追蹤mtHTT水準，而MAB2166 (a.a. 181-810)及MAB5490 (a.a. 115-129)之配對將用於追蹤總全長HTT。
HD分子方法之篩選：GM09197及/或GM04022纖維母細胞在T175燒瓶中培養，在37℃及5% CO 2下培育。在達到匯合後，移除培養基，用1× PBS洗滌細胞，且使用TrypLE™ Express酶解離細胞。將培養基添加至酶中且收集至15 mL錐形管中且以500×g離心5分鐘以沈澱細胞。使用血清移液管抽吸培養基及酶。將細胞再懸浮於新鮮培養基中且使用Countess 3自動細胞計數器計數。將細胞以15,000個細胞/孔之密度塗鋪在經組織培養物處理之聚苯乙烯96孔培養皿中且在37℃及5% CO 2下培育過夜。第二天，移除培養基。將200 µL培養基/孔添加回培養盤中。分子經調配為1 mM且使用Multidrop™ Pico 8數位分配器進行分配。在與化合物一起培育48小時後，自培養盤移除培養基，用1× PBS洗滌細胞，且將細胞溶解於40 µL/孔之硫代氰酸鈲緩衝液中。使用離液鹽在382孔玻璃纖維管柱盤中分離且純化RNA。使用ThermoFisher QuantStudio™ 7 Flex系統以384孔形式經由RT-PCR量測人類mtHTT、wtHTT及GAPDH mRNA。HTT水準之結果相對於GAPDH mRNA水準正規化。正規化HTT mRNA水準相對於經媒劑處理之樣品表示以評定分子處理後之變化倍數。
HD分子方法之iPSC-神經元作用持續時間：自HD患者分離之纖維母細胞經重新編程為在細胞介素存在下擴增且藉由細胞質RNA載體仙台病毒(Sendai virus)轉導的iPSC。此等iPSC表現幹細胞標記物且具有正常核型且表現富潛能標記物Nanog、Tra-1-60及SSeA-44。  iPSC衍生之神經元分化方法遵循混合皮質神經元分化之標準方案，引起Tuj1及Map2之iPS-神經元之免疫組織化學染色。將iPSC-神經元前驅細胞以300,000個細胞/孔塗鋪在經PLO/層黏連蛋白-521塗佈培養物處理之聚苯乙烯96孔培養皿中，且在37℃及5% CO 2下培育。第二天，改變培養基以使得神經元前驅細胞繼續成熟為神經元。四天後，更新培養基，且用有絲分裂抑制劑處理細胞以移除任何殘留的分裂細胞，從而產生純神經元培養物。三天後，移除培養基，且將200 µL培養基/孔添加回培養盤中。分子經調配為1 mM且使用Multidrop™ Pico 8數位分配器進行分配。與化合物一起培育96小時後，移除培養基且更新，且再處理細胞。在化合物暴露7天後，自培養盤移除培養基，且將細胞溶解於60 µL Ambion溶解緩衝液中。使用PureLink TMRNA分離套組分離RNA。 cDNA係用Agilent Superscript II套組合成。使用ThermoFisher QuantStudio™ 7 Flex系統以384孔形式經由RT-PCR量測人類mtHTT、wtHTT及GAPDH mRNA。HTT水準之結果相對於GAPDH mRNA水準正規化。正規化HTT mRNA水準相對於經媒劑處理之樣品表示以評定用HD化合物處理後之變化倍數。
雖然本文已展示及描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將明白，此等實施例僅藉助於實例提供。熟習此項技術者可在不背離本發明之情況下想到許多變化、改變及取代。應理解，本文所描述之本發明實施例之各種替代方案可用於實施本發明。預期以下申請專利範圍定義本發明之範疇，且由此涵蓋此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。

Claims (93)

  1. 一種具有式(I)結構之轉錄調節劑分子或其醫藥學上可接受之鹽： 式(I)， 其中： W 1為氫或-N=C(N(R 1e) 2) 2，其中各R 1e獨立地為氫或C 1-C 3烷基； 各Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7及Y 8獨立地為N或CH； L 1為C 1-C 20伸烷基或C 2-C 20伸雜烷基； Z不存在、為-C(O)-或-C(=NH)-； R 4為C 1-C 6烷基、-OR 4b或-NR 4aR 4b；其中 R 4a為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基； R 4b為視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 1-C 20羥烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之4至8員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基；或 R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成部分或完全不飽和的視情況經取代之4至8員雜環烷基； 各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 2-C 50烯基、視情況經取代之C 2-C 50炔基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、視情況經取代之C 2-C 50雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基、視情況經取代之C 1-C 50鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3至8員雜環烷基或視情況經取代之PEG 1-50；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代； 各R 3a及R 3b獨立地為氫、鹵素、-NR 11aR 11b或-NHC(O)R 12，其中 R 11a及R 11b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 12為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； 或兩個R 3a或兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基； 各R 10獨立地為-CN、-OH、-OR 10a、-N 3、-NR 10aR 10b、-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c、-OC(O)NR 10aR 10b或視情況經取代之5至10員雜芳基；其中 R 10a及R 10b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 10c為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基；且 n 1及m 1各自獨立地為0或1。
  2. 如請求項1之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Y 2、Y 4、Y 7及Y 8為N。
  3. 如請求項1或2之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Y 1、Y 3及Y 6為CH。
  4. 如請求項1之分子，其中該分子或其醫藥學上可接受之鹽具有式(Ia)之結構： 式(Ia)， 其中： W 1為氫或-N=C(N(R 1e) 2) 2，其中各R 1e獨立地為氫或C 1-C 3烷基； 各Y 5獨立地為N或CH； L 1為C 1-C 20伸烷基或C 2-C 20伸雜烷基； Z不存在、為-C(O)-或-C(=NH)-； R 4為C 1-C 6烷基、-OR 4b或-NR 4aR 4b，其中 R 4a為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基； R 4b為視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 1-C 20羥烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之4至8員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基；或 R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成部分或完全不飽和的視情況經取代之4至8員雜環烷基； 各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 2-C 50烯基、視情況經取代之C 2-C 50炔基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、視情況經取代之C 2-C 50雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基、視情況經取代之C 1-C 50鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3至8員雜環烷基或視情況經取代之PEG 1-50；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代； 各R 3a及R 3b獨立地為氫、鹵素、-NR 11aR 11b或-NHC(O)R 12，其中 R 11a及R 11b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 12為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； 或兩個R 3a或兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基； 各R 10獨立地為-CN、-OH、-OR 10a、-N 3、-NR 10aR 10b、-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c、-OC(O)NR 10aR 10b或視情況經取代之5至10員雜芳基，其中 R 10a及R 10b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 10c為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基；且 n 1及m 1各自獨立地為0或1。
  5. 如請求項1至4中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中  L 1為C 1-C 20伸烷基或C 2-C 20伸雜烷基； Z不存在或為-C(O)-；且 R 4為-NR 4aR 4b。
  6. 如請求項5之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z不存在。
  7. 如請求項5之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-C(O)-。
  8. 如請求項5至7中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 1為C 1-C 10伸烷基。
  9. 如請求項1至8中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 4a為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基；且 R 4b為視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基。
  10. 如請求項9之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4a為視情況經取代之C 1-C 20雜烷基；且R 4b為視情況經取代之C 1-C 20雜烷基。
  11. 如請求項10之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中該雜烷基為PEG 1-10。
  12. 如請求項9之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4a為視情況經取代之C 1-C 6烷基；且R 4b為視情況經取代之C 1-C 6烷基。
  13. 如請求項1之分子，其中該分子或其醫藥學上可接受具有式(II)之結構： 式(II)， 其中： W 1為氫或-N=C(N(R 1e) 2) 2，其中各R 1e獨立地為氫或C 1-C 3烷基； 各Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7及Y 8獨立地為N或CH； L 3為C 1-C 20伸烷基、C 2-C 20伸雜烷基或(AA) 1-10；其中 各AA獨立地為天然存在之胺基酸； V不存在、為視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之4至8員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基； 各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 2-C 50烯基、視情況經取代之C 2-C 50炔基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、視情況經取代之C 2-C 50雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基、視情況經取代之C 1-C 50鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3至8員雜環烷基或視情況經取代之PEG 1-50；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代； 各R 3a及R 3b獨立地為氫、鹵素、-NR 11aR 11b或-NHC(O)R 12，其中 R 11a及R 11b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 12為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； 或兩個R 3a或兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基； 各R 10獨立地為-CN、-OH、-OR 10a、-N 3、-NR 10aR 10b、-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c、-OC(O)NR 10aR 10b或視情況經取代之5至10員雜芳基；其中 R 10a及R 10b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 10c為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； n 1及m 1各自獨立地為0或1；且 x 1為0至10。
  14. 如請求項13之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Y 2、Y 4、Y 7及Y 8為N。
  15. 如請求項13或14之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Y 1、Y 3及Y 6為CH。
  16. 如請求項1至15中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 3b為氫；且各R 3a獨立地選自氫、-NR 11aR 11b及-NHC(O)R 12。
  17. 如請求項1至15中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 3a為氫；且各R 3b獨立地選自氫、-NR 11aR 11b及-NHC(O)R 12。
  18. 如請求項1至15中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 3a及各R 3b為氫。
  19. 如請求項1至15中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中兩個R 3a與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基；且各R 3b為氫。
  20. 如請求項1至15中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基；且各R 3a為氫。
  21. 如請求項1至20中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、視情況經取代之C 1-C 50鹵烷基或視情況經取代之PEG 1-50；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代。
  22. 如請求項1至20中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基或視情況經取代之PEG 1-10；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代。
  23. 如請求項1至20中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為C 1-C 10烷基，其中之各者視情況經一個或多個R 10取代。
  24. 如請求項1至20中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2a、R 2b、R 2d及R 2g獨立地為視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基或視情況經取代之PEG 1-10；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代；且R 2c、R 2e及R 2h中之各者獨立地為未經取代之C 1-C 10烷基。
  25. 如請求項24之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2c、R 2e及R 2h中之各者為甲基。
  26. 如請求項24或25之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2a、R 2b及R 2g獨立地為未經取代之C 1-C 10烷基。
  27. 如請求項26之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2a、R 2b及R 2g為甲基。
  28. 如請求項1至27中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中n 1為1。
  29. 如請求項13之分子，其中該分子或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIa)之結構： 式(IIa)， 其中： W 1為氫或-N=C(N(R 1e) 2) 2，其中各R 1e獨立地為氫或C 1-C 3烷基； 各Y 5獨立地為N或CH； L 3為C 1-C 20伸烷基、C 2-C 20伸雜烷基或AA 1-10；其中 各AA獨立地為天然存在之胺基酸； V不存在、為視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之4至8員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2d為氫、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 2-C 50烯基、視情況經取代之C 2-C 50炔基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、視情況經取代之C 2-C 50雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基、視情況經取代之C 1-C 50鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3至8員雜環烷基或視情況經取代之PEG 1-50；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代； R 3a為氫、鹵素、-NR 11aR 11b或-NHC(O)R 12，其中 R 11a及R 11b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 12為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； 各R 10獨立地為-CN、-OH、-OR 10a、-N 3、-NR 10aR 10b、-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c、-OC(O)NR 10aR 10b或視情況經取代之5至10員雜芳基；其中 R 10a及R 10b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 10c為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； m 1為0或1；且 x 1為0至10。
  30. 如請求項13至29中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中V為視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之4至8員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基。
  31. 如請求項30之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中V為視情況經取代之C 3-C 8環烷基或視情況經取代之4至8員雜環烷基。
  32. 如請求項30或31之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中V為視情況經取代之4至8員雜環烷基。
  33. 如請求項32之分子或醫藥學上可接受之鹽，其中V為哌嗪、哌啶或嗎啉。
  34. 如請求項13至29中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中V或其醫藥學上可接受之鹽具有式(C)之結構： 式(C)， 其中： B 1為-CR 5aR 5b-、-O-、-NR 5b-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；或B 1為 ，其中 R 5a為氫、-OH或視情況經取代之C 1-C 20烷基； R 5b為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、-C(O)OR 6或-C(O)R 6；或 R 5a及R 5b與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之4至8員雜環烷基； R 6為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環烷基或視情況經取代之苯基； 環B不存在、為視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之4至6員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基； L 2不存在、為C 1-C 4伸烷基、C 2-C 4伸烯基或C 2-C 4伸炔基；且  q 1及q 2各自獨立地為0、1或2。
  35. 如請求項13至29中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中V或其醫藥學上可接受之鹽具有式(C-1)之結構： 式(C-1)， 其中： 環B為視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之4至6員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基； L 2不存在、為C 1-C 4伸烷基、C 2-C 4伸烯基或C 2-C 4伸炔基鍵、伸烷基或伸炔基； B 1為CH或N；且 q 1及q 2各自獨立地為0、1或2。
  36. 如請求項13至29中任一項之分子，其中V或其醫藥學上可接受之鹽具有式(C-2)之結構： 式(C-2)， 其中： B 1及B 2各自獨立地為CH或N；且 B 3為-CR 7aR 7b-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-或-NR 7b-；其中 R 7a為氫或視情況經取代之C 1-C 20烷基； R 7b為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、-C(O)OR 8或-C(O)R 8； R 8為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基、視情況經取代之PEG 1-20、視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環烷基或視情況經取代之苯基；且 L 2不存在、為C 1-C 4伸烷基、C 2-C 4伸烯基或C 2-C 4伸炔基。
  37. 如請求項13至29中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中V或其醫藥學上可接受之鹽具有式(C-3)之結構： 式(C-3)， 其中： B 2為CH或N； B 3為-CR 7aR 7b-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-或-NR 7b-；其中 R 7a為氫或視情況經取代之C 1-C 20烷基； R 7b為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、-C(O)OR 8或-C(O)R 8；且 R 8為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基、視情況經取代之PEG 1-20、視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環烷基或視情況經取代之苯基； R 9a為氫、視情況經取代之C 1-C 20伸烷基或視情況經取代之PEG 1-20； 各R 9獨立地為氫或C 1-C 3烷基；且 s 2為1至3。
  38. 如請求項1之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為-NR 4aR 4b，其中R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成視情況經取代之4至8員雜環烷基。
  39. 如請求項38之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4a及R 4b與其所連接之氮一起形成視情況經取代之哌啶、視情況經取代之哌啶或視情況經取代之嗎啉。
  40. 如請求項13之分子，其中該分子或其醫藥學上可接受之鹽具有式(III)之結構： 式(III)， 其中： B 1為-CR 5aR 5b-、-O-、-NR 5b-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；或B 1為 ；其中 R 5a為氫、-OH或視情況經取代之C 1-C 20烷基； R 5b為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、-C(O)OR 6或C(O)R 6；或 R 5a及R 5b與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之4至8員雜環烷基； R 6為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環烷基或視情況經取代之苯基； 環B不存在、為視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之4至6員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基； L 2不存在、為C 1-C 4伸烷基、C 2-C 4伸烯基或C 2-C 4伸炔基； W 1為氫或-N=C(N(R 1e) 2) 2，其中各R 1e獨立地為氫或C 1-C 3烷基； Z不存在或為C(O)； 各Y 5獨立地為N或CH； R 2d為氫、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 2-C 50烯基、視情況經取代之C 2-C 50炔基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、視情況經取代之C 2-C 50雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基、視情況經取代之C 1-C 50鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3至8員雜環烷基或視情況經取代之PEG 1-50；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代； R 3a為氫、鹵素、-NR 11aR 11b或-NHC(O)R 12，其中 R 11a及R 11b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 12為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； 各R 10獨立地為-CN、-OH、-OR 10a、-N 3、-NR 10aR 10b、-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c、-OC(O)NR 10aR 10b或視情況經取代之5至10員雜芳基；其中 R 10a及R 10b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 10c為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； m 1為0或1； q 1及q 2各自獨立地為0至2；且 x 1為0至10。
  41. 如請求項40之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中q 1為1且q 2為1。
  42. 如請求項40或41之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中B 1為-O-或-NR 5b-。
  43. 如請求項40或41之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中B 1為-CR 5aR 5b-。
  44. 如請求項40或41之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中B 1為 。
  45. 如請求項44之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為視情況經取代之C 3-C 6環烷基或視情況經取代之4至6員雜環烷基。
  46. 如請求項45之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為視情況經取代之哌啶或視情況經取代之哌嗪。
  47. 如請求項44至46中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2為C 1-C 4伸烷基或C 2-C 4伸炔基。
  48. 如請求項47之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2為C 2-C 4伸炔基。
  49. 如請求項44至46中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2不存在。
  50. 如請求項40至49中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-C(O)-。
  51. 如請求項40至49中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z不存在。
  52. 如請求項13至51中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中x 1為1。
  53. 如請求項1至52中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中m 1為0。
  54. 如請求項24至53中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2d獨立地為視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基或視情況經取代之PEG 1-10；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代。
  55. 如請求項24至53中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2d獨立地為視情況經取代之C 1-C 10烷基，其視情況經一個或多個R 10取代。
  56. 如請求項1至55中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 10獨立地為-N 3、-NR 10aR 10b、-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c、-OC(O)NR 10aR 10b或視情況經取代之5至10員雜芳基。
  57. 如請求項56之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 10獨立地為-N 3、-NR 10aR 10b、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c或視情況經取代之5員雜芳基。
  58. 如請求項54或55之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2d為未經取代之C 1-C 10烷基。
  59. 如請求項58之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2d為甲基。
  60. 一種具有式(IV)結構之轉錄調節劑分子或其醫藥學上可接受之鹽： 式(IV)， 其中： W 1為氫或-N=C(N(R 1e) 2) 2，其中各R 1e獨立地為氫或C 1-C 3烷基； W 2為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基； R w為氫或C 1-C 20烷基； 或W 2及R w與其所連接之氮一起形成部分或完全不飽和的視情況經取代之4至8員雜環烷基； 各Y 5獨立地為N或CH； 各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 2-C 50烯基、視情況經取代之C 2-C 50炔基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、視情況經取代之C 2-C 50雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基、視情況經取代之C 1-C 50鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3至8員雜環烷基或視情況經取代之PEG 1-50；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代； 各R 3a及R 3b獨立地為氫、鹵素、-NR 11aR 11b或-NHC(O)R 12，其中 R 11a及R 11b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 12為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； 或兩個R 3a或兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基； 各R 10獨立地為-CN、-OH、-OR 10a、-N 3、-NR 10aR 10b、-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c、-OC(O)NR 10aR 10b或視情況經取代之5至10員雜芳基；其中 R 10a及R 10b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 10c為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基；且 n 1及m 1各自獨立地為0或1。
  61. 如請求項60之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中W 2及R w與其所連接之氮一起形成部分或完全不飽和的視情況經取代之4至8員雜環烷基。
  62. 如請求項60之分子，其中該分子或其醫藥學上可接受之鹽具有式(V)之結構： 式(V)， 其中： B 1為-CR 5aR 5b-、-O-、-NR 5b-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；或B 1為 ；其中 R 5a為氫、-OH或視情況經取代之C 1-C 20烷基； R 5b為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 2-C 20烯基、視情況經取代之C 2-C 20炔基、視情況經取代之C 1-C 20雜芳基、-C(O)OR 6或-C(O)R 6；或 R 5a及R 5b與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之4至8員雜環烷基； R 6為氫、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環烷基或視情況經取代之苯基； 環B不存在、為視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之4至6員雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至10員雜芳基； L 2不存在、為C 1-C 4伸烷基、C 2-C 4伸烯基或C 2-C 4伸炔基； W 1為氫或-N=C(N(R 1e) 2) 2，其中各R 1e獨立地為氫或C 1-C 3烷基； 各Y 5獨立地為N或CH； 各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 2-C 50烯基、視情況經取代之C 2-C 50炔基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、視情況經取代之C 2-C 50雜烯基、視情況經取代之C 2-C 50雜炔基、視情況經取代之C 1-C 50鹵烷基、視情況經取代之C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3至8員雜環烷基或視情況經取代之PEG 1-50；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代； 各R 3a及R 3b獨立地為氫、鹵素、-NR 11aR 11b或-NHC(O)R 12，其中 R 11a及R 11b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 12為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； 或兩個R 3a或兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基； 各R 10獨立地為-CN、-OH、-OR 10a、-N 3、-NR 10aR 10b、-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c、-OC(O)NR 10aR 10b或視情況經取代之5至10員雜芳基；其中 R 10a及R 10b各自獨立地為氫、烷基或PEG； R 10c為烷基、PEG、環烷基、雜環烷基或苯基； n 1及m 1各自獨立地為0或1；且 q 1及q 2各自獨立地為0至2。
  63. 如請求項62之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中q 1為1且q 2為1。
  64. 如請求項62或63之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中B 1為-O-或-NR 5b-。
  65. 如請求項62或63之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中B 1為-CR 5aR 5b-。
  66. 如請求項62或63之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中B 1為 。
  67. 如請求項66之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為視情況經取代之C 3-C 6環烷基或視情況經取代之4至6員雜環烷基。
  68. 如請求項67之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為視情況經取代之哌啶或視情況經取代之哌嗪。
  69. 如請求項66至68中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2為C 1-C 4伸烷基或C 2-C 4伸炔基。
  70. 如請求項66至68中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2不存在。
  71. 如請求項60至70中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 3b為氫；且各R 3a獨立地選自氫、-NR 11aR 11b及-NHC(O)R 12。
  72. 如請求項60至70中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 3a為氫；且各R 3b獨立地選自氫、-NR 11aR 11b及-NHC(O)R 12。
  73. 如請求項60至70中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 3a及各R 3b為氫。
  74. 如請求項60至70中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中兩個R 3a與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基；且各R 3b為氫。
  75. 如請求項60至70中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中兩個R 3b與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基；且各R 3a為氫。
  76. 如請求項60至75中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、視情況經取代之C 1-C 50鹵烷基或視情況經取代之PEG 1-50；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代。
  77. 如請求項60至75中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基或視情況經取代之PEG 1-10；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代。
  78. 如請求項60至75中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g及R 2h獨立地為C 1-C 10烷基，其中之各者視情況經一個或多個R 10取代。
  79. 如請求項60至75中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2a、R 2b、R 2d及R 2g獨立地為視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10雜烷基、視情況經取代之C 1-C 10鹵烷基或視情況經取代之PEG 1-10；其中之各者視情況經一個或多個R 10取代；且R 2c、R 2e及R 2h中之各者獨立地為未經取代之C 1-C 10烷基。
  80. 如請求項79之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2c、R 2e及R 2h中之各者為甲基。
  81. 如請求項79或80之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2a、R 2b及R 2g獨立地為未經取代之C 1-C 10烷基。
  82. 如請求項81之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2a、R 2b及R 2g為甲基。
  83. 如請求項79之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2d獨立地為視情況經取代之C 1-C 10烷基，其視情況經一個或多個R 10取代。
  84. 如請求項60至79或83中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 10獨立地為-N 3、-NR 10aR 10b、-CO(O)R 10c、-C(O)OR 10c、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c、-NHC(O)OR 10c、-OC(O)NR 10aR 10b或視情況經取代之5至10員雜芳基。
  85. 如請求項84之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 10獨立地為-N 3、-NR 10aR 10b、-C(O)NR 10aR 10b、-NHC(O)R 10c或視情況經取代之5員雜芳基。
  86. 如請求項79之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2d為未經取代之C 1-C 10烷基。
  87. 如請求項86之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2d為甲基。
  88. 如請求項60至87中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中n 1為1。
  89. 如請求項60至88中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中m 1為0。
  90. 如請求項1至89中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽，其中W 1為氫。
  91. 一種選自表2之轉錄調節劑分子或其醫藥學上可接受之鹽。
  92. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至91中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之賦形劑。
  93. 一種結合於核苷酸重複序列CAG之方法，該方法包含使如請求項1至91中任一項之分子或其醫藥學上可接受之鹽與包含重複序列CAG之核苷酸接觸。
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