MXPA06006532A - Derivados de naftiridina y su uso como moduladores de receptores muscarinicos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la Formula (I) en donde: el anillo A es arilo o heteroarilo, uno de V, W, Y o Z es nitrogeno y el otro de V, W, Y y Z son -C(R5)-; modulan los receptores muscarinicos y son utiles para tratar enfermedades mediadas por el receptor muscarinico.

Description

DERIVADOS DE NAFTIRIDINA Y SU USO COMO MODULADORES DE RECEPTORES MUSCARINICOS Campo de la Invención La presente invención se relaciona a compuestos útiles como agentes terapéuticos. La invención también proporciona composiciones aceptables farmacéuticamente que comprenden los compuestos de la invención y métodos para usar las composiciones en el tratamiento de varios desórdenes. Antecedentes de la Invención El neurotransmisor acetilcolina enlaza a dos tipos de receptores colinérgicos : la familia ionotrópica de receptores nicotínicos y la familia metabotrópica de receptores muscarínicos . Los receptores muscarínicos pertenecen a la gran superfamilia de receptores acoplados a la proteína G enlazada a membrana plasmática (GPCR por sus siglas en inglés) . A la fecha, cinco subtipos de receptores muscarínicos (M_.-M5) han sido clonados y secuenciados a partir de una variedad de especies, y muestran un grado remarcablemente alto de homología entre las especies y subtipo de receptor. Estos receptores muscarínicos M1-M5 son expresados predominantemente dentro del sistema nervioso parasimpatético lo cual ejerce control excitatorio e inhibitorio sobre los tejidos centrales y periféricos y participan en un número de funciones fisiológicas, que Ref.:173533 incluyen la velocidad cardiaca, arousal, cognición, procesamiento sensorial y control motor. Los agonistas muscarínicos tales como muscarina y pilocarpina, y antagonistas, tales como atropina han sido conocidos por más de un siglo, pero se ha hecho poco progreso en el descubrimiento de compuestos selectivos del receptor subtipo, por lo mismo haciendo difícil asignar funciones específicas a los receptores individuales. Ver, por ejemplo, DeLapp, N. et al. "Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous Systems". J. Med. Chem. 43(23), pág. 4333-4353 (2000); Hulme, E. C. et al. "Muscarinic Receptor Subtypes" Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 30, pág. 633-673 (1990); Caulfield, M. P. et al., "Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function", Pharmacol. Ther., 58, pág. 319-379 (1993); Caulfield, M. P. et al., Internacional Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholina Receptores", Pharmacol. Rev. 50, pág. 279-290 (1998) , las descripciones de las cuales se incorporan para referencia en la presente . La familia muscarínica de receptores es el objetivo de un gran número de agentes farmacológicos usados para varias enfermedades, incluyendo que llevan a fármacos para COPD, asma, incontinencia urinaria, glaucoma, Alzheimer (inhibidores de AchE) , y dolor. El dolor puede ser dividido grosa ente en tres tipos diferentes: agudo, inflamatorio y neuropático. Un dolor agudo sirve como una función protectora importante para mantener al organismos seguro de estímulos que pueden provocar daño al tejido. Varias entradas térmicas, mecánicas o químicas tienen el potencial de provocar daño severo al organismo si se desatienden. El dolor agudo sirve para remover rápidamente al individuo del ambiente dañino. El dolor agudo por su naturaleza generalmente es muy corto e intenso . El dolor inflamatorio por otra parte puede durar por periodos más grandes de tiempo y su intensidad es más graduada. La inflamación puede ocurrir por muchas razones las cuales incluyen daño a tejidos, respuesta autoinmune, e invasión de patógenos. El dolor inflamatorio está mediado por una "sopa inflamatoria" que consiste de substancia P, hista inas, ácido, prostaglandina, bradiquinina, CGRP, citosinas, ATP y liberación de neutrotransmisor. La tercera clase de dolor es neuropática e implica daño nervioso que resulta en reorganización de proteínas neuronales y circuitos que llevan a un estado "sensibilizado" patológico que puede producir dolor crónico que dura muchos años. Este tipo de dolor no proporciona beneficio adaptativo y es particularmente difícil de tratar con terapias existentes. El dolor, particularmente neuropático y dolor de difícil cura es una necesidad médica grande no cumplida. Millones de individuos sufren de dolor severo que no es bien controlado por terapéuticos actuales . Los fármacos actuales usados para tratar el dolor incluyen NSAIDS, inhibidores de C0X2, opioides, antidepresivos tricíclicos, y anticonvulsionantes . El dolor neuropático ha sido particularmente difícil' de tratar ya que no responde bien a los opioides hasta que se alcanzan dosis altas. La gabapentina es actualmente el terapéutico favorecido para el tratamiento de dolor neuropático aunque éste trabaja en solamente 60% de pacientes donde muestra eficacia modesta. El fármaco es sin embargo muy seguro y los efectos laterales son generalmente tolerables aunque la sedación es una cuestión en dosis superiores . A pesar del gran valor terapéutico de esta familia, los fármacos colinérgicos son limitados por la carencia de selectividad de estos agentes, con activación significativa del sistema autónomo parasimpático e incidencia elevada de efectos adversos . La clonación molecular de los receptores muscarínicos y la identificación del papel fisiológico de isoformas específicas usando ratones noqueados, ha delineado recientemente oportunidades novedosas para ligandos muscarínicos selectivos, y ha ayudado a definir el perfil de selectividad que se requiere para la eficacia incrementada y efectos laterales reducidos . Hay una necesidad para moduladores de los receptores muscarínicos M1-M5. Hay también una necesidad para métodos para tratar enfermedades mediadas por los receptores muscarínicos .

Hay también una necesidad para moduladores de receptores muscarínicos qµe sean selectivos para los subtipos Mi a M5. Sumario de la Invención La presente invención proporciona un método para modular la actividad de un receptor muscarínico , el cual comprende la etapa de poner en contacto el receptor con un compuesto de la fórmula I : en donde : El anillo A es arilo o heteroarilo; Uno de V, W, Y o Z es nitrógeno y el otro de V, W, Y y Z son -C(R5)-; Cada R1 es seleccionado independientemente de H, alifático, cicloalifático, heteroalifático y heterociclo, en donde cada uno de los alifáticos, cicloalifáticos, heteroalifáticos y heterociclo es substituido opcionalmente con 1-3 de Ra; Cada R2 es seleccionado independientemente de H, arilo, heteroarilo, alifático, cicloalifático, heteroalifático, heterociclo, -C(0)Rc, y -S(0)2Rc, en donde cada alifático, cicloalifático, heteroalifático y heterociclo se substituye opcionalmente con 1-3 de Ra, y en donde cada arilo y heteroarilo es substituido opcionalmente con 1-3 Rb, o R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual se unen pueden formar un anillo heterocíclico o anillo de heteroarilo cada uno opcionalmente substituido con 1-3 de Ra; Cada R3 es independientemente H, halo, aloalifático, alifático, -ORd, o-S(0)?Rd; Cada R4 es seleccionado independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -N02, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)0Rd. C(0)N(Rd)2, -N(Rd)2, -N(Rd) C (0) Rd, -N(Rd) C (0) ORd, -0C(0)0Rd, -0C(0)NRd, -N(Rd) S (0) 2Rd, alifático opcionalmente substituido con 1-3 Ra, y cualesquiera dos R4 adyacentes en el anillo A junto con los átomos a los cuales se unen pueden ser tomados para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico; Cada R5 es seleccionado independientemente de H, halógeno, -CN, OH, ~N02, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)0Rd, -C (O)N(Rd) 2, -N(Rd)2, -N(Rd)C(0)Rd, -N(Rd) C (0) ORd, -0C(0)0Rd, -0C(0)NRd, -N(Rd) S (0)2Rd, alifático opcionalmente substituido con 1-3 de Ra, y cualesquiera dos R5 adyacentes junto con los átomos a los cuales se unen pueden ser tomados para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico; Cada Ra es seleccionado independientemente de arilo, heteroarilo, halógeno, -CN, -OH, -ORd, -C(0)Rd, C(0)ORd, -C(0)N(Rd)2, -N(Rd)2, -NRdC(0)Rd, -N(Rd) C (O) ORd, -N(Rd)C(0)N(Rd)2, -OC(0)ORd, -OC (O)N(Rd) 2, =N-OH, =NORd, =N=N(Rd)2, =0, =S, -S(0)2N(Rd)2, -N (Rd) S (O) 2Rd, N(Rd)S(0)2N(Rd)2 y -S(0)iRd; Cada Rb es seleccionado independientemente de halo, arilo, -OH, -ORd, -S(0)iRd, -N(Rd)2, -NRdC(0)Rd, -NRdC(0)0Rd, -C(0)Rd, -C(0)0Rd, -C(0)N(Rd)2, -S (O) _N(Rd) 2, -CN y -N02; Cada Rc es seleccionado independientemente de H, alifático, cicloalifático, heteroalifático, heterociclo, arilo, heteroarilo, -ORd, y -N(Rd)2, en donde el alifático, cicloalifático, heteroalifático, heterociclo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con 1-3 de Ra; Cada Rd es seleccionado independientemente de H, alifático, heteroalifático, heterociclo, cicloalifático, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de alifático, heteroalifático, heterociclo, cicloalifático, arilo, heteroarilo, puede opcionalmente ser substituido con 1-3 de halo, arilo, -OH, -Oalifático, -Oarilo, -Oacilo, -NH2, N(alifático)2, -N(arilo)2, -S (0) ±alifático o -S(0)?arilo; n es 0 a 3 ; y i es 0 a 2. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula (I) , composiciones que comprenden compuestos de la fórmula (I) , y métodos para tratar enfermedades mediadas por receptores muscarínicos usando compuestos de la fórmula (I) . Venta osamente, los compuestos de la invención modulan inesperadamente los receptores muscarínicos . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 1. Definiciones Como se usa en la presente, las siguientes definiciones deben aplicar a menos que se indique otra cosa. Para propósitos de esta invención, se identifican los elementos químicos de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión Cas, Handbook of Chemistry and Physics, 75a edición. Adicionalmente, se describen principios generales de química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrel, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5a edición, Ed. : Smith, M. B. And March, J., John Wiley & Sons, New York; 2001, los contenidos totales de los cuales se incorporan en la presente para referencia . El término "receptor muscarínico" sin un prefijo que especifique el subtipo de receptor, se refiere a uno o más de los cinco subtipos M?-M5 de receptor. El término "que modula" como se usa en la presente significa incrementar o disminuir, por ejemplo la actividad, por una cantidad medible. Los compuestos que modulan la actividad muscarínica por incrementar la actividad de los receptores muscarínicos son llamados agonistas. Los Síndrome de Down, enfermedad de Pick, depresión clínica, enfermedad de Parkinson, desórdenes periféricos tales como reducción de presión intraocular en glaucoma y tratamiento de ojos secos y boca seca incluyendo el síndrome de Sjógren, bradicardia, secreción de ácido gástrico, asma, perturbaciones de Gl y curación de heridas . La frase "opcionalmente substituido" es usada intercambiablemente con la frase "substituida o no substituida" . Como se describe en la presente, los compuestos de la invención pueden opcionalmente ser substituidos con uno o más substituyentes, tales como son generalmente ilustrados anteriormente, o como se ejemplifica por clases particulares, subclases y especies de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente substituido" se usa intercambiablemente con la frase "substituido o no substituido". En general, el término "substituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un substituyente especificado . A menos que se indique de otra forma, un grupo opcionalmente substituido puede tener un substituyente en cada posición substituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede ser substituida con más de un substituyente seleccionado de un grupo especificado, el substituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cada posición. Como un experto ordinario en la técnica lo reconocerá, combinaciones de los substituyentes comprendidos por esta invención son aquellas combinaciones que resultan en la formación de compuestos factibles químicamente o estables . La frase "estable o factible químicamente", como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no son alterados substancialmente cuando se someten a condiciones para permitir para su producción, detección y preferentemente su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente. En algunas modalidades, un compuesto estable o compuesto factible químicamente es uno que no es alterado substancialmente cuando se mantiene en una temperatura de 40°C o menos, en la ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, por al menos una semana. El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en la presente, significa una cadena de hidrocarburo de cadena lineal (es decir, no ramificado) o ramificado, substituido o no substituido que es completamente saturado o que contiene una o más unidades de hidrocarburo insaturación, o un monocíclico o hidrocarburo bicíclico que es completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero el cual no es aromático (también se refiere a "carbociclo" "cicloalifático" o cicloalifático") , que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique de otra forma, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En todavía otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, y en aún otras modalidades los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En algunas modalidades, "cicloalifático" (o "carbociclo") se refiere a hidrocarburo de C3-Cs monocíclico o hidrocarburo de C3-C? bicíclico que es completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero no es aromático, que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula en donde cualquier anillo individual en el sistema de anillo bicíclico tiene 3-7 miembros. Grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquinilo, alquenilo lineal o ramificado, substituido o no substituido, e híbridos de los mismos tales como (cicloalifático) alifático, (cicloalquenil) alifático o (cicloalifático) alquenilo. El término "heteroalifático", como se usa en la presente, significa grupos alifáticos en donde uno o más átomos de carbono son reemplazados independientemente por uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio. Los grupos heteroalifáticos pueden ser grupos substituidos o no substituidos, ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos, e incluyen "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" , o "heterocíclico". El término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático", o "heterocíclico" como se usa en la presente significa sistemas de anillo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos no aromáticos, en los cuales uno o más miembros de anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente. En algunas modalidades, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" tiene tres a catorce miembros de anillo en los cuales uno o más miembros de anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno, o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo. El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio (incluyendo, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo, o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o:, un nitrógeno substituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3 , 4-dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-substituido) . El término "insaturado", como se usa en la presente, significa que una porción tiene una o más unidades de insaturación.

El término "alcoxi", o "tioalifático" , como se usa en la presente,- se refiere a un grupo alifático, como se define previamente, unido a la cadena de carbono principal a través de un átomo de oxigeno ("alcoxi") o azufre ("tioalifático") . Los términos "haloalifático" , "haloalquenilo", y "haloalcoxi" significa alifático, alquenilo o alcoxi, como pueda ser el caso, substituidos con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I . El término "arilo" usado solo o como parte de una porción mayor como en "aralifático" "aralcoxi" o "ariloxialifático" , se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos los cuales tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde por lo menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo. El término "arilo" puede ser usado intercambiablemente con el término "anillo arilo" . El término "hetearilo", usado solo o como parte de una porción mayor como en "heteroaralifático" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillo monocíclico, bicíclico y tricíclico que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde por lo menos un anillo en el sistema es aromático, por lo menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo. El término "heteroarilo" puede ser usado intercambiablemente con el término "anillo de heteroarilo" o el término "heteroaromático" . El término "grupo protector amino" se refiere a un grupo químico adecuado que puede ser unido a un átomo de nitrógeno. El término "protegido" se refiere a cuando el grupo funcional designado es unido a un grupo químico adecuado (grupo protector) . Ejemplos de grupos protectores amino adecuados y grupos protectores son descritos en T.W. Greene and P.G.M wuts, Protective Groups in Organic Síntesis, 2 - edición, John Wiley and Sons (1991) ; L Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser 's Reagents for Organic Síntesis, John Wiley and Sons (1994) ; L. Paquete, Ed. Enciclopedia of Reagetns for Organic Síntesis, John Wiley and Sons (1995) y son e emplificados en ciertos de los compuestos específicos usados en esta invención. A menos que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente son también entendidas para incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de enlace doble (Z) y (E) e isómeros conformaciones (Z) y (E) . Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos sencillos así como también mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacional) de los compuestos presentes están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, a menos que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente son también entendidas para incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras presentes excepto para el reemplazamiento de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazamiento de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas o sondas analíticas en ensayos biológicos. II . Descripción de Compuestos En general, los compuestos útiles para modular la actividad muscarínica de receptores muscarínicos tienen la fórmula I en donde el anillo A, R1, R2, R3, R4, V, W, Y, Z y n son definidos anteriormente. En algunos aspectos, el anillo A en la fórmula I es un arilo opcionalmente substituido con 1-3 de R4. Modalidades de este aspecto incluyen una o más de las siguientes características. El anillo A es fenilo. El anillo A es substituido con 1 ó 2 de R . R4 es alifático. R4 es CH3. R es halógeno, R4 es -ORd. R4 es -Oalifático. R4 es -OCH3. R4 es haloalif ático . Dos substituyentes R4 en el Anillo A juntos forman -0-CH2-0- . Dos substituyentes R4 en el anillo A juntos forman -0-CH2-CH2-0. Z es N, Y es N. W es N. V es N. n es 0. n es 1. n es 2. En otros aspectos, A en la fórmula I es un heteroarilo opcionalmente substituido con 1-3 de R . Modalidades de este aspecto incluyen una o más de las siguientes características. El anillo A es piridinilo. El anillo A es substituido con 1 ó 2 de R . R4 es alifático. R4 es CH3. R4 es halógeno. R4 es -ORd. R4 es -Oalifático. R4 es -0CH3. R es haloalif ático . Dos substituyentes R4 en el anillo A juntos forman -0-CH2-0- . Dos substituyentes R4 en el anillo A forman -0-CH2-CH2-0- . Z es N. Y es N. W es N. V es N. n es 0. n es 1. n es 2. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula I incluyen una o más de las siguientes características.

R3 es H, halo, alifático, o -ORd. R3 es H. R1 es H, alifático, o heteroalifático, en donde cada uno de alifático y heteroalifático es opcionalmente substituido con 1-3 de Ra. Cada R1 es seleccionado independientemente de cicloalifático y heterociclo cada uno opcionalmente substituido con 1-3 de Ra. R1 es alifático opcionalmente substituido con 1-3 de Ra. R2 es H, alifático, heteroalifático, -C(0)Rc, o -S(0)2Rc, en donde cada alifático y heteroalifático es opcionalmente substituido con 1-3 Ra. R2 es H. R2 es -C(0)Rc. R2 es alifático opcionalmente substituido con 1-3 de Ra. Cada R2 es seleccionado independientemente de arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1-3 de Ra, y en donde cada arilo y heteroarilo es opcionalmente substituido con 1-3 Rb. Cada R2 es seleccionado independientemente de cicloalifático y heterociclo cada uno opcionalmente substituido con 1-3 Ra. R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual se unen pueden formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido con 1-3 de Ra. Cada R5 es seleccionado independientemente de H, halógeno, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)0Rd, -C(0)N(Rd)2 y alifático opcionalmente substituido con 1-3 de Ra. Cada R5 es seleccionado independientemente de H, -N(Rd)2, -N(Rd) C (O)Rd, -N(Rd)C(0)ORd, -OC(0)ORd, -OC(0)NRd, y -N(Rd) S (O) 2Rd.

Cada Ra es seleccionado independientemente de halógeno, -CN, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -C(0)N(Rd)2, -N(Rd)2, -NRdC(0)Rd, -N(Rd)C(0)0Rd, -N(Rd) C (O)N(Rd) 2, -OC(0)ORd, OC(0)N(Rd)2, =0, -S(0)2N(Rd)2, -N(Rd) S (O) sRd, -N(Rd) S (0) 2N(Rd) 2 y -S(0)?Rd. Cada Ra es seleccionado independientemente de halógeno, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)0Rd, -C (O)N(Rd) 2, -N(Rd)2, -0C(0)0Rd, -0C(0)N(Rd)2 y =0. Ra es seleccionado independientemente de halógeno, -CN, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)0Rd, y =0. Cada Rb es seleccionado independientemente de halo, arilo, -ORd, -S(0)±Rd, -N(Rd)2, -NRdC(0)Rd, -NRdC(0)0Rd, -NRdC(0)0Rd, -C(0)Rd, ~C(0)0Rd, -C(0)N(Rd)2, -S (0) iN(Rd) 2, -CN y -N02. Cada Rb es seleccionado independientemente de halo, arilo, ORd, -C(0)Rd, -C(0)0Rd, -C(0)N(Rd)2 y -CN. Cada Rb se selecciona independientemente de halo, arilo, -S(0)iRd, N(Rd)2, -NRdC(0)Rd, -NRdC(0)0Rd, -S(0)aN(Rd)2 y -N02. Cada Rb es seleccionada independientemente de halo, -ORd, -S(0)iRd, y -S (0) iN(Rd) 2 • Cada Rb se selecciona independientemente de halo y -ORd, -C(0)Rd, y -C(0)0Rd. Cada Rc se selecciona independientemente de H, alifático, heteroalifático, -ORd, y -N(Rd)2, en donde el alifático o heteroalifático son opcionalmente substituidos con 1-3 de Ra. Cada Rc es seleccionado independientemente de H, -ORd y -N(Rd) . Cada Rc se selecciona independientemente de alifático y heteroalifático cada uno de los cuales son opcionalmente substituidos con 1-3 de Ra . Cada Rc es alifático independientemente opcionalmente substituido con 1-3 de Ra. Cada Rd se selecciona independientemente de H, alifático, heteroalifático, en donde cada uno de alifático y heteroalifático son opcionalmente substituidos con 1-3 de halo, -OH, -Oalifático, -Oarilo, -Oacilo, -NH2, N (alifático) 2, -N(arilo)2/ -S (O) ialifático, o -S(0)?arilo. Cada Rd es seleccionado independientemente de H, heterociclo, y cicloalifático, en donde cada uno de heterociclo y cicloalifático opcionalmente substituido con 1-3 de halo, arilo, -OH, -Oalifático, -Oarilo, -Oacilo, -NH2, N(alifático) , -N(arilo)2, -S (O) ±alifático, o -S(0)iarilo. Cada Rd se selecciona independientemente de H, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con 1-3 halo de halo, arilo, -OH, -Oalifático, -Oarilo, -Oacilo, -NH2, -N(alifático) 2, N(arilo)2, -S (O) __alifático, o -S(0)iarilo. Cada Rd es seleccionado independientemente de H y alifático opcionalmente substituido con 1-3 de halo, arilo, -OH, Oalifático, -Oarilo, -Oacilo, -NH2, - (alifático) , N(arilo)2, -S (O)?alifático, o -S(0)?arilo. En otras modalidades, los compuestos tienen la estructura de la fórmula I con la condición de que (i) cuando A es 2-trifluorometilfenilo, uno de Z o Y es N y el resto de W, V, Y o Z es -C(H)-, R3 es H, y R1 no es indazolilo, pirazolilo o triazolilo cada uno opcionalmente substituido con alifático, fenilo y - C (O)O-alifático; (ii) cuando A es fenilo, V es N y W, Y y Z son -C (H) - , R3 es H, que R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual se unen no forman piperidina opcionalmente substituida con -C (0) O-alifático, -C(0)N(H)- alifático, o -C(0)0H; (iii) cuando A es fenilo, V es N, y W, Y y Z son -C(H)- , R3 es H, y R1 es H, que R2 no es -CH2-piperidina; (iv) cuando a es fenilo opcionalmente substituido con un R4, Z es N, V y W son -C(H)-, y R3 es H, que Y es diferente a -C (alifático) ; (v) cuando A es fenilo opcionalmente substituido con un R4, Z es N, Y y V son -C(H)-, y R3 es H, que W es diferente a -C (alifático) -; (vi) cuando A es piridinilo, Z es N, R1 es H, R3 es H, y V, W y Y son -C(H)-, que R2 no es -(CH2)2- N(alifático) 2. En todavía otros aspectos, los compuestos característicos de la invención de la fórmula I que incluyen combinaciones de los diferentes aspectos y modalidades descritos anteriormente. Por ejemplo, modalidades de los compuestos de la Fórmula I donde el anillo A es arilo pueden incluir una o más de las modalidades descritas anteriormente para R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc, y Rd. Los compuestos de ejemplo de la fórmula I son mostrados en la Tabla 1. Tabla 1. Compuestos de ejemplo de la Fórmula I 10 p 12 16 17 18 19 20 21 15 22 23 24 25 26 27 III . Metodología sintética general Los compuestos de esta invención pueden ser preparados en general por métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica para compuestos análogos, como se ilustra por los esquemas de reacción generales posteriores, y los ejemplos preparativos que siguen. Los materiales de partida son comercialmente disponibles de compañías proveedoras de reactivos químicos típicos, tales como, Aldrich Chemicals Co . , Sigma Chemical Company, y similares. Los compuestos que no son comercialmente disponibles pueden ser preparados por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica siguiendo procedimientos indicados en referencias tales como, "Fieser and Fieser 's Reagents for Organic Síntesis", Volúmenes 1-15, John Wiley and Sons, 1991; "Rodd's Chemistry of Carbón Compounds", Volúmenes 1-5 y Supplementals , Elservier Science Publishers, 1989; and "Organic Reactions", volúmenes 1-40, John Wiley and Sons, 1991.

A NHCOC.CH3.3 La metalación directa de piridinas opcionalmente substituidas seguidas por detener por un reactivo adecuado, tales como oxalato de etilo, produce los a-cetoésteres correspondientes . Remoción del grupo protector seguido por condensación con una cetona adecuada, por ejemplo una acetofenona, y ciclización catalizada por ácido produce varios carboxilatos de [1, 4]naftiridina en rendimientos moderados a buenos. Estos compuestos son sometidos a la redisposición de Curtius para producir las naftiridinamino correspondientes . La preparación de ciertos compuestos de la presente invención son enseñados en los Ejemplos 1 a 4.

Otros métodos para producir los compuestos son conocidos en la técnica. Por ejemplo, 1, 5-naftirildinas pueden ser preparadas de acuerdo a métodos descritos en las Solicitudes de los Estados Unidos de Norteamérica No . 20030212084 y 20040152704, la solicitud Europea No. 487242, y Publicación del PCT No. WO 9943682 y WO 0047580. Cada una de estas referencias se incorpora en la presente . En todavía aspectos adicionales, los compuestos de la fórmula II son útiles para preparar el compuesto de la fórmula I p en donde cada uno del Anillo A, V, W, Y, Z, R , R y n son definidos anteriormente. IV. Usos, Formulaciones, Composiciones y Administración La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la presente invención. Un "profármaco aceptable farmacéuticamente" significa cualquier sal aceptable farmacéuticamente, éster, sal de un éster, u otro derivado de un compuesto de la presente invención el cual, ante administración a un receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención o un metabolito activo o residuo del mismo. Los profármacos preferidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos son administrados a un mamífero o el cual incrementa el suministro del compuesto progenitor a un compartimiento biológico con relación a las especies progenitoras. El término "portador, adyuvante o vehículo aceptable farmacéuticamente", se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el cual se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos aceptables farmacéuticamente que pueden ser usados en las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, substancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de prota ina, fosfato hidrógeno disódico, fosfato hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidina, substancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio , poliacrilatos , ceras , polímeros de bloque polietilen-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de madera . Sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de esta invención incluyen aquellos derivados de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos aceptables farmacéuticamente. Ejemplos de sales de ácido adecuados incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulf onato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bramhidrato, yohidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulf onato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato . Otros ácidos , tales como oxálico, mientras que por si mismos no son aceptables farmacéuticamente, pueden ser empleados en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido aceptable farmacéuticamente . Sales derivadas de bases apropiadas incluyen metal alcalino (por ej emplo, sodio y potasio) , metal alcalino terreo (por ejemplo, calcio o magnesio) , amonio y sales de N+ (alquilo de C_._ ) o sales de lisina y arginina . Esta invención también comprende la cuaternización de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente. Agua o productos solubles o dispersables en aceite pueden- ser obtenidos por tal cuaternización. Otras sales pueden ser encontradas en "Practical Process, Research & Development", Anderson, Neal G., Academic Press, 2000, los contenidos de la cual se incorporan en la presente para referencia. Las composiciones de la presente invención pueden ser administradas oral, parental, por aspersión de inhalación, tópica, rectal, intramuscular, subcutánea, nasal, bucal, vaginalmente o por medio de un receptor implantado . El término "parental" como se usa en la presente incluye técnicas de infusión o inyección subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intra-articulares , intra-sinoviales, intrastérnicas, intratecales, intrahepáticas, intralesionales e intracraniales . Preferentemente, las composiciones son administradas oral, intraperitoneal, o intravenosamente. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención puede ser una suspensión acuosa u oleoginosa. Estas suspensiones pueden ser formuladas de acuerdo a técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión y humectación adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente aceptable parentalmente no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites estériles, fijos son empleados convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede ser empleado incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, ya que son aceites aceptables farmacéuticamente naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite pueden también contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes de dispersión similares que son usados comúnmente en la formulación de formas de dosis aceptables farmacéuticamente incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados comúnmente, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsificantes o incrementadores de biodisponibilidad los cuales son usados comúnmente en la fabricación de formas de dosis sólidas, líquidas u otras aceptables farmacéuticamente pueden también ser usados para los propósitos de formulación. Las composiciones aceptables farmacéuticamente de esta invención pueden ser administradas oralmente en cualquier forma de dosis aceptable oralmente incluyendo, pero sin ser limitadas a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores usados comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, son también agregados típicamente. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren las suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo es combinado con agentes de emulsificación y suspensión. Si se desea, -pueden ser agregados también agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. Alternativamente, las composiciones aceptables farmacéuticamente de esta invención pueden ser administradas en la forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden ser preparados por mezclar el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido en temperatura ambiente pero líquido en temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto para liberar el fármaco . Tales materiales incluyen mantequilla de cocoa, cera de abejas y polietilenglicoles. Las composiciones aceptables farmacéuticamente de esta invención pueden también ser administradas tópicamente, especialmente cuando el objetivo de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas son fácilmente preparadas para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede ser efectuada en una formulación de supositorio rectal (ver anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. Los parches tópicamente transdérmicos pueden ser usados también. Para aplicaciones tópicas, las composiciones aceptables farmacéuticamente pueden ser formuladas en un ungüento adecuado el cual contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno, polioxipropileno, cera de emulsificación y agua. Alternativamente, las composiciones aceptables farmacéuticamente pueden ser formuladas en una loción o crema adecuada la cual contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores aceptables farmacéuticamente. Portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de esteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcoho bencílico y agua. Para uso oftálmico, las composiciones aceptables farmacéuticamente pueden ser formuladas como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica, estéril de pH ajustado, o preferentemente como soluciones en solución salina isotónica, estéril ajustada en pH, ya sea con o sin un conservador tal como cloruro de bencilalconio . Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones aceptables farmacéuticamente pueden ser formuladas en un ungüento tal como petrolato . Las composiciones aceptables farmacéuticamente de esta invención pueden también ser administradas por aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones son preparadas de acuerdo a técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y pueden ser preparadas como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para incrementar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes estabilizantes o dispersantes convencionales. Más preferentemente, las composiciones aceptables farmacéuticamente de esta invención son formuladas para administración oral. La cantidad de los compuestos de la presente invención que pueden ser combinados con los materiales portadores para producir una composición en una forma de dosis sencilla variará dependiendo del huésped tratado, el modo particular de administración. Preferentemente, las composiciones deben ser formuladas de tal forma que puede ser administrada una dosis de entre 0.01-100 mg/kg de peso corporal/día del modulador a un paciente que recibe estas composiciones . Debe también ser entendido que una dosis específica y régimen de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, los cuales incluyen la actividad del componente específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, proporción de excreción, combinación del fármaco, y el juicio del médico que trata y la severidad de la enfermedad particular que es tratada. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición. Dependiendo de la condición particular, o enfermedad, a ser tratada o evitada, agentes terapéuticos adicionales, los cuales son normalmente administrados para tratar o prevenir esa condición, pueden también estar presentes en las composiciones de esta invención. Como se usa en la presente, agentes terapéuticos adicionales que son normalmente administrados para tratar o prevenir una enfermedad, condición particular son conocidos como "apropiados para la enfermedad, o condición, que es tratada" . De acuerdo a una modalidad preferida, los compuestos de la fórmula I son modulares selectivos de Mi, M y M . Más preferentemente, los compuestos de la fórmula (I, IA, II y III) son. moduladores selectivos de Mx y M4. 0, los compuestos de la fórmula (I, IA, II y III) son moduladores selectivos de M2 y M . Aún más preferentemente, los compuestos de la fórmula (I, IA, II y III) son moduladores selectivos de uno de Mi, M2 y M . Los compuestos de la fórmula (I, IA, II y III) son moduladores selectivos de M4. Los compuestos de la fórmula (I, IA, II y III) son moduladores selectivos de M__. Se cree en la presente que la capacidad de los compuestos de la presente invención para modular la actividad de receptores muscarínicos se deriva de la afinidad de estos compuestos a los receptores muscarínicos . Tal afinidad, los se cree en la presente, activa un receptor muscarínico (es decir, un agonista) o inhibe la actividad de un receptor muscarínico . De acuerdo a otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I, IA, II y III) son activadores selectivos de. todos los Mi, M2 y M4. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I, IA, II y III) son activadores selectivos de uno de Mi, M y M4 son inhibidores selectivos de los otros dos de Mi, M2 y M . En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I, IA, II y III) son activadores selectivos de hasta dos de M_, M2 y M4 e inhibidores selectivos de los otros de Mi, M2 y M . En todavía otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I, IA, II y III) son inhibidores selectivos de todos los Mi, M2 y M4.

De acuerdo a otra modalidad, los compuestos de compuestos de la fórmula (I, IA, II y III) son inhibidores selectivos de uno o más de Mx, M2 o M4. En una modalidad, preferentemente, los compuestos de la fórmula (I, IA, II y III) son inhibidores selectivos de M . En' otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son inhibidores selectivos de Mi . En aún otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son inhibidores selectivos de Mi y M . En todavía otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son inhibidores selectivos de Mi y M2 o M y M2. El término "selectivo" como se usa en la presente significa una capacidad mediblemente mayor para modular un subtipo de receptor muscarínico cuando se comparan con los otros subtipos de receptor muscarínico. Por ejemplo, el término "agonista M4 selectivo" significa un compuesto que tiene una capacidad mediblemente mayor para actuar como un agonista M4 cuando se compara con aquella actividad de agonista del compuesto con los otros subtipos de receptor muscarínico . De acuerdo a una modalidad alternativa, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por el receptor muscarínico en un mamífero, el cual comprende la etapa de administrar al mamífero una composición la cual comprende un compuesto de la fórmula I, o una modalidad preferida del mismo como se indica anteriormente.

De acuerdo a una modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por uno o más de Mi, M o M, el cual comprende la etapa de administrar al mamífero una composición la cual comprende un compuesto de la fórmula (I, IA, II, y III) , o una modalidad preferida del mismo como se indica anteriormente. 0 en otra modalidad la enfermedad es mediada por M . 0, la enfermedad es mediada por Mi. Aún más preferentemente, la enfermedad es mediada por M4. En todavía modalidades adicionales, la enfermedad es mediada por todos los Mi, M2 y M4. En otra modalidad, la enfermedad es mediada por dos de Mi, M2 y M4. De acuerdo a una modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar o reducir la severidad de una enfermedad en un paciente, en donde la enfermedad se selecciona de patologías derivadas de SNC incluyendo desórdenes cognitivos, Desorden de Hiperactividad de Déficit de Atención (ADHD por sus siglas en inglés) , obesidad, enfermedad de Alzheimer, varias demencias tales como demencia vascular, psicosis asociada con desórdenes del SNC incluyendo esquizofrenia, manías, desórdenes bipolares, condiciones de dolor que incluyen síndromes agudos y crónicos, Corea de Huntington, ataxia de Friederech, Síndrome de Gilíes de la Tourette, Síndrome de Downs, enfermedad de Pick, depresión clínica, enfermedad de Parkinson, desórdenes periféricos tales como reducción de presión intraocular en Glaucoma y tratamiento de ojos secos y boca seca incluyendo síndrome de Sjógren, y curación de heridas, en donde el método comprende la etapa de poner en contacto al paciente con un compuesto de acuerdo a la presente invención. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o aliviar la severidad de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, dolores de cabeza por coágulo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia general, epilepsia o condiciones de epilepsia, desórdenes neurodegenerativos, desórdenes psiquiátricos, tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, desórdenes de movimiento, desórdenes neuroendocrinos , ataxia, esclerosis múltiples, síndrome de intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor osteoartrítico, neuralgia posterpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o difícil de curar, dolor nociceptivo, dolor penetrante, dolor postquirúrgico, o dolor cancerígeno el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una composición aceptable farmacéuticamente la cual comprende un compuesto para un sujeto en necesidad del mismo. En ciertas modalidades, se proporciona un método para el tratamiento o alivio de la severidad de dolor agudo, crónico , neuropático o inflamatorio el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o una composición aceptable farmacéuticamente a un suj eto en necesidad del mismo . En ciertas modalidades diferentes , se proporciona un método para el tratamiento o alivio de la severidad del dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza, o dolor de cuello el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o una composición aceptable farmacéuticamente a un suj eto en necesidad del mismo . En todavía otras modalidades , se proporciona un método para el tratamiento o alivio de la severidad de dolor severo o incorregible, dolor agudo, dolor postquirúrgico, dolor de espalda, o dolor cancerígeno el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un coitpuesto o una composición aceptable farmacéuticamente a un sujeto en necesidad del mismo. De acuerdo a una modalidad alternativa, la presente invención proporciona un método para tratar o reducir la severidad de una enfermedad en un paciente, en donde la enfermedad se selecciona de dolor, psicosis (incluyendo esquizofrenia, alucinaciones, y delusiones) . Enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkison, glaucoma, bradicardia, secreción de ácido gástrico , asma, perturbaciones de Gl o curación de herida . De acuerdo a una modalidad preferida, la presente invención es útil para tratar o reducir la severidad de psicosis, enfermedad de Alzheimer, dolor o enfermedad de Parkinson .

Con el fin de que la invención descrita en la presente pueda ser más totalmente entendida, se indican los siguientes ejemplos. Debe ser entendido que estos ejemplos son para propósitos ilustrativos y no son para ser construidos como limitantes de esta invención en ninguna forma . Todas las referencias citadas anteriormente son incorporadas en la presente para referencia. Otras modalidades de los compuestos de la fórmula I son mostradas posteriormente. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de los compuestos de la fórmula I y no se entienden para ser limitantes. EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación de 2,2-dimetil-N-piridinil-propionamidas ÍA: 2,2-dimetil-N-piridin-4-il-propionamida Siguiendo los procedimientos generalmente enseñados en J. A. Turner, J. Org. Chem 1983, 48, 3401-3408, una solución de cloruro de pivaloilo (13.5 ml, 110 mmoles) en CH2C1 (20 ml) se agrega lentamente a una solución enfriada en hielo de 4-aminopiridina (9.41 g, 100 moles) y trietilamina (17.4 ml, 125 mmoles) en CH2-C12 (150 ml) . Después de que se completa la adición, se calienta la mezcla resultante a temperatura ambiente y se agita por 2 horas. Se vacía la solución en agua, se lava la capa de CH2C1 con NaHC03 diluido, se seca en Na2S04, y se evapora para dejar un sólido café claro. La recristalización a partir de EtOAc/hexanos produce el producto como un cristal blanco, el cual se recolecta por filtración de vacío (13.03 g, 73%). XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.50 (d, J=4.8 Hz, 2H) , 7.50 (d, J=4.8 Hz, 2H) , 7.44 (br s, ÍH) , 1.33 (s, 9H) . MS (LR-APCI) calculado para C?0H?5N2O (M+H) 179.1; encontrado 179.1. IB: 2_.2-dimetil-N-piridin-2-il-propionamida Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo ÍA, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (polvo blanco, 14.4 g, 81%) aH NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.28-8.24 (m, 2H) , 7.99 (br s, ÍH) , 7.72-7.68 (m, ÍH) , 7.05-7.02 (m, 1H) , 1.71 (s, 9H) . MS (LR-APCI) calculado para C?oH?5N20 (M+H) 179.1; encontrado 179.1. 1C . 2, 2-dimetil-N-piridin-3-il-propionamida Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo ÍA, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (polvo blanco, 13.90 g, 78%) NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.56-8.54 (m, ÍH) , 8.36- 8.34 (m, ÍH) , 8.82-8.18 (m, ÍH) , 7.39 (br s, 1H) , 7.30-7.26 (m, ÍH) , 1.34 (s, 9H) . MS (LR-APCI) calculado para C?0H15N2O (M+H) 179.1; encontrado 179.2. Ejemplo 2: Preparación de esteres etilo del ácido (2,2-dimetil-propionilamino) -piridinil-oxo-acético 2A: éster etilo del ácido [4- (2, 2-dimetil-propionilamino) -piridin-3-il]-oxo-asético Siguiendo los procedimientos generalmente enseñados en J. A. Turner, J. Org. Chem 1983, 48, 3401-8 y C. Rivalle & E. Bisagni, J. Heterocyclic Chem., 1997, 34, 441-4, un matraz de fondo redondo de 500 ml, de 3 cuellos con termómetro y embudo de adición se seca en flama bajo N2. Se agrega 2,2-dimetil-N-piridin-3-il-propionamida (4.46 g, 25.0 mmoles), seguido por THF (50 ml) . Se enfría la solución a -78°C (para controlar la reacción exotérmica pendiente) , y se agrega en gotas n-BuLi (39 ml de una solución 1.6 M en hexanos, 2.5 equivalentes) por medio de un embudo de adición con agitación vigorosa de la suspensión, manteniendo la temperatura interna abajo de -50 °C durante la adición. Una vez que se completa la adición de n-BuLi (la solución es amarilla y homogénea) , se calienta la mezcla a 0°C por 3 horas (se produce un precipitado blanco) . Se enfría de nuevo la solución a -78°C y se agrega en gotas oxalato de dietilo (8.84 ml, 2.6 equivalentes) en THF (13 ml) por medio de una jeringa (se observa una reacción exotérmica media) . Una vez que la adición se completa, se agita la reacción 15 minutos en -78°C, después se calienta a temperatura ambiente sobre 15 minutos y se agita unos 15 minutos adicionales (una solución anaranjada-rojo oscuro se produce en cuanto se agita la solución en temperatura ambiente) . Se vacía la mezcla en hielo y se extrae con Et20, se lava el extracto una vez con agua. Se seca la solución (MgS0 ) , se filtra y se concentra a un aceite anaranjado oscuro. La purificación por biotage (EtOAc al 50%/hexanos) produce el producto como un aceite anaranjado (3.61 g, 52%). Rf (prod)=0.57 (ETOAc al 50% /hexanos) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.69 (s, 1H) , 8.79 (s, ÍH) , 8.66 (d, J=6.4 Hz, ÍH) , 8.00 (d, J=5.6 Hz, ÍH) , 4.32 (q, J=7.0 Hz, 2 H) , 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 1.21 (s, 9H) . MS (LR-APCI) calculado para C? H?_.N20 (M+H) 279.1; encontrado 279.1. 2B: éster etilo del ácido [2- (2,2-dimetil-propionilamino) -piridin-3-il]-oxo-acético Siguiendo el procedimiento generalmente enseñado en el Ejemplo 2A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (sólido color crema, 1.90 g, 27%) . Rf (prod) =0.36 (EtOAc al 50% /hexanos ) . NMR (400 MHz, CDC13) d 10.48 (s, ÍH) , 8.56-8.53 (m, 1H) , 7.99-7.95 (m, ÍH) , 7.35-7.30 (m, ÍH) , 4.21-4.14 (m, 2H) , 1.25-1.19 (m, 3H) , 1.14 (s, 9H) . (t, J=7.0 Hz, 3H) , 1.21 (s, 9H) . MS (LR-APCI) calculado para C?4H?9N204 (M+H) 279.1; encontrado 279.0. 2C: éster etilo del ácido éster etilo del ácido [3- (2,2-dimetil-propionilamino) -piridin-4-il]-oxo-acético Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 2A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (sólido amarillo, 1.57 g, 23%). Rf (prod) =0.22 (EtOAc al 40%/hexanos) ^? NMR (400 MHz, CDC13) d 10.83 (s. ÍH) , 10.15 (s, ÍH) , 8.52 (d, J=5.6 Hz, ÍH) , 7.57 (d, J=5.6 Hz, ÍH) , 4.50 (q, J=7.0 Hz, 2H) , 1.45 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 1.37 (s, 9H) . MS (LR-APCI) calculado para C?H?9N20 (M+H) 279.1; encontrado 279.1. EJEMPLO 3: Preparación de ácidos naf iridin-4-sarboxílico 3A: ácido 2-fenil-[l,6]na£tiridin-4-carboxíliso Se toma el éster etilo del ácido [4- (2, 2-dimetil-propionilamino) -piridin-3-il] -oxo-acético (532 mg, 1.91 mmoles) en etanol (1.9 ml) y se agrega KOH 4N (1.9 ml, 4 equivalentes) . Se lleva a reflujo la solución por 2-3 horas en 100°C, se agrega acetofenona (0.446 ml, 2.0 equivalentes) pura, y se permite que la reacción llegue a reflujo durante la noche. Ante enfriamiento a temperatura ambiente, se diluye la solución con NaOH ÍN y se extrae dos veces con éter. Se precipita el producto a partir de la capa acuosa por la adición de AcOH glacial (5-10 ml) . Se recolectan los sólidos por filtración de vacío, se enjuagan con agua fría, y se secan bajo vacío alto (sólido blanco, 371 mg, 78%) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.00 (s, ÍH) , 8.80 (d, J=5.6 Hz, ÍH) , 8.56 (s, 1H) , 8.35-8.31 (m, 2H) , 8.03 (d, J=6.0 Hz, ÍH) , 7.61-7.58 (m, 3H) . MS (LR-APCI) calculado para C?5H??N202 (M+H) 251.1; encontrado 251.5. 3B: ácido 2-fenil-[l 8]naftiridin-4-carboxílico Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (sólido color crema, 380 mg, 84%) . ^? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.16-9.14 (m, ÍH) , 9.12-9.09 (m, ÍH) , 8.57 (s, ÍH) , 8.35-8.32 (m, 2H) , 7.71 (dd, J=8.6, 3.8 Hz, ÍH) , 7.62-7.56 (m, ÍH) . MS (LR-APCI) calculado para C?5HnN202 (M+H) 251.1; encontrado 251.5. 3C: ácido 2-fenil-[l,7]naftiridin-4-carboxílico Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (sólido blanco, 160 mg, 35%) . ^? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.51 (s, 2H) , 8.72 (s, ÍH) , 8.68 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 8.56 (d, J=6.4 Hz, ÍH) , 8.34-8.30 (m, 2H) , 7.62-7.54 (m, 3H) . MS (LR-APCI) calculado para C?sH??N202 (M+H) 251.1; encontrado 251.6. 3D: ácido 2-piridin-2-il-[l,7]naftiridin-4-carboxílico Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (77 mg, 34%) .

MS (LR-APCI) calculado para C?4H?0N3O2 (M+H) 252.1; encontrado 252.3. 3E : ácido 2- (3-metoxi-fenil) -[l,7]-na£tiridin-4-carbox lico Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (70 mg, 28%) . MS (LR-APCI) calculado para C?6H?3N203 (M+H) 281.1; encontrado 281.4 3F: ácido 3-benzo[l, 3]dioxo-5-il-[l,7]naftiridin-4-carboxílico Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (89 mg, 34%) .

MS (LR-APCI) calculado para C?5HnN20 (M+H) 295 . 1 ; encontrado 295 . 5 3G: ácido 2- (3-cloro-fenil) -[l,7]naftiridan-4-carbo?ílico Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (sólido oscuro, 29%) . MS (LR-APCI) calculado para C?5H?0ClN2O2 (M+H) 285.0; encontrado 285.6. 3H: ácido 2-piridin-2-il-[l,8]naftiridin-4-carboxilico Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (sólido gris, 199 mg, 66%) . MS (LR-APCI) calculado para C?H?0N3O2 (M+H) 252.1; encontrado 252.4. 31: ácido 2- (3-metoxi-fenil) - [1, 8]naftiridin-4-carboxilico Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (sólido amarillo, 252 mg, 75%) . MS (LR-APCI) calculado para C?6H?3N203 (M+H) 281.1; encontrado 281.4. 3J: ácido 2-benzo[l,3]dioxol-5-il-[l,8]naftiridin-4-carboxílico Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (sólido de color oro, 298 mg, 84%) . MS (LR-APCI) calculado para C?6HnN20 (M+H) 295.1; encontrado 295.4. 3K: ácido 2- (3-cloro-fenil) - [1, 8]naftiridin-4-carboxilico Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (sólido blanco, 251 mg, 73%) . MS (LR-APCI) calculado para C?5H?0ClN2O2 (M+H) 285.0; encontrado 285.4. 3L: ácido 2-piridin-2-il-[l# 6]naftiridin-4-carboxílico Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (sólido gris, 482 mg, 70%) . MS (LR-APCI) calculado para C?4H?0N3O (M+H) 252.1; encontrado 252.3. 3M : ácido 2- (3 -metoxi -fenil) -[1, 6]naftiridin-4-carboxílico Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (sólido amarillo, 548 mg, 72%) . MS (LR-APCI) calculado para C?6H?3N203 (M+H) 281.1; encontrado 281. . 3N: ácido 2-benzo[l,3]dioxo-5-il-[l,6]naftiridin-4-carboxílico Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (sólido color oro, 527 mg, 66%) . MS (LR-APCI) calculado para C?6HuN2?4 (M+H) 295.1; encontrado 295.4. 30: ácido 2- (3-cloro-fenil) - [1, 6]naftiridin-4-carboxílico Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (sólido blanco, 496 mg, 64%) . MS (LR-APCI) calculado para C?5H?0ClN2O2 (M+H) 285.0; encontrado 285.6. 3P: ácido 2-m-tolil-[l 6]naftiridin-4-carboxílico Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (77 mg, 34%) . MS (LR-APCI) calculado para C?4H?0N3O2 (M+H) 252.1; encontrado 252.3. 3Q: ácido 2- (3-trif luorometil-f enil) - [1, 6]naf tiridin-4-carboxíliso Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (sólido blanco, 247 mg, 71%) . MS - (LR-APCI) calculado para C?6H?0F3N_.O2 (M+H) 319.1; encontrado 319.5. 3R: ácido 2- (4-fluoro-fenil) -[1, 6]naftiridin-4- sarboxílico Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las - siguientes características (sólido amarillo, 200 mg, 68%) . MS (LR-APCI) calculado para C15H10FN2O2 (M+H) 269.1; encontrado 269.5. 3S : ácido 2- (4-cloro-fenil) - [1, 6]naftiridin-4-carboxílico Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (sólido blanco, 82 mg, 26%) . MS (LR-APCI) calculado para C?5H?0ClN2O2 (M+H) 285.0; encontrado 285.5. 3T: ácido 2- (4-metox -fenil) - [1, 6]naftiridin-4-carboxílico Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (sólido amarillo pálido, 244 mg, 79%) . MS (LR-APCI) calculado para C?6H?3N203 (M+H) 281.1; eneont ado 281.4. 3U : ácido 2-p-tolil-[l, 6]naftiridin-4-carboxílico Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (sólido color blanco, 194 mg, 60%) . MS (LR-APCI) calculado para C?6H?3N202 (M+H) 265.1; encontrado 265.6. 3V : ácido 2- (4-trifluorometil-fenil) -[1, 6]naftiridin-4-carboxílico Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (sólido color crema, 270 mg, 69%) . MS (LR-APCI) calculado para C?5H?0N2?2 (M+H) 319.1; encontrado 319.6. 3W : ácido 2- (3-f luoro-f enil) -[1, 6]paf tiridin-4-carbaxílico Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (sólido blanco, 214 mg, 65%) . MS (LR-APCI) calculado para C15H10FN2O2 (M+H) 269.1; encontrado 269.5. 3X: ácido 2- (2_.3-dihidro-benzo[l 4]dioxin-6-il) -[1, 6]naftiridin- -carboxílico Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 3A, se prepara el compuesto del titulo el cual tiene las siguientes características (sólido amarillo brillante, 179 g, 47%) . MS (LR-APCI) calculado para Ci7H?2N204 (M+H) 309.1; encontrado 309.5.

EJEMPLO 4 : Preparación de 2-aril-[l_.n]naftiridin-4-i laminas 4A: 2-f enil-[l, 8]naf tiridin-4-ilamina Se agrega a una solución de ácido 2-fenil- [1 , 8] naf tiridin-4-carboxílico ( 549 mg, 1 . 65 mmoles) y trietilamina ( 0 .314 ml, 1.4 equivalentes) en DMF (para hacer aproximadamente una solución 0.2 M) azida de dif enilf osf orilo (0.4888 ml, 1.4 equivalentes) en una porción en temperatura ambiente y se agita la reacción por 3 horas (nota: la solución puede llegar a ser heterogénea pero esto no afectará adversamente la reacción) . Se agrega agua (agregar 0.15 mi para cada 1.0 ml de DMF) y se calienta la reacción a 100°C durante la noche. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se vacía en una mezcla agitada vigorosamente de NaOH ÍN la cual contiene NH 0H concentrado al 1% . Se agita 15 minutos y se extrae con EtOAc . Se lava la capa orgánica sucesivamente con agua y salmuera y se seca (MgS04) . Se filtra la solución, se concentra y se toma en 100 ml de EtOAc/Et20 (1 : 1 ) . La acidificación con HCl 2N en Et20 produce el producto como la sal HCl la cual se recolecta por filtración de vacío , se enjuaga con EtOAc , y se seca baj o alto vacío (sólido amarillo claro, 215 mg) . NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 9.46 (s, 1H) , 9.10-9.07 (m, ÍH) , 9.06-9.03 (m, ÍH) , 7.90-7.87 (m, 2H) , 7.77 (dd, J=8.6, 4.6 Hz, 1H) , 7.69-7.60 ( , 3H) , 7.08 (s, 1H) . MS (LR-APC1) calculado para C? H_2N3 (M+H) 222.1; encontrado 222.5. 4B: 2-fenil-[l,7]naftiridin-4-ilamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el compuesto del titulo, como su sal HCl, la cual tiene las siguientes características (166 mg) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.60 (s, ÍH) , 9.46 (br s, ÍH) , 8.76 (d, J=6.4 Hz, ÍH) , 8.43 (d, J=6.0 Hz, ÍH) , 7.99-7.95 (m, 2H) , 7.72-7.65 (m, 3H) , 7.20 (s, ÍH) . MS (LR-APC1) calculado para C?H_2N3 (M+H) 222.1; encontrado 222.5. 4C : 2-fenil-[l,6]naftiridin-4-ilamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el compuesto del titulo, como su sal TFA, seguido por HPLC de fase inversa preparativa. El compuesto resultante tiene las siguientes características. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.73 (s, 1H) , 9.36 (br s, 1H) , 8.86 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 7.93-7.89 (m, 2H) , 7.87 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 7.72-7.66 (m, 3H) , 7.09 (s, ÍH) . MS (LR-APCl) calculado para C?H?2N3 (M+H) 222.1; encontrado 222.5. 4D : 2- (3-cloro-fenil)-[l_,7]naftiridin-4-ilamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el compuesto del titulo, como su sal HCl, la cual tiene las siguientes características (sólido anaranjado, 61 mg) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.58 (s, ÍH) , 9.46 (br s, ÍH) , 8.85-8.79 (m, ÍH) , 8.50-8.44 (m, ÍH) , 8.13 (s, ÍH) , 7.99-7.93 (m, ÍH) , 7.85-7.73 (m, 2H) , 7.25 (s, 1H) . MS (LR-APCl) calculado para C?4HnClN3 (M+H) 256.1; encontrado 256.3. 4E: 2-piridin-2-il-[l,8]naftiridin-4-ilamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el compuesto del titulo, como su sal HCl, la cual tiene las siguientes características (sólido amarillo, 57 mg) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.55 (br s, 2H) , 9.16- 9.13 (m, ÍH) , 9.09-9.06 (m, ÍH) , 8.90-8.87 (m, ÍH) , 8.38(d, J=7.6 Hz, ÍH) , 8.18-8.13 ( , 1H) , 7.82 (dd, J=8.2, 4.2 Hz, ÍH) , 7.72 (dd, J=7.8, 4.6 Hz, ÍH) , 7.63 (s, 1H) . MS (LR-APCl) ' calculado para C?3HuN (M+H) 223.1; encontrado 223.2. 4F: 2- (3 -metoxi -fenil) -[1, 8]naftiridin-4-ilamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el compuesto del titulo, como su sal HCl, la cual tiene las siguientes características (sólido amarillo, 210 mg) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.46 (br s, 2H) , 9.13- 9.10 (m, 1H) , 9.07-9.03 ( , ÍH) , 7.80 (dd, J=8.2 4.2 Hz, ÍH) , 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 7.51-7.49 (m, ÍH) , 7.46 (d, J=8. O Hz, 1H) , 7.27-7.23 (m, 1H) , 7.12 (s, ÍH) , 3.89 (s, 3H) . MS (LR-APCl) calculado para C?5H?4N30 (M+H) 252.1; encontrado 252.4. 4G: 2-benzo[l_.3]dioxol-5-il-[l,8]naftiridin-4-ilamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el compuesto del titulo, como su sal HCl, la cual tiene las siguí entes características (sólido anaranjado oscuro, 56 mg) . H NMR (400 MHz, EMSO-ds) d 9.38 (br s, 2H) , 9.10-9.07 (m, ÍH), 9.05-9.02 (m, 1H) , 7.77 (dd, J=8.4, 4.8 Hz, ÍH) , 7.52-7.52 (m, ÍH), 7.49-7.45 (m, ÍH) , 7.20 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.06 (s, 1H) , 6.20 (s, 2H) . MS (LR-APCl) calculado para C?_??2N302 (M+H) 266.1; encontrado 266.5. 4H: 2- (3 -cloro- fenil) -[1, 8]naf tiridin-4-ilamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el compuesto del titulo, como su sal HCl, la cual tiene las siguientes características (sólido amarillo, 203 mg) . XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 9.46 (br s, 2H) , 9.14-9.12 (m, ÍH) , 9.07-9.03 (m, 1H) , 8.02 (s, ÍH) , 7.86 (d, J=7.6 Hz, ÍH) , 7.81 (dd, J=8.2, 4.2 Hz, ÍH) , 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.68 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 7.09 (s, ÍH) . MS (LR-APCl) calculado para C14H11CIN3 (M+H) 256.1; encontrado 256.3. 4 : 2-piridin-2-il-[l, 6]naf tiridin-4-ilamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el compuesto del titulo, como su sal HCl, la cual tiene las siguientes características (sólido amarillo, 65 mg) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.90 (s, ÍH) , 9.72 (br s, 1H) , 8.93-8.91 (m, 1H) , 8.88 (d, J=6.0 Hz, ÍH) , 8.40 (d, J=7.6 Hz, ÍH) , 8.24 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 8.20 (td, J=7.6, 1.6 Hz, ÍH) , 7.778-7.74 (m, 1H) , 7.72 (s, 1H) . MS (LR-APCl) calculado para C13H11 4 (M+H) 223.1; encontrado 223.3. 4J: 2- (3 -metoxi- fenil) -[1, 6]naftiridin-4-ilamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el compuesto del titulo, como su sal HCl, la cual tiene las siguientes características (sólido anaranjado claro, 211 mg) . XK NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.83 (s, 1H) , 9.59 (br s, ÍH) , 8.88 (d, J=6.4 Hz, ÍH) , 8.06 (d, J=6.4 Hz, ÍH) , 7.61 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.54 (s, ÍH) , 7.50 (d, J=8.4 Hz, ÍH) , 7.31-7.27 ( , 1H) , 7.17 (s, ÍH) , 3.90 (s, 3H) . MS (LR-APCl) calculado para C?5H?4N30 (M+H) 252.1; encontrado 252.4. 4K: 2-benzo[l,3]dioxo-5-il-[l,6]naftiridin-4-ilamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el compuesto del titulo, como su sal HCl, la cual tiene las siguientes características (sólido anaranjado oscuro, 230 mg) .

XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 9.90 (s, 1H) , 9.62 (br s, 2H) , 8.87 (d, J=5.2 Hz, ÍH) , 8.16 (d, J=6.4 Hz, ÍH) , 7.61 (s, 1H) , 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.22 (s, 2H) . MS (LR-APCl) calculado para C?5H?2N302 (M+H) 266.1; encontrado 266.4 4L: 2- (3-cloro-fenil) -[I, 6]naf tiridin-4-ilamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el compuesto del titulo, como su sal HCl, la cual tiene las siguientes características (sólido anaranjado claro, 255 mg) . • XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 9.88 (s, 1H) , 9.57 (br s, 2H) , 8.91-8.85 (m, ÍH) , 8.09 (s, 1H) , 8.08-8.02 (m, ÍH) , 7.97-7.90 (1 H) , 7.81-7.68 (m, 2H) , 7.21 (s, ÍH) . MS (LR-APCl) calculado para C_.4H___1.ClN3 (M+H) 256.1; encontrado 256.5 4M: 2-m-tolil-[l, 6]naf tiridin-4-ilamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el compuesto del titulo, como su sal HCl, la cual tiene las siguientes características (sólido anaranjado claro, 211 mg) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.86 (s, 1H) , 9.62 (br s, 2H) , 8.88 (d, J=5.2 Hz, ÍH) , 8.06 (d, J=6.0 Hz, ÍH) , 7.80 (s, 1H) , 7.75 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.58 (t, J=7.2 Hz, ÍH) , 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.17 (s, ÍH) , 2.46 (s, 3H) . MS (LR-APCl) calculado para C?5H?4N3 (M+H) 236.1; encontrado 236.6. 4N : 2- (3-trifluorometil-fenil) - [1, 6]naftiridin-4-ilamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el compuesto del titulo, como su sal HCl, la cual tiene las siguientes características (245 mg) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.90 (s, 1H) , 9.51 (br s, 2H) , 8.88 (d, J=6.0 Hz, ÍH) , 8.36 (s, 1H) , 8.29 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 8.10-8.04 (m, 2H) , 7.92 (t, J=7.8 Hz, ÍH) , 7.26 (s, ÍH) . MS (LR-APCl) calculado para C?5HnF3N3 (M+H) 290.1; encontrado 290.6 40: 2- (4-fluoro-fenil) - [l, 6]naftiridin-4-ilamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el compuesto del titulo, como su sal HCl, la cual tiene las siguientes características (163 mg) . XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 9.86 (s, ÍH) , 9.57 (br s, ÍH) , 8.87 (d, J=5.6 Hz, 1H) , 8.08-8.03 (m, 3H) , 7.56 (t, J=9.2 Hz, 2H) , 7.16 (s, 1H) . MS (LR-APCl) calculado para C?4HnFN3 (M+H) 240.1; encontrado 240.2 4P: 2- (4-cloro-fenil) - [1, 6]naftiridin-4-ilamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el compuesto del titulo, como su sal HCl, la cual tiene las siguientes características (23 mg) . E NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 9.87 (s, 1H) , 9.58 (br s, 2H) , 8.87 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 8.06 (d, J=5.2 Hz, ÍH) , 8.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.18 (s, ÍH) . MS (LR-APCl) calculado para C14H11CI 3 (M+H) 256.1; encontrado 256.5 4Q: 2-(4-metc?i-fenil)- [l,6naftiridin-4-ilamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el corrpuesto del titulo, como su sal HCl, la cual tiene las siguientes características (154 mg) . ^H NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 9.91 (s, 1H) , 9.65 (br s, 2H) , 8.87 (d, J=6.0 Hz, ÍH) , 8.20 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 8.01 (d, J=9.6 Hz, 2H) , 7.24 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.21 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) . MS (LR-APCl) calculado para C?5H?4N30 (M+H) 252.1; encontrado 252.4 4R: 2-p-tolil-[l, 6]naf tiridin-4-ilamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el compuesto del titulo, como su sal HCl, la cual tiene las siguientes características (sólido amarillo pálido sucio, 136 mg) .

^H NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 9.92 (s, 1H) , 9.71 (br s, 1H) , 8.88 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 8.18 (d, J=6.4 Hz, ÍH) , 7.91 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7 .50 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7 .22 (s, ÍH) , 2.44 (s, 3H) . MS (LR-APCl) calculado para Ci5Hi4N3 (M+H) 236.1; encontrado 236.6. 4S : 2- (4-trif luorometil-fenil) - [1, 6]naftiridin-4-i lamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el conpuesto del titulo, como su sal HCl, la cual tiene las siguientes características (sólido oscuro, 158 mg) . XH NMR (400 MHz, DMSO-ds) d 9.99 (s, ÍH) , 9.76 (br s, ÍH) , 8.88 (d, J=6.4 Hz, ÍH) , 8.24-8.18 (m, 3H) , 8.06 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.29 (s, ÍH) . MS (LR-APCl ) calculado para C?5HnF3N3 (M+H) 290 . 1 ; encontrado 290 . 6 . 4T : 2- (3-f luoro-f enil) - [1, 6]naftiridin-4-ilamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el compuesto del titulo, como su sal HCl. La sal de HCl sin purificar se purifica adicionalmente por cromatografía de C18 para obtener el producto como su base libre la cual tiene las siguientes características (sólido amarillo brillante, 71 mg) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.89 (s, 1H) , 9.62 (br s, 2H) , 8.84 (d, J=6.0 Hz, ÍH) , 8.12 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 7.91 (d, J=10.0 Hz, ÍH) , 7.84 (d, J=7.6 Hz, ÍH) , 7.74-7.68 (m, 1H) , 7.54 (td, J=8.2, 1.6 Hz, 1H) , 7.27 (s, ÍH) . MS (LR-APCl) calculado para C14H11F 3 (M+H) 240.1; encontrado 240.5. 4U : 2- (2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxin-6-il) - [1, 6]naftiridin-4-ilamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el compuesto del titulo, como su sal HCl, la cual tiene las siguientes características (sólido amarillo, 170 mg) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.90 (s, ÍH) , 9.65 (br s, 2H) , 8.87 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 8.16 (d, J=6.4 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J=2.4 Hz, ÍH) , 7.51 (dd, J=8.8 Hz, ÍH) , 7.19 (s, ÍH) , 7.16 (d, J=8.8 Hz, ÍH) , 4.37 (dd, J=10.0, 5.2 Hz, 4H) . MS (LR-APCl) calculado para C?6H?4N302 (M+H) 280.1; encontrado 280.4 4V: 2-piridin-2-il-[l,7]naftiridin-4-ilamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el compuesto del titulo, como su sal HCl, la cual tiene las siguientes características (62 mg) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.84 (s, ÍH) , 9.72 (br s, 2H) , 8.92 (d, J=3.6 Hz, ÍH) , 8.77 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 8.56 (d, J=6.0 Hz, ÍH) , 8.48 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 8.20 (td, J=8.0, 1.6 Hz, ÍH) , 7.81 ( s, ÍH) , 7.76 (dd, J=7.6, 4.8 Hz, ÍH) . MS (LR-APCl) calculado para C?3HnN4 (M+H) 223.1; encontrado 223.4 4W : 2- (3-metoxi-fenil) - [l,7]naftiridin-4-ilamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el compuesto del titulo, como su sal HCl, la cual tiene las siguientes características (65 mg) . 1H NMR (400 MHz,. DMSO-d6) d 9.75 (s, ÍH) , 9.55 (br s, 2), 8.77 (d, J=5.2 Hz, ÍH) , 8.49 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.53 (d, J=7.6 Hz, ÍH) , 7.29-7.25 ( , 2H) , 3.92 (s, 3H) . MS (LR-APCl) calculado para C15H14N3O (M+H) 252.1; encontrado 252.4 4X: 2-benzo[l,3]dioxol~5-il-[l,7]naftiridin-4-ilamina Siguiendo el procedimiento enseñado en el Ejemplo 4A, se prepara el compuesto del titulo, como su sal TFA. La sal de TFA es además purificada por HPLC de fase inversa preparativa, lo cual produce un compuesto el cual tiene las siguientes características: NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.39 (s, 1H) , 9.01 (br s, 2H) , 8.74 (d, J=6.4 Hz, ÍH) , 8.30 (d, J=5.6 Hz, ÍH) , 7.56 (d, J=1.6 Hz, ÍH) , 7.53-7.50 (m, ÍH) , 7.24 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.11 (s, ÍH) , 6.21 (s, 2H) . MS (LR-APCl) calculado para C?5H?2N302 (M+H) 266.1; encontrado 266.5 EJEMPLO 5 : Movilización funcional de calcio intracelular para determinar la actividad del receptor muscarínico Se hacen crecer células CHO que expresan receptores muscarínicos (Ml a M5) como monocapas en matraces de cultivo de cultivo de tejido en 37°C en una atmósfera humidificada la cual contiene C02 al 5% y pasada cada 3-5 días. El medio de crecimiento es medio de eagles modificado de Dulbecco (DMEM, Gibco Cat # 12430-054), el cual contiene Hepes 25 mM y complementado con suero bovino fetal (Hyclone, # de cat. SH30071.03), 0.1 mM de aminoácidos no esenciales MEM (GIBCO, 3 de catálogo 11140-050) , piruvato de sodio MEM 1 mM (GIBCO no. de cat. 11360-070) y 100 unidades/ml de Penicilina G y 100 µg/ml de Estreptomicina (GIBCO no. de cat. 15140-122). Las líneas celulares del receptor muscarínico son crecidas bajo presión antibiótica con medio que contiene 25 µg/ml de zeocina y 500 µg/ml de G418 (MI-CHO) ; 4 µg/ml de puromicina, 50 µg/ml de zeocina y 2.5 µg/ml de blasticidina (M2 y M4-CHO) ó 50 µg/ml de zeocina y 4 µg/ml de puromicina (M3 y M5-CHO) . Las células son cosechadas en 80-90% de confluencia usando Versene (GIBCO # de cat. 15040-066) , recolectadas por centrifugación y sembradas 18-24 horas antes de correr el ensayo de calcio en una densidad de 5,000-10,000 células/pozo en placas de 384 pozos, de fonfo claro, de pared trasera (BD Biocoat, poli-D-lisina, # de cat. 356663) . El día del experimento, se lavan las células con un lavador de placas (Bioteck Instruments, Elx 405) usando un amortiguador de baño 1 (NaCl 140 mM, KCl 4.5 M de, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM, Hepes- Na 10 mM, glucosa 10 mM, pH 7.4 con NaOH) el cual contiene probenecida 1 mM. Después, el tinte de calcio Fluo-3 (25 µg/pozo de Fluo-3 AM en 4 µM, sondas moleculares F-1241, en amortiguador de baño 1 que contiene probenecid 1 mM) se agrega a 25 µl de baño 1 que permanece en cada pozo después del lavado de placa y el tinte se carga en 37°C en el incubador de cultivo de tejido por 60-90 minutos. El tinte fluorescente se remueve usando el lavador de placa con Baño 1 que contiene probenecid 1 mM, dejando 25 µg/pozo de esta solución después del lavado. Alternativamente, las células pueden ser cargadas con el indicador de calcio a partir de Molecular Devices (reactivos de ensayo 3 de calcio, no. de cat. R7181) agregando 5 µl de una solución 5X de tinte en el Baño 1 que contiene Probenecid 1 mM (10 ml por matraz de tinte # de cat. R7182 para generar una solución 20X) a 20 µl del mismo amortiguador. Después de cargar por 60 minutos, el experimento puede ser corrido sin tener que remover el tinte. Los compuestos son preparados en una concentración de 2 veces en una placa de 96 pozos (fondo redondo, Costar Corning # de cat. 3656), por reconstituir los compuestos prepunteados en un baño 1 que contiene probenecid 1 mM. La concentración final de DMSO es 0.5% y la cantidad de DMSO es normalizada entre la placa de ensayo. Para determinar la acción agonista de los compuestos en los receptores muscarínicos, los compuestos reconstituidos son agregados (25 µl compuesto/pozo) a la placa de ensayo celular (la cual contiene 25 µl/pozo) usando el sistema robótico de multicanal de FLIPR3 Instrument (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . Para determinar una acción inhibitoria funcional de los compuestos en receptores muscarínicos, los compuestos reconstituidos son agregados (25 µl compuesto/pozo) a la placa de ensayo y preincubada por 15 minutos antes a agregar 25 µl de Carbachol en 3X la EC80 para cada subtipo muscarínico. Alternativamente, los compuestos pueden ser no aplicados simultáneamente con el agonista. En ambos modos de ensayo, la fluorescencia es registrada por 60 segundos (longitud de onda de excitación es 488 nM y longitud de onda de emisión 40 nm) usando el instrumento FLIPR 3. La potencia, eficacia y selectividad de los compuestos muscarínicos son evaluados por tamizar la actividad del compuesto entre la familia entera (células Ml a M5) . Los compuestos de la presente invención son encontrados para modular selectivamente los receptores muscarínicos selectivamente sobre los otros tipos de receptor. EJEMPLO 6: Ensayo de ß-lactamasa para determinar la actividad del receptor muscarínico Las células CHO que expresan receptores muscarínicos (Ml a M5) y que contienen un sistema reportador de genes (ß-lactamasa) con control transcripcional mediado por liberación de calcio. (activación de NFAT) . Ver Zlokarnik, G; Negulescu, P.A. ; Knapp, T.E.; Mere, L; Burres, N; Feng, L; Whitney, M; Roemer, K; Tsien, R.Y. Quantitation of transcription and clonal selection of single living cells with ß-lactamase as repórter. Science, 1998, Enero 2, 279 (5347):84-8. Las células se hacen crecer en monocapas en matraces de cultivo de tejido en 37°C en una atmósfera humidificada la cual contiene C02 al 5% y que pasa cada 3-5 días. El medio de crecimiento es medio de eagles modificado de Dulbecco (DMEM, Gibco no. de cat. 12430-054), que contiene Hepes 25 mM y complementado con suero bovino fetal al 10% (Hyclone, # de cat. SH30071.03), 0.1 mM de aminoácidos no esenciales MEM (GIBCO, no. de catálogo 11140-050), piruvato de sodio MEM 1 mM (GIBCO no. de catálogo 11360-070) y 100 unidades/ml de Penicilina G y 100 µg/ml de Estreptomicina (GIBCO # de cat. 15140-122) . Las líneas celulares del receptor muscarínico combinadas son crecidas bajo presión antibiótico con medio que contiene 25 µg/ml de zeocina y 500 µg/ml de G418 (Ml-CHO) , 4 µg/ml de puromicina, 50 µg/ml de zeocina y 2.5 µg/ml de blasticidina (M2 y M4-CHO) ó 50 µg/ml de zeocina y 4 µg/ml de puromicina (M3 y M5-CHO) . Las células son cosechadas en 80-90% de confluencia usando Accutase (Innovative Cell Technologies, Inc. # de cat. AT104) , recolectadas por centrifugación y sembradas por 2-6 horas en una densidad de 15,000-20,000 células /pozo en placas de 384 pozos de fondo claro, de pared negra (BD Biocoat, poli-D-lisina, 3 de cat. 356663). Se reemplaza el medio con DMEM + 1% de suero bovino fetal y se incuba por otros 12-81 horas antes a correr el ensayo de ß-lactamasa. El día del experimento, se preparan los compuestos en una concentración de una vez en una placa de 96 pozos (fondo redondo, Costar Corning # de cat. 3656), por reconstituir los compuestos prepunteados en DMEM + FBS al 1% . La concentración final de DMSO es 0.5% y la cantidad de DMSO es normalizada entre la placa de ensayo. Para determinar una acción agonista de los compuestos en los receptores muscarínicos, los compuestos reconstituidos son agregados (25 µl compuesto/pozo) a la placa de ensayo de células (donde el medio ha sido removido) usando el sistema robótico de multicanal, Multimek 96 (Backman) . Los compuestos son incubados con las células por 3 horas en 37°C, C02 al 5% para permitir la expresión del gen reportador ß-lactamasa. Después de 3 horas, se agregan 5 µl de tinte CCF2/AM concentrado 6 veces a las placas de ensayo y se incuban en temperatura ambiente por 1 hora. La emisión fluorescente en dos longitudes de onda (460 mm y 530 nm) se determina usando la serie Cytofluor 4000 (PerSeptive Biosystems) y se determinan los cálculos para la expresión de gen reportador como se especifica en las publicaciones anteriores {Zlokarnik, G; Negulescu, P.A; Knapp, T.E; Mere, L; Bures N; Feng, L; Whitney, M; Roemer, K; Tsien, R.Y. Quantitation of transcription and clonal selection of single living cells with ß-lactamase as repórter. Science, 2 de enero de 1998 279 (5347) : 84-8}. Se encuentra que los compuestos de la presente invención modulan la actividad del receptor muscarínico usando el ensayo de ß-lactamasa. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (36)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto caracterizado porque tiene la Fórmula I : en donde : El anillo A es arilo o heteroarilo; Uno de V, W, Y o Z es nitrógeno y el otro de V, W, Y y Z son -C(R5)-; Cada R1 es seleccionado independientemente de H, alifático, cicloalifático, heteroalifático y heterociclo, en donde cada uno de los alifáticos, cicloalifáticos, heteroalifáticos y heterociclo es substituido opcionalmente con 1-3 Ra; Cada R2 es seleccionado independientemente de H, arilo, heteroarilo, alifático, cicloalifático, heteroalifático, heterociclo, - C(0)Rc, y -S(0)2Rc, en donde cada alifático, cicloalifático, heteroalifático y heterociclo se substituye opcionalmente con 1-3 Fa, y en donde cada arilo y heteroarilo es substituido opcionalmente con 1-3 Rb, o R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual se unen pueden formar un- anillo heterocíclico o anillo de heteroarilo cada uno opcionalmente substituido con 1-3 Ra; Cada R3 es independientemente H, halo, haloalifático, alifático, -ORd, o-S(0)iRd; Cada R4 es seleccionado independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -NO2, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)0Rd, -C(0)N(Rd)2, -N(Rd)2, -N(Rd)C(0)Rd, -N(Rd)C(0)0Rd, -0C(0)0Rd, -0C(0)NRd, -N(Rd) S (O)2Rd, alifático opcionalmente substituido con 1-3 Ra, y cualesquiera dos R4 adyacentes en el anillo A junto con los átomos a los cuales se unen pueden ser tomados para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico; Cada R5 es seleccionado independientemente de H, halógeno, -CN, OH, -N02, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)0Rd, -C(0)N(Rd)2, -N(Rd)2, -N(Rd)C(0)Rd, -N(Rd)C(0)ORd, -0C(0)0Rd, -0C(0)NRd, -N(Rd)S(0)2Rd, alifático opcionalmente substituido con 1-3 de Ra, y cualesquiera dos R5 adyacentes junto con los átomos a los cuales se unen pueden ser tomados para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico; Cada Ra es seleccionado independientemente de arilo, heteroarilo, halógeno, -CN, -OH, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)0Rd, C(0)N(Rd)2, -N(Rd)2, -NRdC(0)Rd, -N(Rd) C (0) ORd, N(Rd)C(0)N(Rd)2, -OC(0)ORd, -OC (O)N(Rd) 2', =N-0H, =N0Rd, =N=N(Rd)2, =0, =S, -S(0)2N(Rd)2, -N(Rd) S (0) 2Rd, N(Rd)S(0)2N(Rd)2 y -S(0)iRd; Cada Rb es seleccionado independientemente de halo, arilo, -OH, -ORd, -S(0)iRd, -N(Rd)2, -NRdC(0)Rd, -NRdC(0)ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -C(0)N(Rd)2, -S (0) ¿N(Rd) 2, -CN y -N02; Cada Rc es seleccionado independientemente de H, alifático, cicloalifático, heteroalifático, heterociclo, arilo, heteroarilo, -ORd, y -N(Rd) , en donde el alifático, cicloalifático, heteroalifático, heterociclo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con 1-3 de Ra; Cada Rd es seleccionado independientemente de H, alifático, heteroalifático, heterociclo, cicloalifático, arilo, heteroarilo, en donde cada uno de alifático, heteroalifático, heterociclo, cicloalifático, arilo, heteroarilo, puede opcionalmente ser substituido con 1-3 de halo, arilo, -OH, -Oalifático, -Oarilo, -Oacilo, -NH2, N (alifático) 2, -N (arilo) 2, -S (0) ialifático o -S (0) iarilo; n es 0 a 3 ; y i es 0 a 2 y con la condición de que (i) cuando A es 2-trifluoro etilfenilo, uno de Z o Y es N y el resto de W, V, Y o Z es -C(H)-, R3 es H, y R1 es H, entonces R2 no es indazolilo, pirazolilo o triazolilo cada uno opcionalmente substituido con alifático, fenilo y -C (0) O-alifático; (ii) cuando A es fenilo, V es N y W, Y y Z son -C(H)-, R3 es H, que R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual se unen no forman piperidina opcionalmente substituida con -C (0) O-alifático, -C(0)N(H)- alifático, o -C(0)0H; (iii) cuando A es fenilo, V es N, y W, Y y Z son -C(H)-, R3 es H, y R1 es H, que R2 no es -CH2-piperidina; (iv) cuando A es fenilo opcionalmente substituido con un R4, Z es N, V y W son -C(H)-, y R3 es H, que Y es diferente a -C (alifático) ; (v) cuando A es fenilo opcionalmente substituido con un R4, Z es N, Y y V son -C(H)-, y R3 es H, que W es diferente a -C (alifático) - ; y (vi) cuando A es piridinilo, Z es N, R1 es H, R3 es H, y V, W y Y son -C(H)-, que R2 no es -(CH2)2- N(alifático)2.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de W, Y, Z y V es N y el otro de W, Y, Z y V es C-R5.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque W es N, y Y, Z y V son C-R5.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque uno de R1 y R2 es H.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque ambos de R1 y R2 son H.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque A es arilo.

-7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -ORd, y alifático opcionalmente substituido con 1-3 de Ra.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R4 es -Oalifático o haloalifático .

9. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2-fenil-[l, 6]naftiridin-4-ilamina, 2- (3-metoxi-fenil) -[1, 6]naftiridin-4-ilamina, 2-benzo[l, 3]dioxol-5-il-[l, 6]naftiridin-4-ilamina, 2- (3-cloro-fenil) -[1, 6]naftiridin-4-ilamina, 2-m-tolil-[l, 6]naftiridin-4-ilamina, 2- (3-trifluorometil-fenil) -[1, 6]naftiridin-4-ilamina, 2- (4-fluoro-fenil) -[1 , 6]naf tiridin-4-ilamina, 2- (4-cloro-fenil) -[1 , 6]naftiridin-4-ilamina, 2- (4-metoxi-fenil) -[1 , 6]naf tiridin-4-ilamina, 2-p-tolil-[l , 6]naf tiridin-4-ilamina, 2- (4- trif luorometil-f enil) -[1 , 6]naf tiridin-4-ilamina, 2- (3-fluoro-f enil) -[1, 6]naf tiridin-4-ilamina, y 2- (2 , 3-dihidro-benzo[l , 4]dioxin-6-il-[l , 6]naf tiridin-4- i lamina .

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Y es N y W, Z y V son C-R5.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1, R2 y R5 son H.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque A es arilo.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que , consiste de halógeno, -ORd, y alifático opcionalmente substituido con 1-3 de Ra.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R4 es -Oalifático o haloalifático .

15. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2-fenil-[l, 7]naftiridin-4-ilamina, 2- (3-cloro-fenil) -[1, 7]naftiridin-4-ilamina, 2- (3-metoxi-fenil) -[1, 7]naftiridin-4-ilamina, y 2-benzo[l, 3]dioxol-5-il-[l, 7]naftiridin-4-ilamina,

16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Z es N y Y, W, y V son C-R5.

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R1, y R2 son H.

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque A es arilo.

19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -ORd, y alifático opcionalmente substituido con 1-3 de Ra .

20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R4 es -Oalifático o haloalifático .

21. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2-fenil-[l, 8]naftiridin-4-ilamina, 2- (3-metoxi-fenil) -[1, 8]naftiridin-4-ilamina, 2-benzo[l, 3]dioxol-5-il-[l, 8]naftiridin-4-ilamina, y 2- (3-cloro-fenil) -[1, 8]naftiridin-4-ilamina,

22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es heteroarilo.

23. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado del grupo que comprende 2-piridin-2-il-[l, 6]naftiridin-4-ilamina, 2-piridin-2-il-[l, 7]naftiridin-4-ilamina, y 2-piridin-2-il-[l, 8]naftiridin-4-ilamina,

24. Un método para modular la actividad de un receptor muscarínico, caracterizado porque comprende la etapa de poner en contacto el receptor con un compuesto de la fórmula I : en donde: el anillo A es arilo o heteroarilo; Uno de V, W, Y o Z es nitrógeno y el otro de V, W, Y y Z son -C(R5)-; Cada R1 es seleccionado independientemente de H, alifático, cicloalifático, heteroalifático y heterociclo, en donde cada uno de los alifáticos, cicloalifáticos, heteroalifáticos y heterociclo es substituido opcionalmente con 1-3 Ra; Cada R2 es seleccionado independientemente de H, arilo, heteroarilo, alifático, cicloalifático, heteroalifático, heterociclo, -C(0)Rc, y -S(0)2Rc, en donde cada alifático, cicloalifático, heteroalifático y heterociclo se substituye opcionalmente con 1-3 Ra, y en donde cada arilo y heteroarilo es substituido opcionalmente con 1-3 Rb, o R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual se unen pueden formar un anillo heterocíclico o anillo de heteroarilo cada uno opcionalmente substituido con 1-3 Ra; Cada R3 es independientemente H, halo, haloalifático, -CN, alifático, -ORd, o-S(0)?Rd; Cada R4 es seleccionado independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -N02, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, C(0)N(Rd)2, -N(Rd)2, -N(Rd) C (0) Rd, -N(Rd) C (O)ORd, -0C(0)0Rd, -0C(0)NRd, -N(Rd) S (0) Rd, alifático opcionalmente substituido con 1-3 Ra, y cualesquiera dos R4 adyacentes en el anillo A junto con los átomos a los cuales se unen pueden ser tomados para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico; Cada R5 es seleccionado independientemente de H, halógeno, -CN, OH, -N02, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)0Rd, -C(0)N(Rd)2, -N(Rd)2, -N(Rd)C(0)Rd, -N(Rd) C (0) ORd, -0C(0)0Rd, -0C(0)NRd, -N(Rd) S (0) 2Rd, alifático opcionalmente substituido con 1-3 de Ra, y cualesquiera dos R5 adyacentes junto con los átomos a los cuales se unen pueden ser tomados para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico; Cada Ra es seleccionado independientemente de arilo, heteroarilo, halógeno, -CN, -OH, -ORd, -C(0)Rd, C(0)0Rd, -C(0)N(Rd)2, -N(Rd)2, -NRdC(0)Rd, -N(Rd) C (0) ORd, -N(Rd)C(0)N(Rd)2, -0C(0)0Rd, -0C (0)N(Rd) 2, =N-0H, =N0Rd, =N=N(Rd)2, =0, =S , -S(0)2N(Rd)2, -N(Rd) S (0) 2Rd, N(Rd)S(0)2N(Rd)2 y -S(0)±Rd; Cada Rb es seleccionado independientemente de halo, arilo, -OH, -ORd, -S(0)iRd, -N(Rd)2, -NRdC(0)Rd, -NRdC(0)0Rd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -C(0)N(Rd)2, -S (O) ±N(Rd) 2, -CN y -N02; Cada Rc es seleccionado independientemente de H, alifático, cicloalifático, heteroalifático, heterociclo, arilo, heteroarilo, -ORd, y -N(Rd)2, en donde el alifático, cicloalifático, heteroalifático, heterociclo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con 1-3 de Ra; Cada Rd es seleccionado independientemente de H, alifático, heteroalifático, heterociclo, cicloalifático, arilo, heteroarilo, en donde cada uno de alifático, heteroalifático, heterociclo, cicloalifático, arilo, heteroarilo, puede opcionalmente ser substituido con 1-3 de halo, arilo, -OH, -Oalifático, -Oarilo, -Oacilo, -NH2, N(alifático) 2 -N(arilo)2/ -S (O) ¿alifático o -S(0)?arilo; n es 0 a 3 ; y i es 0 a 2.

25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque W es N y Y, Z y V son C-R5.

26. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque uno de R1 y R2 es H.

27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque ambos R1 y R2' son H.

28. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -ORd, y alifático opcionalmente substituido con 1-3 de Ra.

29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R4 es -Oalifático o haloalifático .

30. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el anillo A es arilo opcionalmente substituido con 1-4 de R4.

31. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el anillo A es heteroarilo opcionalmente substituido con 1-4 de R4.

32. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2-fenil-[l, 6]naftiridin-4-ilamina, 2- (3-metoxi-fenil) -[1, 6]naftiridin-4-ilamina, 2-benzo[l, 3]dioxol-5-il-[l, 6]naftiridin-4-ilamina, 2- (3-cloro-fenil) -[1, 6]naftiridin-4-ilamina, 2-m-tolil-[l, 6]naftiridin-4-ilamina, 2- (3-trifluorometil-fenil) -[1, 6]naftiridin-4-ilamina, 2- (4-fluoro-fenil) -[1, 6]naftiridin-4-ilamina, 2- (4-cloro-fenil) -[1, 6]naftiridin-4-ilamina, 2- (4-metoxi-fenil) -[1, 6]naftiridin-4-ilamina, 2-p-tolil-[l, 6]naftiridin-4-ilamina, 2- (4-trifluorometil-fenil) -[1, 6]naftiridin-4-ilamina, 2- (3-fluoro-fenil) -[1, 6]naftiridin-4-ilamina, 2- (2 , 3-dihidro-benzo[l, 4]dioxin-6-il) -[1, 6]naftiridin-4-ilamina, 2-fenil-[l, 7]naftiridin-4-ilamina, 2- (3-cloro-fenil) -[1, 7]naftiridin-4-ilamina, 2- (3-metoxi-fenil) -[1, 7]naftiridin-4-ilamina, 2-benzo[l , 3]dioxol-5-il-[l, 7]naftiridin-4-ilamina, 2-fenil-[l, 8]naftiridin-4-ilamina, 2- (3-metoxi-fenil) -[1, 8]naftiridin-4-ilamina, 2-benzo[l, 3]dioxol-5-il-[l, 8]naftiridin-4-ilamina, 2- (3-cloro-fenil) -[1, 8]naftiridin-4-ilamina, 2-piridin-2-il-[l, 6]naftiridin-4-ilamina, 2-piridin-2-il-[l, 7]naftiridin-4-ilamina, y 2-piridin-2-il-[l, 8]naftiridin-4-ilamina,

33. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéutico .

34. Un método para tratar o reducir la severidad de una enfermedad mediada por el receptor muscarínico en un mamífero, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al mamífero un compuesto como se describe de conformidad con la reivindicación 1 o una composición de conformidad con la reivindicación 33.

35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el receptor es Mi.

36. Un método para tratar o reducir la severidad de una enfermedad en un paciente, en donde la enfermedad se selecciona de patologías derivadas del SNC, incluyendo desórdenes cognitivos, .desorden de hiperactividad de déficit de atención (ADHD) , obesidad, enfermedad de Alzheimer, varias demencias tales como demencia vascular, psicosis asociadas con enfermedades del SNC que incluyen esquizofrenia, manías, desórdenes bipolares, condiciones de dolor las cuales incluyen síndromes agudos y crónicos, corea de Huntington, ataxia de Friederich, Síndrome de Gilíes de la Tourette, Síndrome de Down, enfermedad de Pick, depresión clínica, enfermedad de Parkinson, desórdenes periféricos tales como reducción de presión intraocular en glaucoma y tratamiento de ojos secos y boca seca que incluye síndrome de Sjógren, bradicardia, secreción de ácido gástrico, asma, perturbaciones de Gl y curación de heridas, caracterizado porque comprende la etapa de poner en contacto al paciente con un compuesto como se describe de conformidad con la reivindicación 1 ó un compuesto de conmformidad con la reivindicación 33.