TW202241871A - Ｃｄｋ抑制劑 - Google Patents

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史華洛普 Ｋ Ｖ Ｓ 弗卡蘭卡
狄伯納斯 布尼雅
史里肯特 維斯瓦納達
范卡塔 Ｓ 艾雷斯瓦拉普
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瑞士商瑞森製藥公司
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Abstract

本發明提供作為週期蛋白依賴性激酶(CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者)抑制劑之式 (I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、其製備方法及含有其之醫藥組合物。本發明之化合物可用於治療、預防及/或改善與CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者相關之疾病或病症。

Description

CDK抑制劑
本申請案主張2021年1月5日提出申請之印度專利申請案第202141000378號及2021年10月1日提出申請之第202141044661號之權益，該等專利申請案係以引用的方式併入本文中。
本發明提供式 (I)化合物，其為週期蛋白依賴性激酶(CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者)抑制劑(諸如CDK2及/或CDK 4/6之抑制劑)；製備該等化合物之方法；含有該等化合物之醫藥組合物；及治療、預防及/或改善涉及CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者之疾病或病症之方法。
週期蛋白依賴性激酶(CDK)係絲胺酸/蘇胺酸激酶，其活性依賴於一種調控性亞單元，亦即週期蛋白。基於激酶結構域之序列，CDK連同促分裂原活化之蛋白激酶(MAPK)、肝糖合酶激酶-3β (Gsk3β)、雙重特異性酪胺酸調控激酶(DYRK)家族成員及CDK樣激酶一起屬於CMGC激酶群組(以一些成員之首字母命名)。在諸如MAPK等相關激酶中，受質特異性由與催化位點分開之停泊位點賦予，而CDK之特徵在於依賴於提供酶活性所需額外序列之單獨蛋白質亞單元。為有助於CDK之命名及分析，已將屬於此家族之蛋白質重新命名為Cdk1至Cdk20。
CDK最早係在對諸如酵母及青蛙等模式生物體之遺傳學及生物化學研究中發現的。此項工作確立了CDK在促進細胞週期轉變中之重要性。另外，該等研究顯示，催化性亞單元CDK必須與調控性亞單元週期蛋白締合，該週期蛋白之蛋白質水準在細胞週期中受調控(此振盪賦予該等調控因子其週期蛋白名稱)。自1980年代開展該等開創性研究以來，已明確確立CDK作為主要真核蛋白激酶家族參與細胞外及細胞內信號整合以調節基因轉錄及細胞分裂之重要性。
CDK之數量在演化過程中增加，且以細胞週期相關群組之更大擴展為標誌。真菌含有6至8種CDK及9至15種週期蛋白，而蠅類及棘皮動物含有11種CDK及14種週期蛋白，且人類細胞具有20種CDK及29種週期蛋白。演化研究表明，CDK分為八個亞家族，其由Cdk1、Cdk4及Cdk5 (來自酵母細胞週期相關CDK)及Cdk7、Cdk8、Cdk9、Cdk11及Cdk20 (起轉錄CDK之作用)代表。(Marcos Malumbres , Genome Biology, 2014, 15:122)。
週期蛋白依賴性激酶1 (CDK1)係驅動細胞進入正常有絲分裂之主要蛋白激酶。CDK1藉由與B型週期蛋白(主要為週期蛋白B1)結合而活化，其接著使對進入有絲分裂至關重要之受質磷酸化。破壞週期蛋白B1提供一種使CDK1快速不活化且使細胞退出有絲分裂之機制(R.Y.C. Poon ,  Encyclopedia of Cell Biology, 2016)。CDK1存在於整個細胞週期。相比之下，在進入S期後，週期蛋白B1累積且與CDK1形成複合物。在MYT1及WEE1經由使CDK1 Thr14/Tyr15磷酸化進入有絲分裂之前，該複合物保持不活化。在G2期結束時，不活化週期蛋白B1-CDK1之儲備由CDC25磷酸酶家族之成員突然活化。週期蛋白B1-CDK1藉由同時刺激CDC25活化及WEE1不活化來催化其自身之活化(Lindqvist等人， 2009, JCB (2009), 185 (2): 193-202)。據信，此雙穩態系統由PLK1啟動，從而起始CDC25之活化及WEE1/MYT1之不活化(Van Vugt及Medema， Oncogene，第24卷，第2844-2859頁(2005))。PLK1之活化繼而需要Aurora A磷酸化PLK1 Thr210，此為由Bora輔助之事件。Bora與PLK1之結合受週期蛋白B1-CDK1依賴性磷酸化刺激，從而在CDK1之活化中產生另一正反饋迴路。
CDK1係主要細胞週期調控因子。在酵母中，細胞週期進展由單一CDK控制，在啤酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中稱為Cdc28且在粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)中稱為Cdc2，且此CDK在細胞週期之不同階段結合至特定週期蛋白。藉由對小鼠之遺傳學研究，系統性敲除小鼠生殖系之Cdk已顯示Cdk2、Cdk4及Cdk6對於大多數細胞類型之細胞週期並非必要的。只有Cdk1之消除才引起細胞週期停滯及兩細胞階段之胎死。CDK1活性控制M期進入及退出。在G2/M轉變期，CDK1-週期蛋白B1活化導致控制染色體緊縮、核套膜分解及紡錘體組裝之各種蛋白質磷酸化。在後期開始時，CDK1-週期蛋白B1藉由控制分離酶(一種裂解將姊妹染色分體保持在一起之黏蛋白複合物之蛋白酶)之活性而參與此事件。CDK1活性之調控在多個層面上受控制，諸如與其調控性亞單元(週期蛋白A及B)結合、與週期蛋白依賴性激酶抑制劑(CKI)相互作用及藉由活化性激酶CAK (CDK活化性激酶)或藉由若干抑制劑激酶(包括Wee1及Myt1或磷酸酶Cdc25)使特定殘基磷酸化及去磷酸化。亦參見Brown等人， Nat Commun., 6, 6769 (2015)。
CDK2過表現與異常細胞週期調控相關，且CDK2 /週期蛋白E參與細胞週期G1期至S期之調控。在G1期結束時，CDK2 /週期蛋白E複合物亦可催化Rb磷酸化，藉此促進細胞週期自G1期進展至S期；在S期，CDK2 /週期蛋白A複合物可促進DNA複製過程。Asghar等人， Nat. Rev. Drug. Discov., 2015；14(2):130-146。腫瘤中常見對應於CDK2之週期蛋白E。週期蛋白E1之擴增及過表現與卵巢癌、胃癌及乳癌之不良預後相關。Nakayama等人， Cancer, 2010, 116:2621-34；Etemadmoghadam等人， Clin cancer res,2013, 19:5960-71；Au-Yeung等人， Clin. Cancer Res.2017, 30:297-303；Ooi等人， Hum Pathol., 2017, 61:58-67 ；Noske等人， Oncotarget, 2017, 8:14794-14805。週期蛋白E2過表現與乳癌對內分泌療法之抗性相關，且抑制對他莫昔芬(tamoxifen)具有抗性之CDK2細胞。Caldon等人， Mol Cancer Ther., 2012, 11:1488-99；Herrera-Abreu等人， Cancer Res., 2016, 76:2301-2313。在HER2陽性乳癌中，週期蛋白E擴增亦與曲妥珠單抗(trastuzumab)抗性相關。Scaltriti等人， Proc Natl Acad Sci.2011, 108:3761-6。CDK4之發現驗證了D型週期蛋白可別構調控新穎CDK之假設，據揭示，CDK4物理結合至三種D型週期蛋白中之任一者且由其酶促活化。2年後，鑑別出一種具有類似性質之相關週期蛋白D依賴性激酶CDK6。儘管CDK 1及2與週期蛋白E、A及B之複合物驅動細胞週期進展通過S期及M期 (有絲分裂)，但週期蛋白D依賴性CDK在G 1期期間起作用，以推動已進入細胞週期之靜止細胞或已完成有絲分裂之增殖性細胞向S期進展。與使數百種細胞蛋白質受質磷酸化之CDK 1及2不同，CDK4係一種令人驚訝之挑剔酶，其具有有限之使視網膜母細胞瘤蛋白質(RB1，下文稱為RB)及兩種其他RB家族蛋白質[RB2 (p130)、RBL1 (p107)]磷酸化之傾向性，且其他受質極少。
RB係視網膜母細胞瘤中及許多其他癌症中之典型腫瘤抑制基因。隨著細胞歷經分裂週期，RB蛋白經歷週期性磷酸化。RB在細胞退出有絲分裂時去磷酸化，且G 1期中偵測到之低磷酸化形式在G1晚期變成過度磷酸化(不活化)的，且在通過S期進展至有絲分裂之整個期間保持如此。研究已突出低磷酸化(活性) RB限制增殖且用作強效腫瘤抑制基因之作用，指示RB之生長抑制功能可因其與DNA腫瘤病毒致癌蛋白(人類乳頭瘤病毒E7、腺病毒E1A及SV40 T抗原)結合而不活化。在由促分裂原刺激自靜止狀態(G0)進入分裂週期之哺乳動物細胞中，CDK4/6介導之RB磷酸化首先在週期蛋白D誘導後但在週期蛋白E及A依賴性CDK2活化前之G 1期中期偵測到。總之，該等結果暗示CDK4/6之作用係使RB磷酸化，從而啟動RB以供在G1後期由其他CDK不活化，且自RB約束中釋放E2F轉錄因子以容許該等轉錄因子協同誘導一系列活性為起始S期共同需要之基因。Sherr等人， Cancer Discovery ，2016年4月，6(4):353-367CD-15-0894。
CDK4 (INK4)-視網膜母細胞瘤(Rb)路徑藉由控制G1 (DNA合成前)至S (DNA合成)細胞週期檢查點來調控細胞增殖。在癌症中常觀察到週期蛋白D-CDK4/6-INK4-Rb路徑之失調，且該失調有助於細胞週期進展及繼續生長。CDK4/6藉由與D型週期蛋白締合且調控Rb之磷酸化狀態而介導自G1向S期轉變。非磷酸化Rb結合E2家族(E2F)轉錄因子並抑制其功能；在磷酸化後，Rb自E2F轉錄因子解離，釋放該等因子以使其能夠參與DNA複製及細胞分裂。週期蛋白D-CDK4/6活性增加促進Rb之磷酸化，其可經由若干種機制發生，包括D型週期蛋白之過表現、CDK4/6之突變或擴增或週期蛋白D-CDK4/6陰性調控因子(諸如p16INK4A)之丟失，且最終導致癌細胞生長。因此，選擇性CDK4/6抑制劑之開發為患有晚期癌症之患者提供新穎治療方法。Hamilton等人， Cancer Treatment Reviews, 45 (2016) 129-138。
週期蛋白依賴性激酶4 (CDK4)及密切相關之CDK6在哺乳動物細胞增殖中起關鍵作用，其中該等激酶有助於驅動細胞進展至細胞分裂週期之DNA合成(S)期。與在細胞週期後期中因應於週期蛋白E、A及B之週期振盪而起作用以使DNA複製與有絲分裂協調之CDK 1及2不同，CDK4及CDK6在週期之第一間隔期(G1)中之酶活性受D型週期蛋白管控，該等D型週期蛋白因應於各種細胞外信號而表現，包括刺激性促分裂原、抑制性細胞介素、分化誘導物、細胞-細胞接觸及其他空間誘因。三種D型週期蛋白(D1、D2及D3)在不同的細胞譜系中單獨或組合差異表現，在該等細胞譜系中其與CDK4及CDK6組裝形成具有酶活性之全酶複合物。瞭解三種不同的D型週期蛋白如何作為環境感受器動態地因應於各種細胞類型中之細胞外誘因，有助於解釋CDK4/6活性如何差異地受調控，並預測正常細胞及癌細胞中促分裂原信號傳導路徑與CDK4/6活性之間的功能相互作用之基礎。在發現CDK4及CDK6後二十多年，抑制其活性之藥物現在癌症治療中展現顯著功效。
CDK4/6抑制劑作用於G1至S細胞週期檢查點。此檢查點受D型週期蛋白以及CDK4及CDK6嚴格控制。當CDK4及CDK6由D型週期蛋白活化時，其使視網膜母細胞瘤相關蛋白(pRb)磷酸化。此釋放pRb對E2F轉錄因子家族之抑制，且最終容許細胞繼續進行細胞週期並分裂。在HR+乳癌中，週期蛋白D過表現係常見的且pRb丟失罕見，此使得G1至S檢查點成為理想治療靶標。CDK4/6抑制劑阻止通過此檢查點進展，從而導致細胞週期停滯。
儘管有多種療法，但激素受體(HR)陽性之人類表皮生長因子受體2 (HER2)陰性(HR+/HER2-)晚期乳癌很少治愈。HR+/HER2-晚期乳癌之當前治療範式涉及排序內分泌療法、靶向療法及/或化學療法以延長患者壽命、延遲疾病進展及最小化癌症相關之症狀。週期蛋白依賴性激酶4及6 (CDK4/6)抑制劑正在迅速轉變此治療格局。目前有三種CDK4/6抑制劑已獲美國食品藥品管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准：帕博西尼(Palbociclib)、瑞博西尼(Ribociclib)及阿貝西尼(Abemaciclib)。
CDK4/6抑制劑作為一個類別通常耐受性良好。最常見之全類不良效應包括噁心、腹瀉、疲勞、嗜中性球減少、白血球減少、貧血及血小板減少。帕博西尼及瑞博西尼最常引起嗜中性球減少，而腹瀉係與阿貝西尼相關之獨特胃腸(GI)毒性，有可能係由於阿貝西尼對CDK4之親和力大於CDK6。Shah等人， Oncology (Williston Park), 2018年5月15日; 32(5): 216-222。
美國食品藥品管理局(FDA)警告，用於治療某些患有晚期乳癌之患者之Ibrance (帕博西尼)、Kisqali (瑞博西尼)及Verzenio (阿貝西尼)可能引起罕見但嚴重之肺部發炎。參見USFDA, Drugs Safety Communications，日期2019年9月13日，標題為「FDA warns about rare severe lung inflammation-Ibrance, Kisqali and Verzeni breast cancer」。
與CDK抑制劑有關之專利文獻包括且不限於國際公開案第WO 2000/064900號、第WO 2000/035908號、第WO 2004/031158號、第WO 2004/046130號、第WO 2004/101549號、第WO 2005/111019號、第WO 2006/105386號、第WO 2006/040050號、第WO 2006/040036號、第WO 2006/002828號、第WO 2006/040052號、第WO 2018/033815號、第WO 2020/223558號、第WO 2020/205560號、第WO 2020/180959號、第WO 2020/168197號、第WO 2020/157652號、第WO 2020/223469號、第WO 2021/072232號、第WO 2021/030537號、第WO 2021/170076號、第WO 2021/073593號、第WO 2019/161224號、第WO 2019/148161號、第WO 2019/170055號、第WO 2019/222521號、第WO 2019/035008號、第WO 2018/106870號、第WO 2018/108167號、第WO 2018/113771號、第WO 2018/045957號、第WO 2018/081211號、第WO 2018/081204號、第WO 2017/020065號、第WO 2017/114512號、第WO 2017/177836號、第WO 2017/177837號、第WO 2017/114351號、第WO 2017/133701號、第WO 2017/193872號、第WO 2017/041535號、第WO 2017/054484號、第WO 2016/058501號、第WO 2016/141881號、第WO 2016/194831號、第WO 2016/014904號、第WO 2016/015597號、第WO 2015/101293號、第WO 2015/180642號、第WO 2014/183520號、第WO 2011/101417號、第WO 2011/101409號、第WO 2010/132725號、第WO 2009/061345號、第WO 2006/008874號、第WO 2002/002550號、第WO 2021/030623號、第WO 2019/161224號，其中每一者出於所有目的均係以全文引用的方式併入本文中。Pfizer開發之CDK 2/4/6抑制劑PF-06873600 (WO 2018/033815)對CDK 2/4/6同種型具有選擇性。
業內仍持續需要對CDK1、CDK2及/或CDK4/6 (諸如對CDK2及/或CDK4/6)具有活性之CDK抑制劑，以供治療與細胞增殖相關之各種疾病及病症，諸如癌症。
本發明係關於式 (I)化合物、其製備方法、含有其之醫藥組合物及使用該等化合物之治療方法。特定而言，該等式 (I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用於治療、預防及/或改善與CDK1、CDK2及/或CDK4/6相關之疾病或病症。
在一態樣中，本發明係關於式 (I)化合物：
Figure AA1
(I)或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 Y 1選自CR a及N； Y 2選自CR b及N；條件係Y 1及Y 2中之至少一者為N； R a、R b、R c、R d、R e、R f及R g獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、-C(O)OR j及-C(O)NR ZR Z； Y選自CR h及N； Z選自CR i及N；條件係Y及Z中之至少一者為N； R h、R i及R j獨立地選自氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之鹵烷基； R 1及R 2獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜環基烷基； L選自-S-、-S(O)-、-SO 2-及-S(=NH)O-； R 3選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜環基烷基； R 4選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環烯基烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳基烷基、-NR zR z、-NR zC(=O)NR zR z、-NR zS(=O)R z、-NR zS(=O) 2R z、-NR zC(=O)OR z、-NR zC(=O)R z、-NR xC(=S)R y、-NR zC(=S)NR zR z、-CR xR yC(=O)R z及-CR xR yC(=S)R z； R z在每次出現時獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代之雜環基烷基及經取代或未經取代之胺基；或任兩個R z在結合至共用原子時可連結以形成(i)經取代或未經取代之飽和或不飽和3員至14員環，其可視情況包括一或多個雜原子，該(等)雜原子可相同或不同且選自O、NR za及S；或(ii) 側氧基(=O)、硫基(=S)或亞胺基(=NR za)基團； R za、R x及R y在每次出現時獨立地選自氫、鹵基、羥基、胺基、烷氧基、C 1-5烷基、C 3-7環烷基、C 5-7芳基、C 5-7雜芳基及C 3-7雜環烷基； m為選自0、1及2之整數；且 n為選自0、1及2之整數。
該等化合物可用於治療、預防及/或改善涉及CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者之疾病或病症。在一個實施例中，化合物抑制CDK2，且因此可用於治療、預防及/或改善涉及CDK2之疾病或病症。在另一實施例中，相對於CDK1、CDK4及CDK6，化合物選擇性地抑制CDK2，且可用於治療、預防及/或改善涉及CDK2之疾病或病症。
在另一實施例中，本文所闡述之化合物(包括具有式 (I)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽)可用於治療、預防及/或改善涉及CDK2及/或CDK4/6之疾病或病症。
另一態樣係關於製備具有式 (I)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、以及其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯及其醫藥學上可接受之鹽的方法。
另一態樣係關於抑制CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者之方法，其係藉由投與本發明之化合物來實施。一個實施例為相對於CDK1、CDK4及CDK6，選擇性地抑制CDK2之方法，其係藉由投與本發明之化合物來實施。
在某些實施例中，本發明提供具有式 (I)之化合物，其中Y 1為N。
在某些實施例中，Y 2為CR b，其中R b為氫、羥基、鹵烷基及C 1-6烷基。
在某些實施例中，Y為N。
在某些實施例中，Z為CR i且R i為氫。
在某些實施例中，Z為N。
在某些實施例中，本發明提供具有式 (IA)或 (IB)之化合物，
Figure 02_image005
Figure 02_image007
或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽。
在具有式 (I)、 (IA)或 (IB)之化合物之某些實施例中，R 1為氫、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基或胺。
在具有式 (I)、 (IA)或 (IB)之化合物之某些實施例中，R 1為經取代或未經取代之-C (1-6)烷基或鹵素。
在具有式 (I)、 (IA)或 (IB)之化合物之某些實施例中，R 1為甲基、氟或氯。
在具有式 (I)、 (IA)或 (IB)之化合物之某些實施例中，R 2為氫。
在具有式 (I)、 (IA)或 (IB)之化合物之某些實施例中，R 3為氫或羥基。
在具有式 (I)、 (IA)或 (IB)之化合物之某些實施例中，L為-SO 2-。
在具有式 (I)、 (IA)或 (IB)之化合物之某些實施例中，R 4選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基及-NR zR z。
在具有式 (I)、 (IA)或 (IB)之化合物之某些實施例中，R 4為-C 1-3烷基、-C 2-3烯基、-CF 3、-CHF 2、-N(CH 3) 2、-NH(C 2H 5)、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2OH、環丙基、4-氟苯基或吡啶基。
在具有式 (I)、 (IA)或 (IB)之化合物之某些實施例中，R 4為-C 1-3烷基、-C 2-3烯基、-CF 3、-CHF 2、-N(CH 3) 2、-NH(C 2H 5)、-CH 2CH 2N(CH 3) 2或-CH 2CH 2OH。
在具有式 (I)、 (IA)或 (IB)之化合物之某些實施例中，R 4為環丙基、4-氟苯基或吡啶基。
在具有式 (I)、 (IA)或 (IB)之化合物之某些實施例中，整數「m」為0、1或2。
在具有式 (I)、 (IA)或 (IB)之化合物之某些實施例中，整數「n」為0或1。
在具有式 (I)、 (IA)或 (IB)之化合物之某些實施例中，R c、R d、R e、R f及R g獨立地選自氫、氰基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之鹵烷基、-C(O)NR ZR Z及-C(O)OR j。
在具有式 (I) 、 (IA)或 (IB)之化合物之某些實施例中，R c為氫。
在具有式 (I) 、 (IA)或 (IB)之化合物之某些實施例中，R d為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基烷基、氰基、-C(O)OR j或-C(O)NR zR z。
在具有式 (I)、 (IA)或 (IB)之化合物之某些實施例中，R d為異丙基、丙-2-醇、1-羥基乙基、-CH 2OH、CN、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NH-Boc、-CH(NH 2)CH 3、-CH(NH 2)CH 2CH 3、-CH(NH-Boc)CH 3或-CH(NH-Boc)CH 2CH 3。
在具有式 (I)、 (IA)或 (IB)之化合物之某些實施例中，R e及R f為氫。
在具有式 (I)、 (IA)或 (IB)之化合物之某些實施例中，R g為氫或鹵素。 視情況經取代之部分
Figure AA2
之說明性實例包括
Figure 02_image011
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
及
Figure AA3
。
本發明之代表性化合物包括下文所指定之彼等化合物及其醫藥學上可接受之鹽。本發明不應解釋為限於彼等化合物及其醫藥學上可接受之鹽： 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽， 5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-2-甲基喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇， N-(1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(乙烯基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， N-(1-((2-(二甲基胺基)乙基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺， N-(1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺， 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇， 2-((4-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)六氫吡啶-1-基)磺醯基)乙-1-醇， 4-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基六氫吡啶-1-磺醯胺， N-乙基-4-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)六氫吡啶-1-磺醯胺， 5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-N-(1-((4-氟苯基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺， 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇二鹽酸鹽， 8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-甲醯胺， 1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙-1-醇， (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙-1-醇， 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(吡啶-3-基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(吡啶-3-基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽， 8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-甲基喹啉-4-甲醯胺， 8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-甲基喹啉-4-甲醯胺鹽酸鹽， 8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-甲酸甲基酯， 8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-甲酸， 8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-甲酸甲基酯， 8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-甲酸， 6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-甲酸甲基酯， 6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-甲酸， 5-氯-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， 5-氯-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽， (±)-1-(6-(5-氯-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)乙-1-醇， (±)-4-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-3-醇， (±)-(3R,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽， (±)-(1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， (-)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， (+)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， (±)-(1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， (-)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， (+)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， (±)-(1-(6-(5-氯-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氯-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， (±)-(1-(6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， 8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-甲腈， (±)-(1-(6-(5-氯-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氯-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽， (±)-(1-(6-(2-((1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟嘧啶-2-胺， (±)-(1-(6-(2-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯， 4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟嘧啶-2-胺， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟嘧啶-2-胺， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺半檸檬酸鹽， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺甲磺酸鹽， (-)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺半檸檬酸鹽， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺檸檬酸鹽， (-)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺檸檬酸鹽， (+)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺檸檬酸鹽， (±)-(1-(8-氟-6-(5-甲基-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-甲基-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙-1-醇， (±)-1-(6-(2-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙醇， 2-(6-(2-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇， 2-(6-(2-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)丙-2-醇， (±)-(1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯， (±)-4-(4-(1-胺基丙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-((三氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， N-(1-((二氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺， 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)吡啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇， 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)吡啶-2-胺， (±)-(1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-((三氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-((三氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)吡啶-2-胺， (±)-(1-(6-(2-((1-((二氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-N-(1-((二氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟嘧啶-2-胺， (±)-(1-(6-(2-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯， (±)-4-(4-(1-胺基丙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟嘧啶-2-胺， N-(1-(乙基磺醯基)氮雜環丁-3-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁-3-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽， 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-3-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽， 6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-2-醇， 4-(2-氯喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， N-(1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽， (8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)甲醇， 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇甲磺酸鹽， 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇4-甲苯磺酸鹽， 1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙-1-醇甲磺酸鹽， 2-(6-(2-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇鹽酸鹽， N-(1-((二氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺， (1-(6-(2-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯， 4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟嘧啶-2-胺， (1-(6-(2-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟吡啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯，及 4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟吡啶-2-胺。
本發明之代表性化合物包括下文所示之彼等化合物及其醫藥學上可接受之鹽。 表 -1
實例 結構 實例 結構 實例 結構
1
Figure AA4
 2
Figure 02_image051
 3
Figure 02_image053
4
Figure 02_image055
 5
Figure 02_image057
 6
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7
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 8
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 9
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10
Figure 02_image067
 11
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 12
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13
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 14
Figure 02_image075
 15
Figure 02_image077
16
Figure 02_image079
 17
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 18
Figure AA5
19
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 20
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 21
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22
Figure AA6
 23
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 24
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25
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 26
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 27
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 30
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31
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Figure AA7
46
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49
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本發明之其他代表性化合物包括下文所列示之彼等化合物及其醫藥學上可接受之鹽。 表 -1A ：預示性實例5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(氧雜環丁-3-基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， 4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(氧雜環丁-3-基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， 4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟嘧啶-2-胺， N-(1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟-4-(8-氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)喹啉-6-基)嘧啶-2-胺， 1-((1-(6-(2-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙基)胺基)丙-2-醇， N-(1-(6-(2-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙基)乙醯胺， N-(1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙基)乙醯胺， N-(1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟-4-(8-氟-4-(吡咯啶-2-基)喹啉-6-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-(8-氟-4-(四氫呋喃-2-基)喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， 4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)吡啶-2-胺， 4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)吡啶-2-胺， N-(1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟-4-(8-氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)喹啉-6-基)吡啶-2-胺， 5-氟-4-(8-氟-4-(四氫呋喃-2-基)喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)吡啶-2-胺， N-(1-((二氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)吡啶-2-胺， 4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(1-((二氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟吡啶-2-胺， 4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-N-(1-((二氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟吡啶-2-胺， 4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(1-((二氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟嘧啶-2-胺， 2-(6-(2-((1-((二氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇， 4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺， 4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺， N-(1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟-4-(8-氟-4-異丙基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺， 4-(4-(2-胺基丙-2-基)-8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟嘧啶-2-胺， 4-(4-(2-胺基丙-2-基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺，及 4-(4-(2-胺基丙-2-基)-8-氟喹啉-6-基)-N-(1-((二氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟嘧啶-2-胺。
本發明之其他代表性化合物包括下文所示之彼等化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
實例 結構 實例 結構 實例 結構 實例 結構
P1
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 P2
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 P3
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 P4
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P5
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本發明之另一態樣為醫藥組合物，其包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑。該醫藥組合物可包括一或多種額外治療劑。
本發明之另一態樣為抑制患者中之CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者之方法，該方法係藉由向該患者投與有效量之至少一種本發明化合物(諸如式 (I)、 (IA)或 (IB)中所定義之化合物)來實施。一個實施例為抑制患者中之CDK2及CDK 4/6之方法，該方法係藉由向該患者投與有效量之至少一種本發明化合物(諸如式 (I)、 (IA)或 (IB)中所定義之化合物)來實施。
另一實施例為抑制CDK2之方法，該方法包括投與至少一種本發明之化合物。在一個較佳實施例中，相較於CDK1、CDK4及/或CDK6，化合物展現更大之對CDK2之抑制，且因此顯示對CDK2之選擇性。
另一實施例為治療發炎性、自體免疫性或增殖性疾病之方法，該方法係藉由向需要此治療之患者投與有效量之至少一種本發明化合物來實施。在一個實施例中，本發明之化合物係以有效量投與，以抑制CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者。
另一實施例為治療發炎性、自體免疫性或增殖性疾病之方法(例如經由抑制CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者)，該方法係藉由向需要此治療之患者組合(同時或依序)投與有效量之至少一種本發明化合物與至少一種其他抗炎劑、免疫調節劑或抗癌劑來實施。在一個實施例中，本發明之化合物抑制CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者。在另一實施例中，本發明之化合物抑制CDK2及/或CDK4/6。在另一實施例中，相對於CDK1、4及6，本發明之化合物主要抑制CDK2 (亦即相較於CDK1、4及6，展現更大之CDK2抑制功效)。
更特定而言，可投與式 (I)、 (IA)及 (IB)化合物及其醫藥學上可接受之酯或鹽以用於治療、預防及/或改善與選自CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及上述中任一者之任何組合之CDK酶相關之疾病或病症，諸如改善由此一CDK酶介導之疾病或病症，包括(但不限於)發炎性疾病或病症、自體免疫性疾病或病症、癌症及其他增殖性疾病或病症。
本發明之化合物可用於治療多種癌症，包括(但不限於)： •     癌，包括膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌)及食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌及皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)； •     淋巴樣譜系之造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及柏基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)； •     骨髓樣譜系之造血腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前骨髓細胞性白血病； •     間質起源之腫瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤； •     中樞及周圍神經系統之腫瘤，包括星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；及 •     其他腫瘤，包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸形癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角質棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)。
本發明之化合物可用於癌症之化學預防。化學預防定義為藉由阻斷起始誘變事件或藉由阻斷已遭受損害之惡化前細胞之進展或抑制腫瘤復發來抑制侵襲性癌症之發展。本文所闡述之化合物亦可用於抑制腫瘤血管生成及轉移。本發明之一個實施例為抑制有需要之患者之腫瘤血管生成或轉移之方法，該方法係藉由投與有效量之一或多種本發明之化合物來實施。
本發明之化合物亦可與以下組合使用(一起或依序投與)：已知之抗癌治療，諸如(但不限於)放射療法，或細胞生長抑制劑、細胞毒性劑或抗癌劑，諸如(但不限於) DNA相互作用劑，諸如順鉑(cisplatin)或多柔比星(doxorubicin)；拓撲異構酶II抑制劑，諸如依託泊苷(etoposide)；拓撲異構酶I抑制劑，諸如CPT-11或托泊替康(topotecan)；天然或合成之微管蛋白相互作用劑，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)或埃博黴素(epothilone) (例如伊沙匹隆(ixabepilone))；激素劑，諸如他莫昔芬；胸苷酸合酶抑制劑，諸如5-氟尿嘧啶；抗代謝物，諸如胺甲喋呤(methotrexate)；其他酪胺酸激酶抑制劑，諸如艾瑞莎(Iressa)及OSI-774；血管生成抑制劑；EGF抑制劑；VEGF抑制劑；HDAC抑制劑；SRC抑制劑；c-Kit抑制劑；Her1/2抑制劑；針對生長因子受體之單株抗體，諸如賀塞普(hercept) (EGF)及賀癌平(herceptin) (Her2)；以及其他蛋白激酶調節劑。
本發明之化合物亦可與以下組合使用(一起或依序投與)：一或多種類固醇抗炎性藥物、非類固醇抗炎性藥物(NSAID)或免疫選擇性抗炎性衍生物(ImSAID)。
在某些實施例中，本發明進一步提供醫藥組合物，其包含一或多種本發明之化合物(諸如具有式 (I)、 (IA)或 (IB)之化合物)以及醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物可進一步包含上文所鑑別之活性成分中之一或多者，諸如其他抗癌劑。
在一個實施例中，醫藥組合物包括治療有效量之一或多種式 (I)、 (IA)或 (IB)化合物。
另一實施例為治療有需要之患者之癌症的方法，該方法係藉由投與治療有效量之本發明化合物來實施。舉例而言，本發明之化合物有效治療淋巴樣譜系之造血腫瘤：白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及柏基特氏淋巴瘤；骨髓樣譜系之造血腫瘤：急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前骨髓細胞性白血病。本發明之化合物亦有效治療膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌、鱗狀細胞癌；間質起源之腫瘤，纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；中樞及周圍神經系統之腫瘤，星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、神經鞘瘤；黑色素瘤、精原細胞瘤、畸形癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角質棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波西氏肉瘤。
另一實施例為治療有需要之患者之白血病的方法，該方法係藉由投與治療有效量之本發明化合物來實施。舉例而言，本發明之化合物有效治療乳癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌或胃癌。
如本文所用，除非另有指示，否則以下定義應適用。此外，本文所定義之許多基團可視情況經取代。定義中之取代基列表係例示性的，且不應解釋為限制本說明書中別處所定義之取代基。
除非另有指定，否則術語「CDK4/6」係指CDK4及CDK6二者。舉例而言，抑制「CDK4/6」係指抑制(程度相同或不同) CDK4及CDK6二者。
除非另有指定，否則術語「烷基」係指僅由碳及氫原子組成之直鏈或具支鏈烴鏈基團，其不含不飽和現象，具有1至8個碳原子，且藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基及1,1-二甲基乙基(第三丁基)。術語「C 1-6烷基」係指具有最多6個碳原子之如上文所定義之烷基。
除非另有指定，否則術語「烯基」係指含有一或多個碳-碳雙鍵之脂肪族烴基，且其可為具有約2至約10個碳原子之直鏈或具支鏈，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基及2-丁烯基。術語「C 2-6烯基」係指具有最多6個碳原子之如上文所定義之烯基。
除非另有指定，否則術語「炔基」係指具有至少一個碳-碳三鍵且具有範圍為2至最多12個碳原子之直鏈或具支鏈烴基，例如乙炔基、丙炔基及丁炔基。術語「C 2-6炔基」係指具有最多6個碳原子之如上文所定義之炔基。
除非另有指定，否則術語「烷氧基」表示經由氧鍵聯連接至分子之其餘部分的如上文所定義之烷基、環烷基或環烷基烷基。術語「經取代之烷氧基」係指烷基成分經取代之烷氧基(亦即-O-(經取代之烷基))。舉例而言，「烷氧基」係指基團-O-烷基，包括經由氧原子連接至母體結構之1至8個碳原子之直鏈、具支鏈、環狀構形及其組合。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基及環己基氧基。
術語「羥基烷基(hydroxyalkyl或hydroxylalkyl)」意指經一或多個羥基取代之烷基，其中烷基係如上文所定義。「羥基烷基」之實例包括(但不限於)羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、丙-2-醇及諸如此類。
術語「胺基烷基」意指經一或多個胺基取代之烷基，其中烷基係如上文所定義。「胺基烷基」之實例包括(但不限於)胺基甲基、胺基乙基、2-胺基丙基及諸如此類。
除非另有指定，否則術語「環烷基」表示具有約3至12個碳原子之非芳香族單環或多環環系統，諸如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。多環環烷基之實例包括全氫萘基、金剛烷基及降莰基、橋接環狀基團及螺二環基團，例如螺(4,4)壬-2-基。術語「C 3-6環烷基」係指具有最多6個碳原子之如上文所定義之環烷基。
除非另有指定，否則術語「環烷基烷基」係指含有範圍為約3至8個碳原子且直接連接至烷基之含環基團，其接著在來自該烷基之任一碳處連接至主結構，諸如環丙基甲基、環丁基乙基及環戊基乙基。
除非另有指定，否則術語「環烯基」係指含有範圍為約3至8個碳原子且具有至少一個碳-碳雙鍵之含環基團，諸如環丙烯基、環丁烯基及環戊烯基。術語「環烯基烷基」係指直接連接至烷基之環烯基，其接著在來自該烷基之任一碳處連接至主結構。
除非另有指定，否則術語「芳基」係指具有範圍為6至20個碳原子之芳香族基團，諸如苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基及聯苯基。
除非另有指定，否則術語「芳基烷基」係指直接鍵結至如上文所定義之烷基的如上文所定義之芳基，例如-CH 2C 6H 5及-C 2H 5C 6H 5。
除非另有指定，否則術語「雜環」係指由碳原子及至少一個選自氮、磷、氧及硫之雜原子組成之非芳香族3員至15員環基團。出於本發明之目的，雜環基團可為單環、二環、三環或四環環系統，其可包括稠合、橋接或螺環系統，且雜環基團中之氮、磷、碳、氧或硫原子可視情況氧化成各種氧化態。另外，氮原子可視情況經四級銨化。雜環基團可在任一雜原子或碳原子處連接至主結構。
除非另有指定，否則術語「雜環基」係指如上文所定義之雜環基團。雜環基環基團可在任一雜原子或碳原子處連接至主結構。
除非另有指定，否則術語「雜環基烷基」係指直接鍵結至烷基之如上文所定義之雜環基團。雜環基烷基可在烷基中之任一碳原子處連接至主結構。此等雜環烷基之實例包括(但不限於)二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啉啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、4-六氫吡啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫嗎啉基(thiomorpholinyl、thiamorpholinyl)、1-側氧基-硫嗎啉基及1,1-二側氧基-硫嗎啉基。
除非另有指定，否則術語「雜芳基」係指具有一或多個選自N、O及S作為環原子之雜原子的視情況經取代之5員至14員芳香族環。雜芳基可為單環、二環或三環環系統。此等「雜環」或「雜芳基」之實例包括(但不限於)噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咔唑基、喹啉基、異喹啉基、氮雜環丁基、吖啶基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧雜環戊烷基、吲嗪基、萘啶基、全氫氮呯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喏啉基、四唑基、四氫異喹啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、4-六氫吡啶酮基、吡咯啶基、嗒嗪基、噁唑啉基、噁唑啶基、三唑基、二氫茚基、異噁唑基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑基、奎寧環基、異噻唑啶基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并哌喃基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、二氧雜磷雜環戊烷基、噁二唑基、苯并二氫哌喃基及異苯并二氫哌喃基。雜芳基環基團可在任一雜原子或碳原子處連接至主結構。術語「經取代之雜芳基」亦包括經一或多個氧化物取代基取代之環系統，諸如吡啶基N-氧化物。
除非另有指定，否則術語「雜芳基烷基」係指直接鍵結至烷基之如上文所定義之雜芳基環基團。雜芳基烷基可在來自烷基之任一碳原子處連接至主結構。
術語「環」係指含有3至10個碳原子之環。
除非另有指定，否則術語「經取代」係指用以下取代基中之任一者或任何組合取代，該等取代基可相同或不同且獨立地選自氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、側氧基(=O)、硫基(=S)、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環烯基烷基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳基烷基、經取代或未經取代之雜環、經取代之雜環基烷基環、經取代或未經取代之胍、-COOR t、-C(O)R v、-C(S)R v、-C(O)NR tR u、-C(O)ONR tR u、-NR tR u、-NR tCONR uR v、-N(R t)SOR u、-N(R t)SO 2R u、-(=N-N(R t)R u)、-NR tC(O)OR u、-NR tR u、-NR tC(O)R u-、-NR tC(S)R u-NR tC(S)NR tR u、-SONR tR u-、-SO 2NR tR u-、-OR t、-OC(O)NR uR v、-OC(O)OR u-、-OC(O)R t、-OC(O)NR tR u、-R tNR uC(O)R v、-R tOR u、-R tC(O)OR u、-R tC(O)NR uR v、-R tC(O)R u、-R tOC(O)R u、-SR t、-SOR t、-SO 2R t及-ONO 2，其中以上基團中之每一者中之R t、R u及R v可為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳基烷基、經取代或未經取代之雜環或經取代之雜環基烷基環，或R t、R u及R v中之任兩者可連結以形成經取代或未經取代之飽和或不飽和3員至10員環，其可視情況包括雜原子，該等雜原子可相同或不同且選自O、NR t(例如R t可為氫或C 1-6烷基)或S。本發明所設想之取代或取代基組合較佳為使得形成穩定或化學可行化合物之彼等取代或取代基組合。如本文所用之術語穩定係指如下化合物或結構：當經受容許其產生、偵測且較佳其回收、純化及併入至醫藥組合物中之條件時，其不會實質上改變。上文所提及之「經取代」基團中之取代基可進一步經取代。
術語「鹵基」、「鹵化物」或替代地「鹵素」意指氟、氯、溴或碘。術語「鹵烷基」、「鹵烯基」、「鹵炔基」及「鹵烷氧基」包括經一或多個鹵基或其組合取代之烷基、烯基、炔基及烷氧基結構。舉例而言，術語「氟烷基」及「氟烷氧基」分別包括鹵烷基及鹵烷氧基，其中鹵基為氟。
術語「保護基團」或「PG」係指用於封阻或保護特定官能基之取代基。化合物上之其他官能基可仍為反應性的。舉例而言，「胺基保護基團」係連接至胺基之取代基，其封阻或保護化合物中之該胺基官能基。適宜胺基保護基團包括(但不限於)乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(CBz)及9-茀基亞甲氧基羰基(Fmoc)。類似地，「羥基保護基團」係指封阻或保護羥基官能基之羥基取代基。適宜羥基保護基團包括(但不限於)乙醯基及矽基。「羧基保護基團」係指封阻或保護羧基官能基之羧基取代基。適宜羧基保護基團包括(但不限於)-CH 2CH 2SO 2Ph、2-(三甲基矽基)乙基、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、氰基乙基、2-(對硝基苯基亞磺醯基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基及硝基乙基。關於保護基團及其使用之一般說明，參見T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991。
本文所闡述之某些化合物含有一或多個不對稱中心，且可由此產生就絕對立體化學而言可定義為(R)-或(S)-之鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構形式。本發明化學實體、醫藥組合物及方法意欲包括所有此等可能的異構物，包括外消旋混合物、光學純形式及中間體混合物。更特定而言，中間體混合物之非限制性實例包括比率為10:90、20:80、30:70、40:60或45:55、或者例如呈介於5:95至45:55之間的任一比率之異構物混合物。可使用手性合成子或手性試劑製備光學活性(R)-及(S)-異構物，或使用習用技術拆分。當本文所闡述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱性中心時，且除非另有指定，否則預期該等化合物包括E及Z幾何異構物二者。
術語「互變異構物」係指特徵在於平衡狀態下異構形式相對容易相互轉化之化合物。本發明意欲涵蓋該等異構物。「互變異構物」係藉由互變異構化相互轉化之結構不同之異構物。「互變異構化」係一種異構化形式且包括質子異變互變異構化或質子移位互變異構化，其視為酸-鹼化學之子集。「質子異變互變異構化」或「質子移位互變異構化」涉及質子之遷移，伴隨有鍵級改變，通常為單鍵與毗鄰雙鍵之互換。在可能發生互變異構化之情形下(例如在溶液中)，可達到互變異構物之化學平衡。互變異構化之實例為酮-烯醇互變異構化。酮-烯醇互變異構化之具體實例為戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構物之相互轉化。互變異構化之另一實例為酚-酮互變異構化。酚-酮互變異構化之具體實例為吡啶-4-醇與吡啶-4(1H)-酮互變異構物之相互轉化。
「脫離基或脫離原子」係在反應條件下將自起始材料裂解，由此促進在指定位點反應之任何基團或原子。除非另有指定，否則此等基團之適宜實例為鹵素原子及甲磺醯基氧基、對硝基苯磺醯基氧基及甲苯磺醯基氧基。
術語「前藥」係指如下化合物：其為無活性之化合物前體，在體內藉由正常代謝過程轉化成該化合物之活性形式。前藥設計概言之論述於Hardma等人(編輯)，Goodman及Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，第11-16頁(1996)中。詳盡論述提供於Higuchi等人，Prodrugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ASCD Symposium Series及Roche (編輯)，Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)中。為進行說明，可經由水解(例如)酯或醯胺鍵聯，藉此在所得產物上引入官能基或使官能基暴露而將前藥轉化成藥理學活性形式。前藥可經設計以與內源性化合物反應形成水溶性結合物，該結合物進一步增強化合物之藥理學性質，例如延長循環半衰期。或者，前藥可經設計以在官能基上經歷用(例如)葡萄糖醛酸、硫酸鹽、麩胱甘肽、胺基酸或乙酸鹽共價修飾。可使所得結合物去活化且在尿液中排泄出，或使其較母體化合物更強效。高分子量結合物亦可排泄至膽汁中，經受酶裂解，且釋放回至循環中，藉此有效地延長最初投與化合物之生物半衰期。
術語「酯」係指藉由酸與醇之間的反應消除水而形成之化合物。酯可由通式RCOOR'表示。
該等前藥及酯意欲涵蓋在本發明之範圍內。
另外，本發明亦包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子(例如用氘或氚置換氫，或用 13C或 14C富集碳置換碳)之化合物。
本發明之化合物亦可在構成此等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經放射性同位素放射標記，該等放射性同位素諸如為氚( 3H)、碘-125 ( 125I)或碳-14 ( 14C)。本發明化合物之所有同位素變化形式(無論是否具有放射性)均涵蓋在本發明之範圍內。
形成本發明之一部分之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自無機鹼之鹽，諸如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn及Mn鹽；有機鹼之鹽，諸如N,N'-二乙醯基乙二胺、葡萄糖胺、三乙胺、膽鹼、氫氧化物、二環己胺、二甲雙胍、苄胺、三烷基胺及硫胺素之鹽；手性鹼之鹽，諸如烷基苯基胺、甘胺醇及苯基甘胺醇之鹽；天然胺基酸之鹽，諸如甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、正白胺酸、酪胺酸、胱胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、脯胺酸、羥脯胺酸、組胺酸、鳥胺酸、離胺酸、精胺酸及絲胺酸之鹽；本發明之化合物與烷基鹵化物、硫酸烷基酯(諸如MeI及(Me) 2SO 4)之四級銨鹽；非天然胺基酸(諸如D-異構物或經取代之胺基酸)之鹽；胍鹽；及經取代之胍鹽，其中取代基選自硝基、胺基、烷基、烯基、炔基、銨或經取代之銨鹽及鋁鹽。適當時，鹽可包括酸加成鹽，其為硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽、硼酸鹽、氫鹵化物(例如鹽酸鹽)、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、雙羥萘酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、柳酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽及酮戊二酸鹽。
在本文中針對物理性質(諸如分子量)或化學性質(諸如化學式)使用範圍時，意欲包括其中之範圍及具體實施例之所有組合及亞組合。在提及數量或數值範圍時，術語「約」意指所提及之數量或數值範圍係實驗可變性內(或統計學實驗誤差內)之近似值，且因此數量或數值範圍可(例如)在所述數量或數值範圍之1%與15%之間變化。術語「包含(comprising)」(及諸如「包含(comprise或comprises)」或「具有」或「包括」等相關術語)包括例如如下彼等實施例：任何物質組成、組合物、方法或製程或諸如此類「由所闡述特徵組成」或「基本上由所闡述特徵組成」之實施例。
術語「細胞增殖」係指細胞數量由於分裂而變化之現象。此術語亦涵蓋細胞形態學發生變化(例如大小增加)之細胞生長，其與增殖信號一致。
如本文所用，術語「共投與」、「組合投與」及其文法等效形式涵蓋向動物投與兩種或更多種劑，使得兩種劑及/或其代謝物同時存在於該動物中。共投與包括以分開組合物同時投與、以分開組合物在不同時間投與或以存在兩種劑之組合物投與。
術語「有效量」或「治療有效量」係指本文所闡述之化合物足以顯示預期應用之量，該預期應用包括(但不限於)如下文所定義之疾病治療。治療有效量可端視預期應用(活體外或活體內)或所治療之個體及疾病病狀而變化，例如個體之體重及年齡、疾病病狀之嚴重程度、投與方式及諸如此類，其可由熟習此項技術者容易地確定。該術語亦適用於將在靶細胞中誘導特定反應(例如減少血小板黏附及/或細胞遷移)之劑量。具體劑量將端視以下因素而變化：所選化合物、擬遵循之投藥方案、是否與其他化合物組合投與、投與時間、所投與組織及攜帶其之物理遞送系統。在一個實施例中，化合物投與量在約0.1 mg至5 g、約1 mg至2.0 g、約100 mg至1.5 g、約200 mg至1.5 g、約400 mg至1.5 g及約400 mg至1.0 g範圍內。
如本文所用，「治療(treatment、treating)」或「改善」可互換使用。該等術語係指獲得有益或期望結果之方法，該等結果包括(但不限於)治療益處及/或預防益處。治療益處意指根除或改善所治療之潛在病症。同樣，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理學症狀達成治療益處，使得在患者中觀察到改良，但患者可能仍受到潛在病症之折磨。為獲得預防益處，可向處於發生特定疾病風險下之患者或向報告疾病之一或多種生理學症狀之患者投與組合物，即使可能尚未作出對此疾病之診斷。
「治療效應」在該術語用於本文中時涵蓋如上文所闡述之治療益處及/或預防益處。預防效應包括延遲或消除疾病或疾患之出現、延遲或消除疾病或疾患之症狀之發作、減緩、停止或逆轉疾病或疾患之進展或其任何組合。
術語「個體」或「患者」係指動物，諸如哺乳動物，例如人類。本文所闡述之方法可用於人類治療及獸醫學應用二者(例如狗、貓、牛、綿羊、豬、馬、山羊、雞、火雞、鴨及鵝)中。
在一些實施例中，患者為哺乳動物，且在一些實施例中，患者為人類。
「放射療法」意指使用執業醫師已知之常規方法及組合物，使患者暴露于輻射發射體，諸如發射α粒子之放射性核種(例如錒及釷放射性核種)、低線性能量轉移(LET)輻射發射體(亦即β發射體)、轉換電子發射體(例如鍶-89及釤-153-EDTMP)或高能輻射，包括(但不限於) x射線、γ射線及中子。
術語「醫藥學上可接受之賦形劑」包括(但不限於)所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑、一或多種適宜稀釋劑、填充劑、鹽、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、潤濕劑、受控釋放基質、著色劑/矯味劑、載劑、緩衝劑、穩定劑、增溶劑及其組合。除非任何習用介質或劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於本發明之治療組合物中。亦可將補充性活性成分併入至組合物中。
本發明之方法可應用於活體內或離體細胞群體。「活體內」意指活個體內，如動物或人類或個體體內。在此背景下，本發明之方法可治療性地或預防性地用於個體中。「離體」或「活體外」意指在活個體體外。離體細胞群體之實例包括活體外細胞培養物及生物樣品，包括(但不限於)自個體獲得之流體或組織樣品。此等樣品可藉由此項技術中已知之方法來獲得。例示性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。例示性組織樣品包括腫瘤及其生檢。在此背景下，本發明可用於多種目的，包括治療及實驗目的。舉例而言，本發明可用於離體或活體外確定針對給定適應症、細胞類型、個體及其他參數投與CDK抑制劑之最佳時間表及/或劑量。自此用途收集之資訊可用於實驗性或診斷性目的，或在診療所中用於設定活體內治療之方案。本發明可能適用之其他離體應用闡述於下文中，或將對熟習此項技術者變得顯而易見。 醫藥組合物
本發明提供包含一或多種本發明化合物之醫藥組合物。該醫藥組合物可包括一或多種如本文所闡述之額外活性成分。該一或多種額外治療劑可為抗癌劑、抗炎劑、免疫抑制劑、類固醇、非類固醇抗炎劑、抗組織胺、止痛劑或上述中任一者之任何組合。醫藥組合物可針對本文所闡述之任一病症投與。
標的醫藥組合物可經調配以提供治療有效量之本發明化合物作為活性成分。醫藥組合物可含有作為活性成分之本發明化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，諸如惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。
醫藥組合物可單獨投與或與一或多種其他劑組合投與，該等其他劑通常亦以醫藥組合物之形式投與。若期望，可將標的化合物及其他劑混合成製劑，或可將該兩種組分調配成單獨製劑以分開或同時組合使用。
各種醫藥組合物之製備為此項技術中所已知，例如Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G編輯，Handbook of Clinical Drug Data，第十版，McGraw-Hill, 2002；Pratt及Taylor編輯，Principles of Drug Action，第三版，Churchill Livingston, New York, 1990；Katzung編輯，Basic and Clinical Pharmacology，第九版，McGraw Hill, 2003；Goodman及Gilman編輯，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第十版，McGraw Hill, 2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott Williams & Wilkins., 2000；Martindale, The Extra Pharmacopoeia，第三十二版(The Pharmaceutical Press, London, 1999)，所有該等文獻均係以全文引用的方式併入本文中。
本發明之化合物或醫藥組合物可藉由任一使得能夠將化合物遞送至作用部位之途徑來投與，諸如經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、動脈內、皮下、肌內、血管內、腹膜內或輸注)、局部投與(例如經皮施加)、經直腸投與、藉由導管或支架或經由吸入而經由局部遞送。亦可脂肪內或鞘內投與化合物。
組合物可以固體、半固體、液體或氣態形式投與，或可呈乾粉形式，諸如凍乾形式。醫藥組合物可以便於遞送之形式包裝，包括(例如)固體劑型，諸如膠囊、小藥囊、扁囊劑、明膠、紙、錠劑、膠囊、栓劑、團粒、丸粒、糖錠劑及菱形錠劑。包裝類型通常將取決於期望投與途徑。亦考慮可植入之持續釋放調配物以及經皮調配物。 治療方法
本發明亦提供使用本發明之化合物或醫藥組合物治療疾病病狀之方法，該等疾病病狀包括(但不限於)與CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者之過表現相關之疾病。
本文所提供之治療方法包括向個體投與治療有效量之本發明化合物。在一個實施例中，本發明提供治療發炎病症之方法，該發炎病症包括哺乳動物之自體免疫性疾病。該方法包括向哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物。
應瞭解，本發明之治療方法可用於人類醫學及獸醫學領域。因此，欲治療之個體可為哺乳動物、較佳人類，或另一動物。出於獸醫學目的，個體包括(但不限於)農場動物，包括牛、綿羊、豬、馬及山羊；伴侶動物，諸如狗及貓；外來及/或動物園動物；實驗室動物，包括小鼠、大鼠、兔、天竺鼠及倉鼠；及家禽，諸如雞、火雞、鴨及鵝。
本發明亦提供使用本發明之化合物或醫藥組合物治療疾病病狀之方法，該等疾病病狀包括(但不限於)與CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者之過表現相關之疾病。
本文所提供之治療方法包括向個體投與治療有效量之本發明化合物。在一個實施例中，本發明提供治療發炎病症之方法，該發炎病症包括哺乳動物之自體免疫性疾病。該方法包括向哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物。
應瞭解，本發明之治療方法可用於人類醫學及獸醫學領域。因此，欲治療之個體可為哺乳動物、較佳人類，或另一動物。出於獸醫學目的，個體包括(但不限於)農場動物，包括牛、綿羊、豬、馬及山羊；伴侶動物，諸如狗及貓；外來及/或動物園動物；實驗室動物，包括小鼠、大鼠、兔、天竺鼠及倉鼠；及家禽，諸如雞、火雞、鴨及鵝。
本發明亦係關於治療哺乳動物之過度增殖性病症之方法，其包括向該哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物。在一些實施例中，該方法係關於廣譜腫瘤之治療，包括統稱為癌症之所有實體腫瘤及血液惡性病。此等腫瘤之實例包括(但不限於)以下部位之良性或惡性腫瘤：腦、肺(尤其小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、鱗狀細胞、膀胱、胃、胰臟、乳房、頭頸部、腎(renal、kidney)、輸尿管、卵巢、前列腺、結腸直腸、食管、睪丸、婦科腫瘤(例如子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌或外陰癌)、甲狀腺、胰臟、骨、皮膚、黑色素瘤、子宮、卵巢、直腸、肛門、結腸、睪丸、霍奇金氏病、食管、小腸、內分泌系統(例如甲狀腺、副甲狀腺或腎上腺)、軟組織肉瘤、尿道、陰莖、白血病、淋巴瘤、中樞神經系統贅瘤、肉瘤、骨髓瘤、膽、肝臟、神經纖維瘤病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)及卡波西氏肉瘤。
本發明亦係關於治療增殖性疾病之方法，該增殖性疾病諸如為黑色素瘤、肺癌(包括非小細胞肺癌(NSCLC))、結腸直腸癌(CRC)、乳癌、腎癌(諸如腎細胞癌(RCC))、肝癌、子宮內膜癌、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、甲狀腺癌(特定而言乳頭狀甲狀腺癌)、胰臟癌、神經纖維瘤病或肝細胞癌。
本發明亦係關於治療增殖性疾病之方法，該增殖性疾病諸如為實體腫瘤，其包括黑色素瘤、乳癌、卵巢癌、結腸直腸癌及通常胃腸道癌、子宮頸癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、頭頸癌、膀胱癌、前列腺癌或卡波西氏肉瘤。
在一些實施例中，該方法用於治療選自由CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者介導之癌症組成之群的疾病，包括(例如)實體腫瘤(例如乳癌(例如ER+乳癌)及前列腺癌)、白血病(例如急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓樣白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病及骨髓樣白血病)、淋巴瘤(例如柏基特氏淋巴瘤、皮膚性T細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、霍奇金氏淋巴瘤、套細胞淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤(NHL))、腎上腺皮質癌、AIDS相關之癌症、肛門癌、星細胞瘤、基底細胞癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、膽管癌、膀胱癌、骨癌(例如纖維肉瘤/骨肉瘤/惡性纖維性組織細胞瘤)、腦瘤(例如大腦星細胞瘤、室管膜瘤、神經膠質瘤、髓母細胞瘤及幕上原始神經外胚層腫瘤(PNET))、腦幹神經膠質瘤、支氣管腺瘤/類癌、類癌瘤、中樞神經系統贅瘤、子宮頸癌、膽道癌、慢性骨髓增殖性病症、結腸癌、子宮內膜癌、食管癌、黑色素瘤(例如皮膚性或眼內)、膽囊癌、胃腸癌(例如結腸直腸癌、十二指腸癌及胃癌(gastric cancer、stomach cancer))、生殖細胞瘤、頭頸癌、肝細胞癌(肝癌)、下咽癌、胰島細胞癌、卡波西氏肉瘤、腎癌(腎細胞癌)、喉癌、唇癌及口腔癌、肺癌(小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、默克細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、內分泌癌(例如多發性內分泌贅瘤形成症候群)、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤蕈狀肉芽腫、骨髓發育不良症候群、骨髓增殖性病症、鼻腔癌及副鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、口咽癌、卵巢癌、胰臟癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、垂體癌、胸膜肺母細胞瘤、直腸癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、尤恩氏肉瘤(Ewing sarcoma)、軟組織肉瘤、塞扎里症候群(Sezary syndrome)、鱗狀細胞癌、鱗狀頸癌、滑膜肉瘤、睪丸癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲狀腺癌、移行細胞癌、滋養細胞腫瘤、尿道癌、子宮癌、輸卵管癌、陰道癌、視覺通路及下視丘神經膠質瘤、外陰癌、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)及威爾姆氏瘤(Wilms' tumor)。
本發明進一步提供抑制選自CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及上述中任一者之任何組合之CDK酶之方法，該等方法係藉由使該CDK酶與足以抑制該CDK酶活性之量的本發明化合物接觸來實施。
在一些實施例中，本發明提供抑制CDK酶活性之方法，其中該CDK酶選自CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及上述中任一者之任何組合，該方法係藉由使該CDK酶與足以抑制該CDK酶活性之量的本發明化合物接觸來實施。
在一些實施例中，本發明提供抑制CDK酶活性之方法，其中該CDK酶選自CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及上述中任一者之任何組合。此抑制可發生在溶液中、表現一或多種選自CDK1、CDK2、CDK4及CDK6之CDK酶之細胞中、包含表現CDK酶之細胞之組織中或表現CDK酶之生物體中。在一些實施例中，本發明提供抑制動物(包括哺乳動物，諸如人類)中之CDK酶活性之方法，該等方法係藉由使該動物與足以抑制該動物中之CDK酶活性之量的本發明化合物接觸來實施。 製備方法
本發明之另一態樣係關於製備具有式 (I)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽的方法。
以下一般方法提供用於製備本發明之化合物之製程，且其為說明性而非限制性的。亦可設計對該等方法之進一步修改及另外的新方法，以達成並服務於本發明之目的。因此，可存在屬於如由本說明書所界定之本發明之精神及範圍之其他實施例。 製備本發明化合物之一般方法：
式 (I)化合物可藉由下文方案-1中所示之製程來製備。 方案 -1 ：
Figure 02_image286
藉由分別使用硼酸三異丙酯或雙(頻哪醇二硼)，可使式 (a)化合物(其中Lg為脫離基)轉化成式 (b 1 )或 (b 2 )化合物。接著可使式 (b 1 )或 (b 2 )化合物與式 (c)化合物(其中每一Lg部分為脫離基，諸如鹵素)在鈴木(Suzuki)反應條件(例如，在適宜鹼及鈀觸媒(諸如Pd(PPh 3) 4)存在下)下偶合，以形成式 (d)化合物。式 (d)化合物可經式 (e)化合物N-芳基化，例如使用適宜鹼(諸如碳酸氫鈉)或使用鈀催化之N-芳基化條件，以形成式 (I)化合物。
此製程由下文之圖解說明1至6予以說明。 圖解說明 -1
Figure 02_image288
圖解說明 -2
Figure AA13
圖解說明 -3
Figure AA14
圖解說明 -4
Figure 02_image294
圖解說明 -5
Figure 02_image296
圖解說明 -6 ：
Figure 02_image298
式 (I)化合物可藉由下文方案-2中所示之製程來製備。 方案 -2 ：
Figure 02_image300
可使式 (e)化合物與式 (c)化合物在鹼存在下反應，得到式 (f)化合物。可使式 (f)化合物與式 (b 1) 或 (b 2) 化合物(根據方案-1製備，其中化合物(f)中之Lg可為鹵素)在鈴木反應條件下(例如在適宜鹼及鈀觸媒(諸如Pd(PPh 3) 4)存在下)偶合，以形成式 (I)化合物。
式 (I)化合物可藉由下文方案-3中所示之製程來製備。 方案 -3
Figure 02_image302
可使具有保護基團PG之式 (g)化合物與式 (h)化合物(其中Lg為脫離基)在鹼(諸如三乙胺或N-乙基二異丙胺)存在下，於溶劑(諸如二氯甲烷或N,N-二甲基甲醯胺)中反應，得到式 (i)化合物，該化合物可藉由在碳載鈀存在下氫化去除保護基團PG而去保護，得到式 (j)化合物。
或者，可使式 (g1)化合物與式 (h1)化合物在鹼(諸如氫氧化鈉水溶液)存在下於溶劑(諸如THF)中反應，得到式 (i1)化合物。可使該式 (i1)化合物與乙酸銨及氨在鈀觸媒(諸如碳載鈀)存在下於溶劑(諸如甲醇)中反應，得到式 (j)化合物。
可使式 (d)化合物與式 (j)化合物偶合，以形成式 (I)化合物。此反應方案在下文圖解說明7及8中予以說明。 圖解說明 7 ：
Figure AA15
圖解說明 8 ：
Figure 02_image306
式 (I)化合物可藉由下文方案-4中所示之製程來製備。 方案 -4
Figure 02_image308
式 (r)化合物(其中PG為保護基團，諸如Boc)與式 (s)芳基胺進行還原胺化，得到式 (t)胺。該式 (t)胺可經氫化或用還原劑(諸如碳載鈀)對芳基烷基進行選擇性去保護，得到式 (k)胺。或者，可使式 (r)化合物與氨在適宜試劑存在下進行還原胺化，得到式 (k)化合物。
可使式 (b)化合物與含有保護基團PG (諸如Boc)之式 (k)化合物偶合，以形成式 (p)化合物。該式 (p)化合物中之保護基團可藉由用酸(諸如三氟乙酸)處理而去除，產生式 (q)化合物。可使該式 (q)化合物與具有脫離基Lg之式 (h)化合物在鹼(諸如三乙胺或N-乙基二異丙胺)存在下反應，得到式 (I)化合物。此反應方案在下文圖解說明9中予以說明。 圖解說明 9 ：
Figure 02_image310
一般程序 -1 ：芳基硼酸頻哪醇酯之製備：
向芳基溴化物(1 eq.)於DMSO中之溶液中添加雙(頻哪醇二硼) (1.5 eq)及乙酸鉀(3.0 eq)。利用氮氣使混合物脫氣15 min。添加乙酸鈀(0.11 eq)及三環己基膦(0.17 eq)，且使混合物再脫氣15 min並在80℃下攪拌，直至如藉由薄層層析(TLC)所監測起始材料消失為止。在反應完成後，在矽藻土上過濾反應混合物且用乙酸乙酯洗滌床。相繼用鹽水及水洗滌合併的濾液及洗滌液，且使有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下蒸餾以獲得粗產物，該粗產物藉由管柱層析進行純化。 一般程序 -2 ：鈴木偶合反應：
向2,4-二氯-4-氟嘧啶(1 eq.)於二噁烷及水(5:1)中之溶液中添加芳基硼酸或芳基硼酸頻那醇酯(1.3 eq)、四(三苯基膦)鈀(0) (0.08 eq)及氟化鉀(3.3 eq)。利用氮氣使混合物脫氣30 min，且使其回流。在如藉由TLC所指示反應完成後，經由矽藻土過濾混合物，之後進行後處理(H 2O/AcOEt)並純化，得到期望產物。 一般程序 -3 ：外消旋實例之手性分離：
藉由使用以下製備型手性分離，藉由適宜HPLC方法，可將以外消旋形式合成獲得之外消旋實例分離成純鏡像異構物。藉由使用以下方法，可將選擇性外消旋中間體及化合物拆分成其鏡像異構純形式。 製備方法 -1 ：
管柱 ：CHIRALPAK IA, (250×30) mm，5微米
移動相 ：MeOH/DCM/DEA (90/10/0.1 v/v/v)
流量 ：40 mL/min
偵測 ：UV 260 nm
溫度 ：25℃
進料濃度 ：10 mg/mL
注射體積 ：12 mL (管柱上：120 mg)
運行時間 ：15 min
循環時間 ：10 min
濃縮 ：30℃
製備方法 -2 ：
管柱 ：CHIRALPAK AD-H, (250 × 50) mm，5微米
移動相 ：MeOH/CAN/DEA (70/30/0.1 v/v/v)
流量 ：80 mL/min
偵測 ：UV 355 nm
溫度 ：25℃
進料濃度 ：10 mg/mL
注射體積 ：15 mL (管柱上：150 mg)
運行時間 ：18 min
循環時間 ：13 min
濃縮 ：30℃
製備方法 -3 ：
管柱 ：CHIRALPAK AD-H, (250 × 50) mm，5微米
移動相 ：己烷/EtOH/MeOH/DEA (80/10/10/0.1 v/v/v/v)
流量 ：80 mL/min
偵測 ：UV 355 nm
溫度 ：25℃
進料濃度 ：50 mg/mL
注射體積 ：10 mL (管柱上：300mg)
運行時間 ：18 min
循環時間 ：10 min
濃縮 ：30℃
分析方法 1 ：
管柱 ：CHIRALPAK IA (250×4.6) mm, 5.0 µ
移動相 ：MeOH/DEA (100/0.1 v/v)
流量 ：1.0 mL/min
偵測 ：UV 260 nm
溫度 ：25℃
分析方法 2 ：
管柱 ：CHIRALPAK AD-H (250×4.6) mm, 5.0 µm
移動相 ：MeOH/ACN/DEA (70/30/0.1 v/v/v)
流量 ：1.0 mL/min
偵測 ：UV 355 nm
溫度 ：25℃
分析方法 3 ：
管柱 ：CHIRALPAK AD-H (250×4.6) mm, 5.0 µm
移動相 ：己烷/EtOH/MeOH/DEA (80/10/10/0.1 v/v/v/v)
流量 ：1.0 mL/min
偵測 ：UV 280 nm
溫度 ：25℃
中間體 1 ： 8- 氟 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉
Figure AA16
遵循一般程序-1，自6-溴-8-氟喹啉(3.0 g, 13.27 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由管柱層析在60-120目矽膠上使用EtOAc及石油醚(20:80)作為溶析液來純化粗產物，獲得呈褐色液體之標題化合物(1.6 g)。產率：44%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 9.00 (dd, J 4.0, 1.6, 1H), 8.22 (br. d, J 8.4, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (d, J 9.8, 1H), 7.48 (dd, J 8.4, 4.4, 1H)。 中間體 2 ： 6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉
Figure 02_image314
遵循一般程序-2，自中間體1 (1.5 g, 5.49 mmol)及2,4-二氯-4-氟嘧啶(917 mg, 5.49 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(20:80)作為溶析液純化粗產物。將來自combi-flash之純淨流份合併並蒸餾，獲得呈褐色固體之標題化合物(1.1 g)。產率：80%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.06-9.12 (m, 1H), 8.62 (d, J 2.8, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (d, J 8.4, 1H), 8.24 (d, J 11.6, 1H), 7.59 (dd, J 8.4, 4.0, 1H)。MS (m/z): 277.8 ( M+H) +。 中間體 3 ： 5- 溴 -7- 氟吲哚啉 -2,3- 二酮
Figure 02_image316
將7-氟吲哚啉-2,3-二酮(50 g, 303 mmol)溶解於乙酸(330 ml)中且冷卻至0℃。將溴(48.4 g, 303 mmol)逐滴添加至攪拌溶液中，且在0℃至5℃下攪拌1 h。1 h後，將混合物傾倒至冰冷水(500 ml)中。過濾沈澱固體，用水(100 ml)洗滌且於烘箱中乾燥，獲得呈磚紅色固體之標題化合物(65 g)。產率：88%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 11.66 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.6, 1.6, 1H), 7.56 (s, 1H)。MS (m/z): 242.25 ( M-H) -。 中間體 4 ： 6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image318
使中間體3 (65 g, 0.27 mol)懸浮於氫氧化鉀(103.4 g, 1.84 mol)於水(2.3 L)中之溶液中，且添加丙酮(260 ml)。將此混合物在50℃下攪拌4 h。再向反應混合物中添加一批丙酮(260 ml)且在50℃下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至室溫，且當固體沈澱時，使用6 N HCl將pH調整至3 (±0.5)。過濾固體，用熱水(650 ml)洗滌且於烘箱中在70℃下乾燥15 h，獲得呈灰白色固體之標題化合物。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 14.14 (br. s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 2.72 (s, 3H)。MS (m/z): 284.18 ( M+H) +。 中間體 5 ： 6- 溴 -8- 氟 -N- 甲氧基 -N,2- 二甲基喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image320
將中間體4 (800 mg, 2.82 mmol)溶解於DCM (16 mL)中且冷卻至0℃。向此混合物中添加一滴DMF，之後逐滴添加草醯氯(429 mg, 3.38 mmol)。在草醯氯添加完成後，使反應混合物升溫至室溫並攪拌2 h。自混合物中蒸餾出二氯甲烷及草醯氯且與DCM (10 mL)一起共蒸餾，獲得醯氯殘餘物。單獨地，使N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(275 mg, 2.82 mmol)溶解於DCM中，冷卻至0℃，添加三乙胺(627 mg, 6.2 mmol)且在0℃下攪拌30 min。在0℃下向此混合物中緩慢添加上述醯氯於DCM (16 ml)中之溶液。在添加完成後，使反應混合物升溫至25℃且攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且分離各層。用DCM (2*30 ml)萃取水層。相繼用饱和NaHCO 3水溶液(30 ml)及鹽水(30 ml)洗滌合併的有機層。使有機層經硫酸鈉乾燥且將溶劑蒸餾出，獲得粗產物。藉由管柱層析在60-120目矽膠上使用EtOAc及石油醚(2:8)作為溶析液進行純化，得到呈黃色固體之標題化合物(500 mg)。產率：54%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 7.75 (br. s, 1H), 7.54 (dd, J 9.6, 1.6, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.48 (br. s, 3H), 3.41 (br. s, 3H), 2.79 (s, 3H)。MS (m/z): 327.18 ( M+H) +。 中間體 6 ： 1-(6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image322
將中間體5 (45 g, 137.4 mmol)溶解於THF (450 ml)中，冷卻至0℃，且緩慢添加甲基氯化鎂(3 M於THF中，69 ml, 207 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌2 h。用NH 4Cl水溶液淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。相繼用水及鹽水溶液洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸餾，獲得粗產物。藉由combi-flash，使用EtOAc及石油醚(12:88)作為溶析液進行純化，得到呈褐色固體之標題化合物(27.4 g)。產率：71%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.46 (br. s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (dd, J 10.0, 2.0, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)。MS (m/z): 282.18 ( M+H) +。 中間體 7 ： 6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基 -4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 喹啉
Figure 02_image324
將甲基三苯基溴化鏻(50.65 g, 0.142 mol)溶解於THF (50 ml)中，添加第三丁醇钾(15.91 g, 0.142 mol)且在室溫下攪拌5 min。經30 min之時期向此混合物中逐滴添加中間體6 (20 g, 0.71 mol)於THF (100 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌8 h。用飽和NaHCO 3水溶液淬滅反應物並用EtOAc (2*500 ml)萃取。相繼用鹽水(2*250 ml)及水(250 ml)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸餾，獲得粗產物。藉由管柱層析在60-120目矽膠上使用EtOAc及石油醚(0.5:99.5)作為溶析液進行純化，得到呈灰白色固體之標題化合物(5.7 g)。產率：29%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 7.93 (s, 1H), 7.50 (dd, J 8.0, 1.6, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.76 (s, 3H)。 中間體 8 ： 8- 氟 -2- 甲基 -4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉
Figure 02_image326
遵循一般程序-1，自中間體7 (1.0 g, 3.57 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(7:93)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(500 mg)。產率：43%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.22 (s, 1H), 7.72 (d, J 10.8, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.37 (s, 12H)。 中間體 9 ： 8- 氟 -4- 異丙基 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉
Figure 02_image328
將中間體8 (1.8 g, 5.5 mmol)溶解於MeOH (90 ml)及EtOH (90 ml)中。向此混合物中添加5% Pd/C (720 mg)，且於高壓釜反應器中在1 KG氫氣氣氛下攪拌2 h。2 h後，在矽藻土床上過濾反應混合物，且用MeOH與DCM之混合物(1:9) (200 ml)洗滌床。蒸餾合併的濾液，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(8:92)作為溶析液純化粗製物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(1.35 g)。產率：75%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.29 (s, 1H), 7.70 (d, J 10.8, 1H), 7.25 (d, J 5.2, 1H), 3.81 (七重峰，J 6.4, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.37 (s, 12 H)。 中間體 10 ： 6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -4- 異丙基 -2- 甲基喹啉
Figure 02_image330
遵循一般程序-2，自中間體9 (1.3 g, 3.95 mmol)及2,4-二氯-4-氟嘧啶(791 mg, 4.74 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，過濾反應物料中之沈澱產物。使固體在真空下乾燥2 h，獲得呈灰白色固體之標題化合物(1.1 g)。產率：83%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.70 (s, 1H), 8.59 (d, J 2.8, 1H), 8.16 (d, J 12.4, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.76 (七重峰，J 6.8, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.43 (s, 6H)。 中間體 11 ： 6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 甲酸甲基酯
Figure 02_image332
將硫酸(12 mL, 0.22 mmol)添加至中間體4 (36 g, 130 mmol)於甲醇(360)中之溶液中，且使混合物回流48 h。藉由蒸餾去除甲醇，且向殘餘物中添加水(200 mL)並用飽和NaHCO 3水溶液鹼化。過濾固體，溶解於甲醇-二氯甲烷混合物(1:9, 400 mL)中。用飽和NaHCO 3水溶液(3*100 mL)洗滌溶液，使有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到呈黃色固體之標題化合物(31.5 g)。產率：83%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.61 (d, J 2.0, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.96 (dd, J 10.0, 2.0, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)。MS (m/z): 298.18 ( M+H) +。 中間體 12 ： 2-(6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image334
在0℃下將1 M甲基溴化鎂於THF中之溶液(290 mL, 290 mmol)緩慢添加至6-溴-8-氟-2-甲基喹啉-4-甲酸甲基酯(中間體11，17 g, 57 mmol)於THF (250 mL)中之溶液中，且在相同溫度下攪拌2 h。將飽和氯化銨水溶液(50 mL)添加至混合物中且萃取至乙酸乙酯(2*50 mL)中。相繼用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析在combi-flash系統上利用乙酸乙酯-石油醚(15:85)溶析來純化該殘餘物，得到呈灰白色固體之標題化合物(11 g)。產率：65%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.89 (br. s, 1H), 7.78 (dd, J 10.0, 2.0, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.64 (s, 6H)。MS (m/z): 298.24 ( M+H) +。 中間體 13 ： (8- 氟 -4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 硼酸
Figure 02_image336
在-78℃下在氮氣氣氛下將硼酸三異丙酯(8.1 mL, 35.0 mmol)逐滴添加至2-(6-溴-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇(中間體85，5.1 g, 17 mmol)於無水THF (176 mL)中之溶液。將2.5 M n-BuLi於己烷中之溶液(8.1 mL, 35 mmol)逐滴添加至上述混合物中，且在相同溫度下攪拌2小時。使混合物升溫至室溫且用2 N HCl酸化，攪拌30 min，藉由添加10% NaOH水溶液中和，攪拌20 min，且萃取至乙酸乙酯(2*100 mL)中。相繼用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚(10 mL)一起攪拌20 min，且過濾所形成之固體並乾燥。灰白色固體(3.0 g)。產率：68%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.85 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.74 (d, J 11.6, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.69 (s, 6H)。MS (m/z): 264.06 ( M+H) +。 中間體 14 ： 2-(6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image338
遵循一般程序-2，自中間體86 (3.0 g, 11.4 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(2.09 g, 12.5 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1:99)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(2.5 g)。產率：63%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.49 (s, 1H), 9.02 (d, J 3.2, 1H), 8.02 (d, J 11.6, 1H),  7.60 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.70 (s, 6H)。MS (m/z): 350.30 ( M+H) +。 中間體 15 ： 4-((5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
Figure 02_image340
使4-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1 g, 5 mmol)及中間體2 (1.52 g, 5.5 mmol)懸浮於DMF (10 ml)中。將DIPEA (968 mg, 7.5 mmol)添加至此混合物中且在100℃下攪拌42 h。42 h後，用水(100 ml)稀釋反應混合物且用MeOH:DCM (1:9) (3*100 ml)萃取。使合併的有機層蒸發，獲得粗製物。藉由combi-flash使用甲醇及DCM (1:99)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(1.18 g)。產率：54%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.03 (d, J 4.0, 1H), 8.63 (d, J 8, 1H), 8.52 (d, J 4, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.12 (d, J 12, 1H), 7.72 (dd, J 8, 4, 1H), 7.41 (d, J 7.6, 1H), 3.98-3.82 (m, 3H), 3.00-2.80 (m, 2H), 1.88 (d, J 11.6, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.38-1.35 (m, 2H)。MS (m/z): 440.75 ( M-H) -。 中間體 16 ： 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image342
將4-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(中間體15) (1.1 g, 2.5 mmol)溶解於DCM (11 ml)中。向此混合物中添加三氟乙酸(2.84 g, 25 mmol)，且在室溫下攪拌16 h。16 h後，用飽和NaHCO 3水溶液(100 ml)淬滅反應物料。用MeOH與DCM混合物(1:9) (4*70 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (13:87)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡綠色固體之標題化合物(350 mg)。產率：41%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.03 (d, J 4, 1H), 8.75 (bs, 1H), 8.63 (d, J 8.8, 1H), 8.56 (d, J 4, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (d, J 12, 1H), 7.73 (dd, J 8.8, 4, 1H), 7.64 (d, J 7.2, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H)。MS (m/z): 342.23 ( M+H) +。 中間體 17 ： 6- 溴 -8- 氟喹啉 -2,4- 二甲酸
Figure 02_image344
使中間體3 (1 g, 4.10 mmol)懸浮於氫氧化鉀(10 g, 40.98 mmol)於水(360 ml)中之溶液中，且添加丙酮酸鈉(6.76 mg, 61.5 mmol)。將此混合物在50℃下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至25℃且使用6 N HCl將pH調整至3 (±0.5)，獲得固體。過濾固體並用水(200 ml)洗滌，且於烘箱中在70℃下乾燥6 h，獲得呈褐色固體之標題化合物(8.2 g)。產率：64%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 14.01 (bs, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.11 (dd, J 10, 1.6, 1H)。MS (m/z): 314.08 ( M+H) +。 中間體 18 ： 6- 溴 -8- 氟喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image346
使中間體17 (8 g, 25.5 mmol)懸浮於硝基苯(80 ml)中且加熱至220℃持續5 h。5 h後，使反應混合物冷卻至室溫並用石油醚(320 ml)稀釋，獲得固體。將此混合物攪拌1 h且過濾固體。用石油醚(80 ml)洗滌固體。使固體在真空下乾燥1 h，獲得呈淡褐色固體之標題化合物(6.1 g)。產率：89%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 14.21 (s, 1H), 9.12 (d, J 4.4, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.10 (d, J 4.4, 1H), 8.00 (dd, J 10, 2, 1H)。MS (m/z): 270.16 ( M+H) +。 中間體 19 ： 6- 溴 -8- 氟喹啉 -4- 甲酸甲基酯
Figure 02_image348
將硫酸(6 mL, 0.1 mmol)添加至中間體18 (6 g, 22.2 mmol)於甲醇(6 ml)中之溶液中，且使混合物回流16 h。藉由蒸餾去除甲醇，且將殘餘物溶解於水(600 ml)中。用EtOAc (3*300 ml)萃取水層，且用飽和NaHCO 3水溶液(300 ml)、之後水(200 ml)及鹽水(200 ml)洗滌有機層。蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(5:95)作為溶析液純化粗產物，獲得呈黃色固體之標題化合物(4.5 g)。產率：71%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.08 (d, J 4.4, 1H), 8.60 (t, J 1.6, 1H), 8.03 (d, J 4.4, 1H), 7.63 (dd, J 9.2, 2, 1H), 4.06 (s, 3H)。MS (m/z): 284.15 ( M+H) +。 中間體 20 ： 2-(6- 溴 -8- 氟喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image350
在0℃下將2 M甲基溴化鎂於THF中之溶液(46 mL, 93 mmol)緩慢添加至中間體19 (3.3 g, 12 mmol)於THF (51.2 mL)中之溶液中，且在相同溫度下攪拌2 h。將飽和氯化銨水溶液(50 mL)添加至混合物中且萃取至乙酸乙酯(200 mL)中。相繼用水(100 mL)及鹽水(200 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析在combi-flash系統上利用乙酸乙酯及石油醚(15:85)溶析來純化該殘餘物，得到呈灰白色固體之標題化合物(1.5 g)。產率：46%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.98 (s, 1H), 8.89 (d, J 4.4, 1H), 7.86 (dd, J 10, 2, 1H), 7.61 (d, J 4.4, 1H), 5.72 (s,1 H), 1.65 (s, 6H)。MS (m/z): 284.25 ( M+H) +。 中間體 21 ： (8- 氟 -4-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 喹啉 -6- 基 ) 硼酸
Figure 02_image352
在-78℃下在氮氣氣氛下將硼酸三異丙酯(8.1 mL, 35.0 mmol)逐滴添加至2-(6-溴-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇(中間體20，5.1 g, 17 mmol)於無水THF (176 mL)中之溶液。將2.5 M n-BuLi於己烷中之溶液(8.1 mL, 35 mmol)逐滴添加至上述混合物中，且在相同溫度下攪拌2小時。使混合物升溫至室溫且用2 N HCl酸化，攪拌30 min，藉由添加10% NaOH水溶液中和，攪拌20 min，且萃取至乙酸乙酯(2*100 mL)中。相繼用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚(10 mL)一起攪拌20 min，且過濾所形成之固體並乾燥。灰白色固體(3.0 g)。產率：68%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.94 (s, 1H), 8.86 (d, J 4.4, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.80 (d, J 11.6, 1H), 7.67 (d, J 4.4, 1H), 5.54 (s, 1H), 1.70 (s, 6H)。MS (m/z): 249.90 ( M+H) +。 中間體 22 ： 2-(6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure AA17
遵循一般程序-2，自中間體21 (400 mg, 1.61 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(322 mg, 3.85 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(1:1)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(260 mg)。產率：48%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.55 (s, 1H), 9.04 (d, J 3.2, 1H), 8.99 (d, J 4.4, 1H), 8.06 (d, J 11.6, 1H), 7.72 (d, J 4.4, 1H), 5.78 (s, 1H), 1.71 (s, 6H)。MS (m/z): 336.22 ( M+H) +。 中間體 23 ： 4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
Figure 02_image356
將4-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1 g, 4.99 mmol)溶解於DCM (30 ml)中，且添加DIPEA (2.6 ml, 14.88 mmol)。將此混合物攪拌30 min且冷卻至0℃。將氯甲酸苄酯添加至上述混合物中，且在室溫下攪拌16 h。16 h後，用NaHCO 3水溶液淬滅反應物料，且分離有機層。用DCM (2*100 ml)萃取水層，且將合併的有機層用鹽水(100 ml)及水(100 ml)洗滌。蒸餾有機層，獲得粗產物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(1:9)作為溶析液純化粗製物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.1 g)。產率：66%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3400 MHz): 7.40-7.30 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.65 (bs, 1H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.38-1.24 (m, 2H)。 中間體 24 ：六氫吡啶 -4- 基胺基甲酸苄基酯
Figure 02_image358
將中間體23 (6 g, 18 mmol)溶解於DCM (60 ml)中，且添加三氟乙酸(13.8 ml, 179 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌3 h。3 h後，用NaHCO 3水溶液淬滅反應混合物，獲得固體。過濾固體，且將其與Et 2O (20 ml)一起研磨。過濾固體，且用Et 2O (20 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈黃色固體之標題化合物(250 mg)。產率：100%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 7.40-7.30 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.69 (bs, 1H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.06 (d, J 9.2, 2H), 2.66 (t, J 11.6, 2H), 1.95 (d, J 11.2, 2H), 1.39-1.22 (m, 2H)。 中間體 25 ： (1-(N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基甲酸苄基酯
Figure 02_image360
步驟-1：將中間體24 (3 g, 12.8 mmol)溶解於DCM (60 ml)中，且添加三乙胺(2.7 ml, 19.2 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌30 min且冷卻至0℃。在0℃下，添加硫醯氯(2.06 ml, 25.6 mmol)。使此混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌2 h。
步驟-2：於單獨容器中，將N,N-二甲胺鹽酸鹽(2.08 g, 25.6 mmol)溶解於DCM (41.6 ml)中，且添加三乙胺(10.7 ml, 76.02 mmol)。使此混合物冷卻至0℃，且逐滴添加來自步驟-1之反應混合物。使反應混合物升溫至室溫，攪拌2 h。2 h後，用水淬滅反應物料且分離有機層。用DCM (2*70 ml)萃取水層。將合併的有機層用NaHCO 3水溶液(3*100 ml)及水(100 ml)洗滌。蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(3:7)作為溶析液純化粗製物，得到呈白色固體之標題化合物(2 g)。產率：46%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 7.40-7.28 (m, 5H), 4.99 (s, 2H), 3.52-3.42 (m, 3H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 2H)。 中間體 26 ： 4- 胺基 -N,N- 二甲基六氫吡啶 -1- 磺醯胺
Figure 02_image362
將中間體25 (2 g, 5.85 mmol)溶解於THF (40 ml)中，且添加5% Pd/C (2 g)。將此混合物置於高壓釜中，且在5 Kg氫氣氣氛下攪拌3 h。3 h後，在矽藻土床上過濾反應混合物，且用MeOH:DCM (1:9) (400 ml)混合物洗滌床。蒸餾合併的濾液，獲得殘餘物。將殘餘物溶解於Et 2O (5 ml)中，且緩慢添加石油醚(10 ml)以獲得固體。過濾固體且用石油醚(5 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(800 mg)。產率：66%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 3.51-3.43 (m, 2H), 3.18 (bs, 2H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.70-2.65 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.28-1.15 (m, 2H)。 中間體 27 ： (1-(N- 乙基胺磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基甲酸苄基酯
Figure 02_image364
步驟-1：將中間體24 (1.9 g, 8.1 mmol)溶解於DCM (38 ml)中，且添加三乙胺(1.7 ml, 12.16 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌30 min且冷卻至0℃。在0℃下，添加硫醯氯(1.3 ml, 16.2 mmol)。使此混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌2 h。
步驟-2：於單獨容器中，將乙胺鹽酸鹽(1.32 g, 16.2 mmol)溶解於DCM (26.4 ml)中，且添加三乙胺(6.8 ml, 48.65 mmol)。使此混合物冷卻至0℃，且逐滴添加來自步驟-1之反應混合物。使反應混合物升溫至室溫，攪拌2 h。2 h後，用水(100 ml)淬滅反應物料且分離有機層。用DCM (3*70 ml)萃取水層。將合併的有機層用NaHCO 3水溶液(3*100 ml)及水(100 ml)洗滌。蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(3:7)作為溶析液純化粗製物，得到呈白色固體之標題化合物(400 mg)。產率：24%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 7.40-7.28 (m, 6H), 7.12 (t, J 5.6, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.48-3.38 (m, 3H), 2.88 (五重峰，J 6, 2H), 2.88-2.78 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 2H), 1.03 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 342.0 ( M+H) +。 中間體 28 ： 4- 胺基 -N- 乙基六氫吡啶 -1- 磺醯胺
Figure 02_image366
將中間體27 (400 mg, 1.17 mmol)溶解於THF (20 ml)中，且添加5% Pd/C (400 mg)。將此混合物置於高壓釜中，且在5 Kg氫氣氣氛下攪拌3 h。3 h後，在矽藻土床上過濾反應混合物，且用MeOH:DCM (1:9) (200 ml)混合物洗滌床。蒸餾合併的濾液，獲得殘餘物。將殘餘物在Et 2O (10 ml)中研磨以獲得固體。過濾固體且在真空下乾燥，獲得呈灰白色固體之標題化合物(210 mg)。產率：86%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 7.09 (bs, 1H), 3.46-3.30 (m, 3H), 2.91 (q, J 7.2, 2H), 2.72-2.63 (m, 2H), 1.79 -1.69 (m, 2H), 1.50 (bs, 2H), 1.30-1.18 (m, 2H), 1.06 (t, J 7.2, 3H)。 中間體 29 ： 6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉
Figure 02_image368
遵循一般程序-1，自6-溴喹啉(3.0 g, 14.42 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由管柱層析在60-120目矽膠上使用EtOAc及石油醚(5:95)作為溶析液來純化粗產物，獲得呈褐色液體之標題化合物(3.2 g)。產率：87%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.92-8.96 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (dd, J 8.0, 1.2, 1H), 8.08 (br. s, 2H), 7.41 (dd, J 8.0, 4.0, 1H), 1.34 (s, 12H)。 中間體 30 ： 6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 ) 喹啉
Figure 02_image370
遵循一般程序-2，自中間體29 (3.0 g, 11.75 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.96 g, 11.75 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(21:79)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(1.7 g)。產率：55%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.90-9.05 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.62 (d, J 8.4, 1H), 8.35 (d, J 8.8, 1H), 8.20 (d, J 9.2, 1H), 7.65 (dd, J 8.4, 4.4, 1H)。 中間體 31 ： 6- 溴 -8- 氟喹啉 -4- 甲醯胺
Figure AA18
使中間體18 (3.5 g, 12.96 mmol)懸浮於亞硫醯氯(17 ml)中且回流3 h。3 h後，蒸餾出亞硫醯氯，獲得殘餘物。將殘餘物溶解於二噁烷(65 ml)中，冷卻至15℃且通入氨氣1 h。1 h後，使反應混合物升溫至室溫，且再繼續攪拌2 h。2 h後，用水稀釋反應混合物且用EtOAc (3*70 ml)萃取。將合併的有機層用水(100 ml)洗滌。蒸餾有機層，獲得粗製物。將粗製物與二乙醚(30 ml)一起研磨，獲得固體。過濾固體且用二乙醚(30 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈淡褐色固體之標題化合物(3 g)。產率：86%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.08 (d, J 4, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (d, J 1.2, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (dd, J 10, 1.2, 1H), 7.76 (d, J 4, 1H)。 中間體 32 ： 8- 氟 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image374
遵循一般程序1，自中間體31 (2.9 g, 10.77 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用MeOH及DCM (2.3:97.7)作為溶析液純化粗產物，獲得呈褐色固體之標題化合物(1.9 g)。產率：56%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.06 (d, J 4, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 1.33 (s, 12 H)。 中間體 33 ： 6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image376
遵循一般程序-2，自中間體32 (1.9 g, 6 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.2 g, 7.21 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫，獲得固體。過濾固體，且用二噁烷與水之混合物(1:1) (15 ml)洗滌。將固體進一步與二乙醚及EtOAC之混合物(1:1) (20 ml)一起攪拌30 min且過濾固體。在真空下乾燥固體，獲得呈粉色固體之標題化合物(1.5 g)。產率：78%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.17 (d, J 4, 1H), 9.07 (d, J 2.8, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.19 (d, J 12, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J 4.4, 1H)。MS (m/z): 321.19 ( M+H) +。 中間體 34 ： (±)-1-(6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image378
將中間體6 (2.7 g, 9.6 mmol)溶解於MeOH (27 ml)與THF (27 ml)之混合物中。向此混合物中添加NaBH 4(2.12 g, 56.04 mmol)，且使此混合物回流3 h。3 h後，使反應混合物冷卻至室溫且添加水(150 ml)。用EtOAc (3*80 ml)萃取水層。將合併的有機層用水(100 ml)及鹽水(100 ml)洗滌。在減壓下蒸餾有機層，獲得固體。使固體懸浮於石油醚(40 ml)中且攪拌30 min。30 min後，過濾固體且用石油醚(20 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(2.3 g)。產率：77%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.20 (s, 1H), 7.82 (dd, J 10.4, 2, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.65 (d, J 4.4, 1H), 5.43-5.35 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.43 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z): 284.20 ( M+H) +。 中間體 35 ： (±)-1-(8- 氟 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image380
遵循一般程序-1，自中間體34 (2.3 g, 8.09 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(35:65)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(1 g)。產率：39%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.27 (d, J 3.2, 1H), 7.61 (d, J 3.6, 1H), 7.57 (dd, J 10.8, 3.2, 1H), 5.64 (d, J 3.6, 1H), 5.47-5.38 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.4, 3H), 1.34 (s, 12 H)。MS (m/z): 332.36 ( M+H) +。 中間體 36 ： (±)-1-(6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image382
遵循一般程序-2，自中間體35 (950 mg, 2.87 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(580 mg, 3.44 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫，且添加水(2.4 ml)以獲得固體。攪拌此混合物且過濾固體。用二噁烷與水之混合物(1:1) (8 ml)洗滌固體。將固體進一步與二乙醚(20 ml)一起攪拌30 min，且過濾固體。在真空下乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(670 mg)。產率：70%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.05 (d, J 2.4, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.04 (d, J 11.6, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.71 (d, J 3.6, 1H), 5.49-5.40 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.52 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z): 336.27 ( M+H) +。 中間體 37 ： 6- 溴 -8- 氟 -N- 甲基喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image384
向中間體18 (4 g, 15 mmol)於DMF (40 ml)中之溶液中添加HBTU (6.76 g, 17.8 mmol)及N-乙基二異丙胺(7.74 ml, 44.4 mmol)。於密封管中將此混合物在0℃下攪拌15 min，且添加2 M甲胺(2.99 g, 96.3 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌2 h。用水稀釋反應混合物且用EtOAc (3*100 ml)萃取。將合併的EtOAc層用水(100 ml)及鹽水(100 ml)洗滌。使EtOAc蒸發，獲得粗製固體(3.5 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。產率：83.5%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.06 (t, J 4.4, 1H), 8.84 (bs, 1H), 8.21 (d, J 1.2, 1H), 7.98 (d, J 10, 1H), 7.71 (d, J 4.4, 1H), 2.87 (d, J 4.4, 3H)。MS (m/z): 283.19 ( M+H) +。 中間體 38 ： 8- 氟 -N- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image386
遵循一般程序-1，自中間體37 (2.5 g, 8.83 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用MeOH及DCM (2:98)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰色固體之標題化合物(1.1 g)。產率：38%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.08 (d, J 4.4, 1H), 8.83 (d, J 4.4, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 2.89 (d, J 4.4, 3H), 1.36 (s, 12 H)。MS (m/z): 331.33 ( M+H) +。 中間體 39 ： 6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -N- 甲基喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image388
遵循一般程序-2，自中間體38 (1 g, 3.03 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(607 mg, 3.6 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫以獲得固體。過濾固體且用石油醚(500 ml)洗滌。將固體與二乙醚及石油醚之混合物(1:1) (300 ml)一起攪拌30 min。過濾固體，且用石油醚與二乙醚混合物(1:1) (200 ml)洗滌。將固體再次與甲苯(20 ml)一起共蒸餾，獲得呈灰白色固體之標題化合物(600 mg)。產率：59%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.17 (d, J 4.4, 1H), 9.07 (d, J 2.4, 1H), 8.93 (d, J 4.4, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.18 (d, J 11.6, 1H), 7.80 (d, J 4, 1H), 2.90 (d, J 4, 3H)。MS (m/z): 335.32 ( M+H) +。 中間體 40 ： 8- 氟 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲基酯
Figure 02_image390
遵循一般程序-1，自中間體11 (5 g, 16.8 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(13:87)作為溶析液純化粗產物，獲得呈褐色固體之標題化合物(3.5 g)。產率：60%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.75 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (d, J 10.4, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.34 (s, 12 H)。MS (m/z): 346.35 (M+H)。 中間體 41 ： 6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 甲酸甲基酯
Figure 02_image392
遵循一般程序-2，自中間體40 (3.5 g, 10.1 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(2.03 g, 12.2 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫以獲得固體。過濾固體且用石油醚(500 ml)洗滌。將固體與二乙醚(100 ml)一起攪拌30 min。過濾固體且用二乙醚(100 ml)洗滌。將固體再次與甲苯(20 ml)一起共蒸餾30 min，獲得呈灰白色固體之標題化合物(1.65 g)。產率：47%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.25 (s, 1H), 9.07 (t, J 3.6, 1H), 8.17 (d, J 11.6, 1H), 8.10 (d, J 3.6, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)。 中間體 42 ： 8- 氟 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲基酯
Figure AA19
遵循一般程序-1，自中間體19 (3.1 g, 10.9 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(20:80)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡紅色固體之標題化合物(3.4 g)。產率：94%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.17 (d, J 4.4, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.07 (d, J 4, 1H), 7.71 (d, J 10.4, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.35 (s, 12 H)。MS (m/z): 332.30 ( M+H) +。 中間體 43 ： 6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 甲酸甲基酯
Figure 02_image396
遵循一般程序-2，自中間體42 (3.4 g, 10.3 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(2.06 g, 12.3 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫且攪拌16 h以獲得固體。過濾固體，且用二噁烷:水混合物(1:1) (34 ml)及石油醚(100 ml)洗滌。將固體與二乙醚(30 ml)一起攪拌30 min。過濾固體且用二乙醚(200 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈粉色固體之標題化合物(2 g)。產率：58%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz):9.29 (s, 1H), 9.24 (d, J 4.4, 1H), 9.08 (d, J 4.4, 1H), 8.21-8.16 (m, 2H), 4.02 (s, 3H)。MS (m/z): 336.28 ( M+H) +。 中間體 44 ： 6- 溴喹啉 -2,4- 二甲酸
Figure AA20
使5-溴吲哚啉-2,3-二酮(20 g, 88.48 mmol)懸浮於33% 氫氧化鉀水溶液(34.36 g，612.3 mmol於185 ml水中)中。向此混合物中添加2-側氧基丙酸(13.6 g, 154.4 mmol)，且在50℃下攪拌16 h。16 h後，使反應混合物冷卻至室溫且過濾固體。用33% KOH水溶液(100 ml)及乙醇(100 ml)洗滌固體。將固體溶解於水(100 ml)中，且使用6 N HCl溶液將pH調整至2，獲得固體。過濾固體且用水(100 ml)洗滌。使固體於熱空氣烘箱中在70℃下乾燥16 h，獲得呈灰白色固體之標題化合物(16.5 g)。產率：63%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 14.03 (bs, 2H), 9.12 (d, J 5.2, 1H), 8.56 (d, J 6, 1H), 7.75 (d, J 6.8, 1H), 6.91 (s, 1H)。MS (m/z): 296.06 ( M+H) +。 中間體 45 ： 6- 溴喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image400
使中間體44 (16 g, 54 mmol)懸浮於硝基苯(160 ml)中。將此異質混合物在220℃下攪拌5 h。5 h後，使反應混合物冷卻至室溫並用石油醚(100 ml)稀釋，獲得固體。將此混合物在室溫下攪拌1 h。1 h後，過濾固體且用石油醚(100 ml)洗滌。使固體在真空下乾燥1 h，獲得呈淡褐色固體之標題化合物(12 g)。產率：84%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 14.09 (bs, 1H), 9.09 (d, J 3.6, 1H), 9.01 (d, J 2, 1H), 8.07 (d, J 8.8, 1H), 8.02 (d, J 4, 1H), 7.99 (d, J 8.8, 1.6, 1H)。MS (m/z): 252.15 ( M+H) +。 中間體 46 ： 6- 溴喹啉 -4- 甲酸甲基酯
Figure 02_image402
使中間體45 (13 g, 51.6 mmol)懸浮於MeOH (60 ml)中。向此混合物中添加濃H 2SO 4(12.64 g, 128.9 mmol)，且在回流下攪拌16 h。16 h後，使反應混合物冷卻至室溫，且蒸餾出MeOH以獲得殘餘物。將殘餘物溶解於DCM (500 ml)中，且用水(200 ml)、NaHCO 3水溶液(300 ml)及鹽水(200 ml)洗滌。蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(15:85)作為溶析液純化粗製物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(6 g)。產率：44%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.11 (d, J 4.4, 1H), 8.88 (d, J 2.4,1H), 8.08 (d, J 9.2, 1H), 8.02 (d, J 4.4, 1H), 7.98 (dd, J 9.2, 2.4, 1H), 3.99 (s, 3H)。MS (m/z): 266.16 ( M+H) +。 中間體 47 ： 6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲基酯
Figure 02_image404
遵循一般程序-1，自中間體46 (5 g, 18.8 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(10:90)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡紅色固體之標題化合物(3.5 g)。產率：60%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.10 (d, J 4.4, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.10 (d, J 8.4, 1H), 8.02 (d, J 7.8, 1H), 7.96 (d, J 4.4, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.34 (s, 12 H)。MS (m/z): 314.32 ( M+H) +。 中間體 48 ： 6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲基酯
Figure 02_image406
遵循一般程序-2，自中間體47 (3.3 g, 10.53 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(2.06 g, 12.3 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫以獲得固體。過濾固體，且用二噁烷:水混合物(10 ml)及石油醚(100 ml)洗滌。將固體與甲苯(10 ml)一起在65℃下共蒸餾，獲得呈灰白色固體之標題化合物(1.8 g)。產率：54%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.46 (s, 1H), 9.19 (d, J 4.4, 1H), 9.05 (d, J 3.2, 1H), 8.42 (d, J 8.9, 1H), 8.30 (d, J 8.9, 1H), 8.07 (d, J 4.4, 1H), 4.00 (s, 3H)。MS (m/z): 318.23 ( M+H) +。 中間體 49 ： 6-(2,5- 二氯嘧啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉
Figure 02_image408
遵循一般程序-2，自中間體1 (3 g, 11 mmol)及2,4,5-三氯嘧啶(2.42 g, 13.2 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫，且用DCM (300 ml)稀釋。經由矽藻土床過濾反應混合物，且用DCM (200 ml)及水(200 ml)洗滌床。分離有機層及水層。用水及鹽水洗滌有機層。蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(5:95)作為溶析液純化粗製物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(1.5 g)。產率：46%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.12-9.08 (m, 2H), 8.67 (d, J 8.4, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.00 (dd, J 11.6, 2.5, 1H), 7.77 (dd, J 8.4, 4.2, 1H)。MS (m/z): 294.15 ( M+H) +。 中間體 50 ： (±)-1-(6-(2,5- 二氯嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image410
遵循一般程序-2，自中間體35 (2 g, 6 mmol)及2,4,5-三氯嘧啶(1.33 g, 7.25 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，將水(150 ml)添加至反應混合物中且用DCM (3*100 ml)萃取。用水(100 ml)洗滌有機層並蒸餾，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(35:65)作為溶析液純化粗製物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(1.2 g)。產率：56%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz):9.08 (s, 1H), 8.51 (d, J 1, 1H), 7.88 (dd, J 11.5, 1.7, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.72 (bs, 1H), 5.48-5.40 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.5, 3H)。MS (m/z): 352.23 ( M+H) +。 中間體 51 ： (±)-1-(6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 胺
Figure 02_image412
使中間體6 (200 g, 0.708 mol)懸浮於2 M甲醇氨(1.88公升，3.75 mol)中。向此混合物中添加異丙醇鈦(IV) (403 g, 1.42 mol)，且在室溫下攪拌16 h。16 h後，使反應混合物冷卻至0℃且添加硼氫化鈉(40.23 g, 1.06 mol)，升溫至室溫並在室溫下攪拌5 h。5 h後，用氨水(2公升)及EtOAc (2公升)淬滅反應混合物，獲得固體。過濾固體且用EtOAc (10公升)洗滌固體。將合併的濾液用水(3公升)及鹽水(2.5公升)洗滌。用EtOAc (8公升)萃取水層。蒸餾出合併的EtOAc層，獲得粗製物。將粗製物與(3*100 ml)甲苯一起共蒸餾，獲得固體。將固體與二乙醚(1公升)一起攪拌並過濾固體。在真空下乾燥固體，獲得呈褐色固體之標題化合物(120.5 g)。產率：60%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.22 (s, 1H), 7.81 (dd, J 10.4, 4, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.09 (bs, 2H), 1.34 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z): 283.17 ( M+H) +。 中間體 52 ： (±)-(1-(6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image414
將中間體51 (16 g, 56.5 mmol)溶解於DCM (160 ml)中且冷卻至0℃。向此溶液中添加三乙胺(8.58 g, 84.76 mmol)。將Boc酸酐(14.8 g, 67.8 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下攪拌2 h。2 h後，用水(900 ml)稀釋反應混合物且分離有機層。用MeOH與DCM之混合物(1:9) (3*500 ml)再次萃取水層。將合併的有機層用水(2*500 ml)及碳酸氫鈉水溶液(3*500 ml)洗滌。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥並蒸餾，獲得呈灰白色固體之標題化合物(20.8 g)。產率：96%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.22 (s, 1H), 7.86 (dd, J 10.4, 2, 1H), 7.71 (d, J 7.6, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.38-5.25 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.40 (d, J 7.2, 3H), 1.37 (s, 9H)。MS (m/z): 383.18 ( M+H) +。 中間體 53 ： (±)-(1-(8- 氟 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image416
遵循一般程序-1，自中間體52 (18 g, 47 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(20:80)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(15.2 g)。產率：75.2%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.22 (s, 1H), 7.74 (d, J 7.6, 1H), 7.58 (d, J 10.8, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.42-5.30 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.41 (d, J 6.8, 3H), 1.37 (s, 12 H), 1.15 (s, 9H)。MS (m/z): 431.30 ( M+H) +。 中間體 54 ： (±)-(1-(6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image418
遵循一般程序-2，自中間體53 (15 g, 34.86 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(6.98 g, 41.83 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫且攪拌16 h以獲得固體。過濾固體，用二噁烷與水之混合物(1:1) (50 ml)及石油醚(100 ml)洗滌。在旋轉蒸發儀上使固體與甲苯(2*100 ml)一起在65℃下共蒸餾。將固體與二乙醚及石油醚之混合物(1:1) (100 ml)一起攪拌30 min。過濾固體，且用石油醚與二乙醚混合物(1:1) (50 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈白色固體之標題化合物(10 g)。產率：67%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.07 (d, J 3.2, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.06 (d, J 11.2, 1H), 7.79 (d, J 3.2, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.42-5.30 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.46 (d, J 6.8, 3H), 1.37 (s, 9H)。MS (m/z): 435.24 ( M+H) +。 中間體 55 ： 6- 溴 -8- 氟 -N- 甲氧基 -N- 甲基喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image420
將中間體18 (3 g, 11.1 mmol)、HATU (6.34 g, 16.7 mmol)及DIPEA (5.74 g, 44.4, mmol)溶解於DMF (30 ml)中。將N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.17 g, 22.2 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌16 h。16 h後，用水(150 ml)稀釋反應混合物並用EtOAc (3*70 ml)萃取。將合併的有機層用NaHCO 3水溶液(3*100 ml)及鹽水(100 ml)洗滌。蒸餾有機層，獲得粗製物。使粗製物懸浮於二乙醚與石油醚之混合物(1:1) (40 ml)中且攪拌30 min，獲得固體。過濾固體，且用二乙醚與石油醚(1:1) (20 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈淡褐色固體之標題化合物(2.5 g)。產率：72%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.06 (d, J 4, 1H), 8.00 (dd, J 10, 1, 1H), 7.81 (t, J 1.6, 1H), 7.77 (d, J 4, 1H), 3.41 (bs, 6H)。MS (m/z): 313.15 ( M+H) +。 中間體 56 ： 1-(6- 溴 -8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image422
將中間體55 (2.5 g, 7.98 mmol)溶解於THF (25 ml)中且冷卻至0℃。緩慢添加甲基氯化鎂(3 M於THF中，24.53 ml, 12 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3 h。用NH 4Cl水溶液淬滅反應混合物並用EtOAc (2*25 ml)萃取。相繼用水(25 ml)及鹽水溶液(25 ml)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸餾，獲得粗產物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(14:86)作為溶析液進行純化，得到呈灰白色固體之標題化合物(900 mg)。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.17 (d, J 4.4, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.15 (d, J 4.4, 1H),8.01 (dd, J 10。1.6, 1H), 2.76 (s, 3H)。MS (m/z): 268.15 ( M+H) +。 中間體 57 ： (±)-1-(6- 溴 -8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 胺
Figure 02_image424
使中間體56 (900 mg, 3.4 mmol)懸浮於2 M甲醇氨(8.4 ml, 17mol)中。向此混合物中添加異丙醇鈦(IV) (1.9 g, 6.7 mol)，且在室溫下攪拌16 h。16 h後，使反應混合物冷卻至0℃且添加硼氫化鈉(190 mg, 5.03 mol)，升溫至室溫並在室溫下攪拌5 h。5 h後，用氨水(9 ml)及EtOAc (25 ml)淬滅反應混合物，獲得固體。過濾固體且用EtOAc (25 ml)洗滌固體。將合併的濾液用水(100 ml)及鹽水(100 ml)洗滌。用EtOAc (2*30 ml)萃取水層。蒸餾出合併的EtOAc層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (3:97)作為溶析液純化粗製物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(500 mg)。產率：55%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.94 (d, J 4.4, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.88 (dd, J 10, 1.6, 1H), 7.85 (d, J 4.4, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 2.11 (s, 2H), 1.34 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z): 269.16 ( M+H) +。 中間體 58 ： (±)-(1-(6- 溴 -8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure AA21
將中間體57 (2.1 g, 7.8 mmol)溶解於DCM (21 ml)中且冷卻至0℃。向此溶液中添加三乙胺(1.18 g, 11.7 mmol)。將Boc酸酐(2.04 g, 9.36 mmol)添加至此混合物中，且在室溫下攪拌2 h。2 h後，用水(100 ml)稀釋反應混合物且分離有機層。用DCM (3*70 ml)再次萃取水層。將合併的有機層用水(100 ml)及碳酸氫鈉水溶液(3*100 ml)洗滌。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥並蒸餾，獲得呈灰白色固體之標題化合物(2.8 g)。產率：97%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.96 (d, J 4.4, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (dd, J 10, 1.6, 1H), 7.78 (d, J 7.6, 1H), 7.61 (d, J 4.4, 1H), 5.42-5.40 (m, 1H), 1.40 (d, J 6.8, 3H), 1.37 (s, 9H)。MS (m/z): 369.12 ( M+H) +。 中間體 59 ： (±)-(1-(8- 氟 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image428
遵循一般程序-1，自中間體58 (2.8 g, 7.58 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(23:77)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(1.7 g)。產率：94%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.99 (d, J 4.4, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.81 (d, J 7.6, 1H), 7.64 (d, J 7.2, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.42-5.33 (m, 1H), 1.43 (d, J 6.8, 3H), 1.37 (s, 12 H), 1.35 (s, 9H)。MS (m/z): 417.32 ( M+H) +。 中間體 60 ： (±)-(1-(6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure AA22
遵循一般程序-2，自中間體59 (1.7 g, 4.08 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(818 mg, 4.9 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，將水(100 ml)添加至反應混合物中並用DCM (3*70 ml)萃取。用水(100 ml)洗滌有機層並蒸餾，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(27:63)作為溶析液純化粗製物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(600 mg)。產率：30%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.09 (d, J 3.2, 1H), 9.07 (d, J 4.4, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.11 (d, J 11.2, 1H), 7.84 (d, J 7.6, 1H), 7.70 (d, J 4.4, 1H), 5.49-5.38 (m, 1H), 1.47 (d, J 7, 3H), 1.36 (s, 9H)。MS (m/z): 421.11 ( M+H) +。 中間體 61 ： (±)-(1-(6-(2,5- 二氯嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image432
遵循一般程序-2，自中間體53 (2.5 g, 5.79 mmol)及2,4,5-三氯嘧啶(1.27 g, 6.94 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，將水(150 ml)添加至反應混合物中並用DCM (3*100 ml)萃取。用水(100 ml)洗滌有機層並蒸餾，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(35:65)作為溶析液純化粗製物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(1.2 g)。產率：46%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.09 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.92 (dd, J 11.3, 1.2, 1H), 7.76 (d, J 7.4, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.44 (d, J 6.8, 3H), 1.34 (s, 9H)。MS (m/z): 451.18 ( M+H) +。 中間體 62 ： 6- 溴 -2- 甲基喹啉 -4- 甲酸
Figure AA23
使5-溴靛紅(20 g, 88 mmol)懸浮於氫氧化鉀(34 g, 610 mmol)於水(782 ml)中之溶液中，且添加丙酮(74 ml)。將此混合物在50℃下攪拌4 h。再向反應混合物中添加一批丙酮(74 ml)且在50℃下攪拌17 h。使反應混合物冷卻至室溫，且使用6 N HCl將pH調整至7 (±0.5)並過濾反應物料。使用6 N HCl將濾液pH調整至2 (±0.5)，獲得固體。過濾固體，用熱水(200 ml)洗滌且於烘箱中在70℃下乾燥18 h，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(16 g)。產率：68%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 13.99 (bs, 1H), 8.90 (d, J 1.9, 1H), 7.96-7.88 (m, 3H), 2.69 (s, 3H)。MS (m/z): 266.18 ( M+H) +。 中間體 63 ： 6- 溴 -N- 甲氧基 -N,2- 二甲基喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image436
將中間體62 (15 g, 56.4 mmol)、HATU (32.15 g, 84.6 mmol)及DIPEA (29.14 g, 225.5 mmol)溶解於DMF (150 ml)中。將N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(11 g, 112.7 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌16 h。16 h後，再添加一批N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.75 g, 28.18 mmol)、HATU (10.72 g, 28.19 mmol)及DIPEA (14.57 g, 112.7 mmol)，且在室溫下攪拌3 h。3 h後，用水(800 ml)稀釋反應混合物並用EtOAc (2*300 ml)萃取。將合併的有機層用水(2*225 ml)、NaHCO 3水溶液(2*225 ml)及鹽水(300 ml)洗滌。蒸餾有機層，獲得粗製物。使粗製物懸浮於二乙醚與石油醚之混合物(1:1) (150 ml)中且攪拌30 min，獲得固體。過濾固體，且用二乙醚與石油醚(1:1) (50 ml)混合物洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈淡褐色固體之標題化合物(14.1 g)。產率：81%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 7.99-7.80 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。MS (m/z): 309.22 ( M+H) +。 中間體 64 ： 1-(6- 溴 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image438
將中間體63 (14 g, 45.3 mmol)溶解於THF (140 ml)中且冷卻至0℃。緩慢添加甲基氯化鎂(3 M於THF中，24.53 ml, 67.93 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。用NH 4Cl水溶液淬滅反應混合物並用EtOAc (2*200 ml)萃取。相繼用水(200 ml)及鹽水溶液(200 ml)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸餾，獲得粗產物。使粗製物懸浮於二乙醚與石油醚之混合物(1:1) (140 ml)中且攪拌1 h，獲得固體。過濾固體，且用二乙醚與石油醚混合物(1:1) (70 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，得到呈褐色固體之標題化合物(9 g)。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.59 (d, J 2, 1H), 8.00-7.85 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)。MS (m/z): 264.19 ( M+H) +。 中間體 65 ： (±)-1-(6- 溴 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 胺
Figure 02_image440
使中間體64 (4 g, 15.1 mmol)懸浮於2 M甲醇氨(40 ml, 80.3 mmol)中。向此混合物中添加異丙醇鈦(IV) (8.61 g, 30.3 mol)，且在室溫下攪拌70 h。70 h後，使反應混合物冷卻至0℃且添加硼氫化鈉(859 mg, 22.7 m mol)，升溫至室溫並在室溫下攪拌2 h。2 h後，用氨水(40 ml)及EtOAc (40 ml)淬滅反應混合物，獲得固體。過濾固體且用EtOAc (100 ml)洗滌固體。將合併的濾液用水(100 ml)及鹽水(100 ml)洗滌。用EtOAc (100 ml)萃取水層。蒸餾出合併的EtOAc層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (3:97)作為溶析液純化粗製物，獲得呈褐色固體之標題化合物(2 g)。產率：50%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.37 (d, J 2, 1H), 7.85 (d, J 8, 1H), 7.80 (dd, J 8.8, 2, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.06 (s, 2H), 1.34 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z): 265.16 ( M+H) +。 中間體 66 ： (±)-(1-(6- 溴 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image442
將中間體65 (2 g, 7.5 mmol)溶解於DCM (20 ml)中且冷卻至0℃。向此溶液中添加三乙胺(1.14 g, 11.3 mmol)。將Boc酸酐(1.98 g, 9.05 mmol)添加至此混合物中，且在室溫下攪拌2 h。2 h後，用水(200 ml)稀釋反應混合物且分離有機層。用MeOH:DCM (1:9)混合物(3*200 ml)再次萃取水層。將合併的有機層用水(2*200 ml)及碳酸氫鈉水溶液(3*200 ml)洗滌。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥並蒸餾，獲得呈灰白色固體之標題化合物(2.5 g)。產率：91%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.36 (s, 1H), 7.92-7.80 (m, 2H), 7.68 (d, J 7.6, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.38-5.27 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.41 (d, J 7.2, 3H), 1.37 (s, 9H)。MS (m/z): 365.10 ( M+H) +。 中間體 67 ： (±)-(1-(2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image444
遵循一般程序-1，自中間體66 (2.5 g, 6.84 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(2:8)作為溶析液純化粗產物，獲得呈黃色固體之標題化合物(1.6 g)。產率：57%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.41 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.74 (d, J 7.6, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.45-5.38 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.41 (d, J 6.8, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.38 (s, 12 H)。MS (m/z): 413.29 ( M+H) +。 中間體 68 ： (±)-(1-(6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image446
遵循一般程序-2，自中間體67 (1.5 g, 3.64 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(729 mg, 4.37 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，將反應混合物在室溫下攪拌16 h，獲得固體。過濾固體，且用水與二噁烷之混合物(1:1) (20 ml)洗滌。使固體與甲苯(20 ml)一起共蒸餾且在真空下乾燥，獲得呈淡褐色固體之標題化合物(700 mg)。產率：46%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.41 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.74 (d, J 7.6, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.45-5.38 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.41 (d, J 6.8, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.38 (s, 9H)。MS (m/z): 417.21 ( M+H) +。 中間體 69 ： (±)-(1-(6-(2,5- 二氯嘧啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image448
遵循一般程序-2，自中間體59 (3 g, 7.21 mmol)及2,4,5-三氯嘧啶(1.59 g, 8.65 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，用水(100 ml)稀釋反應混合物。用DCM (3*100 ml)萃取水層。將合併的有機層用水(100 ml)洗滌。蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(2:8)作為溶析液純化粗製物。蒸餾來自管柱之合併純淨流份，獲得呈灰白色固體之標題化合物(1.36 g)。產率：43.2%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.11 (s, 1H), 9.06 (d, J 4.4, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.97 (d, J 11.2, 1H), 7.84 (d, J 7.6, 1H), 7.68 (d, J 4.4, 1H), 5.45-5.38 (m, 1H), 1.45 (d, J 6.8, 3H), 1.34 (s, 9H)。MS (m/z): 437.0 ( M+H) +。 中間體 70 ： 6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image450
使中間體4 (15 g, 52.8 mmol)、HATU (30.12 g, 79.20 mmol)及DIPEA (27.6 ml, 158.4 mmol)懸浮於DMF (300 ml)中且攪拌15 min。使此混合物冷卻至0℃且通氨氣1 h。使反應混合物升溫至25℃且在25℃下攪拌1 h。1 h後，用水(500 ml)淬滅反應混合物，且用EtOAc (8* 250 ml)萃取有機層。將合併的有機層用碳酸氫鈉水溶液(2*500 ml)及鹽水(2*500 ml)洗滌。蒸餾有機層，獲得粗製固體。將二乙醚與石油醚(1:1)混合物(100 ml)添加至粗製固體且攪拌30 min。過濾固體，且用二乙醚與石油醚(1:1)混合物(30 ml)洗滌固體。在真空下乾燥固體，獲得呈褐色固體之標題化合物(5.4 g)。產率：36%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.33 (bs, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.93 (dd, J 10, 1.6, 1H), 7.66 (s, 1H), 2.71 (s, 3H)。MS (m/z): 283.19 ( M+H) +。 中間體 71 ： 6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 甲腈
Figure 02_image452
使中間體70 (5.4 g, 19.1 mmol)懸浮於氯仿(54 ml)中。將三乙胺(13.3 ml, 95.4 mmol)添加至此混合物中且冷卻至0℃。在0℃下向上述混合物中逐滴添加三氟乙酸酐(6.74 ml, 47.7 mmol)。在此階段，將反應混合物在室溫下攪拌16 h。16 h後，用碳酸氫鈉水溶液(200 ml)淬滅反應混合物。分離有機層及水層。用DCM (3*70 ml)萃取水層。將合併的有機層用碳酸氫鈉水溶液(3*100 ml)及鹽水(100 ml)洗滌。在真空下蒸餾有機層，獲得粗製物。將二乙醚與石油醚混合物(1:9) (100 ml)添加至粗製物且攪拌30 min，獲得固體。過濾固體，且用二乙醚與石油醚混合物(1:9) (50 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈褐色固體之標題化合物(4.8 g)。產率：95.4%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, J 10, 1H), 8.00 (s, 1H), 2.73 (s, 3H)。MS (m/z): 265.18 ( M+H) +。 中間體 72 ： 8- 氟 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲腈
Figure 02_image454
遵循一般程序-1，自中間體71 (4.3 g, 16.2 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(8:92)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(3.2 g)。產率：63%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.23 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (d, J 10.8, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.36 (s, 12 H)。MS (m/z): 313.31 ( M+H) +。 中間體 73 ： 6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 甲腈
Figure 02_image456
遵循一般程序-2，自中間體72 (1.75 g, 5.61 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.12 g, 6.73 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，將反應混合物在室溫下攪拌16 h，獲得固體。過濾固體，且用水與二噁烷之混合物(1:1) (17.5 ml)及石油醚(100 ml)洗滌。使固體與甲苯(100 ml)一起共蒸餾。將固體與二乙醚與石油醚之混合物(1:1) (25 ml)一起攪拌30 min。過濾固體且在真空下乾燥，獲得呈灰白色固體之標題化合物(1.2 g)。產率：67.6%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.11 (d, J 2.8, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J 11.6, 1H), 2.80 (s, 3H)。MS (m/z): 317.30 ( M+H) +。 中間體 74 ： 6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉
Figure 02_image458
將巴豆醛(612 mg, 8.74 mmol)添加至4-溴-2-氟苯胺(2.00 g, 10.5 mmol)與6 N鹽酸水溶液(42.1 ml)之混合物中，且在室溫下攪拌1 h。添加甲苯(11 ml)，且將混合物在110℃下加熱17 h，冷卻至室溫且分離各層。用6 N HCl水溶液(50 ml)萃取有機層。利用10%氫氧化鈉水溶液使合併的水層鹼化至pH 10-11且萃取至DCM (3*100 ml)中。相繼用鹽水溶液(100 ml)及水(100 ml)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由combi-flash層析系統，利用石油醚-EtOAc (95:5)作為溶析液純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.2 g)。產率：47%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz):7.80 (dd, J 8.4, 1.2, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (dd, J 9.6, 1.6, 1H), 7.37 (d, J 8.4, 1H), 2.78 (s, 3H)。 中間體 75 ： 8- 氟 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉
Figure AA24
遵循一般程序-1，自中間體74 (1.0 g, 3.57 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(8:92)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(3.5 g)。產率：60%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.03-8.12 (m, 2H), 7.72 (d, J 11.2, 1H), 7.35 (d, J 8.4, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.37 (s, 12H)。 中間體 76 ： 6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉
Figure 02_image462
遵循一般程序-2，自中間體75 (3.5 g, 12.19 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(2.24 g, 13.41 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(20:80)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(2.5 g)。產率：70%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.04 (d, J 3.2, 1H), 8.45-8.60 (m, 2H), 8.07 (d, J 12.0, 1H), 7.63 (d, J 8.4, 1H), 2.73 (s, 3H)。 中間體 77 ： 1-( 乙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 酮
Figure 02_image464
將六氫吡啶-4-酮一水合物鹽酸鹽(5 g, 32.5 mmol)溶解於THF (50 ml)中。向此溶液中逐滴添加乙磺醯氯(6.28 g, 48.8 mmol)。向上述混合物中添加15%氫氧化鈉水溶液(20 ml)且在室溫下攪拌2 h。2 h後，分離有機層及水層。用THF (3*50 ml)萃取水層。用鹽水(100 ml)洗滌合併的THF層。在真空下蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(4:6)作為溶析液純化粗製物，得到呈灰白色固體之標題化合物(3.5 g)。產率：56%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 3.53 (t, J 6.4, 4H), 3.15 (q, J 7.6, 2H), 2.43 (t, J 6.4, 4H), 1.22 (t, J 7.6, 3H)。MS (m/z): 192.10 ( M+H) +。 中間體 78 ： 1-( 乙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 胺
Figure 02_image466
將中間體77 (1.5 g, 7.84 mmol)、乙酸銨(1.81 g, 2.35 mmol)、MeOH (6 ml)及於甲醇(7 ml)中之2 M氨置於高壓釜中。向此混合物中添加碳載5%鈀(300 mg)，且在3 KG氫氣氣氛下在70℃下攪拌3 h。3 h後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用MeOH與DCM之混合物(1:9) (200 ml)洗滌床。蒸發合併的濾液，獲得殘餘物。將殘餘物溶解於THF (50 ml)中，且用15% 氫氧化鈉水溶液(10 ml)洗滌。分離有機層及水層。用THF (3*50 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1:9)作為溶析液純化粗製物，得到呈無色黏性液體之標題化合物(800 mg)。產率：50%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 3.55-3.49 (m, 2H), 3.23 (bs, 2H), 3.02 (q, J 7.6, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.34-1.24 (m, 2H), 1.19 (t, J 7.6, 3H)。MS (m/z): 193.12 ( M+H) +。 中間體 79 ： 1-( 環丙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 酮
Figure 02_image468
將六氫吡啶-4-酮一水合物鹽酸鹽(5 g, 32.5 mmol)溶解於THF (50 ml)中。向此中逐滴添加環丙基磺醯氯(6.9 g, 49.1 mmol)。向上述混合物中添加15%氫氧化鈉水溶液(20 ml)，且在室溫下攪拌2 h。2 h後，分離有機層及水層。用THF (3*50 ml)萃取水層。用鹽水(100 ml)洗滌合併的THF層。在真空下蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(4:6)作為溶析液純化粗製物，得到呈灰白色固體之標題化合物(3.7 g)。產率：56%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 3.55 (t, J 6, 4H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.46 (t, J 6, 4H), 1.05-0.92 (m, 4H)。MS (m/z): 204.15 ( M+H) +。 中間體 80 ： 1-( 環丙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 胺
Figure 02_image470
將中間體79 (2 g, 9.83 mmol)、乙酸銨(2.27 g, 29.51 mmol)、MeOH (8 ml)及於甲醇(9 ml)中之2 M氨置於高壓釜中。向此混合物中添加碳載5%鈀(400 mg)，且在3 KG氫氣氣氛下在70℃下攪拌3 h。3 h後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用MeOH與DCM之混合物(1:9) (200 ml)洗滌床。蒸發合併的濾液，獲得殘餘物。將殘餘物溶解於THF (50 ml)中，且用15%氫氧化鈉水溶液(10 ml)洗滌。分離有機層及水層。用THF (3*50 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1:9)作為溶析液純化粗製物，得到呈無色黏性液體之標題化合物(970 mg)。產率：48%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 3.55-3.49 (m, 2H), 3.11 (bs, 2H), 2.88 (td, J 12, 2.8, 2H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 2H), 1.00-0.88 (m, 4H)。MS (m/z): 205.13 ( M+H) +。 中間體 81 ： (±)-(1-(6-(2- 氯 -5- 甲基嘧啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image472
遵循一般程序-2，自中間體59 (3 g, 7.21 mmol)及2,4-二氯-5-甲基嘧啶(1.41 g, 8.65 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，將水(100 ml)添加至反應混合物中並用DCM (3*100 ml)萃取。用水(100 ml)洗滌有機層並蒸餾，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(35:65)作為溶析液純化粗製物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(600 mg)。產率：43%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.03 (d, J 4, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.89 (d, J 11.2, 1H), 7.81 (d, J 7.2, 1H), 7.66 (d, J 4, 1H), 5.50-5.40 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.44 (d, J 7, 3H), 1.33 (s, 9H), MS (m/z): 417.0 ( M+H) +。 中間體 82 ： (±)-1-(6- 溴 -8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙醇
Figure 02_image474
將中間體56 (10 g, 37.3 mmol)溶解於MeOH (100 ml)與THF (100 ml)之混合物中。向此混合物中添加NaBH 4(7.05 g, 186.5 mmol)，且使此混合物回流3 h。3 h後，使反應混合物冷卻至室溫且添加水(500 ml)。用EtOAc (3*300 ml)萃取水層。將合併的有機層用水(100 ml)及鹽水(100 ml)洗滌。在減壓下蒸餾有機層，獲得固體。使固體懸浮於二乙醚(50 ml)中且攪拌30 min。30 min後，過濾固體且用二乙醚(20 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈黃色固體之標題化合物(9 g)。產率：89%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.96 (d, J 4.4, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.89 (d, J 10, 1H), 7.74 (d, J 4.4, 1H), 5.69 (d, J 4.4, 1H), 5.50-5.43 (m, 1H), 1.45 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z): 270.21 ( M+H) +。 中間體 83 ： (±)-1-(8- 氟 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙醇
Figure 02_image476
遵循一般程序-1，自中間體82 (3.6 g, 13.3 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(35:65)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(900 mg)。產率：21%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.98 (d, J 4.8, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.73 (d, J 4.8, 1H), 7.61 (d, J 10, 1H), 5.68 (d, J 4.8, 1H), 5.50-5.42 (m, 1H), 1.49 (d, J 6.4, 3H), 1.35 (s, 12H)。MS (m/z): 318.40 ( M+H) +。 中間體 84 ： (±)-1-(6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙醇
Figure 02_image478
遵循一般程序-2，自中間體83 (900 mg, 2.84 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(474 mg, 2.84 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，將反應混合物在室溫下攪拌16 h，獲得固體。過濾固體，且用二噁烷與水之混合物(1:1) (17 ml)及石油醚(100 ml)洗滌。使固體與甲苯一起在65℃下共蒸餾。使固體懸浮於二乙醚(20 ml)中且攪拌30 min。30 min後，過濾固體且用二乙醚(20 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(600 mg)。產率：66%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.07 (d, J 3.2, 1H), 9.06 (d, J 4.4, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.09 (d, J 11.6, 1H), 7.82 (d, J 4.4, 1H), 5.79 (d, J 4, 1H), 5.53-5.45 (m, 1H), 1.53 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z): 322.25 ( M+H) +。 中間體 85 ： (6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 甲醇
Figure 02_image480
使6-溴-8-氟-2-甲基喹啉-4-甲酸甲基酯(中間體11，100 g, 335 mmol)於乙醇(1.0 L)中之溶液冷卻至10℃，且經45 min分多次添加硼氫化鈉(50.8, 1.34 mol)，且將混合物在60℃下攪拌90 min。使混合物冷卻至25℃，用水(1.5 L)稀釋並攪拌1 h。過濾所形成之固體，用水洗滌且在真空下乾燥5 h，且接著於熱空氣烘箱中在70℃下乾燥17 h，得到呈灰白色固體之標題化合物(74 g)。產率：82%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.02 (t, J 1.6, 1H), 7.81 (dd, J 10.4, 2.0, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.65 (t, J 5, 1H), 4.94 (d, J 4, 2H), 2.65 (s, 3H)。 中間體 86 ： 6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 甲醛
Figure 02_image482
在-78℃下經30 min將二甲亞碸(45.4 mL, 640 mmol)逐滴添加至草醯氯(36.55, 418 mmol)於二氯甲烷(300 mL)中之溶液中且再攪拌20 min。在-78℃下經45 min將(6-溴-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)甲醇(中間體85，60 g, 222.1 mmol)於二氯甲烷(300 mL)中之溶液添加至上述混合物中且再攪拌30 min。將三乙胺(111 mL, 800 mmol)緩慢添加至反應混合物中且攪拌30 min。添加水(500 mL)後，使混合物升溫至室溫且萃取至二氯甲烷(2*500 mL)中。相繼用水(500 mL)及鹽水(500 mL)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析在combi-flash系統上使用石油醚-EtOAc (90:10)作為溶析液純化殘餘物，得到呈灰白色固體之產物(40 g)。產率：67%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 10.37 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (dd, J 9.6, 2.0, 1H), 2.90 (s, 3H)。 中間體 87 ： N -((6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 亞甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
Figure 02_image484
將中間體86 (5 g, 18.7 mmol)、第三丁基亞磺醯胺(4.52 g, 37.3 mmol)、乙醇鈦(IV) (17 g, 74.6 mmol)及THF (15 ml)混合且在80℃下回流18 h。18 h後，使反應混合物冷卻至室溫且用水(500 ml)稀釋。用EtOAc (500 ml)萃取水層。用水(500 ml)及鹽水溶液(500 ml)洗滌有機層。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥並蒸餾，獲得粗製物。藉由管柱層析在60-120目矽膠上使用EtOAc及石油醚作為溶析液純化粗製物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(5 g)。產率：72%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.99 (t, J 2, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, J 10, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。MS (m/z): 370.96 ( M+H) +。 中間體 88 ： (±)- N-(1-(6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
Figure 02_image486
使中間體87 (5.5 g, 14.81 mmol)懸浮於THF中且冷卻至-78℃。在-78℃下向上述混合物中添加於THF中之1 M乙基溴化鎂(32.59 ml, 32.59 mmol)且攪拌60 min。60 min後，用NH 4Cl水溶液(100 ml)淬滅反應混合物。用DCM (4*100 ml)萃取水層。用鹽水溶液(500 ml)洗滌合併的DCM層。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥並蒸餾，獲得粗製物。向上述粗製物中添加二乙醚(50 ml)且攪拌20 min，獲得固體。過濾固體且用二乙醚(10 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(4.3 g)。產率：72%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.27 (s, 1H), 7.83 (dd, J 10, 2, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.95 (d, J 8, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 0.94 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 401.35 ( M+H) +。 中間體 89 ： (±)-1-(6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙 -1- 胺
Figure 02_image488
使中間體88 (4.3 g, 10.7 mmol)懸浮於MeOH中之4 M HCl (22.8 ml)中。將此混合物在室溫下攪拌30 min。30 min後，蒸餾反應混合物，獲得殘餘物。使用NaHCO 3水溶液將殘餘物pH調整至8。用DCM (2*200 ml)萃取水層。蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用DCM及MeOH (97.5:2.5)作為溶析液純化粗製物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(2.5 g)。產率：78%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.22 (s, 1H), 7.79 (d, J 10.4, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.03 (s, 2H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H), 0.87 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 297.29 ( M+H) +。 中間體 90 ： (±)-(1-(6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image490
將中間體89 (2.45 g, 8.24 mmol)溶解於DCM (25 ml)中且冷卻至0℃。向此溶液中添加三乙胺(1.72 ml, 12.4 mmol)。將Boc酸酐(2.16 g, 9.89 mmol)添加至此混合物中，且在室溫下攪拌2 h。2 h後，用水(200 ml)稀釋反應混合物且分離有機層。用MeOH:DCM (1:9)混合物(2*100 ml)再次萃取水層。將合併的有機層用水(100 ml)及碳酸氫鈉水溶液(3*100 ml)洗滌。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥並蒸餾，獲得粗製物。使粗製化合物懸浮於石油醚(25 ml)中且攪拌30 min，獲得固體。用石油醚(10 ml)洗滌固體且在真空下乾燥，獲得呈灰白色固體之標題化合物(2.8 g)。產率：85%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.23 (s, 1H), 7.83 (dd, J 10, 2, 1H), 7.63 (d, J 8, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.92 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 397.27 ( M+H) +。 中間體 91 ： (±)-(1-(8- 氟 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 丙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image492
遵循一般程序-1，自中間體90 (3.0 g, 7.55 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(22:78)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(2.1 g)。產率：63%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.23 (s, 1H), 7.68 (d, J 8.4, 1H), 7.58 (d, J 10.8, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.24-5.15 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.34 (s, 12H), 0.91 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 445.39 ( M+H) +。 中間體 92 ： (±)-(1-(6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image494
遵循一般程序-2，自中間體91 (2 g, 4.5 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(902 mg, 5.4 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，將反應混合物在室溫下攪拌16 h，獲得固體。過濾固體，且用二噁烷與水之混合物(1:1) (50 ml)洗滌。使固體與甲苯一起共蒸餾，獲得呈灰白色固體之標題化合物(1 g)。產率：49%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.06 (d, J 2.8,1H), 8.63 (s, 1H), 8.06 (d, J 11.6, 1H), 7.72 (d, J 8, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.24-5.17 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.95 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 449.36 ( M+H) +。 中間體 93 ： (1-(( 二氟甲基 ) 磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image496
將六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁基酯(3 g, 15 mmol)及三乙胺(5.22 mml。37.4 mmol)溶解於DCM (30 ml)中。使此混合物冷卻至0℃，且添加二氟甲磺醯氯(3.38 g, 22.5 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌5 h。5 h後，用水(50 ml)淬滅反應混合物。分離有機層及水層。用DCM (3*30 ml)萃取水層。用水(50 ml)及饱和NaHCO 3水溶液(100 ml)洗滌合併的DCM層。在真空下蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(1:4)作為溶析液純化粗製物，得到呈灰白色固體之標題化合物(920 mg)。產率：20%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.07 (t, J 52.4, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。MS (m/z): 215.15 ([ M+H-Boc] +)。 中間體 94 ： 1-(( 二氟甲基 ) 磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image498
使中間體93 (900 mg, 2.86 mmol)懸浮於MeOH中之4 M HCl (9 ml)中且在50℃下攪拌2 h。2 h後，蒸餾反應混合物，獲得殘餘物。使殘餘物與甲苯(2*10 ml)一起共蒸餾，獲得呈灰白色固體之標題化合物(560 mg)。產率：78%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.30 (bs, 3H), 7.13 (t, J 52.8, 1H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H)。MS (m/z): 215.08 ([ M+H-HCl] +)。 中間體 95 ： 2-(6-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image500
遵循一般程序-2，使用碳酸鈉作為鹼，自中間體13 (3.0 g, 11.4 mmol)及2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1.17 g, 4.56 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(1:3)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(900 mg)。產率：70%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.98 (s, 1H), 8.62 (d, J 2.4, 1H), 7.91 (d, J 5.6, 1H), 7.90 (d, J 12, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.70 (s, 6H)。MS (m/z): 349.34 ([ M+H] +)。 中間體 96 ： 6-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉
Figure 02_image502
遵循一般程序-2，使用碳酸鈉作為鹼，自中間體1 (1.0 g, 3.66 mmol)及2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1.04 g, 4.03 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(19:81)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(510 mg)。產率：50%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.06 (dd, J 4.4, 1.6, 1H), 8.64 (d, J 2, 1H), 8.57 (dt, J 8.4, 1.6, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12-7.95 (m, 2H), 7.75 (dd, J 8.4, 4, 1H)。MS (m/z): 277.23 ( M+H) +。 中間體 97 ： (1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image504
將六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁基酯(4 g, 20 mmol)溶解於DCM (40 ml)中且冷卻至0℃。添加三乙胺(4.18 ml, 30 mmol)，且在0℃下攪拌30 min。30 min後，向上述混合物中逐滴添加三氟甲磺醯氯(5.05 g, 30 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2.5 h。2.5 h後，用水(100 ml)稀釋反應混合物。分離有機層及水層。用DCM (2*50 ml)萃取水層。將合併的有機層用水(100 ml)及NaHCO 3水溶液(3*100 ml)洗滌。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥並蒸餾，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(1:9)作為溶析液純化粗製物，得到呈灰白色固體之標題化合物(800 mg)。產率：10%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 6.97 (d, J 7.2, 1H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.47-1.35 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。MS (m/z): 233.18 ( M+H-Boc) +。 中間體 98 ： 1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image506
使中間體97 (770 mg, 2.3 mmol)懸浮於MeOH中之4 M HCl (15.4 ml)中且在60℃下攪拌2.5 h。2.5 h後，蒸餾反應混合物，獲得殘餘物。使殘餘物與甲苯(2*10 ml)一起共蒸餾，獲得呈淡綠色固體之標題化合物(570 mg)。產率：92%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.33 (bs, 3H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.35-3.22 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H)。MS (m/z): 233.12 ([ M+H-HCl] +)。 中間體 99 ： 3-( 苄基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯
Figure 02_image508
將3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(10 g, 58.41 mmol)溶解於DCM (200 ml)中且攪拌10 min。向此混合物中添加苄胺(6.88 g, 64.25 mmol)且攪拌10 min。將三乙醯氧基硼氫化鈉(19.8 g, 93.45 mmol)逐份添加至上述反應混合物中，且在室溫下攪拌16 h。16 h後，用NaHCO 3水溶液(200 ml)淬滅反應混合物，且分離有機層。用DCM (2*100 ml)萃取水層。將合併的有機層用水(3*100 ml)及NaHCO 3水溶液(3*100 ml)洗滌。蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(1:3)作為溶析液純化粗製物，得到呈無色液體之標題化合物(9.5 g)。產率：62%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 7.32-7.26 (m, 4H), 7.24-7.19 (m, 1H), 3.90-3.73 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.55-3.40 (m, 3H), 2.85 (bs, 1H), 1.35 (s, 9H)。 中間體 100 ： 3- 胺基氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯
Figure 02_image510
將中間體99 (9.3 g, 35.4 mmol)溶解於MeOH (100 ml)中，且添加Pd/C (4.7 g)。於高壓釜中將此混合物在6 Kg H 2氣氛下攪拌16 h。16 h後，經由矽藻土床過濾反應混合物且用MeOH及DCM (1:9) (750 ml)洗滌床。蒸餾合併的濾液，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (3:97)作為溶析液純化粗製物，得到呈黑色液體之標題化合物(3.7 g)。產率：61%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 3.90 (t, J 7.2, 2H), 3.56 (五重峰，J 7.2, 1H), 3.42 (t, J 7.2, 2H), 3.15 (s, 2H), 1.34 (s, 9H)。 中間體 101 ： 3-((5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯
Figure 02_image512
使中間體100 (1.86 g, 10.8 mmol)及中間體2 (3 g, 10.8 mmol)懸浮於DMF (18.6 ml)中。向此混合物中添加DIPEA (2.1 g, 16.2 mmol)且在100℃下攪拌16 h。16 h後，用水(200 ml)稀釋反應混合物且用DCM (3*70 ml)萃取。將合併的有機層用水(2*100 ml)及鹽水(100 ml)洗滌。蒸發有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(35:65)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(1.5 g)。產率：34%。熔點：186℃-188℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.05 (d, J 4.4, 1H), 8.65 (d, J 8.4, 1H), 8.57 (d, J 3.6, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (d, J 12, 1H), 8.06 (d, J 6, 1H), 7.73 (dd, J 8.4, 4.4, 1H), 4.6 (bs, 1H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。MS (m/z): 414.17 ( M+H) +。 中間體 102 ： N-( 氮雜環丁 -3- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image514
將中間體101 (1.48 g, 3.58 mmol)溶解於DCM (15 ml)中。向此混合物中添加三氟乙酸(4.08 g, 35.8 mmol)，且在室溫下攪拌3 h。3 h後，蒸發DCM，獲得殘餘物。將殘餘物溶解於水(40 ml)中且用DCM (4*30 ml)萃取。使用氫氧化鈉水溶液將水層pH調整至14。用MeOH與DCM混合物(1:9) (15*70 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。向粗製物中添加EtOAc及石油醚混合物(3:7) (30 ml)且攪拌30 min，獲得固體。過濾固體且用EtOAc與石油醚之混合物(1:1) (20 ml)洗滌，獲得呈淡褐色固體之標題化合物(550 mg)。產率：49%。熔點：133℃-135℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.03 (d, J 3.6, 1H), 8.63 (d, J 8.4, 1H), 8.52 (d, J 3.6, 1H), 8.49 (bs, 1H), 8.14 (d, J 12, 1H), 7.71 (dd, J 8.4, 3.6, 1H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.39-3.25 (m, 4H), 3.21-3.15 (m, 1H)。MS (m/z): 314.25 ( M+H) +。 中間體 103 ： 3-( 苄基胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯
Figure AA25
將3-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(10 g, 53.98 mmol)溶解於DCM (200 ml)中且攪拌10 min。向此溶液中添加苄胺(6.36 g, 59.37 mmol)且攪拌10 min。將三乙醯氧基硼氫化鈉(18.3 g, 86.37 mmol)逐份添加至反應混合物中且在室溫下攪拌16 h。16 h後，用NaHCO 3水溶液(200 ml)淬滅反應混合物，且分離有機層。用DCM (2*100 ml)萃取水層。將合併的有機層用水(3*100 ml)及NaHCO 3水溶液(3*100 ml)洗滌。蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(1:3)作為溶析液純化粗製物，得到呈淡黃色液體之標題化合物(9.5 g)。產率：62%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 7.35-7.27 (m, 4H), 7.24-7.19 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 3.01 (dd, J 10.2, 4.4, 1H), 2.32-2.28 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。MS (m/z): 276.97 ( M+H) +。 中間體 104 ： 3- 胺基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯
Figure 02_image518
將中間體103 (9.4 g, 34.01 mmol)溶解於MeOH (100 ml)中，且向此混合物中添加Pd/C (3.7 g)。於高壓釜中將此混合物在6 Kg H 2氣氛下攪拌16 h。16 h後，經由矽藻土床過濾反應混合物且用MeOH及DCM (1:9) (700 ml)洗滌床。蒸餾合併的濾液，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (3:97)作為溶析液純化粗製物，得到呈黑色液體之標題化合物(4.9 g)。產率：77%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 3.42-3.25 (m, 3H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.67 (bs, 2H), 1.57-1.47 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。 中間體 105 ： 3-((5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯
Figure 02_image520
使中間體104 (2 g, 10.8 mmol)及中間體2 (3 g, 10.8 mmol)懸浮於DMF (20 ml)中。向此混合物中添加DIPEA (2.1 g, 16.2 mmol)且在100℃下攪拌16 h。16 h後，用水(200 ml)稀釋反應混合物且用DCM (3*70 ml)萃取。將合併的有機層用水(2*100 ml)及鹽水(100 ml)洗滌。蒸發有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(1:1)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡綠色固體之標題化合物(1.1 g)。產率：24%。熔點：155℃-157℃。MS (m/z): 426.71 (M-H)；[C 22H 23F 2N 5O 2-H]計算值：426.18。 中間體 106 ： 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image522
將中間體105 (1.07 g, 2.50 mmol)溶解於DCM (11 ml)中。向此混合物中添加三氟乙酸(2.85 g, 25.0 mmol)，且在室溫下攪拌3 h。3 h後，蒸發DCM，獲得殘餘物。將殘餘物溶解於水(40 ml)中且用DCM (4*30 ml)萃取。使用氫氧化鈉水溶液將水層pH調整至14。用MeOH及DCM (1:9) (8*70 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(100 mg)。產率：12%。熔點：130℃-132℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.03 (d, J 4, 1H), 8.63 (d, J 8, 1H), 8.52 (d, J 2.8, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14 (d, J 12, 1H), 7.72 (dd, J 8, 4, 1H), 7.44 (d, J 6.8, 1H), 4.26 (bs, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 1H)。MS (m/z): 328.35 (M+H)。 中間體 107 ： (1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image524
將六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯(2 g, 9.99 mol)溶解於DCM (50 ml)中，且添加三乙胺(1.52 g, 15 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌30 min。30 min後，使反應混合物冷卻至0℃且添加甲磺醯氯(2.17 g, 19 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。16 h後，用水(200 ml)淬滅反應混合物且分離有機層。用DCM (2*200 ml)萃取水層。將合併的有機層用鹽水(100 ml)洗滌。蒸餾有機層，獲得固體。將固體與二乙醚(50 ml)一起研磨。過濾固體且用二乙醚(10 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(2.5 g)。產率：90%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 6.96 (d, J7.6, 1H), 3.51 (d, J 10.4, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.40 (t, J 10.4, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.55-1.41 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.34-1.20 (m, 2H)。MS (m/z): 179.01 ( M+H-Boc) +。 中間體 108 ： 1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -3- 胺
Figure 02_image526
將中間體107 (2.4 g, 8.6 mmol)溶解於DCM (24 ml)中，且添加三氟乙酸(9.8 g, 86 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌4 h。4 h後，在真空下蒸餾反應混合物，獲得殘餘物。利用10% NaOH水溶液使殘餘物鹼化。用MeOH及DCM (1:9) (7*50 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得呈灰白色固體之標題化合物(700 mg)。產率：46%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 3.47 (dd, J 11.2, 4, 1H), 3.37 (d, J 8, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.71-2.56 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 1H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.58 (bs, 1H), 1.53-1.39 (m, 1H), 1.10-0.99 (m, 1H)。MS (m/z): 179.00 ( M+H) +。 中間體 109 ： N-(4- 溴苯基 )-3,3- 二甲氧基丙醯胺
Figure 02_image528
將4-溴苯胺(2 g, 11.6 mmol)溶解於THF (30 ml)中，且逐滴添加3,3-二甲氧基丙酸甲基酯(2.07 g, 13.92 mmol)。使此混合物冷卻至0℃，且逐滴添加雙(三甲基矽基)胺化鈉(3.20 g, 17.4 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10 min且在20℃下攪拌20 min。使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌16 h。16 h後，使反應混合物冷卻至0℃，且添加20% 檸檬酸水溶液(60 ml)。分離有機層及水層。用DCM (2*50 ml)萃取水層。將合併的有機層用水(2*100 ml)洗滌。蒸餾有機層，獲得粗製物。將粗製物與二乙醚(20 ml)一起研磨並攪拌20 min，獲得固體。過濾固體且在真空下乾燥，獲得呈褐色固體之標題化合物(1.5 g)。產率：45%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 10.10 (s, 1H), 7.56 (d, J 8.4, 2H), 7.47 (d, J 8.8, 2H), 4.77 (t, J 6.0, 1H), 3.26 (s, 6H), 2.62 (d, J 6.0, 2H)。MS (m/z): 286.00 ( M-H) -。 中間體 110 ： 6- 溴喹啉 -2- 醇
Figure 02_image530
將中間體109 (5 g, 17.3 mmol)溶解於DCM (75 ml)中，且在0℃下逐滴添加冷的濃H 2SO 4。將此混合物在0℃下攪拌10 min且在室溫下攪拌1小時。1 h後，自反應混合物中蒸餾出DCM，獲得殘餘物。向殘餘物添加冷水，獲得固體。過濾固體且在真空下乾燥。使固體懸浮於乙腈(30 ml)中且回流1 h。1 h後，冷卻至室溫且過濾固體。用乙腈(15 ml)洗滌固體且在真空下乾燥固體，獲得呈褐色固體之標題化合物(3.2 g)。產率：83%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 11.88 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J 9.6, 1H), 7.66 (dd, J 8.4, 2, 1H), 7.27 (d, J 8.8, 1H), 6.56 (d, J 9.6, 1H)。MS (m/z): 224.12 ( M+H) +。 中間體 111 ： 6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉 -2- 醇
Figure 02_image532
遵循一般程序-1，自中間體110 (2.0 g, 8.90 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用MeOH及DCM (2.3:97.7)作為溶析液純化粗產物，獲得呈褐色固體之標題化合物(1.6 g)。產率：66%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 11.87 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (d, J 9.6, 1H), 7.73 (d, J , 1H), 7.27 (d, J 8.4, 1H), 6.49 (d, J 9.6, 1H), 1.29 (s, 12H)。MS (m/z): 272.28 (M+H)。 中間體 112 ： 6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -2- 醇
Figure 02_image534
遵循一般程序-2，自中間體111 (1.9 g, 6 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.2 g, 7.21 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫以獲得固體。過濾固體，且用二噁烷與水之混合物(1:1) (10 ml)洗滌。將固體進一步與二乙醚(20 ml)一起攪拌30 min，且過濾固體。乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(1.4 g)。產率：98%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 12.08 (s, 1H), 8.94 (d, J 3.2, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 (d, J 8.4, 1H), 8.12 (d, J 9.6, 1H), 7.46 (d, J 8.8, 1H), 6.59 (d, J 9.6, 1H)。MS (m/z): 276.21 (M+H)。 中間體 113 ： (8- 氟 -4-( 羥基甲基 )-2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 硼酸
Figure 02_image536
在-78℃下在氮氣氣氛下將硼酸三異丙酯(8 mL, 43.0 mmol)逐滴添加至中間體85 (3.0 g, 10 mmol)於無水THF (215 mL)中之溶液中。將2.5 M n-BuLi於己烷中之溶液(16.1 mL, 40.3 mmol)逐滴添加至上述混合物中，且在相同溫度下攪拌2小時。使混合物升溫至室溫且用2 N HCl酸化，攪拌30 min，藉由添加10% NaOH水溶液中和，攪拌20 min，且用乙酸乙酯(2*150 mL)萃取。相繼用水(150 mL)及鹽水(150 mL)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與二乙醚(30 mL)一起攪拌30 min，且過濾所形成之固體，獲得呈黃色固體之標題化合物(1.5 g)。產率：60%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.30 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.76 (d, J 12, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.68 (s, 3H)。MS (m/z): 236.22 ( M+H) +。 中間體 114 ： (6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 甲醇
Figure 02_image538
遵循一般程序-2，自中間體113 (1.4 g, 5.96 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.19 g, 7.15 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫且攪拌16 h以獲得固體。過濾固體，且用二噁烷: 水混合物(1:1) (50 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(1 g)。產率：52%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.07 (d, J 2.8, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (d, J 12, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.74 (t, J 5.6, 1H), 5.06 (d, J 5.6, 2H), 3.34 (s, 3H)。MS (m/z): 322.24 ( M+H) +。 中間體 115 ： (1-(6-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image540
遵循一般程序-2，自中間體59 (900 mg, 2.2 mmol)及2-氯-5-氟-4-碘吡啶(610 mg, 2.4 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(1:3)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(900 mg)。產率：70%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.02 (d, J 4.4, 1H), 8.63 (d, J 2, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.00 (d, J 5.6, 1H), 7.96 (d, J 11.6, 1H), 7.79 (d, J 7.6, 1H), 7.56 (d, J 7.6, 1H), 5.55-5.46 (m, 1H), 1.45 (d, J 6.8, 3H), 1.35 (s, 9H)。MS (m/z): 420.31 ( M+H) +。 實例 1 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image542
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(231 mg, 1.30 mmol)及碳酸氫鈉(166 mg, 1.98 mmol)懸浮於DMF (5 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體2 (300 mg, 1.08 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。蒸發有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用甲醇及DCM (3:97)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(200 mg)。產率：44%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.05 (d, J 2.8, 1H), 8.64 (d, J 8, 1H), 8.55 (d, J 3.6, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.14 (d, J 12.4, 1H), 7.73 (dd, J 8, 3.6, 1H), 7.48 (d, J 7.6, 1H), 3.90 (bs, 1H), 3.55-3.51 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H)。MS (m/z): 419.80 ( M+H) +。 實例 2 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image544
將5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(實例1，200 mg, 0.477 mmol)溶解於MeOH (4 ml)中，且添加濃HCl (174 mg, 4.77 mmol)，獲得澄清溶液。將此混合物在25℃下攪拌30 min。30 min後，向上述反應物中添加MTBE (12 ml)，獲得固體。將此混合物攪拌1 h且過濾固體。用MTBE (15 ml)洗滌固體且在真空下乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物。產率：65%。熔點：196℃-198℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.04 (dd, J 4, 1.2, 1H), 8.64 (d, J 8.4, 1H), 8.54 (d, J 4, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14 (d, J 12, 1H), 7.73 (dd, J 8.4, 4, 1H), 7.48 (bs, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 2H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H)。MS (m/z): 420.36 ( M+H) +。 實例 3 5- 氟 -4-(8- 氟 -4- 異丙基 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image053
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(64 mg, 0.36 mmol)及碳酸氫鈉(166 mg, 1.98 mmol)懸浮於DMF (5 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體10 (100 mg, 0.9 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。蒸發有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用甲醇及DCM (1.3:98.7)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(23 mg)。產率：16%。熔點：200℃-202℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.59 (bs, 1H), 8.51 (d, J 4, 1H), 8.03 (d, J 11.6, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, J 7.6, 1H), 3.89 (bs, 1H), 3.70 (七重峰，J 6.8, 1H), 3.59-3.51 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.37 (d, J 6.8, 6H)。MS (m/z): 476.51 ( M+H) +。 實例 4 2-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image055
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(180 mg, 1.03 mmol)及碳酸氫鈉(160 mg, 1.97 mmol)懸浮於DMF (6 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體14 (300 mg, 0.86 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用MeOH:DCM (1:9) (100 ml)萃取。蒸發有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用甲醇及DCM (2:98)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(160 mg)。產率：44%。熔點：218℃-220℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.38 (bs, 1H), 8.50 (d, J 4, 1H), 8.01 (d, J 11.6, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, J 7.6, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.63-1.53 (m, 2H)。MS (m/z): 492.49 ( M+H) +。 實例 5 N-(1-( 環丙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image057
將5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(中間體16，110 mg, 0.29 mmol)溶解於DCM (3 ml)中，且添加TEA (48 mg, 0.44 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌30 min，且添加環丙基磺醯氯(77 mg, 0.55 mmol)並在室溫下攪拌2 h。2 h後，用水淬滅反應混合物且分離有機層。用MeOH及DCM (1:9, 3*30 ml)萃取水層，且蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.6:98.4)作為溶析液純化粗製物，得到呈淡綠色固體之標題化合物(60 mg)。產率：42%。熔點：191℃-193℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.05 (d, J 4, 1H), 8.64 (d, J 8.4, 1H), 8.55 (d, J 4, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14 (d, J 12.4, 1H), 7.73 (dd, J 8.4, 4, 1H), 7.49 (d, J 7.6, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 2 H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.05-0.90 (m, 4H)。MS (m/z): 446.37 ( M+H) +。 實例 6 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(1-( 乙烯基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image059
將5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(中間體16，400 mg, 1.2 mmol)溶解於DCM (12 ml)中，且添加TEA (180 mg, 1.8 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌30 min，且添加氯乙磺醯氯(290 mg, 1.8 mmol)並在0℃下攪拌90 min。90 min後，用水淬滅反應混合物且分離有機層。用MeOH及DCM (1:9, 3*30 ml)萃取水層，且蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (2.2:97.8)作為溶析液純化粗製物，得到呈灰白色固體之標題化合物(120 mg)。產率：23%。熔點：201℃-203℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.04 (d, J 4, 1H), 8.63 (d, J 8.4, 1H), 8.53 (d, J 4, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.12 (d, 12.4, 1H), 7.72 (dd, J 8.4, 4, 1H), 7.48 (d, J 7.6, 1H), 6.82 (dd, J 16.8, 10, 1H), 6.15 (d, J 10, 1H), 6.12 (d, J 16.8, 1H), 3.88 (bs, 1H), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H)。MS (m/z): 432.33 ( M+H) +。 實例 7 N -(1-((2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ) 磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image061
將5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(乙烯基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(實例6，80 mg, 0.18 mmol)溶解於THF (8 ml)中，且添加二甲胺(40%於水中) (0.3 ml, 1.48 mmol)。於密封管中將此混合物在室溫下攪拌16 h。16 h後，用水(50 ml)稀釋反應混合物且用MeOH與DCM混合物(1:9, 3*30 ml)萃取。將合併的有機層用水(50 ml)及鹽水(50 ml)洗滌。蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (5:95)作為溶析液純化粗產物，得到呈灰白色固體之標題化合物(29 mg)。產率：33%。熔點：162℃-164℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.04 (d, J 4, 1H), 8.63 (d, J 8.4, 1H), 8.54 (d, J 3.2, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (d, J 12, 1H), 7.72 (dd, J 8.4, 4, 1H), 7.47 (d, J 7.6, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.18 (t, J 6.8, 2H), 3.05-2.95 (m,  2H), 2.61 (t, J 6.8, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 2H)。MS (m/z): 475.41 ( M-H) -。 實例 8 N-(1-( 乙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image063
將5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(中間體16，150 mg, 0.44 mmol)溶解於DCM (4.5 ml)中，且添加TEA (67 mg, 0.66 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌30 min，且添加乙磺醯氯(100 mg, 0.83 mmol)並在0℃下攪拌90 min。90 min後，用水淬滅反應混合物且分離有機層。用MeOH及DCM (1:9, 3*30 ml)萃取水層，且蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (2:98)作為溶析液純化粗製物，得到呈淡綠色固體之標題化合物(90 mg)。產率：48%。熔點：203℃-205℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.04 (d, J 3.6, 1H), 8.63 (d, J 8.4, 1H), 8.54 (d, J 3.6, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (d, J 12, 1H), 7.72 (dd, J 8.4, 4, 1H), 7.48 (d, J 7.6, 1H), 3.92 (bs, 1H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.06 (q, J 7.2, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.21 (t, J 7.6, 3H)。MS (m/z): 434.41 ( M+H) +。 實例 9 2-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image065
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(159 mg, 0.894 mmol)及碳酸氫鈉(144 mg, 1.71 mmol)懸浮於DMF (6 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體22 (250 mg, 0.75 mmol)添加至上述混合物中，且在80℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。蒸發有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(6:4)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(45 mg)。產率：13%。熔點：227℃-229℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.45 (bs, 1H), 8.95 (d, J 4.4, 1H), 8.52 (d, J 3.6, 1H), 8.06 (d, J 12, 1H), 7.70 (d, J 4.4, 1H), 7.44 (d, J 7.6, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.89 (bs, 1H), 3.55 (d, J 12, 2H), 2.90 (t, J 12, 2 H), 2.88 (s, 3H), 2.04 (d, J 12, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.63-1.54 (m, 2H)。MS (m/z): 478.39 (M+H) +；[C 22H 25F 2N 5O 3S+H]計算值：478.53。HPLC純度：97.69%。 實例 10 2-((4-((5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 磺醯基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image067
將5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(乙烯基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(實例6，180 mg, 0.42 mmol)溶解於THF (18 ml)中，且添加四丁基氫氧化銨(40%於水中) (4.3 ml, 6.67 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌16 h。16 h後，向反應混合物中添加水(50 ml)並用MeOH:DCM混合物(1:9) (3*30 ml)萃取。將合併的有機層用水(50 ml)洗滌並蒸餾，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (3:97)作為溶析液純化粗製物，得到呈 淡綠色固體之標題化合物(90 mg)。產率：48%。熔點：212℃-214℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.04 (d, J 2.8, 1H), 8.62 (d, J 8, 1H), 8.53 (d, J 3.6, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (d, J 11.6, 1H), 7.72 (dd, J 8.4, 4.4, 1H), 7.47 (d, J 8.4, 1H), 5.02 (t, J 5.6, 1H), 3.89 (bs, 1H), 3.76 (q, J 5.6, 2H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.19 (t, J 6.4, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H)。MS (m/z): 450.42 ( M+H) +。 實例 11 4-((5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-N,N- 二甲基六氫吡啶 -1- 磺醯胺
Figure 02_image069
使中間體26 (230 mg, 1.08 mmol)及中間體2 (300 mg, 1.08 mmol)懸浮於DMF (3 ml)中。將DIPEA (210 mg, 1.62 mmol)添加至此混合物中且在100℃下攪拌16 h。16 h後，用水(50 ml)稀釋反應混合物且用MeOH:DCM (1:9) (3*30 ml)萃取。使合併的有機層蒸發，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(1:1)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡綠色固體之標題化合物(90 mg)。產率：18%。熔點：194℃-196℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.04 (s, 1H), 8.63 (d, J 7.6, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (d, J 12.4, 1H), 7.72 (dd, J 8, 4, 1H), 7.47 (d, J 6.4, 1H), 3.91 (bs, 1H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 2H)。MS (m/z): 449.37 ( M+H) +。 實例 12 N- 乙基 -4-((5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 六氫吡啶 -1- 磺醯胺
Figure 02_image071
使中間體28 (150 mg, 0.72 mmol)及中間體2 (200 mg, 0.72 mmol)懸浮於DMF (3 ml)中。將DIPEA (140 mg, 1.08 mmol)添加至此混合物中且在100℃下攪拌16 h。16 h後，用水(50 ml)稀釋反應混合物且用MeOH:DCM (1:9) (3*30 ml)萃取。使合併的有機層蒸發，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.6:98.4)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡綠色固體之標題化合物(34 mg)。產率：10%。熔點：185℃-187℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.04 (d, J 4, 1H), 8.63 (d, J 8.4, 1H), 8.53 (d, J 3.2, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13 (d, J 12.4, 1H), 7.72 (dd, J 8.4, 4, 1H), 7.46 (d, J 7.2, 1H), 7.16 (t, J 5.6, 1H), 3.87 (bs, 1H), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.06 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 449.28 ( M+H) +。 實例 13 5- 氟 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-4-( 喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image073
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(247 mg, 1.39 mmol)及碳酸氫鈉(223 mg, 2.66 mmol)懸浮於DMF (6 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體30 (300 mg, 1.16 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。16 h後，用水稀釋反應混合物且用MeOH及DCM (1:9) (3*30 ml)萃取。將合併的有機層用水(3*50 ml)及鹽水(50 ml)洗滌。蒸發有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(3:1))作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(65 mg)。產率：14%。熔點：220℃-222℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.00 (d, J 3.2, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.55 (d, J 8, 1H), 8.53 (d, J 3.2, 1H), 8.34 (d, J 8.8, 1H), 8.16 (d, J 8.8, 1H), 7.62 (dd, J 8.4, 4.4, 1H), 7.44 (d, J 8, 1H), 3.92 (bs, 1H), 3.59-3.51 (m, 2H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H)。MS (m/z): 402.36 ( M+H) +。 實例 14 5- 氟 -N-(1-((4- 氟苯基 ) 磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image075
將5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(中間體16，150 mg, 0.44 mmol)溶解於DCM (4.5 ml)中，且添加TEA (89 mg, 0.88 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌30 min，且添加4-氟苯磺醯氯(102 mg, 0.53 mmol)並在室溫下攪拌15 min。15 min後，用水淬滅反應混合物且分離有機層。用MeOH及DCM (1:9, 3*30 ml)萃取水層，且用水(50 ml)洗滌合併的有機層。蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.3:98.7)作為溶析液純化粗製物，得到呈淡綠色固體之標題化合物(120 mg)。產率：60%。熔點：218℃-220℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.05 ( d, J 4, 1H), 8.62 (d, J 8, 1H), 8.51 (d, J 3.6, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11 (d, J 8, 1H), 7.85 (dd, J 8.8, 5.6, 2H), 7.73 (dd, J 8.4, 4.4, 1H), 7.51 (t, J 8.8, 2H), 7.45 (d, J 7.2, 1H), 3.80 (bs, 1H), 3.60-3.52 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H)。MS (m/z): 500.40 ( M+H) +。 實例 15 2-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image077
將2-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇(實例4，150 mg, 0.305 mmol)溶解於MeOH (3 ml)中，且添加濃HCl (111 mg, 3.05 mmol)，獲得澄清溶液。將此混合物在25℃下攪拌30 min。30 min後，向上述反應物中添加MTBE (9 ml)，獲得固體。將此混合物攪拌1 h且過濾固體。用MTBE (10 ml)洗滌固體且在真空下乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物。產率：92%。熔點：203℃-207℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.41 (bs, 1H), 8.51 (d, J 3.6, 1H), 8.01 (d, J 11.6, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (bs, 1H), 5.55 (bs, 1H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.63-1.53 (m, 2H)。MS (m/z): 492.49 ( M+H) +。 實例 16 8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image079
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(270 mg, 1.5 mmol)及碳酸氫鈉(260 mg, 2.87 mmol)懸浮於DMF (4 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體33 (400 mg, 1.25 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌40 h。用水(50 ml)稀釋反應混合物，獲得固體。過濾固體且用水洗滌。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (4:96)作為溶析液純化固體，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(40 mg)。產率：7%。熔點：＞275℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.10 (d, J 4, 1H), 8.77 (bs, 1H), 8.53 (d, J 3.2, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (d, J 12, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (d, J 4, 1H), 7.51 (d, J 7.2, 1H), 3.87 (bs, 1H), 3.60-3.51 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H)。MS (m/z): 463.44 ( M+H) +。 實例 17 (±)-1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image081
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(260 mg, 1.42 mmol)及碳酸氫鈉(230 mg, 2.74 mmol)懸浮於DMF (2.6 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體36 (400 mg, 1.19 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌40 h。用水(50 ml)稀釋反應混合物，且用MeOH:DCM (1:9) (3*30 ml)萃取。將合併的有機層用水(2*50 ml)及鹽水(50 ml)洗滌。在真空下蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(73:27)作為溶析液純化粗製物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(170 mg)。產率：30%。熔點：208℃-210℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.62 (bs, 1H), 8.52 (d, J 3.6, 1H), 8.04 (d, J 12, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (d, J 7.6, 1H), 5.71 (d, J 3.6, 1H), 5.47-5.39 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.50 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z): 478.51 ( M+H) +。 實例 18 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(1-( 吡啶 -3- 基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure AA26
將5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(中間體16，200 mg, 0.58 mmol)溶解於DCM (4.5 ml)中，且添加TEA (118 mg, 1.17 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌30 min，且添加吡啶-3-磺醯氯(156 mg, 0.87 mmol)並在室溫下攪拌15 min。15 min後，用水淬滅反應混合物且分離有機層。用MeOH及DCM (1:9, 3*30 ml)萃取水層，且用水(50 ml)洗滌合併的有機層。蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (2.3:97.7)作為溶析液純化粗製物，得到呈淡綠色固體之標題化合物(85 mg)。產率：30%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.60-9.20 (m, 1H), 8.94 (d, J 2, 1H), 8.91 (dd, J 4.8, 1.6, 1H), 8.61 (d, J 8.4, 1H), 8.50 (d, J 3.6, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (dd, J 4.8, 1.6, 1H), 8.11 (d, J 12, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.45 (d, J 6.8, 1H), 3.83 (bs, 1H), 3.63-3.55 (m, 2H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H)。MS (m/z): 483.40 ( M+H) +。 實例 19 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(1-( 吡啶 -3- 基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image085
將5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(吡啶-3-基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(實例18，80 mg, 0.17 mmol)溶解於MeOH (1.6 ml)中，且添加濃HCl (61 mg, 1.7 mmol)，獲得澄清溶液。將此混合物在25℃下攪拌30 min。30 min後，向上述反應物中添加MTBE (8 ml)，獲得固體。將此混合物攪拌1 h且過濾固體。用MTBE (20 ml)洗滌固體且在真空下乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(80 mg)。產率：93%。熔點：225℃-227℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.06 (d, J 3.2, 1H), 8.96 (d, J 2, 1H), 8.94 (d, J 4.4, 1H), 8.66 (d, J 8.4, 1H), 8.52 (d, J 3.6, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (d, J 8, 1H), 8.13 (d, J 12.4, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.20 (bs, 1H), 3.84 (bs, 1H), 3.65-3.55 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H)。MS (m/z): 483.43 ( M+H) +。 實例 20 8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-N- 甲基喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image087
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(256 mg, 1.43 mmol)及碳酸氫鈉(231 mg, 2.75 mmol)懸浮於DMF (6.3 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體39 (400 mg, 1.2 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用MeOH:DCM (1:9) (3*30 ml)萃取。有機層含有不溶性固體。過濾固體且在真空下乾燥，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(210 mg)。產率：37%。熔點：276℃-278℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.12 (d, J 4.4, 1H), 8.89 (d, J 4.4, 1H), 8.77 (bs, 1H), 8.55 (d, J 3.2, 1H), 8.19 (d, J 12.4, 1H), 7.75 (d, J 4, 1H), 7.53 (d, J 6.8, 1H),  3.93-3.82 (m, 1H), 3.60-3.50 (m,  2H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.65-1.50 (m,  2H)。MS (m/z): 475.49 ( M-H) -。 實例 21 8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-N- 甲基喹啉 -4- 甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image089
將8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-甲基喹啉-4-甲醯胺(實例20，190 mg, 0.4 mmol)溶解於MeOH (3.8 ml)中，且添加濃HCl (145 mg, 4 mmol)，並將異質混合物在25℃下攪拌30 min。30 min後，向上述反應混合物中添加MTBE (11.4 ml)。將此混合物攪拌1 h且過濾固體。用MTBE (11.4 ml)洗滌固體且在真空下乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(150 mg)。產率：73%。熔點：274℃-276℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.13 (d, J 4, 1H), 8.92 (d, J 4.8, 1H), 8.74 (bs, 1H), 8.55 (d, J 3.6, 1H), 8.19 (d, J 12, 1H), 7.76 (d, J 4, 1H), 7.54 (bs, 1H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.61-3.52 (m,  2H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.10-1.99 (m,  2H), 1.65-1.52 (m,  2H)。MS (m/z): 475.54 ( M-H-HCl) -。 實例 22 8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 甲酸甲基酯
Figure AA27
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(920 mg, 5.1 mmol)及碳酸氫鈉(830 mg, 9.9 mmol)懸浮於DMF (40 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體41 (1.5 g, 4.3 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌36 h。用水(300 ml)稀釋反應混合物，且用MeOH:DCM (1:9) (3*200 ml)萃取。使合併的有機層蒸發，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (2.4:97.6)作為溶析液純化粗產物，獲得呈黃色固體之標題化合物(600 mg)。產率：28%。熔點：237℃-239℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.18 (bs, 1H), 8.54 (dd, J 4, 1.2, 1H), 8.16 (d, J 12, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.48 (d, J 7.6, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.61-3.53 (m,  2H), 2.99-2.90 (m,  2H), 2.83 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.10-1.99 (m,  2H), 1.65-1.53 (m,  2H)。MS (m/z): 492.43 ( M+H) +。 實例 23 8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image093
使8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-甲酸甲基酯(實例22，400 mg, 0.814 mmol)懸浮於 MeOH (2 ml)與THF (2 ml)之混合物中。向此混合物中添加於水(2 ml)中之LiOH.H 2O (68.3 mg, 1.63 mmol)且在室溫下攪拌36 h。36 h後，用水(20 ml)稀釋反應混合物且用濃HCl酸化至pH 4 (±0.5)，獲得固體。過濾固體且用水(10 ml)洗滌。使固體在70℃下真空乾燥8 h，獲得呈灰白色固體之標題化合物(330 mg)。產率：85%。熔點：＞270℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.14 (bs, 1H), 8.49 (d, J 3.2, 1H), 7.96 (d, J 12.4, 1H), 7.45 (s, 2H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.58-3.50 (m,  2H), 2.99-2.90 (m,  2H), 2.89 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.07-1.98 (m,  2H), 1.63-1.52 (m,  2H)。MS (m/z): 478.41 ( M+H) +。 實例 24 8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲基酯
Figure 02_image095
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(956 mg, 5.4 mmol)及碳酸氫鈉(863 mg, 10.3 mmol)懸浮於DMF (9.6 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體43 (1.5 g, 4.5 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水(100 ml)稀釋反應混合物，獲得固體。過濾固體且用水洗滌。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.7: 98.3)作為溶析液純化固體，得到呈黃色固體之標題化合物(700 mg)。產率：33%。熔點：221℃-223℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.26 (bs, 1H), 9.21 (d, J 4.4, 1H), 8.56 (d, J 3.6, 1H), 8.22 (d, J 11.6, 1H), 8.15 (d, J 4.4, 1H), 7.51 (d, J 8, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.61-3.53 (m,  2H), 2.99-2.85 (m,  2H), 2.89 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H)。MS (m/z): 478.35 ( M+H) +。 實例 25 8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image097
使8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-甲酸甲基酯(實例24，570 mg, 1.2 mmol)懸浮於 MeOH (3 ml)與THF (6 ml)之混合物中。向此混合物中添加於水(2 ml)中之LiOH.H 2O (250 mg, 6 mmol)且在室溫下攪拌36 h。36 h後，用水(20 ml)稀釋反應混合物且用濃HCl酸化至pH 4 (±0.5)，獲得固體。過濾固體且用水(10 ml)洗滌。使固體在70℃下真空乾燥8 h，獲得呈灰白色固體之標題化合物(440 mg)。產率：80%。熔點：268℃-270℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 14.17 (bs, 1H), 9.31 (bs,1H), 9.17 (d, J 4.32, 1H), 8.54 (d, J 3.7, 1H), 8.18 (d, J 12, 1H), 8.11 (d, J 4.32, 1H), 7.49 (d, J 7.3, 1H),  3.95-3.83 (m, 1H), 3.60-3.52 (m,  2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.08-1.98 (m,  2H), 1.65-1.52 (m,  2H)。MS (m/z): 464.34 ( M+H) +。 實例 26 6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲基酯
Figure 02_image569
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(1.2 g, 6.8 mmol)及碳酸氫鈉(1.1 g, 13 mmol)懸浮於DMF (40 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體48 (1.8 g, 5.7 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水(200 ml)稀釋反應混合物。用乙酸乙酯(2*200 ml)萃取水層。用水(4*200 ml)及鹽水(200 ml)洗滌有機層。蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.8: 98.2)作為溶析液純化粗製物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(400 mg)。產率：15%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.42 (bs, 1H), 9.16 (dd, J 4.4, 1H), 8.54 (d, J 7.7, 1H), 8.43 (d, J 8.3, 1H), 8.27 (d, J 8.8, 1H), 8.05 (d, J 8.4, 1H), 7.48 (d, J 7.6, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.61-3.54 (m,  2H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.89 (s, 3H) 2.10-2.00 (m,  2H), 1.66-1.54 (m,  2H)。MS (m/z): 460.38 ( M+H) +。 實例 27 6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image571
使6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-甲酸甲基酯(實例26，320 mg, 0.7 mmol)懸浮於 MeOH (4 ml)與THF (8 ml)之混合物中。向此混合物中添加於水(4ml)中之LiOH.H 2O (146 mg, 3.5 mmol)且在室溫下攪拌16 h。16 h後，用水(20 ml)稀釋反應混合物且用濃HCl酸化至pH 2 (±0.5)，獲得固體。過濾固體且用水(10 ml)洗滌。使固體在70℃下真空乾燥8 h，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(200 mg)。產率：80%。熔點：＞270℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 14.02 (bs, 1H), 9.46 (bs, 1H), 9.13 (d, J 4.4, 1H), 8.52 (d, J 3.7, 1H), 8.39 (d, J 8.6, 1H), 8.24 (d, J 8.9, 1H), 8.02 (d, J 4.4, 1H), 7.46 (d, J 7, 1H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.61-3.53 (m,  2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.88 (s, 3H),  2.10-1.99 (m,  2H), 1.66-1.52 (m,  2H)。MS (m/z): 446.42 ( M+H) +。 實例 28 5- 氯 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image573
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(510 mg, 2.92 mmol)及碳酸氫鈉(460 mg, 5.5 mmol)懸浮於DMF (5.2 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體49 (1.1 g, 2.44 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用MeOH:DCM (1:9) (3*70 ml)萃取。蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.4:98.6)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(650 mg)。產率：45%。熔點：146℃-148℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.05 (dd, J 4, 1.6, 1H), 8.61 (d, J 8.4, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.29 (bs, 1H), 7.93 (d, J 11.6, 1H), 7.77 (bs, 1H), 7.73 (dd, J 8.4, 4.4, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.58-3.50 (m,  2H), 2.93-2.87 (m,  2H), 2.86 (s, 3H), 2.04-1.95 (m,  2H), 1.65-1.52 (m, 2H)。MS (m/z): 436.38 ( M+H) +。 實例 29 5- 氯 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image575
將5-氯-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(實例28，200 mg, 0.4 mmol)溶解於MeOH (4 ml)中，且添加濃HCl (167 mg, 4.6 mmol)，獲得澄清溶液。將此混合物在25℃下攪拌30 min。30 min後，向上述反應混合物中添加MTBE (12 ml)，獲得固體。將此混合物攪拌1 h且過濾固體。用MTBE (12 ml)洗滌固體且在真空下乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(160 mg)。產率：73%。熔點：215℃-218℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.06 (dd, J 4, 1.2, 1H), 8.62 (d, J 8.4, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (bs, 1H), 7.94 (d, J 11.6, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.74 (dd, J 8.4, 4.4, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.58-3.49 (m,  2H), 2.93-2.88 (m,  2H), 2.87 (s, 3H), 2.06-1.94 (m,  2H), 1.65-1.52 (m, 2H)。MS (m/z): 436.38 ( M+H-HCl) -。 實例 30 (±)-1-(6-(5- 氯 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image577
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(360 mg, 2.00 mmol)及碳酸氫鈉(330 mg, 3.9 mmol)懸浮於DMF (5.2 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體50 (600 mg, 1.7 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用MeOH:DCM (1:9) (3*100 ml)萃取。蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(8:2)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(250 mg)。產率：30%。熔點：226℃-228℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.50 (s, 1H), 8.48-8.30 (m, 1H), 7.92-7.68 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.65-1.52 (m,  2H), 1.49 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z): 494.38 ( M+H) +。 實例 31 (±)-4-((5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -3- 醇
Figure AA28
使(3R,4R)-4-胺基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-3-醇(外消旋) (385 mg, 1.98 mmol)及碳酸氫鈉(277 mg, 3.3 mmol)懸浮於DMF (8.33 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體2 (00 mg, 1.8 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用EtOAc (3*100 ml)萃取。蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.7:98.3)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(50 mg)。產率：6.4%。熔點：147℃-148℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.04 (s, 1H), 8.64 (d, J 8, 1H), 8.54 (d, J 3.2, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (d, J 12, 1H), 7.74 (dd, J 8.4, 4, 1H), 7.37 (d, J 7.2, 1H), 5.23 (d, J 4, 1H), 3.90-3.76 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.51-3.43 (m,  1H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.75-2.61 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.60-1.48 (m,  1H)。MS (m/z): 436.40 ( M+H) +。 實例 32 (±)-(3R,4R)-4-((5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -3- 醇鹽酸鹽
Figure 02_image581
將4-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-3-醇(實例31，100 mg, 0.23 mmol)溶解於MeOH (2 ml)中，且添加濃HCl (84 mg, 2.3 mmol)，獲得澄清溶液。幾分鐘後，反應混合物中形成沈澱物。將此異質混合物在25℃下攪拌30 min。30 min後，向上述反應混合物中添加MTBE (6 ml)。將此混合物攪拌1 h且過濾固體。用MTBE (6 ml)洗滌固體且在真空下乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(70 mg)。產率：64%。熔點：218℃-220℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.06 (dd, J 4.4, 1.6, 1H), 8.66 (d, J 8.4, 1H), 8.55 (d, J 3.6, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.17 (d, J 12, 1H), 7.75 (dd, J 8.4, 4.4, 1H), 7.38 (bs, 1H), 5.52 (bs, 1H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 4H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.60-1.45 (m, 1H)。MS (m/z): 436.35 ( M+H-HCl) +。 實例 33 (±)-(1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image113
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(590 mg, 3.31 mmol)及碳酸氫鈉(533 mg, 6.35 mmol)懸浮於DMF (5.9 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體54 (1.2 g, 2.76 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用MeOH:DCM (1:9) (3*70 ml)萃取。蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.4:98.6)作為溶析液純化粗產物，獲得呈白色固體之標題化合物(650 mg)。產率：41%。熔點：173℃-175℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.57 (bs, 1H), 8.54 (d, J 3.6, 1H), 8.06 (d, J 11.6, 1H), 7.80 (d, J 7.2, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (d, J 5.6, 1H), 5.39-5.36 (m, 1H), 3.96-3.82 (m, 1H), 3.61-3.52 (m,  2H), 2.98-2.89 (m,  2H), 2.88 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.65-1.52 (m,  2H), 1.46 (d, J 6.8, 3H), 1.36 (s, 9H)。MS (m/z): 577.40 ( M+H) +。 實例 34 (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image115
將 (±)-(1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(實例33，400 mg, 0.69 mmol)溶解於DCM (10 ml)中。向此混合物中添加濃HCl (380 mg, 10 mmol)且在室溫下攪拌3 h。3 h後，蒸發DCM，獲得殘餘物。將殘餘物溶解於水(40 ml)中且用DCM (3*20 ml)萃取。使用碳酸氫鈉水溶液將水層pH調整至8。用MeOH及DCM (1:9) (3*70 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得粗製固體。將二乙醚與石油醚(1:1)混合物(40 ml)添加至固體且攪拌30 min。過濾固體，且用二乙醚與石油醚之混合物(1:1) (40 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈白色固體之標題化合物(230 mg)。產率：70%。熔點：182℃-184℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.65 (bs, 1H), 8.53 (d, J 4, 1H), 8.04 (d, J 12, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (d, J 7.6, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 3.96-3.82 (m, 1H), 3.60-3.52 (m,  2H), 2.97-2.90 (m,  2H), 2.89 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.26 (bs, 2H, NH 2), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.66-1.52 (m,  2H), 1.41 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z): 477.44 ( M+H) +。 實例 35 (-)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image117
使用一般程序3中所報導之製備方法，自(±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(實例34)之外消旋混合物中拆分出作為純鏡像異構物之標題化合物。手性HPLC純度：99.80，滯留時間：5.28 min，熔點：177℃-180℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.65 (bs, 1H), 8.53 (d, J 4, 1H), 8.04 (d, J 11.6, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.46 (d, J 7.6, 1H), 4.80-4.74 (m, 1H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.60-3.52 (m,  2H), 2.97-2.91 (m,  2H), 2.89 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.17 (bs, 2H, NH 2), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.65-1.54 (m,  2H), 1.41 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z): 477.36 ( M+H) +。[α] D 25: -30.80° [MeOH:氯仿(1:1)； c1.0]。 實例 36 (+)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image117
使用一般程序3中所報導之製備方法，自(±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(實例34)之外消旋混合物中拆分出作為純鏡像異構物之標題化合物。手性HPLC純度：99.20，滯留時間：9.08 min，熔點：190℃-192℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.65 (bs, 1H), 8.53 (d, J 4, 1H), 8.04 (d, J 12, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (d, J 7.6, 1H), 4.81-4.74 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.61-3.53 (m,  2H), 2.97-2.90 (m,  2H), 2.89 (s, 3H), 2.71 (s, 3H),  2.14 (bs, 2H, NH 2), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.66-1.55 (m,  2H), 1.41 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z): 477.37 ( M+H) +。[α] D 25: +26.86° [MeOH:氯仿(1:1)； c1.0]。 實例 37 (±)-(1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image586
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(290 mg, 1.6 mmol)及碳酸氫鈉(260 mg, 3.1 mmol)懸浮於DMF (5.7 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體60 (570 mg, 1.4 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用MeOH:DCM (1:9) (3*70 ml)萃取。蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.8:98.2)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(130 mg)。產率：17%。熔點：165℃-167℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.03 (d, J 3.6, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.56 (d, J 3.6, 1H), 8.12 (d, J 7.6, 1H), 7.87 (d, J 7.2, 1H), 7.66 (d, J 4.4, 1H), 7.51 (bs, 1H), 5.49-5.40 (m, 1H), 3.96-3.88(m, 1H), 3.61-3.52 (m, 2H), 2.97-2.89 (m,  2H), 2.88 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.46 (d, J 6.8, 3H), 1.36 (s, 9H)。MS (m/z): 563.25 ( M+H) +。 實例 38 (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image588
將(±) -(1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(實例37，100 mg, 0.18 mmol)溶解於DCM (10 ml)中。向此混合物中添加濃HCl (970 mg, 27 mmol)且在室溫下攪拌3 h。3 h後，蒸發DCM，獲得殘餘物。將殘餘物溶解於水(30 ml)中且用DCM (3*20 ml)萃取。使用碳酸氫鈉水溶液將水層pH調整至8。用MeOH及DCM (1:9) (6*40 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得粗製固體。將二乙醚與石油醚(1:1)混合物(10 ml)添加至固體且攪拌30 min。過濾固體，且用二乙醚與石油醚之混合物(1:1) (10 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(60 mg)。產率：70%。熔點：197℃-199℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.00 (d, J 4.4, 1H), 8.72 (bs, 1H), 8.54 (d, J 4, 1H), 8.09 (d, J 12, 1H), 7.90 (d, J 4.4, 1H), 7.50 (d, J 7.6, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.16 (bs, 2H, NH 2), 2.10-2.00 (m,  2H), 1.65-1.55 (m,  2H), 1.42 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z): 463.33 ( M+H) +。 實例 39 (-)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image123
使用一般程序3中所報導之製備方法，自 (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(實例38)之外消旋混合物中拆分出作為純鏡像異構物之標題化合物。手性HPLC純度：99.63，滯留時間：4.43 min。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.01 (d, J 4.4, 1H), 8.72 (bs, 1H), 8.54 (d, J 3.6, 1H), 8.09 (d, J 12, 1H), 7.90 (d, J 4.4, 1H), 7.48 (d, J 7.6, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.61-3.53 (m,  2H), 2.96-2.90 (m,  2H), 2.89 (s, 3H), 2.17 (s, 2H, NH 2), 2.10-1.99 (m,  2H), 1.68-1.55 (m,  2H), 1.42 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z): 462.85 ( M+H) +。[α] D 25: -27.39° [MeOH:氯仿(1:1)； c1.0]。 實例 40 (+)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image123
使用一般程序3中所報導之製備方法，自(±) -4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(實例38)之外消旋混合物中拆分出作為純鏡像異構物之標題化合物。手性HPLC純度：99.75，滯留時間：8.39 min。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.01 (d, J 4.4, 1H), 8.72 (bs, 1H), 8.54 (d, J 4, 1H), 8.09 (d, J 11.6, 1H), 7.90 (d, J 4.4, 1H), 7.48 (d, J 7.6, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.61-3.52 (m,  2H), 2.97-2.90 (m,  2H), 2.89 (s, 3H), 2.16 (s, 2H, NH 2), 2.10-2.00 (m,  2H), 1.68-1.55 (m,  2H), 1.42 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z): 462.83 ( M+H) +。[α] D 25: +27.55° [MeOH: 氯仿(1:1)； c1.0]。 實例 41 (±)-(1-(6-(5- 氯 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image591
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(521 mg, 2.92 mmol)及碳酸氫鈉(471 mg, 5.61 mmol)懸浮於DMF (5.2 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體61 (1.1 g, 2.44 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用MeOH:DCM (1:9) (3*70 ml)萃取。蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.4:98.6)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(650 mg)。產率：45%。熔點：146℃-148℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.50 (s, 1H), 8.44-8.26 (m, 1H), 7.99-7.60 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 5.40-5.29 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 2H), 2.93-2.80 (m, 5H), 2.71 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 3H), 1.34 (s, 9H)。MS (m/z): 593.38 ( M+H) +。 實例 42 (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-5- 氯 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image593
將(±)-(1-(6-(5-氯-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(實例41，400 mg, 0.67 mmol)溶解於DCM (10 ml)中。向此混合物中添加濃HCl (370 mg, 10 mmol)且在室溫下攪拌3 h。3 h後，蒸發DCM，獲得殘餘物。將殘餘物溶解於水(40 ml)中且用DCM (4*20 ml)萃取。使用碳酸氫鈉水溶液將水層pH調整至8。用MeOH及DCM (1:9) (3*70 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得粗製固體。將二乙醚與石油醚(1:1)混合物(40 ml)添加至固體且攪拌30 min。過濾固體，且用二乙醚與石油醚之混合物(1:1) (40 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈白色固體之標題化合物(220 mg)。產率：70%。熔點：206℃-208℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 Mhz): 8.52-8.32 (m, 2H), 7.92-7.65 (m, 3H), 4.78-4.72 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 5H), 2.70 (s, 3H), 2.14 (s, 2H, NH 2), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.64-1.50 (m, 2H), 1.39 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z): 493.43 ( M+H) +。 實例 43 (±)-(1-(6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image595
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(308 mg, 1.73 mmol)及碳酸氫鈉(278 mg, 3.31 mmol)懸浮於DMF (4.5 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體68 (600 mg, 1.44 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用EtOAc (2*200 ml)萃取。蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.4:98.6)作為溶析液純化粗產物，獲得呈白色固體之標題化合物(180 mg)。產率：22.2%。熔點：213℃-215℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.73 (bs, 1H), 8.51 (d, J 4, 1H), 8.26 (d, J 9.2, 1H), 8.07 (d, J 8.4, 1H), 7.78 (d, J 7.6, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 5.49-5.40 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.60-3.52 (m,  2H), 2.97-2.89 (m,  2H), 2.88 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.45 (d, J 6.8, 3H), 1.36 (s, 9H)。MS (m/z): 559.30 ( M+H) +。 實例 44 (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-2- 甲基喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image597
將 (±)-(1-(6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(實例43，150 mg, 0.27 mmol)溶解於DCM (10 ml)中。向此混合物中添加濃HCl (147 mg, 4.03 mmol)且在室溫下攪拌3 h。3 h後，蒸發DCM，獲得殘餘物。將殘餘物溶解於水(40 ml)中且用DCM (3*20 ml)萃取。使用碳酸氫鈉水溶液將水層pH調整至8。用MeOH與DCM (1:9)混合物(3*70 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得粗製固體。將二乙醚與石油醚(1:1)混合物(20 ml)添加至固體且攪拌30 min。過濾固體，且用二乙醚與石油醚之混合物(1:1) (10 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(80 mg)。產率：65%。熔點：194℃-196℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.81 (bs, 1H), 8.50 (d, J 4, 1H), 8.25 (d, J 8.4, 1H), 8.05 (d, J 8.8, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (d, J 7.6, 1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.61-3.52 (m,  2H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.15 (bs, 2H, NH 2), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.65-1.55 (m,  2H), 1.41 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z): 459.38 ( M+H) +。 實例 45 8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 甲腈
Figure AA29
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(777 mg, 4.36 mmol)及碳酸氫鈉(702 mg, 8.35 mmol)懸浮於DMF (7.8 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體73 (1.15 g, 3.63 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用DCM與MeOH (9:1)混合物(3*30 ml)萃取。蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1:99)作為溶析液純化粗產物，獲得呈黃色固體之標題化合物(420 mg)。產率：25%。熔點：239℃-241℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.60-8.48 (m, 2H), 8.27 (d, J 4.4, 1H), 8.26-8.20 (m, 1H), 7.57 (d, J 7.6, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 2H)。MS (m/z): 459.38 (M+H)。 實例 46 (±)-(1-(6-(5- 氯 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image136
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(587 mg, 3.29 mmol)及碳酸氫鈉(530 mg, 6.31 mmol)懸浮於DMF (12.36 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體69 (1.2 g, 2.74 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用EtOAc (2*200 ml)萃取。將合併的有機層用水(100 ml)及鹽水(2*200 ml)洗滌。蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1:99)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(570 mg)。產率：36%。熔點：197℃-199℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.01 (d, J 4.4, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43-8.38 (m, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.84 (d, J 7.2, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.64 (d, J 4.4, 1H), 5.43-5.35 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.60-3.50 (m,  2H), 2.93-2.80 (m, 5H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.65-1.55 (m,  2H), 1.45 (d, J 6.8, 3H), 1.34 (s, 9H)。MS (m/z): 579.38 (M+H)；calculated for [C 26H 32ClFN 6O 4S+H]: 579.19。HPLC純度：99.39%。 實例 47 (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟喹啉 -6- 基 )-5- 氯 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image138
將(±)-(1-(6-(5-氯-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(實例46，500 mg, 0.86 mmol)溶解於DCM (10 ml)中。向此混合物中添加濃HCl (472 mg, 13 mmol)且在室溫下攪拌30 min。30 min後，蒸發DCM，獲得殘餘物。將殘餘物溶解於水(50 ml)中且用DCM (5*25 ml)萃取。使用碳酸氫鈉水溶液將水層pH調整至8。用MeOH及DCM (1:9) (3*100 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得粗製固體。將二乙醚與石油醚(1:1)混合物(20 ml)添加至固體且攪拌30 min。過濾固體，且用二乙醚與石油醚之混合物(1:1) (10 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(300 mg)。產率：72%。熔點：201℃-202℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.00 (d, J 4.4, 1H), 8.56-8.42 (m, 2H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.73 (bs, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.60-3.50 (m,  2H), 2.91-2.82 (m, 5H), 2.16 (s, 2H, NH 2), 2.05-1.94 (m,  2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.41 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z): 479.48 ( M+H) +。 實例 48 5- 氟 -4-(8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image140
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(367 mg, 2.06 mmol)及碳酸氫鈉(331 mg, 3.94 mmol)懸浮於DMF (5 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體76 (500 mg, 1.71 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用EtOAc (3*100 ml)萃取。蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1:99)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(270 mg)。產率：36%。熔點：226℃-228℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.53 (d, J 4, 1H), 8.50 (d, J 8.8, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, J 12, 1H), 7.61 (d, J 8.8, 1H), 7.46 (d, J 7.6, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.60-3.52 (m,  2H), 2.99-2.90 (m,  2H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.07-1.98 (m,  2H), 1.65-1.55 (m,  2H)。MS (m/z): 434.41 ( M+H) +。 實例 49 5- 氟 -4-(8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image142
使5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(實例48，190 mg, 0.4 mmol)懸浮於MeOH (3.8 ml)中，且添加濃HCl (145 mg, 4 mmol)，獲得澄清溶液。將此混合物在25℃下攪拌30 min。30 min後，向上述反應混合物中添加MTBE (12 ml)，獲得固體。將此混合物攪拌1 h且過濾固體。用MTBE (6 ml)洗滌固體且在真空下乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(190 mg)。產率：87%。熔點：203℃-205℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.56 (s, 1H), 8.54 (d, J 3.6, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.12 (d, J 12, 1H), 7.65 (d, J 8.4, 1H), 7.46 (bs, NH), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.60-3.52 (m,  2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H)。MS (m/z): 434.42 ( M+H-HCl) +。 實例 50 (±)-(1-(6-(2-((1-( 乙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image144
使中間體78 (540 mg, 2.8 mmol)及碳酸氫鈉(390 mg, 4.6 mmol)懸浮於DMF (5.4 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體60 (850 mg, 2 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用MeOH與DCM混合物(1:9) (3*50 ml)萃取。蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.3:98.7)作為溶析液純化粗產物，獲得呈白色固體之標題化合物(500 mg)。產率：43%。熔點：200℃-202℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz):  9.03 (d, J 4.4, 1H), 8.64 (bs, 1H), 8.55 (d, J 3.6, 1H), 8.11 (d, J 11.6, 1H), 7.87 (d, J 7.2, 1H), 7.66 (d, J 4.4, 1H), 7.52 (d, J 6.4, 1H), 5.48-5.39 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.67-3.58 (m,  2H), 3.07 (q, J 7.6, 2H), 3.04-2.96 (m,  2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.46 (d, J 7, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.23 (t, J 7.6, 3H)。MS (m/z): 577.46 (M+H) +。 實例 51 (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(1-( 乙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5- 氟嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image146
將(±)-(1-(6-(2-((1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(實例50，400 mg, 0.69 mmol)溶解於DCM (10 ml)中。向此混合物中添加濃HCl (380 mg, 10.40 mmol)且在室溫下攪拌30 min。30 min後，蒸發DCM，獲得殘餘物。將殘餘物溶解於水(30 ml)中且用DCM (3*30 ml)萃取。使用碳酸氫鈉水溶液將水層pH調整至8。用MeOH與DCM混合物(1:9) (3*70 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得粗製固體。將二乙醚(20 ml)添加至固體且攪拌30 min。過濾固體且用二乙醚(20 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(200 mg)。產率：60%。熔點：160℃-162℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz):  9.00 (d, J 4.4, 1H), 8.71 (bs, 1H), 8.54 (d, J 3.6, 1H), 8.09 (d, J 11.6, 1H), 7.90 (d, J 4.4, 1H), 7.48 (d, J 7.6, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.66-3.58 (m,  2H), 3.08 (q, J 7.6, 2H), 3.06-2.96 (m,  2H), 2.18 (s, 2H, NH 2), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.62-1.51 (m,  2H), 1.42 (d, J 6.8, 3H), 1.23 (t, J 7.6, 3H)。MS (m/z): 477.53 ( M+H) +。 實例 52 (±)-(1-(6-(2-((1-( 環丙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image148
使中間體80 (580 mg, 2.8 mmol)及碳酸氫鈉(390 mg, 4.6 mmol)懸浮於DMF (5.8 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體60 (850 mg, 2 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用MeOH與DCM混合物(1:9) (3*50 ml)萃取。蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.4:98.6)作為溶析液純化粗產物，獲得呈白色固體之標題化合物(400 mg)。產率：33%。熔點：221℃-223℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.02 (d, J 4.4, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.55 (d, J 3.6, 1H), 8.11 (d, J 11.6, 1H), 7.85 (d, J 7.2, 1H), 7.66 (d, J 4.4, 1H), 7.50 (d, J 6.8, 1H), 5.50-5.38 (m,1 H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.69-3.59 (m,  2H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.68-1.55 (m,  2H), 1.47 (d, J 6.8, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.05-0.90 (m, 4H)。MS (m/z): 589.37 ( M+H) +。 實例 53 (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(1-( 環丙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5- 氟嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image150
將(±)-(1-(6-(2-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(實例52，350 mg, 0.59 mmol)溶解於DCM (10 ml)中。向此混合物中添加濃HCl (330 mg, 8.91 mmol)且在室溫下攪拌30 min。30 min後，蒸發DCM，獲得殘餘物。將殘餘物溶解於水(30 ml)中且用DCM (3*30 ml)萃取。使用碳酸氫鈉水溶液將水層pH調整至8。用MeOH與DCM混合物(1:9) (3*70 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得粗製固體。將二乙醚(20 ml)添加至固體且攪拌30 min。過濾固體且用二乙醚(20 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(170 mg)。產率：58%。熔點：197℃-199℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.01 (d, J 4.4, 1H), 8.72 (bs, 1H), 8.54 (d, J 3.6, 1H), 8.09 (d, J 11.6, 1H), 7.90 (d, J 4.4, 1H), 7.48 (d, J 7.6, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.70-3.60 (m,  2H), 3.10-2.98 (m,  2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.20 (s, 2H, NH 2), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.69-1.58 (m,  2H), 1.42 (d, J 6.4, 3H), 1.05-0.90 (m, 4H)。MS (m/z): 489.47 ( M+H) +。 實例 54 (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image152
使(±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(實例34，500 mg, 1.05 mmol)懸浮於MeOH (7 ml)中，且藉由溶解於MeOH (3 ml)中添加濃HCl (383 mg, 10.5 mmol)。在添加濃HCl後，反應混合物變成澄清溶液，且在25℃下攪拌此溶液持續30 min。30 min後，向反應混合物中添加MTBE (11.4 ml)。將此混合物攪拌1 h。蒸餾出MTBE，獲得殘餘物。將殘餘物與甲苯(10 ml)一起共蒸餾，獲得黏性固體。向此黏性固體中添加MTBE (30 ml)且攪拌30 min。蒸餾出MTBE且添加正庚烷(30 ml)並在真空下共蒸餾，獲得固體。向此固體中添加MTBE (30 ml)且攪拌30 min。過濾固體且在真空下乾燥，獲得呈褐色固體之標題化合物(360 mg)。產率：65%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.08 (bs, 3H), 8.57 (d, J 3.6, 1H), 8.53 (bs, 1H), 8.11 (d, J 11.6, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50 (bs, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.60-3.51 (m,  2H), 3.00-2.91 (m,  2H), 2.90 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.67 (d, J 6.8, 3H), 1.63-1.52 (m,  2H)。MS (m/z): 477.44 ( M+H-HCl) +。 實例 55 (±)4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺半檸檬酸鹽
Figure 02_image154
使(±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(實例34，200 mg, 0.42 mmol)懸浮於MeOH (4 ml)中。將檸檬酸(81 mg, 0.42 mmol)溶解於MeOH (1 ml)中，且逐滴添加至上述懸浮液中。在此階段，未觀察到澄清溶液，且在室溫下攪拌懸浮液30 min。向反應物料中添加MTBE (12 ml)並攪拌60 min，獲得更多之固體。過濾固體，用MTBE (10 ml)洗滌且在真空下乾燥，獲得呈灰白色固體之標題化合物(190 mg)。產率：78%。熔點： 1H-NMR (δ ppm, CD 3OD, 400 MHz): 8.62 (s, 1H), 8.37 (d, J 4, 1H), 8.19 (dd, J 12, 1.2, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.29-5.20 (m, 1H), 4.03-3.95 ( m, 1H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.04-2.94 (m,  2H), 2.87 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.76 (d, J 15.2, 1H，檸檬酸鹽), 2.71 (d, J 15.2, 1H，檸檬酸鹽), 2.21-2.12 (m,  2H), 1.71 (d, J 6.8, 3H), 1.78-1.65 (m, 2H)。MS (m/z): 477.0 [ M+H-(C 6H 8O 7) 0.5] +。 實例 56 (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺甲磺酸鹽
Figure 02_image156
使(±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(實例34，200 mg, 0.42 mmol)懸浮於MeOH (4 ml)中。將甲磺酸(44.4 mg, 0.46 mmol)溶解於MeOH (1 ml)中，且逐滴添加至上述懸浮液中，獲得澄清溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。30 min後，將MTBE (30 ml)添加至反應混合物中且攪拌60 min。在真空下蒸餾反應混合物，獲得殘餘物。將殘餘物與甲苯(10 ml)一起共蒸餾，獲得黏性固體。向黏性固體中添加MTBE (10 ml)且攪拌30 min，獲得游離固體。過濾固體且用MTBE (10 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈黃色固體之標題化合物(190 mg)。產率：82%。熔點：192℃-195℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.64 (bs, 3H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.12 (d, J 11.6, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 (bs, 1H), 5.35-5.24 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.62-3.52 (m,  2H), 3.00-2.85 (m, 5H), 2.77 (s, 3H，CH 3SO 3H之觀察值), 2.36 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.64 (d, J 6.4, 3H), 1.70-1.55 (m, 2H)。MS (m/z): 477.0 ( M+H-CH 3SO 3H) +。 實例 57 (-)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺半檸檬酸鹽
Figure 02_image158
使(-)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(實例35，3 g, 6.30 mmol)懸浮於MeOH (45 ml)中。將檸檬酸(1.21 g, 6.30 mmol)溶解於MeOH (15 ml)中，且逐滴添加至上述懸浮液中。在此階段，未觀察到澄清溶液，且在室溫下攪拌懸浮液30 min。向反應物料中添加MTBE (180 ml)並攪拌60 min，獲得更多之固體。過濾固體且用MTBE (150 ml)洗滌固體。在真空下乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(2.86 g)。產率：79%。熔點：225℃-228℃。 1H-NMR (δ ppm, CD 3OD, 400 MHz): 8.63 (s, 1H), 8.37 (d, J 4, 1H), 8.19 (dd, J 12, 1.2, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 4.03-3.95 ( m, 1H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.04-2.96 (m,  2H), 2.87 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.79 (d, J 15.2, 1H，檸檬酸鹽), 2.71 (d, J 15.2, 1H，檸檬酸鹽) 2.20-2.13 (m, 2H), 1.78-1.66 (m,  2H), 1.68 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z): 477.35 [ M+H-(C 6H 8O 7) 0.5] +。 實例 58 (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺檸檬酸鹽
Figure 02_image160
使(±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(實例38，200 mg, 0.43 mmol)懸浮於MeOH (3 ml)中。將檸檬酸(83 mg, 0.43 mmol)溶解於MeOH (1 ml)中，且逐滴添加至上述懸浮液中。在此階段，觀察到幾乎澄清之溶液，且將該溶液在室溫下攪拌30 min。向反應物料中添加MTBE (12 ml)並攪拌60 min，獲得固體。過濾固體且用MTBE (10 ml)洗滌固體。在55℃下真空乾燥固體，獲得呈黃色固體之標題化合物(154 mg)。產率：54%。熔點：222℃-224℃。 1H-NMR (δ ppm, CD 3OD, 400 MHz): 8.95 (d, J 4.8, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.30 (d, J 4, 1H), 8.17 (dd, J 11.6, 1.2, 1H), 7.69 (d, J 4.8, 1H), 5.30-5.22 (m,  1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 2H), 2.95-2.85 (m,  2H), 2.77 (s, 3H), 2.71 (d, J 15.6, 1.6H，檸檬酸鹽), 2.62 (d, J 15.6, 1.6H，檸檬酸鹽) 2.11-2.03 (m, 2H), 1.66 (d, J 6.8, 3H), 1.65-1.55 (m,  2H)。MS (m/z): 463.48 [ M+H-(C 6H 8O 7) 0.8] +。 實例 59 (-)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺檸檬酸鹽
Figure 02_image162
使(-)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(實例39，2.5 g, 5.41 mmol)懸浮於MeOH (37 ml)中。將檸檬酸(1.04 g, 5.41 mmol)溶解於MeOH (13 ml)中，且逐滴添加至上述懸浮液中。在此階段，觀察到幾乎澄清之溶液，且將該溶液在室溫下攪拌30 min。向反應物料中添加MTBE (150 ml)並攪拌60 min，獲得固體。過濾固體且在氮氣氣氛下用MTBE (100 ml)洗滌固體。在55℃下真空乾燥固體，獲得呈黃色固體之標題化合物(2.85 g)。產率：87%。熔點：184℃-186℃。 1H-NMR (δ ppm, CD 3OD, 400 MHz): 9.03 (d, J 4.4, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.39 (d, J 4, 1H), 8.25 (d, J 11.6, 1H), 7.80 (d, J 4.4, 1H), 5.39-5.30 (m,  1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.05-2.95 (m,  2H), 2.87 (s, 3H), 2.80 (d, J 15.6, 1.5H，檸檬酸鹽), 2.72 (d, J 15.6, 1.5H，檸檬酸鹽) 2.20-2.13 (m, 2H), 1.74 (d, J 6.8, 3H), 1.73-1.66 (m, 2H)。MS (m/z): 463.41 [ M+H-(C 6H 8O 7) 0.75] +。 實例 60 (+)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺檸檬酸鹽
Figure 02_image162
使(+)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(實例40，2.5 g, 5.41 mmol)懸浮於MeOH (37 ml)中。將檸檬酸(1.14 g, 5.95 mmol)溶解於MeOH (13 ml)中，且逐滴添加至上述懸浮液中。在此階段，觀察到幾乎澄清之溶液，且將該溶液在室溫下攪拌30 min。使反應混合物回流1 h。使反應混合物冷卻至室溫且向反應物料中添加MTBE (180 ml)並攪拌60 min，獲得固體。過濾固體且用MTBE (150 ml)洗滌固體。經過濾之固體對水分敏感。將固體溶解於MeOH與DCM之混合物(1:9) (200 ml)中並蒸餾，獲得殘餘物。將殘餘物與MTBE一起共蒸餾，獲得固體。在55℃下真空乾燥固體。使固體於真空烘箱中在55℃下乾燥24 h，獲得呈黃色固體之標題化合物(2.6 g)。產率：79%。熔點：171℃-173℃。 1H-NMR (δ ppm, CD 3OD, 400 MHz): 9.04 (d, J 4.4, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.40 (d, J 3.6, 1H), 8.26 (d, J 11.6, 1H), 7.80 (d, J 4.4, 1H), 5.40-5.31 (m,  1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.04-2.94 (m,  2H), 2.87 (s, 3H), 2.81 (d, J 15.2, 1.5H，檸檬酸鹽), 2.72 (d, J 15.2, 1.5H，檸檬酸鹽) 2.20-2.13 (m, 2H), 1.75 (d, J 6.4, 3H), 1.75-1.65 (m, 2H)。MS (m/z): 463.41 [ M+H-(C 6H 8O 7) 0.75] +。 實例 61 (±)-(1-(8- 氟 -6-(5- 甲基 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image164
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(616 mg, 3.45 mmol)及碳酸氫鈉(556 mg, 6.62 mmol)懸浮於DMF (13 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體81 (1.2 g, 2.88 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用EtOAc (2*100 ml)萃取。蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (2.5:97.5)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(150 mg)。產率：9.3%。熔點：158℃-160℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.98 (d, J 4.4, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.62 (d, J 4.4, 1H), 7.22-7.14 (m 1H), 5.45-5.37 (m, 1H), 3.97-3.85 (m 1H), 3.59-3.49 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.45 (d, J 6.8, 3H), 1.34 (s, 9H)。MS (m/z): 559.27 ( M+H) +。 實例 62 (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟喹啉 -6- 基 )-5- 甲基 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image166
將(1-(8-氟-6-(5-甲基-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(實例61，140 mg, 0.251 mmol)溶解於DCM (10 ml)中。向此混合物中添加濃HCl (137 mg, 3.76 mmol)且在室溫下攪拌30 min。30 min後，蒸發DCM，獲得殘餘物。將殘餘物溶解於水(30 ml)中且用DCM (3*30 ml)萃取。使用碳酸氫鈉水溶液將水層pH調整至8。用MeOH與DCM (1:9)混合物(3*70 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得粗製固體。將二乙醚與石油醚(1:1)混合物(20 ml)添加至固體且攪拌30 min。過濾固體，且用二乙醚與石油醚之混合物(1:1) (10 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(50 mg)。產率：43%。熔點：176℃-178℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.97 (d, J 4.4, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (bs, 1H), 7.87 (d, J 4.4, 1H), 7.81 (d, J 11.6, 1H), 7.18 (d, J 7.2 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (s, 2H, NH 2), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.39 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z): 459.27 ( M+H) +。 實例 63 (±)-1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image168
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(400 mg, 2.2 mmol)及碳酸氫鈉(360 mg, 4.3 mmol)懸浮於DMF (4 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體84 (600 mg, 1.9 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用MeOH與DCM混合物(1:9) (3*100 ml)萃取。將合併的有機層用水(2*100 ml)及鹽水(100 ml)洗滌。蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.8:98.2)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(250 mg)。產率：29%。熔點：197℃-199℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.02 (d, J 4.4, 1H), 8.69 (bs, 1H), 8.55 (d, J 3.6, 1H), 8.09 (d, J 11.6, 1H), 7.79 (d, J 4.4, 1H), 7.48 (d, J 7.6, 1H), 5.75 (d, J 4, 1H), 5.52-5.45 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.66-1.55 (m 2H), 1.51 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z): 464.48 ( M+H) +。 實例 64 (±)-1-(6-(2-((1-( 環丙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙醇
Figure 02_image170
使中間體80 (520 mg, 2.5 mmol)及碳酸氫鈉(350 mg, 4.1 mmol)懸浮於DMF (5.2 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體84 (580 mg, 1.8 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用MeOH與DCM混合物(1:9) (3*50 ml)萃取。蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.7:98.3)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(150 mg)。產率：17%。熔點：224℃-226℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.02 (d, J 4.4, 1H), 8.70 (bs, 1H), 8.54 (d, J 3.6, 1H), 8.10 (d, J 12, 1H), 7.79 (d, J 4.4, 1H), 7.48 (d, J 7.6, 1H), 5.75 (d, J 4.4, 1H), 5.53-5.45 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.53 (d, J 6.4, 3H), 1.03-0.90 (m, 4H)。MS (m/z): 490.54 ( M+H) +。 實例 65 2-(6-(2-((1-( 環丙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image172
使中間體80 (340 mg, 1.67 mmol)及碳酸氫鈉(230 mg, 2.74 mmol)懸浮於DMF (5 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體14 (416 mg, 1.2 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用MeOH與DCM混合物(1:9) (3*100 ml)萃取。蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.7:98.3)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(300 mg)。產率：48%。熔點：204℃-206℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.40 (s, 1H), 8.51 (d, J 3.6, 1H), 8.03 (d, J 12, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (d, J 7.6, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.03-0.90 (m, 4H)。MS (m/z): 518.61 ( M+H) +。 實例 66 2-(6-(2-((1-( 環丙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image174
使中間體80 (370 mg, 1.8 mmol)及碳酸氫鈉(290 mg, 3.4 mmol)懸浮於DMF (3.7 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體22 (416 mg, 1.2 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用MeOH與DCM混合物(1:9) (3*50 ml)萃取。蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (2.8:97.2)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(300 mg)。產率：40%。熔點：204℃-206℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.47 (bs, 1H), 8.96 (d, J 4.4, 1H), 8.53 (d, J 3.6, 1H), 8.08 (d, J 12, 1H), 7.71 (d, J 4.4, 1H), 7.46 (d, J 4.4, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.97-3.88 (M, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.73 (s, 6H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.02-0.90 (m, 4H)。MS (m/z): 504.51 ( M+H) +。 實例 67 (±)-(1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image176
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(600 mg, 1.34 mmol)及碳酸氫鈉(258 mg, 3.07 mmol)懸浮於DMF (12 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體92 (600 mg, 1.34 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用EtOAc (3*200 ml)萃取。蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.7:98.3)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(240 mg)。產率：30%。熔點：209℃-211℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.59 (bs, 1H), 8.54 (d, J 4, 1H), 8.08 (d, J 12, 1H), 7.73 ( (d, J 8, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J 7.2, 1H), 5.25-5.18 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.96 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 591.40 ( M+H) +。 實例 68 (±)-4-(4-(1- 胺基丙基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image178
將(±)-(1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(實例67，200 mg, 0.339 mmol)溶解於DCM (10 ml)中。向此混合物中添加濃HCl (185 mg, 5.08 mmol)且在室溫下攪拌30 min。30 min後，蒸發DCM，獲得殘餘物。將殘餘物溶解於水(50 ml)中且用DCM (5*50 ml)萃取。使用碳酸氫鈉水溶液將水層pH調整至8。用MeOH與DCM (1:9)混合物(3*100 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得粗製固體。將二乙醚與石油醚(1:1)混合物(20 ml)添加至固體且攪拌30 min。過濾固體，且用二乙醚與石油醚之混合物(1:1) (10 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(120 mg)。產率：72%。熔點：187℃-189℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.66 (bs, 1H), 8.52 (d, J 4, 1H), 8.05 (d, J 12, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (d, J 3.6, 1H), 4.58-4.51 (m, 1H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.71 9s, 3H), 2.26 (bs, 2H, NH 2), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 3H), 0.90 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 491.44 [M+H]；[C 23H 28F 2N 6O 2S+H]計算值：491.20。 實例 69 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure AA30
將中間體16 (100 mg, 0.293 mmol)、三乙胺(29.6 mg, 0.293 mmol)、N,N-二甲基胺基吡啶(3.58 mg, 2.93 mmol)溶解於DCM (5 ml)中。使此混合物冷卻至-40℃，且添加三氟甲磺酸酐(82.6 mg, 0.293 mmol)。將此混合物在-40℃下攪拌1 h。1 h後，使反應混合物升溫至0℃且用水淬滅。利用NaHCO 3水溶液使反應混合物鹼化至pH 8 (±0.5)。用DCM (3*100 ml)萃取水層。蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.3:98.7)作為溶析液純化粗製物，得到呈灰白色固體之標題化合物(45 mg)。產率：32%。熔點：170℃-172℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.05 (dd, J 8.4, 1.6, 1H), 8.64 (d, J 8.4, 1H), 8.56 (d, J 4, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (d, J 12, 1H), 7.74 (d, J 8.4, 4, 1H), 7.54 (d, J 7.6, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 2H)。MS (m/z): 474.52 ( M+H) +。 實例 70 N -(1-(( 二氟甲基 ) 磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image182
使中間體94 (120 mg, 0.48 mmol)、中間體2 (100 mg, 0.36 mmol)、第三丁醇鈉(86.5 mg, 0.48 mmol)及Xantphos (43.8 mg, 0.076 mmol)懸浮於甲苯(10 ml)中且用氮氣脫氣15 min。將參(亞苄基丙酮)鈀(0) (56.1 mg, 0.061 mmol)添加至上述反應混合物中，且再次用氮氣脫氣15 min。將反應混合物在100℃下攪拌3 h。3 h後，在矽藻土床上過濾反應混合物。用DCM與MeOH之混合物(9:1) (100 ml)洗滌矽藻土床。將合併的濾液用水(50 ml)及鹽水(50 ml)洗滌。在真空下蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1:99)作為溶析液純化粗製物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(30 mg)。產率：18%。熔點：186℃-188℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.05 (dd, J 4, 1.6, 1H), 8.64 (d, J 8.4, 1H), 8.55 (d, J 3.6, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (d, J 12.4, 1H), 7.73 (dd, J 8.4, 4, 1H), 7.53 (d, J 7.6, 1H), 7.12 (t, J 52.8, 1H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.35-3.22 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 2H)。MS (m/z): 456.54 ( M+H) +。 實例 71 2-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image184
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(310 mg, 1.1 mmol)、中間體95 (400 mg, 1.1 mmol)、第三丁醇鈉(170 mg, 1.7 mmol)及Xantphos (140 mg, 0.24 mmol)懸浮於甲苯(12 ml)中且用氮氣脫氣15 min。將參(亞苄基丙酮)鈀(0) (180 mg, 0.19 mmol)添加至上述反應混合物中，且再次用氮氣脫氣15 min。將反應混合物在110℃下攪拌3 h。3 h後，在矽藻土床上過濾反應混合物。用DCM與MeOH之混合物(9:1) (200 ml)洗滌矽藻土床。將合併的濾液用水及鹽水洗滌。在真空下蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (2.5:97.5)作為溶析液純化粗製物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(140 mg)。產率：25%。熔點：228℃-230℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.85 (s, 1H), 8.09 (d, J 2.4, 1H), 7.68 (d, J 11.2, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.74-6.65 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.55-1.43 (m, 2H)。MS (m/z): 491.63 ( M+H) +。 實例 72 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image186
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(150 mg, 0.87 mmol)、中間體96 (200 mg, 0.72 mmol)、第三丁醇鈉(83 mg, 0.87 mmol)及BINAP (23 mg, 0.036 mmol)懸浮於甲苯(10 ml)中且用氮氣脫氣15 min。將參(亞苄基丙酮)鈀(0) (33 mg, 0.036 mmol)添加至上述反應混合物中，且再次用氮氣脫氣15 min。將反應混合物在110℃下攪拌48 h。48 h後，在矽藻土床上過濾反應混合物。用DCM與MeOH之混合物(9:1) (100 ml)洗滌矽藻土床。將合併的濾液用水及鹽水洗滌。在真空下蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.7:98.3)作為溶析液純化粗製物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(25 mg)。產率：8.3%。熔點：192℃-194℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.02 (dd, J 4.4, 1.6, 1H), 8.56 (d, J 4.4, 1H), 8.11 (d, J 2.8, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (d, J 11.6, 1H), 7.72 (dd, J 8.4, 4.4, 1H), 6.73 (d, J 5.2, 1H), 6.67 (d, J 7.6, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 2H)。MS (m/z): 418.12 ( M+H) +。 實例 73 (±)-(1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure AA31
使中間體98 (480 mg, 1.8 mmol)、中間體60 (500 mg, 1.2 mmol)、第三丁醇鈉(290 mg, 3 mmol)及Xantphos (140 mg, 0.25 mmol)懸浮於甲苯(15 ml)中且用氮氣脫氣15 min。將參(亞苄基丙酮)鈀(0) (180 mg, 0.2 mmol)添加至上述反應混合物中，且再次用氮氣脫氣15 min。將反應混合物在110℃下攪拌3 h。3 h後，在矽藻土床上過濾反應混合物。用DCM與MeOH之混合物(9:1) (100 ml)洗滌矽藻土床。將合併的濾液用水(100 ml)及鹽水(100 ml)洗滌。在真空下蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (2:98)作為溶析液純化粗製物，獲得呈淡褐色固體之標題化合物(160 mg)。產率：22%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.03 (d, J 4.4, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.56 (d, J 3.6, 1H), 8.12 (d, J 11.6, 1H), 8.85 (d, J 7.6, 1H), 7.67 (d, J 4.4, 1H), 7.57 (d, J 7.2, 1H), 5.50-5.40 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.89-3.79 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.46 (d, J 7.2, 3H), 1.35 (s, 9H)。MS (m/z): 617.41 ( M+H) +。 實例 74 (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image190
將(±)-(1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-((三氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(實例73，140 mg, 0.23 mmol)溶解於DCM (15 ml)中。向此混合物中添加濃HCl (120 mg, 3.4 mmol)且在室溫下攪拌30 min。30 min後，蒸發DCM，獲得殘餘物。將殘餘物溶解於水(25 ml)及DCM (25 ml)中且攪拌30 min，獲得固體。過濾固體且用DCM (15 ml)洗滌。將固體溶解於MeOH與DCM之混合物(1:9) (100 ml)中，且用NaHCO 3水溶液(70 ml)洗滌。分離有機層及水層。用MeOH與DCM (1:9)混合物(2*70 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得粗製固體。向粗製固體中添加石油醚(10 ml)且攪拌30 min。過濾固體且用石油醚(10 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(50 mg)。產率：40%。熔點：153℃-155℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.01 (d, J 4, 1H), 8.71 (bs, 1H), 8.55 (d, J 2.8, 1H), 8.10 (d, J 11.6, 1H), 7.90 (d, J 4, 1H), 7.55 (d, J 6.4, 1H), 4.88-4.79 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.46-3.33 (m, 2H), 2.28 (bs, 2H, NH 2), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.42 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z):517.52 ( M+H) +。 實例 75 (±)-(1-(6-(2-((1-(( 二氟甲基 ) 磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image192
使中間體94 (447 mg, 1.78 mmol)、中間體60 (500 mg, 1.2 mmol)、第三丁醇鈉(285 mg, 2.97 mmol)及Xantphos (144 mg, 0.25 mmol)懸浮於甲苯(15 ml)中且用氮氣脫氣15 min。將參(亞苄基丙酮)鈀(0) (185 mg, 0.2 mmol)添加至上述反應混合物中，且再次用氮氣脫氣15 min。將反應混合物在100℃下攪拌3 h。3 h後，在矽藻土床上過濾反應混合物。用DCM與MeOH之混合物(9:1) (200 ml)洗滌矽藻土床。將合併的濾液用水(200 ml)及鹽水(200 ml)洗滌。在真空下蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (2:98)作為溶析液純化粗製物，獲得呈褐色固體之標題化合物(270 mg)。產率：38%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.02 (d, J 4.4, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.55 (d, J 3.6, 1H), 8.12 (d, J 11.6, 1H), 7.85 (d, J 7.2, 1H), 7.66 (d, J 4, 1H), 7.55 (d, J 7.2, 1H), 7.12 (t, J 52.8, 1H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.46 (d, J 7.2, 3H), 1.35 (s, 9H)。MS (m/z):599.42 ( M+H) +。 實例 76 (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(1-(( 二氟甲基 ) 磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5- 氟嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image194
將(±)-(1-(6-(2-((1-((二氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(實例75，250 mg, 0.418 mmol)溶解於DCM (10 ml)中。向此混合物中添加濃HCl (228 mg, 6.26 mmol)且在室溫下攪拌30 min。30 min後，蒸發DCM，獲得殘餘物。將殘餘物溶解於水(25 ml)及DCM (25 ml)中且攪拌30 min，獲得固體。過濾固體且用DCM (15 ml)洗滌。將固體溶解於MeOH與DCM之混合物(1:9) (100 ml)中，且用NaHCO 3水溶液(70 ml)洗滌。分離有機層及水層。用MeOH與DCM (2:8)混合物(2*100 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得粗製固體。將二乙醚(20 ml)添加至粗製固體且攪拌30 min。過濾固體且用二乙醚(10 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(180 mg)。產率：86%。熔點：186℃-188℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.01 (d, J 4.4, 1H), 8.71 (bs, 1H), 8.54 (d, J 3.6, 1H), 8.10 (d, J 12, 1H), 7.90 (d, J 4.4, 1H), 7.53 (d, J 7.2, 1H), 7.12 (t, J 52.4, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.32-3.22 (m, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.42 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z): 499.45 ( M+H) +。 實例 77 (±)-(1-(6-(2-((1-( 環丙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image196
使中間體80 (218 mg, 1.07 mmol)及碳酸氫鈉(172 mg, 2.05 mmol)懸浮於DMF (5 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體92 (400 mg, 0.89 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用EtOAc (3*100 ml)萃取。蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.4:98.6)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(170 mg)。產率：31%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.60 (bs, 1H), 8.53 (d, J 3.6, 1H), 8.08 (d, J 12, 1H), 7.73 (d, J 7.6, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J 7.6, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.05-0.90 (m, 7H)。MS (m/z): 617.56 ( M+H) +。 實例 78 (±)-4-(4-(1- 胺基丙基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-N-(1-( 環丙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5- 氟嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image198
將(±)-(1-(6-(2-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(實例77，150 mg, 0.243 mmol)溶解於DCM (8 ml)中。向此混合物中添加濃HCl (133 mg, 3.65 mmol)且在室溫下攪拌30 min。30 min後，蒸發DCM，獲得殘餘物。將殘餘物溶解於水(25 ml)中且用DCM (5*50 ml)洗滌。利用NaHCO 3水溶液(50 ml)使水層鹼化至pH 8 (±0.5)。用MeOH與DCM混合物(1:9) (3*100 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得粗製固體。將二乙醚(20 ml)添加至粗製固體且攪拌30 min。30 min後，過濾固體且用二乙醚(10 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(110 mg)。產率：87%。熔點：177℃-179℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.66 (bs, 1H), 8.52 (d, J 4, 1H), 8.06 (d, J 12, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (d, J 8。1H), 4.57 (t, J 6, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.72-1.53 (m, 3H), 1.05-0.95 (m, 2H), 0.95-0.86 (m, 2H), 0.90 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 517.56 ( M+H) +。 實例 79 N-(1-( 乙基磺醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image200
將中間體102 (200 mg, 0.64 mmol)溶解於DCM (6 ml)中，且添加TEA (129 mg, 1.27 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌90 min。使反應混合物冷卻至0℃且添加乙磺醯氯(157 mg, 1.22 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌90 min。90 min後，用水(50 ml)淬滅反應混合物且分離有機層。用MeOH及DCM (1:9, 3*30 ml)萃取水層，且蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.8:98.2)作為溶析液純化粗製物，得到呈白色固體之標題化合物(90 mg)。產率：35%。熔點：193℃-195℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.05 (d, J 4, 1H), 8.66 (d, J 8.4, 1H), 8.06 (d, J 3.6, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 2H), 7.75 (dd, J 8.4, 4, 1H), 4.69 (bs, 1H), 4.15 (t, J 7.6, 2H), 3.94 (t, J 7.2, 2H), 3.19 (q, J 7.6, 2H), 1.25 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 406.32 ( M+H) +。 實例 80 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(1-( 甲基磺醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image202
將中間體102 (200 mg, 0.64 mmol)溶解於DCM (6 ml)中，且添加TEA (97 mg, 0.96 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌90 min且冷卻至0℃。添加甲磺醯氯(157 mg, 1.22 mmol)且在0℃下攪拌90 min。90 min後，用水(50 ml)淬滅反應混合物且分離有機層。用MeOH及DCM (1:9, 3*30 ml)萃取水層，且蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.7:98.3)作為溶析液純化粗製物，得到呈灰白色固體之標題化合物(40 mg)。產率：16%。熔點：220℃-222℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.06 (d, J 2.8, 1H), 8.67 (d, J 8, 1H), 8.61 (d, J 2.8, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.16 (d, J 12, 1H), 8.13 (d, J 5.6, 1H), 7.75 (dd, J 8, 3.6, 1H), 4.70 (bs, 1H), 4.25-4.12 (m, 2H), 3.92 (t, J 6.8, 2H), 3.06 (s, 3H)。MS (m/z): 392.30 ( M+H) +。 實例 81 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(1-( 甲基磺醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image204
將中間體106 (100 mg, 0.30 mmol)溶解於DCM (6 ml)中，且添加TEA (70 mg, 0.69 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌90 min且冷卻至0℃。添加甲磺醯氯(78 mg, 0.68 mmol)且在0℃下攪拌90 min。90 min後，用水(50 ml)淬滅反應混合物且分離有機層。用MeOH及DCM (1:9, 3*30 ml)萃取水層，且蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.7:98.3)作為溶析液純化粗製物，得到呈灰白色固體之標題化合物(50 mg)。產率：41%。熔點：186℃-188℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.04 (d, J 4, 1H), 8.63 (d, J 8, 1H), 8.57 (d, J 3.6, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.14 (d, J 12, 1H), 7.78-7.70(m, 2H), 4.50-4.42 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H)。MS (m/z): 406.1 ( M+H) +。 實例 82 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(1-( 甲基磺醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image206
將5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(實例81，50 mg, 0.12 mmol)溶解於MeOH (1 ml)中，且添加濃HCl (45 mg, 1.2 mmol)，獲得澄清溶液。將此混合物在25℃下攪拌30 min。30 min後，向上述反應物中添加MTBE (5 ml)，獲得固體。將此混合物攪拌1 h且過濾固體。用MTBE (15 ml)洗滌固體且在真空下乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(37 mg)。產率：68%。熔點：196℃-198℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.05 (d, J 3.2, 1H), 8.65 (d, J 8.4, 1H), 8.58 (d, J 3.6, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.16 (d, J 12, 1H), 7.74 (dd, J 8.4, 4, 1H), 6.06 (bs, 1H), 4.45 (bs, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H)。MS (m/z): 406.41 ( M+H-HCl) +。 實例 83 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image208
使中間體108 (231 mg, 1.3 mmol)及碳酸氫鈉(209 mg, 2.49 mmol)懸浮於DMF (6 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體2 (300 mg, 1.08 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌40 h。用水(50 ml)稀釋反應混合物，獲得固體。過濾固體，且用水及MeOH:DCM (1:9) (200 ml)混合物洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(140 mg)。產率：31%。熔點：245℃-247℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.07 (d, J 4, 1H), 8.63 (d, J 8.4, 1H), 8.59 (d, J 3.2, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (d, J 12, 1H), 7.75 (dd, J 8, 4, 1H), 7.53 (d, J 6.4, 1H), 4.15 (bs, 1H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.72-1.49 (m, 2H)。MS (m/z): 420.0 ( M+H) +。 實例 84 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image210
將5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(實例83，120 mg, 0.28 mmol)溶解於MeOH (2.4 ml)中，且添加濃HCl (100 mg, 28 mmol)，獲得澄清溶液。將此混合物在25℃下攪拌30 min。30 min後，向上述反應物中添加MTBE (12 ml)，獲得固體。將此混合物攪拌1 h且過濾固體。用MTBE (20 ml)洗滌固體且在真空下乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(100 mg)。產率：78%。熔點：237℃-239℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.05 (d, J 4, 1H), 8.63 (d, J 8.4, 1H), 8.57 (d, J 3.6, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.15 (d, J 12, 1H), 7.74 (dd, J 8, 4, 1H), 7.51 (bs, 1H),  4.15 (bs, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.57-2.47 (m, 1H), 1.99-1.80 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.70-1.48 (m, 2H)。MS (m/z): 420.40 ( M+H-HCl) +。 實例 85 6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -2- 醇
Figure 02_image212
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(776 mg, 4.35 mmol)及碳酸氫鈉(701 mg, 8.34 mmol)懸浮於DMF (20 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體112 (1 g, 3.63 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌48 h。用水(50 ml)稀釋反應混合物，獲得固體。過濾固體且用水洗滌。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (7:93)作為溶析液純化固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(275 mg)。產率：17%。熔點：252℃-255℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.01 (s, 1H), 8.45 (d, J 3.2, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (d, J 8, 1H), 8.05 (d, J 9.6, 1H), 7.44 (d, J 8.4, 4, 1H), 7.34 (d, J 7.6, 1H), 6.58 (d, J 9.6, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H)。MS (m/z): 416.63 ( M-H) -。 實例 86 4-(2- 氯喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure AA32
使6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-2-醇(實例85，200 mg, 0.46 mmol)懸浮於甲苯(4 ml)中，且添加POCl 3(2.5 ml)。將此混合物在120℃下攪拌8 h。8 h後，使反應混合物冷卻至室溫且傾倒至冰冷水中，獲得固體。過濾固體且用水洗滌。乾燥固體，獲得呈淡褐色固體之標題化合物(170 mg)。產率：81%。熔點：221℃-223℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.66 (s, 1H), 8.63 (d, J 8.8, 1H), 8.52 (d, J 3.6, 1H), 8.39 (d, J 8, 1H), 8.10 (d, J 8.8, 1H), 7.68 (d, J 8.8, 1H), 7.45 (d, J 5.2, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H)。MS (m/z): 436.34 ( M+H) +。 實例 87 N-(1-( 環丙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image640
將N-(1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺(實例5，200 mg, 0.44 mmol)溶解於MeOH (4 ml)中，藉由溶解於MeOH (1 ml)中添加35%鹽酸水溶液(163 mg, 4.4 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min。30 min後，用甲基第三丁基醚(20 mL)稀釋並攪拌1 h，獲得固體。過濾固體且在旋轉蒸發儀上在55℃下真空乾燥固體，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(190 mg)。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.06 (dd, J 4.4, 1.6, 1H), 8.67 (d, J 8.8, 1H), 8.55 (d, J 3.6, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.16 (d, J 12, 1H), 7.75 (dd, J 8.8, 4.4, 1H), 7.63 (bs, -NH), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.03-0.90 (m, 4H)。MS (m/z): 446.51 ( M+H-HCl) +。 實例 88 (8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 甲醇
Figure AA33
使1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺(266 mg, 1.5 mmol)及碳酸氫鈉(240 mg, 2.86 mmol)懸浮於DMF (8.3 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體114 (400 mg, 1.24 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水(100 ml)稀釋反應混合物。用DCM與MeOH之混合物(1:9) (3*50 ml)萃取水層。將合併的有機層用水(100 ml)及鹽水(2*50 ml)洗滌。蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用DCM及MeOH (97:3)作為溶析液純化粗製物。蒸餾來自管柱之合併純淨流份，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(65 mg)。產率：10%。熔點：216℃-218℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.52 (d, J 3.6, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.05 (d, J 12, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (d, J 7.2, 1H), 5.70 (t, J 5.2, 1H), 5.03 (d, J 5.2, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.56 (d, J 11.6, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H)。MS (m/z): 464.47 ( M+H) +。 實例 89 2-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇甲磺酸鹽
Figure 02_image644
將1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙-1-醇(實例4，250 mg, 0.5 mmol)溶解於MeOH (2.5 ml)中。將甲磺酸(64 mg, 0.66 mmol)添加至此反應混合物中。將此異質混合物在室溫下攪拌30 min。30 min後，向上述反應混合物中添加MTBE (12.5 ml)。將此混合物攪拌30 min且過濾固體。用MTBE (25 ml)洗滌固體且在55℃下真空乾燥30 min，獲得呈黃色固體之標題化合物(270 mg)。產率：90%。熔點：197℃-199℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.42 (bs, 1H), 8.52 (d, J 3.2, 1H), 8.08 (d, J 12.4, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (bs, 1H), 5.60 (bs, -OH及喹啉鎓-H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.65-1.55 (m,  2H)。MS (m/z): 492.48 [( M+H)-CH 3SO 3H] +。 實例 90 2-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇 4- 甲苯磺酸鹽
Figure 02_image646
將1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙-1-醇(實例4，250 mg, 0.51 mmol)溶解於MeOH (2.5 ml)中。向此反應混合物中添加對甲苯磺酸一水合物(88 mg, 0.51 mmol)。將此異質混合物在室溫下攪拌30 min。30 min後，向上述反應混合物中添加MTBE (12.5 ml)。將此混合物攪拌30 min且過濾固體。用MTBE (25 ml)洗滌固體且在55℃下真空乾燥30 min，獲得呈黃色固體之標題化合物(280 mg)。產率：84%。熔點：208℃-210℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.41 (bs, 1H), 8.52 (d, J 3.6, 1H), 8.07 (d, J 11.6, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J 7.6, 3H), 7.11 (d, J 7.6, 2H), 5.35 (bs, -OH及喹啉鎓-H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.56 (d, J 12, 2H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.65-1.53 (m, 2H)。MS (m/z): 492.47 [( M+H)-C 7H 8O 3S] +。 實例 91 (±)-1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 醇甲磺酸鹽
Figure 02_image224
將(±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙-1-醇(實例17，250 mg, 0.52 mmol)溶解於丙酮(2 ml)中。將甲磺酸(50 mg, 0.52 mmol)溶解於丙酮(0.1 ml)中，且添加至上述混合物中。將異質反應混合物在25℃下攪拌30 min。向反應混合物中添加MTBE (12.5 ml)，獲得固體且在25℃下攪拌1 h。1 h後，過濾固體且用MTBE (20 ml)洗滌。使固體在55℃下真空乾燥30 min，獲得呈黃色固體之標題化合物。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.65 (bs, 1H), 8.54 (d, J 3.6, 1H), 8.10 (d, J 11.8, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (bs, 1H), 5.55-5.47 (m, 1H), 5.45 (bs, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 2H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.37 (s, 4.5H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 2H), 1.52 (d, J 6.5, 3H)。MS (m/z): 478.43 [( M+H)-(CH 3SO 3H) 1.5] +。 實例 92 2-(6-(2-((1-( 環丙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇鹽酸鹽
Figure 02_image226
將2-(6-(2-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇(實例65，200 mg, 0.4 mmol)溶解於MeOH (4 ml)中，且藉由溶解於MeOH (1 ml)中向上述溶液中添加35%鹽酸水溶液(163 mg, 4.4 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min。30 min後，用甲基第三丁基醚(20 mL)稀釋並攪拌1 h，獲得固體。過濾固體且在旋轉蒸發儀上在55℃下真空乾燥固體，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(195 mg)。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.42 (bs, 1H), 8.52 (d, J 3.6, 1H), 8.07 (d, J 11.6, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (bs, 1H), 6.00 (bs, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.05-0.92 (m, 2H)。MS (m/z): 518.56 [( M+H)-HCl] +。 實例 93 N -(1-(( 二氟甲基 ) 磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟 -4- 異丙基 -2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image228
使中間體10 (400 mg, 1.2 mmol)、中間體94 (451 mg, 1.2 mmol)、第三丁醇鈉(288 mg, 3 mmol)及Xantphos (146 mg, 0.25 mmol)懸浮於甲苯(12 ml)中且用氮氣脫氣15 min。將參(亞苄基丙酮)鈀(0) (187 mg, 0.2 mmol)添加至上述反應混合物中，且再次用氮氣脫氣15 min。將反應混合物在100℃下攪拌3 h。3 h後，在矽藻土床上過濾反應混合物。用DCM與MeOH之混合物(9:1) (200 ml)洗滌矽藻土床。將合併的濾液用水(200 ml)及鹽水(200 ml)洗滌。在真空下蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (2:98)作為溶析液純化粗製物，獲得呈褐色固體之標題化合物(80 mg)。產率：13%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.61 (bs, 1H), 8.53 (d, J 3.6, 1H), 8.06 (d, J 12, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.13 (t, J 52.8, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.72 (七重峰，J 6.8, 1H), 3.34-3.22 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.39 (d, J 6.8, 6H)。MS (m/z): 512.60 ( M+H) +。 實例 94 (±)-(1-(6-(2-((1-( 環丙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image651
使中間體80 (340 mg, 1.7 mmol)及碳酸氫鈉(270 mg, 3.2 mmol)懸浮於DMF (6 ml)中。將此混合物在25℃下攪拌10 min。將中間體54 (600 mg, 1.4 mmol)添加至上述混合物中，且在100℃下攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且用MeOH與DCM (1:9)混合物(3*50 ml)萃取。蒸餾合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1.5:98.5)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(300 mg)。產率：36%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.59 (bs, 1H), 8.53 (d, J 3.6, 1H), 8.07 (d, J 11.6, 1H), 7.77 (d, J 7.2, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J 7.2, 1H), 5.42-5.35 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.46 (d, J 6.8, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.04-0.90 (m, 4H)。MS (m/z): 603.55 ( M+H) +。 實例 95 (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-N-(1-( 環丙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5- 氟嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image653
將(±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟嘧啶-2-胺(實例94，300 mg, 0.49 mmol)溶解於DCM (20 ml)中。向此混合物中添加濃HCl (270 mg, 7.46 mmol)且在室溫下攪拌30 min。30 min後，蒸發DCM，獲得殘餘物。將殘餘物溶解於水(25 ml)中且用DCM (5*50 ml)洗滌。利用NaHCO 3水溶液(50 ml)使水層鹼化至pH 8 (±0.5)。用MeOH與DCM混合物(1:9) (3*100 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得粗製固體。將二乙醚(20 ml)添加至粗製固體且攪拌30 min。30 min後，過濾固體且用二乙醚(10 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(150 mg)。產率：60%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.66 (bs, 1H), 8.52 (d, J 4, 1H), 8.05 (d, J 12, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46 (d, J 7.6, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.20 (s, 2H, NH 2), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.41 (d, J 6.4, 3H), 1.02-0.90 (m, 4H)。MS (m/z): 502.19 ( M+H) +。 實例 96 (±)-(1-(6-(2-((1-( 環丙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5- 氟吡啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image655
使中間體80 (350 mg, 1.6 mmol)、中間體115 (640 mg, 1.52 mmol)、第三丁醇鈉(220 mg, 2.28 mmol)及Xantphos (190 mg, 0.032 mmol)懸浮於甲苯(10 ml)中且用氮氣脫氣15 min。將參(亞苄基丙酮)鈀(0) (240 mg, 0.25 mmol)添加至上述反應混合物中，且再次用氮氣脫氣15 min。將反應混合物在110℃下攪拌2 h。2 h後，在矽藻土床上過濾反應混合物。用DCM與MeOH之混合物(9:1) (100 ml)洗滌矽藻土床。將合併的濾液用水(100 ml)及鹽水(100 ml)洗滌。在真空下蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (2:98)作為溶析液純化粗製物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(350 mg)。產率：39%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.99 (d, J 4.4, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J 2, 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.63 (d, J 4.4, 1H), 6.74 (d, J 5.2, 1H), 6.70 (d, J 7.2, 1H), 5.48-5.40 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.44 (d, J 6.8, 3H), 1.35 (s, 9H)。MS (m/z): 588.47 ( M+H) +。 實例 97 (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(1-( 環丙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5- 氟吡啶 -2- 胺
Figure 02_image657
將(±)-(1-(6-(2-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟吡啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(實例96，350 mg, 0.59 mmol)溶解於DCM (20 ml)中。向此混合物中添加濃HCl (320 mg, 8.93 mmol)且在室溫下攪拌30 min。30 min後，蒸發DCM，獲得殘餘物。將殘餘物溶解於水(40 ml)中且用DCM (5*50 ml)洗滌。利用NaHCO 3水溶液(50 ml)使水層鹼化至pH 8 (±0.5)。用MeOH與DCM混合物(1:9) (3*100 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得粗製固體。將二乙醚(20 ml)添加至粗製固體且攪拌30 min。30 min後，過濾固體且用二乙醚(10 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈淡褐色固體之標題化合物(200 mg)。產率：68%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.98 (d, J 4.4, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (d, J 4.4, 1H), 7.76 (d, J 11.6, 1H), 6.76 (d, J 5.2, 1H), 6.69 (d, J 8.8, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.30 (bs, 2H, NH 2), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.41 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z): 488.64 ( M+H) +。 生物分析
本發明化合物之藥理學性質可藉由若干藥理學分析來證實。本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽可進行之藥理學分析例示於下文中。 實例 -A 用於篩選式 (I) 化合物或測定式 (I) 化合物之 IC 50 之 CDK1 酶分析方案
為篩選化合物對CDK1酶之抑制百分比或測定化合物抵抗CDK1酶之活性之IC 50，可使用ADP-Glo激酶分析。 ADP-Glo 激酶分析方案
該激酶分析具有3步：a)酶反應，b) ATP耗竭，c)激酶偵測。以下方案針對384孔板設計，3個步驟分別使用1:1:2比率。 a) 酶反應： •  激酶反應之總體積為5 µL。1 μL DMSO/藥物(稀釋於激酶緩衝液中作為5X)且孔中之最終濃度為1X。2 μL酶(在激酶緩衝液中製備為1 ng/ μL)。添加2 μL ATP/受質(組織蛋白)混合物(2.5 x，在激酶緩衝液中製備)，使得ATP/孔之最終濃度為50 µM且每孔之組織蛋白為125 ng。 •  向每一孔中添加1 µL 5X濃度之測試化合物。對於對照孔(空白孔及酶空白孔)，添加1 µL在1X緩衝液中製備之DMSO。將所有孔中之最終DMSO濃度維持在0.5%。 •  將2 µL (1 ng/µl) CDK1/週期蛋白A2酶添加至酶空白孔及藥物處理孔中。將2 µL 1X激酶反應緩衝液添加至對照(空白)孔中。 •  使板離心10秒且在室溫下培育15分鐘。 •  向每一孔中添加2 µL ATP (2.5X) +受質(組織蛋白)溶液(ATP/孔之最終濃度為50 µM且組織蛋白為125 ng/孔)。 •  使板離心10秒且在室溫下培育60分鐘。 b) ATP 耗竭： •  在使用前，使ADP-glo試劑解凍至室溫。 •  添加5 µL ADP-Glo試劑終止激酶反應，以耗竭未消耗之ATP。 •  使板離心10秒且在室溫下培育40分鐘。 c) 激酶偵測： •  在使用前，使激酶偵測緩衝液解凍至室溫。 •  添加10 µL激酶偵測試劑以使ADP轉化成ATP，且引入螢光素酶及螢光素以偵測ATP。 •  使板在室溫下培育30分鐘。 •  使用BMG Labtech, FLUOstar Omega記錄發光。 篩選計算： 1)   計算每一孔之平均值。 2)   自每一酶空白孔及處理孔之平均值減去空白孔之平均值。 3)   計算空白扣除孔之平均值。 4)   基於以下公式計算抑制百分比 100 - (空白扣除處理孔之平均值* 100) / (空白扣除酶空白孔之平均值) 5)   對於IC 50計算，使用GraphPad Prism，使用平均空白扣除值繪製IC 50曲線。 實例 -B 用於篩選式 (I) 化合物或測定式 (I) 化合物之 IC 50 之 CDK2 酶分析方案 目標
為篩選化合物對CDK2酶之抑制百分比或測定化合物抵抗CDK2酶之活性之IC 50，可使用ADP-Glo激酶分析。 ADP-Glo 激酶分析方案
該激酶分析具有3步：a)酶反應，b) ATP耗竭，c)激酶偵測。以下方案針對384孔板設計，3個步驟分別使用1:1:2比率。 a) 酶反應： •  激酶反應之總體積為5 µL。1 μL DMSO/藥物(稀釋於激酶緩衝液中作為5X)且孔中之最終濃度為1X。2 μL酶(在激酶緩衝液中製備為1 ng/ μL)。添加2 μL ATP/受質(組織蛋白)混合物(2.5 x，在激酶緩衝液中製備)，使得ATP/孔之最終濃度為50 µM且每孔之組織蛋白為125 ng。 •  向每一孔中添加1 µL 5X濃度之測試化合物。對於對照孔(空白孔及酶空白孔)，添加1 µL在1X緩衝液中製備之DMSO。將所有孔中之最終DMSO濃度維持在0.5%。 •  將2 µL (1 ng/µl) CDK2/週期蛋白A2酶添加至酶空白孔及藥物處理孔中。將2 µL 1X激酶反應緩衝液添加至對照(空白)孔中。 •  使板離心10秒且在室溫下培育15分鐘。 •  向每一孔中添加2 µL ATP (2.5X) +受質(組織蛋白)溶液(ATP/孔之最終濃度為50 µM且組織蛋白為125 ng/孔)。 •  使板離心10秒且在室溫下培育20分鐘。 b) ATP- 耗竭： •  在使用前，使ADP-glo試劑解凍至室溫。 •  添加5 µL ADP-Glo試劑終止激酶反應，以耗竭未消耗之ATP。 •  使板離心10秒且在室溫下培育40分鐘。 c) 激酶偵測： •  在使用前，使激酶偵測緩衝液解凍至室溫。 •  添加10 µL激酶偵測試劑以使ADP轉化成ATP，且引入螢光素酶及螢光素以偵測ATP。 •  使板在室溫下培育30分鐘。 •  使用BMG Labtech, FLUOstar Omega記錄發光。 篩選計算： 1)   計算每一孔之平均值 2)   自每一酶空白孔及處理孔之平均值減去空白孔之平均值。 3)   計算空白扣除孔之平均值 4)   基於以下公式計算抑制百分比 100 - (空白扣除處理孔之平均值* 100) / (空白扣除酶空白孔之平均值) 5)  對於IC 50計算，使用GraphPad Prism，使用平均空白扣除值繪製IC 50曲線。 實例 -C 用於篩選式 (I) 化合物或測定式 (I) 化合物之 IC 50 之 CDK4 酶分析方案 目標
為篩選化合物對CDK4酶之抑制百分比或測定化合物抵抗CDK4酶之活性之IC 50，可使用ADP-Glo激酶分析。 ADP-Glo 激酶分析方案
激酶分析具有3步：a)酶反應，b) ATP耗竭，c)激酶偵測。以下方案針對384孔板設計，3個步驟分別使用1:1:2比率。 a) 酶反應： •  激酶反應之總體積為5 µL。1 μL DMSO/藥物(稀釋於激酶緩衝液中作為5X)且孔中之最終濃度為1X。2 μL酶(在激酶緩衝液中製備為20 ng/ μL)。2 μL ATP (2.5 x，在激酶緩衝液中製備)/受質(Rb蛋白)，使得ATP/孔之最終濃度為100 µM且每孔之Rb蛋白為0.005 μg。 •  向每一孔中添加1 µL 5X濃度之測試化合物。對於對照孔(空白孔及酶空白孔)，添加1 µL在1X緩衝液中製備之DMSO。將所有孔中之最終DMSO濃度維持在0.5%。 將2 µL (20 ng/µl) CDK4/週期蛋白D3酶添加至酶 空白孔及藥物處理孔中。將2 µL 1X激酶反應緩衝液添加至對照(空白)孔中。使板離心10秒且在室溫下培育15分鐘。 •  向每一孔中添加2 µL ATP (2.5X) +受質(Rb蛋白)溶液(ATP/孔之最終濃度為100 µM且Rb蛋白為0.005 µg)。 •  使板離心10秒且在室溫下培育60分鐘。 b) ATP 耗竭： •  在使用前，使ADP-glo試劑解凍至室溫。 •  添加5 µL ADP-Glo試劑終止激酶反應，以耗竭未消耗之ATP。使板離心10秒且在室溫下培育40分鐘。 c) 激酶偵測： •  在使用前，使激酶偵測緩衝液解凍至室溫。 •  添加10 µL激酶偵測試劑以使ADP轉化成ATP，且引入螢光素酶及螢光素以偵測ATP。 •  使板在室溫下培育30分鐘。 •  使用BMG Labtech, FLUOstar Omega記錄發光。 篩選計算： 1)   計算每一孔之平均值 2)   自每一酶空白孔及處理孔之平均值減去空白孔之平均值。 3)   計算空白扣除孔之平均值 4)   基於以下公式計算抑制百分比 ：100 - (空白扣除處理孔之平均值* 100) / (空白扣除酶空白孔之平均值) 5)   對於IC 50計算，使用GraphPad Prism，使用平均空白扣除值繪製IC 50曲線。 實例 -D 用於篩選式 (I) 化合物或測定式 (I) 化合物之 IC 50 之 CDK6 酶分析方案 目標
使用ADP-Glo激酶分析，篩選本發明化合物對CDK6酶之抑制%及/或測定本發明化合物抵抗CDK6酶之IC 50。 套組
使用ADP-glow激酶套組進行CDK6酶分析。套組組分包括激酶偵測試劑、ADP-glo試劑、ATP、受質(組織蛋白)及CDK6酶。所有該等試劑均根據製造商說明書製備並儲存。 ADP-Glo 激酶分析方案
激酶分析具有3步：a)酶反應，b) ATP耗竭，c)激酶偵測。以下方案針對384孔板設計，3個步驟分別使用1:1:2比率。 a) 酶反應：•  激酶反應之總體積為5 µL。1 μL DMSO/藥物(稀釋於激酶緩衝液中作為5X)且孔中之最終濃度為1X。2 μL酶(在激酶緩衝液中製備為10 ng/ μL)。2 μL ATP (2.5 x，在激酶緩衝液中製備)/受質(組織蛋白)，使得ATP/孔之最終濃度為250 µM且每孔之組織蛋白為0.025 μg •  向每一孔中添加1 µL 5X濃度之測試化合物。對於對照孔(空白孔及酶空白孔)，添加1 µL在1X緩衝液中製備之DMSO。將所有孔中之最終DMSO濃度維持在0.5%。 •  將2 µL (10 ng/µl) CDK6/週期蛋白D3酶添加至酶 空白孔及藥物處理孔中。將2 µL 1X激酶反應緩衝液添加至對照(空白)孔中。 •  使板離心10秒且在室溫下培育15分鐘。 •  向每一孔中添加2 µL ATP (2.5X) +受質溶液(ATP/孔之最終濃度為250 µM且組織蛋白為0.025 µg。 •  使板離心10秒且在室溫下培育60分鐘。 b) ATP 耗竭： •  在使用前，使ADP-glo試劑解凍至室溫。 •  添加5 µL ADP-Glo試劑以終止激酶反應，以耗竭未消耗之ATP。 •  使板離心10秒且在室溫下培育40分鐘。 c) 激酶偵測： •  在使用前，使激酶偵測緩衝液解凍至室溫。 •  添加10 µL激酶偵測試劑以使ADP轉化成ATP，且引入螢光素酶及螢光素以偵測ATP。 •  使板在室溫下培育30分鐘。 •  使用BMG Labtech, FLUOstar Omega記錄發光。 篩選計算： 1)   計算每一孔之平均值 2)   自每一酶空白孔及處理孔之平均值減去空白孔之平均值。 3)   計算空白扣除孔之平均值 4)   基於以下公式計算抑制百分比 ：100 - (空白扣除處理孔之平均值* 100) / (空白扣除酶空白孔之平均值) 5)  對於IC 50計算，使用GraphPad Prism，使用平均空白扣除值繪製IC 50曲線。 結果：抑制百分比值於下表-2及表-3中給出，且IC 50值於下表-4中給出： 實例 -E 乳癌細胞株中篩選所選式 (I) 化合物之 GI 50 之細胞增殖分析方案 目標：
在乳癌細胞株(ZR.75.1、MCF-7及MDA-MB-231)中實施細胞增殖分析，以使用MTT分析來測定所選本發明化合物之GI 50。
方法：MTT分析(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)
程序：處理細胞，團粒化並計數。於96孔板中使細胞以100 µl/孔以期望密度一式三份平鋪於完全培養基中，且使板在37℃及5% CO 2下培育。將每一孔中之細胞用在完全培養基中製備之抑制劑稀釋液以一式三份處理，且使板在37℃及5% CO 2下培育144 h。144 h後，將15 µL 5 mg/mL (最終濃度為1X)之MTT添加至測試孔中且充分混合。使板在37℃及5% CO 2下培育3.5小時。培育後，使細胞在4000 rpm下團粒化沈降10 min。吸出培養基，且每孔添加150 µL DMSO。藉由反復吸量管抽吸使晶體溶解。在A560 nM及A640 nM下讀取吸光度。使用GraphPad Prism計算GI 50值。
結果：測定所選化合物之GI 50值且於表4中報告。 表 -2
實例 抑制%
CDK1 CDK2 CDK4 CDK6
100 nM 1000 nM 100 nM 1000 nM 30 nM 100 nM 30 nM 100 nM
2 A A A A B A D B
3 B A A A - - - -
4 A A A A C A D B
5 A A A A B A D B
6 A A A A D B C B
7 A A A A C A C C
8 A A A A C B - D
9 A A A A C A C B
10 A A A A B B D C
11 B A A A D B D C
12 B A A A D B D D
表 -3
實例 抑制%
CDK1 CDK2 CDK4 CDK6
30 nM 100 nM 30 nM 100 nM 30 nM 100 nM 30 nM 100 nM
13 B B B A D B D D
14 C B B A D C D D
15 A A A A C A B B
16 A A A A B B C C
17 A A B A C B C B
19 B A A A C B D C
21 B A B B D D - -
22 C B D C C B D B
23 D D D D D D D D
24 B A C B B B D C
25 D D D D C B D D
26 C B C B D B C C
27 C C D D D D D D
28 C B C B - - - -
29 C B B A C A C B
30 C A B A C B C C
31 D D D C C B C B
32 D C D C C A C C
33 C B B A D C D D
34 B A A A C C D C
35 B A B A C B D C
36 D C C B D C - D
37 B A A A C B C B
38 A A A A B B B B
39 A A A A C A D B
40 C B A A D B 0 0
41 D C D C - - - -
42 D C C B - - - -
43 D C C C D D D D
44 C B C B D B D D
45 C C C B D C D C
46 B A A A C B D D
47 B A A A B B D C
49 C B A A C B D C
50 B A A A D C D D
51 B A A A D B D C
52 B A A A D C D D
53 C B A A B A D B
54 C B B A D C D C
55 B A A A D B D C
56 B A B A C B D D
57 B A A A C B D C
58 A A A A C B D C
59 A A A A B A D B
60 B B A A C B D D
62 D D D C D D D D
63 A A A A B A D B
64 A A A A C A C B
65 A A A S C B C A
66 A A A A B A B A
67 - - D C D D D D
68 A A A A C B C C
69 - - D C - - - -
70 C B A A B A D C
71 C C B A C B - -
74 B A C A - - - -
76 A A B A - - - -
78 A A A A - - - -
79 D D D D D D D C
80 D D D D D D D C
82 D D D C C C D D
86 D D C B D D D D
87 B A A A B A C B
88 D C D B C C D D
89 B A A A C B C B
90 B A A A C B D C
91 A A B A C A C B
92 A A A A - - - -
95 A A B A - - - -
97 B A A A C B - -
表2及表3之抑制%：A代表＞75%至100%；B代表＞50%至≤75%；C代表＞25%至≤50%且D代表≤25%； 表 -4
實例 IC50 GI50 (nM)
   CDK1 CDK2 CDK4 CDK6 MCF-7 ZR-75.1 MDA-MB-231
2 +++++ +++++ +++++ +++ b d b
3 +++ ++++ b c b
4 +++++ +++++ ++++ ++++ a b a
5 ++++ +++++ +++ a c a
6 +++++ +++++ ++
7 +++++ +++++ +++
8 a b c
9 a a a
10 +++++ +++++ +++++ ++ b d b
15 +++++ +++++ ++++ ++++ a b a
16 +++++ +++++ ++++ ++ d d b
17 +++++ +++++ ++++ +++ b d b
19 b c
29 +++++ +++++ b b c
34 +++++ +++++ ++ a b b
35 +++++ +++++ +++ ++ b b a
36 +++ ++++ +++ + c d d
37
38 +++++ +++++    ++++ a b a
39 +++++ +++++ ++++ ++++ a a a
40 ++++ +++++ ++ + c b b
51 a b b
53 ++++ +++++ ++++ +++ a b a
70 ++++ +++++ ++++ ++
IC50：「+++++」代表1 nM至≤25 nM；「++++」代表＞25 nM至≤50 nM；「+++」代表＞50 nM至≤100 nM；「++」代表＞100 nM至≤200nM，「+」代表＞200 nM。
GI50：「a」代表0 nM至≤200 nM；「b」代表＞200 nM至≤500 nM；「c」代表＞500 nM至≤1000 nM；「d」代表＞1000 nM至≤10000 nM。
儘管在本文中已參照實施例對本發明予以闡述，但應理解，該等實施例僅僅為對本發明之原理及應用之說明。因此，應理解，在不背離如上文所闡述之本發明精神及範圍之情形下，可對說明性實施例作出諸多修改且可設計出其他配置。隨附申請專利範圍意欲界定本發明之範圍，且藉此涵蓋該等申請專利範圍及其等效內容範圍內之方法及結構。
本申請案中所引用之所有公開案及專利及/或專利申請案均係以引用的方式併入本文中，其併入程度如同每一個別公開案或專利申請案明確且個別地指示為以引用的方式併入本文中一般。
Figure 111100300-A0101-11-0002-3

Claims (37)

  1. 一種式 (I)化合物，
    Figure 03_image001
    (I)或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 Y 1選自CR a及N； Y 2選自CR b及N；條件係Y 1及Y 2中之至少一者為N； R a、R b、R c、R d、R e、R f及R g獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、-C(O)OR j及-C(O)NR ZR Z； Y選自CR h及N； Z選自CR i及N；條件係Y及Z中之至少一者為N； R h、R i及R j獨立地選自氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之鹵烷基； R 1及R 2獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜環基烷基； L選自-S-、-S(O)-、-SO 2-及-S(=NH)O-； R 3選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜環基烷基； R 4選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環烯基烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳基烷基、-NR zR z、-NR zC(=O)NR zR z、-NR zS(=O)R z、-NR zS(=O) 2R z、-NR zC(=O)OR z、-NR zC(=O)R z、-NR xC(=S)R y、-NR zC(=S)NR zR z、-CR xR yC(=O)R z及-CR xR yC(=S)R z； R z在每次出現時獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代之雜環基烷基及經取代或未經取代之胺基；或任兩個R z在結合至共用原子時可連結以形成(i)經取代或未經取代之飽和或不飽和3員至14員環，其可視情況包括一或多個雜原子，該(等)雜原子可相同或不同且選自O、NR za及S；或(ii) 側氧基(=O)、硫基(=S)或亞胺基(=NR za)基團； R za、R x及R y在每次出現時獨立地選自氫、鹵基、羥基、胺基、烷氧基、C 1-5烷基、C 3-7環烷基、C 5-7芳基、C 5-7雜芳基及C 3-7雜環烷基； m為選自0、1及2之整數；且 n為選自0、1及2之整數。
  2. 如請求項1之化合物，其中Y 1為N。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中Y 2為CR b。
  4. 如請求項3之化合物，其中R b為氫、羥基、鹵烷基及C 1-6烷基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中Y為N。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Z為N。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Z為CR i且R i為氫。
  8. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式 (IA)或 (IB)：
    Figure 03_image660
    Figure 03_image662
    (IA)                                                                (IB)或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽，其中所有變數(包括L、R 1、R 2、R 3、R 4、R b、R c、R d、R e、R f、R g、m及n)係如式 (I)中所定義。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 1為氫、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基或胺。
  10. 如請求項9之化合物，其中R 1為經取代或未經取代之-C (1-6)烷基或鹵素。
  11. 如請求項10之化合物，其中R 1為甲基、氟或氯。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R 2為氫。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R 3為氫或羥基。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中n及m為1。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中L為-SO 2-。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 4選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基及-NR zR z。
  17. 如請求項16之化合物，其中R 4為-C 1-3烷基、-C 2-3烯基、-CF 3、-CHF 2、-N(CH 3) 2、-NH(C 2H 5)、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2OH、環丙基、4-氟苯基或吡啶基。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R c為氫。
  19. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R d為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基烷基、氰基、-C(O)OR j或-C(O)NR zR z。
  20. 如請求項19之化合物，其中R d為異丙基、丙-2-醇、1-羥基乙基、-CH 2OH、CN、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)NH-Boc、-CH(NH 2)CH 3、-CH(NH 2)CH 2CH 3、-CH(NH-Boc)CH 3或-CH(NH-Boc)CH 2CH 3。
  21. 如請求項1至20之化合物，其中R e及R f為氫。
  22. 如請求項1至21之化合物，其中R g為氫或鹵素。
  23. 如請求項1至22之化合物，其中部分
    Figure 03_image009
    選自
    Figure AA34
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure AA35
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure AA36
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure AA37
    及
    Figure 03_image047
    。
  24. 一種化合物，其選自： 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽， 5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-2-甲基喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇， N-(1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(乙烯基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， N-(1-((2-(二甲基胺基)乙基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺， N-(1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺， 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇， 2-((4-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)六氫吡啶-1-基)磺醯基)乙-1-醇， 4-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基六氫吡啶-1-磺醯胺， N-乙基-4-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)六氫吡啶-1-磺醯胺， 5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-N-(1-((4-氟苯基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺， 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇二鹽酸鹽， 8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-甲醯胺， 1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙-1-醇， (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙-1-醇， 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(吡啶-3-基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(吡啶-3-基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽， 8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-甲基喹啉-4-甲醯胺， 8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-甲基喹啉-4-甲醯胺鹽酸鹽， 8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-甲酸甲基酯， 8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-甲酸， 8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-甲酸甲基酯， 8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-甲酸， 6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-甲酸甲基酯， 6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-甲酸， 5-氯-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， 5-氯-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽， (±)-1-(6-(5-氯-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)乙-1-醇， (±)-4-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-3-醇， (±)-(3R,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽， (±)-(1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， (-)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， (+)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， (±)-(1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， (-)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， (+)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， (±)-(1-(6-(5-氯-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氯-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， (±)-(1-(6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， 8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-甲腈， (±)-(1-(6-(5-氯-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氯-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽， (±)-(1-(6-(2-((1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟嘧啶-2-胺， (±)-(1-(6-(2-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯， 4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟嘧啶-2-胺， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟嘧啶-2-胺， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺半檸檬酸鹽， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺甲磺酸鹽， (-)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺半檸檬酸鹽， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺檸檬酸鹽， (-)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺檸檬酸鹽， (+)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺檸檬酸鹽， (±)-(1-(8-氟-6-(5-甲基-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-甲基-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙-1-醇， (±)-1-(6-(2-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙醇， 2-(6-(2-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇， 2-(6-(2-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)丙-2-醇， (±)-(1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯， (±)-4-(4-(1-胺基丙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-((三氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， N-(1-((二氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺， 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)吡啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇， 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)吡啶-2-胺， (±)-(1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-((三氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-((三氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)吡啶-2-胺， (±)-(1-(6-(2-((1-((二氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯， (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-N-(1-((二氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟嘧啶-2-胺， (±)-(1-(6-(2-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯， (±)-4-(4-(1-胺基丙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟嘧啶-2-胺， N-(1-(乙基磺醯基)氮雜環丁-3-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁-3-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽， 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-3-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽， 6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-2-醇， 4-(2-氯喹啉-6-基)-5-氟-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺， N-(1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽， (8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)甲醇， 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇甲磺酸鹽， 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇4-甲苯磺酸鹽，或 1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙-1-醇甲磺酸鹽； 2-(6-(2-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇鹽酸鹽， N-(1-((二氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺， (1-(6-(2-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯， 4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟嘧啶-2-胺， (1-(6-(2-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-氟吡啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯，或 4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-N-(1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-氟吡啶-2-胺；及 其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至24中任一項之化合物以及醫藥學上可接受之載劑。
  26. 如請求項25之醫藥組合物，其進一步包含一或多種額外治療劑。
  27. 如請求項26之醫藥組合物，其中該一或多種額外治療劑為抗癌劑、抗炎劑、免疫抑制劑、類固醇、非類固醇抗炎劑、抗組織胺、止痛劑或上述中任一者之任何組合。
  28. 一種抑制存在於細胞中的選自CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及上述中任一者之任何組合之CDK酶的催化活性之方法，其包括使該細胞與有效量之如請求項1至24中任一項之化合物接觸。
  29. 如請求項28之方法，其中該抑制發生在罹患如下疾病或病症之個體中：癌症、骨病症、發炎性疾病、免疫疾病、神經系統疾病、代謝疾病、呼吸疾病、血栓形成或心臟疾病。
  30. 一種如請求項1至24中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療將受益於抑制CDK酶之催化活性之疾病、病症或疾患之藥劑，該CDK酶選自CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及上述中任一者之任何組合。
  31. 一種治療與CDK1、CDK2、CDK4、CDK6或上述中任一者之任何組合相關之疾病、病症或疾患之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之如請求項1至24中任一項之化合物。
  32. 如請求項31之方法，其進一步包括如下步驟：向該個體同時或依序投與至少一種其他抗癌劑、抗炎劑、免疫抑制劑、類固醇、非類固醇抗炎劑、抗組織胺、止痛劑或上述中任一者之任何組合。
  33. 如請求項31或32之方法，其中該疾病、病症或疾患為免疫系統相關之疾病、涉及發炎之疾病或病症、癌症或其他增殖性疾病、肝臟疾病或病症或腎臟疾病或病症。
  34. 如請求項31或32之方法，其中該疾病、病症或疾患選自發炎、腎小球性腎炎、眼色素層炎、肝臟疾病或病症、腎臟疾病或病症、慢性阻塞性肺病、類風濕性關節炎、發炎性腸病、血管炎、皮膚炎、骨關節炎、發炎性肌病、過敏性鼻炎、陰道炎、間質性膀胱炎、硬皮病、骨質疏鬆症、濕疹、同種異體或異種移植、移植物排斥、移植物抗宿主病、紅斑狼瘡、肺纖維化、皮肌炎、甲狀腺炎、重症肌無力、自體免疫性溶血性貧血、囊性纖維化、慢性復發性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、過敏性結膜炎、肝炎、異位性皮膚炎、氣喘、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、器官移植排斥、多發性硬化、格林-巴利症候群(Guillain-Barre)、自體免疫性眼色素層炎、自體免疫性溶血性貧血、惡性貧血、自體免疫性血小板減少症、顳動脈炎、抗磷脂症候群、血管炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、貝賽特氏病(Behcet's disease)、牛皮癬、疱疹樣皮膚炎、尋常天疱瘡、白斑病、克隆氏病(Crohn's disease)、結腸炎、潰瘍性結腸炎、原發性膽汁性肝硬化、自體免疫性肝炎、1型糖尿病或免疫介導之糖尿病、格雷夫斯氏病(Grave's disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、自體免疫性卵巢炎及睪丸炎、腎上腺之自體免疫性病症、全身性紅斑狼瘡、多肌炎、皮肌炎、關節黏連性脊椎炎、移植排斥、皮膚移植物排斥、關節炎、與骨再吸收增加相關之骨病、迴腸炎、巴雷特氏症候群(Barrett's syndrome)、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性氣道疾病、角膜營養不良、砂眼、蟠尾絲蟲病、交感性眼炎、眼內炎、牙齦炎、牙周炎、結核病、麻風病、尿毒症併發症、腎病、硬化性皮膚炎、牛皮癬、神經系統之慢性脫髓鞘疾病、AIDS相關之神經退化、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化症、病毒性或自體免疫性腦炎、自體免疫性病症、免疫複合物血管炎、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus and erythematodes、systemic lupus erythematosus，SLE)、心肌病變、缺血性心臟病、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、子癎前症、慢性肝衰竭、腦及脊髓創傷以及癌症。
  35. 如請求項31或32之方法，其中該疾病、病症或疾患選自淋巴樣譜系之造血腫瘤：白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及柏基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)；骨髓樣譜系之造血腫瘤：急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、前骨髓細胞性白血病、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌、鱗狀細胞癌；間質起源之腫瘤：纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；中樞及周圍神經系統之腫瘤：星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、神經鞘瘤；黑色素瘤、精原細胞瘤、畸形癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角質棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌、腦癌及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。
  36. 如請求項31或32之方法，其中該疾病、病症或疾患選自乳癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食管癌、膽囊癌、胰臟癌、腦癌或胃癌。
  37. 如請求項31或32之方法，其中該疾病、病症或疾患為乳癌或卵巢癌。
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