TW202241850A - 取代的吡啶－２，４－二酮類衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一系列取代的吡啶-2,4-二酮類及其製備方法，具體涉及式（I）所示化合物及其藥學上可接受的鹽。

Description

取代的吡啶-2,4-二酮類衍生物
本發明涉及一系列取代的吡啶-2,4-二酮類衍生物及其製備方法，具體涉及式（I）所示化合物及其藥學上可接受的鹽。
本申請主張如下優先權：CN202110214692.X，2021年02月25日；CN202210103134.0，2022年01月27日；CN 202210153298.4，2022年02月18日。
肥厚型心肌病是一種以心肌肥厚為特徵的心肌疾病，常侵及室間隔，心室內腔變小，左心室血液充盈受阻，左心室舒張期順應性下降。根據左心室流出道有無梗阻分為梗阻性及非梗阻性肥厚型心肌病，可能與遺傳等有關。HCM全球發病率約1/500，其臨床表現多樣，可以無症狀，也可以有心悸、勞力性呼吸困難、心前區悶痛、易疲勞、暈厥甚至猝死，晚期出現左心衰的表現。
目前HCM治療藥物有限，主要通過β受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑來改善症狀，無法針對病因，延緩心肌肥厚進展，也不改善預後，治療效果有限。
肌球蛋白和肌動蛋白是心肌收縮的物質基礎，肌球蛋白橫橋週期性地與肌動蛋白結合、解離，驅動肌絲滑動，導致心肌收縮。肌球蛋白具有ATP酶活性，通過水解ATP為心肌收縮提供動力。肌球蛋白變異會導致肌球蛋白與肌動蛋白結合時間延長，左心室心肌過度收縮和舒張受損，導致左心室心肌肥大、纖維化，引發HCM。MYK-461是心肌肌球蛋白別構調控劑，其減慢磷酸水解速度、降低肌球蛋白與肌動蛋白結合時間，產生負性肌力效應，緩解因左心室心肌過度收縮所致心肌肥大等病理改變。但體內消除緩慢，藥物在體內停留時間過長，不便於快速調節劑量 (Mark P.Grillo et al.Xenobiotica, 2019; 49(6):718-733)。因此，開發具有更好活性、更理想藥代動力學特性的肌球蛋白抑制劑具有重要臨床價值和意義。
此外，心肌肌節的異常已鑒別為多種心臟疾病及病狀的驅動原因，如射血分數保留的舒張性心力衰竭、缺血性心臟病、心絞痛和限制性心肌病等，肌球蛋白ATP酶抑制劑通過抑制心肌收縮，也可以在緩解上述疾病病理過程中發揮潛在治療效應。
本發明提供了式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image003
， 其中， R 1和R 2分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基，其中所述C 1-4烷基和C 1-4烷氧基分別獨立地任選被1、2或3個R a取代； 或R 1和R 2與其連接的碳原子一起形成C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基，其中所述C 3-6環烷基和3-6元雜環烷基分別獨立地任選被1、2、3或4個R b取代； R 3選自H和F； R 4選自H、C 1-4烷基和C 3-4環烷基，其中所述C 1-4烷基和C 3-4環烷基分別獨立地任選被1、2或3個R c取代； R 5選自H和C 1-4烷基； R 6選自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基，其中所述C 1-4烷基和C 1-4烷氧基分別獨立地任選被1、2或3個R d取代； R a分別獨立地選自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-COR a1、-CO 2R a1、-SO 2R a1、-SO 2NR a1R a2和-CONR a1R a2，其中所述C 1-4烷基和C 1-4烷氧基分別獨立地任選被1、2或3個R取代； R a1和R a2分別獨立選自H和C 1-4烷基； 或R a1和R a2與其連接的氮原子一起形成4-6元雜環烷基，其中所述4-6元雜環烷基分別獨立地任選被1、2、3或4個R e取代； R b分別獨立地選自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-COR b1、-CO 2R b1、-SO 2R b1、-SO 2NR b1R b2和-CONR b1R b2，其中所述C 1-4烷基和C 1-4烷氧基分別獨立地任選被1、2或3個R取代； R b1和R b2分別獨立選自H和C 1-4烷基； 或R b1和R b2與其連接的氮原子一起形成4-6元雜環烷基，其中所述4-6元雜環烷基分別獨立地任選被1、2、3或4個R f取代； R c分別獨立地選自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基； R d分別獨立地選自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基； R e分別獨立地選自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基； R f分別獨立地選自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基； R分別獨立地選自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2和-CN； n選自1、2、3或4； 所述3-6元雜環烷基和4-6元雜環烷基分別獨立地包含1、2、3或4個分別獨立地選自N、O、S和NH的原子或原子團。
本發明提供了式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image003
， 其中， R 1和R 2分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基； 或，R 1和R 2與其連接的碳原子一起形成C 4-6環烷基或5-6元雜環烷基，其中所述C 4-6環烷基和5-6元雜環烷基分別獨立地任選被1、2、3或4個R b取代； R 3選自H和F； R 4選自H和C 1-4烷基； R 5選自H； R 6選自H、F、Cl、Br、I、和C 1-4烷基； R b分別獨立地選自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷氧基、-COR b1和-CO 2R b1； R b1選自H和C 1-4烷基； n選自1或2； 所述5-6元雜環烷基包含1、2、3或4個分別獨立地選自N、O、S和NH的原子或原子團。
本發明的一些方案中，上述R a1和R a2分別獨立地選自H，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R a、R c、R d、R e和R f分別獨立地選自F和Cl，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 1和R 2分別獨立地選自-CH 3和-CH 2CH 3，其中所述CH 3和-CH 2CH 3分別獨立地任選被1、2或3個R a所取代，R a及其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 1和R 2分別獨立地選自-CH 3和-CH 2CH 3，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R b1和R b2分別獨立地選自-CH 3和-CH 2CH 3，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R b分別獨立地選自F、Cl、Br、-OCH 3、-COCH 3、-CO 2CH 3和-CO 2CH 2CH 3，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R b分別獨立地選自F、Cl、Br、-OCH 3、-COCH 3和-CO 2CH 2CH 3，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 1和R 2與其連接的碳原子一起形成C 5-6環烷基或6元雜環烷基，其中所述C 5-6環烷基和6元雜環烷基分別獨立地任選被1、2、3或4個R b取代，R b及其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 1和R 2與其連接的碳原子一起形成R 1和R 2與其連接的碳原子一起形成
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
或
Figure 02_image013
，其中所述
Figure 02_image005
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image016
和
Figure 02_image018
分別獨立地任選被1、2、3或4個R b取代，R b及其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 1和R 2與其連接的碳原子一起形成
Figure 02_image005
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
或
Figure 02_image013
，其中所述
Figure 02_image005
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image016
和
Figure 02_image018
分別獨立地任選被1、2、3或4個R b取代，R b及其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 1和R 2與其連接的碳原子一起形成
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image025
或
Figure 02_image027
，R b及其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 1和R 2與其連接的碳原子一起形成
Figure 02_image020
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image025
或
Figure 02_image027
，R b及其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 1和R 2與其連接的碳原子一起形成
Figure 02_image020
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
或
Figure 02_image041
，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 1和R 2與其連接的碳原子一起形成
Figure 02_image020
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image043
或
Figure 02_image041
，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構片段
Figure 02_image045
選自
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image053
和
Figure 02_image041
，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構片段
Figure 02_image045
選自
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image053
和
Figure 02_image041
，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構片段
Figure 02_image045
選自
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
和
Figure 02_image041
，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 3選自H，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 4選自C 1-4烷基，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 4選自-CH 3和-CH 2CH 3，其中所述-CH 3和-CH 2CH 3分別獨立地任選被1、2或3個R d取代，R d及其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 4選自-CH 3和-CH 2CH 3，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 4選自-CH 3，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 5選自H，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 6分別獨立地選自H、F、Cl和-CH 3，其中所述-CH 3任選被1、2或3個R d取代，R d及其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 6分別獨立地選自H、F、Cl和-CH 3，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 6分別獨立地選自H、F和-CH 3，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述化合物具有式（I-1）所示結構：
Figure 02_image055
， 其中，n、R 1、R 2、R 3、R 4和R 6如本發明所定義。 本發明的一些方案中，上述化合物具有式（I-1-1）所示結構：
Figure 02_image057
， 其中， n選自1和2； m選自0、1和2； q選自0和1； T選自CH 2、O和NH，當T選自CH 2和NH時，T可以任選被R b取代； R b、R 4和R 6如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述化合物具有式（I-1A）或（I-1B）所示結構：
Figure 02_image059
或
Figure 02_image061
其中，n、R 1、R 2、R 3、R 4和R 6如本發明所定義，且R 4不為H。
本發明的一些方案中，上述化合物具有式（I-1-1A）或（I-1-1B）所示結構：
Figure 02_image063
或
Figure 02_image065
， 其中， n選自1和2； m選自0、1和2； q選自0和1； R 4選自C 1-4烷基； T選自CH 2、O和NH，當T選自CH 2和NH時，T可以任選被R b取代； R b、R 4和R 6如本發明所定。
本發明還有一些方案是由上述各變量任意組合而來。
本發明還提供了下式化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
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、
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。
本發明還提供了下式化合物或其藥學上可接受的鹽，
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、
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。
本發明還提供了一種藥物組合物，其含有治療有效量的上述化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
本發明還提供了上述化合物或其藥學上可接受的鹽或上述藥物組合物在製備心肌肌球蛋白抑制劑藥物中的應用。
本發明還提供了上述化合物或其藥學上可接受的鹽或上述藥物組合物在製備治療心衰和肥厚型心肌疾病中的應用。
本發明還提供了一種在需要的受試者中治療與心肌肌球蛋白抑制劑相關的疾病的方法，方法包括向受試者提供有效劑量的上述任意技術方案所限定的化合物或其藥學上可接受的鹽或上述藥物組合物。
本發明還提供了一種在需要的受試者中治療心衰和肥厚型心肌疾病的方法，方法包括向受試者提供有效劑量的上述任意技術方案所限定的化合物或其藥學上可接受的鹽或上述藥物組合物。
技術效果
本發明化合物對心肌肌球蛋白ATP酶有較好的抑制作用，且其具有優良的藥代動力學性質。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根 、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括胺基酸 (如精胺酸等) 的鹽，以及如葡萄糖醛酸等有機酸的鹽。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)- 和 (+)-對映體、( R)- 和 ( S)-對映體、非對映異構體、( D)-異構體、( L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
除非另有說明，術語“對映異構體”或者“旋光異構體”是指互為鏡像關係的立體異構體。
除非另有說明，術語“順反異構體”或者“幾何異構體”系由因雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而引起。
除非另有說明，術語“非對映異構體”是指分子具有兩個或多個手性中心，並且分子間為非鏡像的關係的立體異構體。
除非另有說明，“(+)”表示右旋，“(-) ”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有說明，用楔形實線鍵（
Figure 02_image211
）和楔形虛線鍵（
Figure 02_image213
）表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵（
Figure 02_image215
）和直形虛線鍵（
Figure 02_image217
）表示立體中心的相對構型，用波浪線（
Figure 02_image219
）表示楔形實線鍵（
Figure 02_image211
）或楔形虛線鍵（
Figure 02_image213
），或用波浪線（
Figure 02_image219
）表示直形實線鍵（
Figure 02_image215
）和直形虛線鍵（
Figure 02_image217
）。
本發明的化合物可以存在特定的。除非另有說明，術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指在室溫下，不同官能團異構體處於動態平衡，並能很快的相互轉化。若互變異構體是可能的 (如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體 (proton tautomer) (也稱質子轉移互變異構體 (prototropic tautomer)) 包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵異構體 (valence tautomer) 包括一些成鍵電子的重組來進行的相互轉化。其中酮-烯醇互變異構化的具體實例是戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮兩個互變異構體之間的互變。
除非另有說明，術語“富含一種異構體”、“異構體富集”、“富含一種對映體”或者“對映體富集”指其中一種異構體或對映體的含量小於100%，並且，該異構體或對映體的含量大於等於60%，或者大於等於70%，或者大於等於80%，或者大於等於90%，或者大於等於95%，或者大於等於96%，或者大於等於97%，或者大於等於98%，或者大於等於99%，或者大於等於99.5%，或者大於等於99.6%，或者大於等於99.7%，或者大於等於99.8%，或者大於等於99.9%。
除非另有說明，術語“異構體過量”或“對映體過量”指兩種異構體或兩種對映體相對百分數之間的差值。例如，其中一種異構體或對映體的含量為90%，另一種異構體或對映體的含量為10%，則異構體或對映體過量（ee值）為80%。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的( R)-和( S)-異構體以及 D和 L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性佐劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。 或者，當分子中含有鹼性官能團（如胺基）或酸性官能團（如羧基）時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合（例如由胺生成胺基甲酸鹽）。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（ 3H），碘-125（ 125I）或C-14（ 14C）。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
術語“任選”或“任選地”指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
術語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，取代基可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧 (即=O) 時，意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。
術語“任選被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變量 (例如R) 在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個連接基團的數量為0時，比如-(CRR) 0-，表示該連接基團為單鍵。
當其中一個變量選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基為空缺時，表示該取代基是不存在的，比如A-X中X為空缺時表示該結構實際上是A。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到被取代的基團上時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合，例如，吡啶基作為取代基可以通過吡啶環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上。
當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向，其連接方向是任意的，例如，
Figure 02_image221
中連接基團L為-M-W-，此時-M-W-既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接環A和環B構成
Figure 02_image223
，也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連接環A和環B構成
Figure 02_image225
。所述連接基團、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
除非另有規定，當某一基團具有一個或多個可連接位點時，該基團的任意一個或多個位點可以通過化學鍵與其他基團相連。當該化學鍵的連接方式是不定位的，且可連接位點存在H原子時，則連接化學鍵時，該位點的H原子的個數會隨所連接化學鍵的個數而對應減少變成相應價數的基團。所述位點與其他基團連接的化學鍵可以用直形實線鍵 (
Figure 02_image227
)、直形虛線鍵 (
Figure 02_image229
)、或波浪線 (
Figure 02_image231
) 表示。例如-OCH 3中的直形實線鍵表示通過該基團中的氧原子與其他基團相連；
Figure 02_image233
中的直形虛線鍵表示通過該基團中的氮原子的兩端與其他基團相連；
Figure 02_image235
中的波浪線表示通過該苯基基團中的1和2位碳原子與其他基團相連。
Figure 02_image237
表示該哌啶基上的任意可連接位點可以通過1個化學鍵與其他基團相連，至少包括
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
這4種連接方式，即使-N-上畫出了H原子，但是
Figure 02_image247
仍包括
Figure 02_image249
這種連接方式的基團，只是在連接1個化學鍵時，該位點的H會對應減少1個變成相應的一價哌啶基。
當某取代基的化學鍵與連接環上兩原子的化學鍵相交時，說明該取代基可與環上任意原子成鍵。當某取代基連接的原子並沒有指明的時候，該取代基可以與任意原子成鍵，如果取代基連接的原子在雙環或者三環體系中，則說明該取代基可與該體系中任意環的任意原子成鍵。取代基及/或變量的組合只有在該組合產生穩定的化合物時才被允許。例如，結構單元
Figure 02_image250
或
Figure 02_image252
表示其可在環己基或者環戊基上的任意一個位置發生取代。
除非另有規定，環上原子的數目通常被定義為環的元數，例如，“5-7元環”是指環繞排列5-7個原子的“環”。
除非另有規定，術語“C 1-3烷基”用於表示直鏈或支鏈的由1至3個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C 1-3烷基包括C 1-2和C 2-3烷基等；其可以是一價 (如甲基)、二價 (如亞甲基) 或者多價 (如次甲基)。C 1-3烷基的實例包括但不限於甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括 n-丙基和異丙基) 等。
除非另有規定，術語“C 1-4烷基”用於表示直鏈或支鏈的由1至4個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C 1-4烷基包括C 1-2、C 1-3和C 2-3烷基等；其可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基）。C 1-4烷基的實例包括但不限於甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括 n-丙基和異丙基)、丁基 (包括 n-丁基，異丁基， s-丁基和 t-丁基)等。
除非另有規定，術語“C 1-4烷氧基”表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至4個碳原子的烷基基團。所述C 1-4烷氧基包括C 1-3、C 1-2、C 2-4、C 4和C 3烷氧基等。C 1-4烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基 (包括正丙氧基和異丙氧基)、丁氧基 (包括 n-丁氧基、異丁氧基、 s-丁氧基和 t-丁氧基)等。
術語“雜烷基”本身或者與另一術語聯合，表示由一定數目碳原子和至少一個雜原子或雜原子團組成的，穩定的直鏈或支鏈的烷基原子團或其組合物。在一些實施方案中，雜原子選自B、O、N和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮雜原子任選地被季銨化。在另一些實施方案中，雜原子團選自-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O) 2-、-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O) 2N(H)-和-S(=O)N(H)-。在一些實施方案中，所述雜烷基為C 1-6雜烷基；在另一些實施方案中，所述雜烷基為C 1-3雜烷基。雜原子或雜原子團可以位於雜烷基的任何內部位置，包括該烷基與分子其餘部分的連接位置，但術語“烷氧基”、“烷胺基”和“烷硫基”（或硫代烷氧基）屬於慣用表達，是指分別通過一個氧原子、胺基或硫原子連接到分子的其餘部分的那些烷基基團。雜烷基的實例包括但不限於-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH 2(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-O-CH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH 2(CH 3) 2、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(=O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(=O) 2-CH 3。至多兩個雜原子可以是連續的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
除非另有規定，C n-n+m或C n-C n+m包括n至n+m個碳的任何一種具體情況，例如C 1-12包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、和C 12，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如C 1-12包括C 1-3、C 1-6、C 1-9、C 3-6、C 3-9、C 3-12、C 6-9、C 6-12、和C 9-12等；同理，n元至n+m元表示環上原子數為n至n+m個，例如3-12元環包括3元環、4元環、5元環、6元環、7元環、8元環、9元環、10元環、11元環、和12元環，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如3-12元環包括3-6元環、3-9元環、5-6元環、5-7元環、6-7元環、6-8元環、和6-10元環等。
除非另有規定，“C 3-6環烷基”表示由3至6個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團，其為單環和雙環體系，所述C 3-6環烷基包括C 3-5、C 4-5和C 5-6環烷基等；其可以是一價、二價或者多價。C 3-6環烷基的實例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
除非另有規定，“C 3-4環烷基”表示由3至4個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團，其為單環體系；其可以是一價、二價或者多價。C 3-5環烷基的實例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基等。
除非另有規定，“C 4-6環烷基”表示由4至6個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團，其為單環和雙環體系，所述C 4-6環烷基包括C 4-5和C 5-6環烷基等；其可以是一價、二價或者多價。C 4-6環烷基的實例包括，但不限於，環丁基、環戊基、環己基等。
除非另有規定，“C 5-6環烷基”表示由5至6個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團，其為單環和雙環體系，所述C 3-6環烷基包括5元環烷基和6元環烷基等；其可以是一價、二價或者多價。C 5-6環烷基的實例包括，但不限於，環戊基、環己基等。
除非另有規定，術語“3-6元雜環烷基”本身或者與其他術語聯合分別表示由3至6個環原子組成的飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化 (即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、并環和橋環。此外，就該“3-6元雜環烷基”而言，雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述3-6元雜環烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元雜環烷基等。3-6元雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基 (包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基 (包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基 (包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌𠯤基 (包括1-哌𠯤基和2-哌𠯤基等)、嗎福林基 (包括3-嗎福林基和4-嗎福林基等)、二㗁烷基、二噻烷基、異㗁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-㗁𠯤基、1,2-噻嗪基或六氫嗒𠯤基等。
除非另有規定，術語“4-6元雜環烷基”本身或者與其他術語聯合分別表示由4至6個環原子組成的飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化 (即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、并環和橋環。此外，就該“4-6元雜環烷基”而言，雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述4-6元雜環烷基包括5-6元、4元、5元和6元雜環烷基等。4-6元雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基 (包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基 (包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基 (包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌𠯤基 (包括1-哌𠯤基和2-哌𠯤基等)、嗎福林基 (包括3-嗎福林基和4-嗎福林基等)、二㗁烷基、二噻烷基、異㗁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-㗁𠯤基、1,2-噻嗪基或六氫嗒𠯤基等。
除非另有規定，術語“5-6元雜環烷基”本身或者與其他術語聯合分別表示由5至6個環原子組成的飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，碳、氮和硫雜原子可任選被氧化 (即C(=O)、NO和S(O) p，p是1或2)。其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、并環和橋環。此外，就該“5-6元雜環烷基”而言，雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述5-6元雜環烷基包括5元和6元雜環烷基。5-6元雜環烷基的實例包括但不限於吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基 (包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基 (包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基 (包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌𠯤基 (包括1-哌𠯤基和2-哌𠯤基等)、嗎福林基 (包括3-嗎福林基和4-嗎福林基等)、二㗁烷基、二噻烷基、異㗁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-㗁𠯤基、1,2-噻嗪基、六氫嗒𠯤基等。
除非另有規定，術語“6元雜環烷基”本身或者與其他術語聯合分別表示由6個環原子組成的飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，碳、氮和硫雜原子可任選被氧化 (即C(=O)、NO和S(O) p，p是1或2)。其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、并環和橋環。此外，就該“6元雜環烷基”而言，雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。6元雜環烷基的實例包括但不限於四氫吡喃基、哌啶基 (包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌𠯤基 (包括1-哌𠯤基和2-哌𠯤基等)、嗎福林基 (包括3-嗎福林基和4-嗎福林基等)、二㗁烷基、二噻烷基、異㗁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-㗁𠯤基、1,2-噻嗪基、六氫嗒𠯤基等。
術語“離去基團”是指可以被另一種官能團或原子通過取代反應（例如親核取代反應）所取代的官能團或原子。例如，代表性的離去基團包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；醯氧基，如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。
術語“保護基”包括但不限於“胺基保護基”、“羥基保護基”或“巰基保護基”。術語“胺基保護基”是指適合用於阻止胺基氮位上副反應的保護基團。代表性的胺基保護基包括但不限於：甲醯基；醯基，例如鏈烷醯基（如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基）；烷氧基羰基，如第三丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基（Bn）、三苯甲基(Tr)、1,1-二-（4'-甲氧基苯基）甲基；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基（TMS）和第三丁基二甲基甲矽烷基（TBS）等等。術語“羥基保護基”是指適合用於阻止羥基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限於：烷基，如甲基、乙基和第三丁基；醯基，例如鏈烷醯基（如乙醯基）；芳基甲基，如苄基（Bn），對甲氧基苄基（PMB）、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基（二苯甲基，DPM）；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基（TMS）和第三丁基二甲基甲矽烷基（TBS）等等。
本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的常規方法來確認結構，如果本發明涉及化合物的絕對構型，則該絕對構型可以通過本領域常規技術手段予以確證。例如單晶X射線衍射法（SXRD），把培養出的單晶用Bruker D8 venture衍射儀收集衍射強度數據，光源為CuKα輻射，掃描方式：φ/ω掃描，收集相關數據後，進一步採用直接法(Shelxs97)解析晶體結構，便可以確證絕對構型。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。
本發明採用下述縮略詞：TEA代表三乙胺；DIEA代表 N,N-二異丙基乙胺；PE代表石油醚；EtOAc代表乙酸乙酯；EA代表乙酸乙酯；THF代表四氫呋喃；MeOH代表甲醇；MTBE代表甲基第三丁基醚；DCM代表二氯甲烷；EtOH代表乙醇；iPrOH代表異丙醇；Boc 2O代表二碳酸二第三丁酯；L-selectride代表三第二丁基硼氫化鋰；TCFH代表N,N,N,N-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽；FA代表甲酸；TFA代表三氟乙酸；ACN代表乙腈；TLC代表薄層色譜；HPLC代表高效液相色譜；LCMS代表液相層析質譜法。DMSO代表二甲亞碸；DMF代表 N,N-二甲基甲醯胺；LDA代表二異丙基胺基鋰；DMAC代表 N,N-二甲基乙醯胺；PEG-400代表聚乙二醇400；EGTA代表乙二醇雙(2-胺基乙基醚)四乙酸；DMSO- d 6代表氘代二甲亞碸；CDCl 3代表氘代氯仿。
化合物依據本領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。對本發明所屬技術領域具有通常知識者而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
實施例1
Figure 02_image254
合成路線：
Figure 02_image256
步驟A: 在20℃下，向化合物1-2 (929.08 mg, 7.67 mmol, 975.93 µL, 1 eq) 和化合物1-1 (1.5 g, 7.67 mmol, 1 eq, HCl) 的EtOH (20 mL) 溶液中加入DIEA (1.98 g, 15.33 mmol, 2.67 mL, 2 eq)，反應液在20℃下攪拌16小時，濃縮後得到化合物1-a。 步驟B: 在氮氣保護0℃下，向化合物1-a (1.6 g, 6.83 mmol, 1 eq) 的THF (30 mL) 溶液中加入DIEA (1.77 g, 13.66 mmol, 2.38 mL, 2 eq) 和化合物1-3 (1.34 g, 7.51 mmol, 1.1 eq)，反應液在20℃下攪拌1小時，反應液濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離 (PE：EtOAc=10:1-3:1) 得到化合物1-b。LCMS(ESI) m/z: 377.3(M+1)。 步驟C: 在氮氣保護下，向化合物1-b (1.5 g, 3.98 mmol, 1 eq) 的MeOH (30 mL) 溶液中加入第三丁醇鈉 (1.53 g, 15.94 mmol, 4 eq)，反應液在20℃下攪拌4小時後加入稀鹽酸 (1 mol/L, 50 mL)，用 EA (50 mL) 萃取，有機相再用飽和食鹽水 (50 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離 (PE：EtOAc=4:1-2:1) 得到化合物1-c。 步驟D: 在氮氣保護下，向化合物1-c (0.4 g, 1.26 mmol, 1 eq) 的DMSO (4 mL) 溶液中加入氯化鋰(107.20 mg, 2.53 mmol, 51.79 µL, 2 eq)，反應液在125℃下攪拌20小時後過濾，濾液通過製備HPLC [流動相：水 (0.1% TFA)-ACN；梯度：21%-51%ACN] 純化得到化合物1。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz): 7.38 - 7.24 (m, 5H), 5.17 (br s, 1H), 4.63 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 1.57 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 259.4(M+1)。
實施例2
Figure 02_image258
合成路線：
Figure 02_image260
步驟A: 在氮氣保護-78℃下，向化合物2-1 (5 g, 34.68 mmol, 4.63 mL, 1 eq) 的THF (80 mL) 溶液中滴加LDA (2 M, 19.07 mL, 1.1 eq)，反應液在-78℃下攪拌30分鐘，然後加入氯甲酸甲酯 (3.44 g, 36.42 mmol，2.82 mL, 1.05 eq)，反應液緩慢升溫到20℃，攪拌16小時後加入水 (200 mL) 淬滅，然後用EA (200 mL) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (200 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離 (PE：EtOAc=10:1-3:1) 得到化合物2-a。 步驟B: 在0℃下，向化合物2-a (2.5 g, 12.36 mmol, 1 eq) 的MeOH (20 mL) 和水 (20 mL) 溶液中加入氫氧化鈉 (494.51 mg, 12.36 mmol, 1 eq)，反應液在20℃下攪拌16小時後加入水 (50 mL)，然後用EA (50 mL) 萃取，分液後水相用1M稀鹽酸調節pH到5左右, 然後再用EA (50 mL) 萃取，有機相用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到化合物2-b。 步驟C: 在氮氣保護0℃下，向化合物2-b (1.7 g, 9.03 mmol, 1 eq) 的DCM (30 mL) 溶液中加入TEA (4.57 g, 45.17 mmol, 6.29 mL, 5 eq) 和DMF (33.02 mg, 451.70 µmol, 34.75 µL, 0.05 eq)，然後加入草醯氯 (1.72 g, 13.55 mmol, 1.19 mL, 1.5 eq)，反應液在20℃攪拌1小時後濃縮得到化合物2-c。 步驟D: 在氮氣保護0℃下，向化合物2-c (2.0 g, 9.68 mmol, 1 eq) 的DCM (30 mL) 溶液中加入DIEA (2.50 g, 19.36 mmol, 3.37 mL, 2 eq) 和化合物1-a (2.27 g, 9.68 mmol, 1 eq)，反應液在20℃下攪拌1小時後濃縮，加入EA (30 mL) 稀釋，然後加入1N 稀鹽酸 (30 mL) 洗滌，再用飽和食鹽水 (30 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離 (PE：EtOAc=10:1-3:1) 得到化合物2-d。 步驟E: 在氮氣保護下，向化合物2-d (0.35 g, 865.36 µmol, 1 eq) 的MeOH (5 mL) 溶液中加入甲醇鈉(2 M, 7 mL, 16.18 eq)，反應液在50℃下攪拌2小時後濃縮，殘留物加入EA (20 mL) 稀釋，然後用飽和食鹽水 (20 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離 (PE：EtOAc=10:1-1:1) 得到化合物2-e。 步驟F: 向化合物2-e (70 mg, 195.32 µmol, 1 eq) 的1,4-二氧六環 (7 mL) 溶液中加入鹽酸 (4 M, 7.00 mL, 143.35 eq)，反應液在50℃下攪拌16小時後濃縮，殘留物加入2N的氫氧化鈉水溶液調節到中性，然後加入EA (50 mL) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (30 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過製備HPLC [水(0.225%FA)-ACN]; 梯度：17%-47%ACN) 純化得到化合物2。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ ppm 9.62 (br s, 1H), 7.47 - 7.20 (m, 5H), 7.05 (br s, 1H), 4.60 (br t, J=6.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.85 - 3.66 (m, 4H), 1.94 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.51 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 301.4(M+1)。
實施例3
Figure 02_image262
合成路線：
Figure 02_image264
步驟A: 在氮氣保護下，向化合物3-1 (5 g, 37.85 mmol, 4.35 mL, 1 eq) 和1,4-二溴丁烷 (8.17 g, 37.85 mmol, 4.57 mL, 1 eq) 的DMF (50 mL) 溶液中加入碳酸鉀 (10.46 g, 75.69 mmol, 2 eq)，反應液在50℃下攪拌16小時後加入EA (200 mL), 然後用水 (200 mL×2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過柱層析分離 (PE：EtOAc=20:1-10:1) 得到化合物3-a。 步驟B: 向化合物3-a (4.5 g, 24.17 mmol, 1 eq) 的MeOH (25 mL) 和水 (25 mL) 溶液中加入氫氧化鈉(1.06 g, 26.58 mmol, 1.1 eq)，反應液在20℃下攪拌16小時後加入水 (30 mL)，然後用EA (30 mL) 萃取，分液後水相用1M稀鹽酸調節pH到5左右, 然後再用EA (30 mL) 萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到化合物3-b。 步驟C: 在氮氣保護-20℃下，向化合物3-b (2.1 g, 12.20 mmol, 1 eq) 的DCM (30 mL) 溶液中加入TEA (4.94 g, 48.79 mmol, 6.79 mL, 4 eq) 和DMF (44.57 mg, 609.83 µmol, 46.92 µL, 0.05 eq)，然後加入草醯氯 (2.01 g, 15.86 mmol, 1.39 mL, 1.3 eq)，反應液在20℃攪拌1小時後濃縮得到化合物3-c。 步驟D: 在氮氣保護-20℃下，向化合物3-c (2.3 g, 12.07 mmol, 1 eq) 的DCM (30 mL) 溶液中加入TEA (2.44 g, 24.13 mmol, 3.36 mL, 2 eq) 和化合物1-a (2.83 g, 12.07 mmol, 1 eq)，反應液在0℃下攪拌1小時後濃縮，殘留物加入EA (30 mL) 稀釋，然後用飽和食鹽水 (30 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離 (PE：EtOAc=20:1-5:1) 得到化合物3-d。 步驟E: 在氮氣保護下，向化合物3-d (0.7 g, 1.80 mmol, 1 eq) 的MeOH (4 mL) 溶液中加入甲醇鈉 (1 M, 7.21 mL, 4 eq)，反應液在20℃下攪拌16小時，向反應液中加入1 N的稀鹽酸調節pH=5，然後加入EA (20 mL) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (20 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到化合物3-e。 步驟F: 向化合物3-e (0.8 g, 2.34 mmol, 1 eq) 的1,4-二氧六環 (6 mL) 溶液中加入鹽酸 (4 M, 6 mL, 10.27 eq)，反應液在50℃下攪拌16小時後加入EA (50 mL) 稀釋，然後加入1 N的氫氧化鈉水溶液調節pH=7，分液後有機相用飽和食鹽水 (50 mL×2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物加入MeOH (10 mL) 並攪拌20分鐘，過濾，濾餅高真空乾燥後得到化合物3。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ ppm 9.49 (br s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 4H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.92 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 4.60 (br t, J=6.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 4H), 1.72 - 1.65 (m, 4H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 285.4(M+1)。
實施例4
Figure 02_image266
合成路線：
Figure 02_image268
步驟A:向3-1 (14.94 g, 113.07 mmol, 12.99 mL, 1 eq) 的DMF (150 mL) 溶液中加入4-1 (26 g, 113.07 mmol, 15.29 mL, 1 eq) 和碳酸鉀 (31.25 g, 226.15 mmol, 2 eq)。反應液在50 ℃下攪拌16小時後加入EA (150 mL)，然後用水 (150 mL) 洗滌，有機相再用飽和食鹽水洗滌 (100 mL× 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過柱層析分離 (PE：EtOAc=50:1-30:1) 得到化合物4-a。 步驟B: 向4-a (6.9 g, 34.46 mmol, 1 eq)的MeOH (40 mL) 和水 (40 mL) 溶液中加入氫氧化鈉 (1.38 g, 34.46 mmol, 1 eq)，反應液在15℃下攪拌16小時後加入水 (50 mL)，然後用EA (100 mL) 萃取，分液後水相用1M稀鹽酸調節pH到5左右, 然後再用EA (100 mL×2) 萃取，合併的有機相再用飽和食鹽水洗滌 (100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到化合物4-b。 步驟C: 在0℃下，向4-b (4.5 g, 24.17 mmol, 1 eq) 的DCM (50 mL) 溶液中加入TEA (9.78 g, 96.67 mmol, 13.45 mL, 4 eq) 和DMF (88.32 mg, 1.21 mmol, 92.97 µL, 0.05 eq)，然後加入草醯氯 (3.99 g, 31.42 mmol, 2.75 mL, 1.3 eq)，反應液在10℃攪拌1小時後濃縮得到化合物4-c。 步驟D: 在0℃下，向4-c (5 g, 24.43 mmol, 1 eq) 的DCM (50 mL) 溶液中加入TEA (4.94 g, 48.86 mmol, 6.80 mL, 2 eq)，然後加入1-a(5.72 g, 24.43 mmol, 1 eq)，反應液在0℃下攪拌1小時後濃縮，殘留物通過柱層析分離(PE：EtOAc=30:1-10:1)得到化合物4-d。 步驟E: 在氮氣保護下，向4-d (2.30 g, 5.71 mmol, 1 eq) 的MeOH (15 mL) 溶液中加入甲醇鈉 (1 M, 28.57 mL, 5 eq)，反應液在10 ℃下攪拌16小時，然後在50℃下攪拌3小時，向反應液中加入1 N稀鹽酸調節pH到大約5，然後加入EA (50 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌 (50 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離 (PE：EtOAc=10:1-3:1) 得到化合物4-e。 步驟F: 向4-e (0.7 g, 1.96 mmol, 1 eq) 的1,4-二氧六環 (10 mL) 和THF (2 mL) 溶液中加入鹽酸 (4 M, 10.50 mL, 21.38 eq)，反應液在50 ℃下攪拌40小時後加入1 N 氫氧化鈉水溶液調節pH到7左右，然後用DCM/MeOH=10/1 (50 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (30 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物加入MeOH(10 mL)並在10℃下攪拌30分鐘，過濾，濾餅高真空乾燥後得到化合物4。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ ppm 9.38 (br s, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 5H), 6.84 (br d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.57 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 1.74 - 1.45 (m, 10H), 1.41 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 299.2(M+1)。
實施例5
Figure 02_image270
合成路線：
Figure 02_image272
步驟A: 在氮氣保護20℃下，向化合物5-1 (1.00 g, 7.19 mmol, 1 eq) 和化合物1-1 (1.14 g, 7.19 mmol, 1 eq) 的EtOH (15 mL) 溶液中加入DIEA (1.86 g, 14.37 mmol, 2.50 mL, 2 eq)，反應液在20℃下攪拌16小時，濃縮後得到化合物5-a。 步驟B: 在氮氣保護20℃下，向5-a (1.81 g, 7.17 mmol, 1 eq) 的DCM (30 mL) 溶液中加入TEA (1.45 g, 14.35 mmol, 2.00 mL, 2 eq)，然後加入3-c (1.37 g, 7.17 mmol, 1 eq)，反應液在20℃下攪拌16小時後濃縮，殘留物加入EA (40 mL) 稀釋, 然後用水 (40 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過柱層析分離 (PE：EtOAc=20:1-10:1) 得到化合物5-b。 步驟C: 在氮氣保護20℃下，向5-b (600 mg, 1.48 mmol, 1 eq) 的MeOH (6 mL) 溶液中加入甲醇鈉 (1 M, 5.90 mL, 4 eq)，反應液在40℃下攪拌16小時，反應液加入到水 (40 mL) 中，然後用EA (40 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌 (40 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離(PE：EtOAc=5:1-1:1)得到化合物5-c。 步驟D: 在20℃下，向5-c (550 mg, 1.53 mmol, 1 eq) 的1,4-二氧六環 (4 mL) 溶液中加入鹽酸 (4 M, 3.82 mL, 10 eq)，反應液在40℃下攪拌16小時，向反應液中加入EA (40 mL)，然後加入1 N 氫氧化鈉水溶液調節pH到7左右，分液，水相再用EA (40 mL) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (50 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物加入MeOH (5 mL) 並攪拌，過濾，濾餅高真空乾燥後得到化合物5。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz):δ ppm 9.48 (br s, 1H), 7.38 (dd, J=5.6, 8.6 Hz, 2H), 7.19 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.91 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 4.62 (br t, J=6.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 1.96 - 1.78 (m, 4H), 1.76 - 1.61 (m, 4H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 302.8(M+1)。
實施例6
Figure 02_image274
合成路線：
Figure 02_image276
步驟A: 在氮氣保護20℃下，向化合物6-1 (1.00 g, 7.19 mmol, 1 eq) 和化合物1-1 (1.14 g, 7.19 mmol, 1 eq) 的EtOH (15 mL) 溶液中加入DIEA (1.86 g, 14.37 mmol, 2.50 mL, 2 eq)，反應液在20℃下攪拌16小時，濃縮後得到化合物6-a。 步驟B: 在氮氣保護20℃下，向6-a (1.81 g, 7.17 mmol, 1 eq) 的DCM (30 mL) 溶液中加入TEA (1.45 g, 14.35 mmol, 2.00 mL, 2 eq)，然後加入3-c (1.37 g, 7.17 mmol, 1 eq)，反應液在20℃下攪拌16小時後濃縮，殘留物加入EA (40mL) 稀釋, 然後用水 (40 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過柱層析分離 (PE：EtOAc=20:1-10:1) 得到化合物6-b。 步驟C: 在氮氣保護20℃下，向6-b (750.00 mg, 1.85 mmol, 1 eq) 的MeOH (8 mL) 溶液中加入甲醇鈉(1 M, 8 mL, 4.34 eq)，反應液在40℃下攪拌16小時，冷卻到室溫後加入EA (30 mL)，然後用1 N鹽酸調節pH到7左右，分液，水相再用EA (40 mL×2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌 (40 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過柱層析分離 (PE：EtOAc=5:1-1:1) 得到化合物6-c。 步驟D: 在20℃下，向6-c (550 mg, 1.53 mmol, 1 eq) 的1,4-二氧六環 (4 mL) 溶液中加入鹽酸 (4 M, 3.82 mL, 10 eq)，反應液在40℃下攪拌16小時，向反應液中加入水 (40 mL)，然後加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH到7左右，用EA (40 mL×2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (40 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物加入MeOH (6 mL)，攪拌15分鐘後過濾，濾餅高真空乾燥後得到化合物6。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz):δ ppm 9.51 (br s, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 1H), 7.19 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.09 (dt, J=1.6, 8.2 Hz, 1H), 6.94 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 4.63 (br t, J=6.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 4H), 1.74 - 1.63 (m, 4H), 1.42 (d, J=6.7 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 302.8(M+1)。
實施例7
Figure 02_image278
合成路線：
Figure 02_image280
步驟A: 在氮氣保護20℃下，向化合物7-1 (0.76 g, 4.88 mmol, 1 eq) 和化合物1-1 (777.38 mg, 4.88 mmol, 1 eq) 的EtOH (15 mL) 溶液中加入DIEA (1.26 g, 9.77 mmol, 1.70 mL, 2 eq)，反應液在20℃下攪拌16小時，濃縮後得到化合物7-a。 步驟B: 在氮氣保護20℃下，向7-a (1.31 g, 4.87 mmol, 1 eq) 的DCM (30 mL) 溶液中加入TEA (986.53 mg, 9.75 mmol, 1.36 mL, 2 eq)，然後加入3-c (1.23 g, 6.45 mmol, 1.32 eq)，反應液在20℃下攪拌16小時後濃縮，殘留物加入EA (40 mL) 稀釋, 然後用水 (40 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過柱層析分離 (PE：EtOAc=20:1-10:1)得到化合物7-b。 步驟C: 在氮氣保護20℃下，向7-b (750 mg, 1.77 mmol, 1 eq) 的MeOH (8 mL) 溶液中加入甲醇鈉 (1 M, 8 mL, 4.51 eq)，反應液在40℃下攪拌16小時，冷卻到室溫後加入EA (30 mL)，然後用1 N鹽酸調節pH到7左右，分液，水相再用EA (60 mL×2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌 (60 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過柱層析分離 (PE：EtOAc=4:1-1:1) 得到化合物7-c。 步驟D: 在20℃下，向7-c (575.11 mg, 1.53 mmol, 1 eq) 的1,4-二氧六環 (4 mL) 溶液中加入鹽酸 (4 M, 3.82 mL, 10 eq)，反應液在40℃下攪拌16小時，向反應液中加入水 (40 mL)，然後加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH到7左右，用EA (40 mL×2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (40 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物加入MeOH (4 mL)，攪拌15分鐘後過濾，濾餅高真空乾燥後得到化合物7。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ ppm 9.51 (br s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 6.95 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 4.63 (br t, J=6.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 4H), 1.72 - 1.64 (m, 4H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 318.8(M+1)。
實施例8
Figure 02_image282
合成路線：
Figure 02_image284
步驟A: 在氮氣保護-78℃下，向化合物8-1 (20 g, 82.20 mmol, 1 eq) 的THF (200 mL) 溶液中滴加LDA (2 M, 49.32 mL, 1.2 eq)，反應液在-78℃下攪拌1小時，然後加入氯甲酸甲酯 (8.54 g, 90.42 mmol, 7.00 mL, 1.1 eq)，反應液緩慢升溫到20℃，攪拌4小時後加入飽和氯化銨水溶液 (600 mL) 淬滅，然後用EA (600 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水 (200 mL×2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到化合物8-a。 步驟B: 向化合物8-a (27 g, 89.60 mmol, 1 eq) 的MeOH (200 mL) 和水 (200 mL) 溶液中加入氫氧化鈉 (3.58 g, 89.60 mmol, 1 eq)，反應液在15℃下攪拌16小時後加入水 (200 mL)，然後用EA(200 mL)萃取，分液後水相用1M稀鹽酸調節pH到5左右, 然後再用EA (300 mL×2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(200 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到化合物8-b。 步驟C: 在氮氣保護0℃下，向化合物8-b (23 g, 80.05 mmol, 1 eq)的DCM (200 mL) 溶液中加入TEA (32.40 g, 320.21 mmol, 44.57 mL, 4 eq) 和DMF (292.56 mg, 4.00 mmol, 307.95 µL, 0.05 eq)，然後加入草醯氯 (13.21 g, 104.07 mmol, 9.11 mL, 1.3 eq)，反應液在10℃攪拌1小時後濃縮得到化合物8-c。 步驟D: 在氮氣保護0℃下，向化合物1-a (23.38 g) 的DCM (200 mL) 溶液中加入TEA (23.83 g, 235.47 mmol, 32.78 mL, 3 eq)，然後加入化合物8-c (24 g, 78.49 mmol, 1 eq) 的DCM (200 mL) 溶液，反應液在10℃下攪拌16小時後濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離 (PE：EtOAc=10:1-5:1) 得到化合物8-d。 步驟E: 在氮氣保護下，向化合物8-d (13.4 g, 26.61 mmol, 1 eq) 的MeOH (130 mL) 溶液中加入甲醇鈉(1 M, 130 mL, 4.89 eq)，反應液在50℃下攪拌3小時後濃縮，殘留物用1M稀鹽酸調節pH到5~6，用EA (200 mL×2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (200 mL×2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離 (PE：EtOAc=3:1-1:1) 得到化合物8-e。 步驟F: 向化合物8-e (7.5 g, 16.39 mmol, 1 eq) 的1,4-二氧六環 (150 mL) 溶液中加入鹽酸(4 M, 150 mL, 36.60 eq)，反應液在80℃下攪拌16小時，冷卻後向反應液中加入 2N的氫氧化鈉水溶液調節pH到8~9，然後用EA /iPrOH=7:1 (200 mL×4) 萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到化合物8-f。 步驟G: 在氮氣保護0℃下，向化合物8-f (0.15 g, 501.06 µmol, 1 eq) 的DCM (3 mL) 溶液中加入DIEA (194.27 mg, 1.50 mmol, 261.83 µL, 3 eq)，然後加入氯甲酸甲酯 (49.72 mg, 526.11 µmol, 40.75 µL, 1.05 eq) 的DCM (1 mL) 溶液，反應液在0℃下攪拌1小時，將反應液過濾，濾液濃縮，殘留物通過製備HPLC [流動相：水 (0.05% 氨水)-ACN；梯度：15%-45%ACN]純化得到化合物8。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ ppm 9.80 - 9.51 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 4H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.42 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 358.2(M+1)。
實施例9
Figure 02_image286
合成路線：
Figure 02_image288
步驟A: 在氮氣保護下，向9-1 (10 g, 72.39 mmol, 1 eq) 和9-2 (9.21 g, 76.01 mmol, 1.05 eq) 的DCM (200 mL) 溶液中加入碳酸銫 (35.38 g, 108.59 mmol, 1.5 eq)，反應液在15℃下攪拌16小時後過濾, 濾液濃縮得到化合物9-a。 步驟B: 在氮氣保護-78℃下，向9-a (9 g, 37.29 mmol, 1 eq) 的THF (100 mL) 溶液中緩慢滴加甲基溴化鎂 (3 M, 24.86 mL, 2 eq)，反應液在-78℃下攪拌1小時後，將反應液緩慢滴加到飽和氯化銨水溶液 (800 mL) 中，用EA (200 mL×2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (100 mL×3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過柱層析分離 (PE：EtOAc=10:1-3:1) 得到化合物9-b。 步驟C: 向9-b (12 g, 46.63 mmol, 1 eq) 的MeOH (100 mL) 溶液中加入HCl/MeOH (4 M, 100 mL, 8.58 eq)，反應液在20℃下攪拌2小時，濃縮後得到化合物9-c的鹽酸鹽。 步驟D: 向9-c的鹽酸鹽 (7.5 g) 的EtOH (100 mL) 溶液中加入1-1 (9.58 g, 48.96 mmol, 1 eq, HCl) 和DIEA (25.31 g, 195.83 mmol, 34.11 mL, 4 eq)，反應液在20℃下攪拌16小時，濃縮後得到化合物9-d。 步驟E: 向9-d(15 g, 56.33 mmol, 1 eq) 的DCM (150 mL) 溶液中加入Boc 2O (18.44 g, 84.49 mmol, 19.41 mL, 1.5 eq) 和TEA (17.10 g, 168.98 mmol, 23.52 mL, 3 eq)，反應液在15℃下攪拌16小時後,減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離 (PE：EtOAc=15:1) 得到化合物9-e。 步驟F: 向9-e (8.00 g, 21.83 mmol, 1 eq) 的EtOAc (50 mL) 溶液中加入HCl/EtOAc (4 M, 51.61 mL, 9.46 eq)，反應液在20℃下攪拌16小時，反應液濃縮後得到化合物9-d的鹽酸鹽。 步驟G: 在氮氣保護-20℃下，向9-d的鹽酸鹽 (8.80 g) 的DCM (60 mL) 溶液中加入TEA (10.03 g, 99.13 mmol, 13.80 mL, 3 eq) 和3-c (2.83 g, 12.07 mmol, 1 eq)，反應液在-20℃下攪拌1小時，升溫到20℃下攪拌15小時後濃縮，殘留物通過柱層析分離 (PE：EtOAc=30:1-10:1) 得到化合物9-f。 步驟H: 在氮氣保護下，向9-f (3.5 g, 8.32 mmol, 1 eq) 的MeOH (40 mL) 溶液中加入甲醇鈉 (1 M, 41.62 mL, 5 eq)，反應液在50℃下攪拌16小時，向反應液中加入1 N稀鹽酸調節pH到大約5，然後加入EA (100 mL×2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (50 mL×2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到化合物9-g。 步驟J: 向9-g (3 g, 8.01 mmol, 1 eq) 的1,4-二氧六環 (60 mL) 溶液中加入鹽酸 (4 M, 60 mL, 29.95 eq)，反應液在70℃下攪拌16小時後，加入2 N氫氧化鈉水溶液調節pH到8~9，過濾，濾餅先通過矽膠柱層析分離 (DCM：MeOH=1:0-10:1)，然後加入MTBE(50 mL) 攪拌1小時，過濾，濾餅高真空乾燥後得到化合物9。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ ppm 9.52 (br s, 1 H) 7.19 (br d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 6.91 (br d, J=6.8 Hz, 1 H) 4.66 - 4.76 (m, 1 H) 4.40 (s, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 1.81 - 1.90 (m, 4 H) 1.64 - 1.72 (m, 4 H) 1.45 (d, J=6.8 Hz, 3 H)；LCMS(ESI) m/z: 317.2(M+1)。
實施例10
Figure 02_image290
合成路線：
Figure 02_image292
步驟A: 在20℃下，向10-1 (5 g, 32.02 mmol, 4.07 mL, 1 eq) 的THF (50 ml) 的溶液中加入10-2 (4.66 g, 38.43 mmol, 1.2 eq) 和鈦酸四乙酯 (21.92 g, 96.07 mmol, 19.92 mL, 3 eq)，反應液在60℃下攪拌16小時，向反應液中加入乙酸乙酯（100 mL），冷卻到0℃後緩慢加入水（20 mL），攪拌0.5小時，過濾，濾液用飽和食鹽水洗滌（50 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到化合物10-a。 步驟B: 在氮氣保護-78℃下，向10-a (9 g, 34.71 mmol, 1 eq) 的THF (100 ml) 的溶液緩慢滴加L-selectride (1 M, 41.65 mL, 1.2 eq)，反應液在-78℃下攪拌2小時後緩慢加入到飽和氯化銨水溶液（100 mL）中，用EA萃取（100 mL×2），合併的有機相用飽和食鹽水洗滌（100 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過柱層析分離(PE：EtOAc=5:1-3:1)得到化合物10-b。 步驟C: 在20℃下，向10-b（6.6 g）的MeOH (50 mL) 溶液中加入HCl/MeOH (200 mmol.50 ml,7.92 eq)，反應液攪拌16小時後濃縮得到化合物10-c的鹽酸鹽。 步驟D: 在20℃下，向10-c的鹽酸鹽 (1g) 的EtOH (10mL) 溶液中加入1-1 (1.51 g,7.74 mmol,1.5eq, HCl) 和DIEA (4.00 g, 30.96 mmol, 5.40 mL, 6 eq)，反應液在20℃下攪拌16小時，濃縮後得到化合物10-d. 步驟E: 在氮氣保護-20℃下，向10-d (1.54 g,8.08 mmol,1 eq) 的DCM (15 mL) 溶液中加入TEA (2.45 g, 24.24 mmol, 3.37 mL, 3 eq)，然後加入3-c (1.39 g, 5.14 mmol, 6.37e-1 eq) 的DCM (15 mL) 溶液，反應液在20℃下攪拌16小時後濃縮，殘留物加入EA (30 mL) 稀釋，然後用飽和食鹽水 (30 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過柱層析分離 (PE：EtOAc=10:1-5:1) 得到化合物10-e. 步驟F: 在氮氣保護下，向10-e (0.648 g,1.53 mmol,1eq) 的MeOH (7.6 mL) 溶液中加入甲醇鈉 (1 M, 6.43ml,1eq)，反應液在20℃下攪拌16小時，向反應液中加入1 M稀鹽酸調節pH到5左右，然後加入EA (20 mL) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (20 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到化合物10-f。 步驟G: 向10-f (348 mg, 919.74 µmol, 1 eq) 的1,4-二氧六環 (4 mL) 溶液中加入鹽酸 (4 M, 4 mL, 17.40 eq)，反應液在50℃下攪拌16小時，向反應液中加入EA(30 mL)，然後加入1 M氫氧化鈉水溶液調節pH到8左右，分液後有機相用飽和食鹽水 (50 mL×2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物加入MeOH (10 mL) 並攪拌20分鐘，過濾，濾餅高真空乾燥後得到化合物10。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ ppm 9.60 - 9.47 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.96 (br d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 4H), 1.70 (br s, 4H), 1.48 (br d, J= 6.4  Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 321.2(M+1)。
實施例11
Figure 02_image294
合成路線：
Figure 02_image296
步驟A：在20℃下，向11-1 (1g, 7.40 mmol,1.06 ml,1eq) 的EtOH (15 mL) 溶液中加入1-1 (1.18 g,7.40 mmol,1.0eq, HCl) 和DIEA (2.87 g, 22.19 mmol, 3.86 mL, 3 eq)，反應液在20℃下攪拌12 小時，濃縮後得到化合物11-a。 步驟B: 在氮氣保護-20℃下，向11-a (2.44 g,9.83 mmol.6.91e-1 eq) 的DCM (15 mL) 溶液中加入TEA (4.32 g, 42.65 mmol, 5.94 mL, 3 eq)，然後加入3-c (2.71 g, 14.22 mmol, 6.37e-1 eq) 的DCM (15mL) 溶液，反應液在20℃攪拌16小時，濃縮，殘留物加入EA (30 mL) 稀釋，然後用飽和食鹽水 (30 mL×3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過柱層析分離 (PE：EtOAc=10:1-8:1) 得到化合物11-b。 步驟C: 在氮氣保護下, 向11-b (0.743 g,1.47 mmol,1eq) 的MeOH (9.2 mL) 溶液中加入甲醇鈉 (1 M, 7.37ml, 5 eq)，反應液在20℃下攪拌16小時，向反應液中加入1 M稀鹽酸調節pH約等於5，然後加入EA (20 mL×3) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (20 mL×3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到化合物11-c。 步驟D: 向11-c (399 mg, 1.12 mmol, 1 eq) 的1,4-二氧六環 (4 mL) 溶液中加入鹽酸 (4 M, 4 mL, 17.40 eq)，反應液在50℃下攪拌16小時後加入EA (30 mL) 稀釋，然後加入2 M氫氧化鈉水溶液調節pH到8左右，過濾，濾餅加入MeOH (10 mL) 攪拌1小時，過濾，濾餅高真空乾燥後得到化合物11。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ ppm 9.52 (br s, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 5H), 6.97 - 6.85 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 8H), 0.87 (t, J= 7.2 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 299.1(M+1)。
實施例12
Figure 02_image298
合成路線：
Figure 02_image300
步驟A:在20℃下，向12-1 (10 g, 64.05 mmol, 8.33 mL, 1 eq) 的THF (100 mL) 的溶液中加入10-2 (17.08 g, 140.91 mmol, 2.2 eq) 和鈦酸四乙酯 (43.83 g, 192.15 mmol, 39.85 mL, 3 eq)，反應液在60℃下攪拌16小時，冷卻到0℃後向反應液中加入EA（100 mL），緩慢加入水（30 mL），攪拌0.5小時，過濾，濾液用飽和食鹽水洗滌（30 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到化合物12-a。 步驟B:在氮氣保護-78℃下，向12-a (5.45 g, 21.01 mmol, 1 eq) 的THF (50 mL) 的溶液緩慢滴加L-selectride (1 M, 25.21 mL, 1.2 eq)，反應液在20℃下攪拌2小時，在0℃下將反應液緩慢加入到飽和氯化銨水溶液（40 mL）中，用EA萃取（30 mL×2），合併的有機相用飽和食鹽水洗滌（30 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過柱層析分離 (PE：EtOAc=8:1-1:1) 得到化合物12-b。 步驟C:在20℃下，向12-b (3.14 g, 12.00 mmol, 1 eq) 的MeOH (30 mL) 溶液中加入HCl/MeOH (4 M, 30 mL, 10.00 eq)，反應液攪拌16小時後濃縮，殘留物加入EA(20 ml)，攪拌0.5小時後過濾，濾餅高真空乾燥後得到化合物12-c的鹽酸鹽。 步驟D: 在20℃氮氣保護下，向12-c的鹽酸鹽 (1.84 g) 的EtOH (20mL) 溶液中加入1-1 (1.87 g, 11.72 mmol, 1 eq) 和DIEA (4.54 g, 35.16 mmol, 6.12 mL, 3 eq)，反應液在20℃下攪拌12小時，濃縮後得到化合物12-d. 步驟E: 在氮氣保護下，向12-d (9.11 g, 33.71 mmol, 1 eq) 的THF (50 mL) 溶液中加入3-b (5.80 g, 33.71 mmol, 1 eq)，DIEA (6.53 g, 50.56 mmol, 8.81 mL, 1.5 eq)，然後加入12-2(12.92 g, 50.56 mmol, 1.5 eq)，反應液在20℃下攪拌1小時後濃縮，殘留物加入水 (50 mL) 稀釋，然後用EA (20 mL×3) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (20 mL×3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離 (PE：EtOAc=10:1)得到化合物12-e。 步驟F: 在氮氣保護下, 向12-e (3.78 g, 8.91 mmol, 1 eq) 的MeOH (44.56 mL) 溶液中加入甲醇鈉 (1 M, 44.56 mL, 5 eq)，反應液在50℃下攪拌16小時，向反應液中加入1 M稀鹽酸調節pH到5左右，然後加入EA (50 mL×2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (50 mL×2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過柱層析分離 (PE：EtOAc=5:1-2:1) 得到化合物12-f。 步驟G: 向12-f (389 mg, 1.03 mmol, 1 eq) 的 1,4-二氧六環 (4mL) 溶液中加入鹽酸 (4 M, 3.91 mL, 15.21 eq)，反應液在60℃下攪拌16小時，向反應液中加入2 M氫氧化鈉水溶液調節pH到8左右，過濾，濾餅加入MTBE (5 mL) 並攪拌1小時，過濾，濾餅乾燥後得到化合物12。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ ppm 9.52 (br s, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.14 (br t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 4H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.57 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 321.1(M+1)。
實施例13
Figure 02_image302
合成路線：
Figure 02_image304
步驟A:在20℃下，向13-1 (3 g, 19.21 mmol, 2.42 mL, 1 eq) 的THF (30 mL) 的溶液中加入10-2 (4.66 g, 38.43 mmol, 2 eq) 和鈦酸四乙酯 (13.15 g, 57.64 mmol, 11.95 mL, 3 eq), 反應液在60℃下攪拌16 小時，向反應液中加入EA（60 mL），冷卻到0℃後緩慢加入水（10 mL），攪拌0.5小時，過濾，濾液用飽和食鹽水洗滌（30 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到化合物13-a。 步驟B:在氮氣保護-78℃下，向13-a (3 g, 11.57 mmol, 1 eq) 的THF (20 mL) 的溶液緩慢滴加L-selectride (1 M, 13.88 mL, 1.2 eq)，反應液在-78℃下攪拌2 小時，在0℃下將反應液緩慢的加入到飽和氯化銨水溶液（20 mL）中，用EA（20 mL×2）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過柱層析分離 (PE：EtOAc=5:1-2:1) 得到化合物13-b。 步驟C:向13-b (1.26 g, 4.81 mmol, 1 eq) 的MeOH (15 mL) 溶液中加入HCl/MeOH (4 M, 15 mL, 12.48 eq)，反應液在20℃下攪拌16小時後濃縮，殘留物加入EA (20 mL) 並攪拌0.5小時，過濾，濾餅真空乾燥得到化合物13-c的鹽酸鹽。 步驟D: 在氮氣保護20℃下，向13-c的鹽酸鹽 (0.553 g) 的EtOH (5 mL) 溶液中加入1-1 (560.12 mg, 3.52 mmol, 1 eq) 和DIEA (1.36 g, 10.56 mmol, 1.84 mL, 3 eq)，反應液在20℃下攪拌12小時，濃縮後得到化合物13-d。 步驟E: 在氮氣保護-20℃下，向3-c (1.05 g, 5.51 mmol, 1 eq) 的DCM (15 mL) 溶液中加入TEA (1.67 g, 16.52 mmol, 2.30 mL, 3 eq)，然後加入13-d (950.02 mg, 3.52 mmol)，反應液在20℃下攪拌16小時後濃縮，殘留物加入水 (50 mL) 稀釋，然後用EA (20 mL×3) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (20 mL×3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過柱層析分離 (PE：EtOAc=8:1-1:1) 得到化合物13-e。 步驟F: 在氮氣保護下，向13-e (483 mg, 1.14 mmol, 1 eq) 的MeOH (5 mL) 溶液中加入甲醇鈉 (1 M, 5.69 mL, 5 eq)，反應液在50℃下攪拌16小時，向反應液中加入1 M稀鹽酸調節pH到5左右，然後加入EA (30 mL×2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (30 mL×2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到化合物13-f。 步驟G: 向13-f (117 mg, 309.22 µmol, 1 eq) 的1,4-二氧六環 (2 mL) 溶液中加入鹽酸 (4 M, 2 mL, 25.87 eq)，反應液在60℃下攪拌16小時，向反應液中加入2 M氫氧化鈉水溶液調節pH到8左右，過濾，濾餅加入MTBE (10 mL) 並攪拌1小時，過濾，濾餅乾燥後得到化合物13。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ ppm 9.54 (br s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (br t, J= 8.0Hz, 1H), 6.95 (br d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 4H), 1.77 - 1.63 (m, 4H), 1.53 - 1.42 (d, J= 6.7 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 321.1(M+1)。
實施例14
Figure 02_image306
合成路線：
Figure 02_image308
步驟A：在20℃下，向14-1 (0.8 g, 5.75 mmol, 1 eq) 的EtOH (10 mL) 溶液中加入1-1 (915.04 mg, 5.75 mmol, 1 eq) 和DIEA (1.49 g, 11.50 mmol, 2.00 mL, 2 eq)，反應液在25℃下攪拌16小時，濃縮後得到化合物14-a。 步驟B:向14-a (1 g, 3.48 mmol, 87.68%純度, 1 eq) 的THF (10 mL) 溶液中加入DIEA (673.77 mg, 5.21 mmol, 908.04 µL, 1.5 eq), 然後加入12-2 (1.33 g, 5.21 mmol, 1.5 eq) 和3-b (598.40 mg, 3.48 mmol, 1 eq)，反應液在25℃攪拌0.5小時，濃縮，殘留物加入水 (50 mL)，然後用EA (20 mL×3) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (20 mL×2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過柱層析分離 (PE：EtOAc=10:1) 得到化合物14-b。 步驟C: 在氮氣保護下，向14-b (231 mg, 568.34 µmol, 1 eq) 的MeOH (5 mL) 溶液中加入甲醇鈉 (1 M, 2.84 mL, 5 eq)，反應液在50 ℃下攪拌16小時，向反應液中加入1 M稀鹽酸調節pH約等於5，加入水 (20 mL) 稀釋，然後用EA (10 mL×3) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (10 mL×2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到化合物14-c。 步驟D: 向14-c (170 mg, 433.99 µmol, 92% 純度, 1 eq) 的1,4-二氧六環 (8.29 mL) 溶液中加入鹽酸 (4 M, 8.29 mL, 76.4 eq)，反應液在50 ℃下攪拌16小時，加入1 M氫氧化鈉水溶液調節pH到9左右，用EA (5 mL×4) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌 (10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物加入MTBE (5 mL) 並攪拌2小時，過濾，濾餅乾燥後得到化合物14。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ ppm 9.70 (br s, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.15 (br s, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 4H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.48 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 303.2(M+1)。
實施例15
Figure 02_image310
合成路線：
Figure 02_image312
步驟A:在20℃下，向15-1 (1 g, 6.37 mmol, 99.53% 純度, 1 eq) 的THF (10 mL) 的溶液中加入10-2 (927.16 mg, 7.64 mmol, 1.2 eq) 和鈦酸四乙酯 (4.36 g, 19.11 mmol, 3.97 mL, 3 eq)，反應液在50℃下攪拌16小時，向反應液中加入10-2 (386.02 mg, 3.19 mmol, 0.5 eq)，在50℃下繼續攪拌1.5小時，冷卻到0℃後向反應液中加入乙酸乙酯（30 mL）稀釋，緩慢加入水（20 mL），攪拌0.5小時，過濾，濾液用飽和食鹽水洗滌（10 mL×2），無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到化合物15-a。 步驟B:在氮氣保護-78℃下，向15-a (950 mg, 3.66 mmol, 1 eq) 的THF (10 mL) 的溶液緩慢滴加L-selectride (1 M, 4.40 mL, 1.2 eq)，反應液在-78℃下攪拌2小時，在0℃下將反應液緩慢加入到飽和氯化銨水溶液（15 mL）中，加入水（30 mL）稀釋，用乙酸乙酯萃取（10 mL×3），合併的有機相用飽和食鹽水洗滌（15 mL×2），無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過柱層析分離 (PE：EtOAc=5:1) 得到化合物15-b。 步驟C:在20℃下，向15-b (1.15 g, 4.39 mmol, 1 eq) 的MeOH (10 mL) 溶液中加入HCl/MeOH (4 M, 1.10 mL, 1 eq)，反應液在20℃下攪拌16小時，濃縮後得到化合物15-c的鹽酸鹽。 步驟D: 在20℃氮氣保護下，向15-c的鹽酸鹽 (0.887 g) 的EtOH (10 mL) 溶液中加入1-1 (898.41 mg, 4.59 mmol, 8.14e-1 eq, HCl) 和DIEA (2.92 g, 22.58 mmol, 3.93 mL, 4 eq)，反應液在20℃下攪拌16小時，濃縮後得到化合物15-d。 步驟E:在氮氣保護下，向15-d (2.3 g, 8.51 mmol, 1 eq) 的THF (25 mL) 溶液中加入3-b (1.47 g, 8.51 mmol, 1 eq)，DIEA (1.65 g, 12.76 mmol, 2.22 mL, 1.5 eq)，然後加入12-2 (3.26 g, 12.76 mmol, 1.5 eq)，反應液在20℃下攪拌32小時後濃縮，殘留物加入水 (50 mL) 稀釋，然後用EA (10 mL×4) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (15 mL×2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過柱層析分離 (PE：EtOAc=20:1)得到化合物15-e。 步驟F: 在氮氣保護下, 向15-e (260 mg, 612.58 µmol, 1 eq) 的MeOH (3 mL) 溶液中加入甲醇鈉 (1 M, 3 mL, 4.90 eq)，反應液在50℃下攪拌16小時，向反應液中加入1 M稀鹽酸調節pH到5左右，然後加入水 (10 mL)，用EA (5 mL×4) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (10 mL×2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過薄層色譜法分離 (PE：EtOAc=20:1) 得到化合物15-f。 步驟G: 向15-f (60 mg, 158.58 µmol, 1 eq) 的1,4-二氧六環 (2 mL) 溶液中加入鹽酸 (4 M, 2 mL, 50.45 eq)，反應液在60℃下攪拌19小時，向反應液中加入1 M氫氧化鈉水溶液調節pH到9左右，過濾，濾餅加入MTBE (2 mL) 並攪拌2小時，過濾，濾餅乾燥後得到化合物15。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ ppm 9.55 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.01 (br d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.40 (s, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 4H), 1.50 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 321.2(M+1)。
實施例16
Figure 02_image314
合成路線：
Figure 02_image316
步驟A: 在氮氣保護下，向化合物3-1 (5 g, 37.85 mmol, 4.35 mL, 1 eq) 和碘乙烷 (12.99 g, 83.26 mmol, 6.66 mL, 2.2 eq) 的DMF (50 mL) 溶液中加入碳酸銫 (27.13 g, 83.26 mmol, 2.2 eq)，反應液在20℃下攪拌16小時後加入水 (200 mL)，然後EA (200 mL) 萃取，有機相再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到化合物16-a。 步驟B: 向化合物16-a (7 g, 37.19 mmol, 1 eq) 的MeOH (40 mL) 和水 (40 mL) 溶液中加入氫氧化鈉(1.64 g, 40.91 mmol, 1.1 eq)，反應液在20℃下攪拌16小時後濃縮，殘留物加入水 (100 mL)，然後用MTBE (100 mL) 萃取，分液後水相用1M稀鹽酸調節pH到5左右, 然後再用EA (100 mL) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到化合物16-b。 步驟C: 在氮氣保護0℃下，向化合物12-d (1.2 g, 4.44 mmol, 1 eq) 和16-b (928.09 mg, 5.33 mmol, 1.2 eq) 的ACN (20 mL) 溶液中加入N-甲基咪唑 (1.82 g, 22.20 mmol, 1.77 mL, 5 eq) 和TCFH (2.49 g, 8.88 mmol, 2 eq)，反應液在0℃下攪拌1小時後濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離 (PE：EtOAc=1:0-10:1) 得到化合物16-c。 步驟D: 在氮氣保護下，向化合物16-c (1.55 g, 3.63 mmol, 1 eq) 的MeOH (20 mL) 溶液中加入第三丁醇鈉 (1.75 g, 18.17 mmol, 5 eq)，反應液在20℃下攪拌16小時，反應液倒入到1 N的稀鹽酸（20 mL）中，濃縮，殘留物加入水 (30 mL)，用EA (30 mL) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (30 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離 (PE：EtOAc=10:1-3:1)得到化合物16-d。 步驟E: 向化合物16-d (0.15 g, 394.34 µmol, 1 eq) 的1,4-二氧六環 (5 mL) 溶液中加入鹽酸 (4 M, 5 mL, 50.72 eq)，反應液在50℃下攪拌16小時，向反應液中加入1 N氫氧化鈉調節pH到大約7，然後濃縮掉1,4-二氧六環，殘留物加入MTBE(20 mL)，過濾，濾餅高真空乾燥後得到化合物16。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ ppm 9.69 (br s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.14 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.94 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.88 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 1.76 - 1.50 (m, 7H), 0.65 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.48 (t, J= 7.3 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 323.4(M+1)。
實施例17
Figure 02_image318
合成路線：
Figure 02_image320
步驟A: 在氮氣保護0℃下，向化合物2-b (325.84 mg, 1.73 mmol, 1.3 eq) 和10-d (0.36 g, 1.33 mmol, 1 eq) 的ACN(10 mL) 溶液中加入N-甲基咪唑(546.80 mg, 6.66 mmol, 530.88 µL, 5 eq) 和TCFH (747.45 mg, 2.66 mmol, 2 eq)，反應液在20℃下攪拌2小時後濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離 (PE：EtOAc=10:1-5:1) 得到化合物17-a。 步驟B: 在氮氣保護下，向化合物17-a (0.34 g, 771.96 µmol, 1 eq) 的MeOH (5 mL) 溶液中加入第三丁醇鈉 (370.94 mg, 3.86 mmol, 5 eq)，反應液在20℃下攪拌16小時，向反應液中加入1 N的稀鹽酸調節到pH到大約5，濃縮，殘留物加入水 (10 mL)，用EA (10 mL) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (10 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離 (PE：EtOAc=10:1-2:1) 得到化合物17-b。 步驟C: 在氮氣保護下，向化合物17-b (0.15 g, 380.35 µmol, 1 eq)的1,4-二氧六環 (5 mL) 溶液中加入鹽酸 (4 M, 5 mL, 52.58 eq)，反應液在50℃下攪拌20小時，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH到大約7，然後濃縮掉1,4-二氧六環，殘留物加入水 (10 mL) 和MTBE (20 mL)，攪拌30分鐘，過濾，濾餅高真空乾燥後得到化合物17。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ ppm 9.67 (br s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (dt, J= 4.1, 8.1 Hz, 1H), 7.07 (br d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 4H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.47 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 337.3(M+1)。
實施例18
Figure 02_image322
合成路線：
Figure 02_image324
步驟A:在20℃下，向18-1 (6.89 g, 39.92 mmol, 1 eq) 的THF (70 mL) 的溶液中加入10-2 (5.81 g, 47.91 mmol, 1.2 eq) 和鈦酸四乙酯 (27.32 g, 119.77 mmol, 24.84 mL, 3 eq)，反應液在60 ℃下攪拌16小時，向反應液中加入乙酸乙酯（100 mL），冷卻到0℃後緩慢加入水（20 mL），攪拌0.5小時，過濾，濾液用飽和食鹽水洗滌（50 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到化合物18-a。 步驟B:在氮氣保護-78℃下，向18-a (7.1 g, 25.75 mmol, 1 eq) 的THF (100 mL) 的溶液緩慢滴加L-selectride (1 M, 25.75 mL, 1 eq)，反應液緩慢升到0℃並攪拌1小時，向反應液中加入0.5 N稀鹽酸（100 mL），用乙酸乙酯萃取（100 mL），有機相用飽和食鹽水洗滌（100 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過柱層析分離 (PE：EtOAc=10:1-3:1) 得到化合物18-b。 步驟C:向18-b (2 g, 7.20 mmol, 1 eq) 中加入HCl/MeOH (4 M, 25 mL, 13.89 eq) 溶液，反應液在50℃下攪拌1小時後濃縮得到化合物18-c的鹽酸鹽。 步驟D: 在氮氣保護20℃下，向18-c的鹽酸鹽 (2 g) 的EtOH (30 mL) 溶液中加入1-1 (2.05 g, 10.47 mmol, 1.1 eq, HCl) 和DIEA (3.69 g, 28.56 mmol, 4.97 mL, 3 eq)，反應液在20℃下攪拌16 小時後濃縮，殘留物加入水（50 mL），然後用醋酸調節pH到大約5，用EA萃取（50 mL），分液後水相再用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH到大約9，然後用EA萃取（50 mL×2），合併的有機相用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到化合物18-d。 步驟E: 在氮氣保護0℃下，向化合物2-b (1.02 g, 5.44 mmol, 1.3 eq) 和18-d (1.2 g, 4.19 mmol, 1 eq) 的ACN (10 mL) 溶液中加入N-甲基咪唑 (1.72 g, 20.93 mmol, 1.67 mL, 5 eq) 和TCFH (2.35 g, 8.37 mmol, 2 eq)，反應液在20℃下攪拌1小時後濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離 (PE：EtOAc=10:1-5:1) 得到化合物18-e。 步驟F: 在氮氣保護下，向化合物18-e (1.2 g, 2.63 mmol, 1 eq) 的MeOH (10 mL) 溶液中加入第三丁醇鈉 (1.01 g, 10.51 mmol, 4 eq)，反應液在50℃下攪拌1小時，向反應液中加入1 N的稀鹽酸調節到pH到大約5，濃縮，殘留物加入水 (10 mL)，用EA (10 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水 (10 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離 (PE：EtOAc=10:1-2:1)得到化合物18-f。 步驟G: 在氮氣保護下，向化合物18-f (0.69 g, 1.68 mmol, 1 eq) 的1,4-二氧六環 (15 mL) 溶液中加入鹽酸 (4 M, 15 mL, 35.72 eq)，反應液在50℃下攪拌16小時，向反應液中1 N氫氧化鈉水溶液調節pH到大約7，然後濃縮掉1,4-二氧六環，殘留物加入水 (50 mL) 和MTBE (50 mL)，攪拌30分鐘，過濾，濾餅高真空乾燥後得到化合物18。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ ppm 9.63 (br s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (br s, 1H), 4.77 (br s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 4H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.59 (br dd, J= 14.3, 19.1 Hz, 2H), 1.47 (d, J= 6.7 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 353.3(M+1)。
生物活性測試：
實驗例1：心肌肌球蛋白ATP酶活性的抑制效應實驗 實驗試劑： 心肌原肌球蛋白/肌鈣蛋白複合物 (Cytoskeleton, Cat. # TT05) 心肌肌球蛋白S1 (Cytoskeleton, Cat. # MYS03) 心肌肌動蛋白 (Cytoskeleton, Cat. # AD99-A) ATP酶測定生化試劑盒 (Cytoskeleton, Cat. # BK051) 實驗步驟： 1）準備化合物 a) 在Echo中用DMSO對化合物進行4倍稀釋，8個濃度梯度，並分別轉移200 nL化合物到96孔板（Corning-3696）中。 b) 1000 rpm離心15秒，封板待用。 2）準備F-肌動蛋白 a) 配置緩衝液5 mM Pipes-KOH pH 7.0, 500 µM ATP, 500 µM 二硫蘇糖醇，並加入2.5 mL緩衝液溶解1 mg F-肌動蛋白，蛋白濃度為0.4 mg/mL。 b) 室溫放置10分鐘以充分溶解蛋白。 c) 加入2.0 mM MgCl 2和2.0 mM EGTA，室溫放置20分鐘以形成蛋白聚合物。 3）準備細肌絲 a) 加入200 µL冰水溶解1 mg心肌原肌球蛋白/肌鈣蛋白複合物，蛋白濃度為5 mg/mL。 b) 加入1000 µL步驟1中準備的F-肌動蛋白，混勻。 c) 室溫放置20分鐘。 d) 87K xg 4℃離心1.5小時。 e) 配置PM12緩衝液12 mM Pipes-KOH, pH 7.0, 2 mM MgCl 2，並加入1200 µL緩衝液重懸蛋白。 4）準備反應溶液，並開始實驗 a) 加入250 µL冰的PM12緩衝液到250 µg S1肌球蛋白中，蛋白濃度為1 mg/mL。 b) 按照下面的順序，依次加入試劑混合，以得到反應混合液： 400 µL的PM12， 400 µL的5x MSEG（來自ATP酶測定生化試劑盒）， 1200 µL的肌動蛋白/心肌原肌球蛋白/肌鈣蛋白複合物， 40 µL的肌球蛋白S1， 40 µL的100x PNP（來自ATP酶測定生化試劑盒）， 10.4 µL的100 mM ATP。 c) 加入10 µL 440 µM CaCl 2溶液到96孔板中，放置到37℃培養箱預熱。 d) 加入100 µL反應混合液到96孔板中，1000 rpm離心10秒。 e) 在SpectraMax 340PC上連續讀數10分鐘，間隔30秒，儀器溫度37℃，波長360 nm。 數據分析： 用Prism分析數據，實驗結果見表1。 表1 本發明化合物對心肌肌球蛋白ATP酶活性的抑制效應IC 50值測試結果
化合物 IC 50（µM）
1 14
2 3.97
3 0.73
4 2.2
5 2.08
6 1.71
7 0.3
9 0.04
10 0.22
11 0.51
12 0.06
13 1.08
14 1.19
15 0.21
結論：本發明化合物具有較好的心肌肌球蛋白ATP酶抑制活性。
實驗例2：大鼠體內藥代動力學評價 實驗目的： 檢測本發明化合物在大鼠體內的藥代動力學參數 實驗方案： 實驗藥品：本發明化合物； 實驗動物：4隻7-9周齡的雄性SD大鼠，隨機分為2組，每組2隻； 藥物配製：稱取適量藥物，溶於DMAC：PEG-400：30% 2-HP-β-CD=5:25:70的混合溶劑中，配置成0.2 mg/mL； 實驗操作： 第1組動物通過尾靜脈單次注射給予劑量為0.2 mg/kg、濃度為0.2 mg/mL的藥物，第2組動物通過灌胃給予劑量為1 mg/kg、濃度為0.2 mg/mL的化合物。動物於給藥後0.0833（僅尾靜脈注射組）、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時採集血漿樣品。 數據分析： 使用LC-MS/MS方法測定血漿樣品中的藥物濃度，得出測試藥物的藥代動力學測試結果見表2。 表2 本發明化合物的藥代動力學測試結果
化合物3 尾靜脈注射組 清除率 初始濃度 分佈容積 半衰期 曲線面積
Cl (mL/Kg/min) C 0(nM) Vd (L/Kg) T 1/2(h) AUC (nM•h)
8.11 773 1.6 2.31 1331
灌胃給藥組 最高濃度 最高濃度時間 曲線面積 生物利用度 --
C max(nM) T 1/2(h) AUC (nM•h) F (%) --
1385 4.81 7316 110 --
化合物7 尾靜脈注射組 清除率 初始濃度 分佈容積 半衰期 曲線面積
Cl (mL/Kg/min) C 0(nM) Vd (L/Kg) T 1/2(h) AUC (nM•h)
2.93 3695 0.885 3.86 3533
灌胃給藥組 最高濃度 最高濃度時間 曲線面積 生物利用度 --
C max(nM) T 1/2(h) AUC (nM•h) F (%) --
2140 5.96 14802 88.1 --
化合物9 尾靜脈注射組 清除率 初始濃度 分佈容積 半衰期 曲線面積
Cl (mL/Kg/min) C 0(nM) Vd (L/Kg) T 1/2(h) AUC (nM•h)
4.78 4818 1.73 5.93 2114
灌胃給藥組 最高濃度 最高濃度時間 曲線面積 生物利用度 --
C max(nM) T 1/2(h) AUC (nM•h) F (%) --
1945 7.35 8110 76.7 --
化合物10 尾靜脈注射組 清除率 初始濃度 分佈容積 半衰期 曲線面積
Cl (mL/Kg/min) C 0(nM) Vd (L/Kg) T 1/2(h) AUC (nM•h)
6.0 1460 2.7 6.37 1294
灌胃給藥組 最高濃度 最高濃度時間 曲線面積 生物利用度 --
C max(nM) T 1/2(h) AUC (nM•h) F (%) --
1307 4.83 7929 123 --
--表示不存在 結論：本發明化合物具有良好的大鼠體內藥代動力學性質。
無
無

Claims (22)

  1. 一種式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image326
    ， 其中， R 1和R 2分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基，其中所述C 1-4烷基和C 1-4烷氧基分別獨立地任選被1、2或3個R a取代； 或R 1和R 2與其連接的碳原子一起形成C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基，其中所述C 3-6環烷基和3-6元雜環烷基分別獨立地任選被1、2、3或4個R b取代； R 3選自H和F； R 4選自H、C 1-4烷基和C 3-4環烷基，其中所述C 1-4烷基和C 3-4環烷基分別獨立地任選被1、2或3個R c取代； R 5選自H和C 1-4烷基； R 6分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基，其中所述C 1-4烷基和C 1-4烷氧基分別獨立地任選被1、2或3個R d取代； R a分別獨立地選自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-COR a1、-CO 2R a1、-SO 2R a1、-SO 2NR a1R a2和-CONR a1R a2，其中所述C 1-4烷基和C 1-4烷氧基分別獨立地任選被1、2或3個R取代； R a1和R a2分別獨立選自H和C 1-4烷基； 或R a1和R a2與其連接的氮原子一起形成4-6元雜環烷基，其中所述4-6元雜環烷基分別獨立地任選被1、2、3或4個R e取代； R b分別獨立地選自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-COR b1、-CO 2R b1、-SO 2R b1、-SO 2NR b1R b2和-CONR b1R b2，其中所述C 1-4烷基和C 1-4烷氧基分別獨立地任選被1、2或3個R取代； R b1和R b2分別獨立選自H和C 1-4烷基； 或R b1和R b2與其連接的氮原子一起形成4-6元雜環烷基，其中所述4-6元雜環烷基分別獨立地任選被1、2、3或4個R f取代； R c分別獨立地選自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基； R d分別獨立地選自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基； R e分別獨立地選自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基； R f分別獨立地選自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基； R分別獨立地選自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2和-CN； n選自1、2、3或4； 所述3-6元雜環烷基和4-6元雜環烷基分別獨立地包含1、2、3或4個分別獨立地選自N、O、S和NH的原子或原子團。
  2. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R a、R c、R d、R e和R f分別獨立地選自F和Cl。
  3. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 1和R 2分別獨立地選自-CH 3和-CH 2CH 3，其中所述CH 3和-CH 2CH 3分別獨立地任選被1、2或3個R a所取代。
  4. 如請求項2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 1和R 2分別獨立地選自-CH3和-CH2CH3。
  5. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R b1和R b2分別獨立地選自-CH 3和-CH 2CH 3。
  6. 如請求項1或5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R b分別獨立地選自F、Cl、Br、-OCH 3、-COCH 3、-CO 2CH 3和-CO 2CH 2CH 3。
  7. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 1和R 2與其連接的碳原子一起形成
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image329
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    或
    Figure 03_image013
    ，其中所述
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image016
    和
    Figure 03_image018
    分別獨立地任選被1、2、3或4個R b取代。
  8. 如請求項7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 1和R 2與其連接的碳原子一起形成
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image331
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image025
    或
    Figure 03_image027
    。
  9. 如請求項8所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 1和R 2與其連接的碳原子一起形成
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image333
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    或
    Figure 03_image041
    。
  10. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，結構片段
    Figure 03_image045
    選自
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image053
    和
    Figure 03_image041
    。
  11. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 3選自H。
  12. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 4選自-CH 3和-CH 2CH 3。
  13. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 5選自H。
  14. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 6分別獨立地選自H、F、Cl和-CH 3，其中所述-CH 3任選被1、2或3個R d取代。
  15. 如請求項14所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 6分別獨立地選自H、F、Cl和-CH 3。
  16. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物具有式（I-1）所示結構：
    Figure 03_image055
    ， 其中，n、R 1、R 2、R 3、R 4和R 6如請求項1所定義。
  17. 如請求項16述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物具有式（I-1A）或（I-1B）所示結構：
    Figure 03_image059
    或
    Figure 03_image061
    其中，n、R 1、R 2、R 3、R 4和R 6如請求項16所定義，且R 4不為H。
  18. 一種下式化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    。
  19. 一種下式化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image351
    、
    Figure 03_image352
    、
    Figure 03_image353
    、
    Figure 03_image355
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image139
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image362
    、
    Figure 03_image364
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、
    Figure 03_image177
    、
    Figure 03_image179
    、
    Figure 03_image181
    、
    Figure 03_image183
    、
    Figure 03_image185
    、
    Figure 03_image187
    、
    Figure 03_image189
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image197
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image207
    、
    Figure 03_image209
    。
  20. 一種藥物組合物，其含有治療有效量的根據請求項1-19任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
  21. 如請求項1-19任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或根據請求項20所述的藥物組合物在製備心肌肌球蛋白抑制劑藥物中的應用。
  22. 如請求項1-19任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或根據請求項20所述的藥物組合物在製備治療心衰和肥厚型心肌疾病中的應用。
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