TW202229350A - 用於治療甲狀腺眼病之組合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供抗IGF-1R之抗體及組合物，及其用途。

Description

用於治療甲狀腺眼病之組合物及方法
甲狀腺相關眼病(TAO) (又稱為甲狀腺眼病(TED)、格雷夫氏眼病(Graves' ophthalmopathy或orbitopathy)(GO)、甲狀腺毒性凸眼病、甲狀腺機能障礙眼病及若干其他術語)為與甲狀腺功能異常相關之眼病。TAO分為兩種類型。通常持續1至3年之活動性TAO的特徵在於眼眶軟組織中之持續性自體免疫/發炎性反應。活動性TAO引起眼部軟組織之擴張及重塑。活動性TAO之自體免疫/發炎性反應自發地消退且病狀過渡至非活動性TAO。非活動性TAO為用以描述活動性TAO之長期/永久性後遺症的術語。TAO之病因未知。TAO通常與格雷夫氏甲狀腺高能症相關，但亦可作為其他影響甲狀腺且在眼眶及眶周組織中且罕見地在脛前皮膚(脛前黏液性水腫瘤)或手指(甲狀腺杵狀指)中產生病變的自體免疫性病狀之部分出現。TAO為自體免疫性眼病，其中眼眶及眼周軟組織首先受影響，對眼球及視覺造成繼發性影響。在TAO中，由於眼眶軟組織(主要為眼肌及脂肪)之發炎及擴張，迫使眼球向前(鼓起)離開其眼窩-稱為凸眼(proptosis)或眼球突出(exophthalmos)之現象。儘管TAO之大多數情況不會引起視覺喪失，但此病狀可引起危及視覺之曝光角膜病變、棘手的複視(diplopia/double vision)及壓縮性甲狀腺機能障礙視神經病變。TAO可在甲狀腺機能障礙之全身性併發症之前、與其同步或在其之後出現。TAO之眼部臨床表現包括上眼瞼收縮、眼瞼滯後、腫脹、發紅(紅斑)、結膜炎及凸眼(bulging eyes/exophthalmos/proptosis)、球結膜水腫、眶周水腫及在大量功能性、社會及美容後果下改變之眼部運動。TAO之許多體徵及症狀(包括凸眼及眼部充血)係由眼眶脂肪組織及眼周肌肉之擴張所引起的。脂肪組織體積增加，部分係由於眼眶脂肪內之新脂肪細胞發育(脂肪生成)。親水性葡糖胺聚糖(主要為玻尿酸)在眼眶脂肪組織及眼外肌纖維之間的肌束膜結締組織內之積聚進一步使脂肪隔室擴張且增大眼外肌體。玻尿酸係由滯留於眼眶脂肪及眼外肌肉內之纖維母細胞產生，且其活體外合成受到若干細胞介素及生長因子(包括IL-1β、干擾素-γ、血小板衍生之生長因子、促甲狀腺激素(TSH)及類胰島素生長因子I (IGF-I))刺激。
亦偵測到激活類胰島素生長因子I受體(IGF-IR)之抗體且其牽涉到活動性TAO。在不受任何理論束縛的情況下，咸信TSHR及IGF-IR在眼眶纖維母細胞中形成生理及功能性複合物，且阻斷IGF-IR似乎會減弱IGF-1及TSH-依賴性傳訊。已表明，使用抗體拮抗劑阻斷IGF-IR可降低TSHR及IGF-I依賴性傳訊，且因此中斷充當任一受體之促效劑的自體抗體之病理性活動。
IGF-IR為廣泛表現之涉及許多細胞類型之增殖及代謝功能調節的異源四聚體蛋白質。其為包含兩個次單元之酪胺酸激酶受體，IGF-IRα含有配體結合域，而IGF-IRβ參與傳訊且含有酪胺酸磷酸化位點。
針對由格雷夫氏病引起之甲狀腺高能症的當前療法並不完美，因為缺乏靶向疾病之特定潛在病原性自體免疫機制的療法。甚至更複雜的係中度至重度活動性TAO之治療。儘管近年來已證明對其發病機制之較佳理解，但TAO仍為治療難題及困境。不存在批准用於治療活動性TAO之藥物。靜脈內糖皮質素(ivGC)及經口糖皮質素用以治療患有中度至重度活動性TAO之患者，但結果很少令人滿意。部分反應頻繁且停藥之後常見復發(反彈)。發生不良事件且許多患者最終需要在其病狀已過渡至非活動性TAO時實施的康復手術。因此，仍需要提供TAO及其相關症狀之替代療法。
實施例通常與IGF-1R抗體及其抗原結合片段相關。某些IGF-1R抗體及抗原結合片段抑制IGF-1R功能或阻斷IGF-I介導之IGF-1R傳訊的生物功能。另外，本發明大體上係關於用於治療甲狀腺相關眼病(TAO)的方法，該甲狀腺相關眼病又稱為甲狀腺眼病(TED)、格雷夫氏眼病(GO)、甲狀腺毒性凸眼病、甲狀腺機能障礙眼病及其他與IGF-1R傳訊相關之甲狀腺眼病。
在一些實施例中，提供包含如本文所提供之序列的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，抗體包含如SEQ ID NO: 1、3、5、7、9、11、13、15、79或86中所闡述之VL序列；及如SEQ ID NO: 2、4、6、8、10、12、14、16、80或83中所闡述之VH序列。在一些實施例中，抗體包含如SEQ ID NO: 17、18、19、23、24、25、29、30、31、35、36、37、41、42、43、47、48、49、53、54、55、59、60、61或81中所闡述之LCDR序列，及如SEQ ID NO: 20、21、22、26、27、28、32、33、34、38、39、40、44、45、46、50、51、52、56、57、58、62、63或64中所闡述之HCDR序列；或其任何組合或變異體。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO: 1、3、5、7、9、11、13、15、79或86中所闡述之V L肽，或其任何變異體。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO: 2、4、6、8、10、12、14、16、80或83中所闡述之V H肽，或其任何變異體。
在一些實施例中，抗體或抗體片段包含：(i)重鏈可變區，其包含重鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 20、26、32、38、44、50或56之胺基酸序列；重鏈CDR2具有SEQ ID NO: 21、27、33、39、45、51或57之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 22、28、34、40、46、52或58之胺基酸序列；或前述任一者之之變異體；及(ii)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有胺基酸序列SEQ ID NO: 17、23、29、35、41、47或53；輕鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 18、24、30、36、42、48或54之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 19、25、31、37、43、49、55或81之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。
在一些實施例中，抗體或抗體片段包含：(i)重鏈可變區，其包含重鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列；重鏈CDR2具有SEQ ID NO: 21之胺基酸序列且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 22之胺基酸序列；或前述任一者之變異體；及(ii)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有胺基酸序列SEQ ID NO: 17；輕鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 18之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 19之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。
在一些實施例中，抗體或抗體片段包含：(i)重鏈可變區，其包含重鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 26之胺基酸序列；重鏈CDR2具有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 28之胺基酸序列；或前述任一者之變異體；及(ii)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有胺基酸序列SEQ ID NO: 23；輕鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 24之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 25之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。
在一些實施例中，抗體或抗體片段包含：(i)重鏈可變區，其包含重鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 32之胺基酸序列；重鏈CDR2具有SEQ ID NO: 33之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 34之胺基酸序列；或前述任一者之變異體；及(ii)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有胺基酸序列SEQ ID NO: 29；輕鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 30之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 31之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。
在一些實施例中，抗體或抗體片段包含：(i)重鏈可變區，其包含重鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 38之胺基酸序列；重鏈CDR2具有SEQ ID NO: 39之胺基酸序列且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；或前述任一者之變異體；及(ii)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有胺基酸序列SEQ ID NO: 35；輕鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 36之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。
在一些實施例中，抗體或抗體片段包含：(i)重鏈可變區，其包含重鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 44之胺基酸序列；重鏈CDR2具有SEQ ID NO: 45之胺基酸序列且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 46之胺基酸序列；或前述任一者之變異體；及(ii)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有胺基酸序列SEQ ID NO: 41；輕鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 42之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 43之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。
在一些實施例中，抗體或抗體片段包含：(i)重鏈可變區，其包含重鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 50之胺基酸序列；重鏈CDR2具有SEQ ID NO: 51之胺基酸序列且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；或前述任一者之變異體；及(ii)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有胺基酸序列SEQ ID NO: 47；輕鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 48之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 49之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。
在一些實施例中，抗體或抗體片段包含：(i)重鏈可變區，其包含重鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 56之胺基酸序列；重鏈CDR2具有SEQ ID NO: 57之胺基酸序列且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 58之胺基酸序列；或前述任一者之變異體；及(ii)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有胺基酸序列SEQ ID NO: 53；輕鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 54之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 55之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。
在一些實施例中，抗體或抗體片段包含：(i)重鏈可變區，其包含重鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 62之胺基酸序列；重鏈CDR2具有SEQ ID NO: 63之胺基酸序列且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 64之胺基酸序列；或前述任一者之變異體；及(ii)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有胺基酸序列SEQ ID NO: 59；輕鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 60之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 61之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。
在一些實施例中，抗體或抗體片段包含：(i)重鏈可變區，其包含重鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 38之胺基酸序列；重鏈CDR2具有SEQ ID NO: 39之胺基酸序列且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；或前述任一者之變異體；及(ii)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有胺基酸序列SEQ ID NO: 35；輕鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 36之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 81之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。
在一些實施例中，抗體包含如SEQ ID NO: 1、3、5、7、9、11、13、15、79或86中所闡述之V L序列，或其變異體。在一些實施例中，抗體包含如SEQ ID NO: 2、4、6、8、10、12、14、16、80或83中所闡述之V H序列，或其變異體。
在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO: 65至72、78、82或85之序列，或其變異體。
在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的輕鏈及包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的輕鏈可變區及具有SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的重鏈可變區。
在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的輕鏈及SEQ ID NO: 92之重鏈胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的輕鏈及SEQ ID NO: 94之重鏈胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的輕鏈及SEQ ID NO: 95之重鏈胺基酸序列。
在一些實施例中，提供本文所提供之任何抗體之變異體，只要CDR相比於本文所提供之親本(非變異)序列保持恆定即可。
在一些實施例中，抗體包含Fc區。在一些實施例中，Fc區係如SEQ ID NO: 75至77、84、87、88、89或90中所闡述。在一些實施例中，Fc區係如SEQ ID NO: 75中所闡述。在一些實施例中，Fc區係如SEQ ID NO: 76中所闡述。在一些實施例中，Fc區係如SEQ ID NO: 77中所闡述。在一些實施例中，Fc區係如SEQ ID NO: 84中所闡述。在一些實施例中，Fc區係如SEQ ID NO: 87中所闡述。在一些實施例中，Fc區係如SEQ ID NO: 88中所闡述。在一些實施例中，Fc區係如SEQ ID NO: 89中所闡述。在一些實施例中，Fc區係如SEQ ID NO: 90中所闡述。
在一些實施例中，提供包含如本文所提供之抗體的醫藥組合物。
在一些實施例中，提供治療甲狀腺相關眼病(TAO)或其症狀或減輕其嚴重程度之方法，該方法包含向個體投與如本文所提供之抗體或包含其之醫藥組合物。
在一些實施例中，提供治療個體之甲狀腺眼病之方法，該方法包含向個體投與如本文所提供之抗體或包含其之醫藥組合物。
在一些實施例中，提供降低個體之甲狀腺相關眼病(TAO)之臨床活動性評分(CAS)的方法，該方法包含向個體投與如本文所提供之抗體或包含其之醫藥組合物。
在一些實施例中，提供使患有甲狀腺相關眼病(TAO)之個體之a)凸眼減少至少2 mm及b)臨床活動性評分(CAS)降低的方法，該方法包含向個體投與如本文所提供之抗體或包含其之醫藥組合物。
在一些實施例中，提供治療個體之甲狀腺相關眼病(TAO)或減輕其嚴重程度的方法，該方法包含向個體投與如本文所提供之抗體或包含其之醫藥組合物，其中用該抗體治療(i)使一隻眼之凸眼減少至少2 mm；(ii)不伴有另一隻眼(或對側眼)劣化2 mm或更多；及(iii)使該個體中之CAS降低至一(1)或零(0)。
在一些實施例中，提供改善患有甲狀腺相關眼病(TAO，亦稱為格雷夫氏眼病)之個體之生活品質的方法，該方法包含向個體投與如本文所提供之抗體，或包含其之醫藥組合物。
在一些實施例中，提治療患有甲狀腺相關眼病(TAO)之個體之複視或減輕其嚴重程度的方法，該方法包含向個體投與如本文所提供之抗體或包含其之醫藥組合物。
在一些實施例中，提供增加細胞上之IGF-1R內化的方法，該方法包含使該細胞與如本文所提供之抗體或包含其之醫藥組合物接觸。
在一些實施例中，提供抑制細胞上之IGF-1刺激受體磷酸化的方法，該方法包含使該細胞與如本文所提供之抗體或包含其之醫藥組合物接觸。
在一些實施例中，提供治療個體之甲狀腺眼病之方法，該方法包含向該個體投與如本文所提供之抗體或包含其之醫藥組合物，其中在投藥之後至少1、2或3週，該抗體在該個體中之血清濃度為至少或約70 μg/ml、75 μg/ml、80 μg/ml、85 μg/ml、90 μg/ml、95 μg/ml、100 μg/ml或105 μg/ml。
在一些實施例中，提供抑制細胞中之IGF-1誘導之受體自體磷酸化至少95%、96%、97%、98%或99%或100%的方法，該方法包含使該細胞與如本文所提供之抗體或包含其之醫藥組合物接觸。
在一些實施例中，提供針對本文提供之方法中之任一者的實施例，其中抗體或其抗原結合片段係以另外包含醫藥學上可接受之稀釋劑或賦形劑或載劑的醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種用於治療TAO之醫藥學活性化合物。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含皮質類固醇；利妥昔單抗(rituximab)或其他抗CD20抗體；托珠單抗(tocilizumab)或其他抗IL-6抗體；或硒、英利昔單抗(infliximab)或其他抗TNFα抗體或甲狀腺刺激激素受體(TSHR)抑制劑。
相關申請案之交叉參考 ：
本申請案主張2020年10月14日申請之美國臨時申請案第63/091,839號、2021年5月21日申請之美國臨時申請案第63/201,978號、2021年8月10日申請之美國臨時申請案第63/260,130號及2021年9月28日申請之美國臨時申請案第63/261,742號的優先權，該等美國臨時申請案中之每一者以全文引用的方式併入本文中。
本文提供結合且調節IGF-1R之活性的抗體。可使用抗體例如治療甲狀腺眼病。
如本文中所使用，「甲狀腺相關眼病」 (TAO)、「甲狀腺眼病」 (TED)、「格雷夫氏眼病」(Graves' Ophthalmopathy/Graves' Orbitopathy；GO)係指相同的病症或病狀且可互換地使用。其全部係指與一些自體免疫甲狀腺病症，最常見與「格雷夫氏病」 (GD)，但有時與其他疾病(例如，橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis))相關之發炎性眼眶病變。
術語「凸眼」及「眼球突出」 (又稱為眼球突出(exophthalmos/exophthalmia/exorbitism))係指器官向前突出、移位、鼓起或突起。如本文中所使用，該等術語係指眼球向前離開眼眶之前突、移位、鼓起或突起。一些熟悉此項技術者認為凸眼及眼球突出具有相同的含義且通常可互換地使用，而其他屬性在其含義上有細微差異。一些人使用眼球突出指代嚴重的凸眼；或指代內分泌相關之凸眼。另一些人在描述與例如患有TAO (TED或GO)之個體之眼睛相關之凸眼時使用術語眼球突出(exophthalmos)。
如本文所使用，術語「凸眼」及「眼球突出」可互換地使用且係指眼球向前離開眼眶之前凸、移位、鼓起或突起。由於僅具有前部開口用於擴張之眼眶的剛性骨結構，自側面或自後方發生的眼眶軟組織內容物之任何增加將使眼球向前移位。凸眼或眼球突出可為若干疾病過程之結果，該等疾病過程包括感染、發炎、腫瘤、創傷、癌轉移、內分泌病變、血管疾病及外眼眶病變。TAO (TED或GO)當前公認為成年人中最常見的凸眼病因。眼球突出可為雙側的，如TAO (TED或GO)中常見；或單側的(如眼眶腫瘤中常見)。
可使用例如眼球突出計(一種用於量測眼球向前移位之程度的儀器)進行眼球突出程度之量測。該裝置允許量測眼眶外側緣至角膜前部之前向距離。電腦斷層攝影術(CT)掃描及磁共振成像(MRI)亦可用於評估眼球突出或凸眼之程度。CT掃描為用於診斷TAO之極佳成像模態。除了允許觀測增大的眼外肌肉，CT掃描亦為外科醫生或臨床醫師提供當需要眼眶減壓時眼眶之骨解剖結構之繪圖。MRI藉由其多平面及固有的對比能力提供眼眶內容物之極佳成像而不需要與CT掃描研究相關之輻射暴露。MRI提供視神經、眼眶脂肪及眼外肌肉之較佳成像，但CT掃描提供眼眶之骨架構的較佳視圖。眼眶超聲波檢查亦可用於診斷及評估TAO，因為其可快速地且以高度可信度執行。易於評估眼外肌肉之高反射性及增大，且連續的超聲檢查亦可用以評估眼病之進展或穩定性。基於當前可用或未來將變得可用的技術，熟習此項技術者將能夠確定用於診斷及評估凸眼或眼球突出之程度的最佳模態。
如本文中所使用，術語「抗體」係指展現出所期望生物活性的抗體之任何形式。因此，其以最廣泛含義使用且特定地涵蓋(但不限於)單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、人類化抗體、完全人類抗體、嵌合抗體及駱駝化單域抗體。「親本抗體」為在針對預期用途修飾抗體(諸如用作人類治療抗體之抗體之人類化)之前，藉由使免疫系統暴露於抗原所獲得之抗體。
如本文所使用，除非另有說明，否則「抗體片段」或「抗原結合片段」係指抗體之抗原結合片段，亦即，保留特異性地結合於由全長抗體結合之抗原的能力之抗體片段，例如，保留一或多個CDR區之片段。抗體結合片段之實例包括(但不限於) Fab、Fab'、F(ab') 2及Fv片段；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體分子，例如sc-Fv；由抗體片段形成之奈米抗體及多特異性抗體。
「Fab片段」包含一條輕鏈及一條重鏈之C H1及可變區。Fab分子之重鏈不能與另一重鏈分子形成雙硫鍵。
「Fc」區含有兩個包含抗體之C H1及C H2域的重鏈片段。兩個重鏈片段藉由兩個或超過兩個雙硫鍵及C H3域之疏水性相互作用保持在一起。
在一些實施例中，本文中之抗體或抗原片段包含Fc區。在一些實施例中，Fc區包含在鍵聯至Fc區時延長抗體之半衰期的突變。在一些實施例中，Fc區包含S228P、L235E、M252Y、S254T、T256E、M428L、N434S、L234F、P331S突變或其任何組合。在一些實施例中，Fc區包含M252Y、S254T及T256E突變。包含M252Y、S254T及T256E突變(統稱為「YTE突變」)之Fc區的非限制性實例可見於SEQ ID NO: 89之序列中。在一些實施例中，包含YTE突變之Fc區包含SEQ ID NO: 90之序列，其因存在C端離胺酸(K)殘基而不同於SEQ ID NO: 89。
在一些實施例中，Fc區包含S228P及L235E突變。在一些實施例中，抗體包含L234F、L235E及P331S突變。在一些實施例中，Fc區包含M252Y、S254T、T256E、S228P及L235E突變。在一些實施例中，Fc區包含S228P、L235E、M428L及N434S突變。在一些實施例中，Fc區包含M428L及N434S突變。在一些實施例中，Fc區包含L234F、L235E、P331S、M252Y、S254T及T256E突變。Fc區中之突變亦描述於US2007041972A1、EP2235059B1、美國專利第8,394,925號及Mueller等人，Mol Immunol 1997年4月；34(6):441-52中，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中。在本文中引用之編號係指用於Fc區之Kabat編號系統。
在一些實施例中，Fc區包含選自以下之序列：
Figure 02_image001
Figure 02_image003
「Fab'片段」含有一條輕鏈及一條重鏈之含有V H域及C H1域以及C H1與C H2域之間的區的一部分或片段，使得可在兩個Fab'片段之兩條重鏈之間形成鏈間雙硫鍵以形成F(ab') 2分子。
「F(ab') 2片段」含有兩條輕鏈及兩條含有C H1與C H2域之間的一部分恆定區之重鏈，使得在兩條重鏈之間形成鏈間雙硫鍵。因此，F(ab') 2片段係由藉由兩條重鏈之間的雙硫鍵保持在一起的兩個Fab'片段構成。
「Fv區」包含來自重鏈及輕鏈之可變區，但缺乏恆定區。
「單鏈Fv」或「scFv」抗體係指包含抗體之V H及V L域的抗體片段，其中此等域存在於單一多肽鏈中。一般而言，Fv多肽進一步在V H與V L域之間包含多肽連接子，該多肽連接子使得scFv能夠形成用於抗原結合之所需結構。關於scFv之綜述，參見Pluckthun (1994) THE PHARMACOLOGY OF MONOCLONAL ANTIBODIES, 第113卷, Rosenburg及Moore編 Springer-Verlag, New York, 第269-315頁。亦參見國際專利申請公開案第WO 88/01649號及美國專利第4,946,778號及第5,260,203號。
「域抗體」為僅含有重鏈之可變區或輕鏈之可變區的免疫功能性免疫球蛋白片段。在一些情況下，兩個或更多個V H區與肽連接子共價接合，產生二價域抗體。二價域抗體之兩個V H區可靶向相同或不同的抗原。
「二價抗體」包含兩個抗原結合位點。在一些情況下，兩個結合位點具有相同的抗原特異性。然而，二價抗體可為雙特異性(參見下文)。
在某些實施例中，本文中之單株抗體亦包括駱駝化單域抗體。參見例如Muyldermans等人. (2001) Trends Biochem. Sci. 26:230；Reichmann等人 .(1999) J. Immunol. Methods231:25；WO 94/04678；WO 94/25591；美國專利第6,005,079號。在一個實施例中，本發明提供包含兩個V H域之單域抗體，該兩個V H域具有修飾使得形成單域抗體。
如本文所用，術語「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點之小抗體片段，該等片段包含連接於同一多肽鏈(V H-V L或V L-V H)中之輕鏈可變域(V L)的重鏈可變域(V H)。藉由使用過短以使得同一鏈上之兩個域之間不能配對的連接子，迫使該等域與另一條鏈之互補域配對，且產生兩個抗原結合位點。雙功能抗體較完整地描述於例如EP 404,097；WO 93/11161；及Holliger等人，(1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA90: 6444-6448中。關於經工程改造之抗體變異體之綜述，通常參見Holliger及Hudson (2005) Nat. Biotechnol. 23:1126-1136。
通常，當以莫耳計表述活性時，本文所提供之抗體之變異抗體或抗原結合片段保留其IGF-1R結合活性之至少10% (當與經修飾之親本抗體相比時)。在一些實施例中，相較於親本抗體，本文所提供之抗體之變異抗體(或其抗原片段)或抗原結合片段保留IGF-1R結合親和力之至少20%、50%、70%、80%、90%、95%或100%或更多。如本文所描述，亦期望本發明之抗體或抗原結合片段可包括實質上不改變其生物活性之保守性或非保守胺基酸取代，其亦可稱為抗體之「保守性變異體」或「功能保守性變異體」。
「經分離抗體」係指結合化合物之純化狀態且在此上下文中意謂分子實質上不含其他生物分子，諸如核酸、蛋白質、脂質、碳水化合物或其他材料，諸如細胞碎片及生長培養基。一般而言，術語「經分離」並不意欲指該材料完全不存在或不存在水、緩衝液或鹽，除非其含量實質上干擾如本文所述之結合化合物之實驗或治療用途。
如本文中所使用之術語「單株抗體」係指實質上均質的抗體群體，亦即除了可少量存在之可能天然存在之突變以為，包含該群體之抗體分子的胺基酸序列一致。相比之下，習知(多株)抗體製劑通常包括在其可變域，特定言之其CDR中具有不同胺基酸序列之眾多不同抗體，其通常對不同抗原決定基具有特異性。修飾語「單株」指示抗體之特徵為自實質上均質抗體群體獲得，且不應理解為需要藉由任何特定方法產生該抗體。舉例而言，將根據本發明使用之單株抗體可藉由Kohler等人(1975) Nature256:495首先描述之融合瘤方法製成或可藉由重組DNA方法(參見例如美國專利案第4,816,567號)製成。「單株抗體」亦可使用例如Clackson等人 (1991) Nature352: 624-628及Marks等人 (1991) J. Mol. Biol.222: 581-597中描述之技術自噬菌體抗體庫分離。亦參見Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731。
如本文中所使用，「嵌合抗體」為具有來自第一抗體之可變域及來自第二抗體之恆定域的抗體，其中該第一及第二抗體來自不同物種。(美國專利第4,816,567號及Morrison 等人, (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA81: 6851-6855)。通常，可變域係自來自諸如嚙齒動物之實驗動物之抗體(「親本抗體」)獲得，且恆定域序列係自人類抗體獲得，使得所得嵌合抗體與親本(例如嚙齒類動物)抗體相比，將不大可能在人類個體中引發不良免疫反應。
如本文所使用，「人類化抗體」係指含有來自人類與非人類(例如小鼠或大鼠)抗體之序列的抗體形式。一般而言，人類化抗體將包含實質上所有至少一個且通常兩個可變域，其中所有或實質上所有高變環對應於非人類免疫球蛋白之該等區域，且所有或實質上所有構架(FR)區係人類免疫球蛋白序列之該等區域。人類化抗體可視情況包含人類免疫球蛋白恆定區(Fc)之至少一部分。
術語「完全人類抗體」係指僅包含人類免疫球蛋白序列之抗體。若產生於小鼠中、小鼠細胞中或來源於小鼠細胞之融合瘤中，則完全人類抗體可含有鼠類碳水化合物鏈。類似地，「小鼠抗體」係指僅包含小鼠免疫球蛋白序列之抗體。替代地，若產生於大鼠、大鼠細胞或來源於大鼠細胞之融合瘤中，則完全人類抗體可含有大鼠碳水化合物鏈。類似地，「大鼠抗體」係指僅包含大鼠免疫球蛋白序列之抗體。
通常，基本抗體結構單元包含四聚體。各四聚體包括兩對相同的多肽鏈，每對具有一個「輕」鏈(約25 kDa)及一個「重」鏈(約50-70 kDa)。各鏈之胺基端部分包括一個主要負責抗原識別之具有約100至110個或更多個胺基酸之可變區。重鏈之羧基端部分可定義主要負責效應子功能之恆定區。通常，人類輕鏈分類為κ輕鏈及λ輕鏈。此外，人類重鏈通常分類為μ、δ、γ、α或ε，且將抗體之同型分別定義為IgM、IgD、IgG、IgA及IgE。在輕鏈及重鏈內，可變區及恆定區由約12個或更多個胺基酸之「J」區連接，其中重鏈亦包括具有約多於10個胺基酸之「D」區。通常參見 Fundamental Immunology第7章 (Paul, W.,編, 第2版. Raven Press, N.Y. (1989))。
各輕鏈/重鏈對之可變區形成抗體結合位點。因此，一般而言，完整抗體具有兩個結合位點。除了在雙功能或雙特異性抗體中，兩個結合位點通常相同。
通常，重鏈及輕鏈之可變域包含三個高變區，亦稱為互補決定區(CDR)，其位於相對保守構架區(FR)內。該等CDR通常藉由該等構架區比對，使得能夠結合於特異性抗原決定基。通常，自N端至C端，輕鏈及重鏈可變域包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。胺基酸指配於各域一般係根據 Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat等人；National Institutes of Health, Bethesda, Md. ; 第5版；NIH公開案編號91-3242 (1991)；Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75；Kabat等人, (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616；Chothia等人, (1987) J Mol. Biol. 196:901-917或Chothia等人, (1989) Nature 342:878-883之定義。
如本文所使用，術語「高變區」係指抗體中負責抗原結合之胺基酸殘基。高變區包含來自「互補決定區」或「CDR」之胺基酸殘基(亦即，輕鏈可變域中之殘基24-34(CDRL1)、50-56 (CDRL2)及89-97 (CDRL3)以及重鏈可變域中之殘基31-35 (CDRH1)、50-65 (CDRH2)及95-102 (CDRH3)；Kabat等人, (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.)及/或來自「高變環」之殘基(亦即，輕鏈可變域中之殘基26-32 (CDRL1)、50-52 (CDRL2)及91-96 (CDRL3)以及重鏈可變域中之26-32 (CDRH1)、53-55 (CDRH2)及96-101 (CDRH3)；Chothia及Lesk, (1987) J. Mol. Biol.196: 901-917)。如本文中所使用，術語「構架」或「FR」殘基係指除在本文中定義為CDR殘基之高變區殘基以外的彼等可變域殘基。CDR提供用於抗體與抗原或抗原決定基結合之大部分接觸殘基。所關注之CDR可源自供體抗體可變重鏈及輕鏈序列，且包括天然存在之CDR的類似物，該等類似物亦共用或保留與其所源自之供體抗體相同的抗原結合特異性及/或中和能力。
另外在一些實施例中，抗體可呈以下形式：全長抗體、單域抗體、僅重組重鏈抗體(VHH)、單鏈抗體(scFv)、僅鯊魚重鏈抗體(VNAR)、微型蛋白質(半胱胺酸節點蛋白、打結素)、錨蛋白重複蛋白(DARPin)；四連接素(Tetranectin)；親和抗體；穿膜抗體(Transbody)；抗運載蛋白(Anticalin)；纖連蛋白(AdNectin)；阿菲林(Affilin)；微體(Microbody)；肽適體；奧特瑞斯(alterase)；塑膠抗體；費洛體(phylomer)；斯塔都體(stradobody)；最大抗體(maxibody)；伊維體(evibody)；非那體(fynomer)，犰狳重複蛋白質、Kunitz域、阿維體(avimer)、阿曲體(atrimer)、普魯體(probody)、免疫體、三功能單抗、troybody；pepbody；、單抗體；親和體、DuoBody、Fv、Fab、Fab'、F(ab')2、肽模擬劑分子或合成分子，如美國專利或專利公開案第US 7,417,130號、第US 2004/132094號、第US 5,831,012號、第US 2004/023334號、第US 7,250,297號、第US 6,818,418號、第US 2004/209243號、第US 7,838,629號、第US 7,186,524號、第US 6,004,746號、第US 5,475,096號、第US 2004/146938號、第US 2004/157209號、第US 6,994,982號、第US 6,794,144號、第US 2010/239633號、第US 7,803,907號、第US 2010/119446號及/或第US 7,166,697號中所描述，其中之每一者的內容以全文引用的方式併入本文中。另外參見Storz MAbs. 2011年5月至6月; 3(3): 310-317，其以引用的方式併入本文中。
如本文中所使用之術語「抗原」意謂能夠直接地或間接地產生抗體或結合至抗體的任何分子。「抗原」之定義內包括編碼蛋白質之核酸。「抗原」亦可指抗體之結合搭配物。在一些實施例中，抗原為表現於細胞表面上之IGF-1R蛋白質。在一些實施例中，細胞為完整細胞。完整細胞為在使用洗滌劑或其他試劑之情況下尚未溶解或破裂的細胞。已用洗滌劑或其他破壞細胞膜或在細胞膜中打孔之試劑處理的細胞不係完整細胞。舉例而言，本文提供用於產生結合至IGF-1R蛋白質之抗體的方法，該方法包含培養包含編碼IGF-1R抗體之核酸分子的細胞。
如本文中所使用，「特異性結合」或「免疫特異性結合」或「免疫特異地結合」係指抗體結合至抗原上呈現之預定抗原(例如，IGF-1R)或抗原決定基。在一些實施例中，抗體以10 -7M或更小之解離常數(K D)結合，且以比其結合至除預定抗原以外之非特異性抗原(例如，BSA、酪蛋白或另一非特異性多肽)之K D小至少兩倍的K D結合至預定抗原。片語「識別IGF-1R之抗體」及「對IGF-1R具有特異性之抗體」在本文中可與術語「免疫特異地結合至IGF-1R之抗體」互換地使用。本發明可參考IGF-1R。抗IGF-1R抗體必需之特異性程度可視抗體之預期用途而定，且由其用於預期目的之適用性定義任何速率。在一些實施例中，所涵蓋方法中之抗體或衍生自抗體一種抗原結合位點的結合化合物以比與任何其他抗原之親和力大至少兩倍、大至少十倍、大至少20倍或大至少100倍的親和力結合至其抗原(IGF-1R)。
用於藉由競爭性抑制測定mAb特異性及親和力之方法可見於Harlow, 等人, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1988), Coligan 等人編, Current Protocols in Immunology, Greene Publishing Assoc. and Wiley Interscience, N.Y., (1992, 1993), 及Muller, Meth. Enzymol. 92:589-601 (1983)，該等文獻以全文引用之方式併入本文中。
術語「同源物」意謂與參考序列具有在40%與100%序列同源性或一致性之間的蛋白質序列。兩條肽鏈之間的一致性百分比可藉由使用Vector NTIv.9.0.0 (Invitrogen Corp.，Carslbad，Calif.)之AlignX模組之預設設置進行逐對比對來測定。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段與本文中描述之序列具有至少50%、60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同源性或一致性。在一些實施例中，抗體具有相較於本文中描述之序列的保守性取代。例示性保守性取代繪示於表1中且涵蓋在所揭示之主題之範疇內。保守取代可存在於構架區中或抗原結合位點中，只有其不會不利地影響抗體之特性。可進行取代以改良抗體特性，例如穩定性或親和力。保守性取代將產生具有類似於進行此類修飾之彼等分子的功能及化學特徵的分子。例示性胺基酸取代經展示於表中。
表：例示性保守性取代：
初始殘基 例示性保守性取代
Ala Val, Leu, Ile
Arg Lys, Gln, Asn
Asn Gln
Asp Glu
Cys Ser, Ala
Gln Asn
Gly Pro, Ala
His Asn, Gln, Lys, Arg
Ile Leu, Val, Met, Ala, Phe
Leu Ile, Val, Met, Ala, Phe
Lys Arg, Gln, Asn
Met Leu, Phe, Ile
Phe Leu, Val, Ile, Ala, Tyr
Pro Ala
Ser Thr, Ala, Cys
Thr Ser
Trp Tyr, Phe
Tyr Trp, Phe, Thr, Ser
Val Ile, Met, Leu, Phe, Ala
在一些實施例中，提供本文所提供之蛋白質及肽之變異體。在一些實施例中，變異體包含取代、缺失或插入。在一些實施例中，變異體包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10(例如，1至10)個取代。如本文所描述，取代可為保守性取代。在一些實施例中，取代為非保守性。在一些實施例中，變異體包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10(例如，1至10)個缺失。在一些實施例中，變異體包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10(例如，1至10)個插入。在一些實施例中，取代、缺失或插入存在於本文提供之CDR中。在一些實施例中，取代、缺失或插入不存在於本文提供之CDR中。
如本文中所使用之術語「與…組合」意謂所描述之藥劑可以混合物形式一起(作為單一藥劑同時)或作為單一藥劑按任何次序依序投與至動物或個體.
產生針對小肽序列之抗體的技術為此項技術中所熟知，該等小肽序列識別且結合至呈游離或結合形式之彼等序列或在較大蛋白質的情況下呈現為天然序列時。此類抗體包括藉由此項技術中已知之融合瘤或重組技術產生的鼠類、鼠類-人類及人類-人類抗體。亦可在人類、小鼠、綿羊、大鼠、家兔、鯊魚、駱馬或雞中產生抗體。在一些實施例中，在雞中產生抗體。亦可在其他小動物中產生抗體。
術語「抗原決定基」意指能夠由抗體在Ab之抗原結合區中之一或多者處識別且結合的任何分子部分。抗原決定基通常由分子之諸如胺基酸或糖側鏈之化學活性表面基團組成，且具有特定三維結構特徵以及特定的電荷特徵。抗原決定基之實例包括(但不限於)本文中描述之形成IGF-1R抗原決定基的殘基。在一些實施例中，抗原決定基僅存在於非變性蛋白質中。在一些實施例中，抗原決定基僅存在於變性蛋白質中。
在一些實施例中，編碼非人類抗體之DNA的來源包括產生抗體之細胞株，諸如通常已知為融合瘤之雜交細胞株。
雜交細胞係藉由產生非人類抗體之細胞(通常為對天然或重組抗原免疫之動物之脾臟細胞，或抗原蛋白質序列之肽片段)之融合形成的。替代地，產生非人類抗體之細胞可為自經抗原免疫之動物之血液、脾臟、淋巴結或其他組織獲得的B淋巴細胞。
提供永生功能之第二融合搭配物可為類淋巴母細胞或漿細胞瘤或骨髓瘤細胞，其本身不係產生抗體之細胞，但為惡性的。融合搭配物細胞包括(但不限於)融合瘤SP2/0-Ag14，縮寫為SP2/0 (ATCC CRL1581)及骨髓瘤P3X63Ag8 (ATCC TIB9)或其衍生物。參見例如，下文之Ausubel，下文之Harlow及下文之Colligan，該等參考文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。
可根據本文所提供之實例產生抗體。一旦已知序列，亦可根據已知方法產生抗體。抗體亦可轉化成不同類型，諸如轉化成人類IgG及其類似物。藉由將抗體轉化成人類抗體，人類個體不應將該等抗體識別為外來抗體。非人類IgG抗體轉換成人類IgG抗體為熟知的且可在已知天然序列之後常規地進行。如本文所論述，抗體可根據已知方法進行修飾。此類方法描述於例如Riechmann L, Clark M, Waldmann H, Winter G (1988). Reshaping human antibodies for therapy. Nature 332 (6162): 332-323；Tsurushita N, Park M, Pakabunto K, Ong K, Avdalovic A, Fu H, Jia A, Vásquez M, Kumar S. (2004)中。促成核苷酸序列編碼嵌合抗體之抗原結合區的產生抗體之細胞亦可藉由轉化非人類(諸如靈長類)或人類細胞來產生。舉例而言，產生抗體之B淋巴細胞可經諸如埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)之病毒感染並轉型，得到產生永生抗體之細胞(Kozbor等人，Immunol. Today 4:72 79 (1983))。替代地，B淋巴細胞可藉由提供轉型基因或轉型基因產物而轉型，如此項技術中熟知。參見例如下文之Ausubel，下文之Harlow及下文之Colligan，該等參考文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。藉由熟悉免疫學領域之彼等者熟知的標準程序來實現細胞融合。用於融合及選擇融合瘤以及篩選mAb的融合搭配物細胞株及方法為此項技術中熟知的。參見例如，下文之Ausubel，下文之Harlow及下文之Colligan，該等參考文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，抗體為結合至IGF-1R之MAb。在一些實施例中，抗體結合至IGF-1R之抗原決定基之胺基酸。
在一些實施例中，抗體包含如本文所提供之序列。
抗體之序列可經修飾以產生人類IgG抗體。本文所提供之序列之轉化可經修飾以產生其他類型之抗體。CDR亦可連接至其他抗體、蛋白質、或分子以產生結合至IGF-1R之抗體片段。其可呈抗體藥物結合物(「ADC」)、多特異性分子或嵌合抗原受體之形式。本文所提供之CDR及抗體序列亦根據已知方法人類化或完全人類化。序列亦可製成如本文所描述之嵌合抗體。
在一些實施例中，抗體包含包括本文提供之序列的胺基酸序列或其片段。在一些實施例中，抗體包含如本文所提供之一或多種胺基酸序列、其抗原結合片段或其人類IgG變異體。「其人類IgG變異體」係指在起始抗體並非人類IgG抗體時已經修飾為人類IgG之抗體。
如本文所描述，產生具有已知序列之抗體為常規的且可藉由任何方法進行。因此，在一些實施例中，提供編碼抗體或其片段之核酸。在一些實施例中，核酸編碼本文提供之序列。抗體亦可經修飾為嵌合抗體或人類抗體。抗體亦可以可注射醫藥組合物形式使用。亦如本文所描述，抗體可為經分離抗體或經工程改造之抗體。
在一些實施例中，提供抗體、其片段、區或衍生物之「衍生物」，該術語包括由截短或修飾以產生功能上類似於免疫球蛋白片段之分子物種的基因編碼之彼等蛋白質。修飾包括(但不限於)添加編碼細胞毒性蛋白質(諸如植物及細菌毒素)之遺傳序列。修飾亦可包括報導蛋白，諸如螢光或化學發光標記。片段及衍生物可以任何方式產生。
鑑別由本文中描述之Ab識別的此等抗原結合區及/或抗原決定基提供產生與本申請案之實施例相比具有類似結合特徵及治療或診斷效用之額外單株抗體所需要的資訊。
編碼本文中描述之抗體的核酸序列可為編碼本文所描述之可變區中之至少一者的基因體DNA或cDNA，或RNA (例如，mRNA)。使用染色體基因片段作為編碼V區抗原結合片段之DNA來源的適宜替代例為使用構築嵌合免疫球蛋白基因之cDNA，例如如Liu等人(Proc. Natl. Acad. Sci., USA 84:3439 (1987)及J. Immunology 139:3521 (1987))所報導，該參考文獻以全文引用的方式併入本文中。使用cDNA需要適合於宿主細胞之基因表現元件與基因組合以便實現所需蛋白質之合成。使用cDNA序列優於基因體序列(其含有內含子)，因為cDNA序列可在缺乏適合之RNA剪接系統的細菌或其他宿主中表現。
舉例而言，編碼能夠偵測、結合或中和IGF-1R抗原的V區抗原結合片段之cDNA可使用已知方法基於使用本文所提供之胺基酸序列來提供。因為遺傳密碼係簡併的，所以可使用超過一個密碼子編碼特定胺基酸(Watson等人，見下文)。使用遺傳密碼可鑑別出一或多種不同的寡核苷酸，其中之每一者將能夠編碼胺基酸。特定寡核苷酸實際上將構成實際XXX編碼序列的機率可藉由考慮表現抗體或片段之真核或原核細胞中的異常鹼基配對關係及實際上使用特定密碼子(編碼特定胺基酸)的頻率來估計。Lathe,等人，183 J. Molec. Biol. 1-12(1985)揭示了此類「密碼子使用規則」。使用Lathe之「密碼子使用規則」，鑑別出含有理論上能夠編碼抗體可變或恆定區序列之「最可能」核苷酸序列的單一寡核苷酸或寡核苷酸集合。
本文所描述之可變區可與任何類型之恆定區(包括人類恆定區或鼠類恆定區)組合。編碼抗體之恆定(C)區、片段及區的人類基因可藉由已知方法衍生自人類胎肝庫。人類C區基因可衍生自任何人類細胞，包括表現且產生人類免疫球蛋白之人類細胞。人類C H區可衍生自人類H鏈之已知類別或同型中之任一者，包括γ、μ、α、δ或ε，及其亞型，諸如G1、G2、G3及G4。因為H鏈同型負責抗體之各種效應功能，故C H區之選擇將由所要效應功能(諸如補體固定)或抗體依賴性細胞毒性(ADCC)中之活性引導。較佳地，C H區係衍生自γ1 (IgG1)、γ3 (IgG3)、γ4(IgG4)或μ (IgM)。人類C L區可衍生自人類L鏈同型，κ或λ。在一些實施例中，抗體包含Fc域。在一些實施例中，Fc域包含延長抗體之半衰期的突變。在一些實施例中，Fc域包含突變，諸如美國專利第7,670,600號中所描述之彼等，該專利以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中恆定區包含相對於野生型人類IgG恆定域在位置胺基酸殘基428處的突變，該位置係根據Kabat之EU編號索引進行編號。不受任何特定理論束縛的情況下，相比於具有野生型人類IgG恆定域之IgG之半衰期，包含對應於殘基428之突變的抗體可具有延長的半衰期。在一些實施例中，突變為天然殘基經蘇胺酸、白胺酸、苯丙胺酸或絲胺酸取代。在一些實施例中，抗體在胺基酸殘基251-256、285-290、308-314、385-389及429-436中之一或多者處進一步包含一或多個相對於對應野生型人類IgG恆定域的胺基酸取代，該等胺基酸殘基係根據KabatEU編號索引進行編號。此等位置處之特定突變或取代描述於美國專利第7,670,600號中，該專利以全文引用之方式併入本文中。
編碼人類免疫球蛋白C區之基因可藉由標準選殖技術自人類細胞獲得(Sambrook等人. (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 第2版, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)及Ausubel等人編. Current Protocols in Molecular Biology (1987 1993))。人類C區基因易於自含有代表兩個類別之L鏈、五個類別之H鏈及其子類別的基因之已知純系獲得。諸如F(ab') 2及Fab之嵌合抗體片段可藉由設計經恰當截短之嵌合H鏈基因來製備。舉例而言，編碼F(ab') 2片段之H鏈部分的嵌合基因將包括編碼H鏈之CH 1域及鉸鏈區之DNA序列，隨後為轉譯終止密碼子，由此得到截短之分子。
在一些實施例中，本文所描述之抗體，鼠類、人類、人類化或嵌合抗體，抗體之片段及區藉由選殖編碼IGF-1R抗原特異性抗體之H及L鏈抗原結合區的DNA片段，及將此等DNA片段連接至分別編碼C H及C L區之DNA片段以產生鼠類、人類或嵌合免疫球蛋白編碼基因而產生。
因此，在一些實施例中，形成融合嵌合基因，其包含至少編碼非人類來源之抗原結合區的第一DNA片段，諸如藉由連接(J)片段連接至編碼人類C區之至少一部分的第二DNA片段的功能上重排V區。
因此，編碼抗體V及C區之cDNA、產生根據本文所描述之一些實施例之抗體的方法包括若干步驟，如以下所例示：1.自產生抗IGF-1R抗原抗體之細胞株及供應重及輕恆定區之視情況選用之額外抗體分離信使RNA (mRNA)；自其選殖及產生cDNA；2.由純化mRNA製備全長cDNA庫，其中L及H鏈基因之適合的V及/或C區基因片段可：(i)用適合之探針鑑別，(ii)定序及(iii)與來自嵌合抗體之另一抗體的C或V基因片段相容；3.如上文所描述，藉由選殖的特異性V區基因片段連接至選殖的C區基因來構築完整H或L鏈編碼序列；4.在所選宿主(包括原核及真核細胞)中表現及產生L及H鏈以提供鼠類-鼠類、人類-鼠類、人類-人類或人類鼠類抗體。
若連接產生連續可轉譯序列而無三重閱讀框架之變化或中斷，則兩個編碼DNA序列稱為「可操作地連接」。若連接產生該基因表現元件之恰當功能以引起編碼序列之表現，則DNA編碼序列可操作地連接於基因表現元件。
如本文所使用且除非另外指明，否則術語「約」欲意謂其調節之值的±5%。因此，約100意謂95至105。
在一些實施例中，使用本文所描述之抗體偵測抗原之存在。本發明抗體可在任何裝置或方法中用以偵測抗原之存在。
提及抗體之術語「經純化」係指實質上不含與其天然環境中之分子締合的其他材料的抗體。舉例而言，經純化蛋白質實質上不含細胞材料或其所源自的細胞或組織之其他蛋白質。該術語係指其中經分離蛋白質之純度足以進行分析或為至少70%至80% (w/w)純、至少80%-90% (w/w)純、90-95%純；及至少95%、96%、97%、98%、99%或100% (w/w)純的製劑。在一些實施例中，抗體係經純化的。
作為製備單株抗體分泌性融合瘤之替代例，可藉由用本文所描述之多肽篩選重組組合免疫球蛋白文庫(例如抗體噬菌體呈現 庫)，由此分離出結合該多肽之免疫球蛋白庫成員來鑑別並分離針對該多肽之單株抗體。用於產生及篩選噬菌體呈現庫之技術及可商購套組為熟習此項技術者所熟知。另外，尤其適用於產生及篩選抗體或抗原結合蛋白呈現庫之方法及試劑的實例可見於文獻中。因此，本文所描述之抗原決定基可用於篩選可在治療上、診斷上或作為研究工具使用的其他抗體。
抗體結合物
本文所提供之抗體亦可與化學部分結合。該化學部分可尤其為聚合物、放射性核種或細胞毒性因子。在一些實施例中，此可稱作抗體藥物結合物。在一些實施例中，化學部分為延長抗體分子於個體體內之半衰期的聚合物。適合的聚合物包括(但不限於)聚乙二醇(PEG) (例如分子量為2 kDa、5 kDa、10 kDa、12 kDa、20 kDa、30 kDa或40 kDa的PEG)、聚葡萄糖及單甲氧基聚乙二醇(mPEG)。Lee,等人, (1999) (Bioconj. Chem. 10:973-981)揭示PEG結合之單鏈抗體。Wen等人，(2001) (Bioconj.Chem. 12:545-553)揭示具有PEG之附接至放射金屬螯合劑(二乙三胺四乙酸(DTPA))的結合抗體。化學部分之實例包括(但不限於)抗有絲分裂劑，諸如卡奇黴素(例如，奧佐米星(ozogamicin))、單甲基奧瑞他汀E、美登素(mertansine)及類似物。其他實例包括(但不限於)生物活性抗微管劑、烷基化劑及DNA小溝結合劑。其他實例提供於本文及下文中。化學部分可經由連接基團(順丁烯二醯亞胺)、可裂解連接子(諸如組織蛋白酶可裂解連接子(纈胺酸-瓜胺酸))及在一些實施例中一或多個間隔子(例如，對胺基苯甲基胺基甲酸酯)連接至抗體。不受任何特定理論束縛的情況下，抗體結合物結合IGF-1R之後，其可內化且化學部分可殺滅細胞或以其他方式抑制其生長。在一些實施例中，細胞為甲狀腺細胞。
本發明之抗體及抗體片段亦可與諸如以下之標記結合： 99Tc、 90Y、 111In、 32P、 14C、 125I、 3H、 131I、 11C、 15O、 13N、 18F、 35S、 51Cr、 57To、 226Ra、 60Co、 59Fe、 57Se、 152Eu、 67CU、 217Ci、 211At、 212Pb、 47Sc、 109Pd、 234Th及 40K、 157Gd、 55Mn、 52Tr及 56Fe。
抗體及抗體片段亦可與螢光或化學發光標記結合，該等標籤包括螢光團，諸如稀土螯合劑、螢光素及其衍生物、若丹明(rhodamine)及其衍生物、異硫氰酸酯、藻紅素、藻藍蛋白、別藻藍蛋白、鄰苯二甲醛、胺螢(fluorescamine)、 152Eu、丹醯基(dansyl)、傘酮(umbelliferone)、螢光素(luciferin)、魯米諾標記(luminal label)、異魯米諾標記(isoluminal label)、芳族吖啶鎓酯標記、咪唑標記、吖啶鎓鹽標記、草酸酯標記、水母發光蛋白標記(aequorin label)、2,3-二氫呔𠯤二酮、生物素/抗生物素蛋白、自旋標記及穩定自由基。
抗體分子亦可結合細胞毒性因子，諸如白喉毒素、綠膿桿菌( Pseudomonas aeruginosa)外毒素A鏈、蓖麻毒素A鏈、相思子毒素A鏈、莫迪素(modeccin)A鏈、α-帚麴菌素(alpha-sarcin)、油桐( Aleurites fordii)蛋白及化合物(例如，脂肪酸)、石竹蛋白、美洲商陸蛋白( Phytoiacca americanaprotein) PAPI、PAPII及PAP-S、苦瓜( momordica charantia)抑制劑、麻瘋樹毒蛋白、巴豆毒素、肥皂草( saponaria officinalis)抑制劑、有絲分裂素、侷限麴菌素、酚黴素及伊諾黴素(enomycin)。
可採用此項技術中已知之任何用於讓本發明之抗體分子結合至各部分的方法，包括由Hunter等人, (1962) Nature 144:945；David等人, (1974) Biochemistry  13:1014；Pain等人, (1981) J. Immunol. Meth. 40:219；及Nygren, J., (1982) Histochem. and Cytochem. 30:407所述之彼等方法。結合抗體之方法為此項技術中習知且極熟知的。
嵌合抗原受體
本文所提供之抗體亦可併入至例如可用在CAR-T細胞中之嵌合抗原受體(「CAR」)中。在一些實施例中，CAR之胞外域可為如本文所提供之抗體。在一些實施例中，抗體係呈scFv形式。CAR-T細胞為一種治療類型，其中患者之T細胞經過修飾，使得其將攻擊表現IGF-1R之細胞。T細胞係獲自患者之血液。接著，在實驗室中添加結合至患者細胞上之某種蛋白質之特殊受體的基因。在一些實施例中，該受體使用本文提供抗體之結合區結合至IGF-1R。包含IGF-1R抗體之CAR-T細胞隨後即可用以治療病狀，諸如本文提供之彼等病狀。
在一些實施例中，本文提供抗體(例如，抗IGF-1R抗體)。在一些實施例中，抗體為結合至IGF-1R蛋白質之重組抗體。在一些實施例中，IGF-1R蛋白質為人類IGF-1R蛋白質。在一些實施例中，被該抗體識別之IGF-1R蛋白質係呈其天然構形(非變性)構形。在一些實施例中，抗體不會特異性結合至變性IGF-1R蛋白質。如本文中所使用，術語「重組抗體」係指並非天然存在的抗體。在一些實施例中，術語「重組抗體」係指並非自人類個體分離的抗體。
在一些實施例中，抗體包含一或多個具有以下序列之肽或其變異體：
AB ID NO. AB LC及HC序列 LC序列 HC序列
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VRDN-02200 SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYATWYQQKPGQAPILVIYGENKRPSGIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCKSRDGSGQHLVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPAECS    EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAPLRFLEWSTQDHYYYYYMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 67) SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYATWYQQKPGQAPILVIYGENKRPSGIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCKSRDGSGQHLVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPAECS (SEQ ID NO: 5) EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAPLRFLEWSTQDHYYYYYMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 6)
VRDN-02300 DIQMTQFPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASRLHRGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNSYPCSFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC    EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGTTFYADSVKGRFTISRDNSRTTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDLGWSDSYYYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 68) DIQMTQFPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASRLHRGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNSYPCSFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 7) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGTTFYADSVKGRFTISRDNSRTTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDLGWSDSYYYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 8)
VRDN-02400 DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC    QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGGSISSSNWWSWVRQPPGKGLEWIGEIYHSGSTNYNPSLKSRVTISVDKSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARWTGRTDAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 69) DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9) QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGGSISSSNWWSWVRQPPGKGLEWIGEIYHSGSTNYNPSLKSRVTISVDKSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARWTGRTDAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 10)
VRDN-02500 EIVLTQSPGTLSVSPGERATLSCRASQSIGSSLHWYQQKPGQAPRLLIKYASQSLSGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCHQSSRLPHTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC    EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSFAMHWVRQAPGKGLEWISVIDTRGATYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLGNFYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 70) EIVLTQSPGTLSVSPGERATLSCRASQSIGSSLHWYQQKPGQAPRLLIKYASQSLSGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCHQSSRLPHTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 11)    EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSFAMHWVRQAPGKGLEWISVIDTRGATYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLGNFYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 12)
VRDN-02700 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVHSNGNTYLQWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRLYGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC    QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGYSITGGYLWNWIRQPPGKGLEWIGYISYDGTNNYKPSLKDRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARYGRVFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 82) DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVHSNGNTYLQWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRLYGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 3) QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGYSITGGYLWNWIRQPPGKGLEWIGYISYDGTNNYKPSLKDRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARYGRVFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 83)
在一些實施例中，抗體包含一或多個具有以下序列之肽或其變異體：
AB ID NO. AB LC及HC之序列 VL序列 VH序列
VRDN-01100 DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC    QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNYNQKFQGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 71) DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKR (SEQ ID NO: 13) QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNYNQKFQGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 14)
VRDN-02600 DIQMTQSPLSLSASVGDRVTITCQASRDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASSLQTGVPSRFGGSGSGTDFSFTIGSLQPEDIATYYCQQFDSLPHTFGQGTKLEIK    EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIYRMQWVRQAPGKGLEWVSGISPSGGTTWYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARWSGGSGYAFDIWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 72) DIQMTQSPLSLSASVGDRVTITC QASRDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIY DASSLQTGVPSRFGGSGSGTDFSFTIGSLQPEDIATYYC QQFDSLPHTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 15) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIYRMQWVRQAPGKGLEWVSGISPSGGTTWYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARWSGGSGYAFDIWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 16)
VRDN-02301 DIQMTQFPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASRLHRGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNSYPSSFGQGTKLEIKEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGTTFYADSVKGRFTISRDNSRTTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDLGWSDSYYYYYGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 78) DIQMTQFPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASRLHRGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNSYPSSFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 79) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGTTFYADSVKGRFTISRDNSRTTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDLGWSDSYYYYYGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 80)
VRDN-01101 DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (Light Chain)    QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNYNQKFQGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 85; heavy chain) DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKR (SEQ ID NO: 86) QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNYNQKFQGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 14)
指示為抗體序列之行包含抗體之VH及VL鏈。在用Fc序列說明VH鏈的情況下，Fc序列可經修飾或取代用於如本文所提供之不同Fc區。然而，在一些實施例中，抗體可包含如本文提供的各表中所提供之VH及VL序列。舉例而言，在一些實施例中，抗體包含一或多個具有以下序列之VH、HC、LC或VL (具有恆定域之彼等序列為完整輕鏈或重鏈)或其變異體：
AB ID NO. VL或LC序列 VH或HC序列
VRDN-03100 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASKRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSKWPPWTFGQGTKVESKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 1) QVELVESGGGVVQPGRSQRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAIIWFDGSSTYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCARELGRRYFDLWGRGTLVSVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 2)
VRDN-02100 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVHSNGNTYLQWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRLYGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 3) QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGYSITGGYLWNWIRQPPGKGLEWIGYISYDGTNNYKPSLKDRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARYGRVFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 4)
VRDN-02200 SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYATWYQQKPGQAPILVIYGENKRPSGIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCKSRDGSGQHLVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPAECS (SEQ ID NO: 5) EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAPLRFLEWSTQDHYYYYYMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 6)
VRDN-02300 DIQMTQFPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASRLHRGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNSYPCSFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 7) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGTTFYADSVKGRFTISRDNSRTTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDLGWSDSYYYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 8)
VRDN-02400 DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9) QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGGSISSSNWWSWVRQPPGKGLEWIGEIYHSGSTNYNPSLKSRVTISVDKSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARWTGRTDAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 10)
VRDN-02500 EIVLTQSPGTLSVSPGERATLSCRASQSIGSSLHWYQQKPGQAPRLLIKYASQSLSGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCHQSSRLPHTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 11) EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSFAMHWVRQAPGKGLEWISVIDTRGATYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLGNFYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 12)
VRDN-02700 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVHSNGNTYLQWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRLYGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 3) QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGYSITGGYLWNWIRQPPGKGLEWIGYISYDGTNNYKPSLKDRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARYGRVFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 83)
VRDN-01100 DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKR (SEQ ID NO: 13) QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNYNQKFQGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 14)
VRDN-02600 DIQMTQSPLSLSASVGDRVTITC QASRDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIY DASSLQTGVPSRFGGSGSGTDFSFTIGSLQPEDIATYYC QQFDSLPHTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 15) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIYRMQWVRQAPGKGLEWVSGISPSGGTTWYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARWSGGSGYAFDIWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 16)
VRDN-02301 DIQMTQFPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASRLHRGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNSYPSSFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 79) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGTTFYADSVKGRFTISRDNSRTTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDLGWSDSYYYYYGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 80)
VRDN-01101 DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKR (SEQ ID NO: 86) QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNYNQKFQGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 14)
VRDN-01100A或01110B DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKR (SEQ ID NO: 86) QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSSKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNYNQKFQGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 91)
在一些實施例中，如SEQ ID NO: 13中所闡述之可變輕鏈不具有C端精胺酸殘基。此情況說明於例如以下序列中：
Figure 02_image005
因此，在一些實施例中，在可變輕鏈包含SEQ ID NO: 13之序列的情況下，其可經SEQ ID NO: 97之序列取代。
在一些實施例中，如SEQ ID NO: 14中所闡述之重鏈可變區可包含C22S取代。此情況說明於以下序列中：
Figure 02_image007
因此，在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO:96之VH序列及SEQ ID NO: 13或SEQ ID NO:97之VL序列。
在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO: 14之VH及SEQ ID NO: 97之VL序列。
如本文所提供,重鏈可連接至Fc區，包括具有可影響抗體之半衰期的突變的彼等。本文提供Fc區中之非限制性突變。
在本文提供之表中，LC及HC可用具有或不具有恆定區之VH及VL域示出。可如本文所提供置換恆定區。VH區及VL區可用以形成如本文所提供之抗體。VH及VL序列可呈任何形式，包括(但不限於)其中VH及VL區藉由肽連接子連接的scFv形式。可用於連接本文提供之各種肽的肽連接子之實例包括(但不限於)：(GGGGS) n(SEQ ID NO: 73)；(GGGGA) n(SEQ ID NO: 74)或其任何組合，其中各n獨立地為1至5。在一些實施例中，可變區不藉由肽連接子連接。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO: 1及SEQ ID NO: 2，或其CDR區。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO: 3及SEQ ID NO: 4，或其CDR區。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6，或其CDR區。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO: 7及SEQ ID NO: 8，或其CDR區。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 10，或其CDR區。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO: 11及SEQ ID NO: 12，或其CDR區。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO: 13及SEQ ID NO: 14，或其CDR區。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO: 15及SEQ ID NO: 16，或其CDR區。
在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗體片段包含選自下表之肽。
Ab ID No LCDR1 LCDR2 LCDR3 HCDR1 HCDR2 HCDR3
VRDN-03100 RASQSVSSYLA (SEQ ID NO: 17) DASKRAT (SEQ ID NO: 18) QQRSKWPPWT (SEQ ID NO: 19) SYGMH (SEQ ID NO: 20) IIWFDGSSTYYADSVRG (SEQ ID NO: 21) ELGRRYFDL (SEQ ID NO: 22)
VRDN-02100/2700 RSSQSIVHSNGNTYLQWYLQ (SEQ ID NO: 23) KVSNRLY (SEQ ID NO: 24) FQGSHVPWT (SEQ ID NO: 25) GGYLWN (SEQ ID NO: 26) YISYDGTNNYKPSLKD (SEQ ID NO: 27) YGRVFFDY (SEQ ID NO: 28)
VRDN-02200 QGDSLRSYYAT (SEQ ID NO: 29) GENKRPS (SEQ ID NO: 30) KSRDGSGQHLV (SEQ ID NO: 31) SYAIS (SEQ ID NO: 32) GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO: 33) APLRFLEWSTQDHYYYYYMDV (SEQ ID NO: 34)
VRDN-02300 RASQGIRNDLG (SEQ ID NO: 35) AASRLHR (SEQ ID NO: 36) LQHNSYPCS (SEQ ID NO: 37) SYAMN (SEQ ID NO: 38) AISGSGGTTFYADSVKG (SEQ ID NO: 39) DLGWSDSYYYYYGMDV (SEQ ID NO: 40)
VRDN-02400 RSSQSLLHSNGYNYLD (SEQ ID NO: 41) LGSNRA (SEQ ID NO: 42) MQGTHWPLT (SEQ ID NO: 43) SSSNWWS (SEQ ID NO: 44) EIYHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 45) WTGRTDAFDI (SEQ ID NO: 46)
VRDN-02500 RASQSIGSSLH (SEQ ID NO: 47) YASQSLS (SEQ ID NO: 48) HQSSRLPHT (SEQ ID NO: 49) SFAMH (SEQ ID NO: 50) VIDTRGATYYADSVKG (SEQ ID NO: 51) LGNFYYGMDV (SEQ ID NO: 52)
VRDN-1100/1100A/1100B RSSQSIVHSNVNTYLE (SEQ ID NO: 53) KVSNRFS (SEQ ID NO: 54) FQGSHVPPT (SEQ ID NO: 55) SYWMH (SEQ ID NO: 56) GEINPSNGRTNYNQKFQG (SEQ ID NO: 57) GRPDYYGSSKWYFDV (SEQ ID NO: 58)
VRDN-2600 QASRDIRNYLN (SEQ ID NO: 59) DASSLQT (SEQ ID NO: 60) QQFDSLPHT (SEQ ID NO: 61) IYRMQ (SEQ ID NO: 62) GISPSGGTTWYADSVK (SEQ ID NO: 63) WSGGSGYAFDI (SEQ ID NO: 64)
VRDN-2301 RASQGIRNDLG (SEQ ID NO: 35) AASRLHR (SEQ ID NO: 36) LQHNSYPSS (SEQ ID NO: 81) SYAMN (SEQ ID NO: 38) AISGSGGTTFYADSVKG (SEQ ID NO: 39) DLGWSDSYYYYYGMDV (SEQ ID NO: 40)
在一些實施例中，抗體或其抗體結合片段包含具有SEQ ID NO: 17至64及81之序列的重鏈或輕鏈CDR。在一些實施例中，抗體或其抗體結合片段包含具有SEQ ID NO: 17、18、19、23、24、25、29、30、31、35、36、37、41、42、43、47、48、49、53、54、55、59、60、61或81之序列的輕鏈CDR。在一些實施例中，抗體或其抗體結合片段包含具有SEQ ID NO: 20、21、22、26、27、28、32、33、34、38、39、40、44、45、46、50、51、52、56、57、58、62、63或64之序列的重鏈CDR。
在一些實施例中，抗體或其抗體結合片段包含具有LCDR1、LCDR2及LCDR3之輕鏈，其中LCDR1具有SEQ ID NO: 17、23、29、35、41、47、53或59之序列，LCDR2具有SEQ ID NO: 18、24、30、36、42、48、54或60之序列，且LCDR3具有SEQ ID NO: 19、25、31、37、43、49、55、61或81之序列。
在一些實施例中，抗體或其抗體結合片段包含具有HCDR1、HCDR2及HCDR3之重鏈，其中HCDR1具有SEQ ID NO: 20、26、32、38、44、50、56或62之序列，HCDR2具有SEQ ID NO: 21、27、33、39、45、51、57或63之序列，且HCDR3具有SEQ ID NO: 22、28、34、40、46、52、58或64之序列。
不同CDR模體可以任何組合形式組合，包括上表中未描繪之彼等組合。舉例而言，以下實施例提供為此類組合之非限制性實例。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(i)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；輕鏈CDR2具有SEQ ID NO: 18之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 19之胺基酸序列；及(ii)重鏈可變區，其包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列；重鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 21之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 22之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(i)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 23之胺基酸序列；輕鏈CDR2具有SEQ ID NO: 24之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 25之胺基酸序列；及(ii)重鏈可變區，其包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 26之胺基酸序列；重鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 28之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(i)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 29之胺基酸序列；輕鏈CDR2具有SEQ ID NO: 30之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 31之胺基酸序列；及(ii)重鏈可變區，其包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 32之胺基酸序列；重鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 33之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 34之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(i)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 35之胺基酸序列；輕鏈CDR2具有SEQ ID NO: 36之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列；及(ii)重鏈可變區，其包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 38之胺基酸序列；重鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 39之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(i)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；輕鏈CDR2具有SEQ ID NO: 42之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 43之胺基酸序列；及(ii)重鏈可變區，其包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 44之胺基酸序列；重鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 45之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 46之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(i)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 47之胺基酸序列；輕鏈CDR2具有SEQ ID NO: 48之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 49之胺基酸序列；及(ii)重鏈可變區，其包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 50之胺基酸序列；重鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 51之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(i)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 53之胺基酸序列；輕鏈CDR2具有SEQ ID NO: 54之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 55之胺基酸序列；及(ii)重鏈可變區，其包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 56之胺基酸序列；重鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 57之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 58之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(i)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 59之胺基酸序列；輕鏈CDR2具有SEQ ID NO: 60之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 61之胺基酸序列；及(ii)重鏈可變區，其包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 62之胺基酸序列；重鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 63之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 64之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(i)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 35之胺基酸序列；輕鏈CDR2具有SEQ ID NO: 36之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 81之胺基酸序列；及(ii)重鏈可變區，其包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 38之胺基酸序列；重鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 39之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。
在一些實施例中，輕鏈可變區CDR1經其他輕鏈CDR1序列中之任一者置換。在一些實施例中，輕鏈可變區CDR2經其他輕鏈CDR2序列中之任一者置換。在一些實施例中，輕鏈可變區CDR3經其他輕鏈CDR3序列中之任一者置換。在一些實施例中，重鏈可變區CDR1經其他輕鏈CDR1序列中之任一者置換。在一些實施例中，重鏈可變區CDR2經其他輕鏈CDR2序列中之任一者置換。在一些實施例中，重鏈可變區CDR3經其他輕鏈CDR3序列中之任一者置換。
在一些實施例中，提供抗體或其抗原結合片段或蛋白質，其包含具有如SEQ ID NO: 1、3、5、7、9、11、13、15、79、或86，及2、4、6、8、10、12、14、16、80或83中之任一者中所闡述之序列的肽。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含前述任一者之序列或變異體。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 65之序列或前述任一者之變異體。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 66之序列或前述任一者之變異體。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 67之序列或前述任一者之變異體。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 68之序列或前述任一者之變異體。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 69之序列或前述任一者之變異體。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 70之序列或前述任一者之變異體。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 71之序列或前述任一者之變異體。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 72之序列或前述任一者之變異體。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 78之序列或前述任一者之變異體。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 82之序列或前述任一者之變異體。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 85之序列或前述任一者之變異體。
在一些實施例中，V L及/或V H序列如本文所提供。在一些實施例中，V L序列提供為輕鏈(LC)之元件。在一些實施例中，提供為輕鏈(LC)之元件的V L序列在LC序列中帶下劃線。在一些實施例中，提供為重鏈(LC)之元件的V H序列在HC序列中帶下劃線。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO: 1、3、5、7、9、11、13、15、79或86中所闡述之V L肽，或其任何組合。V L肽可包含如本文所提供之此等序列中之任一者之變異體。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO: 2、4、6、8、10、12、14、16、80或83中所闡述之V H肽，或其任何組合。V H肽可包含如本文所提供之此等序列中之任一者之變異體。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含V H肽及V L肽。其中V H肽包含如SEQ ID NO: 2、4、6、8、10、12、14、16、80或83中所闡述之序列且V L肽包含如SEQ ID NO: 1、3、5、7 、9、11、13、15、79或86中所闡述之序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含V H肽及V L肽，其中V H肽包含如SEQ ID NO: 2中所闡述之序列且V L肽包含如SEQ ID NO: 1中所闡述之序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含V H肽及V L肽，其中V H肽包含如SEQ ID NO: 4中所闡述之序列且V L肽包含如SEQ ID NO: 3中所闡述之序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含V H肽及V L肽，其中V H肽包含如SEQ ID NO: 6中所闡述之序列且V L肽包含如SEQ ID NO: 5中所闡述之序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含V H肽及V L肽，其中V H肽包含如SEQ ID NO: 8中所闡述之序列且V L肽包含如SEQ ID NO: 7中所闡述之序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含V H肽及V L肽，其中V H肽包含如SEQ ID NO: 10中所闡述之序列且V L肽包含如SEQ ID NO: 9中所闡述之序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含V H肽及V L肽，其中V H肽包含如SEQ ID NO: 12中所闡述之序列且V L肽包含如SEQ ID NO: 11中所闡述之序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含V H肽及V L肽，其中V H肽包含如SEQ ID NO: 14中所闡述之序列且V L肽包含如SEQ ID NO: 13中所闡述之序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含V H肽及V L肽，其中V H肽包含如SEQ ID NO: 16中所闡述之序列且V L肽包含如SEQ ID NO: 15中所闡述之序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含V H肽及V L肽，其中V H肽包含如SEQ ID NO: 80中所闡述之序列且V L肽包含如SEQ ID NO: 79中所闡述之序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含V H肽及V L肽，其中V H肽包含如SEQ ID NO: 83中所闡述之序列且V L肽包含如SEQ ID NO: 3中所闡述之序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含V H肽及V L肽，其中V H肽包含如SEQ ID NO: 14中所闡述之序列且V L肽包含如SEQ ID NO: 86中所闡述之序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO: 1、3、5、7、9或11中所闡述之LC肽，或其任何組合。LC肽可包含如本文所提供之此等序列中之任一者之變異體。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO: 2、4、6、8、10、12或83中所闡述之HC肽，或其任何組合。HC肽可包含如本文所提供之此等序列中之任一者之變異體。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含HC肽及LC肽，其中HC肽包含如SEQ ID NO: 2、4、6、8、10、12或83中所闡述之序列且LC肽包含如SEQ ID NO: 1、3、5、7、9或11中所闡述之序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含HC肽及LC肽，其中HC肽包含如SEQ ID NO: 2中所闡述之序列且LC肽包含如SEQ ID NO: 1中所闡述之序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含HC肽及LC肽，其中HC肽包含如SEQ ID NO: 4中所闡述之序列且LC肽包含如SEQ ID NO: 3中所闡述之序列。在一些實施例中，包含如SEQ ID NO: 4中所闡述之序列的HC肽具有額外的C端離胺酸(K)殘基。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含HC肽及LC肽，其中HC肽包含如SEQ ID NO: 6中所闡述之序列且LC肽包含如SEQ ID NO: 5中所闡述之序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含HC肽及LC肽，其中HC肽包含如SEQ ID NO: 8中所闡述之序列且LC肽包含如SEQ ID NO: 7中所闡述之序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含HC肽及LC肽，其中HC肽包含如SEQ ID NO: 10中所闡述之序列且LC肽包含如SEQ ID NO: 9中所闡述之序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含HC肽及LC肽，其中HC肽包含如SEQ ID NO: 12中所闡述之序列且LC肽包含如SEQ ID NO: 11中所闡述之序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含HC肽及LC肽，其中HC肽包含如SEQ ID NO: 83中所闡述之序列且LC肽包含如SEQ ID NO: 3中所闡述之序列。
除了此等特定組合以外，V H肽及V L肽中之任一者可彼此組合。
除了此等特定組合以外，HC肽及LC肽中之任一者可彼此組合。
在一些實施例中，抗體包含ATCC純系PTA-7444之序列或抗原結合片段。藉由ATCC純系PTA-7444產生之抗體序列以全文引用之方式併入本文中，該抗體序列包括其抗原結合片段。
另外，如本文所提供，抗體可為多特異性抗體，原因在於該等抗體具有多個靶向不同蛋白質或不同抗原決定基處之同一蛋白質的結合區。在一些實施例中，抗體為雙特異性抗體。
如本文所提供，本文所描述之不同肽(V H或V L)可藉由肽連接子連接或不藉由肽連接子連接且替代地為連續序列。在一些實施例中，肽連接子包含以下之序列：(GGGGS) n(SEQ ID NO: 73)；(GGGGA) n(SEQ ID NO: 74)，或其任何組合，其中各n獨立地為1至5。連接之肽形式可由V H-Z-V L或V L-Z-V H之式子表示，其中Z為肽連接子。在一些實施例中，Z為(GGGGS) n(SEQ ID NO: 73)；(GGGGA) n(SEQ ID NO: 74)或其任何組合，其中各n獨立地為1至5。
如本文所提供，抗體或其抗原結合片段可為序列之變異體。
抗體之其他實例包括(但不限於)以下中提供之彼等抗體：US20160096894A1、EP1399483B1、EP2194067B1、US20040202651A1、US20110229933A1、US8137933B2、US8951790B2、US20190270820A1、US7572897B2、US20090275126A1、EP1959014B1、US20080014203A1、US20080226635A1、US20120076778A1、US20190153071A1、WO2011161119A1、US10611825B2、US20120237507A1、EP2681240B1、US9982036B2、US20180312573A1、EP2681239B1、US20160151487A1、US20190225696A1、WO2017011773A2、US20200023076A1、US20190153471A1、US20190194713A1、WO2020006486A1、US20080112888A1、US20150168424A1、EP2032989B2、US9045536B2，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中。抗體之其他實例包括(但不限於)以下中提供之彼等抗體：US8153121B2、EP1469879B1、WO2016064716A1、US20190270820A1、US20180280527A1、US20190225696A1、US7998681B2、US20040202651A1、US20050136063A1、US20090285824A1、US20150274829A1、EP2322550B1、US20060286103A1、US20070071675A1、US20100047239A1、US20130004416A1、US20080112888A1、US20150168424A1、US20100143340A1、US20110014117A1、US20100260668A1、US20100074900A1、US20150017168A1、US20110044980A1、US20130330323A1、US20120263722A1、US20120201746A1、US10519245B2、US20180243432A1、US20170218091A1、US20200115460A1、US20100104645A1、US20120065380A1、EP2970433B1、US20160289341A1、US20160289343A1、US20190293656A1，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，抗體包含重鏈及輕鏈，其中重鏈包含以下之序列：
Figure 02_image009
Figure 02_image011
且輕鏈包含以下之序列：
Figure 02_image013
在一些實施例中，抗體包含重鏈及輕鏈，其中重鏈包含以下之序列：
Figure 02_image015
且輕鏈包含以下之序列：
Figure 02_image017
在一些實施例中，SEQ ID NO: 94之重鏈包含添加至中SEQ ID NO: 94之C端的C端離胺酸殘基。
在一些實施例中，抗體包含重鏈及輕鏈，其中重鏈包含以下之序列：
Figure 02_image019
且輕鏈包含SEQ ID NO: 93之序列。
在一些實施例中，SEQ ID NO: 95之重鏈包含添加至SEQ ID NO: 95之C端中之C端離胺酸殘基。
在一些實施例中，抗體包含重鏈及輕鏈，其中重鏈包含SEQ ID NO: 83之序列且輕鏈包含SEQ ID NO: 3之序列。
在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO:96之VH序列及SEQ ID NO: 13或SEQ ID NO:97之VL序列。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO: 14之VH及SEQ ID NO: 97之VL序列。
醫藥組合物
在一些實施例中，為製備本文所提供之抗IGF-1R抗體或其他蛋白質之醫藥組合物或無菌組合物，將本文提供之抗體或其抗原結合片段或其他蛋白質與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑混合。參見例如 Remington's Pharmaceutical Sciencesand U.S. Pharmacopeia:  National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, PA (1984)。
治療劑及診斷劑之調配物可藉由將其與呈例如凍乾粉末、漿液、水溶液或懸浮液形式的可接受之載劑、賦形劑或穩定劑混合來製備(參見例如Hardman等人，(2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, NY；Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, NY；Avis等人(編) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY；Lieberman等人(編) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY；Lieberman等人(編) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY；Weiner及Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, NY)。在一些實施例中，將抗體在乙酸鈉溶液pH 5至6中稀釋至適合之濃度，且添加NaCl或蔗糖以用於張力。可添加諸如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80之額外試劑以增強穩定性。
單獨或與另一藥劑組合投與之抗體組合物之毒性及治療功效可藉由在細胞培養物或實驗性動物中之標準醫藥程序確定，例如確定LD 50(50%群體致死的劑量)及ED 50(50%群體治療有效之劑量)。毒性與治療效果之間的劑量比率為治療指數(LD 50/ED 50)。在特定態樣中，展現高治療指數之抗體為合乎需要的。自此等細胞培養物分析及動物研究獲得之資料可用於調配一系列用於人類之劑量。此類化合物之劑量較佳處於循環濃度之範圍內，包括毒性很小或無毒性之ED 50。劑量可視所採用劑型及投與途徑而在此範圍內變化。
在一些實施例中，本發明之組合物係根據醫師之案頭參考2003 (Thomson Healthcare；第57版(2002年11月1日))向個體投與。
投藥模式可變化。合適的投藥途徑包括經口、經直腸、經黏膜、經腸、非經腸；肌內、皮下、皮內、髓內、鞘內、直接室內、靜脈內、腹膜內、鼻內、眼內、吸入、吹入、局部、皮膚、經皮或動脈內。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段可藉由諸如注射之侵襲性途徑投與。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段或其醫藥組合物經靜脈內、皮下、肌內、動脈內、關節內(例如，在關節炎關節中)或藉由吸入、氣溶膠遞送投與。藉由非侵入性途徑(例如經口；例如在丸劑、膠囊或錠劑中)投與亦在本發明實施例之範疇內。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段可直接投與至眼、眼之前房、眼之玻璃體腔室、脈絡膜上腔或後眼眶竇。在一些實施例中，經由注射向眼、眼之前房、眼之玻璃體腔室、脈絡膜上腔或後眼眶竇投藥。在一些實施例中，注射為玻璃體內注射、眶內注射、眶後注射、脈絡膜上注射或前房內注射。在一些實施例中，注射為玻璃體內注射。在一些實施例中，注射為眶內注射。在一些實施例中，注射為眶後注射。在一些實施例中，注射為脈絡膜上注射。在一些實施例中，注射為前房內注射。
在一些實施例中，抗IGF-1R抗體或其抗原結合片段與至少一種其他治療劑(諸如(但不限於)用以治療甲狀腺眼病之任何治療劑)組合投與。舉例而言，在一些實施例中，抗IGF-1R抗體或其抗原結合片段與至少一種其他治療劑(諸如(但不限於)用以治療甲狀腺眼病或與其相關之病狀的治療劑)組合投與。此類治療及治療劑之實例包括(但不限於)抗甲狀腺藥物、糖尿病藥物、β阻斷劑、丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil)、甲巰基咪唑、普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、皮質類固醇、二甲雙胍、磺醯脲、美格替耐(meglitinide)、噻唑啶二酮、DPP-4抑制劑、GLP-1受體促效劑、SGLT2抑制劑、規律胰島素、門冬胰島素、賴麩胰島素、賴脯胰島素、魚精蛋白胰島素、德穀胰島素、地特胰島素、甘精胰島素、阿卡波(acerbose)、米格列醇(miglitol)、醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(cartelol)、卡維地洛(carvedilol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、奈必洛爾(nebivolol)、噴布洛爾(penbutolol)、品多洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾(sotalol)、噻嗎洛爾(timolol)、特嗎洛爾(tomolol)眼用溶液、、西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、度拉糖肽(dulaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、司美魯肽(semaglutide)、利拉魯肽(liraglutide)、利司那肽(lixisenatide)、卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)或其任何組合。
組合物可由此項技術中已知之醫學裝置投與。舉例而言，本發明之醫藥組合物可藉由用皮下注射針(包括例如預填充注射器或自動注射器)注射來投與。
醫藥組合物亦可用無針皮下注射裝置投與；諸如美國專利第6,620,135號；第6,096,002號；第5,399,163號；第5,383,851號；第5,312,335號；第5,064,413號；第4,941,880號；第4,790,824號或第4,596,556號中所揭示之裝置。
醫藥組合物亦可藉由輸注投與。投與醫藥組合物之熟知植入物及模組形式之實例包括：美國專利第4,487,603號，其揭示以控制速率分配藥物之可植入微輸注泵；美國專利第4,447,233號，其揭示以精確輸注速率遞送藥物之藥物輸注泵；美國專利第4,447,224號，其揭示用於連續藥物遞送之可變流量之可植入輸注設備；美國專利第4,439,196號，其揭示具有多腔室隔室之滲透藥物遞送系統。許多其他此類植入物、遞送系統及模組為熟習此項技術者所已知。
可替代地，吾人可以局部而非全身性方式投與抗體，例如經由通常以儲槽或持續釋放調配物形式將抗體直接注射至關節炎關節或由免疫病理學表徵之病原體誘導性病灶中。此外，吾人可以靶向例如關節炎關節或由免疫病理學表徵之病原體誘導性病灶之靶向藥物遞送系統形式(例如以塗佈有組織特異性抗體之脂質體形式)投與抗體。脂質體將靶向患病組織，且由患病組織選擇性吸收。
投藥方案視若干因子而定，包括治療性抗體之血清或組織轉換率、症狀之程度、治療性抗體之免疫原性及目標細胞在生物基質中之可接近性。較佳地，投藥方案遞送足夠治療抗體以實現目標疾病病況之改善，同時最小化不希望之副作用。因此，所遞送之生物制劑量部分視特定治療抗體及所治療之病狀的嚴重程度而定。選擇適當劑量之治療抗體之指南為可獲得的(參見例如Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK；Kresina (編) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY；Bach (編) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY；Baert等人(2003) New Engl. J. Med.348:601-608；Milgrom等人(1999) New Engl. J. Med.341:1966-1973；Slamon等人(2001) New Engl. J. Med. 344:783-792；Beniaminovitz等人 (2000) New Engl. J. Med.342:613-619；Ghosh等人(2003) New Engl. J. Med. 348:24-32；Lipsky等人(2000) New Engl. J. Med. 343:1594-1602)。
適當劑量之確定由臨床醫師，例如使用此項技術中已知或懷疑影響治療之參數或因素進行。一般而言，初始劑量為略小於最佳劑量之量，且隨後以較小增量遞增，直至達成所期望或最佳作用(相對於任何負面的副作用而言)。重要診斷量度包括例如發炎症狀或所產生發炎細胞因子之含量的量度。一般而言，適宜的是將使用之生物製劑衍生自與靶向治療之動物相同的物種，由此使對試劑之任何免疫反應降至最低。在人類個體之情況下，例如嵌合抗體、人類化抗體及完全人類抗體可為合乎需要的。
可藉由連續輸注或藉由例如，每天一次、每週1次至7次、每週一次、每兩週一次、每月一次、兩月一次、每季度一次、每半年一次、每年一次等投與之劑量提供抗體或其抗原結合片段。劑量可例如經靜脈內、皮下、局部、經口、經鼻、經直腸、肌肉內、顱內、脊椎內或藉由吸入提供。在一些實施例中，抗體係每三週、每四週、每五週、每六週、每七週或每八週投與。在一些實施例中，抗體係每四週投與。在一些實施例中，抗體係每五週投與。在一些實施例中，抗體係每七週投與。在一些實施例中，抗體係每六週投與。在一些實施例中，抗體係每八週投與。在一些實施例中，抗體投與至少21至52週或更長時間。在一些實施例中，抗體以此排程投與至少21週。在一些實施例中，抗體以此排程投與至少24週。在一些實施例中，抗體以此排程投與至少32週。在一些實施例中，抗體以此排程投與至少36週。在一些實施例中，抗體以此排程投與至少40週。在一些實施例中，抗體以此排程投與至少42週。在一些實施例中，抗體投與(例如，輸注或皮下注射)一次。在一些實施例中，抗體投與(例如，輸注或皮下注射)兩次。在一些實施例中，抗體投與(例如，輸注或皮下注射)三次。在一些實施例中，抗體投與(例如，輸注或皮下注射)四次。在一些實施例中，抗體投與(例如，輸注或皮下注射)五次。在一些實施例中，抗體投與(例如，輸注或皮下注射)六次。在一些實施例中，抗體投與(例如，輸注或皮下注射)七次。在一些實施例中，抗體投與(例如，輸注或皮下注射)八次。在一些實施例中，抗體投與(例如，輸注或皮下注射)九次。在一些實施例中，抗體投與(例如，輸注或皮下注射) 10次。在一些實施例中，抗體投與(例如，輸注或皮下注射) 11次。在一些實施例中，抗體投與(例如，輸注或皮下注射) 12次。在一些實施例中，抗體投與(例如，輸注或皮下注射) 13次。在一些實施例中，抗體投與(例如，輸注或皮下注射) 14次。在一些實施例中，抗體投與(例如，輸注或皮下注射) 15次。在一些實施例中，抗體投與(例如，輸注或皮下注射) 16次。在一些實施例中，抗體投與(例如，輸注或皮下注射) 17次。在一些實施例中，抗體投與(例如，輸注或皮下注射) 18次。在一些實施例中，抗體投與(例如，輸注或皮下注射) 19次。在一些實施例中，抗體投與(例如，輸注或皮下注射) 20次。當抗體投與超過一次時，可根據諸如本文提供之排程的排程投與抗體。
可如本文提供總週劑量。在一些實施例中，總週劑量為至少0.05 μg/kg體重，更一般而言至少0.2 μg/kg、0.5 μg/kg、1 μg/kg、10 μg/kg、100 μg/kg、0.25 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、5.0 mg/ml、10 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg或更多(參見例如Yang等人(2003) New Engl. J. Med. 349:427-434；Herold等人(2002) New Engl. J. Med. 346:1692-1698；Liu等人(1999) J. Neurol. Neurosurg. Psych. 67:451-456；Portielji等人(20003) Cancer Immunol. Immunother. 52:133-144)。亦可提供劑量以在個體血清中達成抗體之預定目標濃度，諸如0.1 µg/ml、0.3 µg/ml、1 µg/ml、3 µg/ml、10 µg/ml、30 µg/ml、100 µg/ml、300 µg/ml或大於300 µg/ml。
在一些實施例中，在投藥之後的至少1、2或3週，抗體在個體中之血清濃度為至少或約10 μg/ml或20 μg/ml或50 μg/ml、70 μg/ml、75 μg/ml、80 μg/ml、85 μg/ml、90 μg/ml、95 μg/ml、100 μg/ml或105 μg/ml。
在一些實施例中，投與20 mg/kg IV之劑量。在一些實施例中，使用一種給藥在約5週之後提供133 ug/mL之Cmin。在一些實施例中，投與之抗體劑量在6週之後提供102 ug/mL之Cmin。在一些實施例中，抗體之劑量如本文所提供，諸如10 mg/mg作為起始劑量，後續劑量相同或更低。在一些實施例中，抗體如本文所提供以達成至少或約100 ug/mL之Cmin的劑量投與。
如本文中所使用，「抑制」或「治療(treat/treatment)」包括推遲與病症相關之症狀的顯現及/或減輕此類病症之症狀的嚴重程度。該等術語進一步包括減輕現有不受控制或不需要的症狀，預防額外症狀且改善或預防此類症狀之根本病因。因此，該等術語指示有益結果已賦予有病症、疾病或症狀或有可能顯現此類病症、疾病或症狀之脊椎動物個體。
如本文中所使用，術語「治療有效量」、「治療有效劑量」及「有效量」係指當單獨或與額外治療劑組合投與至細胞、組織或個體時有效引起疾病或病狀之一或多種症狀或此類疾病或病狀之進展的可量測改善的一定量抗體或其抗原結合片段。治療有效劑量進一步係指足以引起症狀之至少部分改善，例如治療、治癒、預防或改善相關醫學病狀或增加治療、治癒、預防或改善此病狀之速率的結合化合物之量。當應用於單獨投與之個別活性成分時，治療有效劑量僅指該成分。當應用於組合時，治療學上有效劑量係指無論以組合形式連續或同時投與，產生治療作用之活性成分之組合量。有效量之治療劑將改善診斷量度或參數至少10%；通常至少20%；較佳至少約30%；更佳至少40%且最佳至少50%。在主觀量度用於評估疾病嚴重程度之情況下有效量亦可改善主觀量度。在一些實施例中，若量為可用於治療或減輕如本文所提供之病狀的量，則該量為治療有效量。
如通篇使用之術語「個體」包括任何生物體，諸如動物，包括哺乳動物(例如，大鼠、小鼠、狗、、家兔)及例如人類。個體亦可稱作患者。在一些實施例中，個體為有需要之個體。「有需要之」個體係指已鑑別為需要針對待治療之病狀的治療且在治療此病狀之特定意圖下治療的個體。舉例而言，病狀可為本文所描述之病狀中之任一者。
然而，經分離抗體結合IGF-1R蛋白質或本文所描述之其他蛋白質上之抗原決定基，且呈現活體外及/或活體內IGF-1R抑制或治療活性，能夠抑制IGF-1R功能之抗體或其抗原結合片段適用作治療人類及動物中IGF-1R相關病狀之治療劑。此等病狀包括甲狀腺眼病。根因此，亦提供治療此病狀之方法，其中該方法包含向患有此類病狀之個體投與抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中，方法包含向易患病個體或呈現其中IGF-1R已知或疑似已引起所觀測病變之病狀的個體投與治療或預防有效量之一或多種單株抗體或本文所描述之抗體之抗原結合片段。可投與抗體之任何活性形式，包括(但不限於) scFv、Fab及F(ab')2片段及本文提供之抗體之其他形式。
如本文中所使用，IGF-1R相關病變係指由調節IGF-1R引起之病狀。此等病狀包括(但不限於)甲狀腺眼病及本文提供之其他病狀。
在一些實施例中，所使用之抗體與接受者物種相容使得針對MAb之免疫反應不會產生不可接受地短循環半衰期或誘導針對個體之MAb的免疫反應。
個體之治療可包含投與治療有效量的本文所描述之抗體。抗體可以套組形式提供，諸如本文所提供之彼等。可單獨或與諸如本文提供之另一治療劑、鎮痛劑或診斷劑摻合使用或投與抗體。在向患者提供能夠結合至IGF-1R之抗體或其片段或能夠預防接受患者之IGF-1R病變的抗體中，所投與藥劑之劑量將視諸如患者之年齡、體重、身高、性別、一般醫學病狀、前述病歷等之因素而變化。
能夠治療與IGF-1R活性相關之病狀或用以治療IGF-1R相關病變的抗體意欲以足以影響IGF-1R相關症狀或病變之減輕、消退或改善的量提供至個體。此類病變包括甲狀腺眼病及類似者。
因此，在一些實施例中，提供治療患有IGF-1R介導之病症之個體的方法。在一些實施例中，方法包含投與如本文所提供之包含抗體或其抗原結合片段的醫藥組合物。在一些實施例中，病症為甲狀腺眼病。如本文所提供，抗體或其抗原結合片段可與其他治療劑一起投與。此等治療劑可同時或依序投與。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段可用於治療甲狀腺眼病。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段可用於治療甲狀腺相關眼病(TAO)或其症狀或減輕其嚴重程度。
在一些實施例中，提供方法或用途以減輕患有甲狀腺相關眼病(TAO)之個體的凸眼。
在一些實施例中，個體為先前已用與本文所提供之彼等不同的抗體治療的個體。
在一些實施例中，為患有或疑似患有甲狀腺相關眼病(TAO)之個體的臨床活動性評分(CAS)提供方法或用途。
在一些實施例中，提供使患有甲狀腺相關眼病(TAO)之個體之凸眼減少至少2 mm及b)降低臨床活動性評分(CAS)的方法或用途。
如本文中所使用，術語臨床活動性評分(CAS)係指根據表2描述及進行評分的方案。根據此方案，針對下表中評估之參數中之每一者的存在給出一分。所有分之總和定義臨床活動性且提供CAS，其中0或1構成非活動性疾病且7為嚴重活動性眼病。
表2
計算臨床活動性評分之參數
項目編號 參數
1 自發性眼球後疼痛
2 嘗試眼球運動(向上、左右及向下凝視)時的疼痛；有時稱為凝視誘發之眼眶疼痛
3 眼瞼腫脹
4 眼瞼紅斑(發紅)
5 結膜發紅
6 球結膜水腫(結膜之腫脹/水腫)
7 淚阜或褶襞腫脹
如表2所提供，CAS由七個組成部分組成：自發性眼球後疼痛、嘗試眼球運動(向上、左右及向下凝視)時之疼痛、結膜發紅、眼瞼發紅、球結膜水腫、淚阜/褶襞腫脹及眼瞼腫脹。各組成部分以存在(1分)或不存在(0分)進行評分。各功效評估之評分為所有存在項目之綜合；得到0至7之範圍，其中0或1構成非活動性疾病且7為嚴重活動性眼病。＞2分之變化被認為係臨床上有意義的。
第1項，自發性眼眶疼痛可為球體上或後方的疼痛感或壓迫感。當眼眶組織體積經由過量合成胞外基質、流體積聚及細胞浸潤及擴增而增加時，此疼痛可由眶內壓力升高引起。第2項，凝視誘發之眼眶疼痛可為在觀看或嘗試向上、向下或側向觀看時的眼睛疼痛，亦即向上、向下或側向眼球運動時或在嘗試眼球運動時的疼痛。此類疼痛可由發炎肌肉拉伸引起，尤其在嘗試向上凝視時。『拉伸疼痛』不會由眼球上之數位加壓所引起，如其為眶內壓力升高之表現特徵時將預測到。兩種類型之疼痛可在抗炎治療之後減小。因此，認為此等類型的疼痛與眼眶之自體免疫性發炎直接相關且因此適用於評估TAO活動。
TAO中之腫脹視為表1中之第6項球結膜水腫(結膜水腫)，及淚阜及/或半月褶襞腫脹。兩者皆為TAO活動之體症。眼瞼腫脹可由水腫、整個眼眶隔膜之脂肪脫垂或纖維化變性引起。除了腫脹，指示活動性TAO之其他症狀包括結膜、眼瞼、淚阜及/或半月褶襞之發紅及/或疼痛。
在一些實施例中，經治療之個體的凸眼減少了至少2 mm。在一些實施例中，經治療之個體的凸眼減少了至少3 mm。在一些實施例中，經治療之個體的凸眼減少了至少4 mm。
在一些實施例中，在經治療之個體中，個體之臨床活動性評分(CAS)降低了至少2分。在一些實施例中，個體之臨床活動性評分(CAS)降低至一(1)。在一些實施例中，個體之臨床活動性評分(CAS)降低至零(0)。
在一些實施例中，提供治療個體之甲狀腺相關眼病(TAO)或減輕其嚴重程度的方法，其中用該抗體治療(i)使一隻眼之凸眼減少至少2 mm；(ii)不伴有另一隻眼(或對側眼)劣化2 mm或更多；及(iii)使該個體之CAS降低至一(1)或零(0)。
在一些實施例中，提供改善患有甲狀腺相關眼病(TAO，亦稱為格雷夫氏眼病)之個體之生活品質的方法。在一些實施例中，生活品質係藉由格雷夫氏眼病生活品質(Graves' Ophthalmopathy Quality of Life)(GO-QoL)評估法或其視覺功能或外觀子量表來量測。在一些實施例中，治療使得GO-QoL改善大於或等於8分。在一些實施例中，治療使得GO-QoL之功能子量表得到改善。在一些實施例中，治療使GO-QoL之外觀子量表得到改善。
在一些實施例中，提供治療患有甲狀腺相關眼病(TAO)之個體之複視或減輕其嚴重程度的方法。在一些實施例中，複視為固定性複視。在一些實施例中，複視為非固定性複視。在一些實施例中，複視為間歇性複視。在一些實施例中，在停止抗體投藥之後，複視之改善或其嚴重程度降低持續至少20週。在一些實施例中，在停止抗體投藥之後，複視之改善或其嚴重程度降低持續至少50週。
疾病之嚴重程度可在以下非限制性實施例中進行量測。舉例而言，對於眼瞼孔，在患者以第一眼位、放鬆坐下且在固定距離下觀看時，量測眼瞼邊緣之間的距離(以mm為單位)。對於眼瞼之腫脹，量測/評估為「不存在/模棱兩可」、「中度」或「重度」。有或沒有眼瞼發紅。有或沒有結膜發紅。在一些實施例中，有或沒有結膜水腫。在一些實施例中，有或沒有淚阜或褶襞發炎。針對個別患者使用相同的Hertel眼球突出計及相同的眼角間距量測眼球突出，以毫米為單位。主觀複視評分為0至3 (0=無複視；1=間歇性，亦即在疲倦時或在第一次醒來時，第一凝視眼位中之複視；2=非固定性，亦即凝視端之複視；3=固定性，亦即第一眼位或閱讀眼位中之連續複視)。涉及眼睛肌肉時，係量測眼移動，以度數表示。涉及角膜時，係指不存在/點狀或角膜病變/潰瘍。涉及視神經時，亦即最佳矯正視力、色視覺、視神經盤、相對性瞳孔傳入缺陷，有或沒有該病症。另外，在懷疑視神經壓迫時，檢測視野。在一些實施例中，患者可根據以下嚴重程度分類進行分類。舉例而言，危及視力之甲狀腺眼病：具有甲狀腺機能障礙視神經病變(DON)及/或角膜破裂之患者。此類別保證要即時干預。中度至重度甲狀腺眼病：沒有危及視力之疾病，但其眼病足以影響日常生活而判斷符合免疫抑制(若為活動性)或手術干預(若為非活動性)之風險。具有中度至重度甲狀腺眼病之患者通常具有以下任一者或多者：眼瞼收縮大於或等於2 mm、涉及中度或重度軟組織、眼球突出比人種及性別正常值高出3 mm以上或高出3 mm、非固定性或固定性複視。輕度甲狀腺眼病：其甲狀腺眼病之特徵僅對日常生活具有輕微影響，不足以判斷符合免疫抑止或手術治療的患者。其等通常僅具有以下一或多者：輕微眼瞼收縮(＜2 mm)、涉及輕度軟組織、眼球突出比人種及性別正常值高出 ＜3 mm、暫時性或無複視，及角膜接觸到潤滑劑時有反應。
在一些實施例中，患者可藉由格雷夫氏眼病生活品質(GO-QoL)評分來表徵。除了凸眼(或眼球突出)及CAS，亦使用GO生活品質(GO-QoL)調查表來評估生活品質。此調查表經設計以測定採用本文所揭示之方法治療後的改善生活品質。在一些實施例中，調查表可測定在根據本文所揭示之方法使用抗體或其抗原結合片段治療後之副作用比使用糖皮質素治療時降低或沒有副作用。GO-QoL為分成2個子集的16項自行投藥調查表，且用以評估個體之TED對(i)其與視覺功能相關之日常體能活動及(ii)社會心理功能的感知影響。使用GO QoL調查表評估生活品質。在治療期間的第1天及第6週、第12週及第24週(或PW)及在隨訪期間的第7個月及第12個月(或PW)完成GO-QoL調查表[C.B. Terwee等人，1998]。GO-QoL為分成兩個自評估子量表的16項自行投藥調查表；一個子量表覆蓋視覺功能對日常活動之影響，另一個子量表評定自感知外觀之影響。視覺功能子量表涵蓋諸如駕駛、戶外行走、閱讀、觀看電視之活動。外觀子量表詢問個體以下問題：諸如眼病是否改變個體之外觀，使其他人對個體具有負面反應，引起社會分離及使個體試圖遮蔽其外觀。各子量表具有8個問題，以是--非常如此；是--一點；或否--一點也不來回答該等問題。各問題分別評分為0至2，且隨後將總原始評分在數學上轉變為0至100量表，其中0表示對生活品質之最大負面影響，且100表示無影響。在0至100量表上＞或大於等於8分之變化顯示為臨床上有意義。合併評分採用來自兩個子量表之原始評分且再將其轉變成單一的0-100量表。調查表具有兩個自評估子量表。各子量表具有8個問題，以(i)是--非常如此；(ii)是--一點；或(iii)否--一點也不來回答該等問題。各問題分別評分為0至2，且隨後將總原始評分在數學上轉變為0-100量表，其中0表示對生活品質之最大負面影響，且100表示無影響。0至100量表上＞8分之變化視為在臨床上有意義。合併評分採用來自兩個子量表之原始評分且再將其轉變成單一的0-100量表。
亦可藉由複視之Gorman分級的存在或不存在來評估患者。主觀複視之Gorman評估包括四個類別：無複視(不存在)、患者疲倦或醒來時之複視(間歇性)、凝視端之複視(非固定性)及第一或閱讀眼位之連續複視(固定性)。根據其經歷之複視等級對患者進行評分。大於或等於1級之改善視為在臨床上有意義。
在一些實施例中，方法包含投與抗體，諸如本文所提供之彼等抗體。在一些實施例中，抗體以約1 mg/kg至約5 mg/kg抗體之劑量作為第一劑量投與。在一些實施例中，抗體以約5 mg/kg至約10 mg/kg抗體之劑量作為第一劑量投與。在一些實施例中，抗體以約5 mg/kg至約20 mg/kg抗體之劑量作為後續劑量投與。在一些實施例中，抗體按以下量投與：約10 mg/kg抗體作為第一劑量；及約20 mg/kg抗體作為後續劑量。在一些實施例中，後續劑量係每三週投與，持續至少21週。
在一些實施例中，抗體係以醫藥組合物形式，諸如本文所提供之彼等醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種用於治療TAO之醫藥學活性化合物。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含皮質類固醇；利妥昔單抗或其他抗CD20抗體；托珠單抗或其他抗IL-6抗體；或硒、英利昔單抗或其他抗TNFα抗體或甲狀腺刺激激素受體(TSHR)抑制劑。
在一些實施例中，本文所提供之方法包含向個體投與特異性結合且抑制IGF-IR之抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，抗體係如本文所提供。
亦提供可用於實施本文所描述之實施例的套組。本發明套組包含含有上文所描述之抗體或與該等抗體締合封裝的第一容器。套組亦可包含含有對於實施實施例所必需或適宜的締合溶液或封裝該等締合溶液中之另一容器。該等容器可由玻璃、塑膠或箔片製成且可為小瓶、瓶子、小袋、套管、袋子等。套組亦可含有書面資訊，諸如用於實施實施例之程序；或分析資訊，諸如第一容器構件中含有之試劑的量。該容器可與書面資訊一起位於另一容器設備(例如，盒子或袋子)中。
本文提供之又一態樣為一種偵測生物樣本中之IGF-1R蛋白質的套組。該套組包括容納一或多種結合IGF-1R蛋白質之抗原決定基的抗體的容器及處於以下目的使用該抗體之說明書：使抗體結合至IGF-1R蛋白質以形成免疫複合物及偵測免疫複合物之形成使得免疫複合物之存在或不存在與樣本中IGF-1R蛋白質之存在或不存在相關聯。容器之實例包括允許同時偵測多個樣本中之IGF-1R蛋白質的多孔培養盤。
在一些實施例中，提供結合至IGF-1R蛋白質之抗體。在一些實施例中，抗體為分離抗體。在一些實施例中，抗體特異性地結合。在一些實施例中，抗體結合至適當摺疊之IGF-1R蛋白質。在一些實施例中，抗體對特定IGF-1R構形狀態(開放或閉合)具有特異性。在一些實施例中，抗體結合至細胞膜中之IGF-1R蛋白質。在一些實施例中，抗體結合至完整細胞中之細胞膜中的IGF-1R蛋白質。在一些實施例中，抗體抑制或中和IGF-1R蛋白質之功能。如本文中所使用，術語「中和」意謂蛋白質之活性或功能經抑制。抑制可為完全的或部分的。在一些實施例中，蛋白質之活性或功能經抑制至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%。抑制百分比可基於在不存在抗體的情況下蛋白質之功能或活性。在一些實施例中，抗體抑制藉由IGF-1R促進之葡萄糖轉運。在一些實施例中，抗體抑制IGF-1R蛋白質之內化。
在一些實施例中，抗體包含如本文所提供之序列或其抗原結合片段。在一些實施例中，抗體包含本文所描述之重鏈CDR或其抗原結合片段。重鏈可為本文所描述之重鏈中之一或多者。在一些實施例中，抗體包含如本文所描述之輕鏈或其抗原結合片段。
在一些實施例中，提供治療、抑制或減輕IGF-1R相關病變之方法。在一些實施例中，該等方法包含向個體投與本文所描述之抗體或本文所描述之醫藥組合物以治療、抑制或減輕IGF-1R相關病變。在一些實施例中，病變係如本文所描述。
在一些實施例中，提供偵測樣本中之IGF-1R之存在或不存在的方法，該方法包含使樣本與本文所描述之一或多種抗體接觸，從而偵測抗體與IGF-1R抗原之結合。在一些實施例中，結合之偵測指示存在IGF-1R抗原；或未偵測到與IGF-1R抗原之結合指示不存在IGF-1R抗原。偵測可藉由任何已知方法，諸如使用生物感測器、ELISA、夾心式分析及類似者進行。然而，在一些實施例中，該方法包含偵測非變性條件中蛋白質之存在。可使用非變性條件，使得偵測到呈其天然或適當摺疊形式之所關注蛋白質。
在一些實施例中，提供一種鑑別結合至IGF-1R蛋白質上之抗原決定基之測試抗體的方法，該方法包含使測試抗體與IGF-1R蛋白質上之抗原決定基接觸及判定測試抗體是否結合至抗原決定基。在一些實施例中，判定包含判定測試抗體是否結合至蛋白質且藉由包含如本文所提供之序列的抗體競爭性地抑制。在一些實施例中，判定包含使抗原決定基或蛋白質之一或多個殘基突變及判定測試抗體與突變抗原決定基之結合，其中相較於非突變抗原決定基，如該突變減少測試抗體之結合，則認為測試抗體結合至彼抗原決定基。
在一些實施例中，提供監測IGF-1R自細胞表面內化的方法。在一些實施例中，該方法包含使細胞與如本文所提供之抗IGF-1R抗體接觸及偵測細胞中或細胞表面上之IGF-1R之存在。可量測細胞表面表現中之差異且可監測及量測內化。舉例而言，此可用於量測另一分子(諸如測試劑)調節IGF-1R蛋白質之內化的作用。因此，本文提供之抗體可用於鑑別出調節(增加或減少)IGF-1R蛋白質之內化的測試劑。可根據本文所提供之方法鑑別出增加內化之測試分子，該內化增加將量測為抗IGF-1R抗體與細胞表面上之IGF-1R蛋白質之結合減少。可根據本文所提供之方法鑑別出減少內化之測試分子，該內化減少將量測為抗IGF-1R抗體與細胞表面上之IGF-1R蛋白質之結合增加。可藉由螢光量測表面表現，其可經由識別IGF-1R抗體之二級抗體或藉由標記本文所提供之抗IGF-1R抗體進行。
在一些實施例中，提供抑制細胞上之IGF-1刺激受體磷酸化之方法。在一些實施例中，該等方法包含使細胞與如本文所提供之抗體或包含其之醫藥組合物接觸。在一些實施例中，接觸包含向個體投與抗體或包含其之醫藥組合物。在一些實施例中，細胞為眼睛中之細胞。在一些實施例中，個體患有甲狀腺眼病(TED)或處於其風險下。在一些實施例中，抗體低於或等於約0.2 nm、0.15 nm、0.10 nm、0.09 nm之IC50。在一些實施例中，IC50係在活體外分析，諸如如本文所提供之分析中進行量測，諸如實例中說明。在一些實施例中，IC50係在細胞中進行量測，該細胞為A549細胞或HOCF細胞。
在一些實施例中，提供治療個體之甲狀腺眼病之方法，該方法包含向個體投與如本文所提供之抗體或包含其之醫藥組合物，其中在投藥之後至少1、2或3週，抗體在個體中之血清濃度為至少或約70 μg/ml、75 μg/ml、80 μg/ml、85 μg/ml、90 μg/ml、95 μg/ml、100 μg/ml或105 μg/ml。在一些實施例中，在向個體投與一個、兩個或三個劑量之抗體或包含其之醫藥組合物之後，量測血清濃度。
在一些實施例中，提供抑制有需要個體之IGF-1誘導受體自體磷酸化至少95%、96%、97%、98%或99%或100%的方法。在一些實施例中，該方法包含向個體投與如本文所提供之抗體或包含其之醫藥組合物。在一些實施例中，抑制個體之眼睛或眼眶區中的IGF-1誘導之受體自體磷酸化。在一些實施例中，抑制IGF-1誘導之受體自體磷酸化，藉此治療個體之甲狀腺眼病或改善如本文所描述之症狀。
所列舉實施例
在一些實施例中，本文所提供之實施例亦包括(但不限於)：  1. 一種抗體或其抗原結合片段，其包含： 如SEQ ID NO: 1、3、5、7、9、11、13、15、79或86中所闡述之VL序列； 如SEQ ID NO: 2、4、6、8、10、12、14、16、80或83中所闡述之VH序列； 如SEQ ID NO: 17、18、19、23、24、25、29、30、31、35、36、37、41、42、43、47、48、49、53、54、55、59、60、61或81中所闡述之LCDR序列，或 如SEQ ID NO: 20、21、22、26、27、28、32、33、34、38、39、40、44、45、46、50、51、52、56、57、58、62、63或64中所闡述之HCDR序列；及 其任何組合或變異體。 2. 如實施例1之抗體或其抗原結合片段，其中抗體結合至IGF-1R。 3. 如實施例1之抗體，其中抗體為單株抗體。 4. 如實施例1之抗體，其中抗體為人類化抗體。 5. 如實施例1之抗體，其中抗體為scFv抗體。 6. 如實施例1至5中任一項之抗體，其中抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO: 1、3、5、7、9、11、13、15、79或86中所闡述之V L肽，或其任何變異體。 7. 如實施例1至6中任一項之抗體，其中抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO: 2、4、6、8、10、12、14、16、80或83中所闡述之V H肽，或其任何變異體。 8. 一種抗體或其抗原結合片段，其中抗體或抗體片段包含：(i)重鏈可變區，其包含重鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 20、26、32、38、44、50或56之胺基酸序列；重鏈CDR2具有SEQ ID NO: 21、27、33、39、45、51或57之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 22、28、34、40、46、52或58之胺基酸序列；或前述任一者之變異體；及(ii)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有胺基酸序列SEQ ID NO: 17、23、29、35、41、47或53；輕鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 18、24、30、36、42、48或54之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 19、25、31、37、43、49、55或81之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。 9. 一種抗體或其抗原結合片段，其中抗體或抗體片段包含：(i)重鏈可變區，其包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列；重鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 21之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 22之胺基酸序列；或前述任一者之變異體；及(ii)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；輕鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 18之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 19之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。 10.   一種抗體或其抗原結合片段，其中抗體或抗體片段包含：(i)重鏈可變區，其包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 26之胺基酸序列；重鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 28之胺基酸序列；或前述任一者之變異體；及(ii)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 23之胺基酸序列；輕鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 24之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 25之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。 11.    一種抗體或其抗原結合片段，其中抗體或抗體片段包含：(i)重鏈可變區，其包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 32之胺基酸序列；重鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 33之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 34之胺基酸序列；或前述任一者之變異體；及(ii)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 29之胺基酸序列；輕鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 30之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 31之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。 12.   一種抗體或其抗原結合片段，其中抗體或抗體片段包含：(i)重鏈可變區，其包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 38之胺基酸序列；重鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 39之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；或前述任一者之變異體；及(ii)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 35之胺基酸序列；輕鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 36之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。 13.   一種抗體或其抗原結合片段，其中抗體或抗體片段包含：(i)重鏈可變區，其包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 44之胺基酸序列；重鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 45之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 46之胺基酸序列；或前述任一者之變異體；及(ii)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；輕鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 42之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 43之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。 14.   一種抗體或其抗原結合片段，其中抗體或抗體片段包含：(i)重鏈可變區，其包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 50之胺基酸序列；重鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 51之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；或前述任一者之變異體；及(ii)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 47之胺基酸序列；輕鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 48之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 49之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。 15.   一種抗體或其抗原結合片段，其中抗體或抗體片段包含：(i)重鏈可變區，其包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 56之胺基酸序列；重鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 57之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 58之胺基酸序列；或前述任一者之變異體；及(ii)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 53之胺基酸序列；輕鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 54之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 55之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。 16.   一種抗體或其抗原結合片段，其中抗體或抗體片段包含：(i)重鏈可變區，其包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 62之胺基酸序列；重鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 63之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 64之胺基酸序列；或前述任一者之變異體；及(ii)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 59之胺基酸序列；輕鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 60之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 61之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。 17.   一種抗體或其抗原結合片段，其中抗體或抗體片段包含：(i)重鏈可變區，其包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 38之胺基酸序列；重鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 39之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；或前述任一者之變異體；及(ii)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 35之胺基酸序列；輕鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 36之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 81之胺基酸序列；或前述任一者之變異體。 18.   如實施例6至17中任一項之抗體，其中重鏈可變區及輕鏈可變區不藉由連接子連接。 19.   如實施例6至17中任一項之抗體，其中重鏈可變區及輕鏈可變區藉由肽連接子連接。 20.   如實施例19之抗體，其中肽連接子包含以下之序列：(GGGGS) n(SEQ ID NO: 73)；(GGGGA) n(SEQ ID NO: 74)，或其任何組合，其中各n獨立地為1至5。 21.   如實施例1至20中任一項之抗體，其中抗體包含SEQ ID NO:65至72、78、82或85之序列，或其變異體。 22.   如實施例1至21中任一項之抗體，其中抗體包含如中所闡述之V L序列：SEQ ID NO: 1、3、5、7、9、11、13、15、79或86，或其變異體。 23.   如實施例1至21中任一項之抗體，其中抗體包含如SEQ ID NO: 2、4、6、8、10、12、14、16、80或83中所闡述之V H序列，或其變異體。 24.   如實施例1至21中任一項之經分離抗體，其中抗體包含SEQ ID NO:65至72、78、82或85之序列，或其變異體。 25.   如實施例1至24中任一項之抗體，其中變異體具有1至10個取代、缺失或插入。 26.   如實施例1至24中任一項之抗體，其中變異體具有1至10個保守性取代。 27.   如實施例1至26中任一項之抗體，其中變異體與SEQ ID NO: 1至72、78至83或85至86之序列具有至少85%同源性。 28.   如實施例1至26中任一項之抗體，其中變異體與SEQ ID NO: 1至72、78至83或85至86之序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同源性。 29.   如實施例1至26中任一項之抗體，其中變異體與SEQ ID NO: 1至72、78至83或85至86之序列具有至少85%一致性。 30.   如實施例1至26中任一項之抗體，其中變異體與SEQ ID NO: 1至72、78至83或85至86之序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性。 31.   如實施例1至26中任一項之抗體，其中抗體為scFv抗體。 32.   如實施例1至26中任一項之抗體，其中抗體為單株抗體。 33.   如實施例1至26中任一項之抗體，其中抗體為人類化抗體。 34.   如前述實施例中任一項之抗體，其中抗體包含Fc區。 35.   如實施例34之抗體，其中Fc區係如SEQ ID NO: 75至77或84中所闡述。 36.   如前述實施例中任一項之抗體，其中Fc區包含在連接至Fc區時延長抗體之半衰期的突變。 37.   如實施例36之抗體，Fc區包含S228P、L235E、M252Y、S254T、T256E、M428L、N434S、L234F、P331S突變或其任何組合。 38.   如實施例36之抗體，其中Fc區包含M252Y、S254T及T256E突變。 39.   如實施例36之抗體，其中Fc區包含S228P及L235E突變。 40.   如實施例36之抗體，其中Fc區包含L234F、L235E及P331S突變。 41.   如實施例36之抗體，其中Fc區包含M252Y、S254T、T256E、S228P及L235E突變。 42.   如實施例36之抗體，其中Fc區包含S228P、L235E、M428L及N434S突變。 43.   如實施例36之抗體，其中Fc區包含M428L及N434S突變。 44.   如實施例36之抗體，其中Fc區包含L234F、L235E、P331S、M252Y、S254T及T256E突變。 45.   一種核酸分子，其編碼如前述實施例中任一項之抗體或其抗原結合片段。 46.一種載體，其包含如實施例45之核酸分子。 47.   一種細胞，其包含包括如實施例46之核酸分子或如實施例46之載體的核。 48.   一種醫藥組合物，其包含如實施例1至44中任一項之抗體或編碼其之核酸分子。 49.   如實施例48之醫藥組合物，其中組合物為可注射醫藥組合物。 50.   一種治療甲狀腺相關眼病(TAO)或其症狀或減輕其嚴重程度的方法，該方法包含向個體投與如實施例1至44中任一項之抗體或包含其之醫藥組合物。 51.   一種減輕患有甲狀腺相關眼病(TAO)之個體之凸眼的方法，其包含向個體投與如實施例1至44中任一項之抗體或包含其之醫藥組合物。 52.   一種治療個體之甲狀腺眼病之方法，其包含向個體投與如實施例1至44中任一項之抗體，或包含其之醫藥組合物。 53.一種降低個體之甲狀腺相關眼病(TAO)之臨床活動性評分(CAS)的方法，其包含向個體投與如實施例1至44中任一項之抗體，或包含其之醫藥組合物。 54.一種使患有甲狀腺相關眼病(TAO)之個體之a)凸眼減少至少2 mm及b)臨床活動性評分(CAS)降低的方法，其包含向個體投與如實施例1至44中任一項之抗體，或包含其之醫藥組合物。 55.如實施例50至54中任一項之方法，其中凸眼減少至少2 mm。 56.如實施例50至54中任一項之方法，其中凸眼減少至少3 mm。 57.如實施例50至54中任一項之方法，其中凸眼減少至少4 mm。 58.如實施例50至54中任一項之方法，其中個體之臨床活動性評分(CAS)降低至少2分。 59.如實施例50至54中任一項之方法，其中個體之臨床活動性評分(CAS)降低至一(1)。 60.如實施例50至54中任一項之方法，其中個體之臨床活動性評分(CAS)降低至零(0)。 61.一種治療個體之甲狀腺相關眼病(TAO)或減輕其嚴重程度的方法，其包含向個體投與如實施例1至44中任一項之抗體，或包含其之醫藥組合物，其中用該抗體治療(i)使一隻眼之凸眼減少至少2 mm；(ii)不伴有另一隻眼(或對側眼)劣化2 mm或更多；及(iii)使該個體中之CAS降低至一(1)或零(0)。 62.一種改善患有甲狀腺相關眼病(TAO，亦稱為格雷夫氏眼病)之個體之生活品質的方法，其包含向個體投與如實施例1至44中任一項之抗體，或包含其之醫藥組合物。 63.如實施例62之方法，其中生活品質係藉由格雷夫氏眼病生活品質(GO-QoL)評估或其視覺功能或外觀子量表來量測。 64.如實施例63之方法，其中該治療使得GO-QoL改善大於或等於8分。 65.如實施例63之方法，其中該治療使得GO-QoL之功能子量表得到改善。 66.如實施例63之方法，其中該治療使GO-QoL之外觀子量表得到改善。 67.一種治療患有甲狀腺相關眼病(TAO)之個體之複視或減輕其嚴重程度的方法，其包含向個體投與如實施例1至44中任一項之抗體，或包含其之醫藥組合物。 68.如實施例67之方法，其中複視為恆定複視。 69.如實施例67之方法，其中複視為非固定性複視。 70.如實施例67之方法，其中複視為間歇性複視。 71.如實施例67之方法，其中在停止抗體投藥之後，複視之改善或其嚴重程度降低持續至少20週。 72.如實施例67之方法，其中在停止抗體投藥之後，複視之改善或其嚴重程度降低持續至少50週。 73.如實施例50至72中任一項之方法，其中該抗體以約1 mg/kg至約5 mg/kg抗體之劑量作為第一劑量投與。 74.如實施例50至72中任一項之方法，其中該抗體以約5 mg/kg至約10 mg/kg抗體之劑量作為第一劑量投與。 75.如實施例50至72中任一項之方法，其中該抗體以約5 mg/kg至約20 mg/kg抗體之劑量作為後續劑量投與。 76.如實施例50至72中任一項之方法，其中該抗體按以下量投與：約10 mg/kg抗體作為第一劑量；及約20 mg/kg抗體作為後續劑量。 77.如實施例76之方法，其中該等後續劑量係每三週投與，持續至少21週。 78.如實施例50至77中任一項之方法，其中抗體或其抗原結合片段為人類抗體、單株抗體、人類單株抗體、純化抗體、雙功能抗體、單鏈抗體、多特異性抗體、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv或scFv。 79.如實施例50至78中任一項之方法，其中抗體或其抗原結合片段係以另外包含醫藥學上可接受之稀釋劑或賦形劑或載劑的醫藥組合物形式投與。 80.如實施例79之方法，其中醫藥組合物進一步包含一或多種用於治療TAO之醫藥學活性化合物。 81.如實施例79或80之方法，其中醫藥組合物進一步包含皮質類固醇；利妥昔單抗(rituximab)或其他抗CD20抗體；托珠單抗(tocilizumab)或其他抗IL-6抗體；或硒、英利昔單抗(infliximab)或其他抗TNFα抗體或甲狀腺刺激激素受體(TSHR)抑制劑。 82.如前述實施例中任一項之方法，其中抗體或其抗原結合片段可直接投與至眼、眼之前房、眼之玻璃體腔室、脈絡膜上腔或後眼眶竇。 83.如實施例82之方法，其中抗體或其抗原結合片段係經由注射投與。 84.如實施例83之方法，其中注射為玻璃體內注射、眶內注射、眶後注射、脈絡膜上注射或前房內注射。 85.   一種增加細胞上之IGF-1R內化的方法，該方法包含使細胞與如實施例1至44中任一項之抗體或包含其之醫藥組合物接觸。 86.   如實施例85之方法，其中接觸包含向個體投與如實施例1至44中任一項之抗體或包含其之醫藥組合物。 87.   如實施例86之方法，其中個體患有甲狀腺眼病(TED)或處於其風險下。 88.   一種抑制細胞上之IGF-1刺激受體磷酸化的方法，該方法包含使細胞與如實施例1至44中任一項之抗體或包含其之醫藥組合物接觸。 89.   如實施例88之方法，其中接觸包含向個體投與如實施例1至44中任一項之抗體或包含其之醫藥組合物。 90.   如實施例89之方法，其中個體患有甲狀腺眼病(TED)或處於其風險下。 91.   如實施例88至90中任一項之方法，其中抗體具有低於或等於約0.2 nm、0.15 nm、0.10 nm、0.09 nm之IC50。 92.   如實施例91之方法，其中IC50係在活體外分析，諸如如本文所提供之分析中進行量測。 93.   如實施例88至92中任一項之方法，其中細胞為A549細胞或HOCF細胞。 94.   一種治療個體之甲狀腺眼病的方法，該方法包含向個體投與如實施例1至44中任一項或如本文其他地方提供之抗體或包含其之醫藥組合物，其中在投藥之後至少1、2或3週，抗體在個體中之血清濃度為至少或約70 μg/ml、75 μg/ml、80 μg/ml、85 μg/ml、90 μg/ml、95 μg/ml、100 μg/ml或105 μg/ml。 95.   如實施例94之方法，其中抗體或醫藥組合物係靜脈內投與。 96.   如實施例94或96之方法，其中抗體或醫藥組合物以約20 mg/kg之劑量投與。 97.   如實施例94至96中任一項之方法，其中抗體或醫藥組合物係至少或約一週一次、每兩週一次、每3週一次或每4週一次進行投與。 98.   一種將細胞中之IGF-1誘導之受體自體磷酸化抑制至少95%、96%、97%、98%或99%或100%的方法，該方法包含使細胞與如實施例1至44中任一項或如本文其他地方所提供之抗體或包含其之醫藥組合物接觸。 99.   如實施例98之方法，其中對IGF-1誘導之受體自體磷酸化的抑制係相較於不存在抗體或醫藥組合物的情況下誘導之受體自體磷酸化進行量測。 100.  如實施例98或99之方法，其中接觸包含向個體投與抗體或包含其之醫藥組合物。 101.  如實施例100之方法，其中個體患有甲狀腺眼病(TED)或處於其風險下。 102.  一種將有需要個體之IGF-1誘導之受體自體磷酸化抑制至少95%、96%、97%、98%或99%或100%的方法，該方法包含向個體投與如實施例1至44中任一項或如本文其他地方所提供之抗體或包含其之醫藥組合物。 103.  如實施例102之方法，其中個體患有甲狀腺眼病(TED)或處於其風險下。 104.  如實施例102或103中任一項之方法，其中抗體或醫藥組合物係靜脈內投與。 105.  如實施例98至104中任一項之方法，其中抗體包含VRDN-1100之CDR。 106.  如實施例98至104中任一項之方法，其中抗體包含VRDN-1100之抗體之CDR或VRDN-2700之CDR。 107.一種經分離抗體，其包含具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的輕鏈及包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的重鏈。 108.  一種經分離抗體，其包含具有SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的輕鏈可變區及具有SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的重鏈可變區。 109.  如實施例108之經分離抗體，其中抗體包含具有SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的輕鏈及SEQ ID NO: 92之重鏈胺基酸序列。 110.  如實施例108之經分離抗體，其中抗體包含具有SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的輕鏈及SEQ ID NO: 94之重鏈胺基酸序列。 111.  如實施例108之經分離抗體，其中抗體包含具有SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的輕鏈及SEQ ID NO: 95之重鏈胺基酸序列。 112.  一種醫藥組合物，其包含如實施例107至111中任一項之抗體。 113.  一種適用於靜脈內投藥之醫藥組合物，其包含如實施例107至111中任一項之抗體。 114.  一種適用於皮下投藥之醫藥組合物，其包含如實施例107至111中任一項之抗體。 115.  一種治療個體之甲狀腺眼病之方法，該方法包含投與包含如實施例107至111中任一項之抗體的醫藥組合物。 116.  如實施例115之方法，其中醫藥組合物係靜脈內投與。 117.  如實施例115之方法，其中醫藥組合物係皮下投與。 118.  一種治療甲狀腺相關眼病(TAO)或其症狀或減輕其嚴重程度的方法，該方法包含向個體投與如實施例107至111中任一項之抗體或包含其之醫藥組合物。 119.  一種減輕患有甲狀腺相關眼病(TAO)之個體之凸眼的方法，其包含向個體投與如實施例107至111中任一項之抗體或包含其之醫藥組合物。 120.  一種治療個體之甲狀腺眼病之方法，其包含向個體投與如實施例107至111中任一項之抗體或包含其之醫藥組合物。 121.一種降低個體之甲狀腺相關眼病(TAO)之臨床活動性評分(CAS)的方法，其包含向個體投與如實施例107至111中任一項之抗體，或包含其之醫藥組合物。 122.一種使患有甲狀腺相關眼病(TAO)之個體之a)凸眼減少至少2 mm及b)臨床活動性評分(CAS)降低的方法，其包含向個體投與如實施例107至111中任一項之抗體，或包含其之醫藥組合物。 123.如實施例118至122中任一項之方法，其中凸眼減少至少2 mm。 124.如實施例118至122中任一項之方法，其中凸眼減少至少3 mm。 125.如實施例118至122中任一項之方法，其中凸眼減少至少4 mm。 126.如實施例118至122中任一項之方法，其中個體之臨床活動性評分(CAS)降低至少2分。 127.如實施例118至122中任一項之方法，其中個體之臨床活動性評分(CAS)降低至一(1)。 128.如實施例118至122中任一項之方法，其中個體之臨床活動性評分(CAS)降低至零(0)。 129.一種治療個體之甲狀腺相關眼病(TAO)或減輕其嚴重程度的方法，其包含向個體投與如實施例107至111中任一項之抗體，或包含其之醫藥組合物，其中用該抗體治療(i)使一隻眼之凸眼減少至少2 mm；(ii)不伴有另一隻眼(或對側眼)劣化2 mm或更多；及(iii)使該個體中之CAS降低至一(1)或零(0)。 130.一種改善患有甲狀腺相關眼病(TAO，亦稱為格雷夫氏眼病)之個體之生活品質的方法，其包含向個體投與如實施例107至111中任一項之抗體，或包含其之醫藥組合物。 131.如實施例130之方法，其中生活品質係藉由格雷夫氏眼病生活品質(GO-QoL)評估或其視覺功能或外觀子量表來量測。 132.如實施例130之方法，其中該治療使得GO-QoL改善大於或等於8分。 133.如實施例130之方法，其中該治療使得GO-QoL之功能子量表得到改善。 134.如實施例130之方法，其中該治療使GO-QoL之外觀子量表得到改善。 135.一種治療患有甲狀腺相關眼病(TAO)之個體之複視或減輕其嚴重程度的方法，其包含向個體投與如實施例107至111中任一項之抗體，或包含其之醫藥組合物。 136.如實施例135之方法，其中複視為恆定複視。 137.如實施例135之方法，其中複視為非固定性複視。 138.如實施例135之方法，其中複視為間歇性複視。 139.如實施例135之方法，其中在停止抗體投藥之後，複視之改善或其嚴重程度降低持續至少20週。 140.如實施例135之方法，其中在停止抗體投藥之後，複視之改善或其嚴重程度降低持續至少50週。 141.如實施例115至140中任一項之方法，其中該抗體以約1 mg/kg至約5 mg/kg抗體之劑量作為第一劑量投與。 142.如實施例115至140中任一項之方法，其中該抗體以約5 mg/kg至約10 mg/kg抗體之劑量作為第一劑量投與。 143.如實施例115至140中任一項之方法，其中該抗體以約5 mg/kg至約20 mg/kg抗體之劑量作為後續劑量投與。 144.如實施例115至140中任一項之方法，其中該抗體按以下量投與：約10 mg/kg抗體作為第一劑量；及約20 mg/kg抗體作為後續劑量。 145.如實施例144之方法，其中該等後續劑量係每三週投與，持續至少21週。 146.如實施例115至140中任一項之方法，其中抗體係以包含醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑之醫藥組合物形式投與。 147.如實施例146之方法，其中醫藥組合物進一步包含一或多種用於治療TAO之醫藥學活性化合物。 148.如實施例146或147之方法，其中醫藥組合物進一步包含皮質類固醇；利妥昔單抗或其他抗CD20抗體；托珠單抗或其他抗IL-6抗體；或硒、英利昔單抗或其他抗TNFα抗體或甲狀腺刺激激素受體(TSHR)抑制劑。 149.  一種增加細胞上之IGF-1R內化的方法，該方法包含使細胞與如實施例107至111中任一項之抗體或包含其之醫藥組合物接觸。 150.  如實施例149之方法，其中接觸包含向個體投與抗體或包含其之醫藥組合物。 151.  如實施例150之方法，其中個體患有甲狀腺眼病(TED)或處於其風險下。 152.  一種抑制細胞上之IGF-1刺激受體磷酸化的方法，該方法包含使細胞與如實施例107至111中任一項之抗體或包含其之醫藥組合物接觸。 153.  如實施例152之方法，其中接觸包含向個體投與如實施例1至44中任一項之抗體或包含其之醫藥組合物。 154.  如實施例153之方法，其中個體患有甲狀腺眼病(TED)或處於其風險下。 155.  如實施例153或154之方法，其中抗體具有低於或等於約0.2 nm、0.15 nm、0.10 nm、0.09 nm之IC50。 156.  如實施例155之方法，其中IC50係在活體外分析，諸如如本文所提供之分析中進行量測。 157.  如實施例152至157中任一項之方法，其中細胞為A549細胞或HOCF細胞。 158.  一種治療個體之甲狀腺眼病的方法，該方法包含向個體投與如實施例107至111中任一項之抗體或包含其之醫藥組合物，其中在投藥之後至少1、2或3週，抗體在個體中之血清濃度為至少或約70 μg/ml、75 μg/ml、80 μg/ml、85 μg/ml、90 μg/ml、95 μg/ml、100 μg/ml或105 μg/ml。 159.  如實施例158之方法，其中抗體或醫藥組合物係靜脈內投與。 160.  如實施例158或159之方法，其中抗體或醫藥組合物以約1 mg/kg至約5 mg/kg (mg抗體/kg個體)、約5 mg/kg至約10 mg/kg抗體或約5 mg/kg至約20 mg/kg之劑量作為第一劑量或後續劑量進行投與。 161.如實施例158至160中任一項之方法，其中該抗體按以下量投與：約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10 mg/kg抗體作為第一劑量；及約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 mg/kg抗體作為後續劑量。 162.  如實施例158至161中任一項之方法，其中抗體或醫藥組合物係至少或約一週一次、每兩週一次、每3週一次或每4週一次進行投與。 163.  一種將有需要個體之IGF-1誘導之受體自體磷酸化抑制至少95%、96%、97%、98%或99%或100%的方法，該方法包含向個體投與如實施例107至111中任一項之抗體或包含其之醫藥組合物。
現參考以下實例描述主題。僅出於說明之目的提供此等實例，且申請專利範圍決不應解釋為限於此等實例，而應解釋為涵蓋由於本文所提供之教示而變得顯而易見的任何及所有變化形式。熟習此項技術者將容易地認識到可經改變或修改以產生基本上相似之結果的多種非關鍵性參數。
實例
實例 1 ： IGF-1R 抗體阻斷 IGF-1 刺激。
IGF-1刺激之阻斷係藉由在存在IGF-1R抗體VRDN-2700、VRDN-03100、VRDN-02100、VRDN-02200、VRDN-02300、VRDN-02400、VRDN-02500、VRDN-01100、VRDN-02600及VRDN-02301的情況下的玻尿酸分泌來量測，所有抗體皆為本文所揭示。自患有格雷夫氏眼病(GO)之患者的血清純化免疫球蛋白且測試其直接活化TSHR及/或IGF-1R以及GO纖維母細胞之原代培養物中之TSHR/IGF-1R串擾的能力。用具有或不具有IGF-1R抑制抗體(諸如本文所提供之彼等)之M22或GO-Ig處理細胞，該等抗體包括(但不限於)VRDN-2700、VRDN-03100、VRDN-02100、VRDN-02200、VRDN-02300、VRDN-02400、VRDN-02500、VRDN-01100、VRDN-02600及VRDN-02301，其皆為本文所揭示。玻尿酸(玻尿酸；HA)分泌量測為GO纖維母細胞刺激之主要生物回應。IGF-1R自體磷酸化用作直接IGF-1R活化之量度。經由產生環狀AMP (cAMP)來測定TSHR活化。發現如本文所揭示之IGF-1R抗體有效地阻斷HA分泌且因此，發現其阻斷IGF刺激。
實例 2 ： 患有甲狀腺眼病之患者的治療及 IGF-1R 抗體對甲狀腺眼病之臨床評估。
向個體提供IGF-1R抑制抗體(諸如本文所提供之彼等)之輸注，該等抗體包括(但不限於)VRDN-2700、VRDN-03100、VRDN-02100、VRDN-02200、VRDN-02300、VRDN-02400、VRDN-02500、VRDN-01100、VRDN-02600及VRDN-02301，其皆為本文所揭示。輸注之量針對各個體進行個體化且係基於研究者之臨床判斷。第1天問診發生在先前實驗之最終問診後的14天內。問診窗針對第1週及第4週為±1天，針對第3週、第6週、第9週、第12週、第15週、第18週、第21週及第24週為±3天。隨訪期僅針對在先前實驗中為凸眼無反應者的個體；先前試驗中復發的個體並不參與隨訪期。隨訪期間的問診窗為±7天。
治療期為24週(6個月)，在此期間投與8次泰普洛單抗(teprotumumab)輸注。
作為凸眼無反應者之個體經安排以參與此擴展研究中之6個月隨訪期；在引入研究中復發且在此擴展研究中經再治療的個體將不參與隨訪期。
在各評估時間點針對兩隻眼睛進行功效評估。「研究眼睛」(亦即，更重度受影響之眼睛)將保持與先前研究之基線(第1天)問診時鑑別之眼睛相同。評估兩隻眼睛之功效，但使用研究眼睛評估主要結果量度。
藉由凸眼(使用量測上一致的Hertel儀器量測為對臨床嚴重程度量度之眼球突出評估)、CAS (7-項量表)、複視(量測作為臨床嚴重程度量度之部分)及臨床嚴重程度量度(包括運動限制評估)評估功效。
使用GO-QoL調查表評估生活品質。
經由AE及伴隨藥物使用監測、免疫原性測試、體檢及眼科檢查、生命體徵、臨床安全實驗室評估(全血球計數、化學(包括甲狀腺專家小組及HbA1C)及尿檢)、妊娠測試(若適用)及心電圖(ECG)評估安全性。亦藉由資料安全監測委員會(DSMB)監測研究。
使用量測上一致的Hertel眼球突出計進行凸眼評估，且(除非嚴格地不可避免時)在研究之完整持續時間中的每次評估時使用同一個Hertel儀器及同一個觀測者。另外，在各情況下使用相同的眼角間距(ICD)。
在第1天及治療期間之第6週、第12週、第18週及第24週(或過早停藥(PW))及隨訪期間之第7個月、第9個月及第12個月(或PW)量測每隻眼睛之凸眼。記錄關於眼球突出之臨床嚴重程度量度eCRF的量測值。
發現抗體在治療甲狀腺眼病以及改善如本文所提供之生活品質中有效。
實例 3 ： 具有增加 pK 之 抗體
藉由靜脈內或皮下途徑向食蟹獼猴給藥量為10 mg/kg的包含VRDN-2700之CDR及Fc域中之YTE突變的抗體，在0.5小時、2小時、8小時及第1天、第3天、第7天、第10天、第14天、第21天及第28天的時間點收集樣本以用於藉由ELISA進行PK分析。亦以10 mg/kg IV投與泰普洛單抗作為比較劑。圖1中所示出的結果表明抗體相較於泰普洛單抗具有顯著較高的PK。
此結果表明相較於泰普洛單抗，包含VRDN-2700之CDR的抗體即使在皮下投與時亦有可能以較低劑量給予。尚未預測到此等結果。
實例 4 ：
VRDN-1100為正在研發用於治療甲狀腺眼病(TED)的針對類胰島素生長因子-1受體(IGF-1R)之拮抗劑抗體。TED係藉由促甲狀腺激素受體(TSHR)促效自體抗體及TSHR與IGF-1R之間的串擾驅動。TED之特徵在於表現IGF-1R及TSHR之纖維細胞募集於眼眶組織中，其中其介導玻尿酸之沈積及眼眶肌肉及脂肪1之擴增。發現IGF-1R拮抗作用逆轉此眼眶組織擴增且穩固地緩解TED患者2之症狀。
VRDN-1100為靶向IGF-1R之人類化單株抗體。分析VRDN-1100之IGF-1R結合及拮抗劑特徵。
方法
表面電漿子共振(SPR)：藉由固定抗Fc俘獲抗體，且重組IGF-1R胞外域(ECD)作為分析物流動。藉由資料與單定點模型之整體擬合推導出締合及解離速率常數(分別為ka及kd)，以及平衡解離常數KD。
抗原決定基分組 ：VRDN-1100藉由胺偶合固定於晶片表面上且用以俘獲IGF-1R-ECD，之後使泰普洛單抗在晶片上流動。
細胞結合 ：將A549人類肺腺癌細胞或原發性人類眼部脈絡膜纖維母細胞(HOCF)與不同濃度之VRDN-1100或泰普洛單抗一起培育。使用單劑量50 nM IgG1同型對照作為陰性對照。藉由洗滌移除未結合抗體，且將細胞與Alexa Fluor 488-山羊抗人類抗體及細胞不可滲透染料一起培育以閘控活細胞。藉由流式細胞量測術量測活細胞之中值螢光強度(MFI)且使用FlowJo軟體分析資料。使用非線性回歸模型擬合劑量曲線；log(促效劑)對比反應-可變斜率(四個參數)。
內化 ：將細胞與不同濃度之所關注抗體在4℃及37℃下一起培育60分鐘。隨後將細胞洗滌3次且與FITC標記之山羊抗人類Fc二級抗體在4℃下一起培育30分鐘。藉由流式細胞量測術量測活細胞之MFI且使用FlowJo軟體分析資料。
細胞表面標記表現 ：將HOCF細胞與10 ug/mL的直接標記之抗體或IgG同型對照一起培育。藉由流式細胞量測術量測中值螢光強度(MFI)且使用FlowJo軟體分析資料。
拮抗作用 ：將血清饑餓A549或HOCF細胞與不同濃度之測試抗體在37℃下一起培育一小時，隨後在37℃下藉由添加100 ng/mL (A549)或200 ng/mL (HOCF) IGF-1刺激7分鐘。使用R&D Systems pIGF-1R ELISA根據製造商之方案量測生物複製品之磷酸化IGF-1R (pIGF1R)，且相對於最低測試抗體濃度將pIGF-1R濃度標準化。使用非線性回歸模型擬合劑量曲線；log(抑制劑)對比反應-可變斜率(四個參數)。
結果
VRDN-1100 以次 奈莫耳親和力結合 IGF-1R 。圖2之A圖示出結合至抗FC捕獲之VRDN-1100或泰普洛單抗的IGF-1R-ECD之濃度增加揭示SPR信號之逐步增加，從而能夠與結合模型整體擬合。在IGF-1R清除之後，VRDN-1100展示更持續的結合相互作用。圖2之B圖示出IGF-1R-ECD穩固地結合至固定的VRDN-1100。泰普洛單抗未展示與IGF-1R:VRDN-1100複合物結合，表明泰普洛單抗及VRDN-1100具有重疊的抗原決定基。資料亦在如圖2中所示之表格中說明。
VRDN-1100 以 高親和力結合至 A549 細胞上之 IGF-1R 。如圖3中所示，VRDN-1100與A549細胞之結合藉由流式細胞量測術評估且發現在三種不同濃度下具有與泰普洛單抗類似的結合分佈。亦如圖3中所示，結合劑量反應曲線顯示VRDN-1100 EC50=0.1 nM。如圖3中所示，VRDN-1100、Fc域中具有M252Y、S254T及T256E突變之VRDN-2700，及泰普洛單抗展示在阻斷IGF-1R受體內化之溫度下相當的結合。D圖示出VRDN-1100、Fc域中具有M252Y、S254T及T256E突變之VRDN-2700，及泰普洛單抗引起相當的內化量(約50%)，藉由在37℃對比4℃下膜IGF-1R受體含量之降低所量測。在圖3的條形圖中，最左側條形圖為同型對照，第二個至左側條形圖集合為泰普洛單抗，右側條形圖集合之第二個為VRDN-1100且最右側條形圖集合為VRDN-2700。
作為 TED 病變之活體外模型的 HOCF 。
CD34+、Thy-1+眼眶纖維母細胞牽涉到TED5中之胞外基質沈積及病原性纖維化。如圖4中所示，HOFC顯示表現(A圖) IGF-1R及(B圖) TSHR，以及(C圖) CD34及Thy-1，其展現其用作TED中之IGF-1R功能之活體外模型系統的能力。
VRDN-1100 以 高親和力結合至 HOCF 細胞上之 IGF-1R 。
圖5說明VRDN-1100結合至HOCF細胞，其藉由流式細胞量測術評估且發現在三種不同濃度下具有與泰普洛單抗在很大程度上類似的結合。圖5之右下角中的圖示出結合劑量反應曲線，其顯示VRDN-1100之EC50 = 0.4nM。
VRDN-1100 為次奈莫耳 IGF-1R 拮抗劑。VRDN-1100強效抑制A549細胞(IC50 = 0.09 nM)及HOCF細胞(IC50 = 0.09 nM)上之IGF-1刺激受體磷酸化，其在圖6之A圖及B圖中示出。
此等結果顯示IGF-1R上之VRDN-1100及泰普洛單抗抗原決定基重疊，VRDN-1100以次奈莫耳EC50結合至細胞上之IGF-1R，VRDN-1100有助於IGF-1R內化，且VRDN-1100以次奈莫耳IC50抑制IGF-1R磷酸化。因此，VRDN-1100以次奈莫耳濃度結合、拮抗及內化IGF-1R，從而表明VRDN-1100應該能夠用於潛在強效的抑制驅使TED之病理生理學。
實例 4.Fc域中具有M252Y、S254T及T256E突變之VRDN-2700為新穎的抗IGF-1R抗體，該抗體之Fc區中併入有如本文所描述之半衰期延長修飾且可用於治療甲狀腺眼病(TED)。在食蟹獼猴中量測具有此等Fc突變之VRDN-2700針對市售IGF-1R抗體泰普洛單抗之藥物動力學(PK)參數，且構建PK模型以計劃可能的人類給藥方案。
TED為最通常與格雷夫氏病及甲狀腺高能症相關但亦可在甲狀腺正能或甲狀腺低能患者中發現的自體免疫性病狀。TED中之眼病係藉由促甲狀腺激素受體(TSHR)促效自體抗體及TSHR與IGF-1R之間的串擾驅動。眼眶及眶周組織之病理性重塑產生不同表現，其可包括乾眼、流淚增加、局部刺激、眼瞼收縮及最終凸眼、複視及視神經壓迫，伴有隨之而來的視覺損失。
TED之根本病理為主要因纖維細胞及免疫細胞之募集而導致眼眶內發炎級聯反應之活化。IGF-1R之過度表現已在TED患者之眼眶內顯示，且推測IGF-1R抑制抗體可破壞IGF-1R及TSHR串擾且減弱發炎級聯反應。實際上，IGF-1R拮抗作用已顯示穩固地緩解影響TED患者之許多發炎性症狀。
VRDN-2700為經由IGF-1R以次奈莫耳效價抑制IGF-1介導之傳訊且併入有臨床上經驗證的延長半衰期之Fc修飾(M252Y、S254T及T256E)的單株抗體。相較於習知的IgG治療抗體，發現此抗體具有更有利的PK概況，可能為患者之不太繁重的治療範例。
藉由30 min靜脈內(IV)輸注以2、10及50 mg/kg，及藉由皮下(SC)注射以2及10 mg/kg向食蟹獼猴投與具有Fc突變之VRDN-2700。同樣地藉由30 minIV輸注投與10 mg/kg之泰普洛單抗。使用人類IgG特異性ELISA分析來量測血清中之VRDN-2700及泰普洛單抗含量。使用WinNonlin隔室模型分析資料。使用可用的人類及食蟹獼猴資料構建併入有目標介導之藥物處置的半機制模型。資料說明於下文中。
圖7之表格及圖式說明更有利的PK概況。
表格展示PK參數+/- SD。在2 mg/kg下觀測到目標介導之藥物處置(TMDD)的跡象，但在10及50 mg/kg劑量下未觀測到，與報導在較高劑量下TMDD之飽和的泰普洛單抗及其他IGF-1R抗體一致。
VRDN-2700 半衰期延長修飾延長暴露
在等效劑量下，SC給藥之具有YTE突變的VRDN-2700具有比靜脈內輸注之泰普洛單抗更大的暴露，且在使用初步探索階段調配物SC給藥的VRDN-2700之NHP估計的62%生物可用性(F)中達成泰普洛單抗之半衰期的約2倍。參數估計值+/- SD展示於圖8中。
模型模擬預測，每3週以10 mg/kg或每6週以20 mg/kg給藥VRDN-2700將產生＞100 ug/mL之Cmin，類似於審批通過之泰普洛單抗方案(10 mg/kg第一劑量接著七個20 mg/kg劑量q3w)。10 mg/kg q3w方案將具有較低Cmax值。較長的給藥時間間隔將增加患者便利性且降低治療成本，而較低劑量及Cmax值可潛在地減少毒性。此外，該模型預測每週皮下給藥300 mg固定劑量之VRDN-2700可達成約130 ug/mL之穩態Cmin，從而能夠在家自投藥。在較低Cmin值有效的情況下，每隔一週皮下投與300 mg固定劑量之VRDN-2700經預測達成約50 ug/mL穩態Cmin含量。總之，預測VRDN-2700之延長半衰期為患者提供更適宜給藥時間間隔及投藥途徑的更寬選擇範圍。
實例 5 ： VRDN2700 特性在評估抗體期間，將-2700表現與Fc域中具有突變(諸如本文所描述之L/S突變)之其他抗體進行比較。出乎意料地，Fc域中具有YTE突變之抗體(VRDN2700)的產率比具有L/S突變之類似抗體的產率高大致80%。此為出人意料且未預期的，因為測試以靶向具有YTE或LS突變之IGF-1R的其他抗體無論Fc突變如何仍具有類似的表現。YTE型式具有與LS型式相比更少的低分子量物種。因此，表明YTE抗體具有更少的雜質且為更均質的組合物，其提供優於具有LS突變之抗體的優勢。此亦為不可預測的，因為評估之另一抗體展示對此物種之相反作用。此外，在純化期間，發現LS突變型在陽離子交換管柱上純化時形成比VRDN-2700更多的聚集物。LS突變型之聚集將引起大量製造問題，對於VRDN-2700未觀測到此類問題。因此，針對此抗體之Fc突變體的此差異可尚未預測或預期到且對本文稱為VRDN-2700之抗體產生大量及未預期到的優勢。
VRDN-2700 (YTE)之延長半衰期證實其可用於便利的SC注射，或對比習知的治療IgG抗體需要更少及/或不太頻繁治療的IV輸注，且具有相較於同一抗體之其他Fc突變型(相同的可變區)更優的特性。
實例 6 ：具有 YTE 或 YTE/C22S 突變之 VRDN-1100 結合至 IGF-1R 且 抑制 IGF-1R 自體磷酸化。在基於細胞之結合分析(A549細胞)中評估重鏈(SEQ ID NO: 94)中具有Fc YTE突變或重鏈(SEQ ID NO: 95)中具有C22S突變及Fc YTE突變之VRDN-1100與IGF-1R之結合。輕鏈具有SEQ ID NO: 93之序列。發現VRDN1100之YTE Fc突變型以0.30 nm之EC50結合至A549細胞且C22S及FcYTE突變體具有0.36 nm之EC50。亦評估抗體抑制IGF-1R自體磷酸化之能力。僅YTE突變型具有0.40 nm之IC50且C22S加YTE突變具有0.37 nm之IC50。因此，認為抗體能夠同時結合至IGF-1R並抑制其自體磷酸化。
實例 7 ： 具有 C22S 突變之 VRDN-1100 結合至 IGF-1R 。評估具有重鏈(SEQ ID NO: 96)中之C22S突變及包含SEQ ID NO: 97之序列的VL的VRDN-1100之突變型在表面電漿子共振分析中與IGF-1R之結合。使用此分析，發現抗體在pH 7.4下以1.04× 10 5之k a(1/Ms)、2.18 × 10 -5之k d(1 /s)及2.10 × 10 -10之K D(M)結合至IGF-1R。
本文所提供之此等實例及實施例中之每一者證實本文所提供之抗體可用於治療TED及其相關症狀。
本文中所引用之所有參考文獻均以引用的方式併入，如同各個別公開案、資料庫條目(例如Genbank序列或GeneID條目)、專利申請案或專利特定且個別地指示以引用的方式併入一般。申請人遵循37 C.F.R. §1.57(b)(1)，此以引用方式併入之表述係關於每一個別出版物、資料庫條目(例如，Genbank序列或GeneID條目)、專利申請案或專利，其中每一者均依照37 C.F.R. §1.57(b)(2)明確鑑別，即使此類引用不接近以引用方式併入之專用表述。以引用的方式併入之專用表述(若存在)包括於本說明書內不會以任何方式弱化此以引用的方式併入之一般表述。在本文中引用參考文獻不旨在承認該參考文獻為相關先前技術，亦不構成對此等出版物或文獻之內容或日期的任何承認。
本發明實施例之範疇不受本文所描述之特定實施例限制。實際上，熟習此項技術者根據前述說明書將顯而易知除本文所述之彼等修改以外的各種修改。此等修改意欲屬於實施例及任何所附隨附申請專利範圍之範疇內。
認為本說明書足以使熟習此項技術者實踐實施例。熟習此項技術者根據前述說明書將顯而易知除本文所示及所述之彼等修改以外的各種修改，且該等修改屬於本發明及任何隨附申請專利範圍之範疇內。
圖1示出如本文所提供之各種抗體及實施例之NHP (非人類靈長類動物)血清濃度。
圖2示出如本文所提供之抗體之各種特性。
圖3示出如本文所提供之抗體之各種特性。
圖4示出如本文所提供之抗體之各種特性。
圖5示出如本文所提供之抗體之各種特性。
圖6示出如本文所提供之抗體之各種特性。
圖7示出如本文所提供之抗體之各種特性。
圖8示出如本文所提供之抗體之各種特性。
 

          <![CDATA[<110>  美商維里迪恩醫療股份有限公司(Viridian Therapeutics, Inc.)]]>
          <![CDATA[<120>  用於治療甲狀腺眼病之組合物及方法]]>
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          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Lys Trp Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ser Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
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          <![CDATA[<400>  2]]>
          Gln Val Glu Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gln Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ile Ile Trp Phe Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Leu Gly Arg Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Ser Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445             
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  219]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Leu Tyr Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  447]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Thr Asn Asn Tyr Lys Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Tyr Gly Arg Val Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala 
                      20                  25                  30          
          Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Lys Ser Arg Asp Gly Ser Gly Gln His 
                          85                  90                  95      
          Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 
                      100                 105                 110         
          Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln 
                  115                 120                 125             
          Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Ala Glu Cys Ser 
              210                 
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  460]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Pro Leu Arg Phe Leu Glu Trp Ser Thr Gln Asp His Tyr 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val 
                  115                 120                 125             
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
              130                 135                 140                 
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
                          165                 170                 175     
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                  195                 200                 205             
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
                          245                 250                 255     
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                  275                 280                 285             
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
              290                 295                 300                 
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
                          325                 330                 335     
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                  355                 360                 365             
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
              370                 375                 380                 
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
                          405                 410                 415     
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                      420                 425                 430         
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                  435                 440                 445             
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 455                 460 
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Phe Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu His Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  450]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Thr Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Leu Gly Trp Ser Asp Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met 
                      100                 105                 110         
          Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser 
              130                 135                 140                 
          Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 
                          165                 170                 175     
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys 
                  195                 200                 205             
          Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu 
              210                 215                 220                 
          Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                          245                 250                 255     
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                      260                 265                 270         
          Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
                  275                 280                 285             
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe 
              290                 295                 300                 
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile 
                          325                 330                 335     
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                      340                 345                 350         
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 
                  355                 360                 365             
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
              370                 375                 380                 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                          405                 410                 415     
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                      420                 425                 430         
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Pro Gly 
              450 
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  219]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  449]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Trp Thr Gly Arg Thr Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
                          245                 250                 255     
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 
                      260                 265                 270         
          Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
                  275                 280                 285             
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 
              290                 295                 300                 
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 
                          325                 330                 335     
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 
                  355                 360                 365             
          Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
              370                 375                 380                 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  435                 440                 445             
          Lys 
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Leu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Arg Leu Pro His 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  448]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ser Val Ile Asp Thr Arg Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Leu Gly Asn Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445             
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg 
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  124]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Phe 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Arg Pro Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Lys Trp Tyr Phe Asp 
                      100                 105                 110         
          Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Arg Asp Ile Arg Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Gly Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Phe Thr Ile Gly Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asp Ser Leu Pro His 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Arg Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Pro Ser Gly Gly Thr Thr Trp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Trp Ser Gly Gly Ser Gly Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Gln Gln Arg Ser Lys Trp Pro Pro Trp Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Ser Tyr Gly Met His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Ile Ile Trp Phe Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Arg 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Glu Leu Gly Arg Arg Tyr Phe Asp Leu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Trp Tyr Leu Gln 
                      20  
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          Lys Val Ser Asn Arg Leu Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Phe Gln Gly Ser His Val Pro Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Gly Gly Tyr Leu Trp Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Thr Asn Asn Tyr Lys Pro Ser Leu Lys Asp 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          Tyr Gly Arg Val Phe Phe Asp Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Thr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          Gly Glu Asn Lys Arg Pro Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  31]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          Lys Ser Arg Asp Gly Ser Gly Gln His Leu Val 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  32]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          Ser Tyr Ala Ile Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  33]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  33]]>
          Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  34]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  34]]>
          Ala Pro Leu Arg Phe Leu Glu Trp Ser Thr Gln Asp His Tyr Tyr Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Tyr Met Asp Val 
                      20      
          <![CDATA[<210>  35]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  35]]>
          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  36]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  36]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu His Arg 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  37]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
          Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Cys Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  38]]>
          Ser Tyr Ala Met Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  39]]>
          Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  40]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  40]]>
          Asp Leu Gly Trp Ser Asp Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  41]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  41]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  42]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          Leu Gly Ser Asn Arg Ala 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  43]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  43]]>
          Met Gln Gly Thr His Trp Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  44]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  44]]>
          Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  45]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  45]]>
          Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  46]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  46]]>
          Trp Thr Gly Arg Thr Asp Ala Phe Asp Ile 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  47]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  47]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser Leu His 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  48]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  48]]>
          Tyr Ala Ser Gln Ser Leu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  49]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  49]]>
          His Gln Ser Ser Arg Leu Pro His Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  50]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  50]]>
          Ser Phe Ala Met His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  51]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  51]]>
          Val Ile Asp Thr Arg Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  52]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  52]]>
          Leu Gly Asn Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  53]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  53]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  54]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  54]]>
          Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  55]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  55]]>
          Phe Gln Gly Ser His Val Pro Pro Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  56]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  56]]>
          Ser Tyr Trp Met His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  57]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  57]]>
          Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 
          1               5                   10                  15      
          Gln Gly 
          <![CDATA[<210>  58]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  58]]>
          Gly Arg Pro Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Lys Trp Tyr Phe Asp Val 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  59]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  59]]>
          Gln Ala Ser Arg Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  60]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  60]]>
          Asp Ala Ser Ser Leu Gln Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  61]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  61]]>
          Gln Gln Phe Asp Ser Leu Pro His Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  62]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  62]]>
          Ile Tyr Arg Met Gln 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  63]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  63]]>
          Gly Ile Ser Pro Ser Gly Gly Thr Thr Trp Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  64]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  64]]>
          Trp Ser Gly Gly Ser Gly Tyr Ala Phe Asp Ile 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  65]]>
          <![CDATA[<211>  663]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  65]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Lys Trp Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ser Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gln Val Glu Leu Val Glu Ser Gly Gly 
              210                 215                 220                 
          Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Gln Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro 
                          245                 250                 255     
          Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ile Ile Trp Phe Asp Gly Ser Ser 
                      260                 265                 270         
          Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 
                  275                 280                 285             
          Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 
              290                 295                 300                 
          Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Glu Leu Gly Arg Arg Tyr Phe 
          305                 310                 315                 320 
          Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Ser Val Ser Ser Ala Ser Thr 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 
                      340                 345                 350         
          Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 
                  355                 360                 365             
          Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 
                      420                 425                 430         
          Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                  435                 440                 445             
          Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
              450                 455                 460                 
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
                          485                 490                 495     
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 
                      500                 505                 510         
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
                  515                 520                 525             
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 
              530                 535                 540                 
          Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
          545                 550                 555                 560 
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 
                          565                 570                 575     
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
                      580                 585                 590         
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                  595                 600                 605             
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
              610                 615                 620                 
          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
                          645                 650                 655     
          Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                      660             
          <![CDATA[<210>  66]]>
          <![CDATA[<211>  666]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  66]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Leu Tyr Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gln Val Gln Leu Gln 
              210                 215                 220                 
          Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Gly Gly Tyr Leu Trp Asn Trp 
                          245                 250                 255     
          Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Ser 
                      260                 265                 270         
          Tyr Asp Gly Thr Asn Asn Tyr Lys Pro Ser Leu Lys Asp Arg Val Thr 
                  275                 280                 285             
          Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Gly Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Val Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                          325                 330                 335     
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
                      340                 345                 350         
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                  355                 360                 365             
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
              370                 375                 380                 
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
                          405                 410                 415     
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                      420                 425                 430         
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                  435                 440                 445             
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
              450                 455                 460                 
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
          465                 470                 475                 480 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
                          485                 490                 495     
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                      500                 505                 510         
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                  515                 520                 525             
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
              530                 535                 540                 
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
                          565                 570                 575     
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                      580                 585                 590         
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                  595                 600                 605             
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
              610                 615                 620                 
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
          625                 630                 635                 640 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
                          645                 650                 655     
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                      660                 665     
          <![CDATA[<210>  67]]>
          <![CDATA[<211>  674]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  67]]>
          Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala 
                      20                  25                  30          
          Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Lys Ser Arg Asp Gly Ser Gly Gln His 
                          85                  90                  95      
          Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 
                      100                 105                 110         
          Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln 
                  115                 120                 125             
          Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Ala Glu Cys Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 
              210                 215                 220                 
          Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
                          245                 250                 255     
          Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys 
                  275                 280                 285             
          Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 
              290                 295                 300                 
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Pro Leu Arg Phe Leu Glu Trp 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Thr Gln Asp His Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                      340                 345                 350         
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
                  355                 360                 365             
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
              370                 375                 380                 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                          405                 410                 415     
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                      420                 425                 430         
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
                  435                 440                 445             
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
              450                 455                 460                 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                          485                 490                 495     
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                      500                 505                 510         
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
                  515                 520                 525             
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
              530                 535                 540                 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                          565                 570                 575     
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                      580                 585                 590         
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
                  595                 600                 605             
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
              610                 615                 620                 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                          645                 650                 655     
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                      660                 665                 670         
          Gly Lys 
          <![CDATA[<210>  68]]>
          <![CDATA[<211>  664]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  68]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Phe Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu His Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly 
              210                 215                 220                 
          Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
                          245                 250                 255     
          Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr 
                      260                 265                 270         
          Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 
                  275                 280                 285             
          Ser Arg Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 
              290                 295                 300                 
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Leu Gly Trp Ser Asp Ser Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 
                          325                 330                 335     
          Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 
                      340                 345                 350         
          Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 
              370                 375                 380                 
          Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly 
                          405                 410                 415     
          Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys 
                  435                 440                 445             
          Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
              450                 455                 460                 
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
          465                 470                 475                 480 
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr 
                          485                 490                 495     
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
                      500                 505                 510         
          Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His 
                  515                 520                 525             
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
              530                 535                 540                 
          Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 
                          565                 570                 575     
          Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
                      580                 585                 590         
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
                  595                 600                 605             
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
              610                 615                 620                 
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 
          625                 630                 635                 640 
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                          645                 650                 655     
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                      660                 
          <![CDATA[<210>  69]]>
          <![CDATA[<211>  668]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  69]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gln Val Gln Leu Gln 
              210                 215                 220                 
          Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly Thr Leu Ser Leu Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser Trp 
                          245                 250                 255     
          Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Tyr 
                      260                 265                 270         
          His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr 
                  275                 280                 285             
          Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Thr Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Thr Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val 
                          325                 330                 335     
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                      340                 345                 350         
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
                  355                 360                 365             
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                          405                 410                 415     
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                      420                 425                 430         
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
                  435                 440                 445             
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
              450                 455                 460                 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                          485                 490                 495     
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                      500                 505                 510         
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
                  515                 520                 525             
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
              530                 535                 540                 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                          565                 570                 575     
          Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                      580                 585                 590         
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
                  595                 600                 605             
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
              610                 615                 620                 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
          625                 630                 635                 640 
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                      660                 665             
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  70]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Leu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Arg Leu Pro His 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly 
              210                 215                 220                 
          Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Thr Phe Ser Ser Phe Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
                          245                 250                 255     
          Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ser Val Ile Asp Thr Arg Gly Ala Thr Tyr 
                      260                 265                 270         
          Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 
              290                 295                 300                 
          Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Gly Asn Phe Tyr Tyr Gly Met Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 
                      340                 345                 350         
          Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 
                  355                 360                 365             
          Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 
              370                 375                 380                 
          Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 
          385                 390                 395                 400 
          Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 
                          405                 410                 415     
          Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro 
                      420                 425                 430         
          Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
                  435                 440                 445             
          Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
              450                 455                 460                 
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
                          485                 490                 495     
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
                  515                 520                 525             
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 
              530                 535                 540                 
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 
                          565                 570                 575     
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
                      580                 585                 590         
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                  595                 600                 605             
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
              610                 615                 620                 
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
                          645                 650                 655     
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                      660         
          <![CDATA[<210>  71]]>
          <![CDATA[<211>  673]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  71]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gln Val Gln Leu Val 
              210                 215                 220                 
          Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val 
                          245                 250                 255     
          Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asn Pro 
                      260                 265                 270         
          Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Gln Gly Lys Ala Thr 
                  275                 280                 285             
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Phe Ala Arg Gly Arg Pro 
          305                 310                 315                 320 
          Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Lys Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly 
                          325                 330                 335     
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                      340                 345                 350         
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 
                  355                 360                 365             
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
              370                 375                 380                 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                          405                 410                 415     
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 
                      420                 425                 430         
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 
                  435                 440                 445             
          Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 
              450                 455                 460                 
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 
                          485                 490                 495     
          Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
                      500                 505                 510         
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 
                  515                 520                 525             
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
              530                 535                 540                 
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                          565                 570                 575     
          Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 
                      580                 585                 590         
          Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
                  595                 600                 605             
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
              610                 615                 620                 
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                          645                 650                 655     
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                      660                 665                 670         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  72]]>
          <![CDATA[<211>  227]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  72]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Arg Asp Ile Arg Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Gly Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Phe Thr Ile Gly Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asp Ser Leu Pro His 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Glu Val Gln Leu Leu 
                      100                 105                 110         
          Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 
                  115                 120                 125             
          Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr Arg Met Gln Trp Val 
              130                 135                 140                 
          Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Gly Thr Thr Trp Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr 
                          165                 170                 175     
          Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Ser Gly 
                  195                 200                 205             
          Gly Ser Gly Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr 
              210                 215                 220                 
          Val Ser Ser 
          225         
          <![CDATA[<210>  73]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  n=1-5]]>
          <![CDATA[<400>  73]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  n=1-5]]>
          <![CDATA[<400>  74]]>
          Gly Gly Gly Gly Ala 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  217]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  75]]>
          Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
          1               5                   10                  15      
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
                  35                  40                  45              
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
              50                  55                  60                  
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
                          85                  90                  95      
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 
                  115                 120                 125             
          Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 
                      180                 185                 190         
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                  195                 200                 205             
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              210                 215         
          <![CDATA[<210>  76]]>
          <![CDATA[<211>  217]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  76]]>
          Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
          1               5                   10                  15      
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
                  35                  40                  45              
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
              50                  55                  60                  
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
                          85                  90                  95      
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 
                  115                 120                 125             
          Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 
                      180                 185                 190         
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                  195                 200                 205             
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              210                 215         
          <![CDATA[<210>  77]]>
          <![CDATA[<211>  215]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  77]]>
          Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 
          1               5                   10                  15      
          Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 
                      20                  25                  30          
          Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val 
                  35                  40                  45              
          Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 
              50                  55                  60                  
          Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 
                          85                  90                  95      
          Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro 
                      100                 105                 110         
          Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr 
                  115                 120                 125             
          Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 
              130                 135                 140                 
          Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 
                      180                 185                 190         
          Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              210                 215 
          <![CDATA[<210>  78]]>
          <![CDATA[<211>  232]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  78]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Phe Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu His Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Glu Val Gln Leu Leu 
                      100                 105                 110         
          Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val 
              130                 135                 140                 
          Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Gly Thr Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr 
                          165                 170                 175     
          Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Leu Gly 
                  195                 200                 205             
          Trp Ser Asp Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 
              210                 215                 220                 
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          225                 230         
          <![CDATA[<210>  79]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  79]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Phe Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu His Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  80]]>
          <![CDATA[<211>  125]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  80]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Thr Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Leu Gly Trp Ser Asp Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met 
                      100                 105                 110         
          Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210>  81]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  81]]>
          Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Ser Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  82]]>
          <![CDATA[<211>  665]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  82]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Leu Tyr Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gln Val Gln Leu Gln 
              210                 215                 220                 
          Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Gly Gly Tyr Leu Trp Asn Trp 
                          245                 250                 255     
          Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Ser 
                      260                 265                 270         
          Tyr Asp Gly Thr Asn Asn Tyr Lys Pro Ser Leu Lys Asp Arg Val Thr 
                  275                 280                 285             
          Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Gly Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Val Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                          325                 330                 335     
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
                      340                 345                 350         
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                  355                 360                 365             
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
              370                 375                 380                 
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
                          405                 410                 415     
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                      420                 425                 430         
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                  435                 440                 445             
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
              450                 455                 460                 
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys 
          465                 470                 475                 480 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
                          485                 490                 495     
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                      500                 505                 510         
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                  515                 520                 525             
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
              530                 535                 540                 
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
                          565                 570                 575     
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                      580                 585                 590         
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                  595                 600                 605             
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
              610                 615                 620                 
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
          625                 630                 635                 640 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
                          645                 650                 655     
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                      660                 665 
          <![CDATA[<210>  83]]>
          <![CDATA[<211>  446]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  83]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Thr Asn Asn Tyr Lys Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Tyr Gly Arg Val Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  435                 440                 445     
          <![CDATA[<210>  84]]>
          <![CDATA[<211>  329]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  84]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                          325                 
          <![CDATA[<210>  85]]>
          <![CDATA[<211>  673]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  85]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gln Val Gln Leu Val 
              210                 215                 220                 
          Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val 
                          245                 250                 255     
          Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asn Pro 
                      260                 265                 270         
          Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Gln Gly Lys Ala Thr 
                  275                 280                 285             
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Phe Ala Arg Gly Arg Pro 
          305                 310                 315                 320 
          Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Lys Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly 
                          325                 330                 335     
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                      340                 345                 350         
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 
                  355                 360                 365             
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
              370                 375                 380                 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                          405                 410                 415     
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 
                      420                 425                 430         
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 
                  435                 440                 445             
          Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 
              450                 455                 460                 
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 
                          485                 490                 495     
          Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
                      500                 505                 510         
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 
                  515                 520                 525             
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
              530                 535                 540                 
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                          565                 570                 575     
          Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 
                      580                 585                 590         
          Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
                  595                 600                 605             
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
              610                 615                 620                 
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                          645                 650                 655     
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                      660                 665                 670         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  86]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  86]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg 
          <![CDATA[<210>  87]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  87]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  88]]>
          <![CDATA[<211>  329]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  88]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                          325                 
          <![CDATA[<210>  89]]>
          <![CDATA[<211>  329]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  89]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                          325                 
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  90]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  124]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  91]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Ser Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Phe 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Arg Pro Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Lys Trp Tyr Phe Asp 
                      100                 105                 110         
          Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210>  92]]>
          <![CDATA[<211>  454]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  92]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Phe 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Arg Pro Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Lys Trp Tyr Phe Asp 
                      100                 105                 110         
          Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 
                          165                 170                 175     
          Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 
                      180                 185                 190         
          Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 
                  195                 200                 205             
          Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro 
              210                 215                 220                 
          Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
                      260                 265                 270         
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
                  275                 280                 285             
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 
              290                 295                 300                 
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 
                          325                 330                 335     
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
              370                 375                 380                 
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                          405                 410                 415     
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
                      420                 425                 430         
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 
          <![CDATA[<210>  93]]>
          <![CDATA[<211>  219]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  93]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 
          <![CDATA[<210>  94]]>
          <![CDATA[<211>  453]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  94]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Phe 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Arg Pro Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Lys Trp Tyr Phe Asp 
                      100                 105                 110         
          Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 
                          165                 170                 175     
          Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 
                      180                 185                 190         
          Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 
                  195                 200                 205             
          Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro 
              210                 215                 220                 
          Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
                      260                 265                 270         
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
                  275                 280                 285             
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 
              290                 295                 300                 
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 
                          325                 330                 335     
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
              370                 375                 380                 
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                          405                 410                 415     
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
                      420                 425                 430         
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Leu Ser Pro Gly 
              450             
          <![CDATA[<210>  95]]>
          <![CDATA[<211>  453]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  95]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Ser Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Phe 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Arg Pro Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Lys Trp Tyr Phe Asp 
                      100                 105                 110         
          Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 
                          165                 170                 175     
          Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 
                      180                 185                 190         
          Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 
                  195                 200                 205             
          Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro 
              210                 215                 220                 
          Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
                      260                 265                 270         
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
                  275                 280                 285             
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 
              290                 295                 300                 
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 
                          325                 330                 335     
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
              370                 375                 380                 
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                          405                 410                 415     
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
                      420                 425                 430         
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Leu Ser Pro Gly 
              450             
          <![CDATA[<210>  96]]>
          <![CDATA[<211>  124]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  96]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Ser Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Phe 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Arg Pro Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Lys Trp Tyr Phe Asp 
                      100                 105                 110         
          Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210>  97]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  97]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110
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Claims (44)

  1. 一種經分離抗體，其包含具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的輕鏈及包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的重鏈。
  2. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之抗體。
  3. 一種適用於靜脈內投藥之醫藥組合物，其包含如請求項1之抗體。
  4. 一種適用於皮下投藥之醫藥組合物，其包含如請求項1之抗體。
  5. 一種治療個體之甲狀腺眼病之方法，該方法包含投與包含如請求項1之抗體的醫藥組合物。
  6. 如請求項5之方法，其中該醫藥組合物係靜脈內投與。
  7. 如請求項5之方法，其中該醫藥組合物係皮下投與。
  8. 一種治療甲狀腺相關眼病(TAO)或其症狀或減輕其嚴重程度的方法，其包含向個體投與如請求項1之抗體，或包含其之醫藥組合物。
  9. 一種減輕患有甲狀腺相關眼病(TAO)之個體之凸眼的方法，其包含向個體投與如請求項1之抗體，或包含其之醫藥組合物。
  10. 一種治療個體之甲狀腺眼病之方法，其包含向個體投與如請求項1之抗體，或包含其之醫藥組合物。
  11. 一種降低個體之甲狀腺相關眼病(TAO)之臨床活動性評分(CAS)的方法，其包含向個體投與如請求項1之抗體，或包含其之醫藥組合物。
  12. 一種使患有甲狀腺相關眼病(TAO)之個體之a)凸眼減少至少2 mm及b)臨床活動性評分(CAS)降低的方法，其包含向個體投與請求項1之抗體，或包含其之醫藥組合物。
  13. 如請求項8至12中任一項之方法，其中凸眼減少至少2 mm。
  14. 如請求項8至12中任一項之方法，其中凸眼減少至少3 mm。
  15. 如請求項8至12中任一項之方法，其中凸眼減少至少4 mm。
  16. 如請求項8至12中任一項之方法，其中該個體之臨床活動性評分(CAS)降低至少2分。
  17. 如請求項8至12中任一項之方法，其中該個體之臨床活動性評分(CAS)降低至一(1)。
  18. 如請求項8至12中任一項之方法，其中該個體之臨床活動性評分(CAS)降低至零(0)。
  19. 一種治療個體之甲狀腺相關眼病(TAO)或減輕其嚴重程度的方法，其包含向個體投與請求項1之抗體，或包含其之醫藥組合物，其中用該抗體治療(i)使一隻眼之凸眼減少至少2 mm；(ii)不伴有另一隻眼(或對側眼)劣化2 mm或更多；及(iii)使該個體中之CAS降低至一(1)或零(0)。
  20. 一種改善患有甲狀腺相關眼病(TAO，亦稱為格雷夫氏眼病(Graves' Ophthalmopathy/Graves' Orbitopathy)之個體之生活品質的方法，其包含向個體投與如請求項1之抗體，或包含其之醫藥組合物。
  21. 如請求項20之方法，其中生活品質係藉由格雷夫氏眼病生活品質(Graves' Ophthalmopathy Quality of Life)(GO-QoL)評估法或其視覺功能或外觀子量表來量測。
  22. 如請求項20之方法，其中該治療使得GO-QoL改善大於或等於8分。
  23. 如請求項20之方法，其中該治療使GO-QoL之功能子量表得到改善。
  24. 如請求項20之方法，其中該治療使GO-QoL之外觀子量表得到改善。
  25. 一種治療患有甲狀腺相關眼病(TAO)之個體之複視或減輕其嚴重程度的方法，其包含向個體投與如請求項1之抗體，或包含其之醫藥組合物。
  26. 如請求項25之方法，其中該複視為固定性複視。
  27. 如請求項25之方法，其中該複視為非固定性複視。
  28. 如請求項25之方法，其中該複視為間歇性複視。
  29. 如請求項25之方法，其中在停止抗體投藥之後，複視之改善或其嚴重程度降低持續至少20週。
  30. 如請求項25之方法，其中在停止抗體投藥之後，複視之改善或其嚴重程度降低持續至少50週。
  31. 如請求項5至30中任一項之方法，其中該抗體係以約1 mg/kg至約5 mg/kg、約5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約20 mg/kg、約20 mg/kg至約30 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg或約30 mg/kg之抗體劑量作為第一劑量投與。
  32. 如請求項5至30中任一項之方法，其中該抗體係以約10 mg/kg至約20 mg/kg之抗體劑量作為第一劑量投與。
  33. 如請求項5至30中任一項之方法，其中該抗體係以約1 mg/kg至約10 mg/kg、約2 mg/kg至約5 mg/kg或約5 mg/kg至約20 mg/kg之抗體劑量作為後續劑量投與。
  34. 如請求項5至30中任一項之方法，其中該抗體係按以下量投與：約10 mg/kg抗體作為第一劑量；及約20 mg/kg抗體作為後續劑量。
  35. 如請求項34之方法，其中該等後續劑量係每三週、每四週、每五週、每六週、每七週或每八週投與，持續至少21至52週或更長時間。
  36. 一種增加細胞上之IGF-1R內化的方法，該方法包含使該細胞與如請求項1之抗體或包含其之醫藥組合物接觸。
  37. 如請求項36之方法，其中該接觸包含向個體投與該抗體或包含其之醫藥組合物。
  38. 如請求項37之方法，其中該個體患有甲狀腺眼病(TED)或處於其風險下。
  39. 一種抑制細胞上之IGF-1刺激受體磷酸化的方法，該方法包含使該細胞與如請求項1之抗體或包含其之醫藥組合物接觸。
  40. 如請求項39之方法，其中該接觸包含向個體投與如請求項1至44中任一項之抗體或包含其之醫藥組合物。
  41. 如請求項40之方法，其中該個體患有甲狀腺眼病(TED)或處於其風險下。
  42. 如請求項39或40之方法，其中該抗體具有低於或等於約0.2 nm、0.15 nm、0.10 nm、0.09 nm之IC50。
  43. 一種治療個體之甲狀腺眼病的方法，該方法包含向該個體投與如請求項1之抗體或包含其之醫藥組合物，其中在投藥之後的至少1、2或3週，該抗體在該個體中之血清濃度為至少或約10 μg/ml或20 μg/ml或50 μg/ml、70 μg/ml、75 μg/ml、80 μg/ml、85 μg/ml、90 μg/ml、95 μg/ml、100 μg/ml或105 μg/ml。
  44. 如請求項43之方法，其中該抗體或該醫藥組合物係靜脈內或皮下投與。
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