JP2022545835A - 甲状腺眼症の治療方法 - Google Patents

甲状腺眼症の治療方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2022545835A
JP2022545835A JP2022513569A JP2022513569A JP2022545835A JP 2022545835 A JP2022545835 A JP 2022545835A JP 2022513569 A JP2022513569 A JP 2022513569A JP 2022513569 A JP2022513569 A JP 2022513569A JP 2022545835 A JP2022545835 A JP 2022545835A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
igf
inhibitor
administered
ted
weeks
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022513569A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021041773A5 (ja
Inventor
シャーマン ジェフリー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Horizon Therapeutics Ireland DAC
Original Assignee
Horizon Therapeutics Ireland DAC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Horizon Therapeutics Ireland DAC filed Critical Horizon Therapeutics Ireland DAC
Publication of JP2022545835A publication Critical patent/JP2022545835A/ja
Publication of JPWO2021041773A5 publication Critical patent/JPWO2021041773A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

甲状腺関連眼症（ＴＡＯ）又はグレーブス眼症若しくは眼窩疾患（ＧＯ）としても公知の甲状腺眼症（ＴＥＤ）を治療するか又はその重症度を減少させる方法と、抗体又はその抗原結合性フラグメントと、本方法において有用である、それらを含む薬学的組成物とが本明細書に提供される。

Description

本出願は、２０１９年８月２８日出願の米国仮特許出願第６２／８９２，８４９号明細書の利益を主張するものであり、その開示は、あたかも本明細書に記載されているかのように参照により全体として本明細書に組み込まれる。
甲状腺眼症（ＴＥＤ）は、甲状腺関連眼症（ＴＡＯ）、グレーブス眼症又はグレーブス眼窩疾患（ＧＯ）、甲状腺中毒性眼球突出症、甲状腺機能不全性眼症及び他のいくつかの用語としても知られており、甲状腺の機能障害に関連する眼窩疾患である。ＴＡＯは、２つの種類に分けられる。活動性ＴＥＤは、通常、１～３年継続し、眼窩の軟部組織における進行形の自己免疫／炎症反応によって特徴付けられる。活動性ＴＥＤは、眼内の軟部組織の膨張及びリモデリングに関与する。活動性ＴＥＤ又は急性ＴＥＤの自己免疫／炎症反応は、自然に回復して非活動性ＴＥＤに症状が移行する。非活動性ＴＥＤ又は慢性ＴＥＤとは、活動性ＴＥＤの長期／永続的後遺症を説明するために使用される用語である。
ＴＥＤの原因は、知られていない。ＴＥＤは、典型的には、グレーブス甲状線機能亢進症に関連するものであるが、甲状腺に影響を及ぼし、眼窩及び眼窩周囲組織、希に脛骨前皮膚（前脛骨粘液水腫）又は指（甲状腺性肢端肥大症）に病変を生じさせる他の自己免疫状態の一部としても発生することがある。ＴＥＤは、眼窩及び眼窩周囲の軟部組織が主に眼及び視力に二次的な影響を及ぼす自己免疫性の眼窩疾患である。ＴＥＤでは、眼窩軟部組織（主に眼筋及び脂肪）が炎症を起こして膨張した結果、眼球が眼窩から前方に押し出され（膨隆する）、この現象は、突出症又は眼球突出と称される。
１つの主な地方のミネソタ州の共同体に基づく研究によると、ＴＥＤの年間発症率は、女性１０万人当たり１６例、男性１０万人当たり２．９例と推定されている。女性は、男性よりも２．５～６倍の高頻度で罹患しており、女性が優勢であるように思われるが、しかしながら、重症例は、女性よりも男性に多く発生している。加えて、ほとんどの患者は、３０～５０歳であり、重症例は、５０歳以上の患者においてより高頻度であると見られている。ＴＥＤのほとんどのケースでは、視力を失うことはないが、この症状により、視力を脅かす兎眼性角膜症、厄介な二重視（複視）及び圧迫性の甲状腺性視神経症が引き起こされる可能性がある。
ＴＥＤは、甲状腺機能不全の全身性合併症の前に生じるか、それと同時に起こるか又はその後に続く場合がある。ＴＥＤの眼症状発現としては、上眼瞼後退、眼瞼遅滞、腫脹、発赤（紅斑）、結膜炎及び眼球膨張（眼球突出又は突出症）、結膜浮腫、眼窩周囲浮腫及び眼球運動の変化が挙げられ、これらは、機能的、社会的及び美容的に極めて重大なものである。
突出症及び眼内充血を含むＴＥＤの徴候及び症状の多くは、眼窩脂肪組織及び眼窩周囲の筋肉の膨張に起因するものである。眼窩脂肪内に新たな脂肪細胞が部分的に発生（脂肪生成）することにより、脂肪組織の体積が増大する。眼窩脂肪組織及び外眼筋線維間の筋周囲の結合組織内にヒアルロン酸を主とする親水性のグリコサミノグリカンが蓄積することにより、脂肪区画が更に膨張し、外眼筋本体が肥大化する。ヒアルロン酸は、眼窩脂肪及び外眼筋内に存在する線維芽細胞によって生成され、そのインビトロにおける合成は、ＩＬ－１β、インターフェロンγ、血小板由来増殖因子、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）及びインスリン様増殖因子Ｉ（ＩＧＦ－Ｉ）を含むいくつかのサイトカイン及び成長因子によって刺激される。
ＴＥＤは、一般的には、グレーブス病（ＧＤ）の自己免疫性眼窩症状であると考えられている。しかしながら、臨床的に関連する眼性病変が発現するのは、グレーブス甲状線機能亢進症患者の約３０％のみに過ぎず、これは、症状間で機構的に異なり、且つ差異が存在することを示している。ＴＥＤの根底にある分子機構は、不明のままである。甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）のアゴニストとして機能する自己抗体の生成は、グレーブス甲状線機能亢進症に関与することが認識されている。ＴＳＨＲが病原性の過剰刺激を受けると、甲状腺ホルモン（Ｔ３及びＴ４）が過剰産生され、多くの組織の代謝が促進されることになる。
活動性ＴＥＤにおいて、自己抗体によって結合組織及び脂肪の膨張が誘発されるが、これは、部分的にヒアルロナンの過剰合成を刺激することによるものである。膨張組織にＴ細胞及びＢ細胞が湿潤し、炎症を起こして広範囲にリモデリングされる。ＴＳＨＲは、活動性ＴＥＤの発症において同様の病原的役割を有する可能性があることが示唆されている。実際に、抗ＴＳＨＲ抗体と、ＴＥＤの活動性の程度との間に正の相関があることが分かっている。しかしながら、決定的な関連性は、確立されておらず、ＴＥＤ患者の一部は、疾患の経過にわたって甲状腺の機能が正常なままである。
インスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－ＩＲ）を活性化する抗体も見出されており、活動性ＴＥＤに関係付けられている。いかなる理論にも束縛されるものではないが、これは、ＴＳＨＲ及びＩＧＦ－ＩＲが眼窩線維芽細胞に物理的及び機能的複合体を形成し、ＩＧＦ－ＩＲを遮断することによってＩＧＦ－Ｉ及びＴＳＨ依存性シグナル伝達の両方を減弱するようであると考えられている。抗体アンタゴニストを使用してＩＧＦ－ＩＲを遮断することにより、ＴＳＨＲ及びＩＧＦ－Ｉ依存性シグナル伝達の両方を減少させることができ、従っていずれかの受容体のアゴニストとして作用する自己抗体の病理的活動性を妨害できることが示唆されている。
ＩＧＦ－ＩＲは、多くの細胞型の増殖及び代謝機能の調節に関与する、広範囲に発現するヘテロ四量体タンパク質である。ＩＧＦ－ＩＲは、２つのサブユニットからなるチロシンキナーゼ受容体である。ＩＧＦ－ＩＲαは、リガンド結合ドメインを含有する一方、ＩＧＦ－ＩＲβは、シグナル伝達に関与し、チロシンリン酸化反応部位を含有する。ＩＧＦ－ＩＲに対するモノクローナル抗体が開発されており、いくつかの種類の固形腫瘍及びリンパ腫用の治療方法として評価されている。
グレーブス病による甲状線機能亢進症の処置は、疾患の特定の根底にある病原性自己免疫機構を標的とする療法が存在しないため、完璧なものではない。中程度～重度の活動性ＴＥＤの治療は、より一層複雑となる。近年では、その病因がよりよく理解されてきているが、ＴＥＤは、治療的に困難であり、治療上のジレンマを依然として抱えている。活動性ＴＥＤを治療するための承認薬は、存在しない。静脈内グルココルチコイド（ｉｖＧＣ）及び経口グルココルチコイドは、中程度～重度の活動性ＴＥＤ患者を治療するために使用されているが、満足な結果は、ほとんど得られていない。部分奏功が多くの場合に起こり、休薬後に再発（リバウンド）することが珍しくない。有害事象が発生し、最終的に、多くの患者で症状が非活動性ＴＥＤに移行した場合に実施されるリハビリ手術が必要となる。
近年、ＴＥＤの病原的機構を特異的に介在することができる生物学的製剤を使用することに注目が集まっている。２０１５年、２つの小規模単施設無作為化臨床試験（ＲＣＴ）により、プラセボ又はｉｖＧＣとそれぞれ比較したリツキシマブ（ＣＤ２０＋ Ｂ細胞除去剤）の効果が調査された。２つの試験からの結果は、相反したものであった。最初の試験では陰性（プラセボと差異なし）であったが、２回目の試験では陽性（ｉｖＧＣと比較して有益な効果）であった。従って、中程度～重度の活動性ＴＥＤに対するリツキシマブの有効性は、判断されることなくそのままとなっている。近年、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｇｒｏｕｐ ｏｎ Ｇｒａｖｅｓ’Ｏｒｂｉｔｏｐａｔｈｙ（ＥＵＧＯＧＯ）によって発表されたガイドラインでは、ｉｖＧＣの最初の経過に対して反応が乏しい患者に使用可能な二次治療として、リツキシマブが指示されている。リツキシマブと同様に、アダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ又はＴＳＨ受容体を遮断するモノクローナル抗体若しくは小分子などの他の潜在的な治療薬に関する信頼できるエビデンスは、存在しない。インターロイキン－６受容体モノクローナル抗体であるトシリズマブの使用についても、現行のＲＣＴに基づき、判断されることなくそのままとなっている。
上述したように、十分な検出力を有する前向きプラセボ対照試験において効果的且つ安全であると証明されている、中程度～重度のＴＥＤのための医学療法は、存在しない。これまでの臨床試験は、プラセボ対照のものがほとんど行われず、高用量のグルココルチコイドを単独で又は放射線療法と併用することにより、活動性眼疾患患者の炎症に関連した徴候及び症状を減少させ得ることを示唆しているが、突出症に最低限の影響のみを与え、用量制限的な有害反応が引き起こされる可能性がある。
ＧＤ及びＴＥＤ患者において、ＩＧＦ－ＩＲシグナル伝達を活性化する免疫グロブリンが検出されている。更に、ＩＧＦ－Ｉは、甲状腺刺激ホルモンの活性を相乗的に増強する。ＩＧＦ－ＩＲは、発生及び代謝における役割を有する膜貫通チロシンキナーゼ受容体であり、また免疫機能を刺激するため、自己免疫疾患における治療上の標的となり得る。ＩＧＦ－ＩＲは、ＧＤ及びＴＥＤ患者の眼窩線維芽細胞並びにＴ細胞及びＢ細胞によって過剰発現する。ＩＧＦ－ＩＲは、トランス活性化することによってＴＳＨＲとシグナル伝達複合体を形成する。眼窩線維芽細胞及び線維細胞のインビトロ試験では、ＩＧＦ－ＩＲ阻害剤抗体は、ＩＧＦ－Ｉ、甲状腺刺激ホルモン、甲状腺刺激免疫グロブリン並びにＧＤ及びＴＥＤ患者から単離された免疫グロブリンの活性を減弱できることが示されている。これらの観測結果により、活動性の中程度～重度のＴＥＤ患者におけるテプロツムマブ（完全ヒト型ＩＧＦ－ＩＲ阻害モノクローナル抗体）試験が促進された。
有効量のインスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ １Ｒ）阻害剤を、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象に投与することを含む、ＴＥＤを治療するか又はその重症度を減少させる方法と、ＴＥＤの治療における特定の治療評価項目を達成する、例えば突出症、複視、ＴＥＤ臨床活動性スコア並びにそのサブセット及び個々の測定値を減少させる方法と、ＴＥＤ患者の生活の質を向上させる方法とが本明細書に提供される。
特定のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、眼窩線維芽細胞及び線維細胞によるＴＳＨＲ及びＩＧＦ－ＩＲの提示を減少させることができ、且つＩＧＦ－Ｉ、ＴＳＨ、甲状腺刺激免疫グロブリン及びＴＥＤ（ＴＡＯ又はＧＯ）患者から単離された免疫グロブリンの活性を減弱することができる。
上記で説明したように、ＴＥＤ（ＴＡＯ又はＧＯ）は、依然として適切に治療されていない。テプロツムマブ（ＴＥＰＥＺＺＡ（商標））が承認される前では、主にグルココルチコイドからなる医学療法は、有効性が限定的であり、安全上の懸念が存在していた。ＥＤのための広範な免疫抑制治療、例えばグルココルチコイド及びリツキシマブは、眼球突出の減少に限界をもたらすことがよく知られている。異なる３種類のｉｖＧＣの累積投与量（２．２５ｇ、４．９８ｇ、７．４７ｇのメチルプレドニゾロン）を用いた大規模ＲＣＴでは、突出症の平均的な減少は、最高用量を用いたとしても０．６ｍｍであった。リツキシマブを用いても結果に差はなかった。更に、ＴＥＤ（ＴＡＯ又はＧＯ）の進行症例は、通常、眼窩減圧などのより非侵襲的な外科治療が必要であった。ＴＥＤ（ＴＡＯ又はＧＯ）の治療のためのこれまでの療法は、上述したように、有効性が限定的であるだけでなく、安全上の懸念も有するものであった。ＩＧＦ－１Ｒ阻害モノクローナル抗体であるテプロツムマブは、ＴＥＤの治療に有効的であることが証明されている。
当業者によって述べられているように、「テプロツムマブの最も顕著且つ予想外の効果は、眼球突出［即ち突出症］における治療に関連する減少である」。ＧＯの免疫抑制治療は、眼球突出の減少に限界をもたらすことがよく知られているが、本明細書で開示される方法により、眼球突出が（プラセボ群の０．１５ｍｍに対して）平均して２．４６ｍｍ減少した。これらの結果は、いかなる医学的治療でも達成されなかったものであり、眼窩減圧で得られる結果と同等である（Ｐｉａｎｔａｎｉｄａ，Ｅ．ａｎｄ Ｂａｒｔａｌｅｎａ，Ｌ．Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ，２０１７，４０，８８５－８８７）。
テプロツムマブは、ＴＥＤの治療に有効的ではあるが、様々な理由のため、全ての患者がテプロツムマブによる治療から恩恵を受けるとは限らない。ＴＥＤの代替治療、例えば、代替モデル及び代替スケジュールによって投与することができる、異なる薬剤についての満たされていない医療的なニーズが依然として存在する。
以下の実施形態に例示されるような甲状腺眼症及び関連症状の治療方法及び組成物が本明細書に提供される。
実施形態
実施形態１。甲状腺眼症（ＴＥＤ）を治療する方法であって、有効量のインスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を対象に投与することを含む方法。
実施形態２。甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の突出症を少なくとも２ｍｍ減少させる方法であって、有効量のＩＧＦ－ＩＲ阻害剤を対象に投与することを含む方法。
実施形態３。突出症は、少なくとも３ｍｍ減少される、実施形態２の方法。
実施形態４。突出症は、少なくとも４ｍｍ減少される、実施形態３の方法。
実施形態５。ＴＥＤを有する対象の臨床活動性スコア（ＣＡＳ）を減少させることを更に含む、実施形態２の方法。
実施形態６。ＣＡＳは、少なくとも２ポイント減少される、実施形態５の方法。
実施形態７。ＣＡＳは、少なくとも３ポイント減少される、実施形態６の方法。
実施形態８。突出症は、少なくとも３ｍｍ減少され、及びＣＡＳは、少なくとも３ポイント減少される、実施形態７の方法。
実施形態９。甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の複視を治療するか又はその重症度を減少させる方法であって、有効量のインスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を対象に投与することを含む方法。
実施形態１０。複視は、恒常的な複視である、実施形態９の方法。
実施形態１１。複視は、断続的な複視である、実施形態９の方法。
実施形態１２。複視は、非恒常的な複視である、実施形態９の方法。
実施形態１３。複視の重症度の改善又は減少は、阻害剤投与の中断後、少なくとも２０週間持続される、実施形態９～１２のいずれかの方法。
実施形態１４。複視の重症度の改善又は減少は、阻害剤投与の中断後、少なくとも５０週間持続される、実施形態９～１２のいずれかの方法。
実施形態１５。甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象のＴＥＤ又はその症状を治療するか又はその重症度を減少させる方法であって、有効量のインスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を対象に投与することを含む方法。
実施形態１６。甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の眼球の突出症を減少させる方法であって、有効量のインスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を対象に投与することを含む方法。
実施形態１７。甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象のＴＥＤの臨床活動性スコア（ＣＡＳ）を減少させる方法であって、有効量のインスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を対象に投与することを含む方法。
実施形態１８。甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象において、ａ）突出症を少なくとも２ｍｍ減少させ、及びｂ）臨床活動性スコア（ＣＡＳ）を減少させる方法であって、有効量のインスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を対象に投与することを含む方法。
実施形態１９。突出症は、少なくとも２ｍｍ減少される、実施形態１５、１６及び１８のいずれかの方法。
実施形態２０。突出症は、少なくとも３ｍｍ減少される、実施形態１９の方法。
実施形態２１。突出症は、少なくとも４ｍｍ減少される、実施形態２０の方法。
実施形態２２。対象の臨床活動性スコア（ＣＡＳ）は、少なくとも２ポイント減少される、実施形態１５～２１のいずれかの方法。
実施形態２３。対象の臨床活動性スコア（ＣＡＳ）は、１に減少される、実施形態２２の方法。
実施形態２４。対象の臨床活動性スコア（ＣＡＳ）は、０に減少される、実施形態２３の方法。
実施形態２５。甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の生活の質を向上させる方法であって、有効量のインスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を対象に投与することを含む方法。
実施形態２６。生活の質は、グレーブス眼症の生活の質（ＧＯ－ＱｏＬ）評価又はその視覚機能サブスケール若しくは外見サブスケールのいずれかによって測定される、実施形態２５の方法。
実施形態２７。治療は、ＧＯ－ＱｏＬにおける８ポイント以上の向上をもたらす、実施形態２６の方法。
実施形態２８。治療は、ＧＯ－ＱｏＬの機能サブスケールにおける向上をもたらす、実施形態２６の方法。
実施形態２９。治療は、ＧＯ－ＱｏＬの外見サブスケールにおける向上をもたらす、実施形態２６の方法。
実施形態３０。ＴＥＤは、中程度～重度のＴＥＤである、実施形態１～２９のいずれかの方法。
実施形態３１。ＴＥＤは、活動性／急性ＴＥＤである、実施形態１～３０のいずれかの方法。
実施形態３２。ＴＥＤは、非活動性／慢性ＴＥＤである、実施形態１～３０のいずれかの方法。
実施形態３３。対象は、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤による前治療を受けており、且つ前記前治療に反応しなかったか、又は前記前治療後に再発したかのいずれかである対象である、実施形態１～３２のいずれかの方法。
実施形態３４。治療は、最後に投与された用量以降、少なくとも２０週間にわたって有効である、実施形態１～３３のいずれかの方法。
実施形態３５。治療は、最後に投与された用量以降、少なくとも５０週間にわたって有効である、実施形態３４の方法。
実施形態３６。前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、抗体又は小分子であるが、ただし、抗体は、テプロツムマブではない、実施形態１～３５のいずれかの方法。
実施形態３７。前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ガニツマブ、フィギツムマブ、ＭＥＤＩ－５７３、シクスツムマブ、ダロツズマブ、ロバツムマブ、ＡＶＥ１６４２、ＢＩＩＢ０２２、キセンツズマブ（ｘｅｎｔｕｚｕｍａｂ）、イスチラツマブ（ｉｓｔｉｒａｔｕｍａｂ）、リンシチニブ、ピクロポドフィリン、ＢＭＳ－７５４８０７、ＢＭＳ－５３６９２４、ＢＭＳ－５５４４１７、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２、ＧＴｘ－１３４、ＡＧ１０２４、ＫＷ－２４５０、ＰＬ－２２５８、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＳＭ－１８、ＡＺＤ３４６３、ＡＺＤ９３６２、ＢＩ８８５５７８、ＢＩ８９３９２３、ＴＴ－１００、ＸＬ－２２８及びＡ－９２８６０５から選択される、実施形態３６の方法。
実施形態３８。前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、抗体である、実施形態３６の方法。
実施形態３９。前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ヒトを治療するのに好適なヒト、キメラヒト又はヒト化モノクローナル抗体である、実施形態３７の方法。
実施形態４０。抗体は、静脈内（ＩＶ）又は皮下（ＳＣ）投与される、実施形態３８の方法。
実施形態４１。抗体は、ＩＶ投与される、実施形態３９の方法。
実施形態４２。前記抗体は、ガニツマブ、フィギツムマブ、ＭＥＤＩ－５７３、シクスツムマブ、ダロツズマブ、ロバツムマブ、ＡＶＥ１６４２、ＢＩＩＢ０２２、キセンツズマブ及びイスチラツマブから選択される、実施形態４０の方法。
実施形態４３。抗体は、ガニツマブである、実施形態４２の方法。
実施形態４４。ガニツマブは、
ａ）３週間毎に１～６０ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～４５００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
ｂ）２週間毎に０．６～４０ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～３０００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
ｃ）１週間毎に０．３～２０ｍｇ／ｋｇ；若しくは２２～１５００ｍｇでＩＶ投与される、実施形態４３の方法。
実施形態４５。抗体は、フィギツムマブである、実施形態４２の方法。
実施形態４６。フィギツムマブは、
ａ）３週間毎に１～６０ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～４５００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
ｂ）２週間毎に０．６～４０ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～３０００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
ｃ）１週間毎に０．３～２０ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～１５００ｍｇでＩＶ投与される、実施形態４５の方法。
実施形態４７。抗体は、シクスツムマブである、実施形態４２の方法。
実施形態４８。シクスツムマブは、
ａ）３週間毎に１～４５ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～３４００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
ｂ）２週間毎に０．６～３０ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～２３００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
ｃ）１週間毎に０．３～１５ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～１２００ｍｇでＩＶ投与される、実施形態４７の方法。
実施形態４９。抗体は、ダロツズマブである、実施形態４２の方法。
実施形態５０。ダロツズマブは、
ａ）３週間毎に１～９０ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～６８００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
ｂ）２週間毎に０．６～６０ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～４５００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
ｃ）１週間毎に０．３～３０ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～２３００ｍｇでＩＶ投与される、実施形態４９の方法。
実施形態５１。抗体は、ロバツムマブである、実施形態４２の方法。
実施形態５２。ロバツムマブは、
ａ）３週間毎に１～７５ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～５７００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
ｂ）２週間毎に０．６～５０ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～３８００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
ｃ）１週間毎に０．３～２５ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～１９００ｍｇでＩＶ投与される、実施形態５１の方法。
実施形態５３。抗体は、キセンツズマブである、実施形態４２の方法。
実施形態５４。キセンツズマブは、
ａ）３週間毎に１～１１２ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～８４００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
ｂ）２週間毎に０．６～７５ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～５７００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
ｃ）１週間毎に０．３～３８ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～２９００ｍｇでＩＶ投与される、実施形態５３の方法。
実施形態５５。抗体は、イスチラツマブである、実施形態４２の方法。
実施形態５６。イスチラツマブは、
ａ）３週間毎に１～１１２ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～８４００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
ｂ）２週間毎に０．６～７５ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～５７００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
ｃ）１週間毎に０．３～３８ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～２９００ｍｇでＩＶ投与される、実施形態５５の方法。
実施形態５７。抗体は、ＡＶＥ１６４２である、実施形態４２の方法。
実施形態５８。ＡＶＥ１６４２は、
ａ）３週間毎に１～６０ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～４５００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
ｂ）２週間毎に０．６～４０ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～３０００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
ｃ）１週間毎に０．３～２０ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～１５００ｍｇでＩＶ投与される、実施形態５７の方法。
実施形態５９。抗体は、ＢＩＩＢ０２２である、実施形態４２の方法。
実施形態６０。ＢＩＩＢ０２２は、
ａ）３週間毎に１～７５ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～５７００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
ｂ）２週間毎に０．６～５０ｍｇ／ｋｇ；若しくは４５～３８００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
ｃ）１週間毎に０．３～２５ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～１９００ｍｇでＩＶ投与される、実施形態５９の方法。
実施形態６１。前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体は、
ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｂ）配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｄ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｅ）配列番号３９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｆ）配列番号４７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｇ）配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｈ）配列番号６３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｉ）配列番号６５のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
ｊ）配列番号７３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖
からなる群から選択される少なくとも１つの重鎖及び少なくとも１つの軽鎖を含む、実施形態４８の方法。
実施形態６２。前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、小分子である、実施形態３６の方法。
実施形態６３。前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、経口投与される、実施形態６１の方法。
実施形態６４。前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、リンシチニブ、ピクロポドフィリン、ＢＭＳ－７５４８０７、ＢＭＳ－５３６９２４、ＢＭＳ－５５４４１７、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２、ＧＴｘ－１３４、ＡＧ１０２４、ＫＷ－２４５０、ＰＬ－２２５８、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＳＭ－１８、ＡＺＤ３４６３、ＡＺＤ９３６２、ＢＩ８８５５７８、ＢＩ８９３９２３、ＴＴ－１００、ＸＬ－２２８及びＡ－９２８６０５から選択される、実施形態６３の方法。
実施形態６５。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、リンシチニブである、実施形態６４の方法。
実施形態６６。リンシチニブは、
ａ）１０～７５０ｍｇの経口による１日１回の持続投与若しくは１０～１５００ｍｇ／日の１日１回の間欠投与（１４日毎の最大７日間）；又は
ｂ）６～５００ｍｇの経口による１日２回の持続投与若しくは６～１０００ｍｇの１日２回の間欠投与（１４日毎の最大７日間）；又は
ｃ）３～２５０ｍｇの経口による１日３回の持続投与若しくは３～５００ｍｇの１日３回の間欠投与（１４日毎の最大７日間）
で投与される、実施形態６５の方法。
実施形態６７。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ピクロポドフィリンである、実施形態６４の方法。
実施形態６８。ピクロポドフィリンは、
ａ）２０～２０００ｍｇで１日１回経口投与されるか；又は
ｂ）１３～１４００ｍｇで１日２回経口投与されるか；又は
ｃ）６～７００ｍｇで１日３回経口投与される、実施形態６７の方法。
実施形態６９。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＢＭＳ－７５４８０７である、実施形態６４の方法。
実施形態７０。ＢＭＳ－７５４８０７は、
ａ）５～６００ｍｇで１日１回経口投与されるか；又は
ｂ）３～４００ｍｇで１日２回経口投与されるか；又は
ｃ）１～２００ｍｇで１日３回投与される、実施形態６９の方法。
実施形態７１。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＢＭＳ－５３６９２４である、実施形態６４の方法。
実施形態７２。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＢＭＳ－５５４４１７である、実施形態６４の方法。
実施形態７３。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＧＳＫ１８３８７０５Ａである、実施形態６４の方法。
実施形態７４。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＧＳＫ１９０４５２９Ａである、実施形態６４の方法。
実施形態７５。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１である、実施形態６４の方法。
実施形態７６。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２である、実施形態６４の方法。
実施形態７７。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＧＴｘ－１３４である、実施形態６４の方法。
実施形態７８。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＡＧ１０２４である、実施形態６４の方法。
実施形態７９。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＰＬ－２２５８である、実施形態６４の方法。
実施形態８０。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１である、実施形態６４の方法。
実施形態８１。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＮＳＭ－１８である、実施形態６４の方法。
実施形態８２。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＡＺＤ３４６３である、実施形態６４の方法。
実施形態８３。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＡＺＤ９３６２である、実施形態６４の方法。
実施形態８４。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＢＩ８８５５７８である、実施形態６４の方法。
実施形態８５。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＢＩ８９３９２３である、実施形態６４の方法。
実施形態８６。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＴＴ－１００である、実施形態６４の方法。
実施形態８７。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＸＬ－２２８である、実施形態６４の方法。
実施形態８０。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、Ａ－９２８６０５である、実施形態６４の方法。
実施形態８８。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、
ａ）１～２０００ｍｇで１日１回経口投与されるか；又は
ｂ）０．６～１４００ｍｇで１日２回経口投与されるか；又は
ｃ）０．３～７００ｍｇで１日３回経口投与される、実施形態７１～８８のいずれかの方法。
実施形態８９。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＫＷ－２４５０である、実施形態６４の方法。
実施形態９０。ＫＷ－２４５０は、
ａ）１～１００ｍｇで１日１回経口投与されるか；又は
ｂ）０．６～７０ｍｇで１日２回経口投与されるか；又は
ｃ）０．３～３０ｍｇで１日３回経口投与される、実施形態９０の方法。
実施形態９１。ＴＥＤは、非活動性／慢性ＴＥＤであり、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、テプロツムマブである、実施形態１～３０及び３３～３５のいずれかの方法。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を含む、ＴＥＤを治療するための薬学的組成物も本明細書に提供される。
実施形態９２。薬学的組成物であって、
－ 甲状腺眼症（ＴＥＤ）若しくはその症状を治療するか若しくはその重症度を減少させるための；
－ 甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の突出症を少なくとも２ｍｍ減少させるための；
－ 甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の複視を治療するか若しくはその重症度を減少させるための；
－ 甲状腺眼症（ＴＥＤ）の臨床活動性スコア（ＣＡＳ）を減少させるための；
－ 甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象において、ａ）突出症を少なくとも２ｍｍ減少させ、及びｂ）臨床活動性スコア（ＣＡＳ）を減少させるための；及び／又は
－ 生活の質がグレーブス眼症の生活の質（ＧＯ－ＱｏＬ）評価若しくはその視覚機能サブスケール若しくは外見サブスケールのいずれかによって測定される、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の生活の質を向上させるための、治療効果のある量のインスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を含む薬学的組成物。
実施形態９３。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ガニツマブであり、
ａ）３週間毎に１～６０ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～４５００ｍｇでのＩＶ投与；又は
ｂ）２週間毎に０．６～４０ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～３０００ｍｇでのＩＶ投与；又は
ｃ）１週間毎に０．３～２０ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～１５００ｍｇでのＩＶ投与
のために製剤化されている、実施形態９２の薬学的組成物。
実施形態９４。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、フィギツムマブであり、
ａ）３週間毎に１～６０ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～４５００ｍｇでのＩＶ投与；又は
ｂ）２週間毎に０．６～４０ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～３０００ｍｇでのＩＶ投与；又は
ｃ）１週間毎に０．３～２０ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～１５００ｍｇでのＩＶ投与
のために製剤化されている、実施形態９２の薬学的組成物。
実施形態９５。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、シクスツムマブであり、
ａ）３週間毎に１～４５ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～３４００ｍｇでのＩＶ投与；又は
ｂ）２週間毎に０．６～３０ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～２３００ｍｇでのＩＶ投与；又は
ｃ）１週間毎に０．３～１５ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～１２００ｍｇでのＩＶ投与
のために製剤化されている、実施形態９２の薬学的組成物。
実施形態９６。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ダロツズマブであり、
ａ）３週間毎に１～９０ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～６８００ｍｇでのＩＶ投与；又は
ｂ）２週間毎に０．６～６０ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～４５００ｍｇでのＩＶ投与；又は
ｃ）１週間毎に０．３～３０ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～２３００ｍｇでのＩＶ投与
のために製剤化されている、実施形態９２の薬学的組成物。
実施形態９７。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ロバツムマブであり、
ａ）３週間毎に１～７５ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～５７００ｍｇでのＩＶ投与；又は
ｂ）２週間毎に０．６～５０ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～３８００ｍｇでのＩＶ投与；又は
ｃ）１週間毎に０．３～２５ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～１９００ｍｇでのＩＶ投与
のために製剤化されている、実施形態９２の薬学的組成物。
実施形態９８。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、キセンツズマブであり、
ａ）３週間毎に１～１１２ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～８４００ｍｇでのＩＶ投与；又は
ｂ）２週間毎に０．６～７５ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～５７００ｍｇでのＩＶ投与；又は
ｃ）１週間毎に０．３～３８ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～２９００ｍｇのＩＶ投与
のために製剤化されている、実施形態９２の薬学的組成物。
実施形態９９。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、イスチラツマブであり、
ａ）３週間毎に１～１１２ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～８４００ｍｇでのＩＶ投与；又は
ｂ）２週間毎に０．６～７５ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～５７００ｍｇでのＩＶ投与；又は
ｃ）１週間毎に０．３～３８ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～２９００ｍｇのＩＶ投与
のために製剤化されている、実施形態９２の薬学的組成物。
実施形態１００。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＡＶＥ１６４２であり、
ａ）３週間毎に１～６０ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～４５００ｍｇでのＩＶ投与；又は
ｂ）２週間毎に０．６～４０ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～３０００ｍｇでのＩＶ投与；又は
ｃ）１週間毎に０．３～２０ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～１５００ｍｇでのＩＶ投与
のために製剤化されている、実施形態９２の薬学的組成物。
実施形態１０１。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＢＩＩＢ０２２であり、
ａ）３週間毎に１～７５ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～５７００ｍｇでのＩＶ投与；又は
ｂ）２週間毎に０．６～５０ｍｇ／ｋｇ；若しくは４５～３８００ｍｇでのＩＶ投与；又は
ｃ）１週間毎に０．３～２５ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～１９００ｍｇでのＩＶ投与
のために製剤化されている、実施形態９２の薬学的組成物。
実施形態１０２。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、リンシチニブであり、
ａ）１０～７５０ｍｇの経口による１日１回の持続投与若しくは１０～１５００ｍｇ／日の１日１回の間欠投与（１４日毎の最大７日間）；又は
ｂ）６～５００ｍｇの経口による１日２回の持続投与若しくは６～１０００ｍｇの１日２回の間欠投与（１４日毎の最大７日間）；又は
ｃ）３～２５０ｍｇの経口による１日３回の持続投与若しくは３～５００ｍｇの１日３回の間欠投与（１４日毎の最大７日間）
での投与のために製剤化されている、実施形態９２の薬学的組成物。
実施形態１０３。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ピクロポドフィリンであり、
ａ）２０～２０００ｍｇで１日１回の経口投与；又は
ｂ）１３～１４００ｍｇで１日２回の経口投与；又は
ｃ）６～７００ｍｇで１日３回の経口投与
のために製剤化されている、実施形態９２の薬学的組成物。
実施形態１０４。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＢＭＳ－７５４８０７であり、
ａ）５～６００ｍｇで１日１回の経口投与；又は
ｂ）３～４００ｍｇで１日２回の経口投与；又は
ｃ）１～２００ｍｇで１日３回の経口投与
のために製剤化されている、実施形態９２の薬学的組成物。
実施形態１０５。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＢＭＳ－５３６９２４、ＢＭＳ－５５４４１７、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２、ＧＴｘ－１３４、ＡＧ１０２４、ＰＬ－２２５８、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＳＭ－１８、ＡＺＤ３４６３、ＡＺＤ９３６２、ＢＩ８８５５７８、ＢＩ８９３９２３、ＴＴ－１００、ＸＬ－２２８及びＡ－９２８６０５から選択され、
ａ）１～２０００ｍｇで１日１回の経口投与；又は
ｂ）０．６～１４００ｍｇで１日２回の経口投与；又は
ｃ）０．３～７００ｍｇで１日３回の経口投与
のために製剤化されている、実施形態９２の薬学的組成物。
実施形態１０６。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＫＷ－２４５０であり、
ａ）１～１００ｍｇで１日１回の経口投与；又は
ｂ）０．６～７０ｍｇで１日２回の経口投与；又は
ｃ）０．３～３０ｍｇで１日３回の経口投与
のために製剤化されている、実施形態９２の薬学的組成物。
以下の実施形態も本明細書に提供される。
甲状腺眼症（ＴＥＤ）を治療するか又はその重症度を減少させる方法であって、有効量のインスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ １Ｒ）阻害剤を対象に投与することを含む方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、抗体である。
いくつかの実施形態では、前記抗体ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ガニツマブ、フィギツムマブ、デュシギツマブ、シクスツムマブ、ダロツズマブ、ロバツムマブ、ＡＶＥ１６４２、ＢＩＩＢ０２２及びキセンツズマブから選択される。
いくつかの実施形態では、前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、小分子である。
いくつかの実施形態では、前記小分子ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、リンシチニブ、ピクロポドフィリン、ＢＭＳ－７５４８０７、ＢＭＳ－５３６９２４、ＢＭＳ－５５４４１７、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＧＴｘ－１３４及びＡＧ１０２４から選択される。
甲状腺関連眼症である甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の突出症を（例えば、少なくとも２ｍｍ）減少させる方法であって、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を対象に投与することを含む方法も本明細書に提供される。
甲状腺関連眼症である甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の突出症を（例えば、少なくとも２ｍｍ）減少させ、且つ臨床活動性スコア（ＣＡＳ）を減少させる方法であって、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を対象に投与することを含む方法も本明細書に提供される。
甲状腺眼症（ＴＥＤ）を治療するか又はその重症度を減少させる方法であって、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、（ｉ）突出症を少なくとも２ｍｍ減少させ、及び（ｉｉ）対象のＣＡＳを（下記に記載するように、スケールが７ポイントのバージョンで）少なくとも２ポイント減少させる、方法も本明細書に提供される。
甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の突出症を少なくとも４ｍｍ減少させる方法であって、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を対象に投与することを含む方法も本明細書に提供される。
甲状腺眼症（ＴＥＤ）を治療するか又はその重症度を減少させる方法であって、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、突出症を少なくとも４ｍｍ減少させる、方法も本明細書に提供される。
甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の複視を治療するか又はその重症度を減少させる方法であって、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を対象に投与することを含む方法も本明細書に提供される。
甲状腺眼症（ＴＥＤ）の重症度を減少させる方法であって、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤及び薬学的に許容可能な賦形剤、又は希釈剤、又はキャリアを含む、有効量の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法も本明細書に提供される。
従って、ＴＥＤ（ＴＡＯ又はＧＯ）を有する対象の突出症を少なくとも２ｍｍ減少させる方法が本明細書に提供される。方法は、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を対象に投与することを含む。
ＴＥＤ（ＴＡＯ又はＧＯ）を有する対象の突出症を少なくとも２ｍｍ減少させ、且つ臨床活動性スコア（ＣＡＳ）を減少させる方法であって、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を対象に投与することを含む方法も本明細書に提供される。
ＴＥＤ（ＴＡＯ又はＧＯ）を治療するか又はその重症度を減少させる方法も本明細書に提供される。方法は、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、（ｉ）突出症を少なくとも２ｍｍ減少させ、及び（ｉｉ）対象のＣＡＳを（スケールが７ポイントのバージョンで）少なくとも２ポイント減少させる。
いくつかの実施形態では、突出症又は眼球突出を２ｍｍよりも大きく減少させることができ、例えば２．２ｍｍ、２．４ｍｍ、２．５ｍｍ、２．６ｍｍ、２．８ｍｍ、３ｍｍ、３．２ｍｍ、３．４ｍｍ、３．５ｍｍ、３．６ｍｍ、３．８ｍｍ、４ｍｍ、４．１ｍｍ、４．２ｍｍ、４．３ｍｍ、４．４ｍｍ、４．５ｍｍ、４．６ｍｍ、４．７ｍｍ、４．８ｍｍ、４．９ｍｍ、５ｍｍ又は５ｍｍよりも大きく減少させることができる。
いくつかの実施形態では、ＣＡＳの減少は、２ポイント以上、例えば３、４、５、６又は７ポイントである。一実施形態では、ＣＡＳの減少は、２ポイント以上である。別の実施形態では、それは、３ポイント以上である。なお別の実施形態では、ＣＡＳの減少は、４ポイント以上である。
ＴＥＤ（ＴＡＯ又はＧＯ）を有する対象の突出症を少なくとも４ｍｍ減少させる方法も本明細書に提供される。方法は、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を対象に投与することを含む。
ＴＥＤを治療するか又はその重症度を減少させる方法も本明細書に提供される。方法は、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、突出症又は眼球突出を少なくとも３ｍｍ減少させる。ＴＥＤを治療するか又はその重症度を減少させる方法も本明細書に提供される。方法は、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、突出症又は眼球突出を少なくとも４ｍｍ減少させる。
有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を対象に投与することを含む、（ＴＥＤ及び複視を有する対象における）ＴＥＤに関連する複視を治療するか又はその重症度を減少させる方法も本明細書に提供される。
甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の複視を治療するか又はその重症度を減少させる方法であって、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を対象に投与することを含む方法も本明細書に提供される。
ＴＥＤが重度である場合、ＴＳＨ及びＩＧＦ－１受容体の活性化によって眼窩組織がリモデリングすることを特徴とするこの活動性の自己免疫疾患により、ＴＥＤ患者に過剰な細胞外マトリックス、突出症／複視、主な生活の質（ＱｏＬ）に問題が生じる。
甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の恒常的な複視（ＣＤ）を治療するか又はその重症度を減少させる方法であって、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を対象に投与することを含む方法も本明細書に提供される。複視を治療する方法であって、プラセボと比較して複視の改善をもたらす、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を対象に投与することを含む方法も本明細書に提供される。
対象全員が同様の様式でＩＧＦ－１Ｒ阻害剤の投与に反応するとは限らないことに留意すべきである。患者の集団に投与した場合、患者の約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％は、少なくとも２ｍｍの突出症又は眼球突出の減少及び少なくとも２ポイントのＣＡＳの減少を伴った反応をする可能性がある。いくつかの実施形態では、反応は、患者の少なくとも２０％、又は少なくとも２５％、又は少なくとも３０％、又は少なくとも３５％、又は少なくとも４０％、又は少なくとも４５％、又は少なくとも５０％、又は少なくとも５５％、又は少なくとも６０％、又は少なくとも６５％、又は少なくとも７０％、又は少なくとも８０％で確認される。
いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、対象の少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％又は８５％の突出症を少なくとも３ｍｍ減少させる。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、対象の少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％又は８５％の突出症を少なくとも３．５ｍｍ減少させる。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、対象の少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％又は８５％の突出症を少なくとも４ｍｍ減少させる。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、対象の約４０％の突出症を少なくとも４ｍｍ減少させる。
これまでにＩＧＦ－１Ｒ阻害剤による前治療を受けており、且つ前記前治療に反応しなかったか、又は前記前治療に反応し、その後、再発したかのいずれかである、甲状腺眼症（ＴＥＤ）、甲状腺関連眼症（ＴＡＯ）又はグレーブス眼症（ＧＯ）を有する対象の眼球の突出症を減少させる方法であって、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を前記対象に投与することを含む方法も本明細書に提供される。
ＴＥＤを有する対象の眼球の突出症を、他眼（又は僚眼）が２ｍｍ以上悪化することなく、少なくとも２ｍｍ減少させる方法であって、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を前記対象に投与することを含む方法も本明細書に提供される。対象は、前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤による前治療を受けており、且つ前記前治療に反応しなかったか、又は前記前治療後に再発したかのいずれかである対象である。
いくつかの実施形態では、突出症又は眼球突出を２ｍｍよりも大きく減少させることができ、例えば２．２ｍｍ、２．４ｍｍ、２．５ｍｍ、２．６ｍｍ、２．８ｍｍ、３ｍｍ、３．２ｍｍ、３．４ｍｍ、３．５ｍｍ、３．６ｍｍ、３．８ｍｍ、４ｍｍ、４．１ｍｍ、４．２ｍｍ、４．３ｍｍ、４．４ｍｍ、４．５ｍｍ、４．６ｍｍ、４．７ｍｍ、４．８ｍｍ、４．９ｍｍ、５ｍｍ又は５ｍｍよりも大きく減少させることができる。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤による前治療を受けており、且つ前記前治療に反応しなかったか、又は前記前治療後に再発したかのいずれかである対象の甲状腺眼症（ＴＥＤ）の臨床活動性スコア（ＣＡＳ）を減少させる方法であって、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む方法も本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、前記対象のＣＡＳは、（下記に記載するように、ＣＡＳスケールが７ポイントのバージョンで）１又は０のいずれかに減少される。
いくつかの実施形態では、ＣＡＳの減少は、２ポイント以上、例えば３、４、５、６又は７ポイントである。一実施形態では、ＣＡＳの減少は、２ポイント以上である。別の実施形態では、それは、３ポイント以上である。なお別の実施形態では、ＣＡＳの減少は、４ポイント以上である。なお別の実施形態では、ＣＡＳの減少は、５ポイント以上である。
一実施形態では、治療の結果として、ＣＡＳが１に減少される。別の実施形態では、治療の結果として、ＣＡＳが０に減少される。
甲状腺眼症（ＴＥＤ）を治療するか又はその重症度を減少させる方法であって、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤による前治療を受けており、且つ前記前治療に反応しなかったか、又は前記前治療に反応し、その後、再発したかのいずれかである対象にＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与することを含む方法も本明細書に提供される。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤による前治療を受けており、且つ前記前治療に反応しなかったか、又は前記前治療後に再発したかのいずれかである対象の甲状腺眼症（ＴＥＤ）を治療するか又はその重症度を減少させる方法であって、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、（ｉ）眼球の突出症を少なくとも２ｍｍ減少させ、（ｉｉ）他眼（又は僚眼）における２ｍｍ以上の悪化を伴わず、及び（ｉｉｉ）前記対象のＣＡＳを（下記に記載するように、スケールが７ポイントのバージョンで）１又は０のいずれかに減少させる、方法も本明細書に提供される。
甲状腺眼症（ＴＥＤ；ＴＡＯ又はＧＯ）を治療するか又はその重症度を減少させる方法であって、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、前記抗体は、突出症を少なくとも２ｍｍ減少させ、加えてＣＡＳを１又は０のいずれかに減少させる、方法も本明細書に提供される。上述したように、対象は、前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤による前治療を受けており、且つ前記前治療に反応しなかったか、又は前記前治療後に再発したかのいずれかである対象である。
これまでにＩＧＦ－１Ｒ阻害剤による前治療を受けており、且つ前記前治療に反応しなかったか、又は前記前治療に反応し、その後、再発したかのいずれかである、甲状腺眼症（ＴＥＤ；ＴＡＯ又はＧＯ）を有する対象のＴＥＤを治療するか又はその重症度を減少させる方法であって、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤及び薬学的に許容可能な賦形剤、又は希釈剤、又はキャリアを含む有効量の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法も本明細書に提供される。
これまでにＩＧＦ－１Ｒ阻害剤による前治療を受けており、且つ前記前治療に反応しなかったか、又は前記前治療に反応し、その後、再発したかのいずれかである、甲状腺眼症（ＴＥＤ；ＴＡＯ又はＧＯ）を有する対象の眼球の突出症を減少させる方法であって、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を前記対象に投与することを含む方法も本明細書に提供される。
甲状腺眼症（ＴＥＤ；ＴＡＯ又はＧＯ）を治療するか又はその重症度を減少させる方法であって、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤による前治療を受けており、且つ前記前治療に反応しなかったか、又は前記前治療に反応し、その後、再発したかのいずれかである対象にＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与することを含む方法も本明細書に提供される。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤による前治療を受けており、且つ前記前治療に反応しなかったか、又は前記前治療に反応し、その後、再発したかのいずれかである、甲状腺眼症（ＴＥＤ；ＴＡＯ又はＧＯ）を有する対象の生活の質を向上させる方法であって、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を対象に投与することを含む方法も本明細書に提供される。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤による前治療を受けており、且つ前記前治療に反応しなかったか、又は前記前治療に反応し、その後、再発したかのいずれかである、甲状腺眼症（ＴＥＤ；ＴＡＯ又はＧＯ）を有する対象の複視を治療するか又は複視の重症度を減少させる方法であって、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を対象に投与することを含む方法も本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、複視は、恒常的な複視である。いくつかの実施形態では、複視は、非恒常的な複視である。いくつかの実施形態では、複視は、断続的な複視である。
いくつかの実施形態では、複視の重症度の改善又は減少は、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤投与の中断後、少なくとも２０、３０、４０又は５０週間持続される。いくつかの実施形態では、複視の重症度の改善又は減少は、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤投与の中断後、２０～３０、３０～４０、４０～５０又は５０～６０週間持続される。いくつかの実施形態では、複視の重症度の改善又は減少は、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤投与の中断後、少なくとも２０週間持続される。いくつかの実施形態では、複視の重症度の改善又は減少は、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤投与の中断後、少なくとも５０週間持続される。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤による前治療を受けており、且つ前記前治療に反応しなかったか、又は前記前治療に反応し、その後、再発したかのいずれかである、甲状腺眼症（ＴＥＤ；ＴＡＯ又はＧＯ）を有する対象の恒常的な複視（ＣＤ）を治療するか又はその重症度を減少させる方法であって、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を対象に投与することを含む方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤による治療は、重度のＴＥＤ患者のＣＤのＱｏＬを向上させる。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤による前治療を受けており、且つ前記前治療に反応しなかったか、又は前記前治療に反応し、その後、再発したかのいずれかである、甲状腺眼症（ＴＥＤ；ＴＡＯ又はＧＯ）を有する対象の複視を治療するか又はその重症度を減少させる方法であって、有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を対象に投与することを含む方法も本明細書に提供され、これによりプラセボと比較して薬物中止後５１週目まで持続する複視の改善がもたらされる。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、単回用量又は複数用量で投与することができる。一実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、単回用量で対象に投与される。別の実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、複数用量で数日、数週間又は数ヵ月にわたって分散させて対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、毎週、又は２週間毎、又は３週間毎、又は４週間毎、又は５週間毎、又は６週間毎、又は７週間毎、又は８週間毎、又は毎月、又は２ヵ月毎、又は３ヵ月毎に投与される。
いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、複数用量で投与され、投与量は、毎回同一である。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、複数用量で投与され、初回投与時の投与量がその後の投与時の投与量と異なる（多い又は少ないことができる）。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、複数用量で投与され、投与量は、治療に対する対象の反応に基づいて各投与時で調整される。
投与量は、各患者の年齢、性別、人種及び体重などの異なる因子に基づき、患者間で更に変動させ得る。一実施形態では、投与量は、患者の体重によって変動させ得る。投与量は、体重１ｋｇ当たり約１ｍｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤～体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤の範囲であり得る。投与量としては、例えば、体重１ｋｇ当たりのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、１７ｍｇ、２０ｍｇ、２２ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ又は１００ｍｇであり得る。
いくつかの実施形態では、投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である。いくつかの実施形態では、投与量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である。いくつかの実施形態では、投与量は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である。いくつかの実施形態では、投与量は、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が複数用量で投与され、初回投与時の投与量がその後の投与時の投与量と異なるいくつかの実施形態では、初回投与時の投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤；又は約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤；又は約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤；又は約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤；又は約２０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である。その後の投与は、初回投与よりも多い又は少ないことができる。いくつかの実施形態では、その後の投与は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤；又は約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤；又は約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤；又は約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤；又は約２０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である。
治療期間は、療法に対する対象の反応によって決まり、約１ヵ月間、又は４週間～約２年間、又は１００週間の範囲であり得る。異なる実施形態では、治療は、約１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、１年、１４ヵ月、１６ヵ月、１８ヵ月、２０ヵ月、２２ヵ月又は２年の全期間にわたって提供され得る。他の実施形態では、治療は、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２週間の全期間にわたって提供され得るか、又は５６、６４、７２、８０、８８、９６若しくは１０４週間まで延長され得る。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、経皮、局所、皮下、鼻腔内、経腸、舌下、腟内又は直腸経路が挙げられるが、これらに限定されない任意の好適な経路で投与され得る。本明細書で開示される薬学的組成物を、皮下噴射器を使用して投与することもできる。注射前の液状ビヒクル内の溶液又は懸濁液に好適な固体形態も用い得る。
上記の任意の実施形態をこれらの実施形態の任意の１つ以上と組み合わせ得るが、ただし、組み合わせが相互排他的でない実施形態も提供される。本明細書で使用する場合、一方が他方といくらか異なると定義される場合、２つの実施形態は、「相互排他的」である。
定義
本開示の理解を容易にするため、本明細書で使用される多数の用語及び略語を以下に定義する。
本明細書で使用する場合、「抗体」という用語は、全抗体、モノクローナル抗体、抗体フラグメント、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体及び遺伝子改変抗体が挙げられるが、これらに限定されない抗体の様々な形態を、特異性及びＩＧＦ－ＩＲ阻害性などの特有の性質を維持する限り包含する。
本明細書で使用する場合、「抗原結合性フラグメント」、「フラグメント」及び「抗体フラグメント」という用語は、完全長の抗体の一部、一般的には少なくともその抗原結合部分又は可変領域を含む、あらゆるフラグメントに言及するために互換的に用いられる。抗体フラグメントの例としては、ダイアボディー、一本鎖抗体分子、多重特異性抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ又はｓｃＦｖが挙げられるが、これらに限定されない。更に、「抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、抗体及びその抗原結合性フラグメントの両方を含む。加えて、抗体フラグメントは、ＶＨ鎖の特性を有する、即ちＶＬ鎖と共に会合することができる一本鎖ポリペプチドを含むか、又はＩＧＦ－ＩＲに結合するＶＬ鎖の特性を有する、即ちＶＨ鎖と共に機能的抗原結合ポケットに会合することができる一本鎖ポリペプチドを含み、それによりＩＧＦ－Ｉ及びＩＧＦ－ＩＩがＩＧＦ－ＩＲに結合することを阻害する特性がもたらされる。
本明細書で使用する場合、「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」という用語は、単一のアミノ酸組成物の抗体分子の調製物を指す。従って、「ヒトモノクローナル抗体」という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有する、単一結合特異性を呈する抗体を指す。一実施形態では、ヒトモノクローナル抗体は、不死化細胞に融合されたヒト重鎖導入遺伝子及びヒト軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有する遺伝子導入非ヒト動物、例えば遺伝子導入マウスから得られたＢ細胞を含むハイブリドーマから作製される。
「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有する抗体を含むことを意図する。「ヒト化抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、フレームワーク又は「相補性決定領域」（ＣＤＲ）が、親免疫グロブリンの特異性と比較して異なる特異性を有する免疫グロブリンのＣＤＲから構成されるように改変されている抗体を指す。好ましい実施形態では、ヒト抗体のフレームワーク領域にマウスＣＤＲを移植して「ヒト化抗体」を調製する。
「組み換えヒト抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、ＳＰ２－０、ＮＳ０又はＣＨＯ細胞などの宿主細胞若しくはヒト免疫グロブリン遺伝子の遺伝子導入動物（例えば、マウス）から単離された抗体又は宿主細胞に形質移入された組換え発現ベクターを用いて発現された抗体などの組み換え手段によって調製、発現、作製又は単離されたあらゆるヒト抗体を含むことを意図する。そのような組み換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を、再構成された形態で有する。
「可変領域」（軽鎖（ＶＬ）の可変領域、重鎖（ＶＨ）の可変領域）という用語は、本明細書で使用する場合、抗体が抗原に結合するのに直接的に関与する軽鎖及び重鎖の対の各々を意味する。可変ヒト軽鎖及び重鎖のドメインは、同一の一般的構造を有し、各ドメインには、配列が広範に保存され、３つの「超可変領域」（又は相補性決定領域、ＣＤＲ）によって接続された４つのフレームワーク（ＦＲ）領域が含まれる。フレームワーク領域は、βシート立体構造をとり、ＣＤＲは、このβシート構造を接続するループを形成し得る。それぞれの鎖のＣＤＲは、フレームワーク領域によって三次元構造内に保持されており、他の鎖に由来するＣＤＲと共に抗原結合部位を形成する。抗体の重鎖及び軽鎖のＣＤＲ３領域は、抗体の結合特異性／親和性に重要な役割を果たす。
「相補性決定領域」、「ＣＤＲ」、「超可変領域」又は「抗体の抗原結合部分」という用語は、本明細書において互換的に用いられ、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、相補性決定領域、即ちＣＤＲ由来のアミノ酸残基を含む。「フレームワーク」、即ち「ＦＲ」領域は、本明細書で定義されたような超可変領域残基以外の可変ドメイン領域である。従って、抗体の軽鎖及び重鎖は、Ｎ末端からＣ末端までＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４のドメインを含む。特に、重鎖のＣＤＲ３は、抗原結合に最も寄与する領域である。ＣＤＲ及びＦＲ領域は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１））の標準的な定義及び／又は「超可変ループ」に由来するそのような残基に従って決定される。
「ＩＧＦ－ＩＲに結合する」又は「ＩＧＦ－ＩＲに特異的に結合する」という用語は、本明細書において互換的に用いられ、インビトロアッセイ、好ましくは抗体が表面に結合し、ＩＧＦ－ＩＲの結合性が表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）によって測定される結合アッセイにおいて抗体がＩＧＦ－ＩＲに結合することを意味する。結合性とは、１０－８Ｍ以下、好ましくは１０－１３～１０－９Ｍの結合親和性（ＫＤ）を意味する。ＩＧＦ－ＩＲに対する結合性は、ＢＩＡｃｏｒｅアッセイ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）によって検査することができる。結合の親和性は、ｋａ（抗体／抗原複合体から抗体が会合する速度定数）、ｋｄ（解離定数）及びＫＤ（ｋｄ／ｋａ）という用語によって定義される。本明細書で開示する方法に用いられる抗体は、典型的には、約１０－９Ｍ以下のＫＤを示す。
本明細書で開示される方法に用いられる抗体又はその抗原結合性フラグメントは、ＩＧＦ－Ｉ及びＩＧＦ－ＩＩがＩＧＦ－ＩＲに結合することを阻害する。阻害は、細胞上のＩＧＦ－ＩＲに対するＩＧＦ－Ｉ／ＩＧＦ－ＩＩの結合性に関するアッセイにおいて、ＩＣ５０として測定される。そのようなアッセイは、当業者に公知であり、例えば米国特許第７，５７９，１５７号明細書に記載されており、その全体が本明細書に組み込まれている。ＩＧＦ－ＩＲに対するＩＧＦ－Ｉ及びＩＧＦ－ＩＩの結合性に関する、本明細書で開示される方法に用いられる抗体のＩＣ５０値は、典型的には、２ｎＭ以下である。ＩＣ５０値は、少なくとも３つの独立した測定値の平均値又は中央値として測定する。単回のＩＣ５０値を範囲から除外し得る。
「ＩＧＦ－Ｉ及びＩＧＦ－ＩＩがＩＧＦ－ＩＲに結合することを阻害する」という用語は、本明細書で使用する場合、インビトロアッセイにおいてＩ１２５で標識されたＩＧＦ－Ｉ又はＩＧＦ－ＩＩが、細胞表面に存在するＩＧＦ－ＩＲに結合することを阻害することを指す。阻害とは、ＩＣ５０値が２ｎＭ以下であることを意味する。
「治療効果のある」という語句は、疾患若しくは障害の治療に用いられるか、又は臨床評価項目を達成する活性成分の量を認定することを意図する。
「治療上容認可能な」という用語は、過度な毒性、刺激及びアレルギー反応がない状態で患者の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当なリスク／ベネフィット比に見合い、且つそれらの使用目的に有効な化合物（又は塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態など）を指す。
本明細書で使用する場合、対象又は患者の「治療」についての言及は、防止、予防、減弱、寛解及び療法を含むことを意図する。治療には、疾患の防止も含まれ得る。疾患の防止は、例えば、病原体による感染症を防止する場合のように、疾患からの完全防御に関するものであり得るか、又は疾患進行の防止に関するものであり得る。例えば、疾患の防止は、任意のレベルの疾患に関連する任意の影響を完全に除去することを意味しなくてもよいが、代わりに疾患の症状を臨床的に有意なレベル又は検出可能なレベルで防止することを意味し得る。疾患の防止は、疾患の後期までの疾患の進行を防止することも意味し得る。
「対象」及び「患者」という用語は、本明細書において互換的に用いられ、ヒトを含む全ての哺乳類を意味する。対象の例としては、ヒト、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、対象又は患者は、ヒトである。
「疾患又は障害が発症した」、「疾患又は障害に罹患した」又は「疾患又は障害を有する」という用語は、本明細書において互換的に用いられ、任意の疾患、障害、症候群又は症状を有する対象又は患者を指す。ある用語を使用することにより、他の用語と比較して障害の重症度のレベルが上昇又は低下しないことが含意される。
「疾患」という用語は、本明細書で使用する場合、正常な機能を損ない、典型的には特徴的な徴候及び症状によって現れ、ヒト又は動物の寿命又は生活の質の低下をもたらす人体若しくは動物体又はその部分の１つの異常な状態を全て反映するものである点で「障害」、「症候群」及び「状態」（医学的状態のような）という用語と一般的に同義であり、互換的に用いられることを意図する。
「併用療法」という用語は、本開示に記載される治療的状態又は障害を治療するための２つ以上の治療剤の投与を指す。そのような投与は、これらの治療剤を、実質的に同時に、例えば固定比の活性成分を有する単一のカプセルで又は活性成分毎に別々の複数のカプセルで同時投与することを包含する。加えて、そのような投与は、それぞれの種類の治療剤を連続的に使用することも包含する。いずれにしても、治療計画により、本明細書に記載される症状又は障害の治療において、薬物の組み合わせの有益な効果がもたらされる。
本開示又はその好ましい実施形態の要素について説明する場合、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その」及び「前記」は、１つ以上の要素が存在していることを意味することを意図する。「含む」、「包含する」及び「有する」という用語は、包含的であり、列挙した要素以外に追加の要素が存在する可能性があることを意味することを意図する。
「及び／又は」という用語は、２つ以上の項目の列挙に使用される場合、それ自体で使用することができる列挙された項目の任意の１つであるか、又は列挙された項目の任意の１つ以上の組み合わせであることを意味する。例えば、「Ａ及び／又はＢ」という表現は、Ａ及びＢのいずれか又は両方、即ちＡ単独、Ｂ単独又はＡ及びＢの組み合わせを意味することを意図する。「Ａ、Ｂ及び／又はＣ」という表現は、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、Ａ及びＢの組み合わせ、Ａ及びＣの組み合わせ、Ｂ及びＣの組み合わせ又はＡ、Ｂ及びＣの組み合わせを意味することを意図する。
値の範囲が開示されており、「ｎ１…～ｎ２」又は「ｎ１と…ｎ２との間」という表記が使用されている場合、ｎ１及びｎ２が数字であれば、別途明記しない限り、この表記は、数字自体とそれらとの間の範囲とを含むことを意図する。この範囲は、整数であり得るか、又は最後の値との間及びそれを含む連続値であり得る。例として、「２～６個の炭素」という範囲は、炭素が整数単位となるため、２、３、４、５及び６個の炭素を含むことを意図する。それに対して、例として、「１～３μＭ（マイクロモル）」の範囲は、１μＭ、３μＭ及び有効数字の任意の数の間にある全ての数字を含むことを意図する（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）。
「約」という用語は、数値ｘについて本明細書で使用する場合、ｘ±１０％を意味する。
「含む」という用語は、「包含する」及び「からなる」を包含し、例えば、Ｘを「含む」組成物は、排他的にＸからなり得るか、又は追加の何らかの組成物（例えば、Ｘ＋Ｙ）を含み得る。
「実質的に」という語は、「完全に」を排除するものではなく、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含んでいなくてもよい。場合により、「実質的に」という語は、本明細書で使用される場合、任意に省略されている可能性がある。
「治療企図」集団は、無作為化治療割り付けに従って無作為化された全ての臨床試験対象を含む。無作為化対照試験は、多くの場合、２つの主な厄介な問題、即ち不履行及び転帰の欠損に直面する。この問題に対する１つの有望な解決法として、治療企図（ＩＴＴ）解析と称する統計的概念がある。ＩＴＴ解析は、不履行、プロトコール逸脱、中止及び無作為化後に生じた全ての事項を考慮しない。ＩＴＴ解析は、元の無作為治療割り付けから生じる予後のバランスを維持する。ＩＴＴ解析では、治療効果の評価は、一般的に保存的である。全ての無作為化された対象で完全な転帰データが入手可能である場合、ＩＴＴ手法をよりよく適用することが可能である。パープロトコール集団は、任意の主なプロトコール違反がない状態で試験を完了したＩＴＴ集団のサブセットとして定義される。例えば、Ｇｕｐｔａ ＳＫ，Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ ｃｏｎｃｅｐｔ；Ａ ｒｅｖｉｅｗ，Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｃｌｉｎ Ｒｅｓ．２０１１ Ｊｕｌ－Ｓｅｐ；２（３）：１０９－１１２を参照されたい。
本明細書で使用する場合、「甲状腺眼症（ＴＥＤ）」、「甲状腺関連眼症（ＴＡＯ）」、「甲状腺炎症性眼疾患（ＴＩＥＤ）」、「グレーブス眼症（ＧＯ）」又は「グレーブス眼窩疾患（ＧＯ）」は、同一の障害又は症状を指すものであり、互換的に用いられる。それらの全ては、一部の自己免疫性甲状腺障害、最も一般的には「グレーブス病（ＧＤ）」ではあるが、ときに他の疾病、例えば橋本甲状腺炎に関連する炎症性の眼窩病変を指す。
「突出症」及び「眼球突出（ｅｘｏｐｈｔｈａｌｍｏｓ）」（眼球突出（ｅｘｏｐｈｔｈａｌｍｕｓ）、眼球突出（ｅｘｏｐｈｔｈａｌｍｉａ）又は眼球突出（ｅｘｏｒｂｉｔｉｓｍ）としても公知である）という用語は、器官の前方への突起、変位、膨隆又は突出を指す。本明細書で使用する場合、この用語は、眼窩から眼球前側の前方への突起、変位、膨隆又は突出を指す。突出症及び眼球突出は、一部の当業者で同様の意味を有し、多くの場合に互換的に用いられるものと考えられているが、それらの意味に微妙に異なる差異を帰するものもいる。眼球突出は、一部では重度の突出症又は内分泌腺に関連する突出症を指すものとして使用されている。更に、例えば、ＴＥＤ（ＴＡＯ又はＧＯ）を有する患者の眼球に関連する突出症を説明する場合、眼球突出という用語を使用するものもいる。
本明細書で使用する場合、「突出症」及び「眼球突出」という用語は、互換的に用いられ、眼窩から眼球前側の前方への突起、変位、膨隆又は突出を指す。眼窩は、前方にのみ膨張するための開口部があり、硬い骨構造をしているため、側面又は背面からの眼窩軟部組織の内容物の任意の増加が起こると、眼球が前方に変位することになる。突出症又は眼球突出は、感染症、炎症、腫瘍、外傷、転移、内分泌病変、血管疾患及び眼窩外病変を含むいくつかの疾患プロセスの結果として生じ得る。ＴＥＤ（ＴＡＯ又はＧＯ）は、現在では成人において最も一般的な突出症の原因として認識されている。眼球突出は、ＴＥＤ（ＴＡＯ又はＧＯ）でよく見られるような両側性又は（眼窩腫瘍でよく見られるような）片側性のいずれかであり得る。
眼球突出の程度の測定は、眼球突出計という眼球の前方変位の程度を測定するのに使用される機器を用いて実施することができる。このデバイスにより、眼窩外側縁から角膜の前部までの前方の距離を測定することが可能となる。
コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン及び磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）を使用して、眼球突出又は突出症の程度も評価し得る。ＣＴスキャンは、ＴＥＤ（ＴＡＯ又はＧＯ）を診断するための優れた画像診断法である。肥大化した外眼筋を視角化することが可能であることに加えて、ＣＴスキャンは、眼窩減圧が必要とされる場合、外科医又は臨床医に眼窩の骨の解剖の描写を提供する。多断面で固有のコントラスト機能を備えるＭＲＩは、ＣＴスキャン試験に関連する放射線被ばくなしに眼窩内容の優れた画像を提供する。ＭＲＩは、視神経、眼窩脂肪、外眼筋のより良好な画像が得られるが、ＣＴスキャンでは、眼窩の骨構造がより良好に観察される。
眼窩超音波検査は、迅速に実施することができ、信頼度が高いため、ＴＥＤ（ＴＡＯ又はＧＯ）の診断及び評価に使用することもできる。外眼筋の高反射率及び肥大は容易に評価され、連続的超音波検査を用いて眼疾患の進行又は安定性を評価することもできる。
当業者であれば、現在利用可能な技術又は将来利用可能となる技術に基づいて、突出症又は眼球突出の程度を診断及び評価するための最良の様式を決定することができる。
突出症の正常範囲は、１２～２１ｍｍであることが一般的に認められているが、正常人の値は、年齢、性別及び人種によって変動することに留意する必要がある。例えば、正常な成人白人男性の場合、眼球突出の平均距離は、１６．５ｍｍであり、正常上限は、２１．７ｍｍである。成人のアフリカ系アメリカ人では、平均が１８．２ｍｍであり、正常上限は、男性で２４．１ｍｍ、女性で２２．７ｍｍである。メキシコ人の成人では、男性が平均で１５．２ｍｍ、女性が平均で１４．８ｍｍであり、イランでは２０～７０歳の年齢群で平均が１４．７ｍｍであった。台湾人の成人では、正常対象と、グレーブス眼症を有する対象とを比較すると、正常群では平均読み取り値が１３．９ｍｍであるのに対して、ＴＥＤ群では１８．３ｍｍであった。
人々の群の中でも変動性が存在する可能性がある。タイ南部の４つの人種群では、眼球突出測定の平均値は、１５．４ｍｍ～１６．６ｍｍの範囲であった。２４７７人のトルコ人の患者では、中央値の測定値は、１３ｍｍであり、上限は、１７ｍｍであり、オランダの研究では、上限は男性で２０ｍｍ及び女性で１６ｍｍであった。
眼球突出又は突出症の平均又は上限は、大きく変動するものの、眼球間で２ｍｍ超となる差には意味があり、正常ではないことが当分野で認識されている。
当業者、例えば眼科医、外科医又は眼障害の知識及び治療に熟練した他の臨床医であれば、対象の年齢、性別及び人種に基づいて、突出症の正常値がどのようなものであるかを知っており、突出症の有無を診断又は評価する能力並びにその進行を追跡する能力を有する。
活動性の測定又は評価
ＴＥＤ（ＴＡＯ又はＧＯ）の臨床症状を評価するためのいくつかの分類システムが考案されている。１９６９年、ＷｅｒｎｅｒによってＮＯＳＰＥＣＳ分類（身体的徴候又は症状がない、徴候のみ、軟部組織病変、突出症、外眼筋の徴候、角膜病変及び失明）が報告された（Ｗｅｒｎｅｒ，Ｓ．Ｃ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１９６９，６８，ｎｏ．４，６４６－６４８）。
改訂されたＮＯＳＰＥＣＳもＷｅｒｎｅｒから１９７７年に発行されており、それ以来広く使用されている（Ｗｅｒｎｅｒ，Ｓ．Ｃ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１９７７，８３，ｎｏ．５，７２５－７２７）。この分類は、臨床的な重症度を等級付けするものであり、活動性ＴＥＤ（炎症性の進行性）と非活動性ＴＥＤ（非炎症性の定常性）とを区別する手段を提供するものではない。従って、疾患が活動性であるか又は非活動性であるかを考慮せず、もっぱら症状の重症度を基準とした治療の指標を用いていた。１９８９年、Ｍｏｕｒｉｔｓ ｅｔ ａｌ．により、活動性疾患の程度を評価する方法として臨床活動性スコア（ＣＡＳ）が記載された（Ｍｏｕｒｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１９８９，７３，ｎｏ．８，６３９－６４４）。このスコアは、急性炎症の古典的な徴候（疼痛、発赤、腫脹及び機能障害）に基づき、活動性疾患と非活動性疾患とを容易に判別するための臨床的分類として提唱されているものであり、１９７７年に改訂されている（Ｍｏｕｒｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９７．４７，ｎｏ．１，９－１４）。このプロトコールは、更に下記で説明する。
本明細書で使用する場合、ＣＡＳという用語は、下記で説明されるプロトコール及び下記に開示されているようなスコアを指す。このプロトコールに従い、下記のリストで評価されるパラメータの各々が存在する場合、１ポイントが付与される。全てのポイントの合計は、臨床活動性を定義するものであり、これによりＣＡＳが提供される。初めて評価する患者には、項目１～７のみがスコア付けされる。ＣＡＳ≧３／７は、活動性ＧＯを示す。２回目又は次の時点（典型的には１～３ヵ月後）に評価される患者には、項目８～１０もスコア付けされ、ＣＡＳ≧４／１０が活動性疾患を示す。１０項目のＣＡＳスケールも同様に存在するが、臨床試験では、複数の評価を含む縦断的研究に更に適用可能となる７項目のスケールが一般的に用いられている。
ＣＡＳは、以下の７つの構成要素からなる。
１．自然発生的な球後痛、
２．意図した眼球運度における疼痛（上方、左右及び下方注視）、
３．結膜発赤、
４．眼瞼の発赤、
５．結膜浮腫（結膜腫脹／浮腫）、
６．涙丘／皺襞の腫脹、及び
７．眼瞼の腫脹。
各構成要素は、存在する（１ポイント）又は存在しない（０ポイント）によってスコア付けされる。それぞれの有効性評価におけるスコアは、存在する全ての項目の合計であり、０～７の範囲で付与され、０又は１は、非活動性疾患となり、７は、重度の活動性眼疾患となる。２を超える変化は、臨床的に意味があるものと見なされる。
項目１の自然発生的な眼窩痛とは、眼球上又はその裏側に疼痛を感じるか、又は圧迫感がある可能性があることである。この疼痛は、細胞外マトリックスの過剰な合成、液体貯留並びに細胞浸潤及び細胞膨張によって眼窩組織の体積が増加した場合、眼窩内の圧力が上昇したことに起因するものであり得る。注視により眼窩痛が惹起される項目２は、上、下又は横を見るとき又は見ようとしたときの眼球内の疼痛、即ち上方、下方若しくは側方の眼球運動による疼痛又は上方、下方若しくは側方を注視しようとしたときの眼球内の疼痛であり得る。この種の疼痛は、特に上方を注視しようとしたとき、炎症した筋肉を伸張することによって引き起こされる可能性がある。「伸張痛」は、眼窩内圧力の上昇が発現した場合に予想されるように、眼球を指で押すことによって誘発されることはない。いずれの種類の疼痛も、抗炎症治療後に減少させることができる。従って、これらの種類の疼痛は、眼窩内の自己免疫性炎症と直接関係しており、これによりＴＥＤの活動性を評価するのに有用であると考えられている。
ＴＥＤ（ＴＡＯ又はＧＯ）における腫脹は、結膜浮腫（結膜の浮腫）並びに涙丘及び／又は半月襞の腫脹として見られるものである。いずれもＴＥＤの活動性の徴候である。腫脹した眼瞼は、浮腫、眼窩隔膜からの脂肪の脱出又は線維性の変性症によって引き起こされる可能性がある。腫脹に加えて、活動性ＴＥＤを示す他の症状としては、発赤並びに／又は結膜、眼瞼、涙丘及び／若しくは半月襞の疼痛が挙げられる。
ＴＥＤ（ＴＡＯ又はＧＯ）の評価のための他のグレード分類システムも開発されている。そのような例の２つには、ＶＩＳＡ分類（視力、炎症、斜視及び外見）（Ｄｏｌｍａｎ，Ｐ．Ｊ．，ａｎｄ Ｒｏｏｔｍａｎ，Ｊ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｐｌａｓｔｉｃ及びＲｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００６，２２，ｎｏ．５，３１９－３２４ ａｎｄ Ｄｏｌｍａｎ，Ｐ．Ｊ．，Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔｉｃｅ＆Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１２，２６，ｎｏ．３，２２９－２４８）及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｇｒｏｕｐ ｏｆ Ｇｒａｖｅｓ’Ｏｒｂｉｔｏｐａｔｈｙ（ＥＵＧＯＧＯ）分類（Ｂａｒｔａｌｅｎａ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００８，１５８，ｎｏ．３，２７３－２８５）がある。両方のシステムは、ＮＯＳＰＥＣＳ及びＣＡＳ分類に基づいて、活動性の徴候及び重症度の程度を評価するための指標を使用している。より重要なことに、それらにより、臨床医がＧＯ患者の治療を指導することが可能になる。ＥＵＧＯＧＯは、欧州におけるものである一方、ＶＩＳＡは、北米及びカナダにおいてより一般的に使用されている。ＶＩＳＡ及びＥＵＧＯＧＯのプロトコールに互換性がないため、それらの一方のみを特定の患者の基準として使用しなければならない。
グレーブス眼症の生活の質（ＧＯ－ＱｏＬ）
突出症（又は眼球突出）及びＣＡＳに加えて、グレーブス眼症の生活の質（ＧＯ－ＱｏＬ）の質問票を用いることによって生活の質（ＱｏＬ）も評価した。この質問票は、治療後の生活の質が改善されたことを判断するために設計されている。いくつかの実施形態では、質問票は、本明細書で開示される方法に従い、抗体又はその抗原結合性フラグメントによって治療した後の副作用が、グルココルチコイドによる治療と比較して低下したか又は消失したかを判断することができる。
ＧＯ－ＱｏＬの質問票には、２つの自己評価のサブスケールがある。第１のサブスケールは、視覚機能の日々の活動に及ぼす影響に関する一方、第２のサブスケールは、自己認知される外見の影響に関するものである。各サブスケールには、８つの質問があり、（ｉ）はい － 全くその通り；（ｉｉ）はい － 少し思う；又は（ｉｉｉ）いいえ － 全く思わない、で回答する。各質問を０～２でそれぞれスコア付けし、次いで素点の合計を０～１００スケールに数学的に変換する。０は、生活の質に最も悪い影響を及ぼしたことを表し、１００は、影響がなかったことを表す。０～１００スケールにおける８＞の変化は、臨床的に意味があるものと見なされる。スコアの組み合わせは、両方のサブスケールからの素点を取り入れ、再度単一の０～１００スケールに変換する。
重症度測定
瞼裂の場合、患者が距離を固定した状態でリラックスして座り、第一眼位で見ている状態で眼瞼縁間の距離（ｍｍ）を測定する。眼瞼の腫脹の場合、測定／評価は、「存在しない／判定保留」、「中程度」又は「重度」のいずれかである。眼瞼の発赤は、存在しない又は存在するのいずれかである。結膜の発赤は、存在しない又は存在するのいずれかである。
結膜浮腫は、存在しない又は存在するのいずれかである。涙丘又は皺襞の炎症は、存在しない又は存在するのいずれかである。眼球突出は、個々の患者に対して、同一のＨｅｒｔｅｌ社の眼球突出計を使用し、同一の内眼角間距離によってミリメートルで測定した。主観的な複視を０～３でスコア付けした（０＝複視でない；１＝断続的、即ち疲労時又は起床時の注視の第一眼位における複視、２＝非恒常的、即ち注視の極限における複視；３＝恒常的、即ち第一眼位又は読書眼位における継続的な複視）。眼筋病変の場合、ひき運動を度数で測定する。角膜病変は、存在しない／点状又は角膜症／潰瘍のいずれかである。視神経病変の場合、即ち、最高矯正視力、色覚、視神経乳頭、相対性求心性瞳孔障害に対する症状は、存在する又は存在しないのいずれかとなる。加えて、視神経圧迫が疑われる場合、視野をチェックする。
重症度分類
視覚を脅かす甲状腺眼症：甲状腺性視神経症（ＤＯＮ）及び／又は角膜障害患者。このカテゴリーは、即時介入が是認されている。
中程度～重度の甲状腺眼症：眼疾患が、免疫抑制（活動性である場合）又は外科的介入（非活動性である場合）のリスクを正当化するのに十分な影響を日常生活に及ぼすような視覚を脅かす疾患のない患者。中程度～重度の甲状腺眼症患者は、通常、以下の任意の１つ以上を有していた：眼瞼後退が≧２ｍｍであること、中程度又は重度の軟部組織病変、眼球突出が人種及び性別に対する正常値の≧３ｍｍ以上であること、非恒常的又は恒常的な複視。
軽度の甲状腺眼症：甲状腺眼症の特徴が、免疫抑制又は外科治療を正当化するには不十分である、日常生活に軽微な影響のみを及ぼす者。患者は、通常、以下の１つ以上のみを有する：軽微な眼瞼後退（＜２ｍｍ）、軽度の軟部組織病変、眼球突出が人種及び性別に対する正常値の＜３ｍｍ以上であること、一過性の複視又は複視でないこと及び潤滑剤に応答した角膜露出。
Ｇｏｒｍａｎグレード分類による複視の評価
主観的な複視のＧｏｒｍａｎ評価としては、以下の４つのカテゴリーが挙げられる：複視でない（存在しない）、患者の疲労時又は起床時における複視（断続的）、注視の極限における複視（非恒常的）及び第一眼位又は読書眼位における継続的な複視（恒常的）。患者は、経験した複視のグレードに従ってスコア付けされる。改善が≧１のグレードは、臨床的に意味があるものと見なされる。
ＴＥＤの治療の有効性を判断するのに実施することができる、臨床試験のプロトコール及び基準を含む追加の試験並びに導入試験は、米国特許出願公開第２０１９０２２５６９６Ａ１号明細書に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
更に、本明細書に記載されるＩＧＲ－１Ｒ阻害剤は、導入試験における突出症のノンレスポンダー（試験眼の突出症が＜２ｍｍ減少した）であるか、又は導入試験では突出症のレスポンダーであったが、再発による再治療の基準を満たしているかのいずれかの患者におけるＴＥＤの治療に有用であり得る。
以下の実施例１～３１に、例示的な実施形態を提供する。以下の実施例は、説明としてのみ提示されるものであり、本発明を使用する当業者を支援するためのものである。実施例は、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。いくつかの実施形態では、前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、以下の実施例の中から選択される抗体又は抗体のサブセットである。いくつかの実施形態では、前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、以下の実施例の中から選択される小分子又は小分子のサブセットである。
実施例Ａ
テプロツムマブ
最初に、ＴＥＤの治療に認可されたＩＧＦ－１Ｒ阻害剤であるテプロツムマブ（ＴＥＰＥＺＺＡ）を提供する。テプロツムマブ及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体並びにそれらの調製方法は、米国特許第７，５７２，８９７号明細書、米国特許出願公開第２０１９０２２５６９６号明細書及び米国特許出願公開第２０１９０２７０８２０号明細書に見出すことができ、それらの全体が参考として本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、テプロツムマブは、例えば、実施例３１のように、他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤の臨床試験の実対照薬として使用され得る。
Figure 2022545835000001
Figure 2022545835000002
実施例１
ダロツズマブ
ダロツズマブ及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体並びにそれらの調製方法は、国際公開第２００５／０５８９６７号パンフレットに見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。
Figure 2022545835000003
Figure 2022545835000004
Figure 2022545835000005
本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２及び可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖であって、可変重鎖ＣＤＲ１は、配列番号１のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ２は、配列番号２のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ３は、配列番号３のアミノ酸配列を含むか、又は少なくとも配列番号１、配列番号２及び配列番号３との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを含む、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントである。
抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又は抗体又はそれらの抗原結合性フラグメントは、重鎖と対合して抗原結合ドメインを形成する軽鎖を更に含み得る。いくつかの実施形態では、軽鎖は、可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２及び可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１は、配列番号４のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ３は、配列番号６のアミノ酸配列を含むか、又は少なくとも配列番号４、配列番号５及び配列番号６との最適アラインメント後に少なくとも８０％の相同性を有するＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号７の重鎖アミノ酸配列又は少なくとも配列番号７との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列相同性を有する重鎖を含む。代わりに又は加えて、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖又は少なくとも配列番号８との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列相同性を有する重鎖を含み得る。
実施例２
ガニツマブ
ガニツマブ及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体並びにそれらの調製方法は、国際公開第２００６／０６９２０２号パンフレットに見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。
Figure 2022545835000006
Figure 2022545835000007
Figure 2022545835000008
本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２及び可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖であって、可変重鎖ＣＤＲ１は、配列番号９のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ２は、配列番号１０のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ３は、配列番号１１のアミノ酸配列を含むか、又は少なくとも配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを含む、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントである。
抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又は抗体又はそれらの抗原結合性フラグメントは、重鎖と対合して抗原結合ドメインを形成する軽鎖を更に含む。いくつかの実施形態では、軽鎖は、可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２及び可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１は、配列番号１２のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２は、配列番号１３のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ３は、配列番号１４のアミノ酸配列を含むか、又は少なくとも配列番号１２、配列番号１３及び配列番号１４との最適アラインメント後に少なくとも８０％の相同性を有するＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号１５の重鎖アミノ酸配列又は少なくとも配列番号１５との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列相同性を有する重鎖を含む。代わりに又は加えて、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号１６のアミノ酸配列を有する軽鎖又は少なくとも配列番号１６との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列相同性を有する重鎖を含み得る。
実施例３
キセンツズマブ
キセンツズマブ及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体並びにそれらの調製方法は、国際公開第２０１４／１３５６１１号パンフレットに見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。
Figure 2022545835000009
Figure 2022545835000010
Figure 2022545835000011
本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２及び可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖であって、可変重鎖ＣＤＲ１は、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ２は、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ３は、配列番号１９のアミノ酸配列を含むか、又は少なくとも配列番号１７、配列番号１８及び配列番号１９との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを含む、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントである。
抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又は抗体又はその抗原結合性フラグメントは、重鎖と対合して抗原結合ドメインを形成する軽鎖を更に含み得る。いくつかの実施形態では、軽鎖は、可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２及び可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１は、配列番号２０のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２は、配列番号２１のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ３は、配列番号２２のアミノ酸配列を含むか、又は少なくとも配列番号２０、配列番号２１及び配列番号２２との最適アラインメント後に少なくとも８０％の相同性を有するＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号２３の重鎖アミノ酸配列又は少なくとも配列番号２３との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列相同性を有する重鎖を含む。代わりに又は加えて、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列を有する軽鎖又は少なくとも配列番号２４との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列相同性を有する重鎖を含み得る。
実施例４
ＡＶＥ１６４２
ＡＶＥ１６４２及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体並びにそれらの調製方法は、国際公開第２００３／１０６６２１号パンフレットに見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。
Figure 2022545835000012
Figure 2022545835000013
Figure 2022545835000014
本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２及び可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖であって、可変重鎖ＣＤＲ１は、配列番号２５のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ２は、配列番号２６のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ３は、配列番号２７のアミノ酸配列を含むか、又は少なくとも配列番号２５、配列番号２６及び配列番号２７との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを含む、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントである。
抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又は抗体又はその抗原結合性フラグメントは、重鎖と対合して抗原結合ドメインを形成する軽鎖を更に含み得る。いくつかの実施形態では、軽鎖は、可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２及び可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１は、配列番号２８のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２は、配列番号２９のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ３は、配列番号３０のアミノ酸配列を含むか、又は少なくとも配列番号２８、配列番号２９及び配列番号３０との最適アラインメント後に少なくとも８０％の相同性を有するＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号３１の重鎖アミノ酸配列又は少なくとも配列番号３１との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列相同性を有する重鎖を含む。代わりに又は加えて、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号３２のアミノ酸配列を有する軽鎖又は少なくとも配列番号３２との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列相同性を有する重鎖を含み得る。
実施例５
フィギツムマブ
フィギツムマブ及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体並びにそれらの調製方法は、米国特許第７，０３７，４９８号明細書に見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。
Figure 2022545835000015
Figure 2022545835000016
Figure 2022545835000017
本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２及び可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖であって、可変重鎖ＣＤＲ１は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ２は、配列番号３４のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ３は、配列番号３５のアミノ酸配列を含むか、又は少なくとも配列番号３３、配列番号３４及び配列番号３５との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを含む、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントである。
抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又は抗体又はその抗原結合性フラグメントは、重鎖と対合して抗原結合ドメインを形成する軽鎖を更に含み得る。いくつかの実施形態では、軽鎖は、可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２及び可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１は、配列番号３６のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２は、配列番号３７のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ３は、配列番号３８のアミノ酸配列を含むか、又は少なくとも配列番号３６、配列番号３７及び配列番号３８との最適アラインメント後に少なくとも８０％の相同性を有するＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号３９の重鎖アミノ酸配列又は少なくとも配列番号３９との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列相同性を有する重鎖を含む。代わりに又は加えて、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号４０のアミノ酸配列を有する軽鎖又は少なくとも配列番号４０との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列相同性を有する重鎖を含み得る。
実施例６
デュシギツマブ
デュシギツマブ（ＭＥＤＩ－５７３）及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体並びにそれらの調製方法は、米国特許第７，９３９，６３７号明細書に見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。
Figure 2022545835000018
Figure 2022545835000019
Figure 2022545835000020
本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２及び可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖であって、可変重鎖ＣＤＲ１は、配列番号４１のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ２は、配列番号４２のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ３は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むか、又は少なくとも配列番号４１、配列番号４２及び配列番号４３との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを含む、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントである。
抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又は抗体又はその抗原結合性フラグメントは、重鎖と対合して抗原結合ドメインを形成する軽鎖を更に含み得る。いくつかの実施形態では、軽鎖は、可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２及び可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１は、配列番号４４のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ３は、配列番号４６のアミノ酸配列を含むか、又は少なくとも配列番号４４、配列番号４５及び配列番号４６との最適アラインメント後に少なくとも８０％の相同性を有するＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号３９の重鎖アミノ酸配列又は少なくとも配列番号４７との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列相同性を有する重鎖を含む。代わりに又は加えて、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号４０のアミノ酸配列を有する軽鎖又は少なくとも配列番号４８との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列相同性を有する重鎖を含み得る。
実施例７
シクスツムマブ
シクスツムマブ及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体並びにそれらの調製方法は、米国特許第７，６３８，６０５号明細書に見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。
Figure 2022545835000021
Figure 2022545835000022
Figure 2022545835000023
本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２及び可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖であって、可変重鎖ＣＤＲ１は、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ２は、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ３は、配列番号５１のアミノ酸配列を含むか、又は少なくとも配列番号４９、配列番号５０及び配列番号５１との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを含む、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントである。
抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又は抗体又はその抗原結合性フラグメントは、重鎖と対合して抗原結合ドメインを形成する軽鎖を更に含み得る。いくつかの実施形態では、軽鎖は、可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２及び可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１は、配列番号５２のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ３は、配列番号５４のアミノ酸配列を含むか、又は少なくとも配列番号５２、配列番号５３及び配列番号５４との最適アラインメント後に少なくとも８０％の相同性を有するＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号５５の重鎖アミノ酸配列又は少なくとも配列番号５５との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列相同性を有する重鎖を含む。代わりに又は加えて、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を有する軽鎖又は少なくとも配列番号５６との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列相同性を有する重鎖を含み得る。
実施例８
ＢＩＩＢ０２２
ＢＩＩＢ０２２及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体並びにそれらの調製方法は、米国特許第７，６１２，１７８号明細書に見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。
Figure 2022545835000024
Figure 2022545835000025
Figure 2022545835000026
本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２及び可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖であって、可変重鎖ＣＤＲ１は、配列番号５７のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ２は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ３は、配列番号５９のアミノ酸配列を含むか、又は少なくとも配列番号５７、配列番号５８及び配列番号５９との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを含む、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントである。
抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又は抗体又はその抗原結合性フラグメントは、重鎖と対合して抗原結合ドメインを形成する軽鎖を更に含み得る。いくつかの実施形態では、軽鎖は、可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２及び可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１は、配列番号６０のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２は、配列番号６１のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ３は、配列番号６２のアミノ酸配列を含むか、又は少なくとも配列番号６０、配列番号６１及び配列番号６２との最適アラインメント後に少なくとも８０％の相同性を有するＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号６３の重鎖アミノ酸配列又は少なくとも配列番号６３との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列相同性を有する重鎖を含む。代わりに又は加えて、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号６４のアミノ酸配列を有する軽鎖又は少なくとも配列番号６４との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列相同性を有する重鎖を含み得る。
実施例９
ロバツムマブ
Figure 2022545835000027
いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号６５の重鎖アミノ酸配列又は少なくとも配列番号６５との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列相同性を有する重鎖を含む。代わりに又は加えて、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号６６のアミノ酸配列を有する軽鎖又は少なくとも配列番号６６との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列相同性を有する重鎖を含み得る。
いくつかの実施形態では、前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、小分子である。
実施例１０
リンシチニブ
Figure 2022545835000028
リンシチニブ及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子並びにそれらの調製方法は、米国特許第８１０１６１３号明細書に見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。そこに記載されているリンシチニブ及び他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを治療するための活性測定又は評価における活性を有することが予期される。
実施例１１
ピクロポドフィリン
Figure 2022545835000029
ピクロポドフィリン（ＡＸＬ１７１７）及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子並びにそれらの調製方法は、米国特許第４５６７２５３号明細書に見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。そこに記載されているピクロポドフィリン及び他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを治療するための活性測定又は評価における活性を有することが予期される。
実施例１２
ＧＴＸ－１３４
Figure 2022545835000030
ＧＴＸ－１３４及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子並びにそれらの調製方法は、米国特許第８０６３２２５号明細書に見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。そこに記載されているＧＴＸ－１３４及び他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを治療するための活性測定又は評価における活性を有することが予期される。
実施例１３
ＡＧ１０２４
Figure 2022545835000031
ＡＧ１０２４及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子並びにそれらの調製方法は、国際公開第１９９５０２４１９０号パンフレットに見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。そこに記載されているＡＧ１０２４及び他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを治療するための活性測定又は評価における活性を有することが予期される。
実施例１４
ＢＭＳ－５３６９２４
Figure 2022545835000032
ＢＭＳ－５３６９２４及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子並びにそれらの調製方法は、米国特許第７０８１４５４号明細書に見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。そこに記載されているＢＭＳ－５３６９２４及び他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを治療するための活性測定又は評価における活性を有することが予期される。
実施例１５
ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１
Figure 2022545835000033
ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子並びにそれらの調製方法は、米国特許第７３２６６９９号明細書に見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。そこに記載されているＮＶＰ－ＡＥＷ５４１及び他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを治療するための活性測定又は評価における活性を有することが予期される。
実施例１６
ＢＭＳ－７５４８０７
Figure 2022545835000034
ＢＭＳ－７５４８０７及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子並びにそれらの調製方法は、米国特許第７５３４７９２号明細書に見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。そこに記載されているＢＭＳ－７５４８０７及び他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを治療するための活性測定又は評価における活性を有することが予期される。
実施例１７
ＧＳＫ１８３８７０５Ａ
Figure 2022545835000035
ＧＳＫ１８３８７０５Ａ及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子並びにそれらの調製方法は、米国特許第７９８１９０３号明細書に見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。そこに記載されているＧＳＫ１８３８７０５Ａ及び他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを治療するための活性測定又は評価における活性を有することが予期される。
実施例１８
ＢＭＳ－５５４４１７
Figure 2022545835000036
ＢＭＳ－５５４４１７及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子並びにそれらの調製方法は、米国特許第７０８１４５４号明細書に見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。そこに記載されているＢＭＳ－５５４４１７及び他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを治療するための活性測定又は評価における活性を有することが予期される。
実施例１９
ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２
Figure 2022545835000037
ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子並びにそれらの調製方法は、米国特許第７，３２６，６９９号明細書に見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。そこに記載されているＮＶＰ－ＡＤＷ７４２及び他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを治療するための活性測定又は評価における活性を有することが予期される。
実施例２０
ＧＳＫ１９０４５２９Ａ
Figure 2022545835000038
ＧＳＫ１９０４５２９Ａ及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子並びにそれらの調製方法は、米国特許第８，０９３．２３９号明細書に見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。そこに記載されているＧＳＫ１９０４５２９Ａ及び他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを治療するための活性測定又は評価における活性を有することが予期される。
実施例２１
ＫＷ－２４５０
Figure 2022545835000039
これに限定するものではないが、トシル酸塩として上記に示すＫＷ－２４５０及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子並びにそれらの調製方法は、国際公開第２００６０８０４５０号パンフレット、米国特許第７６０５２７２号明細書及び国際公開第２０１１１５８９３１号パンフレットに見出すことができ、それらの全体が参考として本明細書に組み込まれる。ここに記載されているＫＷ－２４５０及び他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを治療するための活性測定又は評価における活性を有することが予期される。
実施例２２
ＰＬ－２２５Ｂ
Figure 2022545835000040
ＰＬ－２２５Ｂ及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子並びにそれらの調製方法は、国際公開第２０１２１４５４７１号パンフレット及び国際公開第２０１２００７９２６号パンフレットに見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。ＰＬ２２５Ｂは、ＩＧＦ－１Ｒを選択的に阻害し、腫瘍細胞の増殖の阻害及び腫瘍細胞を過剰発現したＩＧＦ－１Ｒの腫瘍細胞のアポトーシスの誘導をもたらす。ここに記載されているＰＬ－２２５Ｂ及び他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを治療するための活性測定又は評価における活性を有することが予期される。
実施例２３
ＩＮＳＭ－１８、ノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）／マソプロコール、アクチネックス
Figure 2022545835000041
ＩＮＳＭ－１８、本実施例においてＩＮＳＭ－１８と称されるノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）（相対立体化学によって上記に示されており、この場合、マソプロコール又はアクチネックスとも称されるが、それらに限定されるものではない）及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子並びにそれらの調製方法は、少なくとも米国特許第２，３７３，１９２号明細書に見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。ＩＮＳＭ－１８は、ＩＧＦ－１Ｒ及びｃ－ｅｒｂＢ２／ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体の活性化を阻害し、感受性腫瘍細胞集団の増殖の減少をもたらす。ここに記載されているＩＮＳＭ－１８及び他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを治療するための活性測定又は評価における活性を有することが予期される。
実施例２４
ＡＺＤ３４６３
Figure 2022545835000042
ＡＺＤ３４６３及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子並びにそれらの調製方法は、米国特許第８，４６１，１７０号明細書に見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。ＡＺＤ３４６３は、強力なＡＬＫ／ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤であり、クリゾチニブ抵抗性を克服し、アポトーシスを誘導することによって神経芽細胞腫の増殖の阻害をもたらす。ここに記載されているＡＺＤ３４６３及び他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを治療するための活性測定又は評価における活性を有することが予期される。
実施例２５
ＡＺＤ９３６２
Figure 2022545835000043
ＡＺＤ９３６２及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子並びにそれらの調製方法は、Ｄｅｇｏｒｃｅ，ＳＬ ｅｔ ａｌ．，”Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ，ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ Ｎｏｖｅｌ ２－（Ｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌａｍｉｎｏ）－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＩＧＦ－１Ｒ），”Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（２０１６），５９（１０），４８５９－４８６６に見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。ＡＺＤ９３６２は、ＩＧＦ－１Ｒ／ＩｎｓＲの二重阻害剤である。ここに記載されているＡＺＤ９３６２及び他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを治療するための活性測定又は評価における活性を有することが予期される。
実施例２６
ＢＩ８８５５７８
Figure 2022545835000044
ＢＩ８８５５７８及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子並びにそれらの調製方法は、米国特許第１０４１４７６９号明細書、米国特許第９１５０５７８号明細書及びＳａｎｄｅｒｓｏｎ ＭＰ ｅｔ ａｌ．，”ＢＩ ８８５５７８，ａ Ｎｏｖｅｌ ＩＧＦ１Ｒ／ＩＮＳＲ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｔｈａｔ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｅ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，”Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ ２０１５ Ｄｅｃ；１４（１２）：２７６２－７２に見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。ＢＩ８８５５７８は、速やかな腸管吸収及び速やかな代謝クリアランスの結果としての短いインビボ半減期によって判別されるＩＧＦ１Ｒ／ＩＮＳＲチロシンキナーゼ阻害剤であり、細胞増殖の阻害及び腫瘍におけるアポトーシスの誘導をもたらすものである。ここに記載されているＢＩ８８５５７８及び他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを治療するための活性測定又は評価における活性を有することが予期される。
実施例２７
ＢＩ８９３９２３
ＢＩ８９３９２３及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子並びにそれらの調製方法は、米国特許第８５４６４４３号明細書及びＴｉｔｚｅ ＭＩ ｅｔ ａｌ．，”Ａｎ ａｌｌｏｍｅｔｒｉｃ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ／ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ＢＩ ８９３９２３，ａ ｎｏｖｅｌ ＩＧＦ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１７ Ｍａｒ；７９（３）：５４５－５５８に見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。ＢＩ８９３９２３は、抗腫瘍効果及び良好な忍容性を示すＩＧＦ１Ｒ／ＩＮＳＲチロシンキナーゼ阻害剤である。ここに記載されているＢＩ８９３９２３及び他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを治療するための活性測定又は評価における活性を有することが予期される。
実施例２８
ＸＬ－２２８
Figure 2022545835000045
ＸＬ－２２８及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子並びにそれらの調製方法は、米国特許出願公開第２００９０２３２８２８号明細書に見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。ＸＬ－２２８は、細胞増殖、細胞生存及び細胞傷害性薬物に対する抵抗性に寄与する広範囲のプロテインキナーゼ阻害剤である。ここに記載されているＸＬ－２２８及び他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを治療するための活性測定又は評価における活性を有することが予期される。
実施例２９
Ａ－９２８６０５
Figure 2022545835000046
Ａ－９２８６０５及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子並びにそれらの調製方法は、米国特許第７７７２２３１号明細書及び国際公開第２００７０７９１６４号パンフレットに見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。Ａ－９２８６０５は、精製酵素及び細胞内ＩＧＦ－ＩＲリン酸化反応の両方においてＩＧＦ－ＩＲの強力な阻害剤である。ここに記載されているＡ－９２８６０５及び他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを治療するための活性測定又は評価における活性を有することが予期される。
実施例３０
イスチラツマブ（ＭＭ－１４１）
イスチラツマブ及び他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体並びにそれらの調製方法は、米国特許第８，４７６，４０９号明細書に見出すことができ、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。
Figure 2022545835000047
Figure 2022545835000048
Figure 2022545835000049
本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２及び可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖であって、可変重鎖ＣＤＲ１は、配列番号６７のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ２は、配列番号６８のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ３は、配列番号６９のアミノ酸配列を含むか、又は少なくとも配列番号６７、配列番号６８及び配列番号６９との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを含む、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントである。
抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又は抗体又はその抗原結合性フラグメントは、重鎖と対合して抗原結合ドメインを形成する軽鎖を更に含み得る。いくつかの実施形態では、軽鎖は、可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２及び可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１は、配列番号７０のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２は、配列番号７１のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ３は、配列番号７２のアミノ酸配列を含むか、又は少なくとも配列番号７０、配列番号７１及び配列番号７２との最適アラインメント後に少なくとも８０％の相同性を有するＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号７３の重鎖アミノ酸配列又は少なくとも配列番号７３との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列相同性を有する重鎖を含む。代わりに又は加えて、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号７４のアミノ酸配列を有する軽鎖又は少なくとも配列番号７４との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列相同性を有する重鎖を含み得る。
実施例３１
慢性／非活動性甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象のＩＧＦ－１Ｒ阻害を評価する、無作為化二重盲検プラセボ及び／又は実対照並行群多施設試験についての説明
概説。本明細書で開示される任意の治験薬について、活動性／急性又は非活動性／慢性のいずれかである、中程度～重度のＴＥＤ患者における有効性及び安全性を判断するために、多施設、任意重盲検無作為化並行群プラセボ及び／又は実対照（例えば、テプロツムマブ）臨床試験を実施することができる。試験は、年齢が１８～８０歳（両端値を含む）の男性患者及び妊娠していない女性患者で実施することができる。１日目に、患者を適切な比率（例えば、１：１、２：１又は３：１）で登録して無作為に割り付けし、プラセボ又は実対照薬又は本明細書で記載されるような治験薬の投与を受けさせた。ベースライン（１日目）来院前の４週間以内に対象を試験についてスクリーニングする。疾患の期間（≦２年又は＞２年）によって対象を層別化し得る。
患者集団。試験は、１）中程度～重度の活動性／急性ＴＥＤ、又は２）中程度～重度の非活動性／慢性ＴＥＤのいずれかの患者における活性及び安全性を評価するために設計することができる。中程度～重度の急性疾患は、ｉ）人種／性別基準を超えた又は患者がＴＥＤにかかる前を超えた≧３ｍｍの突出症、ｉｉ）臨床活動性スコアが少なくとも３であること、及びｉｉｉ）症状の発症から１５ヵ月以内であるものとして定義することができる。中程度～重度の慢性疾患は、ｉ）人種／性別基準を超えた又は患者がＴＥＤにかかる前を超えた≧３ｍｍの突出症、ｉｉ）臨床活動性スコアが０又は１であること、及びｉｉｉ）１年以内の著しい進行又は炎症症状がないものとして定義することができる。
治療期間。治療期間の計画された期間は、任意の非盲検継続試験期間を含む、例えば１２、２４又は４８週目（３、６又は１２ヵ月）であり得る。治療期間終了時（必要に応じて１２週目、２４週目又は４８週目）、主要評価項目のレスポンダー並びに非盲検継続試験の登録を選択しないノンレスポンダーを安全性追跡調査期間に組み入れる。治療期間終了時にノンレスポンダーであると見なされる対象を非盲検継続試験に登録し得る。
全ての対象を例えば１２週目、又は２４週目、又は４８週目の治療期間に組み入れる。全ての治験薬の投与又は初回の治験薬の投与は、クリニックのスタッフの監督下においてクリニックで実施する。各投与日に、治験薬の投与前に予定された評価（ＡＥ及び併用薬を使用した経過観察を除く。これらは、来診の全体を通して経過観察される）を完了する。薬剤に関連する有害事象を示す任意の対象には、追加の電話／電子メールによる連絡及び来診を行い得る。
試験評価項目。主要評価項目は、例えば、試験眼の突出症又は複視のいずれかであり得る。突出症は、レスポンダーの割合（ここでのレスポンダーとは、僚眼の突出症が悪化（≧２ｍｍの増加）することなく、試験眼がベースラインから≧２ｍｍ減少したことを示す患者として定義される）として評価することができるか、又は連続変数（即ちベースラインからの平均又は中央値の変化）として評価することができ、（例えば、Ｈｅｒｔｅｌ社製の）標準化された眼球突出計を用いて測定される。複視は、全患者に同一の評価を用いる限り、主観的Ｇｏｒｍａｎスケール、ゴールドマン視野計又は頸部可動域による方法のいずれかを用いて評価され得る。
連続変数として測定される副次的評価項目としては、突出症、複視、眼窩痛、下直筋、上直筋、内直筋、外直筋及び眼窩脂肪のＭＤＩ及びＰＶＲ、臨床活動性スコア（ＣＡＳ）、ふくらはぎの周辺及び病変領域、炎症性及び線維性バイオマーカー、ＩＧＦ－１Ｒ阻害に関連するトランスクリプトミクス並びにグレーブス眼症に特有の生活の質の質問票（ＧＯ－ＱｏＬ）又はそれらの外見サブスケール及び機能サブスケールを挙げることができる。有害事象も評価される。
途中で治験薬の投与を中断した対象をクリニックに再度来院させ、予定される治療期間終了評価を受けさせて、試験に残って追跡調査期間に参加することを勧めた。
組み入れ基準。主な組み入れ基準としては、以下のものが挙げられる。
－ 書面によるインフォームドコンセント。
－ スクリーニング時に年齢が１８～８０歳（両端値を含む）の男性患者又は女性患者。
－ 慢性／非活動性ＴＥＤの場合、
○中程度～重度の慢性／非活動性ＴＥＤ（視覚を脅かすものではないが、明らかに日常生活に及ぼす影響がある）であって、通常、以下の１つ以上に関連する：眼瞼後退が＞２ｍｍであること、中程度若しくは重度の軟部組織病変及び／又は非恒常的若しくは恒常的な複視。
○ＴＥＤの初期診断がスクリーニング前の＞２年であること。患者の診療記録によって判断される、安定的で慢性／非活動性ＴＥＤの臨床診断が、スクリーニング前の少なくとも１年間の両眼がＣＡＳ≦１であることを示すか又は以下の全てを示すこと：（ａ）スクリーニング前の少なくとも１年間に突出症の進行がないこと；（ｂ）対象がＴＥＤに起因する複視の病歴があり、スクリーニング前の少なくとも１年間に複視の進行がないこと；（ｃ）スクリーニング前の少なくとも１年間に炎症症状がないこと；及びスクリーニング前の少なくとも１年間に新たなＴＥＤの症状がないこと。
○スクリーニング及びベースライン来院時にＣＡＳ≦１であること。
－ 急性／活動性ＴＥＤの場合、
○中程度～重度の活動性ＴＥＤ（視覚を脅かすものではないが、明らかに日常生活に及ぼす影響がある）であって、通常、以下の１つ以上に関連する：眼瞼後退が≧２ｍｍであること、中程度又は重度の軟部組織病変及び／又は非恒常的若しくは恒常的な複視。
○ベースライン前の９ヵ月以内における活動性ＴＥＤ症状の発症（患者記録によって判断する）。
○スクリーニング及びベースライン時に最も重度に発症した眼が（７項目スケールで）ＣＡＳ≧３又は≧４であること。
○任意に、活動性ＴＥＤに関連するグレーブス病の臨床診断。
－ 治験責任医師の見解で（例えば、未発症の患者の写真によって）、眼球突出が人種及び性別の正常値を≧３ｍｍ超えるか、又は患者がＴＥＤにかかる前の状態と比較して３ｍｍ以上超えること。
－ 対象は、制御下のベースライン疾患によって甲状腺機能正常性である必要があるか、又はスクリーニング時に軽度の甲状腺機能低下症若しくは甲状線機能亢進症（遊離サイロキシン［ＦＴ４］及び遊離トリヨードサイロニン［ＦＴ３］レベルが正常範囲の＜５０％以上又は以下であることによって定義される）である必要がある。臨床試験の全期間にわたり、軽度の甲状腺機能低下症又は甲状線機能亢進症を速やかに是正し、甲状腺機能正常性状態を維持するために、あらゆる努力をしなければならない。
－ 早急な外科的な眼科的介入を必要とせず、試験期間中に矯正手術／放射線照射を予定していない。
－ 糖尿病の対象は、ＨｂＡ１ｃ≦８．０％でなければならない。
除外基準。患者は、以下の基準のいずれかを満たす場合、試験に参加するのに適格でない可能性がある：
－ 直近の６ヵ月以内の視神経病変に続発する、スネレン視標における２ラインの視力低下、新たな視野欠損又は異常色覚によって定義される、視神経症に起因する最高矯正視力の低下。
－ 医学的処置に応答しない角膜代償不全。
－ スクリーニング及びベースライン間において、いずれかの眼でＣＡＳが≧１ポイント（慢性／非活動性ＴＥＤの場合）又は試験眼で≧２ポイント（急性／活動性ＴＥＤの場合）低下すること。
－ スクリーニング及びベースライン間において、突出症が試験眼で≧２ｍｍ低下すること。
－ 眼窩放射線照射、眼窩減圧又は斜視手術の既往がある。
－ スクリーニング前の６ヵ月以内に、ＴＥＤの治療のための静脈内（ＩＶ）若しくは経口ステロイド又はＴＥＤの治療のためのステロイド点眼薬を使用すること。
－ スクリーニング前の４週間以内に、ＴＥＤ以外の症状にコルチコステロイドを使用すること（皮膚病変のための局所用ステロイド及び吸入ステロイドは認められる）。
－ リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）又はＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標））による前治療。
－ テプロツムマブによる前治療。
－ トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）又はＲｏａｃｔｅｍｒａ（登録商標））又はスクリーニング前の６ヵ月以内の任意の他の非ステロイド系免疫抑制剤による前治療。
－ スクリーニング前の６０日以内に、任意の症状のために治験薬を使用すること又は試験期間中の使用が予想されること。
－ 治験責任医師の判断で、試験の参加を妨げるか、又は試験結果の解釈を複雑にする既存の眼疾患が特定されること。
－ 過去１２ヵ月における悪性疾患（治療に成功した皮膚の基底／扁平上皮細胞癌を除く）。
－ 妊娠中又は授乳中の女性。
－ 治験責任医師の見解又は対象による報告により、現在薬物又はアルコール中毒であること又は過去２年以内にいずれかの病歴があること。
－ 生検診断による又は臨床的に疑わしい炎症性腸疾患（例えば、確立された代替診断のない、４週間超の出血の有無に関わらない下痢若しくは腹痛を伴う直腸出血若しくは筋痙攣／仙痛、尿意切迫感、しぶり腹若しくは失禁又は確立された代替診断のない腸炎／大腸炎の内視鏡的若しくは放射線学的エビデンス）。
－ 治験薬の構成成分のいずれかに対する公知の過敏症［又はｍＡｂに対する過敏症反応の既往］。
－ 治験責任医師の見解により、試験の組み入れを妨げる任意の他の症状。
－ 以前本試験に登録されたか、又はこれまでに治験薬の臨床試験に参加したことがある。
－ ヒト免疫不全ウイルス、Ｃ型肝炎又はＢ型肝炎感染症であること。
－ スクリーニング時、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）若しくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が正常値上限（ＵＬＮ）の＞３倍であること又は糸球体濾過率の推定値が＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２であること。
試験目的
本試験の全体的な目的は、急性又は慢性ＴＥＤを有する対象を治療する際の、インスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）のモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又は小分子阻害剤の有効性、安全性及び忍容性を調査することである。
主目標は、慢性／非活動性ＴＥＤを有する対象の試験眼における、ベースラインから治療期間終了（１２週目、２４週目又は４８週目）までの突出症の測定又は複視の平均変化量（主観的Ｇｏｒｍａｎスケール、ゴールドマン視野計又は頸部可動域による方法の改善によって測定する）により、プラセボ又はテプロツムマブと比較した治験薬の効果を評価することである。
他の目的としては、以下が挙げられる。
ベースラインから１２週目、２４週目及び／又は４８週目までのグレーブス眼症の生活の質（ＧＯ－ＱｏＬ）質問票の外見及び視覚機能サブスケールの平均変化量により、プラセボ又はテプロツムマブと比較した治験薬の効果を評価する。
１２週目、２４週目及び／又は４８週目の突出症のレスポンダーの割合（即ち僚眼の突出症が悪化［≧２ｍｍの増加］することなく、試験眼がベースラインから≧２ｍｍ減少した対象の割合）により、プラセボ又はテプロツムマブと比較した治験薬の効果を評価する。
１２週目、２４週目及び／又は４８週目の両眼複視のレスポンダーの割合（即ちベースラインの複視が＞０である、≧１グレード減少した対象の割合）により、プラセボ又はテプロツムマブと比較した治験薬の効果を評価する。
ベースラインから１２週目、２４週目及び／又は４８週目までの眼窩痛の平均変化量（視覚的アナログスケール［ＶＡＳ］で測定する）により、プラセボ又はテプロツムマブと比較した治験薬の効果を評価する。
ベースラインから１２週目、２４週目及び／又は４８週目までのＭＲＩを取得した対象の下直筋、上直筋、内直筋、外直筋及び眼窩脂肪の筋肉径指標（ＭＤＩ）及び画素値比（ＰＶＲ）（磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）によって測定する）の平均変化量により、プラセボ又はテプロツムマブと比較した治験薬の効果を評価する。
１２週目、２４週目及び／又は４８週目の試験眼において臨床活動性スコア（ＣＡＳ）が≧３である対象の割合により、プラセボ又はテプロツムマブと比較した治験薬の効果を評価する。
ベースラインで前脛骨粘液水腫（ＰＴＭ）を有する対象における、ベースラインから１２週目、２４週目及び／又は４８週目までのふくらはぎの周辺及び病変領域（病変の最大長及び最大幅）の平均変化量により、プラセボ又はテプロツムマブと比較した治験薬の効果を評価する。
３、１２、２４及び／又は４８週目の炎症性及び線維性バイオマーカーのベースラインからの変化量により、プラセボ又はテプロツムマブと比較した治験薬の効果を評価する。
３、１２、２４及び／又は４８週目のＩＧＦ－１Ｒ阻害に関連するトランスクリプトミクスのベースラインからの変化量により、プラセボ又はテプロツムマブと比較した治験薬の効果を評価する。
薬物動態及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）目的としては、以下が挙げられる。
暴露を推定するために、治験薬の薬物動態（ＰＫ）を評価する。
治験薬の免疫原性を評価する。
安全性及び忍容性目的としては、以下が挙げられる。
有害事象（ＡＥ）の報告、特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ；高血糖症、難聴及び腓腹筋痙攣）、併用薬の使用、眼科検査、生命徴候、臨床上の安全性検査評価、心電図（ＥＣＧ）及び免疫原性に基づき、プラセボ又はテプロツムマブと比較した治験薬の安全性及び忍容性を評価する。
試験中の制限事項
試験は、３つの相：スクリーニング（１日目の前の２８日間）、治療又は介入期間（１日目～１２週目、２４週目及び／又は４８週目）並びに治療期間終了後、例えば６週間以上の追跡調査から構成される。スクリーニングには、１～３回の来院が含まれる。治療期間中、患者を１日目／ベースライン及び１２、２４又は４８週間で３週間毎に評価する。有効性は、治療期間の全体を通して、例えば以下のように評価することができる。
－ 治療期間が２４週間の試験の場合、１日目／ベースライン並びに１２週目及び２４週目のＣＡＳ又は１２週間若しくは４８週間の治療期間に調整した同様のスケジュールにおけるＣＡＳ；
－ 治療期間が２４週間の試験の場合、１日目／ベースライン並びに３、６、１２、１８及び２４週目の突出症及び複視又は１２週間若しくは４８週間の治療期間に調整した同様のスケジュールにおける突出症及び複視；
－ 治療期間が２４週間の試験の場合、１日目／ベースライン並びに１２週目及び２４週目のＰＴＭ又は１２週間若しくは４８週間の治療期間に調整した同様のスケジュールにおけるＰＴＭ；及び
－ 治療期間が２４週間の試験の場合、１日目／ベースライン並びに３、６、１２、１８及び２４週目の眼窩痛又は１２週間若しくは４８週間の治療期間に調整した同様のスケジュールにおける眼窩痛。
治療期間、即ち１２、２４又は４８週目の終了後のデータを使用して、主要評価項目及び副次的評価項目を評価する。急性／活動性ＴＥＤ患者において０又は１のＣＡＳを達成するため、７つの構成要素のＣＡＳにおける２ポイントの変化は、臨床的に関連するものと見なされる。突出症は、Ｈｅｒｔｅｌ社製の眼球突出計を用いて評価する。２ｍｍの変化は、臨床的に関連するものと見なされる。生活の質は、グレーブス眼症に特有の生活の質の質問票（ＧＯ－ＱｏＬ）を用いて評価し、以下の別々に又は組み合わせて評価される２つのサブスケール：各サブスケールのスコア並びに０～１００ポイントの範囲の全体的なＧＯ－ＱｏＬスケールのスコアから構成され、８ポイントの変化は、臨床的に関連するものと見なされる。主観的な複視は、主観的Ｇｏｒｍａｎスケール又はゴールドマン視野計又は頸部可動域による方法の改善によって評価する。
参加する施設の施設内審査委員会及び倫理委員会並びに治験責任医師は、研究プロトコールを承認する。全ての患者から、立ち会いの書面によるインフォームドコンセントを取得する。治験責任医師及びそのスタッフからデータを取得する。
試験に使用される部分／介入
本試験でＴＥＤにおける評価を受ける薬物は、実施例１～２２に列挙されている生物学的薬物又は小分子薬物のいずれかを含み得る。テプロツムマブは、市販されている処方に従って提供され得る。下記に与えられるような又は必要に応じて他の治験薬が提供される。プラセボは、所与の治験薬に適切なもの、例えばＩＶの生理食塩水若しくは緩衝液であるか、又は対応するプラセボ錠剤／カプセル剤である。表１に列挙した治験薬又はテプロツムマブ若しくはプラセボのいずれかを同じ種類及び投与回数で患者に投与する。投与量を下記に示す。例えば、テプロツムマブ群に割り付けられた対象の場合、薬物を体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの初回投与から開始して３週間毎に投与し、続いて残りの注入を１ｋｇ当たり２０ｍｇで投与し得る。投与量又は投与頻度は、臨床医又は試験コーディネーターが適切であると見なす場合に変更することができる。
表１に列挙した抗ＩＧＦ－Ｒ１抗体薬物について本明細書で開示するように、当技術分野において開示されているインビトロＩＣ５０を達成する最低濃度（Ｃｍｉｎ）から、ＴＥＤの使用に好適な用量範囲の下限を推定した。ＴＥＤの使用に好適な用量範囲の上限は、最大耐量（ＭＴＤ）でない場合には第２相試験推奨用量（ＲＰ２Ｄ）の３倍、ＭＴＤである場合にはＲＰ２Ｄの２．５倍として推定した。
表１に列挙した抗ＩＧＦ－Ｒ１小分子薬物について本明細書で開示するように、当技術分野において開示されているインビトロＩＣ５０を達成する最高濃度（Ｃｍａｘ）から、ＴＥＤの使用に好適な用量範囲の下限を推定した。ＴＥＤの使用に好適な用量範囲の上限は、最大耐量（ＭＴＤ）でない場合には第２相試験推奨用量（ＲＰ２Ｄ）の３倍、ＭＴＤである場合にはＲＰ２Ｄの２．５倍として推定した。
表１の用量範囲を、別途明記しない限り、３週間間隔（抗体）又は毎日（小分子）の総投与量として示す。
Figure 2022545835000050
Figure 2022545835000051
Figure 2022545835000052
上記の表１において、＊は、ＲＰ２Ｄが当技術分野において判明していることを示し、＊＊は、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤による臨床経験がこれまでに公開されていることが不明であることを示す。
いくつかの実施形態では、他のＩＧＦ－１Ｒ抗体は、本明細書で記載されるように有用であり、本開示の範囲内に包含され得る。いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ－Ｒ１抗体によるこれまでの臨床経験が公表されていない場合、本開示で使用するのに適切な投与量は、３週間毎（Ｑ３Ｗ）に１～１１２ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～８４００ｍｇ；又は２週間毎（Ｑ２Ｗ）に０．６～７５ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～５７００ｍｇ；又は毎週（ＱＷ）０．３～３８ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～２９００ｍｇであり得る。
いくつかの実施形態では、他のＩＧＦ－１Ｒ小分子薬物は、本明細書で記載されるように有用であり、本開示の範囲内に包含され得る。いくつかの実施形態では、小分子ＩＧＦ－１Ｒ薬物によるこれまでの臨床経験が公表されていない場合、本開示で使用するのに適切な投与量は、１日１回の投与（ＱＤ）の場合には１～２０００ｍｇ；又は１日２回投与（ＢＩＤ）の場合には０．６～１４００ｍｇ；又は１日３回投与（ＴＩＤ）の場合には０．３～７００ｍｇであり得る。
治療期間の１日目に対象を適切に治験薬に無作為化する（例えば、２：１又は１：１の割合であり、疾患期間によって任意に層別化する）。活性対照薬の投与スケジュール及び／又は投与方法が異なるため、プラセボ投与（ＩＶの生理食塩水又は緩衝液又は対応するプラセボ錠剤／カプセル剤）を使用して盲検性を維持する。
詳細な試験手順
ベースライン（１日目）来院時、より重大な突出症を有する眼を「試験眼」と定義し得る。両眼が等しく発症している場合、治験責任医師が「試験眼」を選択し得る。有効性について両眼を評価するが、主要評価項目を評価するために試験眼を使用し得る。
有効性は、突出症（重症度の臨床測定の眼球突出評価として、測定値の一貫性のため、治験依頼者によって提供されるＨｅｒｔｅｌ社製機器を用いて測定する）、生活の質（ＧＯ－ＱｏＬ質問票を用いる）、複視（重症度の臨床測定の一部として測定するか、又はゴールドマン視野計若しくは頸部可動域による方法を用いる）、ＣＡＳ（７項目又は１０項目のスケール）、眼窩痛（１０ｃｍのＶＡＳを用いる）、眼窩ＭＲＩ及び／又はＰＴＭ（ふくらはぎの周囲及び病変領域）によって評価する。
試験薬のＰＫを評価するための血液試料は、１日目の投与前及び治療期間終了時、例えば１２週目、２４週目又は４８週目に採取する。血液試料を採取して炎症性及び線維性バイオマーカーを分析し、１日目の治療前及び試験全体にわたる治療期間後、例えば２４週間の治療期間にわたり、３、１２及び２４週目に、ＩＧＦ－１Ｒ阻害に関連するトランスクリプトミクスについて評価し得る。
安全性は、ＡＥ及び併用薬の使用の経過観察、免疫原性試験、眼科検査、生命徴候、臨床上の安全性検査評価、（全血球数及び化学特性（甲状腺パネル及びＨｂＡ１ｃを含む））、妊娠検査（適用可能である場合）及びＥＣＧによって評価する。
それぞれのタイミングを含む試験の手順の概要を評価スケジュール（表２）に示す。
インフォームドコンセント：スクリーニング中に各患者からインフォームドコンセントを取得する。
組み入れ／除外基準：スクリーニング時及び１日目／ベースライン来院時、各対象で組み入れ／除外基準を再確認する。
人口統計：スクリーニング中に各患者から人口統計学的データを取得し得る。
病歴：スクリーニング時及び１日目／ベースライン来院時、各対象から甲状腺疾患歴及び治療歴、ＴＥＤの病歴及び治療歴並びに喫煙歴を含む病歴を取得する。ＴＥＤは、ｉ）急性／活動性ＴＥＤ（ベースライン前の９ヵ月以内の症状の発症）、又はｉｉ）スクリーニング前の＞２年、ただし、７年以上で診断された安定的な慢性／非活動性（進行性でなく、視覚を脅かすものではないが、明らかに日常生活に影響を及ぼす）ＴＥＤのいずれかである必要がある。
体重：スクリーニング時及び試験の全体（例えば、２４週間の治療期間）にわたり、１２週目／３ヵ月目及び２４週目／６ヵ月目に体重を記録し得る。治療期間中に体重の変化がある場合、投与を調整し得る。試験中に取得した体重は、その後の投与のための投与計算に使用することができる。
無作為化：１日目（ベースライン）に対象を無作為化し、治験薬の初回投与を受けさせる。投与前にベースライン評価を実施する。
対象を本明細書で記載されるように無作為化し、（ａ）治験薬、又は（ｂ）プラセボ、又は（ｃ）テプロツムマブを与える。即ち、治験薬とプラセボ若しくはテプロツムマブとを比較するために２つのアームで試験を設計し得るか、又は治験薬、プラセボ及びテプロツムマブを比較するために３つのアームで試験を設計し得る。治験薬は、本明細書で記載されるように与えられる。テプロツムマブの注入：１日目（ベースライン）に注入を行い、それ以降、市販の投与に従う。プラセボの投与は、必要に応じて治験薬又はテプロツムマブの投与に合わせる。
安全性に関する電話（電子メール）による連絡（注入した翌日）：初回及び２回目の注入（１日目／ベースライン及び３日目）の場合、注入した翌日及びそれ以降に適切であると見なされた場合、研究スタッフが安全性及び忍容性の観点に着目して電話（又は電子メール）で連絡する。加えて、その後の任意の注入後に注入に関連する事象を示す対象にも、注入した翌日及びそれ以降に適切であると見なされた場合、研究スタッフが電話（又は電子メール）で連絡する。
安全性評価
臨床活動性スコア（ＣＡＳ）：ＣＡＳは、スクリーニング時、１日目／ベースライン時及び試験の全体（例えば、２４週間の治療期間）にわたり、１２週目／３ヵ月目及び２４週目／６ヵ月目に各対象から入手する。患者が慢性／非活動性試験に組み入れられる場合、ＣＡＳは、スクリーニング及びベースライン来院時に両眼で１≦である必要がある。
重症度の臨床測定（突出症及び複視を含む）：重症度の臨床測定は、スクリーニング時、１日目／ベースライン時及び試験の全体（例えば、２４週間の治療期間）にわたり、治療期間の３週目、６週目、１２週目／３ヵ月目、１８週目及び２４週目／６ヵ月目；並びに追跡調査期間の３０週目に入手する。
突出症が試験眼でスクリーニングから≧２ｍｍ低下した対象は、無作為化に適格ではない。
前脛骨粘液水腫（ＰＴＭ）評価：ＰＴＭ評価は、１日目／ベースライン時及び試験の全体（例えば、２４週間の治療期間）にわたり、１２週目／３ヵ月目及び２４週目／６ヵ月目に任意に実施され得る。
１０ｃｍの視覚的アナログスケールによる眼窩痛：眼窩痛は、１日目／ベースライン時及び試験の全体（例えば、２４週間の治療期間）にわたり、３週目、６週目、１２週目／３ヵ月目、１８週目及び２４週目／６ヵ月目に評価され得る。
安全性評価
妊娠検査：全来院時に妊娠検査を行う。スクリーニング時及び４８週目（又は治療を早期に中止した場合、最後に注入してから６ヵ月後）に血清妊娠検査を行う。他の全ての来院時、適用可能であれば投与前に尿妊娠検査を行う。妊娠可能な女性の対象（閉経の開始がスクリーニング前の＜２年であり、治療によって誘発される無月経症がスクリーニング前に＜１２ヵ月間ないか、又は避妊手術［卵巣及び／又は子宮がない］を受けていない対象を含む）に実施する。
眼科検査：眼科検査は、スクリーニング時、１日目／ベースライン時及び試験の全体（例えば、２４週間の治療期間）にわたり、６週目、１２週目／３ヵ月目、１８週目及び２４週目／６ヵ月目に実施する。
最高矯正視力、瞳孔検査、色覚評価、石原式色覚検査表（若しくはそれに相当するもの）又は関連する赤の不飽和化、眼圧及び細隙灯検査。視力の２ライン以上の低下、求心性瞳孔傷害を含む瞳孔異常の発症、眼圧の上昇、角膜浸潤の発症、ここには明記しないが、眼科医にとって懸念となる他の異常を含む、前回の来院と比較して著しい異常が認められる場合、眼科医の判断に従って更なる視力機能検査を実施する。
視神経症に起因する最高矯正視力の低下（直近の６ヵ月以内の視神経病変に続発する、スネレン視標における２ラインの視力低下、新たな視野欠損又は異常色覚によって定義される）がある対象は、無作為化に適格ではない。
生命徴候：クリニックの全来院時に生命徴候（血圧、心拍数、呼吸数、体温）を測定する。生命徴候は、１日目の投与前及び投与後に並びに他の投与日／注入日の投与前に測定する。注入に関連するＡＥが生じた場合、更に生命徴候を経過観察する。
１２誘導ＥＣＧ：心電図（ＥＣＧ）は、スクリーニング時、１日目／ベースライン時及び試験の全体（例えば、２４週間の治療期間）にわたり、３週目、６週目、１２週目／３ヵ月目及び２４週目／６ヵ月目に実施する。
臨床検査
化学特性：化学特性は、スクリーニング時、１日目／ベースライン時及び試験の全体（例えば、２４週間の治療期間）にわたり、３週目、６週目、１２週目／３ヵ月目、１８週目、２４週目／６ヵ月目、３０週目及び３６週目に評価され得る。
甲状腺（ＦＴ３、ＦＴ４、ＴＨＳ）：甲状腺レベルは、スクリーニング時、１日目／ベースライン時及び試験の全体（例えば、２４週間の治療期間）にわたり、３週目、６週目、１２週目／３ヵ月目、１８週目、２４週目／６ヵ月目、３０週目及び３６週目に評価され得る。対象は、制御下のベースライン疾患によって甲状腺機能正常性である必要があるか、又は軽度の甲状腺機能低下症若しくは甲状線機能亢進症（ＦＴ４及びＦＴ３レベルが正常範囲の＜５０％以上又は以下であるものとして定義される）である必要がある。臨床試験の全期間にわたり、軽度の甲状腺機能低下症又は甲状線機能亢進症を速やかに是正し、甲状腺機能正常性状態を維持するために、あらゆる努力をしなければならない。
血球計数検査：血球計数検査は、スクリーニング時、１日目／ベースライン時及び試験の全体（例えば、２４週間の治療期間）にわたり、３週目、６週目、１２週目／３ヵ月目、１８週目、２４週目／６ヵ月目、３０週目及び３６週目に評価され得る。
ＨｂＡ１ｃ：ＨｂＡ１ｃレベルは、スクリーニング時及び試験の全体（例えば、２４週間の治療期間）にわたり、１２週目／３ヵ月目及び２４週目／６ヵ月目に評価され得る。ＨｂＡ１ｃは、無作為化のために≦８．０％である必要がある。スクリーニング後の任意の時点でＨｂＡ１ｃが上昇し、臨床的に重大であると見なされる場合、正常値又はベースライン値に戻るまでおよそ９０日毎に繰り返す。
ＡＤＡ／Ｎａｂ試料：抗薬物抗体（ＡＤＡ）／中和抗体（Ｎａｂ）レベルは、１日目／ベースライン時及び試験の全体（例えば、２４週間の治療期間）にわたり、３週目、１２週目／３ヵ月目及び２４週目／６ヵ月目に取得され得る。ＡＤＡ試験で試料が陽性である場合、確認検査及び反応性力価検査を行った後、次に試料をＮＡｂについて検査する。対象がＮＡｂ陽性であると検証された場合、レベルがベースラインに戻るか、又は対象の値が低下若しくは安定するまで対象を追跡し得る。治療期間終了時（又はＰＷ）にＮＡｂ検査が陽性の任意の対象について、対象の値が低下若しくは安定するまで追跡を継続し得る。
ＡＥ／ＳＡＥ評価：ＡＥ／ＳＡＥは、最大で来院毎を含み定期的に評価される。１日目の前の２週間以内及び１日目の投与前に発生したＡＥは、ベースラインの徴候／症状であると見なされる。１日目の投与後の治療期間終了にわたって発生又は悪化したＡＥは、治療下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）であると見なされる。追跡調査期間中に発生又は悪化したＡＥは、投与後ＡＥと見なされる。インフォームドコンセントに署名してから試験中断後の３０日にわたって発生した全てのＳＡＥを記録する。
併用薬：併用薬は、最大で来院毎を含み定期的に評価される。
グレーブス眼症の生活の質（ＧＯ－ＱｏＬ）質問票：ＧＯ－ＱｏＬは、１日目／ベースライン時及び試験の全体（例えば、２４週間の治療期間）にわたって定期的に、６週目、１２週目／３ヵ月目及び２４週目／６ヵ月目に評価され得る。
ＰＫ試料：ＰＫ試料は、１日目の投与又は注入の前及びその終了時並びに試験の全体（例えば、２４週間の治療期間）にわたって定期的に、治療期間の３週目及び１２週目／３ヵ月目に採取し得、治療期間終了時に単一試料が採取され得る。治療期間を途中で中断した対象のＰＫ試料は、採取しない。
バイオマーカー試料：バイオマーカー試料は、１日目及び試験の全体（例えば、２４週間の治療期間）にわたり、治療期間の３週目及び１２週目／３ヵ月目に採取し得、治療期間終了時に単一試料が採取され得る。
磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）：対象は、１日目及び治療期間終了時の来院時にＭＲＩを受け得る。
試験の無作為化及びマスキング
無作為化試験を設計して、有効性及び安全性を評価する。慢性／非活動性ＴＥＤの試験の場合、（任意の）二重盲検治療期間中、例えば２つのブロック内で１：１、２：１又は３：１の比率で３つの治療群の１つに患者を無作為に割り付け、慢性／非活動性疾患の期間が≦２年であるか又は＞２年であるかによって層別化した。
必要に応じて、試験群の割り付けについて認識している試験薬剤師は、マスキングされた投与及び／又は注入を用意し得る。緊急事態の場合にのみ、現場の首席臨床試験医師により、患者の介入又は治療群（治験薬、実対照薬又はプラセボ）が特定される。
臨床活動性スコア（ＣＡＳ）の算出
臨床活動性スコアは、７つの構成要素：自発性の球後痛、意図した眼球運度における疼痛（上方、左右及び下方注視）、結膜発赤、眼瞼の発赤、結膜浮腫、涙丘／皺襞の腫脹及び眼瞼の腫脹からなるものである。各構成要素は、存在するか又は存在しないかで１又は０としてスコア付けされる。それぞれの有効性評価におけるスコアは、存在する全ての項目の合計であり、０～７の範囲で付与され、０又は１は、非活動性疾患となり、７は、重度の活動性眼疾患となる。急性／活動性患者では０又は１のＣＡＳスコアが達成されるため、≧２ポイントの変化は、臨床的に意味があるものと見なされる。
グレーブス眼症の生活の質（ＧＯ－ＱｏＬ）の評価
ＧＯの生活の質の質問票を用いることによって生活の質を評価した。質問票には、２つの自己評価サブスケールがあり、一方は、視覚機能の日々の活動に及ぼす影響を網羅しており、他方は、自己認知される外見の影響を評価する。視覚機能サブスケールは、運転、野外歩行、読書、テレビ鑑賞などの活動を網羅するものである。外見サブスケールは、眼疾患によって対象の外見が変化したか、対象に対して他人が否定的な反応をしたか、社会的孤立が生じたか、及び対象が外見を隠そうとするようになったかなどの質問を対象に尋ねる。各サブスケールには、８つの質問があり、はい － 全くその通り；はい － 少し思う；又はいいえ － 全く思わない、で回答する。各質問を０～２でそれぞれスコア付けし、次いで素点の合計を０～１００スケールに数学的に変換する。０は、生活の質に最も悪い影響を及ぼしたことを表し、１００は、影響がなかったことを表す。０～１００スケールにおける８≧の変化は、臨床的に意味があると見なされている。スコアの組み合わせは、両方のサブスケールからの素点を取り入れ、再度単一の０～１００スケールに変換する。
Ｇｏｒｍａｎグレード分類による複視の評価
主観的な複視のＧｏｒｍａｎ評価としては、以下の４つのカテゴリーが挙げられる：複視でない（存在しない）、患者の疲労時又は起床時における複視（断続的）、注視の極限における複視（非恒常的）及び第一眼位又は読書眼位における継続的な複視（恒常的）。患者は、経験した複視のグレードに従ってスコア付けされる。改善が≧１のグレードは、臨床的に意味があるものと見なされる。
心電図
１２誘導ＥＣＧは、イベントスケジュール（表２）に記載する通り、対象全員に対して又は治験責任医師の裁量により実施され得る。対象がＩＲの疑いがあるＡＥを示す場合、１２誘導ＥＣＧを実施し得る。
スクリーニング時、ベースライン時（１日目）及び試験の全体（例えば、２４週間の治療期間）にわたって定期的に、３週目、６週目、１２週目／３ヵ月目及び２４週目／６ヵ月目に、少なくとも対象を５分間仰臥位にした後に単回の１２誘導ＥＣＧの記録を行い得る。適格性判断のために、スクリーニング時に単回の反復測定を行うことができる。以下の間隔の測定値：ＲＲ間隔、ＰＲ間隔、ＱＲＳ幅、ＱＴ間隔及びＱＴｃＦを記録及び報告し得る。評価には、臨床的重大性、トレースが正常であるか若しくは異常であるか、調律、不整脈若しくは伝導欠損の存在、形態、あらゆる心筋梗塞のエビデンス又はＳＴセグメント、Ｔ波及びＵ波の異常についてのコメントが含まれていなければならない。
臨床検査の安全性検査
スクリーニング時、１日目及び試験の全体（例えば、２４週間の治療期間）にわたって定期的に、治療期間の３週目、６週目、１２週目／３ヵ月目、１８週目及び２４週目／６ヵ月目並びに追跡調査期間の３０週目及び３６週目に血液（血球計数検査、臨床化学、甲状腺測定用）を採取し得る。
ＨｂＡ１ｃは、スクリーニング時及び試験の全体（例えば、２４週間の治療期間）にわたって定期的に、治療期間の１２週目／３ヵ月目及び追跡調査期間の２４週目／６ヵ月目に評価され得る。ＨｂＡ１ｃは、無作為化のために≦８．０％である必要がある。スクリーニング後の任意の時点でＨｂＡ１ｃが上昇し、臨床的に重大であると見なされる場合、正常値又はベースライン値に戻るまでおよそ９０日毎に繰り返す。
抗薬物抗体（ＡＤＡ）／中和抗体（Ｎａｂ）は、１日目及び試験の全体（例えば、２４週間の治療期間）にわたって定期的に、治療期間の３週目、１２週目／３ヵ月目及び２４週目／６ヵ月目に評価され得る。ＡＤＡ試験で試料が陽性である場合、確認検査及び反応性力価検査を行った後、次に試料をＮＡｂについて検査する。対象がＮＡｂ陽性であると検証された場合、レベルがベースラインに戻るか、又は対象の値が低下若しくは安定するまで対象を経過観察し得る。治療期間終了時（又はＰＷ）にＮＡｂ検査が陽性の任意の対象について、対象の値が低下又は安定するまで経過観察を継続し得る。
安全性検査評価としては、以下のものが挙げられる。
妊娠検査：スクリーニング時及び４８週目（又は最後に投与若しくは注入してから６ヵ月後）に血清妊娠検査を行う。適用可能であれば、他の全来院時の投与前に尿妊娠検査を行う。妊娠可能な女性の対象（閉経の開始がスクリーニング前の＜２年であり、治療によって誘発される無月経症がスクリーニング前に＜１２ヵ月間ないか、又は避妊手術［卵巣及び／又は子宮がない］を受けていない対象を含む）に実施する。
眼科検査：最高矯正視力、瞳孔検査、色覚評価、石原式色覚検査表（若しくはそれに相当するもの）又は関連する赤の不飽和化、眼圧及び細隙灯検査。視力の２ライン以上の低下、求心性瞳孔傷害を含む瞳孔異常の発症、眼圧の上昇、角膜浸潤の発症、ここには明記しないが、眼科医にとって懸念となる他の異常を含む、前回の来院と比較して著しい異常が認められる場合、眼科医の判断に従って更なる視力機能検査を実施する。
生命徴候：クリニックの全来院時、血圧、心拍数、呼吸数及び体温を測定する。生命徴候は、１日目及び３週目の注入の前後並びに全ての他の注入日で投与前に測定する。注入に関連するＡＥが生じた場合、更なる生命徴候を経過観察する。
試験の転帰
反応のあった患者は、２４週目に主要評価項目を満たすものとして定義することができる。この評価項目は、試験眼でない方の眼に対応する量の悪化がない状態で、試験眼の突出症が２ｍｍ以上減少すること、又は突出症の平均若しくは中央値がベースラインから変化すること、又はベースラインの複視が＞０の対象の複視が≧１グレード減少することが含まれ得る。副次的評価項目としては、突出症、複視及びＣＡＳ（いずれも経時的な連続変数として測定される）、眼窩痛、下直筋、上直筋、内直筋、外直筋及び眼窩脂肪のＭＤＩ及びＰＶＲ、ベースラインでＰＴＭを有する対象のふくらはぎの周辺及び病変領域、炎症性及び線維性バイオマーカー、ＩＧＦ－１Ｒ阻害に関連するトランスクリプトミクス並びにＧＯ－ＱｏＬ尺度を用いた患者の生活の質の評価（容貌が変化した結果としての視覚機能及び心理社会的機能における制限を測定する２つのサブスケールを含む）を挙げることができる。患者を反応のレベルによっても分類し得る。安全性は、有害事象、重篤な有害事象及び有害事象に起因する中止の発生率によって評価する。
結果
本明細書に記載されるＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、急性／活動性ＴＥＤ又は慢性／非活動性ＴＥＤのいずれかの本明細書で開示されるような臨床試験で治験薬として試験した場合、本明細書に記載されるか又は当業者によって変更されるようなＴＥＤの評価項目に有効であることが予期される。
下記の表２では、２４週間の治療期間を想定し、実対照薬としてテプロツムマブを用いるか又はそれを模倣した、即ち注入によって３週間のサイクルで投与する評価スケジュールの一例が記載されている。この表は、説明の目的のために一例として示すものであり、下記のガイダンスと矛盾することを意味しない。当業者であれば、例えば、実対照薬のテプロツムマブとは対照的に、プラセボと比較した、ＱＤで投与される経口の生体利用可能な小分子薬物の試験など、異なる投与スケジュール又は投与経路が予期され得る場合、このようなスケジュールをどのように変更し得るかを理解するであろう。
Figure 2022545835000053
Figure 2022545835000054
Figure 2022545835000055
Figure 2022545835000056
他の実施形態
上記に記載される詳細な説明は、本開示を実施する際に当業者を補助するために提供される。しかしながら、本明細書に記載され、特許請求される本開示は、これらの実施形態が本発明のいくつかの態様を例示することを意図するものであるため、本明細書に開示される特定の実施形態によって範囲が限定されるものではない。あらゆる均等な実施形態が本開示の範囲内であることが意図される。実際に、本明細書に図示及び記載されるものに加えて、本発明の種々の変更形態は、本発明の発見の趣旨又は範囲から逸脱することなく、前述の記載から当業者に明らかとなるであろう。そのような変更形態も添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。

Claims (91)

  1. 甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象のＴＥＤを治療する方法であって、有効量のインスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
  2. 甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の突出症を少なくとも２ｍｍ減少させる方法であって、有効量のＩＧＦ－ＩＲ阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
  3. 突出症は、少なくとも３ｍｍ減少される、請求項２に記載の方法。
  4. 突出症は、少なくとも４ｍｍ減少される、請求項３に記載の方法。
  5. ＴＥＤを有する前記対象の臨床活動性スコア（ＣＡＳ）を減少させることを更に含む、請求項２に記載の方法。
  6. ＣＡＳは、少なくとも２ポイント減少される、請求項５に記載の方法。
  7. ＣＡＳは、少なくとも３ポイント減少される、請求項６に記載の方法。
  8. 突出症は、少なくとも３ｍｍ減少され、及びＣＡＳは、少なくとも３ポイント減少される、請求項７に記載の方法。
  9. 甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の複視を治療するか又はその重症度を減少させる方法であって、有効量のインスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
  10. 前記複視は、恒常的な複視である、請求項９に記載の方法。
  11. 前記複視は、断続的な複視である、請求項９に記載の方法。
  12. 前記複視は、非恒常的な複視である、請求項９に記載の方法。
  13. 複視の重症度の改善又は減少は、阻害剤投与の中断後、少なくとも２０週間持続される、請求項９～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 複視の重症度の改善又は減少は、阻害剤投与の中断後、少なくとも５０週間持続される、請求項９～１２のいずれか一項に記載の方法。
  15. 甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の甲状腺眼症（ＴＥＤ）又はその症状を治療するか又はその重症度を減少させる方法であって、有効量のインスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
  16. 甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の眼球の突出症を減少させる方法であって、有効量のインスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
  17. 甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象のＴＥＤの臨床活動性スコア（ＣＡＳ）を減少させる方法であって、有効量のインスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
  18. 甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象において、ａ）突出症を少なくとも２ｍｍ減少させ、及びｂ）臨床活動性スコア（ＣＡＳ）を減少させる方法であって、有効量のインスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
  19. 突出症は、少なくとも２ｍｍ減少される、請求項１５、１６又は１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 突出症は、少なくとも３ｍｍ減少される、請求項１９に記載の方法。
  21. 突出症は、少なくとも４ｍｍ減少される、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記対象の前記臨床活動性スコア（ＣＡＳ）は、少なくとも２ポイント減少される、請求項１５～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記対象の前記臨床活動性スコア（ＣＡＳ）は、１に減少される、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記対象の前記臨床活動性スコア（ＣＡＳ）は、０に減少される、請求項２３に記載の方法。
  25. 甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の生活の質を向上させる方法であって、有効量のインスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
  26. 前記生活の質は、グレーブス眼症の生活の質（ＧＯ－ＱｏＬ）評価又はその視覚機能サブスケール若しくは外見サブスケールのいずれかによって測定される、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記治療は、前記ＧＯ－ＱｏＬにおける８ポイント以上の向上をもたらす、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記治療は、前記ＧＯ－ＱｏＬの前記機能サブスケールにおける向上をもたらす、請求項２６に記載の方法。
  29. 前記治療は、前記ＧＯ－ＱｏＬの前記外見サブスケールにおける向上をもたらす、請求項２６に記載の方法。
  30. 前記ＴＥＤは、中程度～重度のＴＥＤである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記ＴＥＤは、活動性／急性ＴＥＤである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記ＴＥＤは、非活動性／慢性ＴＥＤである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記対象は、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤による前治療を受けており、且つ前記前治療に反応しなかったか、又は前記前治療後に再発したかのいずれかである対象である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記治療は、最後に投与された用量以降、少なくとも２０週間にわたって有効である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記治療は、最後に投与された用量以降、少なくとも５０週間にわたって有効である、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、抗体又は小分子であるが、ただし、前記抗体は、テプロツムマブではない、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ガニツマブ、フィギツムマブ、ＭＥＤＩ－５７３、シクスツムマブ、ダロツズマブ、ロバツムマブ、ＡＶＥ１６４２、ＢＩＩＢ０２２、キセンツズマブ、イスチラツマブ、リンシチニブ、ピクロポドフィリン、ＢＭＳ－７５４８０７、ＢＭＳ－５３６９２４、ＢＭＳ－５５４４１７、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２、ＧＴｘ－１３４、ＡＧ１０２４、ＫＷ－２４５０、ＰＬ－２２５８、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＳＭ－１８、ＡＺＤ３４６３、ＡＺＤ９３６２、ＢＩ８８５５７８、ＢＩ８９３９２３、ＴＴ－１００、ＸＬ－２２８及びＡ－９２８６０５から選択される、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、抗体である、請求項３６に記載の方法。
  39. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ヒトを治療するのに好適なヒト、キメラヒト又はヒト化モノクローナル抗体である、請求項３７に記載の方法。
  40. 前記抗体は、静脈内（ＩＶ）又は皮下（ＳＣ）投与される、請求項３８に記載の方法。
  41. 前記抗体は、ＩＶ投与される、請求項３９に記載の方法。
  42. 前記抗体は、ガニツマブ、フィギツムマブ、ＭＥＤＩ－５７３、シクスツムマブ、ダロツズマブ、ロバツムマブ、ＡＶＥ１６４２、ＢＩＩＢ０２２、キセンツズマブ及びイスチラツマブから選択される、請求項４０に記載の方法。
  43. 前記抗体は、ガニツマブである、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記ガニツマブは、
    ａ．３週間毎に１～６０ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～４５００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
    ｂ．２週間毎に０．６～４０ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～３０００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
    ｃ．１週間毎に０．３～２０ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～１５００ｍｇでＩＶ投与される、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記抗体は、フィギツムマブである、請求項４２に記載の方法。
  46. 前記フィギツムマブは、
    ａ．３週間毎に１～６０ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～４５００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
    ｂ．２週間毎に０．６～４０ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～３０００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
    ｃ．１週間毎に０．３～２０ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～１５００ｍｇでＩＶ投与される、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記抗体は、シクスツムマブである、請求項４２に記載の方法。
  48. 前記シクスツムマブは、
    ａ．３週間毎に１～４５ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～３４００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
    ｂ．２週間毎に０．６～３０ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～２３００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
    ｃ．１週間毎に０．３～１５ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～１２００ｍｇでＩＶ投与される、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記抗体は、ダロツズマブである、請求項４２に記載の方法。
  50. 前記ダロツズマブは、
    ａ．３週間毎に１～９０ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～６８００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
    ｂ．２週間毎に０．６～６０ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～４５００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
    ｃ．１週間毎に０．３～３０ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～２３００ｍｇでＩＶ投与される、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記抗体は、ロバツムマブである、請求項４２に記載の方法。
  52. 前記ロバツムマブは、
    ａ．３週間毎に１～７５ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～５７００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
    ｂ．２週間毎に０．６～５０ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～３８００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
    ｃ．１週間毎に０．３～２５ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～１９００ｍｇでＩＶ投与される、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記抗体は、キセンツズマブである、請求項４２に記載の方法。
  54. 前記キセンツズマブは、
    ａ．３週間毎に１～１１２ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～８４００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
    ｂ．２週間毎に０．６～７５ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～５７００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
    ｃ．１週間毎に０．３～３８ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～２９００ｍｇでＩＶ投与される、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記抗体は、イスチラツマブである、請求項４２に記載の方法。
  56. 前記イスチラツマブは、
    ａ．３週間毎に１～１１２ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～８４００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
    ｂ．２週間毎に０．６～７５ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～５７００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
    ｃ．１週間毎に０．３～３８ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～２９００ｍｇでＩＶ投与される、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記抗体は、ＡＶＥ１６４２である、請求項４２に記載の方法。
  58. 前記ＡＶＥ１６４２は、
    ａ．３週間毎に１～６０ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～４５００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
    ｂ．２週間毎に０．６～４０ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～３０００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
    ｃ．１週間毎に０．３～２０ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～１５００ｍｇでＩＶ投与される、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記抗体は、ＢＩＩＢ０２２である、請求項４２に記載の方法。
  60. 前記ＢＩＩＢ０２２は、
    ａ．３週間毎に１～７５ｍｇ／ｋｇ若しくは７５～５７００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
    ｂ．２週間毎に０．６～５０ｍｇ／ｋｇ若しくは４５～３８００ｍｇでＩＶ投与されるか；又は
    ｃ．１週間毎に０．３～２５ｍｇ／ｋｇ若しくは２２～１９００ｍｇでＩＶ投与される、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体は、
    ａ．配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｂ．配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｃ．配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｄ．配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｅ．配列番号３９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｆ．配列番号４７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｇ．配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｈ．配列番号６３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｉ．配列番号６５のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
    ｊ．配列番号７３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖
    からなる群から選択される少なくとも１つの重鎖及び少なくとも１つの軽鎖を含む、請求項４８に記載の方法。
  62. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、小分子である、請求項３６に記載の方法。
  63. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、経口投与される、請求項６１に記載の方法。
  64. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、リンシチニブ、ピクロポドフィリン、ＢＭＳ－７５４８０７、ＢＭＳ－５３６９２４、ＢＭＳ－５５４４１７、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２、ＧＴｘ－１３４、ＡＧ１０２４、ＫＷ－２４５０、ＰＬ－２２５８、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＳＭ－１８、ＡＺＤ３４６３、ＡＺＤ９３６２、ＢＩ８８５５７８、ＢＩ８９３９２３、ＴＴ－１００、ＸＬ－２２８及びＡ－９２８６０５から選択される、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、リンシチニブである、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記リンシチニブは、
    ａ．１０～７５０ｍｇの経口による１日１回の持続投与若しくは１０～１５００ｍｇ／日の１日１回の間欠投与（１４日毎の最大７日間）；又は
    ｂ．６～５００ｍｇの経口による１日２回の持続投与若しくは６～１０００ｍｇの１日２回の間欠投与（１４日毎の最大７日間）；又は
    ｃ．３～２５０ｍｇの経口による１日３回の持続投与若しくは３～５００ｍｇの１日３回の間欠投与（１４日毎の最大７日間）
    で投与される、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ピクロポドフィリンである、請求項６４に記載の方法。
  68. 前記ピクロポドフィリンは、
    ａ．２０～２０００ｍｇで１日１回経口投与されるか；又は
    ｂ．１３～１４００ｍｇで１日２回経口投与されるか、
    ｃ．６～７００ｍｇで１日３回経口投与される、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＢＭＳ－７５４８０７である、請求項６４に記載の方法。
  70. 前記ＢＭＳ－７５４８０７は、
    ａ．５～６００ｍｇで１日１回経口投与されるか；又は
    ｂ．３～４００ｍｇで１日２回経口投与されるか；又は
    ｃ．１～２００ｍｇで１日３回投与される、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＢＭＳ－５３６９２４である、請求項６４に記載の方法。
  72. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＢＭＳ－５５４４１７である、請求項６４に記載の方法。
  73. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＧＳＫ１８３８７０５Ａである、請求項６４に記載の方法。
  74. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＧＳＫ１９０４５２９Ａである、請求項６４に記載の方法。
  75. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１である、請求項６４に記載の方法。
  76. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２である、請求項６４に記載の方法。
  77. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＧＴｘ－１３４である、請求項６４に記載の方法。
  78. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＡＧ１０２４である、請求項６４に記載の方法。
  79. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＰＬ－２２５８である、請求項６４に記載の方法。
  80. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１である、請求項６４に記載の方法。
  81. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＮＳＭ－１８である、請求項６４に記載の方法。
  82. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＡＺＤ３４６３である、請求項６４に記載の方法。
  83. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＡＺＤ９３６２である、請求項６４に記載の方法。
  84. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＢＩ８８５５７８である、請求項６４に記載の方法。
  85. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＢＩ８９３９２３である、請求項６４に記載の方法。
  86. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＴＴ－１００である、請求項６４に記載の方法。
  87. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＸＬ－２２８である、請求項６４に記載の方法。
  88. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、Ａ－９２８６０５である、請求項６４に記載の方法。
  89. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、
    ａ．１～２０００ｍｇで１日１回経口投与されるか；又は
    ｂ．０．６～１４００ｍｇで１日２回経口投与されるか；又は
    ｃ．０．３～７００ｍｇで１日３回経口投与される、請求項７１～８８のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＫＷ－２４５０である、請求項６４に記載の方法。
  91. 前記ＫＷ－２４５０は、
    ａ．１～１００ｍｇで１日１回経口投与されるか；又は
    ｂ．０．６～７０ｍｇで１日２回経口投与されるか；又は
    ｃ．０．３～３０ｍｇで１日３回経口投与される、請求項９０に記載の方法。
JP2022513569A 2019-08-28 2020-08-28 甲状腺眼症の治療方法 Pending JP2022545835A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962892849P 2019-08-28 2019-08-28
US62/892,849 2019-08-28
PCT/US2020/048350 WO2021041773A1 (en) 2019-08-28 2020-08-28 Methods for the treatment of thyroid eye disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022545835A true JP2022545835A (ja) 2022-10-31
JPWO2021041773A5 JPWO2021041773A5 (ja) 2023-09-05

Family

ID=74686009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022513569A Pending JP2022545835A (ja) 2019-08-28 2020-08-28 甲状腺眼症の治療方法

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20210253719A1 (ja)
EP (1) EP4021500A4 (ja)
JP (1) JP2022545835A (ja)
CN (1) CN115175701A (ja)
AU (1) AU2020337958A1 (ja)
BR (1) BR112022003663A2 (ja)
CA (1) CA3152740A1 (ja)
CO (1) CO2022003582A2 (ja)
WO (1) WO2021041773A1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113512116B (zh) * 2020-04-10 2022-09-20 苏州普乐康医药科技有限公司 一种抗igf-1r抗体及其应用
PE20231202A1 (es) * 2020-10-14 2023-08-17 Viridian Therapeutics Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de la enfermedad ocular tiroidea
CN113143928A (zh) * 2021-04-02 2021-07-23 苏州普乐康医药科技有限公司 一种osi-906的应用
US20230084477A1 (en) * 2021-08-10 2023-03-16 Viridian Therapeutics, Inc. Compositions, doses, and methods for treatment of thyroid eye disease
CA3230426A1 (en) * 2021-09-03 2023-03-09 Novarock Biotherapeutics, Ltd. Bispecific binding proteins that bind cd137 and a tumor associated antigen
WO2023227952A1 (en) * 2022-05-26 2023-11-30 Horizon Therapeutics Ireland Dac Methods and compositions for treatment of thyroid eye disease
WO2024069236A1 (en) * 2022-09-30 2024-04-04 Horizon Therapeutics Ireland Dac Methods for treating inactive or chronic thyroid eye disease

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101842117A (zh) * 2007-08-28 2010-09-22 比奥根艾迪克Ma公司 抗igf-1r抗体及其用途
US11208489B2 (en) * 2018-01-24 2021-12-28 Horizon Therapeutics Ireland Dac Methods for the treatment of thyroid eye disease

Also Published As

Publication number Publication date
CA3152740A1 (en) 2021-03-04
BR112022003663A2 (pt) 2022-05-24
EP4021500A1 (en) 2022-07-06
US20220356257A1 (en) 2022-11-10
US20210253719A1 (en) 2021-08-19
WO2021041773A1 (en) 2021-03-04
AU2020337958A1 (en) 2022-03-17
EP4021500A4 (en) 2023-09-06
CN115175701A (zh) 2022-10-11
CO2022003582A2 (es) 2022-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022545835A (ja) 甲状腺眼症の治療方法
US11208490B2 (en) Methods for the treatment of thyroid eye disease
US20220324985A1 (en) Methods for the treatment of thyroid eye disease
Wiersinga et al. Graves' orbitopathy: a multidisciplinary approach-questions and answers
VanderVeen et al. Anti-vascular endothelial growth factor intravitreal therapy for retinopathy of prematurity
WO2021044287A1 (en) Treatment of liver disease or disorder comprising actrii receptor antagonists
KR20220004113A (ko) 자가면역 질환을 치료하기 위한 항-cd19 항체의 용도
JP7455749B2 (ja) 頭頸部癌の処置
TWI807338B (zh) 結合ＴＧＦ-α及表皮調節素（ＥＰＩＲＥＧＵＬＩＮ）之抗體於治療疼痛之用途
Wang et al. Thyroid orbitopathy
JP2024510142A (ja) 甲状腺眼症の処置のための方法
US20210284741A1 (en) Methods for the treatment of thyroid eye disease
Ghoraba et al. Immunotherapy-induced retinopathy mimicking cancer associated retinopathy
JP2023515771A (ja) 強皮症および関連する疾病の処置のための方法
US20240109970A1 (en) Methods for treating inactive thyroid eye disease
WO2024112527A2 (en) Methods for the treatment of thyroid eye disease
Ramesh Biologics for thyroid eye disease
Saenz et al. Thyroid Eye Disease In Your Exam Lane: Whether managing associated side effects or referring and comanaging, you are integral to these patients' care teams.
Fernandes Update on Graves’ ophthalmopathy
PBO Adverse events included neutropenia, thrombocytopenia, elevated liver enzymes, and infections. These resolved with treatment and no patients needed to discontinue the drug due to an adverse event.
US20230270851A1 (en) Methods for the treatment of idiopathic orbital inflammation and related conditions
Senthamarai Correlation of clinical parameters and objective assessment tools in active thyroid eye disease.
DOUGLAS et al. A ophthalmologist’s practice, it is essential to be able to diagnose patients with orbital disease and manage them accordingly. Various disease processes can affect the orbit. This chapter endeavors to provide a thoughtful, stepwise, and logical approach to the evaluation of orbital disease. The discussion begins with differential diagnosis, adds an intelligent history-taking and physical examination, and then focuses on efficient use of diagnostic tests to finally arrive at the correct diagnosis. The staging and management of two common orbital disorders, orbital inflammation and thyroid-associated ophthalmopathy, will also be discussed.
Douglas et al. Evaluation and Spectrum of Orbital Diseases
Douglas IMMUNOLOGY OF THYROID EYE DISEASE: NEW TREATMENTS ON THE HORIZON?

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230828

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230828