KR20230124550A - 갑상선 눈 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
IGF-1R에 대한 항체 및 조성물 및 이의 용도가 본원에 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조:
본 출원은 2020년 10월 14일자로 출원된 미국 가출원 제63/091,839호, 2021년 5월 21일자로 출원된 미국 가출원 제63/201,978호, 2021년 8월 10일자로 출원된 미국 가출원 제63/260,130호, 및 2021년 9월 28일자로 출원된 미국 가출원 제63/261,742호에 대한 우선권을 주장하고, 이들 각각은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
갑상선 눈 질환(TED), 그레이브스 눈병증 또는 안와병증(GO), 갑상선독성 안구돌출증, 갑상선기능부전 눈병증 및 기타 여러 용어로도 알려진 갑상선 관련 눈병증(TAO)은 갑상선 기능 장애와 관련된 안와병증이다. TAO는 2개의 유형으로 분류된다. 일반적으로 1~3년 동안 지속되는 활성 TAO는 안와의 연조직에서 진행 중인 자가면역/염증 반응을 특징으로 한다. 활성 TAO는 안구 연조직의 확장 및 리모델링에 관여한다. 활성 TAO의 자가면역/염증 반응은 자발적으로 해결되고 병태는 비활성 TAO로 전환된다. 비활성 TAO는 활성 TAO의 장기/영구적 후유증을 기재하는 데 사용되는 용어이다. TAO의 원인은 알려져 있지 않다. TAO는 일반적으로 그레이브스 갑상선기능 항진증과 관련이 있지만 갑상선에 영향을 미치고 안와 및 안와주위 조직에서 병리를 발병하는 다른 자가면역 병태의 일부로 발생할 수도 있고 드물게는 전경골 피부(전경골 점액수종) 또는 손가락(갑상선 비대증(acropachy))에서도 발생할 수 있다. TAO는 안와 및 눈주위 연조직이 주로 영향을 받고 눈과 시력에 대한 이차적인 영향을 받는 자가면역 안와병증이다. TAO에서는 안와 연조직, 주로 눈 근육 및 지방의 염증 및 확장의 결과로서, 눈이 이들의 소켓에서 앞으로 밀려나온다(돌출)--안구돌출증 또는 안구돌출으로 호칭되는 현상. TAO의 대부분의 경우가 시력 상실로 이어지지는 않지만, 이러한 병태는 시력을 위협하는 노출 각막병증, 문제가 되는 복시(이중 시야) 및 압축성 갑상선기능부전 시신경병증을 유발할 수 있다. TAO는 갑상선기능부전의 전신 합병증에 선행하거나, 일치하거나, 후속할 수 있다. TAO의 안구 증상에는 눈꺼풀 후퇴, 눈꺼풀 지연, 종창, 발적(홍반), 결막염, 돌출된 눈(안구돌출 또는 안구돌출증), 결막부종, 안와주위 부종, 상당한 기능적, 사회적 및 미용적 결과를 수반하는 변경된 안구 운동성을 포함한다. 안구돌출증 및 안구 충혈을 포함한 TAO의 많은 징후와 증상은 안와 지방 조직과 안구주위 근육의 확장으로 인해 발생한다. 지방 조직 용적은 부분적으로 안와 지방 내의 새로운 지방 세포 발달(지방 생성)로 인해 증가한다. 안와 지방 조직과 외안근 섬유 사이의 근주막 연결 조직 내에서 친수성 글리코사미노글리칸, 주로 히알루론산의 축적은 지방 구획을 추가로 확장시키고 외안근체를 확대시킨다. 히알루론산은 안와지방과 외안근에 존재하는 섬유아세포에 의해 생성되고, 시험관 내에서 이의 합성은 IL-1베타, 인터페론-감마, 혈소판 유래 성장 인자, 갑상선 자극 호르몬(TSH) 및 인슐린 유사 인자 I(IGF-I)를 포함한 여러 사이토킨과 성장 인자에 의해 자극된다.
인슐린 유사 성장 인자 I 수용체(IGF-IR)를 활성화시키는 항체는 또한 활성 TAO에서 검출되었고 연루되어 있다. 어떠한 이론에도 구속되지 않고, TSHR과 IGF-IR은 안와 섬유아세포에서 물리적 및 기능적 복합체를 형성하고 IGF-IR을 차단하는 것은 IGF-1 및 TSH-의존성 신호전달을 모두 약화시키는 것으로 사료된다. 항체 길항제를 사용하여 IGF-IR을 차단하면 TSHR- 및 IGF-I-의존성 신호전달이 모두 감소할 수 있으므로 어느 수용체에서든 효능제로 작용하는 자가항체의 병리학적 활성을 방해할 수 있음을 시사하였다.
IGF-IR은 많은 세포 유형의 증식 및 대사 기능 조절에 관여하는 광범위하게 발현되는 이종사량체 단백질이다. 이는 2개의 서브유닛을 포함하는 티로신 키나제 수용체이다. IGF-IR알파는 리간드 결합 도메인을 포함하고 IGF-IR베타는 신호전달에 관여하고 티로신 인산화 부위를 포함한다.
그레이브스 질환으로 인한 갑상선기능 항진증에 대한 현재 치료요법은 질환의 특정 기본 병원성 자가면역 기전을 표적화하는 치료요법이 부족하기 때문에 불완전하다. 훨씬 더 복잡한 것은 중등도에서 중증 활성 TAO의 치료이다. 최근 몇 년 동안 병인에 대한 더 나은 이해를 목격했지만 TAO는 여전히 치료학적 과제이고 딜레마이다. 활성 TAO를 치료하기 위해 승인된 약물은 없다. 정맥내 글루코코르티코이드(ivGC)와 경구용 글루코코르티코이드는 중등도에서 중증의 활성 TAO 환자를 치료하는 데 사용되지만 결과는 거의 만족스럽지 않다. 부분 반응이 빈번하고 약물 중단 후 재발(반동)이 드물지 않다. 부작용이 발생하고 많은 환자들은 결국 그들의 병태가 비활성 TAO로 전환되었을 때 수행되는 재활 수술이 필요하다. 따라서 TAO 및 관련 증상에 대한 대안적 치료요법을 제공할 필요가 여전히 존재한다.
구현예는 일반적으로 IGF-1R 항체 및 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 특정 IGF-1R 항체 및 항원 결합 단편은 IGF-1R 기능을 억제하거나 IGF-I 매개 IGF-1R 신호전달의 생물학적 기능을 차단한다. 추가로, 본 발명은 일반적으로 갑상선 눈 질환(TED), 그레이브스 눈병증 또는 안와병증(GO), 갑상선독성 갑상선 관련 안구돌출, 갑상선 기능부전 눈병증 및 IGF-1R 신호전달과 연관된 기타 갑상선 눈 장애로서 공지된 갑상선 연관된 눈병증(TAO)을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 서열을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 제공된다. 일부 구현예에서, 항체는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 79, 또는 86에 제시된 VL 서열; 및 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 80, 또는 83에 제시된 VH 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 서열번호 17, 18, 19, 23, 24, 25, 29, 30, 31, 35, 36, 37, 41, 42, 43, 47, 48, 49, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 또는 81에 제시된 LCDR 서열, 및 서열번호 20, 21, 22, 26, 27, 28, 32, 33, 34, 38, 39, 40, 44, 45, 46, 50, 51, 52, 56, 57, 58, 62, 63, 또는 64에 제시된 HCDR 서열; 또는 이의 임의의 조합 또는 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 79, 또는 86에 제시된 VL 펩타이드 또는 이의 임의의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 80, 또는 83에 제시된 VH 펩타이드 또는 이의 임의의 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 다음을 포함한다: (i) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 20, 26, 32, 38, 44, 50, 또는 56의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2가 서열번호 21, 27, 33, 39, 45, 51, 또는 57의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 22, 28, 34, 40, 46, 52, 또는 58의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 이전의 임의의 변이체; 및 (ii) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 17, 23, 29, 35, 41, 47, 또는 53의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2 서열이 서열번호 18, 24, 30, 36, 42, 48, 또는 54의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 19, 25, 31, 37, 43, 49, 55, 또는 81의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 다음을 포함한다: (i) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 20의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2가 서열번호 21의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 22의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체; 및 (ii) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 17의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2 서열이 서열번호 18의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 19의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 다음을 포함한다: (i) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 26의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2가 서열번호 27의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 28의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체; 및 (ii) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 23의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2 서열이 서열번호 24의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 25의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 다음을 포함한다: (i) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 32의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2가 서열번호 33의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 34의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체; 및 (ii) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 29의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2 서열이 서열번호 30의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 31의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 다음을 포함한다: (i) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 38의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2가 서열번호 39의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 40의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체; 및 (ii) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 35의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2 서열이 서열번호 36의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 37의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 다음을 포함한다: (i) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 44의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2가 서열번호 45의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 46의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체; 및 (ii) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 41의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2 서열이 서열번호 42의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 43의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 다음을 포함한다: (i) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 50의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2가 서열번호 51의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 52의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체; 및 (ii) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 47의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2 서열이 서열번호 48의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 49의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 다음을 포함한다: (i) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 56의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2가 서열번호 57의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 58의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체; 및 (ii) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 53의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2 서열이 서열번호 54의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 55의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 다음을 포함한다: (i) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 62의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2가 서열번호 63의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 64의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체; 및 (ii) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 59의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2 서열이 서열번호 60의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 61의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 다음을 포함한다: (i) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 38의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2가 서열번호 39의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 40의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체; 및 (ii) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 35의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2 서열이 서열번호 36의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 81의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
일부 구현예에서, 항체는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 79, 또는 86에 제시된 VL 서열 또는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 80, 또는 83에 제시된 VH 서열 또는 이의 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 서열번호 65-72, 78, 82, 또는 85의 서열 또는 이의 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 서열번호 93의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열번호 92의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 서열번호 93의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열번호 94의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 서열번호 93의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열번호 95의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 임의의 항체의 변이체는 CDR이 본원에 제공된 모계(비-변이체) 서열과 비교하여 불변 상태로 남아 있는 한, 제공된다.
일부 구현예에서, 항체는 Fc 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 서열번호 75-77, 84, 87, 88, 89, 또는 90에 제시된 바와 같다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 서열번호 75에 제시된 바와 같다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 서열번호 76에 제시된 바와 같다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 서열번호 77에 제시된 바와 같다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 서열번호 84에 제시된 바와 같다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 서열번호 87에 제시된 바와 같다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 서열번호 88에 제시된 바와 같다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 서열번호 89에 제시된 바와 같다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 서열번호 90에 제시된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 갑상선 관련 눈병증(TAO) 또는 이의 증상의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에 제공된 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체에서 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 제공된 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체에서 갑상선 관련 눈병증(TAO)의 임상 활성 스코어(CAS)를 감소시키는 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에 제공된 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 갑상선 관련 눈병증(TAO)를 갖는 대상체에서 a) 안구돌출을 적어도 2 mm 감소시키고, b) 임상 활성 스코어(CAS)를 감소시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 제공된 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체에서 갑상선 관련 눈병증(TAO)의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 제공된 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 상기 항체를 사용한 치료는 (i) 안구돌출을 눈에서 적어도 2 mm 감소시키고; (ii) 다른 눈 (또는 반대 눈)에서 2 mm 이상의 악화를 수반하지 않고; (iii) 상기 대상체에서 CAS를 일(1) 또는 제로(0)로 감소시킨다.
일부 구현예에서, 갑상선 관련 눈병증(TAO, 또한 그레이브스 눈병증/그레이브스 안와병증으로 지칭됨)을 갖는 대상체에서 삶의 질을 개선시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 제공된 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 갑상선 관련 눈병증(TAO)를 갖는 대상체에서 복시의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에 제공된 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 세포 상의 IGF-1R의 내재화를 증가시키는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 세포를 본원에 제공된 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 세포 상의 IGF-1 자극된 수용체 인산화를 억제하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 세포를 본원에 제공된 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체에서 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에 제공된 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 상기 항체는 투여 후 적어도 1, 2 또는 3주에 대상체에서 적어도 또는 약 70 μg/ml, 75 μg/ml, 80 μg/ml, 85 μg/ml, 90 μg/ml, 95 μg/ml, 100 μg/ml, 또는 105 μg/ml의 혈청 농도를 갖는다.
일부 구현예에서, 세포에서 IGF-1 유도된 수용체 자가인산화를 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%까지 또는 100%까지 억제하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 세포를 본원에 제공된 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 구현예는 본원에 제공된 임의의 방법에 대해 제공되고, 여기서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하는 약제학적 조성물로 투여된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 TAO의 치료를 위해 하나 이상의 약제학적 활성 화합물을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 코르티코스테로이드; 리툭시맙 또는 다른 항-CD20 항체; 토실리주맙 또는 다른 항-IL-6 항체; 또는 셀레늄, 인플릭시맙 또는 다른 항-TNF알파 항체 또는 갑상선 자극 호르몬 수용체(TSHR) 억제제를 추가로 포함한다.
도 1은 본원에 제공된 바와 같은 다양한 항체 및 구현예의 NHP(비-인간 영장류) 혈청 농도를 예시한다.
도 2는 본원에 제공된 바와 같은 항체의 다양한 성질을 예시한다.
도 3은 본원에 제공된 바와 같은 항체의 다양한 성질을 예시한다.
도 4는 본원에 제공된 바와 같은 항체의 다양한 성질을 예시한다.
도 5는 본원에 제공된 바와 같은 항체의 다양한 성질을 예시한다.
도 6은 본원에 제공된 바와 같은 항체의 다양한 성질을 예시한다.
도 7은 본원에 제공된 바와 같은 항체의 다양한 성질을 예시한다.
도 8은 본원에 제공된 바와 같은 항체의 다양한 성질을 예시한다.
도 2는 본원에 제공된 바와 같은 항체의 다양한 성질을 예시한다.
도 3은 본원에 제공된 바와 같은 항체의 다양한 성질을 예시한다.
도 4는 본원에 제공된 바와 같은 항체의 다양한 성질을 예시한다.
도 5는 본원에 제공된 바와 같은 항체의 다양한 성질을 예시한다.
도 6은 본원에 제공된 바와 같은 항체의 다양한 성질을 예시한다.
도 7은 본원에 제공된 바와 같은 항체의 다양한 성질을 예시한다.
도 8은 본원에 제공된 바와 같은 항체의 다양한 성질을 예시한다.
본원에서는 IGF-1R에 결합하고 이의 활성을 조절하는 항체가 제공된다. 예를 들어 항체는 갑상선 눈 질환을 치료하는 데 사용할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "갑상선 관련 눈병증"(TAO), "갑상선 눈 질환"(TED), "그레이브스 눈병증" 또는 "그레이브스 안와병증"(GO)은 동일한 장애 또는 병태를 지칭하고 상호 교환적으로 사용된다. 이들은 모두 일부 자가면역 갑상선 장애와 관련된, 가장 일반적으로 "그레이브스 질환"(GD)과 관련된 하지만 때로는 다른 질환, 예를 들어, 하시모토 갑상선염과 관련된 염증성 안와 병리학을 지칭한다.
용어 "안구돌출증(proptosis)" 및 "안구돌출(exophthalmos)" (안구돌출증(exophthalmos), 안구돌출증(exophthalmia) 또는 안구돌출증(exorbitism)으로도 알려져 있음)이라는 용어는 기관의 전방 돌출, 변위, 팽창 또는 돌출을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어는 안와로부터 전방으로 전방 돌출, 변위, 팽창 또는 돌출을 지칭한다. 안구돌출증 및 안구돌출은 동일한 의미를 갖고 흔히 상호교환적으로 사용되는 것으로 일부 당업자에 의해 고려되는 반면 다른 당업자는 미묘한 차이를 이들의 의미에 부여한다. 안구돌출은 중증의 안구돌출증을 지칭하기 위해 또는 내분비 관련 안구돌출증을 지칭하기 위해 일부 당업자가 사용한다. 그러나 다른 당업자들은 예를 들어 TAO(TED 또는 GO)가 있는 대상체에서 눈과 관련된 안구돌출증을 기재할 때 안구돌출이라는 용어를 사용한다.
본원에서 사용되는 용어 "안구돌출증" 및 "안구돌출"은 상호교환적으로 사용되고 안와 전방으로 눈의 전방 돌출, 변위, 팽창 또는 돌출을 지칭한다. 확장을 위한 잔방 개구부만 있는 안와의 단단한 뼈 구조로 인해 측면 또는 후방에서 발생하는 안와 연조직 내용물의 증가는 안구를 앞으로 이동시킨다. 안구돌출증 또는 안구돌출은 감염, 염증, 종양, 외상, 전이, 내분비 병변, 혈관 질환 및 추가 안와 병변을 포함한 여러 질환 과정의 결과일 수 있다. TAO(TED 또는 GO)는 현재 성인에서 안구돌출증의 가장 흔한 원인으로 인지되고 있다. 안구돌출증은 TAO(TED 또는 GO)에서 흔히 볼 수 있는 것처럼 양측성이거나 일측성(안와 종양에서 흔히 볼 수 있음)일 수 있다.
안구돌출증 정도의 측정은 예를 들어 안구의 전방 변위 정도를 측정하기 위해 사용되는 기구인 안구돌출계를 사용하여 수행할 수 있다. 상기 장치를 사용하면 측면 안와 가장자리에서 각막 전면까지의 전방 거리를 측정할 수 있다. 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캐닝 및 자기공명 이미지화(MRI)는 또한 안구돌출 또는 안구돌출증의 정도를 평가하는 데 사용될 수 있다. CT 스캐닝은 TAO 진단을 위한 우수한 이미지화 양상이다. 확대된 외안근의 시각화를 허용하는 것 외에도 CT 스캔은 외과의 또는 임상의에게 안와 감압이 필요할 때 안와의 뼈 해부학의 묘사를 제공한다. 다중 평면 및 고유한 대비 기능을 갖춘 MRI는 CT 스캔 연구와 관련된 방사선 노출 없이 안와 내용물의 우수한 영상화를 제공한다. MRI는 시신경, 안와 지방 및 외안근의 보다 양호한 영상화를 제공하지만 CT 스캔은 안와의 뼈 구조를 보다 더 잘 볼 수 있도록 한다. 안와 초음파는 또한 신속하고 높은 신뢰도로 수행할 수 있기 때문에 TAO의 진단 및 평가를 위해 사용할 수 있다. 외안근의 높은 반사율과 확대는 용이하게 평가할 수 있고 연속적인 초음파 검사는 눈병증의 진행이나 안정성을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 현재 이용 가능하거나 향후 이용 가능하게 될 기술에 기초하여, 당업자는 안구돌출증 또는 안구돌출의 정도를 진단하고 평가하기 위한 최선의 양상을 결정할 수 있을 것이다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 원하는 생물학적 활성을 나타내는 임의의 형태의 항체를 지칭한다. 따라서, 가장 넓은 의미로 사용되고 특히 모노클로날 항체(전장 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체, 다중특이적 항체(예를 들어, 이특이적 항체), 인간화, 완전한 인간 항체, 키메라 항체 및 낙타화된 단일 도메인 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "모계 항체"는 인간 치료학적 항체로 사용하기 위한 항체의 인간화와 같은 의도된 용도를 위해 항체를 변형시키기 전에 면역계를 항원에 노출시켜 수득된 항체이다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 경우, "항체 단편" 또는 "항원 결합 단편"은 항체의 항원 결합 단편, 즉 전장 항체에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체 단편, 예를 들어, 하나 이상의 CDR 영역을 보유하는 단편을 지칭한다. 항체 결합 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체; 단일쇄 항체 분자, 예를 들어 sc-Fv; 항체 단편으로부터 형성된 나노바디 및 다중특이적 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"Fab 단편"은 하나의 경쇄, 및 하나의 중쇄의 CH1와 가변 영역으로 구성된다. Fab 분자의 중쇄는 또 다른 중쇄 분자와 디설파이드 결합을 형성할 수 없다.
"Fc" 영역은 항체의 CH1 및 CH2 도메인을 포함하는 2개의 중쇄 단편을 포함한다. 2개의 중쇄 단편은 2개 이상의 디설파이드 결합 및 CH3 도메인의 소수성 상호작용에 의해 함께 유지된다.
일부 구현예에서, 본원에서 항체 또는 항원 단편은 Fc 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 Fc 영역에 연결될 때 항체의 반감기를 연장시키는 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 S228P, L235E, M252Y, S254T, T256E, M428L, N434S, L234F, P331S 돌연변이 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 M252Y, S254T, 및 T256E 돌연변이를 포함한다. M252Y, S254T 및 T256E 돌연변이(총체적으로 "YTE 돌연변이")를 포함하는 Fc 영역의 비제한적인 예는 서열번호 89의 서열에서 찾을 수 있다. 일부 구현예에서, YTE 돌연변이를 포함하는 Fc 영역은 C-말단 리신(K) 잔기의 존재에 의해 서열번호 89와 상이한 서열번호 90의 서열을 포함한다. Fc 영역의 넘버링은 Fc 영역에 대한 카바트(kabat) 넘버링 시스템에 따를 수 있다.
일부 구현예에서, Fc 영역은 S228P 및 L235E 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 L234F, L235E, 및 P331S 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 M252Y, S254T, T256E, S228P 및 L235E 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 S228P, L235E, M428L, 및 N434S 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 M428L 및 N434S 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 L234F, L235E, P331S, M252Y, S254T 및 T256E 돌연변이를 포함한다. Fc 영역에서의 돌연변이는 또한 문헌(US2007041972A1, EP2235059B1, 미국 특허 제8,394,925호, 및 Mueller 등, Mol Immunol 1997 Apr;34(6):441-52)에 기재되어 있고, 상기 문헌 각각은 전문이 참조로 포함된다. 본원에 언급된 넘버링은 Fc 영역에 대한 카바트 넘버링 시스템을 지칭한다.
일부 구현예에서, Fc 영역은 하기로부터 선택된 서열을 포함한다:
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ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열번호 87)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열번호 88)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열번호 89)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열번호 90)
"Fab' 단편"은 하나의 경쇄, 및 VH 도메인과 C H1 도메인 및 CH1와 C H2 도메인 사이의 영역도 포함하는 하나의 중쇄의 일부 또는 단편을 포함하여, 쇄간 디설파이드 결합은 2개의 Fab’ 단편의 2개의 중쇄 사이에 형성되어 F(ab')2 분자를 형성할 수 있다.
"F(ab')2 단편"은 2개의 경쇄와 CH1과 CH 2 도메인 사이의 불변 영역의 일부를 포함하는 2개의 중쇄를 포함하여, 쇄간 디설파이드 결합은 2개의 중쇄 사이에 형성된다. 따라서 F(ab')2 단편은 2개의 중쇄 사이의 디설파이드 결합에 의해 함께 유지되는 2개의 Fab' 단편으로 구성된다.
"Fv 영역"은 중쇄 및 경쇄 둘 다로부터의 가변 영역을 포함하지만 불변 영역은 결여되어 있다.
용어 "단일쇄 Fv" 또는 "scFv" 항체는 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 항체 단편을 지칭하고, 여기서 이들 도메인은 단일 폴리펩타이드 쇄에 존재한다. 일반적으로, Fv 폴리펩타이드는 scFv가 항원 결합에 대해 목적하는 구조를 형성할 수 있게 하는 VH 및 VL 도메인 사이의 폴리펩타이드 링커를 추가로 포함한다. scFv의 검토를 위해, 문헌(Pluckthun (1994) The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg 및 Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269-315)을 참조한다. 또한 국제 특허 출원 공개 공보 WO 88/01649 및 미국 특허 제4,946,778호 및 제5,260,203호를 참조한다.
"도메인 항체"는 중쇄의 가변 영역 또는 경쇄의 가변 영역만을 포함하는 면역학적 기능성 면역글로불린 단편이다. 일부 경우에 2개 이상의 VH 영역은 펩타이드 링커와 공유 결합되어 2가 도메인 항체를 생성한다. 2가 도메인 항체의 2개의 VH 영역은 동일하거나 상이한 영역을 표적화할 수 있다.
"2가 항체"는 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 일부 경우에, 2개의 결합 부위는 동일한 항원 특이성을 갖는다. 그러나, 2가 항체는 이특이적일 수 있다(하기 참조).
특정 구현예에서, 본원의 모노클로날 항체는 또한 낙타화된 단일 도메인 항체를 포함한다. 예를 들어, 문헌(Muyldermans 등 (2001) Trends Biochem. Sci. 26:230; Reichmann 등 (1999) J. Immunol. Methods 231:25; WO 94/04678; WO 94/25591; U.S. Pat. No. 6,005,079)을 참조한다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 단일 도메인 항체가 형성되도록 변형된 2개의 VH 도메인을 포함하는 단일 도메인 항체를 제공한다.
본원에 사용된 용어 "디아바디"는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 작은 항체 단편을 지칭하고, 상기 단편은 동일한 폴리펩타이드 쇄(VH-VL 또는 VL-VH)에서 경쇄 가변 도메인(VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함한다. 너무 짧아서 동일한 쇄상에 있는 2개의 도메인 사이의 쌍형성을 허용하지 않는 링커를 사용함에 의해 도메인은 다른 쇄의 상보적인 도메인과 강제로 쌍을 이루어 2개의 항원 결합 부위를 생성한다. 디아바디는 예를 들어, 문헌(EP 404,097; WO 93/11161; 및 Holliger 등 (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448)에서 보다 완전하게 기재된다. 가공된 항체 변이체의 검토를 위해, 일반적으로, 문헌(Holliger 및 Hudson (2005) Nat. Biotechnol. 23:1126-1136)을 참조한다.
전형적으로, 변이체 항체 또는 본원에 제공된 항체의 항원 결합 단편은 IGF-1R 결합 활성이 몰 기준으로 표현될 때 (변형된 모계 항체와 비교하는 경우) 적어도 10%의 IGF-1R 결합 활성을 유지한다. 일부 구현예에서, 변이체 항체(또는 이의 항원 단편) 또는 본원에 제공된 항체의 항원 결합 단편은 모계 항체와 비교하여 적어도 20%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 이상의 IGF-1R 결합 친화성을 유지한다. 본원에 기재된 바와 같이, 또한 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은 항체의 "보존적 변이체" 또는 "기능 보존적 변이체"라고도 지칭될 수 있는 보존적 또는 비-보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있고, 상기 치환은 실질적으로 생물학적 활성을 변경하지 않는다.
"단리된 항체"는 결합 화합물의 정제 상태를 지칭하고, 이러한 맥락에서 분자에는 핵산, 단백질, 지질, 탄수화물 또는 세포 파쇄물 및 성장 배지와 같은 기타 물질과 같은 다른 생물학적 분자가 실질적으로 없음을 의미한다. 일반적으로 용어 "단리된"은 본원에 기재된 바와 같은 결합 화합물의 실험적 또는 치료학적 용도를 실질적으로 방해하는 양으로 존재하지 않는 경우 이러한 물질의 완전한 부재 또는 물, 완충제 또는 염의 부재를 지칭하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 균질한 항체의 집단을 지칭하고, 즉, 집단을 구성하는 항체 분자는 소량으로 존재할 수 있는 자연 발생 가능한 돌연변이를 제외하고는 아미노산 서열이 동일하다. 대조적으로, 통상적인 (폴리클로날) 항체 제제는 전형적으로 종종 상이한 에피토프에 특이적인 그들의 가변 도메인, 특히 그들의 CDR에 상이한 아미노산 서열을 갖는 다수의 상이한 항체를 포함한다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 균질의 항체 집단으로부터 수득되는 것으로서 항체의 특징을 나타내고, 임의의 특정 방법에 의한 항체 생산을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용될 모노클로날 항체는 문헌(참조: Kohler 등 (1975) Nature 256: 495)에 의해 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다(참조; 예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호). "모노클로날 항체"는 또한 예를 들어, 문헌(참조: Clackson 등 (1991) Nature 352: 624-628 및 Marks 등 (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597)에 기재된 기술을 사용하여 파아지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 또한 문헌(Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731)을 참조한다.
본원에 사용된 "키메라 항체"는 제1 항체로부터의 가변 도메인 및 제2 항체로부터의 불변 도메인을 갖는 항체이고, 여기서, 상기 제1 및 제2 항체는 상이한 종으로부터 유래한다. (미국 특허 제4,816,567호; 및 Morrison 등, (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855). 전형적으로 가변 도메인은 설치류와 같은 실험 동물로부터의 항체("모계 항체")에서 수득되고 불변 도메인 서열은 인간 항체에서 수득되어 생성된 키메라 항체는 모계(예를 들어, 설치류) 항체보다 인간 대상체에서 부작용의 면역 반응을 유발할 가능성이 적다.
본원에서 사용되는 용어 "인간화된 항체"는 인간 및 비인간(예를 들어, 뮤린, 래트) 항체 둘 다로부터의 서열을 포함하는 항체의 형태를 지칭한다. 일반적으로, 인간화된 항체는 실질적으로 적어도 1개, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 모두 포함할 것이고, 여기서 초가변 루프 영역 모두 또는 실질적으로 모두는 비-인간 면역글로불린의 것에 상응하고, 프레임워크(FR) 영역 모두 또는 실질적으로 모두는 인간 면역글로불린 서열의 것들이다. 인간화된 항체는 임의로 인간 면역글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부를 포함할 수 있다.
용어 "완전한 인간 항체"는 인간 면역글로불린 단백질 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다. 완전한 인간 항체는 마우스, 마우스 세포 또는 마우스 세포로부터 유래된 하이브리도마에서 생산되는 경우 뮤린 탄수화물 쇄를 포함할 수 있다. 유사하게, "마우스 항체"는 마우스 면역글로불린 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다. 대안적으로, 완전한 인간 항체는 래트, 래트 세포 또는 래트 세포로부터 유래된 하이브리도마에서 생산되는 경우 래트 탄수화물 쇄를 포함할 수 있다. 유사하게, "래트 항체"는 래트 면역글로불린 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다.
일반적으로, 기본 항체 구조 유닛은 사량체를 포함한다. 각 사량체는 2개의 동일한 폴리펩타이드 쇄 쌍을 포함하고, 각 쌍은 하나의 "경쇄"(약 25 kDa)와 하나의 "중쇄"(약 50-70 kDa)를 갖는다. 각 쇄의 아미노 말단 부분은 주로 항원 인지를 담당하는 약 100개 내지 110개 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 중쇄의 카복시 말단 부분은 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역을 한정할 수 있다. 전형적으로, 인간 경쇄는 카파 또는 람다 경쇄로 분류된다. 추가로, 인간 중쇄는 전형적으로 뮤, 델타, 감마, 알파, 또는 엡실론으로 분류되고, 항체의 이소형(isotype)을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA, 및 IgE로 규정한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되고, 중쇄도 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로, 문헌 [Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)]을 참조한다.
각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체 결합 부위를 형성한다. 따라서, 일반적으로 온전한 항체는 2개의 결합 부위를 갖는다. 이기능적 또는 이특이적 항체에서는 제외하고 2개의 결합 부위는 일반적으로 동일하다.
전형적으로, 중쇄 및 경쇄 둘 다의 가변 도메인은 상대적으로 보존된 프레임워크 영역(FR) 내에 위치하는 상보성 결정 영역(CDR)이라고도 하는 3개의 초가변 영역을 포함한다. CDR은 일반적으로 프레임워크 영역에 의해 정렬되어 특정 에피토프에 결합할 수 있다. 일반적으로, N-말단으로부터 C-말단으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 모두 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 아미노산의 각각의 도메인으로의 할당은 일반적으로 문헌(참조: Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, 등; National Institutes of Health, Bethesda, Md. ; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, 등, (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia, 등, (1987) J Mol. Biol. 196:901-917 또는 Chothia 등, (1989) Nature 342:878-883)의 정의에 따른다.
본원에 사용된 용어 "초가변 영역"은 항원-결합에 관여하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로부터의 아미노산 잔기(즉, 경쇄 가변 도메인에서 잔기 24-34 (CDRL1), 50-56 (CDRL2) 및 89-97 (CDRL3) 및 중쇄 가변 도메인에서 잔기 31-35 (CDRH1), 50-65 (CDRH2) 및 95-102 (CDRH3); Kabat 등 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.) 및/또는 "초가변 루프"로부터의 아미노산 잔기들(즉, 경쇄 가변 도메인에서 잔기 26-32 (CDRL1), 50-52 (CDRL2) 및 91-96 (CDRL3) 및 중쇄 가변 도메인에서 26-32 (CDRH1), 53-55 (CDRH2) 및 96-101 (CDRH3); Chothia 및 Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917)를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 본원에서 CDR 잔기로 정의된 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. CDR은 항체가 항원 또는 에피토프에 결합하기 위한 다수의 접촉 잔기를 제공한다. 관심 대상의 CDR은 공여자 항체 가변 중쇄 및 경쇄 서열로부터 유래될 수 있고, 천연적으로 존재하는 CDR의 유사체를 포함하고, 상기 유사체는 또한 이들이 유래된 공여자 항체와 동일한 항원 결합 특이성 및/또는 중화 능력을 공유하거나 보유한다.
추가로 일부 구현예에서, 항체는 전장 항체, 단일 도메인 항체, 재조합 중쇄 유일 항체(VHH), 단일쇄 항체 (scFv), 상어 중쇄 유일 항체(VNAR), 마이크로단백질(시스테인 노트(knot) 단백질, 노틴), DARPin; 테트라넥틴; 어피바디; 트랜스바디; 안티칼린; 아드넥틴; 아필린; 마이크로바디; 펩타이드 압타머; 알테라제; 플라스틱 항체; 필로머; 스트라도바디; 맥시바디; 에비바디; 피노머(fynomer), 아마딜로 반복 단백질, 쿠니츠(Kunitz) 도메인, 아비머, 아트리머, 프로바디, 면역바디, 트리오맙, 트로이바디; 펩바디; 백시바디(vaccibody), 유니바디(UniBody); 아피머, 듀오바디(DuoBody), Fv, Fab, Fab', F(ab')2, 펩타이드 모사체 분자, 또는 합성 분자 형태를 취할 수 있고, 이들은 미국 특허 또는 특허 공개 공보 US 7,417,130, US 2004/132094, US 5,831,012, US 2004/023334, US 7,250,297, US 6,818,418, US 2004/209243, US 7,838,629, US 7,186,524, US 6,004,746, US 5,475,096, US 2004/146938, US 2004/157209, US 6,994,982, US 6,794,144, US 2010/239633, US 7,803,907, US 2010/119446, 및/또는 US 7,166,697에 기재되어 있고, 이들 각각의 내용은 이들의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 또한 본원에 참조로 포함된 문헌(Storz MAbs. 2011 May-Jun; 3(3): 310-317)을 참조한다.
본원에서 사용되는 용어 "항원"은 항체를 직접적으로 또는 간접적으로 생성하는 능력을 갖거나 항체에 결합하는 임의의 분자를 의미한다. "항원"의 정의에는 단백질 암호화 핵산이 포함된다. "항원"은 또한 항체의 결합 파트너를 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, 항원은 세포 표면상에 발현되는 IGF-1R 단백질이다. 일부 구현예에서, 세포는 온전한 세포이다. 온전한 세포는 용해되지 않거나 세제 또는 기타 시약을 사용하여 파손되지 않는 세포이다. 세포막을 파괴하거나 세포막에 구멍을 뚫는 세제 또는 기타 시약으로 처리된 세포는 온전한 세포가 아니다. 예를 들어, IGF-1R 단백질에 결합하는 항체를 생성하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 IGF-1R 항체를 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 세포를 배양하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "특이적 결합" 또는 "면역특이적 결합" 또는 "면역특이적으로 결합한다"는 미리 결정된 항원(예를 들어, IGF-1R) 또는 항원 상에 존재하는 에피토프에 대한 항체 결합을 지칭한다. 일부 구현예에서, 항체는 10-7 M 이하의 해리 상수(KD)로 결합하고, 소정의 항원 이외의 비특이적 항원(예를 들어, BSA, 카제인, 또는 다른 비특이적 폴리펩타이드)에 대한 결합에 대한 KD보다 적어도 2배 더 낮은 KD로 예정된 항원에 결합한다. "IGF-1R을 인지하는 항체" 및 "IGF-1R에 특이적인 항체"라는 어구는 본원에서 "IGF-1R에 면역특이적으로 결합하는 항체"라는 용어와 상호교환적으로 사용된다. 본원 개시내용에서 IGF-1R을 참조할 수 있다. 항-IGF-1R 항체에 필요한 특이성의 정도는 항체의 의도된 용도에 따라 달라질 수 있으며, 어쨌든 의도된 목적을 위한 사용 적합성에 의해 정의된다. 일부 구현예에서, 고려되는 방법의 항체 또는 항체의 항원-결합 부위로부터 유래된 결합 화합물은 이의 항원(IGF-1R)에 결합하고, 친화성은 임의의 다른 항원과의 친화성 보다 적어도 2배 크거나, 적어도 10배 크거나, 적어도 20배 크거나, 적어도 100배 크다.
경쟁 억제에 의해 mAb 특이성 및 친화성을 결정하기 위한 방법은 문헌(참조: Harlow, 등, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1988), Colligan 등, eds., Current Protocols in Immunology, Greene Publishing Assoc. 및 Wiley Interscience, N.Y., (1992, 1993), 및 Muller, Meth. Enzymol. 92:589 601 (1983), 상기 문헌은 본원에 전문이 참조로 포함된다)에서 찾을 수 있다.
용어 "상동체"는 참조 서열에 대해 40% 내지 100%의 서열 상동성 또는 동일성을 갖는 단백질 서열을 의미한다. 벡터 NTI v.9.0.0의 AlignX 모듈의 디폴트 설정을 사용하여 쌍별 정렬에 의해 2개의 펩타이드 쇄 간의 퍼센트 동일성을 결정할 수 있다(Invitrogen Corp., Carslbad, Calif.). 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 서열에 대해 적어도 50, 60, 70, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 또는 99% 상동성 또는 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 항체는 본원에 기재된 서열과 비교하여 보존적 치환을 갖는다. 예시적인 보존적 치환은 표 1에 기재되어 있고 기재된 주요 요지의 범위내에 포함된다. 보존적 치환은 이들이 항체의 성질에 역으로 영향을 미치지 않는 한 프레임워크 영역에서 또는 항원 결합 부위에 있을 수 있다. 예를 들어, 안정성 또는 친화성과 같은 항체 성질을 개선하기 위해 치환될 수 있다. 보존적 치환은 그러한 변형이 이루어진 분자와 유사한 기능적 및 화학적 특징을 갖는 분자를 생성할 것이다. 예시적인 아미노산 치환은 하기의 표에 나타낸다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 단백질 및 펩타이드의 변이체가 제공된다. 일부 구현예에서, 변이체는 치환, 결실 또는 삽입을 포함한다. 일부 구현예에서, 변이체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개(예를 들어, 1-10개)의 치환을 포함한다. 본원에 기재된 바와 같이 치환은 보존적 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 치환은 비-보존적이다. 일부 구현예에서, 변이체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개(예를 들어, 1-10개)의 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, 변이체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개(예를 들어, 1-10개)의 삽입을 포함한다. 일부 구현예에서, 치환, 결실 또는 삽입은 본원에 제공된 CDR에 존재한다. 일부 구현예에서, 치환, 결실 또는 삽입은 본원에 제공된 CDR에 존재하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "와 조합된"은 기재된 제제가 단일 제제로서 동시에 또는 단일 제제로서 임의의 순서로 순차적으로 혼합물로 함께 동물 또는 대상체에게 투여될 수 있음을 의미한다.
유리된 또는 접합된 형태로 또는 큰 단백질의 맥락에서 고유 서열로 제시될 때 이들 서열을 인지하고 결합하는 작은 펩타이드 서열에 대한 항체를 발생시키는 기술은 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 항체는 당업계에 공지된 하이브리도마 또는 재조합 기술에 의해 생성된 뮤린, 뮤린-인간 및 인간-인간 항체를 포함한다. 항체는 인간, 마우스, 양, 래트, 토끼, 상어, 라마 또는 닭에서도 생산될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 닭에서 생산된다. 항체는 또한 다른 작은 동물에서 생산될 수 있다.
용어 "에피토프"는 Ab의 항원 결합 영역 중 하나 이상에서 항체에 의해 인지되고 결합될 수 있는 임의의 분자 부분을 지칭하는 것을 의미한다. 에피토프는 일반적으로 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹화로 이루어지고 특정 전하 특징뿐만 아니라 특정 3차원 구조적 특징을 갖고 있다. 에피토프의 예는 IGF-1R 에피토프를 형성하는 본원에 기재된 잔기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 에피토프는 단지 비-변성된 단백질에 존재한다. 일부 구현예에서, 에피토프는 단지 변성된 단백질에 존재한다.
일부 구현예에서, 비-인간 항체를 암호화하는 DNA에 대한 공급원은 일반적으로 하이브리도마로 알려진 하이브리드 세포주와 같은 항체를 생산하는 세포주를 포함한다.
하이브리드 세포는 비-인간 항체-생산 세포, 전형적으로 천연 또는 재조합 항원에 대해 면역화된 동물의 비장 세포 또는 항원 단백질 서열의 펩타이드 단편의 융합에 의해 형성된다. 대안적으로, 비-인간 항체-생산 세포는 항원으로 면역화된 동물의 혈액, 비장, 림프절 또는 기타 조직으로부터 수득된 B 림프구일 수 있다.
불멸화 기능을 제공하는 제2 융합 파트너는 그 자체가 항체 생산 세포는 아니지만 악성인 림프아구성 세포 또는 형질세포종 또는 골수종 세포일 수 있다. 융합 파트너 세포에는 SP2/0(ATCC CRL1581)으로 약칭되는 하이브리도마 SP2/0-Ag14 및 골수종 P3X63Ag8(ATCC TIB9) 또는 이의 유도체가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 문헌(Ausubel infra, Harlow infra, 및 Colligan infra)을 참조하고, 상기 문헌의 내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
항체는 본원에 제공된 실시예에 따라 생성될 수 있다. 서열이 공지되면, 항체는 또한 공지된 방법에 따라 생성될 수 있다. 항체는 또한 인간 IgG 등으로 전환되는 것과 같이 다른 유형으로 전환될 수 있다. 항체를 인간 항체로 전환함으로써 인간 대상체는 항체를 이물질로 식별해서는 안된다. 비-인간 IgG 항체의 인간 IgG 항체로의 전환은 잘 알려져 있고, 일단 고유 서열이 알려지면 일상적으로 수행될 수 있다. 본원에서 논의된 바와 같이, 항체는 공지된 방법에 따라 변형될 수 있다. 상기 방법은 예를 들어, 문헌(Riechmann L, Clark M, Waldmann H, Winter G (1988). Reshaping human antibodies for therapy". Nature 332 (6162): 332-323; Tsurushita N, Park M, Pakabunto K, Ong K, Avdalovic A, Fu H, Jia A, Vαsquez M, Kumar S. (2004))에 기재되어 있다. 키메라 항체의 항원-결합 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 갖는 항체 생산 세포는 또한 영장류와 같은 비-인간 세포 또는 인간 세포의 형질전환에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 항체를 생산하는 B 림프구는 엡슈타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스와 같은 바이러스로 감염 및 형질전환되어 불멸의 항체 생산 세포를 생성할 수 있다(참조: Kozbor 등, Immunol. Today 4:72 79 (1983)). 대안적으로, B 림프구는 당업계에 잘 알려진 바와 같이 형질전환 유전자 또는 형질전환 유전자 생성물을 제공함으로써 형질전환될 수 있다. 예를 들어, 문헌(Ausubel infra, Harlow infra, 및 Colligan infra)을 참조하고, 상기 문헌의 내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다. 세포 융합은 면역학 분야의 당업자에게 잘 알려진 표준 절차에 의해 성취된다. 하이브리도마를 융합하고, 선택하고 mAb를 스크리닝하기 위한 융합 파트너 세포주 및 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌(Ausubel infra, Harlow infra, 및 Colligan infra)을 참조하고, 상기 문헌의 내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, 항체는 IGF-1R에 결합하는 MAb이다. 일부 구현예에서, 항체는 IGF-1R의 에피토프의 아미노산에 결합한다.
일부 구현예에서, 상기 항체는 본원에 제공된 서열을 포함한다.
항체의 서열을 변형시켜 인간 IgG 항체를 생성할 수 있다. 본원에 제공된 서열의 전환을 변형시켜 다른 유형의 항체를 생성할 수 있다. CDR은 또한 다른 항체, 단백질 또는 분자에 연결시켜 IGF-1R에 결합하는 항체 단편을 생성할 수 있다. 이것은 항체 약물 접합체("ADC"), 다중 특이적 분자 또는 키메라 항원 수용체의 형태일 수 있다. 본원에 제공된 CDR 및 항체 서열은 또한 공지된 방법에 따라 인간화되거나 완전한 인간 서열로 제조될 수 있다. 서열은 또한 본원에 기재된 바와 같이 키메라 항체로 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 본원에 제공된 서열 또는 이의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 본원에 제공된 바와 같은 하나 이상의 아미노산 서열, 이의 항원 결합 단편 또는 이의 인간 IgG 변이체를 포함한다. "이의 인간 IgG 변이체"는 출발 항체가 인간 IgG 항체가 아닌 경우 인간 IgG로 변형된 항체를 지칭한다.
본원에 기재된 바와 같이 공지된 서열을 갖는 항체의 생성은 일상적이고 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 핵산이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 핵산은 본원에 제공된 서열을 암호화한다. 항체를 또한 변형시켜 키메라 항체 또는 인간 항체가 될 수 있다. 항체는 또한 주사가능한 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 또한 본원에 기재된 바와 같이, 항체는 단리된 항체 또는 가공된 항체일 수 있다.
일부 구현예에서, 면역글로불린 단편과 기능적으로 유사한 분자 종을 생성하기 위해 절단되거나 변형된 유전자에 의해 코딩된 단백질을 포함하는 용어인 항체, 단편, 영역 또는 이의 유도체의 "유도체"가 제공된다. 변형은 식물 및 세균 독소와 같은 세포독성 단백질을 암호화하는 유전자 서열의 첨가를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 변형은 또한 형광성 또는 화학발광성 태그와 같은 리포터 단백질을 포함할 수 있다. 단편 및 유도체는 임의의 방식으로 생산될 수 있다.
본원에 기재된 Ab에 의해 인지되는 이들 항원 결합 영역 및/또는 에피토프의 확인은 본 출원의 구현예를 병행하는 유사한 결합 특징 및 치료학적 또는 진단학적 유용성을 갖는 추가의 모노클로날 항체를 생성하는 데 필요한 정보를 제공한다.
본원에 기재된 항체를 암호화하는 핵산 서열은 본원에 기재된 가변 영역 중 적어도 하나를 암호화하는 게놈 DNA 또는 cDNA, 또는 RNA(예를 들어 mRNA)일 수 있다. V 영역 항원 결합 분절을 암호화하는 DNA 공급원으로서 염색체 유전자 단편의 사용에 대한 간편한 대안은 키메라 면역글로불린 유전자의 작제를 위해 cDNA를 사용하는 것이고, 이는 예를 들어, 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌(Liu 등 (Proc. Natl. Acad. Sci., USA 84:3439 (1987) 및 J. Immunology 139:3521 (1987))에 보고된 바와 같다. cDNA를 사용하려면 목적하는 단백질을 합성하기 위해 숙주 세포에 적합한 유전자 발현 요소가 유전자와 조합되어야 한다. cDNA 서열의 사용은 적절한 RNA 스플라이싱 시스템이 결여된 세균 또는 기타 숙주에서 cDNA 서열이 발현될 수 있다는 점에서 게놈 서열(인트론 포함)보다 유리하다.
예를 들어, IGF-1R 항원을 검출, 결합, 또는 중화할 수 있는 V 영역 항원 결합 분절을 암호화하는 cDNA는 여기에 제공된 아미노산 서열의 사용에 기초한 공지된 방법을 사용하여 제공될 수 있다. 유전자 코드가 축퇴성이기 대문에 하나 초과의 코돈을 사용하여 특정 아미노산을 암호화할 수 있다(Watson, 등, 하기 참조). 유전자 코드를 사용하여 하나 이상의 상이한 올리고뉴클레오티드를 식별할 수 있고, 이의 각각은 아미노산을 암호화한다. 특정 올리고뉴클레오티드가 실제로 실질적 XXX-암호화 서열을 구성할 확률은 항체 또는 단편을 발현하는 진핵생물 또는 원핵생물 세포에서 비정상적인 염기쌍 관계 및 특정 코돈이 실제로 사용되는 빈도(특정 아미노산을 암호화하기 위해)를 고려하여 추정할 수 있다. 상기 "코돈 용법 법칙"은 문헌(참조: Lathe, 등, J. Molec. Biol. 183:1 12 (1985))에 의해 기재되어 있다. 라테(Lathe)의 "코돈 용법 규칙"을 사용하여 항체 가변 또는 불변 영역 서열을 암호화할 수 있는 이론적으로 "가장 가능성이 높은" 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 단일 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 세트가 동정된다.
본원에 기재된 가변 영역은 인간 불변 영역 또는 뮤린 불변 영역을 포함하는 임의 유형의 불변 영역과 조합될 수 있다. 항체의 불변(C) 영역들, 단편 및 영역들을 암호화하는 인간 유전자는 공지된 방법에 의해 인간 태아 간 라이브러리로부터 유래될 수 있다. 인간 C 영역들 유전자들은 인간 면역글로불린을 발현하고 생산하는 것들을 포함하는 임의의 인간 세포로부터 유래할 수 있다. 인간 CH 영역은 감마, m, a, d 또는 e, 및 이의 서브타입, 예를 들어, G1, G2, G3 및 G4를 포함하는, 인간 H 쇄의 임의의 공지된 부류 또는 이소타입으로부터 유래할 수 있다. H 쇄 이소형은 항체의 다양한 이펙터 기능을 담당하기 때문에 CH 영역의 선택은 보체 고정 또는 항체 의존성 세포 독성(ADCC)에서의 활성과 같은 목적하는 이펙터 기능에 의해 안내될 것이다. 바람직하게, CH 영역은 감마 1 (IgG1), 감마 3 (IgG3), 감마 4 (IgG4), 또는 m (IgM)으로부터 유래한다. 인간 CL 영역은 인간 L 쇄 이소타입, 카파 또는 람다로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 Fc 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 항체의 반감기를 연장시키는 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제7,670,600호에 기재된 것들과 같은 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 불변 영역은 카바트의 EU 넘버링 지수에 따라 넘버링된 야생형 인간 IgG 불변 도메인에 비해 아미노산 잔기 428 위치에서의 돌연변이를 포함한다. 임의의 특정 이론에 구애됨이 없이, 잔기 428에 상응하는 돌연변이를 포함하는 항체는 야생형 인간 IgG 불변 도메인을 갖는 IgG의 반감기와 비교하여 증가된 반감기를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 고유 잔기가 트레오닌, 류신, 페닐알라닌 또는 세린으로 치환된 것이다. 일부 구현예에서, 항체는 추가로 카바트 EU 넘버링 지수에 따라 넘버링된 아미노산 잔기 251-256, 285-290, 308-314, 385-389, 및 429-436 중 하나 이상에서 상응하는 야생형 인간 IgG 불변 도메인에 비해 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 이들 위치에서 특정 돌연변이 또는 치환은 이의 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제7,670,600호에 기재되어 있다.
인간 면역글로불린 C 영역을 암호화하는 유전자들은 표준 클로닝 기술에 의해 인간 세포로부터 수득될 수 있다(참조: Sambrook, 등 (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989) 및 Ausubel 등, eds. Current Protocols in Molecular Biology (1987 1993)). 인간 C 영역 유전자는 L쇄의 2개 부류, H쇄의 5개 부류 및 이들의 서브클래스를 나타내는 유전자를 함유하는 공지된 클론으로부터 용이하게 가용할 수 있다. 키메라 항체 단편, 예를 들어, F(ab')2 및 Fab는 적당히 절단된 키메라 H 쇄 유전자를 디자인함에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, F(ab')2 단편의 H쇄 부분을 암호화하는 키메라 유전자는 H 쇄의 CH1 도메인 및 힌지 영역을 암호화하는 DNA 서열에 이어서 해독 정지 코돈이 있어 절단된 분자를 생성한다.
일부 구현예에서, 항체, 뮤린, 인간, 인간화된 또는 키메라 항체, 본원에 기재된 항체의 단편 및 영역은 IGF-1R 항원 특이적 항체의 H 및 L쇄 항원 결합 영역을 암호화하는 DNA 분절을 클로닝하고, 이들 DNA 분절을 각각 CH 및 CL 영역을 암호화하는 DNA 분절에 결합시켜 뮤린, 인간 또는 키메라 면역글로불린-암호화 유전자를 생성함에 의해 생산된다.
따라서, 일부 구현예에서, 적어도 비인간 기원의 항원-결합 영역, 예를 들어, 인간 C 영역의 적어도 일부를 암호화하는 제2 DNA 분절에 연결된, 결합(J) 분절을 갖는 기능적으로 재배열된 V 영역을 암호화하는 제1 DNA 분절을 포함하는 융합된 키메라 유전자가 생성된다.
따라서, 항체 V 및 C 영역을 암호화하는 cDNA, 본원에 기재된 일부 구현예에 따라 항체를 제조하는 방버은 하기 예시된 바와 같이 여러 단계를 포함한다: 1. 항-IGF-1R 항원 항체를 생성하는 세포주로부터 및 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 제공하는 추가의 항체로부터 전령 RNA (mRNA)의 단리; 클로닝 및 이로부터 cDNA 생성; 2. L 및 H쇄의 적당한 V 및/또는 C 영역 유전자 분절이: (i) 적당한 프로브로 동정될 수 있고, (ii) 서열분석될 수 있고, (iii) 키메라 항체에 대해 또 다른 항체로부터의 C 또는 V 유전자 분절과 상용성일 수 있게 하는 정제된 mRNA로부터 전장 cDNA 라이브러리의 제조; 3. 상기된 바와 같이 클로닝된 특이적 V 영역 유전자 분절의 클로닝된 C 영역 유전자로 연결시킴에 의한 완전한 H 또는 L 쇄의 작제; 4. 뮤린-뮤린, 인간-뮤린, 인간-인간 또는 인간 뮤린 항체를 제공하기 위한 원핵생물 세포 및 진행생물 세포를 포함하는 선택된 숙주에서 L 및 H 쇄의 발현 및 생성.
2개의 암호화 DNA 서열은 연결이 트리플렛 판독 프레임의 변경 또는 중단 없이 연속적으로 해독 가능한 서열을 생성하는 경우 "작동 가능하게 연결된"이라고 일컬어진다. DNA 암호화 서열은 연결이 유전자 발현 요소의 적절한 기능을 야기하여 암호화 서열의 발현을 초래한다면 유전자 발현 요소에 작동가능하게 연결된 것이다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 나타내지 않는 한, "약"이라는 용어는 그것이 수식하는 값의 ±5%를 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 약 100은 95 내지 105를 의미한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체는 항원의 존재를 검출하기 위해 사용된다. 본 발명의 항체는 항원의 존재를 검출하기 위한 임의의 장치 또는 방법에 사용될 수 있다.
항체와 관련하여 "정제된"이라는 용어는 이의 자연 환경에서 분자와 연합하는 다른 물질이 실질적으로 없는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 정제된 단백질은 그것이 유래된 세포 또는 조직으로부터의 세포 물질 또는 기타 단백질이 실질적으로 없다. 상기 용어는 단리된 단백질이 분석하기에 충분히 순수하거나 적어도 70% 내지 80%(w/w) 순수하고, 적어도 80% 내지 90%(w/w) 순수하고, 90 내지 95% 순수하고, 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%(w/w) 순수한 제제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 항체는 정제된다.
모노클로날 항체-분비 하이브리도마를 제조하는 것에 대한 대안으로서, 폴리펩타이드에 대한 모노클로날 항체는 본원에 기재된 폴리펩타이드로 재조합 조합 면역글로불린 라이브러리(예를 들어, 항체 파아지 디스플레이 라이브러리)를 스크리닝함으로써 폴리펩타이드에 결합하는 면역글로불린 라이브러리 구성원을 단리하에 의해 동정되고 단리될 수 있다. 파아지 디스플레이 라이브러리를 생성하고 스크리닝하기 위한 기술 및 시판 키트는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 추가로, 항체 또는 항원 결합 단백질 디스플레이 라이브러리를 생성하고 스크리닝하는데 사용하기에 특히 적합한 방법 및 시약의 예는 문헌에서 찾을 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 에피토프는 치료학적으로, 진단학적으로 또는 연구 도구로 사용될 수 있는 다른 항체를 스크리닝하는 데 사용될 수 있다.
항체 접합체
본원에 제공된 항체는 또한 화학적 모이어티에 접합될 수 있다. 화학적 모이어티는 특히 중합체, 방사성핵종 또는 세포독성 인자일 수 있다. 일부 구현예에서, 이것은 항체 약물 접합체로서 지칭될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학적 모이어티는 대상체 신체 내에서 항체 분자의 반감기를 증가시키는 중합체이다. 적합한 중합체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)(예를 들어, 분자량이 2 kDa, 5 kDa, 10 kDa, 12 kDa, 20 kDa, 30 kDa 또는 40 kDa인 PEG), 덱스트란 및 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜(mPEG)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 문헌(참조: Lee, 등, (1999) (Bioconj. Chem. 10:973-981))은 PEG 접합된 단일쇄 항체를 기재한다. 문헌(참조: Wen, 등, (2001) (Bioconj. Chem. 12:545-553))은 라디오메탈 킬레이터(디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA))에 부착된 PEG와 항체를 접합시키는 것을 기재하고 있다. 화학적 모이어티의 예는 항-유사분열제, 예를 들어 칼리케아미신(예를 들어, 오조가미신), 모노메틸 오리스타틴 E, 메르탄신 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 예는 생물학적 활성 항미세소관 제제, 알킬화제 및 DNA 마이너 그루브 결합제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이의 다른 예는 본원 및 하기에 제공된다. 화학적 모이어티는 연결 그룹(말레이미드), 절단 가능한 링커, 예를 들어, 카텝신 절단 가능한 링커(발린-시트룰린), 및 일부 구현예에서 하나 이상의 스페이서(예를 들어, 파라-아미노벤질카바메이트)를 통해 항체에 연결될 수 있다. 임의의 특정 이론에 구애됨이 없이, 일단 항체 접합체가 IGF-1R에 결합하면 이는 내재화될 수 있고 화학적 모이어티는 세포를 사멸시키거나 달리 이의 성장을 억제할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 세포는 갑상선 세포이다.
본 발명의 항체 및 항체 단편은 또한 99Tc,90Y, 111In, 32P, 14C, 125I, 3H, 131I, 11C, 15O, 13N, 18F, 35S, 51Cr, 57To, 226Ra, 60Co, 59Fe, 57Se, 152Eu, 67CU, 217Ci, 211At, 212Pb, 47Sc, 109Pd, 234Th, 및 40K, 157Gd, 55Mn, 52Tr 및 56Fe와 같은 표지와 접합될 수 있다.
항체 및 항체 단편은 또한 희토류 킬레이트, 플루오레세인 및 이의 유도체, 로다민 및 이의 유도체, 이소티오시아네이트, 피코에리트린, 피코시아닌, 알로피코시아닌, o-프탈알데하이드, 플루오레스카민, 152Eu, 단실, 움벨리페론, 루시페린, 발광 표지, 이소발광 표지, 방향족 아크리디늄 에스테르 표지, 이미다졸 표지, 아크리디뮴 염 표지, 옥살레이트 에스테르 표지, 에쿠오린 표지, 2,3-디하이드로프탈라진디온, 비오틴/아비딘, 스핀 표지 및 안정한 자유 라디칼과 같은 형광단을 포함하는 형광 또는 화학발광 표지와 접합될 수 있다.
항체 분자는 또한 세포독성 인자, 예를 들어, 디프테리아 독소, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 외독소 A쇄, 리신 A쇄, 아브린 A쇄, 모데신 A쇄, 알파-사르신, 알레우리테스 포르디(Aleurites fordii) 단백질 및 화합물(예를 들어, 지방산), 디안틴 단백질, 피토이아카 아메리카나(Phytoiacca americana) 단백질 PAPI, PAPII 및 PAP-S, 모모르디카 카란티아(momordica charantia) 억제제, 커신, 크로틴, 사포나리아 오피시날리스(saponaria officinalis) 억제제, 미토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신 및 에노마이신에 접합될 수 있다.
본 발명의 항체 분자를 다양한 모이어티에 접합시키기 위한 당업계에 공지된 임의의 방법이 사용될 수 있고, 문헌[참조 Hunter, 등, (1962) Nature 144:945; David, 등, (1974) Biochemistry 13:1014; Pain, 등, (1981) J. Immunol. Meth. 40:219; 및 Nygren, J., (1982) Histochem. 및 Cytochem. 30:407.)]에 기재된 방법을 포함한다. 항체를 접합시키기 위한 방법은 통상적이고 당업계에 매우 잘 알려져 있다.
키메라 항원 수용체
본원에 제공된 항체는 또한 예를 들어, CAR-T 세포에서 사용될 수 있는 키메라 항원 수용체("CAR")에 통합될 수 있다. 일부 구현예에서, CAR의 세포외 도메인은 본원에 제공된 바와 같은 항체일 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 scFv 포맷으로 있다. CAR-T 세포는 치료제의 한 유형이고, 여기서, 환자의 T 세포는 이들이 IGF-1R을 발현하는 세포를 공격하도록 변형된다. T 세포는 환자의 혈액으로부터 취득된다. 이어서 환자의 세포 상의 특정 단백질에 결합하는 특정 수용체에 대한 유전자는 연구실에서 첨가된다. 일부 구현예에서, 수용체는 본원에 제공된 항체의 결합 영역을 사용하여 IGF-1R에 결합한다. 이어서, IGF-1R 항체를 포함하는 CAR-T 세포는 본원에 제공된 것과 같은 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 항체(예를 들어, 항-IGF-1R 항체)가 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 항체는 IGF-1R 단백질에 결합하는 재조합 항체이다. 일부 구현예에서, IGF-1R 단백질은 인간 IGF-1R 단백질이다. 일부 구현예에서, 항체에 의해 인지되는 IGF-1R 단백질은 이의 고유 형태 (비-변성된) 형태로 있다. 일부 구현예에서, 항체는 변성 IGF-1R 단백질에 특이적으로 결합하지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "재조합 항체"는 천연적으로 존재하지 않는 항체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "재조합 항체"는 인간 대상체로부터 단리되지 않은 항체를 지칭한다.
일부 구현예에서, 항체는 하기의 서열을 갖는 하나 이상의 펩타이드 또는 이의 변이체를 포함한다:
일부 구현예에서, 항체는 하기의 서열을 갖는 하나 이상의 펩타이드 또는 이의 변이체를 포함한다:
항체 서열로 표시된 컬럼은 항체의 VH 및 VL쇄를 포함한다. VH 쇄가 Fc 서열로 예시되는 경우에, Fc 서열은 본원에 제공된 바와 같이 상이한 Fc 영역으로 변형되거나 치환될 수 있다. 그러나, 일부 구현예에서, 항체는 본원에 제공된 표에 제공된 바와 같은 VH 및 VL 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 항체는 하기 서열을 갖는 하나 이상의 VH, HC, LC 또는 VL(불변 도메인을 갖는 서열은 완전한 경쇄 또는 중쇄이다) 또는 이의 변이체를 포함한다:
일부 구체예에서, 서열번호 13에 제시된 가변 경쇄는 C-말단 아르기닌 잔기를 갖지 않는다. 이것은 예를 들어 하기의 서열로 예시된다:
DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIK (서열번호 97).
따라서, 가변 경쇄가 서열번호 13의 서열을 포함하는 일부 구현예에서, 이는 서열번호 97의 서열로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 서열번호 14에 제시된 중쇄 가변 영역은 C22S 치환을 포함할 수 있다. 이것은 하기의 서열로 예시된다:
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSSKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNYNQKFQGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGQGTTVTVSS (서열번호 96).
따라서, 일부 구현예에서, 항체는 서열번호 96의 VH 서열 및 서열번호 13 또는 서열번호 97의 VL 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 서열번호 14의 VH 및 서열번호 97의 VL 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 서열번호 98의 VL 및 서열번호 99의 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 서열번호 98의 VL 및 서열번호 99의 VH를 포함하고, M252Y, S254T, 및 T256E 돌연변이를 포함하는 Fc 영역을 갖는다. 일부 구현예에서, 항체는 서열번호 98의 VL 및 서열번호 99의 VH를 포함하고, M428L, 및 N434S 돌연변이를 포함하는 Fc 영역을 갖는다.
본원에 제공된 바와 같이, 중쇄는 항체의 반감기에 영향을 미칠 수 있는 돌연변이를 갖는 것들을 포함하는 Fc 영역에 연결될 수 있다. Fc 영역에서 비제한적인 돌연변이가 본원에 제공된다.
본원에 제공된 표에서, LC 및 HC는 불변 영역이 있거나 없는 VH 및 VL 도메인으로 예시될 수 있다. 불변 영역은 본원에 제공된 바와 같이 대체될 수 있다. VH 및 VL 영역은 본원에 제공된 바와 같은 항체를 형성하기 위해 사용될 수 있다. VH 및 VL 서열은 임의의 포맷으로 있을 수 있고 이는 VH 및 VL 영역이 펩타이드 링커로 연결된 scFv 포맷을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 다양한 펩타이드를 연결하기 위해 사용될 수 있는 펩타이드 링커의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: (GGGGS)n (서열번호 73); (GGGGA)n (서열번호 74), 또는 이의 임의의 조합, 여기서, 각각의 n은 독립적으로 1-5이다. 일부 구현예에서, 가변 영역은 펩타이드 링커로 연결되지 않는다. 일부 구현예에서, 항체는 서열번호 1 및 서열번호 2 또는 이의 CDR 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 서열번호 3 및 서열번호 4 또는 이의 CDR 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 서열번호 5 및 서열번호 6 또는 이의 CDR 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 서열번호 7 및 서열번호 8 또는 이의 CDR 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 서열번호 9 및 서열번호 10 또는 이의 CDR 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 서열번호 11 및 서열번호 12 또는 이의 CDR 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 서열번호 13 및 서열번호 14 또는 이의 CDR 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 서열번호 15 및 서열번호 16 또는 이의 CDR 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 제공되며, 여기서 항체 또는 항체 단편은 하기 표로부터 선택된 펩타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항체 결합 단편은 서열번호 17-64 및 81의 서열을 갖는 중쇄 또는 경쇄 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항체 결합 단편은 서열번호 17, 18, 19, 23, 24, 25, 29, 30, 31, 35, 36, 37, 41, 42, 43, 47, 48, 49, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 또는 81의 서열을 갖는 경쇄 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항체 결합 단편은 서열번호 20, 21, 22, 26, 27, 28, 32, 33, 34, 38, 39, 40, 44, 45, 46, 50, 51, 52, 56, 57, 58, 62, 63, 또는 64의 서열을 갖는 중쇄 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 갖는 경쇄를 포함하고, 여기서, LCDR1은 서열번호 17, 23, 29, 35, 41, 47, 53, 또는 59의 서열을 갖고, LCDR2는 서열번호 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 또는 60의 서열을 갖고, LCDR3은 서열번호 19, 25, 31, 37, 43, 49, 55, 61, 또는 81의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 갖는 중쇄를 포함하고, 여기서, HCDR1은 서열번호 20, 26, 32, 38, 44, 50, 56, 또는 62의 서열을 갖고, HCDR2는 서열번호 21, 27, 33, 39, 45, 51, 57, 또는 63의 서열을 갖고, HCDR3은 서열번호 22, 28, 34, 40, 46, 52, 58, 또는 64의 서열을 갖는다.
상이한 CDR 모티프는 상기 표에 도시되지 않은 것을 포함하여 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 예를 들어, 하기 구현예는 이러한 조합의 비제한적 예로서 제공된다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다: (i) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 17의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2가 서열번호 18의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 19의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 (ii) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 20의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2 서열이 서열번호 21의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 22의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다: (i) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 23의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2가 서열번호 24의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 25의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 (ii) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 26의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2 서열이 서열번호 27의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 28의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다: (i) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 29의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2가 서열번호 30의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 31의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 (ii) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 32의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2 서열이 서열번호 33의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 34의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다: (i) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 35의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2가 서열번호 36의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 37의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 (ii) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 38의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2 서열이 서열번호 39의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 40의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다: (i) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 41의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2가 서열번호 42의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 43의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 (ii) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 44의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2 서열이 서열번호 45의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 46의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다: (i) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 47의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2가 서열번호 48의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 49의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 (ii) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 50의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2 서열이 서열번호 51의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 52의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다: (i) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 53의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2가 서열번호 54의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 55의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 (ii) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 56의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2 서열이 서열번호 57의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 58의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다: (i) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 59의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2가 서열번호 60의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 61의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 (ii) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 62의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2 서열이 서열번호 63의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 64의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다: (i) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 35의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2가 서열번호 36의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 81의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 (ii) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 38의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2 서열이 서열번호 39의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 40의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
일부 구현예에서, 경쇄 가변 영역 CDR1은 임의의 다른 경쇄 CDR1 서열로 대체된다. 일부 구현예에서, 경쇄 가변 영역 CDR2는 임의의 다른 경쇄 CDR2 서열로 대체된다. 일부 구현예에서, 경쇄 가변 영역 CDR3은 임의의 다른 경쇄 CDR3 서열로 대체된다. 일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역 CDR1은 임의의 다른 경쇄 CDR1 서열로 대체된다. 일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역 CDR2는 임의의 다른 경쇄 CDR2 서열로 대체된다. 일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역 CDR3는 임의의 다른 경쇄 CDR3 서열로 대체된다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 단백질이 제공되고, 이는 임의의 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 79, 또는 86, 및 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 80, 또는 83에 제시된 서열을 갖는 펩타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상술한 것의 임의의 서열 또는 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 65의 서열 또는 상술한 것의 임의의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 66의 서열 또는 상술한 것의 임의의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 67의 서열 또는 상술한 것의 임의의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 68의 서열 또는 상술한 것의 임의의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 69의 서열 또는 상술한 것의 임의의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 70의 서열 또는 상술한 것의 임의의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 71의 서열 또는 상술한 것의 임의의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 72의 서열 또는 상술한 것의 임의의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 78의 서열 또는 상술한 것의 임의의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 82의 서열 또는 상술한 것의 임의의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 85의 서열 또는 상술한 것의 임의의 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, VL 및/또는 VH 서열은 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, VL 서열은 경쇄(LC)의 요소로서 제공된다. 일부 구현예에서, 경쇄(LC)의 요소로서 제공되는 VL 서열은 LC 서열에서 밑줄쳐져 있다. 일부 구현예에서, 중쇄(LC)의 요소로서 제공되는 V H 서열은 HC 서열에서 밑줄쳐져 있다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 79, 또는 86에 제시된 VL 펩타이드 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. VL 펩타이드는 본원에 제공된 바와 같은 임의의 이들 서열의 변이체를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 80, 또는 83에 제시된 VH 펩타이드 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. VH 펩타이드는 본원에 제공된 바와 같은 임의의 이들 서열의 변이체를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VH 펩타이드 및 VL 펩타이드를 포함하고, 여기서, 상기 VH 펩타이드는 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 80, 또는 83에 제시된 서열을 포함하고, VL 펩타이드는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 79, 또는 86에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VH 펩타이드 및 VL 펩타이드를 포함하고, 여기서, 상기 VH 펩타이드는 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하고, 상기 VL 펩타이드는 서열번호 1에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VH 펩타이드 및 VL 펩타이드를 포함하고, 여기서, 상기 VH 펩타이드는 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하고, 상기 VL 펩타이드는 서열번호 3에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VH 펩타이드 및 VL 펩타이드를 포함하고, 여기서, 상기 VH 펩타이드는 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하고, 상기 VL 펩타이드는 서열번호 5에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VH 펩타이드 및 VL 펩타이드를 포함하고, 여기서, 상기 VH 펩타이드는 서열번호 8에 제시된 서열을 포함하고, 상기 VL 펩타이드는 서열번호 7에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VH 펩타이드 및 VL 펩타이드를 포함하고, 여기서, 상기 VH 펩타이드는 서열번호 10에 제시된 서열을 포함하고, 상기 VL 펩타이드는 서열번호 9에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VH 펩타이드 및 VL 펩타이드를 포함하고, 여기서, 상기 VH 펩타이드는 서열번호 12에 제시된 서열을 포함하고, 상기 VL 펩타이드는 서열번호 11에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VH 펩타이드 및 VL 펩타이드를 포함하고, 여기서, 상기 VH 펩타이드는 서열번호 14에 제시된 서열을 포함하고, 상기 VL 펩타이드는 서열번호 13에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VH 펩타이드 및 VL 펩타이드를 포함하고, 여기서, 상기 VH 펩타이드는 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하고, 상기 VL 펩타이드는 서열번호 15에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VH 펩타이드 및 VL 펩타이드를 포함하고, 여기서, 상기 VH 펩타이드는 서열번호 80에 제시된 서열을 포함하고, 상기 VL 펩타이드는 서열번호 79에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VH 펩타이드 및 VL 펩타이드를 포함하고, 여기서, 상기 VH 펩타이드는 서열번호 83에 제시된 서열을 포함하고, 상기 VL 펩타이드는 서열번호 3에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VH 펩타이드 및 VL 펩타이드를 포함하고, 여기서, 상기 VH 펩타이드는 서열번호 14에 제시된 서열을 포함하고, 상기 VL 펩타이드는 서열번호 86에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1, 3, 5, 7, 9 또는 11에 제시된 LC 펩타이드 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. LC 펩타이드는 본원에 제공된 바와 같은 임의의 이들 서열의 변이체를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12 또는 83에 제시된 HC 펩타이드 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. HC 펩타이드는 본원에 제공된 바와 같은 임의의 이들 서열의 변이체를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 HC 펩타이드 및 LC 펩타이드를 포함하고, 여기서, 상기 HC 펩타이드는 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 또는 83에 제시된 서열을 포함하고, 상기 LC 펩타이드는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 또는 11에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 HC 펩타이드 및 LC 펩타이드를 포함하고, 여기서, 상기 HC 펩타이드는 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하고, 상기 LC 펩타이드는 서열번호 1에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 HC 펩타이드 및 LC 펩타이드를 포함하고, 여기서, 상기 HC 펩타이드는 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하고, 상기 LC 펩타이드는 서열번호 3에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 HC 펩타이드는 추가의 C 말단 리신(K) 잔기를 갖는다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 HC 펩타이드 및 LC 펩타이드를 포함하고, 여기서, 상기 HC 펩타이드는 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하고, 상기 LC 펩타이드는 서열번호 5에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 HC 펩타이드 및 LC 펩타이드를 포함하고, 여기서, 상기 HC 펩타이드는 서열번호 8에 제시된 서열을 포함하고, 상기 LC 펩타이드는 서열번호 7에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 HC 펩타이드 및 LC 펩타이드를 포함하고, 여기서, 상기 HC 펩타이드는 서열번호 10에 제시된 서열을 포함하고, 상기 LC 펩타이드는 서열번호 9에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 HC 펩타이드 및 LC 펩타이드를 포함하고, 여기서, 상기 HC 펩타이드는 서열번호 12에 제시된 서열을 포함하고, 상기 LC 펩타이드는 서열번호 11에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 HC 펩타이드 및 LC 펩타이드를 포함하고, 여기서, 상기 HC 펩타이드는 서열번호 83에 제시된 서열을 포함하고, 상기 LC 펩타이드는 서열번호 3에 제시된 서열을 포함한다.
이들 특이적 조합에 추가로, 임의의 VH 펩타이드 및 VL 펩타이드는 서로 조합될 수 있다.
이들 특이적 조합에 추가로, 임의의 HC 펩타이드 및 LC 펩타이드는 서로 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 ATCC 클론 PTA-7444의 서열 또는 항원 결합 단편을 포함한다. ATCC 클론 PTA-7444에 의해 생성된 항체의 서열은 이의 전문이 본원에 참조로 포함되고 이는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
추가로, 본원에 제공된 바와 같이, 항체는 상이한 단백질 또는 상이한 에피토프에서 동일한 단백질을 표적화하는 다중 결합 영역을 갖는다는 점에서 다중-특이적 항체일 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 이특이적 항체이다.
본원에 제공된 바와 같이, 본원에 기재된 상이한 펩타이드(VH 또는 VL)는 펩타이드 링커와 연결되거나 펩타이드 링커와 연결되지 않고 대신 연속 서열을 위해 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 펩타이드 링커는 하기의 서열을 포함한다: (GGGGS)n (서열번호 73); (GGGGA)n (서열번호 74), 또는 이의 임의의 조합, 여기서, 각각의 n은 독립적으로 1-5이다. 연결된 펩타이드 포맷은 화학식 VH-Z-VL 또는 VL-Z-VH로 나타낼 수 있고, 여기서, Z는 펩타이드 링커이다. 일부 구현예에서, Z는 (GGGGS)n (서열번호 73); (GGGGA)n (서열번호 74), 또는 이의 임의의 조합이고, 여기서, 각각의 n은 독립적으로 1-5이다.
본원에 제공된 바와 같이, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열의 변이체일 수 있다.
항체의 다른 예는 US20160096894A1, EP1399483B1, EP2194067B1, US20040202651A1, US20110229933A1, US8137933B2, US8951790B2, US20190270820A1, US7572897B2, US20090275126A1, EP1959014B1, US20080014203A1, US20080226635A1, US20120076778A1, US20190153071A1, WO2011161119A1, US10611825B2, US20120237507A1, EP2681240B1, US9982036B2, US20180312573A1, EP2681239B1, US20160151487A1, US20190225696A1, WO2017011773A2, US20200023076A1, US20190153471A1, US20190194713A1, WO2020006486A1, US20080112888A1, US20150168424A1, EP2032989B2, US9045536B2에 제공된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들 각각은 전문이 본원에 참조로 포함된다. 항체의 다른 예는 US8153121B2, EP1469879B1, WO2016064716A1, US20190270820A1, US20180280527A1, US20190225696A1, US7998681B2, US20040202651A1, US20050136063A1, US20090285824A1, US20150274829A1, EP2322550B1, US20060286103A1, US20070071675A1, US20100047239A1, US20130004416A1, US20080112888A1, US20150168424A1, US20100143340A1, US20110014117A1, US20100260668A1, US20100074900A1, US20150017168A1, US20110044980A1, US20130330323A1, US20120263722A1, US20120201746A1, US10519245B2, US20180243432A1, US20170218091A1, US20200115460A1, US20100104645A1, US20120065380A1, EP2970433B1, US20160289341A1, US20160289343A1, US20190293656A1에 제공된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들 각각은 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 상기 중쇄는 하기의 서열:
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNYNQKFQGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열번호 92)를 포함하고; 상기 경쇄는 하기의 서열:
DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호 93)을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 상기 중쇄는 하기의 서열:
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNYNQKFQGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열번호 94)을 포함하고;
상기 경쇄 서열은 하기의 서열
DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호 93)을 포함한다.
일부 구현예에서, 서열번호 94의 중쇄는 서열번호 94의 C-말단에 첨가된 C-말단 리신 잔기를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 상기 중쇄는 하기의 서열:
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSSKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNYNQKFQGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열번호 95)을 포함하고;
상기 경쇄 서열은 서열번호 93의 서열을 포함한다
일부 구현예에서, 서열번호 95의 중쇄는 서열번호 95의 C-말단에 첨가된 C-말단 리신 잔기를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 상기 중쇄는 서열번호 83의 서열을 포함하고, 상기 경쇄는 서열번호 3의 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 서열번호 96의 VH 서열 및 서열번호 13 또는 서열번호 97의 VL 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 서열번호 14의 VH 및 서열번호 97의 VL 서열을 포함한다.
약제학적 조성물
일부 구현예에서, 항-IGF-1R 항체 또는 본원에 제공된 다른 단백질의 약제학적 또는 멸균 조성물을 제조하기 위해, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 기타 단백질은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된다. 예를 들어, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences 및 U.S. Pharmacopeia: National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, PA (1984))을 참조한다.
치료학적 및 진단학적 제제의 제형은 예를 들어 동결건조 분말, 슬러리, 수용액 또는 현탁제의 형태로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합하여 제조할 수 있다(참조: 예를 들어, Hardman, 등 (2001) Goodman 및 Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, NY; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, 및 Wilkins, New York, NY; Avis, 등 (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman, 등 (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman, 등 (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner 및 Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, NY). 일부 구현예에서, 항체는 아세트산 나트륨 용액 pH 5-6에서 적절한 농도로 희석하고 NaCl 또는 슈크로스는 등장성을 위해 첨가된다. 안정성을 향상시키기 위해 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80과 같은 추가 제제를 첨가할 수 있다.
단독으로 또는 또 다른 제제와 조합하여 투여되는 항체 조성물의 독성 및 치료학적 효능은 예를 들어, LD50(집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에 치료학적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위해 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량비는 치료학적 지수(LD50/ED50)이다. 특정 양상에서, 높은 치료학적 지수를 나타내는 항체가 바람직할 수 있다. 이들 세포 배양 검정 및 동물 연구에서 얻은 데이터는 인간에게 사용하기 위한 다양한 용량을 제형화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 용량은 사용되는 투여 형태 및 투여 경로에 의존하여 상기 범위내에서 다양할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 문헌(Physicians' Desk Reference 2003)에 따라 대상체에게 투여된다(참조: Thomson Healthcare; 57th edition (November 1, 2002)).
투여 방식은 다양할 수 있다. 적합한 투여 경로는 경구, 직장, 경점막, 장관, 비경구; 근육내, 피하, 피내, 골수내, 척수강내, 직접 심실내, 정맥내, 복강내, 비강내, 안구내, 흡입, 통기, 국소, 피부, 경피 또는 동맥내를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 주사에 의한 것과 같은 침습적 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 이의 약제학적 조성물은 정맥내, 피하, 근육내, 동맥내, 관절내(예를 들어, 관절염 관절에서), 또는 흡입, 에어로졸 전달에 의해 투여된다. 비침습적 경로에 의한 투여(예를 들어, 경구; 예를 들어 환제, 캡슐 또는 정제)도 본 구현예의 범위 내에 있다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 눈, 눈의 전방 챔버, 눈의 유리체 챔버, 맥락막위 공간, 또는 후안와동에 직접 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 눈, 눈의 전방 챔버, 눈의 유리체 챔버, 맥락막위 공간, 또는 후안와동으로의 투여는 주사를 통해 이루어진다. 일부 구현예에서, 주사는 유리체강내 주사, 안와내 주사, 안와후 주사, 맥락막위 주사 또는 전안방내 주사이다. 일부 구현예에서, 주사는 유리체강내 주사이다. 일부 구현예에서, 주사는 안와내 주사이다. 일부 구현예에서, 주사는 안와후 주사이다. 일부 구현예에서, 주사는 맥락막위 주사이다. 일부 구현예에서, 주사는 전안방내 주사이다.
일부 구현예에서, 항-IGF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 갑상선 눈 질환을 치료하는 데 사용되는 임의의 치료제와 같으나 이에 제한되지 않는 적어도 하나의 추가 치료제와 함께 투여된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 항-IGF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 갑상선 눈 질환 또는 이와 관련된 병태를 치료하는 데 사용되는 치료제와 같으나 이에 제한되지 않는 적어도 하나의 추가 치료제와 함께 투여된다. 그러한 치료 및 치료제의 예는 항갑상선 약물, 당뇨병 약물, 베타-차단제, 프로필티오우라실, 메티마졸, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 코르티코스테로이드, 메트포르민, 설포닐우레아, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, DPP-4 억제제, GLP-1 수용체 효능제, SGLT2 억제제, 레귤러 인슐린, 인슐린 아스파트, 인슐린 글루리신, 인슐린 리스프로, 인슐린 이소판, 인슐린 데글루덱, 인슐린 디터머, 인슐린 글라진, 아세르보스, 미글리톨, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 카르텔롤, 카베딜롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 네비볼롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 티몰롤, 토몰롤 점안액, 시타글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴, 둘라글루티드, 엑세나티드, 세마글루티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
조성물은 당업계에 공지된 의료 장치로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들어 미리 채워진 주사기 또는 자동주사기를 포함하는 피하 주사바늘로 주사에 의해 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 바늘이 없는 주사 장치로 투여될 수 있고, 예를 들어, 미국 특허 제6,620,135호; 제6,096,002호; 제5,399,163호; 제5,383,851호; 제5,312,335호; 제5,064,413호; 제4,941,880호; 제4,790,824호 또는 제4,596,556호에 기재된 장치이다.
약제학적 조성물은 또한 주입에 의해 투여될 수 있다. 약제학적 조성물을 투여하는 널리 공지된 이식체 및 모듈 형태의 예는 다음을 포함한다: 제어된 비율로 약물을 분배하기 위한 이식가능한 마이크로-주입 펌프를 기재는 미국 특허 제4,487,603호; 정확한 주입율로 약물을 전달하기 위한 약물 주입 펌프를 기재하는 미국 특허 제4,447,233호; 연속 약물 전달을 위해 가변 유동 이식가능한 주입 장치를 기재하는 미국 특허 제4,447,224호; 다중-챔버 격실을 갖는 삼투압 약물 전달 시스템을 기재하는 미국 특허 제4,439,196호. 많은 다른 상기 이식체, 전달 시스템 및 모듈은 당업자에게 잘 알려져 있다.
대안적으로, 전신 방식보다는 국소 방식으로 항체를 투여할 수 있는데, 예를 들어 관절염 관절 또는 면역병리학을 특징으로 하는 병원체 유발 병변에 항체를 직접 주사하여 종종 데포 또는 지속 방출 제형으로 투여할 수 있다. 또한, 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 조직 특이적 항체로 코팅된 리포좀에서 항체를 투여할 수 있고, 예를 들어 면역병리학을 특징으로 하는 관절염 관절 또는 병원체 유발 병변을 표적화할 수 있다. 리포좀은 영향을 받은 조직을 표적으로 삼아 선택적으로 흡수된다.
투여 용법은 치료학 항체의 혈청 또는 조직 교체율, 증상 수준, 치료학적 항체의 면역원성 및 생물학적 매트릭스에서 표적 세포의 접근성을 포함한 여러 요인에 따라 달라진다. 바람직하게는, 투여 용법은 바람직하지 않은 부작용을 최소화함과 동시에 표적 질환 상태의 개선을 달성하기에 충분한 치료학적 항체를 전달한다. 따라서, 전달되는 생물학적 제제의 양은 특정 치료학저 항체 및 치료되는 병태의 중증도에 부분적으로 의존한다. 적당한 용량의 치료학적 항체를 선택하는데 있어서의 지침은 가용하다(참조: 예를 들어, Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert, 등 (2003) New Engl. J. Med. 348:601-608; Milgrom 등 (1999) New Engl. J. Med. 341:1966-1973; Slamon 등 (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792; Beniaminovitz 등 (2000) New Engl. J. Med. 342:613-619; Ghosh 등 (2003) New Engl. J. Med. 348:24-32; Lipsky 등 (2000) New Engl. J. Med. 343:1594-1602).
적당한 용량의 결정은 예를 들어, 치료에 영향을 미치는 것으로 당업계에 공지되거나 의심되는 파라미터 또는 인자를 사용하여 임상의에 의해 제조된다. 일반적으로 용량은 최적 용량보다 다소 적은 양으로 시작하여 이후 임의의 부작용에 비해 목적하는 또는 최적의 효과가 달성될 때까지 작은 증가분으로 증가한다. 중요한 진단학적 측정은 예를 들어 염증의 증상 또는 생성된 염증성 사이토킨의 수준을 포함한다. 일반적으로 사용되는 생물학적 제제는 치료를 위해 표적화된 동물과 동일한 종에서 유래하여 시약에 대한 면역 반응을 최소화하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 인간 대상체의 경우 키메라, 인간화된 및 완전한 인간 항체가 바람직할 수 있다.
항체 또는 이의 항원 결합 단편은 연속 주입에 의해, 또는 예를 들어, 매일, 주당 1-7회, 매주, 격주, 매월, 격월, 분기별, 반기별, 매년 등으로 투여되는 용량에 의해 제공될 수 있다. 용량은 예를 들어, 정맥내, 피하, 국소, 경구, 비강, 직장, 근육내, 뇌내, 척수내, 또는 흡입에 의해 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다 또는 8주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 4주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 5주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 7주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 6주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 8주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 적어도 21-52주 또는 그 이상 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 적어도 21주 동안 이러한 일정에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 적어도 24주 동안 이러한 일정에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 적어도 32주 동안 이러한 일정에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 적어도 36주 동안 이러한 일정에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 적어도 40주 동안 이러한 일정에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 적어도 42주 동안 이러한 일정에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 1회 투여된다(예를 들어, 주입 또는 피하 주사). 일부 구현예에서, 항체는 2회 투여된다(예를 들어, 주입 또는 피하 주사). 일부 구현예에서, 항체는 3회 투여된다(예를 들어, 주입 또는 피하 주사). 일부 구현예에서, 항체는 4회 투여된다(예를 들어, 주입 또는 피하 주사). 일부 구현예에서, 항체는 5회 투여된다(예를 들어, 주입 또는 피하 주사). 일부 구현예에서, 항체는 6회 투여된다(예를 들어, 주입 또는 피하 주사). 일부 구현예에서, 항체는 7회 투여된다(예를 들어, 주입 또는 피하 주사). 일부 구현예에서, 항체는 8회 투여된다(예를 들어, 주입 또는 피하 주사). 일부 구현예에서, 항체는 9회 투여된다(예를 들어, 주입 또는 피하 주사). 일부 구현예에서, 항체는 10회 투여된다(예를 들어, 주입 또는 피하 주사). 일부 구현예에서, 항체는 11회 투여된다(예를 들어, 주입 또는 피하 주사). 일부 구현예에서, 항체는 12회 투여된다(예를 들어, 주입 또는 피하 주사). 일부 구현예에서, 항체는 13회 투여된다(예를 들어, 주입 또는 피하 주사). 일부 구현예에서, 항체는 14회 투여된다(예를 들어, 주입 또는 피하 주사). 일부 구현예에서, 항체는 15회 투여된다(예를 들어, 주입 또는 피하 주사). 일부 구현예에서, 항체는 16회 투여된다(예를 들어, 주입 또는 피하 주사). 일부 구현예에서, 항체는 17회 투여된다(예를 들어, 주입 또는 피하 주사). 일부 구현예에서, 항체는 18회 투여된다(예를 들어, 주입 또는 피하 주사). 일부 구현예에서, 항체는 19회 투여된다(예를 들어, 주입 또는 피하 주사). 일부 구현예에서, 항체는 20회 투여된다(예를 들어, 주입 또는 피하 주사). 항체가 1회 이상 투여되는 경우, 본원에 제공된 일정과 같은 일정에 따라 투여될 수 있다.
총 주당 용량은 본원에 제공된 바와 같을 수 있다. 일부 구현예에서, 총 주당 용량은 적어도 0.05 μg/kg 체중, 보다 일반적으로 적어도 0.2 μg/kg, 0.5 μg/kg, 1 μg/kg, 10 μg/kg, 100 μg/kg, 0.25 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 5.0 mg/ml, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg 이상이다(참조: 예를 들어, Yang, 등 (2003) New Engl. J. Med. 349:427-434; Herold, 등 (2002) New Engl. J. Med. 346:1692-1698; Liu, 등 (1999) J. Neurol. Neurosurg. Psych. 67:451-456; Portielji, 등 (20003) Cancer Immunol. Immunother. 52:133-144). 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 300 μg/ml 이상과 같이 대상체의 혈청에서 항체의 미리 결정된 표적 농도를 달성하기 위해 용량이 제공될 수도 있다.
일부 구현예에서, 항체는 투여 후 적어도 1, 2 또는 3주에 대상체에서 적어도, 또는 약 10 μg/ml 또는 20 μg/ml 또는 50 μg/ml, 70 μg/ml, 75 μg/ml, 80 μg/ml, 85 μg/ml, 90 μg/ml, 95 μg/ml, 100 μg/ml, 또는 105 μg/ml의 혈청 농도를 갖는다.
일부 구현예에서, 20 mg/kg IV의 용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 약 5주 후에 133 ug/mL의 Cmin을 제공하기 위한 용량이 사용된다. 일부 구현예에서, 약 6주 후 102 ug/mL의 Cmin을 제공하는 항체의 용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 항체의 용량은 본원에 제공된 바와 같고, 예를 들어 부하 용량은 10 mg/mg이고 후속 용량은 동일하거나 더 낮다. 일부 구현예에서, 항체는 적어도 또는 약 100 μg/mL의 Cmin을 달성하기 위한 용량으로 본원에 제공된 바와 같이 투여된다.
본원에서 사용되는 "억제한다" 또는 "치료한다" 또는 "치료"는 장애와 관련된 증상의 발병 지연 및/또는 이러한 장애 증상의 중증도의 감소를 포함한다. 상기 용어는 추가로 기존의 제어되지 않거나 원하지 않는 증상을 개선하고, 추가 증상을 예방하고, 그러한 증상의 근본적인 원인을 개선하거나 예방하는 것을 포함한다. 따라서, 용어는 장애, 질환 또는 증상이 있거나 이러한 장애, 질환 또는 증상이 발병할 가능성이 있는 척추동물 대상체에게 유익한 결과가 부여되었음을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량", "치료학적 유효 용량" 및 "유효량"은 단독으로 또는 추가 치료제와 조합하여 세포, 조직 또는 대상체에 투여될 때 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 상기 질환 또는 병태의 진행에서 측정 가능한 개선을 유발하는 데 효과적인 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 양을 지칭한다. 치료학적 유효 용량은 추가로 증상의 적어도 부분적 완화, 예를 들어 관련 의학적 병태의 치료, 치유, 예방 또는 완화, 또는 상기 병태의 치료, 치유, 예방 또는 개선 속도의 증가를 초래하기에 충분한 결합 화합물의 양을 지칭한다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분에 적용되는 경우, 치료학적 유효 용량은 해당 성분만을 지칭한다. 조합에 적용될 때, 치료학적 유효 용량은 조합, 연속 또는 동시 투여 여부에 상관없이 치료학적 효과를 유도하는 활성 성분의 조합된 양을 지칭한다. 유효량의 치료제는 진단학적 척도 또는 파라미터를 적어도 10%; 일반적으로 적어도 20%; 바람직하게는 적어도 약 30%; 보다 바람직하게는 적어도 40%, 가장 바람직하게는 적어도 50%까지 개선시킨다. 질병 중증도를 평가하기 위해 주관적 척도가 사용되는 경우 유효량은 또한 주관적 척도의 개선을 초래할 수 있다. 일부 구현예에서, 양은 이것이 본원에 제공된 바와 같은 병태를 치료하거나 개선하기 위해 사용될 수 있는 양인 경우 치료학적 유효량이다.
전반에 걸쳐 사용되는 용어 "대상체"는 포유류(예를 들어, 래트, 마우스, 개, 고양이, 토끼) 및 예를 들어, 인간을 포함하는 동물과 같은 임의의 유기체를 포함한다. 대상체는 또한 환자로서 언급될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 이를 필요로 하는 대상체이다. "이를 필요로 하는" 대상체는 상기 병태를 치료할 특정 의도로 치료되어야 하고 치료되는 병태에 대한 치료를 필요로 하는 것으로서 동정된 대상체를 지칭한다. 대상체는 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 병태일 수 있다.
반면, 단리된 항체는 IGF-1R 단백질 또는 본원에 기재된 다른 단백질 상의 에피토프에 결합하고 시험관내 및/또는 생체내 IGF-1R 억제 또는 치료학적 활성을 나타내며, IGF-1R 기능을 억제할 수 있는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 및 동물에서 IGF-1R-관련 병태를 치료하기 위한 치료학적 제제로서 둘 다 적합하다. 이들 병태는 갑상선 눈 질환을 포함한다. 따라서, 상기 병태를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 여기서, 상기 방법은 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 상기 병태를 갖는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 치료학적 또는 예방학적 유효량의 하나 이상의 모노클로날 항체 또는 본원에 기재된 항체의 항원 결합 단편을 민감한 대상체 또는 IGF-1R이 관찰된 병리를 유발하는 것으로 공지되어 있거나 유발할 것으로 의심되는 병태를 나타내는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. scFV, Fab 및 F(ab')2 단편 및 본원에 제공된 다른 형태의 항체를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 활성 형태의 항체가 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, IGF-1R 관련 병리학은 IGF-1R의 조절에 의해 야기되는 병태를 지칭한다. 이들 상태는 갑상선 눈 질환 및 본원에 제공된 기타 병태를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 사용되는 항체는 MAb에 대한 면역 반응이 허용할 수 없을 정도로 짧은 순환 반감기를 초래하지 않거나 대상체에서 MAb에 대한 면역 반응을 유도하지 않도록 수용자 종과 양립할 수 있다.
개체의 치료는 본원에 기재된 항체의 치료적 유효량의 투여를 포함할 수 있다. 항체는 본원에 제공된 것들과 같이 키트에 제공될 수 있다. 항체는 단독으로 또는 본원에 제공된 것과 같은 다른 치료제, 진통제 또는 진단제와 혼합하여 사용되거나 투여될 수 있다. 환자에게 IGF-1R에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 단편, 또는 IGF-1R에 대해 보호할 수 있는 항체를 환자에게 제공하는데 있어서, 투여되는 제제의 용량은 환자의 연령, 체중, 키, 성별, 일반 의료 상태, 과거병력 등에 의존하여 다양하다.
IGF-1R 활성과 관련된 병태를 치료할 수 있거나 IGF-1R 관련 병리를 치료하는 데 사용할 수 있는 항체는 IGF-1R 관련 증상 또는 병리의 감소, 해소 또는 개선에 영향을 미치기에 충분한 양으로 대상체에게 제공되도록 의도된다. 상기 병리는 갑상선 눈 질환 등을 포함한다
따라서, 일부 구현예에서, IGF-1R 매개 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 장애는 갑상선 눈 질환이다. 본원에 제공된 바와 같이, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 이들은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 갑상선 눈 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 갑상선 관련 눈병증(TAO) 또는 이의 증상의 중증도를 치료하거나 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 방법 또는 용도는 갑상선 관련 눈병증(TAO)을 갖는 대상체의 눈에서 안구돌출증을 감소시키기 위해 제공된다.
일부 구현예에서, 대상체는 이전에 본원에 제공된 항체와 상이한 항체로 치료받은 대상체이다.
일부 구현예에서, 갑상선 관련 눈병증(TAO)을 앓거나 앓은 것으로 의심되는 대상체에서 임상 활성 스코어(CAS)에 대한 방법 또는 용도가 제공된다.
일부 구현예에서, 갑상선 관련 안병증(TAO)을 앓는 대상체에서 a) 안구돌출을 적어도 2 mm만큼 감소시키고 b) 임상 활성 스코어(CAS)를 감소시키는 방법 또는 용도가 제공된다.
본원에서 사용되는 용어 임상 활성 스코어(CAS)는 표 2에 따라 기재되고 스코어링되는 프로토콜을 지칭한다. 상기 프로토콜에 따르면, 하기 표에서 평가된 각 파라미터의 존재에 대해 1점이 주어진다. 모든 포인트의 합은 임상 활성을 정의하고 CAS를 제공하여, 여기서 0 또는 1은 비활성 질환을 구성하고 7은 중증 활성 눈병증을 구성한다.
CAS는 표 2에 제공된 바와 같이 7가지 구성요소로 이루어진다: 자발적 구후 통증, 시도된 눈 운동(상향, 좌우 및 하향 응시)시 통증, 결막 발적, 눈꺼풀 발적, 결막부종, 축 처진 살/주름의 종창, 및 눈꺼풀의 종창. 각각의 구성요소는 존재(1점) 또는 부재 (0점)으로서 스코어링된다. 각각의 효능 평가의 스코어는 존재하는 모든 항목의 합이고; 0-7의 범위를 제공하고, 여기서 0 또는 1은 비활성 질환을 구성하고 7은 중증 활성 눈병증을 구성한다. 2점 초과의 변화는 임상적으로 유의적인 것으로 간주된다.
항목 1, 자발적 안와 통증은 안구 위나 안구 뒤의 고통스럽거나 압박감일 수 있다. 이러한 통증은 세포외 매트릭스의 과도한 합성, 체액 축적, 세포 침윤 및 확장을 통해 안와 조직 용적이 증가할 때 안와 내압의 상승으로 인해 유발될 수 있다. 항목 2, 응시 유발 안와 통증은 위, 아래 또는 좌우로 보거나 보려고 시도할 때, 즉 상향, 하향 또는 측면 눈 운동시 또는 눈 운동을 시도할때 눈에 통증이 있을 수 있다. 이러한 종류의 통증은 염증이 있는 근육(들)의 스트레칭으로 인해 발생할 수 있고, 특히 위쪽을 응시하려고 할 때 발생할 수 있다. '스트레칭 통증'은 눈알을 손가락으로 누르는 것으로 유발될 수 없고, 이것은 안와압 상승의 징후라면 예상할 수 있다. 2개 종류의 통증은 항-염증성 치료 후 감소될 수 있다. 이들 종류의 통증은 따라서 안와의 자가면역 염증과 직접적으로 관련되어 TAO 활성을 평가하는 데 유용한 것으로 간주된다.
TAO의 종창은 결막부종(결막의 부종), 표 1에서 항목 번호 6 및 축 처진 살 및/또는 주름 반월의 종창으로서 나타난다. 둘 다는 TAO 활성의 징후이다. 부은 눈꺼풀은 부종, 안와 중격을 통한 지방 탈출 또는 섬유성 변성으로 인해 발생할 수 있다. 종창 이외에 활성 TAO를 나타내는 다른 증상은 결막, 눈꺼풀, 축 처진 살 및/또는 주름 반월의 발적 및/또는 통증을 포함한다.
일부 구현예에서, 치료를 받는 대상체는 안구돌출이 적어도 2 mm까지 감소된다.일부 구현예에서, 치료를 받는 대상체는 안구돌출이 적어도 3 mm까지 감소된다.일부 구현예에서, 치료를 받는 대상체는 안구돌출이 적어도 4 mm까지 감소된다.
일부 구현예에서, 치료를 받는 대상체에서 대상체의 임상 활성 스코어(CAS)는 적어도 2점 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체의 임상 활성 스코어(CAS)는 1(1)로 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체의 임상 활성 스코어(CAS)는 제로(0)로 감소된다.
일부 구현예에서, 대상체에서 갑상선 관련 눈병증(TAO)의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법이 제공되고, 여기서, 상기 항체를 사용한 치료는 (i) 안구돌출을 눈에서 적어도 2 mm까지 감소시키고; (ii) 다른 눈 (또는 반대 눈)에서 2 mm 이상의 악화를 수반하지 않고; (iii) 상기 대상체에서 CAS를 1(1) 또는 제로(0)로 감소시킨다.
일부 구현예에서, 갑상선 관련 눈병증(TAO, 그레이브스 눈병증/그레이브스 안와병증이라고도 함)이 있는 대상체에서의 삶의 질을 개선시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 삶의 질은 그레이브스 눈병증 삶의 질(GO-QoL) 평가, 또는 이의 시각적 기능 또는 외모 서브스케일에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 치료는 GO-QoL에서 8점 이상의 개선을 초래한다. 일부 구현예에서, 치료는 GO-QoL의 기능 서브스케일에 대해 개선을 초래한다. 일부 구현예에서, 치료는 GO-QoL의 외모 서브스케일에 대해 개선을 초래한다.
일부 구현예에서, 갑상선 관련 눈병증(TAO)을 앓는 대상체에서 복시의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 복시는 일정한 복시이다. 일부 구현예에서, 복시는 불변 복시이다. 일부 구현예에서, 복시는 간헐적 복시이다. 일부 구현예에서, 복시 중증도의 개선 또는 감소는 항체 투여 중단 후 적어도 20주 동안 지속된다. 일부 구현예에서, 복시 중증도의 개선 또는 감소는 항체 투여 중단 후 적어도 50주 동안 지속된다.
질환의 중증도는 다음의 비제한적 구현예에서 측정될 수 있다. 예를 들어, 눈꺼풀 개구부의 경우 눈꺼풀 가장자리 사이의 거리(단위: mm)는 환자가 기본 위치를 바라보고 편안하게 앉은 상태에서 멀리 고정한 상태에서 측정된다. 눈꺼풀 종창에 대한 측정/평가는 "부재/불명확", "보통" 또는 "중증"이다. 준꺼풀의 발적은 부재 또는 존재이다. 결막의 발적은 부재 또는 존재이다. 일부 구현예에서, 결막 부종은 부재 또는 존재이다. 일부 구현예에서, 축 처진 살 또는 주름의 염증은 부재 또는 존재이다. 안구돌출은 개별 환자에 대해 동일한 Hertel 안구돌출측정기 및 동일한 안각 사이 거리를 사용하여 밀리미터 단위로 측정된다. 주관적 복시는 0에서 3까지 스코어링된다(0 = 복시 없음; 1 = 간헐적, 즉, 피곤할 때 또는 처음 깨어날 때 응시의 기본 위치에서 복시; 2=불변, 즉, 응시의 극단에서 복시; 3 = 일정한, 즉, 기본 또는 판독 위치에서 연속 복시). 눈 근육 침범의 경우, 단안운동(duction)은 각도로 측정된다. 각막 침범은 부재/반점 또는 각막병증/궤양이다. 시신경 침범, 즉 가장 잘 교정된 시력, 색각, 시신경 유두, 상대적 구심성 동공 결손의 경우 병태가 없거나 존재한다. 또한 시신경 압박이 의심되는 경우 시야를 확인한다. 일부 구현예에서, 환자는 다음 중증도 분류에 따라 분류될 수 있다. 예를 들어, 시력을 위협하는 갑상선 눈 질환: 갑상선기능저하증 시신경병증(DON) 및/또는 각막 손상이 있는 환자. 상기 범주는 즉각적인 개입을 필요로 한다: 중등도 내지 중증 갑상선 눈 질환: 면역억제(활성인 경우) 또는 외과적 개입(비활성인 경우)의 위험을 정당화할 만큼 눈 질환이 일상 생활에 충분한 영향을 미치는 시력 위협 질환이 없는 환자. 중등도 내지 중증의 갑상선 눈 질환을 가진 환자는 일반적으로 다음 중 하나 이상을 갖고 있다: 2 mm 이상의 눈꺼풀 수축, 중등도 또는 중증의 연조직 침범, 인종 및 성별에 대해 정상보다 3 mm 이상의 안구돌출 및 가변적이거나 지속적인 복시. 경증 갑상선 눈 질환: 갑상선 눈 질환의 특징이 일상생활에 미치는 영향이 미미하여 면역 억제제 또는 외과적 치료를 정당화하기에 불충분한 환자. 이들은 일반적으로 다음 중 하나 이상만 갖는다: 경미한 눈꺼풀 수축(< 2 mm), 경미한 연조직 침범, 인종 및 성별에 대해 정상보다 < 3 mm 높은 안구돌출, 일시적이거나 복시 없음, 및 윤활제에 반응하는 각막 노출.
일부 구현예에서, 환자는 그레이브스 눈병증 삶의 질(GO-QoL) 스코어를 특징으로 할 수 있다. 안구돌출증(또는 안구돌출) 및 CAS 외에도, 삶의 질은 GO 삶의 질(GO-QoL) 설문지를 사용하여 평가한다. 상기 설문지는 본원에 개시된 방법으로 치료 후 개선된 삶의 질을 결정하기 위해 고안되었다. 일부 구현예에서, 설문지는 글루코코르티코이드를 사용한 치료와 비교하여 본원에 기재된 방법에 따라 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 치료한 후 부작용의 감소 또는 부재를 결정할 수 있다. GO-QoL은 16개 항목으로 구성된 자가 관리 설문지로 2개의 서브세트로 나뉘고 (i) 시각 기능과 관련된 일상적인 신체 활동 및 (ii) 심리사회적 기능에 대한 대상체가 TED의 인지 효과를 평가하는 데 사용된다. 삶의 질은 GO QoL 설문지를 사용하여 평가된다. GO-QoL 설문지[C. B. Terwee 등, 1998]는 치료 기간 동안 1일 및 6, 12, 24주(또는 PW)에 완료되고 후속 기간 동안 7 및 12개월(또는 PW)에 완료된다. GO-QoL은 2개의 자가 평가 서브스케일로 나누어진 16개 항목의 자가 관리 설문지로서. 하나는 일상 활동에 대한 시각적 기능의 영향을 다루고 다른 하나는 자기 인식 외모의 영향을 평가한다. 시각적 기능 서브스케일은 운전, 실외 걷기, 독서, TV 시청과 같은 활동을 포함한다. 외모 서브스케일은 눈병증이 대상체의 외모를 변경했는지, 다른 사람들이 대상체에 대해 부정적인 반응을 갖게 했는지, 사회적 고립을 초래했는지, 대상체가 자신의 외모를 가리려고 했는지와 같은 주관적 질문을 묻는다. 각 서브스케일은 다음과 같이 답변되는 8개의 질문을 갖는다: 예--매우 그렇다. 예--조금; 또는 아니오--전혀 아니다. 각 질문은 각각 0-2점으로 스코어링하고 이어서 총 미가공 스코어를 수학적으로 0-100 스케일로 변환하고, 여기서 0은 삶의 질에 가장 부정적인 영향을, 100은 영향이 없음을 나타낸다. 0-100 스케일에서 8점 초과 또는 이상의 변화는 임상적으로 의미 있는 것으로 나타났다. 조합된 스코어는 2개 서브스케일에서 미가공 스코어를 취하고 다시 이들을 다시 단일 0-100 스케일로 변환한다. 설문지는 2개의 자가-평가 서브스케일을 갖는다. 각 서브스케일은 다음과 같이 답변되는 8개의 질문을 갖는다: (i) 예--매우 그렇다. (ii) 예--약간; 또는 (iii) 아니다--전혀 아니다. 각 질문은 각각 0-2점으로 스코어링하고 이어서 총 미가공 스코어를 수학적으로 0-100 스케일로 변환하고, 여기서 0은 삶의 질에 가장 부정적인 영향을, 100은 영향이 없음을 나타낸다. 0-100 스케일에서 8점 초과의 변화는 임상적으로 의미 있는 것으로 간주된다. 조합된 스코어는 2개 서브스케일에서 미가공 스코어를 취하고 다시 이들을 다시 단일 0-100 스케일로 변환한다.
복시의 고만 등급화(Gorman Grading of Diplopia)의 존재 또는 부재로 환자를 평가할 수도 있다. 주관적 복시에 대한 고만(Gorman) 평가는 4개의 범주를 포함한다: 복시 없음(부재), 환자가 피곤하거나 깨어 있을 때의 복시(간헐적), 응시의 극단에서 복시(불변), 기본 또는 읽기 위치에서 지속적인 복시(일정). 환자는 자신이 겪고 있는 복시의 등급에 따라 스코어링된다. 동등 또는 1등급 이상의 개선은 임상적으로 의미 있는 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 것들과 같은 항체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 제1 용량으로서 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 항체의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 제1 용량으로서 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 항체의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 후속 용량으로서 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 항체의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 하기 양으로 투여된다: 제1 용량으로서 약 10 mg/kg 항체; 및 후속 용량에서 약 20 mg/kg 항체. 일부 구현예에서, 후속 용량은 적어도 21주 동안 3주 마다 투여된다.
일부 구현예에서, 항체는 본원에 제공된 것들과 같은 약제학적 조성물로 투여된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 추가로 TAO의 치료를 위해 하나 이상의 약제학적 활성 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 추가로 코르티코스테로이드; 리툭시맙 또는 기타 항-CD20 항체; 토실리주맙 또는 기타 항-IL-6 항체; 또는 셀레늄, 인플릭시맙 또는 기타 항-TNF알파 항체 또는 갑상선 자극 호르몬 수용체(TSHR) 억제제를 포함한다.
일부 구현에에서, 본원에 제공된 방법은 IGF-IR에 특이적으로 결합하고 이를 억제하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 본원에 제공된 바와 같다.
본원에 기재된 구현예를 수행하기 위해 유용한 키트가 또한 제공된다. 본 발명의 키트는 상기 기재된 항체를 함유하거나 이와 관련하여 팩키징된 제1 컨테이너를 포함한다. 키트는 또한 구현예를 수행하는 데 필요하거나 편리한 연합 용액을 함유하거나 포장된 또 다른 컨테이너를 포함할 수 있다. 컨테이너는 유리, 플라스틱 또는 호일로 만들 수 있고, 바이알, 병, 파우치, 튜브, 백 등일 수 있다. 키트는 또한 구현예를 수행하기 위한 절차와 같은 서면 정보 또는 제1 컨테이너 수단에 포함된 시약의 양과 같은 분석 정보를 포함할 수 있다. 컨테이너는 서면 정보와 함께 또 다른 컨테이너 장치, 예를 들어, 박스 또는 백에 있을 수 있다.
본원에 제공된 또 다른 양상은 생물학적 샘플에서 IGF-1R 단백질을 검출하기 위한 키트이다. 키트에는 IGF-1R 단백질의 에피토프에 결합하는 하나 이상의 항체가 들어있는 컨테이너와 IGF-1R 단백질에 결합하여 면역학적 복합체를 형성하고 면역학적 복합체의 형성을 검출하기 위한 항체 사용 지침서가 포함되어 있고, 상기 면역학적 복합체의 존재 또는 부재는 샘플 내 IGF-1R 단백질의 존재 또는 부재와 상관관계가 있다. 컨테이너의 예는 여러 샘플에서 IGF-1R 단백질을 동시에 검출할 수 있게 하는 다중웰 플레이트를 포함한다.
일부 구현예에서, IGF-1R 단백질에 결합하는 항체가 제공된다. 일부 구현예에서, 항체가 단리된다. 일부 구현예에서, 항체는 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 항체는 적절하게 폴딩된 IGF-1R 단백질에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체는 특이적 IGF-1R 입체형태 상태(개방형 또는 폐쇄형)에 대해 특이적이다. 일부 구현예에서, 항체는 세포막에서 IGF-1R 단백질에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체는 온전한 세포의 세포막에 있는 IGF-1R 단백질에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체는 IGF-1R 단백질의 기능을 억제하거나 중화시킨다. 본원에서 사용되는 용어 "중화한다"는 단백질의 활성 또는 기능이 억제됨을 의미한다. 억제는 완전할 수 있거나 부분적일 수 있다. 일부 구현예에서, 단백질의 활성 또는 기능은 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 또는 99% 억제된다. 퍼센트 억제는 항체가 부재일 때 단백질의 기능 또는 활성을 기반으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 IGF-1R에 의해 촉진되는 글루코스 수송을 억제한다. 일부 구현예에서, 항체는 IGF-1R 단백질의 내재화를 억제한다.
일부 구현예에서, 항체는 본원에 제공된 바와 같은 서열 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 본원에 기재된 중쇄 CDR 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 중쇄는 본원에 기재된 중쇄 중 하나 이상일 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 본원에 기재된 바와 같은 경쇄, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다
일부 구현예에서, IGF-1R 관련 병리를 치료, 억제 또는 개선하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 방법은 IGF-1R 관련 병리를 치료, 억제 또는 개선하기 위해 본원에 기재된 항체 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 병리는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 샘플에서 IGF-1R의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 샘플을 본원에 기재된 하나 이상의 항체와 접촉시켜 항체에 의해 IGF-1R 항원에 대한 결합을 검출하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 결합의 검출은 IGF-1R 항원의 존재를 나타내거나; IGF-1R 항원에 대한 결합의 검출 부재는 IGF-1R 항원의 부재를 나타낸다. 검출은 바이오센서, ELISA, 샌드위치 검정 등을 사용하는 것과 같은 임의의 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 그러나, 일부 구현예에서, 방법은 비변성 조건에서 단백질의 존재를 검출하는 것을 포함한다. 비변성 조건은 관심 대상의 단백질이 원래의 형태 또는 적절하게 폴딩된 형태로 검출되도록 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, IGF-1R 단백질 상의 에피토프에 결합하는 시험 항체를 동정하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 시험 항체를 IGF-1R 단백질 상의 에피토프와 접촉시키고 시험 항체가 에피토프에 결합하는지의 여부를 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정은 시험 항체가 단백질에 결합하고 본원에 제공된 바와 같은 서열을 포함하는 항체에 의해 경쟁적으로 억제되는지의 여부를 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정은 에피토프 또는 단백질의 하나 이상의 잔기를 돌연변이시키고 돌연변이된 에피토프에 대한 시험 항체의 결합을 결정하는 것을 포함하고, 여기서 돌연변이가 돌연변이되지 않은 에피토프와 비교하여 시험 항체의 결합을 감소시키는 경우, 시험 항체는 상기 에피토프에 결합하는 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 세포 표면으로부터 IGF-1R의 내재화를 모니터링하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 항-IGF-1R 항체와 세포를 접촉시키고 세포 내 또는 세포 표면 상의 IGF-1R의 존재를 검출하는 것을 포함한다. 세포 표면 발현의 차이를 측정할 수 있고 내재화를 모니터링하고 측정할 수 있다. 이것은 예를 들어 IGF-1R 단백질의 내재화를 조절하기 위해 시험 제제와 같은 다른 분자의 효과를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본원에서 제공되는 항체는 IGF-1R 단백질의 내재화를 조절(증가 또는 감소)하는 시험 제제를 동정하기 위해 사용될 수 있다. 세포 표면 상의 IGF-1R 단백질에 대한 항-IGF-1R 항체의 결합 감소로 측정되는 내재화를 증가시키는 시험 분자는 본원에 제공된 방법에 따라 동정될 수 있다. 세포 표면 상의 IGF-1R 단백질에 대한 항-IGF-1R 항체의 결합 증가로 측정되는 내재화를 감소시키는 시험 분자는 본원에 제공된 방법에 따라 동정될 수 있다. 표면 발현은 형광에 의해 측정될 수 있고, 이는 IGF-1R 항체를 인지하는 2차 항체를 통해 또는 본원에 제공된 항-IGF-1R 항체를 표지함으로써 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, 세포 상에서 IGF-1 자극된 수용체 인산화를 억제하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 방법은 상기 세포를 본원에 제공된 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 접촉은 대상체에게 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포는 눈의 세포이다. 일부 구현예에서, 대상체는 갑상선 눈 질환(TED)을 갖거나 가질 위험이 있다. 일부 구현예에서, 항체는 약 0.2 nm, 0.15 nm, 0.10 nm, 0.09 nm 이하의 IC50을 갖는다. 일부 구현예에서, IC50은 실시예에 예시된 바와 같이 본원에 제공된 검정과 같은 시험관내 검정에서 측정된다. 일부 구현예에서, IC50은 A549 세포 또는 HOCF 세포인 세포에서 측정된다.
일부 구현예에서, 대상체에서 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에 제공된 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 상기 항체는 대상체에서 투여한지 적어도 1, 2 또는 3주에 적어도, 또는 약 70 μg/ml, 75 μg/ml, 80 μg/ml, 85 μg/ml, 90 μg/ml, 95 μg/ml, 100 μg/ml, 또는 105 μg/ml의 혈청 농도를 갖는다. 일부 구현예에서, 혈청 농도는 항체 또는 항체를 포함하는 제약 조성물의 1회, 2회 또는 3회 용량이 대상체에게 투여된 후에 측정된다.
일부 구현예에서, IGF-1 유도된 수용체 자가인산화를 이를 필요로 하는 대상체에서 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 또는 100% 억제하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, IGF-1 유도된 수용체 자가인산화는 대상체의 눈 또는 안와 영역에서 억제된다. 일부 구현예에서, IGF-1 유도된 수용체 자가인산화가 억제됨으로써 갑상선 눈 질환에 대한 대상체를 치료하거나 본원에 기재된 증상을 개선한다.
열거된 구현예
일부 구현예에서, 본원에 제공된 구현예는 또한 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
1. 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 79, 또는 86에 제시된 VL 서열;
서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 80, 또는 83에 제시된 VH 서열;
서열번호 17, 18, 19, 23, 24, 25, 29, 30, 31, 35, 36, 37, 41, 42, 43, 47, 48, 49, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 또는 81에 제시된 LCDR 서열, 또는
서열번호 20, 21, 22, 26, 27, 28, 32, 33, 34, 38, 39, 40, 44, 45, 46, 50, 51, 52, 56, 57, 58, 62, 63, 또는 64에 제시된 HCDR 서열; 및
이의 임의의 조합물 또는 변이체.
2. 구현예 1에 있어서, 상기 항체가 IGF-1R에 결합하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
3. 구현예 1에 있어서, 상기 항체가 모노클로날 항체인, 항체.
4. 구현예 1에 있어서, 상기 항체가 인간화된 항체인, 항체.
5. 구현예 1에 있어서, 상기 항체가 scFv 항체인, 항체.
6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 79, 또는 86에 제시된 VL 펩타이드 또는 이의 임의의 변이체를 포함하는, 항체.
7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 80, 또는 83에 제시된 VH 또는 이의 임의의 변이체를 포함하는, 항체.
8. 항체 또는 항체 단편이 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편: (i) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 20, 26, 32, 38, 44, 50, 또는 56의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2가 서열번호 21, 27, 33, 39, 45, 51, 또는 57의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 22, 28, 34, 40, 46, 52, 또는 58의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체; 및 (ii) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 17, 23, 29, 35, 41, 47, 또는 53의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2 서열이 서열번호 18, 24, 30, 36, 42, 48, 또는 54의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 19, 25, 31, 37, 43, 49, 55, 또는 81의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
9. 항체 또는 항체 단편이 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편: (i) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 20의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2가 서열번호 21의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 22의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체; 및 (ii) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 17의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2 서열이 서열번호 18의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 19의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
10. 항체 또는 항체 단편이 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편: (i) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 26의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2가 서열번호 27의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 28의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체; 및 (ii) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 23의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2 서열이 서열번호 24의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 25의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
11. 항체 또는 항체 단편이 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편: (i) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 32의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2가 서열번호 33의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 34의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체; 및 (ii) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 29의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2 서열이 서열번호 30의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 31의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
12. 항체 또는 항체 단편이 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편: (i) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 38의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2가 서열번호 39의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 40의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체; 및 (ii) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 35의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2 서열이 서열번호 36의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 37의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
13. 항체 또는 항체 단편이 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편: (i) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 44의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2가 서열번호 45의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 46의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체; 및 (ii) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 41의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2 서열이 서열번호 42의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 43의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
14. 항체 또는 항체 단편이 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편: (i) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 50의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2가 서열번호 51의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 52의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체; 및 (ii) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 47의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2 서열이 서열번호 48의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 49의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
15. 항체 또는 항체 단편이 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편: (i) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 56의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2가 서열번호 57의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 58의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체; 및 (ii) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 53의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2 서열이 서열번호 54의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 55의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
16. 항체 또는 항체 단편이 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편: (i) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 62의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2가 서열번호 63의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 64의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체; 및 (ii) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 59의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2 서열이 서열번호 60의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 61의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
17. 항체 또는 항체 단편이 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편: (i) 중쇄 CDR1 서열이 서열번호 38의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR2가 서열번호 39의 아미노산 서열을 갖고; 중쇄 CDR3 서열이 서열번호 40의 아미노산 서열을 갖는, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 상술한 것의 임의의 변이체; 및 (ii) 경쇄 CDR1 서열이 서열번호 35의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR2 서열이 서열번호 36의 아미노산 서열을 갖고; 경쇄 CDR3 서열이 서열번호 81의 아미노산 서열을 갖는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 상술한 것의 임의의 변이체.
18. 구현예 6 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역 및 상기 경쇄 가변 영역이 링커에 의해 연결되지 않은, 항체.
19. 구현예 6 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역 및 상기 경쇄 가변 영역이 펩타이드 링커에 의해 연결된, 항체.
20. 구현예 19에 있어서, 상기 펩타이드 링커가 하기의 서열을 포함하는, 항체: (GGGGS)n (서열번호 73) (GGGGA)n (서열번호 74), 또는 이의 임의의 조합으로서, 여기서, 각각의 n은 독립적으로 1-5이다.
21. 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 서열번호 65-72, 78, 82, 또는 85의 서열 또는 이의 변이체를 포함하는, 항체.
22. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 79, 또는 86에 제시된 VL 서열 또는 이의 변이체를 포함하는, 항체.
23. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 80, 또는 83에 제시된 VH 서열 또는 이의 변이체를 포함하는, 항체.
24. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 서열번호 65-72, 78, 82, 또는 85의 서열 또는 이의 변이체를 포함하는, 단리된 항체.
25. 구현예 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 변이체가 1-10개의 치환, 결실 또는 삽입을 갖는, 항체.
26. 구현예 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 변이체가 1-10개의 보존성 치환을 갖는, 항체.
27. 구현예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 변이체가 서열번호 1-72, 78-83, 또는 85-86의 서열과 적어도 85% 상동성을 갖는, 항체.
28. 구현예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 변이체가 서열번호 1-72, 78-83, 또는 85-86의 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 상동성을 갖는, 항체.
29. 구현예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 변이체가 서열번호 1-72, 78-83, 또는 85-86의 서열과 적어도 85% 동일성을 갖는, 항체.
30. 구현예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 변이체가 서열번호 1-72, 78-83, 또는 85-86의 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는, 항체.
31. 구현예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 scFv 항체인, 항체.
32. 구현예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 모노클로날 항체인, 항체.
33. 구현예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 인간화된 항체인, 항체.
34. 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 Fc 영역을 포함하는, 항체.
35. 구현예 34에 있어서, 상기 Fc 영역이 서열번호 75-77, 또는 84에 제시된, 항체.
36. 이전의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 Fc 영역이 Fc 영역에 연결될 때 항체의 반감기를 연장시키는 돌연변이를 포함하는, 항체.
37. 구현예 36에 있어서, 상기 Fc 영역이 S228P, L235E, M252Y, S254T, T256E, M428L, N434S, L234F, P331S 돌연변이 또는 이의 임의의 조합을 포함하는, 항체.
38. 구현예 36에 있어서, 상기 Fc 영역이 M252Y, S254T, 및 T256E 돌연변이를 포함하는, 항체.
39. 구현예 36에 있어서, 상기 Fc 영역이 S228P 및 L235E 돌연변이를 포함하는, 항체.
40. 구현예 36에 있어서, 상기 Fc 영역이 L234F, L235E, 및 P331S 돌연변이를 포함하는, 항체.
41. 구현예 36에 있어서, 상기 Fc 영역이 M252Y, S254T, T256E, S228P 및 L235E 돌연변이를 포함하는, 항체.
42. 구현예 36에 있어서, 상기 Fc 영역이 S228P, L235E, M428L, 및 N434S 돌연변이를 포함하는, 항체.
43. 구현예 36에 있어서, 상기 Fc 영역이 M428L 및 N434S 돌연변이를 포함하는, 항체.
44. 구현예 36에 있어서, 상기 Fc 영역이 L234F, L235E, P331S, M252Y, S254T 및 T256E 돌연변이를 포함하는, 항체.
45. 이전의 임의의 구현예의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 핵산 분자.
46. 구현예 45의 핵산 분자를 포함하는 벡터.
47. 구현예 46의 핵산 분자 또는 구현예 46의 벡터를 포함하는 핵산을 포함하는 세포.
48. 구현예 1 내지 44 중 어느 하나의 항체 또는 이를 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 약제학적 조성물.
49. 구현예 48에 있어서, 상기 조성물이 주사가능한 약제학적 조성물인, 약제학적 조성물.
50. 갑상선 관련 눈병증(TAO) 또는 이의 증상의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 1 내지 44 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
51. 갑상선 관련 눈병증(TAO)을 갖는 대상체에서 눈의 안구돌출을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 1 내지 44 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
52. 대상체에서 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 1 내지 44 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
53. 대상체에서 갑상선 관련 눈병증(TAO)의 임상 활성 스코어(CAS)를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 1 내지 44 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
54. 갑상선 관련 눈병증(TAO)을 갖는 대상체에서 a) 안구돌출을 적어도 2 mm 감소시키고 b) 갑상선 관련 눈병증(TAO)을 갖는 대상체에서 임상 활성 스코어를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 1 내지 44 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
55. 구현예 50 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 안구돌출이 적어도 2 mm 감소되는, 방법.
56. 구현예 50 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 안구돌출이 적어도 3 mm 감소되는, 방법.
57. 구현예 50 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 안구돌출이 적어도 4 mm 감소되는, 방법.
58. 구현예 50 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체의 임상 활성 스코어(CAS)가 적어도 2점 감소되는, 방법.
59. 구현예 50 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체의 임상 활성 스코어(CAS)가 일(1)로 감소되는, 방법.
60. 구현예 50 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체의 임상 활성 스코어(CAS)가 제로(0)로 감소되는, 방법.
61. 대상체에서 갑상선 관련 눈병증(TAO)의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 1 내지 44 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 상기 항체를 사용한 치료가 (i) 눈에서 안구돌출을 적어도 2 mm까지 감소시키고; (ii) 다른 눈 (또는 반대 눈)에서 2 mm 이상의 악화를 수반하지 않고; (iii) 상기 대상체에서 CAS를 일(1) 또는 제로(0)로 감소시키는, 방법.
62. 갑상선 관련 눈병증(TAO, 또한 그레이브스 눈병증/그레이브스 안와병증으로 불림)을 갖는 대상체에서 삶의 질을 개선시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 1 내지 44 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
63. 구현예 62에 있어서, 삶의 질이 그레이브스 눈병증 삶의 질(GO-QoL) 평가, 또는 이의 시각적 기능 또는 외모 서브스케일에 의해 측정되는, 방법.
64. 구현예 63에 있어서, 상기 치료가 GO-QoL에서 8점 이상의 개선을 초래하는, 방법.
65. 구현예 63에 있어서, 상기 치료가 GO-QoL의 기능적 서브스케일에 대해 개선을 초래하는, 방법.
66. 구현예 63에 있어서, 상기 치료가 GO-QoL의 외모 서브스케일에 대해 개선을 초래하는, 방법.
67. 갑상선 관련 눈병증(TAO)을 갖는 대상체에서 복시의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 1 내지 44 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
68. 구현예 67에 있어서, 상기 복시가 불변 복시인, 방법.
69. 구현예 67에 있어서, 상기 복시가 가변 복시인, 방법.
70. 구현예 67에 있어서, 상기 복시가 간헐적 복시인, 방법.
71. 구현예 67에 있어서, 복시 중증도의 개선 또는 감소가 항체 투여 중단 후 적어도 20주 동안 지속되는, 방법.
72. 구현예 67에 있어서, 복시 중증도의 개선 또는 감소가 항체 투여 중단 후 적어도 50주 동안 지속되는, 방법.
73. 구현예 50 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 제1 용량으로서 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 항체의 용량으로 투여되는, 방법.
74. 구현예 50 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 제1 용량으로서 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 항체의 용량으로 투여되는, 방법.
75. 구현예 50 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 후속 용량으로 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 항체의 용량으로 투여되는, 방법.
76. 구현예 50 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 하기 양으로 투여되는 방법: 제1 용량으로서 약 10 mg/kg 항체; 및 후속 용량으로 약 20 mg/kg 항체.
77. 구현예 76에 있어서, 상기 후속 용량이 적어도 21주 동안 3주 마다 투여되는, 방법.
78. 구현예 50 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 인간 항체, 모노클로날 항체, 인간 모노클로날 항체, 정제된 항체, 디아바디, 단일쇄 항체, 다중-특이적 항체, Fab, Fab', F(ab')2, Fv 또는 scFv인, 방법.
79. 구현예 50 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하는 약제학적 조성물로 투여되는, 방법.
80. 구현예 79에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 TAO의 치료를 위해 하나 이상의 약제학적 활성 화합물을 추가로 포함하는, 방법.
81. 구현예 79 또는 80에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 코르티코스테로이드; 리툭시맙 또는 기타 항-CD20 항체; 토실리주맙 또는 기타 항-IL-6 항체; 또는 셀레늄, 인플릭시맙 또는 기타 항-TNF알파 항체 또는 갑상선 자극 호르몬 수용체(TSHR) 억제제를 추가로 포함하는, 방법.
82. 구현예 1 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 눈, 눈의 전방 챔버, 눈의 유리체 챔버, 맥락막위 공간, 또는 후안와동에 직접 투여되는, 방법.
83. 구현예 82에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 주사를 통해 투여되는, 방법.
84. 구현예 83에 있어서, 상기 주사가 유리체강내 주사, 안와내 주사, 안와후 주사, 맥락막위 주사 또는 전안방내 주사인, 방법.
85. 세포 상의 IGF-1R의 내재화를 증가시키는 방법으로서, 상기 방법이 상기 세포를 구현예 1 내지 44 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
86. 구현예 85에 있어서, 상기 접촉시키는 것이 구현예 1 내지 44 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
87. 구현예 86에 있어서, 상기 대상체가 갑상선 눈 질환(TED)을 갖거나 가질 위험이 있는, 방법.
88. 세포 상의 IGF-1 자극된 수용체 인산화를 억제하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 세포를 구현예 1 내지 44 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
89. 구현예 88에 있어서, 상기 접촉이 구현예 1 내지 44 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
90. 구현예 89에 있어서, 상기 대상체가 갑상선 눈 질환(TED)을 갖거나 가질 위험이 있는, 방법.
91. 구현예 88 내지 90 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 약 0.2 nm, 0.15 nm, 0.10 nm, 0.09 nm 이하의 IC50을 갖는, 방법.
92. 구현예 91에 있어서, 상기 IC50이 본원에 제공된 검정과 같은 시험관내 검정에서 측정되는, 방법.
93. 구현예 88 내지 92 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포가 A549 세포 또는 HOCF 세포인, 방법.
94. 대상체에서 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 1 내지 44 중 어느 하나의 항체 또는 달리 본원에 제공된 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 상기 항체가 대상체에서 투여한지 적어도 1, 2 또는 3주 후에 적어도, 또는 약 70 μg/ml, 75 μg/ml, 80 μg/ml, 85 μg/ml, 90 μg/ml, 95 μg/ml, 100 μg/ml, 또는 105 μg/ml의 혈청 농도를 갖는, 방법.
95. 구현예 94에 있어서, 상기 항체 또는 약제학적 조성물이 정맥내 투여되는, 방법.
96. 구현예 94 또는 96에 있어서, 상기 항체 또는 약제학적 조성물이 약 20 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
97. 구현예 94 내지 96 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 약제학적 조성물이 적어도 또는 약 1주에 1회, 2주 마다 1회, 3주 마다 1회 또는 4주 마다 1회 투여되는, 방법.
98. 세포에서 IGF-1 유도된 수용체 자가인산화를 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 또는 100%까지 억제하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 세포를 구현예 1 내지 44 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
99. 구현예 98에 있어서, IGF-1 유도된 수용체 자가인산화의 억제가 항체 또는 약제학적 조성물의 부재 하에 유도된 수용체 자가인산화와 비교하여 측정되는, 방법.
100. 구현예 98 또는 99에 있어서, 상기 접촉이 대상체에게 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
101. 구현예 100에 있어서, 상기 대상체가 갑상선 눈 질환(TED)을 갖거나 가질 위험이 있는, 방법.
102. IGF-1 유도된 수용체 자가인산화의 억제를 필요로 하는 대상체에서 IGF-1 유도된 수용체 자가인산화를 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 또는 100% 억제하는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 1 내지 44 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
103. 구현예 102에 있어서, 상기 대상체가 갑상선 눈 질환(TED)을 갖거나 가질 위험이 있는, 방법.
104. 구현예 102 또는 103에 있어서, 상기 항체 또는 약제학적 조성물이 정맥내 투여되는, 방법.
105. 구현예 98 내지 104 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 VRDN-1100의 CDR을 포함하는, 방법.
106. 구현예 98 내지 104 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 VRDN-1100의 항체의 CDR 또는 VRDN-2700의 CDR을 포함하는, 방법.
107. 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 단리된 항체.
108. 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 항체.
109. 구현예 108에 있어서, 항체가 서열번호 93의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열번호 92의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는, 단리된 항체.
110. 구현예 108에 있어서, 항체가 서열번호 93의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열번호 94의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는, 단리된 항체.
111. 구현예 108에 있어서, 항체가 서열번호 93의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열번호 95의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는, 단리된 항체.
112. 구현예 107 내지 111 중 어느 하나의 항체를 포함하는 약제학적 조성물.
113. 구현예 107 내지 111 중 어느 하나의 항체를 포함하는, 정맥내 투여용으로 적합한 약제학적 조성물.
114. 구현예 107 내지 111 중 어느 하나의 항체를 포함하는, 피하 투여용으로 적합한 약제학적 조성물.
115. 대상체에서 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 107 내지 111 중 어느 하나의 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
116. 구현예 115에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 정맥내 투여되는, 방법.
117. 구현예 115에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 피하 투여되는, 방법.
118. 갑상선 관련 눈병증(TAO) 또는 이의 증상의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 107 내지 111 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
119. 갑상선 관련 눈병증(TAO)을 갖는 대상체에서 눈의 안구돌출을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 107 내지 111 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
120. 대상체에서 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 107 내지 111 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
121. 대상체에서 갑상선 관련 눈병증(TAO)의 임상 활성 스코어(CAS)를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 107 내지 111 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
122. 갑상선 관련 눈병증(TAO)을 갖는 대상체에서 a) 안구돌출을 적어도 2 mm 감소시키고 b) 갑상선 관련 눈병증(TAO)을 갖는 대상체에서 임상 활성 스코어를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 107 내지 111 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
123. 구현예 118 내지 122 중 어느 하나에 있어서, 안구돌출이 적어도 2 mm 감소되는, 방법.
124. 구현예 118 내지 122 중 어느 하나에 있어서, 안구돌출이 적어도 3 mm 감소되는, 방법.
125. 구현예 118 내지 122 중 어느 하나에 있어서, 안구돌출이 적어도 4 mm 감소되는, 방법.
126. 구현예 118 내지 122 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체의 임상 활성 스코어(CAS)가 적어도 2점 감소되는, 방법.
127. 구현예 118 내지 122 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체의 임상 활성 스코어(CAS)가 일(1)로 감소되는, 방법.
128. 구현예 118 내지 122 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체의 임상 활성 스코어(CAS)가 제로(0)로 감소되는, 방법.
129. 대상체에서 갑상선 관련 눈병증(TAO)의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 107 내지 111 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 상기 항체를 사용한 치료가 (i) 눈에서 안구돌출을 적어도 2 mm 감소시키고; (ii) 다른 눈 (또는 반대 눈)에서 2 mm 이상의 악화를 수반하지 않고; (iii) 상기 대상체에서 CAS를 일(1) 또는 제로(0)로 감소시키는, 방법.
130. 갑상선 관련 눈병증(TAO, 또한 그레이브스 눈병증/그레이브스 안와병증으로 불림)을 갖는 대상체에서 삶의 질을 개선시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 107 내지 111 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
131. 구현예 130에 있어서, 삶의 질이 그레이브스 눈병증 삶의 질(GO-QoL) 평가, 또는 이의 시각적 기능 또는 외모 서브스케일에 의해 측정되는, 방법.
132. 구현예 130에 있어서, 상기 치료가 GO-QoL에서 8점 이상의 개선을 초래하는, 방법.
133. 구현예 130에 있어서, 상기 치료가 GO-QoL의 기능적 서브스케일에 대해 개선을 초래하는, 방법.
134. 구현예 130에 있어서, 상기 치료가 GO-QoL의 외모 서브스케일에 대해 개선을 초래하는, 방법.
135. 갑상선 관련 눈병증(TAO)을 갖는 대상체에서 복시의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 107 내지 111 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
136. 구현예 135에 있어서, 상기 복시가 불변 복시인, 방법.
137. 구현예 135에 있어서, 상기 복시가 가변 복시인, 방법.
138. 구현예 135에 있어서, 상기 복시가 간헐적 복시인, 방법.
139. 구현예 135에 있어서, 복시 중증도의 개선 또는 감소가 항체 투여 중단 후 적어도 20주 동안 지속되는, 방법.
140. 구현예 135에 있어서, 복시 중증도의 개선 또는 감소가 항체 투여 중단 후 적어도 50주 동안 지속되는, 방법.
141. 구현예 115 내지 140 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 제1 용량으로서 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 항체의 용량으로 투여되는, 방법.
142. 구현예 115 내지 140 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 제1 용량으로서 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 항체의 용량으로 투여되는, 방법.
143. 구현예 115 내지 140 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 후속 용량으로 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 항체의 용량으로 투여되는, 방법.
144. 구현예 115 내지 140 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 하기 양으로 투여되는 방법: 제1 용량으로서 약 10 mg/kg 항체; 및 후속 용량으로 약 20 mg/kg 항체.
145. 구현예 144에 있어서, 상기 후속 용량이 적어도 21주 동안 3주 마다 투여되는, 방법.
146. 구현예 115 내지 140 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 투여되는, 방법.
147. 구현예 146에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 추가로 TAO의 치료를 위해 하나 이상의 약제학적 활성 화합물을 포함하는, 방법.
148. 구현예 146 또는 147에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 코르티코스테로이드; 리툭시맙 또는 다른 항-CD20 항체; 토실리주맙 또는 다른 항-IL-6 항체; 또는 셀레늄, 인플릭시맙 또는 기타 항-TNF알파 항체 또는 갑상선 자극 호르몬 수용체(TSHR) 억제제를 추가로 포함하는, 방법.
149. 세포 상의 IGF-1R의 내재화를 증가시키는 방법으로서, 상기 방법이 상기 세포를 구현예 107 내지 111 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
150. 구현예 149에 있어서, 상기 접촉이 대상체에게 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
151. 구현예 150에 있어서, 상기 대상체가 갑상선 눈 질환(TED)을 갖거나 가질 위험이 있는, 방법.
152. 세포 상의 IGF-1 자극된 수용체 인산화를 억제하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 세포를 구현예 107 내지 111 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
153. 구현예 152에 있어서, 상기 접촉이 구현예 1 내지 44 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
154. 구현예 153에 있어서, 상기 대상체가 갑상선 눈 질환(TED)을 갖거나 가질 위험이 있는, 방법.
155. 구현예 153 또는 154에 있어서, 상기 항체가 약 0.2 nm, 0.15 nm, 0.10 nm, 0.09 nm 이하의 IC50을 갖는, 방법.
156. 구현예 155에 있어서, 상기 IC50이 본원에 제공된 검정과 같은 시험관내 검정에서 측정되는, 방법.
157. 구현예 152 내지 157 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포가 A549 세포 또는 HOCF 세포인, 방법.
158. 대상체에서 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 107 내지 111 중 어느 하나의 항체 또는 본원에 제공된 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 상기 항체가 대상체에서 투여한지 적어도 1, 2 또는 3주 후에 적어도, 또는 약 70 μg/ml, 75 μg/ml, 80 μg/ml, 85 μg/ml, 90 μg/ml, 95 μg/ml, 100 μg/ml, 또는 105 μg/ml의 혈청 농도를 갖는, 방법.
159. 구현예 158에 있어서, 상기 항체 또는 약제학적 조성물이 정맥내 투여되는, 방법.
160. 구현예 158 또는 159에 있어서, 상기 항체 또는 약제학적 조성물이 제1 용량 또는 후속 용량으로 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg (mg 항체/kg 대상체), 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 항체, 또는 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
161. 구현예 158 내지 160 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 하기의 양으로 투여되는, 방법: 제1 용량으로서, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mg/kg 항체; 및 후속 용량으로 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 mg/kg 항체.
162. 구현예 158 내지 161 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 약제학적 조성물이 적어도 또는 약 1주에 1회, 2주 마다 1회, 3주 마다 1회 또는 4주 마다 1회 투여되는, 방법.
163. IGF-1 유도된 수용체 자가인산화의 억제를 필요로 하는 대상체에서 IGF-1 유도된 수용체 자가인산화를 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 또는 100% 억제하는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 107 내지 111 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
164. 대상체에서 갑상선 눈 질환을 치료하기 위한 항체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 항체가 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 약제학적 조성물.
165. 구현예 164에 있어서, 상기 항체가 M428L 및 N434S 치환을 갖는 Fc 영역을 포함하는, 약제학적 조성물.
166. 구현예 164에 있어서, 상기 항체가 M428L, N434S, M252Y, S254T 및 T256E 치환을 갖는 Fc 영역을 포함하는, 약제학적 조성물.
167. 구현예 164에 있어서, 상기 항체가 M252Y, S254T 및 T256E 치환을 갖는 Fc 영역을 포함하는, 약제학적 조성물.
168. 구현예 164에 있어서, 항체가 서열번호 93의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열번호 92의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는, 약제학적 조성물.
169. 구현예 164에 있어서, 항체가 서열번호 93의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열번호 94의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는, 약제학적 조성물.
170. 구현예 164에 있어서, 항체가 서열번호 93의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열번호 95의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는, 약제학적 조성물.
171. 대상체에서 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 164 내지 170 중 어느 하나의 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
172. 구현예 171에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 정맥내 투여되는, 방법.
173. 구현예 171에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 피하 투여되는, 방법.
174. 갑상선 관련 눈병증(TAO) 또는 이의 증상의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 164 내지 170 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
175. 갑상선 관련 눈병증(TAO)을 갖는 대상체에서 눈의 안구돌출을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 164 내지 170 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
176. 대상체에서 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 2 내지 4 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
177. 대상체에서 갑상선 관련 눈병증(TAO)의 임상 활성 스코어(CAS)를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 164 내지 170 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
178. 갑상선 관련 눈병증(TAO)을 갖는 대상체에서 a) 안구돌출을 적어도 2 mm까지 감소시키고 b) 임상 활성 스코어를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 164 내지 170 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
179. 구현예 174 내지 178 중 어느 하나에 있어서, 안구돌출이 적어도 2 mm 감소되는, 방법.
180. 구현예 174 내지 178 중 어느 하나에 있어서, 안구돌출이 적어도 3 mm 감소되는, 방법.
181. 구현예 174 내지 178 중 어느 하나에 있어서, 안구돌출이 적어도 4 mm 감소되는, 방법.
182. 구현예 174 내지 178 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체의 임상 활성 스코어(CAS)가 적어도 2점 감소되는, 방법.
183. 구현예 174 내지 178 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체의 임상 활성 스코어(CAS)가 일(1)로 감소되는, 방법.
184. 구현예 174 내지 178 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체의 임상 활성 스코어(CAS)가 제로(0)로 감소되는, 방법.
185. 대상체에서 갑상선 관련 눈병증(TAO)의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 164 내지 170 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 상기 항체를 사용한 치료가 (i) 눈에서 안구돌출을 적어도 2 mm 감소시키고; (ii) 다른 눈 (또는 반대 눈)에서 2 mm 이상의 악화를 수반하지 않고; (iii) 상기 대상체에서 CAS를 하나(1) 또는 제로(0)로 감소시키는, 방법.
186. 갑상선 관련 눈병증(TAO, 또한 그레이브스 눈병증/그레이브스 안와병증으로 불림)을 갖는 대상체에서 삶의 질을 개선시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 164 내지 170 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
187. 구현예 186에 있어서, 삶의 질이 그레이브스 눈병증 삶의 질(GO-QoL) 평가, 또는 이의 시각적 기능 또는 외모 서브스케일에 의해 측정되는, 방법.
188. 구현예 186에 있어서, 상기 치료가 GO-QoL에서 8점 이상의 개선을 초래하는, 방법.
189. 구현예 186에 있어서, 상기 치료가 GO-QoL의 기능적 서브스케일에 대해 개선을 초래하는, 방법.
190. 구현예 186에 있어서, 상기 치료가 GO-QoL의 외모 서브스케일에 대해 개선을 초래하는, 방법.
191. 갑상선 관련 눈병증(TAO)을 갖는 대상체에서 복시의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 164 내지 170 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
192. 구현예 191에 있어서, 상기 복시가 불변 복시인, 방법.
193. 구현예 191에 있어서, 상기 복시가 가변 복시인, 방법.
194. 구현예 191에 있어서, 상기 복시가 간헐적 복시인, 방법.
195. 구현예 191에 있어서, 복시 중증도의 개선 또는 감소가 항체 투여 중단 후 적어도 20주 동안 지속되는, 방법.
196. 구현예 191에 있어서, 복시 중증도의 개선 또는 감소가 항체 투여 중단 후 적어도 50주 동안 지속되는, 방법.
197. 구현예 171 내지 196 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 제1 용량으로서 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 또는 약 30 mg/kg 항체의 투여량으로 투여되는, 방법.
198. 구현예 171 내지 196 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 제1 용량으로서 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 항체의 투여량으로 투여되는, 방법.
199. 구현예 171 내지 196 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 후속 용량에서 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 항체의 투여량으로 투여되는, 방법.
200. 구현예 171 내지 196 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 하기 양: 제1 용량으로서 약 10 mg/kg의 항체; 및 후속 용량에서 약 20 mg/kg 항체로 투여되는 방법.
201. 구현예 200에 있어서, 상기 후속 용량이 적어도 21-52주 또는 그 초과 동안 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 또는 8주마다 투여되는, 방법.
202. 세포 상의 IGF-1R의 내재화를 증가시키는 방법으로서, 상기 방법이 상기 세포를 구현예 164 내지 170 중 어느 하나의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
203. 구현예 202에 있어서, 상기 접촉이 구현예 164 내지 170 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
204. 구현예 203에 있어서, 상기 대상체가 갑상선 눈 질환(TED)을 갖거나 가질 위험이 있는, 방법.
205. 세포 상의 IGF-1R 자극된 수용체 인산화 억제하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 세포를 구현예 164 내지 170 중 어느 하나의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
206. 구현예 205에 있어서, 상기 접촉이 구현예 164 내지 170 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
207. 구현예 206에 있어서, 상기 대상체가 갑상선 눈 질환(TED)을 갖거나 가질 위험이 있는, 방법.
208. 구현예 205 내지 207 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 약 0.2 nm, 0.15 nm, 0.10 nm, 0.09 nm 이하의 IC50을 갖는, 방법.
209. 대상체에서 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 164 내지 170 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 항체가 상기 대상체에서 투여 후 적어도 1, 2, 또는 3주에 적어도, 또는 약 10 μg/ml 또는 20 μg/ml 또는 50 μg/ml, 70 μg/ml, 75 μg/ml, 80 μg/ml, 85 μg/ml, 90 μg/ml, 95 μg/ml, 100 μg/ml, 또는 105 μg/ml의 혈청 농도를 갖는, 방법.
210. 구현예 209에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 정맥내 또는 피하로 투여되는, 방법.
211. 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 단리된 항체.
212. 서열번호 98의 서열을 포함하는 가변 경쇄 및 서열번호 99의 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 M252Y, S254T 및 T256E 돌연변이를 포함하는 Fc 영역을 포함하는 단리된 항체.
213. 서열번호 98의 서열을 포함하는 가변 경쇄 및 서열번호 99의 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 M428L 및 N434S 돌연변이를 포함하는 Fc 영역을 포함하는 단리된 항체.
214. 구현예 211 내지 213 중 어느 하나의 항체를 포함하는 약제학적 조성물.
215. 구현예 211 내지 213 중 어느 하나의 항체를 포함하는, 정맥내 투여용으로 적합한 약제학적 조성물.
216. 구현예 211 내지 213 중 어느 하나의 항체를 포함하는, 피하 투여용으로 적합한 약제학적 조성물.
217. 대상체에서 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 211 내지 213 중 어느 하나의 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
218. 구현예 217에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 정맥내 투여되는, 방법.
219. 구현예 217에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 피하 투여되는, 방법.
220. 갑상선 관련 눈병증(TAO) 또는 이의 증상의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 211 내지 213 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
221. 갑상선 관련 눈병증(TAO)을 갖는 대상체에서 눈의 안구돌출을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 211 내지 213 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
222. 대상체에서 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 211 내지 213 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
223. 대상체에서 갑상선 관련 눈병증(TAO)의 임상 활성 스코어(CAS)를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 211 내지 213 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
224. 갑상선 관련 눈병증(TAO)을 갖는 대상체에서 a) 안구돌출을 적어도 2 mm 감소시키고 b) 갑상선 관련 눈병증(TAO)을 갖는 대상체에서 임상 활성 스코어를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 211 내지 213 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
225. 구현예 220 내지 224 중 어느 하나에 있어서, 안구돌출이 적어도 2 mm 감소되는, 방법.
226. 구현예 220 내지 224 중 어느 하나에 있어서, 안구돌출이 적어도 3 mm 감소되는, 방법.
227. 구현예 220 내지 224 중 어느 하나에 있어서, 안구돌출이 적어도 4 mm 감소되는, 방법.
228. 구현예 220 내지 224 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체의 임상 활성 스코어(CAS)가 적어도 2점 감소되는, 방법.
229. 구현예 220 내지 224 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체의 임상 활성 스코어(CAS)가 일(1)로 감소되는, 방법.
230. 구현예 220 내지 224 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체의 임상 활성 스코어(CAS)가 제로(0)로 감소되는, 방법.
231. 대상체에서 갑상선 관련 눈병증(TAO)의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 상기 항체를 사용한 치료가 (i) 눈에서 안구돌출을 적어도 2 mm 감소시키고; (ii) 다른 눈 (또는 반대 눈)에서 2 mm 이상의 악화를 수반하지 않고; (iii) 상기 대상체에서 CAS를 일(1) 또는 제로(0)로 감소시키는, 방법.
232. 갑상선 관련 눈병증(TAO, 또한 그레이브스 눈병증/그레이브스 안와병증으로 불림)을 갖는 대상체에서 삶의 질을 개선시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 211 내지 213 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
233. 구현예 232에 있어서, 삶의 질이 그레이브스 눈병증 삶의 질(GO-QoL) 평가, 또는 이의 시각적 기능 또는 외모 서브스케일에 의해 측정되는, 방법.
234. 구현예 232에 있어서, 상기 치료가 GO-QoL에서 8점 이상의 개선을 초래하는, 방법.
235. 구현예 232에 있어서, 상기 치료가 GO-QoL의 기능적 서브스케일에 대해 개선을 초래하는, 방법.
236. 구현예 232에 있어서, 상기 치료가 GO-QoL의 외모 서브스케일에 대해 개선을 초래하는, 방법.
237. 갑상선 관련 눈병증(TAO)을 갖는 대상체에서 복시의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 211 내지 213 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
238. 구현예 237에 있어서, 상기 복시가 불변 복시인, 방법.
239. 구현예 237에 있어서, 상기 복시가 가변 복시인, 방법.
240. 구현예 237에 있어서, 상기 복시가 간헐적 복시인, 방법.
241. 구현예 237에 있어서, 복시 중증도의 개선 또는 감소가 항체 투여 중단 후 적어도 20주 동안 지속되는, 방법.
242. 구현예 237에 있어서, 복시 중증도의 개선 또는 감소가 항체 투여 중단 후 적어도 50주 동안 지속되는, 방법.
243. 구현예 217 내지 242 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 제1 용량으로서 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 또는 약 30 mg/kg 항체의 투여량으로 투여되는, 방법.
244. 구현예 217 내지 242 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 제1 용량으로서 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 항체의 투여량으로 투여되는, 방법.
245. 구현예 217 내지 242 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 후속 용량으로 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 항체의 투여량으로 투여되는, 방법.
246. 구현예 217 내지 242 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 하기 양으로 투여되는 방법: 제1 용량으로서 약 10 mg/kg 항체; 및 후속 용량으로 약 20 mg/kg 항체.
247. 구현예 246에 있어서, 상기 후속 용량이 적어도 21-52주 또는 그 초과 동안 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 또는 8주마다 투여되는, 방법.
248. 세포 상의 IGF-1R의 내재화를 증가시키는 방법으로서, 상기 방법이 상기 세포를 구현예 211 내지 213 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
249. 구현예 248에 있어서, 상기 접촉이 대상체에게 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
250. 구현예 249에 있어서, 상기 대상체가 갑상선 눈 질환(TED)을 갖거나 가질 위험이 있는, 방법.
251. 세포 상의 IGF-1 자극된 수용체 인산화를 억제하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 세포를 구현예 211 내지 213 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
252. 구현예 251에 있어서, 상기 접촉이 구현예 211 내지 213 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
253. 구현예 252에 있어서, 상기 대상체가 갑상선 눈 질환(TED)을 갖거나 가질 위험이 있는, 방법.
254. 구현예 251 내지 253 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 약 0.2 nm, 0.15 nm, 0.10 nm, 0.09 nm 이하의 IC50을 갖는, 방법.
255. 대상체에서 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 211 내지 213 중 어느 하나의 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 항체가 상기 대상체에서 투여 후 적어도 1, 2, 또는 3주에 적어도, 또는 약 10 μg/ml 또는 20 μg/ml 또는 50 μg/ml, 70 μg/ml, 75 μg/ml, 80 μg/ml, 85 μg/ml, 90 μg/ml, 95 μg/ml, 100 μg/ml, 또는 105 μg/ml의 혈청 농도를 갖는, 방법.
256. 구현예 255에 있어서, 상기 항체 또는 약제학적 조성물이 정맥내 또는 피하 투여되는, 방법.
주요 요지는 지금 하기의 실시예를 참조로 기재된다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되며 청구범위는 결코 이들 실시예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 되며 오히려 본원에 제공된 교시의 결과로서 명백해지는 모든 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 당업자는 필수적으로 유사한 결과를 산출하도록 변화되거나 변형될 수 있는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 용이하게 인지할 것이다.
실시예
실시예 1: IGF-1R 항체는 IGF-1 자극을 차단한다.
IGF-1 자극의 차단은 이들 모두가 본원에 기재된 IGF-1R 항체 VRDN-2700, VRDN-03100, VRDN-02100, VRDN-02200, VRDN-02300, VRDN-02400, VRDN-02500, VRDN-01100, VRDN-02600, 및 VRDN-02301의 존재하에 하이알루로난의 분비에 의해 측정된다. 면역글로불린은 그레이브스 눈병증(GO) 환자의 혈청으로부터 정제되고 TSHR 및/또는 IGF-1R을 직접 활성화하는 능력과 GO 섬유아세포의 1차 배양에서 TSHR/IGF-1R 상호소통에 대해 시험하였다. 세포는 이들 모두가 본원에 기재된 VRDN-2700, VRDN-03100, VRDN-02100, VRDN-02200, VRDN-02300, VRDN-02400, VRDN-02500, VRDN-01100, VRDN-02600, 및 VRDN-02301을 포함하지만 이에 제한되지 않는 본원에 기재된 것들과 같은 IGF-1R 억제 항체의 존재 또는 부재하에 M22 또는 GO-Igs로 처리하였다. 히알루로난(히알루론산; HA) 분비는 GO 섬유아세포 자극에 대한 주요 생물학적 반응으로 측정된다. IGF-1R 자가인산화는 직접적인 IGF-1R 활성화의 척도로 사용된다. TSHR 활성화는 사이클릭-AMP(cAMP) 생성을 통해 결정된다. 본원에 기재된 바와 같은 IGF-1R 항체는 HA 분비를 효과적으로 차단하는 것으로 밝혀졌고 따라서 IGF 자극을 차단하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 2: 갑상선 눈 질환 환자의 치료 및 갑상선 안질환에 대한 IGF-1R 항체의 임상적 평가.
이들 모두가 본원에 기재된 VRDN-2700, VRDN-03100, VRDN-02100, VRDN-02200, VRDN-02300, VRDN-02400, VRDN-02500, VRDN-01100, VRDN-02600, 및 VRDN-02301을 포함하지만 이에 제한되지 않는 본원에 기재된 것들과 같은 IGF-1R 억제 항체의 주입은 대상체에게 제공된다. 주입 횟수는 각 대상체에 대해 개별화되고 조사자의 임상적 판단을 기반으로 한다. 1일차 방문은 이전 시험의 최종 방문 후 14일 이내에 수행한다. 방문 윈도우는 1 및 4주 동안 ±1일이고, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 및 24주 동안 ±3일이다. 추적 관찰 기간은 단지 이전 시험에서 안구돌출 비-응답자인 대상체에 대한 것으로 의미되고; 이전 시험에서 재발한 대상체는 추적 관찰 기간에 참여하지 않았다. 추적 관찰 기간 동안 방문 윈도우는 ±7일이다.
치료 기간은 24주(6개월)이고, 이 기간 동안 테프로투무맙을 8회 주입한다.
안구돌출 비-응답자인 대상체는 본 확장 연구에서 6개월 추적 관찰 기간에 참여할 예정이고; 선행 연구에서 재발하고 본 확장 연구에서 재치료된 대상체는 추적 관찰 기간에 참여하지 않는다.
효능 평가는 각각의 평가 시점에서 양쪽 눈에 대해 수행한다. "연구 눈"(즉, 더 심각하게 영향을 받은 눈)은 이전 연구의 기준선(1일) 방문에서 확인된 것과 동일하게 유지된다. 양쪽 눈은 효능에 대해 평가되지만 연구 눈은 주요 결과 측정을 평가하는 데 사용된다.
효능은 안구돌출증(측정의 일관성을 위해 Hertel 기구를 사용하여 중증도의 임상 측정의 안구돌출 평가로 측정됨), CAS(7-항목 스케일), 복시(중증도의 임상 측정의 일부로 측정됨) 및 중증도의 임상 측정(운동성 제한 평가를 포함하는)에 의해 평가된다.
삶의 질은 GO-QoL 설문지를 사용하여 평가한다.
안전성은 AE 및 동시 약물 사용 모니터링, 면역원성 시험, 신체 및 안과 검사, 활력 징후, 임상 안전성 실험실 평가(전체 혈구 수, 화학(갑상선 패널 및 HbA1C 포함) 및 소변 검사), 임신 검사(해당되는 경우) 및 심전도(ECG)를 통해 평가된다. 연구는 또한 데이터 안전성 모니터링 부서 (DSMB)에 의해 모니터링된다.
안구돌출증 평가는 측정의 일관성을 위해 Hertel 안구돌출측정기를 사용하여 수행되고, (엄격히 불가피한 경우 제외) 동일한 Hertel 기구와 동일한 관찰기구가 전체 연구 기간 동안 각 평가에 사용된다. 추가로 동일한 안각간의 거리(ICD)가 각 경우에 사용된다.
안구돌출증은 치료 기간 동안 1일 및 6, 12, 18 및 24주(또는 조기 철회(PW)) 및 추적 관찰 기간 동안 7, 9 및 12개월(또는 PW)에 각각의 눈에 대해 측정된다. 측정값은 안구돌출 하부의 중증도 eCRF 임상 측정에 기록된다.
항체는 갑상선 눈 질환을 치료하고 또한 본원에 제공된 바와 같이 삶의 질을 개선하는 데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
실시예 3: 증가된 pK를 갖는 항체
시노몰구스 원숭이에게 Fc 도메인에 YTE 돌연변이가 있는 VRDN-2700의 CDR을 포함하는 항체를 10 mg/kg의 양으로 정맥 또는 피하 경로로 투여하고 샘플을 ELISA에 의한 PK 분석을 위해 0.5시간, 2시간, 8시간 및 1, 3, 7, 10, 14, 21 및 28일 시점에 수집하였다. 테프로투무맙은 또한 비교인자로서 10 mg/kg IV로 투여하였다. 도 1에 예시된 결과는 항체가 테프로투무맙과 비교하여 상당히 더 높은 PK를 가짐을 입증한다.
본 결과는 VRDN-2700의 CDR을 포함하는 항체가 피하로 투여되는 경우에도 테프로투무맙에 비해 더 낮은 용량으로 제공될 수 있음을 입증한다. 이들 결과는 예측될 수 없었다.
실시예 4:
VRDN-1100은 갑상선 눈 질환(TED) 치료를 위해 개발 중인 인슐린유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R)에 대한 길항제 항체이다. TED는 갑상선 자극 호르몬 수용체(TSHR) 효능제 자가항체 및 TSHR과 IGF-1R 사이의 상호소통에 의해 구동된다. TED는 안와 조직에서 IGF-1R 및 TSHR을 발현하는 섬유세포 동원을 특징으로 하고, 여기서 이들은 히알루로난의 침착과 안와 근육 및 지방의 확장을 중재한다. IGF-1R 길항작용은 이러한 안와 조직 확장을 역전시키고 TED 환자의 증상을 확실하게 완화시키는 것으로 밝혀졌다.
VRDN-1100은 IGF-1R을 표적화하는 인간화된 모노클로날 항체이다. VRDN-1100의 IGF-1R 결합 및 길항제 특징을 분석하였다.
방법
표면 플라스몬 공명(SPR): 고정화된 항-Fc에 의해 항체를 포획하고, 재조합 IGF-1R 세포외 도메인(ECD)을 분석물로서 유동시켰다. 결합 및 해리 속도 상수(각각 ka 및 kd) 및 평형 해리 상수 KD는 단일 부위 모델에 대한 데이터의 전반적 적합성에 의해 도출되었다.
에피토프 비닝: VRDN-1100은 아민 커플링에 의해 칩 표면에 고정화시키고 IGF-1R-ECD를 포획하는 데 사용되었으며, 그 후 테프로투무맙은 칩 위로 유동시켰다.
세포 결합: A549 인간 폐 선암종 세포 또는 1차 인간 안구 맥락막 섬유아세포(HOCF)를 다양한 농도의 VRDN-1100 또는 테프로투무맙으로 항온처리하였다. 단일 용량 50nM IgG1 이소타입 대조군을 음성 대조군으로서 사용하였다. 결합되지 않은 항체를 세척하여 제거하고, 세포를 Alexa Fluor 488-염소 항-인간 항체 및 세포 불침투성 염료로 항온처리하여 생존 세포를 게이팅하였다. 생존 세포의 메디안 형광 강도(MFI)를 유동세포 측정기로 측정하고 데이터를 FlowJo 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 용량 곡선은 비선형 회귀 모델; log(효능제) 대 반응-변수 기울기(4개의 파라미터)를 사용하여 피팅하였다.
내재화: 세포를 4℃ 및 37℃에서 60분 동안 다양한 농도의 관심 대상의 항체로 항온처리하였다. 이어서, 세포를 3회 세척하고, 4℃에서 30분 동안 FITC 표지된 염소 항-인간 Fc 2차 항체로 항온처리하였다. 생존 세포의 MFI는 유동 세포측정에 의해 측정하였고, 데이터는 FlowJo 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
세포 표면 마커 발현: HOCF 세포는 10 ug/mL에서 직접 표지된 항체 또는 IgG 이소타입 대조군으로 항온처리하였다. 메디안 형광 강도(MFI)를 유동세포 측정기로 측정하고 데이터를 FlowJo 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
길항작용: 혈청이 고갈된 A549 또는 HOCF 세포를 37℃에서 1시간 동안 다양한 농도의 시험 항체로 사전 항온처리한 다음 37℃에서 7분 동안 100 ng/mL(A549s) 또는 200 ng/mL(HOCFs) IGF-1을 첨가하여 자극하였다. 제조사의 프로토콜에 따라 R&D Systems pIGF-1R ELISA를 사용하여 생물학적 복제물의 인산화된 IGF-1R(pIGF1R)을 측정하고 pIGF-1R 농도를 가장 낮은 시험 항체 농도로 정규화하였다. 용량 곡선은 비선형 회귀 모델; log(억제제) 대 반응-변수 기울기(4개의 파라미터)을 사용하여 적합화되었다.
결과
VRDN-1100은 서브-나노몰 친화성으로 IGF-1R에 결합한다. 도 2의 패널 A는 항-FC 포획된 VRDN-1100 또는 테프로투무맙에 결합된 IGF-1R-ECD의 농도 증가가 SPR 신호의 단계적 증가를 나타내어 결합 모델에 대한 전반적 적합성을 가능하게 함을 예시한다. IGF-1R 세척 제거후에 VRDN-1100은 보다 지속적인 결합 상호작용을 보여준다. 도 2의 패널 B는 고정화된 VRDN-1100에 강하게 결합된 IGF-1R-ECD을 예시한다. 테프로투무맙은 IGF-1R:VRDN-1100 복합체에 대한 결합을 나타내지 않았고, 이는 테프로투무맙과 VRDN-1100이 중복되는 에피토프를 가지고 있음을 시사한다. 데이터는 또한 도 2에 도시된 바와 같이 표에 예시되어 있다.
VRDN-1100은 A549 세포 상의 IGF-1R에 높은 친화성으로 결합한다. 도 3에 예시된 바와 같이, A549 세포에 대한 VRDN-1100의 결합을 유동 세포측정법으로 평가하였고, 3가지 상이한 농도에서 테프로투무맙과 유사한 결합 분포를 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 도 3에 예시된 바와 같이, 결합 용량 반응 곡선은 VRDN-1100 EC50 = 0.1 nM을 입증하였다. 도 3에 예시된 바와 같이, VRDN-1100, Fc 도메인에 M252Y, S254T 및 T256E 돌연변이가 있는 VRDN-2700 및 테프로투무맙은 IGF-1R 수용체 내재화를 차단하는 온도에서 유사한 결합을 보여준다. 패널 D는 Fc 도메인에 M252Y, S254T 및 T256E 돌연변이가 있는 VRDN-1100, VRDN-2700 및 테프로투무맙이 유사한 수준의 내재화(~50%)를 야기한다는 것을 보여주고, 이는 37℃ 대 4℃에서 막 IGF-1R 수용체 수준이 감소하여 측정되었다. 도 3의 막대 그래프에서 최좌측 막대는 이소타입 대조군이고, 좌측에서 두 번째 막대 세트는 테프로투무맙이고, 우측에서 두 번째 막대 세트는 VRDN-1100이고, 최우측 막대 세트는 VRDN-2700이다.
TED 병리에 대한 시험관내 모델로서 HOCF.
CD34+, Thy-1+ 안와 섬유아세포는 TED5에서 세포외 매트릭스 침착 및 병원성 섬유증에 연루되어 있다. 도 4에 예시된 바와 같이. HOFC는 (패널 A) IGF-1R 및 (패널 B) TSHR 뿐만 아니라 (패널 C) CD34 및 Thy-1을 발현하는 것으로 나타났고, 이는 TED에서 IGF-1R 기능에 대한 시험관내 모델 시스템으로 사용될 수 있는 능력을 입증한다.
VRDN-1100은 HOCF 세포 상의 IGF-1R에 높은 친화성으로 결합한다.
도 5는 HOCF 세포에 대한 VRDN-1100의 결합을 유동 세포측정법으로 평가하였고, 3가지 상이한 농도에서 테프로투무맙과 크게 유사한 결합을 갖는 것으로 밝혀졌다. 도 5의 우측 하단 모서리에 있는 패널은 EC50 = 0.4 nM을 갖는 VRDN-1100을 입증하는 결합 용량 반응 곡선을 예시한다.
VRDN-1100은 서브-나노몰 IGF-1R 길항제이다. VRDN-1100은 A549 세포(IC50 = 0.09 nM) 및 HOCF 세포(IC50 = 0.09 nM)상에서 IGF-1 자극 수용체 인산화를 강력하게 억제하고, 이는 도 6의 패널 A 및 B에 예시되어 있다.
이들 결과는 IGF-1R 상의 VRDN-1100 및 테프로투무맙 에피토프가 중복되고, VRDN-1100이 서브-나노몰 EC50으로 세포 상의 IGF-1R에 결합하고, VRDN-1100이 IGF-1R 내재화를 촉진하고, VRDN-1100이 서브-나노몰 IC50으로 IGF-1R 인산화를 억제함을 입증한다. 따라서, VRDN-1100은 서브-나노몰 농도에서 IGF-1R에 결합하고, 길항하고, 내재화하며, 이는 VRDN-1100이 TED를 구동하는 병태생리학의 잠재적이고 강력한 억제에 사용될 수 있어야 함을 시사한다.
실시예 4. Fc 도메인에 M252Y, S254T 및 T256E 돌연변이를 갖는 VRDN-2700은 본원에 기재된 이의 Fc 영역에 반감기 연장 변형이 포함된 새로운 항-IGF-1R 항체이고 갑상선 눈 질환(TED)의 치료를 위해 사용될 수 있다. 그러한 Fc 돌연변이를 갖는 VRDN-2700의 약동학(PK) 파라미터를 시노몰구스 원숭이에서 시판 IGF-1R 항체인 테프로투무맙에 대해 측정하였고, PK 모델을 구축하여 잠재적인 인간 투여 용법을 계획하였다.
TED는 그레이브스 질환 및 갑상선기능항진증과 가장 일반적으로 관련된 자가면역 병태이지만 갑상선기능 정상 또는 갑상선기능 저하 환자에서도 발견될 수 있다. TED의 안와병증은 갑상선 자극 호르몬 수용체(TSHR) 효능제 자가항체와 TSHR과 IGF-1R 사이의 상호소통에 의해 구동된다. 안와 및 안와주위 조직의 병리학적 리모델링은 눈 건조증, 눈물샘 증가, 국소 자극, 눈꺼풀 수축 및 결국에는 안구돌출, 복시 및 시신경 압박을 포함할 수 있는 다양한 증상을 초래하며 이어서 시력 손실을 갖는다.
TED의 근본적인 병리는 주로 섬유세포와 면역 세포의 동원으로 인해 안와 내에서 염증성 캐스케이드의 활성화이다. IGF-1R의 과발현은 TED 환자의 안와 내에서 입증되었고, IGF-1R 억제 항체가 IGF-1R 및 TSHR 상호소통을 방해하고 염증성 캐스케이드를 약화시킬 수 있다고 추측되었다. 실제로, IGF-1R 길항작용은 TED 환자에게 영향을 미치는 많은 염증성 증상을 확실하게 완화시키는 것으로 입증되었다.
VRDN-2700은 서브나노몰 효능으로 IGF-1R을 통한 IGF-1 매개 신호전달을 억제하고 임상적으로 검증된 Fc 변형(M252Y, S254T 및 T256E)을 혼입하여 반감기를 연장하는 모노클로날 항체이다. 상기 항체는 기존의 IgG 치료학적 항체보다 환자에게 덜 부담스러운 치료 패러다임에 대한 가능성과 함께 보다 유리한 PK 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌다.
Fc 돌연변이를 갖는 VRDN-2700은 2, 10 및 50 mg/kg에서 30분 정맥내(IV) 주입에 의해 그리고 2 및 10 mg/kg에서 피하(SC) 주사에 의해 시노몰구스 원숭이에게 투여되었다. 10 mg/kg의 테프로투무맙도 마찬가지로 30분 IV 주입으로 투여되었다. 혈청에서 VRDN-2700 및 테프로투무맙 수준은 인간 IgG 특이적 ELISA 검정을 사용하여 측정하였다. 데이터는 WinNonlin 비-격실 모델을 사용하여 분석하였다. 이용 가능한 인간 및 시노몰구스 데이터를 사용하여 표적 매개 약물 배치를 포함하는 반기계적 모델을 구축하였다. 데이터는 하기에서 설명된다.
도 7의 표 및 그래프는 보다 선호될 수 있는 PK 프로파일을 예시한다.
표는 PK 파라미터 +/- SD를 보여준다. 표적 매개된 약물 배치(TMDD)의 증거는 2 mg/kg에서 관찰되었지만 10 및 50 mg/kg 용량에서는 관찰되지 않았고, 테프로투무맙 및 더 높은 용량에서 TMDD의 포화를 보고한 다른 IGF-1R 항체와 일치한다.
VRDN-2700 반감기 연장 변형은 노출을 연장시킨다
동등한 용량에서, YTE 돌연변이가 있는 SC 투여 VRDN-2700은 정맥 주입된 테프로투무맙보다 노출이 더 크고 NHP에서 테프로투무맙의 ~2배 반감기를 달성하고, 이는 예비 발견 단계 제형화를 사용하여 SC 투여에서 VRDN-2700의 62% 생체이용률(F)로 추정되었다. 파라미터는 도 8에 나타낸 +/- SD를 추정한다.
모델 시뮬레이션은 3주마다 10 mg/kg 또는 6주마다 20 mg/kg에서 VRDN-2700을 투여하면 승인된 테프로투무맙 용법과 유사하게 > 100 ug/mL의 Cmin을 초래할 것임을 예측한다(10 mg/kg 처음 용량 후 7회 20 mg/kg 용량 q3w). 10 mg/kg q3w 용법은 Cmax 값을 저하시킬 것이다. 더 긴 투여 간격은 환자의 편의성을 증가시키고 치료 비용을 줄이는 반면 더 낮은 투여량과 Cmax 값은 잠재적으로 독성을 완화할 수 있다. 추가로, 상기 모델은 VRDN-2700을 300 mg 고정 용량으로 매주 피하 투여하면 ~130 ug/mL의 정상 상태 Cmin을 달성하여 집에서 자가 투여가 가능할 것으로 예측한다. 보다 낮은 Cmin 값이 효과적인 경우에, 격주로 300 mg 고정 용량으로 VRDN-2700을 피하 투여하면 ~50 ug/mL 정상 상태 Cmin 수준을 달성할 것으로 예상된다. 종합하면, VRDN-2700의 연장된 반감기는 환자들에게 보다 편리한 투여 간격과 투여 경로를 위한 보다 넓은 범위의 옵션을 제공할 것으로 예측된다.
실시예 5: VRDN2700 성질 항체의 평가 동안, VRDN-2700의 발현을 본원에 기재된 L/S 돌연변이와 같은 Fc 도메인에 돌연변이를 갖는 다른 항체와 비교하였다. 예상치 않게 Fc 도메인에 YTE 돌연변이가 있는 항체(VRDN2700)의 수율은 L/S 돌연변이가 있다는 점을 제외하면 유사한 항체의 수율보다 약 80% 더 높았다. 이것은 YTE 또는 LS 돌연변이가 있는 IGF-1R을 표적화하는 시험된 다른 항체가 Fc 돌연변이와 관계없이 유사한 발현을 가졌기 때문에 놀랍고 예상치 못한 일이었다. YTE 버전은 LS 버전에 비해 분자량이 더 적은 종을 가졌다. 따라서, YTE 항체가 더 적은 불순물을 갖고 보다 균질한 조성임을 나타내며, 이는 LS 돌연변이가 있는 항체에 비해 이점을 제공한다. 평가된 또 다른 항체가 그러한 종에 반대 효과를 보였기 때문에 이것은 또한 예측할 수 없었다. 또한, 정제 동안에 VRDN-2700과 비교하여 양이온 교환 컬럼에서 정제할 때 LS 돌연변이체가 더 많은 응집체를 형성하는 것으로 밝혀졌다. LS 돌연변이체의 응집은 VRDN-2700에서는 관찰되지 않는 중대한 제조 문제를 일으킬 것이다. 따라서, 상기 항체에 대한 Fc 돌연변이체의 이러한 차이는 예측되거나 예상될 수 없었고 본원에서 VRDN-2700으로 언급되는 항체에 대해 중요하고 예상치 못한 이점을 유도한다.
VRDN-2700(YTE)의 연장된 반감기는 기존의 치료학적 IgG 항체에 비해 보다 적고/적거나 덜 빈번한 치료를 필요로 하는 편리한 SC 주사 또는 IV 주입으로 사용할 수 있고 동일한 항체의 다른 Fc 돌연변이체 버전(동일한 가변 영역)과 비교하여 더 우수한 성질을 가지고 있음을 입증한다.
실시예 6: YTE 또는 YTE/C22S 돌연변이가 있는 VRDN-1100은 IGF-1R에 결합하여 IGF-1R 자가인산화를 억제한다. IGF-1R에 대한 중쇄에 Fc YTE 돌연변이(서열번호 94) 또는 중쇄에 C22S 돌연변이 및 Fc YTE 돌연변이(SEQ ID NO: 95)가 있는 VRDN-1100의 결합을 세포 기반 결합 검정(A549 세포)에서 평가하였다. 경쇄는 서열번호 93의 서열을 갖는다. VRDN1100의 YTE Fc 돌연변이체 버전은 0.30 nm의 EC50으로 A549 세포에 결합하고 C22S 및 Fc YTE 돌연변이체는 0.36 nm의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 항체는 또한 IGF-1R 자가인산화를 억제하는 이들의 능력에 대해 평가하였다. YTE 단독 돌연변이체는 0.40 nm의 IC50을 갖고 C22S + YTE 돌연변이체는 0.37 nm의 IC50을 가졌다. 따라서, 항체는 IGF-1R에 결합하고 이의 자가인산화를 억제할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
실시예 7: C22S 돌연변이를 갖는 VRDN-1100은 IGF-1R에 결합한다. 중쇄에 C22S 돌연변이가 있는 VRDN-1100의 돌연변이체(서열번호 96) 및 서열번호 97의 서열을 포함하는 VL을 표면 플라즈마 공명 검정에서 IGF-1R에 대한 이의 결합에 대해 평가하였다. 상기 검정을 사용하여 항체는 pH 7.4에서 1.04 x 105의 ka (1/Ms), 2.18 x 10-5의 kd (1/s), 및 2.10 x 10-10의 KD(M)로 IGF-1R에 결합하는 것으로 밝혀졌다.
본원에 제공된 각각의 이러한 예 및 구현예는 본원에 제공된 항체가 TED 및 관련 증상을 치료하는 데 사용될 수 있음을 입증한다.
본원에 인용된 모든 참고문헌은 각각의 개별 간행물, 데이터베이스 항목(예를 들어, Genbank 서열 또는 GeneID 항목), 특허 출원 또는 특허가 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 지적된 것과 동일한 정도로 참조로 포함된다. 참조로 포함된 상기 인용 진술은 37 C.F.R. §1.57(b)(1), 각각의 모든 개별 간행물, 데이터베이스 항목(예: Genbank 서열 또는 GeneID 항목), 특허 출원 또는 특허와 관련되며, 각각은 37 C.F.R. §1.57(b)(2)를 준수하여 확인되고, 그러한 인용이 참조로 포함되는 전용 진술에 바로 근접하지 않은 경우에도 마찬가지이다. 참조로 포함되는 전용 진술을 포함하는 것은 명세서 내에 참조 인용에 대한 일반적인 진술을 어떠한 경우에도 약화시키지 않는다. 여기서 참고 문헌을 인용하는 것은 참조가 적절한 선행 기술임을 인정하는 것이 아니며, 이러한 간행물이나 문서의 내용이나 날짜에 대한 인정을 구성하지도 않는다.
본원의 구현예는 본원에 기재된 특정 구현예들에 의해 그 범위가 제한되는 것은 아니다. 실제로, 본원에 기재된 것들 이외의 이에 대한 다양한 변형들은 상기 상세한 설명으로부터 당업자들에게는 명백해질 것이다. 이러한 변형들은 구현예 및 임의의 첨부된 청구항의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본원 명세서는 당업자가 구현예를 수행할 수 있게 하기 위해 충분한 것으로 고려된다. 본원에 도시되고 기재된 것 외에 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이고 첨부된 청구항의 범위 내에 있다.
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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
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Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
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<223> n=1-5
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1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Phe
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Pro Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Lys Trp Tyr Phe Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic sequence
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1 5 10 15
Asp Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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130 135 140
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245 250 255
Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
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275 280 285
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Arg
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Ala Arg Tyr Gly Arg Val Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
Claims (47)
- 대상체에서 갑상선 눈 질환을 치료하기 위한, 항체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 항체가 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 항체가 M428L 및 N434S 치환을 갖는 Fc 영역을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 항체가 M428L, N434S, M252Y, S254T 및 T256E 치환을 갖는 Fc 영역을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 항체가 M252Y, S254T 및 T256E 치환을 갖는 Fc 영역을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 항체가 서열번호 93의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열번호 92의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 항체가 서열번호 93의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열번호 94의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 항체가 서열번호 93의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열번호 95의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 대상체에서 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 8에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 정맥내 투여되는, 방법.
- 청구항 8에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 피하 투여되는, 방법.
- 갑상선 관련 눈병증(TAO) 또는 이의 증상의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 갑상선 관련 눈병증(TAO)을 갖는 대상체에서 눈의 안구돌출을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 대상체에서 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 청구항 2 내지 4 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 대상체에서 갑상선 관련 눈병증(TAO)의 임상 활성 스코어(CAS)를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 갑상선 관련 눈병증(TAO)을 갖는 대상체에서 a) 안구돌출을 적어도 2 mm 감소시키고 b) 임상 활성 스코어(CAS)를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 11 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 안구돌출이 적어도 2 mm 감소되는, 방법.
- 청구항 11 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 안구돌출이 적어도 3 mm 감소되는, 방법.
- 청구항 11 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 안구돌출이 적어도 4 mm 감소되는, 방법.
- 청구항 11 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 임상 활성 스코어(CAS)가 적어도 2점 감소되는, 방법.
- 청구항 11 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 임상 활성 스코어(CAS)가 일(1)로 감소되는, 방법.
- 청구항 11 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 임상 활성 스코어(CAS)가 제로(0)로 감소되는, 방법.
- 대상체에서 갑상선 관련 눈병증(TAO)의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법으로서, 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 상기 항체를 사용한 치료가 (i) 눈에서 안구돌출을 적어도 2 mm 감소시키고; (ii) 다른 눈 (또는 반대 눈)에서 2 mm 이상의 악화를 수반하지 않고; (iii) 상기 대상체에서 CAS를 일(1) 또는 제로(0)로 감소시키는, 방법.
- 갑상선 관련 눈병증(TAO, 또한 그레이브스 눈병증/그레이브스 안와병증으로도 지칭됨)을 갖는 대상체에서 삶의 질을 개선시키는 방법으로서, 상기 방법이 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 23에 있어서, 상기 삶의 질이 그레이브스 눈병증 삶의 질(GO-QoL) 평가, 또는 이의 시각적 기능 또는 외모 서브스케일에 의해 측정되는, 방법.
- 청구항 23에 있어서, 상기 치료가 GO-QoL에 대해 8점 이상의 개선을 초래하는, 방법.
- 청구항 23에 있어서, 상기 치료가 GO-QoL의 기능 서브스케일에 대한 개선을 초래하는, 방법.
- 청구항 23에 있어서, 상기 치료가 GO-QoL의 외모 서브스케일에 대해 개선을 초래하는, 방법.
- 갑상선 관련 눈병증(TAO)을 갖는 대상체에서 복시의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 28에 있어서, 상기 복시가 불변 복시인, 방법.
- 청구항 28에 있어서, 상기 복시가 가변 복시인, 방법.
- 청구항 28에 있어서, 상기 복시가 간헐적 복시인, 방법.
- 청구항 28에 있어서, 복시 중증도의 개선 또는 감소가 항체 투여 중단 후 적어도 20주 동안 지속되는, 방법.
- 청구항 28에 있어서, 복시 중증도의 개선 또는 감소가 항체 투여 중단 후 적어도 50주 동안 지속되는, 방법.
- 청구항 8 내지 33 중 어느 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 제1 용량으로서 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 또는 약 30 mg/kg 항체의 투여량으로 투여되는, 방법.
- 청구항 8 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 제1 용량으로서 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 항체의 투여량으로 투여되는, 방법.
- 청구항 8 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 후속 용량으로 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 항체의 투여량으로 투여되는, 방법.
- 청구항 8 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 제1 용량으로서 약 10 mg/kg 항체; 및 후속 용량으로 약 20 mg/kg 항체의 양으로 투여되는, 방법.
- 청구항 37에 있어서, 상기 후속 용량이 적어도 21 내지 52주 또는 그 초과 동안 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 또는 8주마다 투여되는, 방법.
- 세포 상의 IGF-1R의 내재화를 증가시키는 방법으로서, 상기 방법이 상기 세포를 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 39에 있어서, 상기 접촉시키는 것이 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 40에 있어서, 상기 대상체가 갑상선 눈 질환(TED)을 갖거나 가질 위험이 있는, 방법.
- 세포 상의 IGF-1 자극된 수용체 인산화를 억제하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 세포를 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 42에 있어서, 상기 접촉시키는 것이 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 43에 있어서, 상기 대상체가 갑상선 눈 질환(TED)을 갖거나 가질 위험이 있는, 방법.
- 청구항 42 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 약 0.2 nm, 0.15 nm, 0.10 nm, 0.09 nm 이하의 IC50을 갖는, 방법.
- 대상체에서 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 항체가 대상체에서 투여 후 적어도 1, 2, 또는 3주에 적어도 또는 약 10 μg/ml 또는 20 μg/ml 또는 50 μg/ml, 70 μg/ml, 75 μg/ml, 80 μg/ml, 85 μg/ml, 90 μg/ml, 95 μg/ml, 100 μg/ml, 또는 105 μg/ml의 혈청 농도를 갖는, 방법.
- 청구항 46에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 정맥내 또는 피하 투여되는, 방법.
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