TW202228667A - 慢性傷口癒合之二組分組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種具有慢性傷口癒合功效之組合物，尤指糖尿病傷口癒合，其主要係僅由下列組成之群選出之二組分組成：(1)一種抗發炎劑，係選自類葉升麻苷、異類葉升麻苷及其組合組成之群，(2)一種收斂劑，係選自沒食子酸、次沒食子酸、其鹽類及其組合組成之群，及(3)一種清涼劑，選自龍腦、薄荷腦及其組合組成的群；並視需要與一種或以上醫藥上可接受之載劑組合。本發明也提供此組合物用於製備治療慢性傷口藥劑之用途，尤指糖尿病傷口。

Description

慢性傷口癒合之二組分組合物
本發明關於一種具有慢性傷口癒合功效之組合物，具體而言，本發明關於一種具有慢性傷口癒合功效之組合物及該組合物用於製備治療慢性傷口藥劑之用途。
隨著人口結構老化，慢性疾病已成為健康照護的主軸，其中慢性傷口的照護是非常重要的一環。慢性傷口是指傷口在經過合宜治療經一預定的時間後，仍無法達到一般傷口結構上和外觀上的癒合，迄今仍無有效的治療藥劑。慢性傷口種類包括長期臥床所造成的褥瘡或壓瘡、糖尿病人的傷口潰瘍、末梢血管阻塞的肢體壞疽、動脈或靜脈障礙所引起的潰瘍、癌症病人的不癒傷口、急性傷口感染所引起的慢性癒合不良等等。
類葉升麻苷(acteoside)存在於中草藥之一種活性成分，具有脂肪酶抑製功效，已知具有抗菌、抗發炎、抗病毒、抗氧化、神經保護等活性。
類葉升麻苷被報導為有效的抗微生物成分，已知對於金黃葡萄球菌( Staphylococcus aureus)具有良好的抗菌功效(Guillermo等人，1999，Journal of Ethnopharmacology 66(1)：75-8)。類葉升麻苷亦具有良好的抗發炎效果(Speranza等人，2009，Journal of biological regulators and homeostatic agents 23(3)：189-95.)。此外，2016年01月06日公告之中國專利授權公告第103816169B號，揭露類葉升麻苷可用於製備防治血管性癡呆，對低糖低氧造成之細胞缺血缺氧具保護和治療作用。又，2016年01月16日公開之中華民國專利公開號第201601739號，提供一種桂花萃取物的製備方法，以類葉升麻苷為主要活性成份，具有抗氧化、皮膚保養、抗微生物及抗發炎等功效。但並未有任何報導可用於治療慢性傷口癒合。
本發明係提供一種新穎之二組分組合物，其具有慢性傷口癒合功效，其主要係僅由下列組成之群選出之二組分組成：(1)一種抗發炎劑，係選自類葉升麻苷、異類葉升麻苷及其組合組成之群，(2)一種收斂劑，係選自沒食子酸、次沒食子酸、其鹽類及其組合組成之群，及(3)一種清涼劑，選自龍腦、薄荷腦及其組合組成的群；並視需要與一種或以上醫藥上可接受之載劑組合。
根據本發明之一實施例，慢性傷口係指糖尿病傷口。
根據本發明之一實施例，其中二組分為(1)一種抗發炎劑，係選自類葉升麻苷、異類葉升麻苷及其組合組成之群，及(2)一種收斂劑，係選自沒食子酸、次沒食子酸、其鹽類及其組合組成之群，其當量配比為(1) 抗發炎劑：(2)收斂劑為1:0.1-10，較佳實施例為1:0.5-5，一特定實施例為約1:1。
根據本發明之一實施例，其中二組分為(1)一種抗發炎劑，係選自類葉升麻苷、異類葉升麻苷及其組合組成之群，及(3) 一種清涼劑，選自龍腦、薄荷腦及其組合組成的群；其當量配比為(1) 抗發炎劑：(3)清涼劑為1:0.1-10；較佳為1:0.5-5，一特定實施例為約1:1。
根據本發明之一實施例，其中二組分為(2)一種收斂劑，係選自沒食子酸、次沒食子酸、其鹽類及其組合組成之群，及(3) 一種清涼劑，選自龍腦、薄荷腦及其組合組成的群；其當量配比為(2)收斂劑：(3)清涼劑為1: 0.1-10；較佳為1:0.5-5，一特定實施例為約1:1。
根據本發明之一特定實施例，其中該醫藥組合物為 (1)類葉升麻苷及(2)次沒食子酸鉍之組合；配比為1:0.1-10，較佳為1:0.5-5，一特定實施例為約1:1。
根據本發明之一特定實施例，其中該醫藥組合物為 (1)類葉升麻苷及(3)龍腦之組合；配比為1:0.1-10，較佳為1:0.5-5，一特定實施例為約1:1。
根據本發明之一特定實施例，其中該醫藥組合物為 (2)次沒食子酸鉍及(3)龍腦之組合；配比為1:0.1-10，較佳為1:0.5-5，一特定實施例為約1:1。
根據本發明之實施例，其中該抗發炎劑為具有下列式I結構之類葉升麻苷或其異構物：
Figure 02_image001
式I。
根據本發明之實施例，其中該收斂劑為具有下列式II結構之沒食子酸：
Figure 02_image008
式II。
根據本發明之實施例，其中該收斂劑為沒食子酸或次沒食子酸之鹽類，較佳為鉍鹽。
根據本發明之最佳實施例，其中該收斂劑為具有下列式IIa結構之次沒食子酸鉍：
Figure 02_image003
式IIa。
根據本發明之實施例，其中該清涼劑為具有下列式IIIa結構之龍腦：
Figure 02_image005
式IIIa。
根據本發明之實施例，其中該清涼劑為具有下列式IIIb結構之薄荷腦：
Figure 02_image010
式IIIb。
另一方面，本發明也提供此二組分之組合物用於製備治療慢性傷口藥劑之用途，尤指糖尿病傷口。
本發明之該等及其它方面，可藉由以下之較佳具體實施例之描述以及圖式，得以更為明晰；即便其中可能會有變化或修飾，但不背離本發明所揭露之新穎觀念的精神及範疇。
除非另有定義，所有本文所用之技術性及科學性術語，對於屬於本發明領域之具有通常知識者而言，皆具有與其所習知者相同意義。
除非文中有清楚指明者，於本文中所使用之單數形式「一」、「一種」、及「該」之涵義均為包括「至少一種」的複數形式。因此，例如，當提及「一成分」時，包括複數個該等成分及對該領域具有通常知識者所知之同等物。
於本文中所使用之名詞「慢性傷口」係指傷口在經過合宜治療經一預定的時間後，仍無法達到一般傷口結構上和外觀上的癒合。慢性傷口種類包括長期臥床所造成的褥瘡或壓瘡、糖尿病傷口潰瘍、末梢血管阻塞的肢體壞疽、動脈或靜脈障礙所引起的潰瘍、癌症病人的不癒傷口、急性傷口感染所引起的慢性癒合不良。根據本發明，本發明組合物顯示對於慢性傷口之皮膚症狀傷口具有癒合之效，尤其是對糖尿病傷口特別有效。
於本文中所使用之名詞「治療」，包括「處理」或「促進」之意，意指改善症狀。
於本文中所使用之名詞「患者」包含人類、及動物，特別是哺乳動物。
於本文中所使用之名詞「醫藥上可接受之載劑」係指一般醫藥上常用之技術可用於製備醫藥組合物之稀釋劑、賦形劑及其類似物。根據本發明，可調製成藥品、化粧品或醫藥材料之型式。根據本發明，可製成局部方式塗敷之形式，例如，噴霧形式。噴霧形式包含噴劑及液劑；或半固體或固體形式，較佳為具有動態黏度大於水者之固體形式。適當配方包括但不限於懸浮液、乳化液、乳膏、軟膏、擦劑等。較佳者，係呈軟膏形式。本發明醫藥組合物不論呈何種形式，亦可含有潤膚劑、香料或顏料，以提高其對於各種用途之可接受性。
於本文中所使用之名詞「治療有效量」，意指在症狀處理上可有效治療傷口之劑量。可依患者或傷口之需，依一般醫藥上常用之技術或臨床知識使用適當劑量，並可依照施予的方式及治療的情況，包括年齡、體重、症狀、治療效果、施用方式及治療時間調整。
本發明提供一種具有慢性傷口癒合功效之組合物，其主要係僅由下列組成之群選出之二組分組成：(1)一種抗發炎劑，係選自類葉升麻苷、異類葉升麻苷及其組合組成之群，(2)一種收斂劑，係選自沒食子酸、次沒食子酸、其鹽類及其組合組成之群，及(3)一種清涼劑，選自龍腦、薄荷腦及其組合組成的群；並視需要與一種或以上醫藥上可接受之載劑組合。
本發明亦提供此組合物用於製備治療慢性傷口藥劑之用途，尤指糖尿病傷口。
根據本發明之實施例顯示，本發明二組分組合物對於高糖環境下培養之細胞增生及遷移具有顯著之增進功效，但單一組分則並無功效。尤其本發明二組分組合物對於低糖環境培養相對並無增進功效，如圖1顯示本發明二組分組合物對於細胞遷移相對於單一組分具相乘功效，如圖2顯示本發明二組分組合物對於膠原蛋白III（Collagen III）、基質金屬蛋白酶-1（Matrix Metallopeptidase 1, MMP-1）、β型轉化生長因子（Transforming Growth Factor-Beta, TFG-β）之作用提供相乘功效，特別有利於慢性傷口之癒合，尤其是糖尿病傷口。
根據本發明，可依一般習知技術製備適當含量之二組分組合物，其中實施例可包括各成分的當量比範圍是： (1) 抗發炎劑：0.1-10；較佳為0.5-5。 (2) 收斂劑：0.1-10；較佳為0.5-5。 (3) 清涼劑：0.1-10；較佳為0.5-5。
本根據本發明之一實施例，其中二組分為(1)抗發炎劑及(2)收斂劑，其當量配比為1:0.1-10，較佳實施例為1:0.5-5，一特定實施例為約1:1。
根據本發明之一實施例，其中二組分為(1)抗發炎劑及(3)清涼劑；其當量配比為1:0.1-10；較佳為1:0.5-5，一特定實施例為約1:1。
根據本發明之一實施例，其中二組分為(2)收斂劑及(3)清涼劑；其當量配比為1: 0.1-10；較佳為1:0.5-5，一特定實施例為約1:1。
根據本發明之一特定實施例，其中該醫藥組合物為 (1)類葉升麻苷及(2)次沒食子酸鉍之組合；其配比為約1:1。
根據本發明之一特定實施例，其中該醫藥組合物為 (1)類葉升麻苷：及(3)龍腦之組合；其配比為約1:1。
根據本發明之一特定實施例，其中該醫藥組合物為 (2)次沒食子酸鉍及(3)龍腦之組合；其配比為約1:1。
根據本發明之一實施例，其中該醫藥組合物包含 (1) 重量比0.05%-10%類葉升麻苷，和 (2) 重量比0.05%-10%之次沒食子酸鉍，以及醫藥上可接受載體。
根據本發明之較佳實施例，其中該醫藥組合物包含 (1) 重量比0.1%-5%類葉升麻苷，和 (2) 重量比0.06%-6%之次沒食子酸鉍，以及醫藥上可接受載體。
根據本發明之一更佳實施例，其中該醫藥組合物包含(1) 重量比 0.3%-5%之類葉升麻苷，和(2) 重量比0.5%-5%之次沒食子酸鉍，以及醫藥上可接受載體。
根據本發明之一實施例，其中該醫藥組合物包含(1) 重量比0.05%-10%類葉升麻苷，和(3) 重量比0.02%-5%之龍腦，以及醫藥上可接受載體。
根據本發明之較佳實施例，其中該醫藥組合物包含(1) 重量比0.1%-5%之類葉升麻苷，和 (3) 重量比0.03%-3%之龍腦，以及醫藥上可接受載體。
根據本發明之更佳實施例，其中該醫藥組合物包含(1) 重量比0.3%-5%之類葉升麻苷，和 (3) 重量比0.5%-1%之龍腦，以及醫藥上可接受載體。
根據本發明之一實施例，其中該醫藥組合物包含(2) 重量比0.05%-10%之次沒食子酸鉍，和 (3) 重量比0.02%-5%之龍腦，以及醫藥上可接受載體。
根據本發明之較佳實施例，其中該醫藥組合物包含(2) 重量比 0.06%-6%之次沒食子酸鉍，和 (3) 重量比0.03%-3%之龍腦，以及醫藥上可接受載體。
根據本發明之更佳實施例，其中該醫藥組合物包含(2) 0.5%-5%之次沒食子酸鉍，和(3) 0.5%-1%之龍腦，以及醫藥上可接受載體。
根據本發明，其中該組合物可包含一適當賦形劑而製成化粧品形式， 或外用藥劑形式、或醫療材料形式之組合物。
以上述發明說明以及下列實施例說明本發明，但並非用以限制本發明之範圍。
實施例
藥劑： (1) 類葉升麻苷 (Acteoside, 以A為代號)：購自美國Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA)。 (2) 次沒食子酸鉍 (Bismuth subgallate, 以BSG為代號)：美國Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA)。 (3) 龍腦 (Borneal, 以BO為代號)：美國Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA)。
根據本發明可依下列組成製備組合物：
組分 抗發炎劑 收斂劑 清涼劑
當量配比範圍 0.1-10 0.1-10 0.1-10
特定成分 類葉升麻苷 次沒食子酸鉍 龍腦
重量比範圍 0.05%-10% 0.05%-10% 0.02%-5%
進行以下細胞實驗之本發明組合物各組分含量為： (1)類葉升麻苷16.0μM (0.01μg/μl)，即0.1%； (2)次沒食子酸鉍14.2μM (0.0056μg/μl)，即0.056% ；及 (3)龍腦BO 18.8μM (0.0029μg/μl)，即0.029%。
細胞培養(Cell culture) ：
將人類皮膚原纖細胞(human dermal fibroblast, HDFcells)或皮膚角質細胞(human keratinocytes, HaCaTcells)，培養於37℃的潮濕培養箱中，在空氣為5%二氧化碳及95%氧氣的環境下，放置在Dulbecco氏修飾Eagle培養基（DMEM）中，並添加葡萄糖、10%胎牛血清、100 IU/mL盤尼西林、100 μg/mL鏈黴素、2mM丙酮酸鈉和1%非必須胺基酸(NEAA)。該培養基每兩天更換一次。進行繼代培養時，在以0.1%胰蛋白酶（Trypsin）-EDTA混合液作用後，收集細胞並以1:10的比例稀釋重新培養。使用於研究中的細胞，代數介於12至40代之間。在以藥物處理前24小時，開始種植細胞並放置24小時。對照組維持於培養基並添加藥物。在此培養條件下，不影響細胞生長與分化。
實例1  細胞遷移分析 (Cell Migration Assay)
以HaCaT細胞1 X 10 5培養於添加25 mM之葡萄糖，培養於24孔之培養皿48小時，添加如下列之藥物，觀察其細胞遷移狀態： Con：對照組； BO 18.8μM +A 16.0μM； BSG 14.2μM +A 16.0μM； BO 18.8μM + BSG 14.2μM。
48小時培養後之各組細胞遷移結果影像如圖1，對照組和其他組比較，顯示本發明二組分組合物對高糖培養(25 mM)之細胞遷移有促進功效，但單ㄧ組分則無促進功效，可推知本發明組合物對於糖尿傷口癒合具有不可預期之相乘功效，並進一步支持其慢性傷口癒合之效。
實例2  發炎反應實驗分析
抑制IL - 1β誘導的發炎反應分析
培養的HDF細胞(1 X 105/well)，添加細胞發炎因子IL - 1β(10 ng/mL)以評估這些藥物抑制IL - β誘導發炎的情形。細胞培養于24孔的培養皿48小時，並同時添加如下列的藥物，觀察細胞在發炎狀態影響而而上調的基質金屬蛋白酶(如MMP-1或MMP-9)；以及受發炎而下調的TGF-β因數以及其下游資訊路徑所控制的膠原蛋白(Collagen I 或 Collagen III)的表達： Con：對照組(無IL-1β處理)； Con：對照組(IL-1β處理)； BO：18.8 μM； BSG：14.2 μM； A：16.0 μM； BO +A：BO 18.8 μM + A 16.0 μM； BSG +A：BSG 14.2 μM + A 16.0 μM； BO +BSG：BO 18.8 μM + BSG 14.2 μM； All：BO 18.8 μM + BSG 14.2 μM +16.0 μM。
其結果如圖2，顯示各組分及其組合對於添加IL - 1β誘導發炎反應下，不同組分之組合之影響，顯示二組分之組合對於TGF-β因數以及其下游的膠原蛋白(Collgen III)有明顯之相乘功效，並對受發炎誘導的MMP-1具有明顯之抑制功效，顯示二組分之組合對於傷口癒合之功效遠優於單一組分，可促進肌肉增生之效，特別有利於慢性傷口癒合，尤其是糖尿病傷口癒合。
本領域中的通常知識者將理解，可以對上述具體實施例進行改變而不脫離其廣泛的發明構思。因此，應當理解，本發明不限於所揭露的特定具體實施例，而是旨在涵蓋由所附的申請專利範圍所界定的本發明的精神及範圍內的修改。
無
圖1顯示本發明二組分組合物與對照組等於高糖(25mM)環境培養HaCaT細胞48小時細胞遷移的影像（Con :對照組；BO 18.8μM；BSG 14.2μM； BO 18.8μM +A 16.0μM； BSG 14.2μM +A 16.0μM；BO 18.8μM + BSG 14.2μM）。
圖2顯示本發明二組分組合物與單一組分之對照組對HDF細胞以IL - 1β處理測定膠原蛋白III（Collagen III）、基質金屬蛋白酶（Matrix Metallopeptidase 1, MMP-1）、膠原蛋白I（Collagen I）、β型轉化生長因子（Transforming Growth Factor-Beta, TFG-β）等蛋白濃度變化之比較。
無
Figure 110136366-A0101-11-0002-1

Claims (32)

  1. 一種具有慢性傷口癒合功效之組合物，其主要係僅由下列組成之群選出之二組分組成：(1)一種抗發炎劑，係選自類葉升麻苷、異類葉升麻苷及其組合組成之群，(2)一種收斂劑，係選自沒食子酸、次沒食子酸、其鹽類及其組合組成之群，及(3)一種清涼劑，選自龍腦、薄荷腦及其組合組成的群；並視需要與一種或以上醫藥上可接受之載劑組合。
  2. 根據請求項1之組合物，其中該慢性傷口為糖尿病傷口。
  3. 根據請求項1之組合物，其中二組分為(1)一種抗發炎劑，係選自類葉升麻苷、異類葉升麻苷及其組合組成之群，及(2)一種收斂劑，係選自沒食子酸、次沒食子酸、其鹽類及其組合組成之群，其當量配比為(1) 抗發炎劑：(2)收斂劑為1:0.1-10。
  4. 根據請求項1之組合物，其中二組分為(1)一種抗發炎劑，係選自類葉升麻苷、異類葉升麻苷及其組合組成之群，及(2)一種收斂劑，係選自沒食子酸、次沒食子酸、其鹽類及其組合組成之群，其當量配比為(1) 抗發炎劑：(2)收斂劑為1:0.5-5。
  5. 根據請求項1之組合物，其中二組分為(1)一種抗發炎劑，係選自類葉升麻苷、異類葉升麻苷及其組合組成之群，及(2)一種收斂劑，係選自沒食子酸、次沒食子酸、其鹽類及其組合組成之群，其當量配比為(1) 抗發炎劑：(2)收斂劑為約1:1。
  6. 根據請求項1之組合物，其中二組分為(1)一種抗發炎劑，係選自類葉升麻苷、異類葉升麻苷及其組合組成之群，及(3) 一種清涼劑，選自龍腦、薄荷腦及其組合組成的群；其當量配比為(1) 抗發炎劑：(3)清涼劑為1:0.1-10。
  7. 根據請求項1之組合物，其中二組分為(1)一種抗發炎劑，係選自類葉升麻苷、異類葉升麻苷及其組合組成之群，及(3) 一種清涼劑，選自龍腦、薄荷腦及其組合組成的群；其當量配比為(1) 抗發炎劑：(3)清涼劑為1:0.5-5。
  8. 根據請求項1之組合物，其中二組分為(1)一種抗發炎劑，係選自類葉升麻苷、異類葉升麻苷及其組合組成之群，及(3) 一種清涼劑，選自龍腦、薄荷腦及其組合組成的群；其當量配比為(1) 抗發炎劑：(3)清涼劑為約1:1。
  9. 根據請求項1之組合物，其中其中二組分為(2)一種收斂劑，係選自沒食子酸、次沒食子酸、其鹽類及其組合組成之群，及(3) 一種清涼劑，選自龍腦、薄荷腦及其組合組成的群；其當量配比為(2)收斂劑：(3)清涼劑為1: 0.1-10。
  10. 根據請求項1之組合物，其中其中二組分為(2)一種收斂劑，係選自沒食子酸、次沒食子酸、其鹽類及其組合組成之群，及(3) 一種清涼劑，選自龍腦、薄荷腦及其組合組成的群；其當量配比為(2)收斂劑：(3)清涼劑為1:0.5-5。
  11. 根據請求項1之組合物，其中其中二組分為(2)一種收斂劑，係選自沒食子酸、次沒食子酸、其鹽類及其組合組成之群，及(3) 一種清涼劑，選自龍腦、薄荷腦及其組合組成的群；其當量配比為(2)收斂劑：(3)清涼劑為約1:1。
  12. 根據請求項1之組合物，其中該抗發炎劑為具有下列式I結構之類葉升麻苷或其異構物：
    Figure 03_image001
    式I。
  13. 根據請求項1之組合物，其中該收斂劑為具有下列式II結構之沒食子酸：
    Figure 03_image008
    式II。
  14. 根據請求項1之組合物，其中該收斂劑為沒食子酸或次沒食子酸之鹽類。
  15. 根據請求項14之組合物，其中該鹽類為鉍鹽。
  16. 根據請求項1之組合物，其中該收斂劑為具有下列式IIa結構之次沒食子酸鉍：
    Figure 03_image003
    式IIa。
  17. 根據請求項1之組合物，其中該組合物之二組分為(1)類葉升麻苷，和(2)次沒食子酸鉍。
  18. 根據請求項1之組合物，其中該組合物之二組分為(1)類葉升麻苷，和(3)龍腦。
  19. 根據請求項1之組合物，其中該組合物之二組分為(2)次沒食子酸鉍，和(3)龍腦。
  20. 根據請求項17之組合物，其包含 (1) 重量比0.05%-10%類葉升麻苷，和(2) 重量比0.05%-10%之次沒食子酸鉍，以及醫藥上可接受載體。
  21. 根據請求項20之組合物，其包含 (1) 重量比 0.1%-5%類葉升麻苷， 和(2) 重量比 0.06%-6%之次沒食子酸鉍，以及醫藥上可接受載體。
  22. 根據請求項21之組合物，其包含(1) 重量比 0.3%-5%之類葉升麻苷，和(2) 重量比0.5%-5%之次沒食子酸鉍，以及醫藥上可接受載體。
  23. 根據請求項18之組合物，其包含 (1) 重量比0.05%-10%類葉升麻苷，和(3) 重量比0.02%-5%之龍腦，以及醫藥上可接受載體。
  24. 根據請求項23之組合物，其包含(1) 重量比0.1%-5%之類葉升麻苷，和 (3) 重量比0.03%-3%之龍腦，以及醫藥上可接受載體。
  25. 根據請求項24之組合物，其包含 (1) 重量比0.3%-5%之類葉升麻苷，和(3) 重量比0.5%-1%之龍腦，以及醫藥上可接受載體。
  26. 根據請求項19之組合物，其包含 (2) 重量比0.05%-10%之次沒食子酸鉍，和 (3) 重量比0.02%-5%之龍腦，以及醫藥上可接受載體。
  27. 根據請求項26之組合物，其包含(2) 重量比 0.06%-6%之次沒食子酸鉍，和 (3) 重量比0.03%-3%之龍腦，以及醫藥上可接受載體。
  28. 根據請求項27之組合物，其包含(2) 0.5%-5%之次沒食子酸鉍，和(3) 0.5%-1%之龍腦，以及醫藥上可接受載體。
  29. 一種如請求項1之組合物用於製備治療慢性傷口藥劑之用途。
  30. 根據請求項27之用途，其中該慢性傷口為糖尿病傷口。
  31. 根據請求項1之組合物，另包含一適當賦形劑而製成化粧品形式。
  32. 根據請求項1之組合物，另包含一適當賦形劑而製成外用藥劑形式或醫療材料形式。
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