TW202216168A - 補體因子之抑制劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦揭示使用本文所揭示之化合物治療神經退化性病症、發炎性疾病、自體免疫疾病或代謝病症之方法。

Description

補體因子之抑制劑及其用途
補體系統係指一組參與先天性免疫系統之蛋白質。此有助於或補充抗體及吞噬細胞自生物體中清除病原體之能力。此系統中涉及三個級聯，亦即經典路徑、凝集素路徑及替代路徑。各級聯由不同辨識事件觸發，且各級聯引起能夠對細胞表面加標籤且擴大可引起細胞溶解、損傷或吞沒之過程之一系列蛋白質的募集及活化。
經典路徑係藉由補體蛋白C1q直接結合至細胞表面或結合至與細胞表面結合之蛋白來活化。在經典路徑之主要功能中之一者中，C1q可藉由對細胞表面抗原具有特異性之抗體來募集。C1q為由18個多肽鏈(6個C1q A鏈、6個C1q B鏈及6個C1q C鏈)組成之460 kDa的較大多聚蛋白。此等鏈形成由三個區段構成之較大的對稱蛋白：尾區、臂區及球狀頭區。單一尾區段劃分成六個對稱臂，其中之各者在球狀頭中終止。大部分在血液中循環之C1q攜帶補體蛋白C1r及C1s之異四聚體複合物，C1r及C1s為最初作為非活性酶原結合至C1q之兩種絲胺酸蛋白酶。此種較大的多鏈集合體稱為C1-複合物。C1-複合物與細胞表面之結合或與募集蛋白之適當補體結合抗原決定基，諸如於抗體Fc區中發現之抗原決定基的結合誘導會引起一系列活化及擴增事件的構形變化。響應於結合，C1r首先被活化，隨後裂解且活化C1s。隨後，將補體C4募集至該複合物中，在該複合物中補體C4經併入且由C1s裂解為C4b。此裂解引起可使C4b與細胞表面共價連接之部分暴露。隨後，此新的複合物募集補體C2，其中聯合C4b，補體C2由C1s裂解為C2a。C4b與C2a之表面連接複合物形成C3-轉化酶，該C3-轉化酶驅動補體C3之後續裂解及表面連接且活化補體級聯之下游步驟。單個C1-複合物能夠在表面上建構多個C3-轉化酶模組，從而引起原始靶向事件強烈地擴大。
此等事件可引起正常功能及疾病病理學中之組織損傷及細胞清除/破壞。亦已發現其在修剪正常神經元發育及CNS疾病病理學中之突觸中起關鍵作用。該等結果可在各種情形下藉由以下方式驅動：在表面上積聚C4及C3裂解產物、級聯發展至攻膜複合物形成及/或孔隙介導之溶解的最終步驟以及含有早期補體級聯組分之免疫複合物之積聚。在一些情況下，作為生物反應之一部分，C1r及/或C1s表現亦可經由局部誘導來提高，且此等蛋白酶之作用可進一步促進疾病病理學之發展(參見例如Xavier等人 Am. J. Renal Physiol, 2019)。
補體系統為先天性免疫之中心組成部分且係先天性免疫反應與適應性免疫反應的橋樑。然而，其亦可使其破壞性能力轉向針對宿主細胞。補體級聯之異常活化或不充分調節包含於許多疾病及病理病況中。因此，認為許多神經退化性疾病、發炎性疾病及自體免疫疾病由爆發的補體因子活動造成或至少實質上由其驅動。
舉例而言，人類且尤其患有神經退化性疾病之患者之認知能力高度依賴於突觸形成。在發育期間精確神經元迴路之形成為經高度調節及動態的過程。首先生成過量數目之突觸來建立腦之初始佈線圖案，但成熟精確神經元迴路之形成需要選擇性消除及修剪特定突觸。神經元活性在此優化階段中起重要作用，其利用經典補體級聯之早期組分之靶向以實現此消除。
然而，神經退化性病理學中之過早突觸喪失造成神經元活性喪失且異常活化突觸修剪，藉此導致認知衰退。在諸如阿茲海默症(Alzheimer's disease)及青光眼之神經退化性疾病中，諸如補體因子C1之補體因子及其諸如C1q之次單元在神經元中經表現，在該等神經元中其充當用於突觸消除之信號。參見例如美國專利公開案第US 2012/0195880號及第US 2012/0328601號。在成年人腦中，突觸喪失常常在許多神經退化性疾病中之病理學及臨床症狀之前很長時間就發生了。用於預防或減少突觸喪失之及時治療性干預可減緩或預防神經退化性疾病之臨床症狀發展。
因此，經典補體活性之抑制或調節已經辨識為有前景之治療策略。因此，需要探索且研發用於抑制或調節此等補體因子之異常活性之方法。
在某些態樣中，本發明提供由式I或II表示之化合物：
Figure 02_image003
， 及其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為氫、鹵素、胺基、羥基、烷氧基或烷硫基； V及W各自獨立地為CR a或N； 各R a獨立地為氫、鹵素、硝基、氰基、胺基、羥基、烷氧基、烷硫基或烷基； X為CR b或N； R b為氫、鹵素、硝基、氰基、胺基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、雜芳烷基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基； 各U獨立地為N或CR c； 各R c獨立地為氫、鹵素、烷氧基或烷基； 環Z 1為五員或六員芳基或雜芳基； 環Z 2為五員或六員雜環； 各R 2獨立地為鹵素、硝基、氰基、胺基、醯胺基(acylamino/amido)、羥基、烷氧基、烷硫基、醯基、甲脒基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、胍、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、亞胺基、肟、膦酸酯、二烷基膦氧化物、磺醯基、磺醯胺基、磺醯基脲、亞磺醯基、亞磺酸、磺酸、硫氰酸酯、硫羰基、烷基、芳烷基、雜芳烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；或兩個鄰接R 2與其所連接之介入碳原子一起組合以形成5員或6員碳環、5員或6員雜環、5員或6員芳基、或5員或6員雜芳基； 當價數准許時，n為0或選自1-4之整數； 各R 6獨立地為鹵素、硝基、氰基、胺基、醯胺基(acylamino/amido)、羥基、側氧基、羧基、烷氧基、烷硫基、醯基、甲脒基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、胍、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、亞胺基、肟、膦酸酯、二烷基膦氧化物、磺醯基、磺醯胺基、磺醯基脲、亞磺醯基、亞磺酸、磺酸、硫氰酸酯、硫羰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、雜芳烷基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；或任何兩個R 6獨立地、與其所連接之該(等)介入碳原子一起組合以形成碳環或雜環； 當價數准許時，q為0或選自1-4之整數； R 3為
Figure 02_image005
； M為N(R 8) 3、N(R 8) 2、OR 8或SR 8； 各R 8獨立地為氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；且 R 3a及R 3b獨立地為氫、烷基、醯基、烯基、炔基、芳烷基、雜芳烷基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；或R 3a及R 3b與硼原子及將其等分隔開之兩個介入氧原子組合以形成單環或多環雜環基；或R 3a、R 3b及M與該硼原子及該等介入原子組合以形成多環雜環。
在某些態樣中，本發明提供包含本文所提供之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在某些態樣中，本發明提供製造本文所提供之化合物之方法。
在某些態樣中，本發明提供治療有需要之個體之與補體活化相關之疾病的方法，該等方法包含投與治療有效量之本文所提供之化合物。
在某些態樣中，本發明提供抑制C1s之方法，該等方法包含使C1s與本文所揭示之化合物接觸。在某些態樣中，本發明提供抑制經活化C1s之方法，該等方法包含使C1s與本文所揭示之化合物接觸。
相關申請案
本專利申請案主張2020年7月20日申請之美國臨時專利申請案第63/054,064號之優先權，該案特此以全文引用之方式併入。
在一個態樣中，本發明提供式I或II化合物：
Figure 02_image007
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為氫、鹵素、胺基、羥基、烷氧基或烷硫基； V及W各自獨立地為CR a或N； 各R a獨立地為氫、鹵素、硝基、氰基、胺基、羥基、烷氧基、烷硫基或烷基； X為CR b或N； R b為氫、鹵素、硝基、氰基、胺基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、雜芳烷基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基； 各U獨立地為N或CR c； 各R c獨立地為氫、鹵素、烷基或烷氧基； 環Z 1為五員或六員芳基或雜芳基； 環Z 2為五員或六員雜環； 各R 2獨立地為鹵素、硝基、氰基、胺基、醯胺基(acylamino/amido)、羥基、烷氧基、烷硫基、醯基、甲脒基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、胍、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、亞胺基、肟、膦酸酯、二烷基膦氧化物、磺醯基、磺醯胺基、磺醯基脲、亞磺醯基、亞磺酸、磺酸、硫氰酸酯、硫羰基、烷基、芳烷基、雜芳烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；或兩個鄰接R 2與其所連接之介入碳原子一起組合以形成5員或6員碳環、5員或6員雜環、5員或6員芳基、或5員或6員雜芳基； 當價數准許時，n為0或選自1-4之整數； 各R 6獨立地為鹵素、硝基、氰基、胺基、醯胺基(acylamino/amido)、羥基、側氧基、羧基、烷氧基、烷硫基、醯基、甲脒基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、胍、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、亞胺基、肟、膦酸酯、二烷基膦氧化物、磺醯基、磺醯胺基、磺醯基脲、亞磺醯基、亞磺酸、磺酸、硫氰酸酯、硫羰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、雜芳烷基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；或任何兩個R 6獨立地、與其所連接之該(等)介入碳原子一起組合以形成碳環或雜環； 當價數准許時，q為0或選自1-4之整數； R 3為
Figure 02_image009
； M為N(R 8) 3、N(R 8) 2、OR 8或SR 8； 各R 8獨立地為氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；且 R 3a及R 3b獨立地為氫、烷基、醯基、烯基、炔基、芳烷基、雜芳烷基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；或R 3a及R 3b與硼原子及將其等分隔開之兩個介入氧原子組合以形成單環或多環雜環基；或R 3a、R 3b及M與該硼原子及該等介入氧原子組合以形成多環雜環。 應瞭解，因為在式II中，Z 1為芳族部分，故環Z 1與環Z 2之間的共用鍵具有芳族特徵。
在某些實施例中，化合物由式I-a或II-a表示：
Figure 02_image011
。
在某些較佳實施例中，R 1為氫、胺基、羥基、烷氧基或烷硫基。在某些較佳實施例中，R 1為羥基或C 1-3烷氧基。在某些較佳實施例中，R 1為胺基，較佳地-NH 2或-NHCH 3，諸如NH 2。
在某些實施例中，各R 2獨立地為鹵素、硝基、氰基、胺基、醯胺基(acylamino/amido)、羥基、烷氧基、烷硫基、膦酸酯、二烷基膦氧化物、烷基、芳烷基、雜芳烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；或兩個鄰接R 2與其所連接之介入碳原子一起組合以形成5員或6員碳環、5員或6員雜環、5員或6員芳基、或5員或6員雜芳基。
在某些較佳實施例中，各R 2獨立地為鹵素、氰基、胺基、醯胺基(acylamino/amido)、羥基、烷氧基、二烷基膦氧化物、鹵烷基、磺醯基、烷基、碳環基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳烷基或雜芳基。
在某些實施例中，各R 2獨立地為鹵素、氰基、胺基、醯胺基(acylamino/amido)、羥基、烷氧基、二烷基膦氧化物、烷基、碳環基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳烷基或雜芳基，例如-F、氰基、-N(H)C(O)R 4、-OCF 3、-OCH 2C(O)NR 4、-O(CH 2CH 2O) rR 4、-CF 3、-CHF 2、-OCH 3、-P(=O)(CH 3) 2、-CH 3、-C 2H 5、環丙基、四氫哌喃基或吡啶基；其中R 4為烷基、烯基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；且r為選自1-6之整數。
在某些實施例中，各R 2獨立地為-F、氰基、-N(H)C(O)R 4、-OCF 3、-OCH 2C(O)N(R 4) 2、-O(CH 2CH 2O) rR 4、-CF 3、-CHF 2、-OCH 3、-P(=O)(CH 3) 2、-CH 3、-C 2H 5、環丙基、四氫哌喃基、1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶基或吡啶基；其中R 4為烷基、烯基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；且r為選自1-6之整數。
在某些實施例中，兩個鄰接R 2與其所連接之介入碳原子一起組合以形成5員或6員碳環、5員或6員雜環、5員或6員芳基、或5員或6員雜芳基。在某些較佳實施例中，兩個鄰接R 2與其所連接之介入碳原子一起組合以形成5員或6員雜芳基。
在某些實施例中，兩個鄰接R 2與其所連接之介入碳原子一起組合以形成5員或6員雜芳基環。在一些實施例中，5員或6員雜芳基環為呋喃、吡唑、吲唑或㗁唑。
在某些實施例中，兩個鄰接R 2與其所連接之介入碳原子一起組合以形成5員或6員雜環。在一些實施例中，5員或6員雜環為四氫呋喃或四氫哌喃。
在某些實施例中，各R a獨立地為氫、鹵素、胺基、羥基、烷氧基或烷基，較佳地氫。
在某些實施例中，R b為氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基，較佳地氫、C 1-C 3烷基或環丙基。在較佳實施例中，R b為甲基。
在某些實施例中，R c為氫、鹵素或烷基。
在某些實施例中，V、W及X中之一者為N。在某些實施例中，V、W及X中之兩者為N。在某些實施例中，W及X為N，且V為CR a。在某些該等實施例中，R a為氫。在某些實施例中，V及W為N，且X為CR b。在某些該等實施例中，R b為氫或甲基。在某些較佳實施例中，R b為甲基。
在某些實施例中，U為CR c。在某些實施例中，R c為氫、F、甲基、甲氧基或Cl。在一些較佳實施例中，U為CH。
在某些實施例中，環Z 1為苯基或五員或六員雜芳基。在某些較佳實施例中，環Z 1為苯基。在該等實施例中，舉例而言，化合物可由式I-b或II-b表示：
Figure 02_image013
。
在某些實施例中，環Z 1為五員或六員雜芳基。在某些實施例中，環Z 1為吡唑基。在某些實施例中，環Z 1為吡啶基。在該等實施例中，舉例而言，化合物可由式I-c或II-c表示：
Figure 02_image015
。
在某些實施例中，化合物由式I表示，例如由式I-a、I-b或I-c表示。在某些實施例中，化合物由式I-c-1表示：
Figure 02_image017
， 其中n為0、1或2，且R 2a為烷基、芳烷基、雜芳烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基。
在某些實施例中，化合物由式I-c-2表示：
Figure 02_image019
， 其中n為0、1或2，且R 2a為烷基、芳烷基、雜芳烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基。在式(I-c-1)或(I-c-2)之某些實施例中，其中R 2a為甲基、二氟甲基、-CF 2CHF 2、-CHFCF 3、-CH 2CF 3、-(CH 2CH 2O) 2CH 3、
Figure 02_image021
Figure 02_image023
。
在式(I-c-1)或(I-c-2)之某些實施例中，R 2a為甲基、二氟甲基、
Figure 02_image025
。
在式(I-c-1)或(I-c-2)之某些實施例中，R 2a為
Figure 02_image027
，其中m為2至6之整數。
在某些實施例中，R 3為
Figure 02_image029
。在其他實施例中，R 3為
Figure 02_image031
。
在某些實施例中，R 3a及R 3b獨立地為氫、烷基、醯基、烯基、炔基、芳烷基、雜芳烷基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基。在某些較佳實施例中，R 3a及R 3b為氫。
在某些實施例中，R 3a及R 3b與硼原子及將其等分隔開之兩個介入氧原子組合以使得R 3為諸如五員或六員雜環基之雜環基。在某些該等實施例中，R 3可表示為
Figure 02_image033
， 其中： 各R 5獨立地為鹵素、硝基、氰基、胺基、醯胺基(acylamino/amido)、羥基、側氧基、羧基、烷氧基、烷硫基、烷基(例如羧甲基)、芳烷基、雜芳烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；或任何兩個R 5獨立地、與其所連接之該(等)介入碳原子一起組合以形成碳環或雜環；且 當價數准許時，p為0或選自1-6之整數。在某些該等實施例中，其中R 3為
Figure 02_image035
。
在某些該等實施例中，R 3為
Figure 02_image037
Figure 02_image039
。
在某些實施例中，R 3為
Figure 02_image041
且R 3a、R 3b及M與硼原子及介入原子組合以使得R 3為多環雜環。舉例而言，R 3可為
Figure 02_image043
，其中R d為H或C 1-C 4烷基，較佳地H或甲基，且更佳地H。
應瞭解，配位鍵可形成於包含具有孤電子對之原子(諸如氮原子)及硼原子之化合物中。亦即，孤電子對可與硼之空軌道配位。此種情況可用自施體原子至硼之箭頭指示，如下文所示：
Figure 02_image045
。 該等化合物可呈現有或不呈現有配位鍵；兩個圖示均指同一化合物。
在某些實施例中，化合物由式II表示，例如由式II-a、II-b或II-c表示。在某些實施例中，化合物由式II-b-1、II-b-2或II-b-3表示：
Figure 02_image047
Figure 02_image049
。
在某些實施例中，各R 6獨立地為鹵素、烷基或側氧基。
在某些實施例中，環Z 2為
Figure 02_image051
Figure 02_image053
。
在某些實施例中，環Z 2為
Figure 02_image055
。
在某些較佳實施例中，R 3a為氫。在某些實施例中，R 3a為甲基。
在某些實施例中，化合物係選自：
Figure 02_image057
Figure 02_image059
Figure 02_image061
Figure 02_image063
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
Figure 02_image073
Figure 02_image075
，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，上文所描述之化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽為甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽或順丁烯二酸鹽。
在某些態樣中，本發明提供包含如前述技術方案中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
定義除非本文中另外定義，否則本申請案中所使用之科學及技術術語應具有一般熟習此項技術者通常所理解之含義。一般而言，結合本文所描述之化學、細胞及組織培養、分子生物學、細胞及癌症生物學、神經生物學、神經化學、病毒學、免疫學、微生物學、藥理學、遺傳學以及蛋白質及核酸化學以及其技術使用之命名法為此項技術中熟知且通常使用之命名法。
除非另外指示，否則本發明之方法及技術一般根據此項技術中熟知之習知方法且如本說明書通篇所引用及論述之各種一般及更特定參考文獻中所描述來執行。參見例如「Principles of Neural Science」, McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000)；Motulsky, 「Intuitive Biostatistics」, Oxford University Press公司(1995)；Lodish等人, 「Molecular Cell Biology, 4th ed.」, W. H. Freeman & Co., New York (2000)；Griffiths等人, 「Introduction to Genetic Analysis, 7th ed.」, W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999)；及Gilbert等人, 「Developmental Biology, 6th ed.」, Sinauer Associates公司, Sunderland, MA (2000)。
除非本文中另外定義，否則本文所使用之化學術語根據此項技術中之習知用法使用，如藉由「The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms 」, Parker, S.編, McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985)所例示。
本申請案中所提及之所有上文及任何其他公開案、專利及公開專利申請案特定地以引用之方式併入本文中。在衝突之情況下，以包括本說明書之特定定義在內之本說明書為準。
術語「藥劑」在本文中用以表示化合物(諸如有機或無機化合物、化合物混合物)、生物大分子(諸如核酸、包括抗體部分之抗體以及人類化抗體、嵌合抗體及人類抗體、及單株抗體、蛋白質或其部分，例如肽、脂質、碳水化合物)或由諸如細菌、植物、真菌或動物(特定言之，哺乳動物)細胞或組織之生物物質製成之提取物。藥劑包括例如其結構已為人所知之藥劑及其結構未為人所知之藥劑。該等藥劑抑制補體因子之能力可使得其適用作本發明之方法及組合物中之「治療劑」。
「患者」、「受試者」或「個體」可互換使用且係指人類或非人類動物。此等術語包括哺乳動物，諸如人類、靈長類動物、家畜動物(包括牛科動物、豬科動物等)、伴侶動物(例如犬科動物、貓科動物等)及嚙齒動物(例如小鼠及大鼠)。
「治療」病況或患者係指採取步驟以獲得有益或所需結果，該等結果包括臨床結果。如本文所使用且如此項技術中充分理解，「治療」為用於獲得有益或所需結果之方法，該等結果包括臨床結果。有益或所需臨床結果可包括但不限於可偵測或不可偵測之一或多種症狀或病況減輕或改善、疾病程度減弱、疾病狀態穩定(亦即不惡化)、疾病擴散預防、疾病發展延遲或減緩、疾病狀態改善或緩和以及緩解(部分或完全)。「治療」亦可意謂存活與未接受治療之情況下之預期存活相比延長。
術語「預防」為此項技術中公認的，且在關於諸如局部復發(例如疼痛)之病況、諸如癌症之疾病、諸如心臟衰竭之複雜症候群或任何其他醫學病況使用時，為此項技術中充分理解的，且包括投與一組合物，相對於未接受該組合物之受試者，該組合物降低受試者之醫學病況之症狀頻率或延遲醫學病況之症狀發作。因此，預防癌症包括例如相對於未經治療之對照群體，減少接受預防性治療之患者群體中可偵測癌性生長之數目；及/或相對於未經治療之對照群體，延遲經治療之群體中可偵測癌性生長之出現，例如達統計學上及/或臨床上顯著的量。
向受試者「投與(Administering/administration of)」物質、化合物或藥劑可使用熟習此項技術者已知之各種方法中之一種來進行。舉例而言，化合物或藥劑可靜脈內、動脈、皮內、肌內、腹膜內、皮下、經眼、舌下、經口(藉由攝食)、鼻內(藉由吸入)、脊椎內、顱內及經皮(藉由吸收，例如經由皮膚管道吸收)投與。化合物或藥劑亦可適當地藉由可再裝填或可生物降解之聚合物裝置或例如貼劑及泵之其他裝置或提供化合物或藥劑之延長、緩慢或受控釋放之調配物來引入。投與亦可例如一次、複數次及/或經一或多個延長時段執行。
向受試者投與物質、化合物或藥劑之適當方法亦將視例如受試者之年齡及/或身體條件及化合物或藥劑之化學及生物特性(例如，可溶性、可消化性、生物可用性、穩定性及毒性)而定。在一些實施例中，化合物或藥劑係例如藉由攝食向受試者經口投與。在一些實施例中，經口投與之化合物或藥劑處於延長釋放或緩慢釋放型調配物中，或使用用於該緩慢釋放或延長釋放之裝置投與。
如本文所使用之片語「聯合投與」係指以任何形式投與兩種或更多種不同治療劑使得在先前投與之治療劑在體內仍有效的同時投與第二藥劑(例如，兩種藥劑在患者體內同時生效，此種情況可包括兩種藥劑之協同作用)。舉例而言，不同治療性化合物可在同一調配物中或在獨立調配物中伴隨地或依序地投與。因此，接受該治療之個體可受益於不同治療劑之組合作用。
藥物或藥劑之「治療有效量」或「治療有效劑量」為在向受試者投與時將具有預期治療作用之藥物或藥劑的量。完全治療作用未必會在投與一次劑量之前發生，且可能僅在投與一系列劑量之後發生。因此，治療有效量可在一或多次投與中投與。受試者所需之精確有效量將視例如受試者之體型、健康及年齡以及諸如癌症或MDS之所治療病況之性質及程度而定。熟習此項技術者可藉由常規實驗容易地測定既定情況之有效量。
如本文所使用之術語「視情況選用之」或「視情況」意指後續描述之事件或情形可能發生或可能不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況以及其中該事件或情形不發生之情況。舉例而言，「視情況經取代之烷基」係指可經取代之烷基以及烷基未經取代之情況。
應理解，一般熟習此項技術者可選擇本發明化合物上之取代基及取代模式以產生可易於藉由此項技術中已知之技術以及下文闡述之彼等方法自易於獲得之起始物質合成的化學上穩定的化合物。若取代基自身經超過一個基團取代，則應理解，此等多個基團可處於相同碳上或不同碳上，只要產生穩定結構即可。
如本文所使用之術語「視情況經取代之」係指既定結構中之一至六個氫自由基經包括但不限於以下之規定取代基之自由基置換：羥基、羥烷基、烷氧基、鹵素、烷基、硝基、矽基、醯基、醯氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、胺基、胺烷基、氰基、鹵烷基、鹵烷氧基、-OCO-CH 2-O-烷基、-OP(O)(O-烷基) 2或-CH 2-OP(O)(O-烷基) 2。較佳地，「視情況經取代之」係指既定結構中之一至四個氫自由基經上文所提及之取代基置換。更佳地，一至三個氫自由基經如上文所提及之取代基置換。應理解，取代基可進一步經取代。
如本文所使用之術語「烷基」係指包括但不限於C 1-C 10直鏈烷基或C 1-C 10分支鏈烷基之飽和脂族基團。較佳地，「烷基」係指C 1-C 6直鏈烷基或C 1-C 6分支鏈烷基。最佳地，「烷基」係指C 1-C 4直鏈烷基或C 1-C 4分支鏈烷基。「烷基」之實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基或4-辛基及其類似基團。此外，如整個說明書、實例及申請專利範圍中所使用之術語「烷基」意欲包括未經取代之烷基及經取代之烷基，後者係指具有置換烴主鏈之一或多個碳上之氫之取代基的烷基部分，該等烷基部分包括諸如三氟甲基及2,2,2-三氟乙基之鹵烷基等。
術語「醯基」為此項技術中公認的，且係指由通式烴基C(O)-、較佳地烷基C(O)-表示之基團。
術語「醯胺基」為此項技術中公認的，且係指經醯基取代之胺基且可例如由式烴基C(O)NH-表示。
術語「醯氧基」為此項技術中公認的，且係指由通式烴基C(O)O-、較佳地烷基C(O)O-表示之基團。
術語「烷氧基」係指具有與其連接之氧之烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、三級丁氧基及其類似基團。
術語「烷氧基烷基」係指經烷氧基取代之烷基且可由通式烷基-O-烷基表示。
術語「C x-y」或「C x-C y」當與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基之化學部分結合使用時意在包括鏈中含有x至y個碳之基團。C 0烷基在基團處於末端位置中之情況下指示氫，若處於內部，則指示鍵。C 1-6烷基例如在鏈中含有一至六個碳原子。
如本文所使用之術語「烷胺基」係指經至少一個烷基取代之胺基。
如本文所使用之術語「烷硫基」係指經烷基取代之硫醇基且可由通式烷基S-表示。
如本文所使用之術語「醯胺」係指基團
Figure 02_image077
， 其中R 9、R 10及R 11各自獨立地表示氫或烴基，或R 9及R 10與其所連接之N原子一起構成在環結構中具有4至8個原子之雜環，或R 10及R 11與其所連接之N原子一起構成在環結構中具有4至8個原子之雜環。
如本文所使用之術語「甲脒基」係指基團
Figure 02_image079
， 其中R 9、R 10及R 11各自獨立地表示氫或烴基，或R 9及R 10與其所連接之N原子一起構成在環結構中具有4至8個原子之雜環，或R 10及R 11與其所連接之N原子一起構成在環結構中具有4至8個原子之雜環。
如本文所使用之術語「醯胺基」係指基團
Figure 02_image081
， 其中R 10表示氫或烴基。
術語「胺」及「胺基」為此項技術中公認的，且係指未經取代之胺及經取代之胺以及其鹽，例如可由以下表示之部分：
Figure 02_image083
， 其中R 9、R 10及R10'各自獨立地表示氫或烴基，或R 9及R 10與其所連接之N原子一起構成在環結構中具有4至8個原子之雜環。
如本文所使用之術語「胺烷基」係指經胺基取代之烷基。
如本文所使用之術語「芳烷基」係指經芳基取代之烷基。
如本文所使用之術語「芳基」包括經取代或未經取代之單環芳族基團，其中環之各原子為碳。較佳地，環為5員至7員環，更佳地6員環。術語「芳基」亦包括具有兩個或更多個環之多環環系統，其中兩個或更多個碳為兩個聯接環所共用，其中該等環中之至少一者為芳族的，例如，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺及其類似基團。
術語「疊氮基」為此項技術中公認的，且係指基團-N 3。
術語「胺基甲酸酯」為此項技術中公認的，且係指基團
Figure 02_image085
， 其中R 9及R 10獨立地表示氫或烴基。
如本文所使用之術語「碳環基烷基」係指經碳環基取代之烷基。
術語「碳環」包括5-7員單環及8-12員雙環。雙環碳環之各環可選自飽和環、不飽和環及芳族環。碳環包括雙環分子，其中兩個環之間共用一個、兩個或三個或更多個原子。術語「稠合碳環」係指雙環碳環，其中環中之各者與另一環共用兩個相鄰原子。稠合碳環中之各環可選自飽和環、不飽和環及芳族環。在一例示性實施例中，例如苯基之芳族環可與例如環己烷、環戊烷或環己烯之飽和環或不飽和環稠合。當價數准許時，飽和雙環、不飽和雙環及芳族雙環之任何組合包括於碳環之定義中。例示性「碳環」包括環戊烷、環己烷、雙環[2.2.1]庚烷、1,5-環辛二烯、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛-3-烯、萘及金剛烷。例示性稠合碳環包括十氫萘、萘、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氫-1H-茚及雙環[4.1.0]庚-3-烯。「碳環」可在能夠攜帶氫原子之任一或多個位置處經取代。
如本文所使用之術語「碳環基烷基」係指經碳環基取代之烷基。
術語「碳酸酯」為此項技術中公認的，且係指基團-OCO 2-。
如本文所使用之術語「羧基」係指由式-CO 2H表示之基團。
如本文所使用之術語「酯」係指基團-C(O)OR 9，其中R 9表示烴基。
如本文所使用之術語「醚」係指經由氧連接至另一烴基之烴基。因此，烴基之醚取代基可為烴基-O-。醚可為對稱的或不對稱的。醚之實例包括但不限於雜環-O-雜環及芳基-O-雜環。醚包括可由通式烷基-O-烷基表示之「烷氧基烷基」。
如本文所使用之術語「鹵基」及「鹵素」意謂鹵素且包括氯、氟、溴及碘。
如本文所使用之術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫經鹵素置換之烷基。
如本文所使用之術語「鹵烷氧基」係指其中一或多個氫原子經鹵素原子置換之烷氧基。
如本文所使用之術語「雜芳烷基(hetaralkyl/heteroaralkyl)」係指經雜芳基取代之烷基。
術語「雜芳基(heteroaryl/hetaryl)」包括經取代或未經取代之芳族單環結構，較佳地5員至7員環，更佳地5員至6員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳地一至四個雜原子，更佳地一或兩個雜原子。術語「雜芳基(heteroaryl/hetaryl)」亦包括具有兩個或更多個環之多環環系統，其中兩個或更多個碳為兩個聯接環所共用，其中環中之至少一者為雜芳族的，例如，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、㗁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤及嘧啶以及其類似基團。
如本文所使用之術語「雜原子」意謂除碳或氫之外的任何元素之原子。較佳雜原子為氮、氧及硫。
如本文所使用之術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基。
術語「雜環基」、「雜環(heterocycle/heterocyclic)」係指經取代或未經取代之非芳族環結構，較佳地3員至10員環，更佳地3員至7員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳地一至四個雜原子，更佳地一或兩個雜原子。術語「雜環基」及「雜環(heterocyclic)」亦包括具有兩個或更多個環之多環環系統，其中兩個或更多個碳為兩個聯接環所共用，其中環中之至少一者為雜環，例如，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜環基包括例如哌啶、哌𠯤、吡咯啶、𠰌啉、內酯、內醯胺及其類似基團。
如本文所使用之術語「烴基」係指經由碳原子鍵結之基團，該基團不具有=O或=S取代基且通常具有至少一個碳-氫鍵及主要為碳之主鏈，但可視情況包括雜原子。因此，出於本申請案之目的，將如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基及甚至三氟甲基之基團視為烴基，但不將諸如乙醯基(其在連接碳上具有=O取代基)及乙氧基(經由氧而非碳連接)之取代基視為烴基。烴基包括但不限於芳基、雜芳基、碳環、雜環、烷基、烯基、炔基及其組合。
如本文所使用之術語「羥烷基」係指經羥基取代之烷基。
術語「亞胺」為此項技術中公認的，且係指基團
Figure 02_image087
其中R 9為氫或烴基，且R 10表示烴基，或R 9及R 10與R 9所連接之N原子一起構成在環結構中具有4至8個原子之雜環。
術語「低碳」當結合諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基之化學部分使用時意在包括取代基中存在十個或更少個、較佳地六個或更少個原子之基團。舉例而言，「低碳烷基」係指含有十個或更少個、較佳地六個或更少個碳原子之烷基。在某些實施例中，本文所定義之醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基各別地為低碳醯基、低碳醯氧基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基或低碳烷氧基，不論其單獨出現或與其他取代基組合出現，諸如在所敍述羥烷基及芳烷基中(在該情形下，例如，當計數烷基取代基中之碳原子時不計數芳基內之原子)。
術語「肟」為此項技術中公認的，且係指基團
Figure 02_image089
其中R 9表示氫或烴基。
術語「多環基」、「多環(polycycle/polycyclic)」係指兩個或更多個環(例如，環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基)，其中兩個或更多個原子為兩個聯接環所共用，例如，該等環為「稠環」。多環之環中之各者可經取代或未經取代。在某些實施例中，多環之各環在環中含有3至10個、較佳地5至7個原子。
術語「硫酸酯」為此項技術中公認的，且係指基團-OSO 3H，或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「磺醯胺」為此項技術中公認的，且係指由以下通式表示之基團：
Figure 02_image091
， 其中R 9及R 10獨立地表示氫或烴基。
術語「亞碸」為此項技術中公認的，且係指基團-S(O)-。
術語「磺酸酯」為此項技術中公認的，且係指基團SO 3H，或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「碸」為此項技術中公認的，且係指基團-S(O) 2-。
術語「經取代之」係指部分具有置換主鏈之一或多個碳上之氫之取代基。應理解，「取代」或「經……取代」包括隱含限制條件，亦即該取代與經取代之原子及取代基之准許價數一致，且該取代產生穩定化合物，例如不會諸如藉由重排、環化、消除等自發地進行轉型之化合物。如本文所使用之術語「經取代之」經考慮包括有機化合物之所有可准許取代基。在一廣泛態樣中，可准許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支鏈及非分支鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於適當的有機化合物而言，可准許取代基可為一或多個及相同或不同的。出於本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或本文所描述之滿足雜原子價數之有機化合物之任何可准許取代基。取代基可包括本文所描述之任何取代基，例如鹵素、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(諸如硫酯、硫乙酸酯或硫甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、硫氫基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。熟習此項技術者應理解，在烴鏈上經取代之部分本身在適當時可經取代。
如本文所使用之術語「硫烷基」係指經硫醇基取代之烷基。
如本文所使用之術語「硫酯」係指基團-C(O)SR 9或-SC(O)R 9，其中R 9表示烴基。
如本文所使用之術語「硫醚」等效於醚，其中氧經硫置換。
術語「脲」為此項技術中公認的，且可由以下通式表示：
Figure 02_image093
， 其中R 9及R 10獨立地表示氫或烴基。
如本文所使用之術語「調節」包括抑制或遏制功能或活性(諸如細胞增殖)以及增強功能或活性。
如本文所使用之術語「抑制」包括遏制功能或活性。在某些實施例中，本文所揭示之化合物抑制補體因子。補體因子抑制可根據諸如酶分析之熟習此項技術者已知之技術來加以量測。舉例而言，C1s抑制可根據本文在實例174中所揭示之酶分析來加以測定。在一些實施例中，當根據實例174中所描述之程序測定之PIC50為至少5、至少6、至少7、至少8或至少9時，化合物抑制C1s。
片語「醫藥學上可接受之」為此項技術中公認的。在某些實施例中，該術語包括在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理效益/風險比相稱的組合物、賦形劑、佐劑、聚合物及其他材料及/或劑型。
「醫藥學上可接受之鹽」或「鹽」在本文中用於指適用於患者治療或與患者治療相容之酸加成鹽或鹼加成鹽。
如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」意謂由式I表示之任何鹼化合物之任何無毒的有機或無機鹽。形成合適的鹽之說明性無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，諸如正磷酸一氫鈉及硫酸氫鉀之金屬鹽亦如此。形成合適的鹽之說明性有機酸包括單羧酸、二羧酸及三羧酸，諸如乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸及柳酸；以及磺酸，諸如對甲苯磺酸及甲磺酸。可形成單酸鹽或二酸鹽，且該等鹽可以水合、溶合或實質上無水形式存在。一般而言，式I化合物之酸加成鹽更可溶於水及各種親水性有機溶劑中，且一般展現與其游離鹼形式相比更高之熔點。適當鹽之選擇為熟習此項技術者所已知。例如草酸鹽之其他非醫藥學上可接受之鹽可用於例如分離式I化合物以用於實驗室用途，或用於後續轉化成醫藥學上可接受之酸加成鹽。
如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之鹼性加成鹽」意謂由式I表示之任何酸化合物或其中間物中之任一者的任何無毒的有機或無機鹼加成鹽。形成合適的鹽之說明性無機鹼包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇。形成合適的鹽之說明性有機鹼包括諸如甲胺、三甲胺及甲吡啶或氨之脂族、脂環族或芳族有機胺。適當鹽之選擇為熟習此項技術者所已知。
許多適用於本發明方法及組合物中之化合物在其結構中具有至少一個立體異構源中心。此立體異構源中心可以R或S組態存在，該R及S記號與Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30中所描述之規則一致地使用。本發明涵蓋諸如化合物、鹽、前驅藥或其混合物之對映異構形式及非對映異構形式的所有立體異構形式(包括立體異構體之所有可能性混合物)。參見例如WO 01/062726。
此外，含有烯基之某些化合物可以Z (同側)或E (異側)異構體之形式存在。在各情況下，本發明包括混合物及獨立個別異構體。
化合物中之一些亦可以互變異構形式存在。儘管本文所描述之式中未明確指示，但該等形式意欲包括於本發明之範疇內。
「前驅藥」或「醫藥學上可接受之前驅藥」係指在投與之後在宿主中代謝，例如水解或氧化以形成本發明化合物(例如式I化合物)之化合物。前驅藥之典型實例包括在活性化合物之官能性部分上具有生物學上不穩定或可裂解之(保護)基團的化合物。前驅藥包括可經氧化、還原、胺化、去胺化、羥基化、去羥基化、水解、去水解、烷基化、去烷基化、醯化、去醯化、磷酸化或去磷酸化以產生活性化合物的化合物。使用酯或胺基磷酸酯作為生物學上不穩定或可裂解之(保護)基團之前驅藥之實例揭示於美國專利6,875 751、7,585,851及7,964,580中，該等案之揭示內容以引用之方式併入本文中。本發明之前驅藥經代謝以產生式I化合物。本發明在其範疇內包括本文所描述之化合物之前驅藥。用於選擇及製備合適前驅藥之習知程序描述於例如「Design of Prodrugs」, H. Bundgaard編, Elsevier, 1985中。
如本文所使用之片語「醫藥學上可接受之載劑」意謂諸如適用於調配用於醫學或治療用途之藥物之液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料的醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑。
如本文所使用之術語「Log溶解度」、「LogS」或「logS」在此項技術中用於定量化合物之水溶解度。化合物之水溶解度顯著地影響其吸收及分佈特徵。低溶解度常常與不良吸收相關。LogS值為以莫耳/公升為單位量測之溶解度之單位剝離對數(底數為10)。
醫藥組合物本發明之組合物及方法可用於治療有需要之個體。在某些實施例中，個體為諸如人類或非人類哺乳動物之哺乳動物。當向諸如人類之動物投與時，組合物或化合物較佳地以包含例如本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物形式投與。醫藥學上可接受之載劑為此項技術中所熟知，且包括例如：水溶液，諸如水或生理緩衝鹽水；或其他溶劑或媒劑，諸如二醇、甘油、諸如橄欖油之油或可注射有機酯。在較佳實施例中，當該等醫藥組合物用於人類投與，特定言之，用於侵入性投與途徑(亦即，諸如注射或植入之避開輸送或擴散通過上皮障壁之途徑)時，水溶液無熱原質或實質上無熱原質。賦形劑可經選擇例如以實現藥劑之延遲釋放或以選擇性靶向一或多種細胞、組織或器官。醫藥組合物可呈諸如錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、顆粒劑、復原用凍乾物、散劑、溶液、糖漿、栓劑、注射劑或其類似物之單位劑型。組合物亦可存在於例如皮膚貼片之經皮遞送系統中。組合物亦可存在於諸如乳劑、乳膏或軟膏之適用於局部投與之溶液中。醫藥學上可接受之載劑可含有用於例如使諸如本發明化合物之化合物穩定、提高其溶解度或增加其吸收之生理學上可接受之藥劑。該等生理學上可接受之藥劑包括例如碳水化合物，諸如葡萄糖、蔗糖或聚葡萄糖；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或麩胱甘肽；螯合劑，低分子量蛋白；或其他穩定劑或賦形劑。包括生理學上可接受之藥劑的醫藥學上可接受之載劑的選擇視例如組合物之投與途徑而定。製劑或醫藥組合物可為自乳化藥物遞送系統或自微乳化藥物遞送系統。醫藥組合物(製劑)亦可為其中可併有例如本發明化合物之脂質體或其他聚合物基質。例如包含磷脂或其他脂質之脂質體為製造及投與相對簡單之無毒、生理學上可接受及可代謝之載劑。
在一些情況下，醫藥組合物可為固體分散體。術語「固體分散體」係指包含至少兩種組分之固態系統，其中一種組分分散於整個一或多種其他組分中。舉例而言，固體分散體可為非晶形固體分散體。如本文所使用之術語「非晶形固體分散體」係指包含非晶形藥物物質及聚合物之穩定固體分散體。「非晶形藥物物質」意指非晶形固體分散體含有呈實質上非晶形固態形式之藥物物質。
片語「醫藥學上可接受之」在本文中用於指在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理效益/風險比相稱的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所使用之片語「醫藥學上可接受之載劑」意謂諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料之醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑。各載劑必須在與調配物之其他成分相容且對患者無害之意義上為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑之材料之一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)用於醫藥調配物中之其他無毒可相容物質。
醫藥組合物(製劑)可藉由包括例如以下之多種投與途徑中之任一者投與至受試者：經口(例如，如呈水性或非水性溶液或懸浮液形式之大劑量藥液、錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、大丸劑、散劑、顆粒劑、施用至舌部之糊劑)；經由口腔黏膜(例如，舌下)吸收；皮下；經皮(例如，呈施用至皮膚之貼片形式)；及局部(例如，呈施用至皮膚之乳膏、軟膏或噴霧劑形式)。化合物亦可經調配用於吸入。在某些實施例中，化合物可簡單地溶解或懸浮於無菌水中。適當投與途徑及適用於該等適當投與途徑之組合物的細節可見於例如美國專利第6,110,973號、第5,763,493號、第5,731,000號、第5,541,231號、第5,427,798號、第5,358,970號及第4,172,896號以及其中所引用之專利中。
調配物可宜以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分的量將視所治療之宿主、特定投與模式而變化。可與載劑材料組合以製備單一劑型之活性成分的量一般將為產生治療作用之化合物的量。一般而言，以百分比計，此量將在約1%至約99%、較佳地約5%至約70%、最佳地約10%至約30%活性成分範圍內。
製備此等調配物或組合物之方法包括使諸如本發明化合物之活性化合物與載劑及視情況選用之一或多種附屬成分結合之步驟。一般而言，調配物係藉由使本發明化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地結合且隨後必要時使產物成形來製備。
適用於經口投與之本發明之調配物可呈膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍之調味主藥)、凍乾物、散劑、顆粒劑之形式，或呈於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液之形式，或呈水包油或油包水液體乳液之形式，或呈酏劑或糖漿之形式，或呈片劑(使用諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠之惰性基質)之形式及/或呈漱口水之形式及其類似形式，各形式含有預定量之本發明化合物作為活性成分。組合物或化合物亦可以藥團、舐劑或糊劑之形式投與。
為了製備用於經口投與之固體劑型(膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑、丸劑、糖衣錠、散劑、顆粒劑及其類似劑型)，將活性成分與諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣之一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或以下中之任一者混合：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶解阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收加速劑，諸如四級銨化合物；(7)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；(10)複合劑，諸如經改質及未經改質環糊精；(11)生物相容性聚合物，諸如用於製造非晶形固體分散體之生物相容性聚合物；及(12)著色劑。在膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑及丸劑之情況下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。類似類型之固體組合物亦可使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
錠劑可藉由視情況用一或多種附屬成分壓縮或模製來製造。經壓縮錠劑可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備。經模製錠劑可藉由在合適機器中模製用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製造。
醫藥組合物之錠劑及諸如糖衣錠、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、丸劑及顆粒劑之其他固體劑型可視情況經刻痕或製備有諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣的包衣及殼層。其亦可使用例如變化比例之羥丙基甲基纖維素以提供所需釋放曲線、其他聚合物基質、脂質體及/或微球來調配以便提供活性成分於其中之緩慢或受控釋放。其可藉由例如經由細菌留存過濾器過濾或藉由併有滅菌劑來加以滅菌，該等滅菌劑呈臨用前可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。此等組合物亦可視情況含有失透劑且可具有使得其視情況以延遲方式僅僅或優先將一或多種活性成分釋放於胃腸道某一部分中之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。活性成分亦可在適當時與上文所描述之賦形劑中之一或多種一起呈微囊封形式。
適用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、復原用凍乾物、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性成分之外，液體劑型亦可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、環糊精及其衍生物；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(詳言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯以及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑之佐劑。
除了活性化合物之外，懸浮液亦可含有例如乙氧基化異硬脂基醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍以及其混合物之懸浮劑。
用於局部或經皮投與之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑且與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除了活性化合物之外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物之賦形劑。
除了活性化合物之外，散劑及噴霧劑亦可含有諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物之賦形劑。噴霧劑可另外含有諸如氯氟烴及諸如丁烷及丙烷之揮發性未經取代烴之慣用推進劑。
經皮貼片具有提供本發明化合物向身體之受控遞送之附加優勢。該等劑型可藉由將活性化合物溶解或分散於適當介質中來製造。吸收強化劑亦可用於增加化合物穿過皮膚之通量。該通量之速率可藉由提供速率控制膜或使化合物分散於聚合物基質或凝膠中來加以控制。
如本文所使用之片語「非經腸投與(parenteral administration/administered parenterally)」意謂除經腸及局部投與以外之通常藉由注射進行之投與模式，且包括但不限於靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。適用於非經腸投與之醫藥組合物包含一或多種活性化合物以及可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使調配物對預期接受者之血液具有等張性之溶質、或懸浮劑或增稠劑的一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液或可在即將使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。
可用於本發明之醫藥組合物中之合適水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似多元醇)及其合適混合物、諸如橄欖油之植物油及諸如油酸乙酯之可注射有機酯。適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣材料、藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。
此等組合物亦可含有諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑之佐劑。對微生物體作用之防止可藉由包括例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物之各種抗菌劑及抗真菌劑來確保。亦可能需要在組合物中包括諸如糖、氯化鈉及其類似物之等張劑。另外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包括諸如單硬脂酸鋁及明膠之吸收延遲劑來達成。
在一些情況下，為了延長藥物作用，需要減緩皮下或肌內注射之藥物吸收。此可藉由使用具有不佳水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。藥物吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。可替代地，非經腸投與之藥物形式之延遲吸收係藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現。
可注射積存形式係藉由在諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯之可生物降解聚合物中形成本發明化合物之微囊封基質來製造。藥物釋放速率可視藥物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物之性質而加以控制。其他可生物降解之聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。可注射積存調配物亦藉由將藥物截留於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
為了用於本發明之方法中，活性化合物可以本身或以含有例如0.1%至99.5% (更佳地0.5%至90%)活性成分以及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物形式給予。
引入方法亦可藉由可再裝填或可生物降解之裝置提供。近年來，已研發且活體內測試用於包括蛋白質生物醫藥之藥物之受控遞送的各種緩慢釋放型聚合物裝置。包括可生物降解及不可生物降解之聚合物之各種生物相容性聚合物(包括水凝膠)可用於形成在特定目標部位處持續釋放之化合物的植入物。
醫藥組合物中之活性成分之實際劑量位準可變化以獲得有效達成特定患者、組合物及投與模式所需之治療反應而對患者無毒性之活性成分的量。
所選劑量位準將視各種因素而定，該等因素包括所採用之特定化合物或化合物組合、或其酯、鹽或醯胺之活性；投與途徑；投與時間；所採用之一或多種特定化合物之排泄速率；治療持續時間；與所採用之一或多種特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料；所治療之患者之年齡、性別、體重、病況、一般健康狀況及先前病史；及醫學技術中熟知之類似因素。
一般熟習此項技術之醫師或獸醫可易於確定及規定所需要之醫藥組合物之治療有效量。舉例而言，醫師或獸醫可以低於達成所需治療作用所需要之位準的位準開始醫藥組合物或化合物之劑量，且逐漸增加劑量直至達成所需作用。「治療有效量」意謂足以引發所需治療作用之化合物之濃度。一般理解，化合物之有效量將根據受試者之體重、性別、年齡及病史而變化。影響有效量之其他因素可包括但不限於患者病況之嚴重程度、所治療之病症、化合物之穩定性及視需要與本發明化合物一起投與之另一類型之治療劑。較大總劑量可藉由多次投與藥劑來遞送。用於測定功效及劑量之方法為熟習此項技術者已知(Isselbacher等人(1996) Harrison's Principles of Internal Medicine第13版, 1814-1882，該文獻以引用之方式併入本文中)。
一般而言，本發明之組合物及方法中所使用之活性化合物之合適日劑量將為作為有效產生治療作用之最低劑量之化合物的量。此類有效劑量一般將視上文所描述之因素而定。
視需要，活性化合物之有效日劑量可視情況以單位劑型作為在全天以適當間隔分開投與之一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個子劑量投與。在本發明之某些實施例中，活性化合物可每日投與兩次或三次。在較佳實施例中，活性化合物將每日投與一次。
接受此治療之患者為任何有需要之動物，該動物包括靈長類動物，特定言之，人類；及其他哺乳動物，諸如馬、牛、豬、綿羊、貓及狗；家禽；及一般而言，寵物。
在某些實施例中，本發明化合物可單獨使用或與另一類型之治療劑聯合投與。
本發明包括本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽(參見Berge等人(1977) 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci. 66: 1-19.)在本發明之組合物及方法中之使用。在某些實施例中，所考慮之本發明之鹽包括但不限於烷基銨鹽、二烷基銨鹽、三烷基銨鹽或四烷基銨鹽。在某些實施例中，所考慮之本發明之鹽包括但不限於以下之鹽：L-精胺酸、苄苯乙胺、苄乙二胺、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、鋰、L-離胺酸、鎂、4-(2-羥乙基)𠰌啉、哌𠯤、鉀、1-(2-羥乙基)吡咯啶、鈉、三乙醇胺、緩血酸胺及鋅。在某些實施例中，所考慮之本發明之鹽包括但不限於以下之鹽：Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金屬。在某些實施例中，所考慮之本發明之鹽包括但不限於以下之酸鹽：1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基柳酸、乙酸、己二酸、L-抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、癸酸(capric acid/decanoic acid)、己酸(caproic acid/hexanoic acid)、辛酸(caprylic acid/octanoic acid)、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、十二基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、d-葡糖庚酸、d-葡糖酸、d-葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、L-蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、丙酸、L-焦麩胺酸、柳酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸及十一碳烯酸。
醫藥學上可接受之酸加成鹽亦可以諸如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺及其類似物之各種溶劑合物之形式存在。亦可製備該等溶劑合物之混合物。該溶劑合物之來源可來自結晶溶劑，為製備或結晶溶劑中所固有的，或對於該溶劑而言外來的。
潤濕劑、乳化劑及諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂之潤滑劑以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、五倍子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸及乙二胺。
治療方法在某些態樣中，本發明提供治療有需要之個體之與補體活化相關之疾病或病況的方法，該等方法包含投與治療有效量之本文所提供之化合物。儘管不受理論束縛，但咸信本文所揭示之化合物充當C1s抑制劑且可因此防止補體活化，繼而治療與補體活化相關之疾病。
在某些實施例中，該疾病或病況係選自神經退化性病症、發炎性疾病、自體免疫疾病、眼病及代謝病症。熟習此項技術者將容易瞭解，許多疾病或病況可屬於前述類別之疾病中之超過一者。舉例而言，病況可為神經及自體免疫病況、自體免疫及發炎病況、眼科及神經病況等。
可根據本發明方法治療之與補體活化相關之疾病或病況包括但不限於： 阿茲海默症(Alzheimer's disease)、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化症、進行性多發性硬化症、青光眼、肌強直性營養不良、格巴二氏症候群(Guillain-Barre´syndrome)、重症肌無力、脊髓性肌肉萎縮症、唐氏症(Down syndrome)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨汀頓氏舞蹈症(Huntington's disease)、創傷性腦損傷、癲癇、額顳葉失智症、糖尿病、肥胖症、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、急性呼吸窘迫症候群、天疱瘡、尋常天疱瘡、落葉型天疱瘡、大皰性類天疱瘡、免疫介導之壞死性肌病、白斑病、副腫瘤症候群、血管炎疾病、低補體型蕁麻疹性血管炎、慢性自發性蕁麻疹、缺血及再灌注後之遠端組織損傷、心肺繞通手術期間之補體活化、皮肌炎、狼瘡性腎炎及所導致之腎絲球腎炎及血管炎、腎臟纖維化、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、艾迪森氏病(Addison's disease)、乳糜瀉、克羅恩氏病(Crohn's disease)、惡性貧血、慢性特發性脫髓鞘多發性神經病、多灶性運動神經病、肝素誘發之血小板減少症、特發性血小板減少性紫癜、心臟麻痹誘發之冠狀動脈內皮細胞功能不良、II型膜增生性腎絲球腎炎、IgA腎病、急性腎衰竭、冷凝球蛋白血症、抗磷脂症候群、慢性隅角開放性青光眼、急性隅角閉鎖型青光眼、黃斑退化性疾病、濕性年齡相關黃斑變性、乾性年齡相關黃斑變性、地圖狀萎縮、脈絡膜新生血管、眼色素層炎、糖尿病性視網膜病、缺血相關視網膜病變、眼內炎、眼內新生血管性疾病、糖尿病黃斑水腫、病理性近視、逢希伯-林道疾病(von Hippel-Lindau disease)、眼部組織漿菌病、視神經脊髓炎、視網膜中央靜脈阻塞、角膜新生血管、視網膜新生血管、萊伯遺傳性視神經病變(Leber's hereditary optic neuropathy)、視神經炎、白塞氏視網膜病變(Behcet's retinopathy)、缺血性視神經病變、視網膜血管炎、ANCA血管炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、普爾夏視網膜病變(Purtscher retinopathy)、休格連氏乾眼病(Sjogren's dry eye disease)、類肉瘤病、顳動脈炎、結節性多動脈炎、異體移植、超急性排斥、血液透析、慢性閉塞性肺窘迫症候群、氣喘、吸入性肺炎、免疫性血小板減少症、自體免疫性溶血性貧血、冷凝集素病、溫熱型自體免疫性溶血性貧血及冠狀動脈疾病。
在某些實施例中，可根據本發明方法治療之與補體活化相關之疾病或病況包括格巴二氏症候群、肌萎縮性側索硬化(ALS)、亨汀頓氏舞蹈症(HD)、地圖狀萎縮、冷凝集素病、溫熱型自體免疫性溶血性貧血、狼瘡性腎炎及多灶性運動神經病。
在某些實施例中，可根據本發明方法治療之與補體活化相關之疾病或病況為格巴二氏症候群。在某些實施例中，可根據本發明方法治療之與補體活化相關之疾病或病況為ALS。在某些實施例中，可根據本發明方法治療之與補體活化相關之疾病或病況為HD。在某些實施例中，可根據本發明方法治療之與補體活化相關之疾病或病況為地圖狀萎縮。在某些實施例中，可根據本發明方法治療之與補體活化相關之疾病或病況為冷凝集素病。在某些實施例中，可根據本發明方法治療之與補體活化相關之疾病或病況為溫熱型自體免疫性溶血性貧血。在某些實施例中，可根據本發明方法治療之與補體活化相關之疾病或病況為狼瘡性腎炎。在某些實施例中，可根據本發明方法治療之與補體活化相關之疾病或病況為多灶性運動神經病。
在某些實施例中，該疾病或病況為神經退化性病症，該神經退化性病症例如為與以下相關之神經退化性病症：突觸喪失或神經連接喪失，其中突觸喪失依賴於C1q、C1複合物、CR1、C3、CR3、C4或CR4；病理性活動依賴性突觸喪失；或小神經膠質細胞之突觸吞噬作用。在某些實施例中，神經退化性病症與C1s之調節異常相關。在某些實施例中，神經退化性病症與C1s之活化或調節異常相關。在某些實施例中，神經退化性病症與C1s之活化相關。
在某些實施例中，神經退化性病症係選自阿茲海默症、肌萎縮性側索硬化(ALS)、多發性硬化症、進行性多發性硬化症、青光眼、肌強直性營養不良、格巴二氏症候群(GBS)、重症肌無力、脊髓性肌肉萎縮症、唐氏症、帕金森氏病、亨汀頓氏舞蹈症(HD)、創傷性腦損傷、癲癇、年齡相關黃斑變性、免疫介導之壞死性肌病(IMNM)及額顳葉失智症。
在某些實施例中，神經退化性病症係選自格巴二氏症候群、亨汀頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化及地圖狀萎縮。年齡相關黃斑變性(AMD)疾病包括濕性AMD及乾性AMD。此外，乾性AMD涉及早期、中期及晚期，其中晚期稱為地圖狀萎縮，地圖狀萎縮係指視網膜中之細胞進行性喪失。
在某些實施例中，該疾病或病況為發炎性疾病、自體免疫疾病、代謝病症或眼病。在某些實施例中，發炎性疾病、自體免疫疾病、代謝病症或眼病與C1s之活化或調節異常相關。
在某些實施例中，發炎性疾病、自體免疫疾病、代謝病症或眼病係選自糖尿病、肥胖症、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、急性呼吸窘迫症候群、尋常天疱瘡、落葉型天疱瘡、大皰性類天疱瘡、缺血及再灌注後之遠端組織損傷、心肺繞通手術期間之補體活化、皮肌炎、天疱瘡、狼瘡性腎炎及所導致之腎絲球腎炎及血管炎、腎臟纖維化、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、艾迪森氏病、乳糜瀉、克羅恩氏病、惡性貧血、免疫介導之壞死性肌病、白斑病、副腫瘤症候群、血管炎疾病、低補體型蕁麻疹性血管炎、慢性自發性蕁麻疹、慢性特發性脫髓鞘多發性神經病、風濕性多肌痛、多灶性運動神經病、免疫性血小板減少症、肝素誘發之血小板減少症、特發性血小板減少性紫癜、心臟麻痹誘發之冠狀動脈內皮細胞功能不良、II型膜增生性腎絲球腎炎、IgA腎病、急性腎衰竭、冷凝球蛋白血症、抗磷脂症候群、慢性隅角開放性青光眼、急性隅角閉鎖型青光眼、黃斑退化性疾病、濕性年齡相關黃斑變性、乾性年齡相關黃斑變性、地圖狀萎縮、脈絡膜新生血管、眼色素層炎、糖尿病性視網膜病、缺血相關視網膜病變、眼內炎、眼內新生血管性疾病、糖尿病黃斑水腫、病理性近視、逢希伯-林道疾病、眼部組織漿菌病、視神經脊髓炎、視網膜中央靜脈阻塞、角膜新生血管、視網膜新生血管、萊伯遺傳性視神經病變、視神經炎、白塞氏視網膜病變、缺血性視神經病變、視網膜血管炎、ANCA血管炎、韋格納氏肉芽腫病、普爾夏視網膜病變、休格連氏乾眼病、類肉瘤病、顳動脈炎、結節性多動脈炎、多發性硬化症、進行性多發性硬化症、異體移植、超急性排斥、血液透析、慢性閉塞性肺窘迫症候群、氣喘、吸入性肺炎、免疫性血小板減少症、自體免疫性溶血性貧血、冷凝集素病、溫熱型自體免疫性溶血性貧血及冠狀動脈疾病。
在一些實施例中，該疾病為冷凝集素病、溫熱型自體免疫性溶血性貧血、地圖狀萎縮、狼瘡性腎炎或多灶性運動神經病。
在某些實施例中，該疾病為諸如冷凝集素病或溫熱型自體免疫性溶血性貧血之自體免疫性溶血性貧血。
在某些態樣中，本發明提供抑制C1s之方法，該等方法包含使C1s與本文所揭示之化合物接觸。在某些態樣中，本發明提供抑制經活化C1s之方法，該等方法包含使C1s與本文所揭示之化合物接觸。
在某些實施例中，使C1s與該化合物接觸包含向個體投與該化合物。
實例  本發明現得到一般描述，藉由參考以下實例將更容易理解本發明，該等實例僅出於說明本發明之某些態樣及實施例之目的而包括在內且不意欲限制本發明。
通用程序 液相層析 - 質譜方法 A (LC-MS 方法 A)總離子流(TIC)及DAD UV層析圖錄連同與峰相關之MS及UV光譜係在裝備有PDA偵測器且耦合至以交替正及負電噴霧電離模式操作之Waters單四極質譜儀的UPLC/MS Acquity TM系統上獲取。[LC/MS-ES (+/-)：使用Acquity UPLC TMCSH執行之分析，C18管柱(50 × 2.1 mm、1.7 µm粒度)，管柱溫度：40℃，移動相：A-水+ 0.1% HCOOH/ B- CH 3CN + 0.1% HCOOH，流動速率：1.0 mL/min，運行時間= 2.0 min，梯度：t=0 min 3% B、t= 1.5 min 99.9% B、t = 1.9 min 99.9% B、t= 2.0 min 3% B，終止時間：2.0 min]。正ES 100-1000、負ES 100-1000、210-350 nm UV偵測DAD。
液相層析 - 質譜方法 B (LC-MS 方法 B)總離子流(TIC)及DAD UV層析圖錄連同與峰相關之MS及UV光譜係在裝備有PDA偵測器且耦合至以交替正及負電噴霧電離模式操作之Waters單四極質譜儀的UPLC/MS Acquity TM系統上獲取。[LC/MS-ES (+/-)：使用Acquity UPLC TMBEH執行之分析，C18管柱(50 × 2.1 mm、1.7 µm粒度)，管柱溫度：40℃，移動相：A- 0.1% v/v氨水溶液pH 10/ B- CH 3CN，流動速率：1.0 mL/min，運行時間= 2.0 min，梯度：t=0 min 3% B、t= 1.5 min 99.9% B、t = 1.9 min 99.9% B、t= 2.0 min 3% B，終止時間：2.0 min]。正ES 100-1000、負ES 100-1000、210-350 nm UV偵測DAD。
分析方法使用以下儀器中之一者進行 1H核磁共振(NMR)光譜法：裝備有探針DUAL 400MHz S1之Bruker Avance 400儀器、裝備有探針6 S1 400 MHz 5mm 1H- 13C ID之Bruker Avance 400儀器、裝備有5 mm直接探針Broadband BBFO之Bruker Avance III 400儀器伴nanobay、全部在400 MHz下操作之具有ID AUTO -X PFG探針之400 MHz Agilent Direct Drive儀器或在500 MHz下操作之裝備有5 mm三重共振 1H{ 13C/ 15N}低溫探針之Agilent VNMRS500 Direct Drive儀器。除非另外陳述，否則在約室溫下在所陳述溶劑中獲得光譜。在所有情況下，NMR資料與所提出之結構一致。特徵化學位移(δ)係使用主峰名稱之習知縮寫以百萬分率形式給出：例如s，單重峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，雙二重峰；dt，雙三重峰；br，寬峰。
在已使用薄層層析法(TLC)之情況下，TLC係指使用矽膠F254之矽膠TLC (Merck)盤，Rf為TLC盤上化合物所行進之距離除以溶劑所行進之距離。使用自動急驟層析法(Biotage SP1或Isolera)系統在Biotage矽膠筒(KP-Sil、KP-NH、Sfar D或Sfar Amino D)上執行管柱層析法，或在逆相管柱層析法之情況下，在Biotage C18筒(KP-C18-HS或Sfar C18 D)上執行。
化合物製備在不描述起始材料製備之情況下，此等起始材料為市售的、文獻中已知的或可易於由熟習此項技術者使用標準程序獲得。在陳述化合物製備係類似於早先實例或中間物之情況下，技術人員應瞭解，反應時間、試劑當量數值及溫度可針對各特定反應加以修改且可能必須或需要採用不同處理或純化技術。在使用微波照射進行反應之情況下，所用微波為Biotage Initiator。所供應之實際功率在反應過程期間變化以便維持恆定溫度。
實例 1-171 ：製備例示性化合物實例1：[3-(1-胺基酞𠯤-6-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸([3-(1-AMINOPHTHALAZIN-6-YL)PHENYL]BORONIC ACID) (1)
Figure 02_image095
向6-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽(89.0 mg，0.190 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加1 M鹽酸溶液(1.0 mL，1 mmol)及過碘酸鈉(20.64 mg，0.100 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h且藉由蒸發移除揮發物。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 12 g)用2%至80% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到[3-(1-胺基酞𠯤-6-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(20 mg，0.075 mmol，產率39.1%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.22 (br. s, 2H), 7.52 (t, J= 7.53 Hz, 1H), 7.84 - 7.88 (m, 1H), 7.88 - 7.93 (m, 1H), 8.12 - 8.25 (m, 4H), 8.28 (t, J= 1.55 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.35 Hz, 1H), 8.97 (d, J= 0.79 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.42 min, MS (ESI) m/z = 266.2 [M+H] +。
實例2：[3-(1-胺基酞𠯤-6-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(2)
Figure 02_image097
將6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽(360.0 mg，0.730 mmol)溶解於THF (21.6 mL)中且添加1 M鹽酸溶液(10.26 mL，10.26 mmol)。將混合物劇烈攪拌3小時，隨後蒸發。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用1%至40% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(46 mg，0.149 mmol，產率57.84%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.83 (s, 3H), 7.05 (br. s, 2H), 7.16 (d, J= 8.17 Hz, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 7.96 - 8.01 (m, 2H), 8.16 (s, HCOOH), 8.27 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.43 min, MS (ESI) m/z = 296.2 [M+H] +。
實例3：6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽(3)
Figure 02_image099
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺(350.0 mg，0.660 mmol)於DCM (4.71 mL)及三氟乙酸(4.71 mL)中之溶液在室溫下攪拌2.5小時，隨後將其在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於Et 2O中，攪拌1小時，在赫氏漏斗上(Hirsch funnel)過濾且乾燥，得到呈淡粉色固體狀之6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽(350 mg，0.712 mmol，產率100%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.31 (s, 12H), 3.87 (s, 3H), 7.26 (d, J= 8.42 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 1.65 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 8.29, 1.69 Hz, 1H), 8.26 (dd, J= 8.53, 1.79 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 1.74 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 8.56 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.16 (br. s, 2H), 14.42 (br. s, TFA)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.75 min, MS (ESI) m/z = 378.3 [M+H] +。
實例4：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(4)
Figure 02_image101
將[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(20 mg，0.047 mmol)於DCM (0.250 mL)及三氟乙酸(0.250 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，隨後將其在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，12 g)用1%至40% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(12 mg，0.043 mmol，產率92.29%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.79 (s, 3H), 7.54 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.62 (br. s, 2H), 7.89 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.22 - 8.34 (m, 5H), 8.45 - 8.52 (m, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.46 min, MS (ESI) m/z = 280.1 [M+H] +。
實例5：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(5)
Figure 02_image103
將7-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]㖕啉-4-胺三氟乙酸(450.0 mg，0.920 mmol)溶解於Et 2O (12 mL)中且添加2 M鹽酸溶液(13.34 mL，26.69 mmol)。將混合物劇烈攪拌1.5小時。添加CH 3CN (10 mL)且分離兩個相(Et 2O/水+ CH 3CN)。在減壓下濃縮水+ CH 3CN相，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，60 g)用2%至25% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有化合物之溶離份且凍乾。使所回收之固體進行半製備型HPLC純化(Chiralcel OJ-H (25 × 0.46 cm)，5 µm，85/15% v/v正己烷/(EtOH + 0.1%異丙胺))。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(65 mg，0.220 mmol，產率24.05%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 3.86 (s, 3H), 7.21 (d, J= 8.78 Hz, 1H), 7.91 - 7.95 (m, 2H), 7.97 (dd, J= 8.88, 1.63 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.55 Hz, 1H), 8.45 - 8.49 (m, 2H), 9.70 (s, 1H), 9.84 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.43 min, MS (ESI) m/z = 296.2 [M+H] +。
實例6：6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽(6)
Figure 02_image105
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(79.0 mg，0.150 mmol)溶解於三氟乙酸(1 mL)與DCM (1 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌4 h且蒸發揮發物。將殘餘物溶解於MeOH中，且經由矽藻土短墊過濾。蒸發濾液且用Et 2O濕磨所獲得之固體殘餘物兩次。在真空下乾燥固體，得到呈白色固體狀之6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽(35 mg，0.069 mmol，產率47.47%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.30 (s,12H), 2.74 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.24 (d, J= 8.39 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 1.72 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.39, 1.72 Hz, 1H), 8.19 (dd, J= 8.52, 1.68 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 1.68 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 8.51 Hz, 1H), 8.85 (s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.78 min, MS (ESI) m/z = 392.4 [M+H] +。
實例7：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(7)
Figure 02_image107
將6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽(28.0 mg，0.060 mmol)懸浮於Et 2O (2 mL)中且添加2 M鹽酸溶液(0.83 mL，0.830 mmol)。將混合物劇烈攪拌45 min且添加水(5 mL)及Et 2O (5 mL)。分離各層且用Et 2O (3 × 20 mL)洗滌水層。蒸發水層且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 12 g)用1%至40% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(12 mg，0.034 mmol，產率60.98%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 2.74 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 7.20 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 7.86 - 7.97 (m, 2 H) 8.13 (s, 1 H，來自HCOOH) 8.23 - 8.32 (m, 2 H) 8.69 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 9.14 (br. s, 2 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.47 min, MS (ESI) m/z = 310.2 [M+H] +。
實例8：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(8)
Figure 02_image109
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]㖕啉-4-胺(28.0 mg，0.040 mmol)於DCM (2 mL)及三氟乙酸(1 mL)中之溶液在室溫下攪拌5小時，隨後在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，12 g)用2%至95% CH 3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈黃色粉末狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(4.7 mg，0.008 mmol，產率23.76%)，該黃色粉末在空氣中變成黃色凝膠。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.22 (s, 3H), 3.38 - 3.50 (m, 18H), 3.51 - 3.55 (m, 2H), 3.75 (t, J= 4.68 Hz, 2H), 4.24 (t, J= 5.77, 3.63 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 8.24, 1.69 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 1.73 Hz, 1H), 8.01 - 8.08 (m, 4H), 8.41 (d, J= 8.87 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.51 min, MS (ESI) m/z = 560.5 [M+H] +。
實例9：[3-(1-胺基-4-丙-2-基酞𠯤-6-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸鹽酸鹽(9)
Figure 02_image111
將4-丙-2-基-6-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺(23.0 mg，0.060 mmol)懸浮於氯化氫於Et 2O中之2 M溶液中(2.0 mL，4 mmol)且添加水(50 µL)。將混合物攪拌30 min且添加額外的水(1 mL)。將混合物再攪拌10 min且分離各層。用Et 2O (2 × 1mL)洗滌水層且隨後在減壓下蒸發，得到[3-(1-胺基-4-丙-2-基酞𠯤-6-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸鹽酸鹽(11 mg，0.032 mmol，產率54.18%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 1.36 (d, J= 6.69 Hz, 6H), 3.97 (五重峰, J= 6.69 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 7.57 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.36 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.68 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.45 (d, J= 8.72 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.77 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 9.24 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.57 min, MS (ESI) m/z = 308.3 [M+H] +。
實例10：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-甲基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(10)
Figure 02_image113
將三氟乙酸(0.600 mL)添加至N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺(42.0 mg，0.080 mmol)於DCM (0.600 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌30 min，隨後移除揮發物。添加Et 2O (1 mL)且將混合物在室溫下攪拌1 h，隨後將其過濾。將濾餅溶解於DMSO中且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP12)用2%至50% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化。收集適當的溶離份且部分濃縮，隨後凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-甲基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(9.12 mg，0.026 mmol，產率33.6%)。NMR分析顯示標題化合物之部分成鹽(~60%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.29 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 7.26 (br. s, 2 H), 7.34 (d, J= 8.36 Hz, 1 H), 7.74 - 7.80 (m, 2 H), 7.90 - 7.95 (m, 2 H), 8.06 (br. s, 2 H), 8.15 (s, 0.6 H，來自HCOOH), 8.39 (d, J= 8.14 Hz, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.49 min, MS (ESI) m/z = 294.26 [M+H] +。
實例11：[3-(1-胺基-4-環丙基酞𠯤-6-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(11)
Figure 02_image115
將[3-[4-環丙基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]酞𠯤-6-基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(50.0 mg，0.110 mmol)於DCM (0.200 mL)及三氟乙酸(0.200 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，隨後將其在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS 30 g)用1%至50% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基-4-環丙基酞𠯤-6-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(49 mg，0.140 mmol，產率127.07%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 1.02 - 1.19 (m, 4H), 2.88 (ddd, J = 13.20, 8.25, 5.06 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.88, 1.99 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H, HCOOH), 8.35 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.54, 1.73 Hz, 1H), 8.72 - 8.80 (m, 2H), 9.19 (s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.54 min, MS (ESI) m/z = 352.1 [M+H] +。
實例12：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-乙基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(12)
Figure 02_image117
將[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-4-乙基苯基]
Figure 110126637-1
酸(36.0 mg，0.080 mmol)於DCM (1.64 mL)及三氟乙酸(1.64 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，隨後將其在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，12 g)用1%至40% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色粉末狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-乙基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(22 mg，0.062 mmol，產率79.13%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 1.07 (t, J= 7.52 Hz, 3H), 2.60 (q, J= 7.53 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 7.41 (d, J= 7.72 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 1.36 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 7.70, 1.39 Hz, 1H), 8.12 - 8.17 (m, 2H), 8.14 (s, HCOOH), 8.73 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 9.15 (s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.54 min, MS (ESI) m/z = 308.3 [M+H] +。
實例13：[3-(1-胺基-3-甲基異喹啉-6-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸; 三氟乙酸鹽(13)
Figure 02_image119
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-6-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]異喹啉-1-胺(150.0 mg，0.290 mmol)於三氟乙酸(2 mL)及DCM (2 mL)中之混合物在室溫下攪拌30 min，隨後將其濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30)用2%至40% MeCN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物。濃縮含有產物之溶離份，得到固體，將該固體用水汽提且在烘箱中乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基-3-甲基異喹啉-6-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸三氟乙酸鹽(53 mg，0.135 mmol，產率45.99%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 2滴TFA) δ 2.48 (s, 3 H), 7.10 (s, 1 H), 7.54 (t, J= 7.59 Hz, 1 H), 7.87 - 7.94 (m, 2 H), 8.06 (dd, J= 8.80, 1.76 Hz, 1 H), 8.14 (d, J= 1.76 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.62 (d, J= 8.80 Hz, 1 H), 8.86 (br. s, 2 H), 13.29 (1 H, br. s)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.51 min, MS (ESI) m/z = 279.26 [M+H] +。
實例14：6-(1-羥基-3H-2,1-苯并氧雜硼戊環-6-基)-4-甲基酞𠯤-1-胺甲酸鹽(14)
Figure 02_image121
向N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-[4-(㗁烷-2-基氧甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺(78.0 mg，0.120 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。將混合物在室溫下攪拌1.5 h且隨後移除揮發物。將所得固體用Et 2O濕磨，隨後藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 12 g)用1%至40% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之6-(1-羥基-3H-2,1-苯并氧雜硼戊環-6-基)-4-甲基酞𠯤-1-胺甲酸鹽(18 mg，0.053 mmol，產率42.82%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.77 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 7.02 (s, 2H), 7.60 (d, J= 7.94 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 7.94, 1.85 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H，來自HCOOH), 8.17 - 8.23 (m, 3H), 8.36 - 8.43 (m, 1H), 9.29 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.50 min, MS (ESI) m/z = 292.2 [M+H] +。
實例15：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-(三氟甲氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(15)
Figure 02_image123
將[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-4-(三氟甲氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(22.0 mg，0.040 mmol)於DCM (1 mL)及三氟乙酸(1 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，隨後將其在減壓下濃縮。使粗製物進行半製備型HPLC純化(Chiralcel OJ-H (25 × 0.46 cm)，5 µm，85/15% v/v正己烷/(EtOH + 0.1%異丙胺))。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈白色粉末狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-(三氟甲氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(6 mg，0.017 mmol，產率38.55%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 1滴TFA) δ 2.75 (s, 3H), 7.57 (dd, J= 8.24, 1.66 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 8.24, 1.66 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.69 Hz, 1H), 8.27 (dd, J= 8.52, 1.67 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 1.69 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 9.19 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.59 min, MS (ESI) m/z = 364.2 [M+H] +。
實例16：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(16)
Figure 02_image125
將6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽(45.0 mg，0.070 mmol)懸浮於Et 2O (2 mL)中且添加2 M鹽酸溶液(1.0 mL，2 mmol)。為了幫助溶解，添加DCM (0.200 mL)，且黏性混合物變得更均質。將混合物劇烈攪拌1小時，隨後蒸發且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地2 × 12 g)用2%至30% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色黏性固體狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(16 mg，0.028 mmol，產率40.65%)，該白色黏性固體隨時間推移變成凝膠。NMR分析顯示標題化合物之部分成鹽(~45%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 2.75 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.36 - 3.50 (m, 18H), 3.54 (dd, J= 5.73, 3.22 Hz, 2H), 3.71 - 3.79 (m, 2H), 4.17 - 4.29 (m, 2H), 7.20 (d, J= 8.35 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 8.26, 1.69 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 1.66 Hz, 1H), 8.12 (s, 0.4 H，來自HCOOH), 8.35 (dd, J= 8.57, 1.67 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 1.64 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 8.60 Hz, 1H), 9.11 (s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.56 min, MS (ESI) m/z = 574.52 [M+H] +。
實例17：[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)吡啶-3-基]
Figure 110126637-1
酸(17)
Figure 02_image127
向[5-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]吡啶-3-基]
Figure 110126637-1
酸(160.0 mg，0.370 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4 mL)，且將混合物在室溫下攪拌1 h。蒸發揮發物且用Et 2O濕磨固體殘餘物兩次。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 12 g)用1%至30% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化固體殘餘物，得到經部分純化之產物，藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 12 g)用1%至20% CH 3CN鹼性水溶液(10 mM碳酸氫銨水溶液經氨調節至pH 10)之梯度溶離來進一步純化該經部分純化之產物，獲得呈白色固體狀之[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)吡啶-3-基]
Figure 110126637-1
酸(17 mg，0.061 mmol，產率16.32%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 2.82 (s, 3H), 8.62 (dd, J= 8.58, 1.78 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 1.78 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.31 (m, 3H), 9.57 (d, J= 2.15 Hz, 1H)。LC-MS (方法B)：r.t. 0.31 min, MS (ESI) m/z = 279.1 [M-H] -。
實例18：[3-(1-胺基酞𠯤-6-基)-4-[(2-氯苯甲醯基)胺基]苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(18)
Figure 02_image129
將[4-苯甲醯胺基-3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]酞𠯤-6-基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(46.97 mg，0.090 mmol)於DCM (0.250 mL)及三氟乙酸(0.250 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，隨後將其在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，12 g)用1%至50% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基酞𠯤-6-基)-4-[(2-氯苯甲醯基)胺基]苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 7.32 - 7.51 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 8.05 (s, HCOOH), 8.23 (dd, J = 8.50, 1.83 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.74 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.37 (s, 2H), 10.29 (s, 1H), 14.57 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.46 min, MS (ESI) m/z = 465.67 [M+H] +。
實例19：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-乙基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(19)
Figure 02_image131
將[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-4-氟苯基]
Figure 110126637-1
酸(56.0 mg，0.110 mmol)於DCM (3 mL)及三氟乙酸(0.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，隨後將其在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地2 × 12 g)用2%至95% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色粉末狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-氟苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(16 mg，0.047 mmol，產率41.38%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 1滴TFA) δ 2.77 (s, 3H), 7.40 (dd, J= 11.20, 8.29 Hz, 1H), 7.94 - 7.99 (m, 1H), 8.13 (s, 1 H，來自HCOOH), 8.14 (dd, J= 8.55, 1.83 Hz, 1H), 8.34 (td, J= 8.55, 1.71 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.77 (d, J= 8.54 Hz, 1H), 9.19 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.49 min, MS (ESI) m/z = 298.2 [M+H] +。
實例20：6-(1-羥基-5-甲氧基-3H-2,1-苯并氧雜硼戊環-6-基)-4-甲基酞𠯤-1-胺(20)
Figure 02_image133
將三氟乙酸(2 mL)添加至N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-4-(㗁烷-2-基氧甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(133.0 mg，0.200 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1 h且蒸發揮發物。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 12 g)用1%至30% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-(1-羥基-5-甲氧基-3H-2,1-苯并氧雜硼戊環-6-基)-4-甲基酞𠯤-1-胺(28 mg，0.087 mmol，產率42.98%)。NMR分析顯示標題化合物之部分成鹽(~22%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 2.72 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.10 (s, 0.2 H，來自HCOOH), 8.23 (dd, J= 8.48, 1.63 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 1.63 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 8.48 Hz, 1H), 9.11 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.51 min, MS (ESI) m/z = 322.3 [M+H] +。
實例21：6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-3-甲基異喹啉-1-胺三氟乙酸鹽(21)
Figure 02_image135
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-3-甲基異喹啉-1-胺(159.0 mg，0.290 mmol)於DCM (2 mL)及三氟乙酸(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌30 min。蒸發揮發物，添加Et 2O (4 mL)且將混合物攪拌1 h，隨後藉由過濾收集固體且用Et 2O洗滌，得到呈淡粉色固體狀之6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-3-甲基異喹啉-1-胺三氟乙酸鹽(162 mg，0.321 mmol，產率109.19%)。NMR分析顯示標題化合物之部分成鹽(~65%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.30 (s, 12 H), 2.46 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 7.10 (s, 1 H), 7.22 (d, J= 8.36 Hz, 1 H), 7.65 (d, J= 1.76 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J= 8.36, 1.76 Hz, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 7.92 (d, J= 1.32 Hz, 1 H), 8.52 (d, J= 8.80 Hz, 1 H), 8.66 (br. s, 2 H), 13.10 (br. s, 0.65 H，來自TFA)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.82 min, MS (ESI) m/z = 391.36 [M+H] +。
實例22：[3-(1-胺基-3-甲基異喹啉-6-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(22)
Figure 02_image137
將6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-3-甲基異喹啉-1-胺三氟乙酸鹽(154.0 mg，0.310 mmol)於2 M鹽酸溶液(3.82 mL，7.63 mmol)及Et 2O (4 mL)中之混合物在室溫下攪拌2.5 h。添加Et 2O且分離各相。濃縮水相，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地2 × SNAP 12)用2%至60% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基-3-甲基異喹啉-6-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(28 mg，0.079 mmol，產率25.89%)。NMR分析顯示標題化合物之部分成鹽(~40%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.46 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 7.07 (s, 1 H), 7.17 (d, J= 8.14 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J= 8.69, 1.65 Hz, 1 H), 7.86 - 7.91 (m, 2 H), 7.93 (d, J= 1.54 Hz, 1 H), 8.14 (s, 0.4 H，來自HCOOH), 8.54 (d, J= 8.80 Hz, 1 H), 8.82 (br. s, 2 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.52 min, MS (ESI) m/z = 309.23 [M+H] +。
實例23：[1-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)吡唑-4-基]
Figure 110126637-1
酸(23)
Figure 02_image139
將[1-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]吡唑-4-基]
Figure 110126637-1
酸(56.0 mg，0.130 mmol)於DCM (3 mL)及三氟乙酸(1 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，隨後將其在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地2 × 12 g)用2%至95% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到部分純之產物。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地2 × 12 g)用2%至95% CH 3CN水溶液(+0.1% NH 4OH)之梯度溶離來進一步純化化合物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色粉末狀之[1-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)吡唑-4-基]
Figure 110126637-1
酸(12 mg，0.045 mmol，產率34.78%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.74 (s, 3H), 6.81 (s, 2H), 8.06 (s, 3H), 8.27 (d, J= 2.08 Hz, 1H), 8.32 - 8.42 (m, 2H), 8.87 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.36 min, MS (ESI) m/z = 270.3 [M+H] +。
實例24：[4-[2-[2-[2-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-1,3,3a,4,6,6a-六氫噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(24)
Figure 02_image141
將5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-1,3,3a,4,6,6a-六氫噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]-N-[2-[2-[2-[2-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]戊醯胺(55.0 mg，0.070 mmol)於2 M鹽酸溶液(0.04 mL，0.070 mmol)及Et 2O (3.686 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌2小時，隨後將其在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(KP-C18-HS 30 g)用1%至60% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[4-[2-[2-[2-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-1,3,3a,4,6,6a-六氫噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(13 mg，0.019 mmol，產率24.86%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.07 - 1.39 (m, 2H), 1.41 - 1.67 (m, 3H), 2.04 (t, J= 7.49 Hz, 2H), 2.53 - 2.61 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.80 (dd, J= 12.19, 5.06 Hz, 1H), 3.05 - 3.09 (m, 1H), 3.10 - 3.17 (m, 2H), 3.43 - 3.49 (m, 2H), 3.49 - 3.56 (m, 2H), 3.71 - 3.75 (m, 2H), 4.09 - 4.14 (m, 1H), 4.18 - 4.24 (m, 2H), 4.25 - 4.31 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 7.17 (d, J= 8.28 Hz, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.84 (d, J= 8.30 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.02 - 8.06 (m, 3H), 8.13 (s, 1H, HCOOH), 8.17 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.57 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.51 min, MS (ESI) m/z = 699.59 [M+H] +。
實例25：[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-氟-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(25)
Figure 02_image143
將三氟乙酸(2.5 mL)添加至[5-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-2-氟-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(140.0 mg，0.290 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌1 h。蒸發揮發物且用Et 2O濕磨殘餘物。將殘餘物溶解於MeOH中且經矽藻土短墊過濾。蒸發MeOH，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 12 g)用1%至40% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-氟-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(23 mg，0.070 mmol，產率23.97%)。NMR分析顯示標題化合物之部分成鹽(~21%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 2.73 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.00 (d, J= 11.41 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 7.21 Hz, 1H), 8.11 (s, 0.2H，來自HCOOH), 8.23 (dd, J= 8.46, 1.63 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 1.63 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 8.46 Hz, 1H), 9.11 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.49 min, MS (ESI) m/z = 328.2 [M+H] +。
實例26：6-(1-羥基-3,4-二氫-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-7-基)-4-甲基酞𠯤-1-胺甲酸鹽(26)
Figure 02_image145
將三氟乙酸(2.5 mL)添加至N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-[4-[2-(㗁烷-2-基氧基)乙基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺(50.0 mg，0.080 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液中且將混合物在室溫下攪拌1 h。蒸發揮發物且用Et 2O濕磨殘餘物。將殘餘物溶解於MeOH中且經矽藻土短墊過濾。蒸發MeOH且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 12 g)用1%至40% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-(1-羥基-3,4-二氫-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-7-基)-4-甲基酞𠯤-1-胺甲酸鹽(13 mg，0.037 mmol，產率47.36%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 2.80 (s, 3H), 2.96 (t, J= 5.90 Hz, 2H), 4.12 (t, J= 5.90 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 7.92, 2.10 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H，來自HCOOH), 8.23 (d, J= 2.10 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 1.80 Hz, 1H), 8.45 (dd, J= 8.58, 1.80 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 9.12 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.54 min, MS (ESI) m/z = 306.3 [M+H] +。
實例27：得到[4-[2-[2-[2-[2-[5-[(3AS,4S,6AR)-2-側氧基-1,3,3A,4,6,6A-六氫噻吩并[3,4-D]咪唑-4-基]戊醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-3-(4-胺基㖕啉-7-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(27)
Figure 02_image147
將5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]-N-{2-[2-(2-{2-[2-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙基}戊醯胺(200.0 mg)及2 M鹽酸溶液(2.5 mL，5 mmol)於MeCN (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。隨後，用Et 2O洗滌混合物且在減壓下濃縮水相。藉由管柱層析法(KP-C18-HS 30 g)用1%至60% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[4-[2-[2-[2-[2-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-1,3,3a,4,6,6a-六氫噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-3-(4-胺基㖕啉-7-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(37 mg，0.051 mmol，產率12.75%，經三步)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.21 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.54 (m, 3H), 1.54 - 1.67 (m, 1H), 2.05 (t, J= 7.42 Hz, 2H), 2.52 - 2.61 (m, 1H), 2.81 (dd, J= 12.43, 5.07 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J= 8.49, 6.14, 4.38 Hz, 1H), 3.15 (q, J= 5.80 Hz, 2H), 3.34 (t, J= 5.89 Hz, 2H), 3.38 - 3.48 (m, 4H), 3.44 - 3.52 (m, 2H), 3.49 - 3.56 (m, 2H), 3.70 - 3.76 (m, 2H), 4.07 - 4.15 (m, 1H), 4.18 - 4.25 (m, 2H), 4.29 (dd, J= 7.77, 5.03 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.35 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.76 - 7.90 (m, 3H), 7.97 (d, J= 1.75 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H), 8.14 - 8.23 (m, 3H), 8.61 (s, 1H)。LC-MS (方法B)：r.t. 0.58 min, MS (ESI) m/z = 729.62 [M+H] +。
實例28：[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(28)
Figure 02_image149
將6-[2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽(140.0 mg，0.270 mmol)懸浮於Et 2O (8 mL)中且添加2 M鹽酸溶液(3.93 mL，7.85 mmol)。將混合物劇烈攪拌1小時，隨後蒸發。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，12 g)用1%至30% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色粉末狀之[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(24 mg，0.065 mmol，產率24.11%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.52 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.97 (s, 1H), 7.52 (br. s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.96 (br. s, 2H), 8.05 - 8.11 (m, 2H), 8.15 (s, 1 H，來自HCOOH), 8.38 (d, J= 8.50 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.53 min, MS (ESI) m/z = 324.2 [M+H] +。
實例29：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-氰基苯基]
Figure 110126637-1
酸(29)
Figure 02_image151
將三氟乙酸(1 mL)添加至[4-氰基-3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(35.0 mg，0.080 mmol)於DCM (1 mL)中之懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌2 h，隨後移除揮發物。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地2 × SNAP 12)用2%至60% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-氰基苯基]
Figure 110126637-1
酸(7.9 mg，0.026 mmol，產率33.72%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 2滴TFA) δ 2.78 (s, 3 H), 8.05 (s, 1 H), 8.13 - 8.19 (m, 2 H), 8.40 (d, J= 8.36 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.81 (d, J= 8.58 Hz, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.47min, MS (ESI) m/z = 305.17 [M+H] +。
實例30：[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-6-甲氧基吡啶-3-基]
Figure 110126637-1
酸(30)
Figure 02_image153
將[5-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-6-甲氧基吡啶-3-基]
Figure 110126637-1
酸(54.0 mg，0.120 mmol)於DCM (1 mL)及三氟乙酸(1 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌1 h，隨後將其濃縮。將Et 2O (1 mL)添加至殘餘物中且將混合物攪拌1 h，隨後將其過濾且用Et 2O洗滌。將濾餅溶解於DMSO中且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 12)用2%至80% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-6-甲氧基吡啶-3-基]
Figure 110126637-1
酸(6.5 mg，0.021 mmol，產率17.87%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 2.82 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 8.12 (br. s, 1 H), 8.29 (dd, J= 8.47, 1.65 Hz, 1 H), 8.36 - 8.40 (m, 1 H), 8.46 (d, J= 8.36 Hz, 1 H), 8.49 (br. s, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.44 min, MS (ESI) m/z = 311.15 [M+H] +。
實例31：[3-(4-胺基-5-氟㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(31)
Figure 02_image155
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氟-7-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]㖕啉-4-胺(90.0 mg，0.130 mmol)於DCM (2 mL)及三氟乙酸(2 mL)中之溶液在室溫下攪拌2天，隨後將其在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用1%至50% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(4-胺基-5-氟㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(17 mg，0.054 mmol，產率41.13%)。NMR分析顯示標題化合物之部分成鹽(~45%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.86 (s, 3H), 7.17 (d, J= 8.34 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.52 (d, J= 13.74 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 8.26, 1.72 Hz, 1H), 7.94 - 8.00 (m, 2H), 8.03 (s, 2H), 8.14 (s, 0.45H, HCOOH), 8.63 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.44 min, MS (ESI) m/z = 314.09 [M+H] +。
實例32：6-(1-羥基-6-甲氧基-3,4-二氫-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-7-基)-4-甲基酞𠯤-1-胺甲酸鹽(32)
Figure 02_image157
將三氟乙酸(1 mL)添加至N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-4-[2-(㗁烷-2-基氧基)乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(11.0 mg，0.020 mmol)於DCM (1 mL)中之懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌2 h且蒸發揮發物。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 12 g)用1%至30% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-(1-羥基-6-甲氧基-3,4-二氫-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-7-基)-4-甲基酞𠯤-1-胺甲酸鹽(4 mg，0.010 mmol，產率63.88%)。NMR及LC-MS分析顯示~15% 2-[4-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-3-甲氧基苯基]乙-1-醇之存在。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.70 (s, 3H), 2.94 (t, J= 5.88 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.11 (t, J= 5.88 Hz, 2H), 6.84 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.95 (dd, J= 8.46, 1.70 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 1.70 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H，來自HCOOH), 8.25 (d, J= 8.46 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.56 min, MS (ESI) m/z = 336.3 [M+H] +。
實例33：[4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[5-[(3AS,4S,6AR)-2-側氧基-1,3,3A,4,6,6A-六氫噻吩并[3,4-D]咪唑-4-基]戊醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-3-(4-胺基㖕啉-7-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(33)
Figure 02_image159
將5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]-N-{17-[2-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯氧基]-3,6,9,12,15-五氧雜十七-1-基}戊醯胺(60.0 mg，0.070 mmol)懸浮於CH 3CN (1 mL)中且添加2 M鹽酸溶液(960.75 µL，1.92 mmol)。將混合物劇烈攪拌1小時，隨後蒸發。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，12 g)用1%至30% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈淡黃色固體狀之[4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-1,3,3a,4,6,6a-六氫噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-3-(4-胺基㖕啉-7-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(12.7 mg，0.016 mmol，產率23.42%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 1.21 - 1.36 (m, 2H), 1.40 - 1.57 (m, 4H), 1.56 - 1.71 (m, 1H), 2.07 (t, J= 7.39 Hz, 2H), 2.57 - 2.64 (m, 1H), 2.78 - 2.85 (m, 1H), 3.06 - 3.13 (m, 1H), 3.18 (q, J= 5.71 Hz, 2H), 3.37 (t, J= 5.89 Hz, 2H), 3.40 - 3.49 (m, 13H), 3.50 - 3.55 (m, 2H), 3.69 - 3.78 (m, 2H), 4.17 (dd, J= 7.83, 4.45 Hz, 1H), 4.20 - 4.25 (m, 2H), 4.33 - 4.38 (m, 1H), 7.19 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.84 (t, J= 5.61 Hz, 1H), 7.93 - 7.98 (m, 1H), 8.01 - 8.06 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.43 - 8.49 (m, 2H), 9.68 (s, 1H), 9.82 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.53 min, MS (ESI) m/z = 771.8 [M+H] +。
實例34：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-氟-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(34)
Figure 02_image161
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (5.59 mg，0.020 mmol)、6-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(233.0 mg，0.500 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(18.99 mg，0.040 mmol)、乙酸鉀(146.61 mg，1.49 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(379.35 mg，1.49 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(12.66 mL)中。將混合物用Ar脫氣10 min，隨後在90℃下攪拌18小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用1%至95% CH 3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物，得到[3-(1-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基}-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-氟-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸{LC-MS (方法A)：r.t. 0.68 min, MS (ESI) m/z = 478.4 [M+H] +}與N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-氟-6-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺{LC-MS (方法A)：r.t. 0.94 min, MS (ESI) m/z = 560.4 [M+H] +}之140 mg混合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 2：將步驟1中獲得之材料溶解於DCM (2 mL)中且添加三氟乙酸(2 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h且蒸發揮發物。將殘餘物溶解於MeOH (20 mL)中且經矽藻土短墊過濾。蒸發濾液且用Et 2O濕磨所獲得之固體。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 12 g)用1%至40% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化固體殘餘物，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-氟-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(29 mg，0.078 mmol，產率15.6%，經兩步)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 2.67 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 7.00 (d, J= 8.49 Hz, 1H), 7.63 - 7.83 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.10 (s, 0.5H，來自HCOOH), 8.18 (s, 1H), 8.69 (d, J= 8.48 Hz, 1H), 9.11 (s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.47 min, MS (ESI) m/z = 328.3 [M+H] +。
實例35：[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(35)
Figure 02_image163
將二乙酸鈀(II) (1.347 mg，0.006 mmol)、6-[5-氯-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(60 mg，0.120 mmol)、乙酸鉀(35.33 mg，0.360 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(5.721 mg，0.012 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(91.43 mg，0.360 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(0.880 mL)中。將所得混合物用N 2脫氣10分鐘且隨後在75℃下攪拌2 h。隨後，將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且將殘餘物溶解於DCM (0.500 mL)及三氟乙酸(0.500 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，隨後將其在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，12 g)用1%至40% CH 3CN水溶液之梯度來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(2.5 mg，0.007 mmol，產率5.8%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.74 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.53 (t, J= 56.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.21 - 8.39 (m, 2H), 8.49 (s, 2H), 8.68 (d, J= 8.52 Hz, 1H), 9.06 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.58 min, MS (ESI) m/z = 360.1 [M+H] +。
實例36：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-氰基-5-氟苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(36)
Figure 02_image165
將[4-氰基-3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-氟苯基]
Figure 110126637-1
酸(45.0 mg，0.100 mmol)於DCM (0.500 mL)及三氟乙酸(0.500 mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時，隨後將其在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，11g)用1%至50% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-氰基-5-氟苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(16 mg，0.043 mmol，產率45.61%)。NMR分析顯示標題化合物之部分成鹽。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 2.76 (s, 3H), 7.88 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.13 (s, 1H, HCOOH), 8.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.81 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.31 (s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.52 min, MS (ESI) m/z = 369.13 [M+H] +。
實例37：[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(37)
Figure 02_image167
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (5.14 mg，0.020 mmol)、6-[5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(237.0 mg，0.460 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(17.45 mg，0.040 mmol)、乙酸鉀(134.72 mg，1.37 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(348.6 mg，1.37 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(8 mL)中。將混合物用Ar脫氣10 min，隨後在90℃下攪拌18小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用1%至95% CH 3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物，得到[5-(1-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基}-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸與N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺之15 mg混合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 2：將步驟1中獲得之混合物溶解於DCM (1 mL)中且添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h且蒸發揮發物，得到粗6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽。
步驟 3：將步驟2中獲得之粗材料懸浮於2 M鹽酸溶液(1.0 mL，2 mmol)及Et 2O (2 mL)中，且將混合物在室溫下攪拌20 min。添加水(20 mL)且分離各層。用Et 2O (3 × 20 mL)洗滌水層且蒸發。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 12 g)用1%至40% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(3.5 mg，0.008 mmol，產率1.74%，經三步)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ TFA) δ 2.74 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.11 (s, 1H，來自HCOOH), 8.25 - 8.36 (m, 2H), 8.69 (d, J= 9.08 Hz, 1H), 9.16 (s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.55 min, MS (ESI) m/z = 378.1 [M+H] +。
實例38：3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-5-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(38)
Figure 02_image169
將三氟乙酸(2 mL)添加至[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(90.0 mg，0.180 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1 h且蒸發揮發物。將殘餘物溶解於MeOH中且使沈澱物經矽藻土短墊過濾。蒸發濾液且用Et 2O濕磨所獲得之固體。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 12 g)用1%至50% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化固體殘餘物，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-5-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(20.5 mg，0.059 mmol，產率32.63%)。NMR分析顯示標題化合物之部分成鹽(~20%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 2.81 (s, 3H), 8.09 (s, 0.2H，來自HCOOH), 8.21 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.50 (d, J= 1.44 Hz, 1H), 8.52 (dd, J= 8.50, 1.81 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.78 (d, J= 8.51 Hz, 1H), 9.17 (s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.60 min, MS (ESI) m/z = 348.2 [M+H] +。
實例39：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(39)
Figure 02_image171
將[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-4-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(93.0 mg，0.190 mmol)於DCM (0.500 mL)及三氟乙酸(0.500 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，隨後將其在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用1%至50% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(50 mg，0.127 mmol，產率68.01%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.67 (s, 3H), 7.01 (br. s, 2H), 7.80 - 7.92 (m, 4H), 8.04 (d, J= 7.85 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H, HCOOH), 8.33 (d, J= 8.42 Hz, 1H), 8.51 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.59 min, MS (ESI) m/z = 394.4 [M+H] +。
實例40：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-5-二甲基磷醯基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(40)
Figure 02_image173
將[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-二甲基磷醯基苯基]
Figure 110126637-1
酸(94.0 mg，0.190 mmol)於DCM (0.500 mL)及三氟乙酸(0.500 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，隨後將其在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用1%至50% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-5-二甲基磷醯基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(37 mg，0.092 mmol，產率49.58%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ TFA) δ 1.81 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 8.11 (s, 1H, HCOOH), 8.27 - 8.35 (m, 2H), 8.43 - 8.55 (m, 3H), 8.78 (d, J= 8.60 Hz, 1H), 9.18 (s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.38 min, MS (ESI) m/z = 402.4 [M+H] +。
實例41：[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-氰基-2-甲基苯基]
Figure 110126637-1
酸(41)
Figure 02_image175
步驟 1：將三氟乙酸(2 mL)添加至2-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲腈(123.42 mg，0.220 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中且將混合物在室溫下攪拌1 h。蒸發揮發物且將殘餘物溶解於MeOH (15 mL)中。使溶液經矽藻土短墊過濾且蒸發揮發物。用Et 2O (3 × 5 mL)濕磨固體殘餘物且在真空下乾燥。
步驟 2：將步驟1中獲得之材料懸浮於Et 2O (2 mL)及2 M鹽酸溶液(2.0 mL，0.300 mmol)中且將混合物在室溫下攪拌30 min。將混合物用水(10 mL)稀釋且用Et 2O (3 × 10 mL)洗滌。蒸發水層，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用1%至30% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。蒸發含有所需化合物之溶離份，得到白色固體，將該白色固體用MeOH (3 × 0.5 mL)濕磨且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-氰基-2-甲基苯基]
Figure 110126637-1
酸(4.5 mg，0.014 mmol，產率6.4%，經兩步)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 2.52 (s, 與DMSO- d 6 信號部分重疊之3 H峰), 2.69 - 2.84 (m, 3H), 7.73 - 7.81 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.31 - 8.38 (m, 1H), 8.41 (br. s, 1H), 8.78 (d, J= 8.51 Hz, 1H), 9.21 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t.：0.51 min, MS (ESI) m/z = 319.5 [M+H] +。
實例42：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-甲氧基-5-甲基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(42)
Figure 02_image177
將6-[2-甲氧基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽(94.0 mg，0.230 mmol)懸浮於Et 2O (5 mL)中且添加2 M鹽酸溶液(3.0 mL，6 mmol)。為了幫助溶解，添加DCM (50 μL)。將混合物劇烈攪拌2小時，隨後蒸發。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用2%至95% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色粉末狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-甲氧基-5-甲基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(50.42 mg，0.137 mmol，產率58.89%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 2.33 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 7.78 (dd, J = 16.2, 1.7 Hz, 2H), 8.12 (s, 0.58H，來自HCOOH), 8.30 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.14 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.52 min, MS (ESI) m/z = 324.3 [M+H] +。
實例43：[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-環丙基-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(43)
Figure 02_image179
將二乙酸鈀(II) (3.21 mg，0.010 mmol)、6-(5-氯-4-環丙基-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(140.0 mg，0.290 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(13.62 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(84.12 mg，0.860 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(217.67 mg，0.860 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(2.857 mL)中。將所得混合物用N 2脫氣10分鐘且在75℃下攪拌2 h。隨後，將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且將殘餘物溶解於DCM (0.500 mL)及三氟乙酸(0.500 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，隨後將其在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，12 g)用1%至50% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-環丙基-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(1.6 mg，0.005 mmol，產率9.869%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 0.71 - 0.80 (m, 2H), 0.90 - 0.99 (m, 2H), 1.70 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.70 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.94 (dd, J= 8.48, 1.70 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 1.74 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.52 Hz, 1H), 8.28 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.58 min, MS (ESI) m/z = 350.3 [M+H] +。
實例44：[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(44)
Figure 02_image181
將6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽(180.0 mg，0.180 mmol)懸浮於Et 2O (10.64 mL)中且添加2 M鹽酸溶液(2.35 mL，4.7 mmol)。為了幫助溶解，添加DCM (0.05 mL)，且黏性混合物變得更均質。將混合物劇烈攪拌5小時，隨後蒸發，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，12 g)用2%至80% CH 3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色粉末狀之[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(2.13 mg，0.005 mmol，產率2.98%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 2.74 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.14 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.60 min, MS (ESI) m/z = 394.3 [M+H] +。
實例45：[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-甲氧基-3-甲基苯基]
Figure 110126637-1
酸(45)
Figure 02_image183
將三氟乙酸(2 mL)添加至[5-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-2-甲氧基-3-甲基苯基]
Figure 110126637-1
酸(41.0 mg，0.090 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌1 h。蒸發揮發物且將殘餘物溶解於MeOH中。使溶液經矽藻土短墊過濾且蒸發濾液。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用1%至40% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。使所獲得之經部分純化之產物進行半製備型HPLC純化(管柱：Chiralcel OJ-H (25 × 2.0 cm)，5 µm. 移動相：80/20% v/v正己烷/(乙醇+ 0.1%異丙胺). 流動速率：17 ml/min)，得到呈白色固體狀之[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-甲氧基-3-甲基苯基]
Figure 110126637-1
酸(4.5 mg，0.014 mmol，產率16.08%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 2.37 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.62 (br. s, 1H), 7.71 (d, J= 2.45 Hz, 1H), 8.30 - 8.37 (m, 2H), 8.52 - 8.58 (m, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.54 min, MS (ESI) m/z = 324.23 [M+H] +。
實例46：7-(1-羥基-6-甲氧基-3,4-二氫-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-7-基)㖕啉-4-胺三氟乙酸鹽(46)
Figure 02_image185
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (3.36 mg，0.010 mmol)、7-[5-氯-2-甲氧基-4-[2-(㗁烷-2-基氧基)乙基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(169.0 mg，0.300 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(11.43 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(88.21 mg，0.900 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(228.25 mg，0.900 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(4 mL)中。將混合物用Ar脫氣10 min，隨後在90℃下攪拌5小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌且在真空中濃縮濾液。
步驟 2：將步驟1中獲得之粗產物懸浮於DCM (4 mL)中且添加三氟乙酸(4 mL)。將混合物在室溫下攪拌4 h且蒸發揮發物。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用1%至15% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。使所獲得之經部分純化之產物進行半製備型HPLC純化(管柱：Chiralcel OD-H (25 × 2.0 cm)，5 µm。移動相：80/20% v/v正己烷/(乙醇+ 0.1%異丙胺)。流動速率：17 ml/min)。收集含有所需化合物之溶離份且蒸發。將殘餘物溶解於MeOH (+ 5% TFA) (5 mL)中且添加水(5 mL)。蒸發混合物，得到呈淡黃色固體狀之7-(1-羥基-6-甲氧基-3,4-二氫-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-7-基)㖕啉-4-胺三氟乙酸鹽(5.7 mg，0.013 mmol，產率4.3 %，經兩步)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 + 2滴TFA) δ 3.01 (t, J= 5.99 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.25 (t, J= 5.99 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.96 (dd, J= 8.86, 1.61 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 1.61, 0.65 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.86 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.51 min, MS (ESI) m/z = 322.2 [M+H] +。
實例47：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-5-二甲基磷醯基-2-氟苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(47)
Figure 02_image187
將6-(3-氯-5-二甲基磷醯基-2-氟苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(75.0 mg，0.150 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(111.18 mg，0.440 mmol)及乙酸鉀(42.97 mg，0.440 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(1.558 mL)中。將所得溶液用N 2脫氣10分鐘，隨後添加二乙酸鈀(II) (1.64 mg，0.010 mmol)及二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(6.96 mg，0.010 mmol)。將所得反應混合物在75℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.5 mL)及三氟乙酸(0.8 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，隨後將其在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS 30 g)用1%至50% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-5-二甲基磷醯基-2-氟苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(8.5 mg，0.020 mmol，產率13.9%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 1.74 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 8.08 (m, 2H), 8.13 (s, 1H, HCOOH), 8.30 - 8.43 (m, 2H), 8.78 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.23 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.36 min, MS (ESI) m/z = 374.2 [M+H] +。
實例48：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-2-氟-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(48)
Figure 02_image189
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (4.48 mg，0.020 mmol)、7-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(181.0 mg，0.400 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(15.21 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(117.41 mg，1.2 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(303.79 mg，1.2 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(10 mL)中。將混合物用Ar脫氣10 min，隨後在50℃下攪拌9小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌且在真空中濃縮。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (2 mL)與三氟乙酸(4 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌3 h且蒸發揮發物。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒(5 g)上。用4CV MeOH、2CV MeOH/H 2O (8:2)及1CV MeOH洗滌筒。自SCX筒用3CV之NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用1%至15% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-2-氟-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(46 mg，0.147 mmol，產率56.75%，經兩步)。NMR分析顯示標題化合物之部分成鹽(~51%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + TFA) δ 3.79 (s, 3H), 7.03 (d, J= 8.53 Hz, 1H), 7.68 - 7.75 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.78 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.10 (s, 0.5H，來自HCOOH) 8.45 - 8.51 (m, 2H), 9.74 (s, 1H), 9.87 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.41 min, MS (ESI) m/z = 314.7 [M+H] +。
實例49：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(49)
Figure 02_image191
將[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(135.0 mg，0.260 mmol)於DCM (3 mL)及三氟乙酸(3 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，隨後將其在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用2%至95% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈白色粉末狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(40 mg，0.106 mmol，產率41.43%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 2.82 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 7.98 (br. s, 2H), 8.30 - 8.36 (m, 1H), 8.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J= 8.5, 0.6 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.61 min, MS (ESI) m/z = 378.2 [M+H] +。
實例50：[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-氯-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(50)
Figure 02_image193
步驟 1：將6-(5-溴-4-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(139.0 mg，0.260 mmol)、乙酸鉀(77.39 mg，0.790 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (9.64 mg，0.010 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(200.24 mg，0.790 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(3.475 mL)中。將混合物用Ar脫氣10 min，隨後在100℃下攪拌40小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且經矽藻土短墊過濾。蒸發揮發物，得到黑油，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料與類似粗材料合併，該類似粗材料係藉由步驟1中所描述之相同程序但以41 mg 6-(5-溴-4-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺為起始物來製備。將合併粗材料溶解於DCM (4 mL)與三氟乙酸(4 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌3 h且蒸發揮發物。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒(5 g)上。用4CV MeOH、2CV MeOH/H 2O (8:2)及1CV MeOH洗滌筒。自SCX筒用3CV之NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用1%至25% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-氯-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(38 mg，0.111 mmol，產率32%，經兩步)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + TFA) δ 2.71 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.20 - 8.26 (m, 2H), 8.66 (d, J= 8.44 Hz, 1H), 9.10 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.53 min, MS (ESI) m/z = 344.2 [M+H] +。
實例51：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(㗁烷-4-基氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(51)
Figure 02_image195
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (3.08 mg，0.010 mmol)、7-[5-氯-2-(㗁烷-4-基氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(134.0 mg，0.270 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(10.48 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(80.88 mg，0.820 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(209.28 mg，0.820 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(3.29 mL)中。將混合物用Ar脫氣10 min，隨後在85℃下攪拌4小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌且在真空中濃縮濾液。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (2 mL)與三氟乙酸(4 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌3 h且蒸發揮發物。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒(5 g)上。用4CV MeOH、2CV MeOH/H 2O (8:2)及1CV MeOH洗滌筒。自SCX筒用3CV之NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用1%至20% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(㗁烷-4-基氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(38 mg，0.092 mmol，產率34%，經兩步)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+2滴TFA) δ 1.51 - 1.66 (m, 2H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 3.42 - 3.54 (m, 2H), 3.67 - 3.77 (m, 2H), 4.71 - 4.79 (m, 1H), 7.24 (d, J= 8.44 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 8.40, 1.51 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 1.51 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 8.87, 1.34 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 1.20 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H，來自HCOOH), 8.44 - 8.52 (m, 2H), 9.67 (s, 1H), 9.80 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.46 min, MS (ESI) m/z = 366.2 [M+H] +。
實例52：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-5-吡啶-3-基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(52)
Figure 02_image197
將[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-吡啶-3-基苯基]
Figure 110126637-1
酸(55.0 mg，0.110 mmol)於DCM (1 mL)及三氟乙酸(1 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，隨後將其在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用2%至95% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化所得粗製物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈黃色粉末狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-5-吡啶-3-基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(6 mg，0.015 mmol，產率13.73%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 2.87 (s, 3H), 7.55 - 7.63 (m, 1H), 8.00 - 8.16 (m, 3H), 8.25 (dt, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.39 - 8.54 (m, 5H), 8.58 (dd, J= 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J= 2.3, 0.9 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.39 min, MS (ESI) m/z = 357.3 [M+H] +。
實例53：7-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]㖕啉-4-胺三氟乙酸鹽(53)
Figure 02_image199
將[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(100.0 mg，0.240 mmol)及2,3-二甲基丁烷-2,3-二醇(31.27 mg，0.260 mmol)於二氯甲烷(2 mL)及三氟乙酸(0.500 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，隨後將其在減壓下濃縮，得到橙色油。用二乙醚濕磨此材料。傾析溶劑，且將所得固體用二氯甲烷溶解。在真空中移除揮發物，得到呈黃色固體狀之7-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]㖕啉-4-胺三氟乙酸鹽(111 mg，0.226 mmol，產率93.91%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.31 (s, 12H), 3.88 (s, 3H), 7.27 (d, J= 8.42 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 1.65 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 8.27, 1.67 Hz, 1H), 7.94 - 7.99 (m, 2H), 8.45 (d, J= 8.73 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.64 (s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.73 min, MS (ESI) m/z = 378.13 [M+H] +。
實例54：7-{2-甲氧基-5-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2 , 6]癸-4-基]苯基}㖕啉-4-胺(54)
Figure 02_image201
將[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(100.0 mg，0.340 mmol)及(1S,3R,4S,5S)-4,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚烷-3,4-二醇(57.69 mg，0.340 mmol)於THF (4 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌三小時(1小時後，懸浮液變成澄清溶液)，隨後在真空中濃縮混合物。用二乙醚濕磨殘餘物，傾析溶劑，且收集固體殘餘物且乾燥，得到呈灰白色固體狀之7-{2-甲氧基-5-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2 , 6]癸-4-基]苯基}㖕啉-4-胺(97 mg，0.226 mmol，產率66.67%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 0.94 (s, 3H), 1.24 (d, J= 10.88 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.93 - 2.02 (m, 2H), 2.15 (t, J= 5.43 Hz, 1H), 2.26 - 2.34 (m, 1H), 2.48 (dd, J= 13.17, 9.68 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.52 (dd, J= 8.79, 1.79 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.79, 1.71 Hz, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 2H), 8.14 (d, J= 8.76 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 1.68 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.90 min, MS (ESI) m/z = 430.18 [M+H] +。
實例55：3-(1-胺基-8-氟-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(55)
Figure 02_image203
將二乙酸鈀(II) (3.12 mg，0.010 mmol)、6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-氟-4-甲基酞𠯤-1-胺(144.44 mg，0.280 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(13.24 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(81.8 mg，0.830 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(211.65 mg，0.830 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(2.653 mL)中。將所得反應混合物在75℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(1 mL)及三氟乙酸(1 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，隨後將其在減壓下濃縮。將殘餘物用MeOH溶解，且將此溶液裝載至SCX筒(5 g)上，將該筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且隨後用氨於MeOH中之7 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由急驟層析法(KP-C18-HS 30 g)用1%至70% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且隨後凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基-8-氟-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(25 mg，0.076 mmol，產率27.1%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.72 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.59 (s, 2H), 7.18 (d, J= 8.34 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 13.51, 1.50 Hz, 1H), 7.83 - 7.91 (m, 2H), 7.93 (d, J= 1.73 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H)。LC-MS (方法B)：r.t. 0.64 min, MS (ESI) m/z = 328.1 [M+H] +。
實例56：7-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-1-羥基-4H-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-3-酮三氟乙酸鹽(56)
Figure 02_image205
將1 M LiOH水溶液(1.34 mL，1.34 mmol)添加至2-[4-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸乙酯(150.0 mg，0.340 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌3 h。用1 M鹽酸溶液淬滅混合物直至pH達到6-7，且蒸發揮發物。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用1%至30% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。蒸發含有所需化合物之溶離份，得到固體，將該固體用MeOH (4 × 0.5 mL)濕磨，在真空下乾燥，溶解於水(+ 10% TFA)中且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之7-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-1-羥基-4H-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-3-酮三氟乙酸鹽(15.8 mg，0.036 mmol，產率10.88%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 2滴TFA + 2滴D 2O) δ 2.76 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 7.34 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8.00, 2.18 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 2.18 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 1.24 Hz, 1H), 8.40 (dd, J= 8.63, 1.64 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 8.56 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.46 min, MS (ESI) m/z = 320.1 [M+H] +。
實例57：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-5-氟-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸三氟乙酸鹽(57)
Figure 02_image207
將[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-氟-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(9 mg，0.019 mmol)於DCM (0.50 mL)及三氟乙酸(0.25 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h，隨後移除揮發物。添加MeOH (1 mL)且使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌。移除揮發物，得到呈白色固體狀之[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-氟-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸三氟乙酸鹽(9.0 mg，0.020 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.76 (s, 3 H), 3.81 - 3.84 (m, 3 H), 7.72 (dd, J= 12.43, 1.43 Hz, 1H), 7.78 (s, 1 H), 8.20 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 8.25 (s, 1 H), 8.30 (s, 2 H), 8.63 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 14.23 (br. s, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.53 min, MS (ESI) m/z = 328.12 [M+H] +。
實例58：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲氧基-5-(㗁烷-4-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(58)
Figure 02_image209
將二乙酸鈀(II) (1.62 mg，0.010 mmol)、7-[5-氯-2-甲氧基-3-(㗁烷-4-基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(75.0 mg，0.140 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(6.88 mg，0.010 mmol)、乙酸鉀(42.46 mg，0.430 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(109.87 mg，0.430 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(1.531 mL)中。將所得反應混合物在80℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(1 mL)及三氟乙酸(1 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，隨後將其在減壓下濃縮。用MeOH溶解殘餘物，且將此溶液裝載至SCX筒(5 g)上，將該筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且隨後用氨於MeOH中之7 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用1%至70% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且隨後凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲氧基-5-(㗁烷-4-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(19 mg，0.050 mmol，產率34.74%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 1.75 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.99 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.60 - 3.69 (m, 2H), 4.07 - 4.14 (m, 2H), 7.60 - 7.75 (m, 2H), 8.06 (dd, J= 8.86, 1.59 Hz, 1H), 8.08 - 8.11 (m, 2H), 8.41 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)。LC-MS (方法B)：r.t. 0.61 min, MS (ESI) m/z = 380.1 [M+H] +。
實例59：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-(3-甲基丁醯基胺基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(59)
Figure 02_image211
將N-[2-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-3-甲基丁醯胺(47.0 mg，0.080 mmol)於DCM (0.600 mL)及三氟乙酸(0.600 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h，隨後移除揮發物。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒(2 g)上，將該筒用MeOH/水(9:1)緩慢洗滌且隨後用MeOH緩慢洗滌，且隨後用含2 M氨之MeOH溶離。移除揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 18)用2%至30% MeCN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-(3-甲基丁醯基胺基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(10.2 mg，0.024 mmol，產率31.23%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 2滴TFA) δ 0.75 (d, J= 6.60 Hz, 6H), 1.86 - 1.91 (1 H, m), 2.00 (d, J= 7.04 Hz, 2H), 2.73 (s, 3 H), 7.50 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.85 - 7.90 (m, 2 H), 8.10 - 8.13 (m, 1 H), 8.10 - 8.16 (m, 2 H), 8.19 (d, J= 1.54 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 9.52 (s, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t.  0.46 min, MS (ESI) m/z = 379.18 [M+H] +。
實例60：7-[5-(1,3,6,2-二氧雜二氧氮雜硼烷-2-基)-2-甲氧基苯基]㖕啉-4-胺(60)
Figure 02_image213
將2-(2-羥乙基胺基)乙醇(16.24 µL，0.170 mmol)添加至[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(50.0 mg，0.170 mmol)於THF (1 mL)中之懸浮液中。將所得混合物在40℃下攪拌三小時，隨後將其在真空中蒸發。用乙腈濕磨殘餘物，且將所得固體過濾，用乙腈洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之7-[5-(1,3,6,2-二氧雜二氧氮雜硼烷-2-基)-2-甲氧基苯基]㖕啉-4-胺(37 mg，0.102 mmol，產率59.96%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.15 - 3.20 (m, 4H), 3.80 - 3.86 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 7.21 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.42 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 8.85, 1.66 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 1.59 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 8.83 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H)。
實例61：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-(4-甲基戊醯基胺基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(61)
Figure 02_image215
將N-[2-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基戊醯胺(42.0 mg，0.070 mmol)於DCM (0.80 mL)及三氟乙酸(0.50 mL)中之混合物在室溫下攪拌1.5 h，隨後，移除揮發物。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒(2 g)上，將該筒用MeOH/水(9:1)洗滌且隨後用MeOH洗滌，且接著用含2 M氨之MeOH溶離。移除揮發物，且藉由管柱層析法(Sfär C18)用2%至30% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-(4-甲基戊醯基胺基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(10 mg，0.023 mmol，產率33.93%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.71 - 0.76 (m, 6H), 1.28 (br. s, 3 H), 2.09 - 2.14 (m, 2H), 2.69 (s, 3 H), 6.77 (br. s, 2H), 7.50 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.79 - 7.83 (m, 2 H), 7.86 (s, 1H), 7.90 (d, J= 1.32 Hz, 1H), 8.22 (br. s, 3 H), 8.28 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 9.36 (s, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t.  0.52 min, MS (ESI) m/z = 393.2 [M+H] +。
實例62：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-二甲基磷醯基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(62)
Figure 02_image217
將二乙酸鈀(II) (4.28 mg，0.020 mmol)、6-(5-氯-2-二甲基磷醯基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(210.0 mg，0.380 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(14.53 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(112.2 mg，1.14 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(290.33 mg，1.14 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(4 mL)中，且使混合物在N 2下去氧10分鐘。隨後，將混合物在75℃下攪拌1.5小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用甲醇洗滌且在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM (3 mL)及三氟乙酸(3 mL)中且在室溫下攪拌2小時。隨後，在真空中蒸發混合物，且將殘餘物溶解於MeOH/H20 (9:1)中，裝載至SCX筒上且保持在SCX筒上經吸收20 min。隨後，將筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且用2 M甲醇氨溶液溶離。蒸發鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP10)用5%至95% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。將含有產物之溶離份合併且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-二甲基磷醯基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(33.82 mg，0.084 mmol，產率22.12%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + TFA滴) δ 1.52 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 7.84 (d, J= 3.94 Hz, 1H), 7.87 - 7.95 (m, 1H), 7.99 - 8.04 (m, 1H), 8.12 (s, HCOOH, 1H), 8.21 (dd, J= 8.40, 1.69 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 1.65 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 8.44 Hz, 1H), 9.17 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.33 min, MS (ESI) m/z = 356.1 [M+H] +。
實例63：[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(63)
Figure 02_image219
將二乙酸鈀(II) (3.68 mg，0.020 mmol)、6-[5-氯-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(170.0 mg，0.330 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(15.65 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(96.64 mg，0.980 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(250.05 mg，0.980 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(3.469 mL)中。將所得反應混合物在80℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(1 mL)及三氟乙酸(1 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，隨後將其在減壓下濃縮。用MeOH溶解殘餘物，且將此溶液裝載至SCX筒(5 g)上，將該筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且隨後用氨於MeOH中之7 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用1%至70% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且隨後凍乾，得到呈白色固體狀之[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(52 mg，0.138 mmol，產率41%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 2.70 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.00 - 8.11 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.70 (d, J= 8.47 Hz, 1H), 9.19 (s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.59 min, MS (ESI) m/z = 378.1 [M+H] +。
實例64：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(3-甲基丁醯胺基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(64)
Figure 02_image221
將N-[2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-3-甲基丁醯胺(54.0 mg，0.090 mmol)於DCM (1.5 mL)及三氟乙酸(1 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後移除揮發物。將殘餘物溶解於MeOH/水(9:1)中且裝載至SCX筒(2 g)上，將該筒用MeOH/水(9:1)洗滌且隨後用含2 M氨之MeOH溶離。移除揮發物，且藉由管柱層析法(Sfär C18，12 g)用2%至20% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(3-甲基丁醯基胺基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(22.1 mg，0.054 mmol，產率59.51%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 1滴TFA) δ 0.74 - 0.82 (m, 6 H), 1.85 - 1.96 (1 H, m), 2.03 (d, J= 7.04 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.78 - 7.84 (m, 2 H), 7.85 - 7.91 (m, 2 H), 8.46 - 8.52 (m, 2 H), 9.55 (1H, s), 9.76 (br. s, 1H), 9.88 (br. s, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t.  0.41 min, MS (ESI) m/z = 365.16 [M+H] +。
實例65：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(4-甲基戊醯胺基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(65)
Figure 02_image223
將N-[2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基戊醯胺(61.0 mg，0.100 mmol)及三氟乙酸(1 mL)於DCM (1.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後移除揮發物。將殘餘物溶解於MeOH/水(9:1)中且裝載至SCX筒(2 g)上，將該筒用MeOH/水(9:1)洗滌且用含2 M氨之MeOH溶離。移除揮發物，且藉由管柱層析法(Sfär C18，12 g)用2%至20% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(4-甲基戊醯基胺基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(14.3 mg，0.034 mmol，產率33.74%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 1滴TFA) δ 0.76 (d, J= 6.16 Hz, 6H), 1.25 -1.32 (m, 3 H), 2.13 (t, J= 7.15 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 2 H), 7.85 - 7.90 (m, 2H), 8.46 - 8.53 (m, 2H), 9.58 (s, 1 H), 9.75 (br. s, 1H), 9.89 (br. s, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t.  0.47 min, MS (ESI) m/z = 379.18 [M+H] +。
實例66：6-(4,4-二氟-1-羥基-3 H-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-7-基)-4-甲基酞𠯤-1-胺(66)
Figure 02_image225
將6-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1,1-二氟乙基]-3-氯苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(66.0 mg，0.110 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(54.58 mg，0.210 mmol)、氟化銫(32.65 mg，0.210 mmol)、三甲基(2,2,2-三氟乙氧基)矽烷(38.86 mg，0.230 mmol)及二氯雙(三甲基膦)鎳(0.61 mg，0.002 mmol)之混合物溶解於微波小瓶中之THF (0.7 mL)中且用N 2脫氣10 min。將混合物在微波反應器中在微波照射下加熱至100℃ 3小時。隨後，將混合物冷卻至室溫且經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且將殘餘物溶解於DCM (4 mL)及三氟乙酸(4 mL)中且在室溫下攪拌2小時，隨後在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用2%至95% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有經部分純化之產物之溶離份且蒸發。使所回收之固體進行半製備型HPLC純化(Chiralcel O J-H (25 × 2.0 cm)，5 µm，60/40% v/v正己烷/(EtOH + 0.1%異丙胺))。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈灰白色粉末狀之6-(4,4-二氟-1-羥基-3 H-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-7-基)-4-甲基酞𠯤-1-胺(2 mg，0.006 mmol，產率3.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.78 (s, 3H), 4.45 (t, J= 12.37 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H), 7.85 (d, J= 8.03 Hz, 1H), 8.18 - 8.23 (m, 3H), 8.31 (s, 1H), 8.39 (d, J= 8.42 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.61 min, MS (ESI) m/z = 342.1 [M+H] +。
實例67：[3-(4-胺基-5-甲基㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(67)
Figure 02_image227
將7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基㖕啉-4-胺(205.0 mg，0.460 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(347.11 mg，1.37 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(17.38 mg，0.040 mmol)、乙酸鉀(134.15 mg，1.37 mmol)及二乙酸鈀(II) (5.11 mg，0.020 mmol)之混合物溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(4 mL)中且用N 2脫氣15 min。將混合物在75℃下攪拌1.5小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且將殘餘物溶解於DCM (4 mL)及三氟乙酸(4 mL)中且在室溫下攪拌2小時，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/H 20 (9:1)中，裝載至SCX筒上且保持在SCX筒上經吸收20 min。隨後，將筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且用2 M甲醇氨溶液溶離。蒸發鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，12 g)用2%至95% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾。使所回收之固體進行半製備型HPLC純化(Chiralcel O J-H (25 × 2.0 cm)，5 µm，80/20% v/v正己烷/(EtOH + 0.1%異丙胺))。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色粉末狀之[3-(4-胺基-5-甲基㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(41 mg，0.133 mmol，產率34.2%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 2.93 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.19 (d, J= 8.27 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.84 (d, J= 1.65 Hz, 1H), 7.87 - 7.95 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.75 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.46 min, MS (ESI) m/z = 310.1 [M+H] +。
實例68：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(68)
Figure 02_image229
將二乙酸鈀(II) (2.66 mg，0.010 mmol)、6-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(171.43 mg，0.240 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(11.31 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(69.84 mg，0.710 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(180.71 mg，0.710 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(2.449 mL)中，且使混合物在N 2下去氧10分鐘。將所得反應混合物在80℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(1.5 mL)及三氟乙酸(1.5 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，隨後將其在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(Sfär C18，30 g)用1%至70% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且隨後凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(7 mg，0.017 mmol，產率7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.65 (s, 3H), 6.86 (s, 2H), 7.71 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.74 - 7.89 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.17 (s, 1H, HCOOH), 8.32 (d, J= 8.44 Hz, 1H), 8.63 (s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.56 min, MS (ESI) m/z = 366.05 [M+H] +。
實例69：7-[5-(11,13-二氧雜-12-硼雜二螺[4.0.4 6.3 5]三癸-12-基)-2-甲氧基苯基]㖕啉-4-胺(69)
Figure 02_image231
將1-(1-羥基環戊基)環戊-1-醇(11.54 mg，0.070 mmol)添加至[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(20.0 mg，0.070 mmol)於THF (1 mL)中之懸浮液中。將所得混合物在40℃下攪拌3 h，隨後將其在真空中蒸發。用二乙醚濕磨殘餘物，且將所得固體過濾，用二乙醚洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體狀之7-[5-(11,13-二氧雜-12-硼雜二螺[4.0.4 6.3 5]三癸-12-基)-2-甲氧基苯基]㖕啉-4-胺(17 mg，0.040 mmol，產率58.43%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.67 - 1.84 (m, 16H), 3.84 (s, 3H), 7.16 - 7.25 (m, 3H), 7.62 - 7.69 (m, 2H), 7.74 (dd, J= 8.25, 1.68 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 1.72 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.75 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H)。
實例70：[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-苯甲醯胺基苯基]
Figure 110126637-1
酸(70)
Figure 02_image233
將N-[2-氯-4-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]苯基]苯甲醯胺(640.0 mg，1.15 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(643.43 mg，2.53 mmol)、氟化銫(349.89 mg，2.3 mmol)、三甲基(2,2,2-三氟乙氧基)矽烷(416.53 mg，2.42 mmol)及二氯雙(三甲基膦)鎳(6.49 mg，0.020 mmol)之混合物溶解於微波小瓶中之THF (11 mL)中且用N 2脫氣10 min。將混合物在微波反應器中在微波照射下在100℃下加熱4.5小時。隨後將其冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且蒸發。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用2%至95% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有部分純之N-[4-(1-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基}-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]苯甲醯胺之溶離份且蒸發。將殘餘物溶解於DCM (2 mL)及三氟乙酸(2 mL)中且在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，12 g)用1%至50% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈黃色粉末狀之[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-苯甲醯胺基苯基]
Figure 110126637-1
酸(18 mg，0.045 mmol，產率30.34%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 2.87 (s, 3H), 7.57 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.67 - 7.75 (m, 2H), 7.78 - 7.85 (m, 1H), 7.92 (dd, J= 8.40, 2.27 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 2.21 Hz, 1H), 8.22 - 8.27 (m, 2H), 8.39 (dd, J= 8.56, 1.81 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 1.52 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 8.56 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.48 min, MS (ESI) m/z = 399.1 [M+H] +。
實例71：[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(71)
Figure 02_image235
將三氟乙酸(3.5 mL)添加至N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酞𠯤-1-胺(214.0 mg，0.370 mmol)於DCM (3.5 mL)中之溶液中且將混合物在室溫下攪拌1 h，隨後蒸發揮發物。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒(2 g)上，將該筒用MeOH/水(9:1)洗滌且隨後用含1 M氨之MeOH溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，30 g)用1%至30% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(9.7 mg，0.025 mmol，產率6.675%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 3滴TFA) δ 2.83 (s, 3H), 8.13 (s, 1H, HCOOH), 8.50 - 8.71 (m, 3H), 8.80 (d, J= 9.30 Hz, 1H), 9.22 (s, 2H), 9.28 (d, J= 2.32 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.42 min, MS (ESI) m/z = 349.10 [M+H] +。
實例72及73：6-(1-羥基-3-甲基-3,4-二氫-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-7-基)-4-甲基酞𠯤-1-胺對映異構體1 (72)及對映異構體2 (73)
Figure 02_image237
將6-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]-3-氯苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(168.0 mg，0.280 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(216.1 mg，0.850 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(10.82 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(83.52 mg，0.850 mmol)及二乙酸鈀(II) (3.18 mg，0.010 mmol)之混合物溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(3.47 mL)中且用N 2脫氣10 min。將混合物在75℃下攪拌1.5小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且將殘餘物溶解於DCM (2 mL)及三氟乙酸(2 mL)中且在室溫下攪拌2小時，隨後在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，12 g)用1%至60% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且蒸發。使所回收之固體進行半製備型手性HPLC純化(Chiralpak AD-H (25 × 2.0 cm)，5 µm，88/12% v/v正己烷/(EtOH + 0.1%異丙胺))。獨立地收集含有兩個經分離之對映異構體之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之對映異構體1 6-(1-羥基-3-甲基-3,4-二氫-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-7-基)-4-甲基酞𠯤-1-胺(1.46 mg，0.005 mmol，產率1.613%)及呈白色固體狀之對映異構體2 6-(1-羥基-3-甲基-3,4-二氫-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-7-基)-4-甲基酞𠯤-1-胺(1.4 mg，0.004 mmol，產率1.546%)。
對映異構體1表徵： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 1.43 (d, J= 6.27 Hz, 3H), 2.78 - 2.88 (m, 4H), 2.97 (dd, J= 16.03, 3.42 Hz, 1H), 4.37 - 4.47 (m, 1H), 7.35 (d, J= 7.89 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 7.83, 2.17 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 2.13 Hz, 1H), 8.19 (dd, J= 8.54, 1.80 Hz, 1H), 8.23 - 8.30 (m, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.61 min, MS (ESI) m/z = 320.1 [M+H] +。分析性手性HPLC：管柱Chiralpak AD-H (25 × 0.46 cm), 5 μm，移動相：88/12% v/v正己烷/(乙醇+ 0.1%異丙胺)，流動速率：1.0 mL/min，DAD 220 nm環20 µL，根據UV (8.5 min)，＞99% a/a對映異構體1，痕量對映異構體2。
對映異構體2表徵： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 1.43 (d, J= 6.27 Hz, 3H), 2.78 - 2.88 (m, 4H), 2.97 (dd, J= 16.03, 3.42 Hz, 1H), 4.37 - 4.47 (m, 1H), 7.35 (d, J= 7.89 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 7.83, 2.17 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 2.13 Hz, 1H), 8.19 (dd, J= 8.54, 1.80 Hz, 1H), 8.23 - 8.30 (m, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.61 min, MS (ESI) m/z = 320.1 [M+H] +。分析性手性HPLC：管柱Chiralpak AD-H (25 × 0.46 cm), 5 μm，移動相：88/12% v/v正己烷/(乙醇+ 0.1%異丙胺)，流動速率：1.0 mL/min，DAD 220 nm環20 µL，根據UV (8.7 min)，3.8% a/a對映異構體1，根據UV (10.0 min)，96.2% a/a對映異構體2。
實例74：[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(74)
Figure 02_image239
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-胺(250.0 mg，0.430 mmol)於DCM (1.5 mL)及三氟乙酸(0.700 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後移除揮發物。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒(2 g)上，將該筒用MeOH/水(9:1)洗滌且隨後用含2 M氨之MeOH溶離。移除揮發物，且藉由管柱層析法(Sfar C18 D，12 g)用2%至40% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(19.6 mg，0.050 mmol，產率11.56%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 1滴TFA) δ 2.83 (s, 3 H), 7.86 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 8.08 - 8.18 (m, 3 H), 8.50 (d, J= 1.32 Hz, 1H), 8.54 (dd, J= 8.69, 1.65 Hz, 1H), 8.78 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 9.21 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.52 min, MS (ESI) m/z = 348.08 [M+H] +。
實例75：[4-甲氧基-3-[4-(甲基胺基)㖕啉-7-基]苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(75)
Figure 02_image241
將7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基㖕啉-4-胺(200.0 mg，0.440 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(338.64 mg，1.33 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(16.95 mg，0.040 mmol)、乙酸鉀(130.87 mg，1.33 mmol)及二乙酸鈀(II) (4.99 mg，0.020 mmol)之混合物溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(4 mL)中且用N 2脫氣15 min。將混合物在75℃下攪拌1.5小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且將殘餘物溶解於DCM (3 mL)及三氟乙酸(3 mL)中且在室溫下攪拌1小時，隨後將其在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中且裝載至SCX筒上且保持在SCX筒上經吸收20 min。隨後，將筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且用2 M甲醇氨溶液溶離。蒸發鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用5%至95% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈淡黃色固體狀之[4-甲氧基-3-[4-(甲基胺基)㖕啉-7-基]苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(42 mg，0.118 mmol，產率26.6%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 3.30 (d, J= 4.96 Hz, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.21 (d, J= 8.74 Hz, 1H), 7.89 - 7.96 (m, 2H), 8.00 (dd, J= 8.83, 1.65 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 1.62 Hz, 1H), 8.13 (s, 1 H，來自HCOOH), 8.47 (d, J= 8.96 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.14 (d, J= 5.39 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.45 min, MS (ESI) m/z = 310.05 [M+H] +。
實例76：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-[2-側氧基-2-(丙-2-基胺基)乙氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(76)
Figure 02_image243
將二乙酸鈀(II) (3.46 mg，0.020 mmol)、2-[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯氧基]-N-丙-2-基乙醯胺(160.68 mg，0.310 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(14.7 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(90.8 mg，0.930 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(234.94 mg，0.930 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(3.084 mL)中且使混合物在N 2下去氧10 min。將所得反應混合物在80℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(1.5 mL)及三氟乙酸(1.5 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，隨後將其在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，30 g)用1%至70% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且隨後凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-[2-側氧基-2-(丙-2-基胺基)乙氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(35 mg，0.082 mmol，產率26.45%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.00 (d, J= 6.60 Hz, 6H), 3.78 - 3.96 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 7.05 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.44 (d, J= 7.81 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.29, 1.71 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 8.75, 1.82 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 1.71 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 8.17 (s，來自HCOOH, 1H), 8.19 - 8.28 (m, 2H), 8.62 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.52 min, MS (ESI) m/z = 381.1 [M+H] +。
實例77：7-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)-5-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2 , 6]癸-4-基]苯基]㖕啉-4-胺(77)
Figure 02_image245
將雙[(-)-蒎烷二醇根基]二硼(1.31 g，3.67 mmol)、7-[5-溴-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(0.67 g，1.22 mmol)及乙酸鉀(0.36 g，3.67 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(12.22 mL)中且使混合物在N 2下去氧10 min。隨後，添加二乙酸鈀(II) (13.72 mg，0.060 mmol)及二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(46.6 mg，0.100 mmol)且使混合物在N 2下再去氧10 min。將混合物在110℃下攪拌10小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用DCM洗滌，且在真空中濃縮濾液。將紅色固體殘餘物溶解於DCM (2.5 mL)及三氟乙酸(2.5 mL)中且在室溫下攪拌3小時，隨後將其在真空中蒸發。用MeOH溶解殘餘物，且將此溶液裝載至SCX筒(5 g)上，將該筒用MeOH洗滌且隨後用氨於MeOH中之7 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，30 g)用1%至70% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之7-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)-5-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2 ,6]癸-4-基]苯基]㖕啉-4-胺(33 mg，0.066 mmol，產率5.4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.87 (s, 3H), 1.19 (d, J= 10.75 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.81 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.95 (m, 1H), 2.08 (t, J= 5.50 Hz, 1H), 2.19 - 2.31 (m, 1H), 2.35 - 2.47 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.57 (dd, J= 8.81, 2.02 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 8.74, 1.79 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.13 (d, J= 1.74 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.77 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.96 min, MS (ESI) m/z = 396.33 [M+H] +。
實例78：7-{2-氟-6-甲氧基-3-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2 ,6]癸-4-基]苯基}㖕啉-4-胺(78)
Figure 02_image247
將[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-2-氟-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(82.0 mg，0.260 mmol)及(1S,3R,4S,5S)-4,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚烷-3,4-二醇(43.7 mg，0.260 mmol)於THF (3.214 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌1 h，隨後在60℃下攪拌30 min且隨後將其在真空中蒸發。將殘餘物用Et 2O濕磨，過濾且用Et 2O洗滌。藉由管柱層析法(KP-sil矽膠，連續地2 × SNAP10)用0%至20%含EtOH之EtOAc之梯度溶離來純化所得黃色粉末。濃縮適當的溶離份，且將殘餘物懸浮於水中且使用V10蒸發器蒸發，得到呈微黃色固體狀之7-{2-氟-6-甲氧基-3-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2 ,6]癸-4-基]苯基}㖕啉-4-胺(49.6 mg，0.111 mmol，產率43.2%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.88 (s, 3 H), 1.10 (d, J= 10.78 Hz, 1H), 1.29 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H), 1.78 - 1.95 (m, 2 H), 2.07 - 2.12 (m, 1 H), 2.21 - 2.28 (m, 1 H), 2.35 - 2.45 (m, 1H), 3.82 (s, 3 H), 4.53 (d, J= 6.82 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 7.21 (s, 2 H), 7.53 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 8.25, 7.15 Hz, 1H), 7.97 (s, 1 H), 8.22 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 8.64 (s, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.89 min, MS (ESI) m/z = 448.24 [M+H] +。
實例79：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-[[(2S)-4,4-二氟吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(79)
Figure 02_image249
將二乙酸鈀(II) (3.5 mg，0.020 mmol)、(2S)-2-[[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯氧基]甲基]-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200.0 mg，0.310 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(14.87 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(91.85 mg，0.940 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(237.66 mg，0.940 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(3.839 mL)中且使混合物在N 2下去氧10分鐘。將混合物在80℃下攪拌2小時，隨後將其經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM (2.5 mL)及三氟乙酸(2.5 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，隨後將其在減壓下濃縮。用MeOH溶解殘餘物，且將此溶液裝載至SCX筒(5 g)上，將該筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且隨後用氨於MeOH中之7 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，30 g)用1%至70% MeCN (+0.1%氫氧化銨)水溶液(+0.1%氫氧化銨)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-[[(2S)-4,4-二氟吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(30 mg，0.075 mmol，產率13.73%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.96 - 2.15 (m, 1H), 2.23 - 2.36 (m, 1H), 2.89 (br. s, 1H), 3.00 - 3.20 (m, 2H), 3.53 - 3.63 (m, 1H), 3.97 - 4.13 (m, 2H), 7.12 - 7.19 (m, 3H), 7.79 - 7.87 (m, 2H), 7.97 (d, J= 1.75 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 8.16 (d, J= 1.70 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.58 min, MS (ESI) m/z = 401.14 [M+H] +。
實例80：[3-(㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(80)
Figure 02_image251
將二乙酸鈀(II) (8.92 mg，0.040 mmol)、7-(5-氯-2-甲氧基苯基)㖕啉(215.0 mg，0.790 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(30.29 mg，0.060 mmol)、乙酸鉀(233.83 mg，2.38 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(605.04 mg，2.38 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(8 mL)中且使混合物在N 2下去氧10 min。將混合物在75℃下攪拌1.5小時，隨後經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH/H 20 (9:1)中且裝填至SCX筒上。將混合物靜置於SCX筒上20 min，且隨後將筒依序用MeOH/H 2O (9:1)及2 M甲醇氨溶液溶離。蒸發鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(Sfar C18 D，連續地2 × 6 g)用5%至95% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。將適當的溶離份合併且凍乾，得到呈淡黃色固體狀之[3-(㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(19 mg，0.068 mmol，產率7.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.86 (s, 3H), 7.19 (d, J= 8.32 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 8.26, 1.72 Hz, 1H), 7.95 - 8.15 (m, 5H), 8.23 (d, J= 5.79 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.38 (d, J= 5.78 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.70 min, MS (ESI) m/z = 281.05 [M+H] +。
實例81：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-[[(2S)-4,4-二氟吡咯啶-2-羰基]胺基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(81)
Figure 02_image253
將6-[2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(50.0 mg，0.090 mmol)、(2S)-4,4-二氟-1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡咯啶-2-甲酸(26.25 mg，0.100 mmol)、[二甲基胺基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亞甲基]-二甲基六氟磷酸銨(39.73 mg，0.100 mmol)及三乙胺(0.02 mL，0.140 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液在40℃下攪拌隔夜，隨後將其用EtOAc稀釋。將有機相用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.500 mL)及三氟乙酸(0.500 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌三小時，隨後將其在真空中蒸發。用MeOH溶解殘餘物，且將此溶液裝載至SCX筒(1 g)上，將該筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且隨後用氨於MeOH中之7 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，12 g)用1%至70% MeCN (+0.1%氫氧化銨)水溶液(+0.1%氫氧化銨)溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾。使所回收之固體進行半製備型HPLC純化(Chiralcel OJ-H (25 × 0.46 cm)，5 µm，60/40% v/v正己烷/ (EtOH + 0.1%異丙胺))。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-[[(2S)-4,4-二氟吡咯啶-2-羰基]胺基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(4 mg，0.009 mmol，產率9.9%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 2.16 - 2.31 (m, 1H), 2.43 - 2.60 (m, 1H), 2.77 - 2.82 (m, 4H), 3.02 - 3.14 (m, 1H), 3.86 - 3.95 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.10 Hz, 1H), 7.89 - 8.02 (m, 2H), 8.13 (d, J= 1.69 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 8.47 Hz, 1H)。LC-MS (方法B)：r.t. 0.43 min, MS (ESI) m/z = 428.08 [M+H] +。
實例82：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(氧雜環戊-2-基甲氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(82)
Figure 02_image255
將二乙酸鈀(II) (4.44 mg，0.020 mmol)、7-[5-氯-2-(氧雜環戊-2-基甲氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(200.0 mg，0.400 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(18.84 mg，0.040 mmol)、乙酸鉀(116.37 mg，1.19 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(301.12 mg，1.19 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(3.839 mL)中且使混合物在N 2下去氧10 min。將混合物在75℃下攪拌2小時，隨後將其經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液，且將殘餘物溶解於DCM (2 mL)及三氟乙酸(2 mL)中且在室溫下攪拌隔夜，隨後將其在真空中蒸發。用MeOH溶解殘餘物，且將此溶液裝載至SCX筒(5 g)上。將混合物靜置於SCX筒上20 min，隨後將其依序用MeOH/H 2O (9:1)及7M甲醇氨溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，30 g)用1%至30% MeCN (+0.1% HCOOH)脫氣水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(氧雜環戊-2-基甲氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(33 mg，0.080 mmol，產率20%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.59 - 1.82 (m, 3H), 1.85 - 2.00 (m, 1H), 3.52 - 3.75 (m, 2H), 4.00 - 4.17 (m, 3H), 7.14 (d, J= 8.35 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.78 - 7.86 (m, 2H), 7.96 (d, J= 1.73 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 8.12 - 8.24 (m, 2H + HCOOH, 1H), 8.60 (s, 1H)。LC-MS (方法B)：r.t. 0.49 min, MS (ESI) m/z = 366.1 [M+H] +。
實例83：[5-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(83)
Figure 02_image257
向7-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)-5-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2 ,6]癸-4-基]苯基]㖕啉-4-胺(20.0 mg，0.040 mmol)於DCM (500 μL)中之懸浮液中添加甲基
Figure 110126637-1
酸(9.63 mg，0.160 mmol)及三氟乙酸(25 μL)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。添加3 M鹽酸溶液(500.0 µL，0.040 mmol)且將所得混合物在40℃下攪拌4天。將混合物用MeOH稀釋且將所得溶液裝載至SCX筒(1 g)上，將該筒用MeOH洗滌且隨後用氨於MeOH中之7 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，6 g)用1%至70% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[5-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(8 mg，0.020 mmol，產率48.62%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.89 (s, 3H), 7.23 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 8.70, 1.79 Hz, 1H), 8.12 - 8.18 (m, 1H及HCOOH 1H), 8.23 (d, J= 8.78 Hz, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.62 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.50 min, MS (ESI) m/z = 364.1 [M+H] +。
實例84：[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 110126637-1
酸(84)
Figure 02_image259
使6-[5-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺甲酸鹽(182.66 mg，0.340 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(260.15 mg，1.02 mmol)、乙酸鉀(100.54 mg，1.02 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(13.02 mg，0.030 mmol)及二乙酸鈀(II) (3.83 mg，0.020 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物在Ar下脫氣10 min，隨後在85℃下加熱6小時30 min。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM (7 mL)中且添加三氟乙酸(7 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h。蒸發揮發物，得到棕色固體殘餘物，將其溶解於MeOH中且裝載至SCX筒(5 g)上，將該筒用MeOH/H 2O之9:1混合物洗滌三次且隨後用氨於MeOH中之7 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，12 g)用1%至40%含MeCN之經氨調節至pH 10之10 mM碳酸氫銨水溶液之梯度溶離來純化殘餘物。使所獲得之經部分純化之產物進行半製備型HPLC純化(MDAP Waters伴質譜偵測(MS:ZQ2000)。管柱：xBridge C18 (30 × 100 mm，3 µm)。條件：[A2：經氨調節至pH 10之10 mM碳酸氫銨水溶液]；[B2：MeCN]。梯度：在10 min內10.0% B2至50.0% B2 (流量：40.00 mL/min)。偵測：UV/Vis + MS(ES+))，得到呈白色固體狀之[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 110126637-1
酸(11.5 mg，0.033 mmol，產率9.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + TFA) δ 2.67 (s, 3H), 8.10 (dd, J= 8.40, 1.24 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 1.38 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.75 (d, J= 8.47 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.21 (br. s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.48 min, MS (ESI) m/z = 349.10 [M+H] +。
實例85：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(二氟甲氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(85)
Figure 02_image261
將二乙酸鈀(II) (5.0 mg，0.020 mmol)、7-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(210.0 mg，0.450 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(16.97 mg，0.040 mmol)及乙酸鉀(131.03 mg，1.34 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(3.5 mL)中且使混合物在N 2下去氧10 min。添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(339.03 mg，1.34 mmol)且使混合物在N 2下再去氧10 min。隨後，將混合物在70℃下攪拌90 min。使混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌且在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM (3 mL)及三氟乙酸(1.8 mL)中且將混合物在室溫下攪拌隔夜。移除揮發物，且將殘餘物溶解於MeOH及H 2O之9:1混合物中，隨後裝載於SCX筒(10 g)上，將該筒用MeOH及H 2O之9:1混合物洗滌且隨後用氨於MeOH中之2 M溶液溶離。濃縮鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(Sfar C18 D，30 g)用2%至50% MeOH (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(二氟甲氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(25.7 mg，0.078 mmol，產率17.3%)且其呈白色固體狀。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 1滴TFA) δ 7.32 (t, J= 73.51 Hz, 1 H), 7.38 (d, J= 8.14 Hz, 1H), 7.93 - 8.03 (m, 4 H), 8.51 (s, 1 H), 8.53 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 9.72 - 9.97 (m, 2 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.48 min, MS (ESI) m/z = 332.04 [M+H] +。
實例86：7-[4-(三氟甲基)-3-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2 ,6]癸-4-基]苯基]㖕啉-4-胺(86)
Figure 02_image263
將雙[(+)-蒎烷二醇根基]二硼(259.35 mg，0.720 mmol)、7-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(130.0 mg，0.240 mmol)及乙酸鉀(71.08 mg，0.720 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(2.5 mL)中且使混合物在N 2下去氧10 min。添加二乙酸鈀(II) (2.71 mg，0.010 mmol)及二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(9.21 mg，0.020 mmol)且使混合物在N 2下再去氧10 min。隨後，將混合物在80℃下攪拌4.5小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM (2 mL)中且添加三氟乙酸(2 mL)。將混合物攪拌8小時，隨後蒸發。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒上，將該筒首先用MeOH溶離且隨後用2 M甲醇氨溶液溶離。蒸發鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(Sfar C18 D，連續地2 × 6 g)用2%至95% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。使所獲得之經部分純化之產物進行半製備型HPLC純化(管柱：Chiralpak IC (25 × 2.0 cm)，5 µm。移動相：80/20% v/v正己烷/(乙醇+ 0.1%異丙胺)。流動速率：17 ml/min)。收集含有所需化合物之溶離份且蒸發。將殘餘物溶解於MeCN/水中且凍乾，得到呈白色粉末狀之7-[4-(三氟甲基)-3-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2,6]癸-4-基]苯基]㖕啉-4-胺(3.2 mg，0.007 mmol，產率2.9%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.90 (s, 3H), 1.28 (d, J= 10.80 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.87 - 2.01 (m, 2H), 2.12 (t, J= 5.46 Hz, 1H), 2.24 - 2.33 (m, 1H), 2.40 - 2.47 (m, 1H), 4.62 (dd, J= 8.83, 2.08 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.93 (d, J= 8.23 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 8.80, 1.91 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.57 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.31 - 8.39 (m, 2H), 8.65 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.97 min, MS (ESI) m/z = 468.23 [M+H] +。
實例87：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-(1,2-噻唑-4-醯胺基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(87)
Figure 02_image265
將1,2-噻唑-4-甲酸(26.98 mg，0.210 mmol)、三乙胺(0.04 mL，0.300 mmol)及[二甲基胺基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亞甲基]-二甲基六氟磷酸銨(93.9 mg，0.250 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，隨後添加6-[2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(100.0 mg，0.190 mmol)且將反應混合物在40℃下攪拌隔夜。蒸發反應混合物，且藉由管柱層析法(Sfar C18 D，12 g)用5%至70% MeCN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物。蒸發適當的溶離份。將殘餘物溶解於DCM (1 mL)及三氟乙酸(1 mL)中且將所得混合物在室溫下攪拌3小時，隨後將其在真空中蒸發。將殘餘物用MeOH/H 2O (9:1)溶解且將此溶液裝載至SCX筒(2 g)上，將該筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且隨後用氨於MeOH中之7 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，6 g)用5%至60% MeCN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-(1,2-噻唑-4-羰基胺基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(2.5 mg，0.006 mmol，產率3.248%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 2滴TFA) δ 3.08 (s, 3 H) 6.99 - 7.06 (m, 1 H) 7.76 (s, 2 H) 8.26 - 8.34 (m, 1 H) 8.48 - 8.55 (m, 1 H) 8.61 - 8.68 (m, 1 H) 9.15 (s, 1 H) 9.92 (s, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.73 min, MS (ESI) m/z = 406.1 [M+H] +。
實例88：[5-(4-胺基㖕啉-7-基)-2-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(88)
Figure 02_image267
將7-[4-(三氟甲基)-3-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2,6]癸-4-基]苯基]㖕啉-4-胺(56.0 mg，0.020 mmol)溶解於水(1 mL)、MeCN (1 mL)及MeOH (1 mL)中且添加甲酸(0.05 µL，0.001 mmol)。將混合物在40℃下攪拌3天。觀測到向
Figure 110126637-1
酸產物之低轉化。添加6 M鹽酸溶液(2.0 mL，12 mmol)且將混合物在45℃下攪拌24小時。將混合物部分蒸發，隨後用MeOH稀釋且裝載至SCX筒上。將筒首先用MeOH溶離且隨後用2 M甲醇氨溶液溶離。在真空中濃縮鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(Sfar C18 D，連續地2 × SNAP 6)用2%至95% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。在真空中部分濃縮適當的溶離份且隨後凍乾，得到呈淡粉色粉末狀之[5-(4-胺基㖕啉-7-基)-2-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(3 mg，0.008 mmol，產率36.69%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 2滴TFA) δ 7.88 (d, J= 8.13 Hz, 1H), 7.96 - 8.06 (m, 2H), 8.12 - 8.16 (m, 1 H加1 H，來自HCOOH), 8.23 (d, J= 8.88 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.60 (d, J= 8.88 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.97 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.46 min, MS (ESI) m/z = 334.07 [M+H] +。
實例89：[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-(2-甲基丙醯胺基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(89)
Figure 02_image269
將[5-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-2-(2-甲基丙醯基胺基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(56.0 mg，0.110 mmol)溶解於DCM (1.371 mL)中且添加三氟乙酸(1.371 mL)。將混合物攪拌2小時。在真空中蒸發混合物，且藉由管柱層析法(Sfar C18 D，連續地2 × SNAP6)用1%至50% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到部分純之產物。使此材料進行半製備型HPLC純化(管柱：Chiralpak IC (25 × 2.0 cm)，5 µm，移動相：50/50% v/v正己烷/(乙醇/甲醇1/1 + 0.1%異丙胺)，流動速率：17 ml/min)。收集含有產物之溶離份且凍乾，得到呈白色粉末狀之[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-(2-甲基丙醯基胺基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(4 mg，0.011 mmol，產率10.1%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 2滴TFA) δ 1.27 (d, J= 6.79 Hz, 6H), 2.81 (s, 3H), 3.01 (五重峰, J= 6.91 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.27 Hz, 1H), 7.95 - 8.05 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.44 (d, J= 8.60 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 8.57 Hz, 1H), 9.17 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.38 min, MS (ESI) m/z = 365.16 [M+H] +。
實例90：7-{2-氟-6-甲氧基-3-[(1R,2R,6S,8R)-2,6,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2 ,6]癸-4-基]苯基}㖕啉-4-胺(90)
Figure 02_image271
將[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-2-氟-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(26.0 mg，0.080 mmol)及(1R,3S,4R,5R)-3,4,6,6-四甲基雙環[3.1.1]庚烷-3,4-二醇(15.3 mg，0.080 mmol)於THF (0.830 mL)中之懸浮液在45℃下攪拌三小時，隨後將其在真空中蒸發。藉由管柱層析法(KP-sil矽膠，SNAP 10)用10%至100%含EtOH之EtOAc之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之7-{2-氟-6-甲氧基-3-[(1R,2R,6S,8R)-2,6,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2 , 6]癸-4-基]苯基}㖕啉-4-胺(23 mg，0.050 mmol，產率60.03%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.87 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.80 - 2.10 (m, 4H), 2.13 - 2.30 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.05 (d, J= 8.50 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.44 - 7.55 (m, 1H), 7.60 - 7.72 (m, 1H), 7.86 - 8.01 (m, 1H), 8.21 (d, J= 8.74 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.92 min, MS (ESI) m/z = 462.3 [M+H] +。
實例91：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-{[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基}苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(91)
Figure 02_image273
將二乙酸鈀(II) (2.373 mg，0.011 mmol)、7-[5-氯-2-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(115 mg，0.211 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(10 mg，0.021 mmol)、乙酸鉀(62.24 mg，0.634 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(161.06 mg，0.634 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(2.207 mL)中。將所得反應混合物在75℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(1 mL)及三氟乙酸(1 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後將其在減壓下濃縮。用MeOH溶解殘餘物，且將此溶液裝載至SCX筒(5 g)上。將混合物靜置於SCX筒上20 min，隨後將其依序用MeOH/H 2O (9:1)及氨於MeOH中之7 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，30 g)用1%至30% MeCN (+0.1% HCOOH)脫氣水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(26 mg，0.058 mmol，產率27.4 %)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.92 - 1.04 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.39 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.77 - 7.84 (m, 2H), 7.97 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 8.13 - 8.21 (m, 3H), 8.60 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.61 min, MS (ESI) m/z = 404.1 [M+H] +。
實例92：[3-(4-胺基-6-氟㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(92)
Figure 02_image275
將二乙酸鈀(II) (5.44 mg，0.020 mmol)、7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-氟㖕啉-4-胺(220.0 mg，0.480 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(23.11 mg，0.050 mmol)、乙酸鉀(142.71 mg，1.45 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(0.37 g，1.45 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(4.85 mL)中。將所得反應混合物在75℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(1.5 mL)及三氟乙酸(1.5 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後將其在減壓下濃縮。用MeOH溶解殘餘物，且將此溶液裝載至SCX筒(5 g)上。將混合物靜置於SCX筒上20 min，隨後將其依序用MeOH/H 2O (9:1)及7M甲醇氨溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，30 g)用1%至30% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(4-胺基-6-氟㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(45 mg，0.125 mmol，產率26%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 3.80 (s, 3H), 7.18 (d, J= 8.47 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 1.64 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 6.31 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 8.30, 1.72 Hz, 1H), 8.11 (s，來自HCOOH), 8.35 (d, J= 10.26 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.70 - 9.80 (m, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.45 min, MS (ESI) m/z = 314.1 [M+H] +。
實例93：[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-[(2-氯苯甲醯基)胺基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(93)
Figure 02_image277
向[2-胺基-5-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(150.0 mg，0.340 mmol)於無水THF (3.376 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加2-氯苯甲醯氯(43.16 µL，0.340 mmol)。隨後，添加三乙胺(94.11 µL，0.680 mmol)且將混合物在室溫下在N 2氛圍下攪拌隔夜。添加水且用DCM萃取所得混合物三次。使合併有機相經疏水性玻璃料(相分離器)過濾且蒸發。將殘餘物溶解於DCM (3 mL)中且添加三氟乙酸(3 mL)。將混合物在室溫下攪拌4小時，隨後在真空中蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，連續地2 × SNAP 6)用1%至50% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。使所獲得之經部分純化之產物進行半製備型HPLC純化(MDAP Waters伴質譜偵測(MS:ZQ2000)。管柱：CSH C18 (30 × 100 mm，3 µm)。條件：[A1：水+ 0.1% HCOOH]；[B1：MeCN]。梯度：在10 min內10.0% B1至60.0% B1 (流量：40.00 mL/min))。收集含有產物之溶離份且凍乾，得到呈淡黃色粉末狀之[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-[(2-氯苯甲醯基)胺基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(6 mg，0.014 mmol，產率8.082%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 + 2滴TFA) δ 2.87 (s, 3H), 7.41 (d, J= 8.34 Hz, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 7.82 (d, J= 7.67 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 8.34, 2.25 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 2.22 Hz, 1H), 8.43 (dd, J= 8.58, 1.78 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 1.73 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 8.56 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.52 min, MS (ESI) m/z = 433.18 [M+H] +。
實例94及95：7-(4-胺基㖕啉-7-基)-3-甲基-3,4-二氫-1H-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-1-醇對映異構體1 (94)及對映異構體2 (95)
Figure 02_image279
將二乙酸鈀(II) (4.47 mg，0.020 mmol)、7-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]-3-氯苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(230.0 mg，0.400 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(15.17 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(117.11 mg，1.19 mmol)及雙[(+)-蒎烷二醇根基]二硼(427.32 mg，1.19 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(5 mL)中且使混合物在N 2下去氧10 min。隨後，將混合物在80℃下攪拌20小時。使混合物經矽藻土過濾，用MeOH洗滌三次。在真空中濃縮濾液，隨後將殘餘物溶解於DCM (30.95 mL)中且添加三氟乙酸(30.95 mL)。將混合物在室溫下攪拌6小時，隨後蒸發且將殘餘物裝載至SCX筒上。將筒首先用MeOH溶離且隨後用2 M甲醇氨溶液溶離。蒸發鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(Sfar C18 D，SNAP 30)用2%至45% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈淡黃色粉末狀之外消旋7-(1-羥基-3-甲基-3,4-二氫-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-7-基)㖕啉-4-胺(18 mg)。使此材料進行半製備型手性HPLC純化(管柱Chiralcel OD-H (25 × 2.0 cm)，5 µm，85/15% v/v正己烷/(乙醇+ 0.1%異丙胺)，流動速率：17 ml/min)。獨立地收集含有兩個經分離之對映異構體之溶離份且蒸發，將兩種殘餘物個別地溶解於MeCN/水中且凍乾，得到呈白色粉末狀之對映異構體1 7-(1-羥基-3-甲基-3,4-二氫-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-7-基)㖕啉-4-胺(5.2 mg，0.017 mmol，產率4.25%)及呈白色粉末狀之對映異構體2 7-(1-羥基-3-甲基-3,4-二氫-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-7-基)㖕啉-4-胺(5.7 mg，0.019 mmol，產率4.75%)。
對映異構體1表徵： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.33 (d, J= 6.16 Hz, 3 H), 2.78 (dd, J= 16.07, 10.12 Hz, 1 H), 2.95 (dd, J= 16.18, 3.19 Hz, 1 H), 4.27 - 4.39 (m, 1 H), 7.22 (s, 2 H), 7.36 (d, J= 7.92 Hz, 1 H), 7.87 - 7.97 (m, 2 H), 8.21 (d, J= 1.98 Hz, 1 H), 8.27 - 8.32 (m, 2 H), 8.61 (s, 2 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.56 min, MS (ESI) m/z = 306.25 [M+H] +。分析性手性HPLC：管柱Chiralcel OD-H (25 × 0.46 cm)，5 μm 移動相：85/15% v/v正己烷/(乙醇+ 0.1%異丙胺)，流動速率：1.0 ml/min)，DAD 220 nm環20 µL，根據UV (14.8 min)，100% a/a對映異構體1，未偵測到對映異構體2。
對映異構體2表徵： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.33 (d, J= 6.16 Hz, 3 H), 2.78 (dd, J= 17.17, 10.10 Hz, 1 H), 2.95 (dd, J= 16.07, 3.30 Hz, 1 H), 4.27 - 4.39 (m, 1 H), 7.22 (s, 2 H), 7.36 (d, J= 7.92 Hz, 1 H), 7.88 - 7.96 (m, 2 H), 8.21 (d, J= 1.98 Hz, 1 H), 8.27 - 8.32 (m, 2 H), 8.61 (s, 2 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.56 min, MS (ESI) m/z = 306.29 [M+H] +。分析性手性HPLC：管柱Chiralcel OD-H (25 × 0.46 cm)，5 μm 移動相：85/15% v/v正己烷/(乙醇+ 0.1%異丙胺)，流動速率：1.0 ml/min，DAD 220 nm環20 µL，根據UV (15.1 min)，1% a/a對映異構體1，根據UV (19.5 min)，99% a/a對映異構體2。
實例96：7-{2-甲氧基-5-[(1S,2R,6S,8S)-2,6-二甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2,6]癸-4-基]苯基}㖕啉-4-胺(96)
Figure 02_image281
將[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(50.0 mg，0.160 mmol)及(1R,3S,4R,5R)-3,4,6,6-四甲基雙環[3.1.1]庚烷-3,4-二醇(29.35 mg，0.160 mmol)於THF (1.5 mL)中之懸浮液在50℃下攪拌隔夜，隨後將其在真空中蒸發。用二乙醚濕磨殘餘物，且將所得固體過濾，用二乙醚洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體狀之7-{2-甲氧基-5-[(1S,2R,6S,8S)-2,6-二甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2,6]癸-4-基]苯基}㖕啉-4-胺(50 mg，0.113 mmol，產率70.81%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.88 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.28 - 1.33 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.89 - 2.01 (m, 2H), 2.04 (t, J= 5.60 Hz, 1H), 2.09 - 2.20 (m, 1H), 2.27 (dd, J= 14.85, 4.27 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 7.17 - 7.27 (m, 3H), 7.64 - 7.70 (m, 2H), 7.72 (dd, J= 8.23, 1.69 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 1.76 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.71 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.92 min, MS (ESI) m/z = 444.3 [M+H] +。
實例97：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(97)
Figure 02_image283
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (2.68 mg，0.010 mmol)、7-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(117.0 mg，0.240 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(9.11 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(70.32 mg，0.720 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(181.95 mg，0.720 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(1.95 mL)中且將混合物用Ar脫氣10 min。隨後，將混合物在90℃下攪拌4小時。將混合物過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮濾液。LC-MS (方法A)：r.t. 0.92 min, MS (ESI) m/z = 582.3 [M+H] +。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (1.76 mL)及三氟乙酸(1.06 mL)中且將混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後將其在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中且裝載至SCX筒(5 g)上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，且自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用2%至20% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(15.9 mg，0.040 mmol，產率7.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 7.24 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 73.07 Hz, 1H), 7.74 - 7.87 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.13 (s, 1H，來自HCOOH), 8.84 - 8.57 (m, 2H), 9.83 (br s, 1H), 9.95 (br s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.41 min, MS (ESI) m/z = 350.02 [M+H] +。
實例98：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-[(1,2-噻唑-4-基)甲氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(98)
Figure 02_image285
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (4.74 mg，0.020 mmol)、7-[5-氯-2-(1,2-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(219.0 mg，0.420 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(16.09 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(124.23 mg，1.27 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(321.46 mg，1.27 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(4.635 mL)中。將混合物用Ar脫氣10 min，隨後在75℃下攪拌6小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌且在真空中濃縮濾液。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (3 mL)與三氟乙酸(3 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發揮發物。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒(5 g)上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，隨後自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用2%至30% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有經部分純化之產物之溶離份且蒸發。使所回收之固體進行半製備型HPLC純化(Chiralcel OJ-H (25 × 2.0 cm)，5 µm，70/30% v/v正己烷/(EtOH +0.1%異丙胺))。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發。將殘餘物溶解於CH 3CN及水中且凍乾，得到呈白色粉末狀之3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(1,2-噻唑-4-基甲氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(18 mg，0.048 mmol，產率11.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+2滴TFA) δ 5.36 (s, 2H), 7.34 (d, J= 8.76 Hz, 1H), 7.89 - 7.98 (m, 2H), 8.00 - 8.06 (m, 2H), 8.39 - 8.53 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.82 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.47 min, MS (ESI) m/z = 379.12 [M+H] +。
實例99：7-(4-胺基㖕啉-7-基)-5-氟-3,4-二氫-1H-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-1-醇甲酸鹽(99)
Figure 02_image287
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (6.23 mg，0.028 mmol)、7-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-3-氯-5-氟苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(323.0 mg，0.555 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(21.16 mg，0.045 mmol)、乙酸鉀(163.35 mg，1.66 mmol)及雙[(+)-蒎烷二醇根基]二硼(596.02 mg，1.66 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(6.46 mL)中。將混合物用Ar脫氣10 min，隨後在80℃下攪拌24小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮濾液。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (6 mL)與三氟乙酸(6 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌6小時且蒸發揮發物。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒(10 g)上。用MeOH洗滌筒，隨後自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用2%至45% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有產物之溶離份且凍乾，得到呈白色粉末狀之7-(5-氟-1-羥基-3,4-二氫-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-7-基)㖕啉-4-胺甲酸鹽(19 mg，0.054 mmol，9.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 2.94 (t, J= 5.96 Hz, 2H), 4.15 (t, J= 5.97 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.84 (dd, J= 10.92, 1.82 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 8.82, 1.96 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 1.80 Hz, 1H), 8.14 (s, 1 H，來自HCOOH), 8.30 (d, J= 8.82 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 1.88 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.80 (br. s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.52 min, MS (ESI) m/z = 310.15 [M+H] +。
實例100：[7-(4-胺基㖕啉-7-基)-1-苯并呋喃-5-基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(100)
Figure 02_image289
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (3.47 mg，0.020 mmol)、7-(5-氯-1-苯并呋喃-7-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(138.0 mg，0.310 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(11.8 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(91.12 mg，0.930 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(235.77 mg，0.930 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(2.3 mL)中且將混合物用Ar脫氣10分鐘。隨後，將混合物在70℃下攪拌1.5小時。將混合物過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮濾液。LC-MS (方法A)：r.t. 0.96 min, MS (ESI) m/z = 538.3 [M+H] +。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (2.5 mL)及三氟乙酸(1.5 mL)中且將混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後將其在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中且裝載至SCX筒(5 g)上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，且自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用2%至20% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份、濃縮，得到呈黃色固體狀之[7-(4-胺基㖕啉-7-基)-1-苯并呋喃-5-基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(22.7 mg，0.065 mmol，產率7.569%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 7.15 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H，來自HCOOH), 8.15 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.35 (dd, J= 9.02, 1.54 Hz, 1H), 8.48 - 8.51 (m, 2H), 8.61 (d, J= 9.02 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.93 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.48 min, MS (ESI) m/z = 306.2 [M+H] +。
實例101：7-[2-(二氟甲氧基)-5-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2, 6]癸-4-基]苯基]㖕啉-4-胺(101)
Figure 02_image291
將[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(二氟甲氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(700.0 mg，2.11 mmol)及(1S,3R,4S,5S)-4,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚烷-3,4-二醇(359.96 mg，2.11 mmol)於THF (28 mL)中之懸浮液在45℃下攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮混合物。用二乙醚濕磨殘餘物。藉由過濾收集固體且在烘箱中在45℃下乾燥48 h，得到呈白色固體狀之7-{2-二氟甲氧基-5-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.02,6]癸-4-基]苯基}㖕啉-4-胺(658 mg，1.414 mmol，產率66.88%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.88 (s, 3H), 1.07 - 1.13 (m, 1 H), 1.29 (3 H, s), 1.46 (3 H, s), 1.87 (d, J= 14.75 Hz, 1H) 1.92 (br. s, 1 H), 2.11 (t, J= 5.50 Hz, 1H), 2.20 - 2.28 (m, 1 H), 2.41 (dd, J= 14.31, 8.80 Hz, 1H), 4.57 (dd, J= 8.69, 1.65 Hz, 1H), 7.25 (s, 2 H), 7.31 (t, J= 72.8 Hz 1 H) 7.41 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 8.80, 1.76 Hz, 1H), 7.81 - 7.86 (m, 2 H), 8.10 (d, J= 1.54 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 8.65 (s, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.92 min, MS (ESI) m/z= 466.25 [M+H] +。
實例102：7-[2-(二氟甲氧基)-5-[(1R,2R,6S,8R)-2,6,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2 , 6]癸-4-基]苯基]㖕啉-4-胺(102)
Figure 02_image293
將[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(二氟甲氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(50.0 mg，0.150 mmol)及(1R,3S,4R,5R)-3,4,6,6-四甲基雙環[3.1.1]庚烷-3,4-二醇(27.27 mg，0.150 mmol)於THF (1.5 mL)中之懸浮液在50℃下攪拌隔夜且隨後將其在真空中蒸發。用二乙醚濕磨殘餘物，傾析溶劑且收集固體殘餘物且乾燥，得到呈灰白色固體狀之7-[2-(二氟甲氧基)-5-[(1R,2R,6S,8R)-2,6,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2,6]癸-4-基]苯基]㖕啉-4-胺(45 mg，0.094 mmol，產率63.43%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.89 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.30 (d, J= 10.68 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.91 - 2.03 (m, 2H), 2.06 (t, J= 5.59 Hz, 1H), 2.11 - 2.22 (m, 1H), 2.29 (dd, J= 14.88, 4.23 Hz, 1H), 7.25 (br. s, 2H), 7.30 (t, J= 73.55 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.55 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 8.73, 1.81 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.09 (d, J= 1.78 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 8.78 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.96 min, MS (ESI) m/z = 480.3 [M+H] +。
實例103：7-{2-甲氧基-5-[(1S,2S,6R,8S)-2,6,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2 , 6]癸-4-基]苯基}㖕啉-4-胺(103)
Figure 02_image295
將[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(50.0 mg，0.170 mmol)及(1S,3R,4S,5S)-3,4,6,6-四甲基雙環[3.1.1]庚烷-3,4-二醇(31.22 mg，0.170 mmol)於THF (1.597 mL)中之懸浮液在50℃下攪拌24小時。未觀測到產物形成。添加MeOH (0.1 mL)且混合物變成澄清溶液。將反應物攪拌24小時，隨後將其在真空中蒸發。將殘餘物裝載至SCX筒上，將該筒首先用MeOH溶離且隨後用2 M甲醇NH 3溶液溶離。蒸發鹼性溶離份且將殘餘物溶解於MeCN/H 2O中且凍乾，得到呈白色固體狀之7-{2-甲氧基-5-[(1S,2S,6R,8S)-2,6,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2,6]癸-4-基]苯基}㖕啉-4-胺(60 mg，0.135 mmol，產率79.87%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.89 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.32 (d, J= 10.59 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.90 - 2.02 (m, 2H), 2.03 - 2.09 (m, 1H), 2.10 - 2.21 (m, 1H), 2.28 (dd, J= 14.76, 4.16 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 7.13 - 7.23 (m, 3H), 7.65 - 7.75 (m, 3H), 8.06 (d, J= 1.72 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.77 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.94 min, MS (ESI) m/z = 444.27 [M+H] +。
實例104：[7-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-1-苯并呋喃-5-基]
Figure 110126637-1
酸(104)
Figure 02_image297
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (1.81 mg，0.010 mmol)、6-(5-氯-1-苯并呋喃-7-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(74.0 mg，0.160 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(6.14 mg，0.010 mmol)及乙酸鉀(47.37 mg，0.480 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(1.5 mL)中且將混合物用Ar脫氣10分鐘。添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(122.57 mg，0.480 mmol)且將混合物在Ar下再脫氣10分鐘。隨後，將混合物在75℃下攪拌3小時。將混合物過濾，用甲醇洗滌且在真空中濃縮濾液。LC-MS (方法A)：r.t. 0.99 min, MS (ESI) m/z = 552.3 [M+H] +。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (1.25 mL)及三氟乙酸(0.75 mL)中且將混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後將其在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中且裝載至SCX筒(2 g)上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，且自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，12 g)用2%至20% MeCN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[7-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-1-苯并呋喃-5-基]
Figure 110126637-1
酸(15 mg，0.047 mmol，產率29.4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 2.81 (s, 3H), 7.15 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.11 - 8.17 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.65 (dd, J= 8.58, 1.54 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 1.32 Hz, 1H), 8.81 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 9.22 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.53 min, MS (ESI) m/z = 320.2 [M+H] +。
實例105：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(105)
Figure 02_image299
將 二乙酸鈀(II) (5.38 mg，0.020 mmol)、7-[5-氯-2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(250.0 mg，0.480 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(22.84 mg，0.050 mmol)、乙酸鉀(141.04 mg，1.44 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(360 mg，1.44 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(4.79 mL)中且用N 2脫氣10 min。將所得反應混合物在75℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(2 mL)及三氟乙酸(2 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，隨後將其在減壓下濃縮。用MeOH溶解殘餘物，且將此溶液裝載至SCX筒(5 g)上，將其用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且隨後用氨於MeOH中之7 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用1%至70% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(21 mg，0.049 mmol，產率10.1%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.51 (t, J= 51.90 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.44 - 7.52 (m, 1H), 7.67 (dd, J= 8.75, 1.81 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 8.20, 1.71 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.71 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 1.77 Hz, 1H), 8.17 (s，來自HCOOH), 8.25 (d, J= 8.75 Hz, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.64 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.54 min, MS (ESI) m/z = 382.4 [M+H] +。
實例106：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(1,2,2,2-四氟乙氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(106)
Figure 02_image301
步驟 1：使7-[5-氯-2-(1,2,2,2-四氟乙氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(100.0 mg，0.190 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(145.97 mg，0.570 mmol)及乙酸鉀(56.41 mg，0.570 mmol)於1,4-二㗁烷(2.8 mL)中之混合物在氬氣下脫氣10分鐘，隨後添加二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(7.31 mg，0.020 mmol)及二乙酸鈀(II) (2.15 mg，0.010 mmol)且將混合物在70℃下攪拌1小時。隨後，使溫度升高至85℃且將混合物攪拌26小時。使反應混合物冷卻至室溫且經矽藻土墊過濾，用MeOH及EtOAc洗滌，且在真空中濃縮濾液。LC-MS (方法A)：r.t. 1.00 min, MS (ESI) m/z = 614.2 [M+H] +。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料與類似粗製物合併，該類似粗製物係自在27 mg 7-[5-氯-2-(1,2,2,2-四氟乙氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺上執行之類似反應分離。將此材料溶解於三氟乙酸(2 mL)及DCM (2 mL)中且將混合物在室溫下攪拌6小時，隨後在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中，隨後裝載至SCX筒(5 g)上，將該筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且隨後用氨於MeOH中之2 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，12 g)用1%至25% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物兩次。收集適當的溶離份且凍乾。使殘餘物進行半製備型HPLC純化(CSH C18 (30 × 100 mm，3 µm)；18.0%至30.0% MeCN水溶液+0.1% HCOOH之梯度)，得到呈白色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(1,2,2,2-四氟乙氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(6.5 mg，0.017 mmol，產率8.9%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 3滴TFA) δ 6.90 (dd, J= 56.91, 3.01 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.17 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 8.84, 1.51 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1.35 Hz, 1H), 7.98 - 8.02 (m, 2H), 8.06 (s, 0.12 H，來自HCOOH), 8.47 (s, 1H), 8.50 (d, J= 8.88 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.84 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.55 min, MS (ESI) m/z = 382.1 [M+H] +。
實例107：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(107)
Figure 02_image303
將 二乙酸鈀(II) (3.0 mg，0.010 mmol)、7-[5-氯-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(140.0 mg，0.270 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(10.19 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(78.66 mg，0.800 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(203.54 mg，0.800 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(3.5 mL)中且用N 2脫氣10 min。將所得反應混合物在80℃下攪拌1小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(3 mL)及三氟乙酸(3 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後將其在真空中蒸發。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中，裝載至SCX筒上且使筒靜置20 min。隨後，用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒且用7 M甲醇氨溶液溶離產物。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由急驟層析法(Sfar C18 D，12 g)用1%至15% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+ 0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色粉末狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(45 mg，0.105 mmol，產率38.88%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.17 (s, 3H), 3.37 - 3.43 (m, 2H), 3.49 - 3.54 (m, 2H), 3.66 - 3.79 (m, 2H), 4.18 - 4.25 (m, 2H), 7.16 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.81 - 7.87  (m, 2H), 7.97 (d, J= 1.73 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 8.15 (s, 1 H，來自HCOOH), 8.17 - 8.20 (m, 2H), 8.61 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.47 min, MS (ESI) m/z = 384.2 [M+H] +。
實例108：[5-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基]
Figure 110126637-1
酸(108)
Figure 02_image305
步驟 1：使7-[5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲基苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(100.0 mg，0.210 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(156.78 mg，0.620 mmol)、乙酸鉀(60.59 mg，0.620 mmol)於1,4-二㗁烷(3.75 mL)中之混合物在Ar下脫氣10分鐘，隨後添加二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(7.85 mg，0.020 mmol)及二乙酸鈀(II) (2.31 mg，0.010 mmol)且將混合物在70℃下攪拌1小時。隨後，使溫度升高至95℃且將混合物攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫，用MeOH稀釋且經矽藻土過濾，用MeOH及EtOAc洗滌，且在真空中濃縮濾液。LC-MS (方法A)：r.t. 1.01 min, MS (ESI) m/z = 578.2 [M+H] +。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於三氟乙酸(2 mL)及DCM (2 mL)中且將混合物在室溫下攪拌6小時。在減壓下移除揮發物，且將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中，隨後裝載至SCX筒(5 g)上，將該筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且隨後用氨於MeOH中之2 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，12 g)用1%至30% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到淺黃色固體，使其進行半製備型HPLC純化(Chiralpak AS-H (25 × 2.0 cm)，5 µm，80/20% v/v正己烷/(EtOH +0.1%異丙胺))，得到呈白色固體狀之[5-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基]
Figure 110126637-1
酸(7.4 mg，0.021 mmol，產率10.0%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 6滴TFA) δ  2.49-2.51 (s，經DMSO- d 5 溶劑峰遮蔽之3H峰), 7.07 (t, J= 74.08 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.88 (d, J= 9.86 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.02 (s, 0.26 H，來自HCOOH), 8.43 (d, J= 2.52 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 8.70 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.79 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.51 min, MS (ESI) m/z = 346.1 [M+H] +。
實例109：[3-(4-胺基喹啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(109)
Figure 02_image307
將二乙酸鈀(II) (5.16 mg，0.020 mmol)、7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]喹啉-4-胺(200.0 mg，0.460 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(17.54 mg，0.040 mmol)、乙酸鉀(135.39 mg，1.38 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(350.33 mg，1.38 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(5 mL)中且用N 2脫氣10 min。將所得反應混合物在80℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(3 mL)及三氟乙酸(2 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後將其在真空中蒸發。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中，裝載至SCX筒上且使筒靜置20 min。隨後，將筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且用7 M甲醇氨溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，12 g)用1%至15% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色粉末狀之[3-(4-胺基喹啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(38 mg，0.112 mmol，產率24.34%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.85 (s, 3H), 6.79 (dd, J= 6.93, 1.03 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.83 (dd, J= 8.78, 1.66 Hz, 1H), 7.88 - 7.93 (m, 2H), 8.01 (d, J= 1.66 Hz, 1H), 8.13 (s, 1 H，來自HCOOH), 8.39 - 8.47 (m, 2H), 8.89 - 8.98 (m, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.46 min, MS (ESI) m/z = 295.2 [M+H] +。
實例110：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-[2-(氧雜環戊-2-基)乙氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(110)
Figure 02_image309
將二乙酸鈀(II) (3.89 mg，0.020 mmol)、7-[5-氯-2-[2-(氧雜環戊-2-基)乙氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(180.0 mg，0.346 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(16.5 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(101.91 mg，1.04 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(263.7 mg，1.04 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(3.45 mL)中且用N 2脫氣10 min。將所得反應混合物在80℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(1.5 mL)及三氟乙酸(1.5 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，隨後將其在減壓下濃縮。用MeOH溶解殘餘物，且將此溶液裝載至SCX筒(5 g)上，將其用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且隨後用氨於MeOH中之7 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用1%至70% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈淡黃色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-[2-(氧雜環戊-2-基)乙氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(40 mg，0.105 mmol，產率30.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 2滴TFA) δ 1.28 - 1.49 (m, 1H), 1.64 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.94 (m, 3H), 3.54 (q, J= 7.43 Hz, 1H), 3.69 (q, J= 7.16 Hz, 1H), 3.82 (quin, J= 6.77 Hz, 1H), 4.07 - 4.18 (m, 2H), 7.13 (d, J= 8.12 Hz, 1H), 7.83 - 8.06 (m, 4H), 8.36 - 8.51 (m, 2H), 9.62 (br. s, 1H), 9.76 (br. s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.53 min, MS (ESI) m/z = 380.3 [M+H] +。
實例111：[3-(1-胺基-4-甲基異喹啉-6-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(111)
Figure 02_image311
將二乙酸鈀(II) (3.5 mg，0.020 mmol)、6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基異喹啉-1-胺(140.0 mg，0.310 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(14.87 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(91.81 mg，0.940 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(0.24 g，0.940 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(3.11 mL)中且用N 2脫氣10 min。將所得反應混合物在80℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(1.5 mL)及三氟乙酸(1.5 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，隨後將其在減壓下濃縮。用MeOH溶解殘餘物，且將此溶液裝載至SCX筒(5 g)上，將其用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且隨後用氨於MeOH中之7 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用1%至70% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基-4-甲基異喹啉-6-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(28 mg，0.091 mmol，產率29.4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.36 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.64 (s, 2H), 7.13 (d, J= 8.27 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 8.62, 1.67 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.77 - 8.07 (m, 4H), 8.17 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.64 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.53 min, MS (ESI) m/z = 309.2 [M+H] +。
實例112：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-[2-(氧雜環戊-3-基)乙氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(112)
Figure 02_image313
將二乙酸鈀(II) (3.24 mg，0.010 mmol)、7-[5-氯-2-[2-(氧雜環戊-3-基)乙氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(150.0 mg，0.290 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(11.0 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(84.93 mg，0.870 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(219.75 mg，0.870 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(3 mL)中且用N 2脫氣10 min。將所得反應混合物在80℃下攪拌1小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(2.5 mL)及三氟乙酸(2.5 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後將其在真空中蒸發。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中，裝載至SCX筒上且使筒靜置20 min。隨後，將筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且用7 M甲醇氨溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，12 g)用1%至15% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色粉末狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-[2-(氧雜環戊-3-基)乙氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(45 mg，0.106 mmol，產率36.55%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 2滴TFA) δ 1.38 - 1.55 (m, 1H), 1.72 - 1.85 (m, 2H), 1.89 - 2.01 (m, 1H), 2.16 - 2.27 (m, 1H), 3.16 - 3.25 (m, 1H), 3.52 - 3.61 (m, 1H), 3.61 - 3.74 (m, 2H), 4.08 - 4.16 (m, 2H), 7.21 (d, J= 8.27 Hz, 1H), 7.87 - 7.95 (m, 2H), 7.97 - 8.05 (m, 2H), 8.13 (s, 1H，來自HCOOH), 8.44 - 8.51 (m, 2H), 9.71 (br. s, 1H), 9.83 (br. s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.51 min, MS (ESI) m/z = 380.3 [M+H] +。
實例113：7-{2-甲氧基-5-[(1R,2R,6S,8R)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2 , 6]癸-4-基]苯基}㖕啉-4-胺(113)
Figure 02_image315
將[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(50.0 mg，0.170 mmol)及(1R,3S,4R,5R)-3,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚烷-3,4-二醇(28.85 mg，0.170 mmol)於THF (1.5 mL)中之懸浮液在50℃下攪拌隔夜且隨後將其在真空中蒸發。用二乙醚濕磨殘餘物，傾析溶劑且收集固體殘餘物且在烘箱中在50℃下乾燥隔夜。 1H NMR顯示殘餘二乙醚之存在，因此使固體懸浮於環己烷中，過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之7-{2-甲氧基-5-[(1R,2R,6S,8R)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2 , 6]癸-4-基]苯基}㖕啉-4-胺(36 mg，0.084 mmol，產率49.49%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.88 (s, 3H), 1.07 - 1.12 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.80 - 1.96 (m, 2H), 2.10 (t, J= 5.47 Hz, 1H), 2.16 - 2.29 (m, 1H), 2.35 - 2.46 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.53 (dd, J= 8.68, 1.81 Hz, 1H), 7.19 (br. s, 2H), 7.23 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.67 - 7.73 (m, 2H), 7.77 (dd, J= 8.25, 1.69 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 1.73 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.79 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.91 min, MS (ESI) m/z = 430.3 [M+H] +。
實例114：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-[(4,4-二甲基氧雜環戊-2-基)甲氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(114)
Figure 02_image317
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (4.77 mg，0.020 mmol)、7-[5-氯-2-[(4,4-二甲基氧雜環戊-2-基)甲氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(227.0 mg，0.430 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(16.21 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(125.14 mg，1.28 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(323.81 mg，1.28 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)中。將混合物用N 2脫氣10 min，隨後在75℃下攪拌6小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮濾液。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (3.11 mL)與三氟乙酸(3.11 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發揮發物。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒(10 g)上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，隨後自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用2%至30% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到部分純之產物。使此材料進行半製備型HPLC純化(Chiralpak AD-H (25 × 2.0 cm)，5 µm，75/25% v/v正己烷/(乙醇/甲醇1/1 +0.1%異丙胺))。收集含有產物之溶離份且在減壓下蒸發，隨後將殘餘物溶解於CH 3CN及水中且凍乾，得到呈白色粉末狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-[(4,4-二甲基氧雜環戊-2-基)甲氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(45.21 mg，0.115 mmol，產率27.05%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 0.92 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.42 - 1.54 (m, 1H), 1.64 - 1.79 (m, 1H), 3.23 - 3.37 (m, 2H), 4.00 - 4.18 (m, 2H), 4.24 - 4.33 (m, 1H), 7.20 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 7.89 - 7.94 (m, 2H), 7.98 (d, J= 1.53 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 8.87, 1.55 Hz, 1H), 8.46 - 8.51 (m, 2H), 9.70 (s, 1H), 9.83 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.58 min, MS (ESI) m/z = 394.16 [M+H] +。
實例115：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(2-環丙基乙氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(115)
Figure 02_image319
步驟 1：將7-[5-氯-2-(2-環丙基乙氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(292.0 mg，0.600 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(453.99 mg，1.79 mmol)及乙酸鉀(175.45 mg，1.79 mmol)於1,4-二㗁烷(6.5 mL)中之混合物在氬氣下脫氣10分鐘，隨後添加二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(22.73 mg，0.050 mmol)及二乙酸鈀(II) (6.69 mg，0.030 mmol)且將混合物在80℃下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，隨後用MeOH稀釋且經矽藻土過濾，用MeOH及EtOAc洗滌，且在減壓下蒸發濾液。LC-MS (方法A)：r.t. 1.05 min, MS (ESI) m/z = 582.4 [M+H] +。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於三氟乙酸(4 mL)及DCM (6 mL)中且將混合物在室溫下攪拌3小時，隨後在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中且裝載至SCX筒(10 g)上，將該筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且隨後用氨於MeOH中之7 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發，且藉由管柱層析法(Sfar C18 D，30 g)用1%至35% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈灰白色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(2-環丙基乙氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(91 mg，0.230 mmol，產率38.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 3滴TFA) δ  -0.13 - 0.17 (m, 2H), 0.21 - 0.59 (m, 2H), 0.76 (dtt, J= 12.02, 7.32, 3.71 Hz, 1H), 1.61 (q, J= 6.45 Hz, 2H), 4.14 (t, J= 6.42 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 8.32 Hz, 1H), 7.84 - 7.95 (m, 2H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.12 (s, 0.56 H, HCOOH), 8.47 (d, J= 8.77 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.81 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.62 min, MS (ESI) m/z = 350.3 [M+H] +。
實例116：[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-氰基-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(116)
Figure 02_image321
步驟 1：將2-氯-4-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-甲氧基苯甲腈(169 mg，0.280 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(214.15 mg，0.840 mmol)及乙酸鉀(82.76 mg，0.840 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物在氬氣下脫氣10分鐘，隨後添加二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(10.72 mg，0.020 mmol)及二乙酸鈀(II) (3.16 mg，0.010 mmol)且將混合物在85℃下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，隨後用MeOH稀釋且經矽藻土過濾，用MeOH及EtOAc洗滌,且在真空中蒸發濾液。LC-MS (方法A)：r.t. 0.68 min, MS (ESI) m/z = 485.3 [M+H] +。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於三氟乙酸(1.8 mL)及DCM (3 mL)中且將混合物在室溫下攪拌3小時，隨後在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中，隨後裝載至SCX筒(5 g)上，將該筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且隨後用氨於MeOH中之2 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，30 g)用1%至25% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到灰白色固體，使其進行半製備型HPLC純化(CSH C18 (30 × 100 mm，3 µm)，1.0%至40.0 MeCN水溶液+0.1% HCOOH之梯度)，得到呈白色固體狀之[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-氰基-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(10 mg，0.026 mmol，產率9.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 5滴TFA) δ 2.72 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.09 (s, 1H，來自HCOOH), 8.27 (dd, J= 8.55, 1.57 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 1.42 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 8.52 Hz, 1H), 9.15 (s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.48 min, MS (ESI) m/z = 335.1 [M+H] +。
實例117：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-環丁氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(117)
Figure 02_image323
將二乙酸鈀(II) (3.3 mg，0.010 mmol)、7-(5-氯-2-環丁基氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(140.0 mg，0.290 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(14.02 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(86.6 mg，0.880 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(224.08 mg，0.880 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(2.7 mL)中且用N 2脫氣10 min。將所得反應混合物在80℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(2 mL)及三氟乙酸(2 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，隨後將其在減壓下濃縮。用MeOH溶解殘餘物，且將此溶液裝載至SCX筒(5 g)上，將其用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且隨後用氨於MeOH中之7 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用1%至70% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-環丁基氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(34 mg，0.101 mmol，產率34.8%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 3滴TFA) δ 1.61 - 1.70 (m, 1H), 1.71 - 1.82 (m, 1H), 1.97 - 2.09 (m, 2H), 2.38 - 2.48 (m, 2H), 4.72 - 4.85 (m, 1H), 6.97 (d, J= 8.38 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.21 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.93 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 4.23 Hz, 1H), 8.42 - 8.48 (m, 2H), 9.64 (br. s, 1H), 9.78 (br. s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.56 min, MS (ESI) m/z = 336.1 [M+H] +。
實例118：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(118)
Figure 02_image325
將二乙酸鈀(II) (2.63 mg，0.010 mmol)、7-[5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(118.0 mg，0.230 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(8.93 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(68.95 mg，0.700 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(178.4 mg，0.700 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(2.5 mL)中且用N 2脫氣10 min。將所得反應混合物在80℃下攪拌1小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(3 mL)及三氟乙酸(2 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後將其在真空中蒸發。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中，裝載至SCX筒上且使筒靜置20 min。隨後，將筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且用7 M甲醇氨溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，12 g)用5%至20% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(32 mg，0.078 mmol，產率33.91%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 2滴TFA) δ 4.88 (q, J= 8.78 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.79 Hz, 1H), 7.87 - 8.01 (m, 4H), 8.13 (s, 1H，來自HCOOH), 8.43 - 8.53 (m, 2H), 9.74 (br. s, 1H), 9.84 (br. s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.52 min, MS (ESI) m/z = 364.1 [M+H] +。
實例119：[4-(4-胺基㖕啉-7-基)-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(119)
Figure 02_image327
步驟 1：將7-(6-氯-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-4-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(136.0 mg，0.300 mmol)、乙酸鉀(86.87 mg，0.890 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(224.79 mg，0.890 mmol)之混合物溶解於1,4-二㗁烷(8.435 mL)中且將混合物用Ar脫氣10分鐘。添加二乙酸鈀(II) (3.31 mg，0.010 mmol)且將混合物脫氣10分鐘，隨後在75℃下攪拌1小時。使混合物冷卻至室溫，隨後用EtOAc及MeOH稀釋，過濾且在真空中濃縮濾液。LC-MS (方法A)：r.t. 0.93 min, MS (ESI) m/z = 553.3 [M+H] +。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (2 mL)及三氟乙酸(2 mL)中且在室溫下攪拌隔夜，隨後在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中且裝載至SCX筒(5 g)上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，且自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地6 g + 6 g)用2%至20% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈微黃色固體狀之[4-(4-胺基㖕啉-7-基)-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(5.4 mg，0.015 mmol，產率5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 3滴TFA) δ 2.71 (s, 3H), 8.11 (s, 1H), 8.14 (s, 1H，來自HCOOH), 8.29 (s, 1H), 8.43 (d, J= 10.56 Hz, 1H),  8.49 (s, 1H),  8.59 (d, J= 9.02 Hz, 1H),   8.71 (d, J= 1.54 Hz, 1H),  9.73 (br. s, 1H), 9.89 (br. s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.43 min, MS (ESI) m/z = 321.1 [M+H] +。
實例120：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(丙-2-基胺甲醯基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(120)
Figure 02_image329
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (2.06 mg，0.010 mmol)、4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]-N-丙-2-基苯甲醯胺甲酸鹽(90 mg，0.169 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(6.99 mg，0.010 mmol)、乙酸鉀(53.97 mg，0.550 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(139.65 mg，0.550 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(3 mL)中。將混合物用N 2脫氣10 min，隨後在75℃下攪拌3小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮濾液。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (1 mL)與三氟乙酸(1 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發揮發物。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒(10 g)上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，隨後自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地2 × SNAP 12 g)用2%至25% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色粉末狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(丙-2-基胺甲醯基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(12 mg，0.030 mmol，產率17.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 0.93 (d, J=  6.60 Hz, 6H), 3.82 - 3.93 (m, 1H), 7.50 (d, J= 7.51 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 8.75, 1.66 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 1.63 Hz, 1H), 7.89 - 7.96 (m, 2H), 8.11 (s, 0.77 H，來自HCOOH), 8.21 (d, J= 7.81 Hz, 1H), 8.43 - 8.49 (m, 2H), 9.74 (s, 1H), 9.86 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.36 min, MS (ESI) m/z = 351.26 [M+H] +。
實例121：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-{[(2R,4S,6S)-2,6-二甲基㗁烷-4-基]氧基}苯基]
Figure 110126637-1
酸(121)
Figure 02_image331
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (4.41 mg，0.020 mmol)、7-(5-氯-2-{[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基㗁烷-4-基]氧基}苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(210.0 mg，0.390 mmol)、乙酸鉀(115.77 mg，1.18 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(299.56 mg，1.18 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(13 mL)中且將混合物用Ar脫氣10分鐘。隨後，將混合物在75℃下攪拌3小時。將混合物過濾，用甲醇洗滌且在真空中濃縮濾液。LC-MS (方法A)：r.t. 0.98 min, MS (ESI) m/z = 426.5 [M+H] +。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (3 mL)及三氟乙酸(3 mL)中，在室溫下攪拌10 h，隨後將其在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中且裝載至SCX筒(5 g)上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，且自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地12 g + 12 g)用2%至20% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-{[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基㗁烷-4-基]氧基}苯基]
Figure 110126637-1
酸(58 mg，0.147 mmol，產率37.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.91 - 1.02 (m, 6H), 1.31 - 1.43 (m, 2H),  1.80 (br. d, J= 12.6 Hz, 2H), 3.51 - 3.65 (m, 2H), 4.89 (quin, J= 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.21 (br. s, 2H), 7.78 - 7.84 (m, 2H), 7.97 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.02 (br. s, 2H), 8.12 - 8.25 (m, 2H), 8.61 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.52 min, MS (ESI) m/z = 394.2 [M+H] +。
實例122：[7-(4-胺基㖕啉-7-基)-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-5-基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(122)
Figure 02_image333
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (0.66 mg，0 mmol)、7-(5-氯-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-7-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(27.0 mg，0.060 mmol)、乙酸鉀(17.25 mg，0.180 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(44.63 mg，0.180 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(1.6 mL)中且將混合物用Ar脫氣10分鐘。隨後，將混合物在75℃下攪拌1小時。將混合物過濾，用甲醇洗滌且在真空中濃縮濾液。LC-MS (方法A)：r.t. 0.88 min, MS (ESI) m/z = 553.3 [M+H] +。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (2 mL)及三氟乙酸(1 mL)中且在室溫下攪拌隔夜，隨後將其在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中且裝載至SCX筒(2 g)上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，且自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地6 g + 6 g)用2%至20% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈微棕色固體狀之[7-(4-胺基㖕啉-7-基)-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-5-基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(2.5 mg，0.007 mmol，產率11.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + TFA滴) δ 2.71 (s, 3H), 8.14 (s, 1H，來自HCOOH), 8.22 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.35 (dd, J= 9.02, 1.32 Hz, 1H),  8.45 (d, J= 1.10 Hz, 1H),  8.52 (s, 1H),  8.62 (d, J= 9.02 Hz, 1H), ),  9.80 (br. s, 1H),   9.97 (br. s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.42 min, MS (ESI) m/z = 321.1 [M+H] +。
實例123：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-{[(2R,4R,6S)-2,6-二甲基㗁烷-4-基]氧基}苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(123)
Figure 02_image335
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (2.71 mg，0.010 mmol)、7-(5-氯-2-{[(2R,4r,6S)-2,6-二甲基㗁烷-4-基]氧基}苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺甲酸鹽(140.0 mg，0.240 mmol)、乙酸鉀(71.06 mg，0.720 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(183.87 mg，0.720 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(8.7 mL)中且將混合物用Ar脫氣10分鐘。隨後，將混合物在75℃下攪拌90分鐘。將混合物過濾，用甲醇洗滌且在真空中濃縮濾液。LC-MS (方法A)：r.t. 1.00 min, MS (ESI) m/z = 626.4 [M+H] +。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (2 mL)及三氟乙酸(2 mL)中且在室溫下攪拌隔夜，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中且裝載至SCX筒(5 g)上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，且自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地12 g + 12 g)用2%至20% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-{[(2R,4r,6S)-2,6-二甲基㗁烷-4-基]氧基}苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(10.3 mg，0.023 mmol，產率9.6%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + TFA滴) δ 1.08 - 1.20   (m, 8H), 2.11 (dd, J= 11.88, 4.40 Hz, 2H), 3.53 - 3.62 (m, 2 H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 7.31 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 8.36,1.76 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 1.54 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 8.80, 1.54 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 1.32 Hz, 1H), 8.13  (s, 1H，來自HCOOH), 8.45 - 8.50   (m, 2H), 9.69 (s, 1H), 9.81 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.54 min, MS (ESI) m/z = 394.2 [M+H] +。
實例124：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(吡咯啶-1-羰基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(124)
Figure 02_image337
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (3.24 mg，0.010 mmol)、[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯基]-吡咯啶-1-基甲酮(145 mg，0.290 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(10.99 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(84.87 mg，0.860 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(219.61 mg，0.860 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(3.5 mL)中。將混合物用N 2脫氣10 min，隨後在75℃下攪拌3小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮濾液。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (2 mL)與三氟乙酸(2 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發揮發物。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒(10 g)上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，隨後自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用2%至30% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到部分純之產物。使此材料進行半製備型HPLC純化(管柱：Chiralpak AD-H (25 × 2.0 cm)，5 µm，移動相：70/30% v/v正己烷/(EtOH + 0.1%異丙胺)，流動速率：17 ml/min)。收集含有產物之溶離份且在減壓下蒸發。將殘餘物溶解於CH 3CN及水中且凍乾，得到呈白色粉末狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(吡咯啶-1-羰基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(22 mg，0.061 mmol，產率21.07%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 1.56 - 1.72 (m, 4H), 2.96 (t, J= 6.55 Hz, 2H), 3.30 (t, J= 6.74 Hz, 2H), 7.47 (dd, J= 7.61, 1.78 Hz, 1H), 7.80 - 7.87 (m, 2H), 7.97 (dd, J= 7.57, 1.14 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.47 - 8.52 (m, 2H), 9.78 (s, 1H), 9.90 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.40 min, MS (ESI) m/z = 363.22 [M+H] +。
實例125：[4-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(125)
Figure 02_image339
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (2.03 mg，0.010 mmol)、6-(6-氯-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-4-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(86.0 mg，0.180 mmol)、乙酸鉀(53.31 mg，0.540 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(137.95 mg，0.540 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(5.3 mL)中且將混合物用Ar脫氣10分鐘。隨後，將混合物在75℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾，用甲醇洗滌且在真空中濃縮濾液。LC-MS (方法A)：r.t. 0.97 min, MS (ESI) m/z = 567.3 [M+H] +。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (2 mL)及三氟乙酸(2 mL)中且在室溫下攪拌隔夜，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中且裝載至SCX筒(2 g)上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，且自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發鹼性溶離份且使粗製物進行半製備型HPLC純化[CSH C18 (2.1 × 50 mm，1.7 µm)，3%至99.9% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度]。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[4-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(16.1 mg，0.042 mmol，產率23.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + TFA滴) δ 2.71 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 8.10 - 8.14 (m, 1H及1H，來自HCOOH), 8.32 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 9.18 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.50 min, MS (ESI) m/z = 335.2 [M+H] +。
實例126：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-[(6-側氧基哌啶-3-基)氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(126)
Figure 02_image341
將二乙酸鈀(II) (3.68 mg，0.020 mmol)、5-[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯氧基]哌啶-2-酮(170.0 mg，0.330 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(15.62 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(96.44 mg，0.980 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(249.54 mg，0.980 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(3.2 mL)中且用N 2脫氣10 min。將所得反應混合物在80℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(2 mL)及三氟乙酸(2 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，隨後將其在減壓下濃縮。用MeOH溶解殘餘物，且將此溶液裝載至SCX筒(5 g)上，將其用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且隨後用氨於MeOH中之7 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用1%至70% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到10 mg經部分純化之產物。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，12 g)用1%至70% MeCN (+0.1% NH 4OH)水溶液(+0.1% NH 4OH)之梯度溶離來進一步純化此材料。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(6-側氧基哌啶-3-基)氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(3.5 mg，0.009 mmol，產率2.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.92 - 2.08 (m, 2H), 2.09 - 2.20 (m, 2H), 3.25- 3.48 (m, 2H以及信號，來自水), 4.84 - 4.96 (m, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.24 (d, J= 8.42 Hz, 1H), 7.31 - 7.34 (m, 1H), 7.73 (dd, J= 8.75, 1.78 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8.24, 1.74 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 1.73 Hz, 1H), 8.01 - 8.10 (br. s, 2H), 8.12 (d, J= 1.71 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.82 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H)。LC-MS (方法B)：r.t. 0.41 min, MS (ESI) m/z = 379.2 [M+H] +。
實例127：2-[4-(4-胺基㖕啉-7-基)-2-(二羥基硼基)苯基]乙酸(127)
Figure 02_image343
步驟 1：使N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(0.93 g，2.2 mmol)、2-{4-氯-2-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2 , 6]癸-4-基]苯基}乙酸三級丁酯(0.89 g，2.2 mmol)、磷酸二氫鉀(299.4 mg，2.2 mmol)及磷酸三鉀(933.99 mg，4.4 mmol)於1,4-二㗁烷(35 mL)及水(8 mL)中之混合物在氬氣下脫氣10 min，隨後添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (143.83 mg，0.220 mmol)且將混合物在85℃下加熱4小時。使混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下濃縮濾液，且藉由管柱層析法(Sfar胺基D，55 g)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淺棕色固體狀之粗2-[4-(4-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基}㖕啉-7-基)-2- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.02,6]癸-4-基]苯基]乙酸三級丁酯(730 mg)。根據LC-MS，純度為~62%。此材料不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (方法A)：r.t. 1.19 min, MS (ESI) m/z = 664.3 [M+H] +。
步驟2：將來自步驟1之材料溶解於DCM (6 mL)及三氟乙酸(3 mL)中且將混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下移除揮發物，且使因此獲得之殘餘物進行半製備型HPLC純化[第一純化條件(CSH C18 (2.1 × 50 mm，1.7 µm)，3%至99.9% MeCN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度；第二純化條件Kinetex 1.7 μm EVO C18 100A (2.1 × 50 mm，1.7 µm)，3%至99.9%含MeCN之經氨調節至pH 10之10 mM碳酸氫銨水溶液之梯度)。凍乾適當的溶離份，得到呈淺黃色固體狀之2-[4-(4-胺基㖕啉-7-基)-2-硼苯基]乙酸(15.5 mg，0.048 mmol)，其部分成鹽為其銨鹽。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 3滴TFA) δ 3.79 (s, 2H), 7.31 (d, J= 8.14 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.93 - 8.21 (m, 3H), 8.46 (s, 1H), 8.53 (d, J= 8.95 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.86 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.47 min, MS (ESI) m/z = 324.1 [M+H] +。
實例128：[7-(4-胺基㖕啉-7-基)-2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基]
Figure 110126637-1
酸(128)
Figure 02_image345
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (4.62 mg，0.020 mmol)、7-(6-氯-2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(200 mg，0.410 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(15.7 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(121.19 mg，1.23 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(313.59 mg，1.23 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)中。將混合物用N 2脫氣10 min，隨後在75℃下攪拌3小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮濾液。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (3 mL)與三氟乙酸(3 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發揮發物。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒(10 g)上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，隨後自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用2%至30% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到部分純之產物。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 11 g)用5%至85% CH 3CN水溶液(+0.1%氫氧化銨)之梯度溶離來進一步純化此材料。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色粉末狀之[7-(4-胺基㖕啉-7-基)-2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基]
Figure 110126637-1
酸(31 mg，0.090 mmol，產率21.82%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+2滴TFA) δ 7.80 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.18 (dd, J= 8.92, 1.82 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 1.66 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.61 (d, J= 8.96 Hz, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.99 (s, 1H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6 ) δ -48.74。LC-MS (方法A)：r.t. 0.93 min, MS (ESI) m/z = 346.08 [M+H] +。
實例129：[3-(4-胺基喹啉-6-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(129)
Figure 02_image347
步驟1：將二乙酸鈀(II) (14.16 mg，0.060 mmol)、6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]喹啉-4-胺(590.0 mg，1.26 mmol)、乙酸鉀(371.45 mg，3.78 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(961.14 mg，3.78 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(34 mL)中且將混合物用Ar脫氣10分鐘。隨後，將混合物在75℃下攪拌隔夜。反應未完成，因此添加另外的二乙酸鈀(II) (3.54 mg，0.015 mmol)、乙酸鉀(92.94 mg，0.95 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(240.28 mg，0.95 mmol)且將混合物在90℃下再攪拌4小時。將反應混合物過濾，用甲醇洗滌且在真空中濃縮濾液。LC-MS (方法A)：r.t. 0.94 min, MS (ESI) m/z = 527.3 [M+H] +。
步驟2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (3 mL)及三氟乙酸(3 mL)中且在室溫下攪拌隔夜，隨後將其在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中且裝載至SCX筒(20 g)上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，且自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地12 g + 12 g)用2%至30% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(4-胺基喹啉-6-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(53.6 mg，0.158 mmol，產率12.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + TFA滴) δ 3.79 (d, J= 1.54 Hz, 3H), 6.78 (d, J= 6.82 Hz, 1H), 7.08 - 7.16 (m, 1H), 7.82 - 7.91 (m, 3H), 8.04 - 8.13 (m, 2H), 8.33 - 8.42 (m, 1H), 8.48 (d, J=1.32 Hz, 1H), 8.91 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.44 min, MS (ESI) m/z = 295.1 [M+H] +。
實例130：[3-(8-胺基-1,7-㖠啶-3-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(130)
Figure 02_image349
將二乙酸鈀(II) (4.12 mg，0.020 mmol)、3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1,7-㖠啶-8-胺(160.0 mg，0.370 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(14.0 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(108.07 mg，1.1 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(279.63 mg，1.1 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(3.5 mL)中且用N 2脫氣10 min。將所得反應混合物在80℃下攪拌1小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(4 mL)及三氟乙酸(3 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後將其在真空中蒸發。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中，裝載至SCX筒上且使筒靜置20 min。隨後，將筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且用7 M甲醇氨溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，12 g)用5%至20% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(8-胺基-1,7-㖠啶-3-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(87 mg，0.255 mmol，產率68.91%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.90 (br. s, 2H), 6.97 (d, J= 5.73 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.21 Hz, 1H), 7.84 - 7.92 (m, 3H), 8.02 (br. s, 2H), 8.15 (s, 1H，來自HCOOH), 8.20 (d, J= 2.16 Hz, 1H), 8.90 (d, J= 2.11 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.46 min, MS (ESI) m/z = 296.2 [M+H] +。
實例131：[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-(二氟甲氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(131)
Figure 02_image351
將二乙酸鈀(II) (2.31 mg，0.010 mmol)、6-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(100.0 mg，0.210 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(7.85 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(60.59 mg，0.620 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(156.78 mg，0.620 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(2.2 mL)中且用N 2脫氣10 min。將所得反應混合物在80℃下攪拌1小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(3 mL)及三氟乙酸(2 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後將其在真空中蒸發。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中，裝載至SCX筒(10 g)上且使筒靜置20 min。隨後，將筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且用7 M甲醇氨溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由急驟層析法(Sfar C18 D，12 g)用5%至20% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-(二氟甲氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(31 mg，0.079 mmol，產率37.61%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 2滴TFA) δ 2.74 (s, 3H), 7.32 (t, J= 73.56 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.21 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 8.24, 1.71 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 1.70 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H，來自HCOOH), 8.26 (dd, J= 8.52, 1.71 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 1.68 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 8.55 Hz, 1H), 9.16 (br. s, 2H)。
實例132：7-[2-(二氟甲氧基)-5-[(1S,2S,6R,8S)-2,6,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2 , 6]癸-4-基]苯基]㖕啉-4-胺(132)
Figure 02_image353
將[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(二氟甲氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(60.0 mg，0.180 mmol)及(1S,3R,4S,5S)-3,4,6,6-四甲基雙環[3.1.1]庚烷-3,4-二醇(32.73 mg，0.180 mmol)於THF (1.9 mL)中之懸浮液在50℃下攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮混合物。用二乙醚(2 mL)濕磨殘餘物兩小時，傾析溶劑，且收集固體殘餘物且在烘箱中在50℃下乾燥，得到呈白色固體狀之7-[2-(二氟甲氧基)-5-[(1S,2S,6R,8S)-2,6,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2,6]癸-4-基]苯基]㖕啉-4-胺(58.2 mg，0.121 mmol，產率67.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.89 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.30 (d, J= 10.78 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 2.06 (t, J= 5.61 Hz, 1H), 2.13 - 2.22 (m, 1H), 2.29 (dd, J= 14.75, 4.18 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.30 (t, J=73.73 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.58 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 8.58, 1.76, 1H), 7.78 - 7.82 (s, 2H), 8.09 (d, J= 1.54 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.96 min, MS (ESI) m/z = 480.4 [M+H] +。
實例133：7-{5-[(3AR,6AS)-3A,6A-二甲基-六氫環戊并[D][1,3,2]二氧硼戊環-2-基]-2-甲氧基苯基}㖕啉-4-胺(133)
Figure 02_image355
將[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(50.0 mg，0.170 mmol)及(1R,2S)-1,2-二甲基環戊烷-1,2-二醇(22.06 mg，0.170 mmol)於THF (2.4 mL)中之懸浮液在45℃下攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮混合物。用二乙醚(2.5 mL)濕磨殘餘物一小時，傾析溶劑，且收集固體殘餘物且在烘箱中在50℃下乾燥，得到呈白色固體狀之7-{5-[(3aR,6aS)-3a,6a-二甲基-六氫環戊并[d][1,3,2]二氧硼戊環-2-基]-2-甲氧基苯基}㖕啉-4-胺(54.3 mg，0.139 mmol，產率82.33%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.37 (s, 6H), 1.49 - 1.70 (m, 4H), 1.96 (dd, J= 12.32, 5.06 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.17 - 7.23 (m, 3H), 7.66 - 7.71 (m, 2H), 7.73 (dd, J= 8.14, 1.76 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 1.76 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.76 min, MS (ESI) m/z = 390.3 [M+H] +。
實例134：[5-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(134)
Figure 02_image357
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (8.36 mg，0.040 mmol)、7-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(335.0 mg，0.740 mmol)、乙酸鉀(219.21 mg，2.23 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(567.22 mg，2.23 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(12.5 mL)中且將混合物用Ar脫氣10分鐘。隨後，將混合物在95℃下攪拌隔夜。將混合物過濾，用甲醇洗滌且在真空中濃縮濾液。LC-MS (方法A)：r.t. 0.99 min, MS (ESI) m/z = 542.4 [M+H] +。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (8 mL)及三氟乙酸(6.5 mL)中且在室溫下攪拌七小時，隨後將其在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中且裝載至SCX筒(20 g)上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，且自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地12 g + 12 g)用2%至30% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且濃縮，得到呈黃色固體狀之[5-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(19 mg，0.053 mmol，產率7.2%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + TFA滴) δ 2.53 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.97 - 7.01 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.88 - 8.06 (m, 2H), 8.11 (s, 1H，來自HCOOH), 8.39 - 8.47 (m, 2H), 9.64 (br. s, 1H), 9.79 (br. s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.47 min, MS (ESI) m/z = 310.1 [M+H] +。
實例135：7-(5-{2,4-二氧雜-3-硼雜四環[5.3.1.1 5 , 9.0¹ , 5]十二-3-基}-2-甲氧基苯基)㖕啉-4-胺(135)
Figure 02_image359
將[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(30.0 mg，0.100 mmol)及三環[3.3.1.0 3,7]壬烷-3,7-二醇(20.38 mg，0.130 mmol)於THF (2.5 mL)中之懸浮液在50℃下攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮混合物。用二乙醚(3 mL)濕磨殘餘物四小時，傾析溶劑，且收集固體殘餘物且乾燥，得到呈白色固體狀之7-(5-{2,4-二氧雜-3-硼雜四環[5.3.1.1 5,9.0 1,5]十二-3-基}-2-甲氧基苯基)㖕啉-4-胺(15.9 mg，0.038 mmol，產率37.84%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.49 (br. s, 2H), 1.95 (d, J= 10.56 Hz, 4H), 2.09 (d, J= 10.12 Hz, 4H), 2.47 - 2.49 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.19 (s, 2H), 7.23 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 8.69, 1.65 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 1.54 Hz, 1H), 7.78  (dd, J= 8.25, 1.65 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 1.54 Hz, 1H), 8.21 (d, J8.80 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.43 min, MS (ESI) m/z = 296.2 [對應於經由原位水解形成之對應
Figure 110126637-1
酸之峰, M+H] +。
實例136：7-{2-甲氧基-5-[(1S,5S)-2,4-二氧雜-3-硼雜三環[3.3.3.0 1,5]十一-3-基]苯基}㖕啉-4-胺(136)
Figure 02_image361
將[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(25 mg，0.080 mmol)及1,2,3,4,5,6-六氫戊烯-3a,6a-二醇(40.16 mg，0.080 mmol)於THF (1.25 mL)中之混合物在45℃下攪拌48小時。在減壓下移除揮發物，且將所得殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒上。將筒首先用MeOH溶離且隨後用2 M甲醇NH 3溶液溶離，從而溶離
Figure 110126637-1
酸酯產物。蒸發鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用2%至30% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈淡黃色粉末狀之7-{2-甲氧基-5-[(1s,5s)-2,4-二氧雜-3-硼雜三環[3.3.3.0 1,5]十一-3-基]苯基}㖕啉-4-胺(7.17 mg，0.018 mmol，產率21.09%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 1.62 - 1.91 (m, 8H), 1.99 - 2.08 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 7.05 (d, J= 8.32 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.74 Hz, 1H), 7.80 - 7.90 (m, 2H), 7.94 (d, J= 1.68 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 1.72 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.79 min, MS (ESI) m/z = 402.29 [M+H] +。
實例137：[5-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(137)
Figure 02_image363
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (4.91 mg，0.020 mmol)、7-[5-氯-2-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(210.0 mg，0.440 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(16.69 mg，0.040 mmol)、乙酸鉀(128.82 mg，1.31 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(333.32 mg，1.31 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)中。將混合物用N 2脫氣10 min，隨後在75℃下攪拌20小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮濾液。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (3 mL)與三氟乙酸(3 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發揮發物。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒(10 g)上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，隨後自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用2%至30% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色粉末狀之[5-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(7.05 mg，0.018 mmol，產率4.1%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 3.37 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.99 (dd, J= 8.87, 1.65 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 1.57 Hz, 1H), 8.13 (s, 0.59 H，來自HCOOH), 8.45 - 8.49 (m, 2H), 9.69 (s, 1H), 9.83 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.46 min, MS (ESI) m/z = 340.19 [M+H] +。
實例138：[7-(4-胺基㖕啉-7-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(138)
Figure 02_image365
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (3.63 mg，0.020 mmol)、7-(5-氯-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(145.0 mg，0.320 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(12.35 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(95.31 mg，0.970 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(246.62 mg，0.970 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(4 mL)中。將混合物用N 2脫氣10 min，隨後在75℃下攪拌3小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮濾液。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (3 mL)與三氟乙酸(3 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發揮發物。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒(10 g)上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，隨後自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地2 × SNAP 12 g)用2%至30% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色粉末狀之[7-(4-胺基㖕啉-7-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(43 mg，0.122 mmol，產率37.61%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 3.30 (t, J= 8.72 Hz, 2H), 4.72 (t, J= 8.76 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 1.23 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 1.28 Hz, 1H), 8.13 (s, 0.86 H，來自HCOOH), 8.19 (dd, J= 9.02, 1.69 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 1.61 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.51 (d, J= 9.01 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.84 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.45 min, MS (ESI) m/z = 308.12 [M+H] +。
實例139：[4-甲氧基-3-(1,7-㖠啶-3-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(139)
Figure 02_image367
將二乙酸鈀(II) (0.83 mg，0.004 mmol)、3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,7-㖠啶(20.0 mg，0.070 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(2.82 mg，0.010 mmol)、乙酸鉀(21.75 mg，0.220 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(56.28 mg，0.220 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(0.8 mL)中且用N 2脫氣10 min。將所得反應混合物在80℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中，裝載至SCX筒上且使筒靜置20 min。隨後，將筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且用1 M甲醇氨溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由急驟層析法(Sfar C18 D，6 g)用5%至20% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈淡黃色固體狀之[4-甲氧基-3-(1,7-㖠啶-3-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(7.5 mg，0.027 mmol，產率36.24%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.87 (s, 3H), 7.21 (d, J= 8.34 Hz, 1H), 7.89 - 7.98 (m, 3H), 8.01 (s, 2H), 8.50 (dd, J= 2.14, 0.85 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 5.56 Hz, 1H), 9.20 (d, J= 2.13 Hz, 1H), 9.42 (d, J= 0.97 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.55 min, MS (ESI) m/z = 281.2 [M+H] +。
實例140：7-[2-(二氟甲氧基)-4-甲基-5-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2 , 6]癸-4-基]苯基]㖕啉-4-胺(140)
Figure 02_image369
將7-[2-(二氟甲氧基)-4-甲基-5-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2,6]癸-4-基]苯基]-N- [(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(850.0 mg，1.35 mmol)溶解於DCM (5 mL)及三氟乙酸(4 mL)中且將混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下蒸發揮發物。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中，隨後裝載至SCX筒(5 g)上，將該筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且隨後用氨於MeOH中之7 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發，且藉由管柱層析法(Sfar C18 D，30 g)用2%至50% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物兩次，得到呈淺棕色固體狀之7-[2-(二氟甲氧基)-4-甲基-5-[(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2,6]癸-4-基]苯基]㖕啉-4-胺(38 mg，0.079 mmol，產率5.871%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.87 (s, 3H), 1.12 (d, J= 10.64 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.77 - 2.00 (m, 2H), 2.09 (t, J= 5.46 Hz, 1H), 2.18 - 2.31 (m, 1H), 2.35 - 2.44 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 4.55 (dd, J= 8.70, 1.89 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.28 (t, J= 73.69 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 8.78, 1.80 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.05 (d, J= 1.73 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.69 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.98 min, MS (ESI) m/z = 480.3 [M+H] +。
實例141：7-{2-甲氧基-4-甲基-5-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2, 6]癸-4-基]苯基}㖕啉-4-胺(141)
Figure 02_image371
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (6.43 mg，0.030 mmol)、7-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(280.0 mg，0.570 mmol)、乙酸鉀(168.57 mg，1.72 mmol)及雙[(+)-蒎烷二醇根基]二硼(615.06 mg，1.72 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(10 mL)中且將混合物用Ar脫氣10分鐘。隨後，將混合物在85℃下攪拌隔夜。將混合物用MeOH稀釋，過濾且在真空中濃縮。LC-MS (方法A)：r.t. 1.12 min, MS (ESI) m/z = 594.4 [M+H] +。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (6 mL)及三氟乙酸(6 mL)中，在室溫下攪拌隔夜。移除揮發物且將殘餘物溶解於MeOH中，隨後裝載至SCX筒(20 g)上。將筒用MeOH洗滌且用氨於MeOH中之2 M溶液溶離。濃縮鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用2%至60% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。濃縮適當的溶離份，得到經部分純化之產物(16 mg)，使其進行半製備型HPLC純化(CSH C18 (100 × 30 mm)，3 µm，在10 min內43%至45% MeCN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度，流量：40 mL/min)。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈微黃色固體狀之7-{2-甲氧基-4-甲基-5-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2,6]癸-4-基]苯基}㖕啉-4-胺(6.4 mg，0.014 mmol，產率0.659%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.87 (s, 3H), 1.11 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.81 - 1.88 (m, 1H), 1.89 - 1.94 (m, 1H), 2.08 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 2.17 - 2.29 (m, 1H), 2.37 - 2.43 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.51 (dd, J= 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.66 (dd, J= 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.01 min, MS (ESI) m/z = 444.3 [M+H] +。
實例142：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(3,3-二氟環丁氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(142)
Figure 02_image373
步驟1：將二乙酸鈀(II) (3.33 mg，0.010 mmol)、7-[5-氯-2-(3,3-二氟環丁基)氧基苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(152.0 mg，0.300 mmol)、乙酸鉀(87.41 mg，0.890 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(226.19 mg，0.890 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(8 mL)中且將混合物用Ar脫氣10分鐘。隨後，將混合物在95℃下攪拌1小時。將混合物過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮濾液。LC-MS (方法A)：r.t. 0.98 min, MS (ESI) m/z = 604.4 [M+H] +。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (5 mL)及三氟乙酸(4 mL)中且在室溫下攪拌四小時，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中且裝載至SCX筒(10 g)上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，且自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地12 g + 12 g)用2%至20% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。濃縮適當的溶離份，得到呈微黃色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(3,3-二氟環丁基)氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(83 mg，0.199 mmol，產率66.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + TFA滴) δ 2.66 - 2.79 (m, 2H), 3.19 - 3.32 (m, 2H), 4.84 - 4.94 (m, 1H), 7.09 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 8.25, 1.65 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 1.54 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 8.80, 1.54 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 1.32 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H，來自HCOOH), 8.46 - 8.52 (m, 2H), 9.71 (br. s, 1H), 9.83 (br. s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.54 min, MS (ESI) m/z = 372.2 [M+H] +。
實例143：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(𠰌啉-4-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(143)
Figure 02_image375
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (2.29 mg，0.010 mmol)、7-(5-氯-2-𠰌啉-4-基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(100.0 mg，0.200 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(7.77 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(59.97 mg，0.610 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(155.16 mg，0.610 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(3 mL)中。將混合物用N 2脫氣10 min，隨後在75℃下攪拌2小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮濾液。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (3 mL)與三氟乙酸(3 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發揮發物。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒(10 g)上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，隨後自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地2 × SNAP 12 g)用2%至30% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色粉末狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-𠰌啉-4-基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(24 mg，0.061 mmol，產率33.93%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 2.80 (t, J= 4.56 Hz, 4H), 3.45 - 3.56 (m, 4H), 7.14 (d, J= 8.07 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 8.08, 1.63 Hz, 1H), 8.08 - 8.19 (m, 2H + 1H of HCOOH), 8.43 - 8.50 (m, 2H), 9.68 (s, 1H), 9.79 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.43 min, MS (ESI) m/z = 351.20 [M+H] +。
實例144：(3-{4-胺基吡啶并[3,2-C]嗒𠯤-7-基}-4-甲氧基苯基)
Figure 110126637-1
酸(144)
Figure 02_image377
步驟1：將7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-4-胺(54.0 mg，0.110 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(86.63 mg，0.340 mmol)及乙酸鉀(33.48 mg，0.340 mmol)於1,4-二㗁烷(1.5 mL)中之混合物在氬氣下脫氣10分鐘，隨後添加二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(4.34 mg，0.010 mmol)及二乙酸鈀(1.28 mg，0.010 mmol)且將混合物在90℃下攪拌6小時。隨後，添加額外的4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(43.32 mg，0.170 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(2.17 mg，0.005 mmol)及二乙酸鈀(0.64 mg，0.005 mmol)且將混合物在90℃下再攪拌15小時。UPLC-MS分析指示相當大量之未反應7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-4-胺仍存在。使反應混合物經矽藻土過濾，用MeOH及EtOAc洗滌。在減壓下濃縮濾液，且將殘餘物再溶解於1,4-二㗁烷(1.5 mL)中，添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(86.63 mg，0.340 mmol)及乙酸鉀(33.48 mg，0.340 mmol)且將混合物在氬氣下去氧10分鐘。隨後，添加二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(4.34 mg，0.010 mmol)及二乙酸鈀(1.28 mg，0.010 mmol)且將混合物在95℃下攪拌24小時。使混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH及EtOAc洗滌，且在真空中濃縮濾液。LC-MS (方法A)：r.t. 0.92 min, MS (ESI) m/z = 529.3 [M+H] +。
步驟2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (2 mL)及三氟乙酸(2 mL)中且將混合物在室溫下攪拌2小時，隨後添加另外的三氟乙酸(1 mL)且將混合物再攪拌3小時。在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中，隨後裝載至SCX筒(5 g)上，將該筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且隨後用氨於MeOH中之7 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發，且藉由管柱層析法(Sfar C18 D，30 g)用1%至25% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾。使所回收之固體進行半製備型HPLC純化(Chiralcel OJ-H (25 × 0.46 cm)，5 µm，70/30% v/v正己烷/(EtOH + 0.1%異丙胺))。收集適當的溶離份且在真空中濃縮，隨後將固體殘餘物溶解於MeCN/水中且凍乾，得到呈淺黃色固體狀之[3-(4-胺基吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(2.1 mg，0.007 mmol，產率6.4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 3滴TFA) δ 3.88 (s, 3H), 7.23 (d, J= 8.28 Hz, 1H), 7.89 - 8.07 (m, 2H), 8.35 (d, J= 1.91 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.23 (d, J= 1.89 Hz, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.99 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.42 min, MS (ESI) m/z = 297.2 [M+H] +。
實例145：[8-(4-胺基㖕啉-7-基)-3,4-二氫-2H-𠳭烯-6-基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(145)
Figure 02_image379
步驟1：將二乙酸鈀(II) (2.19 mg，0.010 mmol)、7-(6-氯-3,4-二氫-2H-𠳭烯-8-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(90.0 mg，0.190 mmol)、乙酸鉀(57.36 mg，0.580 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(7.43 mg，0.020 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(148.43 mg，0.580 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)中且將混合物用Ar脫氣10分鐘。隨後，將混合物在95℃下攪拌1小時。將混合物過濾，用甲醇洗滌且在真空中濃縮濾液。LC-MS (方法A)：r.t. 0.98 min, MS (ESI) m/z = 554.4 [M+H] +。
步驟2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (3 mL)及三氟乙酸(2 mL)中且在室溫下攪拌七小時，隨後將其在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中且裝載至SCX筒(5 g)上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，且自SCX筒對產物進行NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離。蒸發鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地12 g + 12 g)用2%至15% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且濃縮，得到呈黃色固體狀之[8-(4-胺基㖕啉-7-基)-3,4-二氫-2H-𠳭烯-6-基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(27 mg，0.074 mmol，產率38.9%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + TFA滴) δ 1.95 - 2.04 (m, 2H), 2.86 (t, J= 6.38 Hz, 2H), 4.19 - 4.28 (t, J= 4.80 Hz, 2H ), 7.65 (s, 1H), 7.74 (d, J= 1.32 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 8.80, 1.54 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.32 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H，來自HCOOH), 8.44 - 8.49 (m, 2H), 9.68 (br. s, 1H), 9.83 (br. s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.48 min, MS (ESI) m/z = 322.1 [M+H] +。
實例146：[6-(4-胺基㖕啉-7-基)-3-環丙基-1-甲基-1H-吲唑-4-基]
Figure 110126637-1
酸(146)
Figure 02_image381
將二乙酸鈀(II) (1.8 mg，0.010 mmol)、7-(4-氯-3-環丙基-1-甲基吲唑-6-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(80.0 mg，0.160 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(6.1 mg，0.010 mmol)、乙酸鉀(47.11 mg，0.480 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(121.89 mg，0.480 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(1.6 mL)中且用N 2脫氣10 min。將所得反應混合物在80℃下攪拌4小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(3 mL)及三氟乙酸(3 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中，裝載至SCX筒上且使筒靜置20 min。隨後，將筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且用7 M甲醇氨溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，12 g)用1%至10% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且在減壓下蒸發。使殘餘物進行半製備型HPLC純化(Chiralpak AD-H (25 × 0.46 cm)，5 µm，80/20% v/v正己烷/(EtOH + 0.1%異丙胺))。收集適當的溶離份且濃縮，得到呈淡黃色粉末狀之[6-(4-胺基㖕啉-7-基)-3-環丙基-1-甲基吲唑-4-基]
Figure 110126637-1
酸(3 mg，0.008 mmol，產率5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + TFA) δ 0.86 - 0.98 (m, 4H), 2.52 - 2.57 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 7.61 (d, J= 1.58 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 1.66 Hz, 1H), 8.32 (dd, J= 8.92, 1.70 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.58 (d, J= 8.95 Hz, 1H), 9.74 (br. s, 1H), 9.90 (br. s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.45 min, MS (ESI) m/z = 360.24 [M+H] +。
實例147及148：7-(3-環丙基-1-羥基-3,4-二氫-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-7-基)㖕啉-4-胺(147)及7-(1-羥基-3-丙-2-烯基-3,4-二氫-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-7-基)㖕啉-4-胺(148)
Figure 02_image383
步驟 1：將三級丁基(2-{4-氯-2-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2, 6]癸-4-基]苯基}-1-環丙基乙氧基)二甲基矽烷(220.04 mg，0.450 mmol)、N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(189.59 mg，0.450 mmol)及2 M碳酸鈉水溶液(450.0 µL，0.900 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(3 mL)中之混合物在氬氣下脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (29.42 mg，0.050 mmol)且將所得混合物在85℃下攪拌2小時。使反應混合物經矽藻土過濾，用EtOAc及MeOH洗滌且在真空中蒸發濾液。LC-MS (方法A)：r.t. 1.51 min, MS (ESI) m/z = 748.4 [M+H] +。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於三氟乙酸(2.5 mL)及DCM (3 mL)中且在室溫下攪拌17小時，隨後將其在真空中蒸發。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒(5 g)上，將其用MeOH洗滌且隨後用氨於MeOH中之7 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由急驟層析法(Sfar C18 D，30 g)用1%至35% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到14 mg白色固體，使其進行半製備型HPLC純化(xBridge C18 (30 × 100 mm，3 µm)，30.0%至35.0%含MeCN之經氨調節至pH 10之10 mM碳酸氫銨水溶液之梯度)。收集兩個不同的產物峰且分別凍乾來自各峰之適當的溶離份，得到以下：呈白色固體狀之7-(3-環丙基-1-羥基-3,4-二氫-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-7-基)㖕啉-4-胺(4 mg，0.012 mmol，產率2.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  0.25 - 0.44 (m, 2H), 0.44 - 0.58 (m, 2H), 1.07 (dtd, J= 13.03, 8.21, 4.87 Hz, 1H), 2.94 (dd, J= 16.13, 9.84 Hz, 1H), 3.03 (dd, J= 16.11, 3.72 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J= 9.66, 8.04, 3.74 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.38 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.86 - 7.96 (m, 2H), 8.18 (d, J= 2.12 Hz, 1H), 8.24 - 8.34 (m, 2H), 8.60 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.65 min, MS (ESI) m/z = 332.3 [M+H] +。及 呈白色固體狀之7-(1-羥基-3-丙-2-烯基-3,4-二氫-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-7-基)㖕啉-4-胺(7 mg，0.021 mmol，產率4.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  2.35 - 2.45 (m, 2H), 2.81 (dd, J= 16.13, 10.20 Hz, 1H), 2.93 (dd, J= 16.23, 3.46 Hz, 1H), 4.24 (dtd, J= 9.84, 6.22, 3.55 Hz, 1H), 5.03 - 5.23 (m, 2H), 5.93 (ddt, J= 17.11, 10.26, 6.96 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.36 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.83 - 8.00 (m, 2H), 8.22 (d, J= 2.13 Hz, 1H), 8.26 - 8.34 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.64 min, MS (ESI) m/z = 332.2 [M+H] +。
實例149：[5-(4-胺基㖕啉-7-基)-1-苯并呋喃-7-基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(149)
Figure 02_image385
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (2.77 mg，0.010 mmol)、7-(7-氯-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(110.0 mg，0.250 mmol)、乙酸鉀(72.63 mg，0.740 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(9.41 mg，0.020 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(187.93 mg，0.740 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(6.11 mL)中且將混合物用Ar脫氣10分鐘。隨後，將混合物在95℃下攪拌1.5小時。將混合物過濾，用甲醇洗滌且在真空中濃縮濾液。LC-MS (方法A)：r.t. 0.91 min, MS (ESI) m/z = 538.3 [M+H] +。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (3 mL)及三氟乙酸(2 mL)中，在室溫下攪拌隔夜，隨後將其在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中且裝載至SCX筒(5 g)上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，且自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS矽膠，連續地2 × 12 g)用2%至15% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且濃縮，得到呈黃色固體狀之5-(4-胺基㖕啉-7-基)-1-苯并呋喃-7-基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(3.7 mg，0.011 mmol，產率4.4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ TFA滴) δ 7.06 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 1.98 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 1.76 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H，來自HCOOH), 8.20 (d, J= 1.98 Hz, 1H), 8.25 (dd, J= 9.02, 1.54 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.87 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.46 min, MS (ESI) m/z = 306.1 [M+H] +。
實例150：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(150)
Figure 02_image387
步驟 1：將7-[5-氯-2-(吡咯啶-1-基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(79.0 mg，0.170 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(126.71 mg，0.500 mmol)及乙酸鉀(48.97 mg，0.500 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之混合物在氬氣下脫氣10分鐘，隨後添加二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(6.34 mg，0.010 mmol)及二乙酸鈀(II) (1.87 mg，0.010 mmol)且將混合物在90℃下攪拌15小時。隨後，添加額外的4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(63.36 mg，0.250 mmol)、乙酸鉀(24.49 mg，0.250 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(3.17 mg，0.005 mmol)及二乙酸鈀(II) (0.94 mg，0.005 mmol)且將混合物在100℃下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，隨後經矽藻土過濾，用MeOH及EtOAc洗滌，且在真空中濃縮濾液。LC-MS (方法A)：r.t. 1.01 min, MS (ESI) m/z = 567.4 [M+H] +。
步驟2：將來自步驟1之粗材料溶解於三氟乙酸(2 mL)及DCM (3 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌7小時，隨後添加額外的三氟乙酸(2 mL)且將混合物再攪拌24小時。在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於MeOH/水(9:1)中且將溶液裝載至SCX筒(10 g)上，將該筒用MeOH/水洗滌且隨後用氨於MeOH中之7 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，30 g)用1%至30% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈橙色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(12 mg，0.032 mmol，產率4.705%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + TFA) δ  1.69 - 1.77 (m, 4H), 2.92 - 2.99 (m, 4H), 6.96 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 1.54 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 8.40, 1.62 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 1.34 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.79, 1.47 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H，來自HCOOH), 8.42 (d, J= 8.76 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.76 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.53 min, MS (ESI) m/z = 335.3 [M+H] +。
實例151：7-{5-[(3AR,6AS)-3A,6A-二乙基-六氫環戊并[D][1,3,2]二氧硼戊環-2-基]-2-甲氧基苯基}㖕啉-4-胺(151)
Figure 02_image389
將[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(50.0 mg，0.170 mmol)及1,2-二乙基環戊烷-1,2-二醇(32.77 mg，0.190 mmol)於THF (2.5 mL)中之混合物在50℃下攪拌16小時，隨後添加MeOH (500 μL)且將溶液攪拌1小時。在減壓下移除揮發物，且在二乙醚(2.5 mL)中濕磨殘餘物。將固體濾出，用二乙醚洗滌且在真空下乾燥24小時，得到呈灰白色固體狀之7-{5-[(3aR,6aS)-3a,6a-二乙基-六氫環戊并[d][1,3,2]二氧硼戊環-2-基]-2-甲氧基苯基}㖕啉-4-胺(50 mg，0.120 mmol，產率70.71%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.04 (t, J= 7.28 Hz, 6H), 1.40 - 1.63 (m, 6H), 1.64 - 1.79 (m, 2H), 1.93 - 2.00 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.18 (s, 2H), 7.20 (d, J= 8.29 Hz, 1H), 7.66 - 7.71 (m, 2H), 7.74 (dd, J= 8.21, 1.68 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 1.72 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.77 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.91 min, MS (ESI) m/z = 418.3 [M+H] +。
實例152及153：7-(4-胺基㖕啉-7-基)-3-(丙-2-基)-3,4-二氫-1H-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-1-醇對映異構體1 (152)及對映異構體2 (153)
Figure 02_image391
步驟 1：將三級丁基[(1-{4-氯-2-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2,6]癸-4-基]苯基}-3-甲基丁-2-基)氧基]二甲基矽烷(131.11 mg，0.270 mmol)、N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(125.0 mg，0.300 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(296.7 µL，0.590 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(3 mL)中之溶液用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (19.4 mg，0.030 mmol)且將反應混合物加熱至85℃ 2小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮濾液。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (2 mL)與三氟乙酸(2 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜且在真空中蒸發揮發物。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地2 × SNAP 12 g)用2%至25% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾。使所回收之固體進行半製備型HPLC純化(Chiralpak OD-H (25 × 0.46 cm)，5 µm，85/15% v/v正己烷/(EtOH + 0.1%異丙胺))。獨立地收集含有兩個經分離之對映異構體之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之7-(1-羥基-3-丙-2-基-3,4-二氫-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-7-基)㖕啉-4-胺對映異構體1 (3.12 mg，0.009 mmol，產率3.156%)及呈白色固體狀之7-(1-羥基-3-丙-2-基-3,4-二氫-2,1-苯并氧雜硼雜環己二烯-7-基)㖕啉-4-胺對映異構體2 (3.55 mg，0.011 mmol，產率3.591%)。
對映異構體1表徵： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.99 (d, J= 6.74 Hz, 3H), 1.02 (d, J= 6.70 Hz, 3H), 1.77 - 1.88 (m, 1H), 2.74 - 2.95 (m, 2H), 3.89 (ddd, J= 10.23, 6.27, 3.74 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.39 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.88 - 7.97 (m, 2H), 8.23 (d, J= 2.11 Hz, 1H), 8.26 - 8.32 (m, 2H), 8.61 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.69 min, MS (ESI) m/z = 334.19 [M+H] +。分析性手性HPLC：管柱Chiralpak OD-H (25 × 0.46 cm)，5 μm，移動相：85/15% v/v正己烷/(乙醇+ 0.1%異丙胺)，流動速率：1.0 mL/min，根據UV (12.6 min)，對映異構體1 = 100% a/a，未偵測到對映異構體2。
對映異構體2表徵： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.99 (d, J= 6.74 Hz, 3H), 1.02 (d, J= 6.70 Hz, 3H), 1.77 - 1.88 (m, 1H), 2.74 - 2.95 (m, 2H), 3.81 - 3.94 (m, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.39 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.88 - 7.97 (m, 2H), 8.23 (d, J= 2.11 Hz, 1H), 8.26 - 8.32 (m, 2H), 8.61 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.69 min, MS (ESI) m/z = 334.18 [M+H] +。分析性手性HPLC：管柱Chiralpak OD-H (25 × 0.46 cm)，5 μm，移動相：85/15% v/v正己烷/(乙醇+ 0.1%異丙胺)，流動速率：1.0 mL/min，根據UV (12.6 min)，對映異構體1 = 1.3% a/a，根據UV (15.4 min)，對映異構體2 = 98.7% a/a。
實例154及155：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-[(5-側氧基吡咯啶-3-基)甲氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸對映異構體1 (154)及對映異構體2 (155)
Figure 02_image393
將二乙酸鈀(II) (3.89 mg，0.020 mmol)、4-[[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯氧基]甲基]吡咯啶-2-酮(180.0 mg，0.350 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(16.53 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(102.11 mg，1.04 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(264.22 mg，1.04 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(3.468 mL)中且用N 2脫氣10 min。將所得反應混合物在80℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(1 mL)及三氟乙酸(1 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，隨後在真空中蒸發。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中，裝載至SCX筒上且使筒靜置20 min。隨後，將筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且用2 M甲醇氨溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由半製備型HPLC (xBridge C18 (30 × 100 mm，3 µm)。在10 min內10.0%至30.0%含MeCN之經氨調節至pH 10之10 mM碳酸氫銨水溶液之梯度；流量：40.00 mL/min)純化殘餘物。收集適當的溶離份且蒸發。使所回收之固體進行半製備型手性HPLC純化(Chiralpak AS-H (25 × 0.46 cm)，5 µm，70/30% v/v正己烷/(EtOH + 0.1%異丙胺))。獨立地收集含有兩個經分離之對映異構體之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-[(5-側氧基吡咯啶-3-基)甲氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸對映異構體1 (3.7 mg，0.010 mmol，產率2.85%)及呈白色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-[(5-側氧基吡咯啶-3-基)甲氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸對映異構體2 (3.9 mg，0.011 mmol，產率3.14%)。
對映異構體1表徵： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.02 (dd, J= 16.65, 7.45 Hz, 1H), 2.22 (dd, J= 16.63, 8.94 Hz, 1H), 2.70- 2.81 (m, 1H), 3.06 (dd, J= 9.74, 6.12 Hz, 1H), 3.26 - 3.29 (m, 1H), 4.02 - 4.12 (m, 2H), 7.12 - 7.21 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.76 (dd, J= 8.78, 1.77 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 8.25, 1.73 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 1.72 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 8.15 (d, J= 1.71 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.75 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.38 min, MS (ESI) m/z = 379.2 [M+H] +。分析性手性HPLC：管柱Chiralpak AS-H (25 × 0.46 cm)，5 μm，移動相：70/30% v/v正己烷/(乙醇+ 0.1%異丙胺)，流動速率：2.5 mL/min，根據UV (14.3 min)，對映異構體1 = 98% a/a，根據UV (20.3 min)，對映異構體2 = 2% a/a。
對映異構體2表徵： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.02 (dd, J= 16.65, 7.45 Hz, 1H), 2.22 (dd, J= 16.63, 8.94 Hz, 1H), 2.70- 2.81 (m, 1H), 3.06 (dd, J= 9.74, 6.12 Hz, 1H), 3.26 - 3.29 (m, 1H), 4.02 - 4.12 (m, 2H), 7.12 - 7.21 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.76 (dd, J= 8.78, 1.77 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 8.25, 1.73 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 1.72 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 8.15 (d, J= 1.71 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.75 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.38 min, MS (ESI) m/z = 379.2 [M+H] +。分析性手性HPLC：管柱Chiralpak AS-H (25 × 0.46 cm)，5 μm，移動相：88/12% v/v正己烷/(乙醇+ 0.1%異丙胺)，流動速率：2.5 mL/min，根據UV (14.3 min)，對映異構體1 = 9.5% a/a，根據UV (20.3 min)，對映異構體2 = 90.5% a/a。
實例156：7-(4-胺基㖕啉-7-基)-1H-2,3,1-苯并氧雜氮雜硼雜苯-1-醇甲酸鹽(156)
Figure 02_image395
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(1-羥基-2,3,1-苯并氧雜氮雜硼雜苯-7-基)㖕啉-4-胺(27.0 mg，0.060 mmol)溶解於DCM (1.5 mL)及三氟乙酸(1.5 mL)中且將混合物在室溫下攪拌4小時，隨後將其在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地2 × 6 g)用2%至20% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。濃縮含有所需化合物之溶離份，得到呈發白固體狀之7-(1-羥基-2,3,1-苯并氧雜氮雜硼雜苯-7-基)㖕啉-4-胺甲酸鹽(4 mg，0.012 mmol，產率19.41%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.71 (br s, 2H), 7.94 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 8.06 - 8.10 (dd, J= 8.80, 1.80 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H，來自HCOOH), 8.36 (dd, J= 8.14, 1.98 Hz, 1H), 8.38 - 8.44 (m, 2H), 8.63 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 9.56 (br s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.41 min, MS (ESI) m/z = 291.1 [M+H] +。
實例157：[7-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲基-1-苯并呋喃-5-基]
Figure 110126637-1
酸(157)
Figure 02_image397
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (3.05 mg，0.010 mmol)、7-(5-氯-4-甲基-1-苯并呋喃-7-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(125.0 mg，0.270 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(10.37 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(80.02 mg，0.820 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(207.05 mg，0.820 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(6.9 mL)中且將混合物用Ar脫氣10分鐘。隨後，將混合物在100℃下攪拌1小時。將混合物過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮濾液。LC-MS (方法A)：r.t. 1.03 min, MS (ESI) m/z = 552.3 [M+H] +。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (3 mL)及三氟乙酸(2.5 mL)中且將混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中且裝載至SCX筒(5 g)上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，且自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發鹼性溶離份，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地2 × 12 g)用2%至30% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且濃縮。使所回收之固體進行半製備型HPLC純化(Chiralpak IC (25 × 2.0 cm)，5 µm，75/25% v/v正己烷/(EtOH + 0.1%異丙胺))。收集適當的溶離份且在減壓下蒸發，得到呈微黃色固體狀之[7-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲基-1-苯并呋喃-5-基]
Figure 110126637-1
酸(2.6 mg，0.008 mmol，產率3.0%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 2.71 (s, 3H), 7.21 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.13 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 8.36 (dd, J= 9.13, 1.65 Hz, 1H), 8.47 - 8.50 (m, 2H), 8.58 (d, J= 9.02 Hz, 1H), 9.73 (br. s, 1H), 9.89 (br. s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.51 min, MS (ESI) m/z = 320.1 [M+H] +。
實例158：[3-(4-羥基㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(158)
Figure 02_image399
在冰浴中冷卻來自遵循與上文所描述之程序類似之程序以50 g 7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺為起始物進行之中間物19製備的粗反應混合物，且添加H 2O，從而引起中間物19沈澱。將混合物攪拌10分鐘且過濾。將濾液濃縮，用飽和NH 4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將小等分試樣之殘餘物用MeOH溶解且裝載至SCX筒上，將該筒用MeOH洗滌且隨後用7 M甲醇氨溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由急驟層析法(Sfar C18 D，12 g)用1%至70% MeCN (+ 0.1% HCOOH)水溶液(+ 0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾。使所回收之固體進行半製備型手性HPLC純化(MDAP Waters伴質譜偵測(MS:ZQ2000)，xBridge C18 (30 × 100 mm，3 µm)，在10 min內10.0%至30.0%含MeCN之經氨調節至pH 10之10 mM碳酸氫銨水溶液之梯度，流量：40.00 mL/min)。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(4-羥基㖕啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(7 mg，0.024 mmol，產率0.179%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.82 (s, 3H), 7.13 (d, J= 8.21 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 8.47, 1.43 Hz, 1H), 7.72 - 7.75 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.85 - 7.90 (m, 2H), 8.06 (d, J= 8.48 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.43 min, MS (ESI) m/z = 297.1 [M+H] +。
實例159：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(²H 3)甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(159)
Figure 02_image401
步驟 1：使7-[5-氯-2-( 2H 3)甲氧基苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(690.0 mg，1.57 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(1.2 g，4.72 mmol)及乙酸鉀(462.84 mg，4.72 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之混合物在氬氣下脫氣10分鐘。添加二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(59.95 mg，0.130 mmol)及二乙酸鈀(II) (17.65 mg，0.080 mmol)且將混合物在85℃下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾，用MeOH及EtOAc洗滌且在真空中濃縮濾液。LC-MS (方法A)：r.t. 0.92 min, MS (ESI) m/z = 531.4 [M+H] +。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (5 mL)及三氟乙酸(5 mL)中且將混合物攪拌24小時，隨後在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於MeOH/水(9:1)中且裝載至2個SCX筒(各10 g)上，將該等筒中之各者用MeOH洗滌且隨後用氨於MeOH中之7 M溶液溶離。收集來自兩個筒之鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由急驟層析法(Sfar C18 D，60 g)用1%至35% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到與6%對應
Figure 110126637-1
酸酯混合之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-( 2H 3)甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸。將此材料溶解於MeOH/水(9:1)中且裝載至SCX筒(10 g)上，將該筒用MeOH洗滌且隨後用氨於MeOH中之7 M溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發，且藉由急驟層析法(Sfar C18 D，30 g)用1%至35% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈淺黃色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-( 2H 3)甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(122 mg，0.355 mmol，產率22.61%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + TFA) δ 7.12 (d, J= 8.19 Hz, 1H), 7.84 - 7.95 (m, 3H), 8.01 (d, J= 1.56 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.39 - 8.49 (m, 2H), 9.60 (s, 1H), 9.75 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.43 min, MS (ESI) m/z = 299.1 [M+H] +。
實例160：[3-(1-羥基酞𠯤-6-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(160)
Figure 02_image403
將二乙酸鈀(II) (4.7 mg，0.020 mmol)、6-(5-氯-2-甲氧基苯基)酞𠯤-1-醇(120.0 mg，0.420 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(19.95 mg，0.040 mmol)、乙酸鉀(123.23 mg，1.26 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(318.85 mg，1.26 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(4.18 mL)中且用N 2脫氣10 min。將所得反應混合物在80℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(1.5 mL)及三氟乙酸(1.5 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，隨後在真空中蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，30 g)用1%至70% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[4-甲氧基-3-(1-側氧基-2H-酞𠯤-6-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(9 mg，0.030 mmol，產率7.14%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.82 (s, 3H), 7.16 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.90 (m, 2H), 7.96 (dd, J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.99 - 8.06 (m, 3H), 8.24 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 12.63 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.66 min, MS (ESI) m/z = 297.5 [M+H] +。
實例161：[3-(異喹啉-7-基)-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(161)
Figure 02_image405
將二乙酸鈀(II) (8.24 mg，0.040 mmol)、7-(5-氯-2-甲氧基苯基)異喹啉(198.0 mg，0.730 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(34.99 mg，0.070 mmol)、乙酸鉀(216.12 mg，2.2 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(559.23 mg，2.2 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(3.561 mL)中且用N 2脫氣10 min。將所得反應混合物在80℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中，裝載至SCX筒上且使筒靜置20 min。隨後，將筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且用2 M甲醇氨溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。殘餘物以管柱層析法(Sfar C18 D，30 g)用1%至70% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來進行純化。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之(3-異喹啉-7-基-4-甲氧基苯基)
Figure 110126637-1
酸(36 mg，0.129 mmol，產率17.57%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 2滴TFA) δ  3.82 (s, 3H), 7.15 (d, J= 8.30 Hz, 1H), 7.87 - 7.97 (m, 2H), 8.31 (d, J= 8.71 Hz, 1H), 8.38 (dd, J= 8.64, 1.72 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 6.43 Hz, 1H), 8.61 - 8.67 (m, 2H), 9.90 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.43 min, MS (ESI) m/z = 280.1 [M+H] +。
實例162：[4-甲氧基-3-(5-甲氧基㖕啉-7-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(162)
Figure 02_image407
將二乙酸鈀(II) (4.11 mg，0.020 mmol)、7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基㖕啉(110.0 mg，0.370 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(13.95 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(107.69 mg，1.1 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(278.65 mg，1.1 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(4 mL)中。將混合物用N 2脫氣10 min，隨後在75℃下攪拌2小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌且在真空中濃縮濾液。將殘餘物懸浮於DCM (2.129 mL)及三氟乙酸(2.129 mL)中且攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物，且將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，隨後自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地2 × SNAP 12 g)用2%至50% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈淡黃色粉末狀之[4-甲氧基-3-(5-甲氧基㖕啉-7-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(3.5 mg，0.011 mmol，產率3.086%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 3.87 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 7.20 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.90 (dd, J= 8.25, 1.69 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 1.71 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.43 - 8.50 (m, 1H), 9.43 (d, J= 5.95 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.76 min, MS (ESI) m/z = 311.16 [M+H] +。
實例163：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(1,1-二氟乙氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(163)
Figure 02_image409
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (3.47 mg，0.020 mmol)、7-[5-氯-2-(1,1-二氟乙氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(150.0 mg，0.310 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(11.77 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(90.89 mg，0.930 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(235.17 mg，0.930 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)中。將混合物用N 2脫氣10 min，隨後在75℃下攪拌2小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮濾液。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (3 mL)與三氟乙酸(3 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發揮發物。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，且隨後自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地2 × SNAP 12 g)用2%至20% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(1,1-二氟乙氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(23 mg，0.059 mmol，產率19.0%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6+ 2滴TFA) δ 1.83 (t, J= 13.81 Hz, 3H), 7.45 (d, J= 8.15 Hz, 1H), 7.90 - 8.00 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 8.13 (s, 0.73 H，來自HCOOH), 8.50 (s, 1H), 8.54 (d, J= 8.86 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.92 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.52 min, MS (ESI) m/z = 346.10 [M+H] +。
實例164：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲烷磺醯基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(164)
Figure 02_image411
將二乙酸鈀(II) (6.61 mg，0.030 mmol)、7-(5-氯-2-甲基磺醯基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(285.0 mg，0.590 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(28.07 mg，0.060 mmol)、乙酸鉀(173.38 mg，1.77 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(448.62 mg，1.77 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(5.6 mL)中且用N 2脫氣10 min。將所得反應混合物在80℃下攪拌6小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(2.5 mL)及三氟乙酸(2.5 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，隨後在真空中蒸發。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中，裝載至SCX筒上且使筒靜置20 min。隨後，將筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且用2 M甲醇氨溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，30 g)用1%至25% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-甲基磺醯基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(55 mg，0.141 mmol，產率23.89%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 2滴TFA) δ 3.06 (s, 3H), 7.80 - 7.89 (m, 3H), 8.12 (s, 1H，來自HCOOH), 8.13 - 8.14 (m, 2H), 8.48 (d, J= 8.71 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.83 (br. s, 1H), 9.96 (br. s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.33 min, MS (ESI) m/z = 343.39 [M+H] +。
實例165：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(165)
Figure 02_image413
將二乙酸鈀(II) (3.51 mg，0.020 mmol)、5-[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-甲酸三級丁酯(196.0 mg，0.310 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(14.92 mg，0.031 mmol)、乙酸鉀(92.16 mg，0.940 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(238.48 mg，0.940 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(3.13 mL)中且用N 2脫氣10 min。將所得反應混合物在90℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(2 mL)及三氟乙酸(2 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，隨後在真空中蒸發。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中，裝載至SCX筒上且使筒靜置20 min。隨後，將筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且用2 M甲醇氨溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，12 g)用1%至25% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且在減壓下蒸發。使此殘餘物進行半製備型HPLC純化[CSH C18 (30 × 100 mm，3 µm)，在10 min內3.0%至20.0% MeCN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度，流量：40.00 mL/min]。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈黃色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(3.5 mg，0.009 mmol，產率2.9%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 2滴TFA) δ 3.34 (t, J= 6.41 Hz, 2H), 3.68 (t, J= 6.41 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.01 Hz, 1H), 7.89 - 8.00 (m, 4H), 8.46 - 8.49 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.85 (s, 1H)。LC-MS (方法B)：r.t. 0.3 min, MS (ESI) m/z = 386.18 [M+H] +。
實例166：7-[2-(3,3-二氟環丁氧基)-5-[(1R,2R,6S,8R)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0² ,⁶]癸-4-基]苯基]㖕啉-4-胺; 甲酸(166)
Figure 02_image415
將[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(3,3-二氟環丁基)氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(38.0 mg，0.090 mmol)及(1R,3S,4R,5R)-4,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚烷-3,4-二醇(15.51 mg，0.090 mmol)於THF (0.997 mL)中之混合物在50℃下攪拌隔夜。移除揮發物，且用二乙醚濕磨粗製物，得到呈白色固體狀之7-[2-(3,3-二氟環丁氧基)-5-[(1R,2R,6S,8R)- 2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0 2,6]癸-4-基]苯基]㖕啉-4-胺(33 mg，0.065 mmol，產率71.69%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 0.94 (s, 3H), 1.17 - 1.33 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.91 - 2.03 (m, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 1H), 2.26 - 2.36 (m, 1H), 2.42 - 2.54 (m, 1H), 2.65 - 2.80  (m, 2H), 3.08 - 3.24 (m, 2H), 4.52 (d, J= 8.47 Hz, 1H), 由溶劑峰遮蔽之在~4.8 ppm下之1 H之峰, 7.03 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 7.81 - 7.92 (m, 3H), 8.13 - 8.23 (m, 2H), 8.60 (s, 1H)。LC-MS (方法B)：r.t. 0.96 min, MS (ESI) m/z = 506.2 [M+H] +。
實例167：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(4-氟苯氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(167)
Figure 02_image417
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (4.79 mg，0.020 mmol)、7-[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(220 mg，0.430 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(20.33 mg，0.040 mmol)、乙酸鉀(125.54 mg，1.28 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(324.83 mg，1.28 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)中。將混合物用N 2脫氣10 min，隨後在75℃下攪拌2小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮濾液。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (4 mL)與三氟乙酸(4 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發揮發物。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，且隨後自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地2 × SNAP 12 g)用2%至15% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(4-氟苯氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(82.62 mg，0.196 mmol，產率34.54%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 2滴TFA) δ 6.94 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 7.07 - 7.14 (m, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.90 (dd, J= 8.26, 1.66 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 8.88, 1.64 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 1.66 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 8.13 (s, 0.76 H，來自HCOOH), 8.46 - 8.51 (m, 2H), 9.73 (s, 1H), 9.86 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.62 min, MS (ESI) m/z = 376.10 [M+H] +。
實例168：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(1,3-噻唑-5-基氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(168)
Figure 02_image419
將二乙酸鈀(II) (3.73 mg，0.020 mmol)、7-[5-氯-2-(1,3-噻唑-5-基氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(168.0 mg，0.330 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(15.86 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(97.95 mg，1 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(253.44 mg，1 mmol)溶解於微波小瓶中之1,2-二甲氧基乙烷(3.327 mL)中且用N 2脫氣10 min。將所得反應混合物在80℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(1.5 mL)及三氟乙酸(1.5 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在真空中蒸發。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中，裝載至SCX筒上且使筒靜置20 min。隨後，將筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且用2 M甲醇氨溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，30 g)用1%至70% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色粉末狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(1,3-噻唑-5-基氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(25 mg，0.061 mmol，產率18.48%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 2滴TFA) δ 7.20 (d, J= 8.27 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 0.95 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 8.30, 1.67 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 8.85, 1.62 Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 8.10 (s，來自HCOOH), 8.47 (s, 1H), 8.51 (d, J= 8.90 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 0.92 Hz, 1H), 9.74 (br. s, 1H), 9.88 (br. s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.45 min, MS (ESI) m/z = 365.12 [M+H] +。
實例169 [3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(1,3-噻唑-2-基氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(169)
Figure 02_image421
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (3.8 mg，0.020 mmol)、7-[5-氯-2-(1,3-噻唑-2-基氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(171 mg，0.340 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(16.14 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(99.7 mg，1.02 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(257.97 mg，1.02 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(3.88 mL)中。將混合物用N 2脫氣10 min，隨後在75℃下攪拌2小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮濾液。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (4 mL)與三氟乙酸(4 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發揮發物。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒上。用MeOH/H 2O (9:1)洗滌筒，且隨後自SCX筒用NH 3於MeOH中之2 M溶液溶離產物。蒸發揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地2 × SNAP 12 g)用1%至15% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(1,3-噻唑-2-基氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(15 mg，0.037 mmol，產率6.415%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 2滴TFA) δ 7.16 (d, J= 3.89 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 3.86 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.19 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 8.87, 1.66 Hz, 1H), 7.98 - 8.03 (m, 2H), 8.10 (d, J= 1.67 Hz, 1H), 8.13 (s, 0.59 H，來自HCOOH), 8.47 (s, 1H), 8.50 (d, J= 8.88 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.89 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.47 min, MS (ESI) m/z = 365.13 [M+H] +。
實例170：[7-(4-胺基㖕啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(170)
Figure 02_image423
將二乙酸鈀(II) (3.66 mg，0.020 mmol)、7-(5-氯-2,2-二甲基-3H-1-苯并呋喃-7-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(155.0 mg，0.330 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(15.52 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(95.88 mg，0.980 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(248.09 mg，0.980 mmol)溶解於微波小瓶中之1,2-二甲氧基乙烷(3.069 mL)中且用N 2脫氣10分鐘。將所得反應混合物在80℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(1.5 mL)及三氟乙酸(1.5 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在真空中蒸發。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中，裝載至SCX筒上且使筒靜置20 min。隨後，將筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且用2 M甲醇氨溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，30 g)用1%至70% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之[7-(4-胺基㖕啉-7-基)-2,2-二甲基-3H-1-苯并呋喃-5-基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(58 mg，0.152 mmol，產率46.06%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.51 (s, 6H), 3.11 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.11 (s，來自HCOOH), 8.16 (dd, J= 8.85, 1.62 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 1.79 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.50 (d, J= 9.00 Hz, 1H), 9.65 (br. s, 1H), 9.79 (br. s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.53 min, MS (ESI) m/z = 336.13 [M+H] +。
實例171：[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(2-甲基噻唑-5-基)氧基-苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(171)
Figure 02_image425
將二乙酸鈀(II) (2.7 mg，0.010 mmol)、7-[5-氯-2-(2-甲基噻唑-5-基)氧基-苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(125.0 mg，0.240 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(11.48 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(70.91 mg，0.720 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(183.48 mg，0.720 mmol)溶解於微波小瓶中之1,2-二甲氧基乙烷(2.475 mL)中且用N 2脫氣10 min。將所得反應混合物在80℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(1.5 mL)及三氟乙酸(1.5 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在真空中蒸發。將殘餘物溶解於MeOH/H 2O (9:1)中，裝載至SCX筒上且使筒靜置20 min。隨後，將筒用MeOH/H 2O (9:1)洗滌且用2 M甲醇氨溶液溶離。收集鹼性溶離份且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，12 g)用1%至70% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈白色粉末狀之[3-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(2-甲基噻唑-5-基)氧基-苯基]
Figure 110126637-1
酸甲酸鹽(32 mg，0.075 mmol，產率31.25%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 + 2滴TFA) δ 2.57 (s, 3H), 7.22 (d, J= 8.28 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.94 (dd, J= 8.29, 1.69 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 8.85, 1.63 Hz, 1H), 8.04 - 8.07 (m, 2H), 8.13 (s，來自HCOOH), 8.49 (s, 1H), 8.53 (d, J= 8.88 Hz, 1H), 9.77 (br. s, 1H), 9.91 (br. s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.48 min, MS (ESI) m/z = 379.17 [M+H] +。
實例 172 ： 製備例示性中間物 .中間物1：6-溴-1-氯酞𠯤
Figure 02_image427
將6-溴酞𠯤-1(2H)-酮(3.2 g，14.22 mmol)於氧氯化磷(20.8 mL，222.47 mmol)中之溶液在100℃下攪拌1 h。隨後，在減壓下移除氧氯化磷。將殘餘物在冰浴中冷卻且隨後用2 N NaOH水溶液淬滅直至pH為鹼性的。將所得黃色固體濾出且用水洗滌，獲得6-溴-1-氯酞𠯤(3.15 g，12.94 mmol，產率91%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 8.32 (dd, J= 8.87, 1.97 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 1.93 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.84 min, MS (ESI) m/z = 243.09及245.1 [M+H] +。
中間物2：6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]酞𠯤-1-胺
Figure 02_image429
向6-溴-1-氯酞𠯤(500 mg，2.05 mmol)於乙醇(9 mL)中之溶液中添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.460 mL，3.08 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌12小時，隨後將其冷卻至室溫且在減壓下濃縮。用EtOAc溶解殘餘物且將有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 50)用10%至70%含EtOAc之二氯甲烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]酞𠯤-1-胺(450 mg，1.202 mmol，產率58.56%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.74 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.67 (d, J= 5.52 Hz, 2H), 6.44 (dd, J= 8.36, 2.39 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.33 Hz, 1H), 7.84 (t, J= 5.60 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 8.80, 2.06 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 2.04 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 8.86 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.64 min, MS (ESI) m/z = 374.07及376.03 [M+H] +。
中間物3：6-(3-氯苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]酞𠯤-1-胺
Figure 02_image431
將(3-氯苯基)
Figure 110126637-1
酸(125.35 mg，0.800 mmol)、6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]酞𠯤-1-胺(300.0 mg，0.800 mmol)、[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (52.41 mg，0.080 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(6 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(1.6 mL，1.6 mmol)中之混合物用Ar脫氣10 min。將混合物在85℃下攪拌3小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且蒸發溶劑。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28g)用0%至50%含EtOAc之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡棕色油狀之6-(3-氯苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]酞𠯤-1-胺(240 mg，0.591 mmol，產率73.76%，純度67%)。此材料不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (方法A)：r.t. 0.80 min, MS (ESI) m/z = 406.3 [M+H] +。
中間物4：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺
Figure 02_image433
將二乙酸鈀(II) (4.45 mg，0.020 mmol)、6-(3-氯苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]酞𠯤-1-胺(240.0 mg，0.400 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(15.11 mg，0.030 mmol)及乙酸鉀(116.64 mg，1.19 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(2.5 mL)中且將混合物用Ar脫氣10分鐘。添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(301.81 mg，1.19 mmol)且使混合物在Ar下再脫氣10分鐘。隨後，將混合物在80℃下攪拌2小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用甲醇洗滌且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用5%至95% CH3CN水溶液之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺(116 mg，0.233 mmol，產率58.87%)。NMR分析顯示內部~35%對應
Figure 110126637-1
酸及~15%游離
Figure 110126637-2
之存在。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.34 (s, 12H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.70 (d, J= 5.38 Hz, 2H), 6.44 (dd, J= 8.32, 2.29 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.29 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.32 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 2H), 7.99 (ddd, J= 7.80, 2.12, 1.25 Hz, 1H), 8.07 (br. s, 1H), 8.19 (dd, J= 8.67, 1.96 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 2.16 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 8.69 Hz, 1H), 9.00 (d, J= 0.75 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.91 min, MS (ESI) m/z = 498.4 [M+H] +。
中間物5：6-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image435
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺(116.0 mg，0.230 mmol)溶解於DCM (3 mL)與三氟乙酸(0.600 mL)之混合物中且將混合物在室溫下攪拌18 h。蒸發揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 12 g)用2%至80% CH3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽(89 mg，0.193 mmol，產率82.74%)。NMR分析顯示內部~17%對應
Figure 110126637-1
酸之存在。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.34 (s, 12H), 7.63 (t, J= 7.62 Hz, 1H), 7.83 (dt, J= 7.38, 1.20 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J= 7.84, 2.15, 1.20 Hz, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 8.49 (dd, J= 8.59, 1.97 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 1.90 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.25 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.74 min, MS (ESI) m/z = 348.3 [M+H] +。
中間物6：6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]酞𠯤-1-胺
Figure 02_image437
將5-氯-2-甲氧基苯基
Figure 110126637-1
酸(298.85 mg，1.6 mmol)及6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]酞𠯤-1-胺(400.0 mg，1.07 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(8 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(1.03 mL，2.06 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (69.88 mg，0.107 mmol)。將混合物在80℃下攪拌5小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用0%至10%含MeOH之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]酞𠯤-1-胺(495 mg，1.136 mmol，產率100%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.74 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.71 (d, J= 5.48 Hz, 2H), 6.44 (dd, J= 8.36, 2.41 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.35 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.62 Hz, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 2H), 7.77 (t, J= 5.73 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 8.56, 1.84 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 1.75 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 0.77 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.83 min, MS (ESI) m/z = 436.3 [M+H] +。
中間物7：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺
Figure 02_image439
將6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]酞𠯤-1-胺(450.0 mg，1.03 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(786.46 mg，3.1 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(39.37 mg，0.080 mmol)、乙酸鉀(303.94 mg，3.1 mmol)及二乙酸鈀(II) (11.59 mg，0.050 mmol)之混合物溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(5.46 mL)中且用N 2脫氣10 min。將混合物在70℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用5%至95% CH3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈白色粉末狀之N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺(300 mg，0.569 mmol，產率55.10%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.30 (s, 12H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.71 (d, J= 5.44 Hz, 2H), 6.44 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.29 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.38 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 1.72 Hz, 1H), 7.72 - 7.78 (m, 2H), 7.95 - 8.03 (m, 2H), 8.38 (d, J= 8.48 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.92 min, MS (ESI) m/z = 528.4 [M+H] +。
中間物8：4-溴-2-碘苯甲酸甲酯
Figure 02_image441
將硫酸(13.89 mL，260.56 mmol)添加至含4-溴-2-碘苯甲酸(25.0 g，76.47 mmol)之甲醇(287.36 mL)中且將反應混合物加熱至回流隔夜。使反應混合物達到室溫且用固體NaHCO 3中和。在真空中移除揮發物，且將殘餘物分配於飽和NaHCO 3水溶液與EtOAc (700 mL)之間。萃取水相3次。使合併有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈橙色油狀之4-溴-2-碘苯甲酸甲酯(22.96 g，67.33 mmol，產率88.05%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.86 (s, 3 H), 7.64 - 7.68 (m, 1 H), 7.72 - 7.76 (m, 1 H), 8.24 (d, J= 1.98 Hz, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.23 min, MS (ESI) m/z = 340.93及342.93 [M+H] +。
中間物9：2-乙醯基-4-溴苯甲酸甲酯
Figure 02_image443
將異丙基氯化鎂於THF中之2.0 M溶液(35.19 mL，70.37 mmol)在-78℃下逐滴添加至4-溴-2-碘苯甲酸甲酯(21.81 g，63.98 mmol)於THF (221.7 mL)中之溶液中。30分鐘後，在相同溫度下添加乙酸乙醯酯(7.86 mL，83.17 mmol)。添加完成後，將反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後將其用飽和氯化銨水溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併有機相用鹽水洗滌，過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 750)用5%至25%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微黃色油狀之2-乙醯基-4-溴苯甲酸甲酯(13.8 g，53.69 mmol，產率83.92%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.52 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 7.72 - 7.76 (m, 1 H), 7.82 - 7.86 (m, 1 H), 7.88 (d, J= 1.76 Hz, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.98 min, MS (ESI) m/z = 257.14及259.07 [M+H] +。
中間物10：6-溴-4-甲基-2H-酞𠯤-1-酮
Figure 02_image445
向2-乙醯基-4-溴苯甲酸甲酯(13.8 g，53.68 mmol)於乙醇(89.47 mL)中之溶液中添加水合肼(12.35 mL，161.04 mmol)。將所得混合物在85℃下攪拌隔夜，隨後將其冷卻至室溫且在真空中濃縮。將殘餘物用MeCN (20 mL)濕磨且過濾，用MeCN洗滌，得到呈白色固體狀之6-溴-4-甲基-2H-酞𠯤-1-酮(12.27 g，51.3 mmol，產率95.57%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.52 (s, 3 H), 8.02 (dd, J= 8.36, 1.98 Hz, 1 H), 8.14 (d, J= 1.54 Hz, 1 H), 8.16 (d, J= 8.58 Hz, 1 H), 12.53 (br. s, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.77 min, MS (ESI) m/z = 239.06及241.07 [M+H] +。
中間物11：6-溴-1-氯-4-甲基酞𠯤
Figure 02_image447
將6-溴-4-甲基-2H-酞𠯤-1-酮(12.27 g，49.27 mmol)於氧氯化磷(V) (34.55 mL，369.53 mmol)中之溶液在100℃下攪拌1.5 h。在減壓下移除氧氯化磷(V)。在冰浴中冷卻殘餘物且添加2 N NaOH水溶液直至混合物為鹼性的。將所得沈澱物過濾，用水洗滌，乾燥且收集，得到6-溴-1-氯-4-甲基酞𠯤(13.77 g，53.48 mmol，產率108.54%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.93 (s, 3 H), 8.20 - 8.23 (m, 1 H), 8.29 - 8.33 (m, 1 H), 8.57 (d, J= 1.54 Hz, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.91 min, MS (ESI) m/z = 257及258.99 [M+H] +。
中間物12：6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image449
向6-溴-1-氯-4-甲基酞𠯤(13.77 g，51.87 mmol)於乙醇(212.78 mL)中之溶液中添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(15.35 mL，103.74 mmol)且將所得混合物在85℃下攪拌5天。蒸發揮發物，且藉由管柱層析法(將殘餘物分成2半，如所描述純化其中之各者，隨後將來自兩個管柱之含有產物之溶離份合併) (KP-Sil矽膠，連續地SNAP 340及SNAP 100)用30%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離且隨後用3%含MeOH之EtOAc之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色發泡體狀之6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(14.77 g，38.05 mmol，產率73.35%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.66 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.63 (d, J= 5.50 Hz, 2 H), 6.43 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1 H), 6.58 (d, J= 2.42 Hz, 1 H), 7.11 (d, J= 8.36 Hz, 1 H), 7.66 (t, J= 5.72 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J= 8.69, 2.09 Hz, 1 H), 8.19 (d, J= 1.98 Hz, 1 H), 8.32 - 8.37 (m, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.65 min, MS (ESI) m/z = 388.21及390.21 [M+H] +。
中間物13：6-(3-氯苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image451
將6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(100.0 mg，0.260 mmol)、(3-氯苯基)
Figure 110126637-1
酸(48.33 mg，0.310 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(2 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(260 µL，0.520 mmol)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (16.84 mg，0.030 mmol)且將所得反應混合物在70℃下攪拌1小時。隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 25)用1%至20%含甲醇之二氯甲烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之6-(3-氯苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(55 mg，0.131 mmol，產率50.86%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.84 min, MS (ESI) m/z = 420.9 [M+H] +。
中間物14：[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]苯基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image453
將6-(3-氯苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(53.0 mg，0.130 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(96.16 mg，0.380 mmol)及乙酸鉀(37.16 mg，0.380 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(0.437 mL)中。將所得溶液用N 2脫氣10分鐘，隨後添加二乙酸鈀(II) (1.42 mg，0.010 mmol)及二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(6.02 mg，0.010 mmol)。將所得反應混合物在105℃下攪拌1 h，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用1%至50% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發。將殘餘物用Et 2O濕磨，過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(20 mg，0.047 mmol，產率36.91%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.67 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 6.44 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.83 - 7.90 (m, 1H), 7.91 - 7.99 (m, 1H), 8.21 (d, J= 11.2 Hz, 4H), 8.29 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.5 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.67 min, MS (ESI) m/z = 430.3 [M+H] +。
中間物15：7-溴㖕啉-1-鎓-4-醇鹽酸鹽
Figure 02_image455
將1-(2-胺基-4-溴苯基)乙酮(10.0 g，46.72 mmol)溶解於濃鹽酸溶液(270.02 mL，3240.2 mmol)及水(51 mL)中且在冰/鹽水浴中冷卻至-5℃。15 min後，緩慢逐滴添加亞硝酸鈉(3380.0 mg，48.99 mmol)於水(17 mL)中之溶液。將反應物在-5℃下攪拌30 min，隨後在室溫下攪拌30 min且隨後使溫度緩慢升高至60℃。將反應混合物在60℃下加熱2 h，隨後將其冷卻至室溫且將所得沈澱物過濾，用水洗滌，在烘箱中在50℃下乾燥隔夜，得到呈微棕色粉末狀之7-溴㖕啉-1-鎓-4-醇鹽酸鹽(7.463 g，28.54 mmol，產率61.09%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.57 (dd, J= 8.58, 1.76 Hz, 1 H), 7.76 - 7.80 (m, 2 H), 7.96 (d, J= 8.58 Hz, 1 H), 13.50 (br. s, 1 H.)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.66 min, MS (ESI) m/z = 224.98及226.97 [M+H] +。
中間物16：7-溴-4-氯㖕啉
Figure 02_image457
將7-溴㖕啉-1-鎓-4-醇鹽酸鹽(7.85 g，29.73 mmol)於氧氯化磷(V) (24.0 mL，256.7 mmol)中之溶液在90℃下攪拌4 h。將反應物冷卻至室溫且在真空中移除過量氧氯化磷(V)。將殘餘物溶解於DCM中且將所得混合物冷卻至0℃，隨後添加飽和NaHCO 3水溶液。分離各相，且將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 340 g)用2%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈橙色發泡體狀之7-溴-4-氯㖕啉(4.875 g，20.02 mmol，產率67.35%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.18 - 8.21 (m, 2 H), 8.85 (t, J= 1.21 Hz, 1 H), 9.66 (s, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.97 min, MS (ESI) m/z = 242.97及244.97 [M+H] +。
中間物17：7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image459
將(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(5.55 mL，37.54 mmol)添加至7-溴-4-氯㖕啉(4.06 g，15.02 mmol)於乙醇(60.94 mL)中之溶液中且將所得混合物在110℃下攪拌2.5 h。添加另外的(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1 mL)且將混合物在110℃下攪拌2.5 h。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。用EtOAc溶解殘餘物且在赫氏漏斗上過濾懸浮液。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 340)用0%至10%含MeOH之DCM之梯度溶離來純化所回收之粉末，得到呈黃色固體狀之7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(5.667 g，15.14 mmol，產率100.85%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.74 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.50 (d, J= 5.72 Hz, 2 H), 6.46 - 6.52 (m, 1 H), 6.62 (d, J= 2.42 Hz, 1 H), 7.15 (d, J= 8.36 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J= 8.91, 2.09 Hz, 1 H), 8.16 (t, J= 5.72 Hz, 1 H), 8.29 (d, J= 1.98 Hz, 1 H), 8.32 (d, J= 9.24 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.63 min, MS (ESI) m/z = 374.05及376.08 [M+H] +。
中間物18：7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image461
將5-氯-2-甲氧基苯基
Figure 110126637-1
酸(547.9 mg，2.94 mmol)及7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(1.0 g，2.67 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(20 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(1.34 mL，2.67 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (174.69 mg，0.270 mmol)。將混合物在80℃下攪拌6小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 100)用0%至5%含MeOH之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(1 g，2.294 mmol，產率85.85%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.74 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.52 (d, J= 6.08 Hz, 2H), 6.48 (dd, J= 8.37, 2.42 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.33 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.85 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.79, 2.68 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.67 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 8.78, 1.85 Hz, 1H), 8.03 (t, J= 5.98 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 1.77 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.78 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.83 min, MS (ESI) m/z = 436.3 [M+H] +。
中間物19：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image463
將7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(1.0 g，2.29 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(1747.69 mg，6.88 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(87.49 mg，0.180 mmol)、乙酸鉀(675.43 mg，6.88 mmol)及二乙酸鈀(II) (25.75 mg，0.110 mmol)之混合物溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(20 mL)中且用N 2脫氣10 min。將混合物在75℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，60 g)用4%至95% CH 3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈微棕色粉末狀之N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]㖕啉-4-胺(500 mg，0.948 mmol，產率41.32%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.31 (s, 12H), 3.75 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.52 (d, J= 5.86 Hz, 2H), 6.48 (dd, J= 8.37, 2.41 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.36 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 1.68 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 1.68 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 1.74 Hz, 1H), 8.02 (t, J= 6.16 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 1.78 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.92 min, MS (ESI) m/z = 528.5 [M+H] +。
中間物20：7-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]㖕啉-4-胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image465
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]㖕啉-4-胺(500.0 mg，0.920 mmol)於DCM (5 mL)及三氟乙酸(4.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌3.5小時，隨後將其在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM/MeOH (1/1，20 mL)中且經矽藻土過濾。蒸發濾液，得到呈棕色黏性油狀之7-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]㖕啉-4-胺三氟乙酸鹽(450 mg，0.916 mmol，產率99.61%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.31 (s, 12H), 3.88 (s, 3H), 7.27 (d, J= 8.35 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 1.64 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 8.29, 1.68 Hz, 1H), 7.94 - 8.00 (m, 2H), 8.46 (d, J= 9.30 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.73 min, MS (ESI) m/z = 378.4 [M+H] +。
中間物21：6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image467
將5-氯-2-甲氧基苯基
Figure 110126637-1
酸(192.04 mg，1.03 mmol)、6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(400.0 mg，1.03 mmol)及[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (67.35 mg，0.100 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(8 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(1.03 mL，2.06 mmol)中之混合物用Ar脫氣10 min。將混合物在80℃下攪拌1小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用0%至100% EtOAc/DCM (3:7)於環己烷中之混合物之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(398 mg，0.885 mmol，產率85.86%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.70 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.67 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 6.43 (dd, J=8.36, 2.42 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=2.42 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=9.02 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=8.80, 2.86 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 7.59 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.58, 1.76 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=1.54 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=8.58 Hz, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.86 min, MS (ESI) m/z = 450.4 [M+H] +。
中間物22：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image469
將二乙酸鈀(II) (4.99 mg，0.020 mmol)、6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(200.0 mg，0.440 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(16.95 mg，0.040 mmol)、乙酸鉀(130.87 mg，1.33 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(338.64 mg，1.33 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(3.143 mL)中。將混合物用Ar脫氣10 min，隨後在80℃下攪拌4小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用甲醇洗滌且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用1%至90% CH 3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(79 mg，0.146 mmol，產率32.82%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.30 (s, 12H), 2.68 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.67 (d, J= 5.56 Hz, 2H), 6.43 (dd, J= 8.38, 2.41 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.37 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.35 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.41 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 5.64 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 1.72 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.29, 1.71 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 8.54, 1.74 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 1.74 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.57 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.95 min, MS (ESI) m/z = 542.5 [M+H] +。
中間物23：2-溴-4-氯-1-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯
Figure 02_image471
將mPEG6-溴化物(333.36 mg，0.930 mmol)、2-溴-4-氯酚(175.0 mg，0.840 mmol)及碳酸鉀(233.18 mg，1.69 mmol)於無水DMF (2.34 mL)中之混合物在50℃下攪拌8小時。將反應混合物用水(25 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併有機相用鹽水(25 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用5%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-溴-4-氯-1-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯(385 mg，0.793 mmol，產率93.95%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.24 (s, 3H), 3.40 - 3.44 (m, 2H), 3.49 - 3.56 (m, 16H), 3.61 - 3.64 (m, 2H), 3.76 - 3.79 (m, 2H), 4.16 - 4.20 (m, 2H), 7.16 (d, J= 8.88 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.84, 2.60 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 2.60 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.13 min, MS (ESI) m/z = 485.3及487.3 [M+H] +。
中間物24：[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image473
將7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(600.0 mg，1.6 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(1221.42 mg，4.81 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(61.15 mg，0.130 mmol)、乙酸鉀(472.04 mg，4.81 mmol)及二乙酸鈀(II) (18.0 mg，0.080 mmol)之混合物溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(16 mL)中且用Ar脫氣10 min。將混合物在80℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，60 g)用2%至95% MeCN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈棕色凝膠狀之[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]
Figure 110126637-1
酸(520 mg，1.533 mmol，產率95.63%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.55 min, MS (ESI) m/z = 340.3 [M+H] +。
中間物25：7-[5-氯-2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image475
將[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]
Figure 110126637-1
酸(181.52 mg，0.540 mmol)及2-溴-4-氯-1-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯(200.0 mg，0.410 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(9.47 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(205.85 µL，0.410 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (26.92 mg，0.040 mmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用0%至8%含MeOH之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到7-[5-氯-2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(140 mg，0.200 mmol，產率48.56%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.84 min, MS (ESI) m/z = 700.6 [M+H] +。
中間物26：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image477
將7-[5-氯-2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(160.0 mg，0.110 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(87.04 mg，0.340 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(4.36 mg，0.010 mmol)、乙酸鉀(33.64 mg，0.340 mmol)及二乙酸鈀(II) (1.28 mg，0.010 mmol)之混合物溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(5.6 mL)中且用N 2脫氣15 min。將混合物在75℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用2%至95% CH 3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈棕色凝膠狀之N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]㖕啉-4-胺(29 mg，0.037 mmol，產率32.06%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.31 (s, 12H), 3.21 (d, J= 0.96 Hz, 3H), 3.36 - 3.56 (m, 20H), 3.70 - 3.77 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 4.23 (q, J= 5.77, 4.99 Hz, 2H), 4.52 (d, J= 5.83 Hz, 2H), 6.48 (dd, J= 8.42, 2.40 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 8.38, 2.11 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 1.67 Hz, 1H), 7.80 - 7.88 (m, 1H), 7.88 - 7.93 (m, 1H), 7.95 - 8.01 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.33 (dd, J= 8.89, 3.89 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 3.74 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.92 min, MS (ESI) m/z = 592.7 [M+H] +。
中間物27：4-溴-2-(2-甲基丙醯基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image479
向經冷卻至-78℃之4-溴-2-碘苯甲酸甲酯(1.0 g，2.93 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加異丙基氯化鎂於THF中之2.0 M溶液(1.61 mL，3.23 mmol)。15分鐘後，在相同溫度下逐滴添加2-甲基丙酸(2-甲基-1-側氧基丙基)酯(0.63 mL，3.81 mmol)且隨後將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用飽和氯化銨溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併有機相用鹽水洗滌，過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil，SNAP 50 g)用0%至20%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-溴-2-(2-甲基丙醯基)苯甲酸甲酯(800 mg，2.806 mmol，產率95.66%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.08 (d, J= 6.89 Hz, 6H), 3.13 (七重峰, J= 6.89 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 7.74 (dd, J= 1.75, 0.67 Hz, 1H), 7.80 - 7.82 (m, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.16 min, MS (ESI) m/z = 285.1及287.1 [M+H] +。
中間物28：6-溴-4-丙-2-基-2H-酞𠯤-1-酮
Figure 02_image481
向4-溴-2-(2-甲基丙醯基)苯甲酸甲酯(800.0 mg，2.81 mmol)於乙醇(4.651 mL)中之溶液中添加水合肼(0.65 mL，8.42 mmol)。將所得混合物在85℃下攪拌4小時，隨後冷卻至室溫且在真空中濃縮。用EtOAc (10 mL)及CH 3CN (10 mL)濕磨殘餘物，且在真空下乾燥所得固體，得到呈白色固體狀之6-溴-4-丙-2-基-2H-酞𠯤-1-酮(600 mg，2.246 mmol，產率80.06%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.24 (d, J= 6.75 Hz, 6H), 3.57 (七重峰, J= 6.74 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 8.46, 1.85 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.46 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 1.85 Hz, 1H), 12.59 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.99 min, MS (ESI) m/z = 267.1及269.1 [M+H] +。
中間物29：6-溴-1-氯-4-丙-2-基酞𠯤
Figure 02_image483
將6-溴-4-丙-2-基-2H-酞𠯤-1-酮(600.0 mg，2.25 mmol)於POCl 3(2.1 mL，22.46 mmol)中之溶液在100℃下攪拌1 h。隨後，在冰浴中冷卻混合物且小心添加2 N氫氧化鈉溶液直至混合物為鹼性的，此時觀測到沈澱物形成。將沈澱物過濾且用水洗滌，獲得呈黃色固體狀之6-溴-1-氯-4-丙-2-基酞𠯤(590 mg，2.066 mmol，產率91.98%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.39 (d, J= 6.71 Hz, 6H), 4.01 (七重峰, J= 6.80 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.81 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8.81 Hz, 1H), 8.60 - 8.74 (m, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.15 min, MS (ESI) m/z = 285.1及287.1 [M+H] +。
中間物30：6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-丙-2-基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image485
向6-溴-1-氯-4-丙-2-基酞𠯤(590.0 mg，2.07 mmol)於乙醇(9.44 mL)中之溶液中添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.61 mL，4.13 mmol)，且將所得混合物在90℃下攪拌48 h。蒸發揮發物，且用Et 2O濕磨所得固體殘餘物。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 110 g)用0%至60%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-丙-2-基酞𠯤-1-胺(676 mg，1.624 mmol，產率78.59%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.29 (d, J= 6.80 Hz, 6H), 3.65 - 3.75 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.64 (d, J= 5.51 Hz, 2H), 6.43 (dd, J= 8.34, 2.40 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.33 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 5.65 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 8.80, 1.90 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 1.90 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 8.83 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.78 min, MS (ESI) m/z = 416.2及418.2 [M+H] +。
中間物31：6-(3-氯苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-丙-2-基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image487
將(3-氯苯基)
Figure 110126637-1
酸(75.12 mg，0.480 mmol)、6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-丙-2-基酞𠯤-1-胺(200.0 mg，0.480 mmol)及[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (31.41 mg，0.050 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(4 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.48 mL，0.960 mmol)中之混合物用Ar脫氣10 min。將混合物在85℃下攪拌3 h。隨後，將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發溶劑，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28 g)用0%至100% DCM/EtOAc (7:3)於環己烷中之混合物之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-(3-氯苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-丙-2-基酞𠯤-1-胺(148 mg，0.330 mmol，產率68.77%)。LC-MS分析顯示雜質(~16%)之存在。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.34 (d, J= 6.73 Hz, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.87 - 3.97 (m, 1H), 4.67 (d, J= 5.66 Hz, 2H), 6.43 (dd, J= 8.37, 2.34 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.36 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.33 Hz, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.58 (t, J= 7.76 Hz, 1H), 7.63 - 7.67 (m, 1H), 7.87 (dt, J= 7.56, 1.49 Hz, 1H), 7.99 (t, J= 1.89 Hz, 1H), 8.21 (dd, J= 8.67, 1.77 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 1.77 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 8.67 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.94 min, MS (ESI) m/z = 448.3[M+H] +。
中間物32：4-丙-2-基-6-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺
Figure 02_image489
步驟 1：將二乙酸鈀(II) (3.71 mg，0.020 mmol)、6-(3-氯苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-丙-2-基酞𠯤-1-胺(148.0 mg，0.330 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(12.6 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(97.27 mg，0.990 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(251.7 mg，0.990 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(2.326 mL)中。將混合物用Ar脫氣10 min，隨後在100℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土墊過濾，用甲醇洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用1%至40% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-(丙-2-基)-6-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺與[3-(1-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基}-4-(丙-2-基)酞𠯤-6-基)苯基]
Figure 110126637-1
酸之混合物。此混合物不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (方法A)：r.t.
Figure 110126637-1
酸0.77 min, MS (ESI) m/z = 458.4[M+H] +；r.t.
Figure 110126637-1
酸酯1.04 min, MS (ESI) m/z = 540.5 [M+H] +。
步驟 2：向來自步驟1之混合物(50.0 mg，0.110 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)且將混合物在室溫下攪拌2 h。蒸發揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 12 g)用2%至50% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-丙-2-基-6-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺(23 mg，0.059 mmol，產率54.04%)。LC-MS分析顯示內部
Figure 110126637-1
酸之存在。LC-MS (方法A)：r.t. 0.88 min, MS (ESI) m/z = 390.4 [M+H] +。
中間物33：6-(5-氯-2-甲基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image491
使6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(200.0 mg，0.520 mmol)及(5-氯-2-甲基苯基)
Figure 110126637-1
酸(87.78 mg，0.520 mmol)於2 N碳酸鈉水溶液(0.26 mL，0.520 mmol)及1,2-二甲氧基乙烷(3 mL)中之混合物脫氣10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (33.68 mg，0.050 mmol)且使混合物脫氣10 min，隨後在70℃下攪拌90 min。使混合物達到室溫，隨後用EtOAc稀釋且過濾。濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30)用2%至80% MeCN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微棕色發泡體狀之6-(5-氯-2-甲基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(164 mg，0.378 mmol，產率73.37%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.25 (s, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.68 (d, J= 5.28 Hz, 2 H), 6.44 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1 H), 6.59 (d, J= 2.20 Hz, 1 H), 7.13 (d, J= 8.36 Hz, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 3 H), 7.64 (t, J= 5.83 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J= 8.47, 1.65 Hz, 1 H), 7.92 (d, J= 1.32 Hz, 1 H), 8.44 (d, J= 8.36 Hz, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.88 min, MS (ESI) m/z = 434.39 [M+H] +。
中間物34：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺
Figure 02_image493
使6-(5-氯-2-甲基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(164.0 mg，0.380 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(287.92 mg，1.13 mmol)及二乙酸鉀(111.27 mg，1.13 mmol)於1,4-二㗁烷(2.5 mL)中之混合物脫氣10 min，隨後添加二乙酸鈀(II) (4.24 mg，0.020 mmol)及二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(14.41 mg，0.030 mmol)。使混合物脫氣10 min，隨後在70℃下攪拌2.5 h。使混合物達到室溫，用EtOAc稀釋且過濾。移除揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP30)用2%至95% MeCN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺(42 mg，0.080 mmol，產率21.15%)。根據LC-MS，純度為~70%。此材料不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (方法A)：r.t. 0.97 min, MS (ESI) m/z = 526.49 [M+H] +。
中間物35：4-溴-2-(環丙烷羰基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image495
在-78℃下向4-溴-2-碘苯甲酸甲酯(1.6 g，4.69 mmol)於THF (16.26 mL)中之溶液中逐滴添加異丙基氯化鎂於THF中之2 M溶液(2.58 mL，5.16 mmol)。30分鐘後，在相同溫度下添加環丙烷羧酸酐(0.67 mL，6.1 mmol)。添加完成後，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。隨後，將其用飽和氯化銨溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 340)用2%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-溴-2-(環丙烷羰基)苯甲酸甲酯(1.108 g，3.914 mmol，產率83.39%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.05 - 1.14 (m, 4H), 2.40 (tt, J= 6.7, 5.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 7.76 (dd, J= 8.2, 0.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.89 (m, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.08 min. 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物36：6-溴-4-環丙基-2H-酞𠯤-1-酮
Figure 02_image497
向4-溴-2-(環丙烷羰基)苯甲酸甲酯(1.11 g，3.91 mmol)於乙醇(7 mL)中之溶液中添加水合肼(900.0 µL，11.72 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌4小時，隨後將其冷卻至室溫且在減壓下濃縮。用CH 3CN (10mL)濕磨殘餘物。將所得固體過濾且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之6-溴-4-環丙基-2H-酞𠯤-1-酮(946 mg，3.568 mmol，產率91.34%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.83 - 0.94 (m, 2H), 0.91 - 1.02 (m, 2H), 2.46 (tt, J= 8.1, 5.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 12.49 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.92 min, MS (ESI) m/z = 265.1及267.1 [M+H] +。
中間物37：6-溴-1-氯-4-環丙基酞𠯤
Figure 02_image499
將6-溴-4-環丙基-2H-酞𠯤-1-酮(946.0 mg，3.57 mmol)於氧氯化磷(5.0 mL，53.48 mmol)中之溶液在100℃下攪拌1 h。隨後，在減壓下移除氧氯化磷。將殘餘物在冰浴中冷卻且隨後用2 N NaOH水溶液淬滅直至pH為鹼性的。用EtOAc萃取所得混合物三次。將合併有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 100)用5%至50%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-溴-1-氯-4-環丙基酞𠯤(700 mg，2.469 mmol，產率69.18%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.19 (tdd, J= 7.27, 4.93, 2.57 Hz, 2H), 1.25 (dt, J= 5.33, 2.71 Hz, 2H), 2.96 (tt, J= 8.12, 4.90 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.78 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 8.81, 1.87 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 1.88 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.11 min, MS (ESI) m/z = 283.1及285.1 [M+H] +。
中間物38：6-溴-4-環丙基-N-[(2,4二甲氧基苯基)甲基]酞𠯤-1-胺
Figure 02_image501
向6-溴-1-氯-4-環丙基酞𠯤(700.0 mg，2.47 mmol)於乙醇(10.16 mL)中之溶液中添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.11 mL，7.41 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌40小時，隨後將其冷卻至室溫且在減壓下濃縮。用EtOAc溶解殘餘物且將有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 50)用1%至15%含MeOH之二氯甲烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-溴-4-環丙基-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]酞𠯤-1-胺(766 mg，1.849 mmol，產率74.89%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.91 - 1.03 (m, 4H), 2.52 - 2.61 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.62 (d, J= 5.54 Hz, 2H), 6.42 (dd, J= 8.36, 2.40 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 2.39 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.33 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 5.60 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 8.80, 1.99 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 8.85 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 2.01 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.75 min, MS (ESI) m/z = 414.2及416.2 [M+H] +。
中間物39：6-(3-氯苯基)-4-環丙基-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]酞𠯤-1-胺
Figure 02_image503
將6-溴-4-環丙基-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]酞𠯤-1-胺(180.0 mg，0.430 mmol)、(3-氯苯基)
Figure 110126637-1
酸(74.73 mg，0.480 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(4 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(434.47 µL，0.870 mmol)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (28.4 mg，0.040 mmol)且將所得反應混合物在70℃下攪拌1小時。隨後，將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 25)用1%至20%含MeOH之二氯甲烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之6-(3-氯苯基)-4-環丙基-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]酞𠯤-1-胺(185 mg，0.415 mmol，產率95.49%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.94 - 1.09 (m, 4H), 2.79 (ddd, J= 13.40, 8.07, 5.04 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.66 (d, J= 5.56 Hz, 2H), 6.43 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.41 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J= 7.99, 2.01, 1.22 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 7.78 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 5.75 Hz, 1H), 7.90 (dt, J= 7.65, 1.45 Hz, 1H), 8.02 (t, J= 1.85 Hz, 1H), 8.24 (dd, J= 8.65, 1.87 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 1.85 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.92 min, MS (ESI) m/z = 446.9 [M+H] +。
中間物40：[3-[4-環丙基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]酞𠯤-6-基]苯基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image505
將6-(3-氯苯基)-4-環丙基-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]酞𠯤-1-胺(185.0 mg，0.410 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(316.04 mg，1.24 mmol)及乙酸鉀(122.14 mg，1.24 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(1.435 mL)中。將溶液用N 2脫氣10分鐘，隨後添加二乙酸鈀(II) (4.66 mg，0.020 mmol)及二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(19.78 mg，0.040 mmol)。將所得反應混合物在105℃下攪拌30分鐘，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用1%至50% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發。將殘餘物用Et 2O濕磨，過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之[3-[4-環丙基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]酞𠯤-6-基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(50 mg，0.110 mmol，產率26.47%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.95 - 1.06 (m, 2H), 1.06 - 1.21 (m, 2H), 2.67 - 2.77 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.66 (d, J= 5.57 Hz, 2H), 6.43 (dd, J= 8.29, 2.40 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.39 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.49 - 7.63 (m, 1H), 7.84 - 7.92 (m, 1H), 7.95 (d, J= 8.45 Hz, 1H), 8.18 - 8.27 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.45 - 8.54 (m, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.74 min, MS (ESI) m/z = 456.3 [M+H] +。
中間物41：[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image507
將6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(3.0 g，7.73 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(5886.42 mg，23.18 mmol)及乙酸鉀(2274.92 mg，23.18 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(100 mL)中且將混合物用N 2去氧10 min。添加二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(294.68 mg，0.620 mmol)及二乙酸鈀(II) (86.74 mg，0.390 mmol)且將混合物用N 2再去氧10 min。隨後，將混合物在90℃下攪拌隔夜。使混合物達到室溫，隨後用EtOAc稀釋且過濾。移除揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地2 × SNAP 120)用2%至90% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微棕色固體狀之[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(2.52 g，7.135 mmol，產率92.34%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.69 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.64 (d, J= 5.50 Hz, 2 H), 6.42 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1 H), 6.58 (d, J= 2.42 Hz, 1 H), 7.11 (d, J= 8.36 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 8.19 (d, J= 7.26 Hz, 1 H), 8.30 (d, J= 8.14 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.49 (s, 2 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.55 min, MS (ESI) m/z = 354.32 [M+H] +。
中間物42：6-(5-氯-2-乙基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image509
將[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(198.78 mg，0.560 mmol)及4-氯-1-乙基-2-碘苯(150.0 mg，0.560 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(7 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(281.42 µL，0.560 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (36.8 mg，0.060 mmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用0%至5%含MeOH之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈棕色粉末狀之6-(5-氯-2-乙基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(129 mg，0.288 mmol，產率51.16%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.04 (t, J= 7.53 Hz, 3H), 2.56 (q, J= 7.63 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.68 (d, J= 5.40 Hz, 2H), 6.44 (dd, J= 8.35, 2.41 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.35 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.34 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 2.09 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.46 (d, J= 2.10 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 5.74 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 8.40, 1.74 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 1.68 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 8.49 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.91 min, MS (ESI) m/z = 448.3 [M+H] +。
中間物43：[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-4-乙基苯基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image511
將6-(5-氯-2-乙基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(129.0 mg，0.290 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(219.38 mg，0.860 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(10.98 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(84.78 mg，0.860 mmol)及二乙酸鈀(II) (3.23 mg，0.010 mmol)之混合物溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(1.57 mL)中且用N 2脫氣10 min。將混合物在75℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用2%至95% CH 3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈白色粉末狀之[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-4-乙基苯基]
Figure 110126637-1
酸(36 mg，0.079 mmol，產率27.34%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.07 (t, J= 7.52 Hz, 3H), 2.60 (q, J= 7.51 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.68 (d, J= 5.52 Hz, 2H), 6.44 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.73 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 5.75 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 1.34 Hz, 1H), 7.79 - 7.87 (m, 3H), 8.05 (s, 2 OH), 8.44 (d, J= 8.41 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.74 min, MS (ESI) m/z = 558.3 [M+H] +。
中間物44：6-溴-1-氯-3-甲基異喹啉
Figure 02_image513
將6-溴-3-甲基-2H-異喹啉-1-酮(1000.0 mg，4.2 mmol)與氧氯化磷(V) (6.0 mL，64.18 mmol)之混合物在100℃下攪拌1 h，隨後使其達到室溫且將其濃縮。在0℃下添加2 M NaOH水溶液且將沈澱物過濾且用水洗滌，得到呈微黃色粉末狀之6-溴-1-氯-3-甲基異喹啉(858 mg，3.345 mmol，產率79.63%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.59 (s, 3 H), 7.70 (s, 1 H), 7.87 (dd, J= 9.02, 1.98 Hz, 1 H), 8.15 (d, J= 9.02 Hz, 1 H), 8.30 (d, J= 1.98 Hz, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.28 min, MS (ESI) m/z = 256.06及258.06 [M+H] +。
中間物45：6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基異喹啉-1-胺
Figure 02_image515
將6-溴-1-氯-3-甲基異喹啉(858.0 mg，3.34 mmol)及(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.5 mL，3.34 mmol)於乙醇(13.38 mL)中之混合物在100℃下攪拌且隨後在120℃下攪拌6 h。將混合物在微波反應器中在微波照射下加熱至120℃ (5 × 20 min)。蒸發揮發物且添加EtOAc及水。分離各相且將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠SNAP 50)用2%至30%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微黃色油狀之6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基異喹啉-1-胺(238 mg，0.615 mmol，產率18.37%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ　 2.31 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.61 (d, J= 5.50 Hz, 2 H), 6.44 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1 H), 6.56 (d, J= 2.20 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 7.14 (d, J= 8.14 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J= 8.91, 2.09 Hz, 1 H), 7.66 (t, J= 5.72 Hz, 1 H), 7.85 (d, J= 1.98 Hz, 1 H), 8.22 (1 H, d, J= 8.80 Hz)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.74 min, MS (ESI) m/z = 387.2及389.2 [M+H] +。
中間物46：6-(3-氯苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基]-3-甲基異喹啉-1-胺
Figure 02_image517
使6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基異喹啉-1-胺(238.0 mg，0.610 mmol)及(3-氯苯基)
Figure 110126637-1
酸(96.1 mg，0.610 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(4 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.307 mL)中之混合物脫氣10 min，隨後添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (401.77 mg，0.610 mmol)。使混合物脫氣10 min且隨後將其在70℃下攪拌80 min。使混合物達到室溫，隨後將其用EtOAc稀釋且過濾。移除揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30)用2%至100% MeCN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微黃色油狀之6-(3-氯苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基異喹啉-1-胺(160 mg，0.382 mmol，產率62.15%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.33 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.65 (d, J= 5.72 Hz, 2 H), 6.45 (dd, J= 8.47, 2.31 Hz, 1 H), 6.57 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 7.63 (t, J= 5.72 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J= 8.69, 1.87 Hz, 1 H), 7.79 (dt, J= 7.92, 1.32 Hz, 1 H), 7.87 (t, J= 1.87 Hz, 1 H), 7.94 (d, J= 1.76 Hz, 1 H), 8.36 (d, J= 8.80 Hz, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.91 min, MS (ESI) m/z = 419.3 [M+H] +。
中間物47：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-6-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]異喹啉-1-胺
Figure 02_image519
使6-(3-氯苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基異喹啉-1-胺(160.0 mg，0.380 mmol)、乙酸鉀(112.45 mg，1.15 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(290.97 mg，1.15 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之混合物脫氣10 min。添加二乙酸鈀(II) (4.29 mg，0.020 mmol)及二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(14.57 mg，0.030 mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌2.5 h，隨後使其達到室溫。添加EtOAc且過濾混合物，隨後移除揮發物。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30)用2%至100% MeCN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微黃色固體狀之N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-6-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]異喹啉-1-胺(150 mg，0.294 mmol，產率76.94%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ　 1.34 (s, 12 H), 2.33 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.66 (d, J= 5.72 Hz, 2 H), 6.45 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1 H), 6.58 (d, J= 2.42 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.17 (d, J= 8.14 Hz, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 7.60 (t, J= 5.83 Hz, 1 H), 7.66 - 7.70 (m, 1 H), 7.73 (d, J= 7.26 Hz, 1 H), 7.86 (d, J= 1.76 Hz, 1 H), 7.92 (d, J= 7.70 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.35 (d, J= 8.80 Hz, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.00 min, MS (ESI) m/z = 511.48 [M+H] +。
中間物48：(4-溴-2-氯苯基)甲醇
Figure 02_image521
向經冷卻至0℃之4-溴-2-氯苯甲酸(1.0 g，4.25 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加硼烷於THF中之1 M溶液(8.92 mL，8.92 mmol)。隨後，將混合物在室溫下攪拌18 h，隨後再次冷卻至0℃且逐滴添加水(25 mL)、接著為飽和NaHCO 3水溶液(25 mL，逐滴)。添加EtOAc (50 mL)且分離各層。將有機相用鹽水洗滌，且經矽膠短墊過濾，用EtOAc洗滌。蒸發揮發物，得到呈黏性油狀之(4-溴-2-氯苯基)甲醇(1 g，4.52 mmol，產率106.31%)。此粗化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 4.51 (d, J= 5.63 Hz, 2H), 5.47 (t, J= 5.63 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.25 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 8.25, 1.98 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 1.98 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.97 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物49：2-[(4-溴-2-氯苯基)甲氧基]㗁烷
Figure 02_image523
將3,4-二氫-2H-哌喃(0.62 mL，6.77 mmol)及4-甲基苯磺酸水合物(42.94 mg，0.230 mmol)添加至(4-溴-2-氯苯基)甲醇(1.0 g，4.52 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌48 h，用DCM (40 mL)稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。使有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由管柱層析法(KP-Sil，SNAP 25 g)用0%至15%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈油狀之2-[(4-溴-2-氯苯基)甲氧基]㗁烷(1.2 g，3.927 mmol，產率86.97%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.42 - 1.92 (m, 6H), 3.44 - 3.54 (m, 1H), 3.73 - 3.83 (m, 1H), 4.50 (d, J= 13.30 Hz, 1H), 4.69 (d, J= 13.30 Hz, 1H), 4.72 - 4.79 (m, 1H), 7.44 - 7.51 (m, 1H), 7.58 (dd, J= 8.26, 1.98 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 1.98 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.43 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物50：2-[3-氯-4-(㗁烷-2-基氧甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦
Figure 02_image525
向小瓶裝填2-[(4-溴-2-氯苯基)甲氧基]㗁烷(350.0 mg，1.15 mmol)、乙酸鉀(567.78 mg，5.73 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(436.25 mg，1.72 mmol)、與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (93.76 mg，0.110 mmol)及1,4-二㗁烷(10 mL)。將混合物用Ar脫氣10 min且隨後在80℃下攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫且經由矽藻土短墊過濾，用EtOAc洗滌。蒸發揮發物，且藉由管柱層析法(KP-Sil，SNAP 100 g)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黏性油狀之2-[3-氯-4-(㗁烷-2-基氧甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(400 mg，1.134 mmol，產率99.04%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.17 (s, 12H), 1.41 - 1.83 (m, 6H), 3.45 - 3.53 (m, 1H), 3.78 (ddd, J= 11.26, 8.15, 3.21 Hz, 1H), 4.56 (d, J= 13.66 Hz, 1H), 4.69 - 4.88 (m, 2H), 7.55 (d, J= 7.52 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.62 - 7.67 (m, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.54 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物51：6-[3-氯-4-(㗁烷-2-基氧甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image527
將2-[3-氯-4-(㗁烷-2-基氧甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(272.49 mg，0.770 mmol)、6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(300.0 mg，0.770 mmol)、[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (50.51 mg，0.080 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(6 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.77 mL，1.55 mmol)中之混合物用Ar脫氣10 min。將混合物在80℃下攪拌1小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發溶劑，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28 g)用0%至100%含EtOAc/DCM (1:1)之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-[3-氯-4-(㗁烷-2-基氧甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(240 mg，0.449 mmol，產率58.16%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.44 - 1.86 (m, 6H), 2.76 (s, 3H), 3.48 - 3.57 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.62 (d, J= 13.16 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 5.50 Hz, 2H), 4.76 - 4.87 (m, 2H), 6.42 (dd, J= 8.35, 2.37 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.37 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.35 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 5.70 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.02 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 8.02, 1.87 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 1.87 Hz, 1H), 8.21 - 8.25 (m, 2H), 8.47 (d, J= 9.28 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.94 min, MS (ESI) m/z = 534.4 [M+H] +。
中間物52：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-[4-(㗁烷-2-基氧甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺
Figure 02_image529
將二乙酸鈀(II) (3.87 mg，0.020 mmol)、6-[3-氯-4-(㗁烷-2-基氧甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(184.0 mg，0.340 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(13.14 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(101.44 mg，1.03 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(262.48 mg，1.03 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(10 mL)中。將混合物用Ar脫氣10 min，隨後在75℃下攪拌3小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用1%至95% CH 3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-[4-(㗁烷-2-基氧甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺(78 mg，0.125 mmol，產率36.19%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.34 (s, 12H), 1.43 - 1.84 (m, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.45 - 3.54 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.79 - 3.87 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.67 (d, J= 5.37 Hz, 2H), 4.72 (t, J= 3.39 Hz, 1H), 4.76 (d, J= 12.31 Hz, 1H), 4.89 (d, J= 12.31 Hz, 1H), 6.43 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.57 - 7.70 (m, 2H), 7.96 (dd, J= 7.96, 2.16 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 2.16 Hz, 1H), 8.10 - 8.12 (m, 1H), 8.14 (dd, J= 8.54, 1.87 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 8.53 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.03 min, MS (ESI) m/z = 626.6 [M+H] +。
中間物53：6-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺甲酸鹽
Figure 02_image531
將[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(160.96 mg，0.670 mmol)及6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(200.0 mg，0.520 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(3 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(257.56 µL，0.520 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (33.68 mg，0.050 mmol)。將混合物在70℃下攪拌5小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用0%至10%含MeOH之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到部分純之產物。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用2%至95% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來進一步純化混合物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈白色發泡體狀之6-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺甲酸鹽(146 mg，0.290 mmol，產率56.25%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.71 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 6.44 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.41 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.29 Hz, 1H), 7.60 - 7.64 (m, 1H), 7.69 (dd, J= 8.80, 2.63 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.60 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 8.57, 1.76 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 1.73 Hz, 1H), 8.15 (s, HCOOH), 8.48 (d, J= 8.57 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.90 min, MS (ESI) m/z = 504.3 [M+H] +。
中間物54：[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-4-(三氟甲氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image533
將6-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(146.0 mg，0.290 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(220.73 mg，0.870 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(11.05 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(85.31 mg，0.870 mmol)及二乙酸鈀(II) (3.25 mg，0.010 mmol)之混合物溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(1.77 mL)中且用N 2脫氣10 min。將混合物在70℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，12 g)用1%至40% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-4-(三氟甲氧基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(22 mg，0.043 mmol，產率14.79%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.78 min, MS (ESI) m/z = 514.4 [M+H] +。
中間物55：6-[5-氯-2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺甲酸鹽
Figure 02_image535
將[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(191.93 mg，0.540 mmol)及2-溴-4-氯-1-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯(330.0 mg，0.680 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(9 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(339.65 µL，0.680 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (44.41 mg，0.070 mmol)。將混合物在80℃下攪拌20小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用0%至8%含MeOH之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到部分純之產物。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用2%至95% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來進一步純化混合物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之6-[5-氯-2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺甲酸鹽(200 mg，0.280 mmol，產率41.22%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.71 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.37 - 3.53 (m, 20H), 3.69 - 3.73 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.13 - 4.22 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.43 (dd, J= 8.36, 2.41 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.41 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.34 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.91 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.82, 2.73 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 2.67 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 8.57, 1.75 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 1.68 Hz, 1H), 8.15 (s, HCOOH), 8.39 (d, J= 8.58 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.86 min, MS (ESI) m/z = 714.6 [M+H] +。
中間物56：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image537
將6-[5-氯-2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺甲酸鹽(180.0 mg，0.250 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(191.99 mg，0.760 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(9.61 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(74.2 mg，0.760 mmol)及二乙酸鈀(II) (2.83 mg，0.010 mmol)之混合物溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(3.8 mL)中且用N 2脫氣10 min。將混合物在75℃下攪拌1.5小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用2%至95% CH 3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈棕色/橙色凝膠狀之含有某種6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺之N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(57 mg，0.071 mmol，產率28.07%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.93 min, MS (ESI) m/z = 806.8 [M+H] +。
中間物57：6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image539
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(57.0 mg，0.070 mmol)於DCM (4 mL)及三氟乙酸(0.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中且經矽藻土過濾。蒸發有機相，得到呈無色油狀之含有已存在於起始材料中之某種6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺之6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽(45 mg，0.069 mmol，產率97.03%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.31 (s, 12H), 2.76 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.31 - 3.69 (m, 20H), 3.69 - 3.78 (m, 2H), 4.20 - 4.29 (m, 2H), 7.27 (d, J= 8.30 Hz, 1H), 7.74 - 7.82 (m, 2H), 8.25 - 8.46 (m, 2H), 8.68 (dd, J= 8.39, 3.57 Hz, 1H), 9.16 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.80 min, MS (ESI) m/z = 656.6 [M+H] +。
中間物58：6-(5-氯吡啶-3-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image541
將(5-氯-3-吡啶基)
Figure 110126637-1
酸(154.01 mg，0.980 mmol)、6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(400.0 mg，0.980 mmol)及[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (63.99 mg，0.100 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(6.514 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.98 mL，1.96 mmol)中之混合物用Ar脫氣10 min。將混合物在80℃下攪拌3小時，隨後冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發揮發物，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 30 g)用0%至100%含DCM/EtOAc (1:1)之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-(5-氯吡啶-3-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(325 mg，0.772 mmol，產率78.9%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.77 (s, 3H), 3.73 (s, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.66 (d, J= 5.41 Hz, 2H), 6.42 (dd, J= 8.35, 2.39 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.39 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.35 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 5.71 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 8.58, 1.87 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 1.87 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 8.55 (t, J= 2.18 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 2.28 Hz, 1H), 9.11 (d, J= 1.97 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.70 min, MS (ESI) m/z = 421.3 [M+H] +。
中間物59：[5-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]吡啶-3-基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image543
將二乙酸鈀(II) (8.67 mg，0.040 mmol)、6-(5-氯吡啶-3-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(325.0 mg，0.770 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(29.45 mg，0.060 mmol)、乙酸鉀(227.34 mg，2.32 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(588.26 mg，2.32 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(6.734 mL)中。將混合物用Ar脫氣10 min，隨後在75℃下攪拌3小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 60 g)用1%至40% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之[5-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]吡啶-3-基]
Figure 110126637-1
酸(160 mg，0.372 mmol，產率48.16%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.49 min, MS (ESI) m/z = 431.3 [M+H] +。
中間物60：2,4-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺
Figure 02_image545
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺(250.0 mg，1.14 mmol)溶解於微波小瓶中之THF (1.1 mL)中，隨後添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(0.36 mL，2.51 mmol)。將反應容器用N 2脫氣10分鐘且隨後在室溫下攪拌1小時。添加3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉(8.09 mg，0.030 mmol)及(1Z,5Z)-環辛-1,5-二烯銥甲基氧鎓(11.41 mg，0.020 mmol)且將反應容器密封且在80℃下加熱16 h。使反應混合物恢復至室溫且隨後使其暴露於空氣，用甲醇稀釋且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 50)用5%至45%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2,4-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺(290 mg，0.840 mmol，產率73.65%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.25 (s, 12H), 1.30 (s, 12H), 5.85 (s, 2H), 6.55 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.22, 1.72 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 1.76 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.36 min, MS (ESI) m/z = 346 [M+H] +。
中間物61：N-[2,4-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-2-氯苯甲醯胺
Figure 02_image547
將2-氯苯甲醯氯(0.08 mL，0.550 mmol)逐滴添加至2,4-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺(190.0 mg，0.550 mmol)及三乙胺(0.08 mL，0.610 mmol)於DCM (2.85 mL)中之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。在添加水及二氯甲烷之後，分離各相。用二氯甲烷進一步萃取水相。將合併有機相用水、飽和NaHCO 3溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之N-[2,4-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-2-氯苯甲醯胺(260 mg，0.538 mmol，產率97.64%)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.54 min, MS (ESI) m/z = 484.6 [M+H] +。
中間物62：[4-[(2-氯苯甲醯基)胺基]-3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]酞𠯤-6-基]苯基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image549
將碳酸銫(471.62 mg，1.45 mmol)、N-[2,4-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-2-氯苯甲醯胺(350 mg，724 mmol)及6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]酞𠯤-1-胺(135.42 mg，0.360 mmol)於1,4-二㗁烷(5.868 mL)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (47.32 mg，0.070 mmol)且將所得反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨後經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，60 g)用1%至60% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且蒸發。用EtOAc溶解殘餘物且將有機相用飽和NaHCO 3溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之[4-[(2-氯苯甲醯基)胺基]-3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]酞𠯤-6-基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(50 mg，0.087 mmol，產率12.1%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.66 min, MS (ESI) m/z = 569.8 [M+H] +。
中間物63：6-(5-氯-2-氟苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image551
將5-氯-2-氟苯
Figure 110126637-1
酸(148.21 mg，0.850 mmol)及6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(300.0 mg，0.770 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(4 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(386.34 µL，0.770 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (50.51 mg，0.080 mmol)。將混合物在80℃下攪拌5小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到部分純之產物。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用2%至95% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來進一步純化混合物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色固體狀之6-(5-氯-2-氟苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(230 mg，0.525 mmol，產率67.98%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.73 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 6.43 (dd, J= 8.36, 2.41 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.37 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.32 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 10.27 Hz, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.87 (dd, J= 6.79, 2.71 Hz, 1H), 8.07 (dt, J= 8.56, 1.92 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.48 (d, J= 8.58 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.83 min, MS (ESI) m/z = 438.3 [M+H] +。
中間物64：[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-4-氟苯基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image553
將6-(5-氯-2-氟苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(230.0 mg，0.530 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(400.14 mg，1.58 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(20.03 mg，0.040 mmol)、乙酸鉀(154.64 mg，1.58 mmol)及二乙酸鈀(II) (5.9 mg，0.030 mmol)之混合物溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(5 mL)中且用N 2脫氣10 min。將混合物在75℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用2%至95% CH 3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈白色玻璃狀固體狀之[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-4-氟苯基]
Figure 110126637-1
酸(56 mg，0.125 mmol，產率23.84%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.72 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.68 (d, J= 5.43 Hz, 2H), 6.44 (dd, J= 8.41, 2.36 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.37 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 7.64 (t, J= 5.36 Hz, 1H), 7.86 - 7.96 (m, 1H), 8.00 - 8.17 (m, 3H), 8.25 (s, 2H), 8.48 (dd, J= 8.65, 3.30 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.69 min, MS (ESI) m/z = 448.3 [M+H] +。
中間物65：(2-氯-5-甲氧基苯基)甲醇
Figure 02_image555
向經冷卻至0℃之2-氯-5-甲氧基苯甲酸(0.5 g，2.68 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加BH 3於THF中之1 M溶液(5.63 mL，5.63 mmol)。將混合物在室溫下攪拌24 h，隨後再次冷卻至0℃且逐滴添加水(10 mL)、接著為飽和NaHCO 3溶液(25 mL)。添加EtOAc (50 mL)且分離各層。蒸發有機相，獲得呈黏性油狀之(2-氯-5-甲氧基苯基)甲醇(560 mg，3.244 mmol，產率121.07%)。此粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.76 (s, 3H), 4.51 (d, J= 5.65 Hz, 2H), 5.39 (t, J= 5.65 Hz, 1H), 6.84 (ddt, J= 8.74, 3.13, 0.72 Hz, 1H), 7.10 (dt, J= 3.19, 0.97 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.74 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.81 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物66：(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)甲醇
Figure 02_image557
將NBS (750.65 mg，4.22 mmol)添加至(2-氯-5-甲氧基苯基)甲醇(560.0 mg，3.24 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中且將混合物在室溫下攪拌18 h。將混合物用EtOAc (50 mL)稀釋且用飽和Na 2S 2O 3水溶液及飽和NaHCO 3水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由管柱層析法(KP-Sil，SNAP 50 g)用0%至20%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)甲醇(297 mg，1.181 mmol，產率36.4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.86 (s, 3H), 4.51 (d, J= 5.50 Hz, 2H), 5.53 (t, J= 5.50 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.63 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.98 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物67：2-[(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)甲氧基]㗁烷
Figure 02_image559
向(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)甲醇(297.0 mg，1.18 mmol)於DCM (4.455 mL)中之溶液中添加3,4-二氫-2H-哌喃(0.16 mL，1.77 mmol)及4-甲基苯磺酸水合物(11.23 mg，0.060 mmol)。將混合物在室溫下攪拌21 h，用DCM (40 mL)稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。將有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由管柱層析法(KP-Sil，SNAP 25 g)用0%至20%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈油狀之2-[(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)甲氧基]㗁烷(227 mg，0.676 mmol，產率57.27%)。NMR分析顯示產物含有一些雜質。此混合物不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.41 - 1.82 (m, 6H), 3.46 - 3.54 (m, 1H), 3.76 - 3.84 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.49 (d, J= 13.00 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 13.00 Hz, 1H), 4.72 - 4.76 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.69 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.37 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物68：6-[5-氯-2-甲氧基-4-(㗁烷-2-基氧甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image561
使2-[(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)甲氧基]㗁烷(223.32 mg，0.670 mmol)、[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(235.0 mg，0.670 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(332.69 µL，0.670 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(9.4 mL)中之混合物脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (43.5 mg，0.070 mmol)且將所得反應混合物在85℃下攪拌6小時。使混合物經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28 g)用0%至100%含DCM/EtOAc (1:1)之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黏性油狀之6-[5-氯-2-甲氧基-4-(㗁烷-2-基氧甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(253 mg，0.449 mmol，產率67.41%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.45 - 1.88 (m, 6H), 2.69 (s, 3H), 3.50 - 3.58 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.85 - 3.89 (m, 1H), 4.60 (d, J= 12.97 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 5.58 Hz, 2H), 4.76 - 4.84 (m, 2H), 6.42 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.50 - 7.71 (m, 2H), 8.00 (dd, J= 8.58, 1.70 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 1.70 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.58 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.95 min, MS (ESI) m/z = 564.4 [M+H] +。
中間物69：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-4-(㗁烷-2-基氧甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image563
將二乙酸鈀(II) (4.98 mg，0.020 mmol)、6-[5-氯-2-甲氧基-4-(㗁烷-2-基氧甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(250.0 mg，0.440 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(16.9 mg，0.040 mmol)、乙酸鉀(130.49 mg，1.33 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(337.64 mg，1.33 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(13.6 mL)中。將混合物用Ar脫氣10 min，隨後在80℃下攪拌9小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用1%至95% CH 3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-4-(㗁烷-2-基氧甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(133 mg，0.203 mmol，產率45.77%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.28 (s, 12H), 1.41 - 1.89 (m, 6H), 2.67 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.46 - 3.55 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.81 - 3.89 (m, 1H), 4.66 (d, J= 5.56 Hz, 2H), 4.73 - 4.81 (m, 2H), 4.88 (d, J= 12.36 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 8.38, 2.39 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 2.39 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.38 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.56 (t, J= 5.78 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.91 (dd, J= 8.60, 1.72 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 1.72 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.60 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.03 min, MS (ESI) m/z = 656.4 [M+H] +。
中間物70：6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基異喹啉-1-胺
Figure 02_image565
使6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基異喹啉-1-胺(405.0 mg，1.04 mmol)及5-氯-2-甲氧基苯基
Figure 110126637-1
酸(192.98 mg，1.04 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(6.739 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.518 mL)中之混合物脫氣10 min，隨後添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (67.69 mg，0.100 mmol)。使混合物脫氣10 min且隨後在70℃下攪拌90 min。使混合物達到室溫，隨後將其用EtOAc稀釋且過濾。移除揮發物，且藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，連續地2 × SNAP 25)用5%至35%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微黃色發泡體狀之6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基異喹啉-1-胺(224 mg，0.499 mmol，產率48.19%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ　 2.32 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.66 (d, J= 5.50 Hz, 2 H), 6.44 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1 H), 6.57 (d, J= 2.42 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 7.41 - 7.47 (m, 2 H), 7.50 (dd, J= 8.58, 1.76 Hz, 1 H), 7.57 (t, J= 5.72 Hz, 1 H), 7.68 (d, J= 1.76 Hz, 1 H), 8.27 (d, J= 9.02 Hz, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.90 min, MS (ESI) m/z = 449.31 [M+H] +。
中間物71：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-3-甲基異喹啉-1-胺
Figure 02_image567
使乙酸鉀(144.28 mg，1.47 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(373.32 mg，1.47 mmol)及6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基異喹啉-1-胺(220.0 mg，0.490 mmol)於1,4-二㗁烷(4.125 mL)中之混合物脫氣10 min。添加二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(18.69 mg，0.040 mmol)及二乙酸鈀(II) (5.5 mg，0.020 mmol)且將反應物在70℃下攪拌1.5 h，隨後使其達到室溫。添加EtOAc且過濾混合物，隨後蒸發揮發物。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30)用2%至100% MeCN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-3-甲基異喹啉-1-胺(159 mg，0.294 mmol，產率60.03%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.30 (s, 12 H), 2.32 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.66 (d, J= 5.72 Hz, 2 H), 6.45 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1 H), 6.57 (d, J= 2.42 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 2 H), 7.47 (dd, J= 8.58, 1.76 Hz, 1 H), 7.54 (t, J= 5.72 Hz, 1 H), 7.61 - 7.65 (m2 H), 7.72 (dd, J= 8.14, 1.76 Hz, 1 H), 8.25 (d, J= 8.58 Hz, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.99 min, MS (ESI) m/z = 541.5 [M+H] +。
中間物72：6-(4-氯吡唑-1-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image569
將6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(200.0 mg，0.490 mmol)、4-氯-1H-吡唑(75.25 mg，0.730 mmol)、(1R,2R)-環己烷-1,2-二胺(23.5 µL，0.200 mmol)、碘化銅(I) (18.64 mg，0.100 mmol)及碳酸鉀(135.27 mg，0.980 mmol)之混合物溶解於微波小瓶中之DMSO (12 mL)中。將混合物在160℃下在微波反應器中在微波照射下加熱1.5小時，隨後將其冷卻至室溫，添加水且在赫氏漏斗上過濾沈澱物。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用2%至90%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化所收集之固體，得到呈黃色粉末狀之6-(4-氯吡唑-1-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(110 mg，0.268 mmol，產率54.84%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.72 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.66 (d, J= 5.40 Hz, 2H), 6.43 (dd, J= 8.36, 2.40 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.33 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 5.69 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 0.62 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 2.26 Hz, 1H), 8.36 (dd, J= 8.98, 2.27 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 9.01 Hz, 1H), 9.14 (d, J= 0.69 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.74 min, MS (ESI) m/z = 410.3 [M+H] +。
中間物73：[1-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]吡唑-4-基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image571
將6-(4-氯吡唑-1-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(110.0 mg，0.270 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(204.46 mg，0.810 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(10.24 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(79.02 mg，0.810 mmol)及二乙酸鈀(II) (3.01 mg，0.010 mmol)之混合物溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(3 mL)中且用N 2脫氣10 min。將混合物在75℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用2%至95% CH 3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到含有~10% N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)酞𠯤-1-胺之呈淡黃色固體狀之[1-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]吡唑-4-基]
Figure 110126637-1
酸(56 mg，0.134 mmol，產率49.77%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.67 (d, J= 5.14 Hz, 2H), 6.53 (dd, J= 8.36, 2.38 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 2.36 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.56 (d, J= 2.24 Hz, 1H), 8.66 (dd, J= 9.11, 2.16 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 9.08 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.57 min, MS (ESI) m/z = 420.4 [M+H] +。
中間物74：N-[2-[2-[2-(2-溴-4-氯苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image573
在0℃下將(NE)-N-乙氧基羰基亞胺基胺基甲酸乙酯(0.57 mL，3.62 mmol)添加至2-溴-4-氯酚(750.0 mg，3.62 mmol)、(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(901.3 mg，3.62 mmol)及三苯膦(1043.09 mg，3.98 mmol)於THF (8.001 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，隨後將其用EtOAc稀釋。將有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，120 g)用5%至80% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之N-[2-[2-[2-(2-溴-4-氯苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(1.306 g，2.977 mmol，產率82.34%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 1.46 (s, 9H), 3.34 (q, J= 5.31 Hz, 2H), 3.57 (t, J= 5.17 Hz, 2H), 3.63 - 3.70 (m, 2H), 3.76 - 3.82 (m, 2H), 3.89 - 3.96 (m, 2H), 4.19 (dd, J= 5.44, 4.21 Hz, 2H), 5.00 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.78, 2.54 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 2.54 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.28 min, MS (ESI) m/z = 438.2及440.2 [M+H] +。
中間物75：N-[2-[2-[2-(2-溴-4-氯苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image575
將N-[2-[2-[2-(2-溴-4-氯苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(329.45 mg，0.750 mmol)及[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(240.0 mg，0.580 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(4 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(580 µL，1.17 mmol)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (38.14 mg，0.060 mmol)且將所得反應混合物在70℃下攪拌2小時。隨後，將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用1%至10%含MeOH之二氯甲烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-[2-[2-[4-氯-2-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(322 mg，0.483 mmol，產率83.55%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.34 (s, 9H), 2.71 (s, 3H), 2.99 (q, J= 5.99 Hz, 2H), 3.26 - 3.31 (m, 2H), 3.41 - 3.46 (m, 2H), 3.47 - 3.53 (m, 2H), 3.67 - 3.73 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.15 - 4.22 (m, 2H), 4.67 (d, J= 5.66 Hz, 2H), 6.43 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 6.69 (t, J= 5.47 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.34 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.90 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.82, 2.68 Hz, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 2H), 8.08 (dd, J= 8.58, 1.76 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 1.72 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 8.58 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.93 min, MS (ESI) m/z = 668.1 [M+H] +。
中間物76：[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-4-[2-[2-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image577
將二乙酸鈀(II) (2.93 mg，0.010 mmol)、N-[2-[2-[2-[4-氯-2-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(185.0 mg，0.260 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(12.43 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(76.74 mg，0.780 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(198.56 mg，0.780 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(2.6 mL)中。將所得混合物在N 2下脫氣10分鐘且隨後在75℃下攪拌2小時。隨後，將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且將殘餘物與類似殘餘物合併，該類似殘餘物獲自用相同程序但以100 mg N-[2-[2-[2-[4-氯-2-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯為起始物執行之獨立反應。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用1%至80% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化合併殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之N-[2-[2-[2-[2-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(184 mg，0.243 mmol，產率59.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.31 (s, 12H), 1.34 (s, 9H), 2.70 (s, 3H), 2.99 (q, J= 6.21 Hz, 2H), 3.27 - 3.31 (m, 2H), 3.39 - 3.47 (m, 2H), 3.47 - 3.57 (m, 2H), 3.68 - 3.75 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 4.14 - 4.25 (m, 2H), 4.67 (d, J= 5.38 Hz, 2H), 6.43 (dd, J= 8.36, 2.39 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.39 Hz, 1H), 6.68 (t, J= 5.74 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.30 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 5.66 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 1.66 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 8.24, 1.67 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 8.56, 1.73 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 1.74 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.62 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.00 min, MS (ESI) m/z = 759.71 [M+H] +。
中間物77：6-[2-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image579
將N-[2-[2-[2-[2-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(184.0 mg，0.240 mmol)於DCM (2.5 mL)及三氟乙酸(2.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，隨後將其在減壓下濃縮。將淡粉色殘餘物溶解於二氯甲烷/甲醇(4:1)中且經矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮有機相，得到呈無色油狀之6-[2-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽(184 mg，0.296 mmol，產率121.89%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.31 (s, 12H), 2.75 (s, 3H), 2.93 (m, J= 5.74 Hz, 2H), 3.50 - 3.60 (m, 6H), 3.74 (m, J= 5.75 Hz, 2H), 4.26 (dd, J= 5.64, 3.67 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.42 Hz, 1H), 7.72 (br. s, 2H), 7.77 (d, J= 1.64 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.30, 1.69 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.68 (d, J= 8.55 Hz, 1H), 9.16 (s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.56 min, MS (ESI) m/z = 623.4 [M+H] +。
中間物78：5-[(3AS,4S,6AR)-2-側氧基-六氫-1H-噻吩并[3,4-D]咪唑-4-基]-N-[2-(2-{2-[2-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯氧基]乙氧基}乙氧基)乙基]戊醯胺
Figure 02_image581
向6-[2-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽(50.0 mg，0.100 mmol)及三乙胺(20.56 µL，0.150 mmol)於DMF (1.104 mL)中之溶液中添加生物素-OSu (33.57 mg，0.100 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。添加水及二氯甲烷且分離各相。用二氯甲烷進一步萃取水相。將合併有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色玻璃狀油狀之5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]-N-[2-(2-{2-[2-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯氧基]乙氧基}乙氧基)乙基]戊醯胺(65 mg，0.088 mmol，產率89.96%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.74 min, MS (ESI) m/z = 735.7 [M+H] +。
中間物79：6-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image583
將(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)
Figure 110126637-1
酸(210.57 mg，1.03 mmol)、6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(400.0 mg，1.03 mmol)及[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (67.35 mg，0.100 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(8 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(1.03 mL，2.06 mmol)中之混合物用Ar脫氣10 min。將混合物在85℃下攪拌1小時，隨後冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發溶劑，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠SNAP 55 g)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(315 mg，0.673 mmol，產率65.34%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.69 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 4.66 (d, J= 5.54 Hz, 2H), 6.42 (dd, J= 8.32, 2.39 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 2.39 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.32 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 11.65 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 5.75 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 8.58, 1.70 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.68 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.58 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.87 min, MS (ESI) m/z = 468.4 [M+H] +。
中間物80：[5-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-2-氟-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image585
將二乙酸鈀(II) (7.44 mg，0.030 mmol)、6-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(310.0 mg，0.660 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(25.27 mg，0.050 mmol)、乙酸鉀(195.06 mg，1.99 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(504.71 mg，1.99 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(16.85 mL)中。將混合物用Ar脫氣10 min，隨後在80℃下攪拌5小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用1%至95% CH 3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之[5-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-2-氟-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(286 mg，0.599 mmol，產率90.45%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.63 min, MS (ESI) m/z = 478.4 [M+H] +。
中間物81：2-[2-(4-溴-2-氯苯基)乙氧基]㗁烷
Figure 02_image587
步驟 1：將BH 3於THF中之1 M溶液(16.83 mL，16.83 mmol)逐滴添加至經冷卻至0℃之2-(4-溴-2-氯苯基)乙酸(2.0 g，8.02 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌18 h，隨後再次在0℃下冷卻且逐滴添加水(25 mL)、接著為飽和NaHCO 3水溶液(25 mL，逐滴)。添加EtOAc (50 mL)且分離各層。將有機相用鹽水洗滌，且經矽膠短墊過濾，用EtOAc溶離且蒸發揮發物。
步驟 2：將步驟1中獲得之油溶解於DCM (0.038 mL)中且添加3,4-二氫-2H-哌喃(1.45 mL，15.92 mmol)及4-甲基苯磺酸水合物(0.1 g，0.530 mmol)。將混合物在室溫下攪拌8 h。添加DCM (40 mL)且將有機物用飽和NaHCO 3水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由管柱層析法(KP-Sil，SNAP 25 g)用0%至20%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈油狀之與衍生自3,4-二氫-2H-哌喃之副產物混合之2-[2-(4-溴-2-氯苯基)乙氧基]㗁烷(2.5 g)。此材料不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (方法A)：r.t. 1.45 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物82：6-[3-氯-4-[2-(㗁烷-2-基氧基)乙基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image589
將2-[2-(4-溴-2-氯苯基)乙氧基]㗁烷(380.09 mg，1.19 mmol)、[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(350.0 mg，0.990 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(991.0 µL，1.98 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(14.02 mL)中之混合物用Ar脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (64.79 mg，0.100 mmol)且將所得反應混合物在85℃下攪拌6小時。使混合物經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28 g)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黏性油狀之6-[3-氯-4-[2-(㗁烷-2-基氧基)乙基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(233 mg，0.425 mmol，產率42.9%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.95 min, MS (ESI) m/z = 548.5 [M+H] +。
中間物83：2 N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-[4-[2-(㗁烷-2-基氧基)乙基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺
Figure 02_image591
將二乙酸鈀(II) (4.77 mg，0.020 mmol)、6-[3-氯-4-[2-(㗁烷-2-基氧基)乙基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(233.0 mg，0.430 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(16.21 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(125.17 mg，1.28 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(323.87 mg，1.28 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(12.66 mL)中。將混合物用Ar脫氣10 min，隨後在80℃下攪拌9小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用1%至95% CH 3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-[4-[2-(㗁烷-2-基氧基)乙基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]酞𠯤-1-胺(54 mg，0.084 mmol，產率19.86%)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.06 min, MS (ESI) m/z = 640.6 [M+H] +。
中間物84：N-[2-[2-[2-[2-(2-溴-4-氯苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image593
向2-溴-4-氯酚(320.0 mg，1.54 mmol)及碳酸鉀(426.39 mg，3.09 mmol)於DMF (3.548 mL)中之懸浮液中添加N-[2-[2-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(604.48 mg，1.7 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌隔夜，隨後將其在減壓下濃縮且用EtOAc溶解殘餘物。將有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之N-[2-[2-[2-[2-(2-溴-4-氯苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(680 mg，1.408 mmol，產率91.31%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 1.47 (d, J= 2.93 Hz, 9H), 3.21 - 3.42 (m, 2H), 3.56 (t, J= 5.10 Hz, 2H), 3.60 - 3.73 (m, 6H), 3.78 - 3.83 (m, 2H), 3.90 - 3.95 (m, 2H), 4.19 (t, J= 4.85 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.77 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.76, 2.53 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 2.53 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.29 min, MS (ESI) m/z = 482.3及484.3 [M+H] +。
中間物85：N-[2-[2-[2-[2-[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image595
使N-[2-[2-[2-[2-(2-溴-4-氯苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(427.06 mg，0.880 mmol)、[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]
Figure 110126637-1
酸(500.0 mg，0.740 mmol)、[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (48.68 mg，0.070 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(12.41 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.74 mL，1.49 mmol)中之混合物在N 2下脫氣10 min。將混合物在70℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用5%至50%含EtOAc之二氯甲烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-[2-[2-[2-[2-[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(350 mg，0.502 mmol，產率68.1%)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.14 min, MS (ESI) m/z = 697.44 [M+H] +。
中間物86：7-[2-(2-{2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]㖕啉-4-胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image597
將二乙酸鈀(II) (4.51 mg，0.020 mmol)、N-[2-[2-[2-[2-[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(350.0 mg，0.400 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(19.14 mg，0.040 mmol)、乙酸鉀(118.24 mg，1.2 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(305.94 mg，1.2 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(2.61 mL)中。將所得混合物在N 2下脫氣10分鐘且隨後在75℃下攪拌2 h。隨後，將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用1%至80% CH 3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之N-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(90 mg，0.114 mmol，產率28.41%)及呈白色粉末狀之[3-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]-4-[2-[2-[2-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(120 mg，0.170 mmol，產率42.29%)。將此等中間物合併且溶解於二氯甲烷(2.5 mL)中且隨後添加2,3-二甲基丁烷-2,3-二醇(52.68 mg，0.450 mmol)。1小時後，添加三氟乙酸(2.5 mL)且將所得混合物在室溫下攪拌4小時，隨後將其蒸發且用甲苯汽提三次，得到呈黃色固體狀之粗7-[2-[2-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]㖕啉-4-胺三氟乙酸鹽(159.9 mg)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (方法A)：r.t. 0.54 min, MS (ESI) m/z = 539.44 [M+H] +。
中間物87：5-[(3AS,4S,6AR)-2-側氧基-六氫-1H-噻吩并[3,4-D]咪唑-4-基]-N-{2-[2-(2-{2-[2-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙基}戊醯胺
Figure 02_image599
向7-[2-[2-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]㖕啉-4-胺三氟乙酸鹽(150.0 mg)及三乙胺(20.56 µL，0.150 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加生物素-OSu (95.1 mg，0.280 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。添加水及二氯甲烷且分離各相。用二氯甲烷進一步萃取水相。將合併有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色玻璃狀油狀之5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]-N-{2-[2-(2-{2-[2-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙基}戊醯胺(200 mg)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.72 min, MS (ESI) m/z = 765.74 [M+H] +。
中間物88：6-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image601
將2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(240.17 mg，0.850 mmol)及6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(300.0 mg，0.770 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(4 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(386.34 µL，0.770 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (50.51 mg，0.080 mmol)。將混合物在80℃下攪拌5小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用0%至3%含MeOH之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈棕色油狀之6-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(335 mg，0.722 mmol，產率93.45%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.41 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.67 (d, J= 5.58 Hz, 2H), 6.43 (dd, J= 8.36, 2.38 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.37 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.33 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.57 (t, J= 5.76 Hz, 1H), 7.96 - 8.03 (m, 2H), 8.38 (d, J= 8.52 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.91 min, MS (ESI) m/z = 464.4 [M+H] +。
中間物89：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image603
將6-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(335.0 mg，0.720 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(550.07 mg，2.17 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(27.54 mg，0.060 mmol)、乙酸鉀(212.58 mg，2.17 mmol)及二乙酸鈀(II) (8.11 mg，0.040 mmol)之混合物溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(7 mL)中且用N 2脫氣10 min。將混合物在85℃下攪拌4小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用5%至95% CH3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈白色固體狀之N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(139 mg，0.250 mmol，產率34.66%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.30 (s, 12H), 2.56 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.67 (d, J= 5.47 Hz, 2H), 6.43 (dd, J= 8.35, 2.40 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.12 (d, J= 8.34 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 5.79 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 8.50, 1.72 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 1.66 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.57 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.02 min, MS (ESI) m/z = 556.5 [M+H] +。
中間物90：6-[2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image605
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(139.0 mg，0.250 mmol)於DCM (1.5 mL)及三氟乙酸(1.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於Et 2O中，攪拌30 min，在赫氏漏斗上過濾且乾燥，得到呈淡粉色粉末狀之6-[2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽(143 mg，0.275 mmol，產率110.04%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.30 (s, 12H), 2.58 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.18 (dd, J= 8.49, 1.68 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 1.65 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 8.56 Hz, 1H), 9.07 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.86 min, MS (ESI) m/z = 406.3 [M+H] +。
中間物91：4-氯-2-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]苯甲腈甲酸鹽
Figure 02_image607
使[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(300.0 mg，0.770 mmol)及2-溴-4-氯苯甲腈(167.32 mg，0.770 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(7.28 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.39 mL，0.770 mmol)中之混合物脫氣10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (50.53 mg，0.080 mmol)且使混合物脫氣10 min，隨後將其在75℃下攪拌4 h。使混合物達到室溫，隨後用EtOAc稀釋，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP30)用2%至40% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微棕色發泡體狀之4-氯-2-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]苯甲腈甲酸鹽(111 mg，0.226 mmol，產率29.25%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.73 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.66 - 4.71 (m, 2 H), 6.44 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1 H), 6.59 (d, J= 2.20 Hz, 1 H), 7.14 (d, J= 8.36 Hz, 1 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 7.79 (dd, J= 8.36, 1.98 Hz, 1 H), 8.00 (d, J= 1.98 Hz, 1 H), 8.09 (d, J= 8.36 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J= 8.58, 1.76 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H，來自HCOOH), 8.25 (d, J= 1.54 Hz, 1 H), 8.54 (d, J= 8.58 Hz, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.79 min, MS (ESI) m/z = 445.23 [M+H] +。
中間物92：[4-氰基-3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]苯基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image609
將二乙酸鈀(II) (2.8 mg，0.010 mmol)、乙酸鉀(73.45 mg，0.750 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(190.07 mg，0.750 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(9.51 mg，0.020 mmol)及4-氯-2-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]苯甲腈(111.0 mg，0.250 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(4.856 mL)中。將混合物用Ar脫氣10 min，隨後在75℃下攪拌3小時。使混合物達到室溫，隨後用EtOAc稀釋且過濾。移除揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地2 × SNAP12)用2%至100% MeCN水溶液且隨後MeCN+0.1% TFA之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微棕色固體狀之[4-氰基-3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(35 mg，0.077 mmol，產率30.88%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.67 min, MS (ESI) m/z = 455.35[M+H] +。
中間物93：3-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶
Figure 02_image611
向3-溴-5-氯-2-氟吡啶(1.0 g，4.75 mmol)於甲醇(4 mL)中之溶液中添加甲醇鈉於MeOH中之25% w/w溶液(1.3 mL，5.7 mmol)且將混合物在50℃下攪拌5 h。蒸發揮發物且將固體殘餘物分配於EtOAc (100 mL)與水(50 mL)之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之3-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶(980 mg，4.405 mmol，產率92.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.93 (s, 3 H), 8.24 - 8.26 (m, 1 H), 8.26 - 8.28 (m, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.17 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物94：6-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image613
使3-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶(188.97 mg，0.850 mmol)及[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(300.0 mg，0.850 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(8 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.42 mL，0.850 mmol)中之混合物脫氣10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (55.53 mg，0.080 mmol)且使混合物脫氣10 min，隨後將其在80℃下攪拌4 h。使混合物達到室溫，隨後用EtOAc稀釋，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用10%至60%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微棕色發泡體狀之6-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(140 mg，0.310 mmol，產率36.55%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.71 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.67 (d, J= 5.28 Hz, 2 H), 6.43 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1 H), 6.58 (d, J= 2.42 Hz, 1 H), 7.12 (d, J= 8.36 Hz, 1 H), 7.62 (t, J= 5.72 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J= 8.58, 1.76 Hz, 1 H), 8.14 (d, J= 2.64 Hz, 1 H), 8.16 (d, J= 1.54 Hz, 1 H), 8.33 (d, J= 2.42 Hz, 1 H), 8.42 (d, J= 8.58 Hz, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.82 min, MS (ESI) m/z = 451.33 [M+H] +。
中間物95：[5-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-6-甲氧基吡啶-3-基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image615
將二乙酸鈀(II) (3.35 mg，0.010 mmol)、6-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(140.0 mg，0.300 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(11.37 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(87.75 mg，0.890 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(227.07 mg，0.890 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(5.88 mL)中。將混合物脫氣10 min，隨後在75℃下攪拌3小時。使混合物達到室溫，用EtOAc稀釋且過濾。移除揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30)用2%至100% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)且隨後MeOH之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微棕色固體狀之[5-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-6-甲氧基吡啶-3-基]
Figure 110126637-1
酸(54 mg，0.117 mmol，產率39.36%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.65 min, MS (ESI) m/z = 461.35 [M+H] +。
中間物96：1-(2-胺基-4-溴-6-氟苯基)乙酮
Figure 02_image617
將3-溴-5-氟苯胺(2 g，10.53 mmol)及無水乙腈(5.5 mL，105.26 mmol)於無水甲苯(14 mL)中之經攪拌溶液冷卻至0℃。逐滴添加三氯硼烷於DCM中之1 M溶液(12.8 mL，12.8 mmol)，同時保持溫度低於10℃。接下來，在0℃下小份添加三氯化鋁(1.895 g，14.21 mmol)。將反應混合物加熱至100℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且隨後用20 mL 2 M HCl溶液淬滅。將混合物加熱至50℃ 1小時，隨後冷卻至室溫且分離各相。用EtOAc萃取水相。收集合併有機相，使其經由相分離筒過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 100)用1%至25%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色粉末狀之1-(2-胺基-4-溴-6-氟苯基)乙酮(594 mg，0.862 mmol，產率24.3%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 2.60 (d, J= 8.26 Hz, 3H), 6.40 (s, 2H), 6.54 (dd, J= 11.64, 1.88 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 1.90, 1.25 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.08 min, MS (ESI) m/z = 232.03及234.03 [M+H] +。
中間物97：7-溴-5-氟㖕啉-4-醇鹽酸鹽
Figure 02_image619
將1-(2-胺基-4-溴-6-氟苯基)乙酮(200.0 mg，0.860 mmol)溶解於12 M鹽酸溶液(4.98 mL，59.78 mmol)及水(2 mL)中，隨後將混合物在冰/鹽水浴中冷卻至-5℃。緩慢添加亞硝酸鈉(62.36 mg，0.900 mmol)於水(4 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌一小時，隨後使溫度升高至60℃，攪拌2小時且隨後冷卻至室溫。將所得沈澱物過濾，用水洗滌，乾燥且收集，得到呈灰白色固體狀之7-溴-5-氟㖕啉-4-醇鹽酸鹽(130 mg，0.465 mmol，產率53.97%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.60 (dd, J= 11.95, 1.94 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 1.98, 1.20 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.67 min, MS (ESI) m/z = 279.4及281.4 [M+H] +。
中間物98：7-溴-4-氯-5-氟㖕啉
Figure 02_image621
將7-溴-5-氟㖕啉-4-醇鹽酸鹽(189.75 mg，0.680 mmol)於氧氯化磷(0.5 mL，0.680 mmol)中之溶液在90℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，隨後在真空中移除過量氧氯化磷。將殘餘物溶解於DCM中且用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌。使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之7-溴-4-氯-5-氟㖕啉(198 mg，0.757 mmol，產率111.53%)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.03 min, MS (ESI) m/z = 260.99及263.04 [M+H] +。
中間物99：7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氟㖕啉-4-胺
Figure 02_image623
將(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.2 mL，1.33 mmol)添加至7-溴-4-氯-5-氟㖕啉(173.77 mg，0.660 mmol)於乙醇(2.172 mL)中之溶液中且將所得混合物在90℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。用EtOAc溶解殘餘物且在赫氏漏斗上過濾所得懸浮液，得到呈灰白色固體狀之7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氟㖕啉-4-胺(145 mg，0.370 mmol，產率55.63%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.69 min, MS (ESI) m/z = 392.1及394.1 [M+H] +。
中間物100：7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氟㖕啉-4-胺
Figure 02_image625
將5-氯-2-甲氧基苯基
Figure 110126637-1
酸(73.19 mg，0.390 mmol)及7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氟㖕啉-4-胺(140.0 mg，0.360 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(3.267 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(360 µL，0.71 mmol)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (23.34 mg，0.040 mmol)且將所得反應混合物在75℃下攪拌3小時。隨後，將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 25)用5%至40%含EtOAc之二氯甲烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氟㖕啉-4-胺(124 mg，0.273 mmol，產率76.54%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.00 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 5.72 (d, J= 8.81 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.35 (d, J= 8.86 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 8.33 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 8.84, 2.59 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 2.63 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 14.22 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.79 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.86 min, MS (ESI) m/z = 454.89 [M+H] +。
中間物101：得到N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氟-7-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image627
將二乙酸鈀(II) (3.09 mg，0.010 mmol)、7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氟㖕啉-4-胺(125.0 mg，0.280 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(13.13 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(81.08 mg，0.830 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(209.8 mg，0.830 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(2.754 mL)中。將所得混合物在N 2下脫氣10分鐘且隨後在80℃下攪拌2小時。隨後，將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 25)用0%至100%含EtOAc/甲醇(90:10)之二氯甲烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氟-7-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]㖕啉-4-胺(95 mg，0.174 mmol，產率63.25%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.95 min, MS (ESI) m/z = 456.41 [M+H] +。
中間物102：1-氯-4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯基)苯
Figure 02_image629
向經冷卻至0℃之氯化甲氧基甲基(三苯基)鏻(1205.7 mg，3.52 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加三級丁醇鉀(427.55 mg，3.81 mmol)且將混合物攪拌20 min。添加2-氯-5-甲氧基苯甲醛(0.5 g，2.93 mmol)且將混合物在室溫下攪拌16 h。添加飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取水相。使合併有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由管柱層析法(KP-Sil，SNAP 50 g)用0%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈異構體混合物狀之1-氯-4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(650 mg，3.272 mmol，產率111.64%)。LC-MS (方法A)：r.t. (異構體1) 1.19 min及r.t. (異構體2) 1.20min, MS (ESI) m/z = 199.0 [M+H] +。
中間物103：2-(2-氯-5-甲氧基苯基)乙醇
Figure 02_image631
步驟 1：將6 M鹽酸溶液(5.0 mL，30 mmol)添加至1-氯-4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(650.0 mg，3.27 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中且將混合物加熱至回流1 h，隨後冷卻至室溫。添加EtOAc且分離各層。將有機層用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。
步驟 2：將步驟1中獲得之粗化合物(610 mg，3.3 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中且逐份添加硼氫化鈉(112.49 mg，2.97 mmol)。將混合物在Ar下攪拌2 h且小心添加水(20 mL)。用Et 2O (80 mL)萃取水層且使有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由管柱層析法(KP-Sil，SNAP 25 g)用0%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，獲得呈油狀之2-(2-氯-5-甲氧基苯基)乙醇(391 mg，2.095 mmol，產率64%，經兩步)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.81 (t, J= 7.13 Hz, 2H), 3.59 (td, J= 7.11, 5.33 Hz, 2H), 4.71 (t, J= 5.33 Hz, 1H), 6.81 (dd, J= 8.78, 3.07 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 3.07 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.78 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.85 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物104：2-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)乙醇
Figure 02_image633
將NBS (398.61 mg，2.24 mmol)添加至2-(2-氯-5-甲氧基苯基)乙醇(380.0 mg，2.04 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中且將混合物在室溫下攪拌18 h。添加另一等分試樣之NBS (108.71 mg，0.610 mmol)且將混合物在室溫下再攪拌6 h。將混合物用EtOAc稀釋，用飽和Na 2S 2O 3水溶液、飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由管柱層析法(KP-Sil，SNAP 25 g)用0%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈油狀之2-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)乙醇(160 mg，0.603 mmol，產率29.6%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.83 (t, J= 7.01 Hz, 2H), 3.61 (td, J= 7.01, 5.51 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.74 (t, J= 5.37 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.62 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.00 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物105：2-[2-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)乙氧基]㗁烷
Figure 02_image635
向2-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)乙醇(160.0 mg，0.600 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加3,4-二氫-2H-哌喃(82.46 µL，0.900 mmol)及4-甲基苯磺酸水合物(5.73 mg，0.030 mmol)。將混合物在室溫下攪拌48 h，用DCM (40 mL)稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。使有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由管柱層析法(KP-Sil，SNAP 25 g)用0%至20%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈油狀之2-[2-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)乙氧基]㗁烷(130 mg，0.372 mmol，產率61.7%)。NMR分析顯示產物含有一些雜質。此材料不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.10 - 2.13 (m, 6H), 2.93 (td, J= 6.85, 1.73 Hz, 2H), 3.36 - 3.47 (m, 1H), 3.54 - 3.67 (m, 2H), 3.77 - 3.87 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.59 (t, J= 3.48 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.64 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.41 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物106：6-[5-氯-2-甲氧基-4-[2-(㗁烷-2-基氧基)乙基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image637
將2-[2-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)乙氧基]㗁烷(128.7 mg，0.370 mmol)、[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(130.0 mg，0.370 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(368.08 µL，0.740 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(6.008 mL)中之混合物用Ar脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (24.06 mg，0.040 mmol)且將所得反應混合物在90℃下攪拌6小時。使混合物經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28 g)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黏性油狀之6-[5-氯-2-甲氧基-4-[2-(㗁烷-2-基氧基)乙基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(94 mg，0.163 mmol，產率44.18%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.97 min, MS (ESI) m/z = 578.5 [M+H] +。
中間物107：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-4-[2-(㗁烷-2-基氧基)乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image639
將二乙酸鈀(II) (1.83 mg，0.010 mmol)、6-[5-氯-2-甲氧基-4-[2-(㗁烷-2-基氧基)乙基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(94.0 mg，0.160 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(6.2 mg，0.010 mmol)、乙酸鉀(47.87 mg，0.490 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(123.87 mg，0.490 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(5.109 mL)中。將混合物用Ar脫氣10 min，隨後在90℃下攪拌18小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用1%至95% CH 3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-4-[2-(㗁烷-2-基氧基)乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(11 mg，0.016 mmol，產率10.1%)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.06 min, MS (ESI) m/z = 670.7 [M+H] +。
中間物108：N-[2-[2-[2-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image641
向在0℃下之2-[2-[2-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇(500.0 mg，1.78 mmol)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加二碳酸二三級丁酯(465.43 mg，2.13 mmol)。將混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 25)用EtOAc溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之N-[2-[2-[2-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(680 mg，1.783 mmol，產率100.31%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.38 (s, 9H), 3.06 (q, J= 6.03 Hz, 2H), 3.35 - 3.44 (m, 4H), 3.51 (dd, J= 5.82, 0.98 Hz, 18H), 4.56 (br. s, 1H), 6.74 (s, 1H)。
中間物109：N-[2-[2-[2-[2-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image643
向在0℃下之N-[2-[2-[2-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(380.0 mg，1 mmol)及三苯膦(313.54 mg，1.2 mmol)於無水CH 3CN (2.49 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加四溴甲烷(396.43 mg，1.2 mmol)。使所得溶液緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物用DCM稀釋且用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之與三苯基氧化膦混合之N-[2-[2-[2-[2-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(840 mg)。此材料不經進一步純化即繼續使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.38 (s, 9H), 3.06 (q, J = 6.03 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.15 Hz, 2H), 3.47 - 3.61 (m, 18H), 3.74 (t, J = 5.78 Hz, 2H)。
中間物110：N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-溴-4-氯苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image645
將N-[2-[2-[2-[2-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(840 mg)、2-溴-4-氯酚(180.0 mg，0.870 mmol)及碳酸鉀(239.84 mg，1.74 mmol)於無水DMF (2.41 mL)中之混合物在50℃下攪拌8小時。將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物與類似殘餘物合併，該類似殘餘物獲自用相同程序但以50 mg 2-溴-4-氯酚為起始物執行之獨立反應。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用5%至95%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化合併殘餘物，得到部分純之產物。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地2 × 30 g)用5%至95% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來進一步純化混合物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-溴-4-氯苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(450 mg，0.788 mmol，產率61.8%，經2步)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.37 (s, 9H), 3.06 (q, J= 6.03 Hz, 2H), 3.37 (t, J= 6.14 Hz, 2H), 3.45 - 3.57 (m, 14H), 3.60 - 3.66 (m, 2H), 3.72 - 3.81 (m, 2H), 4.13 - 4.23 (m, 2H), 6.73 (t, J= 5.55 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.90 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.85, 2.58 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 2.58 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.26 min, MS (ESI) m/z = 570.5及572.4 [M+H] +。
中間物111：N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image647
將[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]
Figure 110126637-1
酸(356.44 mg，0.530 mmol)及N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-溴-4-氯苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(300.0 mg，0.530 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5.26 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(525.49 µL，1.05 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (34.35 mg，0.050 mmol)。將混合物在80℃下攪拌20小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈棕色油狀之N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(85 mg，0.108 mmol，產率20.6%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.36 (s, 9H), 3.04 (q, J= 6.02 Hz, 2H), 3.35 (t, J= 6.17 Hz, 2H), 3.38 - 3.49 (m, 14H), 3.49 - 3.53 (m, 2H), 3.68 - 3.72 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.19 (dd, J= 5.67, 3.58 Hz, 2H), 4.52 (d, J= 5.83 Hz, 2H), 6.48 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.39 Hz, 1H), 6.72 (t, J= 5.87 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.42 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.91 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.80, 2.67 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 2.70 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 8.79, 1.84 Hz, 1H), 8.01 (t, J= 5.97 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 1.81 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 8.85 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.84 min, MS (ESI) m/z = 700.6 [M+H] +。
中間物112：N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image649
將N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸酯(85.0 mg，0.108 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(111.56 mg，0.440 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(6.98 mg，0.010 mmol)、乙酸鉀(43.11 mg，0.440 mmol)及二乙酸鈀(II) (1.64 mg，0.010 mmol)之混合物溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(1.5 mL)中且用N 2脫氣10 min。將混合物在75℃下攪拌2小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用2%至95% CH 3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸酯(58 mg，0.066 mmol，產率45.17%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.31 (s, 12H), 1.36 (s, 9H), 3.04 (q, J= 6.03 Hz, 2H), 3.33 - 3.49 (m, 16H), 3.53 (t, J= 3.28 Hz, 2H), 3.66 - 3.79 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 4.24 (t, J= 4.67 Hz, 2H), 4.52 (d, J= 5.85 Hz, 2H), 6.48 (dd, J= 8.42, 2.40 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 6.68 - 6.75 (m, 1H), 7.17 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.76 Hz, 1H), 7.69 - 7.77 (m, 2H), 7.85 (dd, J= 8.80, 1.83 Hz, 1H), 8.00 (t, J= 5.94 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 1.78 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 8.86 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.00 min, MS (ESI) m/z = 877.9 [M+H] +。
中間物113：7-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]㖕啉-4-胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image651
將N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(55.0 mg，0.060 mmol)於DCM (0.5 mL)及三氟乙酸(0.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，隨後將其在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM/MeOH (1/1)中且經矽藻土過濾。蒸發有機相，得到呈淡黃色油狀之7-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]㖕啉-4-胺三氟乙酸鹽(50 mg，0.074 mmol，產率100%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.31 (s, 12H), 2.97 (q, J= 5.53 Hz, 2H), 3.37 - 3.59 (m, 18H), 3.75 (dd, J= 5.55, 3.28 Hz, 2H), 4.23 - 4.30 (m, 2H), 7.28 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.71 - 7.81 (m, 4H), 8.00 (d, J= 1.65 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 8.91, 1.64 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 8.97 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.75 (br.s, 1H), 9.89 (br.s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.57 min, MS (ESI) m/z = 627.6 [M+H] +。
中間物114：5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]-N-{17-[2-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯氧基]-3,6,9,12,15-五氧雜十七-1-基}戊醯胺
Figure 02_image653
將7-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]㖕啉-4-胺三氟乙酸鹽(50.0 mg，0.080 mmol)及生物素-OSu (27.24 mg，0.080 mmol)於無水DMF (1 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。將合併有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色玻璃狀油狀之5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]-N-{17-[2-(4-胺基㖕啉-7-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯氧基]-3,6,9,12,15-五氧雜十七-1-基}戊醯胺(60 mg，0.070 mmol，產率88.16%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.31 (s, 12H), 1.40 - 1.54 (m, 4H), 1.55 - 1.70 (m, 2H), 2.06 (t, J= 7.41 Hz, 2H), 2.78 - 2.83 (m, 2H), 3.04 - 3.13 (m, 2H), 3.17 (q, J= 5.86 Hz, 2H), 3.37 (t, J= 5.92 Hz, 2H), 3.39 - 3.65 (m, 15H), 3.74 - 3.78 (m, 2H), 4.07 - 4.19 (m, 1H), 4.22 - 4.35 (m, 3H), 7.27 (d, J= 8.30 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 1.66 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.28, 1.65 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 5.73 Hz, 1H), 8.02 - 8.08 (m, 2H), 8.52 (d, J= 8.31 Hz, 2H), 9.87 (s, 1H), 10.00 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.73 min, MS (ESI) m/z = 853.9 [M+H] +。
中間物115：6-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image655
使1-氯-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯(233.6 mg，0.820 mmol)、[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(300.0 mg，0.820 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(815.45 µL，1.63 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(6 mL)中之混合物脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (53.31 mg，0.080 mmol)且將所得混合物在85℃下攪拌6小時。使混合物經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP- NH矽膠，SNAP 28 g)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黏性油狀之6-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(233 mg，0.498 mmol，產率61.06%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.65 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.67 (d, J= 5.61 Hz, 2H), 6.43 (dd, J= 8.37, 2.38 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 9.14, 1.46 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 2H), 7.78 - 7.92 (m, 1H), 7.98 (t, J= 1.29 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 8.49 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.86 min, MS (ESI) m/z = 468.3 [M+H] +。
中間物116：1-溴-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯
Figure 02_image657
在0℃下將DAST (0.52 mL，3.95 mmol)逐滴添加至4-溴-3-甲氧基苯甲醛(500 mg，2.325 mmol)於二氯甲烷(2.325 mL)中之溶液中。添加完成後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。隨後，將其用飽和NaHCO 3溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 50)用1%至30%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-溴-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯(520 mg，2.194 mmol，產率94.35%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 3.96 (s, 3H), 6.63 (t, J= 56.35 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 8.11, 1.65 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 1.77 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.03, 1.25 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.11 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物117：1-溴-5-氯-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯
Figure 02_image659
向1-溴-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯(520.0 mg，2.19 mmol)於三氟乙酸(5 mL)及DMF (8 mL)中之溶液中添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(292.93 mg，2.19 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌3天，隨後將其冷卻至室溫且用飽和Na 2S 2O 3溶液淬滅。用EtOAc萃取混合物三次。將合併有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，60 g)用1%至90% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈白色固體狀之1-溴-5-氯-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯(90 mg，0.332 mmol，產率15.11%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 3.96 (s, 3H), 6.92 (t, J= 54.85 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.64 (d, J= 1.33 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.24 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物118：6-[5-氯-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image661
將1-溴-5-氯-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯(80.0 mg，0.290 mmol)及[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(122.44 mg，0.290 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(1.228 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(290 µL，0.590 mmol)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (19.26 mg，0.030 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌3小時。隨後，將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 25)用5%至50%含EtOAc之二氯甲烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黏性油狀之6-[5-氯-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(60 mg，0.120 mmol，產率40.73%)。LC-MS (方法B)：r.t. 1.14 min, MS (ESI) m/z = 500.8 [M+H] +。
中間物119：4-氯-2-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-6-氟苯甲腈
Figure 02_image663
向微波小瓶裝填含[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(150.0 mg，0.370 mmol)、2-溴-4-氯-6-氟苯甲腈(94.2 mg，0.400 mmol)及[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (23.88 mg，0.040 mmol)之1,2-二甲氧基乙烷(3.653 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.37 mL，0.730 mmol)。將所得混合物用N 2脫氣10 min且隨後在70℃下攪拌3小時。隨後，將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 25)用5%至80%含EtOAc之二氯甲烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-氯-2-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-6-氟苯甲腈(110 mg，0.238 mmol，產率65.06%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.73 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.68 (d, J= 5.58 Hz, 2H), 6.44 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.39 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.34 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 5.64 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 1.94, 0.87 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 9.25, 1.91 Hz, 1H), 8.16 (dd, J= 8.50, 1.85 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 1.82 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 8.57 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.80 min, MS (ESI) m/z = 463.9 [M+H] +。
中間物120：[4-氰基-3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-氟苯基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image665
將二乙酸鈀(II) (2.55 mg，0.010 mmol)、4-氯-2-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-6-氟苯甲腈(105.0 mg，0.230 mmol)、乙酸鉀(66.78 mg，0.680 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(10.80 mg，0.020 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(172.8 mg，0.680 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(2.181 mL)中。將所得混合物用N 2脫氣10分鐘且在75℃下攪拌2小時。隨後，將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用1%至70% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈白色固體狀之[4-氰基-3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-氟苯基]
Figure 110126637-1
酸(45 mg，0.095 mmol，產率42.01%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.72 min, MS (ESI) m/z = 473.2 [M+H] +。
中間物121：1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯
Figure 02_image667
向1-氯-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(1.0 g，4.75 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸銀(1.46 g，5.7 mmol)及碘(1.32 g，5.22 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用DCM (50 mL)稀釋且用20% Na 2S 2O 3水溶液、飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌。使有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發溶劑，得到粗1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(780 mg，2.31 mmol，產率48.8%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.93 (s, 3H), 7.28 (s, 1H), 8.13 (d, J= 0.82 Hz, 1H)。
中間物122：6-[5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image669
使1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(381.09 mg，1.13 mmol)、[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(400.0 mg，1.13 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(1132.57 µL，2.27 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(8.333 mL)中之混合物脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (74.04 mg，0.110 mmol)且將所得反應混合物在85℃下攪拌6小時。使混合物經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28 g)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黏性油狀之6-[5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(237 mg，0.458 mmol，產率40.4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.70 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.67 (d, J= 5.60 Hz, 2H), 6.42 (dd, J= 8.39, 2.41 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.39 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.62 (t, J= 5.74 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 0.82 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 8.53, 1.74 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.74 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 8.53 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.93 min, MS (ESI) m/z = 518.3 [M+H] +。
中間物123：6-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image671
使3-溴-5-氯三氟甲基苯(183.65 mg，0.710 mmol)、[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(250.0 mg，0.710 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(707.85 µL，1.42 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(6 mL)中之混合物脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (46.28 mg，0.070 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌6小時。使混合物經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28 g)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度純化殘餘物，得到呈黏性油狀之6-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(156 mg，0.320 mmol，產率45.17%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.66 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 6.43 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 1H),  8.24 (td, J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.34 - 8.29 (m, 2H), 8.36 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.62 - 8.44 (m, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.92 min, MS (ESI) m/z = 488.32 [M+H] +。
中間物124：[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image673
將二乙酸鈀(II) (3.59 mg，0.020 mmol)、6-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(156.0 mg，0.320 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(12.19 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(94.14 mg，0.960 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(243.58 mg，0.960 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(8.478 mL)中。將混合物用Ar脫氣10 min，隨後在90℃下攪拌18小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用1%至95% CH 3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(90 mg，0.181 mmol，產率56.61%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.79 min, MS (ESI) m/z = 498.37 [M+H] +。
中間物125：6-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image675
向微波小瓶裝填含[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(150.0 mg，0.420 mmol)、2-溴-4-氯三氟甲基苯(110.19 mg，0.420 mmol)、[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (27.77 mg，0.040 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(0.42 mL，0.850 mmol)之1,2-二甲氧基乙烷(6.229 mL)且將混合物用N 2脫氣10 min且隨後在70℃下攪拌3 h。隨後，將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP50)用1%至15%含甲醇之二氯甲烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之6-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(240 mg，0.89 mmol，產率56.95%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.67 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.68 (d, J= 5.56 Hz, 2H), 6.44 (dd, J= 8.35, 2.39 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.30 Hz, 1H), 7.64 - 7.72 (m, 2H), 7.79 (ddd, J= 8.55, 2.20, 0.91 Hz, 1H), 7.83 - 7.90 (m, 1H), 7.95 (d, J= 8.56 Hz, 2H), 8.45 (d, J= 8.56 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.89 min, MS (ESI) m/z = 488.3 [M+H] +。
中間物126：[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-4-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image677
將二乙酸鈀(II) (2.876 mg，0.013 mmol)、6-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(125.0 mg，0.256 mmol)、乙酸鉀(75.43 mg，0.769 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(12.21 mg，0.026 mmol)、及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(195.18 mg，0.769 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(2.597 mL)中。將所得混合物用N 2脫氣10分鐘且在75℃下攪拌2 h。隨後，將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用1%至70% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈白色固體狀之[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-4-(三氟甲基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(95 mg，0.191 mmol，產率74.57%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.66 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.67 (d, J= 5.53 Hz, 2H), 6.44 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.41 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.27 Hz, 1H), 7.63 - 7.71 (m, 1H), 7.84 - 7.94 (m, 3H), 8.04 (d, J= 7.87 Hz, 1H), 8.44 - 8.49 (m, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.78 min, MS (ESI) m/z = 498.3 [M+H] +。
中間物127：1-溴-3-氯-5-二甲基磷醯基苯
Figure 02_image679
將1-溴-3-氯-5-碘苯(500.0 mg，1.58 mmol)、二甲基氧化膦(122.97 mg，1.58 mmol)、三乙胺(0.22 mL，1.58 mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基-3-戊-1,4-二烯酮鈀(144.28 mg，0.160 mmol)及(5-二苯膦基-9,9-二甲基-4-𠮿基)-二苯基膦(91.16 mg，0.160 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(5.901 mL)中。將混合物用N 2脫氣10分鐘且在室溫下攪拌24小時。隨後，將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 50)用1%至15%含甲醇之二氯甲烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-溴-3-氯-5-二甲基磷醯基苯(240 mg，0.897 mmol，產率56.95%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.68 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 7.83 (ddd, J= 11.09, 1.97, 1.15 Hz, 1H), 7.87 - 7.97 (m, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.75 min, MS (ESI) m/z = 267.06及269.06 [M+H] +。
中間物128：6-(3-氯-5-二甲基磷醯基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image681
將[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(200.0 mg，0.510 mmol)、1-溴-3-氯-5-二甲基磷醯基苯(149.96 mg，0.560 mmol)及[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (33.32 mg，0.050 mmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(5.097 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.51 mL，1.02 mmol)中。將混合物用N 2脫氣10分鐘且在70℃下攪拌3小時。隨後，將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 50)用1%至15%含甲醇之二氯甲烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-(3-氯-5-二甲基磷醯基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(110 mg，0.222 mmol，產率43.52%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.68 min, MS (ESI) m/z = 496.4 [M+H] +。
中間物129：[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-二甲基磷醯基苯基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image683
將二乙酸鈀(II) (2.49 mg，0.010 mmol)、6-(3-氯-5-二甲基磷醯基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(110.0 mg，0.220 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(10.57 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(65.3 mg，0.670 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(168.97 mg，0.670 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(2.285 mL)中。將所得混合物用N 2脫氣10分鐘且在75℃下攪拌2 h。隨後，將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用1%至70% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈白色固體狀之[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-二甲基磷醯基苯基]
Figure 110126637-1
酸(94 mg，0.186 mmol，產率83.87%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.57 min, MS (ESI) m/z = 506.4 [M+H] +。
中間物130：1-溴-5-氯-2-碘-4-甲基苯
Figure 02_image685
將4-溴-2-氯-1-甲基苯(2.0 g，9.73 mmol)溶解於三氟乙酸(10 mL)中且添加NIS (2.19 g，9.73 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3天，觀測到沈澱物形成。將沈澱物濾出，隨後溶解於EtOAc中且用Na 2S 2O 3水溶液、NaHCO 3水溶液及水洗滌。使有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發溶劑，得到呈淡黃色固體狀之1-溴-5-氯-2-碘-4-甲基苯(2.67 g，8.057 mmol，產率82.78%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.24 (d, J= 0.77 Hz, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.93 (d, J= 0.83 Hz, 1H)。
中間物131：2-溴-4-氯-5-甲基苯甲醛
Figure 02_image687
向在氮氣下、經冷卻至-78℃之1-溴-5-氯-2-碘-4-甲基苯(2.67 g，8.06 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰於己烷中之1.6 M溶液(6.04 mL，9.67 mmol)，將混合物在-78℃下攪拌20 min，隨後添加N,N-二甲基甲醯胺(0.87 mL，11.28 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1 h。逐滴添加飽和NH 4Cl水溶液且用Et 2O (3 × 50 mL)萃取水層。使合併有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由管柱層析法(KP-Sil，SNAP 100 g)用0%至20%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈油狀之2-溴-4-氯-5-甲基苯甲醛(1.05 g，4.497 mmol，產率55.81%，純度80%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.37 (s, 3H), 7.82- 7.85 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 10.15 (s, 1H)。
中間物132：2-溴-4-氯-5-甲基苯甲腈
Figure 02_image689
步驟 1：向2-溴-4-氯-5-甲基苯甲醛(1.05 g，4.5 mmol)於甲醇(25 mL)中之溶液中添加乙酸鈉三水合物(1223.9 mg，8.99 mmol)、接著為鹽酸羥胺(437.49 mg，6.3 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h且蒸發揮發物。將固體殘餘物溶解於DCM (50 mL)中且用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發溶劑。
步驟 2：將來自步驟1之粗材料溶解於DCM (25 mL)中且添加三乙胺(1.73 mL，12.43 mmol)。將混合物冷卻至0℃且逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.84 mL，4.97 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h，隨後用DCM (50 mL)稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由管柱層析法(KP-Sil，SNAP 50 g)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-溴-4-氯-5-甲基苯甲腈(567 mg，2.46 mmol，產率54.6%，經兩步)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.33 (s, 3H), 8.01 (s, 1H), 8.06 (s, 1H)。 13C NMR (101 MHz, DMSO- d 6 ) δ 140.09, 137.35, 136.97, 133.32, 122.56, 117.21, 113.66, 19.33。
中間物133：4-氯-2-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-甲基苯甲腈
Figure 02_image691
使2-溴-4-氯-5-甲基苯甲腈(228.41 mg，0.990 mmol)、[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(350.0 mg，0.990 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(991.0 µL，1.98 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(8.4 mL)中之混合物脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (64.79 mg，0.100 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌6小時。使混合物經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28 g)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黏性油狀之4-氯-2-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-甲基苯甲腈(210 mg，0.458 mmol，產率46.17%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.45 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.67 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 6.43 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.71 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 7.86 - 7.99 (m, 1 H), 8.07 - 8.14 (m, 1 H), 8.09 - 8.13 (m, 1 H), 8.18 - 8.24 (m, 1 H), 8.52 (d, J=8.6 Hz, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. = 0.85 min, MS (ESI) m/z = 459.28 [M+H] +。
中間物134：2-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲腈
Figure 02_image693
將二乙酸鈀(II) (5.14 mg，0.020 mmol)、4-氯-2-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-甲基苯甲腈(210.0 mg，0.460 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(17.45 mg，0.040 mmol)、乙酸鉀(134.72 mg，1.37 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(348.59 mg，1.37 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(11.4 mL)中。將混合物用Ar脫氣10 min，隨後在90℃下攪拌18小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用1%至95% CH 3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈
Figure 110126637-1
酸酯與
Figure 110126637-1
酸之混合物狀之2-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲腈(105 mg，0.191 mmol，產率41.69%)。LC-MS (方法A)：r.t. (
Figure 110126637-1
酸) = 0.70 min, MS (ESI) m/z = 469.38 [M+H] +。r.t. (
Figure 110126637-1
酸酯) = 1.00min; MS (ESI) m/z = 551.49 [M+H] +。
中間物135：6-(5-氯-2-甲氧基-3-甲基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image695
將[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(374.91 mg，1.06 mmol)及1-溴-5-氯-2-甲氧基-3-甲基苯(250.0 mg，1.06 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(9 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(1061.53 µL，2.12 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (69.4 mg，0.110 mmol)。將混合物在80℃下攪拌20小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，連續地2 × SNAP 28)用0%至50%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色/棕色粉末狀之6-(5-氯-2-甲氧基-3-甲基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(250 mg，0.539 mmol，產率50.76%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.32 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.66 (d, J= 5.54 Hz, 2H), 6.43 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.39 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.33 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 2.69, 0.84 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 2.71 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 5.80 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 8.50, 1.74 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.75 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 8.64 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.91 min, MS (ESI) m/z = 464.3 [M+H] +。
中間物136：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image697
將6-(5-氯-2-甲氧基-3-甲基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(250.0 mg，0.460 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(348.92 mg，1.37 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(17.47 mg，0.040 mmol)、乙酸鉀(134.85 mg，1.37 mmol)及二乙酸鈀(II) (5.14 mg，0.020 mmol)之混合物溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(5 mL)中且用N 2脫氣10 min。將混合物在75℃下攪拌1.5小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地2 × 30 g)用5%至95% CH3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(118 mg，0.212 mmol，產率46.38%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.30 (s, 12H), 2.34 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.68 (d, J= 5.52 Hz, 2H), 6.44 (dd, J= 8.36, 2.41 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.31 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 1.63 Hz, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 7.99 (dd, J= 8.54, 1.72 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 1.70 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 8.56 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.00 min, MS (ESI) m/z = 556.5 [M+H] +。
中間物137：6-[2-甲氧基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image699
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(115.0 mg，0.210 mmol)於DCM (8 mL)及三氟乙酸(8 mL)中之溶液在室溫下攪拌3.5小時，隨後將其在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM/MeOH (1/1)中且經矽藻土過濾。蒸發有機相，得到呈淡粉色玻璃狀固體狀之6-[2-甲氧基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽(94 mg，0.232 mmol，產率100%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.30 (s, 12H), 2.35 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.39 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.71 (d, J= 8.56 Hz, 1H), 9.19 (br. s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.84 min, MS (ESI) m/z = 406.3 [M+H] +。
中間物138：1-溴-5-氯-4-環丙基-2-甲氧基苯
Figure 02_image701
將1-溴-5-氯-4-碘-2-甲氧基苯(500.0 mg，1.44 mmol)、磷酸三鉀(929.63 mg，4.32 mmol)及環丙基
Figure 110126637-1
酸(123.64 mg，1.44 mmol)於1,4-二㗁烷(7.197 mL)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (105.61 mg，0.140 mmol)且將所得反應混合物在90℃下攪拌隔夜。隨後，將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 50)用1%至25%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-溴-5-氯-4-環丙基-2-甲氧基苯(270 mg，1.032 mmol，產率71.72%)。將與1-溴-5-氯-4-碘-2-甲氧基苯(~30%)混合之產物分離。混合物不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 0.66 - 0.72 (m, 2H), 1.03 - 1.08 (m, 2H), 2.16 (tt, J= 8.35, 5.34 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 7.53 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.39 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物139：6-(5-氯-4-環丙基-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image703
將[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(200.0 mg，0.570 mmol)、1-溴-5-氯-4-環丙基-2-甲氧基苯(211.58 mg，0.570 mmol)及[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (37.02 mg，0.060 mmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(4.247 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.57 mL，1.13 mmol)中。將混合物用N 2脫氣10分鐘且在70℃下攪拌3小時。隨後，將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 25)用10%至90%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色發泡體狀之6-(5-氯-4-環丙基-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(140 mg，0.286 mmol，產率50.46%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.83 - 0.91 (m, 2H), 1.07 (td, J= 6.19, 5.54, 3.09 Hz, 2H), 2.22 (tt, J= 8.38, 5.24 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.67 (d, J= 5.62 Hz, 2H), 6.43 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.57 (t, J= 5.57 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 8.59, 1.75 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 1.71 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.61 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.96 min, MS (ESI) m/z = 490.3 [M+H] +。
中間物140：1-溴-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯
Figure 02_image705
在0℃下向2-溴-5-(三氟甲氧基)酚(1.0 g，3.89 mmol)於DMF (23 mL)中之溶液中按以下次序添加碳酸鉀(806.67 mg，5.84 mmol)及碘甲烷(0.36 mL，5.84 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。隨後將其用EtOAc稀釋且用水洗滌兩次且用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 50)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之三級丁基1-溴-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯(950 mg，3.505 mmol，產率90.08%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.88 (s, 3H), 6.89 - 6.96 (m, 1H), 7.14 (d, J= 2.63 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.67 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.26 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物141：1-溴-5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯
Figure 02_image707
向1-溴-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯(700.0 mg，2.58 mmol)及1-氯吡咯啶-2,5-二酮(517.31 mg，3.87 mmol)於DMF (11 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(3 mL)。將反應混合物在70℃下攪拌24小時，隨後將其用DCM稀釋且用鹽水洗滌三次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 50)用0%至5%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-溴-5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯(345 mg，1.113 mmol，產率43.09%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.91 (s, 3H), 7.31 (d, J= 1.13 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.37 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物142：6-[5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image709
將[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(398.87 mg，1.13 mmol)及1-溴-5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯(345.0 mg，1.13 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(9 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(1129.37 µL，2.26 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (73.83 mg，0.110 mmol)。將混合物在80℃下攪拌7小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(2 × KP-NH矽膠，SNAP 28)用0%至80%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈棕色粉末狀之6-[5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(205 mg，0.384 mmol，產率34%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.70 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.67 (d, J= 5.57 Hz, 2H), 6.43 (dd, J= 8.37, 2.38 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.37 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.34 Hz, 1H), 7.37 (q, J= 1.22 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 5.78 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.01 (dd, J= 8.58, 1.76 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 1.68 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 8.62 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.96 min, MS (ESI) m/z = 534.3 [M+H] +。
中間物143：6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image711
將6-[5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(110.0 mg，0.210 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(156.95 mg，0.620 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(7.86 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(60.66 mg，0.620 mmol)及二乙酸鈀(II) (2.31 mg，0.010 mmol)之混合物溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(2 mL)中且用N 2脫氣15 min。將混合物在80℃下攪拌9小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液且殘餘物不經進一步純化即用於下一反應中。將粗製物溶解於DCM (5 mL)及三氟乙酸(3 mL)中且在室溫下攪拌2小時，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於Et 2O中，攪拌30 min，在赫氏漏斗上過濾且乾燥，得到呈橙色油狀之6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺三氟乙酸鹽(180 mg，0.379 mmol，產率67.8%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.89 min, MS (ESI) m/z = 476.3 [M+H] +。純度48%。
中間物144：5-溴-1-氯-2-甲氧基-3-甲基苯
Figure 02_image713
向4-溴-2-氯-6-甲基酚(1.5 g，6.77 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1123.25 mg，8.13 mmol)且將混合物在室溫下攪拌10 min。添加碘甲烷(0.46 mL，7.45 mmol)且將混合物在室溫下攪拌20 h。將混合物用Et 2O (100 mL)稀釋且用飽和NH 4Cl水溶液及鹽水洗滌。使有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發溶劑，得到呈棕色油狀之粗5-溴-1-氯-2-甲氧基-3-甲基苯(1.5 g，6.369 mmol，產率94.04%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.26 (t, J= 0.7 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 7.43 (dd, J= 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 2.4, 0.7 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.34 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物145：6-(3-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image715
使5-溴-1-氯-2-甲氧基-3-甲基苯(233.39 mg，0.990 mmol)、[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(350.0 mg，0.990 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(991.0 µL，1.98 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(8.4 mL)中之混合物脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (64.79 mg，0.100 mmol)且將所得反應混合物在85℃下攪拌6小時。使混合物經矽藻土短墊過濾，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28 g)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黏性油狀之6-(3-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(233 mg，0.502 mmol，產率50.68%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.40 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.66 (d, J= 5.58 Hz, 2H), 6.43 (dd, J= 8.35, 2.40 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.39 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.31 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 5.62 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 2.39, 0.83 Hz, 1H), 7.83 - 7.94 (m, 1H), 8.11 - 8.23 (m, 2H), 8.38 - 8.51 (m, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.89 min, MS (ESI) m/z = 464.32 [M+H] +。
中間物146：[5-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-2-甲氧基-3-甲基苯基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image717
將二乙酸鈀(II) (5.64 mg，0.030 mmol)、6-(3-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(233.0 mg，0.500 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(19.15 mg，0.040 mmol)、乙酸鉀(147.86 mg，1.51 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(382.58 mg，1.51 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(12.66 mL)中。將混合物用Ar脫氣10 min，隨後在90℃下攪拌18小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用1%至95% CH 3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之[5-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-2-甲氧基-3-甲基苯基]
Figure 110126637-1
酸(41 mg，0.087 mmol，產率17.25%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.74 min, MS (ESI) m/z = 474.36 [M+H] +。
中間物147：7-[5-氯-2-甲氧基-4-[2-(㗁烷-2-基氧基)乙基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image719
使2-[2-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)乙氧基]㗁烷(184.34 mg，0.530 mmol)、[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]
Figure 110126637-1
酸(298.0 mg，0.530 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(527.2 µL，1.05 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5.545 mL)中之混合物脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (34.47 mg，0.050 mmol)且將所得反應混合物在90℃下攪拌6小時。使混合物經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28 g)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黏性油狀之7-[5-氯-2-甲氧基-4-[2-(㗁烷-2-基氧基)乙基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(189 mg，0.335 mmol，產率63.56%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.36 - 1.81 (m, 6H), 3.03 (t, J= 6.79 Hz, 2H), 3.39 - 3.48 (m, 1H), 3.63 - 3.71 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.89 - 3.94 (m, 1H), 4.51 (d, J= 6.25 Hz, 2H), 4.63 - 4.70 (m, 1H), 6.47 (dd, J= 8.43, 2.41 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.41 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.43 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.76 (dd, J= 8.79, 1.83 Hz, 1H), 8.02 (t, J= 5.97 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 1.83 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 8.75 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.94 min, MS (ESI) m/z = 564.4 [M+H] +。
中間物148：4-氯-5-氟-2-碘苯胺
Figure 02_image721
在氬氣下將1-碘吡咯啶-2,5-二酮(850.09 mg，3.78 mmol)緩慢添加至經劇烈攪拌之DMF (1.5 mL)中，接著添加甲磺酸(2.3 mL，35.44 mmol)。將混合物攪拌5 min直至觀測到澄清溶液。獨立地，將4-氯-3-氟苯胺(500.0 mg，3.44 mmol)溶解於DMF (9 mL)中且使溶液冷卻至0℃。在0℃下攪拌混合物，且在0℃下經30 min逐滴添加上文所描述之1-碘吡咯啶-2,5-二酮於DMF中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌2.5小時且隨後添加飽和硫代硫酸鈉水溶液。分離各相且用EtOAc萃取水相。將有機相合併，用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 50)用5%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-氯-5-氟-2-碘苯胺(485 mg，1.787 mmol，產率52.01%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 5.63 (s, 2H), 6.68 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.15 min, MS (ESI) m/z = 272.0 [M+H] +。
中間物149：2-溴-4-氯-3-氟-6-碘苯胺
Figure 02_image723
將1-溴吡咯啶-2,5-二酮(349.78 mg，1.97 mmol)溶解於DMF (2 mL)及乙酸(0.500 mL)中，且攪拌5 min直至觀測到澄清溶液。獨立地，將4-氯-5-氟-2-碘苯胺(485.0 mg，1.79 mmol)溶解於乙酸(1 mL)及DMF (4 mL)中。將溶液冷卻至0℃，且在0℃下經20 min逐滴添加上文所描述之1-溴吡咯啶-2,5-二酮於DMF中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌30 min，且隨後在室溫下攪拌5 h。隨後，添加水且用EtOAc萃取水相三次。將有機相合併且用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 50)用1%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-溴-4-氯-3-氟-6-碘苯胺(505 mg，1.441 mmol，產率80.68%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 5.64 (s, 2H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.31 min, MS (ESI) m/z = 349.93及352.08 [M+H] +。
中間物150：1-溴-3-氯-2-氟-5-碘苯
Figure 02_image725
經40 min向在65℃下之亞硝酸3-甲基丁酯(0.11 mL，0.860 mmol)於DMF (3 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加2-溴-4-氯-3-氟-6-碘苯胺(100.0 mg，0.290 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液。將反應混合物在65℃下攪拌30 min，隨後冷卻至室溫。添加EtOAc及0.5 N鹽酸溶液。用EtOAc萃取水相三次。將有機相合併，用2N鹽酸溶液及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 25)用5%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之1-溴-3-氯-2-氟-5-碘苯(65 mg，0.194 mmol，產率67.91%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.01 - 8.05 (m, 1H), 8.09 (dd, J= 6.0, 2.0 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.44 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物151：1-溴-3-氯-5-二甲基磷醯基-2-氟苯
Figure 02_image727
將1-溴-3-氯-2-氟-5-碘苯(360.0 mg，1.07 mmol)、二甲基氧化膦(83.79 mg，1.07 mmol)、三乙胺(0.15 mL，1.07 mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基-3-戊-1,4-二烯酮鈀(98.31 mg，0.110 mmol)及(5-二苯膦基-9,9-二甲基-4-𠮿基)-二苯基膦(62.12 mg，0.110 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(4.249 mL)中。將混合物用N 2去氧10分鐘，隨後將其在室溫下攪拌24小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 50)用1%至15%含甲醇之二氯甲烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-溴-3-氯-5-二甲基磷醯基-2-氟苯(115 mg，0.403 mmol，產率37.52%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 1.76 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 7.74 (ddd, J= 11.2, 6.4, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J= 11.2, 5.8, 1.8 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.78 min, MS (ESI) m/z = 285.0及286.98  [M+H] +。
中間物152：6-(3-氯-5-二甲基磷醯基-2-氟苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image729
將1-溴-3-氯-5-二甲基磷醯基-2-氟苯(115.59 mg，0.400 mmol)及[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(130.0 mg，0.370 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(4.247 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.37 mL，0.740 mmol)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (24.06 mg，0.040 mmol)且將所得反應混合物在65℃下攪拌3小時。隨後，將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 50)用1%至15%含甲醇之二氯甲烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-(3-氯-5-二甲基磷醯基-2-氟苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(75 mg，0.146 mmol，產率39.65%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.70 min, MS (ESI) m/z = 514.3 [M+H] +。
中間物153：7-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image731
使1-氯-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯(187.52 mg，0.650 mmol)、[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]
Figure 110126637-1
酸(370.0 mg，0.650 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(654.58 µL，1.31 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5 mL)中之混合物脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (42.79 mg，0.070 mmol)且將所得反應混合物在85℃下攪拌6小時。使混合物經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28 g)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黏性油狀之7-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(184 mg，0.405 mmol，產率61.93%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.74 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.52 (d, J= 5.77 Hz, 2H), 6.47 (dd, J= 8.40, 2.40 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 9.13, 1.48 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.38 Hz, 1H), 7.61 (dt, J= 8.76, 1.49 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 8.83 Hz, 1H), 8.02 - 8.09 (m, 2H), 8.39 (d, J= 8.77 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.93 min, MS (ESI) m/z = 454.2 [M+H] +。
中間物154：2-溴-4-氯-6-(三氟甲基)酚
Figure 02_image733
向在0℃下之4-氯-2-(三氟甲基)酚(1.0 g，5.09 mmol)於乙酸(7.5 mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加分子溴(260.68 µL，5.09 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌8小時。添加DCM且將混合物用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅，經相分離筒過濾且蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 55)用0%至30%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化粗材料，得到呈淡黃色結晶粉末狀之2-溴-4-氯-6-(三氟甲基)酚(830 mg，3.013 mmol，產率59.23%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.64 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 10.56 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.21 min, MS (ESI) m/z =  272.9及274.9 [M+H] +。
中間物155：1-溴-5-氯-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯
Figure 02_image735
在0℃下向2-溴-4-氯-6-(三氟甲基)酚(850.0 mg，3.09 mmol)於DMF (14 mL)中之溶液中按以下次序添加碳酸鉀(639.74 mg，4.63 mmol)及碘甲烷(288.16 µL，4.63 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後將其用DCM稀釋且用水洗滌且用鹽水洗滌兩次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 50)用0%至2%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之1-溴-5-氯-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(450 mg，1.555 mmol，產率50.38%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.88 (s, 3H), 7.81 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 2.5 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.36 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物156：6-[5-氯-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image737
將1-溴-5-氯-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(235.0 mg，0.810 mmol)、[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(286.71 mg，0.810 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(811.8 µL，1.62 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(9 mL)中之混合物在N 2下脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (53.07 mg，0.080 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌20小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌。在真空中濃縮有機相，且藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 25)用0%至80%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈棕色粉末狀之6-[5-氯-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(200 mg，0.386 mmol，產率47.57%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.72 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 6.43 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J= 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 8.6 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.94 min, MS (ESI) m/z = 518.3 [M+H] +。
中間物157：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image739
將6-[5-氯-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(200.0 mg，0.390 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(14.73 mg，0.030 mmol)、乙酸鉀(113.69 mg，1.16 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(294.18 mg，1.16 mmol)及二乙酸鈀(II) (4.33 mg，0.020 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(4 mL)中且將混合物用N 2去氧10分鐘。將混合物在75℃下攪拌1.5小時，隨後使其經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用5%至95% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化所得粗製物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈白色固體狀之N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(145 mg，0.238 mmol，產率61.61%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.18 (s, 12H), 2.73 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.68 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 6.45 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J= 6.4, 1.7 Hz, 2H), 8.22 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.79 min, MS (ESI) m/z = 528.3 [M -
Figure 110126637-2
+H] +。
中間物158：1-溴-2-氯-5-碘-4-甲氧基苯
Figure 02_image741
將1-溴-2-氯-4-甲氧基苯(2.0 g，9.03 mmol)溶解於三氟乙酸(10 mL)中且添加NIS (2.03 g，9.03 mmol)。將混合物在室溫下攪拌28 h，觀測到沈澱物形成。將沈澱物濾出，隨後溶解於DCM中且用Na 2S 2O 3水溶液、NaHCO 3水溶液及水洗滌。使有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之1-溴-2-氯-5-碘-4-甲氧基苯(2.74 g，7.888 mmol，產率87.35%)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.86 (s, 3H), 7.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.39 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物159：6-(5-溴-4-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image743
使二氯化鈀(II)三苯膦(107.32 mg，0.150 mmol)、1-溴-2-氯-5-碘-4-甲氧基苯(531.13 mg，1.53 mmol)及[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(540.0 mg，1.53 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5.625 mL)中之混合物脫氣10 min。隨後，添加2 N碳酸鈉水溶液(1.5 mL，3.06 mmol)且將所得反應混合物在85℃下攪拌6小時。使混合物經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28 g)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黏性油狀之6-(5-溴-4-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(145 mg，0.274 mmol，產率17.93%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.70 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.66 (d, J= 5.60 Hz, 2H), 6.42 (dd, J= 8.36, 2.40 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.39 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.59 (t, J= 5.78 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.98 (dd, J= 8.53, 1.76 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 1.73 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.61 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.92 min, MS (ESI) m/z = 528.2及530.2 [M+H] +。
中間物160：4-(2-溴-4-氯苯氧基)㗁烷
Figure 02_image745
將偶氮二羧酸二異丙酯(1.04 mL，5.3 mmol)逐滴添加至經冷卻至0℃之2-溴-4-氯酚(1.0 g，4.82 mmol)、4-㗁烷醇(541.54 mg，5.3 mmol)及三苯膦(1390.79 mg，5.3 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌5 h，隨後用EtOAc稀釋。將有機相用飽和NH 4Cl水溶液、飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由管柱層析法(KP-Sil，SNAP 50 g)用0%至20%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈油狀之4-(2-溴-4-氯苯氧基)㗁烷(980 mg，3.361 mmol，產率69.73%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.54 - 1.71 (m, 2H), 1.86 - 2.03 (m, 2H), 3.50 (ddd, J= 11.44, 8.05, 3.27 Hz, 2H), 3.84 (ddd, J= 10.68, 6.30, 3.79 Hz, 2H), 4.66 - 4.74 (m, 1H), 7.24 (d, J= 8.93 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.92, 2.60 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 2.60 Hz, 1H)。
中間物161：7-[5-氯-2-(㗁烷-4-基氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image747
使4-(2-溴-4-氯苯氧基)㗁烷(356.78 mg，1.22 mmol)、[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]
Figure 110126637-1
酸(415.0 mg，1.22 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(1.2 mL，2.45 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(8.646 mL)中之混合物脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (80.0 mg，0.120 mmol)且將所得反應混合物在85℃下攪拌6小時。使混合物經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28 g)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黏性油狀之7-[5-氯-2-(㗁烷-4-基氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(134 mg，0.265 mmol，產率21.64%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.47 - 1.60 (m, 2H), 1.84 - 1.96 (m, 2H), 3.43 (ddd, J= 11.34, 7.85, 3.28 Hz, 2H), 3.65 (ddd, J= 10.69, 6.36, 3.75 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.51 (d, J= 5.81 Hz, 2H), 4.64 - 4.72 (m, 1H), 6.48 (dd, J= 8.39, 2.40 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.38 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.92 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.83, 2.68 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.74 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 8.73, 1.84 Hz, 1H), 8.02 (t, J= 5.92 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 1.80 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.86 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.84 min, MS (ESI) m/z = 506.3 [M+H] +。
中間物162：3-(3-溴-5-氯苯基)吡啶
Figure 02_image749
將1-溴-3-氯-5-碘苯(500.0 mg，1.58 mmol)、3-吡啶基
Figure 110126637-1
酸(213.03 mg，1.73 mmol)及碳酸鉀(1088.78 mg，7.88 mmol)於1,4-二㗁烷(8 mL)中之混合物在N 2下脫氣15 min。隨後，添加肆三苯膦鈀(91.03 mg，0.080 mmol)且將所得反應混合物在90℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且蒸發。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，連續地2 × SNAP 28)用0%至80%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(3-溴-5-氯苯基)吡啶(300 mg，1.117 mmol，產率70.91%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.48-7.52 (m, 1H), 7.77 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.87 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.95 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 8.14-8.18 (m, 1H), 8.62 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.95 (dd, J= 2.5, 0.9 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.03 min, MS (ESI) m/z = 268.0及270.0 [M+H] +。
中間物163：6-(3-氯-5-吡啶-3-基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image751
將3-(3-溴-5-氯苯基)吡啶(230.0 mg，0.860 mmol)、[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(432.13 mg，0.860 mmol)及2 M碳酸鈉水溶液(856.48 µL，1.71 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(8.565 mL)中之混合物在N 2下脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (55.99 mg，0.090 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌3小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌。在真空中濃縮有機相，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，連續地2 × SNAP 28)用0%至80%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-(3-氯-5-吡啶-3-基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(145 mg，0.292 mmol，產率34.06%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.68 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 6.44 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 1H), 7.66 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 7.92 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 8.19 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.27 - 8.31 (m, 1H), 8.34 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J= 8.6, 1.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.66 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 9.10 (dd, J= 2.4, 0.9 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.77 min, MS (ESI) m/z = 497.3 [M+H] +。
中間物164：[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-吡啶-3-基苯基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image753
將6-(3-氯-5-吡啶-3-基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(145.0 mg，0.290 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(11.13 mg，0.020 mmol)、乙酸鉀(85.9 mg，0.880 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(222.27 mg，0.880 mmol)及二乙酸鈀(II) (3.28 mg，0.010 mmol)溶解於微波小瓶中之1,4-二㗁烷(3 mL)中且使混合物在N 2下去氧10分鐘。將反應混合物在75℃下攪拌1.5小時，隨後使其達到室溫且經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用5%至95% CH3CN水溶液之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-吡啶-3-基苯基]
Figure 110126637-1
酸(55 mg，0.109 mmol，產率37.23%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.67 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 6.43 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.68 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.06 - 8.11 (m, 1H), 8.18 - 8.35 (m, 3H), 8.38 (s, 1H), 8.46 - 8.54 (m, 1H), 8.63 (td, J= 4.9, 1.6 Hz, 1H), 9.04 - 9.08 (m, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.57 min, MS (ESI) m/z = 507.2 [M+H] +。
中間物165：4-溴-2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-6-氟苯甲酸酯
Figure 02_image755
將(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(4.33 g，25.89 mmol)添加至4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯(5.0 g，19.92 mmol)於乙醇(60 mL)中之經攪拌溶液中。將所得混合物加熱至80℃隔夜，隨後將其冷卻至室溫，得到白色沈澱物。將所沈澱之固體過濾，用乙醇洗滌，乾燥且收集，得到呈白色固體狀之4-溴-2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-6-氟苯甲酸甲酯(5.966 g，14.98 mmol，產率75.21%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.76 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.29 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 6.51 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J= 7.1, 2.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 11.0, 1.8 Hz, 1H), 6.76 (t, J= 1.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.84 (t, J= 5.7 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.44 min. 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物166：2-胺基-4-溴-6-氟苯甲酸甲酯
Figure 02_image757
將4-溴-2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-6-氟苯甲酸甲酯(5.97 g，14.98 mmol)於DCM (10 mL)及三氟乙酸(10 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，隨後將其冷卻至0℃。將混合物用水及固體NaHCO 3淬滅且隨後用EtOAc萃取。將合併有機相用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 100)用5%至60%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-胺基-4-溴-6-氟苯甲酸甲酯(2.2 g，8.869 mmol，產率59.2%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 3.92 (s, 3H), 5.83 (s, 2H), 6.56 (dd, J= 10.9, 1.9 Hz, 1H), 6.65 (t, J= 1.6 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.07 min, MS (ESI) m/z = 247.98及250.04 [M+H] +。
中間物167：4-溴-2-氟-6-碘苯甲酸甲酯
Figure 02_image759
將2-胺基-4-溴-6-氟苯甲酸甲酯(2.0 g，8.06 mmol)懸浮於乙腈(12.5 mL)及H 2O (22.5 mL)中。添加12 M鹽酸溶液(6.72 mL，80.63 mmol)且在冰浴中冷卻混合物。逐滴添加亞硝酸鈉(1.11 g，16.13 mmol) H 2O溶液(1 mL)且將所得反應混合物攪拌30分鐘。隨後，緩慢添加碘化鉀(4.02 g，24.19 mmol) H 2O溶液(1 mL)且將反應物升溫至室溫2小時。添加飽和Na 2S 2O 3水溶液且將混合物攪拌30分鐘，隨後將其用EtOAc萃取。將合併有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 100)用5%至50%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之4-溴-2-氟-6-碘苯甲酸甲酯(2.542 g，7.082 mmol，產率87.84%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 3.99 (s, 3H), 7.34 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (t, J= 1.4 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.24 min. 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物168：2-乙醯基-4-溴-6-氟苯甲酸甲酯
Figure 02_image761
在-78℃下將異丙基氯化鎂於THF中之2 M溶液(4.52 mL，9.04 mmol)添加至4-溴-2-氟-6-碘苯甲酸甲酯(2.95 g，8.22 mmol)於THF (32.98 mL)中之溶液中。30分鐘後，在相同溫度下添加乙酸乙醯酯(1.01 mL，10.68 mmol)。添加完成後，將反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後將其用飽和氯化銨水溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 100)用5%至50%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-乙醯基-4-溴-6-氟苯甲酸甲酯(1.68 g，6.108 mmol，產率74.31%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 2.60 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.51 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 1.7, 0.9 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.99 min, MS (ESI) m/z = 274.9及276.9 [M+H] +。
中間物169：6-溴-8-氟-4-甲基酞𠯤-1-醇
Figure 02_image763
將水合肼(139.99 mg，1.82 mmol)添加至2-乙醯基-4-溴-6-氟苯甲酸甲酯(500.0 mg，1.82 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後將其在減壓下蒸發。用乙醇溶解殘餘物且將其加熱至80℃ 5小時，隨後將其冷卻至室溫且在真空中蒸發。用乙腈濕磨殘餘物。將所得固體過濾且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之6-溴-8-氟-4-甲基酞𠯤-1-醇(427 mg，1.661 mmol，產率91.38%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.48 (s, 3H), 7.91 - 8.00 (m, 2H), 12.48 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.74 min, MS (ESI) m/z = 256.8及258.86 [M+H] +。
中間物170：7-溴-4-氯-5-氟-1-甲基酞𠯤
Figure 02_image765
將POCl 3(2.5 mL，1.66 mmol)與6-溴-8-氟-4-甲基酞𠯤-1-醇(427.0 mg，1.66 mmol)之混合物在90℃下攪拌2小時。將反應物冷卻至室溫且在真空中移除過量POCl 3。將殘餘物溶解於DCM中，用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到呈紅色固體狀之7-溴-4-氯-5-氟-1-甲基酞𠯤(418 mg，1.517 mmol，產率91.34%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.92 (s, 3H), 8.33 (dd, J= 11.14, 1.74 Hz, 1H), 8.40 (dd, J= 1.77, 0.98 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.94 min, MS (ESI) m/z = 274.8及276.8 [M+H] +。
中間物171：6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-氟-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image767
將(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.23 mL，1.52 mmol)添加至7-溴-4-氯-5-氟-1-甲基酞𠯤(418.0 mg，1.52 mmol)於乙醇(6.5 mL)中之溶液中且將所得混合物在50℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用5%至70%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-氟-4-甲基酞𠯤-1-胺(130 mg，0.320 mmol，產率21.09%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.66 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.65 (d, J= 5.58 Hz, 2H), 6.44 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.39 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.14 (d, J= 8.30 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.70 min, MS (ESI) m/z = 406.2及408 [M+H] +。
中間物172：6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-氟-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image769
將6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-氟-4-甲基酞𠯤-1-胺(130.0 mg，0.320 mmol)及5-氯-2-甲氧基苯基
Figure 110126637-1
酸(0.07 g，0.350 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(3 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(320 µL，0.640 mmol)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (20.92 mg，0.032 mmol)且將所得反應混合物在70℃下攪拌6小時。隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 30)用10%至90%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-氟-4-甲基酞𠯤-1-胺(130 mg，0.278 mmol，產率86.82%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.90 min, MS (ESI) m/z = 468.15 [M+H] +。
中間物173：2-(4-溴-2-氯苯基)乙酸乙酯
Figure 02_image771
將硫酸(0.75 mL，14.03 mmol)逐滴添加至2-(4-溴-2-氯苯基)乙酸(700.0 mg，2.81 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中且攪拌所得溶液且將其加熱至回流5 h。蒸發揮發物且將殘餘物用EtOAc稀釋，隨後用水及飽和NaHCO 3水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發溶劑。粗2-(4-溴-2-氯苯基)乙酸乙酯(680 mg，2.45 mmol，產率87.32%)不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.18 (t, J= 7.11 Hz, 3H), 3.79 (s, 2H), 4.10 (q, J= 7.11 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 8.20, 2.05 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 2.05 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.25 min, MS (ESI) m/z = 276.9及278.9 [M+H] +。
中間物174：2-[2-氯-4-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]苯基]乙酸乙酯
Figure 02_image773
使K 3PO 4(360.61 mg，1.7 mmol)、KH 2PO 4(115.6 mg，0.850 mmol)、2-(4-溴-2-氯苯基)乙酸乙酯(235.75 mg，0.850 mmol)及[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(300.0 mg，0.850 mmol)於1,4-二㗁烷(9.574 mL)中之混合物脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (55.53 mg，0.080 mmol)且將所得反應混合物在85℃下攪拌6小時。使混合物經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28 g)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黏性油狀之2-[2-氯-4-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]苯基]乙酸乙酯(399 mg，0.789 mmol，產率92.83%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.17 (t, J= 7.09 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.03 (q, J= 7.09 Hz, 2H), 4.66 (d, J= 5.59 Hz, 2H), 6.42 (dd, J= 8.37, 2.40 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.01 Hz, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 1H), 7.86 (dd, J= 7.94, 1.94 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 1.94 Hz, 1H), 8.20 - 8.29 (m, 2H), 8.47 (d, J= 9.25 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.85 min, MS (ESI) m/z = 506.1 [M+H] +。
中間物175：2-[4-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸乙酯
Figure 02_image775
步驟 1：將2-[2-氯-4-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]苯基]乙酸乙酯(399.0 mg，0.790 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(600.74 mg，2.37 mmol)、乙酸鉀(232.17 mg，2.37 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(30.07 mg，0.060 mmol)及二乙酸鈀(II) (8.85 mg，0.040 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物用Ar脫氣10 min，隨後在100℃下加熱40 h。獲得所需產物與2-[4-(1-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基}-4-甲基酞𠯤-6-基)苯基]乙酸乙酯之~1:1混合物。蒸發揮發物且粗2-[4-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸乙酯(800 mg)不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (方法A)：r.t. 0.98 min, MS (ESI) m/z = 598.2 [M+H] +。
步驟 2：將步驟1中獲得之粗材料懸浮於DCM (10 mL)中，隨後添加三氟乙酸(10 mL)且將混合物在室溫下攪拌2 h。蒸發揮發物，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 30 g)用1%至50% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到與[5-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基]
Figure 110126637-1
酸混合之2-[4-(1-胺基-4-甲基酞𠯤-6-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸乙酯(150 mg，0.335 mmol，產率25.04%)。LC-MS (方法A)：r.t. (
Figure 110126637-1
酸酯) 0.79 min, MS (ESI) m/z = 448.5 [M+H] +；r.t. (
Figure 110126637-1
酸) 0.52 min, MS (ESI) m/z = 366.5 [M+H] +。
中間物176：4-溴-2-氟-6-碘酚
Figure 02_image777
將2 M氫氧化鈉水溶液(5.24 mL，10.47 mmol)添加至4-溴-2-氟酚(1.0 g，5.24 mmol)、碘化鉀(1.3 g，7.85 mmol)及碘(1.99 g，7.85 mmol)於水(13.09 mL)中之冰冷卻溶液中。使混合物達到室溫且攪拌5 h。添加氯化銨水溶液、接著為固體硫代硫酸鈉(直至達成去色)。添加甲基三級丁醚且分離各相。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，60 g)用2%至50% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化微棕色固體殘餘物，得到呈白色固體狀之4-溴-2-氟-6-碘酚(1.04 g，3.282 mmol，產率62.68%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.53 (dd, J= 10.1, 2.2 Hz, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 10.76 (br. s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.16 min, MS (ESI) m/z = 314.8及316.8 [M-H] -。
中間物177：5-溴-1-氟-3-碘-2-甲氧基苯
Figure 02_image779
將碘甲烷(0.22 mL，3.61 mmol)逐滴添加至4-溴-2-氟-6-碘酚(1.04 g，3.28 mmol)及碳酸鉀(544.31 mg，3.94 mmol)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌90 min，隨後添加Et 2O及飽和氯化銨水溶液。分離各相，且將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈微黃色油狀之5-溴-1-氟-3-碘-2-甲氧基苯(801 mg，2.421 mmol，產率73.75%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.84 (d, J= 1.5 Hz, 3H), 7.68 (dd, J= 10.8, 2.2 Hz, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.34 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物178：6-(5-溴-3-氟-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image781
使5-溴-1-氟-3-碘-2-甲氧基苯(299.83 mg，0.910 mmol)及[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(400.0 mg，0.910 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(8.5 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.45 mL，0.910 mmol)中之混合物脫氣10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (59.23 mg，0.090 mmol)且使混合物再脫氣10 min，隨後將其在80℃下攪拌3.5 h。使混合物達到室溫，用EtOAc稀釋，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠SNAP25)用20%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微棕色發泡體狀之6-(5-溴-3-氟-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(45 mg，0.088 mmol，產率9.693%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.90 min, MS (ESI) m/z = 512.2 [M+H] +。
中間物179：[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-氟-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image783
將二乙酸鈀(II) (0.49 mg，0.002 mmol)、乙酸鉀(12.93 mg，0.130 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(33.45 mg，0.130 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(1.67 mg，0.004 mmol)及6-(5-溴-3-氟-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(45.0 mg，0.040 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(2.045 mL)中。將混合物用Ar脫氣10 min，隨後在75℃下攪拌2小時。使混合物達到室溫，隨後用EtOAc稀釋，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，12 g)用2%至50% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到[3-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-氟-4-甲氧基苯基]
Figure 110126637-1
酸(9 mg，0.019 mmol，產率42.94%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.94 min, MS (ESI) m/z = 478.18 [M+H] +。
中間物180：4-(5-氯-2-甲氧基苯基)㗁烷-4-醇
Figure 02_image785
在-78℃下將異丙基氯化鎂於THF中之2 M溶液(2.05 mL，4.1 mmol)添加至4-氯-2-碘苯甲醚(1 g，3.72 mmol)於THF (14.9 mL)中之溶液中。30分鐘後，在相同溫度下添加4-㗁烷酮(0.44 mL，4.84 mmol)。添加完成後，將反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後將其用飽和氯化銨水溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 50)用5%至50%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之4-(5-氯-2-甲氧基苯基)㗁烷-4-醇(450 mg，1.854 mmol，產率49.78%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 1.88 - 1.98 (m, 2H), 2.09 - 2.21 (m, 2H), 3.82 (t, J= 1.05 Hz, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 6.89 (d, J= 8.63 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 8.65, 2.58 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.90 min.  由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物181：4-(5-氯-2-甲氧基苯基)㗁烷
Figure 02_image787
在冰浴中冷凍4-(5-氯-2-甲氧基苯基)㗁烷-4-醇(450.0 mg，1.85 mmol)及三乙基矽烷(0.32 mL，2.04 mmol)於DCM (7 mL)中之溶液。經20分鐘以逐滴方式添加三氟乙酸(1.42 mL，18.54 mmol)。1小時後，在0℃下，將反應混合物升溫至室溫且攪拌3小時。添加1 N NaOH水溶液直至水性pH為鹼性的，且用二氯甲烷萃取混合物三次。將合併有機相經Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 50)用5%至50%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之4-(5-氯-2-甲氧基苯基)㗁烷(296.1 mg，1.30 mmol，產率70%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 1.73 - 1.85 (m, 4H), 3.18 (tt, J= 10.67, 5.08 Hz, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.04 - 4.20 (m, 2H), 6.76 - 6.85 (m, 1H), 7.12 - 7.22 (m, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.18 min.  由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物182：4-(3-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)㗁烷
Figure 02_image789
在0℃下將1-溴吡咯啶-2,5-二酮(498.14 mg，2.8 mmol)添加至4-(5-氯-2-甲氧基苯基)㗁烷(423.0 mg，1.87 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中。將所得混合物在50℃下攪拌隔夜，隨後將其冷卻至室溫且用飽和Na 2S 2O 3水溶液淬滅。用EtOAc萃取混合物三次。將合併有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 50)用5%至50%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(3-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)㗁烷(450 mg，1.473 mmol，產率78.92%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 1.67 - 1.82 (m, 4H), 3.13 - 3.26 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.06 - 4.18 (m, 2H), 7.17 (d, J= 2.51 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 2.51 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.3 min. 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物183：7-[5-氯-2-甲氧基-3-(㗁烷-4-基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image791
將4-(3-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)㗁烷(0.17 g，0.550 mmol)、[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]
Figure 110126637-1
酸(340.0 mg，0.500 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(4 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(500 µL，1 mmol)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (32.77 mg，0.05 mmol)且將所得反應混合物在75℃下攪拌6小時。隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 30)用2%至80%含EtOAc之二氯甲烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之7-[5-氯-2-甲氧基-3-(㗁烷-4-基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(75 mg，0.144 mmol，產率28.77%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.85 min, MS (ESI) m/z = 520.2 [M+H] +。
中間物184：2,4-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺
Figure 02_image793
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺(1.5 g，6.85 mmol)溶解於微波小瓶中之THF (6.6 mL)中，隨後添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(2.19 mL，15.06 mmol)，且將反應容器密封且在室溫下攪拌1 h。添加3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉(48.54 mg，0.210 mmol)及(1Z,5Z)-環辛-1,5-二烯銥甲基氧鎓(68.49 mg，0.100 mmol)，且將反應容器密封且在80℃下加熱16 h。使反應混合物達到室溫且使反應混合物暴露於空氣，用MeOH稀釋且濃縮。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 50)用5%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2,4-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺(1.1 g，3.188 mmol，產率46.56%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.25 (s, 12 H), 1.30 (s, 12 H), 5.85 (s, 2 H), 6.55 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.14, 1.76 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 1.54 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.37min, MS (ESI) m/z= 346.16 [M+H] +。
中間物185：6-[2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image795
使6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(93.18 mg，0.240 mmol)、碳酸二銫(234.59 mg，0.720 mmol)及2,4-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺(165.62 mg，0.480 mmol)於1,4-二㗁烷(3.735 mL)及水(0.934 mL)中之混合物脫氣10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (31.38 mg，0.050 mmol)且使混合物再脫氣10 min。將反應混合物在55℃下攪拌1.5 h，隨後使其達到室溫，用EtOAc稀釋且經矽藻土墊過濾。移除揮發物，且藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP25)用50%至100%含EtOAc之環己烷且隨後5%含MeOH之EtOAc之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微棕色發泡體狀之6-[2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(97 mg，0.184 mmol，產率76.78%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.27 (s, 12H), 2.68 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.67 (d, J= 5.50 Hz, 2H), 5.44 (s, 2 H), 6.43 (dd, J= 8.25, 2.31 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 1.32 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.14, 1.54 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 5.94 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 8.47, 1.65 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1.54 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 8.58 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.87 min, MS (ESI) m/z= 527.27 [M+H] +。
中間物186：N-[2-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-3-甲基丁醯胺
Figure 02_image797
將3-甲基丁醯氯(11.45 mg，0.090 mmol)添加至6-[2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(50.0 mg，0.090 mmol)及三乙胺(0.01 mL，0.090 mmol)於DCM (0.800 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，隨後添加水及DCM。分離各相且將有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈微黃色固體狀之N-[2-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-3-甲基丁醯胺(47 mg，0.077 mmol，產率81.05%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.89 min, MS (ESI) m/z = 611.27 [M+H] +。
中間物187：N-[2-(1-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基}-4-甲基酞𠯤-6-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基戊醯胺
Figure 02_image799
將4-甲基戊醯氯(0.01 mL，0.090 mmol)添加至6-[2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(50.0 mg，0.090 mmol)及三乙胺(0.01 mL，0.090 mmol)於DCM (0.80 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，隨後添加水及DCM。分離各相且將有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈微黃色固體狀之N-[2-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基戊醯胺(42 mg，0.067 mmol，產率70.8%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.93 min, MS (ESI) m/z = 625.23 [M+H] +。
中間物188：2-溴-4-氯-1-二甲基磷醯基苯
Figure 02_image801
將2-溴-4-氯-1-碘苯(1.0 g，3.15 mmol)、二甲基氧化膦(245.94 mg，3.15 mmol)、三乙胺(0.44 mL，3.15 mmol)、(5-二苯膦基-9,9-二甲基-4-𠮿基)-二苯基膦(182.33 mg，0.320 mmol)及(1E,4E)-1,5-二苯基-3-戊-1,4-二烯酮鈀(288.55 mg，0.320 mmol)之混合物溶解於1,4-二㗁烷(12 mL)中且用N 2脫氣10 min。將混合物在室溫下攪拌24小時，隨後將其用MeOH稀釋且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用5%至95% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且在減壓下蒸發，得到呈白色粉末狀之2-溴-4-氯-1-二甲基磷醯基苯(431 mg，1.611 mmol，產率51.13%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.81 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 7.68 (dq, J= 8.27, 2.01, 0.97 Hz, 1H), 7.92 - 7.99 (m, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.75 min, MS (ESI) m/z = 268.9 [M+H] +。
中間物189：6-(5-氯-2-二甲基磷醯基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image803
將2-溴-4-氯-1-二甲基磷醯基苯(159.05 mg，0.590 mmol)、[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(250.0 mg，0.500 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(495.5 µL，0.990 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5 mL)中之混合物在N 2下脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (32.39 mg，0.050 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌12小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用0%至10%含MeOH之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈棕色油狀之6-(5-氯-2-二甲基磷醯基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(210 mg，0.423 mmol，產率85.46%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.36 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.68 (d, J= 5.58 Hz, 2H), 6.45 (dd, J= 8.37, 2.41 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.34 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 3.11, 2.14 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 5.71 Hz, 1H), 7.70 (dq, J= 8.36, 2.18, 1.35 Hz, 1H), 7.95 - 8.03 (m, 2H), 8.14 (d, J= 1.75 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 8.48 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.68 min, MS (ESI) m/z = 496.1 [M+H] +。
中間物190：1-氯-5-碘-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯
Figure 02_image805
在0℃下向2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)酚(215.0 mg，0.670 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中按以下次序添加碳酸鉀(184.31 mg，1.33 mmol)及碘甲烷(0.05 mL，0.730 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用EtOAc稀釋且隨後用水及鹽水洗滌兩次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 25)用5%至50%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-氯-5-碘-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(195 mg，0.580 mmol，產率86.92%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.95 (s, 3H), 7.41 (s, 1H), 8.16 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.38 min. 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物191：6-[5-氯-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image807
將1-氯-5-碘-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(220.85 mg，0.660 mmol)及1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(340.71 mg，0.660 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(6.5 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(660 µL，1.32 mmol)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (42.89 mg，0.066 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌6小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用10%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-[5-氯-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(175 mg，0.338 mmol，產率51.51%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.66 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.67 (d, J= 5.56 Hz, 2H), 6.44 (dd, J= 8.35, 2.39 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.38 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.65 (t, J= 5.68 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.14 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 1.73 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 8.51 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.89 min, MS (ESI) m/z = 518.2 [M+H] +。
中間物192：2-(4-溴-2-氯苯基)-2-側氧基乙酸乙酯
Figure 02_image809
在-78℃下將正丁基鋰於己烷中之2.5 M溶液(5.99 mL，14.97 mmol)逐滴添加至4-溴-2-氯碘苯(5.0 g，15.76 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中。將反應混合物在-78℃下攪拌1.5小時，隨後逐滴添加草酸二乙酯(6.4 mL，47.27 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水且分離兩個相。將有機相用鹽水洗滌，經疏水性玻璃料(相分離器)過濾且蒸發。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，120 g)用5%至95% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且蒸發，得到呈黃色油狀之2-(4-溴-2-氯苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(3.6 g，12.35 mmol，產率78.38%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.30 (t, J= 7.11 Hz, 3H), 4.37 (q, J= 7.12 Hz, 2H), 7.72 - 7.82 (m, 2H), 7.99 (d, J= 1.68 Hz, 1H)。
中間物193：2-(4-溴-2-氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯
Figure 02_image811
在0℃下將四氟化( N, N-二乙基胺基)硫(1.27 mL，9.6 mmol)逐滴添加至2-(4-溴-2-氯苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(2.0 g，6.86 mmol)於DCM (42 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且分離兩個相。用DCM萃取水相三次。將合併有機相用鹽水洗滌，經疏水性玻璃料(相分離器)過濾且蒸發。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，120 g)用5%至95% CH 3CN水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有所需化合物之溶離份且蒸發，得到呈無色油狀之2-(4-溴-2-氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.70 g，5.438 mmol，產率79.27%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.23 (t, J= 7.10 Hz, 3H), 4.36 (q, J= 7.07 Hz, 2H), 7.70 - 7.82 (m, 2H), 8.00 (s, 1H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6 ) δ -101.23。LC-MS (方法A)：r.t. 1.31 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物194：2-(4-溴-2-氯苯基)-2,2-二氟乙醇
Figure 02_image813
將硼氫化鈉(262.44 mg，6.94 mmol)逐份添加至2-(4-溴-2-氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1450.0 mg，4.62 mmol)於乙醇(42 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。添加1 N鹽酸溶液且用DCM萃取所得水性混合物3次。將合併有機相用鹽水洗滌，經疏水性玻璃料(相分離器)過濾且蒸發，得到呈無色油狀之2-(4-溴-2-氯苯基)-2,2-二氟乙醇(1.244 g，4.582 mmol，產率99.07%)。此材料不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.98 (t, J= 14.18 Hz, 2H), 5.68 (br. s, 1H), 7.54 (d, J= 8.48 Hz, 1H), 7.67 - 7.72 (m, 1H), 7.88 (d, J= 1.96 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.04 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物195：[2-(4-溴-2-氯苯基)-2,2-二氟乙氧基]-三級丁基-二甲基矽烷
Figure 02_image815
在N 2氛圍下將三級丁基(氯)二甲基矽烷(1332.38 mg，8.84 mmol)添加至2-(4-溴-2-氯苯基)-2,2-二氟乙醇(800.0 mg，2.95 mmol)及咪唑(601.83 mg，8.84 mmol)於THF (24 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加水且用EtOAc萃取所得混合物三次。將合併有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經疏水性玻璃料(相分離器)過濾且蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 50)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之[2-(4-溴-2-氯苯基)-2,2-二氟乙氧基]-三級丁基-二甲基矽烷(994 mg，2.577 mmol，產率87.45%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ -0.02 (s, 6H), 0.76 (s, 9H), 4.20 (t, J= 13.42 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.49 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.47, 1.97 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 1.87, 1.01 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.67 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物196：6-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1,1-二氟乙基]-3-氯苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image817
將[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(91.56 mg，0.260 mmol)及[2-(4-溴-2-氯苯基)-2,2-二氟乙氧基]-三級丁基-二甲基矽烷(100.0 mg，0.260 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(2.5 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(259.24 µL，0.520 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (16.95 mg，0.030 mmol)。將混合物在80℃下攪拌3小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 10)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1,1-二氟乙基]-3-氯苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(66 mg，0.107 mmol，產率41.45%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.03 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 2.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.28 (t, J= 13.52 Hz, 2H), 4.67 (d, J= 5.51 Hz, 2H), 6.43 (dd, J= 8.37, 2.40 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 5.71 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 8.01 - 8.07 (m, 1H), 8.19 (d, J= 1.75 Hz, 1H), 8.25 - 8.32 (m, 2H), 8.50 (d, J= 8.61 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.16 min, MS (ESI) m/z = 614.2 [M+H] +。
中間物197：三甲基(2,2,2-三氟乙氧基)矽烷
Figure 02_image819
在0℃下在N 2氛圍下經2小時之時段將氯(三甲基)矽烷(3.18 mL，24.99 mmol)逐滴添加至2,2,2-三氟乙醇(2.5 g，24.99 mmol)及1-甲基咪唑(2.18 mL，27.49 mmol)之溶液中。隨後，在60℃下使溫度升高且將混合物攪拌1小時。此時之後，藉由傾析收集雙相混合物之上層，得到呈無色油狀之三甲基(2,2,2-三氟乙氧基)矽烷(4 g，23.23 mmol，產率92.94%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.15 (s, 9H), 4.11 (q, J= 9.28 Hz, 2H)。
中間物198：1-(4-溴-2-甲基-6-硝基苯基)乙酮
Figure 02_image821
在-78℃下將正丁基鋰於己烷中之2.5 M溶液(5.85 mL，14.62 mmol)逐滴添加至5-溴-2-碘-1-甲基-3-硝基苯(5.0 g，14.62 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，隨後逐滴添加乙酸乙醯酯(2.07 mL，21.93 mmol)且將混合物在此溫度下攪拌20分鐘，隨後將其升溫至室溫且攪拌2小時。添加水及EtOAc且分離兩個相。將有機相用鹽水洗滌，經疏水性玻璃料(相分離器)過濾且蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 100)用0%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈橙色油狀之1-(4-溴-2-甲基-6-硝基苯基)乙酮(1.35 g，5.231 mmol，產率35.77%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.30 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 8.05 (dd, J= 1.88, 0.82 Hz, 1H), 8.26 (dd, J= 1.90, 0.69 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.04 min, MS (ESI) m/z = 257.94及259.96 [M+H] +。
中間物199：1-(2-胺基-4-溴-6-甲基苯基)乙酮
Figure 02_image823
將鐵(1.55 g，27.71 mmol)、氯化銨(377.23 mg，7.05 mmol)及1-(4-溴-2-甲基-6-硝基苯基)乙酮(1.3 g，5.04 mmol)於乙醇(48 mL)及水(16 mL)中之經攪拌混合物加熱至80℃ 60 min，隨後使其達到室溫，用MeOH稀釋且經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌。移除揮發物，且藉由管柱層析法(KP-sil矽膠，SNAP 100)用0%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色粉末狀之1-(2-胺基-4-溴-6-甲基苯基)乙酮(875 mg，3.836 mmol，產率76.15%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.16 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 6.59 (dd, J= 1.88, 0.78 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 1.97, 0.65 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.97 min, MS (ESI) m/z = 227.9及229.9 [M+H] +。
中間物200：7-溴-5-甲基㖕啉-4-醇
Figure 02_image825
將1-(2-胺基-4-溴-6-甲基苯基)乙酮(871.0 mg，3.82 mmol)溶解於濃鹽酸溶液(22.07 mL，264.86 mmol)及水(4 mL)中且在冰/鹽水浴中冷卻至-5℃。15 min後，緩慢逐滴添加亞硝酸鈉(276.29 mg，4 mmol)水溶液(1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且隨後使溫度升高至60℃。將反應混合物在60℃下加熱2 h，隨後將其冷卻至室溫且將所得沈澱物過濾，用水洗滌且在烘箱中在50℃下乾燥隔夜，得到呈淡棕色固體狀之7-溴-5-甲基㖕啉-4-醇(800 mg，3.346 mmol，產率87.63%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.82 min, MS (ESI) m/z = 238.9及240.9 [M+H] +。
中間物201：7-溴-4-氯-5-甲基㖕啉
Figure 02_image827
將7-溴-5-甲基㖕啉-4-醇(800 mg，3.35 mmol)於氧氯化磷(V) (3.5 mL，37.44 mmol)中之溶液在50℃下攪拌2小時。將反應物冷卻至室溫且在真空中移除過量氧氯化磷(V)。將殘餘物溶解於DCM中且逐滴添加飽和NaHCO 3水溶液直至達到中性pH。分離各相且將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4硫酸鹽乾燥，過濾且蒸發，得到呈棕色固體狀之7-溴-4-氯-5-甲基㖕啉(900 mg，3.35 mmol，產率100%)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.07 min, MS (ESI) m/z = 256.9及258.9 [M+H] +。
中間物202：7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基㖕啉-4-胺
Figure 02_image829
將(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.25 mL，8.35 mmol)添加至7-溴-4-氯-5-甲基㖕啉(860.0 mg，3.34 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液中且將所得混合物在110℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。用EtOAc溶解殘餘物且在赫氏漏斗上過濾懸浮液。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用0%至10%含MeOH之DCM之梯度溶離來純化所回收之粉末，得到呈灰白色固體狀之7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基㖕啉-4-胺(460 mg，1.185 mmol，產率35.48%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.92 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.53 (d, J= 5.84 Hz, 2H), 6.49 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 5.93 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.35 Hz, 1H), 7.52 - 7.54 (m, 1H), 8.10 (dd, J= 2.17, 0.62 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.68 min, MS (ESI) m/z = 388.03及390.04 [M+H] +。
中間物203：7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基㖕啉-4-胺
Figure 02_image831
將5-氯-2-甲氧基苯基
Figure 110126637-1
酸(105.62 mg，0.570 mmol)及7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基㖕啉-4-胺(200.0 mg，0.520 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(4 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(257.56 µL，0.520 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (33.68 mg，0.050 mmol)。將混合物在80℃下攪拌6小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用0%至2%含MeOH之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈橙色粉末狀之7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基㖕啉-4-胺(205 mg，0.456 mmol，產率88.45%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.97 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.53 (d, J= 5.79 Hz, 2H), 6.44 - 6.51 (m, 1H), 6.63 (d, J= 2.41 Hz, 1H), 6.96 (t, J= 5.96 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.48 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.35 Hz, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 3H), 8.01 (d, J= 1.87 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.88 min, MS (ESI) m/z = 450.1 [M+H] +。
中間物204：1-(4-溴-2-氯苯基)丙-2-醇(外消旋)
Figure 02_image833
在-78℃下將正丁基鋰於己烷中之2.5 M溶液(1.51 mL，3.78 mmol)逐滴添加至4-溴-2-氯碘苯(1.0 g，3.15 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，隨後逐滴添加2-甲基環氧乙烷(0.23 mL，3.15 mmol)。快速添加三氟化硼合二乙醚(0.33 mL，3.15 mmol)且將混合物在此溫度下攪拌30分鐘。在-78℃下添加飽和碳酸氫鈉水溶液且使反應混合物升溫至室溫。添加EtOAc且分離兩個相。用EtOAc萃取水相三次。將合併有機相用鹽水洗滌，經疏水性玻璃料(相分離器)過濾且蒸發。藉由管柱層析法(KP-sil矽膠，SNAP 50)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-(4-溴-2-氯苯基)丙-2-醇(480 mg，1.924 mmol，產率61.06%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.07 (d, J= 6.13 Hz, 3H), 2.65 - 2.82 (m, 2H), 3.87 (dtd, J= 6.93, 6.06, 5.06 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 5.11 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.23 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.25, 2.08 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 2.08 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.08 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物205：1-(4-溴-2-氯苯基)丙-2-基氧基-三級丁基-二甲基矽烷(外消旋)
Figure 02_image835
在N 2氛圍下將三級丁基(氯)二甲基矽烷(869.78 mg，5.77 mmol)添加至1-(4-溴-2-氯苯基)丙-2-醇(480.0 mg，1.92 mmol)及咪唑(392.88 mg，5.77 mmol)於THF (14 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。添加水且用EtOAc萃取所得混合物三次。將合併有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經疏水性玻璃料(相分離器)過濾且蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 25)用0%至5%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-(4-溴-2-氯苯基)丙-2-基氧基-三級丁基-二甲基矽烷(605 mg，1.663 mmol，產率86.45%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ -0.30 (s, 3H), -0.10 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 1.16 (d, J= 6.01 Hz, 3H), 2.65 - 2.87 (m, 2H), 4.00 - 4.11 (m, 1H), 7.27 (d, J= 8.21 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.17, 2.07 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 2.07 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.79 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物206：6-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]-3-氯苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(外消旋)
Figure 02_image837
將[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(404.51 mg，0.690 mmol)及1-(4-溴-2-氯苯基)丙-2-基氧基-三級丁基-二甲基矽烷(250.0 mg，0.690 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(7 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(687.21 µL，1.37 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (44.93 mg，0.070 mmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈棕色油狀之6-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]-3-氯苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(165 mg，0.279 mmol，產率40.54%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ -0.21 (s, 3H), -0.05 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.20 (d, J= 7.04 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.85 - 2.92 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.10 - 4.20 (m, 1H), 4.66 (d, J= 5.54 Hz, 2H), 6.43 (dd, J= 8.39, 2.39 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.04 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 5.76 Hz, 1H), 7.82 - 7.85 (m, 1H), 8.01 (d, J= 1.94 Hz, 1H), 8.18 - 8.24 (m, 2H), 8.47 (d, J= 8.60 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.22 min, MS (ESI) m/z = 592.3 [M+H] +。
中間物207：7-[2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image839
使7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(534.61 mg，0.800 mmol)、碳酸二銫(781.97 mg，2.4 mmol)及2,4-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺(552.08 mg，1.6 mmol)於1,4-二㗁烷(12 mL)及水(3 mL)中之混合物脫氣10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (104.6 mg，0.160 mmol)且使混合物再脫氣10 min。將反應混合物在室溫下攪拌4 h，隨後在55℃下攪拌1.5 h。使混合物達到室溫，用EtOAc稀釋且過濾。移除揮發物，且藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP50)用50%至100%含EtOAc之環己烷且隨後5%含MeOH之EtOAc之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微棕色固體狀之7-[2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(133 mg，0.260 mmol，產率32.44%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.27 (s, 12H), 3.75 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.52 (d, J= 5.72 Hz, 2H), 5.42 (s, 2 H), 6.48 (dd, J= 8.47, 2.31 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 2H), 7.64 - 7.69 (m, 1H), 8.00 - 8.06 (m, 2H), 8.40 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.85 min, MS (ESI) m/z= 513.22 [M+H] +。
中間物208：N-[2-(4-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基}㖕啉-7-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-3-甲基丁醯胺
Figure 02_image841
將3-甲基丁醯氯(0.02 mL，0.120 mmol)添加至7-[2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(64.0 mg，0.120 mmol)及三乙胺(0.02 mL，0.120 mmol)於DCM (1.024 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，隨後添加水及DCM。分離各相且將有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈微黃色固體狀之N-[2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-3-甲基丁醯胺(54 mg，0.091 mmol，產率72.48%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.87 min, MS (ESI) m/z = 597.33 [M+H] +。
中間物209：N-[2-(4-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基}㖕啉-7-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基戊醯胺
Figure 02_image843
將4-甲基戊醯氯(0.02 mL，0.120 mmol)添加至7-[2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(64.0 mg，0.120 mmol)及三乙胺(0.02 mL，0.120 mmol)於DCM (1.024 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後添加額外的三乙胺(0.02 mL，0.120 mmol)及4-甲基戊醯氯(0.02 mL，0.120 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後添加水及DCM。分離各相且將有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈微棕色固體狀之N-[2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-4-甲基戊醯胺(61 mg，0.100 mmol，產率79.99%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.90 min, MS (ESI) m/z = 611.32 [M+H] +。
中間物210：1-氯-2-氟-3-碘-4-(三氟甲基)苯
Figure 02_image845
在-78℃下經15分鐘將正丁基鋰於己烷中之2.5 M溶液(1.51 mL，3.78 mmol)逐滴添加至4-氯-3-氟三氟甲基苯(500.0 mg，2.52 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中。將混合物在-78℃下攪拌1 h，隨後逐滴添加碘(0.96 g，3.78 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌4 h且隨後緩慢升溫至室溫。添加飽和NH 4Cl水溶液以淬滅反應物。隨後，添加Na 2SO 3水溶液直至剩餘碘經還原，且用EtOAc萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後在真空中濃縮。藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 50)用5%至50%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-氯-2-氟-3-碘-4-(三氟甲基)苯(744 mg，2.293 mmol，產率91.06%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.63 (dd, J= 8.54, 1.38 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.70 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.32 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物211：6-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image847
將[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(179.62 mg，0.510 mmol)、1-氯-2-氟-3-碘-4-(三氟甲基)苯(150.0 mg，0.460 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5.9 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(580 µL，1.16 mmol)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (30.23 mg，0.051 mmol)且將所得反應混合物在75℃下攪拌2.5小時。隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用10%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之6-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(120 mg，0.237 mmol，產率51.31%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.87 min, MS (ESI) m/z = 506.1 [M+H] +。
中間物212：1-(1-羥基環戊基)環戊-1-醇
Figure 02_image849
在氬氣氛圍下將氯化鈦(IV) (0.42 mL，3.86 mmol)逐滴添加至鋅(505.19 mg，7.73 mmol)於THF (7.5 mL)中之懸浮液中，且將混合物加熱至回流1小時。隨後，添加環戊酮(0.53 mL，5.94 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用水淬滅且隨後經矽藻土過濾。用EtOAc萃取濾液，將有機相合併且用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 50)用5%至50%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-(1-羥基環戊基)環戊-1-醇(130 mg，0.764 mmol，產率12.85%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.32 - 1.45 (m, 4H), 1.43 - 1.58 (m, 4H), 1.62 - 1.84 (m, 8H), 3.88 (s, 2H)。
中間物213：N-(4-溴-2-氯苯基)苯甲醯胺
Figure 02_image851
向4-溴-2-氯苯胺(500.0 mg，2.42 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中按以下次序逐滴添加氯化苯甲醯(0.28 mL，2.42 mmol)及三乙胺(0.34 mL，2.42 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌3小時，隨後添加水且在古氏過濾器(Gooch filter)上藉由過濾收集所得沈澱物，用水洗滌且在烘箱中在50℃下乾燥隔夜，得到呈白色粉末狀之N-(4-溴-2-氯苯基)苯甲醯胺(765 mg，2.419 mmol，產率100%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.52 - 7.62 (m, 4H), 7.62 - 7.64 (m, 1H), 7.85 (d, J= 1.99 Hz, 1H), 7.97 - 7.99 (m, 1H), 7.99 - 8.01 (m, 1H), 10.10 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.23 min, MS (ESI) m/z = 309.9及311.9 [M+H] +。
中間物214：N-[2-氯-4-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]苯基]苯甲醯胺
Figure 02_image853
將[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(600.0 mg，1.7 mmol)及N-(4-溴-2-氯苯基)苯甲醯胺(633.13 mg，2.04 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(17 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(1698.85 µL，3.4 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (111.06 mg，0.170 mmol)。將混合物在80℃下攪拌5小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈棕色粉末狀之N-[2-氯-4-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]苯基]苯甲醯胺(640 mg，1.187 mmol，產率69.89%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.68 (d, J= 5.59 Hz, 2H), 6.44 (dd, J= 8.36, 2.39 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.34 Hz, 1H), 7.53 - 7.61 (m, 2H), 7.61 - 7.68 (m, 2H), 7.82 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 8.37, 2.17 Hz, 1H), 8.02 - 8.07 (m, 2H), 8.16 (d, J= 2.09 Hz, 1H), 8.24 - 8.30 (m, 2H), 8.45 - 8.52 (m, 1H), 10.15 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.88 min, MS (ESI) m/z = 538.2 [M+H] +。
中間物215：3-溴-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure 02_image855
在0℃下將1-溴吡咯啶-2,5-二酮(706.27 mg，3.97 mmol)逐份添加至5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(600.0 mg，3.05 mmol)於DMF (3 mL)中之經攪拌溶液中。使混合物升溫至室溫且隨後再攪拌18 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，用硫代硫酸鈉水溶液、飽和NaHCO 3水溶液及兩次鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑，得到呈淡橙色固體狀之3-溴-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(823 mg，2.99 mmol，產率97.88%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.02 (s, 2H), 8.19 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.12 min, MS (ESI) m/z = 274.92及276.9 [M+H] +。
中間物216：5-溴-3-氯-2-(三氟甲基)吡啶
Figure 02_image857
攪拌亞硝酸3-甲基丁酯(0.29 mL，2.16 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液且在氮氣流下在60℃下加熱幾分鐘，隨後經15分鐘逐滴添加3-溴-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200.0 mg，0.720 mmol)於DMF (2.5 mL)中之溶液，同時將溫度維持在60℃下。將混合物在60℃下攪拌1小時，隨後冷卻至室溫且分配於Et 2O與水之間。分離各相，且將有機相用飽和NH 4Cl水溶液洗滌三次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。因此獲得之粗5-溴-3-氯-2-(三氟甲基)吡啶(190 mg)不經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物217：6-[5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image859
使5-溴-3-氯-2-(三氟甲基)吡啶(182.31 mg，0.700 mmol)、[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(247.23 mg，0.700 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(0.7 mL，1.4 mmol)於1,4-二㗁烷(7 mL)中之混合物脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (45.76 mg，0.070 mmol)且將所得反應混合物在85℃下攪拌18小時。將混合物用MeOH稀釋且經矽藻土墊過濾，用EtOAc及MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析法(Sfar C18 D，30 g)用0%至80% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之經部分純化之6-[5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(43 mg，0.088 mmol，產率12.56%)。此材料不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (方法A)：r.t. 0.84 min, MS (ESI) m/z = 489.14 [M+H] +。
中間物218：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酞𠯤-1-胺
Figure 02_image861
向5 mL微波小瓶裝填二氯雙(三甲基膦)鎳(1.0 mg，0.004 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(90.38 mg，0.360 mmol)、氟化銫(54.06 mg，0.360 mmol)、6-[5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(87.0 mg，0.180 mmol)、三甲基(2,2,2-三氟乙氧基)矽烷(64.36 mg，0.370 mmol)及THF (2.121 mL)且使混合物在N 2下去氧10 min。將所得混合物在微波反應器中在微波照射下加熱至100℃達各2 h 30'之3個循環。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且蒸發濾液，得到N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酞𠯤-1-胺(214 mg，0.369 mmol，產率207.19%)。此材料不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (方法A)：r.t. 0.94 min, MS (ESI) m/z = 581.26 [M+H] +。
中間物219：6-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image863
使3-氯-4-(三氟甲基)苯
Figure 110126637-1
酸(254.27 mg，1.13 mmol)及6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(400.0 mg，1.03 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5.292 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.52 mL，1.03 mmol)中之混合物脫氣10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (67.35 mg，0.100 mmol)且使混合物脫氣10 min，隨後將其在80℃下攪拌2 h。使混合物達到室溫，用EtOAc稀釋，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，28g)用40%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微棕色發泡體狀之6-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(276 mg，0.566 mmol，產率54.91%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.78 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.67 (d, J= 5.50 Hz, 2H), 6.43 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 5.83 Hz, 1H), 7.98 - 8.04 (m, 1 H), 8.10 (d, J= 7.70 Hz, 1H), 8.28 - 8.32 (m, 1 H), 8.33 (s, 2 H), 8.52 (d, J= 8.80 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.91 min, MS (ESI) m/z = 488.12 [M+H] +。
中間物220：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-胺
Figure 02_image865
向5 mL微波小瓶裝填二氯雙(三甲基膦)鎳(1.1 mg，0.004 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(108.78 mg，0.430 mmol)、氟化銫(59.15 mg，0.390 mmol)、6-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(100.0 mg，0.190 mmol)、三甲基(2,2,2-三氟乙氧基)矽烷(70.42 mg，0.410 mmol)及THF (1.5 mL)且使混合物在N 2下去氧10 min。將所得混合物在微波反應器中在微波照射下加熱至100℃ 3小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且蒸發濾液，得到N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-胺(256 mg，0.442 mmol，產率226.91%)。此材料不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (方法A)：r.t. 1.00 min, MS (ESI) m/z = 580.27 [M+H] +。
中間物221：7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基㖕啉-4-胺
Figure 02_image867
在N 2氛圍下將N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-甲基胺(0.96 mL，5.34 mmol)添加至7-溴-4-氯㖕啉(1.0 g，4.11 mmol)於DMSO (8 mL)中之溶液中且將所得混合物在55℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋混合物。將有機相用1 N鹽酸溶液及鹽水洗滌兩次，經疏水性玻璃料(相分離器)過濾且蒸發，得到呈黃色粉末狀之7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基㖕啉-4-胺(940 mg，2.421 mmol，產率58.95%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.51 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.55 (dd, J= 8.37, 2.38 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 2.35 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 9.31, 2.03 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 9.38 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 2.03 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.67 min, MS (ESI) m/z = 388.1及390.0 [M+H] +。
中間物222：7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基㖕啉-4-胺
Figure 02_image869
將5-氯-2-甲氧基苯基
Figure 110126637-1
酸(132.02 mg，0.710 mmol)及7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基㖕啉-4-胺(250.0 mg，0.640 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(321.95 µL，0.640 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (42.1 mg，0.060 mmol)。將混合物在80℃下攪拌6小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用0%至2%含MeOH之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈橙色粉末狀之7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基㖕啉-4-胺(210 mg，0.467 mmol，產率72.49%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.07 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 6.54 (dd, J= 8.30, 2.38 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.36 Hz, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 7.47 (dd, J= 8.84, 2.68 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.65 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.91, 1.90 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.93 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 1.83 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.85 min, MS (ESI) m/z = 450.1 [M+H] +。
中間物223：2-(2-溴-4-氯苯氧基)-N-丙-2-基乙醯胺
Figure 02_image871
向2-溴-4-氯酚(500.0 mg，2.41 mmol)及碳酸鉀(499.67 mg，3.62 mmol)於DMF (6 mL)中之懸浮液中添加N-異丙基氯乙醯胺(392.16 mg，2.89 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌3小時。在添加水及EtOAc之後，分離各相且用EtOAc再萃取水相。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用5%至50%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-(2-溴-4-氯苯氧基)-N-丙-2-基乙醯胺(600 mg，1.957 mmol，產率81.2%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.10 (d, J= 6.60 Hz, 6H), 3.85 - 3.97 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 7.01 (d, J= 8.91 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.86, 2.62 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.56 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 7.90 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.14 min, MS (ESI) m/z = 307.9 [M+H] +。
中間物224：6-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image873
將2-(2-溴-4-氯苯氧基)-N-丙-2-基乙醯胺(200.0 mg，0.650 mmol)、[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]
Figure 110126637-1
酸(210.67 mg，0.980 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(6.524 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(652 µL，1.305 mmol)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (42.65 mg，0.065 mmol)且將所得反應混合物在75℃下攪拌2.5小時。隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用10%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯氧基]-N-丙-2-基乙醯胺(170 mg，0.326 mmol，產率50.02%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 0.95 (d, J= 6.60 Hz, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.90 - 3.95 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.50 (dd, J= 8.39, 2.39 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.38 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.81, 2.64 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.63 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 8.79, 1.77 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 1.71 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.81 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.78 min, MS (ESI) m/z = 521.2 [M+H] +。
中間物225：1-溴-5-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯
Figure 02_image875
向1-溴-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(2.0 g，7.84 mmol)於DCM (55.05 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸銀(2.42 g，9.41 mmol)及碘(2.19 g，8.63 mmol)。將混合物在室溫下攪拌19 h。用EtOAc (150 mL)稀釋混合物且用飽和Na 2S 2O 3水溶液、飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌有機物。將有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由管柱層析法(KP-sil矽膠，SNAP 100)用5%至30%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-溴-5-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(2.5 g，6.563 mmol，產率83.69%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.93 (s, 3H), 7.29 (s, 1H), 8.22 - 8.30 (m, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.39 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物226：7-[5-溴-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image877
使2 N碳酸鈉水溶液(5.25 mL，10.5 mmol)、[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]
Figure 110126637-1
酸(1.7 g，7.88 mmol)及1-溴-5-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(2.0 g，5.25 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(55.13 mL)中之混合物脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (343.24 mg，0.530 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 220)用2%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到兩種批料，亦即呈橙色固體狀之7-[5-溴-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(1 g，1.824 mmol，產率34.73%)及呈微黃色固體狀之7-[5-溴-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(700 mg，1.277 mmol，產率24.31%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.74 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.52 (d, J= 5.83 Hz, 2H), 6.47 (dd, J= 8.43, 2.40 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.79 (dd, J= 8.79, 1.86 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.07 (t, J= 6.11 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 1.78 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 8.88 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.90 min, MS (ESI) m/z = 548.0及550.1 [M+H] +。
中間物227：2-[(2-溴-4-氯苯氧基)甲基]-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image879
在室溫下向2-溴-4-氯酚(437.22 mg，2.11 mmol)、三苯膦(608.07 mg，2.32 mmol)及(2S)-4,4-二氟-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(500.0 mg，2.11 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加(NE)-N-乙氧基羰基亞胺基胺基甲酸乙酯(0.37 mL，2.32 mmol)。將所得混合物在此溫度下攪拌30分鐘，隨後將其在真空中蒸發。藉由管柱層析法(KP-sil，SNAP 50)用5%至40%含DCM之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-[(2-溴-4-氯苯氧基)甲基]-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(780 mg，1.828 mmol，產率86.74%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.40 (s, 9H), 2.45 - 2.60 (m, 1H), 2.65 - 2.83 (m, 1H), 3.72 (br. s, 1H), 3.83 - 3.98 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.34 (dq, J= 9.26, 4.78 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.81 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.88, 2.55 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.56 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.47 min, MS (ESI) m/z = 371.9 [M+H-C 4H 8] +及327.9 [M+H-Boc] +。
中間物228：(2S)-2-[[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯氧基]甲基]-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image881
將於微波反應管中之(2S)-2-[(2-溴-4-氯苯氧基)甲基]-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(300.0 mg，0.700 mmol)、2 N碳酸鈉水溶液(0.7 mL，1.41 mmol)及N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(444.33 mg，1.05 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(8.154 mL)中之混合物置放於氮氣下，隨後用氮氣流去氧10分鐘。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (45.97 mg，0.070 mmol)且將反應混合物加熱至75℃ 2.5小時，隨後將其經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用10%至99%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之(2S)-2-[[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯氧基]甲基]-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(370 mg，0.577 mmol，產率82.08%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.07 (s, 9 H), 2.22 - 2.40 (m, 1 H), 2.45 - 2.60 (m, 1H), 3.68 (br. s, 1H), 3.74 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.91 (s, 2H), 4.18 (br. s, 2 H), 4.51 (d, J= 5.72 Hz, 2 H), 6.46 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1 H), 6.63 (d, J= 2.42 Hz, 1 H), 7.14 (d, J= 8.36 Hz, 1 H), 7.26 (d, J= 9.02 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J= 8.80, 2.64 Hz, 1 H), 7.55 (d, J= 2.42 Hz, 1 H), 7.75 (d, J= 9.02 Hz, 1 H), 8.00 -8.07 (m, 1 H), 8.16 (d, J= 1.32 Hz, 1 H), 8.37 (d, J= 8.80 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.99 min, MS (ESI) m/z = 641.14 [M+H] +。
中間物229：7-溴㖕啉-4-胺
Figure 02_image883
將三氟乙酸(5 mL)添加至7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(1.06 g，2.83 mmol)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且將殘餘物裝填至SCX管柱上，首先用MeOH溶離且隨後用2 M甲醇氨溶液溶離。蒸發鹼性溶離份，得到呈棕色固體狀之7-溴㖕啉-4-胺(630 mg，2.812 mmol，產率99.27%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.38 (s, 2H), 7.72 (dd, J= 8.97, 2.04 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 9.01 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 1.97 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.34 min, MS (ESI) m/z = 223.97及225.94 [M+H] +。
中間物230：7-溴㖕啉
Figure 02_image885
攪拌亞硝酸3-甲基丁酯(1.13 mL，8.44 mmol)於DMF (18.9 mL)中之溶液且將其在氬氣下在65℃下加熱。經40 min向此溶液中逐滴添加7-溴㖕啉-4-胺(630.0 mg，2.81 mmol)於DMF (12.6 mL)中之溶液，同時將溫度維持在65℃下。將混合物在65℃下攪拌1小時，且隨後冷卻至室溫。添加EtOAc/EtOH及0.5 N HCl/H 2O。萃取水相三次。將合併有機相用2 N HCl/H2O及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用0%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之7-溴㖕啉(200 mg，0.957 mmol，產率34.03%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.01 - 8.13 (m, 2H), 8.29 (d, J= 5.81 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 1.91 Hz, 1H), 9.46 (d, J= 5.84 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.74 min, MS (ESI) m/z = 208.92及210.89 [M+H] +。
中間物231：7-(5-氯-2-甲氧基苯基)㖕啉
Figure 02_image887
使2 N碳酸鈉水溶液(478.38 µL，0.960 mmol)、7-溴㖕啉(200.0 mg，0.960 mmol)及5-氯-2-甲氧基苯基
Figure 110126637-1
酸(196.17 mg，1.05 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(9.568 mL)中之混合物脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (62.55 mg，0.100 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP28)用0%至80%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-(5-氯-2-甲氧基苯基)㖕啉(215 mg，0.794 mmol，產率83.01%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.84 (s, 3H), 7.25 (d, J= 8.86 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.84, 2.72 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.68 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 8.59, 1.73 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.56 Hz, 1H), 8.24 (dd, J= 5.83, 1.00 Hz, 1H), 8.54 (m, 1H), 9.40 (d, J= 5.75 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.05 min, MS (ESI) m/z = 271.04 [M+H] +。
中間物232：2-[(2-溴-4-氯苯氧基)甲基]氧雜環戊烷
Figure 02_image889
向2-溴-4-氯酚(500.0 mg，2.41 mmol)及碳酸鉀(499.67 mg，3.62 mmol)於DMF (6 mL)中之懸浮液中添加2-(溴甲基)四氫呋喃(596.64 mg，3.62 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。在添加水/EtOAc且分離相之後，用EtOAc再萃取水相。將合併有機相用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(KP-sil矽膠，SNAP 50)用5%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-[(2-溴-4-氯苯氧基)甲基]氧雜環戊烷(650 mg，2.229 mmol，產率92.49%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.67 min, MS (ESI) m/z = 290.9及293.1 [M+H] +。 1H NMR指示一些脂族雜質之存在。此材料不經進一步純化即用於下一反應中。
中間物233：7-[5-氯-2-(氧雜環戊-2-基甲氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image891
將於微波反應管中之2-[(2-溴-4-氯苯氧基)甲基]氧雜環戊烷(450.0 mg，1.08 mmol)、2 N碳酸鈉水溶液(1.08 mL，2.16 mmol)及N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(682.73 mg，1.62 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10.87 mL)中之溶液置放於氮氣下，隨後用氮氣流去氧10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (70.63 mg，0.110 mmol)且將反應混合物加熱至75℃ 2.5小時，隨後將其經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用10%至99%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之7-[5-氯-2-(氧雜環戊-2-基甲氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(360 mg，0.711 mmol，產率65.86%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.58 - 1.77 (m, 3H), 1.85 - 1.95 (m, 1H), 3.59 (q, J= 7.02 Hz, 1H), 3.68 (q, J= 7.03 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.02 - 4.14 (m, 3H), 4.51 (d, J= 5.75 Hz, 2H), 6.47 (dd, J= 8.34, 2.42 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.41 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.29 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.88 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.84, 2.69 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.67 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 8.81, 1.83 Hz, 1H), 8.01 (t, J= 6.03 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 1.77 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.90 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.86 min, MS (ESI) m/z = 506.2 [M+H] +。
中間物234：6-[5-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺甲酸鹽
Figure 02_image893
使3-溴-5-氯-2-(三氟甲基)吡啶(154.86 mg，0.590 mmol)、[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(300.0 mg，0.590 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(0.59 mL，1.19 mmol)於1,4-二㗁烷(7 mL)中之混合物脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (38.87 mg，0.060 mmol)且將所得反應混合物在85℃下攪拌18小時。將混合物用MeOH稀釋且經矽藻土墊過濾，用EtOAc及MeOH洗滌。在真空中蒸發有機溶劑，且藉由管柱層析法(Sfar C18 D，60 g)用0%至60% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淺棕色固體狀之6-[5-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺甲酸鹽(170 mg，0.318 mmol，產率53.45%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.67 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 6.44 (dd, J= 8.37, 2.41 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.91 (dd, J= 8.61, 1.74 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 1.73 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H，來自HCOOH), 8.33 (d, J= 2.27 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 8.50 Hz, 1H), 8.94 (d, J= 2.21 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.81 min, MS (ESI) m/z = 489.10 [M+H] +。
中間物235：2-溴-4-氯-1-(二氟甲氧基)苯
Figure 02_image895
將2-溴-4-氯酚(1.0 g，4.82 mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(1690.33 mg，11.09 mmol)及碳酸二銫(2198.83 mg，6.75 mmol)於DMF (5 mL)及水(0.500 mL)中之混合物在100℃下攪拌隔夜，隨後使其達到室溫。添加水及EtOAc，分離各相且將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(KP_sil矽膠，100 g)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-溴-4-氯-1-(二氟甲氧基)苯(715 mg，2.777 mmol，產率57.61%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.30 (t, J= 73.07 Hz, 3 H), 7.37 (d, J= 8.80 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J= 8.80, 2.42 Hz, 1 H), 7.91 (d, J= 2.64 Hz, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.23 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物236：7-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image897
使N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(319.09 mg，0.760 mmol)及2-溴-4-氯-1-(二氟甲氧基)苯(130.0 mg，0.500 mmol)於2 N碳酸鈉水溶液(0.5 mL，1.01 mmol)及1,2-二甲氧基乙烷(10 mL)中之混合物脫氣10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (33.01 mg，0.050 mmol)且使混合物脫氣10 min且隨後在85℃下攪拌90 min。使混合物達到室溫，用EtOAc稀釋且經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌。濃縮濾液，且將殘餘物與另一殘餘物合併，該另一殘餘物係使用上文所描述之相同程序但以30 mg 2-溴-4-氯-1-(二氟甲氧基)苯為起始物來製備。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，28g)用20%至75%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化合併殘餘物，得到呈微黃色油狀之7-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(233 mg，0.494 mmol，產率97.79%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.75 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.53 (d, J= 5.50 Hz, 2H), 6.49 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 73.30 Hz, 1 H), 7.41 (d, J= 3.08 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 8.80, 2.64 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 2.64 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.80, 1.76 Hz, 1H), 8.08 (t, J= 5.94 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 1.76 Hz), 8.42 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 8.51 (s, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.83 min, MS (ESI) m/z = 472.13 [M+H] +。
中間物237：7-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image899
使2 N碳酸鈉水溶液(801.65 µL，1.6 mmol)、7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(300.0 mg，0.800 mmol)及3-氯-4-(三氟甲基)苯
Figure 110126637-1
酸(197.85 mg，0.880 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(6 mL)中之混合物脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (52.41 mg，0.080 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌6小時。將混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾，用MeOH洗滌且蒸發濾液。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP28)用2%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色粉末狀之7-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(130 mg，0.274 mmol，產率34.22%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.74 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.52 (d, J= 5.20 Hz, 2H), 6.47 (dd, J= 8.37, 2.40 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.32 Hz, 1H), 8.05 - 8.16 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.45 - 8.55 (m, 3H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.88 min, MS (ESI) m/z = 474.13 [M+H] +。
中間物238：6-(4-胺基-3-氯苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image901
使2 N碳酸鈉水溶液(1931.7 µL，3.86 mmol)、6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(750.0 mg，1.93 mmol)及2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺(587.69 mg，2.32 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(19 mL)中之混合物脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (126.29 mg，0.190 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌15小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。濾液經濃縮且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP55)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色粉末狀之6-(4-胺基-3-氯苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(750 mg，1.724 mmol，產率89.27%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.73 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.65 (d, J= 5.41 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.43 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.46 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.35 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 5.74 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.46, 2.19 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 2.18 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 1.86 Hz, 1H), 8.12 (dd, J= 8.69, 1.88 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.72 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.77 min, MS (ESI) m/z = 435.14 [M+H] +。
中間物239：[2-胺基-5-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]苯基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image903
向20 mL微波小瓶裝填二氯雙(三甲基膦)鎳(3.24 mg，0.010 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(321.13 mg，1.26 mmol)、氟化銫(174.63 mg，1.15 mmol)、6-(4-胺基-3-氯苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(250.0 mg，0.570 mmol)、三甲基(2,2,2-三氟乙氧基)矽烷(207.89 mg，1.21 mmol)及THF (5.5 mL)且使混合物在N 2下去氧10 min。將所得混合物在微波反應器中在微波照射下加熱至100℃ 5小時。蒸發混合物，且將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至SCX筒上。將筒首先用MeOH溶離且隨後用2 M甲醇氨溶液溶離。蒸發鹼性溶離份，得到呈黃色玻璃狀固體狀之[2-胺基-5-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(235 mg，0.529 mmol，產率92.02%)。此材料不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (方法A)：r.t. 0.64 min, MS (ESI) m/z = 445.21 [M+H] +。
中間物240：[5-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-2-(2-甲基丙醯基胺基)苯基]
Figure 110126637-1
酸
Figure 02_image905
將2-甲基丙醯氯(26.16 µL，0.250 mmol)逐滴添加至[2-胺基-5-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]苯基]
Figure 110126637-1
酸(110.0 mg，0.250 mmol)於無水THF (2.476 mL)中之經攪拌溶液中。隨後，添加三乙胺(69.02 µL，0.500 mmol)且將混合物在N 2氛圍下在室溫下攪拌3小時。添加水且用EtOAc外加一滴MeOH萃取所得混合物三次。將合併有機相經疏水性玻璃料(相分離器)過濾且蒸發，得到呈黃色油狀之[5-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-2-(2-甲基丙醯基胺基)苯基]
Figure 110126637-1
酸(56 mg，0.109 mmol，產率43.97%)。此材料不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (方法A)：r.t. 0.58 min, MS (ESI) m/z = 515.27 [M+H] +。
中間物241：(1R,3S,4R,5R)-3,4,6,6-四甲基雙環[3.1.1]庚烷-3,4-二醇
Figure 02_image907
將(1R,4R,5R)-4-羥基-4,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-酮(250.0 mg，1.49 mmol)於THF (0.500 mL)中之溶液冷卻至-78°且隨後逐滴添加甲基氯化鎂於THF中之3 M溶液(1.09 mL，3.27 mmol)。添加完成後，將混合物在室溫下攪拌1小時，隨後用飽和氯化銨溶液淬滅且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(KP-sil矽膠，SNAP 25)用5%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來將殘餘物純化成呈白色固體狀之(1R,3S,4R,5R)-3,4,6,6-四甲基雙環[3.1.1]庚烷-3,4-二醇(130 mg，0.705 mmol，產率47.47%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.82 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.71 - 1.84 (m, 4H), 1.89 - 2.01 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.92 (s, 1H)。
中間物242：[1-(三氟甲基)環丙基]甲醇
Figure 02_image909
將氫化鋁鋰於THF中之2 M溶液(2.11 mL，4.22 mmol)逐滴添加至經冷卻至0℃之1-(三氟甲基)-1-環丙烷甲酸(500.0 mg，3.24 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用硫酸鈉十水合物淬滅。過濾所得懸浮液且在真空中蒸發濾液，得到呈無色油狀之[1-(三氟甲基)環丙基]甲醇(130 mg，0.928 mmol，產率28.6%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.75 - 0.92 (m, 4H), 3.55 (d, J= 5.91 Hz, 2H), 4.93 (t, J= 6.00 Hz, 1H)。
中間物243：2-溴-4-氯-1-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]苯
Figure 02_image911
在室溫下將(NE)-N-乙氧基羰基亞胺基胺基甲酸乙酯(0.16 mL，1.02 mmol)添加至2-溴-4-氯酚(192.49 mg，0.930 mmol)、三苯膦(267.72 mg，1.02 mmol)及[1-(三氟甲基)環丙基]甲醇(130.0 mg，0.930 mmol)於THF (2.651 mL)中之溶液中。將所得混合物在此溫度下攪拌30 min，隨後在真空中蒸發。藉由管柱層析法(KP-sil矽膠，SNAP 25)用5%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-溴-4-氯-1-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]苯(150 mg，0.455 mmol，產率49.05%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.01 - 1.07 (m, 2H), 1.10 - 1.15 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 7.15 (d, J= 8.88 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.85, 2.58 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 2.59 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.42 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物244：7-[5-氯-2-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image913
將於微波反應管中之2-溴-4-氯-1-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]苯(150.0 mg，0.460 mmol)、2 N碳酸鈉水溶液(0.46 mL，0.910 mmol)及[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]
Figure 110126637-1
酸(339.62 mg，0.500 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(4.552 mL)中之溶液置放於氮氣下，隨後用氮氣流去氧10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (29.76 mg，0.050 mmol)且將反應混合物加熱至75℃ 2.5小時，隨後經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 30)用10%至99%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之7-[5-氯-2-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(115 mg，0.211 mmol，產率46.45%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.89 - 1.04 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.51 (d, J= 5.67 Hz, 2H), 6.49 (dd, J= 8.37, 2.42 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.87 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.81, 2.70 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.69 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 8.79, 1.86 Hz, 1H), 8.01 (t, J= 5.83 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 1.83 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.87 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.92 min, MS (ESI) m/z = 544.2 [M+H] +。
中間物245：1-(2-胺基-4-溴-5-氟苯基)乙酮
Figure 02_image915
經20 min向三氯硼烷於二氯甲烷中之經攪拌1 M溶液(46.31 mL，46.31 mmol)中逐滴添加含3-溴-4-氟苯胺(8.0 g，42.1 mmol)之乙腈(100.0 mL，421.03 mmol)。向此懸浮液中分三份添加三氯化鋁(6.18 g，46.31 mmol)。隨後，將混合物加熱至回流隔夜。將混合物冷卻至0℃且添加4 N HCl水溶液。用DCM萃取反應混合物。將合併有機層用HCl水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 240)用5%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-(2-胺基-4-溴-5-氟苯基)乙酮(2.5 g，10.77 mmol，產率25.59%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 2.56 (s, 3H), 6.17 (s, 2H), 6.90 (d, J= 5.78 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.44 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.99 min, MS (ESI) m/z = 231.9及233.9 [M+H] +。
中間物246：7-溴-6-氟㖕啉-4-醇鹽酸鹽
Figure 02_image917
將1-(2-胺基-4-溴-5-氟苯基)乙酮(2.5 g，10.77 mmol)溶解於12 M鹽酸溶液(62.27 mL，747.25 mmol)及水(2 mL)中，隨後將混合物在冰/鹽水浴中冷卻至-5℃。緩慢逐滴添加亞硝酸鈉(817.71 mg，11.85 mmol)水溶液(4 mL)。將反應物攪拌一小時，隨後使溫度升高至60℃且將反應物攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫且將所得沈澱物過濾，用水洗滌，乾燥且收集，得到呈灰白色固體狀之7-溴-6-氟㖕啉-4-醇鹽酸鹽(1.7 g，6.083 mmol，產率56.46%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.76 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.53 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 5.81 Hz, 1H), 13.62 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.7 min, MS (ESI) m/z = 242.88及244.87 [M+H] +。
中間物247：7-溴-4-氯-6-氟㖕啉
Figure 02_image919
將7-溴-6-氟㖕啉-4-醇鹽酸鹽(1.5 g，0.720 mmol)於氧氯化磷(5 mL，5.367 mmol)中之溶液在60℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，隨後在真空中移除過量氧氯化磷。將殘餘物溶解於DCM中且用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之7-溴-4-氯-6-氟㖕啉(1.2 g，4.589 mmol，產率85.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.17 (d, J= 8.84 Hz, 1H), 9.08 (d, J= 6.71 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.01 min, MS (ESI) m/z = 260.8及262.6 [M+H] +。
中間物248：7-溴-4-氯-6-氟㖕啉
Figure 02_image921
將7-溴-4-氯-6-氟㖕啉(600.0 mg，2.29 mmol)及氟化鉀(133.32 mg，2.29 mmol)於DMSO (12 mL)中之懸浮液在110℃下攪拌隔夜，隨後將其冷卻至室溫。添加水且將所得沈澱物過濾，用水洗滌且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之7-溴-4,6-二氟㖕啉(400 mg，1.633 mmol，產率71.15%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.26 (d, J= 8.47 Hz, 1H), 9.10 (dd, J= 6.52, 2.00 Hz, 1H), 9.62 (dd, J= 2.95, 0.83 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.01 min, MS (ESI) m/z = 245.8及247.6[M+H] +。
中間物249：7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-氟㖕啉-4-胺
Figure 02_image923
將(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.17 mL，1.14 mmol)添加至7-溴-4,6-二氟㖕啉(400.0 mg，1.14 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中。將混合物在50℃下攪拌1.5小時，隨後將其冷卻至0℃且將所得沈澱物過濾，用乙醇洗滌且乾燥，得到呈橙色固體狀之7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-氟㖕啉-4-胺(429 mg，1.094 mmol，產率95.71%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.75 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.49 (d, J= 5.60 Hz, 2H), 6.49 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.41 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.98 (t, J= 5.77 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 10.31 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 6.99 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.66 min, MS (ESI) m/z = 392.06及394.04 [M+H] +。
中間物249：7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-氟㖕啉-4-胺
Figure 02_image925
將7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-氟㖕啉-4-胺(429.0 mg，1.09 mmol)及5-氯-2-甲氧基苯基
Figure 110126637-1
酸(224.27 mg，1.2 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10.94 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(1.09 mL，2.19 mmol)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (71.51 mg，0.110 mmol)且將所得反應混合物在75℃下攪拌2.5小時。隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用10%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-氟㖕啉-4-胺(330 mg，0.727 mmol，產率66.47%)。 1H  NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.52 (d, J= 5.74 Hz, 2H), 6.49 (dd, J= 8.35, 2.40 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.39 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.86 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.65 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 8.81, 2.74 Hz, 1H), 7.90 (t, J= 5.84 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 7.32 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 11.33 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.83 min, MS (ESI) m/z = 454.1 [M+H] +。
中間物250：三級丁基-[1-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]丙-2-基氧基]-二甲基矽烷
Figure 02_image927
將1-(4-溴-2-氯苯基)丙-2-基氧基-三級丁基-二甲基矽烷(500.0 mg，1.37 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(523.53 mg，2.06 mmol)及乙酸鉀(674.43 mg，6.87 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之經攪拌懸浮液置放於氮氣下，隨後用氮氣流脫氣10 min。添加與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (112.52 mg，0.140 mmol)且將反應混合物用氮氣流再脫氣10 min，隨後將其加熱至100℃ 4 h。使混合物經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-sil矽膠，SNAP 55)用0%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之三級丁基-[1-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]丙-2-基氧基]-二甲基矽烷(200 mg，0.487 mmol，產率35.42%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ -0.28 (s, 3H), -0.10 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 1.15 (d, J= 6.02 Hz, 3H), 1.30 (s, 12H), 2.74 - 2.89 (m, 2H), 4.03 - 4.17 (m, 1H), 7.33 (d, J= 7.48 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.50, 1.19 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 1.11 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.88 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物251：7-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]-3-氯苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(外消旋)
Figure 02_image929
方法1：使1-(4-溴-2-氯苯基)丙-2-基氧基-三級丁基-二甲基矽烷(237.0 mg，0.650 mmol)、[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]
Figure 110126637-1
酸(384.25 mg，0.910 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(651.47 µL，1.3 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(6.5 mL)中之混合物脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (42.59 mg，0.070 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌12小時。使混合物經矽藻土過濾，用MeOH洗滌三次。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用0%至10%含MeOH之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色粉末狀之7-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]-3-氯苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(238 mg，0.412 mmol，產率63.18%)。
方法2：使三級丁基-[1-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]丙-2-基氧基]-二甲基矽烷(200.0 mg，0.490 mmol)、7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(260.24 mg，0.490 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(486.78 µL，0.970 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5 mL)中之混合物脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (31.82 mg，0.050 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌15小時。使混合物經矽藻土過濾，用MeOH洗滌三次。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用0%至5%含MeOH之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈棕色粉末狀之7-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]-3-氯苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(240 mg，0.415 mmol，產率85.27%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ -0.22 (s, 3H), -0.05 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.20 (d, J= 5.96 Hz, 3H), 2.83 - 2.94 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.08 - 4.21 (m, 1H), 4.52 (d, J= 5.75 Hz, 2H), 6.48 (dd, J= 8.39, 2.38 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.41 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.00, 1.96 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 1.95 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 8.83, 1.96 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 6.06 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 1.93 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 8.96 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.19 min, MS (ESI) m/z = 578.31 [M+H] +。
中間物252：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺
Figure 02_image931
將7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(50.0 g，133.61 mmol)、乙酸鉀(39.34 g，400.82 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(101.78 g，400.82 mmol)在室溫下在2 L圓底燒瓶中在1,4-二㗁烷(1334.9 mL)中攪拌。對混合物執行3個循環之真空/N 2(1個完整循環1分鐘，亦即30秒N 2及30秒真空)。
添加二乙酸鈀(II) (1.5 g，6.68 mmol)及二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(5.1 g，10.69 mmol)且藉由3個循環之真空/N 2(1個完整循環1分鐘，亦即30秒N 2及30秒真空)使混合物去氧。隨後，將混合物在90℃下攪拌2小時。將反應物冷卻至室溫，經古氏漏斗(gooch funnel)過濾且在減壓下將濾液濃縮至乾。
在室溫下用EtOAc濕磨殘餘物1小時，隨後過濾且使所回收之固體在高真空下乾燥。使用Et 2O重複濕磨程序，得到N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(30.2 g，71.68 mmol，產率53.65%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.16 - 1.18 (m, 12 H), 3.74 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.49 (d, J= 5.72 Hz, 2 H), 6.47 (dd, J= 8.36, 2.20 Hz, 1 H), 6.63 (d, J= 2.20 Hz, 1 H), 7.14 (d, J= 8.36 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J= 8.36, 1.10 Hz, 1 H), 8.02 (t, J= 5.72 Hz, 1 H), 8.33 (d, J= 8.36 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.55 min, MS (ESI) m/z = 340.3 [M-C 6H 10+H] +(在HPLC中
Figure 110126637-2
酸酯水解成
Figure 110126637-1
酸)。
中間物253：4-氯-3-氟-2-碘酚
Figure 02_image933
將三溴硼烷(10.47 mL，10.47 mmol)添加至1-氯-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯(1.0 g，3.49 mmol)於DCM (20 mL)中之冷溶液(0℃)中。使反應混合物達到室溫且將其攪拌隔夜。添加額外的三溴硼烷(5.25 mL，5.25 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DCM及冰/水。分離各相且將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黑色固體狀之4-氯-3-氟-2-碘酚(794 mg，2.914 mmol，產率83.49%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.73 (dd, J= 8.80及1.10 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 8.80 Hz, 1H), 10.99 (br. s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.07 min, MS (ESI) m/z = 271 [M+H] +。
中間物254：1-氯-4-(二氟甲氧基)-2-氟-3-碘苯
Figure 02_image935
將4-氯-3-氟-2-碘酚(790.0 mg，2.64 mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(925.3 mg，6.07 mmol)及碳酸二銫(1203.66 mg，3.69 mmol)於DMA (10 mL)中之混合物在120℃下攪拌隔夜，隨後使其冷卻至室溫。添加EtOAc及水。分離各相且將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(Sfar D，連續地2 × 25 g)用0%至20%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-氯-4-(二氟甲氧基)-2-氟-3-碘苯(390 mg，1.209 mmol，產率45.84%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.11 - 7.15 (m, 1H), 7.33 (t, J=72.85 Hz, 1 H), 7.72 (t, J= 8.69 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.24 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物255：7-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image937
將1-氯-4-(二氟甲氧基)-2-氟-3-碘苯(200.0 mg，0.620 mmol)及N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(391.97 mg，0.930 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(12.41 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.62 mL，1.24 mmol)中之混合物用Ar脫氣10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (40.55 mg，0.060 mmol)。將混合物脫氣10 min且隨後在85℃下攪拌1.5小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55 g)用20%至90%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微棕色油狀之7-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(117 mg，0.239 mmol，產率38.51%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.75 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.54 (d, J= 5.94 Hz, 2H), 6.49 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.25 (t, J=73.07 Hz, 1 H), 7.31 (d, J= 9.02 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 9.02 Hz, 1H), 7.80 (t, J= 8.80 Hz, 1H), 8.12 (t, J= 6.05 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.45 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.83 min, MS (ESI) m/z = 490.1 [M+H] +。
中間物256：甲基-1,2-噻唑-4-甲酸酯
Figure 02_image939
向1,2-噻唑-4-甲酸(500 mg，3.87 mmol)於甲醇(8 mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(0.42 mL，5.81 mmol)且將混合物在回流下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫且添加水。使兩個相經疏水性玻璃料(相分離器)過濾且蒸發，得到呈白色粉末狀之1,2-噻唑-4-甲酸甲酯(554 mg，3.87 mmol，產率99.95%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.84 (s, 3H), 8.92 (s, 1H), 9.72 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.60 min, MS (ESI) m/z = 144.01[M+H] +。
中間物257：1,2-噻唑-4-基甲醇
Figure 02_image941
將氫化鋁鋰於THF中之2 M溶液(4.45 mL，8.90 mmol)逐滴添加至經冷卻至0℃之1,2-噻唑-4-甲酸甲酯(554 mg，3.87 mmol)於THF (7 mL)中之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌1.5小時，隨後用硫酸鈉十水合物淬滅。過濾所得懸浮液且在真空中蒸發濾液，得到呈黃色油狀之1,2-噻唑-4-基甲醇(196 mg，1.70 mmol，產率43.98%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.59 (d, J= 5.19 Hz, 2H), 5.27 (t, J= 5.59 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.80 (d, J= 0.96 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.41 min, MS (ESI) m/z = 115.94 [M+H] +。
中間物258：4-[(2-溴-4-氯苯氧基)甲基]-1,2-噻唑
Figure 02_image943
在室溫下將(NE)-N-乙氧基羰基亞胺基胺基甲酸乙酯(0.34 mL，1.87 mmol)添加至2-溴-4-氯酚(353.11 mg，1.7 mmol)、三苯膦(491.1 mg，1.87 mmol)及1,2-噻唑-4-基甲醇(196 mg，1.7 mmol)於THF (2.65 mL)中之溶液中。將所得混合物在此溫度下攪拌30 min，隨後在真空中蒸發。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 30)用0%至30%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[(2-溴-4-氯苯氧基)甲基]-1,2-噻唑(225 mg，0.739 mmol，產率43.4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 5.33 (s, 2H), 7.28 (d, J= 8.90 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.84, 2.58 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.60 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.10 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.24 min, MS (ESI) m/z = 304.03及306.05 [M+H] +。
中間物259：7-[5-氯-2-(1,2-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image945
將於微波反應管中之4-[(2-溴-4-氯苯氧基)甲基]-1,2-噻唑(220.0 mg，0.720 mmol)、2 N碳酸鈉水溶液(722.28 µL，1.44 mmol)及[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]
Figure 110126637-1
酸(426.02 mg，1.01 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(7 mL)中之溶液置放於氮氣下，隨後用氮氣流去氧10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (47.22 mg，0.070 mmol)且將反應混合物加熱至80℃ 8小時，隨後經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡棕色粉末狀之7-[5-氯-2-(1,2-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(244 mg，0.470 mmol，產率65.09%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.74 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.51 (d, J= 5.60 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.48 (dd, J= 8.42, 2.39 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.39 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.88 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.81, 2.68 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.65 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.76, 1.83 Hz, 1H), 8.02 (t, J= 5.98 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 1.80 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 8.86 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.98 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.83 min, MS (ESI) m/z = 519.20 [M+H] +。
中間物260：2-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)乙醇
Figure 02_image947
在-78℃下將正丁基鋰於己烷中之2.5 M溶液(5.73 mL，14.31 mmol)逐滴添加至5-溴-1-氯-3-氟-2-碘苯(4.0 g，11.93 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，隨後逐滴添加環氧乙烷於THF中之2.5 M溶液(4.77 mL，11.93 mmol)。快速添加三氟化硼合二乙醚(1.25 mL，11.93 mmol)且將混合物在此溫度下攪拌1小時。在-78℃下添加飽和碳酸氫鈉水溶液且使反應混合物升溫至室溫。添加EtOAc且分離兩個相。用EtOAc萃取水相三次。將合併有機相用鹽水洗滌，經疏水性玻璃料(相分離器)過濾且蒸發。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，SNAP 120g)用5%至95% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微棕色固體狀之2-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)乙醇(1.6 g，6.312 mmol，產率52.91%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.86 (td, J= 7.05, 2.02 Hz, 2H), 3.50 - 3.58 (m, 2H), 4.84 (t, J= 5.61 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 9.06, 1.95 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 1.70 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.02 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物261：2-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)乙氧基-三級丁基-二甲基矽烷
Figure 02_image949
在N 2氛圍下將三級丁基(氯)二甲基矽烷(3.39 g，22.49 mmol)添加至2-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)乙醇(1.9 g，7.5 mmol)及咪唑(1.53 g，22.49 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中。將反應混合物在40℃下攪拌1.5小時。添加水且用EtOAc萃取所得混合物三次。將合併有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經疏水性玻璃料(相分離器)過濾且蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 50)用0%至15%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之2-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)乙氧基-三級丁基-二甲基矽烷(2.6 g，7.07 mmol，產率94.33%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ -0.07 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 2.91 (td, J= 6.55, 1.97 Hz, 2H), 3.76 (t, J= 6.53 Hz, 2H), 7.57 (dd, J= 9.07, 1.96 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 1.67 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.79 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物262：7-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-3-氯-5-氟苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image951
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(595.7 mg，1.41 mmol)及2-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)乙氧基-三級丁基-二甲基矽烷(400.0 mg，1.09 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(11 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(1.09 mL，2.18 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (71.11 mg，0.110 mmol)。將混合物在80℃下攪拌4小時，隨後將其冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用0%至5%含MeOH之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色粉末狀之7-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-3-氯-5-氟苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(332 mg，0.570 mmol，產率52.43%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ -0.02 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 3.02 (t, J= 6.54 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.83 (t, J= 6.74 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.52 (d, J= 5.73 Hz, 2H), 6.48 (dd, J= 8.39, 2.38 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 10.70, 1.81 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 8.87, 2.01 Hz, 1H), 8.09 (t, J= 5.97 Hz, 1H), 8.41 - 8.49 (m, 2H), 8.50 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.15 min, MS (ESI) m/z = 582.27 [M+H] +。
中間物263：7-(5-氯-1-苯并呋喃-7-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image953
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(327.62 mg，0.780 mmol)、7-溴-5-氯-1-苯并呋喃(120.0 mg，0.520 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(0.52 mL，1.04 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(7.4 mL)中之混合物在氬氣下脫氣10分鐘，隨後添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (33.89 mg，0.050 mmol)。將混合物加熱至85℃且攪拌1小時。使混合物冷卻至室溫，隨後將其用EtOAc稀釋且經矽藻土過濾，用EtOAc及MeOH洗滌。濃縮濾液，且藉由管柱層析法(Sfar胺基D，28 g)用0%至100%含EtOAc之環己烷且隨後0%至10%含MeOH之EtOAc之梯度溶離來純化殘餘物，獲得呈棕色固體狀之7-(5-氯-1-苯并呋喃-7-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(138 mg，0.309 mmol，產率59.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.75 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.55 (d, J= 5.72 Hz, 2H), 6.49 (dd, J= 8.47, 2.31 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 1.98 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 1.98 Hz, 1H), 8.09 -8.13 (m, 1H), 8.16 (dd, J= 8.91, 1.87 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 9.02 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.67 (d, J= 1.98 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.91 min, MS (ESI) m/z = 446.2 [M+H] +。
中間物264：(1S,3R,4S,5S)-3,4,6,6-四甲基雙環[3.1.1]庚烷-3,4-二醇
Figure 02_image955
逐滴添加經冷卻至-78℃之(1S,4S,5S)-4-羥基-4,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-酮(1.0 g，5.94 mmol)於THF (2 mL)中之溶液且隨後為甲基氯化鎂於THF中之3 M溶液(4.95 mL，14.86 mmol)。添加完成後，將混合物在室溫下攪拌1小時，隨後用飽和氯化銨溶液淬滅且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(KP-sil矽膠，SNAP 50)用0%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(1S,3R,4S,5S)-3,4,6,6-四甲基雙環[3.1.1]庚烷-3,4-二醇(724 mg，3.929 mmol，產率66.09%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.83 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.21 (d, J= 5.50 Hz, 6H), 1.72 - 1.85 (m, 4H), 1.90 - 2.02 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.93 (s, 1H)。
中間物265：6-(5-氯-1-苯并呋喃-7-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image957
將7-溴-5-氯-1-苯并呋喃(130.0 mg，0.560 mmol)及[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(343.82 mg，0.730 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(3.5 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.28 mL，0.560 mmol)中之混合物用Ar脫氣10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (36.72 mg，0.060 mmol)且將混合物脫氣10 min，隨後在80℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且蒸發濾液。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28 g)用0%至90%含EtOAc之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微黃色發泡體狀之6-(5-氯-1-苯并呋喃-7-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(74 mg，0.161 mmol，產率28.65%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.69 (d, J= 5.28 Hz, 2H), 6.44 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.09 - 7.12 (m, 1H), 7.15 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 5.72 Hz, 1H), 7.83 - 7.88 (m, 2H), 8.22 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 8.35 - 8.41 (m, 1H), 8.44 (d, J= 1.76 Hz, 1H), 8.51 - 8.56 (m, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.89 min, MS (ESI) m/z = 460.2 [M+H] +。
中間物266：2-溴-1-(2-溴-1,1,2,2-四氟乙氧基)-4-氯苯
Figure 02_image959
將1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(0.35 mL，2.89 mmol)添加至2-溴-4-氯酚(500.0 mg，2.41 mmol)及碳酸二銫(1020.89 mg，3.13 mmol)於DMSO (4 mL)中之溶液中。將所得反應混合物在80℃下攪拌隔夜，隨後冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 50)用5%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-溴-1-(2-溴-1,1,2,2-四氟乙氧基)-4-氯苯(500 mg，1.294 mmol，產率53.69%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.62 (dd, J= 8.83, 2.49 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 2.45 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.49 min. 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物267：2-溴-4-氯-1-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯
Figure 02_image961
將鋅粉(338.44 mg，5.18 mmol)添加至2-溴-1-(2-溴-1,1,2,2-四氟乙氧基)-4-氯苯(500.0 mg，1.29 mmol)於乙酸(10.35 mL)中之冷溶液中。將所得反應混合物在50℃下攪拌一小時，隨後冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且經矽藻土墊過濾。在減壓下蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 50)用5%至50%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈橙色油狀之2-溴-4-氯-1-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯(350 mg，1.138 mmol，產率87.96%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.88 (tt, J= 51.50, 3.08 Hz, 1 H), 7.50 (d, J= 9.02 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J= 8.80, 2.42 Hz, 1 H), 7.98 (d, J= 2.42 Hz, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.31 min. 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物268：7-[5-氯-2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image963
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(0.41 g，0.980 mmol)、2-溴-4-氯-1-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯(250.0 mg，0.810 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(11.3 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.81 mL，1.62 mmol)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.05 g，0.080 mmol)且將所得反應混合物在75℃下攪拌兩小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用10%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-[5-氯-2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(250 mg，0.479 mmol，產率58.91%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.74 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.51 (d, J= 5.66 Hz, 2H), 6.48 (dd, J= 8.40, 2.41 Hz, 1H), 6.56 - 6.65 (m, 2H), 7.16 (d, J= 8.43 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.75 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.77, 2.67 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 8.80, 1.84 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 2.62 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 5.95 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 1.77 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.84 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.88 min, MS (ESI) m/z = 522.2 [M+H] +。
中間物269：2-溴-4-氯-1-(1,2,2,2-四氟乙氧基)苯
Figure 02_image965
將2-溴-4-氯酚(300.0 mg，1.45 mmol)、碳酸二銫(612.53 mg，1.88 mmol)及1,1,1,2-四氟-2-碘乙烷(0.19 mL，1.74 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物在120℃下攪拌20小時。將反應混合物用1 N HCl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar D，25 g)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-溴-4-氯-1-(1,2,2,2-四氟乙氧基)苯(378 mg，1.229 mmol，產率85.01%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.96 (dq, J= 56.37, 3.01 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.92, 1.13 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 8.87, 2.53 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.51 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.33 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物270：7-[5-氯-2-(1,2,2,2-四氟乙氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image967
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(219.23 mg，0.520 mmol)、2-溴-4-氯-1-(1,2,2,2-四氟乙氧基)苯(160.0 mg，0.520 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(0.35 mL，0.690 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之混合物在氬氣下脫氣10分鐘，隨後添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (22.79 mg，0.030 mmol)。將混合物加熱至85℃且攪拌22小時。使混合物冷卻至室溫，隨後將其用EtOAc稀釋且經矽藻土過濾，用EtOAc及MeOH洗滌。藉由管柱層析法(Sfar胺基D，28 g)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化濾液，獲得呈棕色固體狀之7-[5-氯-2-(1,2,2,2-四氟乙氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(106 mg，0.203 mmol，產率39.03%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.74 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.51 (d, J= 5.65 Hz, 2H), 6.48 (dd, J= 8.39, 2.39 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 6.98 (dq, J= 56.40, 3.03 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.39 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.32 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.82, 2.67 Hz, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 2H), 8.05 (t, J= 5.88 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 1.77 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.83 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.89 min, MS (ESI) m/z = 522.1 [M+H] +。
中間物271：2-溴-4-氯-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯
Figure 02_image969
將1-(2-溴乙氧基)-2-甲氧基乙烷(485.28 mg，2.65 mmol)、2-溴-4-氯酚(500.0 mg，2.41 mmol)及碳酸鉀(666.23 mg，4.82 mmol)於DMF (7 mL)中之懸浮液在65℃下攪拌隔夜。將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之2-溴-4-氯-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯(770 mg，2.487 mmol，產率103.19%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.24 (s, 3H), 3.41 - 3.50 (m, 2H), 3.57 - 3.65 (m, 2H), 3.73 - 3.79 (m, 2H), 4.15 - 4.20 (m, 2H), 7.15 (d, J= 8.88 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 8.86, 2.59 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 2.56 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.17min, MS (ESI) m/z = 309.1及311.0 [M+H] +。
中間物272：7-[5-氯-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image971
將2-溴-4-氯-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯(200.0 mg，0.650 mmol)及[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]
Figure 110126637-1
酸(326.61 mg，0.780 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(6 mL)及2 M碳酸鈉水溶液(0.65 mL，1.29 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (42.24 mg，0.060 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌兩小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(Sfar胺基D，28 g)用5%至95%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到7-[5-氯-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(140 mg，0.267 mmol，產率41.36%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.14 (s, 3H), 3.35 - 3.42 (m, 2H), 3.45 - 3.51 (m, 2H), 3.68 - 3.72 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.17 - 4.25 (m, 2H), 4.52 (d, J= 5.71 Hz, 2H), 6.48 (dd, J= 8.35, 2.37 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.43 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.91 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.81, 2.67 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 2.67 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 8.80, 1.80 Hz, 1H), 8.02 (t, J= 6.00 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 1.77 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 8.87 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.84 min, MS (ESI) m/z = 524.2 [M+H] +。
中間物273：2-溴-4-氯-5-甲基酚
Figure 02_image973
在0℃下將1-氯吡咯啶-2,5-二酮(1.43 g，10.69 mmol)緩慢添加至2-溴-5-甲基酚(2.0 g，10.69 mmol)及三氟乙酸(0.500 mL)於DMF (15 mL)中之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌18小時，隨後將其用飽和Na 2S 2O 3水溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併有機相用鹽水洗滌兩次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發，獲得淺棕色油，藉由管柱層析法(Sfar D，50 g)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來將其純化，得到呈淺黃色固體狀之2-溴-4-氯-5-甲基酚(853 mg，3.851 mmol，產率36.02%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.21 (s, 3H), 6.89 (d, J= 0.84 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 10.37 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.11 min, MS (ESI) m/z = 219.1及221.2 [M-H] +。
中間物274：1-溴-5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲基苯
Figure 02_image975
將2-溴-4-氯-5-甲基酚(400.0 mg，1.81 mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(633.3 mg，4.15 mmol)及碳酸二銫(823.82 mg，2.53 mmol)於DMF (2.5 mL)中之混合物在120℃下攪拌2小時，隨後使其冷卻至室溫。將反應物用1 N HCl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar D，25 g)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之1-溴-5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲基苯(357 mg，1.315 mmol，產率72.81%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.32 (s, 3H), 7.25 (t, J= 73.07 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 0.83 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.32 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物275：7-[5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲基苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image977
使N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(200.0 mg，0.470 mmol)、1-溴-5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲基苯(128.88 mg，0.470 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(0.47 mL，0.950 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣10 min，隨後添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (31.04 mg，0.050 mmol)。將所得混合物加熱至85℃且攪拌22小時。使混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且經矽藻土過濾，用EtOAc及MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(Sfar胺基D，28 g)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淺棕色固體狀之7-[5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲基苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(106 mg，0.218 mmol，產率45.95%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  2.43 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.52 (d, J= 6.03 Hz, 2H), 6.47 (dd, J= 8.40, 2.40 Hz, 1H), 6.63 (d , J= 2.38 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 73.60 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.74 (dd , J= 8.75, 1.83 Hz, 1H), 8.06 (t, J= 6.00 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 1.76 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.84 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.88 min, MS (ESI) m/z = 486.1 [M+H] +。
中間物276：7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]喹啉-4-胺
Figure 02_image979
將(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.35 mL，2.35 mmol)添加至7-溴-4-氯喹啉(380.0 mg，1.57 mmol)於乙醇(6 mL)中之溶液中。將所得混合物在90℃下攪拌隔夜，隨後添加另外的(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.35 mL，2.35 mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌24小時。使反應混合物冷卻至室溫，得到白色沈澱物。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]喹啉-4-胺(440 mg，1.179 mmol，產率75.23%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.73 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.40 (d, J= 5.58 Hz, 2H), 6.31 (d, J= 5.41 Hz, 1H), 6.45 (dd, J= 8.41, 2.41 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 8.95, 2.13 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 5.85 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 2.08 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 8.99 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 5.42 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.66 min, MS (ESI) m/z = 375.1 [M+H] +。
中間物277：7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]喹啉-4-胺
Figure 02_image981
將7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]喹啉-4-胺(440.0 mg，1.18 mmol)及5-氯-2-甲氧基苯基
Figure 110126637-1
酸(263.69 mg，1.41 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(12 mL)及2 M碳酸鈉水溶液(1.18 mL，2.36 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (77.07 mg，0.120 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌兩小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(Sfar胺基D，12 g)用5%至95%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色粉末狀之7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]喹啉-4-胺(520 mg，1.196 mmol，產率101.42%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.73 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.39 - 4.46 (m, 2 H), 6.22 - 6.30 (m, 1 H), 6.40 - 6.48 (m, 1 H), 6.58 - 6.63 (m, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.59 - 7.71 (m, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 1 H), 8.31 (m, 2 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.84 min, MS (ESI) m/z = 435.2 [M+H] +。
中間物278：2-[2-(2-溴-4-氯苯氧基)乙基]氧雜環戊烷
Figure 02_image983
在室溫下將(NE)-N-乙氧基羰基亞胺基胺基甲酸乙酯(0.37 mL，2.32 mmol)添加至2-溴-4-氯酚(446.47 mg，2.15 mmol)、三苯膦(620.95 mg，2.37 mmol)及2-(氧雜環戊-2-基)乙醇(250.0 mg，2.15 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中。將所得混合物在此溫度下攪拌30分鐘，隨後將其在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 50)用5%至50%含二氯甲烷之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-[2-(2-溴-4-氯苯氧基)乙基]氧雜環戊烷(280 mg，0.916 mmol，產率42.6%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 1.58 - 1.68 (m, 2H), 1.87 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 2.18 (m, 2H), 3.73 - 3.80 (m, 1H), 3.84 - 3.94 (m, 1H), 4.05 - 4.20 (m, 3H), 6.85 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.78, 2.55 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.54 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.36 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物279：7-[5-氯-2-[2-(氧雜環戊-2-基)乙氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image985
將2-[2-(2-溴-4-氯苯氧基)乙基]氧雜環戊烷(180.0 mg，0.590 mmol)、N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(322.59 mg，0.770 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5.9 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.589 mL，1.18 mmol)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (38.51 mg，0.060 mmol)且將所得反應混合物在75℃下攪拌四小時。隨後，將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用10%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色粉末狀之7-[5-氯-2-[2-(氧雜環戊-2-基)乙氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(180 mg，0.346 mmol，產率58.77%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.15 - 1.23 (m, 1H), 1.36 - 1.48 (m, 1H), 1.71 - 1.86 (m, 4H), 3.52 - 3.60 (m, 1H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.05 - 4.14 (m, 3H), 4.48 - 4.54 (m, 2H), 6.48 (dd, J= 8.38, 2.42 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.34 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.90 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.81, 2.73 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.73 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.79, 1.86 Hz, 1H), 8.03 (t, J= 5.94 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 1.78 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.91 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.88 min, MS (ESI) m/z = 520.3 [M+H] +。
中間物280：6-溴-4-碘異喹啉
Figure 02_image987
將6-溴異喹啉(2.0 g，9.61 mmol)及1-碘吡咯啶-2,5-二酮(2.38 g，10.57 mmol)於乙酸(19.99 mL)中之溶液在80℃下攪拌6小時，隨後在減壓下蒸發。將殘餘物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併有機相用飽和Na 2S 2O 4水溶液、水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 100)用5%至60%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-溴-4-碘異喹啉(1.85 g，5.54 mmol，產率57.63%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.96 (dd, J= 8.65, 1.89 Hz, 1H), 8.07 - 8.17 (m, 2H), 8.99 (s, 1H), 9.32 (d, J= 0.83 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.25 min, MS (ESI) m/z = 333.9及335.6 [M+H] +。
中間物281：6-溴-4-甲基異喹啉
Figure 02_image989
將6-溴-4-碘異喹啉(1.7 g，5.09 mmol)、碳酸鉀(2110.71 mg，15.27 mmol)及2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼烷(0.36 mL，2.55 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5.9 mL)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (373.51 mg，0.510 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用10%至90%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之6-溴-4-甲基異喹啉(710 mg，3.197 mmol，產率62.8%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.57 (d, J= 0.81 Hz, 3H), 7.84 (dd, J= 8.70, 1.88 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.21 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 1.88 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 1.16 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.9 min, MS (ESI) m/z = 223.3及225.1 [M+H] +。
中間物282：6-溴-4-甲基-2-氧離子基異喹啉-2-鎓
Figure 02_image991
將3-氯苯過氧甲酸(1.66 g，9.59 mmol)添加至6-溴-4-甲基異喹啉(710.0 mg，3.2 mmol)於DCM (31.97 mL)中之冷溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。在添加水/二氯甲烷且分離相之後，用二氯甲烷再萃取水相。將合併有機相用水、2 M NaOH水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈橙色油狀之6-溴-4-甲基-2-氧離子基異喹啉-2-鎓(750 mg，3.15 mmol，產率98.53%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.63 min, MS (ESI) m/z = 237.9及239.9 [M+H] +。
中間物283：6-溴-1-氯-4-甲基異喹啉
Figure 02_image993
將6-溴-4-甲基-2-氧離子基異喹啉-2-鎓(750.0 mg，3.15 mmol)於氧氯化磷(V) (5.0 mL，53.48 mmol)中之溶液在60℃下攪拌1 h。在減壓下移除過量氧氯化磷(V)。用2 N NaOH水溶液淬滅殘餘物且隨後將其用EtOAc萃取三次。將合併有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到呈紅色油狀之6-溴-1-氯-4-甲基異喹啉(780 mg，3.041 mmol，產率96.52%)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.24 min, MS (ESI) m/z = 256.1及258.1 [M+H] +。
中間物284：6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基異喹啉-1-胺
Figure 02_image995
將6-溴-1-氯-4-甲基異喹啉(780.0 mg，3.04 mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.39 mL，9.12 mmol)及三乙胺(0.64 mL，4.56 mmol)於DMSO (6.081 mL)中之溶液在110℃下攪拌72小時，隨後冷卻至室溫。在添加水/EtOAc且分離相之後，用EtOAc再萃取水相。將合併有機相用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用5%至50%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基異喹啉-1-胺(145 mg，0.374 mmol，產率12.31%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.31 (d, J= 1.10 Hz, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.57 (d, J= 5.58 Hz, 2H), 6.41 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.33 Hz, 1H), 7.60 - 7.69 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.94 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.94 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.74 min, MS (ESI) m/z = 387.1及389.1 [M+H] +。
中間物285：6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基異喹啉-1-胺
Figure 02_image997
將6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基異喹啉-1-胺(145.0 mg，0.370 mmol)及5-氯-2-甲氧基苯基
Figure 110126637-1
酸(104.69 mg，0.560 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(3.8 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.37 mL，0.750 mmol)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (24.48 mg，0.040 mmol)且將所得反應混合物在75℃下攪拌五小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用1%至10%含MeOH之二氯甲烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基異喹啉-1-胺(120 mg，0.267 mmol，產率71.39%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.35 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.60 (d, J= 5.62 Hz, 2H), 6.40 (dd, J= 8.37, 2.41 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 2.41 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.35 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.86 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.74, 2.70 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.67 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 5.37 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.66, 1.76 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.81 (d, J= 1.77 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 8.68 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.92 min, MS (ESI) m/z = 449.2 [M+H] +。
中間物286：3-[2-(2-溴-4-氯苯氧基)乙基]氧雜環戊烷
Figure 02_image999
在室溫下將(NE)-N-乙氧基羰基亞胺基胺基甲酸乙酯(0.63 mL，3.98 mmol)添加至2-(氧雜環戊-3-基)乙醇(419.96 mg，3.62 mmol)、三苯膦(1043.09 mg，3.98 mmol)及2-溴-4-氯酚(750.0 mg，3.62 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中。將所得混合物在此溫度下攪拌30分鐘，隨後將其在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之3-[2-(2-溴-4-氯苯氧基)乙基]氧雜環戊烷(1 g，3.272 mmol，產率90.51%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 1.62 - 1.72 (m, 1H), 1.92 - 2.02 (m, 2H), 2.08 - 2.25 (m, 1H), 2.44 - 2.55 (m, 1H), 3.45 - 3.54 (m, 1H), 3.73 - 3.85 (m, 1H), 3.87 - 3.96 (m, 1H), 3.98 - 4.09 (m, 3H), 6.82 (d, J= 8.78 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.77, 2.55 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 2.53 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.29 min, MS (ESI) m/z = 305.0及307.1 [M+H] +。
中間物287：7-[5-氯-2-[2-(氧雜環戊-3-基)乙氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1001
將3-[2-(2-溴-4-氯苯氧基)乙基]氧雜環戊烷(200.0 mg，0.650 mmol)及[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]
Figure 110126637-1
酸(330.86 mg，0.790 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(6 mL)及2 M碳酸鈉水溶液(0.65 mL，1.31 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (42.79 mg，0.070 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌兩小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(Sfar胺基D，11 g)用0%至80%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到7-[5-氯-2-[2-(氧雜環戊-3-基)乙氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(150 mg，0.288 mmol，產率44.08%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.40 - 1.52 (m, 1H), 1.69 - 1.78 (m, 2H), 1.84 - 1.93 (m, 1H), 2.15 - 2.24 (m, 1H), 3.13 - 3.19 (m, 1H), 3.46 - 3.60 (m, 1H), 3.60 - 3.71 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.99 - 4.13 (m, 2H), 4.52 (d, J= 5.74 Hz, 2H), 6.48 (dd, J= 8.39, 2.41 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.41 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.35 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.86 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.80, 2.72 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.67 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.80, 1.84 Hz, 1H), 8.02 (t, J= 5.96 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 1.77 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.84 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.85 min, MS (ESI) m/z = 520.3 [M+H] +。
中間物288：2-[(2-溴-4-氯苯氧基)甲基]-4,4-二甲基氧雜環戊烷
Figure 02_image1003
在室溫下將(NE)-N-乙氧基羰基亞胺基胺基甲酸乙酯(0.54 mL，2.96 mmol)添加至2-溴-4-氯酚(557.75 mg，2.69 mmol)、三苯膦(775.71 mg，2.96 mmol)及(4,4-二甲基氧雜環戊-2-基)甲醇(350.0 mg，2.69 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中。將所得混合物在此溫度下攪拌3小時，隨後在真空中蒸發。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-[(2-溴-4-氯苯氧基)甲基]-4,4-二甲基氧雜環戊烷(381 mg，1.192 mmol，產率44.34%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.07 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.65 (dd, J= 12.24, 8.75 Hz, 1H), 1.80 (dd, J= 12.22, 7.27 Hz, 1H), 3.40 (d, J= 7.81 Hz, 1H), 3.49 (d, J= 7.84 Hz, 1H), 4.03 (dd, J= 10.40, 5.36 Hz, 1H), 4.11 (dd, J= 10.44, 3.38 Hz, 1H), 4.27 - 4.40 (m, 1H), 7.15 (d, J= 8.90 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 8.86, 2.58 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 2.54 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.41 min, MS (ESI) m/z = 319.00及321.06 [M+H] +。
中間物289：7-[5-氯-2-[(4,4-二甲基氧雜環戊-2-基)甲氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1005
將於微波反應管中之2-[(2-溴-4-氯苯氧基)甲基]-4,4-二甲基氧雜環戊烷(180.0 mg，0.560 mmol)、2 N碳酸鈉水溶液(563.17 µL，1.13 mmol)及N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(308.44 mg，0.730 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(6 mL)中之溶液置放於氮氣下，隨後用氮氣流去氧10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (36.82 mg，0.060 mmol)且將反應混合物加熱至80℃ 4小時，隨後經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用2%至95%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色粉末狀之7-[5-氯-2-[(4,4-二甲基氧雜環戊-2-基)甲氧基]苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(227 mg，0.425 mmol，產率75.48%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.86 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.51 (dd, J= 12.20, 9.02 Hz, 1H), 1.68 (dd, J= 12.16, 6.99 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.02 - 4.06 (m, 1H), 4.12 (dd, J= 10.40, 3.40 Hz, 1H), 4.22 - 4.31 (m, 1H), 4.52 (d, J= 5.81 Hz, 2H), 6.47 (dd, J= 8.39, 2.40 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.39 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.92 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.82, 2.73 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.70 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.79, 1.85 Hz, 1H), 8.02 (t, J= 5.97 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 1.74 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.81 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.92 min, MS (ESI) m/z = 534.30 [M+H] +。
中間物290：2-溴-4-氯-1-(2-環丙基乙氧基)苯
Figure 02_image1007
將(NE)-N-乙氧基羰基亞胺基胺基甲酸乙酯(0.42 mL，2.65 mmol)逐滴添加至2-環丙基乙醇(0.21 mL，2.41 mmol)及三苯膦(695.39 mg，2.65 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時，隨後在減壓下蒸發溶劑。藉由管柱層析法(Sfar D，25 g)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-溴-4-氯-1-(2-環丙基乙氧基)苯(579 mg，2.101 mmol，產率87.17%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ  0.03 - 0.24 (m, 2H), 0.35 - 0.54 (m, 2H), 0.77 - 0.95 (m, 1H), 1.64 (q, J= 6.49 Hz, 2H), 4.10 (t, J= 6.34 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.87 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 8.84, 2.59 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 2.56 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.49 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物291：7-[5-氯-2-(2-環丙基乙氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1009
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(450.0 mg，1.07 mmol)、2-溴-4-氯-1-(2-環丙基乙氧基)苯(294.34 mg，1.07 mmol)及2 M碳酸鈉水溶液(1.07 mL)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之混合物在氬氣下脫氣10 min，隨後添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (69.83 mg，0.110 mmol)且將混合物在85℃下加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，隨後用EtOAc稀釋且經矽藻土過濾，用EtOAc及MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液，且藉由管柱層析法(Sfar胺基D，28 g)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淺棕色固體狀之7-[5-氯-2-(2-環丙基乙氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(300 mg，0.612 mmol，產率57.32%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ   -0.03 - 0.16 (m, 2H), 0.29 - 0.54 (m, 2H), 0.75 (ddt, J= 12.66, 7.61, 4.68 Hz, 1H), 1.56 (q, J= 6.44 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.09 (t, J= 6.30 Hz, 2H), 4.51 (d, J= 5.77 Hz, 2H), 6.47 (dd, J= 8.36, 2.41 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.39 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.94 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.80, 2.67 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.66 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 8.78, 1.81 Hz, 1H), 8.00 (t, J= 5.95 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 1.76 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 8.89 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.96 min, MS (ESI) m/z = 490.3 [M+H] +。
中間物292：4-溴-2-氯-5-甲氧基苯甲醛
Figure 02_image1011
在-78℃下將異丙基氯化鎂於THF中之2.0 M溶液(1.17 mL，2.34 mmol)逐滴添加至2-溴-4-氯-5-碘苯甲醚(1.25 g，2.34 mmol)於THF (20 mL)中之經攪拌溶液中，且將混合物在-78℃下攪拌1小時。隨後，添加N,N-二甲基甲醯胺(0.18 mL，2.34 mmol)且經2小時使混合物升溫至室溫。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar D，25 g)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-溴-2-氯-5-甲氧基苯甲醛(538 mg，2.156 mmol，產率92.2%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.94 (s, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 10.27 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.16 min, MS (ESI) m/z = 249.0 [M+H] +。
中間物293：(E)-N-[(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)亞甲基]羥胺
Figure 02_image1013
向4-溴-2-氯-5-甲氧基苯甲醛(535.0 mg，2.14 mmol)於甲醇(13 mL)中之經攪拌溶液中添加乙酸鈉三水合物(583.61 mg，4.29 mmol)、接著為鹽酸羥胺(208.62 mg，3 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時，隨後在減壓下蒸發揮發物。將因此獲得之白色固體溶解於DCM中且用水洗滌，隨後用鹽水洗滌。將有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈白色固體狀之(E)-N-[(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)亞甲基]羥胺(410 mg，1.55 mmol，產率72.29%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.88 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 11.80 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.11 min, MS (ESI) m/z = 263.9及266.0 [M+H] +。
中間物294：4-溴-2-氯-5-甲氧基苯甲腈
Figure 02_image1015
向(E)-N-[(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)亞甲基]羥胺(408.0 mg，1.54 mmol)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.64 mL，4.63 mmol)且將混合物冷卻至0℃。隨後，逐滴添加三氟甲磺酸三氟甲基磺醯酯(0.31 mL，1.85 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物用DCM稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由管柱層析法(Sfar D，25 g)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之4-溴-2-氯-5-甲氧基苯甲腈(350 mg，1.42 mmol，產率92.05%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.92 (s, 3H), 7.74 (s, 1H), 8.08 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.15 min, MS (ESI) m/z = 245.8及247.8 [M+H] +。
中間物295：2-氯-4-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-甲氧基苯甲腈
Figure 02_image1017
將4-溴-2-氯-5-甲氧基苯甲腈(150.75 mg，0.610 mmol)、[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(240.0 mg，0.610 mmol)及2 M碳酸鈉水溶液(0.61 mL，1.22 mmol)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之混合物在Ar下脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (39.98 mg，0.060 mmol)且將所得混合物在85℃下攪拌16小時。將混合物用MeOH稀釋且經矽藻土過濾，用EtOAc及MeOH洗滌。在真空中蒸發濾液，且藉由管柱層析法(Sfar胺基D，28 g)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]-5-甲氧基苯甲腈(215 mg，0.453 mmol，產率74.02%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.70 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.66 (d, J= 6.01 Hz, 2H), 6.43 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 5.75 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.02 (dd, J= 8.56, 1.75 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.78 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 8.61 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.82 min, MS (ESI) m/z = 475.2 [M+H] +。
中間物296：2-溴-4-氯-1-環丁基氧基苯
Figure 02_image1019
將碳酸鉀(499.67 mg，3.62 mmol)、2-溴-4-氯酚(500.0 mg，2.41 mmol)及溴環丁烷(390.46 mg，2.89 mmol)於DMF (6 mL)中之混合物在110℃下攪拌隔夜。隨後，將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併有機相用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 25)用10%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-溴-4-氯-1-環丁基氧基苯(617 mg，2.359 mmol，產率97.88%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 1.64 - 1.78 (m, 1H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 2.19 - 2.32 (m, 2H), 2.42 - 2.52 (m, 2H), 4.65 (q, J= 7.13 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.76 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 8.79, 2.54 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.53 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.44 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物297：7-(5-氯-2-環丁基氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1021
將2-溴-4-氯-1-環丁基氧基苯(150.0 mg，0.570 mmol)及N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(362.44 mg，0.860 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5.7 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.57 mL，1.15 mmol)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (37.49 mg，0.060 mmol)且將所得反應混合物在75℃下攪拌五小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用10%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色粉末狀之7-(5-氯-2-環丁基氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(140 mg，0.294 mmol，產率51.29%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.53 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.83 (m, 1H), 1.92 - 2.10 (m, 2H), 2.35 - 2.48 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.52 (d, J= 5.74 Hz, 2H), 4.77 (q, J= 7.11 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 8.37, 2.41 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.41 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.84 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.80, 2.70 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 2.67 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.78, 1.85 Hz, 1H), 8.03 (t, J= 5.98 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 1.83 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.88 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.94 min, MS (ESI) m/z = 476.3 [M+H] +。
中間物298：2-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
Figure 02_image1023
將1,1,1-三氟-2-碘乙烷(607.2 mg，2.89 mmol)、2-溴-4-氯酚(500.0 mg，2.41 mmol)及碳酸鉀(666.23 mg，4.82 mmol)於DMF (8 mL)中之懸浮液在80℃下攪拌24小時。隨後，將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(Sfar D矽膠，25 g)用0%至50%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到2-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(450 mg，1.555 mmol，產率64.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.88 (q, J= 8.77 Hz, 2H), 7.28 (d, J= 8.89 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 8.86, 2.59 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 2.58 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.29 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物299：7-[5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1025
將2-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(180.0 mg，0.620 mmol)、[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]
Figure 110126637-1
酸(314.36 mg，0.750 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(6 mL)及2 M碳酸鈉水溶液(0.62 mL，1.24 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (40.65 mg，0.060 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌三小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(Sfar胺基D，11 g)用0%至60%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來將殘餘物純化成7-[5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(118 mg，0.234 mmol，產率37.66%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.75 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.52 (d, J= 5.79 Hz, 2H), 4.86 (q, J= 8.80 Hz, 2H), 6.49 (dd, J= 8.39, 2.39 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.90 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 8.86, 2.66 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.64 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.80, 1.86 Hz, 1H), 8.03 (t, J= 5.93 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 1.81 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.75 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.87 min, MS (ESI) m/z = 504.2 [M+H] +。
中間物300：4-溴-6-氯-2-甲基-1,3-苯并㗁唑
Figure 02_image1027
將4-甲基苯磺酸水合物(39.48 mg，0.2 mmol)、2-胺基-3-溴-5-氯酚(450.0 mg，2.02 mmol)及1,1,1-三乙氧基乙烷(3.5 mL，2.02 mmol)之混合物在135℃下攪拌90 min，隨後將其濃縮。藉由管柱層析法(KP-Sil，連續地SNAP 10 g + 10 g)用2%至20%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈發白固體狀之4-溴-6-氯-2-甲基-1,3-苯并㗁唑(314 mg，1.274 mmol，產率63%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.65 (s, 3H), 7.70 - 7.72 (m, 1H), 7.95 - 7.97 (m, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.11 min, MS (ESI) m/z = 245.9及247.9 [M+H] +。
中間物301：7-(6-氯-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-4-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺甲酸鹽
Figure 02_image1029
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(461.48 mg，1.1 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(0.73 mL，1.46 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(17.53 mL)中之混合物用Ar脫氣10 min。隨後，添加4-溴-6-氯-2-甲基-1,3-苯并㗁唑(200.0 mg，0.730 mmol)及[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (47.74 mg，0.070 mmol)。將混合物脫氣10 min且隨後在85℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用2%至60% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-(6-氯-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-4-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺甲酸鹽(136 mg，0.268 mmol，產率36.74%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.72 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.54 (d, J= 5.50 Hz, 2H), 6.49 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 1.76 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 1.98 Hz, 1H), 8.09 (t, J= 6.05 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H，來自HCOOH), 8.27 (dd, J= 8.91, 1.87 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 9.02 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.90 (d, J= 1.76 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.82 min, MS (ESI) m/z = 461.2 [M+H] +。
中間物302：4-氯-2-碘苯甲酸甲酯
Figure 02_image1031
將2-胺基-4-氯苯甲酸甲酯(5.0 g，26.94 mmol)懸浮於乙腈(38 mL)及H 2O (69 mL)中。添加12 M鹽酸溶液(22.45 mL，269.38 mmol)且在冰浴中冷卻混合物。逐滴添加亞硝酸鈉(3.72 g，53.88 mmol) H 2O溶液(3 mL)且將所得反應混合物攪拌30分鐘。隨後，緩慢添加碘化鉀(13.42 g，80.81 mmol) H 2O溶液(3 mL)且將反應混合物升溫至室溫2小時。添加飽和Na 2S 2O 3水溶液且將混合物攪拌10分鐘，隨後用DCM萃取3次。將合併有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 100)用0%至30%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-氯-2-碘苯甲酸甲酯(7.76 g，26.17 mmol，產率97.16%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.86 (s, 3H), 7.61 (dd, J= 8.38, 2.10 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 2.07 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.22 min, MS (ESI) m/z = 296.98 [M-H] +。
中間物303：4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯甲酸甲酯
Figure 02_image1033
將於微波反應管中之4-氯-2-碘苯甲酸甲酯(500.0 mg，1.69 mmol)、2 N碳酸鈉水溶液(1.69 mL，3.37 mmol)及N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(994.67 mg，2.36 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(17 mL)中之混合物置放於氮氣下，隨後用氮氣流去氧10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (110.25 mg，0.170 mmol)且將反應混合物加熱至70℃ 8小時，隨後經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到經部分純化之產物。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，60 g)用5%至95% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來進一步純化材料。收集適當的溶離份且凍乾，得到呈黃色粉末狀之4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯甲酸甲酯(630 mg，1.358 mmol，產率80.53%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.61 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 6.49 (dd, J= 8.36, 2.40 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.37 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 8.72, 1.89 Hz, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 2H), 7.91 (dd, J= 7.90, 0.86 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 1.79 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.76 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.79 min, MS (ESI) m/z = 464.22 [M+H] +。
中間物304：4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯甲酸
Figure 02_image1035
向4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯甲酸甲酯(630 mg，1.36 mmol)於THF (15 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水合物(68.38 mg，1.63 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌24小時。將反應混合物用水稀釋且在減壓下部分蒸發以移除THF。用1N HCl溶液中和殘餘物且在赫氏漏斗上過濾所得沈澱物，得到呈淡棕色固體狀之4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯甲酸(520 mg，1.16 mmol，產率85.11%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.75 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.53 (d, J= 4.82 Hz, 2H), 6.49 (d, J= 8.32 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.17 (d, J= 8.35 Hz, 1H), 7.56 - 7.70 (m, 3H), 7.88 (d, J= 8.55 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.11 (br. s , 1H), 8.36 (d, J= 8.79 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.74 min, MS (ESI) m/z = 450.22 [M+H] +。
中間物305：4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]-N-丙-2-基苯甲醯胺甲酸鹽
Figure 02_image1037
將4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯甲酸(150 mg，0.330 mmol)、[二甲基胺基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亞甲基]-二甲基六氟磷酸銨(190.16 mg，0.500 mmol)、2-丙胺(31.24 µL，0.370 mmol)及 N,N-二異丙基乙胺(174.22 µL，1 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。將混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。用EtOAc萃取水層且將合併有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用0%至80%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到部分純之產物。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，12 g)用2%至45% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來進一步純化此材料。收集適當的溶離份且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]-N-丙-2-基苯甲醯胺甲酸鹽(90 mg，0.183 mmol，產率54.98%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.93 (d, J= 6.60 Hz, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.47 (dd, J= 8.38, 2.40 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 2.39 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.38 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.15 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 8.17, 2.12 Hz, 1H), 7.62 - 7.68 (m, 2H), 8.02 (br. s, 1H), 8.11 (d, J= 1.76 Hz, 1 H), 8.14 (s, 0.9 H，來自HCOOH) 8.21 (d, J= 7.96 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.77 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.72 min, MS (ESI) m/z = 491.25 [M+H] +。
中間物306：(2R,4S,6S)-4-(2-溴-4-氯苯氧基)-2,6-二甲基㗁烷
Figure 02_image1039
將(NE)-N-乙氧基羰基亞胺基胺基甲酸乙酯(0.58 mL，3.71 mmol)逐滴添加至2-溴-4-氯酚(700.0 mg，3.37 mmol)、三苯膦(973.55 mg，3.71 mmol)及(2R,4r,6S)-2,6-二甲基㗁烷-4-醇(439.27 mg，3.37 mmol)於THF (7 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，隨後將其在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(KP-Sil，連續地SNAP 25 g + 25g)用2%至20%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(2R,4s,6S)-4-(2-溴-4-氯苯氧基)-2,6-二甲基㗁烷(798 mg，2.497 mmol，產率74.0%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.08 (d, J= 6.38 Hz, 6H), 1.37 - 1.44 (m, 2H), 1.79 (dd, J= 14.64, 2.53 Hz, 2H), 3.83 - 3.93 (m, 2H), 4.90 - 4.96 (m, 1H), 7.19 (d, J= 9.24 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 8.80, 2.64 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 2.64 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.42 min, MS (ESI) m/z = 319.1及321.0 [M+H] +。
中間物307：7-(5-氯-2-{[(2R,4S,6S)-2,6-二甲基㗁烷-4-基]氧基}苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1041
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(494.3 mg，1.17 mmol)及(2R,4s,6S)-4-(2-溴-4-氯苯氧基)-2,6-二甲基㗁烷(250.0 mg，0.780 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(24.8 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.78 mL，1.56 mmol)中之混合物用Ar脫氣10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (51.14 mg，0.080 mmol)且將混合物脫氣10 min，隨後在85℃下攪拌90分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且蒸發溶劑。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用2%至50% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微棕色發泡體狀之7-(5-氯-2-{[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基㗁烷-4-基]氧基}苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(211 mg，0.395 mmol，產率50.51%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.96 (d, J= 6.16 Hz, 6H), 1.29 - 1.41 (m, 2H), 1.78 (d, J= 12.32 Hz, 2H), 3.47 - 3.57 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.52 (d, J= 5.28 Hz, 2H), 4.81 - 4.86 (m, 1H), 6.49 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 9.02 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.91, 2.75 Hz, 1H),  7.56 (d, J= 2.86 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 8.80, 1.98 Hz, 1H), 8.02 (t, J= 5.94 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 1.76 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.88 min, MS (ESI) m/z = 534.3 [M+H] +。
中間物308：7-溴-5-氯-2-甲基-1,3-苯并㗁唑
Figure 02_image1043
將4-甲基苯磺酸水合物(34.2 mg，0.180 mmol)、2-胺基-6-溴-4-氯酚(400.0 mg，1.8 mmol)及1,1,1-三乙氧基乙烷(3.0 mL，1.8 mmol)之混合物在135℃下攪拌90分鐘，隨後將其濃縮。藉由管柱層析法(KP-Sil，連續地SNAP 10g + 10g)用2%至20%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微黃色固體狀之7-溴-5-氯-2-甲基-1,3-苯并㗁唑(311 mg，1.262 mmol，產率70.17%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.66 (s, 3H), 7.71 (d, J= 1.98 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 1.98 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.16 min, MS (ESI) m/z = 246.0及247.9 [M+H] +。
中間物309：7-(5-氯-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-7-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1045
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(487.12 mg，1.16 mmol)及7-溴-5-氯-2-甲基-1,3-苯并㗁唑(190.0 mg，0.770 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(19.5 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.77 mL，1.54 mmol)中之混合物用Ar脫氣10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (50.39 mg，0.080 mmol)且將混合物脫氣10 min，隨後在85℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且蒸發溶劑。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用2%至50% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色發泡體狀之7-(5-氯-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-7-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(27 mg，0.059 mmol，產率7.6%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.72 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.54 (d, J= 5.28 Hz, 2H), 6.49 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.14 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 1.98 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1.98 Hz, 1H), 8.10 - 8.28 (m, 2H), 8.52 (d, J=9.02 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.68 (d, J= 1.76 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.77 min, MS (ESI) m/z = 463.2 [M+H] +。
中間物310：4-硝基苯甲酸(2R,4S,6S)-2,6-二甲基㗁烷-4-基酯
Figure 02_image1047
將(NE)-N-乙氧基羰基亞胺基胺基甲酸乙酯(0.63 mL，3.98 mmol)逐滴添加至(2R,4r,6S)-2,6-二甲基㗁烷-4-醇(450.0 mg，3.46 mmol)、4-硝基苯甲酸(577.69 mg，3.46 mmol)及三苯膦(1042.67 mg，3.98 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，隨後將其濃縮。藉由管柱層析法(KP-Sil，連續地SNAP 25 g + 25 g)用0%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微黃色固體狀之4-硝基苯甲酸(2R,4s,6S)-2,6-二甲基㗁烷-4-基酯(909 mg，3.255 mmol，產率94.15%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.12 (d, J= 6.16 Hz, 6H), 1.50 (ddd, J= 14.31, 11.66, 2.86 Hz, 2H), 1.85 (dd, J= 14.42, 2.31 Hz, 2H), 3.83 - 3.94 (m, 2H), 5.36 (quin, J= 2.81 Hz, 1H), 8.24 - 8.29  (m, 2H),  8.32 - 8.38 (m, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.13 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物311：(2R,4S,6S)-2,6-二甲基㗁烷-4-醇
Figure 02_image1049
將氫氧化鋰(389.75 mg，16.27 mmol)水溶液(14 mL)添加至4-硝基苯甲酸(2R,4s,6S)-2,6-二甲基㗁烷-4-基酯(909.0 mg，3.25 mmol)於THF (47 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後將其部分濃縮。添加水、接著為EtOAc且分離各相。將有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈微黃色油狀之(2R,4s,6S)-2,6-二甲基㗁烷-4-醇(261 mg，2.005 mmol，產率61.6%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.03 (d, J= 6.16 Hz, 6H), 1.19 - 1.26 (m, 2H), 1.52 (dd, J= 13.86, 3.08 Hz, 2H), 3.74 - 3.83 (m, 2H), 3.96 - 4.00 (m, 1H), 4.51 (d, J= 2.86 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.41 min, MS (ESI) m/z = 131 [M+H] +。
中間物312：(2R,4R,6S)-4-(2-溴-4-氯苯氧基)-2,6-二甲基㗁烷
Figure 02_image1051
將(NE)-N-乙氧基羰基亞胺基胺基甲酸乙酯(0.35 mL，2.21 mmol)逐滴添加至2-溴-4-氯酚(415.94 mg，2.01 mmol)、三苯膦(578.48 mg，2.21 mmol)及(2R,6S)-2,6-二甲基㗁烷-4-醇(261.01 mg，2.01 mmol)於THF (4.2 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，隨後將其濃縮。藉由管柱層析法(KP-Sil，SNAP 25 g)用2%至20%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(2R,4r,6S)-4-(2-溴-4-氯苯氧基)-2,6-二甲基㗁烷(380 mg，1.189 mmol，產率59.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.11 - 1.20 (m, 8H), 2.03 - 2.10 (m, 2H), 3.48 - 3.57 (m, 2H), 4.54 - 4.64 (m, 1H), 7.27 (d, J= 9.02 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.80, 2.64 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 2.42 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.41 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物313：7-(5-氯-2-{[(2R,4R,6S)-2,6-二甲基㗁烷-4-基]氧基}苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺甲酸鹽
Figure 02_image1053
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(494.3 mg，1.17 mmol)及(2R,4r,6S)-4-(2-溴-4-氯苯氧基)-2,6-二甲基㗁烷(250.0 mg，0.780 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(37.7 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.78 mL，1.56 mmol)中之混合物用Ar脫氣10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (51.14 mg，0.080 mmol)且將混合物脫氣10 min，隨後在85℃下攪拌90分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且蒸發溶劑。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地30 g + 30 g)用2%至50% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微棕色發泡體狀之7-(5-氯-2-{[(2R,4r,6S)-2,6-二甲基㗁烷-4-基]氧基}苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺甲酸鹽(140 mg，0.241 mmol，產率30.86%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.99 - 1.12 (m, 8H), 2.03 - 2.08 (m, 2H), 3.52 (dd, J= 9.79, 6.49 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.52 (d, J= 5.28 Hz, 2H), 4.59 - 4.67 (m, 1H), 6.48 (dd, J= 8.47, 2.31 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 9.02 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 9.02, 2.64 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 2.64 Hz, 1H), 7.79  (dd, J= 8.80, 1.76 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H), 8.18 (1H，來自HCOOH), 8.20 (d, J= 1,54 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.90 min, MS (ESI) m/z = 534.2 [M+H] +。
中間物314：[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯基]-吡咯啶-1-基甲酮
Figure 02_image1055
將4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯甲酸(130 mg，0.290 mmol)、[二甲基胺基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亞甲基]-二甲基六氟磷酸銨(153.82 mg，0.400 mmol)、吡咯啶(26.53 µL，0.320 mmol)及 N,N-二異丙基乙胺(150 µL，0.870 mmol)於DMF (1.15 mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。將混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。用EtOAc萃取水層且將合併有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(KP-sil矽膠，SNAP 25)用0%至80%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯基]-吡咯啶-1-基甲酮(145 mg，0.288 mmol，產率99.76%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.48 - 1.66 (m, 4H), 2.94 (t, J= 6.18 Hz, 2H), 3.25 (t, J= 6.82 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.48 - 4.56 (m, 2H), 6.49 (dd, J= 8.40, 2.39 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.39 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.22 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 8.17, 2.10 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 8.78, 1.94 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 2.13 Hz, 1H), 8.06 (t, J= 5.94 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 1.87 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.73 min, MS (ESI) m/z = 503.26 [M+H] +。
中間物315：6-(6-氯-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-4-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image1057
將[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(245.02 mg，0.620 mmol)及4-溴-6-氯-2-甲基-1,3-苯并㗁唑(114.0 mg，0.420 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(2.7 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.21 mL，0.420 mmol)中之混合物用Ar脫氣10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (27.21 mg，0.040 mmol)且將混合物脫氣10 min，隨後在85℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且蒸發溶劑。藉由管柱層析法(KP-C18-HS，30 g)用2%至50% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微棕色發泡體狀之6-(6-氯-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-4-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(86 mg，0.181 mmol，產率43.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.71 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.69 (d, J= 5.28 Hz, 2H), 6.44 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 5.50 Hz, 1H), 7.95 - 8.01 (m, 2H), 8.48 - 8.54 (m, 2H), 8.61 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.86 min, MS (ESI) m/z = 375.2 [M+H] +。
中間物316：5-(2-溴-4-氯苯氧基)哌啶-2-酮
Figure 02_image1059
在室溫下將三苯膦(417.24 mg，1.59 mmol)添加至2-溴-4-氯酚(300.0 mg，1.45 mmol)、偶氮二羧酸二異丙酯(0.31 mL，1.59 mmol)及5-羥基哌啶-2-酮(199.79 mg，1.74 mmol)於THF (2.892 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後在真空中蒸發。藉由急驟層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 50)用5%至40%含DCM之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之5-(2-溴-4-氯苯氧基)哌啶-2-酮(400 mg，1.313 mmol，產率90.8%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.97 - 2.07 (m, 2H), 2.15 - 2.26 (m, 1H), 2.29 - 2.41 (m, 1H),   3.26 - 3.35 (m, 由水信號遮蔽之1 H), 3.44 (ddd, J= 13.45, 3.60, 1.48 Hz, 1H), 4.90 (quin, J= 3.73 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.91 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (dd, J= 8.85, 2.59 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 2.56 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.90 min, MS (ESI) m/z = 304.0及306.0 [M+H] +。
中間物317：5-[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯氧基]哌啶-2-酮
Figure 02_image1061
將5-(2-溴-4-氯苯氧基)哌啶-2-酮(150.0 mg，0.490 mmol)、N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(311.23 mg，0.740 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(4.9 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(492.5 µL，0.980 mmol)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (32.2 mg，0.050 mmol)且將所得反應混合物在75℃下攪拌四小時。將反應混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用10%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色粉末狀之5-[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯氧基]哌啶-2-酮(170 mg，0.328 mmol，產率66.51%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.91 - 2.05 (m, 2H), 2.08 - 2.15 (m, 2H), 3.22 - 3.35 (m, 由水信號遮蔽之1 H), 3.35 - 3.46 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.57 (d, J= 5.34 Hz, 2H), 4.82 - 4.88 (m, 1H), 6.49 (dd, J= 8.43, 2.39 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.26 - 7.37 (m, 2H), 7.48 (dd, J= 8.86, 2.69 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.71 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.82, 1.79 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.88 Hz, 1H), 8.48 - 8.57 (m, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.74 min, MS (ESI) m/z = 519.2 [M+H] +。
中間物318：2-(2-溴-4-氯苯基)乙酸三級丁酯
Figure 02_image1063
將2-(2-溴-4-氯苯基)乙酸(3.0 g，12.02 mmol)、二碳酸二三級丁酯(5.51 g，25.25 mmol)及N,N-二甲基-4-吡啶胺(440.71 mg，3.61 mmol)溶解於三級丁醇(28 mL)中。將混合物在30℃下攪拌7小時。在減壓下蒸發溶劑，且藉由管柱層析法(Sfar D，50 g)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之2-(2-溴-4-氯苯基)乙酸三級丁酯(3.5 g，11.45 mmol，產率95.25%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.40 (s, 9H), 3.71 (s, 2H), 7.42 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.14, 1.98 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 1.97 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.40 min, MS (ESI) m/z = 248.9及250.9 [M-tBu+H] +。
中間物319：2-{4-氯-2-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0²,⁶]癸-4-基]苯基}乙酸三級丁酯
Figure 02_image1065
將2-(2-溴-4-氯苯基)乙酸三級丁酯(1.36 g，4.45 mmol)、乙酸鉀(2.206 g，22.25 mmol)及雙[(+)-蒎烷二醇根基]二硼(4.781 g，13.35 mmol)在1,4-二㗁烷(22 mL)中混合且將溶液在氬氣下脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (326.52 mg，0.450 mmol)且將混合物在100℃下加熱3小時。使混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下濃縮濾液，且藉由管柱層析法(Sfar D，50 g)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之與含有蒎烷二醇酸酯之副產物混合之2-{4-氯-2-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0²,⁶]癸-4-基]苯基}乙酸三級丁酯(3.3 g)。此粗材料不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (方法A)：r.t. 1.70 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物320：3-溴-5-氯苯-1,2-二醇
Figure 02_image1067
在40℃下經15分鐘之時段向3-溴-5-氯-2-羥基苯甲醛(2.5 g，10.62 mmol)於0.5 M氫氧化鈉水溶液(25.48 mL，12.74 mmol)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加35%過氧化氫溶液(1.26 mL，11.15 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌12小時，隨後將其冷卻至室溫，用1 M NaOH水溶液稀釋且用二乙醚洗滌。將水層用2 N HCl溶液酸化至pH 2且用Et 2O萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，獲得呈紅色/棕色固體狀之3-溴-5-氯苯-1,2-二醇(2.25 g，10.07 mmol，產率94.84%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.79 (d, J= 2.47 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 2.50 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 10.26 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.91 min, MS (ESI) m/z = 221.05及223.09 [M+H] +。
中間物321：4-溴-6-氯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-2-硫酮
Figure 02_image1069
在0℃下使3-溴-5-氯苯-1,2-二醇(1.25 g，5.59 mmol)及碳硫醯二氯(0.46 mL，6.04 mmol)在氯仿(7.5 mL)中合併且經20 min在劇烈攪拌情況下逐滴用10%氫氧化鈉水溶液(895.05 mg，22.38 mmol)處理。在室溫下攪拌12小時之後，在真空下移除氯仿且將所形成之固體濾出且在烘箱中乾燥，得到呈微棕色固體狀之4-溴-6-氯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-2-硫酮(1.15 g，4.331 mmol，產率77.43%)。此材料不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.82 (d, J= 1.92 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 1.90 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.26 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物322：4-溴-6-氯-2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯
Figure 02_image1071
將 4-溴-6-氯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-2-硫酮(1.1 g，4.14 mmol)溶解於DCM (41 mL)中。將溶液冷卻至-40℃且添加吡啶氫氟酸鹽(4.18 mL，41.43 mmol)。隨後，逐份添加1-碘吡咯啶-2,5-二酮(2.98 g，13.26 mmol)。經30 min使反應物自-40℃升溫至0℃。移除冷卻浴且經30 min使反應混合物升溫至25℃且攪拌3小時。將反應混合物用Na 2S 2O 3水溶液處理且攪拌15 min。用水進一步稀釋混合物以溶解固體。將有機相用鹽水洗滌，經疏水性玻璃料(相分離器)過濾且濃縮。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-溴-6-氯-2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯(700 mg，2.579 mmol，產率62.25%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.64 (d, J= 1.95 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 1.95 Hz, 1H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6 ) δ -48.32。LC-MS (方法A)：r.t. 1.34 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物323：7-(6-氯-2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1073
將4-溴-6-氯-2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯(160 mg，0.590 mmol)、N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(322.84 mg，0.770 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(0.59 mL，1.18 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(6.07 mL)中之混合物在N 2下脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (38.54 mg，0.060 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌8小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用0%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈橙色油狀之7-(6-氯-2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(202 mg，0.416 mmol，產率70.53%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.74 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.53 (d, J= 5.59 Hz, 2H), 6.48 (dd, J= 8.38, 2.40 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 1.98 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 8.83, 1.96 Hz, 1H), 8.14 (t, J= 5.95 Hz, 1H), 8.44 - 8.55 (m, 3H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.89 min, MS (ESI) m/z = 486.17 [M+H] +。
中間物324：6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]喹啉-4-胺甲酸鹽
Figure 02_image1075
將(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(2.48 mL，16.49 mmol)添加至6-溴-4-氯喹啉(2.0 g，8.25 mmol)於EtOH (30 mL)中之經攪拌溶液中。將混合物在100℃下攪拌隔夜。添加另外的(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(2.48 mL，16.49 mmol)且將混合物在100℃下再攪拌48小時，隨後使其達到室溫。移除揮發物，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，連續地SNAP 110 g + 110 g)用20%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到6 g經部分純化之產物，藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地120 g + 120 g)用2%至90% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來將其進一步純化，得到呈微黃色發泡體狀之6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]喹啉-4-胺甲酸鹽(3.688 g，9.881 mmol，產率106.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.73 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.38 (d, J= 5.50 Hz, 2H), 6.31 (d, J= 5.50 Hz, 1H), 6.45 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.67 - 7.79 (m, 3H), 8.15 (s, 1H，來自HCOOH), 8.33 (d, J= 5.28 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.76 min, MS (ESI) m/z = 373.1及375.1 [M+H] +。
中間物325：6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]喹啉-4-胺
Figure 02_image1077
將6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]喹啉-4-胺甲酸鹽(600.0 mg，1.43 mmol)及5-氯-2-甲氧基苯基
Figure 110126637-1
酸(329.61 mg，1.77 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(15.3 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(1.61 mL，3.22 mmol)中之混合物用Ar脫氣10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (105.09 mg，0.160 mmol)且將混合物脫氣10 min，隨後在80℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且蒸發溶劑。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55 g)用20%至60%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微棕色固體狀之6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]喹啉-4-胺(590 mg，1.357 mmol，產率94.9%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.72 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.40 (d, J= 5.72 Hz, 2H), 6.27 (d, J= 5.28 Hz, 1H), 6.44 (dd, J= 8.25, 2.31 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 1H), 7.48 (d, J= 2.64 Hz, 1H), 7.71 - 7.77 (m, 3H), 8.31 (d, J= 5.50 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.86 min, MS (ESI) m/z = 435.2 [M+H] +。
中間物326：3-溴-8-氯-1,7-㖠啶
Figure 02_image1079
將3-溴-1,7-㖠啶-8-醇(390.0 mg，1.73 mmol)於氧氯化磷(V) (1.29 mL，13.86 mmol)中之溶液在70℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色固體狀之3-溴-8-氯-1,7-㖠啶(400 mg，1.643 mmol，產率94.79%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.88 min, MS (ESI) m/z = 242.9及245.0 [M+H] +。
中間物327：3-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1,7-㖠啶-8-胺
Figure 02_image1081
將(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.74 mL，4.93 mmol)添加至3-溴-8-氯-1,7-㖠啶(400.0 mg，1.64 mmol)於EtOH (6 mL)中之溶液中。將所得混合物在100℃下攪拌隔夜，隨後在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，55 g)用0%至30%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1,7-㖠啶-8-胺(590 mg，1.577 mmol，產率95.97%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.69 min, MS (ESI) m/z = 374.1及376.1 [M+H] +。
中間物328：3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1,7-㖠啶-8-胺
Figure 02_image1083
將3-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1,7-㖠啶-8-胺(290.0 mg，0.770 mmol)及5-氯-2-甲氧基苯基
Figure 110126637-1
酸(173.34 mg，0.930 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(8 mL)及2 M碳酸鈉水溶液(0.77 mL，1.55 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (50.66 mg，0.080 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌兩小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(Sfar胺基D，11 g)用0%至25%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1,7-㖠啶-8-胺(160 mg，0.367 mmol，產率47.37%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.74 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.65 (d, J= 6.09 Hz, 2H), 6.44 (dd, J= 8.34, 2.40 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 5.80 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.29 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.89 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.80, 2.68 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.64 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 6.09 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 5.75 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 2.16 Hz, 1H), 8.90 (d, J= 2.12 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.87 min, MS (ESI) m/z = 436.2 [M+H] +。
中間物329：6-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺
Figure 02_image1085
將2-溴-4-氯-1-(二氟甲氧基)苯(200.0 mg，0.780 mmol)及[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-4-甲基酞𠯤-6-基]
Figure 110126637-1
酸(365.81 mg，0.930 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(8 mL)及2 M碳酸鈉水溶液(0.78 mL，1.55 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (50.79 mg，0.080 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌四小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(Sfar胺基D，11 g)用0%至50%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基酞𠯤-1-胺(100 mg，0.206 mmol，產率26.49%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.70 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.67 (d, J= 5.61 Hz, 2H), 6.44 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1 H), 6.59 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.28 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 73.51 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.58 - 7.68 (m, 2H), 7.77 (d, J= 2.65 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 8.55, 1.79 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 1.74 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 8.61 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.86 min, MS (ESI) m/z = 486.2 [M+H] +。
中間物330：(1R,2S)-1,2-二甲基環戊烷-1,2-二醇
Figure 02_image1087
在氬氣氛圍下將氯化鈦(IV) (805.22 µL，4.56 mmol)逐滴添加至鋅(596.82 mg，9.13 mmol)於THF (13.5 mL)中之懸浮液中且使混合物回流1小時。添加含庚烷-2,6-二酮(900.0 mg，7.02 mmol)之THF (4.5 mL)且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用水淬滅且隨後經矽藻土墊過濾。用EtOAc萃取濾液，且將有機相合併且用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，連續地2 × SNAP 25 g)用5%至50%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之(1R,2S)-1,2-二甲基環戊烷-1,2-二醇(229 mg，1.759 mmol，產率25.05%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.03 (s, 6H), 1.32 - 1.65 (m, 4H), 1.72 - 1.79 (m, 2H), 3.97 (s, 2H)。
中間物331：1-溴-5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯
Figure 02_image1089
將1-溴吡咯啶-2,5-二酮(2.95 g，16.6 mmol)添加至4-氯-3-甲基苯甲醚於THF中之經攪拌溶液(17.9 mL)中且將混合物在室溫下攪拌48小時。將混合物用DCM稀釋，隨後添加硫代硫酸鈉水溶液且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。使有機相經疏水性玻璃料(相分離器)過濾且蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil，SNAP 100 g)用0%至20%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有產物之溶離份，得到1.769 g淡黃色油。經分離材料之 1H NMR分析與1-溴-5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯、區位異構體產物2-溴-4-氯-1-甲氧基-3-甲基苯及未反應之4-氯-3-甲基苯甲醚之~60:20:20混合物一致。此混合物不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：僅來自1-溴-5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯之信號經報導為δ 2.31 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.62 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.1.31 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物332：2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦
Figure 02_image1091
將[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (548.32 mg，0.750 mmol)、1-溴-5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯(1.76 g，純度~60%)、乙酸鉀(3.7 g，37.37 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(2.85 g，11.21 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(32.7 mL)中且將混合物用Ar脫氣10分鐘。隨後，將混合物在105℃下攪拌24小時，隨後經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-Sil，SNAP 100 g)用0%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物。收集含有產物之溶離份，得到1.034 g發白固體。經分離材料之 1H NMR分析與2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及2,3-二甲基丁烷-2,3-二醇之~2:5混合物一致。此混合物不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：僅來自2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦之信號經報導為δ 1.27 (m, 12H), 2.34 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.99 (s, 1H), 7.44 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.36 min, MS (ESI) m/z = 238.2 [M+H] +。
中間物333：7-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1093
將7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(1.0 g，2.14 mmol)及2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(820.32 mg)於1,2-二甲氧基乙烷(20 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(1068.86 µL，2.14 mmol)中之混合物用Ar脫氣10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (139.76 mg，0.210 mmol)且將混合物脫氣10 min，隨後在80℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc及MeOH洗滌且蒸發溶劑。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 110g)用20%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色粉末狀之7-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(337 mg，0.749 mmol，產率35.04%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.42 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.52 (d, J= 5.94 Hz, 2H), 6.48 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.76 (dd, J= 8.80, 1.76 Hz, 1H), 8.02 (t, J= 5.94 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 1.76 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.88 min, MS (ESI) m/z = 450.3 [M+H] +。
中間物334：三環[3.3.1.0 3,7]壬烷-3,7-二醇
Figure 02_image1095
在氬氣氛圍下將氯化鈦(IV) (92.4 µL，0.840 mmol)逐滴添加至鋅(111.69 mg，1.71 mmol)於THF (3 mL)中之懸浮液中且使混合物回流1小時。添加含雙環[3.3.1]壬烷-3,7-二酮(200.0 mg，1.31 mmol)之THF (1 mL)且將所得混合物在50℃下攪拌隔夜。將混合物用水淬滅且隨後經矽藻土墊過濾。用EtOAc萃取濾液，且將有機相合併且用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，連續地2 × SNAP 10 g)用5%至30%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到三批呈白色固體狀之三環[3.3.1.0 3,7]壬烷-3,7-二醇(32 mg，0.208 mmol，產率15.79%；19 mg，0.123 mmol，產率9.376%；及23 mg，0.149 mmol，產率11.35%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.36 (s, 2H), 1.65 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.79 (m, 4H), 2.12 (br. s, 2H), 4.32 (s, 2H)。
中間物335：環辛烷-1,5-二醇
Figure 02_image1097
將硼烷-THF複合物(1:1)於THF中之1.0 M溶液(10 mL，10 mmol)在裝有冷凝器及滴液漏斗之乾燥燒瓶中冷卻至0℃。向此經冷卻溶液中緩慢添加(1Z,5Z)-環辛-1,5-二烯(1.13 mL，9.24 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。添加完成後，使澄清溶液回流1 h，隨後使其冷卻至室溫。向此混合物中緩慢添加3 M氫氧化鈉水溶液(3 mL，9 mmol)、接著以使溶液輕輕回流之速率逐滴添加35%過氧化氫溶液(2 mL，9.24 mmol)。使混合物冷卻至室溫30分鐘且用固體碳酸鉀使其飽和。分離各層且用DCM萃取水相。使合併有機層經由疏水性玻璃料(相分離器)過濾且蒸發，得到呈混濁油狀之環辛烷-1,5-二醇(1.33 g，9.22 mmol，產率99.77%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 1.26 - 1.98 (m, 12H), 3.60 - 3.72 (m, 1H), 3.76 - 3.87 (m, 1H)。
中間物336：環辛烷-1,5-二酮
Figure 02_image1099
將環辛烷-1,5-二醇(1.33 g，9.22 mmol)在裝備有冷凝器之燒瓶中溶解於DCM (60 mL)中。在攪拌情況下向此溶液中謹慎小份添加吡啶三氧化鉻鹽酸鹽(13.0 g，60.31 mmol)。溶液變成黑色且使其在40℃下回流24小時。將黑色混合物冷卻且經填料有矽膠/弗羅裡矽土(Florisil) (1:1)之古氏漏斗過濾，用環己烷洗滌且隨後用環己烷/EtOAc (1:1)洗滌。蒸發濾液，得到呈半固體乳白色塊狀物狀之環辛烷-1,5-二酮(496 mg，3.538 mmol，產率38.37%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 2.13 - 2.21 (m, 4H), 2.49 - 2.58 (m, 8H)。
中間物337：1,2,3,4,5,6-六氫戊烯-3A,6A-二醇
Figure 02_image1101
在氬氣氛圍下將氯化鈦(IV) (61.35 µL，0.350 mmol)逐滴添加至鋅(45.47 mg，0.700 mmol)於THF (1 mL)中之懸浮液中且將混合物加熱至回流1小時。隨後，添加環辛烷-1,5-二酮(75 mg，0.540 mmol)於THF (350 μL)中之溶液且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用水淬滅且隨後經矽藻土過濾。用EtOAc萃取濾液，且將有機相合併且用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 25)用0%至60%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之粗1,2,3,4,5,6-六氫戊烯-3a,6a-二醇(76 mg，0.540 mmol，產率100%)。此材料不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 1.36 - 1.96 (m, 12H)。
中間物338：(2-氯-5-甲氧基苯基)甲醇
Figure 02_image1103
將硼氫化鈉(620.93 mg，16.41 mmol)逐份添加至2-氯-5-甲氧基苯甲醛(2.0 g，11.72 mmol)於EtOH (58 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。添加1 N鹽酸溶液且用DCM萃取所得水性混合物3次。將合併有機相用鹽水洗滌，經疏水性玻璃料(相分離器)過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 100)用0%至30%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之(2-氯-5-甲氧基苯基)甲醇(1.32 g，7.647 mmol，產率65.23%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.76 (s, 3H), 4.51 (d, J= 5.52 Hz, 2H), 5.38 (t, J= 5.64 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 8.71, 3.15 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 3.12 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.66 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.80 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物339：1-氯-4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯
Figure 02_image1105
在0℃下將氫化鈉(60%分散液於礦物油中，361.51 mg，9.04 mmol)逐份添加至(2-氯-5-甲氧基苯基)甲醇(1.3 g，7.53 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中。將混合物在0℃下攪拌1小時，隨後添加碘甲烷(1.41 mL，22.59 mmol)且將反應物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 100)用0%至25%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之1-氯-4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯(1.29 g，6.912 mmol，產率91.77%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.37 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.90 (dd, J= 8.76, 3.14 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 3.13 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.77 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.07 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物340：1-溴-5-氯-2-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯
Figure 02_image1107
在0℃下將分子溴(150.99 µL，2.95 mmol)逐滴添加至1-氯-4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯(500.0 mg，2.68 mmol)於乙酸(7 mL)中之經攪拌懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加DCM且將混合物用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅，經疏水性玻璃料(相分離器)過濾。收集濾液且蒸發，且藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 25)用0%至25%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色粉末狀之1-溴-5-氯-2-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯(450 mg，1.695 mmol，產率63.26%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.38 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.45 (d, J= 0.61 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.69 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.23 min, MS (ESI) m/z = 272.9及274.9 [M+H] +。
中間物341：7-[5-氯-2-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1109
將1-溴-5-氯-2-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯(175.0 mg，0.660 mmol)、N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(360.96 mg，0.860 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(0.66 mL，1.32 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(7 mL)中之混合物在N 2下脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (43.09 mg，0.070 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌7小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 50)用0%至10%含MeOH之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈橙色油狀之7-[5-氯-2-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(215 mg，0.448 mmol，產率67.97%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.44 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.52 (d, J= 5.79 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.48 (dd, J= 8.43, 2.40 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 8.77, 1.84 Hz, 1H), 8.03 (t, J= 6.02 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 1.77 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.87 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.84 min, MS (ESI) m/z = 480.28 [M+H] +。
中間物342：7-溴-5-氯-2,3-二氫-1-苯并呋喃
Figure 02_image1111
在0℃下將分子溴(215.44 µL，4.2 mmol)逐滴添加至5-氯-2,3-二氫-1-苯并呋喃(500.0 mg，3.23 mmol)於乙酸(8 mL)中之經攪拌懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加DCM且將混合物用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅，經疏水性玻璃料(相分離器)過濾。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 25)用0%至35%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-溴-5-氯-2,3-二氫-1-苯并呋喃(225 mg，0.964 mmol，產率29.79%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.22 - 3.36 (m, 2H), 4.65 (t, J= 8.81 Hz, 2H), 7.30 - 7.33 (m, 1H), 7.38 - 7.42 (m, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.23 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物343：7-(5-氯-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1113
將7-溴-5-氯-2,3-二氫-1-苯并呋喃(140.0 mg，0.600 mmol)、N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(328.39 mg，0.780 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(0.6 mL，1.2 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(6 mL)中之混合物在N 2下脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (39.2 mg，0.060 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌7小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 50)用0%至10%含MeOH之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈橙色粉末狀之7-(5-氯-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(145 mg，0.324 mmol，產率53.99%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.27 - 3.33 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.51 (d, J= 5.83 Hz, 2H), 4.70 (t, J= 8.78 Hz, 2H), 6.47 (dd, J= 8.37, 2.41 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 2.37 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.35 Hz, 1H), 7.34 - 7.39 (m, 1H), 7.58 (d, J= 2.23 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 8.89, 1.89 Hz, 1H), 8.03 (t, J= 6.00 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 8.91 Hz, 1H), 8.47 (s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.85 min, MS (ESI) m/z = 448.24 [M+H] +。
中間物344：3,8-二溴-1,7-㖠啶
Figure 02_image1115
將氧溴化磷(V) (1.27 g，4.44 mmol)添加至3-溴-1,7-㖠啶-8(7H)-酮(500.0 mg，2.22 mmol)於DCE (2 mL)中之溶液中。將所得反應混合物在85℃下攪拌隔夜，隨後將其冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之3,8-二溴-1,7-㖠啶(250 mg，0.868 mmol，產率39.08%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.94 (d, J= 5.50 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 5.47 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 2.28 Hz, 1H), 9.22 (d, J= 2.28 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.92 min, MS (ESI) m/z = 289.0 [M+H] +。
中間物345：3-溴-1,7-㖠啶
Figure 02_image1117
將鈀肆三苯膦(80.26 mg，0.070 mmol)添加至3,8-二溴-1,7-㖠啶(250.0 mg，0.870 mmol)及甲酸銨(109.5 mg，1.74 mmol)於DMF (2 mL)中之經脫氣懸浮液中。將所得反應混合物在50℃下攪拌隔夜，隨後將其傾入水中且用EtOAc萃取三次。將合併有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar D矽膠，10 g)用0%至60%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之粗3-溴-1,7-㖠啶(95 mg，0.454 mmol，產率52.34%)。此材料不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (方法A)：r.t. 0.64 min, MS (ESI) m/z = 211.0 [M+H] +。
中間物346：3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,7-㖠啶
Figure 02_image1119
將3-溴-1,7-㖠啶(95.0 mg，0.450 mmol)及5-氯-2-甲氧基苯基
Figure 110126637-1
酸(101.65 mg，0.550 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(4 mL)及2 M碳酸鈉水溶液(0.45 mL，0.910 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (29.71 mg，0.050 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌四小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(Sfar胺基D，11 g)用0%至50%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,7-㖠啶(20 mg，0.074 mmol，產率16.26%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.85 (s, 3H), 7.27 (d, J= 8.88 Hz, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.62 (d, J= 2.67 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 5.60, 1.04 Hz, 1H), 8.56 (dd, J= 2.19, 0.86 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 5.55 Hz, 1H), 9.19 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 9.43 (d, J= 1.00 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.94 min, MS (ESI) m/z = 271.1 [M+H] +。
中間物347：7-[2-(二氟甲氧基)-4-甲基-5-[(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4- 硼雜三環[6.1.1.0 2,6]癸-4-基]苯基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1121
將7-[5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲基苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(490.0 mg，1.01 mmol)、雙[(+)-蒎烷二醇根基]二硼(361.1 mg，1.01 mmol)及乙酸鉀(296.9 mg，3.03 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物在Ar下脫氣10 min，隨後，添加二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(38.46 mg，0.080 mmol)及二乙酸鈀(II) (11.32 mg，0.050 mmol)且使混合物回流18小時。使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且經矽藻土過濾，用MeOH及EtOAc洗滌。濃縮濾液，得到粗7-[2-(二氟甲氧基)-4-甲基-5-[(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4- 硼雜三環[6.1.1.0 2,6]癸-4-基]苯基]㖕啉-4-胺(850 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (方法A)：r.t. 1.13 min, MS (ESI) m/z = 630.5 [M+H] +。
中間物348：3-(2-溴-4-氯苯氧基)環丁-1-酮
Figure 02_image1123
將氫化鈉(550.0 mg，13.75 mmol)添加至2-溴-4-氯酚(2.59 g，12.5 mmol)於DMF (22 mL)中之冷(0℃)溶液中。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨後添加含3-溴環丁酮(2.23 g，15 mmol)之DMF (3 mL)。使混合物達到室溫且攪拌4小時。添加水及EtOAc且分離各相。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 100 g)用0%至30%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之3-(2-溴-4-氯苯氧基)環丁-1-酮(345 mg，1.252 mmol，產率10.02%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.17 - 3.25 (m, 2H), 3.57 - 3.65 (m, 2H), 5.11 (tt, J= 6.74, 4.15 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.91, 2.53 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 2.64 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.01 min, MS (ESI) m/z = 207 [M+H] +。
中間物349：2-溴-4-氯-1-(3,3-二氟環丁氧基)苯
Figure 02_image1125
將DAST (301.09 µL，2.28 mmol)添加至3-(2-溴-4-氯苯氧基)環丁-1-酮(345.0 mg，1.14 mmol)於DCM (7 mL)中之冷(0℃)溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時，隨後再次冷卻至0℃且添加另外的DAST (301.09 µL，2.28 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後冷卻至0℃且添加飽和NaHCO 3水溶液、接著為DCM。分離各相，且將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 25 g)用0%至15%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微黃色油狀之2-溴-4-氯-1-(3,3-二氟環丁基)氧基苯(130 mg，0.437 mmol，產率38.35%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.67 - 2.79 (m, 2H), 3.16 - 3.27 (m, 2H), 4.81 - 4.92 (m, 1H), 7.05 (d, J= 9.02 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.80, 2.64 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.42 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.34 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物350：7-[5-氯-2-(3,3-二氟環丁氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1127
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(325.49 mg，0.770 mmol)及2-溴-4-氯-1-(3,3-二氟環丁基)氧基苯(153.24 mg，0.520 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(14.5 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.52 mL，1.03 mmol)中之混合物用Ar脫氣10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (33.67 mg，0.050 mmol)且將混合物脫氣10 min，隨後在80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且蒸發溶劑。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，連續地SNAP 25 g + 25 g)用20%至80%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微棕色發泡體狀之7-[5-氯-2-(3,3-二氟環丁基)氧基苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(152 mg，0.297 mmol，產率57.64%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.60 - 2.74 (m, 2H), 3.15 - 3.27 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.52 (d, J= 5.72 Hz, 2H), 4.80 - 4.91 (m, 1H), 6.48 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 9.02 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.80, 2.64 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 2.64 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.80, 1.98 Hz, 1H), 8.02 (t, J= 5.94 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 1.76 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.89 min, MS (ESI) m/z = 512.2 [M+H] +。
中間物351：1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酮
Figure 02_image1129
在氬氣下在-10℃下將甲基氯化鎂溶液(22% w/w於THF中，13.27 mL，39.8 mmol)逐滴添加至5-溴-3-氟吡啶-2-甲腈(4.0 g，19.9 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液中，且將混合物攪拌1小時。隨後，緩慢添加3 N HCl水溶液(49.75 mL，149.25 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌5小時。用0.5 M NaHCO 3水溶液淬滅反應混合物且將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。分離兩個層且將有機相用水洗滌，隨後用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar D，50 g)用0%至50%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酮(3.2 g，14.68 mmol，產率73.75%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.59 (d, J= 0.77 Hz, 3H), 8.37 (dd, J= 10.58, 1.79 Hz, 1H), 8.72 (dd, J= 1.81, 1.10 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.84 min, MS (ESI) m/z = 217.9 [M+H] +。
中間物352：1-[5-溴-3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]吡啶-2-基]乙酮
Figure 02_image1131
在微波小瓶中將1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酮(4.5 g，20.64 mmol)及(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(3.1 mL，20.64 mmol)溶解於DMF (9.5 mL)中且將反應混合物在微波照射下在120℃下攪拌15分鐘。在減壓下濃縮混合物，隨後用MeOH濕磨殘餘物。將黃色固體濾出，得到呈亮黃色固體狀之1-[5-溴-3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]吡啶-2-基]乙酮(3.97 g，10.87 mmol，產率52.66%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.55 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.35 (d, J= 5.90 Hz, 2H), 6.49 (dd, J= 8.30, 2.42 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.31 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 1.92 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1.93 Hz, 1H), 8.87 (t, J= 5.91 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.36 min, MS (ESI) m/z = 365.1 [M+H] +。
中間物353：1-(3-胺基-5-溴吡啶-2-基)乙酮
Figure 02_image1133
將三氟乙酸(2.5 mL，32.61 mmol)添加至1-[5-溴-3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]吡啶-2-基]乙酮(3.97 g，10.87 mmol)於DCM (38 mL)中之溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌2小時，此後在真空中移除溶劑。用二乙醚濕磨所得固體，將白色固體濾出且將濾液用飽和Na 2CO 3水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下移除溶劑，得到呈黃色固體狀之1-(3-胺基-5-溴吡啶-2-基)乙酮(2.33 g，10.83 mmol，產率99.67%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.53 (s, 3H), 7.28 (s, 2H), 7.48 (d, J= 2.07 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 2.06 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.89 min, MS (ESI) m/z = 215.0 [M+H] +。
中間物354：7-溴吡啶并[3,2-C]嗒𠯤-4-醇
Figure 02_image1135
在-10℃下將亞硝酸鈉(755.07 mg，10.94 mmol)於水(14 mL)中之冰冷溶液逐滴添加至1-(3-胺基-5-溴吡啶-2-基)乙酮(2.33 g，10.83 mmol)於乙醇(50 mL)及37% w/w HCl水溶液(28.0 mL，336 mmol)中之溶液中。將反應混合物在-10℃下攪拌1小時，隨後逐滴添加含NaOH溶液(4.32 g)之水(65 mL)/EtOH (125 mL)直至達到pH = 8。將反應混合物在-5℃下攪拌4小時，隨後藉由添加含NaOH溶液之EtOH/水使pH增加至14且使混合物升溫至室溫。將反應混合物用水(60 mL)稀釋，用Et 2O洗滌且用1 M HCl水溶液酸化直至達到pH = 5。隨後，將所得混合物用EtOAc洗滌兩次且將橙色沈澱物濾出，得到呈橙色固體狀之7-溴吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-4-醇(812 mg，3.592 mmol，產率33.16%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.93 (s, 1H), 8.23 (d, J= 2.08 Hz, 1H), 8.79 (d, J= 2.09 Hz, 1H), 13.54 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.44 min, MS (ESI) m/z = 225.9及228.0 [M+H] +。
中間物355：7-溴-4-氯吡啶并[3,2-C]嗒𠯤
Figure 02_image1137
將7-溴吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-4-醇(800.0 mg，3.54 mmol)於氧氯化磷(V) (4.0 mL，3.54 mmol)中之溶液在60℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈深藍色固體狀之7-溴-4-氯吡啶并[3,2-c]嗒𠯤(110 mg，0.450 mmol，產率12.71%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.35 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 9.45 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.76 min, MS (ESI) m/z = 243.9及245.9 [M+H] +。
中間物356：7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]吡啶并[3,2-C]嗒𠯤-4-胺
Figure 02_image1139
將(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.14 mL，0.900 mmol)添加至7-溴-4-氯吡啶并[3,2-c]嗒𠯤(110.0 mg，0.450 mmol)於乙醇(1.5 mL)中之溶液中且將所得混合物在90℃下攪拌90分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中蒸發。用EtOAc濕磨殘餘物，將不溶物濾出，且在減壓下蒸發濾液。藉由管柱層析法(Sfar D，25 g)用0%至10%含MeOH之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈深棕色固體狀之與7-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-4-胺~3:1混合之7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-4-胺(126 mg，0.336 mmol，產率74.63%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：僅來自7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-4-胺之信號經報導為δ  3.73 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.55 (d, J= 6.43 Hz, 2H), 6.46 (dd, J= 8.38, 2.40 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 8.22 (t, J= 6.47 Hz, 1H), 8.74 - 8.79 (m, 2H), 9.02 (d, J= 2.19 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.64 min, MS (ESI) m/z = 375.1及377.1 [M+H] +。
中間物357：4-(2-溴-4-氯苯基)𠰌啉
Figure 02_image1141
在0℃下將氫化鈉(60%分散液於礦物油中，387.47 mg，9.69 mmol)逐份添加至2-溴-4-氯苯胺(500.0 mg，2.42 mmol)於DMSO (24 mL)中之溶液中。隨後，添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.31 mL，2.42 mmol)且將反應物在室溫下攪拌1.5小時。隨後添加水及EtOAc且分離兩個相。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 50)用0%至20%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色粉末狀之4-(2-溴-4-氯苯基)𠰌啉(480 mg，1.736 mmol，產率71.67%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.91 - 2.98 (m, 4H), 3.70 - 3.77 (m, 4H), 7.18 (d, J= 8.62 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 8.62, 2.48 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 2.46 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.25 min, MS (ESI) m/z = 275.98及277.98 [M+H] +。
中間物358：7-(5-氯-2-𠰌啉-4-基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1143
將4-(2-溴-4-氯苯基)𠰌啉(150.0 mg，0.540 mmol)、N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(297.05 mg，0.710 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(0.54 mL，1.08 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(6 mL)中之混合物在N 2下脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (35.46 mg，0.050 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌7小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 25)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈棕色粉末狀之7-(5-氯-2-𠰌啉-4-基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(104 mg，0.212 mmol，產率39.05%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.77 (t, J= 4.59 Hz, 4H), 3.47 (t, J= 4.33 Hz, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.52 (d, J= 5.73 Hz, 2H), 6.49 (dd, J= 8.41, 2.39 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.39 Hz, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.95 - 8.03 (m, 2H), 8.29 (d, J= 1.76 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.84 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.83 min, MS (ESI) m/z = 491.27 [M+H] +。
中間物359：7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]吡啶并[3,2-C]嗒𠯤-4-胺
Figure 02_image1145
將7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-4-胺(125.0 mg，0.330 mmol)、2 M碳酸鈉水溶液(0.17 mL，0.330 mmol)及5-氯-2-甲氧基苯基
Figure 110126637-1
酸於1,2-二甲氧基乙烷(3.5 mL)中之混合物在氬氣下脫氣10分鐘，隨後添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (21.78 mg，0.030 mmol)且將反應混合物加熱至85℃ 1 h。使反應混合物經矽藻土過濾，用EtOAc及MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液，且藉由急驟層析法(Sfar胺基D，28 g)用0%至10%含MeOH之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微棕色固體狀之7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-4-胺(54 mg，0.124 mmol，產率37.1%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.56 (d, J= 6.49 Hz, 2H), 6.47 (dd, J= 8.38, 2.42 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 9.02 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.86, 2.72 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 2.66 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 6.51 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 2.12 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.07 (d, J= 2.13 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.83 min, MS (ESI) m/z = 437.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.19 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=9.02 Hz, 1 H)。
中間物360：6-氯-3,4-二氫-2H-𠳭烯-4-醇
Figure 02_image1147
將硼氫化鈉(277.89 mg，6.02 mmol)添加至6-氯-2,3-二氫𠳭烯-4-酮(1.0 g，5.48 mmol)於甲醇(15 mL)中之冷(0℃)溶液中。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨後將其在室溫下攪拌30分鐘。移除揮發物且添加水、接著為6 N HCl水溶液及DCM。分離各相且將有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之6-氯-3,4-二氫-2H-𠳭烯-4-醇(884 mg，4.788 mmol，產率87.4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.81 - 1.89 (m, 1H), 1.95 - 2.05 (m, 1H), 4.16 - 4.23 (m, 2H), 4.62 (q, J= 5.14 Hz, 1H), 5.49 (d, J= 5.28 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 8.69, 2.75 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.64 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.83 min, MS (ESI) m/z = 167.0 [M+H] +。
中間物361：6-氯-3,4-二氫-2H-𠳭烯
Figure 02_image1149
在-78℃下將三乙基矽烷(27.38 mL，172.9 mmol)及三氟化硼合二乙醚(6.1 mL，49.4 mmol)逐次逐滴添加至6-氯-3,4-二氫-2H-𠳭烯-4-醇(2.28 g，12.35 mmol)於DCM (120 mL)中之溶液中。將混合物在-78℃下攪拌2小時，隨後將其在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，且藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 100 g)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之6-氯-3,4-二氫-2H-𠳭烯(1.882 g，11.16 mmol，產率90.38%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.86 - 1.95 (m, 2H), 2.73 (t, J= 6.38 Hz, 2H), 4.13 (t, J= 5.06 Hz, 2H), 6.74 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 8.58, 2.64 Hz, 1H), 7.11 - 7.14 (m, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.18 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物362：8-溴-6-氯-3,4-二氫-2H-𠳭烯
Figure 02_image1151
將分子溴(727.79 µL，14.2 mmol)逐滴添加至6-氯-3,4-二氫-2H-𠳭烯(1.88 g，10.93 mmol)於乙酸(28.34 mL)中之冷(0℃)溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DCM且將反應混合物用飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅，隨後經疏水性玻璃料(相分離器)過濾。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 100g)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微黃色油狀之8-溴-6-氯-3,4-二氫-2H-𠳭烯(1.94 g，7.838 mmol，產率71.73%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.87 - 1.95 (m, 2H), 2.78 (t, J= 6.49 Hz, 2H), 4.24 (t, J= 5.06 Hz, 2H), 7.18 - 7.21 (m, 1H), 7.46 (d, J= 2.42 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.30 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物363：7-(6-氯-3,4-二氫-2H-𠳭烯-8-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1153
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(400.71 mg，0.950 mmol)及8-溴-6-氯-3,4-二氫-2H-𠳭烯(215.0 mg，0.630 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(20.7 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.63 mL，1.27 mmol)中之混合物用Ar脫氣10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (41.45 mg，0.060 mmol)且將混合物脫氣10 min，隨後在80℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌，且蒸發溶劑。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，連續地SNAP 25 g + 25 g)用20%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微黃色固體狀之7-(6-氯-3,4-二氫-2H-𠳭烯-8-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(90 mg，0.195 mmol，產率30.73%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.94 - 2.03 (m, 2H), 2.86 (t, J= 6.27 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.15 - 4.23 (m, 2H), 4.52 (d, J= 5.72 Hz, 2H), 6.48 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 2.64 Hz, 1H), 7.32  (d, J= 2.86 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.80, 1.76 Hz, 1H), 8.01 (t, J= 5.94 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 1.76 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 9.02 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.90 min, MS (ESI) m/z = 462.3 [M+H] +。
中間物364：6-溴-4-氯-3-碘-1H-吲唑
Figure 02_image1155
將碘(447.54 µL，8.64 mmol)添加至6-溴-4-氯-1H-吲唑(1.0 g，4.32 mmol)及粉末狀氫氧化鉀(605.99 mg，10.8 mmol)於DMF (21 mL)中之經攪拌懸浮液中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後將其用EtOAc稀釋且用飽和Na 2S 2O 3水溶液及鹽水淬滅。將有機相分離，經疏水性玻璃料(相分離器)過濾且在減壓下濃縮。將所得粉末懸浮於DCM中及對其進行音波處理，隨後將固體在古氏漏斗(Gooch funnel)上濾出且用DCM沖洗，得到呈發白粉末狀之6-溴-4-氯-3-碘-1H-吲唑(1.04 g，2.91 mmol，產率67.36%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.40 (d, J= 1.44 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 1.46 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.23 min, MS (ESI) m/z = 356.8及358.8 [M+H] +。
中間物365：6-溴-1-氯-4-甲基異喹啉
Figure 02_image1157
在0℃下將氫氧化鉀(332.4 mg，5.82 mmol)添加至6-溴-4-氯-3-碘-1H-吲唑(1.04 g，2.91 mmol)於丙酮(5 mL)中之溶液中。5分鐘後，逐滴添加碘甲烷(0.22 mL，3.49 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物直至如藉由UPLC反應監測所測定，起始材料經消耗。隨後，在減壓下蒸發混合物，且將殘餘物用EtOAc溶解，用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發。使殘餘物進行半製備型HPLC純化(Chiralpak AD-H (25 × 0.46 cm)，5 µm，80/20% v/v正己烷/(EtOH + 0.1%異丙胺))。收集適當的溶離份且濃縮，得到呈白色固體狀之6-溴-4-氯-3-碘-1-甲基吲唑(685 mg，1.844 mmol，產率63.38%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.05 (s, 3H), 7.42 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 1.4 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.36 min, MS (ESI) m/z = 371.0及372.9 [M+H] +。
中間物366：6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基異喹啉-1-胺
Figure 02_image1159
將6-溴-4-氯-3-碘-1-甲基吲唑(215.0 mg，0.580 mmol)、環丙基
Figure 110126637-1
酸(74.59 mg，0.870 mmol)及磷酸三鉀(373.89 mg，1.74 mmol)於1,4-二㗁烷(4.5 mL)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (42.47 mg，0.060 mmol)且將所得反應混合物在90℃下攪拌15小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用甲醇洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(Sfar胺基D，11 g)用0%至5%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到6-溴-4-氯-3-環丙基-1-甲基吲唑(115 mg，0.403 mmol，產率69.56%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.87 - 0.93 (m, 2H), 0.96 - 1.02 (m, 2H), 2.52 - 2.58 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 7.33 (d, J= 1.40 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 1.43 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.41 min, MS (ESI) m/z = 285.1及287.1 [M+H] +。
中間物367：7-(4-氯-3-環丙基-1-甲基吲唑-6-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1161
將6-溴-4-氯-3-環丙基-1-甲基吲唑(215.0 mg，0.750 mmol)及N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(348.91 mg，0.830 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(7.5 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(159.6 mg，1.51 mmol)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (49.22 mg，0.080 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌兩小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH洗滌。濃縮濾液，且藉由管柱層析法(Sfar胺基D，11 g)用0%至10%含MeOH之EtOAc之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之7-(4-氯-3-環丙基-1-甲基吲唑-6-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(120 mg，0.240 mmol，產率31.88%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.93 - 1.05 (m, 4H), 2.58 - 2.65 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.53 (d, J= 5.72 Hz, 2H), 6.48 (dd, J= 8.14, 2.42 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 0.88 Hz, 1H), 8.05 - 8.19 (m, 3H), 8.48 (d, J= 8.81 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.53 (d, J= 1.94 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.91 min, MS (ESI) m/z = 500.3 [M+H] +。
中間物368：1-[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯基]-N-甲基吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1163
將1-[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯基]吡唑-4-甲酸(130.0 mg，0.250 mmol)、[二甲基胺基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亞甲基]-二甲基六氟磷酸銨(143.71 mg，0.380 mmol)、甲胺於THF中之2 M溶液(138.58 µL，0.280 mmol)及 N,N-二異丙基乙胺(131.66 µL，0.760 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時，隨後將混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。用EtOAc萃取水層且將有機層合併，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用0%至10%含MeOH之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯基]-N-甲基吡唑-4-甲醯胺(85 mg，0.161 mmol，產率63.77%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.65 (d, J= 4.57 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.49 (d, J= 5.74 Hz, 2H), 6.47 (dd, J= 8.39, 2.41 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.38 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 8.75, 1.88 Hz, 1H), 7.65 - 7.74 (m, 2H), 7.83 (d, J= 2.24 Hz, 1H), 7.90 - 8.04 (m, 4H), 8.14 (d, J= 0.67 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.69 min, MS (ESI) m/z = 529.29 [M+H] +。
中間物369：2-(2-溴-4-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺
Figure 02_image1165
在室溫下將N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(5.88 g，60.24 mmol)添加至2-(2-溴-4-氯苯基)乙酸(10.0 g，40.16 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-1-丙胺鹽酸鹽(11.55 g，60.24 mmol)及三乙胺(16.79 mL，120.48 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中。將所得混合物在此溫度下攪拌隔夜。添加水及DCM，分離各相且用DCM再萃取水相。將合併有機相用水、1 N HCl水溶液、飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。用二乙醚處理殘餘物且過濾。濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀之2-(2-溴-4-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(6.1 g，20.85 mmol，產率51.92%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.13 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 7.39 (d, J= 8.10 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.36, 2.20 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.20 Hz, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.05 min, MS (ESI) m/z = 292.1及294.0 [M+H] +。
中間物370：2-(2-溴-4-氯苯基)-1-環丙基乙酮
Figure 02_image1167
在0℃下在氬氣下將環丙基溴化鎂於2-甲基四氫呋喃中之1 M溶液(12.82 mL，12.82 mmol)緩慢添加至2-(2-溴-4-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(2.5 g，8.55 mmol)於無水THF (25 mL)中之溶液中。將反應物在25℃下攪拌2小時，隨後添加額外的環丙基溴化鎂於2-甲基四氫呋喃中之1 M溶液(4.0 mL，4 mmol)，使溫度升高至40℃且將混合物攪拌2小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由急驟層析法(Sfar D，50 g)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微黃色油狀之2-(2-溴-4-氯苯基)-1-環丙基乙酮(192 mg，0.702 mmol，產率8.2%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 0.92 (dt, J= 8.10, 3.53 Hz, 2H), 1.06 - 1.13 (m, 2H), 1.99 (tt, J= 7.84, 4.53 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 7.16 (d, J= 8.19 Hz, 1H), 7.21 - 7.37 (m, 1H), 7.59 (d, J= 2.04 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.20 min, MS (ESI) m/z = 272.9及275.0 [M+H] +。
中間物371：2-(2-溴-4-氯苯基)-1-環丙基乙醇
Figure 02_image1169
將硼氫化鈉(49.07 mg，1.3 mmol)逐份添加至2-(2-溴-4-氯苯基)-1-環丙基乙酮(384.0 mg，1.18 mmol)於甲醇(2 mL)中之冷溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。用水淬滅反應物且用二乙醚萃取混合物三次。使合併有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈微黃色固體狀之2-(2-溴-4-氯苯基)-1-環丙基乙醇(348 mg，1.263 mmol，產率107.1%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  0.00 - 0.12 (m, 1H), 0.25 (ddt, J= 8.90, 4.17, 2.08 Hz, 1H), 0.26 - 0.44 (m, 2H), 0.86 (qt, J= 8.08, 4.98 Hz, 1H), 2.82 (dd, J= 13.47, 8.16 Hz, 1H), 2.93 (dd, J= 13.47, 4.70 Hz, 1H), 3.10 (tt, J= 7.88, 5.01 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 5.29 Hz, 1H), 7.36 - 7.40 (m, 2H), 7.67 (t, J= 1.21 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.18 min, MS (ESI) m/z = 256.9及258.9 [M-H 2O+H] +。
中間物372：[2-(2-溴-4-氯苯基)-1-環丙基乙氧基]-三級丁基-二甲基矽烷
Figure 02_image1171
在氮氣氛圍下將三級丁基-氯-二甲基矽烷(0.57 g，3.79 mmol)添加至2-(2-溴-4-氯苯基)-1-環丙基乙醇(348.0 mg，1.26 mmol)及咪唑(0.26 g，3.79 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中。將反應混合物在40℃下攪拌15小時，隨後添加另外的三級丁基-氯-二甲基矽烷(285.5 mg，1.89 mmol)及咪唑(128.96 mg，1.89 mmol)且將混合物再攪拌5小時。添加水且用EtOAc萃取混合物。將有機相依序用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到呈無色油狀之與基於三級丁基-二甲基矽基之副產物混合之[2-(2-溴-4-氯苯基)-1-環丙基乙氧基]-三級丁基-二甲基矽烷(815 mg，2.091 mmol，產率165.55%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ   -0.27 (s, 3H), -0.01 (s, 3H), 0.14 - 0.21 (m, 1H), 0.27 - 0.35 (m, 1H), 0.36 - 0.51 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.85 - 0.93 (m, 1H), 2.90 (dd, J= 13.30, 7.90 Hz, 1H), 3.01 (dd, J= 13.34, 4.97 Hz, 1H), 3.42 (td, J= 7.53, 4.97 Hz, 1H), 7.19 (br. s, 2H), 7.50 - 7.54 (m, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.89 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物373：三級丁基(2-{4-氯-2-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0²,⁶]癸-4-基]苯基}-1-環丙基乙氧基)二甲基矽烷
Figure 02_image1173
將[2-(2-溴-4-氯苯基)-1-環丙基乙氧基]-三級丁基-二甲基矽烷(491.19 mg，1.26 mmol)、乙酸鉀(0.625 g，6.3 mmol)及雙[(+)-蒎烷二醇根基]二硼(1.35 g，3.78 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(7 mL)中且將溶液在氬氣下脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (92.45 mg，0.130 mmol)且將溶液在100℃下加熱3小時。將混合物用EtOAc稀釋且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下濃縮濾液，且藉由管柱層析法(Sfar D，25 g)用0%至5%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之與脂族雜質混合之三級丁基(2-{4-氯-2-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環[6.1.1.0²,⁶]癸-4-基]苯基}-1-環丙基乙氧基)二甲基矽烷(226 mg，0.462 mmol，產率36.68%)。此材料不經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物374：7-(7-氯-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1175
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(325.49 mg，0.770 mmol)及5-溴-7-氯-1-苯并呋喃(150.0 mg，0.650 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(20 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.65 mL，1.3 mmol)中之混合物用Ar脫氣10 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (42.37 mg，0.060 mmol)，隨後將混合物脫氣10 min且將其在85℃下攪拌1.5小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且蒸發濾液。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，連續地2 × SNAP 25)用20%至100%含EtOAc之環己烷且隨後5%含MeOH之EtOAc之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微棕色固體狀之7-(7-氯-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(110 mg，0.247 mmol，產率38.07%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.88 min, MS (ESI) m/z = 446.2 [M+H] +。
中間物375：1-(2-溴-4-氯苯基)吡咯啶
Figure 02_image1177
將2-溴-4-氯-1-氟苯(1.16 mL，9.55 mmol)、吡咯啶(0.4 mL，5.73 mmol)及碳酸二銫(5.29 g，16.23 mmol)於DMF (18 mL)中之混合物在120℃下攪拌18小時。添加額外的吡咯啶(0.94 mL，11.46 mmol)且將混合物再攪拌6小時，隨後使其冷卻至室溫。將混合物分配於EtOAc與水之間，分離兩個相且將有機相用鹽水洗滌兩次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(Sfar D矽膠，25 g)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-(2-溴-4-氯苯基)吡咯啶(549 mg，2.107 mmol，產率22.06%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 1.87 - 2.02 (m, 4H), 3.25 - 3.43 (m, 4H), 6.81 (d, J= 8.76 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 8.78, 2.47 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.59 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.46 min, MS (ESI) m/z = 260.0及262.0 [M+H] +。
中間物376：7-[5-氯-2-(吡咯啶-1-基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1179
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(350.0 mg，0.830 mmol)、1-(2-溴-4-氯苯基)吡咯啶(309.23 mg，0.830 mmol)及2 M碳酸鈉水溶液(0.83 mL，1.66 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10 mL)中之混合物在氬氣下脫氣10分鐘。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (54.31 mg，0.080 mmol)且將混合物加熱至90℃且攪拌4小時。隨後，使混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用MeOH及EtOAc洗滌。濃縮濾液，且藉由管柱層析法(Sfar C18 D，30 g)用2%至45% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。凍乾適當的溶離份，得到呈深黃色固體狀之7-[5-氯-2-(吡咯啶-1-基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(53 mg，0.112 mmol，產率13.43%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.66 - 1.75 (m, 4H), 2.82 - 2.89 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.51 (d, J= 5.72 Hz, 2H), 6.49 (dd, J= 8.47, 2.31 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.42 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.64 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 8.80, 2.64 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 8.80, 1.76 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.76 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 8.45 - 8.48 (m, 1H), 8.49 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.94 min, MS (ESI) m/z = 475.3 [M+H] +。
中間物377：壬烷-3,7-二酮
Figure 02_image1181
將亞硫醯二氯(4.14 mL，56.77 mmol)添加至戊二酸(1.5 g，11.35 mmol)於甲苯(6.75 mL)中之懸浮液中且將混合物在110℃下攪拌3小時，隨後使其冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於THF (100 mL)中且在氬氣氛圍下添加乙醯丙酮鐵(III) (120.25 mg，0.340 mmol)，隨後在室溫下經30分鐘逐滴添加乙基溴化鎂溶液於THF中之1 M溶液(22.7 mL，22.7 mmol)。將混合物攪拌30分鐘，隨後將反應物用1 M HCl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將有機相用飽和NaHCO 3溶液洗滌，隨後用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar D矽膠，25 g)用0%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之壬烷-3,7-二酮(400 mg，2.56 mmol，產率22.56%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 1.05 (t, J= 7.34 Hz, 6H), 1.85 (五重峰, J= 7.09 Hz, 2H), 2.35 - 2.47 (m, 8H)。
中間物378：(1R,2S)-1,2-二乙基環戊烷-1,2-二醇
Figure 02_image1183
在氬氣氛圍下將氯化鈦(IV) (182.48 µL，1.66 mmol)逐滴添加至鋅(217.63 mg，3.33 mmol)於THF (6 mL)中之懸浮液中，且將混合物加熱至回流1小時。隨後，添加壬烷-3,7-二酮(400.0 mg，2.56 mmol)於THF (2 mL)中之溶液且將所得混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用飽和Na 2CO 3溶液淬滅且隨後經矽藻土過濾。用乙酸乙酯萃取濾液三次。將合併有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar D矽膠，25 g)用20%至80%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之(1R,2S)-1,2-二乙基環戊烷-1,2-二醇(84 mg，0.531 mmol，產率20.73%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.88 (t, J= 7.38 Hz, 6H), 1.15 - 1.30 (m, 2H), 1.32 - 1.45 (m, 2H), 1.46 - 1.69 (m, 6H), 3.81 (s, 2H)。
中間物379：2-(2-溴-4-氯苯基)乙醯氯
Figure 02_image1185
將2-(2-溴-4-氯苯基)乙酸(1.5 g，6.01 mmol)溶解於亞硫醯氯(7.0 mL，95.97 mmol)中且將混合物在60℃下攪拌1.5小時。在真空中蒸發混合物。將殘餘物兩次溶解於DCM中且蒸發以移除大部分過量亞硫醯氯。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (方法A)：r.t. 1.15 min, MS (ESI) m/z = 263.0及264.95 [M+H] +。
中間物380：1-(2-溴-4-氯苯基)-3-甲基丁-2-酮
Figure 02_image1187
在室溫下在氮氣下經30 min之時段將異丙基溴化鎂於THF中之0.75 M溶液(10.35 mL，7.76 mmol)逐滴添加至2-(2-溴-4-氯苯基)乙醯氯(1.6 g，5.97 mmol)及乙醯丙酮鐵(III) (63.27 mg，0.180 mmol)於無水THF (60 mL)中之經攪拌溶液中。添加完成後，在相同溫度下繼續攪拌30 min。隨後，將反應混合物用1 M HCl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將有機相用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經疏水性玻璃料(相分離器)過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(KP-sil矽膠，SNAP 50)用0%至60%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈棕色油狀之1-(2-溴-4-氯苯基)-3-甲基丁-2-酮(300 mg，1.089 mmol，產率18.23%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.10 (d, J= 6.82 Hz, 1H), 2.78 (七重峰, J= 6.93 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 7.34 (d, J= 8.25 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 8.24, 2.21 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 2.20 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.25 min, MS (ESI) m/z = 275.02及277.01 [M+H] +。
中間物381：1-(2-溴-4-氯苯基)-3-甲基丁-2-醇
Figure 02_image1189
將硼氫化鈉(57.66 mg，1.52 mmol)逐份添加至1-(2-溴-4-氯苯基)-3-甲基丁-2-酮(300.0 mg，1.09 mmol)於乙醇(11 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。添加1 N鹽酸溶液且用DCM萃取所得水性混合物3次。將合併有機相用鹽水洗滌，經疏水性玻璃料(相分離器)過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 25)用0%至30%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色粉末狀之1-(2-溴-4-氯苯基)-3-甲基丁-2-醇(232 mg，0.836 mmol，產率76.77%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.93 (d, J= 6.82 Hz, 1H), 1.55 - 1.68 (m, 1H), 2.56 (dd, J= 13.65, 9.42 Hz, 1H), 2.87 (dd, J= 13.64, 3.26 Hz, 1H), 3.37 - 3.49 (m, 1H), 4.46 (d, J= 6.15 Hz, 1H), 7.36 - 7.39 (m, 2H), 7.68 (d, J= 1.69 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.29 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物382：[1-(2-溴-4-氯苯基)-3-甲基丁-2-基]氧基-三級丁基-二甲基矽烷(外消旋)
Figure 02_image1191
在N 2氛圍下將三級丁基(氯)二甲基矽烷(377.9 mg，2.51 mmol)添加至1-(2-溴-4-氯苯基)-3-甲基丁-2-醇(232.0 mg，0.840 mmol)及咪唑(170.7 mg，2.51 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中。將反應混合物在55℃下攪拌15小時。添加水且用EtOAc萃取所得混合物三次。將合併有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經疏水性玻璃料(相分離器)過濾且蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 25)用0%至5%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之2 [1-(2-溴-4-氯苯基)-3-甲基丁-2-基]氧基-三級丁基-二甲基矽烷(171 mg，0.436 mmol，產率52.21%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ -0.46 (s, 3H), -0.10 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.92 (d, J= 6.82 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 6.90 Hz, 3H), 1.66 - 1.78 (m, 1H), 2.67 (dd, J= 13.35, 9.10 Hz, 1H), 2.84 (dd, J= 13.34, 3.94 Hz, 1H), 3.78 - 3.91 (m, 1H), 7.31 (d, J= 8.22 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 8.24, 2.19 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 2.17 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.97 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物383：三級丁基[(1-{4-氯-2-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4- 硼雜三環[6.1.1.0 2,6]癸-4-基]苯基}-3-甲基丁-2-基)氧基]二甲基矽烷(外消旋)
Figure 02_image1193
將[1-(2-溴-4-氯苯基)-3-甲基丁-2-基]氧基-三級丁基-二甲基矽烷(171.0 mg，0.440 mmol)、乙酸鉀(0.22 g，2.18 mmol)及雙[(+)-蒎烷二醇根基]二硼(468.8 mg，1.31 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(2.44 mL)中之混合物在N 2下脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (32.02 mg，0.040 mmol)且將所得反應混合物在100℃下攪拌2.5小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(Sfar D矽膠，25 g)用0%至1%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之三級丁基[(1-{4-氯-2-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4- 硼雜三環[6.1.1.0 2,6]癸-4-基]苯基}-3-甲基丁-2-基)氧基]二甲基矽烷(126 mg，0.257 mmol，產率58.8%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ -0.64 (s, 3 H一種非對映異構體), -0.60 (s, 3 H一種非對映異構體), -0.20 (s, 3 H一種非對映異構體), -0.18 (s, 3 H一種非對映異構體), 0.74 (s, 9 H一種非對映異構體), 0.75 (s, 9 H一種非對映異構體), 0.87 (s, 3 H兩種非對映異構體), 0.88 - 0.96 (m, 6 H兩種非對映異構體), 1.09 - 1.16 (m, 1 H兩種非對映異構體), 1.29 (s, 3 H兩種非對映異構體), 1.44 - 1.45 (m, 3 H兩種非對映異構體), 1.67 - 1.78 (m, 1 H兩種非對映異構體), 1.80 - 1.97 (m, 2 H兩種非對映異構體), 2.09 (t, J= 5.35 Hz, 1 H兩種非對映異構體), 2.17 - 2.29 (m, 1 H兩種非對映異構體), 2.35 - 2.45 (m, 1 H兩種非對映異構體), 2.67 - 2.75 (m, 2 H兩種非對映異構體), 2.96 - 3.03 (m, 1 H兩種非對映異構體), 3.65 - 3.82 (m, 1 H兩種非對映異構體), 4.44 - 4.58 (m, 1 H兩種非對映異構體), 7.18 - 7.24 (m, 1 H兩種非對映異構體), 7.42 (dd, J= 8.24, 2.46 Hz, 1 H兩種非對映異構體), 7.62 (d, J= 2.20 Hz, 1 H兩種非對映異構體)。
中間物384：1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 02_image1195
將(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(500.0 mg，2.99 mmol)及2-亞甲基丁二酸二甲酯(567.49 mg，3.59 mmol)於MeOH (7 mL)中之溶液在室溫下攪拌兩小時，隨後在真空中蒸發。用甲醇(7 mL)溶解殘餘物且分份添加硼氫化鈉(113.12 mg，2.99 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 50)用1%至15%含MeOH之二氯甲烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(406 mg，1.53 mmol，產率51.18%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 2.16 - 2.31 (m, 1H), 2.46 - 2.60 (m, 2H), 3.01 - 3.19 (m, 1H), 3.34 - 3.45 (m, 1H), 3.51 - 3.68 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 6.44 - 6.50 (m, 2H), 7.13 - 7.18 (m, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.65 min, MS (ESI) m/z = 266.2 [M+H] +。
中間物385：4-(2-溴-4-氯苯氧基甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 02_image1197
在室溫下將偶氮二羧酸二異丙酯(0.31 mL，1.59 mmol)添加至2-溴-4-氯酚(140.75 mg，0.680 mmol)、三苯膦(195.75 mg，0.750 mmol)及1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(180.0 mg，0.680 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中。將所得混合物在此溫度下攪拌30分鐘，隨後在減壓下蒸發。將殘餘物溶解於二氯甲烷(1 mL)及三氟乙酸(1 mL)中且將所得混合物在50℃下攪拌2小時，隨後在真空中蒸發。將殘餘物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併有機層用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 25)用5%至50%含二氯甲烷之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之4-[(2-溴-4-氯苯氧基)甲基]吡咯啶-2-酮(150 mg，0.492 mmol，產率72.59%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.08 (dd, J= 16.68, 6.77 Hz, 1H), 2.32 (dd, J= 16.70, 9.03 Hz, 1H), 2.77 - 2.95 (m, 1H), 3.14 (dd, J= 9.74, 5.62 Hz, 1H), 3.35 - 3.45 (m, 1H), 3.94 - 4.15 (m, 2H), 7.16 (d, J= 8.88 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.83, 2.57 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.70 (d, J= 2.59 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.94 min, MS (ESI) m/z = 304.1及306.1 [M+H] +。
中間物386：4-[[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯氧基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 02_image1199
將4-[(2-溴-4-氯苯氧基)甲基]吡咯啶-2-酮(150.0 mg，0.490 mmol)及N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(269.74 mg，0.640 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(4.925 mL)及2 M碳酸鈉水溶液(492.5 µL，0.980 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (32.2 mg，0.050 mmol)且將所得反應混合物在75℃下攪拌四小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用10%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色粉末狀之4-[[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯氧基]甲基]吡咯啶-2-酮(180 mg，0.347 mmol，產率70.42%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.96 - 2.09 (m, 1H), 2.23 (dd, J= 16.67, 9.04 Hz, 1H), 2.71 - 2.80 (m, 1H), 3.04 (dd, J= 9.75, 6.09 Hz, 1H), 3.24 - 3.28 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.97 - 4.12 (m, 2H), 4.61 (d, J= 5.05 Hz, 2H), 6.51 (dd, J= 8.39, 2.39 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.38 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.94 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.57 (d, J= 2.72 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 8.83, 1.82 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 1.84 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 8.87 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.77 min, MS (ESI) m/z = 519.8 [M+H] +。
中間物387：7-氯-1-羥基-2,3,1-苯并氧雜氮雜硼雜苯
Figure 02_image1201
將50% w/w羥胺水溶液(132.94 µL，2.17 mmol)添加至(5-氯-2-甲醯基苯基)
Figure 110126637-1
酸於pH 7緩衝水溶液(10 mL)中之經攪拌混合物中：將反應混合物在室溫下攪拌2 h。過濾反應混合物，收集固體，用水洗滌該固體，得到呈白色固體狀之7-氯-1-羥基-2,3,1-苯并氧雜氮雜硼雜苯(217 mg，1.196 mmol，產率55.15%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.81 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 8.14, 1.98 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.55 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.85 min, MS (ESI) m/z = 182.0 [M+H] +。
中間物388：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(1-羥基-2,3,1-苯并氧雜氮雜硼雜苯-7-基)㖕啉-4-胺
Figure 02_image1203
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(649.21 mg，1.54 mmol)、7-氯-1-羥基-2,3,1-苯并氧雜氮雜硼雜苯(215.0 mg，1.19 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(1.19 mL，2.37 mmol)於1,4-二㗁烷(30 mL)中之混合物在氬氣下脫氣10分鐘，隨後添加(XPhos)氯化鈀(II)苯乙胺(87.57 mg，0.120 mmol)且使混合物再脫氣10分鐘。將混合物加熱至90℃且攪拌6小時。使混合物冷卻至室溫，隨後將其用EtOAc稀釋且經矽藻土過濾，用EtOAc及MeOH洗滌。濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地2 × SNAP 30 g)用2%至50% MeCN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物。凍乾適當的溶離份，得到呈微黃色固體狀之N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(1-羥基-2,3,1-苯并氧雜氮雜硼雜苯-7-基)㖕啉-4-胺(113 mg，0.257 mmol，產率21.65%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.75 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.54 (d, J= 5.50 Hz, 2H), 6.49 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.14 Hz, 1H), 7.85 - 7.90 (m, 1H), 7.93 (d, J= 8.14 Hz, 1H), 8.06 -8.18 (m, 2H), 8.39 (dd, J= 8.25, 1.87 Hz, 1H), 8.47 - 8.51 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.64 - 8.69 (m, 1H) 8.75 (s, 1 H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.66 min, MS (ESI) m/z = 441.3 [M+H] +。
中間物389：2-溴-4-氯-5-甲基酚
Figure 02_image1205
向2-溴-5-甲基酚(5.0 g，26.73 mmol)於DMF (37.5 mL)及三氟乙酸(1.25 mL)中之混合物中添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(3.57 g，26.73 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後添加飽和Na 2S 2O 3水溶液、接著為EtOAc。分離各相且將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(Sfar D，連續地100 g + 50 g)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微黃色固體狀之2-溴-4-氯-5-甲基酚(3.27 g，14.76 mmol，產率55.23%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.22 (s, 3H), 6.90 (d, J= 0.66 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 10.36 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.11 min, MS (ESI) m/z = 219.0及221.2 [M-H] -。
中間物390：1-溴-5-氯-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-甲基苯
Figure 02_image1207
向2-溴-4-氯-5-甲基酚(3.27 g，13.88 mmol)及碳酸鉀(2.88 g，20.82 mmol)於DMF (23.05 mL)中之混合物中添加2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(2.53 mL，16.65 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌隔夜，隨後使其冷卻至室溫。添加水及EtOAc，分離各相且將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(Sfar D，連續地100 g + 50 g)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微黃色油狀之1-溴-5-氯-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-甲基苯(3.28 g，9.714 mmol，產率70%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.15 (t, J= 7.04 Hz, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.55 - 3.65 (m, 2H), 3.66 - 3.75 (m, 2H), 4.02 (d, J= 5.28 Hz, 2H), 4.83 (t, J= 5.28 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.63 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.46 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物391：7-溴-5-氯-4-甲基-1-苯并呋喃
Figure 02_image1209
將1-溴-5-氯-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-甲基苯(2.3 g，6.81 mmol)及聚磷酸(2.3 g，9.59 mmol)於甲苯(50.6 mL)中之混合物在110℃下攪拌隔夜。使混合物達到室溫且添加水及EtOAc。分離各相且將有機相用1 N NaOH水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 100 g)用0%至25%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-溴-5-氯-4-甲基-1-苯并呋喃(580 mg，2.363 mmol，產率34.68%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.49 (s, 3H), 7.27 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.42 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.39 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物392：7-(5-氯-4-甲基-1-苯并呋喃-7-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1211
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(463.34 mg，1.1 mmol)、7-溴-5-氯-4-甲基-1-苯并呋喃(180.0 mg，0.730 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(0.73 mL，1.47 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(12.41 mL)中之混合物在氬氣下脫氣10分鐘，隨後添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (47.93 mg，0.070 mmol)。將混合物加熱至85℃且攪拌1小時。使混合物冷卻至室溫，隨後將其用EtOAc稀釋且經矽藻土過濾，用EtOAc及MeOH洗滌。濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-C18-HS，連續地2 × 30 g)用2%至50% CH 3CN (+0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之7-(5-氯-4-甲基-1-苯并呋喃-7-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(127 mg，0.276 mmol，產率37.66%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.60 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.54 (d, J= 5.50 Hz, 2H), 6.49 (dd, J= 8.36, 2.42 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.10 (t, J= 6.16 Hz, 1H), 8.15 (dd, J= 8.80, 1.98 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.66 (d, J= 1.76 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.90 min, MS (ESI) m/z = 460.2 [M+H] +。
中間物393：1-[4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙-1-酮
Figure 02_image1213
將1-(2-溴-4-氯苯基)乙酮(1.0 g，4.28 mmol)、乙酸鉀(1.26 g，12.85 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(1.2 g，4.71 mmol)於1,4-二㗁烷(17 mL)中之混合物在氬氣下脫氣10分鐘，隨後添加與二氯甲烷複合之[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (105.18 mg，0.130 mmol)且將混合物在90℃下攪拌5小時。使混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。濃縮濾液，且藉由管柱層析法(Sfar D，50 g)用0%至50%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈微棕色固體狀之1-[4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙-1-酮(355 mg，1.265 mmol，產率29.55%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.33 (s, 12H), 2.59 (s, 3H), 7.43 (d, J= 2.19 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 8.35, 2.19 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.35 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.18 min, MS (ESI) m/z = 279.2 [M+H] +。
中間物394：2-溴-4-氯-1-( 2H 3)甲氧基苯
Figure 02_image1215
在0℃下將碳酸鉀(2.66 g，19.28 mmol)及碘( 2H 3)甲烷(0.72 mL，11.57 mmol)添加至2-溴-4-氯酚(2.0 g，9.64 mmol)於丙酮(18 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌6小時，隨後用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由管柱層析法(Sfar D，50 g)用0%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色液體狀之2-溴-4-氯-1-( 2H 3)甲氧基苯(1.87 g，8.33 mmol，產率86.4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.13 (d, J= 8.84 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.85, 2.59 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 2.61 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.21 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物395：7-[5-氯-2-( 2H 3)甲氧基苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1217
將2-溴-4-氯-1-( 2H 3)甲氧基苯(500.0 mg，2.23 mmol)、N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(1.22 g，2.9 mmol)及2 M碳酸鈉水溶液(2.23 mL，4.45 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之混合物在氬氣下脫氣10分鐘，隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (145.6 mg，0.220 mmol)且將所得反應混合物在85℃下攪拌6小時。使混合物冷卻至室溫，隨後用MeOH稀釋且經矽藻土過濾，用MeOH及EtOAc洗滌。濃縮濾液，且藉由管柱層析法(Sfar胺基D，55 g)用10%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之7-[5-氯-2-( 2H 3)甲氧基苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(691 mg，1.574 mmol，產率70.69%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  3.74 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.52 (d, J= 6.04 Hz, 2H), 6.47 (dd, J= 8.38, 2.44 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.43 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.78, 2.70 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 2.64 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.76, 1.89 Hz, 1H), 8.02 (t, J= 5.99 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 1.76 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.83 min, MS (ESI) m/z = 489.2 [M+H] +。
中間物396：6-(5-氯-2-甲氧基苯基)酞𠯤-1-醇
Figure 02_image1219
使5-氯-2-甲氧基苯基
Figure 110126637-1
酸(248.49 mg，1.33 mmol)、6-溴酞𠯤-1(2H)-酮(200.0 mg，0.890 mmol)及2 M碳酸鈉水溶液(1.11 mL，2.22 mmol)於1,4-二㗁烷(8.887 mL)中之混合物脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (58.1 mg，0.090 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌4小時。使混合物經矽藻土過濾，用MeOH洗滌3次。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用2%至95%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色粉末狀之6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2H-酞𠯤-1-酮(120 mg，0.419 mmol，產率47.09%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.81 (s, 3H), 7.17 - 7.27 (m, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 2H), 7.96 (dd, J= 8.27, 1.73 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 1.70 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.25 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 12.65 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.00 min, MS (ESI) m/z = 287.1 [M+H] +。
中間物397：7-(5-氯-2-甲氧基苯基)異喹啉
Figure 02_image1221
使2-溴-4-氯-1-甲氧基苯(250.0 mg，1.13 mmol)、異喹啉-7-
Figure 110126637-1
酸(292.88 mg，1.69 mmol)及2 M碳酸鈉水溶液(2.32 mL，4.63 mmol)於1,4-二㗁烷(11.29 mL)中之混合物脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (65.38 mg，0.100 mmol)且將所得反應混合物在75℃下攪拌4小時。將混合物在矽藻土上過濾，用MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用2%至95%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色粉末狀之7-(5-氯-2-甲氧基苯基)異喹啉(198 mg，0.734 mmol，產率65.03%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.82 (s, 3H), 7.22 (d, J= 8.74 Hz, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 2H), 7.86 (d, J= 5.66 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 8.49, 1.74 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.53 Hz, 1H), 8.23 (t, J= 1.27 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 5.77 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.80 min, MS (ESI) m/z = 270.1 [M+H] +。
中間物398：1-(2-胺基-4-溴-6-甲氧基苯基)乙酮
Figure 02_image1223
將3-溴-5-甲氧基苯胺(5 g，24.75 mmol)及無水乙腈(15.63 mL，296.96 mmol)於無水甲苯(58 mL)中之經攪拌溶液冷卻至0℃。逐滴添加三氯硼烷於甲苯中之1 M溶液(29.7 mL，29.7 mmol)，同時保持溫度低於10℃。隨後，在0℃下小份添加三氯化鋁(4.29 g，32.17 mmol)。將反應混合物加熱至100℃ 4小時。將反應混合物冷卻至室溫且隨後用2 M HCl水溶液(20 mL)淬滅。將混合物加熱至50℃ 30 min，隨後冷卻至室溫且分離各相。用EtOAc萃取水相。將合併有機相經由疏水性玻璃料(相分離器)過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(Sfar D矽膠，SNAP 200)用0%至30%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之1-(2-胺基-4-溴-6-甲氧基苯基)乙酮(2.7 g，11.06 mmol，產率44.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.43 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.35 (d, J= 1.85 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 1.86 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.01 min, MS (ESI) m/z = 244.01及246.03 [M+H] +。
中間物399：7-溴-5-甲氧基㖕啉-4-醇
Figure 02_image1225
將1-(2-胺基-4-溴-6-甲氧基苯基)乙酮(2.7 g，11.06 mmol)溶解於12 M鹽酸溶液(63.94 mL，767.23 mmol)及水(10 mL)中，隨後將混合物在冰/鹽水浴中冷卻至-5℃。緩慢添加亞硝酸鈉(801.41 mg，11.61 mmol)水溶液(6 mL)。將反應混合物攪拌一小時，隨後使溫度升高至60℃，且將混合物攪拌2小時且隨後冷卻至室溫。將所得沈澱物濾出，用水洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體狀之7-溴-5-甲氧基㖕啉-4-醇(2.4 g，9.409 mmol，產率85.06%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.87 (s, 3H), 6.95 (d, J= 1.70 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 1.69 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 13.17 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.62 min, MS (ESI) m/z = 254.97及256.97 [M+H] +。
中間物400：7-溴-4-氯-5-甲氧基㖕啉
Figure 02_image1227
將7-溴-5-甲氧基㖕啉-4-醇(1.0 g，3.92 mmol)於氧氯化磷(4 mL，42.78 mmol)中之溶液在90℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，隨後在真空中移除過量氧氯化磷。將殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NaHCO 3水溶液中和。將沈澱物在赫氏漏斗上濾出，且用水洗滌兩次。在烘箱中乾燥固體隔夜，得到呈微棕色固體狀之7-溴-4-氯-5-甲氧基㖕啉(706 mg，2.581 mmol，產率65.84%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 4.03 (s, 3H), 7.50 (d, J= 1.73 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 1.72 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.03 min, MS (ESI) m/z = 272.91及274.93 [M+H] +。
中間物401：N'-(7-溴-5-甲氧基㖕啉-4-基)-4-甲基苯磺醯肼
Figure 02_image1229
將4-甲基苯磺醯肼(1.23 g，6.58 mmol)添加至7-溴-4-氯-5-甲氧基㖕啉(600 mg，2.19 mmol)於無水氯仿(54 mL)中之溶液中且將所得混合物在85℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在古氏漏斗上過濾所得懸浮液，得到呈紅色粉末狀之 N'-(7-溴-5-甲氧基㖕啉-4-基)-4-甲基苯磺醯肼(764 mg，1.805 mmol，產率82.28%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.70 min, MS (ESI) m/z = 423.04及425.00 [M+H] +。
中間物402：7-溴-5-甲氧基㖕啉
Figure 02_image1231
將N'-(7-溴-5-甲氧基㖕啉-4-基)-4-甲基苯磺醯肼(700 mg，1.44 mmol)及1 M碳酸鈉水溶液(2.88 mL，2.88 mmol)之混合物在100℃下攪拌2小時。隨後添加水且使所得沈澱物經古氏漏斗過濾，用水洗滌。在烘箱中乾燥所得粉末隔夜，得到呈棕色粉末狀之7-溴-5-甲氧基㖕啉(254 mg，1.062 mmol，產率73.84%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 4.06 (s, 3H), 7.41 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 8.19 - 8.27 (m, 2H), 9.41 (d, J= 5.77 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.85 min, MS (ESI) m/z = 238.96及240.97 [M+H] +。
中間物403：7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基㖕啉
Figure 02_image1233
將5-氯-2-甲氧基苯基
Figure 110126637-1
酸(156.0 mg，0.840 mmol)、7-溴-5-甲氧基㖕啉(166.73 mg，0.700 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(697.42 µL，1.39 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(7 mL)中之混合物在N 2下脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (45.59 mg，0.070 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌16小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 25)用0%至30%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色粉末狀之7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基㖕啉(115 mg，0.382 mmol，產率54.83%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.84 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 7.24 (d, J= 8.86 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 1.37 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.82, 2.68 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.69 Hz, 1H), 8.11 (t, J= 1.14 Hz, 1H), 8.25 (dd, J= 5.85, 0.99 Hz, 1H), 9.37 (d, J= 5.86 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.12 min, MS (ESI) m/z = 301.04 [M+H] +。
中間物404：2-溴-4-氯-1-(1,1-二氟乙氧基)苯
Figure 02_image1235
將氟化氫-吡啶(70% HF，4.77 mL，54.82 mmol)及1-(2-溴-4-氯苯基)乙酮(1.6 g，6.85 mmol)添加至二氟代氙(2.32 g，13.71 mmol)於DCM (34 mL)中之經攪拌混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後將其在0℃下冷卻且添加EtOAc及飽和NaHCO 3水溶液以淬滅HF。分離各相，且將有機相用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。移除揮發物，且藉由管柱層析法(KP矽膠，SNAP 100)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-溴-4-氯-1-(1,1-二氟乙氧基)苯(920 mg，3.389 mmol，產率49.45%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.01 (t, J= 14.01 Hz, 3H), 7.40 (dt, J= 8.77, 1.38 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.80, 2.57 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 2.55 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.33 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物405：7-[5-氯-2-(1,1-二氟乙氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1237
將2-溴-4-氯-1-(1,1-二氟乙氧基)苯(150.0 mg，0.550 mmol)、N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(302.6 mg，0.720 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(552.51 µL，1.11 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(6 mL)中之混合物在N 2下脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (36.12 mg，0.060 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌24小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用0%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-[5-氯-2-(1,1-二氟乙氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(150 mg，0.309 mmol，產率55.87%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.74 (t, J= 13.85 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.52 (d, J= 5.65 Hz, 2H), 6.48 (dd, J= 8.37, 2.42 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.37 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.39 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 8.74, 2.67 Hz, 1H), 7.69 - 7.77 (m, 2H), 8.07 (t, J= 5.84 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 1.79 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 8.81 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6 ) δ -62.14 (q, J= 13.95 Hz)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.87 min, MS (ESI) m/z = 486.16 [M+H] +。
中間物406：7-(5-氯-2-甲基磺醯基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1239
將2-溴-4-氯-1-甲基磺醯基苯(200.0 mg，0.740 mmol)及N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(0.47 g，1.11 mmol)於1,4-二㗁烷(7.4 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.93 mL，1.86 mmol)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (48.51 mg，0.070 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用10%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色粉末狀之7-(5-氯-2-甲基磺醯基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(285 mg，0.589 mmol，產率79.36%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.95 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.53 (d, J= 5.81 Hz, 2H), 6.49 (dd, J= 8.39, 2.42 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.41 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 7.62 - 7.68 (m, 2H), 7.84 (dd, J= 8.57, 2.23 Hz, 1H), 8.07 - 8.18 (m, 3H), 8.38 (d, J= 8.82 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H) LC-MS (方法A)：r.t.0.72 min, MS (ESI) m/z = 484.1 [M+H] +。
中間物407：N-[(2-溴-4-氯苯基)胺磺醯基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1241
在0℃下將N-(側氧基亞甲基)胺磺醯氯(342.74 mg，2.42 mmol)添加至三級丁醇(179.49 mg，2.42 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液中。將混合物攪拌5 min且隨後將其添加至2-溴-4-氯苯胺(500.0 mg，2.42 mmol)及三乙胺(0.34 mL，2.42 mmol)於DCM (2.5 mL)中之經攪拌之冷(0℃)混合物中。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌1小時，隨後將其用DCM稀釋且用1 N HCl水溶液及鹽水洗滌。將有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(Sfar D，25 g)用0%至15%含EtOAc之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[(2-溴-4-氯苯基)胺磺醯基]胺基甲酸三級丁酯(789 mg，2.046 mmol，產率84.48%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.41 (s, 9H), 7.39 (d, J= 8.69 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 8.65, 2.43 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 11.23 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.16 min, MS (ESI) m/z = 328.9及330.9 [M+H-tBu] +。
中間物408：5-(2-溴-4-氯苯基)-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1243
將N-[(2-溴-4-氯苯基)胺磺醯基]胺基甲酸三級丁酯(780.0 mg，2.02 mmol)、碳酸鉀(838.59 mg，6.07 mmol)及1,2-二溴乙烷(0.52 mL，6.07 mmol)於MeCN (7 mL)中之懸浮液在80℃下攪拌24小時，隨後將其冷卻至室溫。將混合物用水淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(Sfar D，25 g)用2%至50%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之5-(2-溴-4-氯苯基)-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-甲酸三級丁酯(610 mg，1.482 mmol，產率73.26%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.48 (s, 9H), 3.88 (t, J= 6.47 Hz, 2H), 3.99 (t, J= 6.47 Hz, 2H), 7.61 (dd, J= 8.57, 2.40 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 2.35 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.94 min, MS (ESI) m/z = 354.8及356.8 [M+H-tBu] +。
中間物409：5-[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1245
將5-(2-溴-4-氯苯基)-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-甲酸三級丁酯(250.0 mg，0.610 mmol)及N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(0.38 g，0.910 mmol)於1,4-二㗁烷(6.1 mL)及2 M碳酸鈉水溶液(0.76 mL，1.52 mmol)中之混合物用N 2脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (39.7 mg，0.060 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用10%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色粉末狀之5-[4-氯-2-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]㖕啉-7-基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-甲酸三級丁酯(196 mg，0.313 mmol，產率51.55%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.42 (s, 9H), 3.71 - 3.74 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.76 - 3.80 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.53 (d, J= 5.97 Hz, 2H), 6.49 (dd, J= 8.40, 2.38 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 8.58, 2.54 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 2.44 Hz, 1H), 7.74 - 7.78 (m, 2H), 8.04 (t, J= 5.97 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 1.81 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.85 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.87 min, MS (ESI) m/z = 626.1 [M+H] +。
中間物410：2-溴-4-氯-1-(4-氟苯氧基)苯
Figure 02_image1247
將2-溴-4-氯-1-氟苯(889.68 mg，4.25 mmol)、4-氟酚(500.0 mg，4.46 mmol)及碳酸鉀(1.23 g，8.92 mmol)於DMSO (5 mL)中之混合物在150℃下攪拌1.5小時，隨後使其冷卻至室溫。添加EtOAc及水，分離兩個相。將有機相用鹽水洗滌三次，經疏水性玻璃料(相分離器)過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(KP-Sil矽膠，SNAP 50)用0%至5%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-溴-4-氯-1-(4-氟苯氧基)苯(950 mg，3.15 mmol，產率70.63%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.00 - 7.09 (m, 3H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.46 (dd, J= 8.79, 2.55 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.50 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.42 min, 未偵測到塊狀物，由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物411：7-[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1249
將2-溴-4-氯-1-(4-氟苯氧基)苯(300.0 mg，0.970 mmol)、N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(691.18 mg，1.64 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(1.93 mL，3.86 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10 mL)中之混合物在N 2下脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (63.09 mg，0.100 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌12小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用2%至100%含MeOH之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色粉末狀之7-[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(220 mg，0.426 mmol，產率44.18%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.74 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.51 (d, J= 3.96 Hz, 2H), 6.46 (dd, J= 8.38, 2.41 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 2.39 Hz, 1H), 7.01 - 7.11 (m, 3H), 7.11 - 7.22 (m, 3H), 7.51 (dd, J= 8.79, 2.65 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 2.64 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 8.80, 1.86 Hz, 1H), 8.02 (t, J= 6.03 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 1.82 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.86 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.95 min, MS (ESI) m/z = 516.15 [M+H] +。
中間物412：5-(2-溴-4-氯苯氧基)-1,3-噻唑
Figure 02_image1251
將2-溴-4-氯酚(750.0 mg，3.62 mmol)、氧化銅(I) (52.46 mg，0.360 mmol)、5-溴噻唑(592.99 mg，3.62 mmol)及碳酸二銫(2.36 g，7.23 mmol)溶解於DMSO (12.05 mL)中。將所得反應混合物在100℃下攪拌3小時，隨後將其冷卻至室溫且過濾。將濾液用水稀釋且用EtOAc萃取3次。將合併有機相用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(Sfar D NH，55 g)用1%至35%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之5-(2-溴-4-氯苯氧基)-1,3-噻唑(537 mg，1.848 mmol，產率51.12%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.26 (d, J= 8.79 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.83, 2.54 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 0.91 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 2.52 Hz, 1H), 8.79 (d, J= 0.93 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.19 min, MS (ESI) m/z = 289.88及291.88 [M+H] +。
中間物413：7-[5-氯-2-(1,3-噻唑-5-基氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1253
將5-(2-溴-4-氯苯氧基)-1,3-噻唑(150.0 mg，0.520 mmol)、N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(0.33 g，0.770 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(0.83 mL，1.65 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5.199 mL)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (37.49 mg，0.060 mmol)且將所得反應混合物在75℃下攪拌五小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用10%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色粉末狀之7-[5-氯-2-(1,3-噻唑-5-基氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(168 mg，0.333 mmol，產率64.44%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.73 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.51 (d, J= 5.99 Hz, 2H), 6.47 (dd, J= 8.40, 2.41 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.82 Hz, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 2H), 7.75 (d, J= 2.64 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 8.78, 1.86 Hz, 1H), 8.06 (t, J= 6.90 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 1.78 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.83 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.68 (d, J= 0.95 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.80 min, MS (ESI) m/z = 550.09 [M+H] +。
中間物414：2-(2-溴-4-氯苯氧基)-1,3-噻唑
Figure 02_image1255
將2-氯噻唑(273.78 mg，2.29 mmol)、2-溴-4-氯酚(500 mg，2.41 mmol)及碳酸鉀(999.35 mg，7.23 mmol)於DMSO (5 mL)中之混合物在150℃下攪拌1.5小時，隨後使其達到室溫。添加EtOAc及水，分離兩個相且將有機相用鹽水洗滌3次，經疏水性玻璃料(相分離器)過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用0%至25%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-(2-溴-4-氯苯氧基)-1,3-噻唑(390 mg，1.342 mmol，產率55.69%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.25 (d, J= 3.74 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 3.74 Hz, 1H), 7.56 - 7.58 (m, 2H), 7.95 (dd, J= 2.08, 0.71 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.22 min, MS (ESI) m/z = 289.88及291.88 [M+H] +。
中間物415：7-[5-氯-2-(1,3-噻唑-2-基氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1257
將2-(2-溴-4-氯苯氧基)-1,3-噻唑(150.0 mg，0.520 mmol)、N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(369.74 mg，0.880 mmol)及2 N碳酸鈉水溶液(0.77 mL，1.55 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(6 mL)中之混合物在N 2下脫氣10 min。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (33.75 mg，0.050 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌12小時。使混合物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 55)用0%至100%含MeOH之DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-[5-氯-2-(1,3-噻唑-2-基氧基)苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(171 mg，0.339 mmol，產率65.59%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.74 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.50 (d, J= 5.84 Hz, 2H), 6.47 (dd, J= 8.38, 2.36 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.36 Hz, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 3H), 7.57 (d, J= 8.77 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.71, 2.61 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 8.75, 1.87 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 2.54 Hz, 1H), 8.05 (t, J= 5.98 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 1.80 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.83 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.82 min, MS (ESI) m/z = 505.14 [M+H] +。
中間物416：2-溴-4-氯-1-(2-甲基丙-2-烯氧基)苯
Figure 02_image1259
將3-溴-2-甲基-1-丙烯(0.35 mL，3.47 mmol)、2-溴-4-氯酚(600.0 mg，2.89 mmol)及碳酸鉀(599.61 mg，4.34 mmol)於DMF (5 mL)中之懸浮液在50℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併有機相用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(Sfar D，25 g)用0%至40%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-溴-4-氯-1-(2-甲基丙-2-烯氧基)苯(736 mg，2.814 mmol，產率97.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.79 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 4.94 - 5.02 (m, 1H), 5.08 - 5.17 (m, 1H), 7.13 (d, J= 8.90 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.86, 2.59 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 2.55 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.41 min., MS (ESI) m/z = 260.97及262.97 [M+H] +。
中間物417：2-溴-4-氯-6-(2-甲基丙-2-烯基)酚
Figure 02_image1261
將2-溴-4-氯-1-(2-甲基丙-2-烯氧基)苯(686.0 mg，2.62 mmol)於DMF (13 mL)中之溶液在微波反應器中在微波照射下在250℃下攪拌十分鐘。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(Sfar D，25 g)用0%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-溴-4-氯-6-(2-甲基丙-2-烯基)酚(353 mg，1.35 mmol，產率51.46%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.67 (t, J= 1.06 Hz, 3H), 3.33 (s, 2H), 4.58 - 4.61 (m, 1H), 4.79 - 4.81 (m, 1H), 7.10 (d, J= 2.62 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 2.64 Hz, 1H), 9.30 (br. s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.32 min., MS (ESI) m/z = 259.01及261.01 [M+H] +。
中間物418：7-溴-5-氯-2,2-二甲基-3H-1-苯并呋喃
Figure 02_image1263
將2-溴-4-氯-6-(2-甲基丙-2-烯基)酚(300.0 mg，1.15 mmol)及4-甲苯磺酸(19.75 mg，0.110 mmol)於氯仿(6 mL)中之懸浮液在50℃下攪拌隔夜，隨後冷卻至室溫且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(Sfar D NH，28 g)用1%至10%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之7-溴-5-氯-2,2-二甲基-3H-1-苯并呋喃(295 mg，1.128 mmol，產率98.08 %)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.45 (s, 6H), 3.14 (s, 2H), 7.26 - 7.29 (m, 1H), 7.38 - 7.40 (m, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.35 min, 由於不良電離而未觀測到之產物之MS (ESI) m/z。
中間物419：7-(5-氯-2,2-二甲基-3H-1-苯并呋喃-7-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1265
將7-溴-5-氯-2,2-二甲基-3H-1-苯并呋喃(150.0 mg，0.570 mmol)及N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(0.36 g，0.860 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5.735 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(0.92 mL，1.84 mmol)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (37.49 mg，0.060 mmol)且將所得反應混合物在75℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用10%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色粉末狀之7-(5-氯-2,2-二甲基-3H-1-苯并呋喃-7-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(151 mg，0.317 mmol，產率55.32%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.51 (s, 6H), 3.13 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.52 (d, J= 5.86 Hz, 2H), 6.48 (dd, J= 8.38, 2.40 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.37 Hz, 1H), 7.31 - 7.34 (m, 1H), 7.57 (d, J= 2.28 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 8.89, 1.89 Hz, 1H), 8.03 (t, J= 5.99 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 8.86 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 1.89 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.92 min, MS (ESI) m/z = 476.18 [M+H] +。
中間物420：5-(2-溴-4-氯苯氧基)-1,3-噻唑
Figure 02_image1267
將2-溴-4-氯酚(1.0 g，4.82 mmol)、碳酸鉀(666.23 mg，4.82 mmol)及5-溴-2-甲基-噻唑(944.11 mg，5.3 mmol)懸浮於DMSO (9.641 mL)中。將所得反應混合物在120℃下攪拌24小時，隨後冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併有機相用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(Sfar D NH，55 g)用0%至35%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之5-(2-溴-4-氯-苯氧基)-2-甲基-噻唑(108 mg，0.355 mmol，產率7.356%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.58 (s, 3H), 7.21 (d, J= 8.88 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48 (dd, J= 8.86, 2.53 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.53 Hz, 1H)。LC-MS (方法A)：r.t. 1.27 min, MS (ESI) m/z = 305.95及307.95 [M+H] +。
中間物421：7-[5-氯-2-(2-甲基噻唑-5-基)氧基-苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺
Figure 02_image1269
將5-(2-溴-4-氯-苯氧基)-2-甲基-噻唑(108.0 mg，0.350 mmol)及N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)㖕啉-4-胺(0.22 g，0.530 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(3.743 mL)及2 N碳酸鈉水溶液(120.26 mg，1.13 mmol)中之混合物用N 2脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (23.18 mg，0.040 mmol)且將所得反應混合物在75℃下攪拌六小時。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，且藉由管柱層析法(KP-NH矽膠，SNAP 28)用10%至100%含EtOAc之環己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色粉末狀之7-[5-氯-2-(2-甲基噻唑-5-基)氧基-苯基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]㖕啉-4-胺(125 mg，0.241 mmol，產率67.92%)。LC-MS (方法A)：r.t. 0.82 min, MS (ESI) m/z = 519.21 [M+H] +。
實例 173 ： 用於將實例化合物轉化成其酸鹽 ( 適用於形成例如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽及順丁烯二酸鹽 ) 之 通用程序。在室溫下將無水酸(1.16 mmol)添加至實例化合物(1.16 mmol)於MeOH (15 mL)及MeCN (5 mL)中之經攪拌溶液中。在真空中蒸發所得混合物，得到對應的酸鹽。
實例 174 例示性化合物分析 敏化 RBC 中之 活體外溶血補體系統為在活化時引起目標細胞溶解且經由調理作用促進吞噬作用之一組蛋白質。個別補體組分可經定量；然而，此舉並不提供任何關於路徑活性之資訊。活體外溶血分析測試經典路徑之血清補體組分溶解經兔抗綿羊紅血球抗體(溶血素)預塗佈之綿羊紅血球(RBC)之功能性能力。當將經抗體塗佈之RBC與測試血清一起培育時，經典補體路徑經活化且因此發生溶血(Costabile M. Measuring the 50% Haemolytic Complement (CH50) Activity of Serum.  ( 2010) Journal of Visualized Experiments. 37:1-3)。若補體組分受到抑制，則溶血將受到抑制。敏化紅血球之活體外溶血可由以下誘發：人類血清(Complement Technology，目錄號NHS；或Tebu-Bio，目錄號IPLA-SER)、大鼠血清(史泊格-多利(Sprague-Dawley)、內部或Tebu-Bio，目錄號IRT-COMPL)、食蟹獼猴血清(內部)或如特定實驗中所規定之其他動物血清/來源。
綿羊紅血球敏化使1 mL經包裝的綿羊紅血球(「RBC」，100包裝，來自Tebu-bio，目錄號IC100-0210)再懸浮於40 mL DPBS (Sigma，目錄號D8537)中且以500 g離心10 min (1800 rpm、室溫RT)。抽取上清液且再洗滌RBC 2-3次直至上清液澄清。使RBC再懸浮於20 mL DPBS中，且在輕輕振盪之情況下在37℃下用1 µL 0.005%溶血素(Complement Technology，目錄號溶血素)使其敏化30 min。如前所述使敏化RBC (sRBC)離心且再懸浮於明膠Hepes緩衝液(GHB：5 mM Hepes，pH 7.4、71 mM NaCl、2.5%葡萄糖、0.1%明膠)中且洗滌2-3次直至上清液澄清。敏化RBC可儲存於4℃下且應在1週內使用。
活體外溶血分析將測試物儲備溶液在384孔化合物盤中1:3或1:4或適當地用DMSO連續稀釋，11點曲線。萘莫司他(Nafamostat)為參考對照。藉由自化合物盤複製1.5 µL至384孔PP分析盤(Greiner 781280)中製備分析盤。
高對照為未受抑制孔(DMSO)，低對照為用10 mM最終EDTA獲得之GHBE。100%溶血係藉由使用水代替血清獲得且為細胞密度之對照。
刺激物包括呈2×濃度之1%血清，且其係在相同GHB中以25 µL/孔製備。在實驗當天，在GHB中洗滌sRBC一次，且以作為2×最終分析濃度之400 Mc/mL活細胞(Beckman Coulter，ViCell XR)懸浮所需量。sRBC懸浮液(0.15 mM CaCl 2及0.5 mM MgCl 2最終分析濃度)中包括2× Ca ++及Mg ++。
分析係以向1.5 µL化合物稀釋液及25 µL血清中添加25 µL sRBC開始。隨後，將盤在37℃下培育30 min。反應係以使盤在1200 rpm下離心2 min終止。使用Biomek儀器(Beckman-Coulter)將上清液轉移至澄清384孔盤中。藉由使用ClarioStar盤讀取器(BMG)量測在415 nm下之吸光度來對溶血進行定量。
C1s 酶分析中之化合物測試C1s為絲胺酸蛋白酶；其酶活性係藉由水解合成受質YLGR-Rh110-dPro來進行活體外量測(Kerr FK, O'Brien G, Quinsey NS, Whisstock JC, Boyd S, de la Banda MG, Kaiserman D, Matthews AY, Bird PI, Pike RN. Elucidation of the substrate specificity of the C1s protease of the classical complement pathway. J. Biol. Chem.( 2005) 280, 39510-39514)。在釋放高度螢光Rh110之情況下，酶裂解受質。C1s抑制劑防止受質水解，因此引起信號減少。資料經報導為pIC50，亦即酶活性受到50%抑制時之化合物濃度之負對數。
C1s酶分析係使用人類C1s蛋白(Complement Technologies，A104 (實例2、9及11)或R&D Systems，2060-SE (所有其他實例))來執行。分析緩衝液組成為：50 mM HEPES pH 7.5 (Sigma，H3375)、150 mM NaCl (Sigma，S7653)、0.2% PEG 8000 (VWR，AA43443-22)、0.01% Pluronic F127 (Sigma，P2243)。在實驗當天，將0.1 mg/mL BSA (Sigma，B4287)新添加至緩衝液中。將測試物儲備溶液在384孔化合物盤中用DMSO進行1:3或1:4或1:5連續稀釋，11點曲線。分析盤中始終包括萘莫司他濃度曲線作為參考對照。
藉由自化合物盤分配0.25 µL至384孔黑色分析盤(分析盤，Greiner Fluotrac 200，781076，VWR 736-0140)中製備分析盤。製備高對照，於0.25 µL DMSO中分配在第23行、第AH或AP列，且低對照為0.25 µL 0.1 µM萘莫司他。以2×最終分析濃度(各別地，對於R&D Systems 2060-SE，最終濃度為2.5 nM，或對於Complement Technologies A104，最終濃度為5 nM)製備C1s溶液。以20 µM的2×最終分析濃度製備YLGR-Rh110-dPro受質。分配5 µL 2×酶溶液/孔且將其與化合物一起預培育15 min。隨後，以5 µL 2×受質溶液/孔開始酶反應。將盤在暗處RT培育60 min且使用Envision (PerkinElmer)或等效儀器量測螢光(激發485 nm/發射535 nm)。 表 1.例示性化合物之hC1s pIC50值。
編號 hC1s pIC50 編號 hC1s pIC50 編號 hC1s pIC50
1 8.93 58 8.47 117 9.15
2 8.20 59 8.49 118 8.96
4 8.82 61 8.17 119 9.19
5 9.23 62 7.54 120 7.95
7 9.05 63 8.67 121 8.31
8 8.51 64 7.82 122 8.93
9 6.29 65 7.24 123 9.07
10 8.16 66 7.76 124 8.12
11 6.67 67 7.77 125 8.49
12 8.09 68 6.89 126 8.22
13 7.43 70 8.42 127 7.88
14 7.85 71 8.53 128 9.26
15 8.77 72 8.99 129 5.16
16 8.32 73 9.04 130 7.17
17 8.76 74 8.71 131 9.21
18 8.26 75 6.65 134 8.68
19 8.87 76 8.54 137 8.55
20 8.00 79 9.05 138 8.79
22 6.57 80 6.21 139 ＜4.6
23 6.44 81 8.34 142 8.93
25 8.77 82 9.24 143 7.24
26 8.66 83 8.34 144 7.18
28 8.75 84 7.93 145 8.51
29 8.72 87 4.95 146 8.28
30 8.69 88 8.24 147 8.38
31 7.82 89 8.23 148 8.64
32 8.33 91 8.79 149 9.22
34 8.99 92 7.76 150 7.30
35 8.57 93 9.00 152 8.51
36 8.72 94 8.72 153 8.78
37 8.80 95 8.45 154 8.75
38 8.98 97 7.93 155 8.41
39 8.88 98 9.06 156 7.26
40 8.99 99 8.81 157 9.03
41 8.92 100 9.11 158 ＜4.6
42 8.86 104 9.07 159 8.90
43 9.00 105 8.95 160 ＜4.6
44 9.09 106 8.99 161 ＜4.6
45 9.25 107 9.00 162 ＜4.6
46 8.13 108 8.73 163 8.98
47 7.12 109 6.06 164 7.90
48 8.39 110 9.18 165 8.13
49 8.72 111 7.76 167 8.78
50 9.05 112 9.11 168 8.88
51 9.14 114 8.98 169 8.84
55 8.18 115 9.10 170 8.97
56 8.23 116 8.65 171 8.89
57 8.83            
參考文獻併入
本文所提及之所有公開案及專利均特此以全文引用之方式併入，如同各個別公開案或專利已經特定地且個別地指示為以引用之方式併入一般。在有衝突之情況下，以包括本文中之任何定義在內之本申請案為準。 等效方案
儘管已論述本發明之特定實施例，但以上說明書為說明性而非限制性的。在回顧本說明書及以下申請專利範圍時，本發明之許多變化將變得對熟習此項技術者顯而易見。本發明之完整範疇以及其等效方案及說明書以及該等變型之完整範疇應參考申請專利範圍加以確定。
Figure 110126637-A0101-11-0001-1

Claims (81)

  1. 一種由式I或式II表示之化合物：
    Figure 03_image1271
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為氫、鹵素、胺基、羥基、烷氧基或烷硫基； V及W各自獨立地為CR a或N； 各R a獨立地為氫、鹵素、硝基、氰基、胺基、羥基、烷氧基、烷硫基或烷基； X為CR b或N； R b為氫、鹵素、硝基、氰基、胺基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、雜芳烷基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基； 各U獨立地為N或CR c； 各R c獨立地為氫、鹵素、烷基或烷氧基； 環Z 1為五員或六員芳基或雜芳基； 環Z 2為五員或六員雜環； 各R 2獨立地為鹵素、硝基、氰基、胺基、醯胺基(acylamino/amido)、羥基、烷氧基、烷硫基、醯基、甲脒基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、胍、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、亞胺基、肟、膦酸酯、二烷基膦氧化物、磺醯基、磺醯胺基、磺醯基脲、亞磺醯基、亞磺酸、磺酸、硫氰酸酯、硫羰基、烷基、芳烷基、雜芳烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；或兩個鄰接R 2與其所連接之該等介入碳原子一起組合以形成5員或6員碳環、5員或6員雜環、5員或6員芳基、或5員或6員雜芳基； 當價數准許時，n為0或選自1至4之整數； 各R 6獨立地為鹵素、硝基、氰基、胺基、醯胺基(acylamino/amido)、羥基、側氧基、羧基、烷氧基、烷硫基、醯基、甲脒基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、胍、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、亞胺基、肟、膦酸酯、二烷基膦氧化物、磺醯基、磺醯胺基、磺醯基脲、亞磺醯基、亞磺酸、磺酸、硫氰酸酯、硫羰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、雜芳烷基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；或任何兩個R 6與其所連接之該(等)介入碳原子一起組合以形成碳環或雜環； 當價數准許時，q為0或選自1至4之整數； R 3為
    Figure 03_image1273
    ； M為N(R 8) 3、N(R 8) 2、OR 8或SR 8； 各R 8獨立地為氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；且 R 3a及R 3b獨立地為氫、烷基、醯基、烯基、炔基、芳烷基、雜芳烷基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；或R 3a及R 3b與硼原子及將其等分隔開之兩個介入氧原子組合以形成單環或多環雜環基；或R 3a、R 3b及M與該硼原子及該等介入氧原子組合以形成多環雜環。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物由式I-a或II-a表示：
    Figure 03_image1275
    。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R 1為羥基或C 1-3烷氧基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R 1為胺基。
  5. 如請求項4之化合物，其中R 1為-NH 2或-NHCH 3。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中各R 2獨立地為鹵素、硝基、氰基、胺基、醯胺基(acylamino/amido)、羥基、烷氧基、烷硫基、膦酸酯、二烷基膦氧化物、烷基、芳烷基、雜芳烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；或兩個鄰接R 2與其所連接之該等介入碳原子一起組合以形成5員或6員碳環、5員或6員雜環、5員或6員芳基、或5員或6員雜芳基。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中各R 2獨立地為鹵素、氰基、胺基、醯胺基(acylamino/amido)、羥基、烷氧基、二烷基膦氧化物、鹵烷基、磺醯基、烷基、碳環基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳烷基或雜芳基。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中各R 2獨立地為鹵素、氰基、胺基、醯胺基(acylamino/amido)、羥基、烷氧基、二烷基膦氧化物、烷基、碳環基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳烷基或雜芳基。
  9. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中： 各R 2獨立地為-F、氰基、-C(O)N(R 4) 2、-N(H)C(O)R 4、-OCF 3、-OCH 2C(O)N(R 4) 2、-O(CH 2CH 2O) rR 4、-CF 3、-CHF 2、-OCH 3、-P(=O)(CH 3) 2、-CH 2COOH、-CH 3、-C 2H 5、環丙基、四氫哌喃基、1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶基或吡啶基；其中 R 4為烷基、烯基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；或兩個R 4與氮原子一起構成5員至6員雜環；且 r為選自1至6之整數。
  10. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中： 各R 2獨立地為-F、氰基、-N(H)C(O)R 4、-OCF 3、-OCH 2C(O)N(R 4) 2、-O(CH 2CH 2O) rR 4、-CF 3、-CHF 2、-OCH 3、-P(=O)(CH 3) 2、-CH 3、-C 2H 5、環丙基、四氫哌喃基、1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶基或吡啶基；其中 R 4為烷基、烯基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；且 r為選自1至6之整數。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中各R 2獨立地經氘取代。
  12. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中兩個鄰接R 2與其所連接之該等介入碳原子一起組合以形成5員或6員碳環、5員或6員雜環、5員或6員芳基環、或5員或6員雜芳基環。
  13. 如請求項12之化合物，其中兩個鄰接R 2與其所連接之該等介入碳原子一起組合以形成5員或6員雜芳基環。
  14. 如請求項13之化合物，其中該5員或6員雜芳基環為呋喃、吡唑、吲唑或㗁唑。
  15. 如請求項12之化合物，其中兩個鄰接R 2與其所連接之該等介入碳原子一起組合以形成5員或6員雜環。
  16. 如請求項15之化合物，其中該5員或6員雜環為四氫呋喃或四氫哌喃。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中各R a獨立地為氫、鹵素、胺基、羥基、烷氧基或烷基。
  18. 如請求項17之化合物，其中R a為氫。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R b為氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基。
  20. 如請求項19之化合物，其中R b為氫、C 1-C 3烷基或環丙基，較佳地甲基。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中各R c獨立地為氫、鹵素或烷基。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中V、W及X中之一者為N。
  23. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中V、W及X中之兩者為N。
  24. 如請求項21之化合物，其中W及X為N，且V為CR a。
  25. 如請求項24之化合物，其中R a為氫。
  26. 如請求項23之化合物，其中V及W為N，且X為CR b。
  27. 如請求項26之化合物，其中R b為甲基。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中U為CR c。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中R c為氫、F、甲基、甲氧基或Cl。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中環Z 1為苯基或五員或六員雜芳基。
  31. 如請求項30之化合物，其中環Z 1為苯基。
  32. 如請求項31之化合物，其中該化合物由式I-b或II-b表示：
    Figure 03_image1277
    。
  33. 如請求項30之化合物，其中環Z 1為五員或六員雜芳基。
  34. 如請求項33之化合物，其中環Z 1為吡唑基。
  35. 如請求項33之化合物，其中環Z 1為吡啶基。
  36. 如請求項35之化合物，其中該化合物為由式I-c或II-c表示之化合物：
    Figure 03_image1279
    。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中該化合物由式I、I-a、I-b或I-c表示。
  38. 如請求項36之化合物，其中該化合物由式I-c-1或I-c-2表示：
    Figure 03_image1281
    ， 其中R 2a為烷基、芳烷基、雜芳烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基。
  39. 如請求項38之化合物，其中R 2a為甲基、二氟甲基、-CF 2CHF 2、-CHFCF 3、-CH 2CF 3、-(CH 2CH 2O) 2CH 3、
    Figure 03_image1283
    Figure 03_image1285
    Figure 03_image1287
    。
  40. 如請求項38之化合物，其中R 2a為甲基、二氟甲基、
    Figure 03_image1289
    。
  41. 如請求項38之化合物，其中R 2a為
    Figure 03_image1291
    ，其中m為2至6之整數。
  42. 如請求項37至41中任一項之化合物，其中R 3為
    Figure 03_image1293
    。
  43. 如請求項42之化合物，其中R 3a及R 3b獨立地為氫、烷基、醯基、烯基、炔基、芳烷基、雜芳烷基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基。
  44. 如請求項42之化合物，其中R 3a及R 3b為氫。
  45. 如請求項42之化合物，其中R 3a及R 3b與該硼原子及將其等分隔開之該兩個介入氧原子組合以使得R 3為雜環基。
  46. 如請求項45之化合物，其中R 3為
    Figure 03_image1295
    ， 其中： 各R 5獨立地為鹵素、硝基、氰基、胺基、醯胺基(acylamino/amido)、羥基、側氧基、羧基、烷氧基、烷硫基、烷基(例如羧甲基)、芳烷基、雜芳烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；或任何兩個R 5獨立地與其所連接之該(等)介入碳原子一起組合以形成碳環或雜環；且 當價數准許時，p為0或選自1至6之整數。
  47. 如請求項46之化合物，其中R 3為
    Figure 03_image1297
    。
  48. 如請求項47之化合物，其中R 3為
    Figure 03_image1299
    Figure 03_image1301
    。
  49. 如請求項37至41中任一項之化合物，其中 R 3為
    Figure 03_image1303
    ；且 R 3a、R 3b及M與該硼原子及該等介入原子組合以使得R 3為多環雜環。
  50. 如請求項49之化合物，其中R 3為
    Figure 03_image1305
    ，其中R d為H或C 1-C 4烷基。
  51. 如請求項50之化合物，其中R d為H或甲基。
  52. 如請求項50之化合物，其中R d為H。
  53. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中該化合物由式II、II-a、II-b或II-c表示。
  54. 如請求項32之化合物，其中該化合物由式II-b-1、II-b-2或II-b-3表示：
    Figure 03_image1307
    Figure 03_image1309
    。
  55. 如請求項54之化合物，其中各R 6獨立地為鹵素、烷基、碳環基、烯丙基或側氧基。
  56. 如請求項54之化合物，其中各R 6獨立地為鹵素、烷基或側氧基。
  57. 如請求項54之化合物，其中環Z 2為
    Figure 03_image1311
    Figure 03_image1313
    。
  58. 如請求項54之化合物，其中環Z 2為
    Figure 03_image1315
    。
  59. 如請求項53至58中任一項之化合物，其中R 3a為氫。
  60. 如請求項53至58中任一項之化合物，其中R 3a為甲基。
  61. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中該化合物選自：
    Figure 03_image1317
    Figure 03_image1319
    Figure 03_image1321
    Figure 03_image1323
    Figure 03_image1325
    Figure 03_image1327
    Figure 03_image1329
    Figure 03_image1331
    Figure 03_image1333
    Figure 03_image1335
    Figure 03_image1337
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  62. 如請求項1至59中任一項之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽或順丁烯二酸鹽。
  63. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至62中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  64. 一種治療有需要之個體中與補體活化相關之疾病或病況的方法，其包含投與治療有效量之如請求項1至62中任一項之化合物或如請求項63之組合物。
  65. 如請求項64之方法，其中該疾病或病況係選自神經退化性病症、發炎性疾病、自體免疫疾病、眼病及代謝病症。
  66. 如請求項64或65之方法，其中該與補體活化相關之疾病或病況係選自阿茲海默症(Alzheimer's disease)、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化症、進行性多發性硬化症、青光眼、肌強直性營養不良、格巴二氏症候群(Guillain-Barre' syndrome)、重症肌無力、脊髓性肌肉萎縮症、唐氏症(Down syndrome)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨汀頓氏舞蹈症(Huntington's disease)、創傷性腦損傷、癲癇、額顳葉失智症、糖尿病、肥胖症、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、急性呼吸窘迫症候群、天疱瘡、尋常天疱瘡、落葉型天疱瘡、大皰性類天疱瘡、免疫介導之壞死性肌病、白斑病、副腫瘤症候群、血管炎疾病、低補體型蕁麻疹性血管炎、慢性自發性蕁麻疹、缺血及再灌注後之遠端組織損傷、心肺繞通手術期間之補體活化、皮肌炎、狼瘡性腎炎及所導致之腎絲球腎炎及血管炎、腎臟纖維化、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、艾迪森氏病(Addison's disease)、乳糜瀉、克羅恩氏病(Crohn's disease)、惡性貧血、慢性特發性脫髓鞘多發性神經病、多灶性運動神經病、肝素誘發之血小板減少症、特發性血小板減少性紫癜、心臟麻痹誘發之冠狀動脈內皮細胞功能不良、II型膜增生性腎絲球腎炎、IgA腎病、急性腎衰竭、冷凝球蛋白血症、抗磷脂症候群、慢性隅角開放性青光眼、急性隅角閉鎖型青光眼、黃斑退化性疾病、濕性年齡相關黃斑變性、乾性年齡相關黃斑變性、地圖狀萎縮、脈絡膜新生血管、眼色素層炎、糖尿病性視網膜病、缺血相關視網膜病變、眼內炎、眼內新生血管性疾病、糖尿病黃斑水腫、病理性近視、逢希伯-林道疾病(von Hippel-Lindau disease)、眼部組織漿菌病、視神經脊髓炎、視網膜中央靜脈阻塞、角膜新生血管、視網膜新生血管、萊伯遺傳性視神經病變(Leber's hereditary optic neuropathy)、視神經炎、白塞氏視網膜病變(Behcet's retinopathy)、缺血性視神經病變、視網膜血管炎、ANCA血管炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、普爾夏視網膜病變(Purtscher retinopathy)、休格連氏乾眼病(Sjogren's dry eye disease)、類肉瘤病、顳動脈炎、結節性多動脈炎、異體移植、超急性排斥、血液透析、慢性閉塞性肺窘迫症候群、氣喘、吸入性肺炎、免疫性血小板減少症、自體免疫性溶血性貧血、冷凝集素病、溫熱型自體免疫性溶血性貧血及冠狀動脈疾病。
  67. 如請求項64至65中任一項之方法，其中該疾病或病況為神經退化性病症。
  68. 如請求項67之方法，其中該神經退化性病症與突觸喪失或神經連接喪失相關。
  69. 如請求項68之方法，其中該神經退化性病症與C1q、C1複合物、CR1、C3、CR3、C4或CR4依賴性突觸喪失相關。
  70. 如請求項68之方法，其中該神經退化性病症與C1s之活化或調節異常相關。
  71. 如請求項68之方法，其中該神經退化性病症與病理性活動依賴性突觸喪失相關。
  72. 如請求項68之方法，其中該神經退化性病症與小神經膠質細胞之突觸吞噬作用相關。
  73. 如請求項67至72中任一項之方法，其中該神經退化性病症係選自阿茲海默症、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化症、進行性多發性硬化症、青光眼、肌強直性營養不良、格巴二氏症候群、重症肌無力、脊髓性肌肉萎縮症、唐氏症、帕金森氏病、亨汀頓氏舞蹈症、創傷性腦損傷、癲癇、濕性年齡相關黃斑變性、乾性年齡相關黃斑變性、地圖狀萎縮及額顳葉失智症。
  74. 如請求項73之方法，其中該神經退化性病症係選自格巴二氏症候群、亨汀頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化及地圖狀萎縮。
  75. 如請求項64至66中任一項之方法，其中該疾病或病況為發炎性疾病、自體免疫疾病、代謝病症或眼病。
  76. 如請求項75之方法，其中該發炎性疾病、自體免疫疾病、代謝病症或眼病與C1s之活化或調節異常相關。
  77. 如請求項75或76之方法，其中該發炎性疾病、自體免疫疾病、代謝病症或眼病係選自糖尿病、肥胖症、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、急性呼吸窘迫症候群、尋常天疱瘡、落葉型天疱瘡、大皰性類天疱瘡、缺血及再灌注後之遠端組織損傷、心肺繞通手術期間之補體活化、皮肌炎、天疱瘡、狼瘡性腎炎及所導致之腎絲球腎炎及血管炎、腎臟纖維化、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、艾迪森氏病、乳糜瀉、克羅恩氏病、惡性貧血、免疫介導之壞死性肌病、白斑病、副腫瘤症候群、血管炎疾病、低補體型蕁麻疹性血管炎、慢性自發性蕁麻疹、慢性特發性脫髓鞘多發性神經病、風濕性多肌痛、多灶性運動神經病、免疫性血小板減少症、肝素誘發之血小板減少症、特發性血小板減少性紫癜、心臟麻痹誘發之冠狀動脈內皮細胞功能不良、II型膜增生性腎絲球腎炎、IgA腎病、急性腎衰竭、冷凝球蛋白血症、抗磷脂症候群、慢性隅角開放性青光眼、急性隅角閉鎖型青光眼、黃斑退化性疾病、濕性年齡相關黃斑變性、乾性年齡相關黃斑變性、地圖狀萎縮、脈絡膜新生血管、眼色素層炎、糖尿病性視網膜病、缺血相關視網膜病變、眼內炎、眼內新生血管性疾病、糖尿病黃斑水腫、病理性近視、逢希伯-林道疾病、眼部組織漿菌病、視神經脊髓炎、視網膜中央靜脈阻塞、角膜新生血管、視網膜新生血管、萊伯遺傳性視神經病變、視神經炎、白塞氏視網膜病變、缺血性視神經病變、視網膜血管炎、ANCA血管炎、韋格納氏肉芽腫病、普爾夏視網膜病變、休格連氏乾眼病、類肉瘤病、顳動脈炎、結節性多動脈炎、多發性硬化症、進行性多發性硬化症、異體移植、超急性排斥、血液透析、慢性閉塞性肺窘迫症候群、氣喘、吸入性肺炎、免疫性血小板減少症、自體免疫性溶血性貧血、冷凝集素病、溫熱型自體免疫性溶血性貧血及冠狀動脈疾病。
  78. 如請求項77之方法，其中該疾病或病況係選自重症肌無力、1型糖尿病、橋本氏甲狀腺炎、艾迪森氏病、腹腔疾病、克羅恩氏病、惡性貧血、尋常天疱瘡、白斑病、自體免疫性溶血性貧血、冷凝集素病、溫熱型自體免疫性溶血性貧血、副腫瘤症候群、血管炎疾病、低補體型蕁麻疹性血管炎、慢性自發性蕁麻疹、風濕性多肌痛、顳動脈炎、韋格納氏肉芽腫病、免疫性血小板減少症、濕性年齡相關黃斑變性、乾性年齡相關黃斑變性、地圖狀萎縮、狼瘡性腎炎、全身性紅斑狼瘡及多灶性運動神經病。
  79. 如請求項78之方法，其中該疾病或病況係選自冷凝集素病、溫熱型自體免疫性溶血性貧血、地圖狀萎縮、狼瘡性腎炎及多灶性運動神經病。
  80. 一種抑制經活化C1s之方法，其包含使該經活化C1s與如請求項1至62中任一項之化合物或如請求項63之組合物接觸。
  81. 如請求項80之方法，其中該等C1s與該化合物接觸包含向個體投與該化合物。
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