TW202216139A - 帝盟多與變異型ｉｄｈ１酵素阻礙劑之組合藥 - Google Patents

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Abstract

本發明發現藉由組合帝盟多(Temozolomide)與變異型IDH1酵素阻礙劑，可不降低抗腫瘤作用地削減帝盟多之投予量，而可提供對於具有IDH1基因變異之癌具有優異效果之組合藥。

Description

帝盟多與變異型ＩＤＨ１酵素阻礙劑之組合藥
本發明有關具有優異抗腫瘤作用之帝盟多(Temozolomide)與變異型IDH1酵素阻礙劑之組合藥。
帝盟多係被歸類為烷化劑之抗腫瘤劑，用作腦腫瘤，特別是神經膠質瘤的治療劑。於腦腫瘤治療中，雖然投予之藥物必須通過血腦障壁，但用於軀幹腫瘤的抗癌劑多數無法通過血腦障壁，故對腦腫瘤顯示有效的藥物極少。帝盟多係以惡性度最高的神經膠質瘤之膠質母細胞瘤為代表，對各種惡性神經膠質瘤顯示有效性之藥劑。
等級II及等級III之惡性神經膠質瘤與膠質母細胞瘤相比，腫瘤增生速度較慢，初期診斷後之預後相對較長。對於該等低惡性度之神經膠質瘤，於外科切除手術後為了抑制復發之目的，一般係進行放射治療或化學放射療法，但無法根除滲透到正常大腦內之微小癌細胞，最終復發。復發時經常變化成惡性度更高的腫瘤，復發後之預後與膠質母細胞瘤一樣極其糟糕。帝盟多雖用於初次治療或復發時治療，但因為係烷化劑，故據報導具有劑量依存性之繼發性癌症的罹患風險，長期大量投予被認為不合適的(非專利文獻1)。
異檸檬酸脫氫酶(IDHs：isocitrate dehydrogenases)係將異檸檬酸轉化為α-酮基戊二酸(α-ketoglutarate：α-KG)之代謝酵素，存在有IDH1、IDH2及IDH3之3種。IDH1與IDH2係使用煙醯胺腺苷二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate：NADP+)作為輔酵素，在反應過程中產生還原型NADPH。IDH3係使用煙醯胺腺苷二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide：NAD+)作為輔酵素，構成TCA循環(tricarboxylic acid cycle，三羧酸循環)。
IDH1基因之點變異被認為係如神經膠質瘤之腦腫瘤、急性骨髓性白血病、骨髓增生症候群、骨髓增生性腫瘤、末梢性T細胞淋巴瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、膽管癌、神經外胚層母細胞瘤(primitive neuroectodermal tumor)、B淋巴母細胞淋巴瘤、惡性黑色素瘤、前列腺癌、大腸癌、甲狀腺癌等腫瘤，其中精氨酸132殘基(R132)之錯義變異，例如置換為組胺酸(R132H)及置換為半胱胺酸(R132C)被高頻度觀察到。變異型IDH1酵素係作為原始IDH1酵素之活性降低，而新獲得將α-KG轉化為2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutarate：2-HG)之功能。實際上，在具有IDH1基因變異之腫瘤細胞中，觀察到2-HG量顯著上升。高濃度的2-HG已知會阻礙DNA及組蛋白之脫甲基化酵素等之α-KG依賴性二氧基酶，結果，在細胞內引起DNA甲基化之亢進等之表觀遺傳學變化，被認為對腫瘤的進展有重大影響。作為變異型IDH1酵素阻礙劑，已知有例如(2E)-3-(1-{5-(2-氟丙-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸(專利文獻1)、艾伏尼布(Ivosidenib)(專利文獻2)、AG-881、BAY1436032、IDH305、FT-2102、LY3410738等化合物，或該等化合物之藥學上可接受性鹽等。 [先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：WO2016/052697 專利文獻2：WO2013/107291 [非專利文獻]
非專利文獻1：Momota S, et al., Neuro Oncol. 15:1445-1450(2013)
[發明欲解決之課題]
本發明之課題係可不降低抗腫瘤作用地削減帝盟多之投予量，而可提供對於具有IDH1基因變異之癌具有優異效果之組合藥。 [用以解決課題之手段]
本發明人等為了解決該問題，進行了深入研究。結果，發現藉由組合帝盟多與變異型IDH1酵素阻礙劑，可在不降低抗腫瘤作用地削減帝盟多之劑量，從而完成本發明。本發明有關以下(1)至(32)。
(1) 一種用於癌治療之醫藥組成物，其含有變異型IDH1酵素阻礙劑，其特徵係與帝盟多組合投藥。 (2) 如(1)之醫藥組成物，其與帝盟多同時或不同時投藥。 (3) 如(1)或(2)之醫藥組成物，其中變異型IDH1酵素阻礙劑係下述之任1種， (i)以下述式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽，
Figure 02_image001
(ii)艾伏尼布或其藥學上容許之鹽， (iii)AG-881或其藥學上容許之鹽， (iv)BAY1436032或其藥學上容許之鹽， (v)IDH305或其藥學上容許之鹽，及 (vi)FT-2102或其藥學上容許之鹽。 (4) 如(1)至(3)中任一項之醫藥組成物，其中變異型IDH1酵素阻礙劑係以上述式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽。 (5) 如(1)至(3)中任一項之醫藥組成物，其中變異型IDH1酵素阻礙劑係以上述式(I)表示之化合物的第三丁胺鹽。 (6) 如(1)至(5)中任一項之醫藥組成物，其中癌係具有IDH1基因變異之癌。 (7) 如(1)至(6)中任一項之醫藥組成物，其中癌係腦腫瘤。 (8) 如(7)之醫藥組成物，其中腦腫瘤為神經膠質瘤。 (9) 一種用於癌治療之醫藥組成物，其特徵係組合投予變異型IDH1酵素阻礙劑及帝盟多。 (10) 如(9)之醫藥組成物，其中變異型IDH1酵素阻礙劑及帝盟多係同時或不同時投予。 (11) 如(9)或(10)之醫藥組成物，其中變異型IDH1酵素阻礙劑係下述之任1種， (i)以下述式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽，
Figure 02_image003
(ii)艾伏尼布或其藥學上容許之鹽， (iii)AG-881或其藥學上容許之鹽， (iv)BAY1436032或其藥學上容許之鹽， (v)IDH305或其藥學上容許之鹽，及 (vi)FT-2102或其藥學上容許之鹽。 (12) 如(9)至(11)中任一項之醫藥組成物，其中變異型IDH1酵素阻礙劑係以上述式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽。 (13) 如(9)至(11)中任一項之醫藥組成物，其中變異型IDH1酵素阻礙劑係以上述式(I)表示之化合物的第三丁胺鹽。 (14) 如(9)至(13)中任一項之醫藥組成物，其中癌係具有IDH1基因變異之癌。 (15) 如(9)至(14)中任一項之醫藥組成物，其中癌係腦腫瘤。 (16) 如(15)之醫藥組成物，其中腦腫瘤為神經膠質瘤。 (17) 一種癌之治療方法，其特徵係組合投予變異型IDH1酵素阻礙劑及帝盟多。 (18) 如(17)之癌之治療方法，其中變異型IDH1酵素阻礙劑及帝盟多係同時或不同時投予。 (19) 如(17)或(18)之癌之治療方法，其中變異型IDH1酵素阻礙劑係下述之任1種， (i)以下述式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽，
Figure 02_image005
(ii)艾伏尼布或其藥學上容許之鹽， (iii)AG-881或其藥學上容許之鹽， (iv)BAY1436032或其藥學上容許之鹽， (v)IDH305或其藥學上容許之鹽，及 (vi)FT-2102或其藥學上容許之鹽。 (vii)LY3410738或其藥學上容許之鹽。 (20) 如(17)至(19)中任一項之癌之治療方法，其中變異型IDH1酵素阻礙劑係以上述式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽。 (21) 如(17)至(20)中任一項之癌之治療方法，其中變異型IDH1酵素阻礙劑係以上述式(I)表示之化合物的第三丁胺鹽。 (22) 如(17)至(21)中任一項之癌之治療方法，其中癌係具有IDH1基因變異之癌。 (23) 如(17)至(22)中任一項之癌之治療方法，其中癌係腦腫瘤。 (24) 如(23)之癌之治療方法，其中腦腫瘤為神經膠質瘤。 (25) 一種用於癌治療之醫藥組成物，其含有變異型IDH1酵素阻礙劑及帝盟多。 (26) 一種用於癌治療之醫藥組成物，其組合含有變異型IDH1酵素阻礙劑之醫藥組成物及含有帝盟多之醫藥組成物。 (27) 如(25)或(26)之醫藥組成物，其中變異型IDH1酵素阻礙劑係下述之任1種， (i)以下述式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽，
Figure 02_image007
(ii)艾伏尼布或其藥學上容許之鹽， (iii)AG-881或其藥學上容許之鹽， (iv)BAY1436032或其藥學上容許之鹽， (v)IDH305或其藥學上容許之鹽， (vi)FT-2102或其藥學上容許之鹽， (vii)LY3410738或其藥學上容許之鹽。 (28) 如(25)至(27)中任一項之醫藥組成物，其中變異型IDH1酵素阻礙劑係以上述式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽。 (29) 如(25)至(27)中任一項之醫藥組成物，其中變異型IDH1酵素阻礙劑係以上述式(I)表示之化合物的第三丁胺鹽。 (30) 如(25)至(29)中任一項之醫藥組成物，其中癌係具有IDH1基因變異之癌。 (31) 如(25)至(30)中任一項之醫藥組成物，其中癌係腦腫瘤。 (32) 如(31)之醫藥組成物，其中腦腫瘤為神經膠質瘤。 [發明效果]
藉由本發明，藉由組合帝盟多與變異型IDH1酵素阻礙劑，可削減帝盟多之投予量同時增強抗腫瘤作用，而可提供對於具有IDH1基因變異之癌具有優異效果之治療劑。
本發明之醫藥組成物之特徵係組合投予變異型IDH1酵素阻礙劑及帝盟多。本發明之「組合投予」包含有效成分的變異型IDH1酵素阻礙劑與帝盟多以各單獨製劑之形態，同時或不同時，以同一路徑或不同路徑投予。且，各成分之投予次數可相同義可不同。然而，本發明之醫藥組成物可為1個組成物中含有兩種有效成分之合劑，亦可為2種有效成分含於不同組成物中之併用劑。
本發明中，「變異型IDH1酵素阻礙劑」只要係抑制變異型IDH1酵素活性的化合物則未特別限制。又，阻礙變異型IDH1酵素活性之評價，可使用本技藝者習知之技術(例如WO2016/052697中揭示之藉由變異型IDH1酵素而自2-氧代戊二酸及NADPH轉變為D-2-羥基戊二酸及NADP+的轉變反應的阻礙效果，以WST-8分析而檢測之方法)進行。
作為本發明之「變異型IDH1酵素阻礙劑」舉例為例如以下。 (i)以下述式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽，
Figure 02_image009
(ii)艾伏尼布或其藥學上容許之鹽， (iii)AG-881或其藥學上容許之鹽， (iv)BAY1436032或其藥學上容許之鹽， (v)IDH305或其藥學上容許之鹽， (vi)FT-2102或其藥學上容許之鹽，及 (vii)LY3410738或其藥學上容許之鹽。
本發明之以式(I)表示之化合物亦稱為(2E)-3-(1-[5-(2-氟丙-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸。以式(I)表示之化合物可依據WO2016/052697中記載之方法製造。WO2016/ 052697藉由參考併入本說明書。
本發明之以式(I)表示之化合物的藥學上容許之鹽，最佳為(2E)-3-(1-{5-(2-氟丙-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸第三丁胺鹽(以下稱為「試驗化合物」)。另一稱呼亦稱為單(2-甲基丙烷-2-銨)(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯。
本發明之「艾伏尼布(Ivosidenib)」係(2S)-N-[(1S)-1-(2-氯苯基)-2-[(3,3-二氟二氯丁基)胺基]-2-氧代乙基]-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯啶-2-羧醯胺。含有艾芙尼布作為活性成分之藥劑以商品名「Tibsovo」銷售。艾伏尼布例如可按照WO2013/107291記載之方法製造。WO2013/107291藉由參考全文併入本說明書。
本發明之「AG881」係6-(6-氯吡啶-2-基)-2-N,4-N-雙[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。AG-881亦稱為沃拉希丹尼布(Vorasidenib)。AG-881例如可按照WO2015/003640記載之方法製造。WO2015/003640藉由參考併入本說明書。
本發明之「BAY1436032」係3-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-1-((1R,5R)-3,3,5-三甲基環己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸。BAY1436032例如可按照WO2015/ 121210及WO2017/016992記載之方法製造。WO2015/121210及WO2017/016992均藉由參考併入本說明書。
本發明之「IDH305」係(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-((S)-1-(4-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-6-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)噁唑啉-2-酮。IDH305例如可按照WO2014/141104記載之方法製造。WO2014/141104藉由參考併入本說明書。
本發明之「FT2102」可按照WO2016/044787記載之方法製造。WO2016/044787藉由參考併入本說明書。
本發明之「LY3410738」係日本、美國等進行臨床試驗之藥劑(臨床研究資訊入口網站臨床研究實施計劃編號：jRCT2031200178，ClinicalTrials.gov Identifier：NCT04603001)。
本發明「藥學上可容許之鹽」係指不具有顯著毒性，可作為醫藥組成物使用的鹽。具有酸性取代基之化合物可藉由與鹼反應而成為鹽。可舉例為例如如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之鹼金屬鹽；如鈣鹽、鎂鹽之鹼土類金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽等之金屬鹽；如銨鹽之無機鹽；如第三丁胺鹽、第三辛胺鹽、二苄胺鹽、嗎啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸烷酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡聚糖胺鹽、鳥胺酸鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N,N'-二苄基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙胺鹽、哌啶鹽、四甲基銨鹽、三(羥基甲基)胺基甲烷鹽之胺鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、穀胺酸鹽、天門冬胺酸鹽之胺基酸鹽，但不限於此。
具有鹼性取代基之化合物可藉由與酸反應而成為鹽。可舉例為例如如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之氫鹵酸鹽；如硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽之無機酸鹽；如甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽之C 1-C 6烷基磺酸鹽；如苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽之芳基磺酸鹽；如乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、己二酸鹽、馬來酸鹽之有機酸鹽；以及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、穀胺酸鹽、天門冬胺酸鹽之胺基酸鹽。
本發明中之 (i)以上述式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽， (ii)艾伏尼布或其藥學上容許之鹽， (iii)AG-881或其藥學上容許之鹽， (iv)BAY1436032或其藥學上容許之鹽， (v)IDH305或其藥學上容許之鹽， (vi)FT-2102或其藥學上容許之鹽，及 (vii)LY3410738或或其藥學上容許之鹽 藉由放置於大氣中，或藉由再結晶而吸入水分子，成為水合物之情況，此等水合物亦包含於本發明。
本發明中之 (i)以上述式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽， (ii)艾伏尼布或其藥學上容許之鹽， (iii)AG-881或其藥學上容許之鹽， (iv)BAY1436032或其藥學上容許之鹽， (v)IDH305或其藥學上容許之鹽， (vi)FT-2102或其藥學上容許之鹽，及 (vii)LY3410738或或其藥學上容許之鹽 藉由放置於溶劑中，或藉由再結晶而吸入某種溶劑，成為溶劑合物之情況，此等溶劑合物亦包含於本發明。
本說明書中，「癌」意指所有惡性腫瘤。
本說明書中，「神經膠質瘤」意指腦腫瘤中，自腦神經膠質細胞之支持組織的神經膠質細胞所發生之腦腫瘤。神經膠質瘤亦稱為膠質瘤(glioma)。
神經膠質瘤可藉由病理診斷進行分類。例如，於腦腫瘤處理公約第3版(金原出版股份有限公司)中，基於世衛組織(WHO)分類第4版(WHO 2007)進行分類。主要分類為A.星細胞株腫瘤(Astrocytic tumors)：毛囊細胞性星細胞瘤(Pilocytic astrocytoma)、毛狀類黏液性星細胞瘤(Pilomyxoid astrocytoma)、上衣下巨細胞性星細胞瘤(Subependymal giant cell astrocytoma)、多形黃色星細胞瘤(pleomorphic xanthoastrocytoma)、囊性星細胞瘤(Diffuse astrocytoma)、原纖維星細胞瘤(Fibrillary astrocytoma)、肥胖性星細胞瘤(Gemistocytic astrocytoma)、原形質性星細胞瘤(Protoplasmic astrocytoma)、退形性星細胞瘤(Anaplastic astrocytoma)、膠質母細胞瘤(Glioblastoma)、巨細胞膠質母細胞瘤(Giant cell glioblastoma)、膠質肉瘤(Gliosarcoma)、大腦膠質瘤病(Gliomatosis cerebri)、B.乏突起膠質細胞株腫瘤(Oligodendroglial tumours)：乏突起膠質瘤(Oligodendroglioma)、退形性乏突起膠質瘤(Anaplastic oligoastrocytoma)、乏突起星細胞瘤(Oligoastrocytoma)、退形成性乏突起星細胞瘤(Anaplastic oligoastrocytoma)、C.上衣株腫瘤(Ependymal tumors)：上衣下瘤(Subependymoma)、黏液乳頭狀上衣瘤(Myxopapillary ependymoma)、上衣瘤(Ependymoma)、細胞性上衣瘤(Cellular)、乳頭狀上衣瘤(Papillary)、明細胞上衣瘤(Clear cell)、伸長細胞性上衣瘤(Tanycytic)、退形成上衣瘤(Anaplastic ependymoma)等。
此外，根據臨床惡性度，分類為四階等級(WHO Grade)。等級I舉例為例如上衣下巨細胞性星細胞瘤(Subependymal giant cell astrocytoma)、毛囊細胞性星細胞瘤(Pilocytic astrocytoma)、上衣下瘤(Subependymoma)、黏液乳頭狀上衣瘤(Myxopapillary ependymoma)等。等級II舉例為例如毛狀黏液性星細胞瘤(Pilomyxoid astrocytoma)、囊性星細胞瘤(Diffuse astrocytoma)、多形黃星細胞瘤(pleomorphic xanthoastrocytoma)、乏突起膠質瘤(Oligodendroglioma)、乏突起星細胞瘤(Oligoastrocytoma)、上衣瘤(Ependymoma)等。等級III舉例為例如退形成性星細胞瘤(Anaplastic astrocytoma)、退形成性乏突起星細胞瘤(Anaplastic oligoastrocytoma)、退形成性乏突起膠質瘤(Anaplastic oligoastrocytoma)、退形成上衣瘤(Anaplastic ependymoma)等。等級IV舉例為例如膠質母細胞瘤(Glioblastoma)、巨細胞膠質母細胞瘤(Giant cell glioblastoma)、膠質肉瘤(Gliosarcoma)等。
神經膠質瘤中之IDH1基因變異於原發性膠質母細胞瘤中為低頻度，但於WHO等級II及等級III之神經膠質瘤及繼發性膠質母細胞瘤，則觀察到約8成的高頻度。且已明瞭具有IDH1基因變異之神經膠質瘤中，IDH1變異於早期階段發生，被認為對腫瘤發生與隨後之基因異常積累發揮重要作用。
作為本發明之「變異型IDH1」中之變異，舉例有例如IDH1之第132號精胺酸(以下記為R132)之變異、第97號甘胺酸(以下記為G97)之變異、第100號精氨酸(以下記為R100)之變異、第133號組胺酸(以下記為H133)之變異、第134號丙胺酸(以下簡稱A134)之變異，但不限於該等。此外，作為R132之變異，舉例為例如朝組胺酸之變異(R132H)、朝胞嘧啶之變異(R132C)、朝亮胺酸之變異(R132L)、朝絲胺酸之變異(R132S)、朝甘胺酸之變異(R132G)、朝纈胺酸之變異(R132V)，但不限於該等。本發明之以式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽特別適合作為IDH1之R132變異體的阻礙劑。
典型之源自人類之野生型IDH1的胺基酸序列記載於Genebank之NP_005887.2及UniprotKB之O75874。
IDH1基因變異是否存在可使用下述之習知方法確認：將患者之受檢組織(例如，藉由採血、活體組織檢查等採取)利用西方墨點、ELISA、DNA晶片、FISH檢定、組織免疫染色、其他習知之基因解析法{例如，桑格(Sanger)定序解析、次世代DNA定序解析(NGS)、PCR、LCR(Ligase chain reaction：連接酶鏈反應)、SDA(Strand displacement amplification：鏈替代擴增法)、NASBA (Nucleic acid sequence-based amplification：基於核酸序列之擴增)、ICAN (Isothermal and chineric primer-initiated amplification：等溫及謙和體引子誘發之擴增)、LAMP法(Loop-mediated isothermal amplification：恆溫式環狀擴增法)等}之解析、病理學方法等。
本說明中，「帝盟多」(temozolomide)係分類為烷化劑之抗癌劑，亦稱為3-甲基-4-氧代-3,4-二氫咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羧醯胺。作為商品名「替莫達(temodar)」被使用於世界各國。
本說明書中，「烷化劑」係指藉由使癌細胞之DNA烷化而妨礙細胞增生而作為抗癌劑發揮作用之物質。
本發明除了帝盟多及變異型IDH1酵素阻礙劑以外，亦可併用其他抗腫瘤劑或其他治療法(例如放射線療法、免疫療法)。
本發明中，將變異型IDH1酵素阻礙劑及/或帝盟多調製為醫藥組成物時，作為所使用之藥學上容許之載體，舉例為例如滅菌水或生理食鹽水、植物油、溶劑、基劑、乳化劑、懸浮劑、界面活性劑、安定劑、香味劑、芳香劑、賦形劑、載劑、防腐劑、黏合劑、稀釋劑、等張化劑、無痛劑、增量劑、崩解劑、緩衝劑、塗佈劑、潤滑劑、著色劑、甜味劑、黏稠劑、矯味矯臭劑、溶解助劑或其他添加劑等，但不限於該等。本發明之化合物或其藥學上容許之鹽，可根據治療目的等，作成錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑等各種形態。且，亦可以例如脂質體輸送系之形式投予。該脂質體上亦可附加增進治療上有用特性之上述輔助部分(例如，抗體及配體等)。
本發明又有關癌之治療方法，其特徵係組合投予變異型IDH1酵素阻礙劑及帝盟多。
成為變異型IDH1酵素阻礙劑及帝盟多組合投予對象之「患者」，不僅係罹癌患者，亦包含癌症治療中或治療後之個體(例如有癌復發之虞的個體)。
對患者之投予，可為經口投予，也可非經口投予。作為非經口投予，舉例為例如靜脈投予、動脈投予、肌肉內投予、胸腔內投予、腹腔內投予、對標靶部位(如腫瘤)之直接投予等。
投予量若為治療目的疾病之有效量則未特別限制，只要根據患者之年齡、體重、症狀、健康狀態、疾病進展狀況適當選擇即可。作為投予頻度亦未特別限制，可根據目的適當選擇，例如，可將每天的投予量1天1次投予，亦可分多次投予。本發明之藥劑對人類投予時，各有效成分之投予量範圍通常每天約0.01mg/kg體重~約500mg/kg體重，較佳約0.1mg/kg體重~約100mg/kg體重。對人類投予時，較佳每天投予一次，或分成2~4次投予，較佳以適當間隔重複投予。又，本發明中，藉由予變異型IDH1酵素阻礙劑組合投予，與通常使用的情況(單獨投予之情況)相比，帝盟多之用量可抑制至較佳為1/5~4/5，更佳為1/4~3/4，更佳為1/3~2/3，又更佳為1/2左右(例如，2/5~3/5、1/2)。
本發明之「治療」不僅從癌中完全恢復，亦包含抑制癌症進展(抑制癌組織增生，減少癌組織等)、抑制癌發生(抑制繼發性癌發生，抑制癌復發等)、緩解與癌相關之症狀。
又，本發明之組成物不僅為上述醫藥組成物之態樣，亦可作為試藥使用。本發明中，變異型IDH1酵素阻礙劑及/或帝盟多調製為試藥時，根據需要，可包含無菌水或生理食鹽水、緩衝劑、保存劑等之作為試藥可容許之其他成分。該試藥係對根據目的之對象(例如細胞及其分餾物、組織、實驗動物等)，以根據目的之投予量投予，而可例如阻礙變異型IDH1、阻礙2-HG之產生且抑制腫瘤增生。 [實施例]
以下，列舉實施例，更詳細說明本發明，但本發明之範圍不限於該等。
(實施例)源自具有IDH1 R132H變異之人類患者之膠質母細胞瘤 A1074移植小鼠模型中之抗腫瘤活性之測定 對於96隻NSG小鼠(日本Charles River公司)，將分為4mm大的片之源自具有IDH1 R132H變異之人類患者的膠質母細胞瘤A1074移植到右腋窩部皮下。適當使用游標尺進行腫瘤測定，以腫瘤體積(mm 3)=(長徑)×(短徑) 2/2之計算式計算，用於確認腫瘤增生及藥效。
移植後第24天，根據腫瘤體積，將各群為12例進行分群為如下合計5群：飼料(CRF-1(ORIENTAL酵母工業股份有限公司)+注射用水群，飼料+帝盟多水溶液(0.75mg/kg)群，飼料+帝盟多水溶液(1.5mg/kg)群，試驗化合物調配飼料(基於CRF-1以0.34%(重量比)之比例調配試驗化合物)+注射用水群，試驗化合物調配飼料+帝盟多水溶液(0.75mg/kg)群。注射用水或帝盟多水溶液於分群厚連續經口投予5天。試驗化合物係作為試驗化合物調配飼料投予40天。又供於此次試驗之化合物(變異型IDH1酵素阻礙劑)，係如上述，為(2E)-3-(1-[5-(2-氟丙-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基]-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸第三丁胺鹽，可藉WO2016/052697之[實施例168]記載之方法合成、使用。
腫瘤增生抑制率(%)藉以下式計算。 腫瘤增生抑制率(%)={1-(各時點之各治療群的腫瘤體積)÷(飼料+注射用水群之腫瘤體積)}=×100。
分群後40天之腫瘤體積示於表1及圖1。藉由併用試驗化合物及帝盟多，可減少帝盟多之投予量，同時觀察到更強的腫瘤增生抑制效果。
[表1]
相對於「飼料+注射用水」群之第63天之腫瘤增生抑制率(%)
飼料+帝盟多水溶液(0.75mg/kg) 58%
飼料+帝盟多水溶液(1.5mg/kg) 77%
試驗化合物調配飼料+注射用水 43%
試驗化合物調配飼料+帝盟多水溶液(0.75mg/kg) 81%
[產業上之可利用性]
如以上說明，根據本發明，藉由組合帝盟多與變異型IDH1酵素阻礙劑，可以在不降低抗腫瘤作用下減少帝盟多之投予量。因此，亦可抑制帝盟多用量依存之繼發性癌發症之風險。因此，本發明於醫療領域中特別可利用作為對具有IDH1基因變異之癌具有優異效果之組合藥。
[圖1]係顯示各藥劑以單劑之抗腫瘤效果及併用時之抗腫瘤效果。
Figure 110126529-A0101-11-0002-1

Claims (18)

  1. 一種用於癌治療之醫藥組成物，其含有變異型IDH1酵素阻礙劑，其特徵係與帝盟多(Temozolomide)組合投藥。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其與帝盟多同時或不同時投藥。
  3. 如請求項1或2之醫藥組成物，其中變異型IDH1酵素阻礙劑係下述之任1種， (i)以下述式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽，
    Figure 03_image001
    (ii)艾伏尼布(Ivosidenib)或其藥學上容許之鹽， (iii)AG-881或其藥學上容許之鹽， (iv)BAY1436032或其藥學上容許之鹽， (v)IDH305或其藥學上容許之鹽，及 (vi)FT-2102或其藥學上容許之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組成物，其中變異型IDH1酵素阻礙劑係以下述式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽，
    Figure 03_image003
    。
  5. 如請求項1至3中任一項之醫藥組成物，其中變異型IDH1酵素阻礙劑係以下述式(I)表示之化合物的第三丁胺鹽，
    Figure 03_image005
    。
  6. 如請求項1至5中任一項之醫藥組成物，其中癌係具有IDH1基因變異之癌。
  7. 如請求項1至6中任一項之醫藥組成物，其中癌係腦腫瘤。
  8. 如請求項7之醫藥組成物，其中腦腫瘤為神經膠質瘤。
  9. 一種用於癌治療之醫藥組成物，其特徵係組合投予變異型IDH1酵素阻礙劑及帝盟多。
  10. 如請求項9之醫藥組成物，其中變異型IDH1酵素阻礙劑及帝盟多係同時或不同時投予。
  11. 如請求項9或10之醫藥組成物，其中變異型IDH1酵素阻礙劑係下述之任1種， (i)以下述式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽，
    Figure 03_image007
    (ii)艾伏尼布(Ivosidenib)或其藥學上容許之鹽， (iii)AG-881或其藥學上容許之鹽， (iv)BAY1436032或其藥學上容許之鹽， (v)IDH305或其藥學上容許之鹽，及 (vi)FT-2102或其藥學上容許之鹽。
  12. 如請求項9至11中任一項之醫藥組成物，其中變異型IDH1酵素阻礙劑係以下述式(I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽，
    Figure 03_image009
    。
  13. 如請求項9至11中任一項之醫藥組成物，其中變異型IDH1酵素阻礙劑係以下述式(I)表示之化合物的第三丁胺鹽，
    Figure 03_image011
    。
  14. 如請求項9至13中任一項之醫藥組成物，其中癌係具有IDH1基因變異之癌。
  15. 如請求項9至14中任一項之醫藥組成物，其中癌係腦腫瘤。
  16. 如請求項15之醫藥組成物，其中腦腫瘤為神經膠質瘤。
  17. 一種癌之治療方法，其特徵係組合投予變異型IDH1酵素阻礙劑及帝盟多。
  18. 如請求項17之癌之治療方法，其中變異型IDH1酵素阻礙劑及帝盟多係同時或不同時投予。
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