TW202214647A - 催化劑及其用以一鍋式非鏡像異構選擇性地合成瑞德西韋的用途 - Google Patents
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Abstract
本揭示內容是關於一種新的催化劑，用以一鍋式地合成瑞德西韋，其中一種富含非鏡像異構形式之中間物，在本揭示內容催化劑的幫助下，可於酸解後產生欲求的瑞德西韋。本文同時也揭示一種改良方法，可在不須將鏡像異構物之一加以分離的情況下即能製備出瑞德西韋，同時還可讓不欲求異構物量被減至最少，因此所揭示方法具有能以商業量化形式運作的經濟優勢。
Description
本揭示內容係關於用來製備瑞德西韋(或是稱GS-5734)的非鏡像異構選擇性合成方法。具體而言，本揭示內容係關於一鍋式合成瑞德西韋的方法，其係在衍生自對掌性咪唑肉桂醛的胺基甲酸乙酯催化劑存在下，非鏡像異構選擇性地合成瑞德西韋。
瑞德西韋
1(第1圖，GS-5734)是由美商吉利德公司針對C型肝炎病毒及伊波拉病毒所開發出來的一種廣頻譜抗病毒化合物。瑞德西韋
1是一種具有高滲透力核苷(ProTide)的前驅藥，且是可能可有效對抗嚴重急性呼吸道症候群(SARS)、中東呼吸道症候群(MERS)和 SARS冠狀病毒2 (SARS-CoV-2) 的潛在治療藥劑。它會在宿主細胞內代謝成相應的核苷三磷酸(NTP)並標定RdRp酵素，以抑制病毒在細胞內的複製及轉譯。在分子層面上，相較於(R)-P-異構物而言，無論是強度、毒性、代謝速率或是體內磷酸化而言，(S)-P-1都扮演了較為重要的角色。
吉利德公司早前已公開瑞德西韋
1的製備方法，2020年6月29日吉利德公司公開表示，瑞德西韋
1在臨床上使用時，每位患者5天療程的費用高達2,340美元。吉利德公司的製程繪示於第2圖，關鍵步驟(S)-P-膦醯胺的中心磷原子需要極高的非鏡像純度。在三乙胺及二氯甲烷中將2-乙基丁基-L-丙胺酸
2與PO(OPh)Cl
2 3耦接在一起產生膦醯氯
4，其係在同一反應容器中(一鍋式)以對-硝基苯酚處理後，再經管柱層析獲得非鏡像物
5的1:1混合物。非鏡像混合物
5(80%)一開始是以HPLC掌性管柱進行分離，可獲得少量光學純化物
6的固體，其可做為晶種，以便進一步解析混合物
5，藉由在二異丙醚中選擇性結晶數次來產生化合物
6，產率39%。在二氯化鎂及二異丙基乙二胺存在下，將化合物
6與衍生自D-五碳糖的5-醇
7耦接，可產生(S)-P-膦醯酯
8(70%)，其中的異亞丙胺基在酸解後會產生瑞德西韋
1，產率69%。前述吉利德公司的製程存在一些缺點，包括 (1) 需要使用額外的親核試劑(如，對-硝基苯酚)來穩定膦醯氯
4；(2) 在結晶步驟之前，需要先用矽膠層析法純化混合物
5；(3) 須對混合物
5進行多次結晶方能單離出欲求的化合物
6，明顯造成其他材料(61%)的浪費；(4) 最後兩步驟的產物都需要經過管柱層析加以純化；以及 (5) 最後兩步驟的整體產率僅有48.3%，不具經濟效益。
有鑒於此，相關領域亟需一種改良的方法，以便能非鏡像異構地合成瑞德西韋。
下文呈現本揭示內容的簡單概要，以利讀者對本揭示內容有基本的理解。本概要並非對本揭示內容的廣泛性概觀，也非用以鑑別本揭示內容的關鍵性/決定性元件，或勾勒本揭示內容的範圍。它唯一的目的在於以一種簡化的形式呈現本揭示內容某些概念，以作為後續呈現更多詳細說明的序幕。
如在本文中所實施和廣泛描述的，本揭示內容的第一態樣是關於一種新穎的催化劑，其係藉由生成一種富含非鏡像異構形式之化合物
8(其本身為一種(Sp)- 非鏡像異構物)來幫助合成抗冠狀病毒藥物瑞德西韋(或是稱GS-5734)。
依據本揭示內容的某些實施方式，所述催化劑具有式(1)結構：
(1)
其中，
X 是 C 或 N；
n 是 0 或 1；
R
1及R
2分別是氫或苯基；
R
3是叔丁基、叔丁二甲矽基(tert-butyldimethylsilyl, TBDMS)、苯基、芐基或金剛烷基；且
當X 是 N時，R
4是氫；或是當X 是 C 時， R
4是 OCOCH
3。
所述具有式(1)結構之催化劑可以是以下任一者：
,
,
,
,
,
,
,
, 或
。
依據本揭示內容其他實施方式，所述催化劑具有式(2-1)結構：
(2-1)
其中，R
1及R
2分別是氫或苯基。
依據本揭示內容較佳的實施方式，具有式(2-1)結構之催化劑可以是以下任一者：
,
, 或
。
依據本揭示內容進一步的實施方式，所述催化劑具有式(2-2)結構：
(2-2)
其中，R
1及R
2分別是氫或苯基。
依據本揭示內容較佳的實施方式，具有式(2-2)結構之催化劑可以是以下任一者：
, 或
。
依據揭示內容的第二態樣是提供一種製備瑞德西韋的一鍋式合成方法。所述方法包含：
(a) 在請本揭示內容所述任一催化劑存在下，非鏡像異構選擇性地將化合物
4與化合物
7耦接在一起，藉此以至少85%選擇性的方式形成化合物8；
(b) 將化合物8進行酸裂解，以形成瑞德西韋；
,
,
,
其中，
所述步驟(a)中的化合物
4是以消旋混合物形式存在；且
所述步驟(a)及步驟(b)是在不需純化中間物的情況下，先後於同一反應容器中進行。
依據本揭示內容實施方式，在所述步驟(a)中，催化劑佔反應混合物總量之10-100 莫耳%；且反應是在一介於 -10℃至 -50℃間之溫度下進行約12-48小時。較佳是，在所述步驟(a)中，催化劑佔反應混合物總量之20 莫耳%；反應是在 -20℃之溫度下進行約24小時；且化合物8 是以至少96%選擇性的方式被形成。
依據本揭示內容實施方式，該步驟(b)是在40℃-60℃下，於一包含有對-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid, p-TSA)與甲醇的酸性溶液中進行約4-36小時。較佳是，步驟(b)是在室溫下進行約24小時。
在參閱以下的詳細說明及附隨圖式後，本揭示內容諸多伴隨的特徵及優點當可輕易瞭解。
為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的特徵以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。
在本說明書與申請專利範圍中，單數形式「一或該」(“a”, “an”, “the”)包括其複數範疇，但依據上下文而另有指示者除外。
本揭示內容係關於一種用來合成抗冠狀病毒藥物瑞德西韋(或稱GS-5734)的新方法，藉由本揭示內容新穎催化劑的作用，在胺基磷酸氯及D-五碳糖衍生之5-醇之間的耦接反應(亦即，第2圖所繪示之吉利德公司瑞德西韋製備流程中，化合物
4與
7的耦接反應)中引入掌性，以生成富含非鏡像異構形式之中間物(亦即，第2圖所繪示之吉利德公司瑞德西韋製備流程中的化合物8)，該中間物在酸解後即可產生欲求的瑞德西韋。因此，本揭示內容提供一種新穎的催化劑，以及一種無須將鏡像異構物之一加以分離即能製備瑞德西韋的方法，所述方法同時還可使不欲求的異構物形式含量被降至最低，因此具有能以商業量化形式運作的經濟優勢。
因此，本揭示內容首要目標為提供一種一鍋式合成瑞德西韋的方法，所述方法包含以下步驟：
(a) 在請本揭示內容所述任一催化劑存在下，非鏡像異構選擇性地將化合物
4與化合物
7耦接在一起，藉此以至少85%選擇性的方式形成化合物
8；
(b) 將化合物8進行酸裂解，以形成瑞德西韋；
,
,
,
其中，
所述步驟(a)中的化合物
4是以消旋混合物形式存在；且
所述步驟(a)及步驟(b)是在不需純化中間物的情況下，先後於同一反應容器中進行。
依據某些實施方式，適合用於步驟(a)的催化劑具有式(1)結構，
(1)
其中，
X 是 C 或 N；
n 是 0 或 1；
R
1及R
2分別是氫或苯基；
R
3是叔丁基、叔丁二甲矽基(tert-butyldimethylsilyl, TBDMS)、苯基、芐基或金剛烷基；且
當X 是 N時，R
4是氫；或是當X 是 C 時， R
4是 OCOCH
3。
所述適用於本揭示內容一鍋合成方法之具有式(1)結構的催化劑實例包括，但不限於，
,
,
,
,
,
,
,
, 及
。 較佳是，適用於一鍋合成方法之式(1)結構催化劑為化合物29。
依據本揭示內容其他實施方式，適用於步驟(a)之催化劑具有式(2-1)結構：
(2-1)
其中，R
1及R
2分別是氫或苯基。
所述適用於本揭示內容一鍋合成方法之具有式(1)結構的催化劑實例包括，但不限於，
,
, 及
。
依據本揭示內容進一步的實施方式，適用於步驟(a)之催化劑具有式(2-2)結構：
(2-2)
其中，R
1及R
2分別是氫或苯基。
所述適用於本揭示內容一鍋合成方法之具有式(1)結構的催化劑實例包括，但不限於，
, 及
。
依據本揭示內容實施方式，步驟(a)中的催化劑用量在10-100 莫耳%間，例如10、15、20、25、30、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95及100莫耳%；較佳是，催化劑用量在15-50 莫耳%間，例如15、20、25、30、40、45、及50莫耳%；最佳是，催化劑用量是20莫耳%。此外，步驟(a)較佳是在介於-10℃至-50℃之間進行約12-48小時。
依據本揭示內容較佳實施方式，以20莫耳%之式(1)、式(2-1)或式(2-2)的催化劑，來催化化合物
4與化合物
7間的耦接反應，藉以生成富含(Sp)-非鏡像異構形式之化合物
8，其中對(Sp)-非鏡像異構物(相對於(Rp)-非鏡像異構物而言)的選擇性超過80%，例如81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、及99%；較佳是，對(Sp)-非鏡像異構物(相對於(Rp)-非鏡像異構物而言)的選擇性為至少90%，例如90、91、92、93、94、95、96、97、98、及99%；更佳是，至少95%，例如95、96、97、98、及99%。依據一特定實施方式，化合物
4與化合物
7間的耦接反應是在20 莫耳%之化合物
29存在下，於-20℃下反應24小時，而以96.1%的選擇性生成化合物8 (亦即，步驟(a)的產物中有96.1%是(Sp)-非鏡像異構物，其餘則是(Rp)-非鏡像異構物)，產率約97%。依據另一特定實施方式，化合物
4與化合物
7間的耦接反應是在20 莫耳%之化合物31存在下，於-20℃下反應24小時，而以89%的選擇性生成化合物
8(亦即，步驟(a)的產物中有89%是(Sp)-非鏡像異構物，其餘則是(Rp)-非鏡像異構物)，產率約79%。依據更進一步的實施方式，化合物
4與化合物
7間的耦接反應是在20 莫耳%之化合物
34存在下，於-20℃下反應24小時，而以91.7%的選擇性生成化合物
8(亦即，步驟(a)的產物中有91.7%是(Sp)-非鏡像異構物，其餘則是(Rp)-非鏡像異構物)，產率約94%。依據再一特定實施方式，化合物
4與化合物
7間的耦接反應是在20 莫耳%之化合物
38存在下，於-20℃下反應24小時，而以84.5%的選擇性生成化合物
8(亦即，步驟(a)的產物中有84.5%是(Sp)-非鏡像異構物，其餘則是(Rp)-非鏡像異構物)，產率約93%。
接著，將步驟(a)所生成的化合物8進行酸性水解，移除其上的亞異丙保護基，進而生成步驟(b)中欲求的瑞德西韋。此酸性水解是在與步驟(a)所用相同反應容器內，於40℃下在內含對-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid, p-TSA)與甲醇的酸性溶液中，持續進行約6小時。依據本揭示內容，典型一鍋式合成瑞德西韋的方法包含上述步驟(a)及步驟(b)，且兩步驟係在無需純化中間物的情況下，於相同反應容器內進行。
依據較佳實施方式，可使用任何習知方式(例如管柱層析)，來純化步驟(b)所獲得的瑞德西韋。依據一特定實施方式，純化後的瑞德西韋產率約為73%。此外，可重複回收使用本揭示內容之催化劑。依據特定實施方式，以化合物
29作為催化劑，其可以82%的產率被回收使用。
實施例
實施例
1
本揭示內容掌性催化劑的製備與分析
在本實施例中，為了合成瑞德西韋
1，設計並合成了一系列掌性雙環咪唑(化合物
26-32及
42-45)與二雙環咪唑(化合物
33-
41)作為掌性催化劑，以確保化合物
8的中心磷原子能具有欲求的(S)-立體化學結構。
1.1
合成本揭示內容之掌性催化劑
1.1.1
合成化合物
26
及
26A
0℃下，在內含反式異構物(1.0克，4.99毫莫耳)及(+)-O-乙醯基-L-杏仁酸(溶於二氯甲烷)的溶液中，加入EDC˙HCl (1.43克，7.40毫莫耳)及DMAP (0.61克，4.99毫莫耳)。逐漸提高反應溫度至室溫並持續攪拌3小時。TLC分析顯示起始物已完全轉變成各自的產物後，才將反應混合物濃縮，以乙酸乙酯將粗產物溶解，再以飽和的碳酸氫鈉溶液清洗，以硫酸鎂將有機層乾燥、過濾後真空濃縮。將粗混合物載入矽膠管柱內，以乙酸乙酯/己烷(1/3)對管柱進行沖提，可獲得半固體的化合物
26(820毫克，44%)及黏膠式固體的化合物
26A(790毫克，42%)。
化合物
26
1 H NMR (600 MHz, CDCl
3)
: δ 7.49 (d,
J= 4.3 Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, 6H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (d,
J= 6.7 Hz, 2H), 6.78 (d,
J= 0.6 Hz, 1H), 6.10 (d,
J= 6.5 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.47 (t,
J= 6.9 Hz, 1H), 3.11 (dd,
J= 14.7, 6.8 Hz, 1H), 2.91 (dt,
J= 13.9, 6.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H).
13 C NMR (150 MHz, CDCl
3)
: δ 171.0, 168.8, 150.3, 139.3, 135.4, 133.0, 129.7, 129.4, 129.1, 128.9, 127.9, 126.5, 115.4, 75.0, 68.9, 59.6, 46.1, 20.9.
HRMS m/z (ESI, M+Na
+): C
12H
12N
2ONa
+理論值399.1315，實際值 399.1330。
化合物
26 A
1 H NMR (600 MHz, CDCl
3)
: δ 7.44 (dd,
J= 6.5, 2.9 Hz, 2H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.71 (d,
J= 0.6 Hz, 1H), 6.10 (dd,
J= 6.5, 1.8 Hz, 1H), 5.15 (t,
J= 6.9 Hz, 1H), 2.77 (dt,
J= 13.6, 6.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd,
J= 14.7, 6.9, 1.8 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H).
13 C NMR (150 MHz, CDCl
3)
: δ 170.3, 168.5, 150.4, 139.1, 135.5, 133.8, 129.6, 129.4, 129.1, 129.0, 128.0, 126.4, 115.4, 74.6, 68.7, 59.5, 45.9, 20.9.
HRMS m/z (ESI, M+Na
+): C
12H
12N
2ONa
+理論值399.1315，實際值399.1329。
1.1.2
化合物
27
及
28
的一般性合成方法
(A)
在醇(50毫克，0.40毫莫耳)的THF溶液(1毫升)中，分批加入氫化鈉 (溶於60%的礦物油中，19毫克，0.48毫莫耳)。30分鐘後，逐滴加入異氰酸叔丁酯(40毫克，0.4毫莫耳)。16小時後，加入水(2.0毫升)將反應淬熄，溶液分成水層(2.0毫升)及iPAC層(4.0毫升)。以鹽水(4.0毫升)清洗有機層，以硫酸鎂將有機層乾燥、過濾後真空濃縮可得淡橘色半固體。將殘餘物微加熱以便能溶於MTBE (2.0毫升)中，在10分鐘內分次加入庚烷(2.0毫升)。2小時後，過濾混合物並以MTBE/庚烷 (1/1, 2毫升)清洗，在氮氣下乾燥以產生欲求化合物。
化合物
27 
依據上述一般性方法(A)來製備化合物
27，可得白色固體 (77 毫克, 86%)。
1 H NMR (600 MHz, CDCl
3)
: δ 7.17 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.87 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 1.30 (s, 9H).
13 C NMR (150 MHz, CDCl
3)
: δ 154.1, 151.8, 135.0, 115.6, 67.3, 50.7, 43.1, 35.6, 29.0.
HRMS m/z (ESI, M+H
+)：C
11H
18N
3O
2 +理論值224.1394，實際值 224.1398.
化合物
28 
依據上述一般性方法(A)來製備化合物
28，可得白色固體 (79 毫克, 88%)。
1 H NMR (600 MHz, CDCl
3)
: δ 7.18 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.87 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 1.30 (s, 9H).
13 C NMR (150 MHz, CDCl
3)
: δ 154.1, 151.8, 135.0, 115.6, 67.3, 50.8, 43.1, 35.6, 29.8, 29.0.
HRMS m/z (ESI, M+H
+): C
11H
18N
3O
2 +理論值 224.1394，實際值224.1398.
1.1.3
化合物
29-32
及
42
的一般性合成方法
(B)
室溫下，在醇(50毫克，0.25毫莫耳)溶液及異氰酸叔丁酯(25毫克，0.25毫莫耳)的THF溶液中，分批加入氫化鈉 (溶於60%的礦物油中，7.2毫克，0.30毫莫耳)。30分鐘後，加入水(2.0毫升)將反應淬熄，濃縮可得淡橘色半固體，以矽膠管柱層析來純化粗產物。
化合物
29
依據上述一般性方法(B)來製備化合物
29，可得白色固體 (66 毫克, 89%)。
1 H NMR (600 MHz, CDCl
3)
: δ 7.40-7.36 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (d,
J= 6.1 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.03 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 5.44 (t,
J= 6.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).
13 C NMR (150 MHz, CDCl
3)
: δ 153.9, 151.8, 139.6, 135.1, 129.4, 128.8, 126.4, 115.1, 67.2, 59.6, 50.7, 46.6, 29.0.
HRMS m/z (ESI, M+H
+): C
17H
22N
3O
2 +理論值300.1707，實際值 300.1712.
化合物
30
依據上述一般性方法(B)來製備化合物
30，可得白色固體 (62 毫克, 87%)。
1 H NMR (600 MHz, CDCl
3)
: δ 7.38-7.32 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.98-5.97 (m, 1H), 5.23-5.20 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 1H), 1.29 (s, 9H).
13 C NMR (150 MHz, CDCl
3)
: δ 154.0, 151.8, 140.5, 135.4, 129.3, 128.7, 126.4, 115.0, 67.2, 59.3, 50.8, 45.7, 29.8, 29.0.
HRMS m/z (ESI, M+H
+)：C
17H
22N
3O
2 +理論值300.1707，實際值 300.1706.
化合物
31
依據上述一般性方法(B)來製備化合物
31，可得白色固體 (62 毫克, 87%)。
1 H NMR (600 MHz, CDCl
3):
δ 7.40-7.36 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.03 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 5.42 (t,
J= 6.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).
13 C NMR (150 MHz, CDCl
3)
: δ 153.96, 151.85, 139.70, 135.254, 129.36, 128.79, 126.37, 115.11, 67.23, 59.64, 50.78, 46.66, 29.02.
HRMS m/z (ESI, M + H
+)： calcd for C
17H
22N
3O
2 +300.1707, found 300.1715.
化合物
32
依據上述一般性方法(B)來製備化合物
32，可得白色固體 (61 毫克, 85%)。
1 H NMR (600 MHz, CDCl
3)
: δ 7.38-7.33 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.97 (dd,
J= 12.2, 6.8 Hz, 1H), 5.21 (dd,
J= 12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.59-3.56 (m, 1H), 2.48 (dd,
J= 12.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H).
13 C NMR (150 MHz, CDCl
3)
: δ 154.0, 151.8, 140.5, 135.4, 129.3, 128.7, 126.4, 115.0, 67.3, 59.3, 50.8, 45.7, 29.8, 29.0.
HRMS m/z (ESI, M+H
+)：C
17H
22N
3O
2 +理論值300.1707，實際值 300.1702.
化合物
42
室溫下，在醇
22(100毫克，0.5毫莫耳)溶液及異氰酸1-金剛烷酯(106毫克，0.6毫莫耳)的THF溶液中，分批加入氫化鈉 (溶於60%的礦物油中，7.2毫克，0.30毫莫耳)。30分鐘後，加入水(2.0毫升)將反應淬熄，濃縮可得淡橘色半固體，以矽膠管柱層析(沖提液是溶於己烷之30%→40%乙酸乙酯)來純化粗產物，可沖提出泡狀固體
42(167毫克，89%)。
1 H NMR (600 MHz, CDCl
3)
: δ 7.38-7.32 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (d,
J= 7.32 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.97 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 5.4 (t,
J= 6.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.66 (s, 6H).
13 C NMR (150 MHz, CDCl
3)
: δ 153.5, 151.9, 139.7, 135.3, 129.4, 128.8, 126.4, 115.1, 67.2, 59.6, 51.2, 46.6, 41.9, 36.5, 29.6.
1.14
化合物
34-39
的一般性合成方法
(C)
將4,4’-(1,3-亞苯基)二丁酸(200 毫克，0.80毫莫耳)及三乙胺(0.25毫升，1.80毫莫耳)溶於THF (4.0毫升)中。待冷卻至0℃後，逐滴加入氯甲酸乙酯(0.17毫升，1.80毫莫耳)並攪拌30分鐘。接著，加入疊氮化鈉(0.26毫克，4.0毫莫耳)水溶液(3.4毫升)。30分鐘後，加入甲苯(10毫升)、水(10毫升)，並將有機層分離。以甲苯 (10毫升)萃取水層，將有機層合併後，以硫酸鎂乾燥、過濾後濃縮至原有體積的50%。之後將醯基疊氮溶液加熱至90℃約30分鐘，濃縮後可得黃色油狀的二異氰酸酯(195毫克，90%)，無須純化即可用於下一步驟。加入THF (4.0毫升)將殘餘物溶解。之後，依序加入起始物(20-25)(1.6毫莫耳)及氫化氮(懸浮於礦物油的60%溶液，14毫克，0.36毫莫耳)。加入額外的氫化氮使反應完成。30分鐘，加入數滴水將反應焠熄，並真空移除溶劑。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷，3/1)純化粗產物。
化合物
34
依據上述一般性方法(C)來製備化合物
34，可得白色固體 (299 毫克, 76%)。
1 H NMR (600 MHz, CDCl
3)
: δ 7.17-7.15 (m, 3H), 7.0-6.93 (m, 5H), 5.90-5.87 (m, 2H), 5.17-4.95 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.24-3.12 (m, 4H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 6H), 1.83-1.77 (m, 4H).
13 C NMR (151 MHz, CDCl
3)
: δ 155.9, 151.7, 142.1, 141.6, 135.0, 134.8, 128.9, 128.8, 126.3, 126.3, 115.6, 67.9, 43.1, 40.7, 39.8, 35.5, 35.4, 33.1, 32.9, 31.9, 31.6, 31.4.
HRMS m/z (ESI, M+H
+) ：C
26H
33N
6O
4 +理論值493.2558，實際值493.2556.
化合物
35 
依據上述一般性方法(C)來製備化合物
35，可得白色固體 (295 毫克, 75%)。
1 H NMR (600 MHz, CDCl
3):
δ 7.20-7.15 (m, 3H), 7.0-6.93 (m, 5H), 5.90-5.89 (m, 2H), 4.97 (bs, 2H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.25-3.13 (m, 2H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 6H), 1.84-1.77 (m, 4H).
13 C NMR (150 MHz, CDCl
3):
δ 155.9, 151.7, 141.6, 134.9, 128.8, 126.3, 115.6, 77.4, 77.2,77.0, 67.9, 43.1, 40.7, 35.5, 33.1, 31.6.
HRMS m/z (ESI, M+H
+)：C
26H
33N
6O
4 +理論值493.2558，實際值 493.2556.
化合物
36 
依據上述一般性方法(C)來製備化合物
36，可得白色固體 (278 毫克, 54%)。
1 H NMR (600 MHz, CDCl
3)
: δ 7.38-7.34 (m, 6H), 7.26 (bs, 2H), 7.11 (bs, 4H), 7.01(bs, Hz, 3H), 6.74 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 5.40 (bs, 1H), 5.04 (bs, 2H), 3.20-3.18 (m, 4H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.62 ( t,
J= 6.2 Hz, 4H), 2.47 (t,
J= 5.7 Hz, 4H).
13 C NMR (150 MHz, CDCl
3)
: δ 155.8, 151.7, 141.7, 139.7, 135.3, 129.4, 128.8, 128.79, 128.7, 126.4, 126.3, 115.1, 67.9, 59.6, 46.6, 40.8, 33.1, 31.6.
HRMS m/z (ESI, M+H
+)：C
26H
33N
6O
4 +理論值 645.3184，實際值 645.3173.
化合物
37 
依據上述一般性方法(C)來製備化合物
37，可得白色固體 (288 毫克, 56%)。
1 H NMR (600 MHz, CDCl
3)
: δ 7.38-7.34 (m, 6H), 7.26 (d,
J= 5.9 Hz, 2H), 7.11 (d,
J= 6.0 Hz, 4H), 7.01( d,
J= 6.0 Hz, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.02 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 5.40 (t,
J= 6.1 Hz, 2H), 4.94 (bs, 2H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.62( t,
J= 6.2 Hz, 4H), 2.47 (t,
J= 5.7 Hz, 4H).
13 C NMR (150 MHz, CDCl
3)
: δ 155.8, 151.7, 141.7, 139.7, 135.3, 129.4, 128.8, 128.8, 128.7, 126.4, 126.3, 115.1, 67.9, 59.6, 46.6, 40.8, 33.1, 31.6.
HRMS m/z (ESI, M+H
+)：C
26H
33N
6O
4 +理論值 645.3184，實際值 645.3177.
化合物
38 
依據上述一般性方法(C)來製備化合物
38，可得白色固體 (293 毫克, 57%)。
1 H NMR (600 MHz, CDCl
3)
: δ 7.34-7.33 (m, 6H), 7.25 (s, 2H), 7.20-7.15 (m, 5H), 6.96 (bs, 3H), 6.77 (s, 2H), 5.99 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.56-3.55 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 4H) 2.58-2.47 (m, 6H), 1.8 (bs, 4H).
13 C NMR (150 MHz, CDCl
3)
: δ 155.8, 151.7, 141.7, 139.7, 135.2, 129.4, 128.8, 128.8, 126.4, 126.2, 115.1, 67.8, 59.6, 46.5, 40.8, 33.1, 31.6.
HRMS m/z (ESI, M+H
+)：C
26H
33N
6O
4 +理論值 645.3184，實際值 645.3190.
化合物
39 
依據上述一般性方法(C)來製備化合物
39，可得白色固體 (283 毫克, 55%)。
1 H NMR (600 MHz, CDCl
3)
: δ 7.34-7.33 (m, 6H), 7.25 (s, 2H), 7.20-7.15 (m, 5H), 6.96 (bs, 3H), 6.77 (s, 2H), 5.99 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.56-3.55 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 4H) 2.58-2.47 (m, 6H), 1.8 (bs, 4H).
13 C NMR (150 MHz, CDCl
3)
: δ 155.8, 151.7, 141.7, 139.7, 135.2, 129.4, 128.8, 128.8, 126.4, 126.3, 115.1, 67.9, 59.6, 46.5, 40.8, 33.1, 31.6.
HRMS m/z (ESI, M+H
+)：C
26H
33N
6O
4 +理論值645.3184，實際值 645.3176.
1.1.5
合成化合物
40-41
化合物
40 
在醇
22(100毫克，0.51毫莫耳)中加入苄基氯(104毫克，0.75毫莫耳)的無水DMF溶液(2毫升)及氫化鈉(9.0毫克，0.37毫莫耳)。室溫下，於氮氣環境中攪拌反應混合物，並以TLC監控反應進行。8小時後，當TLC顯示所有起始物都已完全轉變為產物後，加入冰水將反應焠熄，並以乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂將有機層乾燥、過濾後真空濃縮。將殘餘物載入矽膠管柱中，層析後可得無色油狀苄基醚
40(99毫克，68%)。
1 H NMR (600 MHz, CDCl
3)
: δ 7.41-7.34 (m, 7H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15-7.13 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.46 (dd,
J= 12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.95-4.90 (m, 2H), 4.75-4.73 (m, 1H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H).
13 C NMR (150 MHz, CDCl
3)
: δ 153.6, 139.9, 138.0, 134.2, 129.3, 128.7, 128.6, 128.3, 127.9, 126.6, 114.7, 71.5, 71.0, 59.9, 47.0, 29.9.
HRMS m/z (ESI, M+H
+)：C
19H
19N
2O
+理論值 291.1492，實際值291.1493.
化合物
41 
0 °C下，在醇
22(100 毫克, 0.51 毫莫耳)溶液及 2,6-二甲基吡啶 (80.4 毫克， 0.75 毫莫耳)的二氯甲烷溶液(1.5 毫升)中加入叔丁二甲矽基氯(tert-butyldimethylsilyl chloride, TBDMSCl) (0.11 毫升，0.5 毫莫耳) 。待混合物回溫到室溫後，攪拌72小時。真空濃縮後，以矽膠管柱層析(沖提液是溶於己烷之0%→100%乙酸乙酯)來純化粗產物，可沖提出無色油狀的化合物
41。
1 H NMR (600 MHz, CDCl
3)
: δ 7.36-7.33 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 2.88-2.86 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.22 (s, 3H), 0.13 (s, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3)
: δ 155.2, 140.4, 134.4, 129.3, 128.6, 126.5, 114.2, 66.3, 59.4, 49.8, 26.1, 18.5, -4.3, -4.6.
HRMS m/z (ESI, M+H
+) ：C
18H
27N
2OSi
+理論值 315.1887，實際值 315.1889.
1.2
解析實施例
1.1
之催化劑
在本實施例中，以實施例1.1中製備的催化劑來催化膦醯氯
4與衍生自D-五碳糖之 5- 醇
7(1:1)間的耦接反應，藉以形成產物
8及
8a。產物
8及
8a間的選擇性及產率總結於表
1中。
1.2.1
催化不對稱
膦醯胺化的一般性方法
流程
1
在圓底燒瓶中，讓縮丙酮-嘌呤接受物
7(10毫克，0.03毫莫耳)與催化劑(莫耳%，依據下表1)之混合物與無水甲苯(1毫升，2次)一同揮發後，於高度真空環境中乾燥2小時。將混合物溶於無水二氯甲烷(1毫升)中，接著以新鮮分子篩(20毫克)加以活化後，再加入2,6-二甲基吡啶 (7.0 微升， 0.06 毫莫耳)。室溫下，於氮氣環境中攪拌懸浮物約10分鐘，再將之冷卻至-20℃。10分鐘後，加入膦醯氯
4(15.7毫克，0.05毫莫耳)
之無水二氯甲烷溶液(0.5毫升)，讓反應混合物在相同溫度下攪拌24小時。當TLC顯示所有起始物都已完全轉變成產物時，以Celite®墊過濾反應混合物後真空濃縮。將粗產物以甲醇溶解後過濾，再以HPLC純化濾液。
表 1 用以催化實施例 1.1 中化合物 4 及 7 之立體選擇性耦接的掌性催化劑結果分析
a: 以HPLC分析結果來決定比例
| 項目 | 催化劑 | 莫耳% | T (℃) | t (h) | 產率 (%) | 8/ 8a a之比例 |
| 1 | 27 | 20 | -20 | 24 | 94% | 93.6/6.4 |
| 2 | 28 | 20 | -20 | 24 | 64% | 65.4/34.6 |
| 3 | 29 | 20 | -20 | 24 | 97% | 96.1/3.9 |
| 4 | 30 | 20 | -20 | 24 | 65% | 55.4/44.6 |
| 5 | 31 | 20 | -20 | 24 | 79% | 89.0/11.0 |
| 6 | 32 | 20 | -20 | 24 | 42% | 49.0/51.0 |
| 7 | 34 | 20 | -20 | 24 | 94% | 91.7/8.3 |
| 8 | 35 | 20 | -20 | 24 | 88% | 12.7/87.3 |
| 9 | 36 | 20 | -20 | 24 | 96% | 96.1/3.9 |
| 10 | 37 | 20 | -20 | 24 | 96% | 28.1/71.9 |
| 11 | 38 | 20 | -20 | 24 | 93% | 84.5/15.5 |
| 12 | 39 | 20 | -20 | 24 | 92% | 14.7/85.3 |
| 13 | 40 | 20 | -20 | 24 | 68% | 83.1/16.9 |
| 14 | 41 | 20 | -20 | 24 | 61% | 80.3/19.7 |
| 15 | 42 | 20 | -40 | 48 | 86% | 96.8/3.2 |
| 16 | 26 | 20 | -20 | 24 | 67% | 75.1/24.9 |
| 17 | 29 | 20 | -10 | 24 | 90% | 94.5/5.5 |
| 18 | 29 | 20 | -40 | 48 | 92% | 96.8/3.2 |
| 19 | 29 | 20 | -78 | 48 | 0% | 0/0 |
| 20 | 29 | 2 | -20 | 55 | 79% | 81.6/18.4 |
| 21 | 29 | 10 | -20 | 24 | 64% | 86.1/13.9 |
| 22 | 29 | 15 | -20 | 30 | 93% | 95.8/4.2 |
| 23 | 29 | 50 | -20 | 12 | 93% | 97.1/2.9 |
| 24 | 29 | 50 | -40 | 24 | 95% | 97.3/2.7 |
| 25 | 29 | 100 | -40 | 24 | 95% | 97.7/2.3 |
參照表1，在項目1中，當20 莫耳%的 (S)-氨基甲酸酯
27被用在-20℃的反應中24小時後，所得化合物
8與
8a的產率為94%，比例則為93.6/6.4 (HPLC分析結果)。相反的，若使用(R)-氨基甲酸酯
28，則化合物
8與
8a的產率僅有64%，比例則為65.4/34.6 (項目2)。顯然的，化合物27之(S)-構型在傾向生成(S)-P-非鏡像異構物，其表現在選擇性及產率上。發明人於是測試類似條件下，具有額外(R)-構型苯基基團的(S)-氨基甲酸酯
29的催化效果(項目3)，發現所得化合物
8與
8a的產率為97%，比例則為96.1/3.9，明顯優於化合物27。另一方面，在項目5中，使用具有額外(S)-構型苯基基團的(S)-氨基甲酸酯
31時，則所得化合物
8與
8a的產率下降為79%，比例則為89/11.0。此額外苯基基團的構型，對於不對稱性膦醯胺化而言非常重要。個別檢視(R)-氨基甲酸酯
30(項目4，(S)-Ph) 及
32(項目6，(R)-Ph) 的催化效果，發現其結果與化合物
28類似(項目2)。
關於二-雙環咪唑類催化劑，使用(S)-氨基甲酸酯
34 、 36 、 38時，其產生化合物
8/8a的比例分別為91.7/8.3 (項目7，產率94%)，96.1/3.9 (項目9，產率96%)及84.5/15.5 (項目11，產率93%)。有趣的是，相較於使用單體型式(R)-氨基甲酸酯
28 、 30 、 32而言
，當使用二聚體(R)-氨基甲酸酯
35(項目8)、
37(項目10)、
39(項目12)時
，其產生不欲求的非鏡像異構物
8a主產物的產率及比例都較佳。除了氨基甲酸基團外，(S)-苄基醚 (
40，項目13)、(S)-矽基醚 (
41，項目14)、(S)- 氨基甲酸金剛烷酯 (
42，項目15)及(S)-酯 (
26，項目16) 產生化合物
8/8a的比例分別為83.1/16.9 (產率68%)，80.3/19.7 (產率61%)、96.8/3.2 (產率86%)及75.1/24.9 (產率67%)。
由於化合物29在篩選催化劑上可提供化合物
8/8a最佳的選擇性及產率，因此進一步評估其催化特性及溫度效應。發現當反應是在-10℃下進行時(項目17)，產率為90%，選擇性則稍微下降至94.5/5.5。當反應溫度大幅下降至-40℃時，選擇性僅微幅提高至96.8/3.2 (項目18)，但因催化性下降使得達成完全反應的時間大幅延長至48小時。此外，當溫度下降至-78℃時，則反應完全無法進行(項目19)。在項目19-24中，測試了催化劑的各種濃度，發現當催化劑29的用量分別被減至15 莫耳% (項目22)、10 莫耳% (項目21)及2 莫耳% (項目20)時，產物的選擇性及產率都會下降。在-20℃下，使用50莫耳%之化合物29 為催化劑時，可使產物的選擇性從96.1/3.9提高至97.1/2.9，且反應可在12小時內完成。藉由將反應溫度降低至-40℃，選擇性可達97.3/2.7 (項目24)。若使用100莫耳%之化合物29，也會有類似的結果，選擇性可達97.7/2.3 (項目25)。
實施例
2
一鍋式合成瑞德西韋
依據流程2所揭示步驟可一鍋式地合成瑞德西韋
1，全部反應都在同一反應容器中進行，且直到獲得最終產物(即，瑞德西韋)之前，不需分離或純化其中任何中間物。經過C18管柱層析後，瑞德西韋產率為73%，催化劑29的回收率為82%。
流程2
在一火烤烘乾的圓底燒瓶內，以無水甲苯(20毫升，2次)來共同揮發丙酮縮核苷接受子
7(1.0克，3.02毫莫耳)及催化劑
29(180毫克，0.62毫莫耳)，並在高度真空下乾燥2小時。將混合物溶解於無水二氯甲烷(50毫升)中，接著加入新鮮活化的分子篩(1.5克)及2,6- 二甲吡啶(700微升，6.04毫莫耳)。氮氣下，於室溫中攪拌懸浮液約10分鐘，接著將其冷卻至-20℃。10分鐘後加入膦醯氯
4(1.57克，4.53毫莫耳)
之無水二氯甲烷溶液(5毫升)，在同樣溫度下攪拌反應混合物24小時，待TLC確認反應起始物已全部轉變成產物後，再真空移除二氯甲烷。以10當量的p-TSA的甲醇溶液(50毫升)來處理粗產物。室溫下攪拌反應混合物24小時後再次以TLC確認反應程度。以可疑除4埃分子篩的Celite ®墊來過濾反應混合物，加入三乙胺焠熄反應後，真空濃縮。以乙酸乙酯將粗殘餘物溶解後，再用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，以乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取水層，合併有機層後以硫酸鎂乾燥、過濾後再真空濃縮。以矽膠管柱層析(沖提液是溶於己烷之0%→100%乙酸乙酯)來純化粗產物，可沖提出泡狀固體。再以C18管柱將非鏡像異構物加以純化可得化合物
41(1.39克，73%)。
1 H NMR (600 MHz, CD
3OD)
δ 7.87 (s, 1H), 7.30 (t,
J= 7.8 Hz, 2H), 7.21-7.14 (m, 3H), 6.91 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 4.79 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 4.42-4.35 (m, 2H), 4.28 (dt,
J= 10.5, 5.1 Hz, 1H), 4.17 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.02 (dd,
J= 10.9, 5.8 Hz, 1H), 3.90 (ddd,
J= 23.7, 12.7, 6.4 Hz, 2H), 1.45 (dt,
J= 12.3, 6.2 Hz, 1H), 1.34-1.28 (m, 7H), 0.85 (t,
J= 7.5 Hz, 6H).
13 C NMR (150 MHz, CD
3OD)
δ 175.15, 175.1, 157.4, 152.3, 152.3, 148.4, 130.9, 126.2, 125.7, 121.51, 121.5, 118.1, 117.7, 112.5, 102.8, 84.44, 81.4, 84.4, 75.9, 71.8, 68.2, 67.3, 67.27, 41.8, 24.4, 24.3, 20.7, 20.6, 11.5, 11.4.
總結來說，本揭示內容提供一種能夠以極佳產率及專一性來立體選擇性地進行(S)- 膦醯胺化的有效的催化劑。膦醯氯
4(1/1消旋混合物)可被直接當作耦合劑用於合成瑞德西韋，因此可避免浪費其他非鏡像異構物。此外，組合(S)- 膦醯胺化及異亞丙基-去保護化也使得瑞德西韋能以一鍋合成方式被合成。催化劑的回收率極高，且回收催化劑也可達成類似的合成結果。因此，一鍋式合成方法具有可被商業量化生產的經濟優勢。
雖然上文實施方式中揭露了本發明的具體實施例，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。
無
在參閱以下的詳細說明、申請專利範圍及附隨圖式後，本揭示內容及其他特徵、態樣及優點將更明顯易懂，其中：
第1圖為瑞德西韋的結構；以及。
第2圖為吉利德公司已公開用來合成瑞德西韋的製程。
Claims (10)
- 一種具有式(1)結構之催化劑：(1) 其中， X 是 C 或 N； n 是 0 或 1； R 1及R 2分別是氫或苯基； R 3是叔丁基、叔丁二甲矽基(tert-butyldimethylsilyl, TBDMS)、苯基、芐基或金剛烷基；且 當X 是 N時，R 4是氫；或是當X 是 C 時， R 4是 OCOCH 3。
- 如請求項1所述之催化劑，其中該催化劑是以下任一者：,
,
,
,
,
,
,
, 或
。
- 一種具有式(2-1)結構之催化劑：(2-1) 其中， R 1及R 2分別是氫或苯基。
- 如請求項3所述之催化劑，其中該催化劑是以下任一者：,
, 或
。
- 一種具有式(2-2)結構之催化劑：(2-2) 其中 R 1及R 2分別是氫或苯基。
- 如請求項5所述之催化劑，其中該催化劑是以下任一者：, 或
。
- 一種一鍋式製備 GS-5734 的方法，所述方法包含： (a) 在請求項1-6任一項所述催化劑存在下，非鏡像異構選擇性地將化合物4與化合物7耦接在一起，藉此以至少85%選擇性的方式形成化合物8； (b) 將化合物8進行酸裂解，以形成GS-5734；
,
,
, 其中， 所述步驟(a)中的化合物4是以消旋混合物形式存在；且 所述步驟(a)及步驟(b)是在不需純化中間物的情況下，先後於同一反應容器中進行。
- 如請求項7所述之方法，其中在所述步驟(a)中， 請求項1之催化劑佔反應混合物總量之10-100 莫耳%；且 反應是在一介於 -10℃至 -50℃間之溫度下進行約12-48小時。
- 如請求項7所述之方法，其中在所述步驟(a)中， 請求項1之催化劑佔反應混合物總量之20 莫耳%； 反應是在 -20℃之溫度下進行約24小時；且 化合物8 是以至少96%選擇性的方式被形成。
- 如請求項7所述之方法，其中該步驟(b)是在40℃下，於一包含有對-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid, p-TSA)與甲醇的酸性溶液中進行約6小時。
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