TW202210100A - 含有抗體製劑 - Google Patents

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福田正和
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Abstract

於非限定之一實施態樣中，本揭露關於含有抗IL-6受體抗體作為有效成分之製劑，包含組胺酸-天冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液、波洛沙姆188、精胺酸之pH為5.5~6.6之含有抗體製劑。於非限定之一實施態樣中，本揭露關於安定化含有抗體溶液的方法、抑制抗體聚集化(例如二聚體化)的方法以及抑制不溶性粒子生成的方法，以添加L-天冬胺酸或L-麩胺酸，以及可選地添加波洛沙姆188為特徵的方法。

Description

含有抗體製劑
本發明是關於含有抗體之安定的製劑，該抗體包含重鏈可變區域及輕鏈可變區域，該重鏈可變區域包含具有序列編號：1的序列之CDR1、具有序列編號：2的序列之CDR2、及具有序列編號：3的序列之CDR3，以及該輕鏈可變區域包含具有序列編號：4的序列之CDR1、具有序列編號：5的序列之CDR2、及具有序列編號：6的序列之CDR3。再者，本發明是關於安定化含有抗IL-6受體抗體溶液之方法、抑制該抗體的締合化(例如二聚體化)之方法，以及於含有抗體之溶液中抑制不溶性粒子生成之方法。
SA237(satralizumab，薩特利珠單抗)是將IgG1抗體之妥昔利珠單抗的胺基酸序列進行改變，以延長血漿中半衰期的方式所設計之改變IgG2的人源化抗人類IL-6受體中和抗體。SA237，與妥昔利珠單抗比較時，具有1)由於pH依賴性的對IL-6受體的結合、抗體等電點的降低、以及於酸性條件下對FcRn的結合增強，造成血漿中半衰期的延長，2)由於對Fcγ受體的結合能力降低及IgG2骨架的採用，造成ADCC、CDC等效應作用的減低等特徵。 關於SA237以泛視神經脊髓炎疾病的患者為對象進行臨床試驗(非專利文獻1至6)，在日本、美國及歐洲三邊為製造販賣核准的申請階段。
近年來，開發各種抗體製劑於實際上使用。該等製劑之多數，使用於靜脈注射。另一方面，慢性的自體免疫疾病的情況，皮下投予製劑受到期望。於皮下投予之每1次的投予的抗體量大(約100mg至200mg)，由於皮下注射用的容器通常受到限制，為了設計皮下注射用之含有抗體製劑，使液體中的抗體濃度增加為必要。
含有高濃度抗體的溶液中，包含不溶性凝集物及/或可溶性凝集物的形成，發生不期望的分解。該等不溶性凝集物及可溶性凝集物，藉由抗體分子的締合，在液體狀態中形成的可能性高。液體製劑為長期間貯藏的情況，藉由天冬醯胺殘基的去醯胺，抗體分子的生理活性有喪失或減低的情況。凍結及溶解的循環，亦引起已分解的抗體分子及已凝集的抗體分子的形成。
為了提供即使長期間貯藏製劑後，活性成分的減低受到抑制之安定化的製劑，提出各種概念。該等方式之製劑，可藉由於緩衝溶液中使活性成分及各種添加劑溶解而獲得。提供長期保管中的二聚體形成及去醯胺化受到阻礙，為安定的，且適合使用於皮下投予之含有高濃度抗體製劑為必要的。截至目前，作為含有抗體溶液製劑的安定化相關的泛用技術，已報導作為組胺酸緩衝液的相對離子種類以及作為安定化劑所使用之精胺酸等鹼性胺基酸的相對離子種類，藉由使用酸性胺基酸之天冬胺酸或麩胺酸之安定化效果(專利文獻1)。再者，作為於製劑添加界面活性劑的效果，有報導波洛沙姆188，抑制蛋白質溶液製劑的氧化的效果比聚山梨醇酯更為優異(專利文獻2)。另一方面，關於包含SA237的製劑，已有報導使用組胺酸-HCl及檸檬酸作為緩衝劑，精胺酸及糖類(海藻糖等)作為安定化劑之例(專利文獻3)。然而，對於在保管條件下歷經長期間之締合體形成及/或不溶性粒子的生成受到抑制，更為安定的含有SA237製劑的開發仍存在需求。 [先前技術文獻] 非專利文獻
非專利文獻1：https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02028884 非專利文獻2：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02073279?show_locs=Y#locn 非專利文獻3：https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=SA-307JG 非專利文獻4：https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2015-005431-41/HR 非專利文獻5：https://s3.amazonaws.com/gjcf-wp-uploads/wp-content/uploads/2016/05/16162202/12_12_14_Chugai_Webinar_PPT_Complete_Deck_FINAL.pdf 非專利文獻6：EAN the home of neurology EPR3103 (https://ipp-ean18.netkey.at/index.php?p=recorddetail&rid=f16c1ff3-f5ec-4b71-8a99-7c39bdc90418&t) 專利文獻
專利文獻1：國際專利申請公開號WO2011/090088 專利文獻2：國際專利申請公開號WO2004/075913 專利文獻3：國際專利申請公開號WO2010/106812
[發明所欲解決的課題]
非限定的一實施態樣中，本揭示的目的在於提供含有抗IL-6受體抗體(薩特利珠單抗：SA237)作為有效成分，歷經長期間仍安定的製劑。 [用於解決課題之手段]
為達成上述目的而致力研究的結果，本發明者們發現，於含有抗IL-6受體(薩特利珠單抗：SA237)的製劑中，相較於使用糖類作為等張劑(isotonicity agent)的情況，使用精胺酸的情況更可獲得良好的締合體生成抑制效果。再者，發現作為組胺酸的相對離子種類，相比於使用氯化物離子的情況，使用天冬胺酸或麩胺酸的情況更可獲得良好的締合體生成抑制效果。進一步地，發現藉由於該製劑添加規定濃度的波洛沙姆(Poloxamer)188，該製劑中之不溶性粒子的生成受到抑制。
本揭露是根據該等發現者，具體而言為包含以下所例示性記載的實施態樣者。 [1] 一種抗體溶液製劑，包含： 50至250 mg/mL之抗體，該抗體包含： 包含具有序列編號：1之序列的CDR1、具有序列編號：2之序列的CDR2及具有序列編號：3之序列的CDR3之重鏈可變區，以及 包含具有序列編號：4之序列的CDR1、具有序列編號：5之序列的CDR2及具有序列編號：6之序列的CDR3之輕鏈可變區； 10至100 mM之組胺酸-天冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液； 0.1mg/mL至2.0 mg/mL之波洛沙姆188；以及 5 mM至300 mM之精胺酸， pH為5.5至6.6。 [2] 如[1]所記載之製劑，其不為凍結乾燥製劑之再溶解液之溶液製劑。 [3] 一種凍結乾燥製劑，其係將包含下述之溶液經凍結乾燥之組成物之凍結乾燥製劑，以水再溶解後之pH為5.5至6.6： 50至250 mg/mL之抗體，該抗體係包含： 包含具有序列編號：1之序列的CDR1、具有序列編號：2之序列的CDR2及具有序列編號：3之序列的CDR3之重鏈可變區，以及 包含具有序列編號：4之序列的CDR1、具有序列編號：5之序列的CDR2及具有序列編號：6之序列的CDR3之輕鏈可變區； 10至100 mM之組胺酸-天冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液； 0.1mg/mL至2.0 mg/mL之波洛沙姆188；以及 5 mM至300 mM之精胺酸。 [4] 如[1]至[3]中任一項記載之製劑，其實質上不含糖類。 [5] 如[1]至[4]中任一項記載之製劑，其中，抗體的締合化受到抑制。 [6] 如[1]至[5]中任一項記載之製劑，其中，抗體的二聚體化受到減低。 [7] 如[1]至[6]中任一項記載之製劑，其中，抗體的二聚體化受到阻礙。 [8] 如[1]至[7]中任一項記載之製劑，其中，雜質的生成受到抑制。 [9] 如[1]至[8]中任一項記載之製劑，其中，不溶性粒子的生成受到抑制。 [10] 如[1]至[9]中任一項記載之製劑，其中，不溶性可見粒子的生成受到抑制。 [11] 一種注射用製劑，包含： (i) 容器；以及 (ii) 抗體溶液製劑，係於前述容器內之每1mL溶液包含： 50至250 mg之抗體，該抗體係包含： 包含具有序列編號：1之序列的CDR1、具有序列編號：2之序列的CDR2及具有序列編號：3之序列的CDR3之重鏈可變區，以及 包含具有序列編號：4之序列的CDR1、具有序列編號：5之序列的CDR2及具有序列編號：6之序列的CDR3之輕鏈可變區； 0.9至52.3 mg之L-精胺酸； 1.6至15.5 mg之L-組胺酸 0.1 mg至2.0 mg之波洛沙姆188；以及 L-天冬胺酸或L-麩胺酸， pH為5.6至6.6。 [12] 一種注射用製劑，包含： (i) 容器；以及 (ii) 抗體溶液製劑，係於前述容器內之溶液每1mL包含： 60至200 mg之抗體，該抗體係包含： 包含具有序列編號：1之序列的CDR1、具有序列編號：2之序列的CDR2及具有序列編號：3之序列的CDR3之重鏈可變區，以及 包含具有序列編號：4之序列的CDR1、具有序列編號：5之序列的CDR2及具有序列編號：6之序列的CDR3之輕鏈可變區； 8.7至26.1 mg之L-精胺酸； 1.6至6.2mg之L-組胺酸 0.15 mg至1.0 mg之波洛沙姆188；以及 L-天冬胺酸或L-麩胺酸， pH為5.6至6.3。 [13] 一種注射用製劑，包含 (i) 容器；以及 (ii) 抗體溶液製劑，係於前述容器內之溶液每1mL包含： 120 mg之抗體，該抗體係包含： 包含具有序列編號：1之序列的CDR1、具有序列編號：2之序列的CDR2及具有序列編號：3之序列的CDR3之重鏈可變區，以及 包含具有序列編號：4之序列的CDR1、具有序列編號：5之序列的CDR2及具有序列編號：6之序列的CDR3之輕鏈可變區； 26.1 mg之L-精胺酸； 3.1mg之L-組胺酸 0.5 mg之波洛沙姆188；以及 L-天冬胺酸或L-麩胺酸， pH為5.8至6.2。 [14] 如[1]至[13]中任一項記載之製劑，其中，前述抗體係包含序列編號：8之重鏈可變區及序列編號：7之輕鏈可變區。 [15] 如[1]至[14] 中任一項記載之製劑，其中，前述抗體係包含序列編號：10之重鏈及序列編號：9之輕鏈。 [16] 如[1]至[15] 中任一項記載之製劑，其為皮下投予用。 [17] 如[1]至[16]中任一項記載之製劑，其中，於2至8℃至少6個月期間為安定。 [18] 如[1]至[17]中任一項記載之製劑，其中，於2至8℃歷時至少6個月期間、至少9個月期間、至少12個月期間、至少15個月期間、至少18個月期間、至少24個月期間、或至少30個月期間，締合體的比例為2.0%以下、1.4%以下或0.8%以下。 [19] 一種方法，係安定化含有抗體之溶液的方法，包含於該溶液添加L-天冬胺酸或L-麩胺酸的步驟，該抗體係包含下述者之抗體： 包含具有序列編號：1之序列的CDR1、具有序列編號：2之序列的CDR2及具有序列編號：3之序列的CDR3之重鏈可變區，以及 包含具有序列編號：4之序列的CDR1、具有序列編號：5之序列的CDR2及具有序列編號：6之序列的CDR3之輕鏈可變區。 [20] 一種方法，係抑制抗體之締合化的方法，包含於含有該抗體之溶液添加L-天冬胺酸或L-麩胺酸的步驟，該抗體係包含下述者之抗體： 包含具有序列編號：1之序列的CDR1、具有序列編號：2之序列的CDR2及具有序列編號：3之序列的CDR3之重鏈可變區，以及 包含具有序列編號：4之序列的CDR1、具有序列編號：5之序列的CDR2及具有序列編號：6之序列的CDR3之輕鏈可變區。 [21] 一種方法，係抑制抗體之二聚體化的方法，包含於含有該抗體之溶液添加L-天冬胺酸或L-麩胺酸的步驟，該抗體係包含下述者之抗體： 包含具有序列編號：1之序列的CDR1、具有序列編號：2之序列的CDR2及具有序列編號：3之序列的CDR3之重鏈可變區，以及 包含具有序列編號：4之序列的CDR1、具有序列編號：5之序列的CDR2及具有序列編號：6之序列的CDR3之輕鏈可變區。 [22] 一種方法，係於含有抗體之溶液抑制不溶性粒子的生成之方法，包含於該溶液添加L-天冬胺酸或L-麩胺酸的步驟，該抗體係包含下述者之抗體： 包含具有序列編號：1之序列的CDR1、具有序列編號：2之序列的CDR2及具有序列編號：3之序列的CDR3之重鏈可變區，以及 包含具有序列編號：4之序列的CDR1、具有序列編號：5之序列的CDR2及具有序列編號：6之序列的CDR3之輕鏈可變區。 [23] 如[19]至[22]中任一項記載之方法，更包含使溶液中的濃度成為0.1mg/mL至2.0mg/mL的方式添加波洛沙姆188的步驟。
[用於實施發明的態樣]
以下，說明本揭露之較佳的非限定的態樣。
後述之本實施例所記載之任何實施態樣，於企圖本專利申請的獲准的國家中，實施例記載的內容不受可能限定地解釋之任何專利實務、習慣、法令等限制所拘束，本「用於實施發明的態樣」中理所當然地亦企圖記載均等地記載。
本揭露中之數值的記載，最小位數(例如，個位數)之數值，包含四捨五入下一位數(例如，最小位數為個位數的情況，為小數第1位)的數值。例如，5之數值，於4.5至5.4為止的範圍所包含的數值，亦企圖包含於該數值中。
[含有抗IL-6受體抗體之含有安定抗體的製劑] 本發明者們，為了評價含有抗IL-6受體抗體之樣品的保存時之安定性，藉由熱加速試驗(例如，於40℃的過嚴苛試驗或於25℃的加速試驗)、於推薦保存條件(例如2至8℃，例如5℃)的保存試驗、以及凍結溶解試驗，研究各種添加劑的功效。其結果發現，藉由使用組胺酸緩衝劑作為緩衝劑所調製之含有抗IL-6受體抗體之製劑，與使用檸檬酸緩衝劑的情況比較時，締合體生成受到抑制。再者，發現製劑的溶液狀態之pH設定為5.5、6.0、6.3的情況，與pH為4.5、5.0的情況相比，締合體抑制效果更高。進一步地，藉由添加精胺酸作為等張劑所調製之含有抗IL-6受體抗體製劑，與使用糖類的情況比較時，締合體生成受到抑制。再者，發現作為相對離子種類，使用天冬胺酸、麩胺酸的情況，與使用鹽酸的情況比較時，締合體抑制效果更高。進一步地，發現藉由於含有抗體溶液添加特定濃度範圍的非離子性界面活性劑之波洛沙姆188，與添加其他的非離子性界面活性劑(聚山梨醇酯80)的情況比較時，不溶性微粒子生成受到抑制。
非限定的一實施態樣中，本揭露是關於溶液製劑，該製劑為含有抗IL-6受體抗體作為有效成分之溶液製劑，包含組胺酸-天冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液、波洛沙姆(Poloxamer)188、以及精胺酸，pH為5.5至6.6。本揭露之溶液製劑，包含不為凍結乾燥製劑之再溶解液之溶液製劑，以及凍結乾燥製劑之再溶解後之溶液。特定的態樣中，本揭露之溶液製劑，不為凍結乾燥製劑之再溶解液之溶液製劑。 非限定的其他實施態樣中，本揭露關於凍結乾燥製劑，其為含有抗IL-6受體抗體作為有效成分之凍結乾燥製劑，包含組胺酸-天冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液、波洛沙姆(Poloxamer)188、以及精胺酸，以水再溶解後之pH為5.5至6.6。
特定的態樣中，本揭露之製劑，含有鹼性胺基酸(例如組胺酸及/或精胺酸)之天冬胺酸鹽或麩胺酸鹽，實質上不包含氯化物離子及乙酸離子。特定的態樣中，本揭露之製劑，實質上不包含糖類。與本揭露之製劑的關係中，糖類，例如，蔗糖、海藻糖、葡甲胺、及山梨醇。與本揭露之製劑的關係中之「實質上不包含」，意指於該製劑中不包含作為成分發揮作用的量。特定的態樣中，本揭露之製劑的滲透壓比為0.9至1.3(對於生理食鹽水之比)。
特定的態樣中，本揭露之製劑中，抗體的締合體生成(例如，二聚體化)受到抑制(例如減低或阻礙)。特定的態樣中，本揭露之製劑中，雜質(例如不溶性粒子，例如不溶性可見粒子)的生成受到抑制。特定的態樣中，本揭露之製劑為皮下投予用。特定的態樣中，本揭露之製劑於2~8℃至少6個月期間安定。特定的態樣中，本揭露之製劑於2~8℃歷經至少6個月間、至少9個月期間、至少12個月期間、至少15個月期間、至少18個月期間、至少24個月期間、或至少30個月期間，締合體的比例為2.0%以下、1.8%以下、1.6%以下、1.4%以下、1.2%以下、1.0%以下、0.8%以下、0.7%以下、0.6%以下、或0.5%以下。特定的態樣中，本揭露之製劑於25℃歷經至少1個月期間、至少3個月期間、或至少6個月期間，締合體的比例為2.0%以下、1.8%以下、1.6%以下、1.4%以下、1.2%以下、1.0%以下、0.9%以下、0.8%以下、或0.7%以下。特定的態樣中，本揭露之製劑於2~8℃歷經至少1個月期間、至少3個月期間、至少6個月期間、至少9個月期間、至少12個月期間、至少18個月期間、或至少24個月期間，不溶性粒子(例如不溶性可見粒子)所生成比例為25%以下、20%以下、15%以下、10%以下、7%以下、6%以下、5%以下、4%以下、3%以下、2%以下、1%以下、或0.5%以下。
非限定的一實施態樣中，本揭露之製劑包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑。組胺酸較佳為L-組胺酸。本揭露之製劑中，組胺酸亦可作為鹽而包含，作為該等鹽之例，可列舉組胺酸-鹽酸鹽、組胺酸-天冬胺酸鹽、組胺酸-麩胺酸鹽。又，組胺酸以重量(例如，mg)標記的情況，該重量可為組胺酸單體的重量，亦可為含有組胺酸之鹽中所包含的組胺酸的重量，為所屬技術領域中具有通常知識者所理解。再者，本揭露中，組胺酸的重量及濃度，亦可為組胺酸單體的重量或濃度，以及含有組胺酸之鹽中所包含的組胺酸的重量或濃度的合計。
非限定的一實施態樣中，本揭露之製劑，包含作為等張劑之精胺酸。精胺酸較佳為L-精胺酸。本揭露之製劑中，精胺酸亦可作為鹽而包含，作為該等鹽之例，可列舉精胺酸-鹽酸鹽、精胺酸-天冬胺酸鹽、精胺酸-麩胺酸鹽。又，精胺酸以重量(例如，mg)標記的情況，該重量可為精胺酸單體的重量，亦可為含有精胺酸之鹽中所包含之精胺酸的重量，為所屬技術領域中具有通常知識者所理解。再者，本揭露中，精胺酸的重量及濃度，可為精胺酸單體的重量或濃度，以及含有精胺酸之鹽中所包含之精胺酸的重量或濃度的合計。
非限定的一實施態樣中，本揭露之製劑包含作為相對離子(counter ion)之天冬胺酸及/或麩胺酸。天冬胺酸、麩胺酸分別較佳為L-天冬胺酸、L-麩胺酸。本揭露之製劑中，天冬胺酸及麩胺酸亦可作為鹽而包含，作為該等鹽之例，可列舉組胺酸-天冬胺酸鹽、精胺酸-天冬胺酸鹽、組胺酸-麩胺酸鹽、精胺酸-麩胺酸鹽。又，天冬胺酸、麩胺酸以重量(例如，mg)標記的情況，該重量可為該胺基酸單體的重量，亦可為含有該胺基酸之鹽中所包含之該胺基酸的重量，為所屬技術領域中具有通常知識者所理解。再者，本揭露中，天冬胺酸、麩胺酸的重量及濃度，可為該胺基酸單體的重量或濃度，以及含有該胺基酸之鹽中所包含之該胺基酸的重量或濃度的合計。
非限定的一實施態樣中，本揭露之製劑進一步地包含作為非離子性界面活性劑之波洛沙姆188(Poloxamer 188)。又，波洛沙姆188，於日本藥典的規格中，有稱為「聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇」。
本揭露之製劑所包含之抗IL-6受體抗體的量及濃度並無特別限定，根據投予對象，例如，成人用或是兒童用，預防用或是治療用，或根據欲預防或治療的疾病或症狀的種類或重症度等，可適宜調整。因此，本揭露之製劑所包含之抗IL-6受體抗體與其他成分之莫耳比及重量比可設定為各種各樣的值。非限定的一態樣中，本揭露之製劑所包含之抗IL-6受體抗體於溶液狀態之濃度(亦即，溶液製劑中之濃度、凍結乾燥製劑之凍結乾燥前的溶液中之濃度、或凍結乾燥製劑之再溶解後的溶液中之濃度)為10~500 mg/mL，例如，50~250 mg/mL、60~200 mg/mL、100~200 mg/mL、120~200 mg/mL、180~200 mg/mL，例如，60 mg/mL、100 mg/mL、120 mg/mL、180 mg/mL、200 mg/mL。
非限定的一實施態樣中，本揭露之製劑所包含之組胺酸緩衝劑(例如，組胺酸-天冬胺酸鹽緩衝劑或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝劑)於溶液狀態之濃度為1~500 mM(mmol/L)，例如，10~100 mM、10~40 mM，例如20 mM。
非限定的一實施態樣中，本揭露之製劑所包含之波洛沙姆188(Poloxamer 188)於溶液狀態之濃度，為0.06~5.0 mg/mL，例如，0.1~2.0 mg/mL、0.15~1.0 mg/mL、0.2~0.5 mg/mL，例如0.2 mg/mL、0.5 mg/mL。
非限定的一實施態樣中，本揭露之製劑所包含之精胺酸及/或其鹽於溶液狀態之濃度，為3~500 mM(mmol/L)，例如，5~300 mM、10~200 mM、50~150 mM，例如50 mM、100 mM、150 mM。
非限定的一實施態樣中，本揭露之製劑於溶液狀態之pH為5.2至6.9，例如5.5至6.6、5.8至6.2，例如5.5、6.0、6.3。
非限定的一實施態樣中，本揭露之製劑為包含 ．10~500 mg/mL之抗IL-6受體抗體， ．1~500 mM之組胺酸-天冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液， ．0.06~5.0 mg/mL之Poloxamer 188，及 ．3~500 mM之精胺酸， pH為5.2至6.9之溶液製劑。 特定的態樣中，本揭露之溶液製劑包含 ．50~250 mg/mL之抗IL-6受體抗體， ．10~100 mM之組胺酸-天冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液， ．0.1~2.0 mg/mL之Poloxamer 188，及 ．5~300 mM之精胺酸， pH為5.5~6.6。 特定的態樣中，本揭露之製劑係注射用製劑，包含 (i)     容器(例如，小瓶、匣或注射器)；以及 (ii) 抗體溶液製劑，於前述容器內之溶液每1mL包含 ．50~250 mg之抗IL-6受體抗體， ．0.9~52.3mg之L-精胺酸， ．1.6~15.5mg之L-組胺酸， ．0.1~2.0 mg之Poloxamer 188，及 ．L-天冬胺酸或L-麩胺酸， pH為5.5~6.6。 特定的態樣中，本揭露之製劑係注射用製劑，包含 (i) 容器(例如，小瓶、匣或注射器)；以及 (ii) 抗體溶液製劑，於前述容器內之溶液每1mL包含 ．60~200 mg之抗IL-6受體抗體、 ．8.7~26.1mg之L-精胺酸， ．1.6~6.2mg之L-組胺酸， ．0.15mg ~ 1.0 mg之Poloxamer 188，及 ．L-天冬胺酸或L-麩胺酸， pH為5.5~6.3。 特定的態樣中，本揭露之製劑係注射用製劑，包含 (i) 容器(例如，小瓶、匣或注射器)；以及 (ii) 抗體溶液製劑，於前述容器內之溶液每1mL包含 ．120 mg之抗IL-6受體抗體， ．26.1mg之L-精胺酸， ．3.1mg之L-組胺酸， ．0.5 mg之Poloxamer 188，及 ．L-天冬胺酸或L-麩胺酸 pH為5.8~6.2。
另外的非限定的一實施態樣中，本揭露之製劑係凍結乾燥製劑，係將包含下述者之溶液予以凍結乾燥之組成物之凍結乾燥製劑， ．10~500 mg/mL之抗IL-6受體抗體， ．1~500 mM之組胺酸-天冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液， ．0.06~5.0 mg/mL之Poloxamer 188，及 ．3~500 mM之精胺酸， 以水予以再溶解後之pH為5.2~6.9。 特定的態樣中，本揭露之凍結乾燥製劑係將包含下述者之溶液予以凍結乾燥之組成物， ．50~250 mg/mL之抗IL-6受體抗體， ．10~100 mM之組胺酸-天冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液， ．0.1~2.0 mg/mL之Poloxamer 188，及 ．5~300 mM之精胺酸， 以水予以再溶解後的pH為5.5~6.6。 特定的態樣中，本揭露之製劑係注射用製劑，包含 (i) 容器(例如，小瓶、匣或注射器)；以及 (ii) 凍結乾燥製劑，於每個前述容器內的將包含下述之溶液予以凍結乾燥之組成物， ．50~250 mg之抗IL-6受體抗體， ．0.9~52.3 mg之L-精胺酸， ．1.6~15.5 mg之L-組胺酸， ．0.1~2.0 mg之Poloxamer 188，及 ．L-天冬胺酸或L-麩胺酸， 以水予以再溶解後的pH為5.5~6.6。
特定的態樣中，本揭露之製劑係每1注射器(1 mL)包含 ．120 mg之抗IL-6受體抗體(例如薩特利珠單抗)， ．26.1 mg之L-精胺酸， ．3.1 mg之L-組胺酸， ．0.5 mg之Poloxamer 188，及 ．作為相對離子之L-天冬胺酸或L-麩胺酸， 於溶液狀態的pH為5.8~6.2。 上記態樣中，數值的記載，最小位數(例如，個位數)之數值意旨包含其下一位數(例如，最小位數為個位數的情況，為小數第1位)經四捨五入的數值。製劑係可標記為每1個注射器(1 mL)包含 ．120 mg(119.5~120.4 mg)之抗IL-6受體抗體(例如薩特利珠單抗)， ．26.1 mg(26.05~26.14 mg)之L-精胺酸， ．3.1 mg(3.05~3.14 mg)之L-組胺酸， ．0.5 mg(0.45~0.54 mg)之Poloxamer 188，及 ．作為相對離子之L-天冬胺酸或L-麩胺酸。
非限定的一實施態樣中，本揭露係關於注射用製劑或套組，其包含(i)容器；及(ii)本揭露之溶液製劑。 非限定的一實施態樣中，本揭露係關於注射用製劑或套組，其包含(i)容器；(ii)本揭露之凍結乾燥製劑；及(iii)可選地，用於再溶解前述凍結乾燥製劑之注射用水。一態樣中，本揭露之注射用製劑或套組的容器為塑膠製或玻璃製的注射器、匣或小瓶。較佳地，本揭露之注射用製劑為塑膠製的注射器。具體而言，可列舉環烯烴系樹脂、聚乙烯樹脂、聚丙烯樹脂等樹脂，特佳為COP(Cyclic Olefin Polymer：環烯烴聚合物)、COC(Cyclic Olefin Copolymer：環烯烴共聚物)等環烯烴系樹脂。該等方式之注射器，特別地，適合於使用作為於工業生產大量製造時所使用之多頭填充機(tray filler)填充用的注射器。 更佳地，本揭露之注射用製劑為附針的塑膠製注射器。作為本揭露之注射用製劑的針套的原料，必須為具有可與注射器本體脫除且與注射器本體可密合之彈性，且水蒸氣穿透性少的材料，具體而言可列舉丁基橡膠(IIR)等。丁基橡膠，除正規丁基橡膠之外，亦可為溴丁基橡膠(BIIR)及氯丁基橡膠(CIIR)等鹵化丁基橡膠等。作為針套的構造，只要使上述材料形成管狀，一端封閉，另一端密合圍繞注入針或注射器本體的外圈且具有可裝取的開口部，則無特別限制。可為單層、複數層或其他構造。再者，於開口部的內側亦可賦予為了脫除針套的溝或突起。針套能夠以覆蓋由針頭至注射器本體之外筒的一端的方式裝設，或者亦能夠以覆蓋由針頭至注射針與注射器本體的連接部的方式裝設。 特定的態樣中，本揭露之注射用製劑或套組的容器為雙腔室注射器(DCS)或雙腔室注射匣(DCC)，其為將凍結乾燥製劑及注射用水予以封入容器內不同的隔間，亦即，兩個腔室之一者填充本揭露之凍結乾燥製劑，另一者填充注射用水。較佳地，注射用水為水，可選地，符合日本藥典所規定之「注射用水」的規格。
再者本發明之製劑中，根據需要，可適宜添加凍結保護劑、懸濁劑、溶解輔助劑、等張劑、保存劑、抗吸著劑、稀釋劑、賦形劑、pH調整劑、無痛化劑、含硫還原劑、抗氧化劑等。
非限定的一實施態樣中，本揭露是關於含有抗IL-6受體抗體之製劑(例如溶液製劑)中之安定化抗體的方法，其為包含添加(作為相對離子)L-天冬胺酸或L-麩胺酸之步驟的方法。非限定的其他實施態樣中，本揭露是關於含有抗IL-6受體抗體之製劑(例如溶液製劑)中之抑制抗體的締合化(例如二聚體化)的方法，其為包含添加(作為相對離子)L-天冬胺酸或L-麩胺酸之步驟的方法。本揭露是關於含有抗IL-6受體抗體之製劑(例如溶液製劑)中之抑制雜質或不溶性粒子之生成的方法，其為包含添加(作為相對離子)L-天冬胺酸或L-麩胺酸之步驟的方法。特定的態樣中，本揭露之方法進一步包含以溶液中的濃度成為0.1~2.0 mg/mL的方式添加Poloxamer 188之步驟。特定的態樣中，不溶性粒子為不溶性可見粒子。
又本發明中之「安定的含有抗體製劑」，是指稱該製劑中難以生成抗體等蛋白質的締合體及/或不溶性粒子，亦即難以發生製劑中之不溶性締合體、可溶性締合體、其他的不溶性粒子等的生成而開始引起劣化的製劑。 再者，本說明書中之「安定化含有抗體之溶液的方法」是指稱該溶液中難以生成抗體等蛋白質的締合體及/或不溶性粒子的方法，包含抑制抗體之締合化的方法、抑制抗體之二聚體化的方法、及於含有抗體的溶液中抑制不溶性粒子之生成的方法。
本說明書中之「締合(association)」是指稱，例如組成物(例如含有抗體製劑、含有抗體溶液)中之2種以上的成分(例如多肽、例如抗體)為相互作用的狀態，可列舉例如二聚體化。本發明中之「抑制締合化」、「抑制締合體」、「抑制締合體生成」、及「抑制締合體形成」是以相同意義使用，意謂抑制組成物(例如含有抗體製劑、含有抗體溶液)中所包含的成分(例如多肽、例如抗體)彼此的締合。 與本揭露之含有抗體製劑(溶液製劑或凍結乾燥製劑)之關聯中，抗體之「締合化(例如二聚體化)受到抑制」及「抗體的締合化(例如二聚體化)減低」是以相同意義使用，意味溶液狀態或凍結狀態中之該製劑的保存時的抗體締合化(例如二聚體化)受到抑制，與不(以規定的濃度)包含該製劑的成分中之至少1種的情況比較，該製劑中之抗體的締合體(例如二聚體)可為減少，包含「締合化(例如二聚體化)受到阻礙」。本說明書中，「締合化(例如二聚體化)受到抑制(減低或阻礙)」意指，締合化(例如二聚體化)減少至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、或100%。
締合體包含不溶性締合體、可溶性締合體等，締合體與HMWS(高分子量(High molecular weight))為相同意義。締合體主要為二聚化體。締合體量可藉由粒徑篩析層析(SEC)、SDS聚丙烯醯胺凝膠電泳(SDS-PAGE)、毛細管SDS凝膠電泳法(CE-SDS)、動態光散射法(DLS)、光遮蔽型自動微粒子測定裝置(HIAC)、流式造影、超離心分析(AUC)等，進行測定，本發明中，較佳是藉由粒徑篩析層析(SEC)而測定。又，作為測定條件，認為樣品是使用管柱(東曹，TSKgel G3000SWXL)，於移動相使用50 mmol/L磷酸緩衝液(pH 7.0)、300 mmol/L氯化鈉、0.05% 疊氮化鈉，以流速0.5 mL/min進行，但不限定為該等者。一態樣中，締合體量是藉由本說明書之實施例所記載的方法予以測定。
與本揭露之含有抗體製劑(溶液製劑或凍結乾燥製劑)之關聯中，「雜質生成受到抑制」意味，溶液狀態或凍結狀態中之該製劑的保存時的雜質生成受到抑制，與不(以規定的濃度)包含該製劑的成分中之至少1種的情況比較，該製劑中之雜質生成可為減少，包含不溶性粒子(例如不溶性可見粒子)之生成受到抑制。本說明書中，「雜質生成受到抑制」是指雜質生成減少至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、或100%。
雜質包含不溶性粒子等，不溶性粒子包含不溶性締合體等不溶性微粒子或不溶性可見粒子等。不溶性粒子可藉由習知的目視檢查機(第十七版日本藥典　一般試驗法　6.製劑試驗法　6.06注射劑的不溶性雜質檢查法)等進行測定，例如藉由本說明書的實施例所記載的方法予以測定，但不限定為該等。
[抗IL-6受體抗體] 本發明所使用之抗IL-6受體抗體藉由與IL-6受體結合，阻礙IL-6對於IL-6受體的結合而遮斷IL-6生物學活性之對細胞內的傳遞。作為此種抗IL-6受體抗體的例子，可列舉抗體包含：包含具有序列編號：1的序列之CDR1(SA237的重鏈CDR1)、具有序列編號：2的序列之CDR2(SA237的重鏈CDR2)、及具有序列編號：3的序列之CDR3(SA237的重鏈CDR3)之重鏈可變區，以及包含具有序列編號：4的序列之CDR1(SA237的輕鏈CDR1)、具有序列編號：5的序列之CDR2(SA237的輕鏈CDR2)、及具有序列編號：6的序列之CDR3(SA237的輕鏈CDR3)之輕鏈可變區。該抗體可為全長抗體亦可為抗體片段，較佳為IgG型(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)之抗體。該抗體較佳地為抗體包含序列編號：8之重鏈可變區(SA237的重鏈可變區)及序列編號：7之輕鏈可變區(SA237的輕鏈可變區)，進一步較佳地為抗體包含：包含序列編號：10的序列之重鏈(SA237的重鏈)及包含序列編號：9的序列之輕鏈(SA237的輕鏈)，特別較佳地為SA237(薩特利珠單抗)。
本說明書中，所謂「抗體」之用語，以最廣的涵義使用，只要顯示所期望的生物學活性，可為單株抗體、多株抗體、二聚體、多聚體、多重特異性抗體(例如，雙重特異性抗體)、抗體片段、抗體衍生物及抗體修飾物(Miller K et al. J Immunol. 2003, 170(9), 4854-61)。抗體可為小鼠、人類、人源化、嵌合，亦可為源自其他物種，亦可為人工合成者。本說明書中所揭露的抗體可為免疫球蛋白分子的任意種類(例如，IgG、IgE、IgM、IgD及IgA)、類型(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或亞型。免疫球蛋白，可為源自任意物種(例如，人類、小鼠或兔)。此外，「抗體」、「免疫球蛋白」及「免疫球狀蛋白質(immunoglobulin)」等用語以具有互換性之廣義的涵義使用。
「抗體片段」包含結合於完全抗體所結合之抗原的該完全抗體的一部分，意指該完全抗體以外的分子。抗體片段之例，不限定為該等者，包含Fv、Fab、Fab'、Fab’-SH、F(ab')2 ；雙體抗體；線狀抗體；單鏈抗體分子(例如，scFv)；及由抗體片段所形成之多重特異性抗體。
作為抗體，能夠使用以基因重組技術所產生之重組型抗體。重組型抗體，可由編碼該抗體之DNA的融合瘤，或者從產生抗體之敏化淋巴球等抗體產生細胞選殖、組入至載體，將其導入宿主(宿主細胞)使其產生而或獲得。
本發明之抗體可藉由所屬術領域中具有通常知識者習知的方法製造。具體而言，將編碼目的抗體之DNA組入表現載體。此時，亦可將表現調控區例如增強子、啟動子以調控表現的方式組入表現載體。其次，藉由該表現載體轉形宿主細胞，使抗體表現。於此時，可使用適當的宿主與表現載體的組合。
由此所獲得之本發明的抗體，可由宿主細胞內或細胞外(培養基等)單離，以作為實質上純粹地均一抗體進行精製。抗體的分離、精製，只要為通常的抗體精製中所使用之分離、精製方法即可，並無任何限定。例如，適宜選擇、組合層析管柱、過濾、超過濾、鹽析、溶劑沈澱、溶劑萃取、蒸餾、免疫沈澱、SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳、等電點電泳法、透析、再結晶等，可分離、精製抗體。
作為CDR的定義的方法，已知Kabat等人的方法(Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed (1991), Bethesda, MD)、Chothia等人的方法(Science (1986) 233, 755-758)、基於抗原-抗體的接觸(Contact)區域的方法(J Mol Biol (1996) 262, 732-745)等，可根據該等方法之任一者，或者亦可根據組合該等之方法。具體而言，根據各方法之CDR如以下方式予以定義。 CDR       Kabat                Chothia              Contact L1           L24-L34           L24-L34             L30-L36 L2           L50-L56           L50-L56             L46-L55 L3           L89-L97           L89-L97             L89-L96 H1          H31-H35B       H26-H32/34       H30-H35B(Kabat編號) H1          H31-H35          H26-H32            H30-H35(Chothia編號) H2          H50-H65          H52-H56            H47-H58 H3          H95-H102        H95-H102          H93-H101
[含有抗體製劑的用途] 非限定的一實施態樣中，本揭露之製劑可使用於治療及/或預防IL-6相關疾病或其所伴隨之症狀用。 非限定的一實施態樣中，本揭露是關於製劑(醫藥組成物)，其為包含抗IL-6受體抗體作為有效成分之用於治療及/或預防IL-6相關疾病之醫藥組成物之溶液製劑及凍結乾燥製劑，包含10~500 mg/mL(例如50~250 mg/mL)之抗IL-6受體抗體、1~500 mM(例如10~100 mM)之組胺酸-天冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液、0.06~5.0 mg/mL(例如0.1~2.0 mg/mL)之Poloxamer 188、及3~500 mM(例如5~300 mM)之精胺酸，於溶液狀態之pH為5.2~6.9(例如5.5~6.6)。
本揭露之抗體含有製劑(醫藥組成物)之較佳投予排程，可一邊觀察症狀及觀察血液檢查值的動向，一邊進行延長適宜投予間隔等調整。特定的態樣中，本揭露之含有抗體製劑(醫藥組成物)，例如WO2016/136933所記載的方式，歷經以與通常投予量(例如抗體120mg/次)為相同投予量而比通常投予間隔(例如4週期間間隔)更短的間隔(例如2週期間間隔)進行投予之短間隔投予期間後，進行通常投予。
本發明之含有抗體製劑的投予，可經由任意的適當途徑投予至患者。例如，推注(bolus)或經由歷經一定期間持續注入之經由靜脈內、肌肉內、皮下之途徑而投予至患者。特定的態樣中，本發明之含有抗體製劑為靜脈內投予或皮下投予。特定的態樣中，本發明之含有抗體製劑為皮下投予用。
本發明中之「IL-6相關疾病」為相關IL-6的疾病，可列舉例如風濕性關節炎、幼發性特發性關節炎、全身型幼發性特發性關節炎、卡斯曼氏病(Castleman's disease)、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎、克隆氏症、淋巴瘤(lymphoma)、潰瘍性大腸炎、貧血、血管炎、川崎病、Still病、類澱粉變性症、多發性硬化症、移植、老年黃斑部病變、僵直性脊椎炎、乾癬、乾癬性關節炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、IgA腎症、變形性關節症、氣喘、糖尿病腎病變、GVHD、子宮內膜症、肝炎(NASH)、心筋梗塞、動脈硬化、敗血症、骨質疏鬆症、糖尿病、多發性骨髓瘤、前列腺癌、腎癌、非柏奇金氏B細胞性淋巴瘤(B-cell non-Hodgkin's)、胰臟癌、肺癌、食道癌、大腸癌、癌惡病質、癌神經浸潤、近視性脈絡膜血管新生、特發性脈絡膜血管新生、葡萄膜炎、慢性甲狀腺炎、遲延性過敏症、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、間皮瘤、多發性肌炎、皮膚肌炎、汎葡萄膜炎、前部葡萄膜炎、中間部葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、眼窩炎症、視神經炎、糖尿病視網膜病變、增殖性玻璃體視網膜病變、乾眼症、術後炎症、視神經脊髓炎(NMO)、泛視神經脊髓炎疾病(NMOSD)、重症肌無力症、肺高血壓症等。
非限定的一實施態樣中，本揭露是關於抗IL-6受體之抗體，其特徵在於，其為使用於IL-6相關疾病之預防及/或治療用之抗IL-6受體之抗體，作為溶液製劑使用，包含10~500 mg/mL(例如50~250 mg/mL)之抗IL-6受體抗體、1~500 mM(例如10~100 mM)之組胺酸-天冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液、0.06~5.0 mg/mL(例如0.1~2.0 mg/mL)之Poloxamer 188、及3~500 mM(例如5~300 mM)之精胺酸，pH為5.2~6.9(例如5.5~6.6)。 非限定的一實施態樣中，本揭露是關於抗IL-6受體抗體，其特徵在於，其為使用於IL-6相關疾病之預防及/或治療用之抗IL-6受體抗體，以作為包含10~500 mg/mL(例如50~250 mg/mL)之抗IL-6受體抗體、1~500 mM(例如10~100 mM)之組胺酸-天冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液、0.06~5.0 mg/mL(例如0.1~2.0 mg/mL)之Poloxamer 188、及3~500 mM(例如5~300 mM)之精胺酸，pH為5.2~6.9(例如5.5~6.6)之溶液經凍結乾燥之凍結乾燥製劑進行再溶解而使用。
非限定的一實施態樣中，本揭露是關於預防及/或治療IL-6相關疾病之方法，前述方法包含將溶液製劑，投予至已罹患IL-6相關疾病或有罹患風險之對象，溶液製劑包含10~500 mg/mL(例如50~250 mg/mL)之抗IL-6受體抗體、1~500 mM(例如10~100 mM)之組胺酸-天冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液、0.06~5.0 mg/mL(例如0.1~2.0 mg/mL)之Poloxamer 188、及3~500 mM(例如5~300 mM)之精胺酸，pH為5.2~6.9(例如5.5~6.6)。 非限定的一實施態樣中，本揭露是關於預防及/或治療IL-6相關疾病之方法，前述方法包含調製凍結乾燥製劑，其為將包含10~500 mg/mL(例如50~250 mg/mL)之抗IL-6受體抗體、1~500 mM(例如10~100 mM)之組胺酸-天冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液、0.06~5.0 mg/mL(例如0.1~2.0 mg/mL)之Poloxamer 188、及3~500 mM(例如5~300 mM)之精胺酸，pH為5.2~6.9(例如5.5~6.6)之溶液予以凍結乾燥；將前述凍結乾燥製劑予以再溶解而調製再溶解液；以及將前述再溶解液投予至已罹患IL-6相關疾病或有罹患風險之對象。
本說明書中之「對象」，雖無限定，較佳為動物，更佳為哺乳動物(小鼠、大鼠、兔、犬、猴(例如食蟹獼猴)等)，特佳可為人類，人類可為成人(18歲以上)，亦可為幼兒(0歲至未滿18歲，例如6個月至未滿18歲等)。
非限定的一實施態樣中，本揭露是關於抗IL-6受體的抗體用於製備用於預防及/或治療IL-6相關疾病之醫藥的用途，其特徵在於，調製包含10~500 mg/mL(例如50~250 mg/mL)之抗IL-6受體抗體、1~500 mM(例如10~100 mM)之組胺酸-天冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液、0.06~5.0 mg/mL(例如0.1~2.0 mg/mL)之Poloxamer 188、及3~500 mM(例如5~300 mM)之精胺酸，pH為5.2~6.9(例如5.5~6.6)的溶液製劑。 非限定的一實施態樣中，本揭露是關於抗IL-6受體的抗體用於製備用於預防及/或治療IL-6相關疾病之醫藥的用途，其特徵在於，調製將包含10~500 mg/mL(例如50~250 mg/mL)之抗IL-6受體抗體、1~500 mM(例如10~100 mM)之組胺酸-天冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液、0.06~5.0 mg/mL(例如0.1~2.0 mg/mL)之Poloxamer 188、及3~500 mM(例如5~300 mM)之精胺酸，pH為5.2~6.9(例如5.5~6.6)之溶液予以凍結乾燥之凍結乾燥製劑。
本說明書中使用之情況，由「包含(comprising)．．．」之表現所表示的態樣，包含「實質上由．．．所組成(essentially consisting of)」之表現所表示的態樣，以及「由．．．所組成(consisting of)」之表現所表示的態樣。
本說明書所記載的數值，例如起因於儀器、測定條件、所屬技術領域中具有通常知識者的手法，於一定的範圍內可變動者，只要為可達成本發明之目的的範圍內，例如可進行10%左右變動。
本說明書中明示地引用之全部的專利及參考文獻的內容，以參考方式全文併入本說明書中。 本發明雖藉由以下的實施例進一步予以例示，但不限定為下述的實施例者。 [實施例]
[實施例1] pH及組胺酸緩衝液於薩特利珠單抗之熱嚴苛試驗及凍結融解試驗中影響締合體增加抑制效果 [1-1]薩特利珠單抗製劑之過酷試驗中的安定性評價 (1)材料 薩特利珠單抗是人源化抗IL-6受體單株抗體，以顯示與IL-6相關之視神經脊髓炎等為適應症。
(2)被驗樣品 調製對於100 mg/mL薩特利珠單抗、150 mmol/L NaCl，分別調製20 mmol/L L-組胺酸緩衝液及20 mmol/L 檸檬酸緩衝液之pH4.5、5.0、5.5、6.0及6.3的緩衝液。所調製的藥液於40℃的恆溫槽內經靜置2、4、8週，作為被驗樣品。
(3)薩特利珠單抗的締合體量測定方法 樣品使用管柱(東曹，TSK Gel G3000SWxL)，於移動相使用50 mmol/L磷酸緩衝液(pH 7.0)、300 mmol/L氯化鉀，藉由以流速0.5 mL/min進行粒徑篩析層析(SEC)測定締合體量。 所檢出的峰之中，面積、高皆為最大者作為單體，單體之前所檢出的峰的總稱作為締合體(HMWS)。 算出全部的峰的面積，根據以下的式算出對象峰的峰面積比率。
Figure 02_image001
(4)結果 所得結果示於表1。
[表1]
緩衝液種類 L-組胺酸緩衝液 檸檬酸緩衝液
pH 4.5 5.0 5.5 6.0 6.3 4.5 5.0 5.5 6.0 6.3
HMWS (%) 起始 2.31 1.54 1.00 0.99 0.98 1.37 0.98 0.96 0.97 1.00
2週 64.89 8.46 2.08 2.00 1.95 84.37 21.64 2.09 2.20 2.29
4週 71.12 10.96 2.48 2.23 2.30 86.75 25.41 2.34 2.49 2.66
8週 82.31 17.10 4.07 3.35 3.29 93.14 35.57 3.84 3.75 N/A
N/A：由於保管中之藥液蒸發，無法測定。
由表1可知，pH4.5及5.0相較於pH5.5、6.0及6.3，確認顯著的締合體的增加。再者，pH5.5、6.0及6.3中，L-組胺酸緩衝液者相較於檸檬酸緩衝液，顯示良好的締合體抑制效果。
[1-2]薩特利珠單抗製劑於凍結融解試驗的安定性評價 (1)材料 使用實施例1-1所記載的抗體。
(2)被驗樣品 調製對於100 mg/mL薩特利珠單抗、150 mmol/L NaCl，分別調製20 mmol/L L-組胺酸緩衝液及20 mmol/L 檸檬酸緩衝液之pH4.5、5.0、5.5、6.0及6.3的緩衝液。所調製的藥液經凍結融解(-20℃/室溫，5循環及10循環)，作為被驗樣品。 (3)薩特利珠單抗的締合體量測定方法 根據實施例1-1所記載的方法。
(4)結果 所得結果示於表2。
[表2]
緩衝液種類 L-組胺酸緩衝液 檸檬酸緩衝液
pH 4.5 5.0 5.5 6.0 6.3 4.5 5.0 5.5 6.0 6.3
HMWS (%) 起始 2.31 1.54 1.00 0.99 0.98 1.37 0.98 0.96 0.97 1.00  
5循環 2.94 1.51 1.15 1.05 1.13 2.68 1.27 1.23 1.14 1.11  
10循環 2.77 1.27 1.02 0.98 1.04 2.51 1.01 1.02 1.03 0.98  
[實施例2] L-精胺酸於薩特利珠單抗之熱嚴苛試驗及凍結融解試驗中影響締合體增加抑制效果 [2-1]薩特利珠單抗製劑之過酷試驗的安定性評價 (1)材料 使用實施例1-1所記載的抗體。
(2)被驗樣品 調製對於100 mg/mL薩特利珠單抗、20mmol/L L-組胺酸/鹽酸緩衝液、50 mmol/L NaCl，經添加100 mmol/L L-精胺酸、100 mmol/L 蔗糖、及100 mmol/L海藻糖之 pH 6.5的藥液。所調製的藥液於40℃的恆溫槽內經靜置2、4、8週，作為被驗樣品。
(3)薩特利珠單抗的締合體量測定方法 樣品使用管柱(東曹，TSK Gel G3000SWxL)，於移動相使用50 mmol/L磷酸緩衝液(pH 7.0)、300 mmol/L氯化鈉，藉由以流速0.5 mL/min進行粒徑篩析層析(SEC)而測定締合體量。 所檢出的峰之中、面積、高皆為最大者作為單體，單體之前所檢出的峰的總稱作為締合體(HMWS)。。 算出全部的峰的面積，根據以下的式算出對象峰的峰面積比率。
Figure 02_image001
(4)結果 所得結果示於表3。
[表3]
等張劑種類 未添加 L-精胺酸 蔗糖 海藻糖
HMWS (%) 起始 0.80 0.80 0.81 0.79  
2週 2.21 1.79 2.04 2.16  
4週 2.62 2.03 2.45 2.53  
8週 3.59 2.76 3.42 3.21  
由表3可知，L-精胺酸最為抑制締合體的生成。
[2-2]薩特利珠單抗製劑之凍結融解試驗中的安定性評價 (1)材料 使用實施例1-1所記載的抗體。
(2)被驗樣品 調製對於100 mg/mL薩特利珠單抗、20mmol/L L-組胺酸/鹽酸緩衝液、50 mmol/L NaCl，經添加100 mmol/L L-精胺酸、100 mmol/L蔗糖、及100 mmol/L海藻糖之pH 6.5的藥液。所調製的藥液經凍結融解(-20℃/室溫，5循環及10循環)，作為被驗樣品。
(3)薩特利珠單抗的締合體量測定方法 根據實施例2-1所記載的方法。
(4)結果 所得結果示於表4。
[表4]
等張劑種類 未添加 L-精胺酸 蔗糖 海藻糖
HMWS (%) 起始 0.80 0.80 0.81 0.79  
5循環 1.41 0.95 0.86 0.87  
10循環 1.53 0.83 0.77 0.83  
凍結融解試驗中，未確認到關於等張劑之間明顯的差異。
[2-3]薩特利珠單抗製劑於過酷試驗及推薦保存條件之安定性評價 (1)材料 使用實施例1-1所記載的抗體。
(2)被驗樣品 調製對於200 mg/mL薩特利珠單抗、20 mmol/L L-組胺酸/鹽酸緩衝液，以L-精胺酸濃度成為50mmol/L、100 mmol/L及150 mmol/L的方式調整之pH6.0的藥液。所調製的藥液於40℃的恆溫槽內經靜置2、4、8週，於5℃的恆溫槽內經靜置3、6、12、18、24個月，作為被驗樣品。
(3)薩特利珠單抗的締合體量測定方法 根據實施例1-1所記載的方法。
(4)結果 所得結果示於表5及表6。
[表5] 於40℃的安定性試驗結果
L- 精胺酸濃度 50 mmol/L 100 mmol/L 150 mmol/L
HMWS (%) 起始 0.99 0.98 0.98  
2週 2.49 2.35 2.22  
4週 3.20 3.04 2.89  
8週 4.23 4.04 3.98  
[表6] 於5℃的安定性試驗結果
L-精胺酸濃度 50 mmol/L 100 mmol/L 150 mmol/L
HMWS (%) 起始 0.99 0.98 0.98  
3個月 1.23 1.17 1.11  
6個月 1.39 1.31 1.24  
12個月 1.54 1.45 1.38  
18個月 1.68 1.70 1.45  
24個月 2.04 1.68 1.59  
由表5及表6可知，於150 mmol/L L-精胺酸配方最為抑制締合體生成。
[2-4]薩特利珠單抗製劑之凍結融解試驗的安定性評價 (1)材料 使用實施例1-1所記載的抗體。
(2)被驗樣品 調製對於200 mg/mL薩特利珠單抗、20 mmol/L L-組胺酸/鹽酸緩衝液，以L-精胺酸濃度成為50mmol/L、100 mmol/L及150 mmol/L的藥液。所調製之pH6.0的藥液經凍結融解(-20℃/室溫，5循環及10循環)，作為被驗樣品。
(3)薩特利珠單抗的締合體量測定方法 根據實施例2-1所記載的方法。
(4)結果 所得結果示於表7。
[表7]
L-精胺酸濃度 50 mmol/L 100 mmol/L 150 mmol/L
HMWS (%) 起始 0.99 0.98 0.98  
5循環 4.49 2.96 1.89  
10循環 5.72 3.45 2.13  
由表7可知，於150mmol/L L-精胺酸配方最為抑制締合體的增加。
[實施例3]L-天冬胺酸於薩特利珠單抗之加速試驗及凍結融解試驗中影響締合體增加抑制效果 [3-1]薩特利珠單抗製劑之加速試驗中的安定性評價 (1)材料 使用實施例1-1所記載的抗體。
(2)被驗樣品 調製針對200 mg/mL薩特利珠單抗及50mmol/L精胺酸，緩衝液添加20 mmol/L L-組胺酸/鹽酸、20 mmol/L 組胺酸/L-天冬胺酸及20 mmol/L 組胺酸/L-麩胺酸之pH6.0的藥液。所調製的藥液於25℃的恆溫槽內經靜置2、4、12週，作為被驗樣品。
(3)薩特利珠單抗的締合體量測定方法 根據實施例2-1所記載的方法。
(4)結果 所得結果示於表8。
[表8]
相對離子種類 鹽酸(氯化物離子) L-天冬胺酸 L-麩胺酸
HMWS (%) 起始 1.29 1.28 1.25
2週 1.71 1.58 1.55
4週 1.93 1.76 1.73
12週 2.35 2.12 2.06
由表8可知，與氯化物離子比較，L-天冬胺酸及L-麩胺酸顯示良好的締合體生成抑制效果。
[3-2]薩特利珠單抗製劑之凍結融解試驗中的安定性評價 (1)材料 使用實施例1-1所記載的抗體。
(2)被驗樣品 調製針對200 mg/mL薩特利珠單抗及50mmol/L精胺酸，緩衝液添加20 mmol/L L-組胺酸/鹽酸、20 mmol/L 組胺酸/L-天冬胺酸及20 mmol/L 組胺酸/L-麩胺酸之pH6.0的藥液。所調製的藥液經凍結融解(-20℃/室溫，5循環及10循環)，作為被驗樣品。
(3)薩特利珠單抗的締合體量測定方法 根據實施例2-1所記載的方法。
(4)結果 所得結果示於表9。
[表9]
相對離子種類 鹽酸(氯化物離子) L-天冬胺酸 L-麩胺酸
HMWS (%) 起始 1.29 1.28 1.25  
5循環 2.84 1.96 1.62  
10循環 3.94 2.57 2.01  
由表9可知，與氯化物離子比較時，L-天冬胺酸及L-麩胺酸顯示良好的締合體生成抑制效果。由於已知L-麩胺酸是皮下投予時顯著的疼痛的原因，認為L-天冬胺酸為較佳。
[實施例4]波洛沙姆188於薩特利珠單抗之推薦保存條件中影響雜質生成抑制效果 [4-1]薩特利珠單抗製劑之推薦保存試驗中的安定性評價 (1)材料 使用實施例1-1所記載的抗體。
(2)被驗樣品 調製針對180 mg/mL薩特利珠單抗、20 mmol/L L-組胺酸/L-天冬胺酸緩衝液、150mmol/L L-精胺酸、pH6.0之藥液，經添加作為界面活性劑之0.05mg/mL聚山梨醇酯80(Polysorbate 20)及0.5 mg/mL波洛沙姆188(Poloxamer 188)的藥液，於玻璃小瓶每個填充1.5 mL。經填充的藥液於5℃的恆溫槽內經靜置1、3、6、9、12、18、24個月，作為被驗樣品。
(3)被驗樣品之不溶性可見粒子評價方法 樣品使用目視檢查機(Eisai 公司 APK03)，使其迴轉直到樣品液面到達小瓶底。停止迴轉每1樣品目視檢查15秒，確認不溶性可見粒子的有無。
(4)結果 所得結果示於表10。
[表10]
  1M 3M 6M 9M 12M 18M 24M
聚山梨醇酯80 (每30瓶中確認到不溶性可見粒子的瓶數) 0 19 6 9 28 28 28
波洛沙姆188 (每15瓶中確認到不溶性可見粒子的瓶數) 0 0 1 0 0 0 0
由表10可知，與聚山梨醇酯80配方比較，波洛沙姆188配方可抑制不溶性可見粒子的生成。
[4-2]薩特利珠單抗製劑之推薦保存試驗中的安定性評價 (1)材料 使用實施例1-1所記載的抗體。
(2)被驗樣品 調製針對180 mg/mL薩特利珠單抗、20 mmol/L L-組胺酸/L-天冬胺酸緩衝液、150mmol/L L-精胺酸、pH6.0的藥液，以成為0.1mg/mL的方式添加矽酮油後，作為界面活性劑以波洛沙姆188成為0.005mg/mL、0.055mg/mL、0.205mg/mL及0.505mg/mL的方式所調製的藥液，以各3mL填充於10mL小瓶。所填充的藥液於5℃的恆溫槽內靜置3日、1、2、4、8週，作為被驗樣品。
(3)被驗樣品之不溶性可見粒子評價方法 根據實施例4-1所記載的方法。
(4)結果 所得結果示於表11。
[表11]
波洛沙姆188濃度 0.005 mg/mL 0.055 mg/mL 0.205 mg/mL 0.505 mg/mL
不溶性可見粒子的個數/評價瓶數 起始 ≧4/1 0/1 0/2 0/2
3日 ≧4/1 2/1 0/2 0/2
1週 ≧4/1 ≧4/1 0/2 0/2
2週 ≧4/1 ≧4/1 0/2 0/2
4週 ≧4/1 ≧4/1 0/2 0/2
8週 ≧4/1 ≧4/1 0/2 0/2
由表11可知，顯示因添加0.205mg/mL以上的波洛沙姆188，而抑制不溶性可見粒子的生成的事項。
[實施例5]商用製劑配方的安定性試驗結果 [5-1]薩特利珠單抗製劑之推薦條件及加速條件中的安定性評價 (1)材料 使用實施例1-1所記載的抗體。
(2)被驗樣品 調製120 mg/mL薩特利珠單抗、20 mmol/L L-組胺酸/L-天冬胺酸緩衝液、150mmol/L L-精胺酸、0.5 mg/mL波洛沙姆188、pH6.0之藥液於25℃的恆溫槽內經靜置1、3、6個月，以及於2~8℃的恆溫槽內經靜置3、6、9、12、15、18、24、30個月，作為被驗樣品。
(3)薩特利珠單抗的締合體量測定方法 樣品使用管柱(東曹，TSK Gel G3000SWxL)，於移動相使用pH7.0之磷酸緩衝液，藉由以流速0.5 mL/min進行粒徑篩析層析(SEC)測定締合體量。 所檢出的峰之中、面積、高皆為最大者作為單體，單體之前所檢出的峰的總稱作為締合體(HMWS)。 算出全部的峰的面積，根據以下的式算出對象峰的峰面積比率。
Figure 02_image001
(4)結果 所得結果示於表12。
[表12]
    25℃保管 5℃保管
HMWS (%) 起始 0.4 0.4  
1個月 0.6 NT  
3個月 0.7 0.5  
6個月 0.9 0.5  
9個月 NT 0.6  
12個月 NT 0.6  
15個月 NT 0.6  
18個月 NT 0.6  
24個月 NT 0.7  
30個月 NT 0.8  
NT：未檢測(Not tested)
由表12可知，於加速條件之6個月保存及推薦保存條件之30個月保存中，HMWS分別成為0.9%及0.8%而顯示良好的締合體抑制效果。 [產業上的可利用性]
本發明之製劑於過酷試驗、加速試驗、凍結融解試驗、及於推薦保存條件下的長期保管試驗中顯示高的締合體抑制效果，為安定性優異的製劑。再者，本發明之製劑儘管含有高濃度的抗體(薩特利珠單抗：SA237)，歷經長期間也能抑制雜質生成為特徵，對於例如經由皮下投予之泛視神經脊髓炎(NMOSD)等IL-6相關疾病的治療為有用的。
無。
無。

Claims (15)

  1. 一種抗體溶液製劑，包含： 50至250 mg/mL之抗體，該抗體係包含： 包含具有序列編號：1之序列的CDR1、具有序列編號：2之序列的CDR2及具有序列編號：3之序列的CDR3之重鏈可變區，以及 包含具有序列編號：4之序列的CDR1、具有序列編號：5之序列的CDR2及具有序列編號：6之序列的CDR3之輕鏈可變區； 10至100 mM之組胺酸-天冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液； 0.1mg/mL至2.0 mg/mL之波洛沙姆188；以及 5 mM至300 mM之精胺酸， pH為5.5至6.6。
  2. 如請求項1所述之製劑，其不為凍結乾燥製劑之再溶解液之溶液製劑。
  3. 一種凍結乾燥製劑，其係將包含下述之溶液經凍結乾燥之組成物之凍結乾燥製劑： 50至250 mg/mL之抗體，該抗體係包含： 包含具有序列編號：1之序列的CDR1、具有序列編號：2之序列的CDR2及具有序列編號：3之序列的CDR3之重鏈可變區，以及 包含具有序列編號：4之序列的CDR1、具有序列編號：5之序列的CDR2及具有序列編號：6之序列的CDR3之輕鏈可變區； 10至100 mM之組胺酸-天冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液； 0.1mg/mL至2.0 mg/mL之波洛沙姆188；以及 5 mM至300 mM之精胺酸， 以水再溶解後之pH為5.5至6.6。
  4. 如請求項1至3中任一項之製劑，其中，實質上不包含糖類。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之製劑，其中，抗體的締合化受到抑制。
  6. 一種注射用製劑，包含： (i) 容器；以及 (ii) 抗體溶液製劑，係於前述容器內之每1mL溶液包含： 50至250 mg之抗體，該抗體係包含： 包含具有序列編號：1之序列的CDR1、具有序列編號：2之序列的CDR2及具有序列編號：3之序列的CDR3之重鏈可變區，以及 包含具有序列編號：4之序列的CDR1、具有序列編號：5之序列的CDR2及具有序列編號：6之序列的CDR3之輕鏈可變區； 0.9至52.3 mg之L-精胺酸； 1.6至15.5 mg之L-組胺酸 0.1 mg至2.0 mg之波洛沙姆188；以及 L-天冬胺酸或L-麩胺酸， pH為5.6至6.6。
  7. 一種注射用製劑，包含： (i) 容器；以及 (ii) 抗體溶液製劑，係於前述容器內之每1mL溶液包含： 60至200 mg之抗體，該抗體係包含： 包含具有序列編號：1之序列的CDR1、具有序列編號：2之序列的CDR2及具有序列編號：3之序列的CDR3之重鏈可變區，以及 包含具有序列編號：4之序列的CDR1、具有序列編號：5之序列的CDR2及具有序列編號：6之序列的CDR3之輕鏈可變區； 8.7至26.1 mg之L-精胺酸； 1.6至6.2mg之L-組胺酸 0.15 mg至1.0 mg之波洛沙姆188；以及 L-天冬胺酸或L-麩胺酸， pH為5.6至6.3。
  8. 一種注射用製劑，包含： (i) 容器；以及 (ii) 抗體溶液製劑，係於前述容器內之每1mL溶液包含： 120 mg之抗體，該抗體係包含： 包含具有序列編號：1之序列的CDR1、具有序列編號：2之序列的CDR2及具有序列編號：3之序列的CDR3之重鏈可變區，以及 包含具有序列編號：4之序列的CDR1、具有序列編號：5之序列的CDR2及具有序列編號：6之序列的CDR3之輕鏈可變區； 26.1 mg之L-精胺酸； 3.1mg之L-組胺酸 0.5 mg之波洛沙姆188；以及 L-天冬胺酸或L-麩胺酸， pH為5.8至6.2。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之製劑，其中，前述抗體包含：包含序列編號：10之序列的重鏈及包含序列編號：9之序列的輕鏈。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之製劑，其為皮下投予用。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之製劑，其中，於2至8℃至少6個月期間安定。
  12. 如請求項1至10中任一項所述之製劑，其中，於2至8℃歷時至少6個月期間、至少9個月期間、至少12個月期間、至少15個月期間、至少18個月期間、至少24個月期間、或至少30個月期間，締合體的比例為2.0%以下、1.4%以下或0.8%以下。
  13. 一種安定化含有抗體之溶液的方法，包含於該溶液添加L-天冬胺酸或L-麩胺酸的步驟，該抗體係包含下述者之抗體： 包含具有序列編號：1之序列的CDR1、具有序列編號：2之序列的CDR2及具有序列編號：3之序列的CDR3之重鏈可變區，以及 包含具有序列編號：4之序列的CDR1、具有序列編號：5之序列的CDR2及具有序列編號：6之序列的CDR3之輕鏈可變區。
  14. 一種方法抑制抗體之締合化的方法，包含於含有該抗體之溶液添加L-天冬胺酸或L-麩胺酸的步驟，該抗體係包含下述者之抗體： 包含具有序列編號：1之序列的CDR1、具有序列編號：2之序列的CDR2及具有序列編號：3之序列的CDR3之重鏈可變區，以及 包含具有序列編號：4之序列的CDR1、具有序列編號：5之序列的CDR2及具有序列編號：6之序列的CDR3之輕鏈可變區。
  15. 如請求項13或14所述之方法，其中，更包含使溶液中的濃度成為0.1mg/mL至2.0mg/mL的方式添加波洛沙姆188的步驟。
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