WO2021241720A1 - 抗体含有製剤 - Google Patents

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histidine
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大介 亀岡
誠也 安武
正和 福田
敦 渡辺
智之 井川
千史 今井
昭 早坂
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中外製薬株式会社
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    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]

Definitions

  • the present invention has a heavy chain variable region comprising CDR1 having a sequence of SEQ ID NO: 1, CDR2 having a sequence of SEQ ID NO: 2, and CDR3 having a sequence of SEQ ID NO: 3, and a sequence of SEQ ID NO: 4.
  • a stable formulation comprising an antibody comprising a light chain variable region comprising CDR1, CDR2 having the sequence of SEQ ID NO: 5, and CDR3 having the sequence of SEQ ID NO: 6.
  • the present invention also relates to a method for stabilizing a solution containing an anti-IL-6 receptor antibody, a method for suppressing association (for example, dimerization) of the antibody, and an insoluble particle in a solution containing the antibody. It relates to a method of suppressing the generation.
  • SA237 (Satralizumab) is a humanized anti-human IL-6 receptor neutralizing antibody of modified IgG2 designed to modify the amino acid sequence of the IgG1 antibody tocilizumab and prolong the half-life in plasma. Compared with tocilizumab, SA237 1) prolongs plasma half-life by pH-dependent binding to IL-6 receptor, lowering of antibody isoelectric point, and enhanced binding to FcRn under acidic conditions. 2) It has features such as reduced binding ability to Fc ⁇ receptor and reduced effector action such as ADCC / CDC by adopting IgG2 skeleton. A clinical trial of SA237 has been conducted in patients with neuromyelitis optica spectrum disease (Non-Patent Documents 1 to 6), and it is in the manufacturing and marketing approval application stage in Japan, the United States, and Europe.
  • Solutions containing high concentrations of antibody cause unwanted degradation, including the formation of insoluble and / or soluble aggregates. These insoluble and soluble aggregates are likely to be formed in the liquid state by the association of antibody molecules. When the liquid product is stored for a long period of time, deamidation of asparagine residues may cause the bioactivity of the antibody molecule to be lost or reduced. The freeze and thaw cycle also causes the formation of degraded and aggregated antibody molecules.
  • Patent Document 1 a stabilizing effect by using glutamic acid has been reported.
  • Patent Document 2 As an effect of the surfactant added to the pharmaceutical product, it has been reported that poloxamer 188 has a better effect of suppressing oxidation of the protein solution pharmaceutical product than polysorbates (Patent Document 2).
  • Patent Document 3 an example in which histidine-HCl or citric acid is used as a buffer and arginine or a saccharide (trehalose or the like) is used as a stabilizer has been reported (Patent Document 3).
  • Patent Document 3 there is a need for the development of a more stable SA237-containing formulation that suppresses the formation of aggregates and / or the formation of insoluble particles for a long period of time under storage conditions.
  • an object of the present disclosure is to provide a long-term stable formulation containing an anti-IL-6 receptor antibody (Satralizumab: SA237) as an active ingredient.
  • the present inventors used arginine as an isotonic agent in the preparation containing the anti-IL-6 receptor antibody (satralizumab: SA237) rather than the case where the saccharide was used. It was found that a good effect of suppressing the formation of aggregates can be obtained in the case of arginine. It was also found that a better effect of suppressing aggregate formation can be obtained when aspartic acid or glutamic acid is used as the counterion species of the histidine buffer solution than when chloride ion is used. Furthermore, it was found that the production of insoluble particles was suppressed in the pharmaceutical product by adding Poloxamer 188 at a predetermined concentration to the pharmaceutical product.
  • an antibody comprising a light chain variable region comprising CDR1 having the sequence of SEQ ID NO: 4, CDR2 having the sequence of SEQ ID NO: 5, and CDR3 having the sequence of SEQ ID NO: 6.
  • a lyophilized formulation that is ⁇ 6.6.
  • the preparation according to any one of [1] to [3], which is substantially free of saccharides.
  • [5] The formulation according to any one of [1] to [4], wherein the association of an antibody is suppressed.
  • Formulation. [6] The preparation according to any one of [1] to [5], wherein the dimerization of the antibody is reduced.
  • [7] The preparation according to any one of [1] to [6], wherein the dimerization of the antibody is inhibited.
  • [8] The preparation according to any one of [1] to [7], wherein the production of foreign substances is suppressed.
  • [9] The preparation according to any one of [1] to [8], wherein the formation of insoluble particles is suppressed.
  • [16] The preparation according to any one of [1] to [15], which is for subcutaneous administration.
  • [17] The preparation according to any one of [1] to [16], which is stable at 2 to 8 ° C. for at least 6 months.
  • [18] The proportion of aggregates at 2-8 ° C. for at least 6 months, at least 9 months, at least 12 months, at least 15 months, at least 18 months, at least 24 months, or at least 30 months.
  • the preparation according to any one of [1] to [17] which is 2.0% or less, 1.4% or less, or 0.8% or less.
  • a method for stabilizing a solution containing an antibody which comprises a step of adding L-aspartic acid or L-glutamic acid to the solution, wherein the antibody is: A heavy chain variable region containing CDR1 having a sequence of SEQ ID NO: 1, CDR2 having a sequence of SEQ ID NO: 2, and CDR3 having a sequence of SEQ ID NO: 3. And an antibody comprising a light chain variable region comprising CDR1 having the sequence of SEQ ID NO: 4, CDR2 having the sequence of SEQ ID NO: 5, and CDR3 having the sequence of SEQ ID NO: 6.
  • a method for suppressing the association of an antibody which comprises a step of adding L-aspartic acid or L-glutamic acid to a solution containing the antibody, wherein the antibody comprises a step of adding L-aspartic acid or L-glutamic acid.
  • an antibody comprising a light chain variable region comprising CDR1 having the sequence of SEQ ID NO: 4, CDR2 having the sequence of SEQ ID NO: 5, and CDR3 having the sequence of SEQ ID NO: 6.
  • a method for suppressing dimerization of an antibody which comprises a step of adding L-aspartic acid or L-glutamic acid to a solution containing the antibody.
  • a method for suppressing the formation of insoluble particles in a solution containing an antibody which comprises a step of adding L-aspartic acid or L-glutamic acid to the solution, wherein the antibody comprises.
  • an antibody comprising a light chain variable region comprising CDR1 having the sequence of SEQ ID NO: 4, CDR2 having the sequence of SEQ ID NO: 5, and CDR3 having the sequence of SEQ ID NO: 6.
  • the numerical value in the smallest digit is rounded off to the next lower digit (for example, if the minimum digit is one digit, the first decimal place). May contain numbers.
  • the numerical value of 5 is intended to include a numerical value in the range of 4.5 to 5.4.
  • poloxamer 188 which is a nonionic surfactant in a specific concentration range
  • poloxamer 188 is a nonionic surfactant in a specific concentration range
  • the present disclosure is a solution preparation containing an anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient, that is, histidine-aspartate buffer or histidine-glutamate buffer, Poloxamer 188, And for solution formulations containing arginine and having a pH of 5.5-6.6.
  • the solution formulation of the present disclosure includes a solution formulation that is not a redissolved solution of a lyophilized formulation, and a solution of the lyophilized formulation after redissolution.
  • the solution formulation of the present disclosure is a solution formulation that is not a redissolve of a lyophilized formulation.
  • the present disclosure is a lyophilized preparation containing an anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient, which is a histidine-aspartate buffer or a histidine-glutamate buffer, Poloxamer. 188, and a lyophilized formulation containing arginine and having a pH of 5.5-6.6 after redissolving in water.
  • the formulations of the present disclosure contain aspartates or glutamates of basic amino acids (eg, histidine and / or arginine) and are substantially free of chloride and acetate ions.
  • the pharmaceuticals of the present disclosure are substantially free of sugars.
  • the saccharides are, for example, sucrose, trehalose, meglumine, and sorbitol. "Substantially free” in relation to the pharmaceutical product of the present disclosure means that the pharmaceutical product does not contain an amount that functions as an ingredient.
  • the osmotic pressure ratio of the pharmaceutical product of the present disclosure is 0.9 to 1.3 (ratio to saline solution).
  • the formation of antibody aggregates is suppressed (eg, reduced or inhibited).
  • the formulations of the present disclosure suppress the formation of foreign substances (eg, insoluble particles, eg, insoluble visible particles).
  • the formulations of the present disclosure are for subcutaneous administration.
  • the pharmaceuticals of the present disclosure are stable at 2-8 ° C. for at least 6 months.
  • the formulations of the present disclosure are at 2-8 ° C. for at least 6 months, at least 9 months, at least 12 months, at least 15 months, at least 18 months, at least 24 months, or at least 30 months.
  • the proportion of aggregates is 2.0% or less, 1.8% or less, 1.6% or less, 1.4% or less, 1.2% or less, 1.0% or less, 0.8% or less, 0.7% or less, 0.6% or less, or 0.5% or less.
  • the formulations of the present disclosure have an aggregate ratio of 2.0% or less, 1.8% or less, 1. 6% or less, 1.4% or less, 1.2% or less, 1.0% or less, 0.9% or less, 0.8% or less, or 0.7% or less.
  • the formulations of the present disclosure are at 2-8 ° C. for at least 1 month, at least 3 months, at least 6 months, at least 9 months, at least 12 months, at least 18 months, or at least 24 months.
  • the proportion of insoluble particles is 25% or less, 20% or less, 15% or less, 10% or less, 7% or less, 6% or less, 5% or less, 4% or less, 3 % Or less, 2% or less, 1% or less, or 0.5% or less.
  • the pharmaceutical product of the present disclosure comprises a histidine buffer as a buffer.
  • the histidine is preferably L-histidine.
  • histidine may be included as a salt, examples of such salts include histidine-hydrochloride, histidine-aspartate, histidine-glutamate. It will be understood by those skilled in the art that when histidine is expressed by weight (for example, mg), the weight may be the weight of histidine alone or the weight of histidine contained in a salt containing histidine. Further, in the present disclosure, the weight or concentration of histidine may be the sum of the weight or concentration of histidine alone and the weight or concentration of histidine contained in the salt containing histidine.
  • the pharmaceutical product of the present disclosure comprises arginine as an isotonic agent.
  • the arginine is preferably L-arginine.
  • arginine may be included as a salt, examples of such salts include arginine-hydrochloride, arginine-aspartate, arginine-glutamate. It will be understood by those skilled in the art that when arginine is expressed by weight (for example, mg), the weight may be the weight of arginine alone or the weight of arginine contained in a salt containing arginine. Further, in the present disclosure, the weight or concentration of arginine may be the sum of the weight or concentration of arginine alone and the weight or concentration of arginine contained in a salt containing arginine.
  • the pharmaceutical product of the present disclosure comprises aspartic acid and / or glutamic acid as counterions.
  • Aspartic acid and glutamic acid are preferably L-aspartic acid and L-glutamic acid, respectively.
  • aspartic acid and glutamic acid may be included as salts, examples of such salts include histidine-aspartate, arginine-aspartate, histidine-glutamate, arginine-glutamic acid. Can be mentioned.
  • weight may be the weight of the amino acid alone or the weight of the amino acid contained in the salt containing the amino acid. Understood by those skilled in the art.
  • the weight or concentration of aspartic acid or glutamic acid may be the sum of the weight or concentration of the amino acid alone and the weight or concentration of the amino acid contained in the salt containing the amino acid.
  • the pharmaceutical product of the present disclosure further comprises Poloxamer 188 as a nonionic surfactant.
  • Poloxamer 188 may be referred to as "polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol” in the Japanese Pharmacopoeia standard.
  • the amount and concentration of the anti-IL-6 receptor antibody contained in the pharmaceutical product of the present disclosure are not particularly limited, and depending on the subject to which the anti-IL-6 receptor antibody is administered, for example, whether it is for adults, for children, for prophylaxis, or for treatment. It can be appropriately adjusted depending on the type or severity of the disease or symptom to be prevented or treated. Therefore, the molar ratio and the weight ratio of the anti-IL-6 receptor antibody contained in the pharmaceutical product of the present disclosure to other components can take various values.
  • the concentration of the anti-IL-6 receptor antibody contained in the formulation of the present disclosure in solution ie, the concentration in solution formulation, the concentration of freeze-dried formulation in solution before freeze-drying, or freezing.
  • the concentration of the dry preparation in the solution after redissolution is 10 to 500 mg / mL, for example, 50 to 250 mg / mL, 60 to 200 mg / mL, 100 to 200 mg / mL, 120 to 200 mg / mL, It is 180 to 200 mg / mL, for example, 60 mg / mL, 100 mg / mL, 120 mg / mL, 180 mg / mL, and 200 mg / mL.
  • the concentration of the histidine buffer (eg, histidine-aspartate buffer or histidine-glutamate buffer) contained in the formulations of the present disclosure in solution is 1 to 500 mM (eg, histidine-aspartate buffer or histidine-glutamate buffer). mmol / L), for example, 10-100 mM, 10-40 mM, for example 20 mM.
  • the concentrations of Poloxamer 188 contained in the formulations of the present disclosure in solution are 0.06 to 5.0 mg / mL, such as 0.1 to 2.0 mg / mL, 0.15 to 1.0 mg / mL, 0.2. ⁇ 0.5 mg / mL, for example 0.2 mg / mL, 0.5 mg / mL.
  • the concentration of arginine and / or a salt thereof contained in the present disclosure in a solution state is 3 to 500 mM (mmol / L), for example, 5 to 300 mM, 10 to 200. mM, 50-150 mM, for example 50 mM, 100 mM, 150 mM.
  • the pH of the pharmaceutical product of the present disclosure in solution is 5.2 to 6.9, for example 5.5 to 6.6, 5.8 to 6.2, for example 5.5, 6.0, 6.3.
  • the formulations of the present disclosure are: ⁇ 10-500 mg / mL anti-IL-6 receptor antibody, 1-500 mM histidine-aspartate buffer or histidine-glutamate buffer, -A solution preparation containing 0.06-5.0 mg / mL Poloxamer 188 and-3-500 mM arginine and having a pH of 5.2-6.9.
  • the solution formulations of the present disclosure are: ⁇ 50-250 mg / mL anti-IL-6 receptor antibody, 10-100 mM histidine-aspartate buffer or histidine-glutamate buffer, -Contains 0.1-2.0 mg / mL Poloxamer 188, and-Contains 5-300 mM arginine and has a pH of 5.5-6.6.
  • the formulations of the present disclosure are: (I) a container (eg, vial, cartridge or syringe); and (ii) 50-250 mg of anti-IL-6 receptor antibody per 1 mL of solution in the container.
  • the formulations of the present disclosure are: (I) a container (eg, vial, cartridge or syringe); and (ii) 60-200 mg of anti-IL-6 receptor antibody per 1 mL of solution in the container.
  • the formulations of the present disclosure are: (I) a container (eg, vial, cartridge or syringe); and (ii) 120 mg of anti-IL-6 receptor antibody per 1 mL of solution in the container.
  • the formulations of the present disclosure are: ⁇ 10-500 mg / mL anti-IL-6 receptor antibody, 1-500 mM histidine-aspartate buffer or histidine-glutamate buffer, It is a lyophilized preparation in which a solution containing 0.06 to 5.0 mg / mL Poloxamer 188 and 3 to 500 mM arginine is freeze-dried, and the pH after redissolving in water is 5.2 to 6.9. It is a lyophilized preparation.
  • the lyophilized formulations of the present disclosure are: ⁇ 50-250 mg / mL anti-IL-6 receptor antibody, 10-100 mM histidine-aspartate buffer or histidine-glutamate buffer, A solution containing 0.1-2.0 mg / mL Poloxamer 188 and 5-300 mM arginine is a lyophilized composition with a pH of 5.5-6.6 after redissolving in water.
  • the formulations of the present disclosure are: (I) Container (eg, vial, cartridge or syringe); and (ii) 50-250 mg of anti-IL-6 receptor antibody per container, ⁇ 0.9-52.3 mg of L-arginine, ⁇ 1.6 to 15.5 mg of L-histidine, Lyophilized composition containing 0.1-2.0 mg of Poloxamer 188, and L-aspartic acid or L-glutamic acid, lyophilized at pH 5.5-6.6 after redissolving in water. It is an injectable preparation including the preparation.
  • the pharmaceutical product of the present disclosure comprises 120 mg of anti-IL-6 receptor antibody (eg, satralizumab) per syringe (1 mL). 26.1 mg L-arginine, 3.1 mg L-histidine, -Contains 0.5 mg of Poloxamer 188, and-L-aspartic acid or L-glutamic acid as a counterion, and has a pH of 5.8 to 6.2 in solution.
  • anti-IL-6 receptor antibody eg, satralizumab
  • the description of the numerical value is such that the numerical value in the smallest digit (for example, one digit) is rounded off to the next lower digit (for example, if the minimum digit is one digit, the
  • the formulation is 120 mg (119.5-120.4 mg) of anti-IL-6 receptor antibody (eg, satralizumab) per syringe (1 mL), ⁇ 26.1 mg (26.05 to 26.14 mg) of L-arginine, ⁇ 3.1 mg (3.05 to 3.14 mg) of L-histidine, It can also be described as containing 0.5 mg (0.45-0.54 mg) of Poloxamer 188, and L-aspartic acid or L-glutamic acid as counterions.
  • anti-IL-6 receptor antibody eg, satralizumab
  • the present disclosure relates to an injectable formulation or kit comprising (i) a container; and (ii) a solution formulation of the present disclosure.
  • the disclosure comprises (i) a container; (ii) a lyophilized formulation of the present disclosure; and (iii) optionally, water for injection to redissolve the lyophilized formulation.
  • the container for the injectable formulation or kit of the present disclosure is a plastic or glass syringe, cartridge, or vial.
  • the injectable formulation of the present disclosure is a plastic syringe.
  • syringes are particularly suitable for use as syringes for filling tray fillers used in mass production in industrial production. More preferably, the injectable formulation of the present disclosure is a plastic syringe with a needle.
  • the material of the needle cap of the injectable preparation of the present disclosure needs to be a material that can be attached to and detached from the syringe body, has elasticity, and has low water vapor permeability, and can be in close contact with the syringe body.
  • Butyl rubber (IIR) and the like can be mentioned.
  • the butyl rubber may be a halogenated butyl rubber such as bromobutyl rubber (BIIR) or chlorobutyl rubber (CIIR) in addition to normal butyl rubber.
  • the structure of the cap especially if the above-mentioned material is formed in a tubular shape and one end is closed and the other end has an opening that can be attached by closely surrounding the outer circumference of the injection needle or the syringe body.
  • the inside of the opening may be provided with a groove or a protrusion for attaching / detaching the cap.
  • the cap may be attached so as to cover from the needle tip to one end of the outer cylinder which is the syringe body, or may be attached so as to cover from the needle tip to the connector portion between the injection needle and the syringe body.
  • the container for the injectable formulation or kit of the present disclosure is a dual-chamber syringe (DCS) or dual-chamber cartridge (DCC) in which the lyophilized formulation and water for injection are encapsulated in a separate compartment within the container. That is, one of the two chambers is filled with the lyophilized formulation of the present disclosure and the other is filled with water for injection.
  • the water for injection is water, and optionally meets the standard of "water for injection" defined by the Japanese Pharmacopoeia.
  • the pharmaceutical product of the present invention contains, if necessary, a cryoprotectant, a suspending agent, a lysis aid, an tonicity agent, a preservative, an adsorption inhibitor, a diluent, an excipient, a pH adjuster, and a painlessening agent.
  • a cryoprotectant e.g., a cryoprotectant, a suspending agent, a lysis aid, an tonicity agent, a preservative, an adsorption inhibitor, a diluent, an excipient, a pH adjuster, and a painlessening agent.
  • a cryoprotectant e.g., a suspending agent, e.g., a lysis aid, an tonicity agent, a preservative, an adsorption inhibitor, a diluent, an excipient, a pH adjuster, and a painlessening agent.
  • the present disclosure is a method for stabilizing an antibody in a preparation containing an anti-IL-6 receptor antibody (for example, a solution preparation), which comprises L-aspartic acid (as a counterion) or L-aspartic acid.
  • the present invention relates to a method comprising the step of adding L-glutamic acid.
  • the present disclosure is a method of suppressing antibody association (eg, dimerization) in a formulation containing an anti-IL-6 receptor antibody (eg, a solution formulation). It relates to a method comprising the step of adding L-aspartic acid or L-glutamic acid (as a counterion).
  • the present disclosure is a method for suppressing the formation of foreign substances and insoluble particles in a preparation containing an anti-IL-6 receptor antibody (for example, a solution preparation), in which L-aspartic acid or L-glutamic acid (as a counterion) is added.
  • a preparation containing an anti-IL-6 receptor antibody for example, a solution preparation
  • L-aspartic acid or L-glutamic acid as a counterion
  • the method of the present disclosure further comprises the step of adding Poloxamer 188 to a concentration of 0.1-2.0 mg / mL in solution.
  • the insoluble particles are insoluble visible particles.
  • the “stable antibody-containing preparation” in the present invention means that it is difficult to form an aggregate of a protein such as an antibody and / or insoluble particles in the preparation, that is, an insoluble aggregate, a soluble aggregate, or another insoluble particle in the preparation. It refers to a pharmaceutical product that is unlikely to undergo deterioration reactions such as the formation of particles.
  • the "method for stabilizing a solution containing an antibody” refers to a method for preventing the formation of an aggregate and / or insoluble particles of a protein such as an antibody in the solution, and the association of the antibody. A method of suppressing antibody dimerization, a method of suppressing antibody-containing solution, and a method of suppressing the formation of insoluble particles in a solution containing the antibody are included.
  • association refers to a state in which two or more components (eg, a polypeptide, such as an antibody) interact with each other, for example, in a composition (eg, an antibody-containing preparation, an antibody-containing solution), for example, a dimer. Embodying is mentioned.
  • a composition eg, an antibody-containing preparation, an antibody-containing solution
  • “suppressing association”, “suppressing aggregate”, “suppressing aggregate formation”, and “suppressing aggregate formation” are used interchangeably, and the composition (for example, an antibody-containing preparation) is used.
  • An antibody-containing solution means to suppress the association between components (for example, a polypeptide, for example, an antibody).
  • association eg, dimerization of the antibody is suppressed
  • association of the antibody eg, dimerization
  • Is reduced is used synonymously to mean that antibody association (eg, dimerization) during storage of the formulation in solution or frozen state is suppressed and that of the components of the formulation. It suffices if there are fewer antibody aggregates (eg, dimers) in the formulation compared to when at least one of them is not included (at a given concentration), and “association (eg, dimerization) is inhibited. Is included.
  • association eg, dimerization
  • association is suppressed (reduced or inhibited)
  • association is at least 10%, 20%, 30%, 40. It refers to a decrease of%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 100%.
  • Aggregates include insoluble aggregates, soluble aggregates, etc., and aggregates and HMWS (High molecular weight) are synonymous.
  • the main aggregate is the dimer.
  • the amount of aggregate is determined by size exclusion chromatography (SEC), SDS polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE), capillary SDS gel electrophoresis (CE-SDS), dynamic light scattering method (DLS), and light shielding type automatic. It can be measured by a microparticle measuring device (HIAC), flow imaging, ultracentrimetric analysis (AUC), etc., and in the present invention, it is preferably measured by size exclusion chromatography (SEC).
  • SEC size exclusion chromatography
  • the amount of aggregate is measured by the method described in the examples herein.
  • foreign matter formation is suppressed means that foreign matter formation during storage of the preparation in a solution state or a frozen state is suppressed. This means that less foreign matter is produced in the pharmaceutical product as compared with the case where at least one of the components of the pharmaceutical product is not contained (at a predetermined concentration), and insoluble particles (for example, insoluble visible particles) are produced. It includes being suppressed.
  • foreign matter formation is suppressed means that foreign matter formation is at least 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%. , Or it means that it is reduced by 100%.
  • Foreign substances include insoluble particles and the like, and insoluble particles include insoluble fine particles such as insoluble aggregates and insoluble visible particles.
  • Insoluble particles can be measured by a known visual inspection machine (17th revised Japanese Pharmacopoeia general test method 6. formulation test method 6.06 insoluble foreign matter inspection method for injections), for example, the implementation of the present specification. It is measured by the method described in the example, but is not limited to this.
  • anti-IL-6 receptor antibody The anti-IL-6 receptor antibody used in the present invention inhibits the binding of IL-6 to the IL-6 receptor by binding to the IL-6 receptor, and the biological activity of IL-6. Blocks the intracellular transmission of.
  • anti-IL-6 receptor antibodies are CDR1 having a sequence of SEQ ID NO: 1 (heavy chain CDR1 of SA237), CDR2 having a sequence of SEQ ID NO: 2 (heavy chain CDR2 of SA237), and.
  • Heavy chain variable region containing CDR3 having a sequence of SEQ ID NO: 3 (heavy chain CDR3 of SA237), and CDR1 having a sequence of SEQ ID NO: 4 (light chain CDR1 of SA237), CDR2 having a sequence of SEQ ID NO: 5.
  • SA237 light chain CDR2 and an antibody comprising a light chain variable region comprising CDR3 having the sequence of SEQ ID NO: 6 (SA237 light chain CDR3).
  • the antibody may be a full-length antibody or an antibody fragment, but is preferably an IgG type (for example, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) antibody.
  • the antibody is preferably an antibody containing a heavy chain variable region of SEQ ID NO: 8 (heavy chain variable region of SA237) and a light chain variable region of SEQ ID NO: 7 (light chain variable region of SA237), and more preferably.
  • antibody is used in the broadest sense and is a monoclonal antibody, polyclonal antibody, dimer, multimer, multispecific antibody (eg, two) as long as it exhibits the desired biological activity. It may be a heavily specific antibody), an antibody fragment, an antibody derivative and an antibody variant (Miller K et al. J Immunol. 2003, 170 (9), 4854-61). Antibodies may be mouse, human, humanized, chimeric, derived from other species, or artificially synthesized.
  • Antibodies disclosed herein are any type (eg, IgG, IgE, IgM, IgD and IgA), class (eg, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 and IgA2) or subclass of immunoglobulin molecules.
  • the immunoglobulin can be of any species (eg, human, mouse or rabbit).
  • the terms "antibody”, “immunoglobulin” and “immunoglobulin” are used in a broad sense with compatibility.
  • Antibody fragment refers to a molecule other than the complete antibody, which comprises a portion of the complete antibody that binds to the antigen to which the complete antibody binds.
  • Examples of antibody fragments are, but are not limited to, Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F (ab') 2 ; Diabody; Linear antibody; Single chain antibody molecule (eg, scFv). ); And includes a multispecific antibody formed from an antibody fragment.
  • a recombinant antibody produced by using the gene recombination technology can be used.
  • the DNA encoding it is cloned from antibody-producing cells such as hybridomas or sensitized lymphocytes that produce the antibody, incorporated into a vector, and introduced into a host (host cell) for production.
  • a host host cell
  • the antibody of the present invention can be produced by a method known to those skilled in the art. Specifically, the DNA encoding the target antibody is incorporated into the expression vector. At that time, it is incorporated into an expression vector so that it is expressed under the control of an expression control region, for example, an enhancer or a promoter. Next, the host cell is transformed with this expression vector to express the antibody. In that case, a combination of an appropriate host and expression vector can be used.
  • the antibody of the present invention thus obtained can be isolated intracellularly or extracellularly (medium, etc.) and purified as a substantially pure and uniform antibody.
  • the separation and purification of the antibody may be performed by using the separation and purification method used in the usual purification of the antibody, and is not limited in any way. For example, chromatographic column, filter, ultrafiltration, salting out, solvent precipitation, solvent extraction, distillation, immunoprecipitation, SDS-polyacrylamide gel electrophoresis, isoelectric focusing, dialysis, recrystallization, etc. are appropriately selected. When combined, the antibody can be separated and purified.
  • the method of defining CDR includes the method of Kabat et al. (Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed (1991), Bethesda, MD), the method of Chothia et al. (Science (1986) 233, 755-758), antigen-antibody. Methods based on the contact region of (J Mol Biol (1996) 262, 732-745) are known, and any of these methods may be followed, or a combination thereof may be followed. Specifically, the CDR of each method is defined as follows.
  • the pharmaceutical product of the present disclosure can be used to prevent and / or treat IL-6-related diseases or associated symptoms.
  • the present disclosure is a solution preparation and freeze-drying which is a pharmaceutical composition for preventing and / or treating an IL-6-related disease, which comprises an anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient.
  • the pharmaceutical product is an anti-IL-6 receptor antibody of 10 to 500 mg / mL (for example, 50 to 250 mg / mL), histidine-aspartate buffer or histidine of 1 to 500 mM (for example, 10 to 100 mM).
  • - contains glutamate buffer, 0.06-5.0 mg / mL (eg 0.1-2.0 mg / mL) Poloxamer 188, and 3-500 mM (eg 5-300 mM) arginine, with a pH of 5.2- in solution. It relates to a pharmaceutical product (pharmaceutical composition), which is 6.9 (for example, 5.5 to 6.6).
  • the preferable administration schedule of the antibody-containing preparation (pharmaceutical composition) of the present disclosure can be adjusted by appropriately extending the administration interval while observing the medical condition and the trend of the blood test value.
  • the antibody-containing formulations (pharmaceutical compositions) of the present disclosure are at the same dose as the usual dose (eg, 120 mg / dose of antibody), eg, at regular dosing intervals (eg, as described in WO2016 / 136933). It is usually administered after a short-interval administration period in which it is administered at intervals shorter than (4 week intervals) (for example, at 2-week intervals).
  • the administration of the antibody-containing preparation of the present invention can be administered to the patient via any suitable route.
  • it is administered to a patient as a bolus or by an intravenous, intramuscular, or subcutaneous route by continuous infusion over a period of time.
  • the antibody-containing formulations of the present invention are administered intravenously or subcutaneously.
  • the antibody-containing formulations of the present invention are for subcutaneous administration.
  • the "IL-6-related disease” in the present invention is an IL-6-related disease, for example, rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, systemic juvenile idiopathic arthritis, Castleman's disease, systemic erythematosus (SLE).
  • IL-6-related disease for example, rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, systemic juvenile idiopathic arthritis, Castleman's disease, systemic erythematosus (SLE).
  • the present disclosure is an anti-IL-6 receptor antibody for use in the prevention and / or treatment of IL-6 related diseases, wherein 10 to 500 mg / mL (eg, 50 to 50). 250 mg / mL) anti-IL-6 receptor antibody, 1-500 mM (eg 10-100 mM) histidine-aspartate buffer or histidine-glutamate buffer, 0.06-5.0 mg / mL (eg 0.1-100 mM) It is characterized by being used as a solution preparation containing Poloxamer 188 ( ⁇ 2.0 mg / mL) and arginine at 3 ⁇ 500 mM (eg 5 ⁇ 300 mM) and having a pH of 5.2 ⁇ 6.9 (eg 5.5 ⁇ 6.6).
  • the present disclosure is an anti-IL-6 receptor antibody for use in the prevention and / or treatment of IL-6 related diseases, wherein 10 to 500 mg / mL (eg, 50 to 50). 250 mg / mL) anti-IL-6 receptor antibody, 1-500 mM (eg 10-100 mM) histidine-aspartate buffer or histidine-glutamate buffer, 0.06-5.0 mg / mL (eg 0.1-100 mM) Polyoxamer 188 ( ⁇ 2.0 mg / mL) and arginine at 3-500 mM (eg 5-300 mM), pH 5.2-6.9 (eg 5.5-6.6), lyophilized solution.
  • the present invention relates to the anti-IL-6 receptor antibody, which is characterized in that it is redissolved and used.
  • the present disclosure is a method of preventing and / or treating an IL-6-related disease, wherein the anti-IL-6 is 10 to 500 mg / mL (eg, 50 to 250 mg / mL).
  • Receptor antibody 1-500 mM (eg 10-100 mM) histidine-aspartate buffer or histidine-glutamate buffer, 0.06-5.0 mg / mL (eg 0.1-2.0 mg / mL) Poloxamer 188,
  • solution formulations containing 3 to 500 mM (eg 5 to 300 mM) of arginine and having a pH of 5.2 to 6.9 (eg 5.5 to 6.6) have or may be affected by IL-6 related diseases.
  • the present disclosure is a method of preventing and / or treating an IL-6 related disease, wherein the anti-IL-6 is 10 to 500 mg / mL (eg, 50 to 250 mg / mL).
  • Receptor antibody 1-500 mM (eg 10-100 mM) histidine-aspartate buffer or histidine-glutamate buffer, 0.06-5.0 mg / mL (eg 0.1-2.0 mg / mL) Poloxamer 188, And to prepare a lyophilized preparation by lyophilizing the solution containing 3 to 500 mM (eg, 5 to 300 mM) of arginine and having a pH of 5.2 to 6.9 (eg, 5.5 to 6.6); It relates to the above-mentioned method, which comprises re-dissolving to prepare a re-dissolved solution; and administering the re-dissolved solution to a subject who has or may have an IL-6-related disease.
  • mM eg 10-100 mM
  • histidine-aspartate buffer or histidine-glutamate buffer 0.06-5.0 mg / mL (eg 0.1-2.0 mg / mL) Poloxamer 188
  • the "subject” is preferably an animal, more preferably a mammal (mouse, rat, rabbit, dog, monkey (eg, cynomolgus monkey), etc.), particularly preferably a human, and is a human. May be an adult (18 years or older) or a child (0-18 years or younger, eg, 6 months-18 years or younger).
  • the present disclosure is the use of an anti-IL-6 receptor antibody in the manufacture of a pharmaceutical for the prevention and / or treatment of IL-6 related diseases, 10-500 mg / mg /. mL (eg 50-250 mg / mL) anti-IL-6 receptor antibody, 1-500 mM (eg 10-100 mM) histidine-aspartate buffer or histidine-glutamate buffer, 0.06-5.0 mg
  • 10-500 mg / mg /. mL eg 50-250 mg / mL
  • 1-500 mM eg 10-100 mM
  • histidine-aspartate buffer or histidine-glutamate buffer 0.06-5.0 mg
  • the present invention relates to the above-mentioned use.
  • the present disclosure is the use of an anti-IL-6 receptor antibody in the manufacture of a pharmaceutical for the prevention and / or treatment of IL-6 related diseases, 10-500 mg / mg /.
  • mL eg 50-250 mg / mL
  • anti-IL-6 receptor antibody 1-500 mM (eg 10-100 mM) histidine-aspartate buffer or histidine-glutamate buffer, 0.06-5.0 mg Freeze-dry the solution containing / mL (eg 0.1-2.0 mg / mL) of Poloxamer 188 and 3-500 mM (eg 5-300 mM) of arginine and pH 5.2-6.9 (eg 5.5-6.6).
  • the present invention relates to the above-mentioned use, which comprises preparing a lyophilized preparation.
  • Example 1 Effect of pH and histidine buffer on the effect of suppressing increase in aggregates during the thermal harsh test and freeze-thaw test of satralysmab
  • Example 1 Stability evaluation of satralysmab preparation in harsh tests
  • Material Satralysmab is used. It is a humanized anti-IL-6 receptor monoclonal antibody for the indication of neuromyelitis optica, which is suggested to be involved in IL-6.
  • N / A The measurement could not be performed because the chemical solution evaporated during storage.
  • pH 4.5 and 5.0 showed a significant increase in aggregates compared with pH 5.5, 6.0 and 6.3.
  • the L-histidine buffer solution showed a better aggregate inhibitory effect than the citric acid buffer solution.
  • Example 2 Effect of L-arginine on suppressing increase in aggregates during heat harsh test and freeze-thaw test of satralizumab
  • Example 1-1 Stability evaluation of satrarizumab preparation in harsh test (1)
  • Material Example 1-1 The antibody described in 1 was used.
  • Test sample 100 mg / mL satralizumab, 20 mmol / L L-histidine / hydrochloric acid buffer, 50 mmol / L NaCl, 100 mmol / L L-arginine, 100 mmol / L sucrose, and 100 mmol / L trehalose.
  • Test sample 100 mg / mL satralizumab, 20 mmol / L L-histidine / hydrochloric acid buffer, 50 mmol / L NaCl, 100 mmol / L L-arginine, 100 mmol / L sucrose, and 100 mmol / L trehalose.
  • the prepared drug solution was allowed to stand in a constant temperature bath at 40 ° C. for 2, 4 or 8 weeks, and used as a test sample.
  • Test sample 100 mg / mL satralyzumab, 20 mmol / L L-histidine / hydrochloric acid buffer, 50 mmol / L NaCl, 100 mmol / L L-arginine, 100 mmol / L sucrose, and 100 mmol / L trehalose.
  • the prepared drug solution was freeze-thawed (-20 ° C / room temperature, 5 cycles and 10 cycles) and used as a test sample.
  • Example 3 Effect of L-aspartic acid on the accelerated test of satralizumab and the effect of suppressing the increase in aggregates during the freeze-thaw test
  • Example 1-1 Stability evaluation of the satrarisumab preparation in the accelerated test (1)
  • Material Example 1-1 The antibody described in 1 was used.
  • the buffer solution was 20 mmol / L L-histidine / hydrochloric acid, 20 mmol / L histidine / L-aspartic acid and 20 mmol / L histidine / L-.
  • a chemical solution having a pH of 6.0 was prepared by adding glutamic acid. The prepared drug solution was allowed to stand in a constant temperature bath at 25 ° C. for 2, 4 or 12 weeks, and used as a test sample.
  • L-aspartic acid and L-glutamic acid showed a better effect of suppressing aggregate formation than chloride ions.
  • the buffer solution was 20 mmol / L L-histidine / hydrochloric acid, 20 mmol / L histidine / L-aspartic acid and 20 mmol / L histidine / L-.
  • a drug solution having a pH of 6.0 to which glutamic acid was added was prepared. The prepared drug solution was freeze-thawed (-20 ° C / room temperature, 5 cycles and 10 cycles) and used as a test sample.
  • L-aspartic acid and L-glutamic acid showed a better effect of suppressing aggregate formation than chloride ions. Since L-glutamic acid is known to cause significant pain when administered subcutaneously, L-aspartic acid was considered to be preferable.
  • Example 4 Effect of poloxamer 188 on suppressing foreign substance formation during recommended storage conditions of satralizumab
  • a drug solution containing Polysorbate 20 and 0.5 mg / mL Poloxamer 188 was prepared and filled in glass vials by 1.5 mL each.
  • Example 5 Stability test result of commercial formulation
  • HMWS was 0.9% and 0.8%, respectively, showing a good aggregate inhibitory effect when stored for 6 months under accelerated conditions and 30 months under recommended storage conditions, respectively.
  • the pharmaceutical product of the present invention is a highly stable pharmaceutical product that exhibits a high aggregate inhibitory effect in harsh tests, accelerated tests, freeze-thaw tests, and long-term storage tests under recommended storage conditions.
  • the pharmaceutical product of the present invention is characterized in that foreign body production is suppressed for a long period of time despite containing a high concentration of antibody (satralizumab: SA237), for example, neuromyelitis optica spectrum (NMOSD) by subcutaneous administration. It is useful for the treatment of IL-6 related diseases such as.

Abstract

非限定的な一実施態様において、本開示は、抗IL-6受容体抗体を有効成分として含有する製剤であって、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、Poloxamer 188、アルギニンを含み、pHは5.5～6.6である、抗体含有製剤に関する。非限定的な一実施態様において、本開示は、抗体含有溶液を安定化する方法、抗体の会合化（例えば二量体化）を抑制する方法、および不溶性粒子の生成を抑制する方法であって、L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸を添加すること、および任意でPoloxamer 188を添加することを特徴とする、方法に関する。

Description

抗体含有製剤
　本発明は、配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体を含有する安定な製剤に関する。また、本発明は、抗IL-6受容体抗体を含有する溶液を安定化する方法、当該抗体の会合化（例えば二量体化）を抑制する方法、および抗体を含有する溶液における不溶性粒子の生成を抑制する方法に関する。
　SA237（サトラリズマブ）は、IgG1抗体であるトシリズマブのアミノ酸配列を改変し、血漿中半減期を延長するようにデザインした改変IgG2のヒト化抗ヒトIL-6レセプター中和抗体である。SA237は、トシリズマブと比較して、1）pH依存的なIL-6レセプターへの結合、抗体等電点の低下、及び酸性条件下でのFcRnへの結合増強による、血漿中半減期の延長、2）Fcγ レセプターへの結合能低下とIgG2骨格の採用による、ADCC・CDCなどのエフェクター作用の低減等の特徴を有する。
　SA237について視神経脊髄炎スペクトラム疾患の患者を対象とした臨床試験が行われ（非特許文献１～６）、日米欧３極において製造販売承認申請段階にある。
　近年、様々な抗体製剤が開発され実際に使用されている。これらの製剤の多くは、静脈注射に使用されている。一方、慢性的な自己免疫疾患の場合は皮下投与製剤が望ましいとされている。皮下投与では1回の投与当たりの抗体量が大きく（約100 mg～200 mg）、皮下注射のための容量は一般に制限されるため、皮下注射用の抗体含有製剤を設計するためには、液体中の抗体濃度を増加させることが必要である。
　高濃度の抗体を含有する溶液では、不溶性凝集物および／または可溶性凝集物の形成を含む、望ましくない分解が起こる。それらの不溶性凝集物および可溶性凝集物は、抗体分子の会合により、液体状態において形成される可能性が高い。液体製剤が長期間貯蔵された場合、アスパラギン残基の脱アミドにより、抗体分子の生理活性が失われるか、または低下することがある。凍結および融解のサイクルも、分解された抗体分子および凝集した抗体分子の形成を引き起こす。
　製剤を長期間貯蔵した後でも、活性成分の低減が抑えられている、安定化された製剤を提供するため、様々な概念が提唱されている。そのような製剤は、緩衝溶液中に活性成分および様々な添加剤を溶解させることにより得られる。長期保管中の二量体形成および脱アミド化が阻害されており、安定であり、かつ皮下投与において使用するのに適当な、高濃度抗体含有製剤を提供する必要がある。これまでに、抗体含有溶液製剤の安定化に係る汎用技術として、ヒスチジン緩衝液の対イオン種、並びに安定化剤として用いられるアルギニン等の塩基性アミノ酸の対イオン種として、酸性アミノ酸であるアスパラギン酸あるいはグルタミン酸を用いることによる安定化効果が報告されている（特許文献１）。また、製剤に添加する界面活性剤の効果として、ポロクサマー188は、ポリソルベート類よりもタンパク質溶液製剤の酸化を抑制する効果が優れているという報告がある（特許文献２）。一方、SA237を含む製剤に関しては、緩衝剤としてヒスチジン-HClやクエン酸、安定化剤としてアルギニンや糖類（トレハロース等）を用いた例が報告されている（特許文献３）。しかしながら、保管条件下で長期間にわたって会合体形成及び/又は不溶性粒子の生成が抑制される、より安定なSA237含有製剤の開発に対するニーズが存在する。
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02028884 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02073279?show_locs=Y#locn https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=SA-307JG https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2015-005431-41/HR https://s3.amazonaws.com/gjcf-wp-uploads/wp-content/uploads/2016/05/16162202/12_12_14_Chugai_Webinar_PPT_Complete_Deck_FINAL.pdf EAN the home of neurology EPR3103 (https://ipp-ean18.netkey.at/index.php?p=recorddetail&rid=f16c1ff3-f5ec-4b71-8a99-7c39bdc90418&t)
国際特許出願公開番号WO2011/090088 国際特許出願公開番号WO2004/075913 国際特許出願公開番号WO2010/106812
　非限定的な一実施態様において、本開示の目的は、抗IL-6受容体抗体（サトラリズマブ：SA237）を有効成分として含有する、長期間にわたって安定な製剤を提供することである。
　上記目的を達成するために鋭意研究した結果、本発明者らは、抗IL-6受容体抗体（サトラリズマブ：SA237）を含有する製剤に等張化剤として糖類を用いた場合よりもアルギニンを用いた場合に良好な会合体生成抑制効果が得られることを見出した。また、ヒスチジン緩衝液の対イオン種として、塩化物イオンを用いた場合よりもアスパラギン酸やグルタミン酸を用いた場合に良好な会合体生成抑制効果が得られることを見出した。さらに、当該製剤に所定の濃度のPoloxamer 188を添加することによって、当該製剤において不溶性粒子の生成が抑制されることを見出した。
　本開示はこのような知見に基づくものであり、具体的には以下に例示的に記載する実施態様を包含するものである。
〔１〕50～250 mg/mLの
配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
　10～100 mMのヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液；
　0.1mg/mL ～ 2.0 mg/mLのPoloxamer 188；および
　5 mM ～ 300 mMのアルギニン
を含み、pHは5.5～6.6である抗体溶液製剤。
〔２〕凍結乾燥製剤の再溶解液ではない溶液製剤である、〔１〕に記載の製剤。
〔３〕50～250 mg/mLの
配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
　10～100 mMのヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液；
　0.1mg/mL ～ 2.0 mg/mLのPoloxamer 188；および
　5 mM ～ 300 mMのアルギニン
を含む溶液が凍結乾燥された組成物である凍結乾燥製剤であり、水で再溶解させた後のpHは5.5～6.6である、凍結乾燥製剤。
〔４〕糖類を実質的に含まない、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の製剤
〔５〕抗体の会合化が抑制されている、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の製剤。
〔６〕抗体の二量体化が低減されている、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の製剤。
〔７〕抗体の二量体化が阻害されている、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の製剤。
〔８〕異物の生成が抑制されている、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の製剤。
〔９〕不溶性粒子の生成が抑制されている、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の製剤。
〔１０〕不溶性可視粒子の生成が抑制されている、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の製剤。
〔１１〕（i）容器；ならびに
　（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
　50～250 mgの、配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
　0.9～52.3mgのL-アルギニン；
　1.6～15.5mgのL-ヒスチジン；
　0.1mg ～ 2.0 mgのPoloxamer 188；および
　L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、pHは5.5～6.6である、抗体溶液製剤
を含む、注射用製剤。
〔１２〕（i）容器；ならびに
　（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
　60～200 mgの、配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
　8.7～26.1mgのL-アルギニン；
　1.6～6.2mgのL-ヒスチジン；
　0.15mg ～ 1.0 mgのPoloxamer 188；および
　L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、pHは5.5～6.3である、抗体溶液製剤
を含む、注射用製剤。
〔１３〕（i）容器；ならびに
　（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
　120 mgの、配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
　26.1mgのL-アルギニン；
　3.1mgのL-ヒスチジン；
　0.5 mgのPoloxamer 188；および
　L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、pHは5.8～6.2である、抗体溶液製剤
を含む、注射用製剤。
〔１４〕前記抗体が、配列番号：８の重鎖可変領域及び配列番号：７の軽鎖可変領域を含む、〔１〕～〔１３〕のいずれかに記載の製剤。
〔１５〕前記抗体が、配列番号：１０の配列を含む重鎖及び配列番号：９の配列を含む軽鎖を含む、〔１〕～〔１４〕のいずれかに記載の製剤。
〔１６〕皮下投与用である、〔１〕～〔１５〕のいずれかに記載の製剤。
〔１７〕２～８℃で少なくとも６ヶ月間安定である、〔１〕～〔１６〕のいずれかに記載の製剤。
〔１８〕２～８℃で少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１５ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間、または少なくとも３０ヶ月間にわたって、会合体の割合が２．０％以下、１．４％以下、または０．８％以下である、〔１〕～〔１７〕のいずれかに記載の製剤。
〔１９〕抗体を含有する溶液を安定化する方法であって、該溶液にL-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸を添加する工程を含み、該抗体が、
配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体である、方法。
〔２０〕抗体の会合化を抑制する方法であって、該抗体を含有する溶液にL-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸を添加する工程を含み、該抗体が、
配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体である、方法。
〔２１〕抗体の二量体化を抑制する方法であって、該抗体を含有する溶液にL-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸を添加する工程を含み、該抗体が、
配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体である、方法。
〔２２〕抗体を含有する溶液における不溶性粒子の生成を抑制する方法であって、該溶液にL-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸を添加する工程を含み、該抗体が、
配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体である、方法。
〔２３〕溶液中の濃度が0.1mg/mL ～ 2.0 mg/mLとなるようにPoloxamer 188を添加する工程を更に含む、〔１９〕～〔２２〕のいずれかに記載の方法。
　以下に、本開示の好ましい非限定的な態様を説明する。
　後述する本実施例に記載されるあらゆる実施態様は、本特許出願の権利化を意図する国における、実施例に記載の内容を限定的に解釈しようとし得るいかなる特許実務、慣習、法令等の制限に縛られることなく、本「発明を実施するための形態」においても同等に記載されていると当然にみなされることを意図して記載される。
本開示における数値の記載は、最小桁（例えば、1の桁）における数値は、その一つ下の桁（例えば、最小桁が1の桁である場合は、小数第1位）において、四捨五入した数値を含むことがある。例えば、5という数値は、4.5～5.4までの範囲に含まれる数値が、当該数値に含まれることが意図される。
〔抗IL-6受容体抗体を含有する安定な抗体含有製剤〕
　本発明者らは、抗IL-6受容体抗体を含有する試料の保存時の安定性を評価するために、熱加速試験（例えば、40℃での過酷試験、または25℃での加速試験）、推奨保存条件(例えば2～8℃、例えば5℃)での保存試験、および凍結融解試験により種々の添加剤の効果を検討した。その結果、緩衝剤としてヒスチジン緩衝剤を用いて抗IL-6受容体抗体含有製剤を調製することにより、クエン酸緩衝剤を用いた場合に比べ、会合体生成が抑制されることを見出した。また、製剤の溶液状態でのpHを5.5、6.0、6.3とした場合に、pHが4.5、5.0の場合よりも会合体抑制効果が高いことを見出した。さらに、等張化剤としてアルギニンを添加して抗IL-6受容体抗体含有製剤を調製することにより、糖類を用いた場合に比べて会合体生成が抑制されることを見出した。また、対イオン種としてアスパラギン酸、グルタミン酸を用いると、塩酸を用いた場合よりも会合体抑制効果が高いことを見出した。さらに、抗体含有溶液に特定の濃度範囲の非イオン性界面活性剤であるポロクサマー188を添加することによって、他の非イオン性界面活性剤（ポリソルべート80）を添加した場合に比べ、不溶性微粒子生成が抑制されることを見出した。
　非限定的な一実施態様において、本開示は、抗IL-6受容体抗体を有効成分として含有する溶液製剤であって、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、Poloxamer 188、およびアルギニンを含み、pHが5.5～6.6である、溶液製剤に関する。本開示の溶液製剤には、凍結乾燥製剤の再溶解液ではない溶液製剤、および凍結乾燥製剤の再溶解後の溶液が含まれる。特定の態様において、本開示の溶液製剤は、凍結乾燥製剤の再溶解液ではない溶液製剤である。
　非限定的な別の実施態様において、本開示は、抗IL-6受容体抗体を有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝剤またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝剤、Poloxamer 188、およびアルギニンを含み、水で再溶解させた後のpHが5.5～6.6である、凍結乾燥製剤に関する。
　特定の態様において、本開示の製剤は、塩基性アミノ酸（例えばヒスチジンおよび/またはアルギニン）のアスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩を含有し、塩化物イオンおよび酢酸イオンを実質的に含まない。特定の態様において、本開示の製剤は、糖類を実質的に含まない。本開示の製剤との関係において、糖類は、例えば、スクロース、トレハロース、メグルミン、およびソルビトールである。本開示の製剤との関係において「実質的に含まない」とは、当該製剤において成分として機能する量を含まないことを意味する。特定の態様において、本開示の製剤の浸透圧比は0.9～1.3(生理食塩液に対する比)である。
　特定の態様において、本開示の製剤において、抗体の会合体生成（例えば、二量体化）が抑制（例えば低減または阻害）されている。特定の態様において、本開示の製剤において、異物（例えば不溶性粒子、例えば不溶性可視粒子）の生成が抑制されている。特定の態様において、本開示の製剤は皮下投与用である。特定の態様において、本開示の製剤は、２～８℃で少なくとも６ヶ月間安定である。特定の態様において、本開示の製剤は、２～８℃で少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１５ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間、または少なくとも３０ヶ月間にわたって、会合体の割合が２．０％以下、１．８％以下、１．６％以下、１．４％以下、１．２％以下、１．０％以下、０．８％以下、０．７％以下、０．６％以下、または０．５％以下である。特定の態様において、本開示の製剤は、２５℃で少なくとも１ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、または少なくとも６ヶ月間にわたって、会合体の割合が２．０％以下、１．８％以下、１．６％以下、１．４％以下、１．２％以下、１．０％以下、０．９％以下、０．８％以下、または０．７％以下である。特定の態様において、本開示の製剤は、２～８℃で少なくとも１ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、または少なくとも２４ヶ月間にわたって、不溶性粒子（例えば不溶性可視粒子）が生成される割合が２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下、７％以下、６％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、または０．５％以下である。
　非限定的な一実施態様において、本開示の製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝剤を含む。ヒスチジンは、好ましくは、L-ヒスチジンである。本開示の製剤において、ヒスチジンは塩として含まれていてもよく、そのような塩の例として、ヒスチジン-塩酸塩、ヒスチジン-アスパラギン酸塩、ヒスチジン-グルタミン酸塩が挙げられる。なお、ヒスチジンが重量（例えば、mg）で表記される場合、当該重量は、ヒスチジン単体の重量、ヒスチジンを含む塩に含まれるヒスチジンの重量であっても良いことが、当業者によって理解される。また、本開示において、ヒスチジンの重量や濃度は、ヒスチジン単体の重量または濃度と、ヒスチジンを含む塩に含まれるヒスチジンの重量または濃度の合算であってもよい。
　非限定的な一実施態様において、本開示の製剤は、等張化剤としてアルギニンを含む。アルギニンは、好ましくは、L-アルギニンである。本開示の製剤において、アルギニンは塩として含まれていてもよく、そのような塩の例として、アルギニン-塩酸塩、アルギニン-アスパラギン酸塩、アルギニン-グルタミン酸塩が挙げられる。なお、アルギニンが重量（例えば、mg）で表記される場合、当該重量は、アルギニン単体の重量、アルギニンを含む塩に含まれるアルギニンの重量であっても良いことが、当業者によって理解される。また、本開示において、アルギニンの重量や濃度は、アルギニン単体の重量または濃度と、アルギニンを含む塩に含まれるアルギニンの重量または濃度の合算であってもよい。
　非限定的な一実施態様において、本開示の製剤は、対イオン（カウンターイオン）として、アスパラギン酸および/またはグルタミン酸を含む。アスパラギン酸、グルタミン酸は、好ましくは、それぞれ、L-アスパラギン酸、L-グルタミン酸である。本開示の製剤において、アスパラギン酸およびグルタミン酸は塩として含まれていてもよく、そのような塩の例として、ヒスチジン-アスパラギン酸塩、アルギニン-アスパラギン酸塩、ヒスチジン-グルタミン酸塩、アルギニン-グルタミン酸塩が挙げられる。なお、アスパラギン酸、グルタミン酸が重量（例えば、mg）で表記される場合、当該重量は、当該アミノ酸単体の重量、当該アミノ酸を含む塩に含まれる当該アミノ酸の重量であっても良いことが、当業者によって理解される。また、本開示において、アスパラギン酸、グルタミン酸の重量や濃度は、当該アミノ酸単体の重量または濃度と、当該アミノ酸を含む塩に含まれる当該アミノ酸の重量または濃度の合算であってもよい。
　非限定的な一実施態様において、本開示の製剤は、非イオン性界面活性剤として、ポロクサマー188（Poloxamer 188）をさらに含む。なお、ポロクサマー188は、日本薬局方の規格において、「ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール」と呼称されることがある。
　本開示の製剤に含まれる抗IL-6受容体抗体の量および濃度は特に限定されず、投与する対象によって、例えば、成人用であるかもしくは小児用であるか、予防用であるかもしくは治療用であるか、または予防もしくは治療すべき疾患もしくは症状の種類もしくは重症度等によって、適宜調整することができる。したがって、本開示の製剤に含まれる抗IL-6受容体抗体と他の成分とのモル比および重量比は様々な値をとることができる。非限定的な一態様において、本開示の製剤に含まれる抗IL-6受容体抗体の溶液状態での濃度（すなわち、溶液製剤における濃度、凍結乾燥製剤の凍結乾燥前の溶液における濃度、または凍結乾燥製剤の再溶解後の溶液における濃度）は、10～500 mg/mL、例えば、50～250 mg/mL、60～200 mg/mL、100～200 mg/mL、120～200 mg/mL、180～200 mg/mLであり、例えば、60 mg/mL、100 mg/mL、120 mg/mL、180 mg/mL、200 mg/mLである。
　非限定的な一実施態様において、本開示の製剤に含まれるヒスチジン緩衝剤（例えば、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝剤またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝剤）の溶液状態での濃度は、1～500 mM (mmol/L)、例えば、10～100 mM、10～40 mM、例えば20 mMである。
　非限定的な一実施態様において、本開示の製剤に含まれるPoloxamer 188の溶液状態での濃度は、0.06～5.0 mg/mL、例えば、0.1～2.0 mg/mL、0.15～1.0 mg/mL、0.2～0.5 mg/mL、例えば0.2 mg/mL、0.5 mg/mLである。
　非限定的な一実施態様において、本開示の製剤に含まれるアルギニンおよび/またはその塩の溶液状態での濃度は、3～500 mM (mmol/L)、例えば、5～300 mM、10～200 mM、50～150 mM、例えば50 mM、100 mM、150 mMである。
　非限定的な一実施態様において、本開示の製剤の溶液状態でのpHは、5.2～6.9、例えば5.5～6.6、5.8～6.2、例えば5.5、6.0、6.3である。
　非限定的な一実施態様において、本開示の製剤は、
・10～500 mg/mLの抗IL-6受容体抗体、
・1～500 mMのヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、
・0.06～5.0 mg/mLのPoloxamer 188、および
・3～500 mMのアルギニン
を含み、pHが5.2～6.9である、溶液製剤である。
　特定の態様において、本開示の溶液製剤は、
・50～250 mg/mLの抗IL-6受容体抗体、
・10～100 mMのヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、
・0.1～2.0 mg/mLのPoloxamer 188、および
・5～300 mMのアルギニン
を含み、pHが5.5～6.6である。
　特定の態様において、本開示の製剤は、
　（i）容器（例えば、バイアル、カートリッジまたはシリンジ）；ならびに
　（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
・50～250 mgの抗IL-6受容体抗体、
・0.9～52.3mgのL-アルギニン、
・1.6～15.5mgのL-ヒスチジン、
・0.1～2.0 mgのPoloxamer 188、および
・L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、pHが5.5～6.6である、抗体溶液製剤
を含む、注射用製剤である。
　特定の態様において、本開示の製剤は、
　（i）容器（例えば、バイアル、カートリッジまたはシリンジ）；ならびに
　（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
・60～200 mgの抗IL-6受容体抗体、
・8.7～26.1mgのL-アルギニン、
・1.6～6.2mgのL-ヒスチジン、
・0.15mg ～ 1.0 mgのPoloxamer 188、および
・L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、pHが5.5～6.3である、抗体溶液製剤
を含む、注射用製剤である。
　特定の態様において、本開示の製剤は、
　（i）容器（例えば、バイアル、カートリッジまたはシリンジ）；ならびに
　（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
・120 mgの抗IL-6受容体抗体、
・26.1mgのL-アルギニン、
・3.1mgのL-ヒスチジン、
・0.5 mgのPoloxamer 188、および
・L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、pHが5.8～6.2である、抗体溶液製剤
を含む、注射用製剤である。
　別の非限定的な一実施態様において、本開示の製剤は、
・10～500 mg/mLの抗IL-6受容体抗体、
・1～500 mMのヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、
・0.06～5.0 mg/mLのPoloxamer 188、および
・3～500 mMのアルギニン
を含む溶液が凍結乾燥された組成物である凍結乾燥製剤であり、水で再溶解させた後のpHが5.2～6.9である、凍結乾燥製剤である。
　特定の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、
・50～250 mg/mLの抗IL-6受容体抗体、
・10～100 mMのヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、
・0.1～2.0 mg/mLのPoloxamer 188、および
・5～300 mMのアルギニン
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが5.5～6.6である。
　特定の態様において、本開示の製剤は、
　（i）容器（例えば、バイアル、カートリッジまたはシリンジ）；ならびに
　（ii）前記容器当たり
・50～250 mgの抗IL-6受容体抗体、
・0.9～52.3 mgのL-アルギニン、
・1.6～15.5 mgのL-ヒスチジン、
・0.1～2.0 mgのPoloxamer 188、および
・L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが5.5～6.6である、凍結乾燥製剤
を含む、注射用製剤である。
　特定の態様において、本開示の製剤は、1シリンジ（1 mL）当たり
・120 mgの抗IL-6受容体抗体（例えばサトラリズマブ）、
・26.1 mgのL-アルギニン、
・3.1 mgのL-ヒスチジン、
・0.5 mgのPoloxamer 188、および
・対イオンとしてのL-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、溶液状態でのpHが5.8～6.2である。
　上記態様において、数値の記載は、最小桁（例えば、1の桁）における数値は、その一つ下の桁（例えば、最小桁が1の桁である場合は、小数第1位）において、四捨五入した数値を含むことが意図される。製剤は、1シリンジ（1 mL）当たり
・120 mg（119.5～120.4 mg）の抗IL-6受容体抗体（例えばサトラリズマブ）、
・26.1 mg（26.05～26.14 mg）のL-アルギニン、
・3.1 mg（3.05～3.14 mg）のL-ヒスチジン、
・0.5 mg（0.45～0.54 mg）のPoloxamer 188、および
・対イオンとしてのL-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含む、とも表記され得る。
　非限定的な一実施態様において、本開示は、（i）容器；および（ii）本開示の溶液製剤を含む、注射用製剤またはキットに関する。
　非限定的な一実施態様において、本開示は、（i）容器；（ii）本開示の凍結乾燥製剤；および（iii）任意で、前記凍結乾燥製剤を再溶解するための注射用水を含む、注射用製剤またはキットに関する。一態様において、本開示の注射用製剤またはキットの容器はプラスチック製又はガラス製のシリンジ、カートリッジ、またはバイアルである。好ましくは、本開示の注射用製剤はプラスチック製のシリンジである。具体的には、シクロオレフィン系樹脂、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂等の樹脂が挙げられ、特に好ましくはCOP（Cyclic Olefin Polymer: シクロオレフィンポリマー）、COC（Cyclic Olefin Copolymer: シクロオレフィンコポリマー）などのシクロオレフィン系樹脂である。このようなシリンジは、特に、工業生産で大量製造する際に用いられるトレイフィラー充填用のシリンジとして使用するのに適している。
　より好ましくは、本開示の注射用製剤は、針付のプラスチック製のシリンジである。本開示の注射用製剤の針キャップの素材としては、注射器本体に着脱可能、且つ注射器本体に密着可能な、弾性を有し、且つ水蒸気透過性の少ない材料である必要があり、具体的にはブチルゴム（IIR）等が挙げられる。ブチルゴムは、ノルマルブチルゴムの他、ブロモブチルゴム（BIIR）やクロロブチルゴム（CIIR）等のハロゲン化ブチルゴムであってもよい。キャップの構造としては、上述の材料がチューブ状に形成されており、一端が閉鎖し他端が注入針あるいは注射器本体の外周を密着して取り囲んで取り付け可能な開口部を有していれば特に制限はない。単層、複層、その他の構造のいずれでもよい。また、開口部の内側には、キャップを脱着するための溝や突起が付されていてもよい。キャップは、針先から注射器本体である外筒の一端までを覆うように取り付けられても、あるいは、針先から注射針と注射器本体のコネクタ部分までを覆うように取り付けられてもよい。
　特定の態様において、本開示の注射用製剤またはキットの容器はデュアルチャンバーシリンジ（DCS）またはデュアルチャンバーカートリッジ（DCC）であり、凍結乾燥製剤と注射用水が容器内の別の隔室に封入されている、すなわち、2つのチャンバーの一方に本開示の凍結乾燥製剤が、もう一方に注射用水が充填されている。好ましくは、注射用水は、水であり、任意で、日本薬局方に定められる「注射用水」の規格を満たす。
　また本発明の製剤には、必要に応じて、凍結保護剤、懸濁剤、溶解補助剤、等張化剤、保存剤、吸着防止剤、希釈剤、賦形剤、pH調整剤、無痛化剤、含硫還元剤、酸化防止剤等を適宜添加することができる。
　非限定的な一実施態様において、本開示は、抗IL-6受容体抗体を含有する製剤（例えば溶液製剤）において抗体を安定化する方法であって、（対イオンとして）L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸を添加する工程を含む、方法に関する。非限定的な別の実施態様において、本開示は、抗IL-6受容体抗体を含有する製剤（例えば溶液製剤）において抗体の会合化（例えば二量体化）を抑制する方法であって、（対イオンとして）L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸を添加する工程を含む、方法に関する。本開示は、抗IL-6受容体抗体を含有する製剤（例えば溶液製剤）において異物や不溶性粒子の生成を抑制する方法であって、（対イオンとして）L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸を添加する工程を含む、方法に関する。特定の態様において、本開示の方法は、溶液中の濃度が0.1～2.0 mg/mLとなるようにPoloxamer 188を添加する工程を更に含む。特定の態様において、不溶性粒子は不溶性可視粒子である。
　なお本発明における「安定な抗体含有製剤」とは、当該製剤中に抗体等のタンパク質の会合体及び／又は不溶性粒子が生成しにくい、即ち製剤中に不溶性会合体、可溶性会合体、他の不溶性粒子などの生成を始めとする劣化反応が起こりにくい製剤を指す。
　また、本明細書において「抗体を含有する溶液を安定化する方法」とは、当該溶液における抗体等のタンパク質の会合体及び／又は不溶性粒子の生成を起こりにくくする方法を指し、抗体の会合化を抑制する方法、抗体の二量体化を抑制する方法、および抗体を含有する溶液における不溶性粒子の生成を抑制する方法が含まれる。
　本明細書において「会合（association）」とは、例えば組成物（例えば抗体含有製剤、抗体含有溶液）における２以上の成分（例えばポリペプチド、例えば抗体）が相互作用する状態を指し、例えば二量体化が挙げられる。本発明において「会合化を抑制する」、「会合体を抑制する」、「会合体生成を抑制する」、および「会合体形成を抑制する」は同義で用いられ、組成物（例えば抗体含有製剤、抗体含有溶液）に含まれる成分（例えばポリペプチド、例えば抗体）同士の会合を抑制することを言う。
　本開示の抗体含有製剤（溶液製剤または凍結乾燥製剤）との関連において、抗体の「会合化（例えば二量体化）が抑制されている」と「抗体の会合化（例えば二量体化）が低減されている」は同義で用いられ、溶液状態または凍結状態における当該製剤の保存時の抗体の会合化（例えば二量体化）が抑制されていることを意味し、当該製剤の成分のうちの少なくとも1つを（所定の濃度で）含まない場合と比較して当該製剤において抗体の会合体（例えば二量体）が少なければよく、「会合化（例えば二量体化）が阻害されている」ことが含まれる。本明細書において、「会合化（例えば二量体化）が抑制（低減または阻害）されている」とは、会合化（例えば二量体化）が少なくとも10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、または100％だけ減少していることを指す。
　会合体には、不溶性会合体、可溶性会合体などが含まれ、会合体とHMWS（High molecular weight）は同義である。会合体の主なものは二量化体である。会合体量は、サイズ排除クロマトグラフィー（SEC）、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動（SDS-PAGE）、キャピラリーSDS ゲル電気泳動法（CE-SDS）、動的光散乱法（DLS）、光遮へい型自動微粒子測定装置（HIAC）、フローイメージング、超遠心分析（AUC）等により、測定することが可能であり、本発明では、好ましくはサイズ排除クロマトグラフィー（SEC）による測定である。なお、測定条件としては、試料は、カラム（東ソー、TSKgel G3000SWXL）を用い、50 mmol/Lリン酸緩衝液（pH 7.0）、300 mmol/L塩化ナトリウム、0.05% アジ化ナトリウムを移動相に用い、流速0.5 mL/minで行うことが考えられるが、これに限定されるものではない。一態様において、会合体量は本明細書の実施例に記載される方法により測定される。
　本開示の抗体含有製剤（溶液製剤または凍結乾燥製剤）との関連において、「異物生成が抑制されている」とは、溶液状態または凍結状態における当該製剤の保存時の異物生成が抑制されていることを意味し、当該製剤の成分のうちの少なくとも1つを（所定の濃度で）含まない場合と比較して当該製剤において異物生成が少なければよく、不溶性粒子（例えば不溶性可視粒子）の生成が抑制されていることが含まれる。本明細書において、「異物生成が抑制されている」とは、異物生成が少なくとも10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、または100％だけ減少していることを指す。
　異物には、不溶性粒子などが含まれ、不溶性粒子には、不溶性会合体などの不溶性微粒子や不溶性可視粒子などが含まれる。不溶性粒子は、公知の目視検査機（第十七改正日本薬局方　一般試験法　6.製剤試験法　6.06注射剤の不溶性異物検査法）等により測定することが可能であり、例えば本明細書の実施例に記載される方法により測定されるが、これに限定されるものではない。
〔抗IL-6受容体抗体〕
　本発明で使用される抗IL-6受容体抗体は、IL-6受容体と結合することにより、IL-6のIL-6受容体への結合を阻害してIL-6の生物学的活性の細胞内への伝達を遮断する。そのような抗IL-6受容体抗体の例としては、配列番号：１の配列を有するCDR1（SA237の重鎖CDR1）、配列番号：２の配列を有するCDR2（SA237の重鎖CDR2）、および配列番号：３の配列を有するCDR3（SA237の重鎖CDR3）を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1（SA237の軽鎖CDR1）、配列番号：５の配列を有するCDR2（SA237の軽鎖CDR2）、および配列番号：６の配列を有するCDR3（SA237の軽鎖CDR3）を含む軽鎖可変領域を含む抗体が挙げられる。当該抗体は、全長抗体であっても抗体断片であってもよいが、好ましくはIgG型（例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）の抗体である。当該抗体は、好ましくは、配列番号：８の重鎖可変領域（SA237の重鎖可変領域）及び配列番号：７の軽鎖可変領域（SA237の軽鎖可変領域）を含む抗体であり、さらに好ましくは、配列番号：１０の配列を含む重鎖（SA237の重鎖）及び配列番号：９の配列を含む軽鎖（SA237の軽鎖）を含む抗体であり、特に好ましくはSA237（サトラリズマブ）である。
　本明細書において、「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、所望の生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、抗体断片、抗体誘導体および抗体修飾物であってもよい（Miller K et al. J Immunol. 2003, 170(9), 4854-61）。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラであってもよく、または他の種由来であっても、人工的に合成したものであってもよい。本明細書中に開示される抗体は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、IgG、IgE、IgM、IgDおよびIgA）、クラス（例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2）またはサブクラスであり得る。免疫グロブリンは、任意の種（例えば、ヒト、マウスまたはウサギ）由来であり得る。尚、「抗体」、「免疫グロブリン」および「イムノグロブリン」なる用語は互換性をもって広義な意味で使われる。
　「抗体断片」は、完全抗体が結合する抗原に結合する当該完全抗体の一部分を含む、当該完全抗体以外の分子のことをいう。抗体断片の例は、これらに限定されるものではないが、Fv、Fab、Fab'、Fab’-SH、F(ab')2；ダイアボディ；線状抗体；単鎖抗体分子（例えば、scFv）；および、抗体断片から形成された多重特異性抗体を含む。
　抗体としては、遺伝子組換え技術を用いて産生した組換え型抗体を用いることができる。組換え型抗体は、それをコードするDNAをハイブリドーマ、または抗体を産生する感作リンパ球等の抗体産生細胞からクローニングし、ベクターに組み込んで、これを宿主（宿主細胞）に導入し産生させることにより得ることができる。
　本発明の抗体は当業者に公知の方法により製造することができる。具体的には、目的とする抗体をコードするDNAを発現ベクターへ組み込む。その際、発現制御領域、例えば、エンハンサー、プロモーターの制御のもとで発現するよう発現ベクターに組み込む。次に、この発現ベクターにより宿主細胞を形質転換し、抗体を発現させる。その際には、適当な宿主と発現ベクターの組み合わせを使用することができる。
　これにより得られた本発明の抗体は、宿主細胞内または細胞外（培地など）から単離し、実質的に純粋で均一な抗体として精製することができる。抗体の分離、精製は、通常の抗体の精製で使用されている分離、精製方法を使用すればよく、何ら限定されるものではない。例えば、クロマトグラフィーカラム、フィルター、限外濾過、塩析、溶媒沈殿、溶媒抽出、蒸留、免疫沈降、SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動、等電点電気泳動法、透析、再結晶等を適宜選択、組み合わせれば抗体を分離、精製することができる。
　CDRの定義の方法としては、Kabatらの方法（Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed (1991), Bethesda, MD）、Chothiaらの方法（Science (1986) 233, 755-758）、抗原－抗体の接触（Contact）領域に基づく方法（J Mol Biol (1996) 262, 732-745）などが知られており、それらの方法のいずれに従ってもよく、または、それらを組み合わせた方法に従ってもよい。具体的には、各方法によるCDRは以下のように定義される。
　CDR　 Kabat　　　Chothia　　　Contact
　L1　　L24-L34　　L24-L34　　　L30-L36
　L2　　L50-L56　　L50-L56　　　L46-L55
　L3　　L89-L97　　L89-L97　　　L89-L96
　H1　　H31-H35B　 H26-H32/34　 H30-H35B （Kabatナンバリング）
　H1　　H31-H35　　H26-H32　　　H30-H35 （Chothiaナンバリング）
　H2　　H50-H65　　H52-H56　　　H47-H58
　H3　　H95-H102　 H95-H102　　 H93-H101
〔抗体含有製剤の用途〕
　非限定的な一実施態様において、本開示の製剤は、IL-6関連疾患又はそれに伴う症状を予防及び／又は治療するために使用することができる。
　非限定的な一実施態様において、本開示は、抗IL-6受容体抗体を有効成分として含む、IL-6関連疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物である溶液製剤および凍結乾燥製剤であって、10～500 mg/mL（例えば50～250 mg/mL）の抗IL-6受容体抗体、1～500 mM（例えば10～100 mM）のヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、0.06～5.0 mg/mL（例えば0.1～2.0 mg/mL）のPoloxamer 188、および3～500 mM（例えば5～300 mM）のアルギニンを含み、溶液状態でのpHが5.2～6.9（例えば5.5～6.6）である、製剤（医薬組成物）に関する。
　本開示の抗体含有製剤（医薬組成物）の好ましい投与スケジュールは、病状の観察および血液検査値の動向を観察しながら適宜投与間隔を延ばしていくなど調整することができる。特定の態様において、本開示の抗体含有製剤（医薬組成物）は、例えばWO2016/136933に記載されているように、通常投与量（例えば抗体120mg/回）と同じ投与量で通常投与間隔（例えば4週間間隔）よりも短い間隔（例えば2週間間隔）で投与される短間隔投与期間を経た後、通常投与される。
本発明の抗体含有製剤の投与は、任意の適切な経路を介して患者に投与することができる。例えば、ボーラスとしてまたは一定期間にわたる持続注入による静脈内、筋肉内、皮下による経路により患者に投与される。特定の態様において、本発明の抗体含有製剤は静脈内投与または皮下投与される。特定の態様において、本発明の抗体含有製剤は皮下投与用である。
　本発明における「IL-6関連疾患」とは、IL-6の関連する疾患であり、たとえば関節リウマチ、若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、全身性エリテマトーデス（SLE）、ループス腎炎、クローン病、リンパ腫（lymphoma）、潰瘍性大腸炎、貧血、血管炎、川崎病、Still病、アミロイドーシス、多発性硬化症、移植、加齢黄斑変性症、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、IgA 腎症、変形性関節症、喘息、糖尿病性腎症、GVHD、子宮内膜症、肝炎(NASH)、心筋梗塞、動脈硬化、セプシス、骨粗しょう症、糖尿病、多発性骨髄腫、前立腺癌、腎癌、非ホジキンB細胞性リンパ腫（B-cell non-Hodgkin's）、膵癌、肺癌、食道癌、大腸癌、癌カケクシア、癌神経浸潤、近視性脈絡膜血管新生、特発性脈絡膜血管新生、ぶどう膜炎、慢性甲状腺炎、遅延性過敏症、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、中皮腫、多発性筋炎、皮膚筋炎、汎ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、強膜炎、角膜炎、眼窩炎症、視神経炎、糖尿病網膜症、増殖硝子体網膜症、ドライアイ、術後炎症、視神経脊髄炎（NMO）、視神経脊髄炎スペクトラム疾患（NMOSD）、重症筋無力症、肺高血圧症などが挙げられる。
　非限定的な一実施態様において、本開示は、IL-6関連疾患の予防及び／又は治療に使用するための抗IL-6受容体抗体であって、10～500 mg/mL（例えば50～250 mg/mL）の抗IL-6受容体抗体、1～500 mM（例えば10～100 mM）のヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、0.06～5.0 mg/mL（例えば0.1～2.0 mg/mL）のPoloxamer 188、および3～500 mM（例えば5～300 mM）のアルギニンを含み、pHが5.2～6.9（例えば5.5～6.6）である、溶液製剤として使用することを特徴とする、前記抗IL-6受容体抗体に関する。
　非限定的な一実施態様において、本開示は、IL-6関連疾患の予防及び／又は治療に使用するための抗IL-6受容体抗体であって、10～500 mg/mL（例えば50～250 mg/mL）の抗IL-6受容体抗体、1～500 mM（例えば10～100 mM）のヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、0.06～5.0 mg/mL（例えば0.1～2.0 mg/mL）のPoloxamer 188、および3～500 mM（例えば5～300 mM）のアルギニンを含み、pHが5.2～6.9（例えば5.5～6.6）である、溶液が凍結乾燥された凍結乾燥製剤を再溶解して使用することを特徴とする、前記抗IL-6受容体抗体に関する。
　非限定的な一実施態様において、本開示は、IL-6関連疾患を予防及び／又は治療する方法であって、10～500 mg/mL（例えば50～250 mg/mL）の抗IL-6受容体抗体、1～500 mM（例えば10～100 mM）のヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、0.06～5.0 mg/mL（例えば0.1～2.0 mg/mL）のPoloxamer 188、および3～500 mM（例えば5～300 mM）のアルギニンを含み、pHが5.2～6.9（例えば5.5～6.6）である、溶液製剤を、IL-6関連疾患に罹患した又は罹患している恐れのある対象に投与すること、を含む前記方法に関する。
　非限定的な一実施態様において、本開示は、IL-6関連疾患を予防及び／又は治療する方法であって、10～500 mg/mL（例えば50～250 mg/mL）の抗IL-6受容体抗体、1～500 mM（例えば10～100 mM）のヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、0.06～5.0 mg/mL（例えば0.1～2.0 mg/mL）のPoloxamer 188、および3～500 mM（例えば5～300 mM）のアルギニンを含み、pHが5.2～6.9（例えば5.5～6.6）である、溶液を凍結乾燥させて凍結乾燥製剤を調製すること；前記凍結乾燥製剤を再溶解させて再溶解液を調製すること；ならびに前記再溶解液を、IL-6関連疾患に罹患した又は罹患している恐れのある対象に投与すること、を含む前記方法に関する。
　本明細書における「対象」とは、限定されないが、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル（例えばカニクイザル）等）、特に好ましくはヒトであってよく、ヒトは成人（18歳以上）であってもよいし、小児（0歳～18歳未満、例えば6ヶ月～18歳未満など）であってもよい。
　非限定的な一実施態様において、本開示は、IL-6関連疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、抗IL-6受容体抗体の使用であって、10～500 mg/mL（例えば50～250 mg/mL）の抗IL-6受容体抗体、1～500 mM（例えば10～100 mM）のヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、0.06～5.0 mg/mL（例えば0.1～2.0 mg/mL）のPoloxamer 188、および3～500 mM（例えば5～300 mM）のアルギニンを含み、pHが5.2～6.9（例えば5.5～6.6）である、溶液製剤を調製することを特徴とする、前記使用に関する。
　非限定的な一実施態様において、本開示は、IL-6関連疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、抗IL-6受容体抗体の使用であって、10～500 mg/mL（例えば50～250 mg/mL）の抗IL-6受容体抗体、1～500 mM（例えば10～100 mM）のヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、0.06～5.0 mg/mL（例えば0.1～2.0 mg/mL）のPoloxamer 188、および3～500 mM（例えば5～300 mM）のアルギニンを含み、pHが5.2～6.9（例えば5.5～6.6）である、溶液を凍結乾燥させて凍結乾燥製剤を調製することを特徴とする、前記使用に関する。
　本明細書において用いる場合、「・・・を含む（comprising）」との表現により表される態様は、「本質的に・・・からなる（essentially consisting of）」との表現により表される態様、ならびに「・・・からなる（consisting of）」との表現により表される態様を包含する。
　本明細書に記載の数値は、例えば機器、測定条件、当業者の手技に起因して、一定の範囲内で変動し得るものであり、本発明の目的を達成できる範囲内であれば、例えば10%程度変動することはあり得る。
　本明細書において明示的に引用される全ての特許および参考文献の内容は全て本明細書に参照として取り込まれる。
　本発明は、以下の実施例によってさらに例示されるが、下記の実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〕ｐH及びヒスチジン緩衝液がサトラリズマブの熱苛酷試験及び凍結融解試験中に及ぼす会合体増加抑制効果
〔１－１〕サトラリズマブ製剤の過酷試験での安定性評価
（１）材料
　サトラリズマブは、IL-6の関与が示唆される視神経脊髄炎などを適応疾患とするヒト化抗IL-6受容体モノクローナル抗体である。
（２）被験試料
　100 mg/mL サトラリズマブ、150 mmol/L NaClに対し、20 mmol/L L-ヒスチジン緩衝液及び20 mmol/L クエン酸緩衝液をそれぞれpH4.5、5.0、5.5、6.0及び6.3に調製した緩衝液を調製した。調製した薬液を40℃の恒温槽内に2、4、8週間静置したものを、被験試料とした。
（３）サトラリズマブの会合体量測定方法
　試料は、カラム（東ソー、TSK　Gel　G3000SWxL）を用い、50 mmol/Lリン酸緩衝液（pH 7.0）、300 mmol/L塩化カリウムを移動相に用い、流速0.5 mL/minで行ったサイズ排除クロマトグラフィー（SEC）により会合体量を測定した。
　検出されるピークの内，面積，高さ共に最大のものをモノマー体，モノマー体の前に検出されるピークの総称を会合体（HMWS）とした。
すべてのピークについて面積を算出し、以下の式に従って対象ピークのピーク面積比率を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
（４）結果
　得られた結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 N/A: 保管中に薬液が蒸発したため、測定できなかった。
　表１から明らかなように、pH4.5及び5.0はpH5.5、6.0及び6.3と比較して、著しい会合体の増加が認められた。また、pH5.5、6.0及び6.3において、L-ヒスチジン緩衝液の方がクエン酸緩衝液と比較して良好な会合体抑制効果を示した。
〔１－２〕サトラリズマブ製剤の凍結融解試験での安定性評価
（１）材料
　実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（２）被験試料
　100 mg/mL サトラリズマブ、150 mmol/L NaClに対し、20 mmol/L L-ヒスチジン緩衝液及び20 mmol/L クエン酸緩衝液をそれぞれpH4.5、5.0、5.5、6.0及び6.3に調製した緩衝液を調製した。調製した薬液を凍結融解（－20℃/室温、5サイクル及び10サイクル）したものを、被験試料とした。
（３）サトラリズマブの会合体量測定方法
　実施例１－１に記載した方法に従った。
（４）結果
　得られた結果を表 2に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
〔実施例２〕L-アルギニンがサトラリズマブの熱苛酷試験及び凍結融解試験中に及ぼす会合体増加抑制効果
〔２－１〕サトラリズマブ製剤の過酷試験での安定性評価
（１）材料
　実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（２）被験試料
　100 mg/mL サトラリズマブ、20mmol/L L-ヒスチジン/塩酸緩衝液、50 mmol/L NaClに対し、100 mmol/L L-アルギニン、100 mmol/L スクロース、及び100 mmol/L トレハロースを添加したpH 6.5の薬液を調製した。調製した薬液を40℃の恒温槽内に2、4、8週間静置したものを、被験試料とした。
（３）サトラリズマブの会合体量測定方法
試料は、カラム（東ソー、TSK　Gel　G3000SWxL）を用い、50 mmol/Lリン酸緩衝液（pH 7.0）、300 mmol/L塩化ナトリウムを移動相に用い、流速0.5 mL/minで行ったサイズ排除クロマトグラフィー（SEC）により会合体量を測定した。
　検出されるピークの内，面積，高さ共に最大のものをモノマー体，モノマー体の前に検出されるピークの総称を会合体（HMWS）とした。
すべてのピークについて面積を算出し、以下の式に従って対象ピークのピーク面積比率を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
（４）結果
　得られた結果を表3に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表3から明らかなように、L-アルギニンが最も会合体の生成を抑制していた。
〔２－２〕サトラリズマブ製剤の凍結融解試験での安定性評価
（１）材料
　実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（２）被験試料
　100 mg/mL サトラリズマブ、20mmol/L L-ヒスチジン/塩酸緩衝液、50 mmol/L NaClに対し、100 mmol/L L-アルギニン、100 mmol/L スクロース、及び100 mmol/L トレハロースを添加したpH 6.5の薬液を調製した。調製した薬液を凍結融解（－20℃/室温、5サイクル及び10サイクル）したものを、被験試料とした。
（３）サトラリズマブの会合体量測定方法
　実施例２－１に記載した方法に従った。
（４）結果
　得られた結果を表4に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
 　凍結融解試験においては、等張化剤間で明確な差は認められなかった。
〔２－３〕サトラリズマブ製剤の過酷試験及び推奨保存条件での安定性評価
（１）材料
　実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（２）被験試料
　200 mg/mL サトラリズマブ、20 mmol/L L-ヒスチジン/塩酸緩衝液に対し、L-アルギニン濃度が50mmol/L、100 mmol/L及び150 mmol/Lになるように調整したpH6.0の薬液を調製した。調製した薬液を40℃の恒温槽内に2、4、8週間静置したもの、5℃の恒温槽内に3、6、12、18、24カ月静置したものを、被験試料とした。
（３）サトラリズマブの会合体量測定方法
　実施例１－１に記載した方法に従った。
（４）結果
　得られた結果を表5、6に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表５、６から明らかなように150 mmol/L L-アルギニン処方で最も会合体生成が抑制されていた。
〔２－４〕サトラリズマブ製剤の凍結融解試験での安定性評価
（１）材料
　実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（２）被験試料
　200 mg/mL サトラリズマブ、20 mmol/L L-ヒスチジン/塩酸緩衝液に対し、L-アルギニン濃度が50mmol/L、100 mmol/L及び150 mmol/Lになるように薬液を調製した。調製したｐH6.0の薬液を凍結融解（－20℃/室温、5サイクル及び10サイクル）したものを、被験試料とした。
（３）サトラリズマブの会合体量測定方法
　実施例２－１に記載した方法に従った。
（４）結果
　得られた結果を表7に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表７から明らかなように、150mmol/L L-アルギニン処方で最も会合体の増加が抑制されていた。
〔実施例３〕L-アスパラギン酸がサトラリズマブの加速試験及び凍結融解試験中に及ぼす会合体増加抑制効果
〔３－１〕サトラリズマブ製剤の加速試験での安定性評価
（１）材料
　実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（２）被験試料
　200 mg/mL サトラリズマブ及び50mmol/Lアルギニンに対し、緩衝液が20 mmol/L L-ヒスチジン/塩酸、20 mmol/L ヒスチジン/L-アスパラギン酸及び20 mmol/L ヒスチジン/L-グルタミン酸を添加したpH6.0の薬液を調製した。調製した薬液を25℃の恒温槽内に2、4、12週間静置したものを、被験試料とした。
（３）サトラリズマブの会合体量測定方法
　実施例２－１に記載した方法に従った。
（４）結果
　得られた結果を表8に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表8から明らかなように、塩化物イオンと比較してL-アスパラギン酸とL-グルタミン酸の方が良好な会合体生成抑制効果を示していた。
〔３－２〕サトラリズマブ製剤の凍結融解試験での安定性評価
（１）材料
　実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（２）被験試料
　200 mg/mL サトラリズマブ及び50mmol/Lアルギニンに対し、緩衝液が20 mmol/L L-ヒスチジン/塩酸、20 mmol/L ヒスチジン/L-アスパラギン酸及び20 mmol/L ヒスチジン/L-グルタミン酸を添加したｐH6.0の薬液を調製した。調製した薬液を凍結融解（－20℃/室温、5サイクル及び10サイクル）したものを、被験試料とした。
（３）サトラリズマブの会合体量測定方法
　実施例２－１に記載した方法に従った。
（４）結果
　得られた結果を表9に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　表9から明らかなように、塩化物イオンと比較してL-アスパラギン酸とL-グルタミン酸の方が良好な会合体生成抑制効果を示していた。L-グルタミン酸は皮下投与時における著しい疼痛の原因となることが知られているため、L-アスパラギン酸が好ましいと考えられた。
〔実施例４〕ポロクサマー188がサトラリズマブの推奨保存条件中に及ぼす異物生成抑制効果
〔４－１〕サトラリズマブ製剤の推奨保存試験での安定性評価
（１）材料
　実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（２）被験試料
　180 mg/mL サトラリズマブ、20 mmol/L L-ヒスチジン/L-アスパラギン酸緩衝液、150mmol/L L-アルギニン、pH6.0の薬液に対し、界面活性剤として0.05mg/mL　ポリソルべート80（Polysorbate 20）及び0.5 mg/mLポロクサマー188（Poloxamer 188）を添加した薬液を調製し、ガラスバイアルに1.5 mLずつ充填した。充てんした薬液を5℃の恒温槽内に１、3、6、9、12、18、24カ月静置したものを、被験試料とした。
（３）被験試料の不溶性可視粒子評価方法
　試料は、目視検査機（Eisai社 APK03）を用いて、試料液面がバイアル底に到達するまで回転させた。回転を停止させ1試料当たり15秒間目視検査をし、不溶性可視粒子の有無を確認した。
（４）結果
　得られた結果を表10に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　表10から明らかなように、ポリソルべート80処方と比較して、ポロクサマー188処方の方が不溶性可視粒子の生成が抑制出来ていた。
〔４－２〕サトラリズマブ製剤の推奨保存試験での安定性評価
（１）材料
　実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（２）被験試料
　180 mg/mL サトラリズマブ、20 mmol/L L-ヒスチジン/L-アスパラギン酸緩衝液、150mmol/L L-アルギニン、pH6.0の薬液に対し、0.1mg/mLになるようにシリコーン油を添加した後、界面活性剤としてポロクサマー188 が0.005mg/mL、0.055mg/mL、0.205mg/mL及び0.505mg/mLになるように調製した薬液を、10mL バイアルに3mLずつ充填した。充てんした薬液を5℃の恒温槽内に3日、1、2、4、8週間静置したものを、被験試料とした。
（３）被験試料の不溶性可視粒子評価方法
　実施例4－１に記載した方法に従った。
（４）結果
　得られた結果を表11に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　表11から明らかなように、0.205mg/mL以上のポロクサマー188を添加することで、不溶性可視粒子の生成を抑制する事が示された。
〔実施例５〕商用製剤処方の安定性試験結果
〔５－１〕サトラリズマブ製剤の推奨条件及び加速条件での安定性評価
（１）材料
　実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（２）被験試料
　120 mg/mL サトラリズマブ、20 mmol/L L-ヒスチジン/L-アスパラギン酸緩衝液、150mmol/L L-アルギニン、0.5 mg/mL ポロクサマー188、pH6.0に調製した薬液を25℃の恒温槽内に1、3、6か月静置したもの及び2～8℃の恒温槽内に3、6、9、12、15、18、24、30カ月静置したものを、被験試料とした。
（３）サトラリズマブの会合体量測定方法
　試料は、カラム（東ソー、TSK　Gel　G3000SWxL）を用い、pH 7.0のリン酸緩衝液を移動相に用い、流速0.5 mL/minで行ったサイズ排除クロマトグラフィー（SEC）により会合体量を測定した。
　検出されるピークの内，面積，高さ共に最大のものをモノマー体，モノマー体の前に検出されるピークの総称を会合体（HMWS）とした。
すべてのピークについて面積を算出し、以下の式に従って対象ピークのピーク面積比率を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
（４）結果
　得られた結果を表12に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
 NT: Not tested
　表12から明らかなように、加速条件での6カ月保存及び推奨保存条件での30カ月保存では、HMWSがそれぞれ0.9%及び0.8％となり良好な会合体抑制効果を示した。
　本発明の製剤は、過酷試験、加速試験、凍結融解試験、および推奨保存条件下での長期保管試験において高い会合体抑制効果を示す、安定性に優れた製剤である。また、本発明の製剤は、高濃度の抗体（サトラリズマブ：SA237）を含有するにも関わらず、長期間にわたって異物生成が抑制されることを特徴とし、例えば皮下投与による視神経脊髄炎スペクトラム（NMOSD）等のIL-6関連疾患の治療に有用である。

Claims (15)

  1. 　50～250 mg/mLの
    配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
    ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
    　10～100 mMのヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液；
    　0.1mg/mL ～ 2.0 mg/mLのPoloxamer 188；および
    　5 mM ～ 300 mMのアルギニン
    を含み、pHは5.5～6.6である抗体溶液製剤。
  2. 　凍結乾燥製剤の再溶解液ではない溶液製剤である、請求項１に記載の製剤。
  3. 　50～250 mg/mLの
    配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
    ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
    　10～100 mMのヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液；
    　0.1mg/mL ～ 2.0 mg/mLのPoloxamer 188；および
    　5 mM ～ 300 mMのアルギニン
    を含む溶液が凍結乾燥された組成物である凍結乾燥製剤であり、水で再溶解させた後のpHは5.5～6.6である、凍結乾燥製剤。
  4. 　糖類を実質的に含まない、請求項１～３のいずれか一項記載の製剤
  5. 　抗体の会合化が抑制されている、請求項１～４のいずれか一項記載の製剤。
  6. 　（i）容器；ならびに
    　（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
    　50～250 mgの、配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
    　0.9～52.3mgのL-アルギニン；
    　1.6～15.5mgのL-ヒスチジン；
    　0.1mg ～ 2.0 mgのPoloxamer 188；および
    　L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
    を含み、pHは5.5～6.6である、抗体溶液製剤
    を含む、注射用製剤。
  7. 　（i）容器；ならびに
    　（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
    　60～200 mgの、配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
    　8.7～26.1mgのL-アルギニン；
    　1.6～6.2mgのL-ヒスチジン；
    　0.15mg ～ 1.0 mgのPoloxamer 188；および
    　L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
    を含み、pHは5.5～6.3である、抗体溶液製剤
    を含む、注射用製剤。
  8. 　（i）容器；ならびに
    　（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
    　120 mgの、配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
    　26.1mgのL-アルギニン；
    　3.1mgのL-ヒスチジン；
    　0.5 mgのPoloxamer 188；および
    　L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
    を含み、pHは5.8～6.2である、抗体溶液製剤
    を含む、注射用製剤。
  9. 　前記抗体が、配列番号：１０の配列を含む重鎖及び配列番号：９の配列を含む軽鎖を含む、請求項１～８のいずれか一項記載の製剤。
  10. 　皮下投与用である、請求項１～９のいずれか一項記載の製剤。
  11. 　２～８℃で少なくとも６ヶ月間安定である、請求項１～１０のいずれかに記載の製剤。
  12. 　２～８℃で少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１５ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間、または少なくとも３０ヶ月間にわたって、会合体の割合が２．０％以下、１．４％以下、または０．８％以下である、請求項１～１０のいずれかに記載の製剤。
  13. 　抗体を含有する溶液を安定化する方法であって、該溶液にL-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸を添加する工程を含み、該抗体が、
    配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
    ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体である、方法。
  14. 　抗体の会合化を抑制する方法であって、該抗体を含有する溶液にL-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸を添加する工程を含み、該抗体が、
    配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
    ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体である方法。
  15. 　溶液中の濃度が0.1mg/mL ～ 2.0 mg/mLとなるようにPoloxamer 188を添加する工程を更に含む、請求項１３または１４に記載の方法。
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