JP7466640B2 - 抗体含有製剤 - Google Patents
抗体含有製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7466640B2 JP7466640B2 JP2022526657A JP2022526657A JP7466640B2 JP 7466640 B2 JP7466640 B2 JP 7466640B2 JP 2022526657 A JP2022526657 A JP 2022526657A JP 2022526657 A JP2022526657 A JP 2022526657A JP 7466640 B2 JP7466640 B2 JP 7466640B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- sequence
- antibody
- formulation
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 163
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 155
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 64
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 61
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 48
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 44
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 44
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 44
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 39
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 38
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 37
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 37
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 37
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 34
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 33
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 30
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 25
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 24
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 24
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 21
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 claims description 20
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 claims description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 15
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 14
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 claims description 12
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 11
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- 229940060041 satralizumab Drugs 0.000 description 62
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 50
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 43
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 43
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 27
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 17
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 16
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 16
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 8
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 208000029067 Neuromyelitis optica spectrum disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000089 Cyclic olefin copolymer Polymers 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 4
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 4
- -1 histidine-glutamate Chemical compound 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- SUUWYOYAXFUOLX-ZBRNBAAYSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N SUUWYOYAXFUOLX-ZBRNBAAYSA-N 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVEWUBJVAHOGKA-WOYAITHZSA-N Arginine glutamate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N RVEWUBJVAHOGKA-WOYAITHZSA-N 0.000 description 2
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 239000004713 Cyclic olefin copolymer Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229960002223 arginine aspartate Drugs 0.000 description 2
- 229960004246 arginine glutamate Drugs 0.000 description 2
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 2
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 2
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 2
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 2
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- 206010022557 Intermediate uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000013368 capillary electrophoresis sodium dodecyl sulfate analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 229920005555 halobutyl Polymers 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007407 panuveitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920013716 polyethylene resin Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明は、配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体を含有する安定な製剤に関する。また、本発明は、抗IL-6受容体抗体を含有する溶液を安定化する方法、当該抗体の会合化（例えば二量体化）を抑制する方法、および抗体を含有する溶液における不溶性粒子の生成を抑制する方法に関する。
SA237（サトラリズマブ）は、IgG1抗体であるトシリズマブのアミノ酸配列を改変し、血漿中半減期を延長するようにデザインした改変IgG2のヒト化抗ヒトIL-6レセプター中和抗体である。SA237は、トシリズマブと比較して、1）pH依存的なIL-6レセプターへの結合、抗体等電点の低下、及び酸性条件下でのFcRnへの結合増強による、血漿中半減期の延長、2）Fcγ レセプターへの結合能低下とIgG2骨格の採用による、ADCC・CDCなどのエフェクター作用の低減等の特徴を有する。
SA237について視神経脊髄炎スペクトラム疾患の患者を対象とした臨床試験が行われ（非特許文献１～６）、日米欧３極において製造販売承認申請段階にある。
SA237について視神経脊髄炎スペクトラム疾患の患者を対象とした臨床試験が行われ（非特許文献１～６）、日米欧３極において製造販売承認申請段階にある。
近年、様々な抗体製剤が開発され実際に使用されている。これらの製剤の多くは、静脈注射に使用されている。一方、慢性的な自己免疫疾患の場合は皮下投与製剤が望ましいとされている。皮下投与では1回の投与当たりの抗体量が大きく（約100 mg～200 mg）、皮下注射のための容量は一般に制限されるため、皮下注射用の抗体含有製剤を設計するためには、液体中の抗体濃度を増加させることが必要である。
高濃度の抗体を含有する溶液では、不溶性凝集物および／または可溶性凝集物の形成を含む、望ましくない分解が起こる。それらの不溶性凝集物および可溶性凝集物は、抗体分子の会合により、液体状態において形成される可能性が高い。液体製剤が長期間貯蔵された場合、アスパラギン残基の脱アミドにより、抗体分子の生理活性が失われるか、または低下することがある。凍結および融解のサイクルも、分解された抗体分子および凝集した抗体分子の形成を引き起こす。
製剤を長期間貯蔵した後でも、活性成分の低減が抑えられている、安定化された製剤を提供するため、様々な概念が提唱されている。そのような製剤は、緩衝溶液中に活性成分および様々な添加剤を溶解させることにより得られる。長期保管中の二量体形成および脱アミド化が阻害されており、安定であり、かつ皮下投与において使用するのに適当な、高濃度抗体含有製剤を提供する必要がある。これまでに、抗体含有溶液製剤の安定化に係る汎用技術として、ヒスチジン緩衝液の対イオン種、並びに安定化剤として用いられるアルギニン等の塩基性アミノ酸の対イオン種として、酸性アミノ酸であるアスパラギン酸あるいはグルタミン酸を用いることによる安定化効果が報告されている（特許文献１）。また、製剤に添加する界面活性剤の効果として、ポロクサマー188は、ポリソルベート類よりもタンパク質溶液製剤の酸化を抑制する効果が優れているという報告がある（特許文献２）。一方、SA237を含む製剤に関しては、緩衝剤としてヒスチジン-HClやクエン酸、安定化剤としてアルギニンや糖類（トレハロース等）を用いた例が報告されている（特許文献３）。しかしながら、保管条件下で長期間にわたって会合体形成及び/又は不溶性粒子の生成が抑制される、より安定なSA237含有製剤の開発に対するニーズが存在する。
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02028884
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02073279?show_locs=Y#locn
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=SA-307JG
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2015-005431-41/HR
https://s3.amazonaws.com/gjcf-wp-uploads/wp-content/uploads/2016/05/16162202/12_12_14_Chugai_Webinar_PPT_Complete_Deck_FINAL.pdf
EAN the home of neurology EPR3103 (https://ipp-ean18.netkey.at/index.php?p=recorddetail&rid=f16c1ff3-f5ec-4b71-8a99-7c39bdc90418&t)
非限定的な一実施態様において、本開示の目的は、抗IL-6受容体抗体（サトラリズマブ：SA237）を有効成分として含有する、長期間にわたって安定な製剤を提供することである。
上記目的を達成するために鋭意研究した結果、本発明者らは、抗IL-6受容体抗体（サトラリズマブ：SA237）を含有する製剤に等張化剤として糖類を用いた場合よりもアルギニンを用いた場合に良好な会合体生成抑制効果が得られることを見出した。また、ヒスチジン緩衝液の対イオン種として、塩化物イオンを用いた場合よりもアスパラギン酸やグルタミン酸を用いた場合に良好な会合体生成抑制効果が得られることを見出した。さらに、当該製剤に所定の濃度のPoloxamer 188を添加することによって、当該製剤において不溶性粒子の生成が抑制されることを見出した。
本開示はこのような知見に基づくものであり、具体的には以下に例示的に記載する実施態様を包含するものである。
〔１〕50～250 mg/mLの
配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
10～100 mMのヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液；
0.1mg/mL ～ 2.0 mg/mLのPoloxamer 188；および
5 mM ～ 300 mMのアルギニン
を含み、pHは5.5～6.6である抗体溶液製剤。
〔２〕凍結乾燥製剤の再溶解液ではない溶液製剤である、〔１〕に記載の製剤。
〔３〕50～250 mg/mLの
配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
10～100 mMのヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液；
0.1mg/mL ～ 2.0 mg/mLのPoloxamer 188；および
5 mM ～ 300 mMのアルギニン
を含む溶液が凍結乾燥された組成物である凍結乾燥製剤であり、水で再溶解させた後のpHは5.5～6.6である、凍結乾燥製剤。
〔４〕糖類を実質的に含まない、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の製剤
〔５〕抗体の会合化が抑制されている、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の製剤。
〔６〕抗体の二量体化が低減されている、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の製剤。
〔７〕抗体の二量体化が阻害されている、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の製剤。
〔８〕異物の生成が抑制されている、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の製剤。
〔９〕不溶性粒子の生成が抑制されている、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の製剤。
〔１０〕不溶性可視粒子の生成が抑制されている、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の製剤。
〔１１〕（i）容器；ならびに
（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
50～250 mgの、配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
0.9～52.3mgのL-アルギニン；
1.6～15.5mgのL-ヒスチジン；
0.1mg ～ 2.0 mgのPoloxamer 188；および
L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、pHは5.5～6.6である、抗体溶液製剤
を含む、注射用製剤。
〔１２〕（i）容器；ならびに
（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
60～200 mgの、配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
8.7～26.1mgのL-アルギニン；
1.6～6.2mgのL-ヒスチジン；
0.15mg ～ 1.0 mgのPoloxamer 188；および
L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、pHは5.5～6.3である、抗体溶液製剤
を含む、注射用製剤。
〔１３〕（i）容器；ならびに
（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
120 mgの、配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
26.1mgのL-アルギニン；
3.1mgのL-ヒスチジン；
0.5 mgのPoloxamer 188；および
L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、pHは5.8～6.2である、抗体溶液製剤
を含む、注射用製剤。
〔１４〕前記抗体が、配列番号：８の重鎖可変領域及び配列番号：７の軽鎖可変領域を含む、〔１〕～〔１３〕のいずれかに記載の製剤。
〔１５〕前記抗体が、配列番号：１０の配列を含む重鎖及び配列番号：９の配列を含む軽鎖を含む、〔１〕～〔１４〕のいずれかに記載の製剤。
〔１６〕皮下投与用である、〔１〕～〔１５〕のいずれかに記載の製剤。
〔１７〕２～８℃で少なくとも６ヶ月間安定である、〔１〕～〔１６〕のいずれかに記載の製剤。
〔１８〕２～８℃で少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１５ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間、または少なくとも３０ヶ月間にわたって、会合体の割合が２．０％以下、１．４％以下、または０．８％以下である、〔１〕～〔１７〕のいずれかに記載の製剤。
〔１９〕抗体を含有する溶液を安定化する方法であって、該溶液にL-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸を添加する工程を含み、該抗体が、
配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体である、方法。
〔２０〕抗体の会合化を抑制する方法であって、該抗体を含有する溶液にL-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸を添加する工程を含み、該抗体が、
配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体である、方法。
〔２１〕抗体の二量体化を抑制する方法であって、該抗体を含有する溶液にL-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸を添加する工程を含み、該抗体が、
配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体である、方法。
〔２２〕抗体を含有する溶液における不溶性粒子の生成を抑制する方法であって、該溶液にL-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸を添加する工程を含み、該抗体が、
配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体である、方法。
〔２３〕溶液中の濃度が0.1mg/mL ～ 2.0 mg/mLとなるようにPoloxamer 188を添加する工程を更に含む、〔１９〕～〔２２〕のいずれかに記載の方法。
〔１〕50～250 mg/mLの
配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
10～100 mMのヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液；
0.1mg/mL ～ 2.0 mg/mLのPoloxamer 188；および
5 mM ～ 300 mMのアルギニン
を含み、pHは5.5～6.6である抗体溶液製剤。
〔２〕凍結乾燥製剤の再溶解液ではない溶液製剤である、〔１〕に記載の製剤。
〔３〕50～250 mg/mLの
配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
10～100 mMのヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液；
0.1mg/mL ～ 2.0 mg/mLのPoloxamer 188；および
5 mM ～ 300 mMのアルギニン
を含む溶液が凍結乾燥された組成物である凍結乾燥製剤であり、水で再溶解させた後のpHは5.5～6.6である、凍結乾燥製剤。
〔４〕糖類を実質的に含まない、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の製剤
〔５〕抗体の会合化が抑制されている、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の製剤。
〔６〕抗体の二量体化が低減されている、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の製剤。
〔７〕抗体の二量体化が阻害されている、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の製剤。
〔８〕異物の生成が抑制されている、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の製剤。
〔９〕不溶性粒子の生成が抑制されている、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の製剤。
〔１０〕不溶性可視粒子の生成が抑制されている、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の製剤。
〔１１〕（i）容器；ならびに
（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
50～250 mgの、配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
0.9～52.3mgのL-アルギニン；
1.6～15.5mgのL-ヒスチジン；
0.1mg ～ 2.0 mgのPoloxamer 188；および
L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、pHは5.5～6.6である、抗体溶液製剤
を含む、注射用製剤。
〔１２〕（i）容器；ならびに
（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
60～200 mgの、配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
8.7～26.1mgのL-アルギニン；
1.6～6.2mgのL-ヒスチジン；
0.15mg ～ 1.0 mgのPoloxamer 188；および
L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、pHは5.5～6.3である、抗体溶液製剤
を含む、注射用製剤。
〔１３〕（i）容器；ならびに
（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
120 mgの、配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
26.1mgのL-アルギニン；
3.1mgのL-ヒスチジン；
0.5 mgのPoloxamer 188；および
L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、pHは5.8～6.2である、抗体溶液製剤
を含む、注射用製剤。
〔１４〕前記抗体が、配列番号：８の重鎖可変領域及び配列番号：７の軽鎖可変領域を含む、〔１〕～〔１３〕のいずれかに記載の製剤。
〔１５〕前記抗体が、配列番号：１０の配列を含む重鎖及び配列番号：９の配列を含む軽鎖を含む、〔１〕～〔１４〕のいずれかに記載の製剤。
〔１６〕皮下投与用である、〔１〕～〔１５〕のいずれかに記載の製剤。
〔１７〕２～８℃で少なくとも６ヶ月間安定である、〔１〕～〔１６〕のいずれかに記載の製剤。
〔１８〕２～８℃で少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１５ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間、または少なくとも３０ヶ月間にわたって、会合体の割合が２．０％以下、１．４％以下、または０．８％以下である、〔１〕～〔１７〕のいずれかに記載の製剤。
〔１９〕抗体を含有する溶液を安定化する方法であって、該溶液にL-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸を添加する工程を含み、該抗体が、
配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体である、方法。
〔２０〕抗体の会合化を抑制する方法であって、該抗体を含有する溶液にL-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸を添加する工程を含み、該抗体が、
配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体である、方法。
〔２１〕抗体の二量体化を抑制する方法であって、該抗体を含有する溶液にL-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸を添加する工程を含み、該抗体が、
配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体である、方法。
〔２２〕抗体を含有する溶液における不溶性粒子の生成を抑制する方法であって、該溶液にL-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸を添加する工程を含み、該抗体が、
配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体である、方法。
〔２３〕溶液中の濃度が0.1mg/mL ～ 2.0 mg/mLとなるようにPoloxamer 188を添加する工程を更に含む、〔１９〕～〔２２〕のいずれかに記載の方法。
以下に、本開示の好ましい非限定的な態様を説明する。
後述する本実施例に記載されるあらゆる実施態様は、本特許出願の権利化を意図する国における、実施例に記載の内容を限定的に解釈しようとし得るいかなる特許実務、慣習、法令等の制限に縛られることなく、本「発明を実施するための形態」においても同等に記載されていると当然にみなされることを意図して記載される。
本開示における数値の記載は、最小桁（例えば、1の桁）における数値は、その一つ下の桁（例えば、最小桁が1の桁である場合は、小数第1位）において、四捨五入した数値を含むことがある。例えば、5という数値は、4.5～5.4までの範囲に含まれる数値が、当該数値に含まれることが意図される。
〔抗IL-6受容体抗体を含有する安定な抗体含有製剤〕
本発明者らは、抗IL-6受容体抗体を含有する試料の保存時の安定性を評価するために、熱加速試験（例えば、40℃での過酷試験、または25℃での加速試験）、推奨保存条件(例えば2～8℃、例えば5℃)での保存試験、および凍結融解試験により種々の添加剤の効果を検討した。その結果、緩衝剤としてヒスチジン緩衝剤を用いて抗IL-6受容体抗体含有製剤を調製することにより、クエン酸緩衝剤を用いた場合に比べ、会合体生成が抑制されることを見出した。また、製剤の溶液状態でのpHを5.5、6.0、6.3とした場合に、pHが4.5、5.0の場合よりも会合体抑制効果が高いことを見出した。さらに、等張化剤としてアルギニンを添加して抗IL-6受容体抗体含有製剤を調製することにより、糖類を用いた場合に比べて会合体生成が抑制されることを見出した。また、対イオン種としてアスパラギン酸、グルタミン酸を用いると、塩酸を用いた場合よりも会合体抑制効果が高いことを見出した。さらに、抗体含有溶液に特定の濃度範囲の非イオン性界面活性剤であるポロクサマー188を添加することによって、他の非イオン性界面活性剤（ポリソルべート80）を添加した場合に比べ、不溶性微粒子生成が抑制されることを見出した。
本発明者らは、抗IL-6受容体抗体を含有する試料の保存時の安定性を評価するために、熱加速試験（例えば、40℃での過酷試験、または25℃での加速試験）、推奨保存条件(例えば2～8℃、例えば5℃)での保存試験、および凍結融解試験により種々の添加剤の効果を検討した。その結果、緩衝剤としてヒスチジン緩衝剤を用いて抗IL-6受容体抗体含有製剤を調製することにより、クエン酸緩衝剤を用いた場合に比べ、会合体生成が抑制されることを見出した。また、製剤の溶液状態でのpHを5.5、6.0、6.3とした場合に、pHが4.5、5.0の場合よりも会合体抑制効果が高いことを見出した。さらに、等張化剤としてアルギニンを添加して抗IL-6受容体抗体含有製剤を調製することにより、糖類を用いた場合に比べて会合体生成が抑制されることを見出した。また、対イオン種としてアスパラギン酸、グルタミン酸を用いると、塩酸を用いた場合よりも会合体抑制効果が高いことを見出した。さらに、抗体含有溶液に特定の濃度範囲の非イオン性界面活性剤であるポロクサマー188を添加することによって、他の非イオン性界面活性剤（ポリソルべート80）を添加した場合に比べ、不溶性微粒子生成が抑制されることを見出した。
非限定的な一実施態様において、本開示は、抗IL-6受容体抗体を有効成分として含有する溶液製剤であって、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、Poloxamer 188、およびアルギニンを含み、pHが5.5～6.6である、溶液製剤に関する。本開示の溶液製剤には、凍結乾燥製剤の再溶解液ではない溶液製剤、および凍結乾燥製剤の再溶解後の溶液が含まれる。特定の態様において、本開示の溶液製剤は、凍結乾燥製剤の再溶解液ではない溶液製剤である。
非限定的な別の実施態様において、本開示は、抗IL-6受容体抗体を有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝剤またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝剤、Poloxamer 188、およびアルギニンを含み、水で再溶解させた後のpHが5.5～6.6である、凍結乾燥製剤に関する。
非限定的な別の実施態様において、本開示は、抗IL-6受容体抗体を有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝剤またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝剤、Poloxamer 188、およびアルギニンを含み、水で再溶解させた後のpHが5.5～6.6である、凍結乾燥製剤に関する。
特定の態様において、本開示の製剤は、塩基性アミノ酸（例えばヒスチジンおよび/またはアルギニン）のアスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩を含有し、塩化物イオンおよび酢酸イオンを実質的に含まない。特定の態様において、本開示の製剤は、糖類を実質的に含まない。本開示の製剤との関係において、糖類は、例えば、スクロース、トレハロース、メグルミン、およびソルビトールである。本開示の製剤との関係において「実質的に含まない」とは、当該製剤において成分として機能する量を含まないことを意味する。特定の態様において、本開示の製剤の浸透圧比は0.9～1.3(生理食塩液に対する比)である。
特定の態様において、本開示の製剤において、抗体の会合体生成（例えば、二量体化）が抑制（例えば低減または阻害）されている。特定の態様において、本開示の製剤において、異物（例えば不溶性粒子、例えば不溶性可視粒子）の生成が抑制されている。特定の態様において、本開示の製剤は皮下投与用である。特定の態様において、本開示の製剤は、２～８℃で少なくとも６ヶ月間安定である。特定の態様において、本開示の製剤は、２～８℃で少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１５ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間、または少なくとも３０ヶ月間にわたって、会合体の割合が２．０％以下、１．８％以下、１．６％以下、１．４％以下、１．２％以下、１．０％以下、０．８％以下、０．７％以下、０．６％以下、または０．５％以下である。特定の態様において、本開示の製剤は、２５℃で少なくとも１ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、または少なくとも６ヶ月間にわたって、会合体の割合が２．０％以下、１．８％以下、１．６％以下、１．４％以下、１．２％以下、１．０％以下、０．９％以下、０．８％以下、または０．７％以下である。特定の態様において、本開示の製剤は、２～８℃で少なくとも１ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、または少なくとも２４ヶ月間にわたって、不溶性粒子（例えば不溶性可視粒子）が生成される割合が２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下、７％以下、６％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、または０．５％以下である。
非限定的な一実施態様において、本開示の製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝剤を含む。ヒスチジンは、好ましくは、L-ヒスチジンである。本開示の製剤において、ヒスチジンは塩として含まれていてもよく、そのような塩の例として、ヒスチジン-塩酸塩、ヒスチジン-アスパラギン酸塩、ヒスチジン-グルタミン酸塩が挙げられる。なお、ヒスチジンが重量（例えば、mg）で表記される場合、当該重量は、ヒスチジン単体の重量、ヒスチジンを含む塩に含まれるヒスチジンの重量であっても良いことが、当業者によって理解される。また、本開示において、ヒスチジンの重量や濃度は、ヒスチジン単体の重量または濃度と、ヒスチジンを含む塩に含まれるヒスチジンの重量または濃度の合算であってもよい。
非限定的な一実施態様において、本開示の製剤は、等張化剤としてアルギニンを含む。アルギニンは、好ましくは、L-アルギニンである。本開示の製剤において、アルギニンは塩として含まれていてもよく、そのような塩の例として、アルギニン-塩酸塩、アルギニン-アスパラギン酸塩、アルギニン-グルタミン酸塩が挙げられる。なお、アルギニンが重量（例えば、mg）で表記される場合、当該重量は、アルギニン単体の重量、アルギニンを含む塩に含まれるアルギニンの重量であっても良いことが、当業者によって理解される。また、本開示において、アルギニンの重量や濃度は、アルギニン単体の重量または濃度と、アルギニンを含む塩に含まれるアルギニンの重量または濃度の合算であってもよい。
非限定的な一実施態様において、本開示の製剤は、対イオン（カウンターイオン）として、アスパラギン酸および/またはグルタミン酸を含む。アスパラギン酸、グルタミン酸は、好ましくは、それぞれ、L-アスパラギン酸、L-グルタミン酸である。本開示の製剤において、アスパラギン酸およびグルタミン酸は塩として含まれていてもよく、そのような塩の例として、ヒスチジン-アスパラギン酸塩、アルギニン-アスパラギン酸塩、ヒスチジン-グルタミン酸塩、アルギニン-グルタミン酸塩が挙げられる。なお、アスパラギン酸、グルタミン酸が重量（例えば、mg）で表記される場合、当該重量は、当該アミノ酸単体の重量、当該アミノ酸を含む塩に含まれる当該アミノ酸の重量であっても良いことが、当業者によって理解される。また、本開示において、アスパラギン酸、グルタミン酸の重量や濃度は、当該アミノ酸単体の重量または濃度と、当該アミノ酸を含む塩に含まれる当該アミノ酸の重量または濃度の合算であってもよい。
非限定的な一実施態様において、本開示の製剤は、非イオン性界面活性剤として、ポロクサマー188（Poloxamer 188）をさらに含む。なお、ポロクサマー188は、日本薬局方の規格において、「ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール」と呼称されることがある。
本開示の製剤に含まれる抗IL-6受容体抗体の量および濃度は特に限定されず、投与する対象によって、例えば、成人用であるかもしくは小児用であるか、予防用であるかもしくは治療用であるか、または予防もしくは治療すべき疾患もしくは症状の種類もしくは重症度等によって、適宜調整することができる。したがって、本開示の製剤に含まれる抗IL-6受容体抗体と他の成分とのモル比および重量比は様々な値をとることができる。非限定的な一態様において、本開示の製剤に含まれる抗IL-6受容体抗体の溶液状態での濃度（すなわち、溶液製剤における濃度、凍結乾燥製剤の凍結乾燥前の溶液における濃度、または凍結乾燥製剤の再溶解後の溶液における濃度）は、10～500 mg/mL、例えば、50～250 mg/mL、60～200 mg/mL、100～200 mg/mL、120～200 mg/mL、180～200 mg/mLであり、例えば、60 mg/mL、100 mg/mL、120 mg/mL、180 mg/mL、200 mg/mLである。
非限定的な一実施態様において、本開示の製剤に含まれるヒスチジン緩衝剤（例えば、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝剤またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝剤）の溶液状態での濃度は、1～500 mM (mmol/L)、例えば、10～100 mM、10～40 mM、例えば20 mMである。
非限定的な一実施態様において、本開示の製剤に含まれるPoloxamer 188の溶液状態での濃度は、0.06～5.0 mg/mL、例えば、0.1～2.0 mg/mL、0.15～1.0 mg/mL、0.2～0.5 mg/mL、例えば0.2 mg/mL、0.5 mg/mLである。
非限定的な一実施態様において、本開示の製剤に含まれるアルギニンおよび/またはその塩の溶液状態での濃度は、3～500 mM (mmol/L)、例えば、5～300 mM、10～200 mM、50～150 mM、例えば50 mM、100 mM、150 mMである。
非限定的な一実施態様において、本開示の製剤の溶液状態でのpHは、5.2～6.9、例えば5.5～6.6、5.8～6.2、例えば5.5、6.0、6.3である。
非限定的な一実施態様において、本開示の製剤は、
・10～500 mg/mLの抗IL-6受容体抗体、
・1～500 mMのヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、
・0.06～5.0 mg/mLのPoloxamer 188、および
・3～500 mMのアルギニン
を含み、pHが5.2～6.9である、溶液製剤である。
特定の態様において、本開示の溶液製剤は、
・50～250 mg/mLの抗IL-6受容体抗体、
・10～100 mMのヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、
・0.1～2.0 mg/mLのPoloxamer 188、および
・5～300 mMのアルギニン
を含み、pHが5.5～6.6である。
特定の態様において、本開示の製剤は、
（i）容器（例えば、バイアル、カートリッジまたはシリンジ）；ならびに
（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
・50～250 mgの抗IL-6受容体抗体、
・0.9～52.3mgのL-アルギニン、
・1.6～15.5mgのL-ヒスチジン、
・0.1～2.0 mgのPoloxamer 188、および
・L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、pHが5.5～6.6である、抗体溶液製剤
を含む、注射用製剤である。
特定の態様において、本開示の製剤は、
（i）容器（例えば、バイアル、カートリッジまたはシリンジ）；ならびに
（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
・60～200 mgの抗IL-6受容体抗体、
・8.7～26.1mgのL-アルギニン、
・1.6～6.2mgのL-ヒスチジン、
・0.15mg ～ 1.0 mgのPoloxamer 188、および
・L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、pHが5.5～6.3である、抗体溶液製剤
を含む、注射用製剤である。
特定の態様において、本開示の製剤は、
（i）容器（例えば、バイアル、カートリッジまたはシリンジ）；ならびに
（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
・120 mgの抗IL-6受容体抗体、
・26.1mgのL-アルギニン、
・3.1mgのL-ヒスチジン、
・0.5 mgのPoloxamer 188、および
・L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、pHが5.8～6.2である、抗体溶液製剤
を含む、注射用製剤である。
・10～500 mg/mLの抗IL-6受容体抗体、
・1～500 mMのヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、
・0.06～5.0 mg/mLのPoloxamer 188、および
・3～500 mMのアルギニン
を含み、pHが5.2～6.9である、溶液製剤である。
特定の態様において、本開示の溶液製剤は、
・50～250 mg/mLの抗IL-6受容体抗体、
・10～100 mMのヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、
・0.1～2.0 mg/mLのPoloxamer 188、および
・5～300 mMのアルギニン
を含み、pHが5.5～6.6である。
特定の態様において、本開示の製剤は、
（i）容器（例えば、バイアル、カートリッジまたはシリンジ）；ならびに
（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
・50～250 mgの抗IL-6受容体抗体、
・0.9～52.3mgのL-アルギニン、
・1.6～15.5mgのL-ヒスチジン、
・0.1～2.0 mgのPoloxamer 188、および
・L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、pHが5.5～6.6である、抗体溶液製剤
を含む、注射用製剤である。
特定の態様において、本開示の製剤は、
（i）容器（例えば、バイアル、カートリッジまたはシリンジ）；ならびに
（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
・60～200 mgの抗IL-6受容体抗体、
・8.7～26.1mgのL-アルギニン、
・1.6～6.2mgのL-ヒスチジン、
・0.15mg ～ 1.0 mgのPoloxamer 188、および
・L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、pHが5.5～6.3である、抗体溶液製剤
を含む、注射用製剤である。
特定の態様において、本開示の製剤は、
（i）容器（例えば、バイアル、カートリッジまたはシリンジ）；ならびに
（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
・120 mgの抗IL-6受容体抗体、
・26.1mgのL-アルギニン、
・3.1mgのL-ヒスチジン、
・0.5 mgのPoloxamer 188、および
・L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、pHが5.8～6.2である、抗体溶液製剤
を含む、注射用製剤である。
別の非限定的な一実施態様において、本開示の製剤は、
・10～500 mg/mLの抗IL-6受容体抗体、
・1～500 mMのヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、
・0.06～5.0 mg/mLのPoloxamer 188、および
・3～500 mMのアルギニン
を含む溶液が凍結乾燥された組成物である凍結乾燥製剤であり、水で再溶解させた後のpHが5.2～6.9である、凍結乾燥製剤である。
特定の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、
・50～250 mg/mLの抗IL-6受容体抗体、
・10～100 mMのヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、
・0.1～2.0 mg/mLのPoloxamer 188、および
・5～300 mMのアルギニン
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが5.5～6.6である。
特定の態様において、本開示の製剤は、
（i）容器（例えば、バイアル、カートリッジまたはシリンジ）；ならびに
（ii）前記容器当たり
・50～250 mgの抗IL-6受容体抗体、
・0.9～52.3 mgのL-アルギニン、
・1.6～15.5 mgのL-ヒスチジン、
・0.1～2.0 mgのPoloxamer 188、および
・L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが5.5～6.6である、凍結乾燥製剤
を含む、注射用製剤である。
・10～500 mg/mLの抗IL-6受容体抗体、
・1～500 mMのヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、
・0.06～5.0 mg/mLのPoloxamer 188、および
・3～500 mMのアルギニン
を含む溶液が凍結乾燥された組成物である凍結乾燥製剤であり、水で再溶解させた後のpHが5.2～6.9である、凍結乾燥製剤である。
特定の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、
・50～250 mg/mLの抗IL-6受容体抗体、
・10～100 mMのヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、
・0.1～2.0 mg/mLのPoloxamer 188、および
・5～300 mMのアルギニン
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが5.5～6.6である。
特定の態様において、本開示の製剤は、
（i）容器（例えば、バイアル、カートリッジまたはシリンジ）；ならびに
（ii）前記容器当たり
・50～250 mgの抗IL-6受容体抗体、
・0.9～52.3 mgのL-アルギニン、
・1.6～15.5 mgのL-ヒスチジン、
・0.1～2.0 mgのPoloxamer 188、および
・L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが5.5～6.6である、凍結乾燥製剤
を含む、注射用製剤である。
特定の態様において、本開示の製剤は、1シリンジ（1 mL）当たり
・120 mgの抗IL-6受容体抗体（例えばサトラリズマブ）、
・26.1 mgのL-アルギニン、
・3.1 mgのL-ヒスチジン、
・0.5 mgのPoloxamer 188、および
・対イオンとしてのL-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、溶液状態でのpHが5.8～6.2である。
上記態様において、数値の記載は、最小桁（例えば、1の桁）における数値は、その一つ下の桁（例えば、最小桁が1の桁である場合は、小数第1位）において、四捨五入した数値を含むことが意図される。製剤は、1シリンジ（1 mL）当たり
・120 mg（119.5～120.4 mg）の抗IL-6受容体抗体（例えばサトラリズマブ）、
・26.1 mg（26.05～26.14 mg）のL-アルギニン、
・3.1 mg（3.05～3.14 mg）のL-ヒスチジン、
・0.5 mg（0.45～0.54 mg）のPoloxamer 188、および
・対イオンとしてのL-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含む、とも表記され得る。
・120 mgの抗IL-6受容体抗体（例えばサトラリズマブ）、
・26.1 mgのL-アルギニン、
・3.1 mgのL-ヒスチジン、
・0.5 mgのPoloxamer 188、および
・対イオンとしてのL-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、溶液状態でのpHが5.8～6.2である。
上記態様において、数値の記載は、最小桁（例えば、1の桁）における数値は、その一つ下の桁（例えば、最小桁が1の桁である場合は、小数第1位）において、四捨五入した数値を含むことが意図される。製剤は、1シリンジ（1 mL）当たり
・120 mg（119.5～120.4 mg）の抗IL-6受容体抗体（例えばサトラリズマブ）、
・26.1 mg（26.05～26.14 mg）のL-アルギニン、
・3.1 mg（3.05～3.14 mg）のL-ヒスチジン、
・0.5 mg（0.45～0.54 mg）のPoloxamer 188、および
・対イオンとしてのL-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含む、とも表記され得る。
非限定的な一実施態様において、本開示は、（i）容器；および（ii）本開示の溶液製剤を含む、注射用製剤またはキットに関する。
非限定的な一実施態様において、本開示は、（i）容器；（ii）本開示の凍結乾燥製剤；および（iii）任意で、前記凍結乾燥製剤を再溶解するための注射用水を含む、注射用製剤またはキットに関する。一態様において、本開示の注射用製剤またはキットの容器はプラスチック製又はガラス製のシリンジ、カートリッジ、またはバイアルである。好ましくは、本開示の注射用製剤はプラスチック製のシリンジである。具体的には、シクロオレフィン系樹脂、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂等の樹脂が挙げられ、特に好ましくはCOP（Cyclic Olefin Polymer: シクロオレフィンポリマー）、COC（Cyclic Olefin Copolymer: シクロオレフィンコポリマー）などのシクロオレフィン系樹脂である。このようなシリンジは、特に、工業生産で大量製造する際に用いられるトレイフィラー充填用のシリンジとして使用するのに適している。
より好ましくは、本開示の注射用製剤は、針付のプラスチック製のシリンジである。本開示の注射用製剤の針キャップの素材としては、注射器本体に着脱可能、且つ注射器本体に密着可能な、弾性を有し、且つ水蒸気透過性の少ない材料である必要があり、具体的にはブチルゴム（IIR）等が挙げられる。ブチルゴムは、ノルマルブチルゴムの他、ブロモブチルゴム（BIIR）やクロロブチルゴム（CIIR）等のハロゲン化ブチルゴムであってもよい。キャップの構造としては、上述の材料がチューブ状に形成されており、一端が閉鎖し他端が注入針あるいは注射器本体の外周を密着して取り囲んで取り付け可能な開口部を有していれば特に制限はない。単層、複層、その他の構造のいずれでもよい。また、開口部の内側には、キャップを脱着するための溝や突起が付されていてもよい。キャップは、針先から注射器本体である外筒の一端までを覆うように取り付けられても、あるいは、針先から注射針と注射器本体のコネクタ部分までを覆うように取り付けられてもよい。
特定の態様において、本開示の注射用製剤またはキットの容器はデュアルチャンバーシリンジ（DCS）またはデュアルチャンバーカートリッジ（DCC）であり、凍結乾燥製剤と注射用水が容器内の別の隔室に封入されている、すなわち、2つのチャンバーの一方に本開示の凍結乾燥製剤が、もう一方に注射用水が充填されている。好ましくは、注射用水は、水であり、任意で、日本薬局方に定められる「注射用水」の規格を満たす。
非限定的な一実施態様において、本開示は、（i）容器；（ii）本開示の凍結乾燥製剤；および（iii）任意で、前記凍結乾燥製剤を再溶解するための注射用水を含む、注射用製剤またはキットに関する。一態様において、本開示の注射用製剤またはキットの容器はプラスチック製又はガラス製のシリンジ、カートリッジ、またはバイアルである。好ましくは、本開示の注射用製剤はプラスチック製のシリンジである。具体的には、シクロオレフィン系樹脂、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂等の樹脂が挙げられ、特に好ましくはCOP（Cyclic Olefin Polymer: シクロオレフィンポリマー）、COC（Cyclic Olefin Copolymer: シクロオレフィンコポリマー）などのシクロオレフィン系樹脂である。このようなシリンジは、特に、工業生産で大量製造する際に用いられるトレイフィラー充填用のシリンジとして使用するのに適している。
より好ましくは、本開示の注射用製剤は、針付のプラスチック製のシリンジである。本開示の注射用製剤の針キャップの素材としては、注射器本体に着脱可能、且つ注射器本体に密着可能な、弾性を有し、且つ水蒸気透過性の少ない材料である必要があり、具体的にはブチルゴム（IIR）等が挙げられる。ブチルゴムは、ノルマルブチルゴムの他、ブロモブチルゴム（BIIR）やクロロブチルゴム（CIIR）等のハロゲン化ブチルゴムであってもよい。キャップの構造としては、上述の材料がチューブ状に形成されており、一端が閉鎖し他端が注入針あるいは注射器本体の外周を密着して取り囲んで取り付け可能な開口部を有していれば特に制限はない。単層、複層、その他の構造のいずれでもよい。また、開口部の内側には、キャップを脱着するための溝や突起が付されていてもよい。キャップは、針先から注射器本体である外筒の一端までを覆うように取り付けられても、あるいは、針先から注射針と注射器本体のコネクタ部分までを覆うように取り付けられてもよい。
特定の態様において、本開示の注射用製剤またはキットの容器はデュアルチャンバーシリンジ（DCS）またはデュアルチャンバーカートリッジ（DCC）であり、凍結乾燥製剤と注射用水が容器内の別の隔室に封入されている、すなわち、2つのチャンバーの一方に本開示の凍結乾燥製剤が、もう一方に注射用水が充填されている。好ましくは、注射用水は、水であり、任意で、日本薬局方に定められる「注射用水」の規格を満たす。
また本発明の製剤には、必要に応じて、凍結保護剤、懸濁剤、溶解補助剤、等張化剤、保存剤、吸着防止剤、希釈剤、賦形剤、pH調整剤、無痛化剤、含硫還元剤、酸化防止剤等を適宜添加することができる。
非限定的な一実施態様において、本開示は、抗IL-6受容体抗体を含有する製剤（例えば溶液製剤）において抗体を安定化する方法であって、（対イオンとして）L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸を添加する工程を含む、方法に関する。非限定的な別の実施態様において、本開示は、抗IL-6受容体抗体を含有する製剤（例えば溶液製剤）において抗体の会合化（例えば二量体化）を抑制する方法であって、（対イオンとして）L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸を添加する工程を含む、方法に関する。本開示は、抗IL-6受容体抗体を含有する製剤（例えば溶液製剤）において異物や不溶性粒子の生成を抑制する方法であって、（対イオンとして）L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸を添加する工程を含む、方法に関する。特定の態様において、本開示の方法は、溶液中の濃度が0.1～2.0 mg/mLとなるようにPoloxamer 188を添加する工程を更に含む。特定の態様において、不溶性粒子は不溶性可視粒子である。
なお本発明における「安定な抗体含有製剤」とは、当該製剤中に抗体等のタンパク質の会合体及び／又は不溶性粒子が生成しにくい、即ち製剤中に不溶性会合体、可溶性会合体、他の不溶性粒子などの生成を始めとする劣化反応が起こりにくい製剤を指す。
また、本明細書において「抗体を含有する溶液を安定化する方法」とは、当該溶液における抗体等のタンパク質の会合体及び／又は不溶性粒子の生成を起こりにくくする方法を指し、抗体の会合化を抑制する方法、抗体の二量体化を抑制する方法、および抗体を含有する溶液における不溶性粒子の生成を抑制する方法が含まれる。
また、本明細書において「抗体を含有する溶液を安定化する方法」とは、当該溶液における抗体等のタンパク質の会合体及び／又は不溶性粒子の生成を起こりにくくする方法を指し、抗体の会合化を抑制する方法、抗体の二量体化を抑制する方法、および抗体を含有する溶液における不溶性粒子の生成を抑制する方法が含まれる。
本明細書において「会合（association）」とは、例えば組成物（例えば抗体含有製剤、抗体含有溶液）における２以上の成分（例えばポリペプチド、例えば抗体）が相互作用する状態を指し、例えば二量体化が挙げられる。本発明において「会合化を抑制する」、「会合体を抑制する」、「会合体生成を抑制する」、および「会合体形成を抑制する」は同義で用いられ、組成物（例えば抗体含有製剤、抗体含有溶液）に含まれる成分（例えばポリペプチド、例えば抗体）同士の会合を抑制することを言う。
本開示の抗体含有製剤（溶液製剤または凍結乾燥製剤）との関連において、抗体の「会合化（例えば二量体化）が抑制されている」と「抗体の会合化（例えば二量体化）が低減されている」は同義で用いられ、溶液状態または凍結状態における当該製剤の保存時の抗体の会合化（例えば二量体化）が抑制されていることを意味し、当該製剤の成分のうちの少なくとも1つを（所定の濃度で）含まない場合と比較して当該製剤において抗体の会合体（例えば二量体）が少なければよく、「会合化（例えば二量体化）が阻害されている」ことが含まれる。本明細書において、「会合化（例えば二量体化）が抑制（低減または阻害）されている」とは、会合化（例えば二量体化）が少なくとも10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、または100％だけ減少していることを指す。
本開示の抗体含有製剤（溶液製剤または凍結乾燥製剤）との関連において、抗体の「会合化（例えば二量体化）が抑制されている」と「抗体の会合化（例えば二量体化）が低減されている」は同義で用いられ、溶液状態または凍結状態における当該製剤の保存時の抗体の会合化（例えば二量体化）が抑制されていることを意味し、当該製剤の成分のうちの少なくとも1つを（所定の濃度で）含まない場合と比較して当該製剤において抗体の会合体（例えば二量体）が少なければよく、「会合化（例えば二量体化）が阻害されている」ことが含まれる。本明細書において、「会合化（例えば二量体化）が抑制（低減または阻害）されている」とは、会合化（例えば二量体化）が少なくとも10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、または100％だけ減少していることを指す。
会合体には、不溶性会合体、可溶性会合体などが含まれ、会合体とHMWS（High molecular weight）は同義である。会合体の主なものは二量化体である。会合体量は、サイズ排除クロマトグラフィー（SEC）、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動（SDS-PAGE）、キャピラリーSDS ゲル電気泳動法（CE-SDS）、動的光散乱法（DLS）、光遮へい型自動微粒子測定装置（HIAC）、フローイメージング、超遠心分析（AUC）等により、測定することが可能であり、本発明では、好ましくはサイズ排除クロマトグラフィー（SEC）による測定である。なお、測定条件としては、試料は、カラム（東ソー、TSKgel G3000SWXL）を用い、50 mmol/Lリン酸緩衝液（pH 7.0）、300 mmol/L塩化ナトリウム、0.05% アジ化ナトリウムを移動相に用い、流速0.5 mL/minで行うことが考えられるが、これに限定されるものではない。一態様において、会合体量は本明細書の実施例に記載される方法により測定される。
本開示の抗体含有製剤（溶液製剤または凍結乾燥製剤）との関連において、「異物生成が抑制されている」とは、溶液状態または凍結状態における当該製剤の保存時の異物生成が抑制されていることを意味し、当該製剤の成分のうちの少なくとも1つを（所定の濃度で）含まない場合と比較して当該製剤において異物生成が少なければよく、不溶性粒子（例えば不溶性可視粒子）の生成が抑制されていることが含まれる。本明細書において、「異物生成が抑制されている」とは、異物生成が少なくとも10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、または100％だけ減少していることを指す。
異物には、不溶性粒子などが含まれ、不溶性粒子には、不溶性会合体などの不溶性微粒子や不溶性可視粒子などが含まれる。不溶性粒子は、公知の目視検査機（第十七改正日本薬局方 一般試験法 6.製剤試験法 6.06注射剤の不溶性異物検査法）等により測定することが可能であり、例えば本明細書の実施例に記載される方法により測定されるが、これに限定されるものではない。
〔抗IL-6受容体抗体〕
本発明で使用される抗IL-6受容体抗体は、IL-6受容体と結合することにより、IL-6のIL-6受容体への結合を阻害してIL-6の生物学的活性の細胞内への伝達を遮断する。そのような抗IL-6受容体抗体の例としては、配列番号：１の配列を有するCDR1（SA237の重鎖CDR1）、配列番号：２の配列を有するCDR2（SA237の重鎖CDR2）、および配列番号：３の配列を有するCDR3（SA237の重鎖CDR3）を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1（SA237の軽鎖CDR1）、配列番号：５の配列を有するCDR2（SA237の軽鎖CDR2）、および配列番号：６の配列を有するCDR3（SA237の軽鎖CDR3）を含む軽鎖可変領域を含む抗体が挙げられる。当該抗体は、全長抗体であっても抗体断片であってもよいが、好ましくはIgG型（例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）の抗体である。当該抗体は、好ましくは、配列番号：８の重鎖可変領域（SA237の重鎖可変領域）及び配列番号：７の軽鎖可変領域（SA237の軽鎖可変領域）を含む抗体であり、さらに好ましくは、配列番号：１０の配列を含む重鎖（SA237の重鎖）及び配列番号：９の配列を含む軽鎖（SA237の軽鎖）を含む抗体であり、特に好ましくはSA237（サトラリズマブ）である。
本発明で使用される抗IL-6受容体抗体は、IL-6受容体と結合することにより、IL-6のIL-6受容体への結合を阻害してIL-6の生物学的活性の細胞内への伝達を遮断する。そのような抗IL-6受容体抗体の例としては、配列番号：１の配列を有するCDR1（SA237の重鎖CDR1）、配列番号：２の配列を有するCDR2（SA237の重鎖CDR2）、および配列番号：３の配列を有するCDR3（SA237の重鎖CDR3）を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1（SA237の軽鎖CDR1）、配列番号：５の配列を有するCDR2（SA237の軽鎖CDR2）、および配列番号：６の配列を有するCDR3（SA237の軽鎖CDR3）を含む軽鎖可変領域を含む抗体が挙げられる。当該抗体は、全長抗体であっても抗体断片であってもよいが、好ましくはIgG型（例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）の抗体である。当該抗体は、好ましくは、配列番号：８の重鎖可変領域（SA237の重鎖可変領域）及び配列番号：７の軽鎖可変領域（SA237の軽鎖可変領域）を含む抗体であり、さらに好ましくは、配列番号：１０の配列を含む重鎖（SA237の重鎖）及び配列番号：９の配列を含む軽鎖（SA237の軽鎖）を含む抗体であり、特に好ましくはSA237（サトラリズマブ）である。
本明細書において、「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、所望の生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、抗体断片、抗体誘導体および抗体修飾物であってもよい（Miller K et al. J Immunol. 2003, 170(9), 4854-61）。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラであってもよく、または他の種由来であっても、人工的に合成したものであってもよい。本明細書中に開示される抗体は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、IgG、IgE、IgM、IgDおよびIgA）、クラス（例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2）またはサブクラスであり得る。免疫グロブリンは、任意の種（例えば、ヒト、マウスまたはウサギ）由来であり得る。尚、「抗体」、「免疫グロブリン」および「イムノグロブリン」なる用語は互換性をもって広義な意味で使われる。
「抗体断片」は、完全抗体が結合する抗原に結合する当該完全抗体の一部分を含む、当該完全抗体以外の分子のことをいう。抗体断片の例は、これらに限定されるものではないが、Fv、Fab、Fab'、Fab’-SH、F(ab')2；ダイアボディ；線状抗体；単鎖抗体分子（例えば、scFv）；および、抗体断片から形成された多重特異性抗体を含む。
抗体としては、遺伝子組換え技術を用いて産生した組換え型抗体を用いることができる。組換え型抗体は、それをコードするDNAをハイブリドーマ、または抗体を産生する感作リンパ球等の抗体産生細胞からクローニングし、ベクターに組み込んで、これを宿主（宿主細胞）に導入し産生させることにより得ることができる。
本発明の抗体は当業者に公知の方法により製造することができる。具体的には、目的とする抗体をコードするDNAを発現ベクターへ組み込む。その際、発現制御領域、例えば、エンハンサー、プロモーターの制御のもとで発現するよう発現ベクターに組み込む。次に、この発現ベクターにより宿主細胞を形質転換し、抗体を発現させる。その際には、適当な宿主と発現ベクターの組み合わせを使用することができる。
これにより得られた本発明の抗体は、宿主細胞内または細胞外（培地など）から単離し、実質的に純粋で均一な抗体として精製することができる。抗体の分離、精製は、通常の抗体の精製で使用されている分離、精製方法を使用すればよく、何ら限定されるものではない。例えば、クロマトグラフィーカラム、フィルター、限外濾過、塩析、溶媒沈殿、溶媒抽出、蒸留、免疫沈降、SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動、等電点電気泳動法、透析、再結晶等を適宜選択、組み合わせれば抗体を分離、精製することができる。
CDRの定義の方法としては、Kabatらの方法（Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed (1991), Bethesda, MD）、Chothiaらの方法（Science (1986) 233, 755-758）、抗原－抗体の接触（Contact）領域に基づく方法（J Mol Biol (1996) 262, 732-745）などが知られており、それらの方法のいずれに従ってもよく、または、それらを組み合わせた方法に従ってもよい。具体的には、各方法によるCDRは以下のように定義される。
CDR Kabat Chothia Contact
L1 L24-L34 L24-L34 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H32/34 H30-H35B （Kabatナンバリング）
H1 H31-H35 H26-H32 H30-H35 （Chothiaナンバリング）
H2 H50-H65 H52-H56 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H93-H101
CDR Kabat Chothia Contact
L1 L24-L34 L24-L34 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H32/34 H30-H35B （Kabatナンバリング）
H1 H31-H35 H26-H32 H30-H35 （Chothiaナンバリング）
H2 H50-H65 H52-H56 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H93-H101
〔抗体含有製剤の用途〕
非限定的な一実施態様において、本開示の製剤は、IL-6関連疾患又はそれに伴う症状を予防及び／又は治療するために使用することができる。
非限定的な一実施態様において、本開示は、抗IL-6受容体抗体を有効成分として含む、IL-6関連疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物である溶液製剤および凍結乾燥製剤であって、10～500 mg/mL（例えば50～250 mg/mL）の抗IL-6受容体抗体、1～500 mM（例えば10～100 mM）のヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、0.06～5.0 mg/mL（例えば0.1～2.0 mg/mL）のPoloxamer 188、および3～500 mM（例えば5～300 mM）のアルギニンを含み、溶液状態でのpHが5.2～6.9（例えば5.5～6.6）である、製剤（医薬組成物）に関する。
非限定的な一実施態様において、本開示の製剤は、IL-6関連疾患又はそれに伴う症状を予防及び／又は治療するために使用することができる。
非限定的な一実施態様において、本開示は、抗IL-6受容体抗体を有効成分として含む、IL-6関連疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物である溶液製剤および凍結乾燥製剤であって、10～500 mg/mL（例えば50～250 mg/mL）の抗IL-6受容体抗体、1～500 mM（例えば10～100 mM）のヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、0.06～5.0 mg/mL（例えば0.1～2.0 mg/mL）のPoloxamer 188、および3～500 mM（例えば5～300 mM）のアルギニンを含み、溶液状態でのpHが5.2～6.9（例えば5.5～6.6）である、製剤（医薬組成物）に関する。
本開示の抗体含有製剤（医薬組成物）の好ましい投与スケジュールは、病状の観察および血液検査値の動向を観察しながら適宜投与間隔を延ばしていくなど調整することができる。特定の態様において、本開示の抗体含有製剤（医薬組成物）は、例えばWO2016/136933に記載されているように、通常投与量（例えば抗体120mg/回）と同じ投与量で通常投与間隔（例えば4週間間隔）よりも短い間隔（例えば2週間間隔）で投与される短間隔投与期間を経た後、通常投与される。
本発明の抗体含有製剤の投与は、任意の適切な経路を介して患者に投与することができる。例えば、ボーラスとしてまたは一定期間にわたる持続注入による静脈内、筋肉内、皮下による経路により患者に投与される。特定の態様において、本発明の抗体含有製剤は静脈内投与または皮下投与される。特定の態様において、本発明の抗体含有製剤は皮下投与用である。
本発明における「IL-6関連疾患」とは、IL-6の関連する疾患であり、たとえば関節リウマチ、若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、全身性エリテマトーデス（SLE）、ループス腎炎、クローン病、リンパ腫（lymphoma）、潰瘍性大腸炎、貧血、血管炎、川崎病、Still病、アミロイドーシス、多発性硬化症、移植、加齢黄斑変性症、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、IgA 腎症、変形性関節症、喘息、糖尿病性腎症、GVHD、子宮内膜症、肝炎(NASH)、心筋梗塞、動脈硬化、セプシス、骨粗しょう症、糖尿病、多発性骨髄腫、前立腺癌、腎癌、非ホジキンB細胞性リンパ腫（B-cell non-Hodgkin's）、膵癌、肺癌、食道癌、大腸癌、癌カケクシア、癌神経浸潤、近視性脈絡膜血管新生、特発性脈絡膜血管新生、ぶどう膜炎、慢性甲状腺炎、遅延性過敏症、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、中皮腫、多発性筋炎、皮膚筋炎、汎ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、強膜炎、角膜炎、眼窩炎症、視神経炎、糖尿病網膜症、増殖硝子体網膜症、ドライアイ、術後炎症、視神経脊髄炎（NMO）、視神経脊髄炎スペクトラム疾患（NMOSD）、重症筋無力症、肺高血圧症などが挙げられる。
非限定的な一実施態様において、本開示は、IL-6関連疾患の予防及び／又は治療に使用するための抗IL-6受容体抗体であって、10～500 mg/mL（例えば50～250 mg/mL）の抗IL-6受容体抗体、1～500 mM（例えば10～100 mM）のヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、0.06～5.0 mg/mL（例えば0.1～2.0 mg/mL）のPoloxamer 188、および3～500 mM（例えば5～300 mM）のアルギニンを含み、pHが5.2～6.9（例えば5.5～6.6）である、溶液製剤として使用することを特徴とする、前記抗IL-6受容体抗体に関する。
非限定的な一実施態様において、本開示は、IL-6関連疾患の予防及び／又は治療に使用するための抗IL-6受容体抗体であって、10～500 mg/mL（例えば50～250 mg/mL）の抗IL-6受容体抗体、1～500 mM（例えば10～100 mM）のヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、0.06～5.0 mg/mL（例えば0.1～2.0 mg/mL）のPoloxamer 188、および3～500 mM（例えば5～300 mM）のアルギニンを含み、pHが5.2～6.9（例えば5.5～6.6）である、溶液が凍結乾燥された凍結乾燥製剤を再溶解して使用することを特徴とする、前記抗IL-6受容体抗体に関する。
非限定的な一実施態様において、本開示は、IL-6関連疾患の予防及び／又は治療に使用するための抗IL-6受容体抗体であって、10～500 mg/mL（例えば50～250 mg/mL）の抗IL-6受容体抗体、1～500 mM（例えば10～100 mM）のヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、0.06～5.0 mg/mL（例えば0.1～2.0 mg/mL）のPoloxamer 188、および3～500 mM（例えば5～300 mM）のアルギニンを含み、pHが5.2～6.9（例えば5.5～6.6）である、溶液が凍結乾燥された凍結乾燥製剤を再溶解して使用することを特徴とする、前記抗IL-6受容体抗体に関する。
非限定的な一実施態様において、本開示は、IL-6関連疾患を予防及び／又は治療する方法であって、10～500 mg/mL（例えば50～250 mg/mL）の抗IL-6受容体抗体、1～500 mM（例えば10～100 mM）のヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、0.06～5.0 mg/mL（例えば0.1～2.0 mg/mL）のPoloxamer 188、および3～500 mM（例えば5～300 mM）のアルギニンを含み、pHが5.2～6.9（例えば5.5～6.6）である、溶液製剤を、IL-6関連疾患に罹患した又は罹患している恐れのある対象に投与すること、を含む前記方法に関する。
非限定的な一実施態様において、本開示は、IL-6関連疾患を予防及び／又は治療する方法であって、10～500 mg/mL（例えば50～250 mg/mL）の抗IL-6受容体抗体、1～500 mM（例えば10～100 mM）のヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、0.06～5.0 mg/mL（例えば0.1～2.0 mg/mL）のPoloxamer 188、および3～500 mM（例えば5～300 mM）のアルギニンを含み、pHが5.2～6.9（例えば5.5～6.6）である、溶液を凍結乾燥させて凍結乾燥製剤を調製すること；前記凍結乾燥製剤を再溶解させて再溶解液を調製すること；ならびに前記再溶解液を、IL-6関連疾患に罹患した又は罹患している恐れのある対象に投与すること、を含む前記方法に関する。
非限定的な一実施態様において、本開示は、IL-6関連疾患を予防及び／又は治療する方法であって、10～500 mg/mL（例えば50～250 mg/mL）の抗IL-6受容体抗体、1～500 mM（例えば10～100 mM）のヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、0.06～5.0 mg/mL（例えば0.1～2.0 mg/mL）のPoloxamer 188、および3～500 mM（例えば5～300 mM）のアルギニンを含み、pHが5.2～6.9（例えば5.5～6.6）である、溶液を凍結乾燥させて凍結乾燥製剤を調製すること；前記凍結乾燥製剤を再溶解させて再溶解液を調製すること；ならびに前記再溶解液を、IL-6関連疾患に罹患した又は罹患している恐れのある対象に投与すること、を含む前記方法に関する。
本明細書における「対象」とは、限定されないが、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル（例えばカニクイザル）等）、特に好ましくはヒトであってよく、ヒトは成人（18歳以上）であってもよいし、小児（0歳～18歳未満、例えば6ヶ月～18歳未満など）であってもよい。
非限定的な一実施態様において、本開示は、IL-6関連疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、抗IL-6受容体抗体の使用であって、10～500 mg/mL（例えば50～250 mg/mL）の抗IL-6受容体抗体、1～500 mM（例えば10～100 mM）のヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、0.06～5.0 mg/mL（例えば0.1～2.0 mg/mL）のPoloxamer 188、および3～500 mM（例えば5～300 mM）のアルギニンを含み、pHが5.2～6.9（例えば5.5～6.6）である、溶液製剤を調製することを特徴とする、前記使用に関する。
非限定的な一実施態様において、本開示は、IL-6関連疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、抗IL-6受容体抗体の使用であって、10～500 mg/mL（例えば50～250 mg/mL）の抗IL-6受容体抗体、1～500 mM（例えば10～100 mM）のヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、0.06～5.0 mg/mL（例えば0.1～2.0 mg/mL）のPoloxamer 188、および3～500 mM（例えば5～300 mM）のアルギニンを含み、pHが5.2～6.9（例えば5.5～6.6）である、溶液を凍結乾燥させて凍結乾燥製剤を調製することを特徴とする、前記使用に関する。
非限定的な一実施態様において、本開示は、IL-6関連疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、抗IL-6受容体抗体の使用であって、10～500 mg/mL（例えば50～250 mg/mL）の抗IL-6受容体抗体、1～500 mM（例えば10～100 mM）のヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、0.06～5.0 mg/mL（例えば0.1～2.0 mg/mL）のPoloxamer 188、および3～500 mM（例えば5～300 mM）のアルギニンを含み、pHが5.2～6.9（例えば5.5～6.6）である、溶液を凍結乾燥させて凍結乾燥製剤を調製することを特徴とする、前記使用に関する。
本明細書において用いる場合、「・・・を含む（comprising）」との表現により表される態様は、「本質的に・・・からなる（essentially consisting of）」との表現により表される態様、ならびに「・・・からなる（consisting of）」との表現により表される態様を包含する。
本明細書に記載の数値は、例えば機器、測定条件、当業者の手技に起因して、一定の範囲内で変動し得るものであり、本発明の目的を達成できる範囲内であれば、例えば10%程度変動することはあり得る。
本明細書において明示的に引用される全ての特許および参考文献の内容は全て本明細書に参照として取り込まれる。
本発明は、以下の実施例によってさらに例示されるが、下記の実施例に限定されるものではない。
本発明は、以下の実施例によってさらに例示されるが、下記の実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〕ｐH及びヒスチジン緩衝液がサトラリズマブの熱苛酷試験及び凍結融解試験中に及ぼす会合体増加抑制効果
〔１－１〕サトラリズマブ製剤の過酷試験での安定性評価
（１）材料
サトラリズマブは、IL-6の関与が示唆される視神経脊髄炎などを適応疾患とするヒト化抗IL-6受容体モノクローナル抗体である。
〔１－１〕サトラリズマブ製剤の過酷試験での安定性評価
（１）材料
サトラリズマブは、IL-6の関与が示唆される視神経脊髄炎などを適応疾患とするヒト化抗IL-6受容体モノクローナル抗体である。
（２）被験試料
100 mg/mL サトラリズマブ、150 mmol/L NaClに対し、20 mmol/L L-ヒスチジン緩衝液及び20 mmol/L クエン酸緩衝液をそれぞれpH4.5、5.0、5.5、6.0及び6.3に調製した緩衝液を調製した。調製した薬液を40℃の恒温槽内に2、4、8週間静置したものを、被験試料とした。
100 mg/mL サトラリズマブ、150 mmol/L NaClに対し、20 mmol/L L-ヒスチジン緩衝液及び20 mmol/L クエン酸緩衝液をそれぞれpH4.5、5.0、5.5、6.0及び6.3に調製した緩衝液を調製した。調製した薬液を40℃の恒温槽内に2、4、8週間静置したものを、被験試料とした。
（３）サトラリズマブの会合体量測定方法
試料は、カラム（東ソー、TSK Gel G3000SWxL）を用い、50 mmol/Lリン酸緩衝液（pH 7.0）、300 mmol/L塩化カリウムを移動相に用い、流速0.5 mL/minで行ったサイズ排除クロマトグラフィー（SEC）により会合体量を測定した。
検出されるピークの内，面積，高さ共に最大のものをモノマー体，モノマー体の前に検出されるピークの総称を会合体（HMWS）とした。
すべてのピークについて面積を算出し、以下の式に従って対象ピークのピーク面積比率を算出した。
試料は、カラム（東ソー、TSK Gel G3000SWxL）を用い、50 mmol/Lリン酸緩衝液（pH 7.0）、300 mmol/L塩化カリウムを移動相に用い、流速0.5 mL/minで行ったサイズ排除クロマトグラフィー（SEC）により会合体量を測定した。
検出されるピークの内，面積，高さ共に最大のものをモノマー体，モノマー体の前に検出されるピークの総称を会合体（HMWS）とした。
すべてのピークについて面積を算出し、以下の式に従って対象ピークのピーク面積比率を算出した。
（４）結果
得られた結果を表１に示す。
得られた結果を表１に示す。
表１から明らかなように、pH4.5及び5.0はpH5.5、6.0及び6.3と比較して、著しい会合体の増加が認められた。また、pH5.5、6.0及び6.3において、L-ヒスチジン緩衝液の方がクエン酸緩衝液と比較して良好な会合体抑制効果を示した。
〔１－２〕サトラリズマブ製剤の凍結融解試験での安定性評価
（１）材料
実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（１）材料
実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（２）被験試料
100 mg/mL サトラリズマブ、150 mmol/L NaClに対し、20 mmol/L L-ヒスチジン緩衝液及び20 mmol/L クエン酸緩衝液をそれぞれpH4.5、5.0、5.5、6.0及び6.3に調製した緩衝液を調製した。調製した薬液を凍結融解（－20℃/室温、5サイクル及び10サイクル）したものを、被験試料とした。
（３）サトラリズマブの会合体量測定方法
実施例１－１に記載した方法に従った。
100 mg/mL サトラリズマブ、150 mmol/L NaClに対し、20 mmol/L L-ヒスチジン緩衝液及び20 mmol/L クエン酸緩衝液をそれぞれpH4.5、5.0、5.5、6.0及び6.3に調製した緩衝液を調製した。調製した薬液を凍結融解（－20℃/室温、5サイクル及び10サイクル）したものを、被験試料とした。
（３）サトラリズマブの会合体量測定方法
実施例１－１に記載した方法に従った。
（４）結果
得られた結果を表 2に示す。
得られた結果を表 2に示す。
〔実施例２〕L-アルギニンがサトラリズマブの熱苛酷試験及び凍結融解試験中に及ぼす会合体増加抑制効果
〔２－１〕サトラリズマブ製剤の過酷試験での安定性評価
（１）材料
実施例１－１に記載した抗体を使用した。
〔２－１〕サトラリズマブ製剤の過酷試験での安定性評価
（１）材料
実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（２）被験試料
100 mg/mL サトラリズマブ、20mmol/L L-ヒスチジン/塩酸緩衝液、50 mmol/L NaClに対し、100 mmol/L L-アルギニン、100 mmol/L スクロース、及び100 mmol/L トレハロースを添加したpH 6.5の薬液を調製した。調製した薬液を40℃の恒温槽内に2、4、8週間静置したものを、被験試料とした。
100 mg/mL サトラリズマブ、20mmol/L L-ヒスチジン/塩酸緩衝液、50 mmol/L NaClに対し、100 mmol/L L-アルギニン、100 mmol/L スクロース、及び100 mmol/L トレハロースを添加したpH 6.5の薬液を調製した。調製した薬液を40℃の恒温槽内に2、4、8週間静置したものを、被験試料とした。
（３）サトラリズマブの会合体量測定方法
試料は、カラム（東ソー、TSK Gel G3000SWxL）を用い、50 mmol/Lリン酸緩衝液（pH 7.0）、300 mmol/L塩化ナトリウムを移動相に用い、流速0.5 mL/minで行ったサイズ排除クロマトグラフィー（SEC）により会合体量を測定した。
検出されるピークの内，面積，高さ共に最大のものをモノマー体，モノマー体の前に検出されるピークの総称を会合体（HMWS）とした。
すべてのピークについて面積を算出し、以下の式に従って対象ピークのピーク面積比率を算出した。
試料は、カラム（東ソー、TSK Gel G3000SWxL）を用い、50 mmol/Lリン酸緩衝液（pH 7.0）、300 mmol/L塩化ナトリウムを移動相に用い、流速0.5 mL/minで行ったサイズ排除クロマトグラフィー（SEC）により会合体量を測定した。
検出されるピークの内，面積，高さ共に最大のものをモノマー体，モノマー体の前に検出されるピークの総称を会合体（HMWS）とした。
すべてのピークについて面積を算出し、以下の式に従って対象ピークのピーク面積比率を算出した。
（４）結果
得られた結果を表3に示す。
得られた結果を表3に示す。
表3から明らかなように、L-アルギニンが最も会合体の生成を抑制していた。
〔２－２〕サトラリズマブ製剤の凍結融解試験での安定性評価
（１）材料
実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（１）材料
実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（２）被験試料
100 mg/mL サトラリズマブ、20mmol/L L-ヒスチジン/塩酸緩衝液、50 mmol/L NaClに対し、100 mmol/L L-アルギニン、100 mmol/L スクロース、及び100 mmol/L トレハロースを添加したpH 6.5の薬液を調製した。調製した薬液を凍結融解（－20℃/室温、5サイクル及び10サイクル）したものを、被験試料とした。
100 mg/mL サトラリズマブ、20mmol/L L-ヒスチジン/塩酸緩衝液、50 mmol/L NaClに対し、100 mmol/L L-アルギニン、100 mmol/L スクロース、及び100 mmol/L トレハロースを添加したpH 6.5の薬液を調製した。調製した薬液を凍結融解（－20℃/室温、5サイクル及び10サイクル）したものを、被験試料とした。
（３）サトラリズマブの会合体量測定方法
実施例２－１に記載した方法に従った。
実施例２－１に記載した方法に従った。
（４）結果
得られた結果を表4に示す。
得られた結果を表4に示す。
〔２－３〕サトラリズマブ製剤の過酷試験及び推奨保存条件での安定性評価
（１）材料
実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（１）材料
実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（２）被験試料
200 mg/mL サトラリズマブ、20 mmol/L L-ヒスチジン/塩酸緩衝液に対し、L-アルギニン濃度が50mmol/L、100 mmol/L及び150 mmol/Lになるように調整したpH6.0の薬液を調製した。調製した薬液を40℃の恒温槽内に2、4、8週間静置したもの、5℃の恒温槽内に3、6、12、18、24カ月静置したものを、被験試料とした。
200 mg/mL サトラリズマブ、20 mmol/L L-ヒスチジン/塩酸緩衝液に対し、L-アルギニン濃度が50mmol/L、100 mmol/L及び150 mmol/Lになるように調整したpH6.0の薬液を調製した。調製した薬液を40℃の恒温槽内に2、4、8週間静置したもの、5℃の恒温槽内に3、6、12、18、24カ月静置したものを、被験試料とした。
（３）サトラリズマブの会合体量測定方法
実施例１－１に記載した方法に従った。
実施例１－１に記載した方法に従った。
（４）結果
得られた結果を表5、6に示す。
得られた結果を表5、6に示す。
表５、６から明らかなように150 mmol/L L-アルギニン処方で最も会合体生成が抑制されていた。
〔２－４〕サトラリズマブ製剤の凍結融解試験での安定性評価
（１）材料
実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（１）材料
実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（２）被験試料
200 mg/mL サトラリズマブ、20 mmol/L L-ヒスチジン/塩酸緩衝液に対し、L-アルギニン濃度が50mmol/L、100 mmol/L及び150 mmol/Lになるように薬液を調製した。調製したｐH6.0の薬液を凍結融解（－20℃/室温、5サイクル及び10サイクル）したものを、被験試料とした。
200 mg/mL サトラリズマブ、20 mmol/L L-ヒスチジン/塩酸緩衝液に対し、L-アルギニン濃度が50mmol/L、100 mmol/L及び150 mmol/Lになるように薬液を調製した。調製したｐH6.0の薬液を凍結融解（－20℃/室温、5サイクル及び10サイクル）したものを、被験試料とした。
（３）サトラリズマブの会合体量測定方法
実施例２－１に記載した方法に従った。
実施例２－１に記載した方法に従った。
（４）結果
得られた結果を表7に示す。
得られた結果を表7に示す。
表７から明らかなように、150mmol/L L-アルギニン処方で最も会合体の増加が抑制されていた。
〔実施例３〕L-アスパラギン酸がサトラリズマブの加速試験及び凍結融解試験中に及ぼす会合体増加抑制効果
〔３－１〕サトラリズマブ製剤の加速試験での安定性評価
（１）材料
実施例１－１に記載した抗体を使用した。
〔３－１〕サトラリズマブ製剤の加速試験での安定性評価
（１）材料
実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（２）被験試料
200 mg/mL サトラリズマブ及び50mmol/Lアルギニンに対し、緩衝液が20 mmol/L L-ヒスチジン/塩酸、20 mmol/L ヒスチジン/L-アスパラギン酸及び20 mmol/L ヒスチジン/L-グルタミン酸を添加したpH6.0の薬液を調製した。調製した薬液を25℃の恒温槽内に2、4、12週間静置したものを、被験試料とした。
200 mg/mL サトラリズマブ及び50mmol/Lアルギニンに対し、緩衝液が20 mmol/L L-ヒスチジン/塩酸、20 mmol/L ヒスチジン/L-アスパラギン酸及び20 mmol/L ヒスチジン/L-グルタミン酸を添加したpH6.0の薬液を調製した。調製した薬液を25℃の恒温槽内に2、4、12週間静置したものを、被験試料とした。
（３）サトラリズマブの会合体量測定方法
実施例２－１に記載した方法に従った。
実施例２－１に記載した方法に従った。
（４）結果
得られた結果を表8に示す。
得られた結果を表8に示す。
表8から明らかなように、塩化物イオンと比較してL-アスパラギン酸とL-グルタミン酸の方が良好な会合体生成抑制効果を示していた。
〔３－２〕サトラリズマブ製剤の凍結融解試験での安定性評価
（１）材料
実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（１）材料
実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（２）被験試料
200 mg/mL サトラリズマブ及び50mmol/Lアルギニンに対し、緩衝液が20 mmol/L L-ヒスチジン/塩酸、20 mmol/L ヒスチジン/L-アスパラギン酸及び20 mmol/L ヒスチジン/L-グルタミン酸を添加したｐH6.0の薬液を調製した。調製した薬液を凍結融解（－20℃/室温、5サイクル及び10サイクル）したものを、被験試料とした。
200 mg/mL サトラリズマブ及び50mmol/Lアルギニンに対し、緩衝液が20 mmol/L L-ヒスチジン/塩酸、20 mmol/L ヒスチジン/L-アスパラギン酸及び20 mmol/L ヒスチジン/L-グルタミン酸を添加したｐH6.0の薬液を調製した。調製した薬液を凍結融解（－20℃/室温、5サイクル及び10サイクル）したものを、被験試料とした。
（３）サトラリズマブの会合体量測定方法
実施例２－１に記載した方法に従った。
実施例２－１に記載した方法に従った。
（４）結果
得られた結果を表9に示す。
得られた結果を表9に示す。
表9から明らかなように、塩化物イオンと比較してL-アスパラギン酸とL-グルタミン酸の方が良好な会合体生成抑制効果を示していた。L-グルタミン酸は皮下投与時における著しい疼痛の原因となることが知られているため、L-アスパラギン酸が好ましいと考えられた。
〔実施例４〕ポロクサマー188がサトラリズマブの推奨保存条件中に及ぼす異物生成抑制効果
〔４－１〕サトラリズマブ製剤の推奨保存試験での安定性評価
（１）材料
実施例１－１に記載した抗体を使用した。
〔４－１〕サトラリズマブ製剤の推奨保存試験での安定性評価
（１）材料
実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（２）被験試料
180 mg/mL サトラリズマブ、20 mmol/L L-ヒスチジン/L-アスパラギン酸緩衝液、150mmol/L L-アルギニン、pH6.0の薬液に対し、界面活性剤として0.05mg/mL ポリソルべート80（Polysorbate 20）及び0.5 mg/mLポロクサマー188（Poloxamer 188）を添加した薬液を調製し、ガラスバイアルに1.5 mLずつ充填した。充てんした薬液を5℃の恒温槽内に１、3、6、9、12、18、24カ月静置したものを、被験試料とした。
180 mg/mL サトラリズマブ、20 mmol/L L-ヒスチジン/L-アスパラギン酸緩衝液、150mmol/L L-アルギニン、pH6.0の薬液に対し、界面活性剤として0.05mg/mL ポリソルべート80（Polysorbate 20）及び0.5 mg/mLポロクサマー188（Poloxamer 188）を添加した薬液を調製し、ガラスバイアルに1.5 mLずつ充填した。充てんした薬液を5℃の恒温槽内に１、3、6、9、12、18、24カ月静置したものを、被験試料とした。
（３）被験試料の不溶性可視粒子評価方法
試料は、目視検査機（Eisai社 APK03）を用いて、試料液面がバイアル底に到達するまで回転させた。回転を停止させ1試料当たり15秒間目視検査をし、不溶性可視粒子の有無を確認した。
試料は、目視検査機（Eisai社 APK03）を用いて、試料液面がバイアル底に到達するまで回転させた。回転を停止させ1試料当たり15秒間目視検査をし、不溶性可視粒子の有無を確認した。
（４）結果
得られた結果を表10に示す。
得られた結果を表10に示す。
表10から明らかなように、ポリソルべート80処方と比較して、ポロクサマー188処方の方が不溶性可視粒子の生成が抑制出来ていた。
〔４－２〕サトラリズマブ製剤の推奨保存試験での安定性評価
（１）材料
実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（１）材料
実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（２）被験試料
180 mg/mL サトラリズマブ、20 mmol/L L-ヒスチジン/L-アスパラギン酸緩衝液、150mmol/L L-アルギニン、pH6.0の薬液に対し、0.1mg/mLになるようにシリコーン油を添加した後、界面活性剤としてポロクサマー188 が0.005mg/mL、0.055mg/mL、0.205mg/mL及び0.505mg/mLになるように調製した薬液を、10mL バイアルに3mLずつ充填した。充てんした薬液を5℃の恒温槽内に3日、1、2、4、8週間静置したものを、被験試料とした。
180 mg/mL サトラリズマブ、20 mmol/L L-ヒスチジン/L-アスパラギン酸緩衝液、150mmol/L L-アルギニン、pH6.0の薬液に対し、0.1mg/mLになるようにシリコーン油を添加した後、界面活性剤としてポロクサマー188 が0.005mg/mL、0.055mg/mL、0.205mg/mL及び0.505mg/mLになるように調製した薬液を、10mL バイアルに3mLずつ充填した。充てんした薬液を5℃の恒温槽内に3日、1、2、4、8週間静置したものを、被験試料とした。
（３）被験試料の不溶性可視粒子評価方法
実施例4－１に記載した方法に従った。
実施例4－１に記載した方法に従った。
（４）結果
得られた結果を表11に示す。
得られた結果を表11に示す。
表11から明らかなように、0.205mg/mL以上のポロクサマー188を添加することで、不溶性可視粒子の生成を抑制する事が示された。
〔実施例５〕商用製剤処方の安定性試験結果
〔５－１〕サトラリズマブ製剤の推奨条件及び加速条件での安定性評価
（１）材料
実施例１－１に記載した抗体を使用した。
〔５－１〕サトラリズマブ製剤の推奨条件及び加速条件での安定性評価
（１）材料
実施例１－１に記載した抗体を使用した。
（２）被験試料
120 mg/mL サトラリズマブ、20 mmol/L L-ヒスチジン/L-アスパラギン酸緩衝液、150mmol/L L-アルギニン、0.5 mg/mL ポロクサマー188、pH6.0に調製した薬液を25℃の恒温槽内に1、3、6か月静置したもの及び2～8℃の恒温槽内に3、6、9、12、15、18、24、30カ月静置したものを、被験試料とした。
120 mg/mL サトラリズマブ、20 mmol/L L-ヒスチジン/L-アスパラギン酸緩衝液、150mmol/L L-アルギニン、0.5 mg/mL ポロクサマー188、pH6.0に調製した薬液を25℃の恒温槽内に1、3、6か月静置したもの及び2～8℃の恒温槽内に3、6、9、12、15、18、24、30カ月静置したものを、被験試料とした。
（３）サトラリズマブの会合体量測定方法
試料は、カラム（東ソー、TSK Gel G3000SWxL）を用い、pH 7.0のリン酸緩衝液を移動相に用い、流速0.5 mL/minで行ったサイズ排除クロマトグラフィー（SEC）により会合体量を測定した。
検出されるピークの内，面積，高さ共に最大のものをモノマー体，モノマー体の前に検出されるピークの総称を会合体（HMWS）とした。
すべてのピークについて面積を算出し、以下の式に従って対象ピークのピーク面積比率を算出した。
試料は、カラム（東ソー、TSK Gel G3000SWxL）を用い、pH 7.0のリン酸緩衝液を移動相に用い、流速0.5 mL/minで行ったサイズ排除クロマトグラフィー（SEC）により会合体量を測定した。
検出されるピークの内，面積，高さ共に最大のものをモノマー体，モノマー体の前に検出されるピークの総称を会合体（HMWS）とした。
すべてのピークについて面積を算出し、以下の式に従って対象ピークのピーク面積比率を算出した。
（４）結果
得られた結果を表12に示す。
得られた結果を表12に示す。
表12から明らかなように、加速条件での6カ月保存及び推奨保存条件での30カ月保存では、HMWSがそれぞれ0.9%及び0.8％となり良好な会合体抑制効果を示した。
本発明の製剤は、過酷試験、加速試験、凍結融解試験、および推奨保存条件下での長期保管試験において高い会合体抑制効果を示す、安定性に優れた製剤である。また、本発明の製剤は、高濃度の抗体（サトラリズマブ：SA237）を含有するにも関わらず、長期間にわたって異物生成が抑制されることを特徴とし、例えば皮下投与による視神経脊髄炎スペクトラム（NMOSD）等のIL-6関連疾患の治療に有用である。
Claims (13)
- 50～250 mg/mLの
配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
10～100 mMのヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液；
0.20 mg/mL ～ 2.0 mg/mLのPoloxamer 188；および
5 mM ～ 300 mMのアルギニン
を含み、pHは5.5～6.6である抗体溶液製剤。 - 凍結乾燥製剤の再溶解液ではない溶液製剤である、請求項１に記載の製剤。
- 50～250 mg/mLの
配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
10～100 mMのヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液；
0.20 mg/mL ～ 2.0 mg/mLのPoloxamer 188；および
5 mM ～ 300 mMのアルギニン
を含む溶液が凍結乾燥された組成物である凍結乾燥製剤であり、水で再溶解させた後のpHは5.5～6.6である、凍結乾燥製剤。 - 糖類を実質的に含まない、請求項１～３のいずれか一項記載の製剤
- 抗体の会合化が抑制されている、請求項１～４のいずれか一項記載の製剤。
- （i）容器；ならびに
（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
50～250 mgの、配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
0.9～52.3mgのL-アルギニン；
1.6～15.5mgのL-ヒスチジン；
0.20 mg ～ 2.0 mgのPoloxamer 188；および
L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、pHは5.5～6.6である、抗体溶液製剤
を含む、注射用製剤。 - （i）容器；ならびに
（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
60～200 mgの、配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
8.7～26.1mgのL-アルギニン；
1.6～6.2mgのL-ヒスチジン；
0.20 mg ～ 1.0 mgのPoloxamer 188；および
L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、pHは5.5～6.3である、抗体溶液製剤
を含む、注射用製剤。 - （i）容器；ならびに
（ii）前記容器内に溶液1mL当たり
120 mgの、配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
26.1mgのL-アルギニン；
3.1mgのL-ヒスチジン；
0.5 mgのPoloxamer 188；および
L-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸
を含み、pHは5.8～6.2である、抗体溶液製剤
を含む、注射用製剤。 - 前記抗体が、配列番号：１０の配列を含む重鎖及び配列番号：９の配列を含む軽鎖を含む、請求項１～８のいずれか一項記載の製剤。
- 皮下投与用である、請求項１～９のいずれか一項記載の製剤。
- ２～８℃で少なくとも６ヶ月間安定である、請求項１～１０のいずれかに記載の製剤。
- ２～８℃で少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１５ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間、または少なくとも３０ヶ月間にわたって、会合体の割合が２．０％以下、１．４％以下、または０．８％以下である、請求項１～１０のいずれかに記載の製剤。
- 抗体の会合化および不溶性可視粒子の生成を抑制する方法であって、
該抗体を含有する溶液にL-アスパラギン酸又はL-グルタミン酸を添加する工程、溶液中の濃度が5 mM ～ 300 mMとなるようにアルギニンを添加する工程、および、溶液中の濃度が0.20 mg/mL ～ 2.0 mg/mLとなるようにPoloxamer 188を添加する工程を含み、該抗体が、
配列番号：１の配列を有するCDR1、配列番号：２の配列を有するCDR2、および配列番号：３の配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域、
ならびに配列番号：４の配列を有するCDR1、配列番号：５の配列を有するCDR2、および配列番号：６の配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体である方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2020094716 | 2020-05-29 | ||
| JP2020094716 | 2020-05-29 | ||
| PCT/JP2021/020337 WO2021241720A1 (ja) | 2020-05-29 | 2021-05-28 | 抗体含有製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2021241720A1 JPWO2021241720A1 (ja) | 2021-12-02 |
| JP7466640B2 true JP7466640B2 (ja) | 2024-04-12 |
Family
ID=78744811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022526657A Active JP7466640B2 (ja) | 2020-05-29 | 2021-05-28 | 抗体含有製剤 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230210991A1 (ja) |
| EP (1) | EP4159236A4 (ja) |
| JP (1) | JP7466640B2 (ja) |
| KR (1) | KR20230017222A (ja) |
| CN (1) | CN115697404A (ja) |
| AU (1) | AU2021278562A1 (ja) |
| BR (1) | BR112022019477A2 (ja) |
| CA (1) | CA3177698A1 (ja) |
| IL (1) | IL298551A (ja) |
| MX (1) | MX2022014650A (ja) |
| TW (1) | TW202210100A (ja) |
| WO (1) | WO2021241720A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7367262B1 (ja) * | 2021-12-01 | 2023-10-23 | 中外製薬株式会社 | 抗体含有製剤の調製方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011090088A1 (ja) | 2010-01-20 | 2011-07-28 | 中外製薬株式会社 | 安定化抗体含有溶液製剤 |
| WO2016136933A1 (ja) | 2015-02-27 | 2016-09-01 | 中外製薬株式会社 | Ｉｌ－６関連疾患治療用組成物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1598074B1 (en) | 2003-02-28 | 2019-01-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilized protein-containing formulations |
| JP4885308B2 (ja) | 2009-03-19 | 2012-02-29 | 中外製薬株式会社 | 改良された抗体分子を含有する製剤 |
-
2021
- 2021-05-28 AU AU2021278562A patent/AU2021278562A1/en active Pending
- 2021-05-28 BR BR112022019477A patent/BR112022019477A2/pt unknown
- 2021-05-28 KR KR1020227043601A patent/KR20230017222A/ko not_active Application Discontinuation
- 2021-05-28 JP JP2022526657A patent/JP7466640B2/ja active Active
- 2021-05-28 MX MX2022014650A patent/MX2022014650A/es unknown
- 2021-05-28 TW TW110119429A patent/TW202210100A/zh unknown
- 2021-05-28 US US17/926,313 patent/US20230210991A1/en active Pending
- 2021-05-28 CN CN202180037198.9A patent/CN115697404A/zh active Pending
- 2021-05-28 EP EP21813767.7A patent/EP4159236A4/en active Pending
- 2021-05-28 IL IL298551A patent/IL298551A/en unknown
- 2021-05-28 WO PCT/JP2021/020337 patent/WO2021241720A1/ja unknown
- 2021-05-28 CA CA3177698A patent/CA3177698A1/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011090088A1 (ja) | 2010-01-20 | 2011-07-28 | 中外製薬株式会社 | 安定化抗体含有溶液製剤 |
| WO2016136933A1 (ja) | 2015-02-27 | 2016-09-01 | 中外製薬株式会社 | Ｉｌ－６関連疾患治療用組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4159236A1 (en) | 2023-04-05 |
| AU2021278562A1 (en) | 2022-12-01 |
| KR20230017222A (ko) | 2023-02-03 |
| JPWO2021241720A1 (ja) | 2021-12-02 |
| US20230210991A1 (en) | 2023-07-06 |
| EP4159236A4 (en) | 2024-08-21 |
| CN115697404A (zh) | 2023-02-03 |
| TW202210100A (zh) | 2022-03-16 |
| IL298551A (en) | 2023-01-01 |
| MX2022014650A (es) | 2022-12-15 |
| CA3177698A1 (en) | 2021-12-02 |
| WO2021241720A1 (ja) | 2021-12-02 |
| BR112022019477A2 (pt) | 2023-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11612659B2 (en) | Anti-CD40 antibody formulation delivery device | |
| US12054555B2 (en) | Anti-BAFFR antibody formulations and methods of use thereof | |
| ES2751659T3 (es) | Formulación de anticuerpos | |
| KR20190142393A (ko) | 항-ctla4 항체 단독의, 및 프로그램화된 사멸 수용체 1 (pd-1) 항체와 조합된 항-ctla4 항체의 안정한 제제 및 그의 사용 방법 | |
| CA2600588A1 (en) | Anti-madcam antibody compositions | |
| KR102416078B1 (ko) | 항체 함유 제제 | |
| JP7466640B2 (ja) | 抗体含有製剤 | |
| US20240150483A1 (en) | COMPOSITIONS COMPRISING 4-1BB and OX40 BINDING PROTEINS AND METHODS OF USE | |
| CN111683681B (zh) | 包含抗ox40抗体的制剂、其制备方法及其用途 | |
| JP2018531980A (ja) | 抗ｄ因子抗体製剤 | |
| KR20230009897A (ko) | 항-IL-23p19 항체를 포함하는 제제, 이의 제조방법 및 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240115 |
|
| A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20240115 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240207 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240228 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240305 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240402 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7466640 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |