TW202208343A

TW202208343A - 大環ｍｃｌ－１抑制劑中間體的閉環合成

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Publication number: TW202208343A
Application number: TW110115553A
Authority: TW
Inventors: 奧司丁Ｇ史密斯; 傑森Ｓ泰德羅; 皮耶加百列聖; 奧利佛勞夫席爾; 黃良; 菲利浦Ｃ盧森; 約翰Ｔ可雅; 凱爾Ｄ伯康; 阿里艾力克森; 馬修Ｇ畢爾; 瑞紅Ｐ杉哥卡; 麥可Ａ洛維特; 羅伯特勞諾米爾本; 愛倫雀倪; 崔盛
Original assignee: 美商安進公司
Priority date: 2020-05-06
Filing date: 2021-04-29
Publication date: 2022-03-01
Also published as: CN115485269A; CR20220621A; JP2023524264A; IL297457A; KR20230008155A; PE20230831A1; US20230167130A1; WO2021226168A1; AU2021267335B2; MX2022013873A; EP4146638A1; UY39198A; CA3180571A1; TWI827924B; BR112022022434A2; CL2022003050A1; AU2021267335A1; AR121999A1; CO2022016668A2

Abstract

本文提供了用於合成以下之方法：Mcl-1抑制劑以及可用於製備Mcl-1抑制劑的中間體，例如化合物F，其中變量PG如本文所定義。具體地，本文提供了合成化合物A1及其鹽或溶劑化物和化合物A2及其鹽和溶劑化物之方法。

，

Description

大環Mcl-1抑制劑中間體的閉環合成

本揭露關於用於合成中間體之方法，該中間體用於製備(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0^3,6 .0^19,24 ]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物（化合物A1；AMG 176）、其鹽或溶劑化物，以及製備(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0^3,6 .0^19,24 ]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮 13',13'-二氧化物（化合物A2；AMG 397），其鹽或溶劑化物。該等化合物係髓細胞白血病1蛋白（Mcl-1）的抑制劑。

化合物(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0^3,6 .0^19,24 ]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮 13',13’-二氧化物（化合物A1）可用作髓細胞白血病1（Mcl-1）的抑制劑：

(A1)。

化合物(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0^3,6 .0^19,24 ]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮 13',13’-二氧化物（化合物A2）可用作髓細胞白血病1（Mcl-1）的抑制劑：

(A2)。

人類癌症的一個共同特徵係Mcl-1過表現。Mcl-1過表現阻止癌細胞經歷計畫性細胞死亡（細胞凋亡），使得該等細胞儘管存在廣泛遺傳損傷但仍存活。

Mcl-1係Bcl-2家族蛋白的成員。Bcl-2家族包括促細胞凋亡成員（諸如BAX和BAK），其在活化後在粒線體外膜中形成同源寡聚物，這樣導致孔形成及粒線體內容物的漏出，這是觸發細胞凋亡的步驟。Bcl-2家族的抗細胞凋亡成員（諸如Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1）阻斷BAX和BAK的活性。其他蛋白質（諸如BID、BIM、BIK和BAD）展現另外的調節功能。研究已顯示，Mcl-1抑制劑可用於治療癌症。Mcl-1在多種癌症中過表現。

藉由引用以其整體併入本文的美國專利案號9,562,061揭露了作為Mcl-1抑制劑的化合物A1並且提供了一種用於製備該化合物之方法。然而，需要產生更大產率和純度的化合物A1，特別是用於商業生產化合物A1的改進合成方法。

藉由引用以其整體併入本文的美國專利案號10,300,075揭露了作為Mcl-1抑制劑的化合物A2並且提供了一種用於製備該化合物之方法。然而，需要產生更大產率和純度的化合物A2，特別是用於商業生產化合物A2的改進合成方法。

本文提供了具有化合物D之結構的化合物：

(D)，或其鹽或溶劑化物，其中PG係醇保護基團。

在各種實施方式中，PG係醚、矽基醚、縮醛或縮酮或醯基。在一些情況下，PG係醯基。在一些情況下，醯基係乙醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基（Bz）、4-溴苯甲醯基（Br-Bz）、4-氯苯甲醯基、4-碘苯甲醯基、4-氟苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基、4-苯基苯甲醯基、1-萘甲醯基或2-萘甲醯基。在一些情況下，PG係乙醯基。在一些情況下，PG係三甲基乙醯基。在一些情況下，PG係苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基、4-苯基苯甲醯基、1-萘甲醯基或2-萘甲醯基。在一些情況下，PG係4-溴苯甲醯基。在一些情況下，PG係醚。在一些情況下，醚係甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲氧基甲基縮醛（MOM）、2-甲氧基乙氧基甲基酯（MEM）、乙氧基乙基縮醛（EE）、甲氧基丙基醚（MOP）、苄基氧基甲基縮醛（BOM）、苄基醚（Bn）、4-甲氧基苄基醚（PMB）或2-萘基甲基醚（Nap）。在一些情況下，PG係縮醛或縮酮。在一些情況下，PG係四氫哌喃基縮醛（THP）。在一些情況下，PG係矽基醚。在一些情況下，PG係三乙基矽基醚（TES）、三異丙基矽基醚（TIPS）、三甲基矽基醚（TMS）、三級 -丁基二甲基矽基醚（TBS）或三級 -丁基二苯基矽基醚（TBDPS）。

本文還提供了合成化合物D或其鹽或溶劑化物之方法：

(D)；該方法包括：在溶劑存在下，將化合物C、活化劑、胺鹼和化合物E混合，形成化合物D或其鹽或溶劑化物

(C) 和

(E)，其中PG為醇保護基團。

在各種實施方式中，該方法還包括藉由混合化合物B和保護基團試劑以形成化合物C來合成化合物C：

(B)。在一些情況下，化合物B和保護基團試劑與鹼混合。在一些情況下，鹼包括吡啶、三甲胺、三乙胺、苯胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（DABCO）、NaH、KH、K₂ CO₃ 、Na₂ CO₃ 、Li₂ CO₃ 、Cs₂ CO₃ 或其組合。在一些情況下，鹼包括吡啶、三乙胺或其組合。

在各種實施方式中，PG係醚、矽基醚、縮醛或縮酮或醯基。在一些情況下，PG係醯基。在一些情況下，醯基係乙醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基（Bz）、4-溴苯甲醯基（Br-Bz）、4-硝基苯甲醯基、4-苯基苯甲醯基、1-萘甲醯基或2-萘甲醯基。在一些情況下，PG係乙醯基。在一些情況下，PG係三甲基乙醯基。在一些情況下，PG係苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基、4-苯基苯甲醯基、1-萘甲醯基或2-萘甲醯基。在一些情況下，PG係4-溴苯甲醯基。在一些情況下，PG係醚。在一些情況下，醚係甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲氧基甲基縮醛（MOM）、2-甲氧基乙氧基甲基酯（MEM）、乙氧基乙基縮醛（EE）、甲氧基丙基醚（MOP）、苄基氧基甲基縮醛（BOM）、苄基醚（Bn）、4-甲氧基苄基醚（PMB）或2-萘基甲基醚（Nap）。在一些情況下，PG係縮醛或縮酮。在一些情況下，PG係四氫哌喃基縮醛（THP）。在一些情況下，PG係矽基醚。在一些情況下，PG係三乙基矽基醚（TES）、三異丙基矽基醚（TIPS）、三甲基矽基醚（TMS）、三級 -丁基二甲基矽基醚（TBS）或三級 -丁基二苯基矽基醚（TBDPS）。在一些情況下，PG係乙醯基，並且合成化合物C包括在沒有溶劑的情況下混合化合物B、乙酸酐、三乙胺和4-二甲基胺基吡啶（DMAP）。

在各種實施方式中，PG係4-溴苯甲醯基，並且合成化合物C包括在溶劑中混合化合物B、4-溴苯甲醯氯和吡啶。在一些情況下，溶劑包括四氫呋喃（「THF」）、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、三級 -丁基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、己烷、庚烷、1,4-二㗁烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烯或其組合。

在各種實施方式中，化合物B和保護基團試劑混合30分鐘至48小時。在一些情況下，混合時間係1.5小時。

在各種實施方式中，在0°C至40°C的溫度下混合化合物B和保護基團試劑。

在各種實施方式中，化合物B在與保護基團試劑混合之前，由鹽形式（化合物B鹽）製備為游離酸（化合物B游離酸）。在一些情況下，化合物B鹽係銨鹽。在一些情況下，化合物B鹽包含

的陽離子。

在各種實施方式中，藉由在溶劑中混合化合物B鹽和磷酸以形成化合物B游離酸來製備化合物B游離酸。在一些情況下，溶劑包括2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF）或甲苯。

在各種實施方式中，活化劑包括酸酐、醯基氯劑、碳二亞胺劑、脲鎓劑（uronium agent）、胺鎓劑（aminium agent）、磷鎓劑（phosphonium agent）或其組合。在一些情況下，活化劑係SOCl₂ 、草醯氯、丙烷膦酸酐或其組合。

在各種實施方式中，用於混合化合物C和化合物E的胺鹼包括吡啶、三甲胺、三乙胺、苯胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（DABCO）或其組合。在一些情況下，胺鹼包括二異丙基乙胺、三乙胺或其組合。

在各種實施方式中，化合物E和化合物C以1 : 1至1.5 : 1化合物C : 化合物E的莫耳比存在。

在各種實施方式中，在溶劑中混合化合物C、化合物E、活化劑和胺鹼。在一些情況下，溶劑包括四氫呋喃（「THF」）、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、三級-丁基甲基醚、二氯甲烷、二氯乙烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、己烷、庚烷、1,4-二㗁烷、N,N’-二甲基甲醯胺、N,N’-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或其組合。在一些情況下，溶劑包括甲苯。

本文還提供了合成化合物A或其鹽或溶劑化物之方法：

(A)；該方法包括：將有機金屬催化劑與化合物D

(D) 或其鹽或溶劑化物在溶劑中混合，形成化合物F

(F) 或其鹽。在各種實施方式中，化合物D藉由本文所述之方法合成。

在各種實施方式中，有機金屬催化劑包括鉬或釕。在一些情況下，有機金屬催化劑包括格拉布氏(Grubbs)第一代催化劑、格拉布氏第二代催化劑、格拉布氏第三代催化劑、維達-格拉布氏(Hoveyda-Grubbs)第一代催化劑、維達-格拉布氏第二代催化劑或其組合。在一些情況下，有機金屬催化劑係

。

在各種實施方式中，溶劑包括非極性有機溶劑。在一些情況下，溶劑係甲苯、己烷、庚烷、1,4-二㗁烷或其組合。

在各種實施方式中，在約50°C至約115°C的溫度下混合化合物D和有機金屬催化劑。在一些情況下，在約80°C的溫度下混合化合物D與有機金屬催化劑。

在各種實施方式中，該方法進一步包括使化合物F去保護以形成化合物A。

在各種實施方式中，化合物A用於合成化合物A1或其鹽或溶劑化物

(A1)。

在各種實施方式中，化合物A用於合成化合物A2或其鹽或溶劑化物

(A2)

通過閱讀以下詳細說明，其他方面和優點對於熟悉該項技術者將顯而易見。之後的描述包括具體實施方式，應理解，本揭露係說明性的，並且不旨在將本發明限於本文所述之具體實施方式。

相關申請的交叉引用

本申請要求於2020年5月6日提交的美國臨時申請案號63/020,958之權益，其全部內容藉由引用並出於所有目的合併於此，如同在此完全闡述一樣。

本文提供了合成Mcl-1抑制劑和相應大環Mcl-1抑制劑中間體之方法。特別是提供了用於以下之方法：合成(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0^3,6 .0^19,24 ]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物（化合物A1）或其鹽或溶劑化物，以及合成(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0^3,6 .0^19,24 ]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮 13',13'-二氧化物（化合物A2）或其鹽或溶劑化物：

(A1)，

(A2)。

藉由引用以其整體併入本文的美國專利案號9,562,061揭露了作為Mcl-1抑制劑的化合物A1或其鹽或溶劑化物並且提供了用於製備該化合物之方法。美國專利案號9,562,061也揭露了化合物A之合成中使用的以下所示的大環Mcl-1抑制劑中間體之合成方法：

(A)。

藉由引用以其整體併入本文的美國專利案號10,300,075揭露了作為Mcl-1抑制劑的化合物A2或其鹽或溶劑化物並且提供了用於製備所述化合物之方法。美國專利案號10,300,075中化合物A1鹽和溶劑化物的揭露藉由引用以其整體併入。該專利還揭露了合成大環Mcl-1抑制劑中間體（例如化合物A之合成中使用的以上所示的中間體）之方法。

特別地，’061專利描述了合成化合物A之方法，如以下方案1所示，例如在‘061專利的第93-94欄。方案 1 - 化合物 A 的先前技術合成

上面顯示的方法有幾個缺點。方案1的方法沒有足夠的可擴展性。雖然’061專利中關於方案1中步驟的報告產率係足夠的，但該等報告產率係小規模的。隨著該等方法的擴展，產率會急劇下降。例如，當將方案1的方法擴展到更大的量（例如20 g或更多）時，方案1中所示的第一步驟（磺醯胺偶合）的產率為約35%，方案1的第二步驟（複分解反應）的產率為約60%，這提供了經兩步約21%的總產率。特別地，方案1的第一步驟具有較差的產率和在擴展後需要在隨後的複分解步驟之前除去的許多雜質。在第一步驟之後，需要進行層析來純化產物。此外，如方案1所示的在沒有受保護的醇情況下的複分解反應需要高催化劑負載（例如，基於第一步驟的產物的莫耳數為10 mol%）和在環境不希望的溶劑（例如1,2-DCE）中的稀釋條件，這限制了該反應擴展到更大量時的產物通量。方案1的第二步驟擴展後產率差並且雜質多（如異構物副產物和二聚體副產物）。在第二步驟之後，也需要進行層析來純化產物。

有利的是，本文所述之方法利用更有利的反應條件（例如，具有環境友好的溶劑），產率高於方案1之方法，並且產生更少的副產物。例如，磺醯胺加成的產率可從方案1中的35%提高到本文該方法中的76%-90%。此外，本文所述之方法使用更加環境友好的溶劑和試劑，並且不需要層析來純化每一步驟的產物。由於使用了烯丙醇保護基團，使得磺醯胺偶合步驟和閉環複分解步驟中的二聚體雜質和異構物雜質最小化，本文該方法比先前技術具有改進的通量。本文所述之方法利用受保護的烯丙醇中間體，使該等中間體結晶，這有助於擴展、長期儲存和純化。本文提供了合成化合物A或其鹽或溶劑化物之方法：

(A)；該方法包括：在溶劑存在下，將化合物C、活化劑、胺鹼和化合物E混合，形成化合物D或其鹽或溶劑化物

(C)、

(E) 和

(D)，其中PG係醇保護基團，如下文詳細討論。如將理解的，所揭露的方法涉及藉由化合物E和化合物C的加成來形成受保護的乙烯醇中間體，化合物D。

此外，本文提供了具有化合物D之結構的化合物：

(D)，或其鹽或溶劑化物，其中PG係醇保護基團。

本文還提供了合成化合物A或其鹽或溶劑化物之方法：

(A)；該方法包括：將有機金屬催化劑與化合物D

(D) 或其鹽或溶劑化物在溶劑中混合，形成化合物F

(F) 或其鹽。

本文該方法的一般反應方案在以下方案中提供：大環 Mcl-1 抑制劑中間體合成的一般方法

化合物 B 的保護

本揭露之方法可包括保護化合物B以提供化合物C。本文的方法可以包括藉由混合化合物B和保護基團試劑以形成化合物C來合成化合物C。在一些實施方式中，化合物B和保護基團試劑可以與鹼混合。

如本文所提供，化合物B具有

(B) 的結構。在一些實施方式中，化合物B係鹽。可以製備化合物B的或本文描述的任何其他化合物的鹽，例如，藉由使游離鹼形式的化合物與合適的有機酸或無機酸反應，並視需要分離這樣形成的鹽。本文描述的任何一或多種化合物的合適鹽之非限制性實例包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽及胺基酸鹽及諸如此類。在一些實施方式中，化合物B鹽包含銨陽離子。在一些實施方式中，銨陽離子係

。在一些實施方式中，化合物B在與保護基團試劑混合之前，由鹽形式製備為游離酸，化合物B'：

(B’)。

化合物B與醇保護基團試劑反應，這從而保護化合物B的醇。醇保護基團係掩蓋羥基官能基的基團，並且是本領域公知的。化合物的製備可以涉及到各種羥基基團的保護和去保護。熟悉該項技術者可以容易地確定保護和去保護的需要，以及合適的保護基團和保護基團試劑的選擇。保護基團的化學可以在例如以下中找到：Greene等人, Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團], 第4版, Wiley & Sons[威利父子出版社], 2007，其藉由引用以其整體併入本文。本文所述之醇保護基團和形成和裂解方法的調整可以根據各種取代基根據需要進行調整。合適的醇保護基團試劑之非限制性實例包括醯基鹵化物（例如，乙醯氯、三甲基乙醯氯、4-溴苯甲醯氯等）、醯基酸酐（例如，乙酸酐、馬來酸酐等）、矽基鹵化物（例如，三甲基矽基氯化物、氯三乙基矽烷、三異丙基矽基氯化物等）和磺醯基鹵化物（例如，甲磺醯氯等）。也可預期可用於提供如本文所述之醇保護基團PG的其他醇保護基團試劑。

如上所述，醇保護基團係掩蓋羥基官能基的基團，並且是本領域公知的。在一些實施方式中，醇保護基團（PG）可為醚、矽基醚、縮醛或縮酮或醯基。

在一些實施方式中，PG係醚。醚保護基團包括與來自被保護的羥基基團（例如掩蓋為醚）的氧附接的取代或未取代的烷基部分。合適的醚之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、甲氧基甲基縮醛（MOM）、2-甲氧基乙氧基甲基酯（MEM）、乙氧基乙基縮醛（EE）和甲氧基丙基醚（MOP）。預期的醚的其他實例包括但不限於苄基氧基甲基縮醛（BOM）、苄基醚（Bn）、4-甲氧基苄基醚（PMB）和2-萘基甲基醚（Nap）。

在一些實施方式中，PG係縮醛或縮酮。作為保護基團的縮醛具有

的一般結構，並且可為縮醛（作為OR’選項，其中R’是例如烷基）或半縮醛（作為OH選項），其中R-O衍生自被保護的羥基，並且PG’係（半）縮醛保護基團的其餘部分。作為保護基團的縮酮具有

的一般結構（其中R-O衍生自被保護的羥基），並且可以作為縮酮（作為OR’選項，其中R’是例如烷基基團）或半縮酮（作為OH選項，並且每個PG’衍生自（半）縮酮保護基團的其餘部分），掩羥基基團（即R-OH），並且可為取代的或未取代的。合適縮醛之實例包括但不限於四氫哌喃縮醛（THP）。

在一些實施方式中，PG係醯基。如本文所用，術語「醯基」係指其中醇的氧原子與醯基基團結合的醇保護基團-

，其中R-O衍生自被保護的羥基，PG’衍生自醯基保護基團的其餘部分。在一些實施方式中，醯基保護基團選自由以下組成之群組：乙醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基、4-苯基苯甲醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基、4-甲氧基苯甲醯基和異丁醯基。

在一些實施方式中，PG係矽基醚。如本文所用，術語「矽基醚」係指其中醇的氧原子與矽基醚基團結合的醇保護基團-

，其中R-O衍生自被保護的羥基，每個PG’衍生自矽基醚保護基團的其餘部分。在一些實施方式中，矽基醚保護基團選自由以下組成之群組：OSiEt₃ （三乙基矽基醚，TES）、OSi( ⁱ Pr)₃ （三異丙基矽基醚，TIPS）、OSiMe₃ （三甲基矽基醚，TMS）、OSiMe₂ t Bu（三級 -丁基二甲基矽基醚，TBS）和OSiPh₂ ^t Bu（三級 -丁基二苯基矽基醚，TBDPS）。

在一些實施方式中，PG係磺醯基保護基團。如本文所用，術語「磺醯基保護基團」係指其中醇的氧原子與磺醯基基團結合的醇保護基團-

，其中R-O衍生自被保護的羥基，PG’衍生自磺醯基保護基團的其餘部分。在一些實施方式中，磺醯基保護基團選自由以下組成之群組：甲磺醯基、甲苯磺醯基、硝基苯磺醯基（nosyl）和三氟甲磺醯基。

在一些實施方式中，PG選自由以下組成之群組：

（甲氧基）、

（三級丁基醚）、

（甲氧基甲基縮醛，MOM）、

（2-甲氧基乙氧基甲基醚，MEM）、

（乙氧基乙基縮醛，“EE）、

（甲氧基丙基縮醛，MOP）、

（四氫哌喃基縮醛，“THP）、

（苄基氧基甲基縮醛，BOM）、

（苄基醚，Bn）、

（4-甲氧基苄基醚，PMB）、

（2-萘基甲基醚，Nap）、

（乙醯基，Ac）、

三甲基乙醯基（Piv）、

（苯甲醯基，Bz）、

（4-溴苯甲醯基，Br-Bz）、

（4-氯苯甲醯基）、

（4-碘苯甲醯基）、

（4-氟苯甲醯基）、

（4-硝基苯甲醯基）、

（4-苯基苯甲醯基）、

（1-萘甲醯基酯）、

（2-萘甲醯基酯）、

（4-甲氧基苯甲醯基）、和

（異丁醯基）。在一些實施方式中，PG係

。在一些實施方式中，PG係

。

通常，保護基團試劑可為熟悉該項技術者已知的用於保護醇（羥基基團）的任何合適的保護基團試劑。在一些實施方式中，保護基團試劑可以包括乙酸酐或乙醯氯。在一些實施方式中，保護基團試劑可以包括4-溴苯甲醯氯。

在一些實施方式中，化合物B和保護基團試劑的混合可以在有機溶劑存在下進行。有機溶劑通常是本領域已知的。可用於化合物B的羥基基團的保護的有機溶劑之非限制性實例包括乙腈、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、氟苯、萘、三氟甲苯、四氫呋喃（THF）、四氫哌喃、二甲基甲醯胺（DMF）、四氫糠醇、二乙醚、二丁醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚（MTBE）、2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF）、二甲基亞碸（DMSO）、1,2-二甲氧基乙烷（1,2-DME）、1,2-二氯乙烷（1,2-DCE）、1,4-二㗁烷、環戊基甲基醚（CPME）、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷（DCM）、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇和三級丁醇。在一些實施方式中，有機溶劑包括甲苯。

有機溶劑的存在量可為5 L/kg化合物B至50 L/kg化合物B，例如至少5、10、15、20、25或30 L/kg化合物B和/或多達50、45、40、35、30、25或20 L/kg化合物B，例如10至40 L/kg化合物B，15至30 L/kg化合物B或15 L/kg至20 L/kg化合物B。

化合物B和保護基團試劑可以以1 : 1至1 : 5的莫耳比存在，例如至少1 : 1、1 : 1.25、1 : 1.5、1 : 1.75、1 : 2、1 : 2.25、1 : 3.5，和/或高達1 : 5、1 : 3、1 : 2.75、1 : 2.5、1 : 2.25、1 : 2、或1 : 1.5，例如1 : 1至1 : 2.5、1 : 1至1 : 2、1 : 1至1 : 1.5、1 : 1.25至1 : 2、或1 : 1.25至1 : 1.75的莫耳比。在一些實施方式中，化合物B與保護基團試劑的莫耳比係1 : 3。在一些實施方式中，化合物B與保護基團試劑的莫耳比係1 : 1.5。在一些情況下，保護基團試劑為乙酸酐，並且化合物B與保護基團試劑的莫耳比係1 : 1.25至1 : 5。在一些情況下，保護基團試劑係溴苯甲醯氯，並且化合物B與保護基團試劑的莫耳比係1 : 1.5至1 : 5。

化合物B的保護可以在鹼的存在下進行，例如胺鹼（例如，單烷基胺、二烷基胺或三烷基胺、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的吡啶）。在一些實施方式中，鹼包括吡啶、三甲胺、三乙胺、苯胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（DABCO）、NaH、KH、K₂ CO₃ 、Na₂ CO₃ 、Li₂ CO₃ 、Cs₂ CO₃ 或其組合。在一些實施方式中，鹼選自由以下組成之群組：三乙胺、二異丙基乙醇胺、N -甲基吡咯啶、N -乙基哌啶、吡啶、2,2,6,6-四甲基哌啶（TMP）、五甲哌啶、2,6-二甲基吡啶及其組合。在一些實施方式中，鹼係三乙胺。在一些實施方式中，鹼係吡啶。

當在化合物B和保護基團試劑的混合中存在鹼時，化合物B和鹼可以以1 : 1至1 : 15的莫耳比存在，例如至少1 : 1、1 : 2、1 : 3、1 : 4、1 : 5、1 : 6、1 : 7、1 : 8、1 : 9、1 : 10、1 : 12.5、1 : 15和/或高達1 : 10、1 : 9、1 : 8、1 : 7或1 : 6，例如1 : 1至1 : 10、1 : 1.5至1 : 5、或1 : 5至1 : 10、1 : 5至1 : 15、或1 : 4至1 : 8，或1 : 4至1 : 6。在一些實施方式中，化合物B與鹼的莫耳比係1 : 5。在一些實施方式中，化合物B與鹼的莫耳比係1 : 1.5。在一些情況下，鹼係三乙胺，並且化合物B與鹼的莫耳比係1 : 1.25至1 : 3。在一些情況下，鹼係吡啶，並且化合物B與鹼的莫耳比係1 : 5至1 : 15。

在一些實施方式中，化合物B和保護基團試劑可進一步與4-二甲基胺基吡啶（DMAP）混合。當在化合物B和保護基團試劑的混合中存在DMAP時，化合物B和DMAP可以以1 : 0.05至1 : 5的莫耳比存在，例如至少1 : 0.05、1 : 0.01、1 : 0.05、1 : 0.1、1 : 0.5、1 : 1、1 : 2、1 : 3、1 : 4，例如1 : 0.05至1 : 1、1 : 1至1 : 5或1 : 0.1至1 : 3。在一些實施方式中，化合物B與DMAP的莫耳比係1 : 0.2。在一些實施方式中，化合物B與DMAP的莫耳比係1 : 2。

化合物B的保護可以在0°C至40°C的溫度下進行，例如至少0°C、5°C、10°C、15°C、20°C、25°C、30°C或40°C和/或高達10°C、20°C、30°C、35°C或40°C，例如0°C至30°C、0°C至25°C、15°C至30°C、10°C至40°C或20°C至40°C。在一些實施方式中，化合物B的保護在40°C的溫度下進行。

在一些實施方式中，混合化合物B和保護基團試劑可持續30分鐘至6小時。例如，混合可以持續30分鐘、1小時、1.5小時、2小時、3小時、4小時、5小時或6小時。

在一些實施方式中，化合物B作為鹽提供。在一些實施方式中，化合物B作為羧酸鹽提供。在一些實施方式中，化合物B作為游離酸提供。

在一些實施方式中，化合物B在與保護基團試劑混合之前，由鹽形式製備為游離酸。在一些實施方式中，藉由在溶劑中混合化合物B鹽和酸以形成化合物B游離酸來製備化合物B游離酸。在一些實施方式中，酸包括磷酸、HCl、檸檬酸、乙酸、硫酸或其組合。在一些實施方式中，酸係磷酸。在一些實施方式中，酸的存在濃度係1 L/（kg化合物B鹽）至20 L/（kg化合物B鹽）。在一些實施方式中，溶劑包括2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)、四氫呋喃或甲苯。在一些實施方式中，溶劑包括2-MeTHF或甲苯。

化合物 D 之合成

本揭露之方法包括在溶劑存在下，將化合物C、活化劑、胺鹼和化合物E混合，形成化合物D或其鹽或溶劑化物

(C)、

(E) 和

(D)。

有利的是，本揭露之方法在添加化合物E之前提供了乙烯醇的保護，這與程序美國專利案號9,562,061的先前技術方法中使用之合成程序不同。醇的保護提供了更高的產率和更高的效率。例如，磺醯胺加成的產率可從方案1所示的現有合成中的35%提高到本文該方法中的76%。此外，本文所述之方法利用保護基團，該保護基團提供結晶中間體，説明純化工作，消除層析的必要性，並提供長期穩定性。

如本文所提供，化合物C具有

(C) 的結構，其中PG係如本文所揭露的醇保護基團。在一些實施方式中，化合物C係鹽。化合物C的鹽可以類似於本文所述之針對化合物B的鹽。在一些實施方式中，PG係乙酸酯（Ac）。在一些實施方式中，PG係溴苯甲酸酯（Br-Bz）。

如本文所提供，化合物E具有

(E) 的結構。化合物C和化合物E可以以1 : 1至1 : 1.5化合物C : 化合物E的莫耳比存在，例如1 : 1、1 : 1.1、1 : 1.2、1 : 1.3、1 : 1.4或1 : 1.5。在一些實施方式中，化合物C與化合物E的莫耳比係1 : 1.1。在一些實施方式中，化合物C與化合物E的莫耳比係1 : 1.3。

一般而言，活化劑可包括酸酐、醯氯、碳二亞胺劑、脲鎓劑、胺鎓劑、磷鎓劑或其組合。預期的酸酐包括乙酸酐、丙酸酐、苯甲酸酐、琥珀酸酐、丁酸酐、己酸酐和環己烷甲酸酐。醯氯之非限制性實例包括乙醯氯、丙醯氯、丁醯氯和苯甲醯氯。磷鎓劑之非限制性實例包括(羥基甲基)-磷鎓氯化物。

在一些實施方式中，活化劑可包括SOCl₂ 、草醯氯、丙烷膦酸酐（T3P®）或其組合。在一些實施方式中，活化劑係醯基氯劑。在一些實施方式中，醯基氯劑包括SOCl₂ 。在一些實施方式中，活化劑係酸酐。在一些實施方式中，酸酐包括丙烷膦酸酐（T3P®）。

化合物C和活化劑可以以1 : 1至1 : 5的莫耳比存在，例如至少1 : 1、1 : 1.5、1 : 2、1 : 3、1 : 4、1 : 5例如1 : 1至1 : 5、或1 : 1.5至1 : 5、或1 : 1至1 : 3、或1 : 3至1 : 5。在一些實施方式中，化合物C與活化劑的莫耳比係1 : 1.5。在一些實施方式中，化合物C與活化劑的莫耳比係1 : 1.05。在一些實施方式中，活化劑係SOCl₂ 或草醯氯，化合物C與活化劑的莫耳比係1 : 1至1 : 1.2。在一些實施方式中，活化劑係T3P，並且化合物C與活化劑的莫耳比係1 : 1至1 : 2。

化合物D之合成可以在鹼的存在下進行，例如胺鹼（例如，單烷基胺、二烷基胺或三烷基胺、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的吡啶）。在一些實施方式中，胺鹼可以包括吡啶、三甲胺、三乙胺、苯胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（DABCO）或其組合。在一些實施方式中，胺鹼選自由以下組成之群組：三乙胺、二異丙基乙胺、N -甲基吡咯啶、N -乙基哌啶、吡啶、2,2,6,6-四甲基哌啶（TMP）、五甲哌啶、2,6-二甲基吡啶及其組合。在一些實施方式中，胺鹼係三乙胺。在一些實施方式中，胺鹼係二異丙基乙胺。

化合物C和胺鹼可以以1 : 1至1 : 15的莫耳比存在，例如至少1 : 1、1 : 2、1 : 3、1 : 4、1 : 5、1 : 6、1 : 7、1 : 8、1 : 9、1 : 10、1 : 12.5、1 : 15，和/或高達1 : 10、1 : 9、1 : 8、1 : 7、或1 : 6，例如1 : 1至1 : 10、1 : 1.5至1 : 5、或1 : 5至1 : 10、1 : 5至1 : 15、或1 : 4至1 : 8，或1 : 4至1 : 6。在一些實施方式中，化合物C與胺鹼的莫耳比係1 : 5。在一些實施方式中，化合物C與鹼的莫耳比係1 : 3.5。在一些實施方式中，鹼係三乙胺或二異丙基乙胺，並且化合物C與鹼的莫耳比係1 : 2至1 : 5。

化合物D之合成可以在溶劑存在下進行。可用於由化合物C、活化劑、鹼和化合物E合成化合物D的溶劑之非限制性實例包括乙腈、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、氟苯、萘、三氟甲苯、四氫呋喃（THF）、四氫哌喃、二甲基甲醯胺（DMF）、四氫糠醇、二乙醚、二丁醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚（MTBE）、2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF）、二甲基亞碸（DMSO）、1,2-二甲氧基乙烷（1,2-DME）、1,2-二氯乙烷（1,2-DCE）、1,4-二㗁烷、環戊基甲基醚（CPME）、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷（DCM）、N,N’-二甲基乙醯胺（DMAc）和N-甲基-2-吡咯啶酮（NMP）。在一些實施方式中，溶劑包括四氫呋喃（「THF」）、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、三級 -丁基甲基醚、二氯甲烷（DCM）、二氯乙烷（DCE）、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、己烷、庚烷、1,4-二㗁烷或其組合。在一些實施方式中，有機溶劑包括甲苯、MeTHF、THF、DCM或DCE。在一些實施方式中，溶劑包括甲苯和DMF。在一些實施方式中，化合物C和DMF可以以1 : 0.01至1 : 0.5的莫耳比存在，例如1 : 0.05、1 : 0.1或1 : 0.5。

溶劑的存在量可為3 L/kg化合物C至50 L/kg化合物C，例如至少3、5、10、15、20、25、30、40或50 L/kg化合物C和/或多達50、45、40、35、30、25或20 L/kg化合物C，例如3至20 L/kg化合物C，15至30 L/kg化合物C，或5 L/kg至50 L/kg化合物C。

在一些實施方式中，化合物D之合成可進一步包括與親核活化劑混合。在一些實施方式中，親核活化劑包括DMAP、吡啶或其組合。在一些實施方式中，親核活化劑係吡啶。在一些實施方式中，親核活化劑係DMAP。當DMAP存在於混合中時，化合物C和DMAP可以以1 : 0.05至1 : 3的莫耳比存在，例如至少1 : 0.05、1 : 0.01、1 : 0.05、1 : 0.1、1 : 0.5、1 : 1、1 : 2、1 : 3、1 : 4，例如1 : 0.05至1 : 1、1 : 1至1 : 5、或1 : 0.1至1 : 3。在一些實施方式中，化合物C與DMAP的莫耳比係1 : 0.1。在一些實施方式中，化合物C與DMAP的莫耳比係1 : 0.05至1 : 1。在一些實施方式中，化合物C與DMAP的莫耳比係1 : 0.25至1 : 2。

在化合物D之合成中，混合可以在0°C至115°C的溫度下進行，例如在10°C、15°C、20°C、25°C、30°C、40°C、50°C、75°C、90°C、100°C、110°C或115°C。在一些實施方式中，混合可以在0°C至35°C的溫度下進行。在一些實施方式中，混合可以在75°C至115°C的溫度下進行。

在一些實施方式中，化合物C和活化劑的混合可在化合物E的添加之前進行。在一些實施方式中，化合物C和活化劑的混合可進行30分鐘至72小時。例如，混合可以持續30分鐘、1小時、20小時、3小時、5小時、10小時、12小時、15小時、20小時、24小時、48小時或72小時。

在一些實施方式中，化合物C、化合物E、活化劑和胺鹼的混合可以持續2小時至24小時。例如，混合可以持續2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、8小時、10小時、12小時、15小時、20小時或24小時。

在一些情況下，化合物D作為鹽形成。化合物D的鹽可以類似於本文所述之針對化合物B的鹽。在一些實施方式中，化合物D作為哌𠯤鹽或二環己胺鹽形成。在一些情況下，化合物D作為溶劑化物形成。化合物D的溶劑化物可包括但不限於水合物，例如一水合物或二水合物。在一些實施方式中，化合物D作為一水合物形成。

化合物 D

本文還提供了具有化合物D

(D) 結構的化合物，或其鹽或溶劑化物，其中PG係本文揭露的醇保護基團。在一些實施方式中，PG係醚、矽基醚、縮醛或縮酮或醯基。在一些實施方式中，醯基係乙醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基（Bz）、4-溴苯甲醯基（Br-Bz）、4-氯苯甲醯基、4-碘苯甲醯基、4-氟苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基、4-苯基苯甲醯基、1-萘甲醯基或2-萘甲醯基。在一些實施方式中，醚係甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲氧基甲基縮醛（MOM）、2-甲氧基乙氧基甲基酯（MEM）、乙氧基乙基縮醛（EE）、甲氧基丙基醚（MOP）、苄基氧基甲基縮醛（BOM）、苄基醚（Bn）、4-甲氧基苄基醚（PMB）或2-萘基甲基醚（Nap）。在一些實施方式中，縮醛或縮酮係四氫哌喃基縮醛（THP）。在一些實施方式中，矽基醚係三乙基矽基醚（TES）、三異丙基矽基醚（TIPS）、三甲基矽基醚（TMS）、三級 -丁基二甲基矽基醚（TBS）或三級 -丁基二苯基矽基醚（TBDPS）。在一些實施方式中，PG係乙醯基。在一些實施方式中，PG係4-溴苯甲醯基。在一些實施方式中，化合物D係鹽。化合物D的鹽可以類似於本文所述之針對化合物B的鹽。在一些情況下，化合物D作為哌𠯤鹽。在一些情況下，化合物D作為二環己胺鹽。在一些實施方式中，化合物D係溶劑化物。在一些情況下，化合物D作為水合物。在一些情況下，化合物D呈游離形式（不是鹽或溶劑化物形式）。

閉環複分解

本文揭露的方法可以包括將有機金屬催化劑和化合物D

(D) 或其鹽或溶劑化物在溶劑中混合，形成化合物F

(F) 或其鹽。在一些實施方式中，化合物D藉由本文揭露的方法合成。

有利的是，本揭露之方法在閉環複分解之前提供了乙烯醇的保護，這與美國專利案號9,562,061中揭露之合成程序不同。

如本文所提供，化合物D具有

(D) 的結構。在一些實施方式中，化合物D以游離形式提供。在一些實施方式中，化合物D作為溶劑化物提供。在一些實施方式中，化合物D作為水合物提供。在一些實施方式中，化合物D作為鹽提供。化合物D的鹽可以類似於本文所述之針對化合物B的鹽。在一些實施方式中，化合物D鹽包含銨陽離子。在一些實施方式中，銨陽離子係哌𠯤陽離子。在一些實施方式中，化合物D作為化合物D'提供，化合物D'係具有

(D') 結構的化合物。在一些實施方式中，化合物D'可以在與有機金屬催化劑混合之前轉化為化合物D的游離形式。在一些實施方式中，化合物D的鹽形式與酸（例如鹽酸、磷酸、檸檬酸或硫酸）混合，以形成呈游離形式的化合物D。化合物D的游離形式進入到具有機金屬催化劑的閉環複分解反應中。在一些實施方式中，化合物D以一水合物形式提供，在化合物D用於具有機金屬催化劑的閉環複分解反應之前，該一水合物形式首先乾燥（例如，藉由共沸蒸餾）以除去由於水合物形式產生的水。

通常，有機金屬催化劑可為熟悉該項技術者已知的任何閉環複分解催化劑。在一些實施方式中，有機金屬催化劑包括鉬或釕。在一些實施方式中，有機金屬催化劑可以包括一或多種格拉布氏催化劑。本領域已知許多格拉布氏催化劑（例如格拉布氏第一代催化劑、格拉布氏第二代催化劑、格拉布氏第三代催化劑、維達-格拉布氏第一代催化劑、維達-格拉布氏第二代催化劑等）。格拉布氏催化劑係基於釕的。熟悉該項技術者將認識到，根據一些實施方式，可以使用其他閉環複分解有機金屬催化劑，例如Schrock-type催化劑（其是基於鉬的）或Grela催化劑來代替格拉布氏催化劑或補充格拉布氏催化劑。在一些實施方式中，有機金屬催化劑包括具有

的結構的維達-格拉布氏催化劑M730（M73-SIMes）。在一些實施方式中，有機金屬催化劑係維達-格拉布氏s催化劑M730（M73-SIMes）。

有利的是，當維達-格拉布氏催化劑M73-SIMes用於閉環複分解時，與美國專利案號9,562,061中揭露的其中使用維達-格拉布氏'II催化劑的方法相比，產率和效率均得到提高。維達-格拉布氏催化劑M73-SIMes在該方法中提供了與方案1所示的先前合成相比更高的穩定性，延長了有機金屬催化劑的壽命。維達-格拉布氏催化劑M73-SIMes與先前使用的催化劑相比具有更高的催化活性，允許使用較低的催化劑負載量，同時保持相當甚至更高的產率。此外，維達-格拉布氏催化劑M73-SIMes提供了更高的選擇性，這不僅改善了產率，而且改善了純度譜，從而允許改善化合物F的分離並消除了層析的需要。

有機金屬催化劑可以以0.01 mol%至20 mol%（基於化合物D）存在。

閉環複分解反應可在溶劑存在下進行。在一些實施方式中，溶劑係非極性溶劑。在一些實施方式中，溶劑包括甲苯、己烷、庚烷、1,4-二㗁烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷或其組合。在一些實施方式中，溶劑包括甲苯。

溶劑的存在量可為5 L/kg化合物D至800 L/kg化合物D，例如至少3、5、10、15、20、25、30、40、50 L/kg，或150 L/kg的化合物D和/或多達過800、700、600、500、400、300、200或150 L/kg化合物D，例如5至700 L/kg化合物D，20至100 L/kg化合物D，或20 L/kg至200 L/kg化合物D，或100 L/kg至800 L/kg化合物D。

混合可以在50°C至115°C的溫度下進行，例如50°C、60°C、70°C、75°C、80°C、90°C、100°C、110°C或115°C。在一些實施方式中，混合可以在80°C的溫度下進行。

在一些實施方式中，化合物D和有機金屬催化劑的混合可持續30分鐘至24小時。例如，混合可以持續30分鐘、1小時、1.5小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、8小時、10小時、12小時、15小時、20小時或24小時。在一些實施方式中，化合物D和有機金屬催化劑的混合可以持續至少1小時。

在一些實施方式中，閉環複分解反應可以在惰性氣氛下進行。在一些實施方式中，惰性氣氛可包含N₂ 、Ar或其組合。在一些實施方式中，閉環合複分解可以在氮氣下進行。

在一些實施方式中，閉環複分解反應可以在真空（減壓）下進行。在一些實施方式中，閉環複分解反應可以在200至500托的壓力下進行。在一些實施方式中，閉環複分解反應可在與惰性氣體噴射組合的大氣壓下進行。

在一些實施方式中，閉環複分解反應可以通過連續流動方法進行。在一些實施方式中，連續流動方法可以包括一或多個連續攪拌槽反應器（CSTR）。在一些實施方式中，連續流動方法包括兩個CSTR。在一些實施方式中，化合物D和有機金屬催化劑流入CSTR中以進行混合。在一些實施方式中，在將化合物D和有機金屬化合物加入CSTR之前，用惰性氣體例如N₂ 或Ar吹掃CSTR。在一些實施方式中，化合物D、有機金屬催化劑或兩者可在加入CSTR之前溶於本文所述之非極性有機溶劑中。在一些實施方式中，非極性有機溶劑係甲苯。在一些實施方式中，向CSTR中加入化合物D、有機金屬催化劑或兩者的流速可是0.1 mL/min至50 mL/min。例如，向CSTR中加入化合物D、有機金屬催化劑或兩者的流速可為0.1 mL/min至25 mL/min，或0.1 mL/min至10 mL/min，0.5 mL/min至5 mL/min，例如，0.1 mL/min、0.5 mL/min、1 mL/min、1.5 mL/min、2 mL/min、3 mL/min、4 mL/min、5 mL/min、10 mL/min、25 mL/min、50 mL/min、100 mL/min、200 mL/min、或500 mL/min或更高。

在一些實施方式中，化合物D溶解在第一CSTR中的溶劑中以形成第一溶液，並且有機金屬催化劑溶解在第二CSTR中的溶劑中以形成第二溶液。在一些實施方式中，第一溶液和第二溶液經30分鐘至24小時或更長時間流入第三CSTR。例如，經1小時至24小時、或2小時至20小時、或5小時至12小時的時間，將第一溶液和第二溶液流入第三CSTR。

在一些實施方式中，將化合物D溶解在第一CSTR中的溶劑中以形成第一溶液，並將第一溶液流入第二CSTR中。在一些實施方式中，有機金屬催化劑作為固體分部分地加入到第二CSTR中。在一些實施方式中，經30分鐘至24小時添加第一溶液和呈固體的有機金屬催化劑。例如，經1小時至24小時、或2小時至20小時、或5小時至12小時的時間添加第一溶液和呈固體的有機金屬催化劑。在一些實施方式中，有機金屬催化劑可以作為固體以10分鐘增量、20分鐘增量、30分鐘增量、1小時增量或2小時增量添加，其中每個增量包含有機金屬催化劑總量的一半、四分之一或八分之一。

去保護化合物 F

合成化合物A或其鹽或溶劑化物的方法可以包括混合化合物F

(F) 或其鹽與去保護劑，形成化合物A。

如本文所提供，化合物F具有以下結構

(F)。在一些實施方式中，化合物F以游離形式提供。在一些實施方式中，化合物F作為鹽提供。化合物F的鹽可以類似於本文所述之針對化合物B的鹽。

在一些實施方式中，去保護劑包括乙醯氯、酶、酸、鹼、金屬氫化物或其組合。

在一些實施方式中，去保護劑包括乙醯氯和醇。如本文所述，醇溶劑之非限制性實例包括甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇和三級丁醇。在一些實施方式中，醇選自由以下組成之群組：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇及其組合。在一些實施方式中，醇係甲醇。

在一些實施方式中，去保護劑包括鹼。鹼之非限制性實例包括鹼金屬氫氧化物或鹼金屬醇鹽（例如，甲醇鹽、乙醇鹽、丙醇鹽等）。在一些實施方式中，鹼可以包括鋰、鈉或鉀陽離子，或其組合。在一些實施方式中，鹼可以包括氫氧化物或甲醇鹽陰離子。在一些實施方式中，鹼係甲醇鈉。在一些實施方式中，鹼係氫氧化鈉。化合物F和鹼可以以1 : 1至1 : 10莫耳比存在，例如至少1 : 1、1 : 2、1 : 3、1 : 4、1 : 5、1 : 6、1 : 7、1 : 8、1 : 9、1 : 10，和/或高達1 : 10、1 : 9、1 : 8、1 : 7，或1 : 6，例如1 : 1至1 : 10、1 : 1.5至1 : 5，或1 : 2至1 : 10、1 : 2至1 : 6。在一些實施方式中，化合物F與鹼的莫耳比係1 : 2。在一些實施方式中，化合物F與鹼的莫耳比係1 : 6。

在一些實施方式中，去保護劑包括酶。合適酶之非限制性實例包括酯水解酶（例如，NOVOZYM® 40086）和脂肪酶（例如，amano脂肪酶PS）。在一些實施方式中，酶選自由以下組成之群組：酯水解酶、脂肪酶及其組合。在一些實施方式中，酶係酯水解酶。在一些實施方式中，酶係脂肪酶。

在一些實施方式中，去保護劑包括酸。合適酸之非限制性實例包括鹽酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸（TFA）、檸檬酸、氫溴酸和乙酸。在一些實施方式中，酸選自由以下組成之群組：鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸及其組合。在一些實施方式中，酸係檸檬酸。在一些實施方式中，酸係磷酸。

化合物F和弱酸可以以1 : 1至1 : 20的莫耳比存在，例如至少1 : 1、1 : 2、1 : 3、1 : 4、1 : 5、1 : 6、1 : 7、1 : 8、1 : 9、1 : 10、1 : 15、1 : 20，和/或高達1 : 10、1 : 9、1 : 8、1 : 7、或1 : 6，例如1 : 1至1 : 10、1 : 2至1 : 5、或1 : 5至1 : 10，或1 : 3至1 : 9。在一些實施方式中，化合物F與弱酸的莫耳比係1 : 3。在一些實施方式中，化合物F與弱酸的莫耳比係1 : 9。

化合物D的去保護可以在溶劑存在下進行。在一些實施方式中，溶劑可為本文揭露的有機溶劑、水或醇溶劑（例如甲醇、乙醇、異丙醇等）。在一些實施方式中，溶劑係甲醇。在一些實施方式中，溶劑係水和MeTHF。在一些實施方式中，溶劑係水和THF。在一些實施方式中，溶劑係甲醇和水。

溶劑的存在量可為3 L/kg化合物D至50 L/kg化合物D，例如至少3、5、10、15、20、25、30、40或50 L/kg化合物D和/或多達50、45、40、35、30、25或20 L/kg化合物D，例如3至20 L/kg化合物D，15至30 L/kg化合物D，或5 L/kg至50 L/kg化合物D。

在一些實施方式中，化合物A可以從化合物F和去保護劑的混合中結晶。在一些實施方式中，化合物A的結晶包括加熱化合物A的溶液，然後冷卻所述溶液並向冷卻的溶液中加入結晶溶劑以形成化合物A的晶體。在一些實施方式中，結晶包括將化合物A的溶液加熱至40°C至50°C，然後將該溶液冷卻至15°C至25°C（例如20°C）並向冷卻的溶液中加入結晶溶劑以形成化合物A的晶體。在一些實施方式中，化合物A的溶液包括甲苯、THF或其組合，並且結晶溶劑包括庚烷。在一些實施方式中，化合物A的溶液包括2-MeTHF，並且結晶溶劑包括庚烷。

合成化合物C、D、F和A的方法可用於合成化合物A1和A2。如方案4所示，化合物A可用於合成化合物A1及其鹽和溶劑化物，並且如方案5所示，化合物A也可用於合成化合物A2及其鹽和溶劑化物。化合物 A 轉化為化合物 A1

如上所示並在美國專利案號9,562,061中描述，化合物A可用於合成化合物A1及其鹽和溶劑化物。如本文所述，化合物C、D、E和F可用於製備化合物A。如美國專利案號9,562,061所述，化合物A可被甲基化以提供化合物A1。化合物 A 轉化為化合物 A2

如上所示並在美國專利案號10,300,075中描述，化合物A可用於合成化合物A2及其鹽和溶劑化物。化合物A可被氧化以提供環狀烯酮I，如美國專利案號10,300,075中揭露的。烯酮I然後可以使用美國專利案號10,300,075中揭露的程序轉化為環氧化物J。然後環氧化物J可與雙環化合物K反應以提供羥基化合物L。最後，化合物L的甲基化提供如美國專利案號10,300,075中揭露的化合物A2。

應理解，雖然本揭露結合其詳細描述來閱讀，但是前述描述和以下實例旨在說明且不限制本揭露之範圍，該範圍藉由所附請求項的範圍來限定。其他方面、優點和修改在以下請求項的範圍內。實例

提供以下實例用於說明而不意欲限制本發明之範圍。

實例1：用乙醯基 PG 形成化合物 A

化合物 C 之合成（其中 PG 係 Ac ）

(S)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1- 乙醯氧基烯丙基 ) 環丁基 ) 甲基 )-6'- 氯 -3',4,4',5- 四氫 -2H,2'H- 螺 [ 苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -3,1'- 萘 ]-7- 甲酸（化合物 C ，其中 PG 係 Ac ） : 向襯裡的帶夾套的2 L玻璃反應器中添加化合物B’（50 g，84 mmol，1.0當量），然後添加2-MeTHF（350 mL，7 L/kg）。在RT下攪拌漿料，並添加1M磷酸（200 mL，4 L/kg。注：添加磷酸後觀察到從20.7°C至24.1°C的放熱）。將混合物劇烈攪拌1小時，然後添加鹽水（50 mL，1 L/kg）。將混合物再攪拌5分鐘，然後停止攪拌，並且使相分離。排出底層，向反應器中添加20%鹽水（250 mL，5 L/kg）。攪拌混合物＞ 5分鐘，然後停止攪拌並使層沈降。排出底層，並向反應器中添加水（250 mL，5 L/kg）。使混合物攪拌5分鐘，然後停止攪拌並使層沈降。排出底層，頂層在60°C減壓下共沸蒸餾除去水。在對溶液取樣並分析水含量後，蒸餾完成。

將二甲基胺基吡啶（DMAP）（2.057 g，16.84 mmol，0.20當量）添加到設於22°C的單獨的帶夾套反應器中，然後添加乾2-MeTHF（250 mL，5 L/kg）。將混合物攪拌5分鐘，然後添加三乙胺（17.6 ml，126 mmol，1.5當量），接著添加乙酸酐（11.94 ml，126 mmol，1.5當量）。將混合物在RT下攪拌5分鐘，然後添加來自鹽裂解的游離化合物B（作為在2-MeTHF中之溶液）。將混合物攪拌1.5小時，然後取樣轉化。反應完成後，添加水（250 mL，5 L/kg），然後添加1M磷酸二氫鈉緩衝液（150 mL，3 L/kg）。添加1M NaOH溶液（150 mL,3 L/kg），對攪拌後的兩相混合物針對pH進行取樣（預期pH 9-10。如果pH ＞ 13，用2M HCl調至pH 9-10）。然後將兩相混合物劇烈攪拌＞ 6小時。停止攪拌，取樣頂層進行轉化。反應完成後，添加2M HCl（250 mL，5 L/kg）。劇烈攪拌兩相混合物。攪拌停止，並且讓各層沈降。排出底層，向反應器中添加甲苯（400 mL，8 L/kg），然後添加水（250 mL，5 L/kg）。劇烈攪拌混合物，然後停止攪拌，並且讓各層沈降。排出底層，向反應器中添加20%鹽水（250 mL，5 L/kg）。劇烈攪拌混合物，然後停止攪拌，並且讓各層沈降。排出底層，頂層在60°C下減壓蒸餾，除去2-MeTHF、H₂ O和乙酸。將化合物C（其中PG係Ac）在甲苯中的流以100%莫耳分析產率直接縮放到下一步驟。LRMS （ ESI ）：對於C₂₉ H₃₂ ClNO₅ +Na計算值：532.2，發現值：532.2。

化合物 D （其中 PG 係 Ac ）之合成

(S)-1-((1R,2R)-2-(((S)-6'- 氯 -7-((((2R,3S)-3- 甲基己 -5- 烯 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺基甲醯基 )-3',4'- 二氫 -2H,2'H- 螺 [ 苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -3,1'- 萘 ]-5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 烯丙基乙酸酯（化合物 D ，其中 PG 係 Ac ）：向化合物C（其中PG係Ac）在20°C-25°C的甲苯溶液中添加催化量的乾二甲基甲醯胺（DMF，0.652 mL，8.42 mmol，0.1當量）。反應器配備了NaOH洗滌器和預濾器，並啟動了重N₂ 掃掠。在N₂ 下在單獨燒瓶中添加甲苯（44 mL，0.86 L/kg），然後添加亞硫醯氯（6.45 mL，88 mmol，1.05當量）。然後將在甲苯中的亞硫醯氯添加到反應混合物中。將混合物攪拌4小時，然後取樣轉化。反應完成後，在單獨的反應器中添加化合物E（ 19.4 g，109 mmol，1.3當量）和DMAP（1.028 g，8.42 mmol，0.1當量），然後添加甲苯（350 mL，7 L/kg）。混合物在70°C下減壓共沸蒸餾除去水。將溶液蒸餾至約150 mL（3 L/kg），然後用乾甲苯稀釋至約400 mL（8 L/kg），並且繼續蒸餾，以250 mL（5 L/kg）結束。在20°C將該溶液添加到含有在甲苯中的醯氯的反應器中。然後向反應器中添加三乙胺（41.1 mL，295 mmol，3.5當量）。然後使混合物攪拌過夜。

對混合物進行取樣轉化。反應完成後，添加異丙醇（200 mL，4 L/kg），然後添加20%鹽水（300 mL，6 L/kg）。將混合物劇烈攪拌10分鐘，然後停止攪拌，讓各層沈降。排出底層，向反應器中添加20%鹽水（300 mL，6 L/kg）。將混合物劇烈攪拌10分鐘，然後停止攪拌並排出底層。然後在65°C下減壓蒸餾頂層並交換為乙酸。然後將溶液加熱至85°C。一旦達到溫度，在劇烈攪拌下添加65 mL水，以使達到乙酸/水的94 : 6比例。添加完全後，將溶液加熱回85°C，並將混合物用2 wt%的化合物D-種子（1.126 g）進行接種，作為在90/10乙酸/水中的漿料。所得漿料在85°C下熟化，然後經5小時冷卻至22°C。漿料在22°C下熟化 ≥ 2小時，然後過濾並且用20 mL（5 L/kg）90/10乙酸/水洗滌，然後用750 mL水（15 L/kg）洗滌。濾餅在過濾器上使用真空和氮氣乾燥。以90%產率獲得52.53 g化合物D（其中PG係Ac）。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.74 (s, 1 H), 7.63 (d,J = 8.50 Hz, 1 H), 7.15 - 7.36 (m, 4 H), 6.92 (d,J = 8.29 Hz, 1 H), 5.67 - 5.81 (m, 2 H), 5.03 - 5.25 (m, 5 H), 4.04 (s, 2 H), 3.77 - 3.88 (m, 1 H), 3.37 - 3.49 (m, 3 H), 3.28 - 3.37 (m, 3 H), 2.66 - 2.82 (m, 2 H), 2.29 - 2.42 (m, 2 H), 2.01 - 2.13 (m, 2 H), 1.95 - 1.90 (m, 5 H), 1.77 - 1.85 (m, 3 H), 1.50 - 1.74 (m, 3 H), 1.24 (d,J = 7.05 Hz, 3 H), 1.01 (d,J = 6.84 Hz, 3 H)。 ¹³ C NMR (101 MHz, DMSO-d₆ ): δ 170.0, 166.4, 153.2, 141.8, 140.1, 139.5, 136.6, 135.4, 131.4, 130.0, 128.75, 126.7, 126.6, 120.8, 120.0, 117.6, 117.1, 116.0, 79.5, 77.2, 61.1, 59.6, 58.0, 42.3, 41.7, 39.5, 36.2, 31.8, 30.1, 29.0, 25.0, 21.1, 21.0, 18.8, 14.9, 8.1。LRMS （ ESI ）：對於C₃₆ H₄₅ ClN₂ O₆ S+Na計算值：691.2，發現值：691.2。

化合物 F （其中 PG 係 Ac ）之合成

(1S,11'R,12'S,16'S,16a'R,18a'R,E)-6- 氯 -11',12'- 二甲基 -10',10'- 二氧化 -8'- 側氧基 -3,4,8',9',12',13',16',16a',17',18',18a',19'- 十二氫 -1'H,2H,3'H,11'H- 螺 [ 萘 -1,2'-[5,7] 亞乙烯基環丁烷 [i][1,4] 氧氮呯并 [3,4-f][1] 硫雜 [2,7] 二氮雜環十六烷 ]-16'- 基乙酸酯（化合物 F ，其中 PG 係 Ac ）：在20 L反應器中添加化合物D（其中PG係Ac）（200 g），然後添加甲苯（3 L，15 L/kg），並且將混合物加熱至回流並用Dean-Stark捕集器共沸乾燥。注意，起始二烯是作為一水合物輸送到步驟2方法，重要的是通過共沸蒸餾除去水和殘留溶劑。然後用甲苯（10 L）將二烯稀釋至總共50 L/kg。在60 L反應器中添加30 L甲苯（150 L/kg，相對於起始化合物D（其中PG係Ac）添加）並加熱至80°C。啟動氮氣噴射並將反應器置於部分真空（500托）下。在該等條件下，應從冷凝器觀察甲苯冷凝情況。該等條件應允許從反應溶液中有效地除去乙烯。製備四等量份的催化劑M73-SIMes，各為1 mol %，並留置（各2.3 g）。經約2小時將化合物D（其中PG係Ac）在甲苯中之溶液連續添加到60 L反應器中。開始添加底物時，將一份催化劑在相對於催化劑的50 ml 20 L/kg甲苯中漿化並添加至反應器。其他三份催化劑以類似方式製備，並經30分鐘間隔添加。底物添加完成後，反應在80°C和部分真空下攪拌＞ 1 h。

反應冷卻至50°C並用二乙二醇單乙烯基醚淬滅，並在40°C-50°C下攪拌＞ 15分鐘。然後將批料濃縮至約4 L（20 L/kg）並轉移到清潔的滾筒中。將材料轉移到5 L反應器中，添加200 wt%的SiliaMet-硫醇清除劑（相對於化合物D添加）。將混合物在40°C-50°C下攪拌＞ 12小時，冷卻，然後過濾以除去清除劑，連同400 ml甲苯沖洗液（2 L/kg）洗滌3次。該批料在5 L反應器中進一步濃縮至約2 L總體積（10 L/kg）。 ¹ H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.66 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd,J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.86 (bddd, J = 14.3, 7.9, 4.5 Hz, 1H), 5.67 (dd,J = 14.3, 8.9 Hz, 1H), 5.20 (dd,J = 8.9, 3.7 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 3.99 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 3.97 (bq,J = 7.2 Hz, 1H), 3.73 (d,J = 14.9 Hz, 1H), 3.56 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 3.18 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 3.04 (dd,J = 14.9, 10.0 Hz, 1H), 2.78 (dt,J = 16.4, 3.3 Hz, 1H), 2.69 (ddd,J = 16.4, 10.6, 6.2 Hz, 1H), 2.37 (bqd,J = 8.2, 3.6 Hz, 1H), 2.24 (bqui,J = 8.2 Hz, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.97 (dt,J = 14.2, 3.6 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.83 (m , 2H), 1.72 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.38 (ddd,J = 14.2, 12.7, 3.9 Hz, 1H), 1.25 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 ¹³ C NMR (150 MHz, DMSO) δ 169.2, 168.6, 151.2, 139.8, 139.6, 139.4, 135.5, 130.8, 129.6, 129.0, 128.1, 126.3, 125.3, 119.5, 118.0, 114.7, 79.7, 74.6, 59.8, 57.2, 55.6, 41.3, 40.8, 36.4, 32.8, 32.6, 29.5, 27.7, 26.2, 21.1, 18.9, 18.4, 15.1, 5.5。LRMS （ ESI ）：對於C₃₄ H₄₁ ClN₂ O₆ S+Na計算值：663.2，發現值：663.2。

化合物 A 之合成

(1S,11'R,12'S,16'S,16a'R,18a'R,E)-6- 氯 -16'- 羥基 -11',12'- 二甲基 -3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'- 十氫 -1'H,2H,3'H,11'H- 螺 [ 萘 -1,2'-[5,7] 亞乙烯基環丁烷 [i][1,4] 氧氮呯并 [3,4-f][1] 硫雜 [2,7] 二氮雜環十六烷 ]-8'(9'H)- 酮 10',10'- 二氧化物（化合物 A ）：將200 g化合物F（其中PG係Ac）在10 L/kg MeOH中之溶液添加甲醇鈉（2當量）（在甲醇中），用1體積的MeOH稀釋（然後是1V MeOH沖洗），並且在20°C下攪拌＞ 2小時。將批料加溫至40°C-50°C，並且添加2 L（10 L/kg）甲苯。添加進一步用4體積的水稀釋的4M檸檬酸（3.0當量），並且將各相在40°C-50°C下劇烈攪拌＞ 15分鐘。注意，有效混合和提高的溫度（40°C-50°C）係必要的，以最大限度地減少產物作為無定形固體的沈澱。在40°C-50°C分離各相，水層和有機層介面處的任何固體都與有機層保持在一起。將有機物用另外1 L（5 L/kg）MeOH稀釋，再用另外5體積的水在40°C-50°C下洗滌＞ 15分鐘。在40°C-50°C分離各相，水層和有機層介面處的任何固體都與有機層保持在一起。將混合物劇烈攪拌＞ 5分鐘。然後將批料在處理後濃縮至約1 L（5 L/kg），追加另外的1.2 L（6 L/kg）甲苯，並且進一步濃縮至1 L（5 L/kg），並且用另外的1.2 L（6 L/kg）甲苯稀釋。然後再次對該混合物進行精濾以除去鹽（隨後是400 ml（2 L/kg）甲苯沖洗過濾器）。然後將批料濃縮至約1 L（5 L/kg）。然後添加四氫呋喃（1 L/kg），然後接種。種床在40°C-50°C下熟化＞ 1小時，並且經1小時添加另外的2 L/kg THF。然後經至少2小時將批料冷卻至20°C。經＞ 2小時添加庚烷（6 L/kg），並將混合物熟化至少1小時。然後將所得濾餅用2 X 2 L/kg的2 : 1庚烷 : THF洗滌並乾燥至恒重。 ¹ H NMR (600 MHz, CDCl₃ ) δ 8.53 (s, 1H), 7.70 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd,J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.85 (ddd,J = 15.3, 8.4, 4.6 Hz, 1H), 5.72 (ddd,J = 15.3, 8.1, 1.6 Hz, 1H), 4.28 (qd,J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 4.25 (dd,J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.09 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 4.07 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 3.84 (bd,J = 14.8 Hz, 1H), 3.69 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 3.23 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 3.01 (dd,J = 14.8, 9.6 Hz, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.72 (m, 1H), 2.44 (qd,J = 9.6, 4.0 Hz, 1H), 2.32 (quid,J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.88 (bq,J = 10.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.66 (qui,J = 9.6 Hz, 1H), 1.47 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.39 (bt,J = 12.8 Hz, 1H), 1.04 (d,J = 6.7 Hz, 3H)； ¹³ C NMR (151 MHz, CDCl₃ ) δ 166.5, 152.9, 140.9, 139.3, 138.8, 132.2, 132.1, 130.8, 129.6, 128.5, 126.7, 126.3, 120.9, 116.2, 115.2, 80.1, 73.3, 59.9, 58.2, 57.8, 43.6, 41.7, 37.1, 33.7, 33.6, 30.1, 28.3, 27.1, 19.2, 19.1, 15.3, 5.7。LRMS （ ESI ）：對於C₃₂ H₃₉ ClN₂ O₅ S+Na計算值：621.2，發現值：621.2。

實例2：用4-溴苯甲醯基PG情況下化合物A之合成

化合物 C 之合成（其中 PG 係 4- 溴苯甲醯基）

(S)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-((4 溴苯甲醯基 ) 氧基 ) 烯丙基 ) 環丁基 ) 甲基 )-6'- 氯 -3',4,4',5- 四氫 -2H,2'H- 螺 [ 苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -3,1'- 萘 ]-7- 甲酸（化合物 C ，其中 PG 係 4- 溴苯甲醯基）： 向襯裡的帶夾套的5 L玻璃反應器中添加143 g化合物B’（243 mmol），然後添加甲苯（15 L/kg）。向所得漿料中添加1M H₃ PO₄ (aq)(4 L/kg)。將混合物在20°C下攪拌60分鐘，然後停止攪拌並讓各層沈降。排出底部水層，並向甲苯混合物中添加DI水（5 L/kg）。將混合物在20°C下攪拌至少5分鐘，並且然後停止攪拌並分離各層。排出底層，並向反應器中添加DI水（5 L/kg）。將混合物攪拌至少5分鐘，然後停止攪拌並排出底層。將有機混合物蒸餾至5 L/kg的濃度。確認H₂ O ≤ 500 ppm後，將混合物用甲苯（6.25 L/kg）稀釋並冷卻至25°C。然後添加4-溴苯甲醯氯（3.0當量，146 g，729 mmol），然後用甲苯沖洗。然後添加吡啶（10當量，2430 mmol，192 g），並且將混合物在25°C-30°C下攪拌至少12小時。經超高效液相層析（UPLC）確認反應完成後，過濾漿液以除去溴代苯酸酐，並用甲苯沖洗。向甲苯溶液中添加水（10 L/kg），然後添加DMAP（2.0當量，486 mmol，59 g）和吡啶（5.0當量，1215 mmol，96 g）。將兩相混合物在60°C下攪拌至少7小時。這個時間之後，停止攪拌，並且取樣頂層用於轉化。在確認水解完成後，將混合物冷卻到50°C並分離各層。將有機層用飽和NaHCO3水溶液（5 L/kg）在50°C洗滌。分離各層，然後向甲苯中添加5M HCl（aq）（6 L/kg）。攪拌混合物並分離各層，並用DI水（5 L/kg）洗滌有機層最後一次。將甲苯層蒸餾至4 L/kg，然後冷卻至20°C。然後將混合物用化合物C（其中PG係4-溴苯甲醯基）接種。將所得漿料在20°C下熟化至少2小時，隨後添加9 L/kg正庚烷。將漿料冷卻到0°C，熟化2小時，然後過濾並用甲苯/庚烷洗滌。產物餅在25°C-40°C下乾燥。分離產率：75%。 ¹ H NMR (600 MHz, CDCl₃ ) δ 7.86 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (dd,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.84 (ddd,J = 17.1, 10.6, 6.4 Hz, 1H), 5.49 (bt,J = 6.4 Hz, 1H), 5.36 (dt,J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.22 (dt,J = 10.6, 1.2 Hz, 1H), 4.12 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 4.08 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 3.59 (dd,J = 14.8, 4.1 Hz, 1H), 3.52 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 (dd,J = 14.8, 9.0 Hz, 2H), 3.32 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.71 (m, 2H), 2.47 (qui,J = 8.5 Hz, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.56 (bt,J = 11.0 Hz, 1H)； ¹³ C NMR (151 MHz, CDCl₃ ) δ 171.8, 165.1, 153.7, 141.0, 139.0, 138.8, 134.3, 132.1, 131.7, 131.0, 129.5, 129.1, 128.6, 128.1, 126.6, 123.7, 121.7, 120.8, 117.5, 117.0, 79.4, 78.0, 60.9, 58.8, 43.0, 41.8, 36.2, 30.2, 29.0, 25.9, 21.2, 19.0。LRMS （ ESI ）：對於C₃₄ H₃₃ BrClNO₅ +Na計算值：672.1，發現值：672.1。

化合物 D 之合成（其中 PG 係 4- 溴苯甲醯 基）

((S)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-((4- 溴苯甲醯基 ) 氧基 ) 烯丙基 ) 環丁基 ) 甲基 )-6'- 氯 -3',4,4',5- 四氫 -2H,2'H- 螺 [ 苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -3,1'- 萘 ]-7- 羰基 )(((2R,3S)-3- 甲基己 -5- 烯 -2- 基 ) 磺醯基 ) 醯胺哌 𠯤 鹽（化合物 D ，哌𠯤 鹽）： 在燒瓶中添加化合物C（PG係4-溴苯甲醯基（10 g，85 wt%，13.2 mmol））、甲苯（50 mL）和DIPEA（6.0 mL，3.5當量）。向均相溶液中添加在甲苯中的50 wt% T3P（13.6 mL，1.5當量）、化合物E（2.6 g，1.1當量）和DMAP（1.6 g，1.0當量）。然後將所得混合物加熱至回流過夜。將反應冷卻至室溫並用1M aq HCl（50 mL）淬滅，分離水層，並將有機層用1M aq HCl（50 mL）洗滌兩次，用水（50 mL）洗滌一次。將有機層精濾，用甲苯（50 mL）洗滌並濃縮至約50 mL。將哌𠯤（1.14 g，1.0當量）加入甲苯溶液中，並且將混合物在60°C下攪拌1小時。將溶液冷卻至室溫，並向混合物中添加化合物D哌𠯤鹽種子。攪拌漿料並向混合物中添加庚烷（22 mL）。完全添加後，將漿料加熱至50°C，並向混合物中添加另外的庚烷（21 mL）。將漿料冷卻至室溫，過濾，並將濾餅用1 : 1甲苯/庚烷（50 mL）洗滌兩次，並且乾燥以得到呈灰白色結晶固體的化合物D哌𠯤鹽（11.4 g，85 wt%，產率82%）： ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.79 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (d, 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, 8.2,1.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, 8.5,2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (d, 8.2 Hz, 1H), 5.86 (ddd, 17.2,10.7,6.4 Hz, 1H), 5.71 (ddt, 17.1,10.2,7.0 Hz, 1H), 5.41 (bt, 6.4 Hz, 1H), 5.27 (dt, 17.2,1.4 Hz, 1H), 5.15 (dt, 10.7,1.4 Hz, 1H), 5.00 (dq, 17.1,1.5 Hz, 1H), 4.95 (ddt, 10.2,2.4,1.5 Hz, 1H), 3.95 (d, 12.0 Hz, 1H), 3.87 (d, 12.0 Hz, 1H), 3.38 (dd, 14.2,8.0 Hz, 1H), 3.37 (qd, 7.1,2.6 Hz, 1H), 3.30 (dd, 14.2,5.5 Hz, 1H), 3.20 (d, 14.1 Hz, 1H), 3.15 (d, 14.1 Hz, 1H), 2.90 (s, 8H), 2.66 (bt, 6.4 Hz, 2H), 2.59 (td, 8.0,5.5 Hz, 1H), 2.49 (qui, 8.0 Hz, 1H), 2.34 (sxtd, 7.0,2.6 Hz, 1H), 1.97 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.55 (ddd, 13.5,9.8,4.0 Hz, 1H), 1.08 (d, 7.1 Hz, 3H), 0.94 (d, 7.0 Hz, 3H)； ¹³ C NMR (150 MHz, DMOS-d₆ ): δ 169.8, 164.4, 150.9, 140.7, 139.6, 138.8, 137.3, 134.6, 134.4, 131.9, 131.0, 130.7, 129.4, 128.8, 128.2, 127.3, 125.9, 119.8, 119.5, 117.2, 116.4, 116.0, 78.7, 77.6, 61.2, 58.2, 57.2, 43.2, 42.3, 41.4, 40.0, 35.8, 31.4, 29.6, 28.5, 24.2, 20.2, 18.2, 14.5, 8.4；LRMS （ ESI ）：對於C₄₁ H₄₆ BrClN₂ O₆ S+Na計算值：831.2，發現值：831.2。

化合物 F 之合成（其中 PG 係 4- 溴苯甲醯基）

(1S,11'R,12'S,16'S,16a'R,18a'R,E)-16'-((4- 溴苄基 ) 氧基 )-6- 氯 -11',12'- 二甲基 -3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'- 十氫 -1'H,2H,3'H,11'H- 螺 [ 萘 -1,2'-[5,7] 亞乙烯基環丁烷 [i][1,4] 氧氮呯并 [3,4-f][1] 硫雜 [2,7] 二氮雜環十六烷 ]-8'(9'H)- 酮 10',10'- 二氧化物（化合物 F ，其中 PG 係 4- 溴苯甲醯基） ：在帶夾套的容器中，在甲苯（1.4 L，20 L/kg）中，在HCl 1N水溶液（0.35 L）存在下，室溫下攪拌化合物D哌𠯤鹽（70 g）1小時。分離各層後，再用HCl 1 N（2 x 0.35 L，10 L/kg）洗滌有機層兩次，以完全除去殘留的哌𠯤。將所得有機層用去離子水（2 x 0.35 L，10 L/kg）洗滌兩次。在真空下濃縮具有化合物D的游離形式的有機層，直到達到700 mL。在第二容器中，將催化劑M73-SIMes（1.287 g，1.734 mmol，0.022當量）的溶液在二氯甲烷（0.35 L，5 g/mL）和甲苯混合物（0.35 L，5 g/mL）中製備。在裝有冷凝器的第三大容器中，添加甲苯（2.80 L，40 L/kg）並加熱到75°C-85°C（目標80°C），然後將受控真空設定為300-500托的內部壓力。在80°C在300-500托壓力下將催化劑溶液和化合物D甲苯溶液經60-90分鐘同時添加至含有甲苯的容器中。添加完成後，將溶液攪拌1小時，然後取樣用於轉化。反應完成後（由LC監控），用氮氣流將批料加壓至1 atm，並冷卻降至45°C。添加二乙二醇單乙烯基醚（256 uL，1.874 mmol，0.024當量）以淬滅剩餘的活性催化劑。1小時後，在真空下蒸餾批料至約700 mL甲苯。然後將混合物冷卻至室溫並用丙酮（0.7 L，10 L/kg）稀釋以達到1 : 1甲苯/丙酮溶液。然後向混合物中添加Silia-MetS-硫醇清除劑（35.0 g），並且在攪拌下將漿料加溫至50°C以清除釕金屬。攪拌16小時後，過濾批料，用1 : 1甲苯/丙酮（2 x 0.63 L，18 L/kg）洗滌廢二氧化矽兩次。合併濾液和洗滌液，並在真空下濃縮，使總體積減少到約700 mL。將批料在45°C下放置2小時以誘導自接種。在45°C下經3小時將庚烷（0.28 L，4 L/kg）給料到漿料中，然後逐漸冷卻降到20°C-25°C。在真空下過濾漿料，並用2 : 1甲苯 : 庚烷（2 x 0.21 L，6 L/kg）洗滌濾餅兩次。將固體在40°C下真空乾燥以提供呈白色固體的化合物F（48.9 g，80%-85%產率），其中PG係4-溴苯甲醯基。 ¹ H NMR (600 MHz, CDCl₃ ) δ 8.46 (s, 1H), 7.71 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.97 (ddd,J = 15.2, 9.1, 4.4 Hz, 1H), 5.73 (ddt,J = 15.2, 8.2, 1.4 Hz, 1H), 5.59 (dd,J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 4.30 (qd,J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 4.08 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 4.06 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 3.97 (dd,J = 15.5, 3.2 Hz, 1H), 3.57 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.17 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.03 (dd,J = 15.5, 9.1 Hz, 1H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 2.77 - 2.72 (m, 1H), 2.67 (qd,J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 2.46 (quid,J = 9.1, 3.2 Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 3H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 3H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.69 (dq,J = 10.6, 9.1 Hz, 1H), 1.45 (d,J = 7.3 Hz, 3H), 1.38 (tt,J = 13.2, 2.3 Hz, 1H), 1.02 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。 ¹³ C NMR (151 MHz, CDCl₃ ) δ 166.5, 164.8, 152.8, 140.8, 139.3, 138.7, 134.2, 132.2, 131.7, 131.1, 129.6, 129.4, 128.5, 127.9, 126.7, 126.4, 126.3, 120.9, 116.0, 115.7, 80.2, 75.9, 59.4, 58.1, 57.8, 41.7, 37.5, 33.7, 33.4, 30.1, 28.2, 26.6, 19.8, 19.0, 15.4, 5.9。LRMS （ ESI ）：對於C₃₉ H₄₂ BrClN₂ O₆ S+Na計算值：803.1，發現值：803.1。

連續製造：化合物 F 之合成（其中 PG 係 4- 溴苯甲醯基）

(1S,11'R,12'S,16'S,16a'R,18a'R,E)-16'-((4- 溴苄基 ) 氧基 )-6- 氯 -11',12'- 二甲基 -3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'- 十氫 -1'H,2H,3'H,11'H- 螺 [ 萘 -1,2'-[5,7] 亞乙烯基環丁烷 [i][1,4] 氧氮呯并 [3,4-f][1] 硫雜 [2,7] 二氮雜環十六烷 ]-8'(9'H)- 酮 10',10'- 二氧化物化合物 F （其中 PG 係 4- 溴苯甲醯基）： 2階段連續攪拌釜式反應器（CSTR）的階段1連接到兩個輸入進料。階段1和2 CSTR分別與氮氣掃掠連接。向兩個CSTR中添加50 mL甲苯，並將兩個CSTR的內部溫度設定為90°C-95°C。兩個CSTR都配備了在1°C下冷卻的冷凝器。使用設定為1.0 mL/min流速的第三泵將階段1和階段2 CSTR連接在一起。使用設定為1.0 mL/min流速的第四泵將階段2 CSTR連接到粗品收集容器。用蠕動泵1以0.50 mL/min的流速將溶解在甲苯（100 mL，40 L/kg）中的化合物D-游離形式（2.11克，由2.46 g哌𠯤鹽裂解製成）（進料1）泵入CSTR 1。用蠕動泵2以0.50 mL/min的流速將溶解在甲苯（100 mL）中的M73-SiMes催化劑（40.7 mg，2.0 mol%）（進料2）泵入CSTR 1。兩個泵進料同時啟動。進料1 & 2試劑瓶保持在25°C在氮氣饋入下。在泵送反應流後，經3.33小時的處理時間，每35分鐘以級分收集進入收集容器的溶液。泵送140分鐘後，藉由液相層析（LC）分析級分以評估轉化。結果：LC純度（PenumBrBz）= 86.18%。LC純度（RCMPRE）= 2.32%。

化合物 A 之合成

(1S,11'R,12'S,16'S,16a'R,18a'R,E)-6- 氯 -16'- 羥基 -11',12'- 二甲基 -3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'- 十氫 -1'H,2H,3'H,11'H- 螺 [ 萘 -1,2'-[5,7] 亞乙烯基環丁烷 [i][1,4] 氧氮呯并 [3,4-f][1] 硫雜 [2,7] 二氮雜環十六烷 ]-8'(9'H)- 酮 10',10'- 二氧化物（化合物 A ）：向帶夾套的2 L玻璃反應器中添加化合物F（PG係4-溴苯甲醯基（60 g，76.7 mmol）），然後添加600 ml 2-MeTHF（10 L/kg）。將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘。然後伴隨攪拌向反應器中添加5M NaOH（92.05 ml，6當量）。將反應在55°C下攪拌5小時。在50°C下向反應混合物中添加1200 ml 2MeTHF（20 L/kg），然後添加276 ml（4.6 L/kg，9當量）2.5 M H₃ PO₄ 並且在50°C下攪拌10分鐘。相分離後除去水相。然後在50°C下向含有有機相的反應器中添加300 ml水（5 L/kg），並將所得混合物在50°C下攪拌10分鐘。相分離後除去水相。將水洗又重複一次。然後添加100 w/w% SiliaMet-硫醇，並將混合物在20°C-45°C下攪拌18小時。然後將混合物過濾並用2-MeTHF洗滌。然後在減壓下將批料濃縮至9 L/kg（540 ml）。將批料冷卻至45°C並保持1小時以誘導自接種。然後將所得懸浮液冷卻到20°C，並向反應器中添加450 ml庚烷（7.5 L/kg）。添加後，經一小時在20°C下攪拌懸浮液。過濾並用1/1的2-MeTHF/庚烷混合物洗滌後得到白色結晶固體（化合物A）。 ¹ H NMR (600 MHz, CDCl₃ ) δ 8.53 (s, 1H), 7.70 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd,J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.85 (ddd,J = 15.3, 8.4, 4.6 Hz, 1H), 5.72 (ddd,J = 15.3, 8.1, 1.6 Hz, 1H), 4.28 (qd,J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 4.25 (dd,J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.09 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 4.07 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 3.84 (bd,J = 14.8 Hz, 1H), 3.69 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 3.23 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 3.01 (dd,J = 14.8, 9.6 Hz, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.72 (m, 1H), 2.44 (qd,J = 9.6, 4.0 Hz, 1H), 2.32 (quid,J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.88 (bq,J = 10.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.66 (qui,J = 9.6 Hz, 1H), 1.47 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.39 (bt,J = 12.8 Hz, 1H), 1.04 (d,J = 6.7 Hz, 3H)； ¹³ C NMR (151 MHz, CDCl₃ ) δ 166.5, 152.9, 140.9, 139.3, 138.8, 132.2, 132.1, 130.8, 129.6, 128.5, 126.7, 126.3, 120.9, 116.2, 115.2, 80.1, 73.3, 59.9, 58.2, 57.8, 43.6, 41.7, 37.1, 33.7, 33.6, 30.1, 28.3, 27.1, 19.2, 19.1, 15.3, 5.7。LRMS （ ESI ）：對於C₃₂ H₃₉ ClN₂ O₅ S+Na計算值：621.2，發現值：621.2。

無

Claims

一種具有化合物D之結構的化合物：
(D)，或其鹽或溶劑化物，其中PG係醇保護基團。
如請求項1所述之化合物，其中該PG係醚、矽基醚、縮醛或縮酮或醯基。
如請求項2所述之化合物，其中該PG係醯基。
如請求項3所述之化合物，其中該醯基係乙醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基（Bz）、4-溴苯甲醯基（Br-Bz）、4-氯苯甲醯基、4-碘苯甲醯基、4-氟苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基、4-苯基苯甲醯基、1-萘甲醯基或2-萘甲醯基。
如請求項4所述之化合物，其中PG係乙醯基。
如請求項4所述之化合物，其中PG係三甲基乙醯基。
如請求項4所述之化合物，其中PG係苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基、4-苯基苯甲醯基、1-萘甲醯基或2-萘甲醯基。
如請求項7所述之化合物，其中PG係4-溴苯甲醯基。
如請求項2所述之化合物，其中PG係醚。
如請求項9所述之化合物，其中該醚係甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲氧基甲基縮醛（MOM）、2-甲氧基乙氧基甲基酯（MEM）、乙氧基乙基縮醛（EE）、甲氧基丙基醚（MOP）、苄基氧基甲基縮醛（BOM）、苄基醚（Bn）、4-甲氧基苄基醚（PMB）或2-萘基甲基醚（Nap）。
如請求項2所述之化合物，其中PG係縮醛或縮酮。
如請求項11所述之化合物，其中PG係四氫哌喃基縮醛（THP）。
如請求項2所述之化合物，其中PG係矽基醚。
如請求項13所述之化合物，其中PG係三乙基矽基醚（TES）、三異丙基矽基醚（TIPS）、三甲基矽基醚（TMS）、三級 -丁基二甲基矽基醚（TBS）或三級 -丁基二苯基矽基醚（TBDPS）。
一種合成化合物D或其鹽或溶劑化物之方法：
(D)；該方法包括：在溶劑存在下，將化合物C、活化劑、胺鹼和化合物E混合，形成化合物D或其鹽或溶劑化物
(C) 和
(E)，其中PG為醇保護基團。
如請求項15所述之方法，該方法進一步包括藉由混合化合物B和保護基團試劑以形成化合物C來合成化合物C：
(B)。
如請求項16所述之方法，其中化合物B和該保護基團試劑與鹼混合。
如請求項17所述之方法，其中該鹼包括吡啶、三甲胺、三乙胺、苯胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（DABCO）、NaH、KH、K₂ CO₃ 、Na₂ CO₃ 、Li₂ CO₃ 、Cs₂ CO₃ 或其組合。
如請求項18所述之方法，其中該鹼包括吡啶、三乙胺或其組合。
如請求項15至19中任一項所述之方法，其中該PG係醚、矽基醚、縮醛或縮酮或醯基。
如請求項20所述之方法，其中該PG係醯基。
如請求項21所述之方法，其中該醯基係乙醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基（Bz）、4-溴苯甲醯基（Br-Bz）、4-氯苯甲醯基、4-碘苯甲醯基、4-氟苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基、4-苯基苯甲醯基、1-萘甲醯基或2-萘甲醯基。
如請求項22所述之方法，其中PG係乙醯基。
如請求項23所述之方法，其中PG係三甲基乙醯基。
如請求項22所述之方法，其中PG係苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基、4-苯基苯甲醯基、1-萘甲醯基或2-萘甲醯基。
如請求項25所述之方法，其中PG係4-溴苯甲醯基。
如請求項20所述之方法，其中PG係醚。
如請求項27所述之方法，其中該醚係甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲氧基甲基縮醛（MOM）、2-甲氧基乙氧基甲基酯（MEM）、乙氧基乙基縮醛（EE）、甲氧基丙基醚（MOP）、苄基氧基甲基縮醛（BOM）、苄基醚（Bn）、4-甲氧基苄基醚（PMB）或2-萘基甲基醚（Nap）。
如請求項20所述之方法，其中PG係縮醛或縮酮。
如請求項29所述之方法，其中PG係四氫哌喃基縮醛（THP）。
如請求項20所述之方法，其中PG係矽基醚。
如請求項31所述之方法，其中PG係三乙基矽基醚（TES）、三異丙基矽基醚（TIPS）、三甲基矽基醚（TMS）、三級 -丁基二甲基矽基醚（TBS）或三級 -丁基二苯基矽基醚（TBDPS）。
如請求項16至19中任一項所述之方法，其中PG係乙醯基，並且合成化合物C包括在沒有溶劑的情況下混合化合物B、乙酸酐、三乙胺和4-二甲基胺基吡啶（DMAP）。
如請求項16至19中任一項所述之方法，其中PG係4-溴苯甲醯基，並且合成化合物C包括在溶劑中混合化合物B、4-溴苯甲醯氯和吡啶。
如請求項34所述之方法，其中該溶劑包括四氫呋喃（「THF」）、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、三級 -丁基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、己烷、庚烷、1,4-二㗁烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烯或其組合。
如請求項15至19中任一項所述之方法，其中化合物B和該保護基團試劑混合30分鐘至48小時。
如請求項36所述之方法，其中混合時間係1.5小時。
如請求項16至19中任一項所述之方法，其中在0°C至40°C的溫度下混合化合物B和該保護基團試劑。
如請求項15至19中任一項所述之方法，其中化合物B在與該保護基團試劑混合之前，由鹽形式（化合物B鹽）製備為游離酸（化合物B游離酸）。
如請求項39所述之方法，其中化合物B鹽係銨鹽。
如請求項40所述之方法，其中化合物B鹽包含
的陽離子。
如請求項39所述之方法，其中藉由在溶劑中混合化合物B鹽和磷酸以形成化合物B游離酸來製備化合物B游離酸。
如請求項42所述之方法，其中該溶劑包括2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF）或甲苯。
如請求項15至19中任一項所述之方法，其中該活化劑包括酸酐、醯基氯劑、碳二亞胺劑、脲鎓劑、胺鎓劑、磷鎓劑或其組合。
如請求項44所述之方法，其中該活化劑係SO₂ Cl、草醯氯、丙烷膦酸酐或其組合。
如請求項15至19中任一項所述之方法，其中用於混合化合物C和化合物E的胺鹼包括吡啶、三甲胺、三乙胺、苯胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（DABCO）或其組合。
如請求項46所述之方法，其中該胺鹼包括二異丙基乙胺、三乙胺或其組合。
如請求項15至19中任一項所述之方法，其中化合物E和化合物C以1 : 1至1.5 : 1化合物C : 化合物E的莫耳比存在。
如請求項15至19中任一項所述之方法，其中在溶劑中混合化合物C、化合物E、該活化劑和胺鹼。
如請求項49所述之方法，其中該溶劑包括四氫呋喃（「THF」）、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、三級-丁基甲基醚、二氯甲烷、二氯乙烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、己烷、庚烷、1,4-二㗁烷、N,N’-二甲基甲醯胺、N,N’-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或其組合。
如請求項50所述之方法，其中該溶劑包括甲苯。
一種合成化合物A或其鹽或溶劑化物之方法：
(A)；該方法包括：將有機金屬催化劑與化合物D
(D) 或其鹽或溶劑化物在溶劑中混合，形成化合物F
(F) 或其鹽，並且對化合物F進行去保護，形成化合物A。
如請求項52所述之方法，其中藉由如請求項15-51中任一項所述之方法合成化合物D。
如請求項52或53所述之方法，其中該有機金屬催化劑包括鉬或釕。
如請求項52或53所述之方法，其中該有機金屬催化劑包括格拉布氏(Grubbs)第一代催化劑、格拉布氏第二代催化劑、格拉布氏第三代催化劑、維達-格拉布氏(Hoveyda-Grubbs)第一代催化劑、維達-格拉布氏第二代催化劑或其組合。
如請求項52或53所述之方法，其中該有機金屬催化劑係
。
如請求項52或53所述之方法，其中該溶劑包括非極性有機溶劑。
如請求項57所述之方法，其中該溶劑係甲苯、己烷、庚烷、1,4-二㗁烷或其組合。
如請求項52或53所述之方法，其中在約50°C至約115°C的溫度下混合化合物D和該有機金屬催化劑。
如請求項59所述之方法，其中在約80°C的溫度下混合化合物D和該有機金屬催化劑。
如請求項52或53所述之方法，其中化合物A用於合成化合物A1或其鹽或溶劑化物
(A1)。
如請求項52或53所述之方法，其中化合物A用於合成化合物A2或其鹽或溶劑化物
(A2)。