TW202144357A - 作為激酶抑制劑的化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一類BTK抑制劑、其藥物組合物及其使用方法。
Description
本申請要求美國臨時申請62/988,838 和 63/047,879的優先權，其全部內容通過引用整體併入本申請。
本發明涉及一類可抑制布魯頓酪氨酸激酶（BTK）活性及其耐藥突變的化合物或其藥學可接受的鹽，以及作為藥物治療過度增殖性疾病，如癌症和炎症，或免疫和自身免疫疾病。
過度增殖性疾病如癌症和炎症吸引著學術界為其提供有效治療手段。並在這方面已做出努力，鑒定並靶向了在增殖性疾病中發揮作用的特定機制。
布魯頓酪氨酸激酶（BTK）屬於非受體酪氨酸激酶Tec家族的成員，在B細胞和骨髓細胞中表達並在B細胞受體（BCR）通路中起關鍵調控作用。B細胞受體通路參與了早期B細胞發育，成熟B細胞活化，信號傳導和存活等過程。
X性連鎖無丙種球蛋白血症（XLA）的已知病因為人類BTK功能突變，是因功能突變而未能產生成熟B細胞導致血清中各類免疫球蛋白明顯降低或缺乏的一種人類原髮型免疫缺陷疾病。此外，調節BTK可以通過B細胞受體通路誘導B細胞產生促炎性細胞因數和趨化因數，表明BTK在自身免疫性疾病的治療中具有廣闊的潛力。BTK在自身免疫性疾病和炎症性疾病治療中的作用也通過BTK缺陷的小鼠模型得到了證實。因此，抑制BTK活性可用於自身免疫性和/或炎症性疾病如類風濕性關節炎、多重血管炎、重症肌無力和哮喘的治療。
此外，BTK已經被報導在細胞凋亡中起重要作用。在某些惡性腫瘤中，BTK在B細胞中過表達，這與腫瘤細胞的增殖和生存相關。抑制BTK可以通過影響B細胞信號轉導通路阻止B細胞活化和抑制惡性B細胞生長。
因此，抑制BTK活性可用於治療癌症，如B細胞淋巴瘤、白血病和其他血液系統惡性腫瘤。大量臨床試驗表明，BTK抑制劑對癌症有效。第一代BTK抑制劑, 如Ibrutinib（PCI-32765）已由由美國食品和藥物管理局批准上市，用於治療套細胞淋巴瘤（MCL）或慢性淋巴細胞白血病（CLL）。Ibrutinib 通過與靶蛋白 BTK活性位點半胱氨酸殘基 (C481) 選擇性地共價結合, 不可逆性地抑制BTK, 從而抑制腫瘤的發展。然而，一部分癌症患者會對第一代BTK抑制劑產生耐藥，從而出現未滿足的新治療需求。有研究證據表明，BTK蛋白481位半胱氨酸的突變，如C481S，C481Y，C481R, C481F 等等，是與此相關的主要耐藥機制之一。BTK抑制劑也可用於治療其他疾病，如免疫性疾病和炎症。
因此，具有BTK及其耐藥突變抑制活性的化合物對癌症的預防和治療具有重要意義。雖然BTK抑制劑在文獻中已有報導，如WO 2008039218和WO 2008121742，許多半衰期較短或者有毒性。因此，對新型BTK抑制劑的需求仍很迫切，其在治療過度增殖性疾病中，其在溶解度、藥物相互作用、療效、穩定性、選擇性、毒性、耐藥性、藥代動力學和藥效學特徵至少有一方面具有優勢。基於此，本發明提出了一類新型BTK抑制劑。
發明公開一類新化合物、其藥學可接受的鹽及其藥學組合物，以及作為藥物的應用。
在一個方面，本發明提供式（I）所示的化合物：
(I) 或其藥學上可接受的鹽，其中：
是保持環A和環B為芳香族的單鍵或雙鍵； A1
選自C和N； A2
選自CRX
、C(O)和N； A3
選自CR6
和NR6
； A4
選自CR7
、C(O)、N和NRX
R5
； A5
選自CRX
、NRX
或A5
不存在； A6
選自N和O； B1
選自C和N； B2
選自C和N； 當A4
和A6
是N，B2
是C時，則A2
不為N； 當A5
不存在，R5
和R6
連同與它們相連的原子一起不形成一個環時，則A2
和A3
不能同時為N； X選自CRX
和N； Y選自CRX
和N； Z選自芳基、雜芳基和雜環基，其中每個芳基、雜芳基和雜環基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代； R1
選自氫、C1-10
烷基和C3-10
環烷基，其中每個烷基和環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX1
的取代基取代； R2
選自氫、C1-10
烷基和C3-10
環烷基，其中每個烷基和環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX2
的取代基取代； 或R1
和R2
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX1
取代基取代； 每個R3
獨立選自鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、CN、NO2
、-NRA3
RB3
、-ORA3
、-C(O)RA3
、-C(=NRE3
)RA3
、-C(=N-ORB3
)RA3
、-C(O)ORA3
、-OC(O)RA3
、-C(O)NRA3
RB3
、-NRA3
C(O)RB3
、-C(=NRE3
)NRA3
RB3
、-NRA3
C(=NRE3
)RB3
、-OC(O)NRA3
RB3
、-NRA3
C(O)ORB3
、-NRA3
C(O)NRA3
RB3
、-NRA3
C(S)NRA3
RB3
、-NRA3
C(=NRE3
)NRA3
RB3
、-S(O)r
RA3
、-S(O)(=NRE3
)RB3
、-N=S(O)RA3
RB3
、-S(O)2
ORA3
、-OS(O)2
RA3
、-NRA3
S(O)r
RB3
、-NRA3
S(O)(=NRE3
)RB3
、-S(O)r
NRA3
RB3
、-S(O)(=NRE3
)NRA3
RB3
、-NRA3
S(O)2
NRA3
RB3
、-NRA3
S(O)(=NRE3
)NRA3
RB3
、-P(O)RA3
RB3
和-P(O)(ORA3
)(ORB3
)，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX3
的取代基取代； 或任意兩個R3
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX3
取代基取代； R5
選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基和-C(O)RA5
，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX5
的取代基取代； R6
選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基和-C(O)RA6
，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX6
的取代基取代； 或R5
與R6
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2、3或4個R4
取代基取代； 每個R4
獨立選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、CN、-NRA4
RB4
、-ORA4
、-C(O)RA4
、-C(O)ORA4
、-OC(O)RA4
、-C(O)NRA4
RB4
、-NRA4
C(O)RB4
、和-S(O)r
RA4
，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX4
的取代基取代； 或任意兩個R4
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX4
取代基取代； R7
選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基、CN、NO2
、-NRA7
RB7
、-ORA7
、-C(O)RA7
、-C(=NRE7
)RA7
、-C(=N-ORB7
)RA7
、-C(O)ORA7
、-OC(O)RA7
、-C(O)NRA7
RB7
、-NRA7
C(O)RB7
、-C(=NRE7
)NRA7
RB7
、-NRA7
C(=NRE7
)RB7
、-OC(O)NRA7
RB7
、-NRA7
C(O)ORB7
、-NRA7
C(O)NRA7
RB7
、-NRA7
C(S)NRA7
RB7
、-NRA7
C(=NRE7
)NRA7
RB7
、-S(O)r
RA7
、-S(O)(=NRE7
)RB7
、-N=S(O)RA7
RB7
、-S(O)2
ORA7
、-OS(O)2
RA7
、-NRA7
S(O)r
RB7
、-NRA7
S(O)(=NRE7
)RB7
、-S(O)r
NRA7
RB7
、-S(O)(=NRE7
)NRA7
RB7
、-NRA7
S(O)2
NRA7
RB7
、-NRA7
S(O)(=NRE7
)NRA7
RB7
、-P(O)RA7
RB7
和-P(O)(ORA7
)(ORB7
)，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX7
的取代基取代； 或R6
與R7
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX6
取代基取代； 每個RA3
和RB3
獨立選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX3
的取代基取代； 或「RA3
和RB3
」一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RX3
的取代基取代； 每個RA4
和RB4
獨立選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX4
的取代基取代； 或「RA4
和RB4
」一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RX4
的取代基取代； RA5
選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX5
的取代基取代； RA6
選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX6
的取代基取代； 每個RA7
和RB7
獨立選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX7
的取代基取代； 或「RA7
和RB7
」一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RX7
的取代基取代； 每個RE3
和RE7
獨立選自氫、C1-10
烷基、CN、NO2
、-ORa1
、-SRa1
、-S(O)r
Ra1
、-C(O)Ra1
、C(O)ORa1
、-C(O)NRa1
Rb1
和-S(O)r
NRa1
Rb1
； 每個RX
、RX1
、RX2
、RX3
、RX4
、RX5
、RX6
和RX7
獨立選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、鹵素、CN、-NO2
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(O)Ra1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(=NRe1
)Ra1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(=N-ORb1
)Ra1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(O)ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
OC(O)Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(O)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(O)Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(=NRe1
)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(=NRe1
)Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
OC(O)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(O)ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(O)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(S)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(=NRe1
)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)r
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)(=NRe1
)Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
N=S(O)Ra1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)2
ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
OS(O)2
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
S(O)r
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
S(O)(=NRe1
)Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)r
NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)(=NRe1
)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
S(O)2
NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
S(O)(=NRe1
)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
P(O)Ra1
Rb1
和-(CRc1
Rd1
)t
P(O)(ORa1
)(ORb1
)，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY
的取代基取代； 每個Ra1
和Rb1
獨立選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY
的取代基取代； 或Ra1
和Rb1
一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可任選地被1、2或3個RY
基團取代； 每個Rc1
和Rd1
獨立選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY
的取代基取代； 或Rc1
和Rd1
一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1或2個獨立選自氧，硫和氮的雜原子的3-12元環，該環可任選地被1、2或3個RY
基團取代； 每個Re1
獨立選自氫、C1-10
烷基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、CN、NO2
、-ORa2
、-SRa2
、-S(O)r
Ra2
、-C(O)Ra2
、-C(O)ORa2
、-S(O)r
NRa2
Rb2
和-C(O)NRa2
Rb2
； 每個RY
獨立地選自C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、鹵素、CN、NO2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
ORb2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(O)Ra2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(=NRe2
)Ra2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(=N-ORb2
)Ra2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(O)ORb2
、-(CRc2
Rd2
)t
OC(O)Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(O)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(O)Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(=NRe2
)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(=NRe2
)Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
OC(O)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(O)ORb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(O)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(S)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(=NRe2
)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
S(O)r
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
S(O)(=NRe2
)Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
N=S(O)Ra2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
S(O)2
ORb2
、-(CRc2
Rd2
)t
OS(O)2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
S(O)r
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
S(O)(=NRe2
)Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
S(O)r
NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
S(O)(=NRe2
)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
S(O)2
NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
S(O)(=NRe2
)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
P(O)Ra2
Rb2
和-(CRc2
Rd2
)t
P(O)(ORa2
)(ORb2
)，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自羥基、CN、氨基、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基和二(C1-10
烷基)氨基的取代基取代； 每個Ra2
和Rb2
獨立選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基、二(C1-10
烷基)氨基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、環烷硫基、烷氨基、環烷氨基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，獨立選自鹵素、CN、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、羥基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、氨基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基和二(C1-10
烷基)氨基的取代基取代； 或Ra2
和Rb2
一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可任選地被1或2個獨立選自鹵素、CN、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、羥基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、氨基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基和二(C1-10
烷基)氨基的取代基取代； 每個Rc2
和Rd2
獨立選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基、二(C1-10
烷基)氨基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、環烷硫基、烷氨基、環烷氨基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自鹵素、CN、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、羥基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、氨基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基和二(C1-10
烷基)氨基的取代基取代； 或Rc2
和Rd2
一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1或2個獨立選自氧，硫和氮的雜原子的3-12元環，該環可任選地被1或2個獨立選自鹵素、CN、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、羥基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、氨基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基和二(C1-10
烷基)氨基的取代基取代； 每個Re2
獨立選自氫、CN、NO2
、C1-10
烷基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、-C(O)C1-4
烷基、-C(O)C3-10
環烷基、-C(O)OC1-4
烷基、-C(O)OC3-10
環烷基、-C(O)N(C1-4
烷基)2
、-C(O)N(C3-10
環烷基)2
、-S(O)2
C1-4
烷基、-S(O)2
C3-10
環烷基、-S(O)2
N(C1-4
烷基)2
和-S(O)2
N(C3-10
環烷基)2
； m選自0、1、2、3和4； 每個r獨立選自0、1和2； 每個t獨立選自0、1、2、3和4。
在式（1）的一個實施例，本發明提供一個化合物或其藥學可接受的鹽，其中式(I)中
部分的結構選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
，其中每個R4
、R5
、R6
和R7
的定義與式（I）相同，n選自0、1、2、3和4，p選自0、1、2、3和4，其中
符號表示與分子其餘部分的連接點。
另一方面，本發明提供藥物組合物，其包含式（I）化合物或至少一個其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑。
另一方面，本發明提供用於調節BTK的方法，該方法包括對有需要的系統或個體給予治療有效量的式（I）化合物或藥學上可接受的鹽或其藥物組合物，從而調節BTK。
另一方面，本發明還提供了治療、改善或預防對抑制BTK回應的病症的方法，包括給予有需要的系統或個體有效量的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物，或任選地與第二治療劑聯合使用，治療上述病症。
或者，本發明提供了式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療BTK介導的病症的藥物中的用途。在特定實施例中，所述化合物可單獨或與第二治療劑聯合使用治療BTK介導的病症。
或者，本發明提供了式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療BTK介導的病症。
特定的，其中所述病症包括但不僅限於自身免疫性疾病、移植疾病、感染性疾病或細胞增殖異常。
此外，本發明提供了一種治療細胞增殖異常的方法，該方法包括給予有需要的系統或個體有效量的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物組合物，或任選的與第二治療劑聯合使用，治療上述病症。
或者，本發明提供了式（I）化合物或藥學上可接受的鹽用於製造治療細胞增殖異常的藥物的用途。在特定實施例中，所述化合物可單獨或與化療劑聯合使用治療上述疾病。
特定地，其中所述病症包括但不限於自身免疫性疾病、異種免疫疾病、過敏性疾病、炎症性疾病或細胞增殖異常。
在某些實施例中，病症為細胞增殖異常。在某個實施例中，細胞增殖異常為B細胞增殖異常，包括但不僅限於，B細胞惡性腫瘤，B細胞慢性淋巴細胞性淋巴瘤，慢性淋巴細胞白血病，B細胞幼淋巴細胞白血病，淋巴漿細胞性淋巴瘤，多發性硬化症，小淋巴細胞性淋巴瘤，套細胞淋巴瘤，B細胞非霍奇金淋巴瘤，活化B細胞樣彌漫性大B細胞淋巴瘤，多發性骨髓瘤，彌漫性大B細胞淋巴瘤，濾泡性淋巴瘤，原發性滲出性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤/白血病，淋巴瘤樣肉芽腫病和漿細胞瘤。
在某些實施例中，病症為自身免疫疾病，包括但不僅限於，類風濕性關節炎，銀屑病關節炎，銀屑病，骨關節炎，幼年型關節炎，炎症性腸病，克羅恩病，潰瘍性結腸炎，重症肌無力，橋本氏甲狀腺炎，多發性硬化症，急性播散性腦脊髓炎，愛迪生氏病，強直性脊柱炎，抗磷脂抗體綜合征，再生障礙性貧血，自身免疫性肝炎，乳糜泄，古德帕斯徹氏綜合征，特發性血小板減少性紫癜，硬皮病，原發性膽汁性肝硬化，賴特爾綜合症，銀屑病，自主神經功能障礙，神經性肌強直，間質性膀胱炎，紅斑狼瘡，系統性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎。
在某些實施例中，病症為異種免疫疾病，包括但不僅限於，移植物抗宿主病，移植，輸血，過敏性反應(anaphylaxis)，過敏(allergy)，I型超敏反應，過敏性結膜炎，過敏性鼻炎和過敏性皮炎。
在某些實施例中，病症為炎症性疾病，包括但不僅限於，哮喘，闌尾炎，瞼緣炎，細支氣管炎，支氣管炎，滑液囊炎，宮頸炎，膽管炎，膽囊炎，大腸炎，結膜炎，膀胱炎，淚腺炎，皮炎，皮肌炎，腦炎，心內膜炎，子宮內膜炎，小腸炎，結腸炎，上踝炎，附睾炎，筋膜炎，纖維組織炎，胃炎，腸炎，肝炎，化膿性汗腺炎，咽喉炎，乳腺炎，腦膜炎，炎性心肌炎，肌炎，腎炎，睾丸炎，卵巢炎，骨炎，中耳炎，胰腺炎，腮腺炎，心包炎，腹膜炎，咽炎，胸膜炎，靜脈炎，局限性肺炎，急性肺炎，直腸炎，前列腺炎，腎盂腎炎，鼻粘膜炎，輸卵管炎，鼻竇炎，口腔炎，滑膜炎，肌腱炎，扁桃腺炎，葡萄膜炎，陰道炎，脈管炎和外陰炎。
在使用本發明所述化合物的上述方法中，式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽可被給予包含細胞或組織的系統，或包括哺乳動物個體，如人或動物個體在內的個體。術語
除非另有定義，本專利使用的所有技術和科學術語與該領域專業人員通常理解的含義相同。除非另有說明，本專利參考的所有專利、專利申請、公開披露的資料等全文納入參考文獻。如本專利中同一術語有多個定義，以本節中的定義為准。
需要理解的是，前文的一般描述和後文的詳細描述僅僅是解釋性的，對任何請求項都無限制性。在本專利申請中，使用的單數包含複數，除非另有說明。需要注意的是，說明書和所附請求項中，單數形式指代如「一」、「一個」、「這個」，包含複數指代，除非文中另有說明。還需注意的是，「或」代表「和/或」，除非另有說明。此外，「包含」、「包括」等類似術語不是限制性的。
除非另有說明，本專利使用的質譜、核磁共振、高效液相色譜、紅外和紫外/可見光譜和藥理學常規技術是現有技術。除非有特別定義，本專利中的分析化學、有機合成化學、藥物和製藥化學中所涉及的命名、實驗方法和技術均是已知的。標準技術可用于化學合成、化學分析、藥物製備、製劑和給藥，以及治療患者。反應和純化技術可參考製造商說明書，或參考已知常用技術，或參照本專利中描述方法實施。上述的技術和操作可運用已知常規的和本說明書中所引用文獻的方法實施。在說明書中，基團和取代基可由該領域專業人員選擇，以形成穩定結構和化合物。
當用化學式指代取代基時，化學式中的取代基從左至右書寫與從右至左書寫相同。例如，CH2
O與OCH2
相同。
「取代」是指氫原子被取代基取代。需要注意的是，特定原子上的取代基是被其價態限制的。
本文使用的術語「Ci-j
」或「i-j 元」是指該部分具有i-j個碳原子或i-j個原子。例如，「C1-6
烷基」是指所述烷基具有1-6個碳原子。同樣，C3-10
環烷基是指所述環烷基具有3-10個碳原子。
當任何變數（如R）出現在化合物的結構上超過一次時，其在每種情況下獨立定義。因此，例如，如果基團被0-2個R取代，則該基團可以任選地被至多兩個R取代，並且R在每種情況下具有獨立的選擇。另外，僅當這樣的組合將產生穩定的化合物時，才允許取代基和/或其變體的組合。
「一個或多個」或「至少一個」是指一個，兩個，三個，四個，五個，六個，七個，八個，九個或更多個。
除非另有說明，否則術語「雜」是指雜原子或雜原子基團（即含有雜原子的基團），即碳和氫原子以外的原子或含有這些原子的基團。優選地，雜原子獨立地選自O，N，S，P等。在涉及兩個或更多個雜原子的實施方案中，兩個或更多個雜原子可以是相同的，或者兩個或更多個雜原子可以部分不同或全部不同。
「烷基」不論單獨使用或與其他術語合用，是指具有特定碳原子數的分支或直鏈飽和脂肪族烴基團。除另有注明外，「烷基」是指C1
-10
烷基。例如，「C1
-6
烷基」中的「C1
-6
」指的是有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或分枝排列的基團。例如，「C1
-8
烷基」包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基。
「環烷基」不論單獨或與其他術語組合使用，是指飽和的單環或多環（例如雙環或三環）烴環系統，通常具有3至16個環原子。環烷基的環原子都是碳，並且環烷基包含零個雜原子和零個雙鍵。在多環環烷基中，兩個或多個環可以稠合或橋連或螺合在一起。單環系統的實例包括但不僅限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。橋環烷基是含有3-10個碳原子的多環體系，其含有一個或兩個亞烷基橋，每個亞烷基橋由1、2或3個碳原子組成，它們連接環系上兩個不相鄰的碳原子。環烷基可以與芳基或雜芳基稠合。在一些實施方案中，環烷基是苯並稠合的。橋環烷體系的代表性例子包含，但不僅限於，雙環[3.1.1]庚烷，雙環[2.2.1]庚烷，雙環[2.2.2]辛烷，雙環[3.2.2]壬烷，雙環[3.3.1]壬烷，雙環[4.2.1]壬烷，三環[3.3.1.03,7]壬烷，和三環[3.3.1.13,7]癸烷（金剛烷）。單環和橋烴環可通過環系中任意可取代的原子與母體分子部分相連。
「烯基」不論單獨使用或與其他術語合用，是指含有2-10個碳原子且至少有一個碳碳雙鍵的非芳香直鏈、分支或環狀烴基。在一些實施例中，存在1個碳碳雙鍵，多達4個非芳香性的碳碳雙鍵可能存在。因此，「C2 － 6
烯基」是指含有2-6個碳原子的烯基。烯基基團包括但不限於乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環己烯基。烯基中的直鏈、分枝或環狀部分可能含有雙鍵，且若標明取代烯基表示其可能被取代。
「炔基」不論單獨使用或與其他術語合用，是指含有2-10個碳原子且至少一個碳碳三鍵的直鏈、分枝或環狀烴基。在一些實施例中，可存在多達3個碳碳三鍵。因此，「C2
-6
炔基」指含有2-6個碳原子的炔基。炔基基團包括但不限於乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基中的直鏈、分枝或環狀部分可能含有三鍵，若標明取代炔基表示其可能被取代。
「鹵素」是指氟、氯、溴、碘。
「烷氧基」，其單獨使用或與其他術語合用，是指與氧原子以單鍵相連的如上定義的烷基。烷氧基與分子通過氧原子相連。烷氧基可以表示為-O-烷基。「C1-10
烷氧基」是指含有1-10個碳原子的烷氧基，可為直鏈或分支結構。烷氧基包括但不僅限於，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
「環烷氧基」，其單獨使用或與其他術語合用，是指與氧原子以單鍵相連的如上定義的環烷基。環烷氧基與分子通過氧原子相連。環烷氧基可以表示為-O-環烷基。「C3-10
環烷氧基」是指含有3-10個碳原子的環烷氧基。環烷氧基可以與芳基或雜芳基稠合。 在一些實施方案中，環烷氧基是苯並稠合的。環烷氧基包括但不僅限於，環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
「烷硫基」，其單獨使用或與其他術語合用，是指與硫原子以單鍵相連的如上定義的烷基。烷硫基與分子通過硫原子相連。烷硫基可以表示為-S-烷基。「C1-10
烷硫基」是指含有1-10個碳原子的烷硫基，可為直鏈或分支結構。烷硫基包括但不僅限於，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基和己硫基等。
「環烷硫基」，其單獨使用或與其他術語合用，是指與硫原子以單鍵相連的如上定義的環烷基。環烷硫基與分子通過硫原子相連。環烷硫基可以表示為-S-環烷基。「C3-10
環烷硫基」是指含有3-10個碳原子的環烷硫基。環烷硫基可以與芳基或雜芳基稠合。 在一些實施方案中，環烷硫基是苯並稠合的。環烷硫基包括但不僅限於，環丙硫基、環丁硫基和環己硫基等。
「烷氨基」，其單獨使用或與其他術語合用，是指與氮原子以單鍵相連的如上定義的烷基。烷氨基與另一分子通過氮原子相連。烷氨基可以表示為-NH(烷基)。「C1-10
烷氨基」是指含有1-10個碳原子的烷氨基，可為直鏈或分支結構。烷氨基包括但不僅限於，甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基和己氨基等。
「環烷氨基」，其單獨使用或與其他術語合用，是指與氮原子以單鍵相連的如上定義的環烷基。環烷氨基與另一分子通過氮原子相連。環烷氨基可以表示為-NH(環烷基)。「C3-10
環烷氨基」是指含有3-10個碳原子的環烷氨基。環烷基氨基可以與芳基或雜芳基稠合。在一些實施方案中，環烷基氨基是苯並稠合的。環烷氨基包括但不僅限於，環丙氨基、環丁氨基和環己氨基等。
「二(烷基)氨基」，其單獨使用或與其他術語合用，是指與氮原子以單鍵相連的兩個如上定義的烷基。二(烷基)氨基與分子通過氮原子相連。二(烷基)氨基可以表示為-N(烷基)2
。「二(C1-10
烷基)氨基」是指兩個烷基部分分別含有1-10個碳原子的二(C1-10
烷基)氨基，可為直鏈或分支結構。
「芳基」，其單獨使用或與其他術語合用，是指具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子（「C6-14
芳基」基團）的單價、單環、雙環或三環的芳烴環系統，特別是具有6個碳原子的環（「C6
芳基」基團），例如苯基；或具有10個碳原子的環（「C10
芳基」基團），例如萘基；或具有14個碳原子的環（「C14
芳基」基團），例如蒽基。芳基可以與環烷基或雜環基稠合。
由取代的苯類衍生物形成的且在環原子上存在自由價電子的二價基團，被命名為取代的亞苯基基團。衍生自名字以「-基」結尾的一價多環烴基團的二價基團，其是在含有自由價電子上的碳原子上再去掉一個氫原子而得到的，其名稱為在單價基團名字加上「-亞（-idene）」，例如，有兩個連接位點的萘基就被稱為亞萘基。
「雜芳基」，其單獨使用或與其他術語合用，是指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子（「5至14元雜芳基」基團）的單價，單環，雙環或三環的芳環系統，特別是5或6或9或10個原子，並且含有至少一個可以相同或不同的雜原子，所述雜原子選自N，O和S。雜芳基可以與環烷基或雜環基稠合。在一些實施例中，「雜芳基」是指 5元到8元的芳香單環，該環含有選自N，O和S的，數目為1到4個，在某些實施例中為1到3個的雜原子，其餘均為碳原子；和 8元到-12元雙環，該環含有選自N，O和S的，數目為1到6個，在某些實施例中為1到4個的雜原子，或在某些實施例中為1到3個的雜原子，其餘均為碳原子，且其中至少有一個雜原子出現在芳環中；和 11元到14元三環，該環含有選自N，O和S的，數目為1到8個，在某些實施例中為數目為1到6個，或在某些實施例中為數目為1到4個，或在某些實施例中為1到3個的雜原子，其餘均為碳原子。
當雜芳基中S和O的總數大於1時，這些雜原子彼此不相鄰。在一些實施例中，雜芳基中S和O的總數不大於2。在一些實施例中，雜芳基中S和O的總數不大於1。
雜芳基的例子包括但不限於2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡嗪基，3-吡嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，噠嗪基，三嗪基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，噻吩基，呋喃基。
進一步地，雜芳基包括但不限於吲哚基，苯並噻吩基，苯並呋喃基，苯並咪唑基，苯並三唑基，喹喔啉基，喹啉基和異喹啉基。 「雜芳基」包括任何含氮雜芳基的N氧化衍生物。
一價雜芳基基團的命名以「-基」結尾，其衍生的二價基團的就是在含有自由價電子上的碳原子上再去掉一個氫原子而得到的，該二價基團的命名系在一價基團的名稱加上 「-亞（-idene）」，例如：有兩個連接位點的吡啶基被稱為吡啶亞基。
「雜環」（和由此衍變的如「雜環的」或「雜環基」）泛指飽和或不包含、單環或多環（如：雙環）的環狀脂肪烴系統，通常有3至12個環原子，至少含有1個（如：2，3或4個）獨立地選自氧、硫、氮和磷的雜原子（優選氧，硫，氮）。在多環系統中兩個或更多個環可以通過稠合、橋接或螺環連結，雜環可以與芳基或雜芳基稠合。在一些實施例中，雜環是苯並稠合的。雜環還包括被一個或多個氧代或亞氨基部分取代的環系。在一些實施例中，雜環中的C，N，S和P原子任選被氧代取代。在一些實施例中，雜環中的C，S和P原子任選地被亞氨基取代，且亞氨基可以是未取代的或取代的。雜環上的碳原子或雜原子均可是聯接位點，前提是形成一個穩定的結構。當雜環上有取代基時，該取代基可以和雜環上的任何雜原子或碳原子連接，前提是形成一個穩定的化學結構。
適宜的雜環包括，例如1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-咪唑烷基，2-咪唑烷基，3-咪唑烷基，4-咪唑烷基，5-咪唑烷基，1-吡唑烷基，2-吡唑烷基，3-吡唑烷基，4-吡唑烷基，5-吡唑烷基，1-呱啶基，2-呱啶基，3-呱啶基，4-呱啶基，1-呱嗪基，2-呱嗪基，3-呱嗪基，1-六氫噠嗪基，3-六氫噠嗪基和4-六氫噠嗪基。具有一個或多個氧代部分的雜環的實例包括但不限於呱啶基-N-氧化物，嗎啉基-N-氧化物，1-氧代-硫代嗎啉基和1,1-二氧代-硫代嗎啉基。雙環雜環包括但不僅限於：
此處所用的「芳基-烷基」是指如上定義的芳基取代的如上定義的烷基。示例的芳烷基包括但不僅限於苄基，苯乙基和萘甲基等。在一些實施中，芳烷基含7-20或7-11個碳原子。當使用「芳基C1-4
烷基」時，其中「C1-4
」是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子數。
此處所用的「雜環基-烷基」是指如上定義的雜環基取代如上定義的的烷基。當使用「雜環基C1-4
烷基」時，其中「C1-4
」是指烷基部分而不是雜環基部分的碳原子數。
此處所用的「環烷基-烷基」是指如上定義的環烷基取代的如上定義的烷基。當使用「C3-10
環烷基-C1-4
烷基」時，其中「C3-10
」是指環烷基部分而不是烷基部分的碳原子數。其中「C1-4
」是指烷基部分而不是環烷基部分的碳原子數。
此處所用的「雜芳基-烷基」是指如上定義的雜芳基取代的如上定義的烷基。當使用「雜芳基-C1-4
烷基」時，其中「C1-4
」是指烷基部分而不是雜芳基部分的碳原子數。
為避免歧義，例如：當提到烷基，環烷基，雜環基烷基，芳基，和/或其雜芳基取代時，其意是指每個這些基團單獨地取代，或是指這些基團混合取代。亦即：如果R是芳基-C1-4
烷基，並且可以是未取代的或被至少一個取代基取代，如1、2、3或4個獨立地選自RX
的取代基取代，應該理解，芳基部分可以是未取代的或被至少一個，如1、2、3或4個獨自選自RX
的取代基取代，烷基部分也可為未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個獨自選自RX
的取代基取代。
「藥學上可接受的鹽」，是指與藥學上可接受的無毒的堿或酸，包括無機或有機堿和無機或有機酸製成的鹽。無機堿的鹽可以選自，例如：鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、二價錳、鉀、鈉、鋅鹽。進一步，藥學上可接受的無機堿的鹽可選自銨，鈣，鎂，鉀，鈉鹽。在固體鹽中可能存在一個或多個晶體形態，或多晶型物，也有可能存在溶劑合物，如水合物的形式。藥學上可接受的有機無毒堿的鹽可選自，例如：伯胺，仲胺和叔胺鹽，取代胺包括自然存在的取代胺，環胺，鹼性離子交換樹脂，如精氨酸，甜菜堿，咖啡鹼，膽鹼，N,N'
-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇,乙醇胺，乙二胺，N
-乙基嗎啉，N
-乙基呱啶，葡萄糖胺，氨基葡萄糖，組氨酸，海巴明胺，異丙胺，賴氨酸，甲葡糖胺，嗎啉，呱嗪，呱啶，多胺樹脂，普魯卡因，嘌呤，可哥堿，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇。
當本專利所指化合物是堿時，需要與至少一種藥學上可接受的無毒酸製備其鹽，這些酸選自無機酸和有機酸。例如，選自醋酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙烷磺酸，富馬酸，葡萄糖酸，谷氨酸，氫溴酸，鹽酸，羥乙磺酸，乳酸，馬來酸，蘋果酸，扁桃酸，甲烷磺酸，粘酸，硝酸，撲酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，對甲苯磺酸。在一些實施例中，可選擇這些酸，例如：檸檬酸，氫溴酸，鹽酸，馬來酸，磷酸，硫酸，富馬酸，酒石酸。
化合物或其藥學上可接受的鹽的「給予」或「給藥」是指為需要治療的個體提供本發明中的化合物或其藥學可接受的鹽。
「有效量」是指化合物或其藥學上可接受的鹽能夠引起組織、系統、動物或人類出現可被研究人員、獸醫、臨床醫生或其他臨床人員觀察到的生物學或醫學反應的劑量。
「組合物」，包括：包含特定量的特定成分的產品，以及任何直接或間接這些特定量的特定成分的組合而成的產品。藥物組合物，包含：包含有效成分和作為載體的惰性成分的產品，以及任何兩個或兩個以上的成分直接或間接，通過組合、 複合或聚集而製成的產品，或通過一個或更多的成分分解產生的產品，或通過一個或更多的成分發生其他類型反應或相互作用產生的產品。
「藥學可接受」是指與製劑中的其它組分相容，並且對使用者無不可接受的毒害。
「個體」是指患有疾病、病症之類的個體，包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物包括，但不僅限於，哺乳類的任何成員：人類，非人類的靈長類動物如黑猩猩，和其他猿類和猴子；農場動物如牛、馬、綿陽、山羊、豬；家畜如兔、狗和貓；實驗動物包括齧齒類如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳類動物包括，但不僅限於，鳥類、魚類等。本發明的一個實施例中，哺乳動物為人類。
「治療」包括緩解、減輕或改善疾病或症狀，預防其他症狀，改善或預防症狀的潛在代謝因素，抑制疾病或症狀，例如，阻止疾病或症狀發展，減輕疾病或症狀，促進疾病或症狀緩解，或使疾病或症狀的病徵停止，和延伸至包括預防。「治療」還包括實現治療性獲益和/或預防性獲益。治療性獲益是指根除或改善所治療的病症。此外，治療性獲益通過根除或改善一個或多個與潛在疾病相關的生理病徵達到，儘管患者可能仍患有潛在疾病，但可觀察到患者疾病的改善。預防性獲益是指，患者為預防某種疾病風險而使用組合物，或患者出現一個或多個疾病生理病症時使用，儘管尚未診斷此疾病。
「保護基」（Pg）是指一類用於與化合物上其它官能團反應而阻隔或保護特定官能團的取代基。例如，「氨基保護基」是指聯接在氨基上阻隔或保護化合物上氨基官能團的取代基。適合的氨基保護基團包括乙醯基、三氟乙醯基，叔丁氧羰基（BOC），苄氧羰基（CBZ）和9-芴基甲氧基羰基保護基（Fmoc）。同樣，「羥基保護基」是指一類羥基取代基可有效阻擋或保護羥基功能。適當的保護基包括但不限於乙醯基和矽烷基。「羧基保護基」是指一類羧基取代基能有效阻擋或保護羧基的功能。常用羧基保護基包括 -CH2
CH2
SO2
Ph，氰乙基，2-(三甲矽基)乙基，2 -(三甲矽基)乙氧基甲基，2 - (對甲苯磺醯基)乙基，2 -(對硝基苯亞磺醯基)乙基，2-(二苯基膦)-乙基，硝基乙基等。對於保護基的一般描述和使用說明，見參考文獻：T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons, New York, 1991
。
「NH保護基」包含，但不僅限於，三氯乙氧羰基、三溴乙氧羰基、苄氧羰基、對硝基苄甲醯基、鄰溴苄氧羰基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苯乙醯基、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、叔戊氧羰基、叔丁氧羰基、對甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、4-(苯偶氮基)苄氧羰基、2-糠基氧羰基、二苯基甲氧羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧羰基、鄰苯二甲醯基、琥珀醯基、丙氨醯基、亮氨醯基、1-金剛烷氧羰基、8-喹啉基氧羰基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、2-硝基苯硫基、甲磺醯基、對甲苯磺醯基、N,N
-二甲基氨基亞甲基、苯亞甲基、2-羥基苯亞甲基、2-羥基-5-氯苯亞甲基、2-羥基-l-萘基亞甲基、3-羥基-4-吡啶基亞甲基、亞環己基、2-乙氧基羰基亞環己基、2-乙氧基羰基亞環戊基、2-乙醯基亞環己基、3,3-二甲基-5-氧亞環己基、二苯基磷醯基、二苄基磷醯基、5-甲基-2-氧基-2H
-l,3-二氧環戊烯-4-基-甲基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基和三苯基矽烷基。
「C(O)OH」保護基包含，但不僅限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、1,1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基、苯基、萘基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、對硝基苄基、對甲氧基苄基、雙(對甲氧苯基)甲基、乙醯甲基、苯甲醯甲基、對硝基苯甲醯甲基、對溴苯甲醯甲基、對甲磺醯苯甲醯甲基、2-四氫吡喃基、2-四氫呋喃基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、新戊醯氧基甲基、鄰苯二甲醯亞胺甲基、琥珀醯亞胺甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、苄基氧基甲基、甲基硫基甲基、2-甲基硫基乙基、苯基硫基甲基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、叔丁基二甲基矽烷基、叔丁基二苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基和叔丁基甲氧基苯基矽烷基。
「OH或SH」保護基包含，但不僅限於，苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧羰基、異丁氧羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基矽烷)乙氧基羰基、2-(苯磺醯基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、1-金剛烷氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、4-乙氧基-1-萘基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙醯基、甲酸基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧基乙醯基、苯氧基乙醯基、特戊醯基、苯甲醯基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基(苯基甲基)、對甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、苄基氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯-乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲磺醯基、對甲苯磺醯基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、叔丁基二甲基矽烷基、叔丁基二苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基和叔丁基甲氧基苯基矽烷基。
本發明化合物中可能存在幾何異構體。本發明化合物可能存在E或Z構型的碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵，其中「E」代表按Cahn-Ingold-Prelog優先規則，較優的取代基在碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵的異側，而「Z」代表較優的取代基在碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵的同側。本發明化合物也可能以「E」和「Z」異構體的混合物形式存在。環烷基或雜環基周圍的取代基可以定為順式或反式構型。此外，本發明包括由金剛烷環系周圍取代基排列不同形成的不同異構體及其混合物。金剛烷環系中的一個單環周圍的兩個取代基被定為Z或E相對構型。例如，見C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760。
本發明化合物可能含有R或S構型的不對稱取代的碳原子，「R」和「S」的定義見IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10。含有不對稱取代碳原子的化合物，若R和S構型的量相同，則為外消旋體。若其中一種構型比另一構型的量更多，則手性碳原子的構型以量多的構型表示，優選對映體過量約85-90%，更優選約95-99%，進一步約99%以上。因此，本發明包含外消旋混合物、相對和絕對立體異構體、和相對和絕對立體異構體的混合物。 同位素富集或標記化合物
本發明化合物可以同位素標記或富集的形式存在，包含一個或多個與自然界最普遍原子品質和質量數不同的原子。同位素可以為放射性或非放射性同位素。原子如氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括，但不僅限於，2
H、3
H、13
C、14
C、15
N、18
O、32
P、35
S、18
F、36
Cl和125
I。含有這些原子的其他同位素和/或其他原子也在本發明範圍內。
在另一實施例中，同位素標記化合物含有氘（2
H）、氚（3
H）或14
C同位素。本發明的同位素標記化合物可使用該領域專業人員熟知的方法獲得。這些同位素標記化合物可通過參照本發明實施例和反應圖示，將非標記試劑替換為同位素標記試劑而得到。在某些例子中，可用同位素標記試劑處理化合物，將原子替換為同位素原子，例如，將氫替換為氘可通過氘代酸如D2
SO4
/D2
O的作用交換。
本發明同位素標記化合物可作為BTK抑制劑藥效結合試驗的標準。含同位素的化合物可用於藥學研究，評價非同位素標記母體化合物的作用機制和代謝途徑，研究化合物的體內代謝歸轉（Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)）。這類代謝研究對於設計安全有效的治療藥物十分重要，可判斷是患者使用的體內活性化合物或是母體化合物的代謝產物具有毒性或致癌性 (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al, J. Labelled Compounds. Radiopharmaceuticals., 36(10), 927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacology, 77, 79-88 (1999)。
此外，含非反射性活性同位素的藥物，例如氘代藥物，稱為「重藥（heavy drugs）」，可用於治療與BTK活性相關的疾病和病症。化合物中某種同位素比例超過其自然豐度被稱為富集。富集的量包括但不僅限於，例如，從約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至約100 mol %。
藥物穩定的的同位素標記可以改變其物理化學性質，例如pKa和液體溶解性。如果同位素取代影響了配體-受體相互作用相關的區域，那麼這些作用和改變可能影響藥物分子的藥效反應。穩定同位素標記分子的某些物理性質與未標記分子不同，而化學和生物學性質相同，但有一個重要區別：由於重同位素的品質增加，任何包含重同位素和另一原子的化學鍵比輕同位素更強。相應的，代謝或酶轉化位點存在同位素會減緩該反應，從而與非同位素標記的化合物相比，可能改變其藥代動力學特徵或藥效。
在實施方案（1）中，本發明提供式（I）所示的化合物：
(I) 或其藥學上可接受的鹽，其中：是保持環A和環B為芳香族的單鍵或雙鍵； A1
選自C和N； A2
選自CRX
、C(O)和N； A3
選自CR6
和NR6
； A4
選自CR7
、C(O)、N和NRX
R5
； A5
選自CRX
、NRX
或A5
不存在； A6
選自N和O； B1
選自C和N； B2
選自C和N； 當A4
和A6
是N，B2
是C時，則A2
不為N； 當A5
不存在，R5
和R6
連同與它們相連的原子一起不形成一個環時，則A2
和A3
不能同時為N； X選自CRX
和N； Y選自CRX
和N； Z選自芳基、雜芳基和雜環基，其中每個芳基、雜芳基和雜環基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代； R1
選自氫、C1-10
烷基和C3-10
環烷基，其中每個烷基和環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX1
的取代基取代； R2
選自氫、C1-10
烷基和C3-10
環烷基，其中每個烷基和環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX2
的取代基取代； 或R1
和R2
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX1
取代基取代； 每個R3
獨立選自鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、CN、NO2
、-NRA3
RB3
、-ORA3
、-C(O)RA3
、-C(=NRE3
)RA3
、-C(=N-ORB3
)RA3
、-C(O)ORA3
、-OC(O)RA3
、-C(O)NRA3
RB3
、-NRA3
C(O)RB3
、-C(=NRE3
)NRA3
RB3
、-NRA3
C(=NRE3
)RB3
、-OC(O)NRA3
RB3
、-NRA3
C(O)ORB3
、-NRA3
C(O)NRA3
RB3
、-NRA3
C(S)NRA3
RB3
、-NRA3
C(=NRE3
)NRA3
RB3
、-S(O)r
RA3
、-S(O)(=NRE3
)RB3
、-N=S(O)RA3
RB3
、-S(O)2
ORA3
、-OS(O)2
RA3
、-NRA3
S(O)r
RB3
、-NRA3
S(O)(=NRE3
)RB3
、-S(O)r
NRA3
RB3
、-S(O)(=NRE3
)NRA3
RB3
、-NRA3
S(O)2
NRA3
RB3
、-NRA3
S(O)(=NRE3
)NRA3
RB3
、-P(O)RA3
RB3
和-P(O)(ORA3
)(ORB3
)，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX3
的取代基取代； 或任意兩個R3
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX3
取代基取代； R5
選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基和-C(O)RA5
，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX5
的取代基取代； R6
選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基和-C(O)RA6
，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX6
的取代基取代； 或R5
與R6
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2、3或4個R4
取代基取代； 每個R4
獨立選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、CN、-NRA4
RB4
、-ORA4
、-C(O)RA4
、-C(O)ORA4
、-OC(O)RA4
、-C(O)NRA4
RB4
、-NRA4
C(O)RB4
、和-S(O)r
RA4
，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX4
的取代基取代； 或任意兩個R4
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX4
取代基取代； R7
選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基、CN、NO2
、-NRA7
RB7
、-ORA7
、-C(O)RA7
、-C(=NRE7
)RA7
、-C(=N-ORB7
)RA7
、-C(O)ORA7
、-OC(O)RA7
、-C(O)NRA7
RB7
、-NRA7
C(O)RB7
、-C(=NRE7
)NRA7
RB7
、-NRA7
C(=NRE7
)RB7
、-OC(O)NRA7
RB7
、-NRA7
C(O)ORB7
、-NRA7
C(O)NRA7
RB7
、-NRA7
C(S)NRA7
RB7
、-NRA7
C(=NRE7
)NRA7
RB7
、-S(O)r
RA7
、-S(O)(=NRE7
)RB7
、-N=S(O)RA7
RB7
、-S(O)2
ORA7
、-OS(O)2
RA7
、-NRA7
S(O)r
RB7
、-NRA7
S(O)(=NRE7
)RB7
、-S(O)r
NRA7
RB7
、-S(O)(=NRE7
)NRA7
RB7
、-NRA7
S(O)2
NRA7
RB7
、-NRA7
S(O)(=NRE7
)NRA7
RB7
、-P(O)RA7
RB7
和-P(O)(ORA7
)(ORB7
)，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX7
的取代基取代； 或R6
與R7
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX6
取代基取代； 每個RA3
和RB3
獨立選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX3
的取代基取代； 或「RA3
和RB3
」一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RX3
的取代基取代； 每個RA4
和RB4
獨立選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX4
的取代基取代； 或「RA4
和RB4
」一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RX4
的取代基取代； RA5
選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX5
的取代基取代； RA6
選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX6
的取代基取代； 每個RA7
和RB7
獨立選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX7
的取代基取代； 或「RA7
和RB7
」一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RX7
的取代基取代； 每個RE3
和RE7
獨立選自氫、C1-10
烷基、CN、NO2
、-ORa1
、-SRa1
、-S(O)r
Ra1
、-C(O)Ra1
、C(O)ORa1
、-C(O)NRa1
Rb1
和-S(O)r
NRa1
Rb1
； 每個RX
、RX1
、RX2
、RX3
、RX4
、RX5
、RX6
和RX7
獨立選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、鹵素、CN、-NO2
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(O)Ra1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(=NRe1
)Ra1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(=N-ORb1
)Ra1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(O)ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
OC(O)Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(O)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(O)Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(=NRe1
)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(=NRe1
)Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
OC(O)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(O)ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(O)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(S)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(=NRe1
)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)r
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)(=NRe1
)Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
N=S(O)Ra1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)2
ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
OS(O)2
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
S(O)r
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
S(O)(=NRe1
)Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)r
NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)(=NRe1
)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
S(O)2
NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
S(O)(=NRe1
)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
P(O)Ra1
Rb1
和-(CRc1
Rd1
)t
P(O)(ORa1
)(ORb1
)，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY
的取代基取代； 每個Ra1
和Rb1
獨立選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY
的取代基取代； 或Ra1
和Rb1
一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可任選地被1、2或3個RY
基團取代； 每個Rc1
和Rd1
獨立選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY
的取代基取代； 或Rc1
和Rd1
一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1或2個獨立選自氧，硫和氮的雜原子的3-12元環，該環可任選地被1、2或3個RY
基團取代； 每個Re1
獨立選自氫、C1-10
烷基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、CN、NO2
、-ORa2
、-SRa2
、-S(O)r
Ra2
、-C(O)Ra2
、-C(O)ORa2
、-S(O)r
NRa2
Rb2
和-C(O)NRa2
Rb2
； 每個RY
獨立地選自C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、鹵素、CN、NO2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
ORb2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(O)Ra2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(=NRe2
)Ra2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(=N-ORb2
)Ra2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(O)ORb2
、-(CRc2
Rd2
)t
OC(O)Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(O)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(O)Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(=NRe2
)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(=NRe2
)Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
OC(O)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(O)ORb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(O)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(S)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(=NRe2
)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
S(O)r
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
S(O)(=NRe2
)Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
N=S(O)Ra2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
S(O)2
ORb2
、-(CRc2
Rd2
)t
OS(O)2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
S(O)r
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
S(O)(=NRe2
)Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
S(O)r
NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
S(O)(=NRe2
)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
S(O)2
NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
S(O)(=NRe2
)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
P(O)Ra2
Rb2
和-(CRc2
Rd2
)t
P(O)(ORa2
)(ORb2
)，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自羥基、CN、氨基、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基和二(C1-10
烷基)氨基的取代基取代； 每個Ra2
和Rb2
獨立選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基、二(C1-10
烷基)氨基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、環烷硫基、烷氨基、環烷氨基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，獨立選自鹵素、CN、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、羥基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、氨基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基和二(C1-10
烷基)氨基的取代基取代； 或Ra2
和Rb2
一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可任選地被1或2個獨立選自鹵素、CN、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、羥基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、氨基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基和二(C1-10
烷基)氨基的取代基取代； 每個Rc2
和Rd2
獨立選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基、二(C1-10
烷基)氨基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、環烷硫基、烷氨基、環烷氨基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自鹵素、CN、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、羥基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、氨基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基和二(C1-10
烷基)氨基的取代基取代； 或Rc2
和Rd2
一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1或2個獨立選自氧，硫和氮的雜原子的3-12元環，該環可任選地被1或2個獨立選自鹵素、CN、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、羥基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、氨基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基和二(C1-10
烷基)氨基的取代基取代； 每個Re2
獨立選自氫、CN、NO2
、C1-10
烷基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、-C(O)C1-4
烷基、-C(O)C3-10
環烷基、-C(O)OC1-4
烷基、-C(O)OC3-10
環烷基、-C(O)N(C1-4
烷基)2
、-C(O)N(C3-10
環烷基)2
、-S(O)2
C1-4
烷基、-S(O)2
C3-10
環烷基、-S(O)2
N(C1-4
烷基)2
和-S(O)2
N(C3-10
環烷基)2
； m選自0、1、2、3和4； 每個r獨立選自0、1和2； 每個t獨立選自0、1、2、3和4。
在另一個實施方案(2)中，本發明提供實施方案(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)的部分的結構選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、和，其中每個R4
、R5
、R6
和R7
的定義與式（I）相同，n選自0、1、2、3和4，p選自0、1、2、3和4，其中符號表示與分子其餘部分的連接點。
在另一個實施方案(3)中，本發明提供實施方案(1)-(2)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)的部分的結構選自
、
、
、、、和，其中每個R4
、R5
、R6
和R7
的定義與式（I）相同，n選自0、1、2、3和4，p選自0、1、2、3和4。
在另一個實施方案(4)中，本發明提供實施方案(3)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)的部分的結構選自、、、和，其中R6
和R7
的定義與式（I）相同。
在另一個實施方案(5)中，本發明提供實施方案(1)-(2)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)的部分的結構選自
、、、
、、和，其中每個R4
、R6
和R7
的定義與式（I）相同，n選自0、1、2、3和4，p選自0、1、2、3和4。
在另一個實施方案(6)中，本發明提供實施方案(5)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)的部分的結構選自、、
和，其中R6
的定義與式（I）相同。
在另一個實施方案(7)中，本發明提供實施方案(1)-(2)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)的部分的結構選自、、、和，其中R6
和R7
的定義與式（I）相同。
在另一個實施方案(8)中，本發明提供實施方案(7)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)的部分的結構選自、、和，其中R6
和R7
的定義與式（I）相同。
在另一個實施方案(9)中，本發明提供實施方案(1)-(2)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)的部分的結構選自和，其中R6
和R7
的定義與式（I）相同。
在另一個實施方案(10)中，本發明提供實施方案(1)-(9)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R4
獨立選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、CN、-NRA4
RB4
、-ORA4
、-C(O)RA4
、-C(O)ORA4
、-OC(O)RA4
、-C(O)NRA4
RB4
、-NRA4
C(O)RB4
、和-S(O)r
RA4
，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX4
的取代基取代。
在另一個實施方案(11)中，本發明提供實施方案(1)-(9)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中任意兩個R4
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基，其中環烷基是未被取代或由1、2或3個RX4
取代基取代。
在另一個實施方案(12)中，本發明提供實施方案(1)-(9)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中任意兩個R4
連同與它們相連的原子一起形成一個含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX4
取代基取代。
在另一個實施方案(13)中，本發明提供實施方案(1)-(12)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5
選自氫、C1-10
烷基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基和-C(O)RA5
，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX5
的取代基取代。
在另一個實施方案(14)中，本發明提供實施方案(13)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5
是H。
在另一個實施方案(15)中，本發明提供實施方案(1)-(14)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6
選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基和-C(O)RA6
，其中每個烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX6
的取代基取代。
在另一個實施方案(16)中，本發明提供實施方案(15)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6
選自C1-8
烷基、C2-10
烯基、C3-10
環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-C(O)RA6
，其中每個烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX6
的取代基取代。
在另一個實施方案(17)中，本發明提供實施方案(16)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6
選自甲基、乙基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
。
在另一個實施方案(18)中，本發明提供實施方案(17)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6
選自、、、、、、
、、、、、、、、、
、、、、、、、、、、、、、、、、
、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、和
。
在另一個實施方案(19)中，本發明提供實施方案(1)-(18)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7
選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、CN、NO2
、-NRA7
RB7
、-ORA7
、-C(O)RA7
、-C(O)ORA7
、-OC(O)RA7
、-C(O)NRA7
RB7
、-NRA7
C(O)RB7
、-S(O)r
RA7
、-S(O)2
ORA7
、-OS(O)2
RA7
和NRA7
S(O)r
RB7
，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX7
的取代基取代。
在另一個實施方案(20)中，本發明提供實施方案(19)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7
選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C3-10
環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、CN、NO2
、-NRA7
RB7
、-ORA7
、-C(O)RA7
、-C(O)ORA7
、-OC(O)RA7
和-C(O)NRA7
RB7
，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX7
的取代基取代。
在另一個實施方案(21)中，本發明提供實施方案(20)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7
是H。
在另一個實施方案(22)中，本發明提供實施方案(1)-(14)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6
與R7
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX6
取代基取代。
在另一個實施方案(23)中，本發明提供實施方案(1)-(22)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH。
在另一個實施方案(24)中，本發明提供實施方案(1)-(22)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是N。
在另一個實施方案(25)中，本發明提供實施方案(1)-(22)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y是CH。
在另一個實施方案(26)中，本發明提供實施方案(1)-(22)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y是N。
在另一個實施方案(27)中，本發明提供實施方案(1)-(26)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m選自0、1、2和3。
在另一個實施方案(28)中，本發明提供實施方案(27)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m選自0、1和2。
在另一個實施方案(29)中，本發明提供實施方案(27)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R3
獨立選自鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、CN、NO2
、-NRA3
RB3
、-ORA3
、-C(O)RA3
、-C(O)ORA3
、-OC(O)RA3
、-C(O)NRA3
RB3
、-NRA3
C(O)RB3
、-OC(O)NRA3
RB3
、-NRA3
C(O)ORB3
、-NRA3
C(O)NRA3
RB3
、-S(O)r
RA3
、-S(O)2
ORA3
、-OS(O)2
RA3
、-NRA3
S(O)r
RB3
和-S(O)r
NRA3
RB3
，其中每個烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX3
的取代基取代。
在另一個實施方案(30)中，本發明提供實施方案(29)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R3
獨立選自鹵素、C1-10
烷基、C3-10
環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、CN、NO2
、-NRA3
RB3
、-ORA3
、-C(O)RA3
、-C(O)ORA3
、-OC(O)RA3
、-C(O)NRA3
RB3
、-NRA3
C(O)RB3
、-S(O)r
RA3
和-S(O)r
NRA3
RB3
，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX3
的取代基取代。
在另一個實施方案(31)中，本發明提供實施方案(30)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m選自1和2，每個R3
獨立選自F。
在另一個實施方案(32)中，本發明提供實施方案(1)-(31)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)的
部分的結構選自
、
、
、
、
、
和
。
在另一個實施方案(33)中，本發明提供實施方案(1)-(32)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z選自雜環基，其中雜環基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案(34)中，本發明提供實施方案(1)-(32)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z選自芳基和雜芳基，其中芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案(35)中，本發明提供實施方案(34)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z選自5-12元芳基和雜芳基，其中芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案(36)中，本發明提供實施方案(35)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z選自苯基和6元雜芳基，其是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代；作為一種優選，Z選自苯基和吡啶基，其是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案(37)中，本發明提供實施方案(36)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中RX
選自C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、鹵素、CN、-NO2
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(O) Ra1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(O)ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)r
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)2
ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
OS(O)2
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
S(O)r
Rb1
和-(CRc1
Rd1
)t
S(O)r
NRa1
Rb1
，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY
的取代基取代。
在另一個實施方案(38)中，本發明提供實施方案(37)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中RX
選自C1-10
烷基、C3-10
環烷基、鹵素、CN、-NO2
、NH2
、OH、甲氧基和乙氧基，其中每個甲氧基、乙氧基、烷基和環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY
的取代基取代。
在另一個實施方案(39)中，本發明提供實施方案(33)-(38)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z選自
、
、
、
、
和
。
在另一個實施方案(40)中，本發明提供實施方案(1)-(39)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1
和R2
分別獨立選自氫、C1-10
烷基和C3-10
環烷基，其中烷基和環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX1
的取代基取代。
在另一個實施方案(41)中，本發明提供實施方案(40)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1
和R2
分別獨立選自氫和C1-10
烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案(42)中，本發明提供實施方案(41)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1
和R2
分別獨立選自氫和甲基。
在另一個實施方案(43)中，本發明提供實施方案(1)-(39)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1
和R2
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基，其中環烷基是未被取代的或由至少一個RX1
取代基取代。
在另一個實施方案(44)中，本發明提供實施方案(43)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1
和R2
連同與它們相連的原子一起形成一個環丙基。
在另一個實施方案(45)中，本發明提供的化合物選自：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
， 和其藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方案(46)中，本發明提供藥物組合物，其包含實施方案(1)-(45)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體。
在另一個實施方案(47)中，本發明提供了治療、改善或預防對抑制BTK回應的病況的方法，包括給予有此需要的個體有效量的實施方案(1)-(45)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物，任選地與第二治療劑聯合使用。
在另一個實施方案(48)中，本發明提供了實施方案(1)-(45)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療細胞增殖異常疾病的藥物中的用途。
在另一個實施方案(49)中，本發明提供實施方案(48)的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其中細胞增殖異常疾病是B細胞增殖異常疾病。
在另一個實施方案(50)中，本發明提供實施方案(49)的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其中B細胞增殖異常疾病包括但不僅限於，B細胞惡性腫瘤，B細胞慢性淋巴細胞性淋巴瘤，慢性淋巴細胞白血病，B細胞幼淋巴細胞白血病，淋巴漿細胞性淋巴瘤，多發性硬化症，小淋巴細胞性淋巴瘤，套細胞淋巴瘤，B細胞非霍奇金淋巴瘤，活化B細胞樣彌漫性大B細胞淋巴瘤，多發性骨髓瘤，彌漫性大B細胞淋巴瘤，濾泡性淋巴瘤，原發性滲出性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤/白血病，淋巴瘤樣肉芽腫病和漿細胞瘤。
一些實施例也可以描述如下：
在另一個實施方案＜1＞中，本發明提供式＜I’＞所示的化合物：
＜I’＞ 或其藥學上可接受的鹽，其中： W選自、、、、、、、、、、、、、、、、、和； X選自CRX
和N； Y選自CRX
和N； Z選擇芳基、雜芳基和雜環基，其中每個芳基、雜芳基和雜環基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代； R1
和R2
獨立選自氫、C1-10
烷基和C3-10
環烷基，其中每個烷基和環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代； 或R1
和R2
連同與它們相連的碳原子一起形成一個C3-10
環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX
取代基取代； 每個R3
獨立選自鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基、CN、NO2
、-NRA1
RB1
、-ORA1
、-C(O)RA1
、-C(=NRE1
)RA1
、-C(=N-ORB1
)RA1
、-C(O)ORA1
、-OC(O)RA1
、-C(O)NRA1
RB1
、-NRA1
C(O)RB1
、-C(=NRE1
)NRA1
RB1
、-NRA1
C(=NRE1
)RB1
、-OC(O)NRA1
RB1
、-NRA1
C(O)ORB1
、-NRA1
C(O)NRA1
RB1
、-NRA1
C(S)NRA1
RB1
、-NRA1
C(=NRE1
)NRA1
RB1
、-S(O)r
RA1
、-S(O)(=NRE1
)RB1
、-N=S(O)RA1
RB1
、-S(O)2
ORA1
、-OS(O)2
RA1
、-NRA1
S(O)r
RB1
、-NRA1
S(O)(=NRE1
)RB1
、-S(O)r
NRA1
RB1
、-S(O)(=NRE1
)NRA1
RB1
、-NRA1
S(O)2
NRA1
RB1
、-NRA1
S(O)(=NRE1
)NRA1
RB1
、-P(O)RA1
RB1
和-P(O)(ORA1
)(ORB1
)，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代； 每個R4
獨立選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、CN、-NRA2
RB2
、-ORA2
、-C(O)RA2
、-C(O)ORA2
、-OC(O)RA2
、-C(O)NRA2
RB2
、-NRA2
C(O)RB2
和-S(O)r
RA2
，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代； 或任意兩個R4
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX
取代基取代； R5
選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基和-C(O)RA3
，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代； R6
選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基和-C(O)RA3
，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代； R7
選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基、CN、NO2
、-NRA3
RB3
、-ORA3
、-C(O)RA3
、-C(=NRE3
)RA3
、-C(=N-ORB3
)RA3
、-C(O)ORA3
、-OC(O)RA3
、-C(O)NRA3
RB3
、-NRA3
C(O)RB3
、-C(=NRE3
)NRA3
RB3
、-NRA3
C(=NRE3
)RB3
、-OC(O)NRA3
RB3
、-NRA3
C(O)ORB3
、-NRA3
C(O)NRA3
RB3
、-NRA3
C(S)NRA3
RB3
、-NRA3
C(=NRE3
)NRA3
RB3
、-S(O)r
RA3
、-S(O)(=NRE3
)RB3
、-N=S(O)RA3
RB3
、-S(O)2
ORA3
、-OS(O)2
RA3
、-NRA3
S(O)r
RB3
、-NRA3
S(O)(=NRE3
)RB3
、-S(O)r
NRA3
RB3
、-S(O)(=NRE3
)NRA3
RB3
、-NRA3
S(O)2
NRA3
RB3
、-NRA3
S(O)(=NRE3
)NRA3
RB3
、-P(O)RA3
RB3
和-P(O)(ORA3
)(ORB3
)，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代； 或R6
和R7
連同與它們相連的碳原子一起形成一個C3-10
環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX
取代基取代； 每個RA1
、RA2
、RA3
、RB1
、RB2
和RB3
獨立選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代； 或「RA1
和RB1
」或「RA2
和RB2
」或「RA3
和RB3
」一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RX
的取代基取代； 每個RE1
和RE3
獨立選自氫、C1-10
烷基、CN、NO2
、-ORa1
、-SRa1
、-S(O)r
Ra1
、-C(O)Ra1
、C(O)ORa1
、-C(O)NRa1
Rb1
和-S(O)r
NRa1
Rb1
，其中烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代； 每個RX
獨立選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、鹵素、 CN、-NO2
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(O)Ra1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(=NRe1
)Ra1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(=N-ORb1
)Ra1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(O)ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
OC(O)Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(O)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(O)Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(=NRe1
)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(=NRe1
)Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
OC(O)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(O)ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(O)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(S)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(=NRe1
)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)r
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)(=NRe1
)Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
N=S(O)Ra1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)2
ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
OS(O)2
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
S(O)r
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
S(O)(=NRe1
)Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)r
NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)(=NRe1
)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
S(O)2
NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
S(O)(=NRe1
)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
P(O)Ra1
Rb1
和-(CRc1
Rd1
)t
P(O)(ORa1
)(ORb1
)，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY
的取代基取代； 每個Ra1
和Rb1
獨立選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY
的取代基取代； 或Ra1
和Rb1
一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可任選地被1、2或3個RY
基團取代； 每個Rc1
和Rd1
獨立選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY
的取代基取代； 或Rc1
和Rd1
一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1或2個獨立選自氧，硫和氮的雜原子的3-12元環，該環可任選地被1、2或3個RY
基團取代； 每個Re1
獨立選自氫、C1-10
烷基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、CN、NO2
、-ORa2
、-SRa2
、-S(O)r
Ra2
、-C(O)Ra2
、-C(O)ORa2
、-S(O)r
NRa2
Rb2
和-C(O)NRa2
Rb2
； 每個RY
獨立地選自C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、鹵素、CN、NO2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
ORb2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(O)Ra2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(=NRe2
)Ra2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(=N-ORb2
)Ra2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(O)ORb2
、-(CRc2
Rd2
)t
OC(O)Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(O)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(O)Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(=NRe2
)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(=NRe2
)Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
OC(O)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(O)ORb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(O)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(S)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(=NRe2
)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
S(O)r
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
S(O)(=NRe2
)Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
N=S(O)Ra2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
S(O)2
ORb2
、-(CRc2
Rd2
)t
OS(O)2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
S(O)r
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
S(O)(=NRe2
)Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
S(O)r
NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
S(O)(=NRe2
)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
S(O)2
NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
S(O)(=NRe2
)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
P(O)Ra2
Rb2
和-(CRc2
Rd2
)t
P(O)(ORa2
)(ORb2
)，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自羥基、CN、氨基、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基和二(C1-10
烷基)氨基的取代基取代； 每個Ra2
和Rb2
獨立選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基、二(C1-10
烷基)氨基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、環烷硫基、烷氨基、環烷氨基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，獨立選自鹵素、CN、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、羥基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、氨基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基和二(C1-10
烷基)氨基的取代基取代； 或Ra2
和Rb2
一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可任選地被1或2個獨立選自鹵素、CN、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、羥基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、氨基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基和二(C1-10
烷基)氨基的取代基取代； 每個Rc2
和Rd2
獨立選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基、二(C1-10
烷基)氨基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、環烷硫基、烷氨基、環烷氨基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自鹵素、CN、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、羥基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、氨基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基和二(C1-10
烷基)氨基的取代基取代； 或Rc2
和Rd2
一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1或2個獨立選自氧，硫和氮的雜原子的3-12元環，該環可任選地被1或2個獨立選自鹵素、CN、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、羥基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、氨基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基和二(C1-10
烷基)氨基的取代基取代； 每個Re2
獨立選自氫、CN、NO2
、C1-10
烷基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、-C(O)C1-4
烷基、-C(O)C3-10
環烷基、-C(O)OC1-4
烷基、-C(O)OC3-10
環烷基、-C(O)N(C1-4
烷基)2
、-C(O)N(C3-10
環烷基)2
、-S(O)2
C1-4
烷基、-S(O)2
C3-10
環烷基、-S(O)2
N(C1-4
烷基)2
和-S(O)2
N(C3-10
環烷基)2
； m選自0、1、2、3和4； n選自0、1、2、3和4； p選自0、1、2、3和4； 每個r獨立選自0、1和2； 每個t獨立選自0、1、2、3和4。
在另一個實施方案＜2＞中，本發明提供實施方案＜1＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W選自、、、、、和，其中每個R4
、R5
、R6
、R7
、p和n的定義與式＜I’＞相同。
在另一個實施方案＜3＞中，本發明提供實施方案＜2＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W選自、、、和，其中其中R6
和R7
的定義與式＜I’＞相同。
在另一個實施方案＜4＞中，本發明提供實施方案＜1＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W選自、、、、和，其中每個R4
、R6
、R7
、p和n的定義與式＜I’＞相同。
在另一個實施方案＜5＞中，本發明提供實施方案＜4＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W選自和，其中R6
的定義與式＜I’＞相同。
在另一個實施方案＜6＞中，本發明提供實施方案＜1＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W選自、、和，其中R6
和R7
的定義與式＜I’＞相同。
在另一個實施方案＜7＞中，本發明提供實施方案＜6＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W選自和，其中R6
和R7
的定義與式＜I’＞相同。
在另一個實施方案＜8＞中，本發明提供實施方案＜1＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W選自和，其中R6
和R7
的定義與式＜I’＞相同。
在另一個實施方案＜9＞中，本發明提供實施方案＜8＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W選自，其中R6
的定義與式＜I’＞相同。
在另一個實施方案＜10＞中，本發明提供實施方案＜1＞-＜9＞中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R4
獨立選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、CN、-NRA2
RB2
、-ORA2
、-C(O)RA2
、-C(O)ORA2
、-OC(O)RA2
、-C(O)NRA2
RB2
、-NRA2
C(O)RB2
和-S(O)r
RA2
，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案＜11＞中，本發明提供實施方案＜1＞-＜9＞中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中任意兩個R4
連同與它們相連的碳原子一起形成一個C3-10
環烷基，其中環烷基是未被取代或由1、2或3個RX4
取代基取代。
在另一個實施方案＜12＞中，本發明提供實施方案＜1＞-＜9＞中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中任意兩個R4
連同與它們相連的碳原子一起形成一個含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX4
取代基取代。
在另一個實施方案＜13＞中，本發明提供實施方案＜1＞-＜12＞中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5
選自氫、C1-10
烷基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基和-C(O)RA5
，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案＜14＞中，本發明提供實施方案＜13＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5
是H。
在另一個實施方案＜15＞中，本發明提供實施方案＜1＞-＜14＞中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6
選自氫、C1-10
烷基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基和-C(O)RA3
，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案＜16＞中，本發明提供實施方案＜15＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6
選自C1-8
烷基、C3-10
環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-C(O)RA3
，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案＜17＞中，本發明提供實施方案＜16＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6
選自甲基、乙基、、、
、、
、
、
、
、、、、、、、、、
、
、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、和。
在另一個實施方案＜18＞中，本發明提供實施方案＜17＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6
是。
在另一個實施方案＜19＞中，本發明提供實施方案＜1＞- ＜18＞中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7
選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、CN、NO2
、-NRA3
RB3
、-ORA3
、-C(O)RA3
、-C(O)ORA3
、-OC(O)RA3
、-C(O)NRA3
RB3
、-NRA3
C(O)RB3
、-S(O)r
RA3
、-S(O)2
ORA3
、-OS(O)2
RA3
和-NRA3
S(O)r
RB3
，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案＜20＞中，本發明提供實施方案＜19＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7
選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C3-10
環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、CN、NO2
、-NRA3
RB3
、-ORA3
、-C(O)RA3
、-C(O)ORA3
、-OC(O)RA3
和-C(O)NRA3
RB3
，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案＜21＞中，本發明提供實施方案＜20＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7
是H。
在另一個實施方案＜22＞中，本發明提供實施方案＜1＞-＜14＞中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6
與R7
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX
取代基取代。
在另一個實施方案＜23＞中，本發明提供實施方案＜1＞-＜22＞中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH。
在另一個實施方案＜24＞中，本發明提供實施方案＜1＞-＜22＞中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是N。
在另一個實施方案＜25＞中，本發明提供實施方案＜1＞-＜22＞中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y是CH。
在另一個實施方案＜26＞中，本發明提供實施方案＜1＞-＜22＞中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y是N。
在另一個實施方案＜27＞中，本發明提供實施方案＜1＞-＜26＞中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m選自0、1、2和3。
在另一個實施方案＜28＞中，本發明提供實施方案＜27＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m是0。
在另一個實施方案＜29＞中，本發明提供實施方案＜27＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R3
獨立選自鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、CN、NO2
、-NRA1
RB1
、-ORA1
、-C(O)RA1
、-C(O)ORA1
、-OC(O)RA1
、-C(O)NRA1
RB1
、-NRA1
C(O)RB1
、-OC(O)NRA1
RB1
、-NRA1
C(O)ORB1
、-NRA1
C(O)NRA1
RB1
、-S(O)r
RA1
、-S(O)2
ORA1
、-OS(O)2
RA1
、-NRA1
S(O)r
RB1
、-S(O)r
NRA1
RB1
，其中每個烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案＜30＞中，本發明提供實施方案＜29＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R3
獨立選自鹵素、C1-10
烷基、C3-10
環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、CN、NO2
、-NRA1
RB1
、-ORA1
、-C(O)RA1
、-C(O)ORA1
、-OC(O)RA1
、-C(O)NRA1
RB1
、-NRA1
C(O)RB1
、-S(O)r
RA1
和-S(O)r
NRA1
RB1
，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案＜31＞中，本發明提供實施方案＜1＞-＜30＞中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z選自雜環基，其中雜環基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案＜32＞中，本發明提供實施方案＜1＞-＜30＞中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z選自芳基和雜芳基和雜環基，其中芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案＜33＞中，本發明提供實施方案＜32＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z選自5-12元芳基和雜芳基，其中芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案＜34＞中，本發明提供實施方案＜33＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z選自苯基和6元雜芳基，其是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案＜35＞中，本發明提供實施方案＜34＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中RX
選自C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、鹵素、CN、NO2
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(O)Ra1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(O)ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)r
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)2
ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
OS(O)2
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
S(O)r
Rb1
和-(CRc1
Rd1
)t
S(O)r
NRa1
Rb1
，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY
的取代基取代。
在另一個實施方案＜36＞中，本發明提供實施方案＜35＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中RX
選自C1-10
烷基、C3-10
環烷基、鹵素、CN、NO2
、NH2
、OH和-OMe，其中每個烷基和環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY
的取代基取代。
在另一個實施方案＜37＞中，本發明提供實施方案＜31＞-＜36＞中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z選自和。
在另一個實施方案＜38＞中，本發明提供實施方案＜1＞-＜37＞中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1
和R2
分別獨立選自氫、C1-10
烷基和C3-10
環烷基，其中烷基和環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案＜39＞中，本發明提供實施方案＜38＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1
和R2
分別獨立選自氫和C1-10
烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案＜40＞中，本發明提供實施方案＜39＞的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1
和R2
是H。
在另一個實施方案＜41＞中，本發明提供實施方案＜1＞-＜37＞中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中其中R1
和R2
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基，其中環烷基是未被取代的或由1、2或3個RX
取代基取代。
在另一個實施方案＜42＞中，本發明提供的化合物選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、， 和其藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方案＜43＞中，本發明提供藥物組合物，其包含實施方案＜1＞-＜42＞中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體。
在另一個實施方案＜44＞中，本發明提供了治療、改善或預防對抑制BTK回應的病況的方法，包括給予有此需要的個體有效量的實施方案＜1＞-＜42＞中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，或至少一種其藥物組合物，任選地與第二治療劑聯合使用。
在另一個實施方案＜45＞中，本發明提供了實施方案＜1＞-＜42＞中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療細胞增殖異常疾病的藥物中的用途。
一些實施例也可以描述如下：
在實施方案[1]中，本發明提供式[I’’]所示的化合物：[I’’] 或其藥學上可接受的鹽，其中：是保持環A和環B為芳香族的單鍵或雙鍵； A1
選自C和N； A2
選自CRX
、C(O)和N； A3
選自CR6
和NR6
； A4
選自CR7
、C(O)、N和NRX
R5
； A5
選自CRX
、NRX
或A5
不存在； A6
選自N和O； B1
選自C和N； B2
選自C和N； 當A4
和A6
是N，B2
是C時，則A2
不為N； 當A5
不存在，R5
和R6
連同與它們相連的原子一起不形成一個環時，則A2
和A3
不能同時為N； X選自CRX
和N； Y選自CRX
和N； Z選自芳基、雜芳基和雜環基，其中每個芳基、雜芳基和雜環基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代； R1
選自氫、C1-10
烷基和C3-10
環烷基，其中每個烷基和環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX1
的取代基取代； R2
選自氫、C1-10
烷基和C3-10
環烷基，其中每個烷基和環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX2
的取代基取代； 或R1
和R2
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX1
取代基取代； 每個R3
獨立選自鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基、CN、NO2
、-NRA3
RB3
、-ORA3
、-C(O)RA3
、-C(=NRE3
)RA3
、-C(=N-ORB3
)RA3
、-C(O)ORA3
、-OC(O)RA3
、-C(O)NRA3
RB3
、-NRA3
C(O)RB3
、-C(=NRE3
)NRA3
RB3
、-NRA3
C(=NRE3
)RB3
、-OC(O)NRA3
RB3
、-NRA3
C(O)ORB3
、-NRA3
C(O)NRA3
RB3
、-NRA3
C(S)NRA3
RB3
、-NRA3
C(=NRE3
)NRA3
RB3
、-S(O)r
RA3
、-S(O)(=NRE3
)RB3
、-N=S(O)RA3
RB3
、-S(O)2
ORA3
、-OS(O)2
RA3
、-NRA3
S(O)r
RB3
、-NRA3
S(O)(=NRE3
)RB3
、-S(O)r
NRA3
RB3
、-S(O)(=NRE3
)NRA3
RB3
、-NRA3
S(O)2
NRA3
RB3
、-NRA3
S(O)(=NRE3
)NRA3
RB3
、-P(O)RA3
RB3
和-P(O)(ORA3
)(ORB3
)，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX3
的取代基取代； 或任意兩個R3
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX3
取代基取代； R5
選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基和-C(O)RA5
，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX5
的取代基取代； R6
選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基和-C(O)RA6
，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX6
的取代基取代； 或R5
與R6
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個R4
取代基取代； 每個R4
獨立選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、CN、-NRA4
RB4
、-ORA4
、-C(O)RA4
、-C(O)ORA4
、-OC(O)RA4
、-C(O)NRA4
RB4
、-NRA4
C(O)RB4
、和-S(O)r
RA4
，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX4
的取代基取代； 或任意兩個R4
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX4
取代基取代； R7
選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基、CN、NO2
、-NRA7
RB7
、-ORA7
、-C(O)RA7
、-C(=NRE7
)RA7
、-C(=N-ORB7
)RA7
、-C(O)ORA7
、-OC(O)RA7
、-C(O)NRA7
RB7
、-NRA7
C(O)RB7
、-C(=NRE7
)NRA7
RB7
、-NRA7
C(=NRE7
)RB7
、-OC(O)NRA7
RB7
、-NRA7
C(O)ORB7
、-NRA7
C(O)NRA7
RB7
、-NRA7
C(S)NRA7
RB7
、-NRA7
C(=NRE7
)NRA7
RB7
、-S(O)r
RA7
、-S(O)(=NRE7
)RB7
、-N=S(O)RA7
RB7
、-S(O)2
ORA7
、-OS(O)2
RA7
、-NRA7
S(O)r
RB7
、-NRA7
S(O)(=NRE7
)RB7
、-S(O)r
NRA7
RB7
、-S(O)(=NRE7
)NRA7
RB7
、-NRA7
S(O)2
NRA7
RB7
、-NRA7
S(O)(=NRE7
)NRA7
RB7
、-P(O)RA7
RB7
和-P(O)(ORA7
)(ORB7
)，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX7
的取代基取代； 或R6
與R7
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX6
取代基取代； 每個RA3
和RB3
獨立選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX3
的取代基取代； 或「RA3
和RB3
」一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RX
的取代基取代； 每個RA4
和RB4
獨立選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX4
的取代基取代； 或「RA4
和RB4
」一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RX4
的取代基取代； RA5
選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX5
的取代基取代； RA6
選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX6
的取代基取代； 每個RA7
和RB7
獨立選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX7
的取代基取代； 或「RA7
和RB7
」一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RX7
的取代基取代； 每個RE3
和RE7
獨立選自氫、C1-10
烷基、CN、NO2
、-ORa1
、-SRa1
、-S(O)r
Ra1
、-C(O)Ra1
、C(O)ORa1
、-C(O)NRa1
Rb1
和-S(O)r
NRa1
Rb1
； 每個RX
、RX1
、RX2
、RX3
、RX4
、RX5
、RX6
和RX7
獨立選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、鹵素、CN、-NO2
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(O)Ra1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(=NRe1
)Ra1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(=N-ORb1
)Ra1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(O)ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
OC(O)Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(O)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(O)Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(=NRe1
)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(=NRe1
)Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
OC(O)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(O)ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(O)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(S)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
C(=NRe1
)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)r
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)(=NRe1
)Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
N=S(O)Ra1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)2
ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
OS(O)2
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
S(O)r
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
S(O)(=NRe1
)Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)r
NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)(=NRe1
)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
S(O)2
NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
S(O)(=NRe1
)NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
P(O)Ra1
Rb1
和-(CRc1
Rd1
)t
P(O)(ORa1
)(ORb1
)，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY
的取代基取代； 每個Ra1
和Rb1
獨立選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY
的取代基取代； 或Ra1
和Rb1
一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可任選地被1、2或3個RY
基團取代； 每個Rc1
和Rd1
獨立選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY
的取代基取代； 或Rc1
和Rd1
一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1或2個獨立選自氧，硫和氮的雜原子的3-12元環，該環可任選地被1、2或3個RY
基團取代； 每個Re1
獨立選自氫、C1-10
烷基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、CN、NO2
、-ORa2
、-SRa2
、-S(O)r
Ra2
、-C(O)Ra2
、-C(O)ORa2
、-S(O)r
NRa2
Rb2
和-C(O)NRa2
Rb2
； 每個RY
獨立地選自C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、鹵素、CN、NO2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
ORb2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(O)Ra2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(=NRe2
)Ra2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(=N-ORb2
)Ra2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(O)ORb2
、-(CRc2
Rd2
)t
OC(O)Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(O)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(O)Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
C(=NRe2
)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(=NRe2
)Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
OC(O)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(O)ORb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(O)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(S)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
C(=NRe2
)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
S(O)r
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
S(O)(=NRe2
)Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
N=S(O)Ra2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
S(O)2
ORb2
、-(CRc2
Rd2
)t
OS(O)2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
S(O)r
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
S(O)(=NRe2
)Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
S(O)r
NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
S(O)(=NRe2
)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
S(O)2
NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
NRa2
S(O)(=NRe2
)NRa2
Rb2
、-(CRc2
Rd2
)t
P(O)Ra2
Rb2
和-(CRc2
Rd2
)t
P(O)(ORa2
)(ORb2
)，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自羥基、CN、氨基、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基和二(C1-10
烷基)氨基的取代基取代； 每個Ra2
和Rb2
獨立選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基、二(C1-10
烷基)氨基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、環烷硫基、烷氨基、環烷氨基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，獨立選自鹵素、CN、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、羥基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、氨基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基和二(C1-10
烷基)氨基的取代基取代； 或Ra2
和Rb2
一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可任選地被1或2個獨立選自鹵素、CN、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、羥基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、氨基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基和二(C1-10
烷基)氨基的取代基取代； 每個Rc2
和Rd2
獨立選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基、二(C1-10
烷基)氨基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4
烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、環烷硫基、烷氨基、環烷氨基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自鹵素、CN、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、羥基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、氨基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基和二(C1-10
烷基)氨基的取代基取代； 或Rc2
和Rd2
一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1或2個獨立選自氧，硫和氮的雜原子的3-12元環，該環可任選地被1或2個獨立選自鹵素、CN、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、羥基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、C1-10
烷硫基、C3-10
環烷硫基、氨基、C1-10
烷氨基、C3-10
環烷氨基和二(C1-10
烷基)氨基的取代基取代； 每個Re2
獨立選自氫、CN、NO2
、C1-10
烷基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷氧基、-C(O)C1-4
烷基、-C(O)C3-10
環烷基、-C(O)OC1-4
烷基、-C(O)OC3-10
環烷基、-C(O)N(C1-4
烷基)2
、-C(O)N(C3-10
環烷基)2
、-S(O)2
C1-4
烷基、-S(O)2
C3-10
環烷基、-S(O)2
N(C1-4
烷基)2
和-S(O)2
N(C3-10
環烷基)2
； m選自0、1、2、3和4； 每個r獨立選自0、1和2； 每個t獨立選自0、1、2、3和4。
在另一個實施方案[2]中，本發明提供實施方案[1]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式[I’’]的部分的結構選自、、、、、、、、、、
、、、、、、、、、和，其中每個R4
、R5
、R6
和R7
的定義與式[I’’]相同，n選自0、1、2、3和4，p選自0、1、2、3和4，其中符號表示與分子其餘部分的連接點。
在另一個實施方案[3]中，本發明提供實施方案[1]-[2]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式[I’’]的部分的結構選自、、、、、和，其中每個R4
、R5
、R6
和R7
的定義與式（I）相同，n選自0、1、2、3和4，p選自0、1、2、3和4。
在另一個實施方案[4]中，本發明提供實施方案[3]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式[I’’]的部分的結構選自、、、和，其中R6
和R7
的定義與式[I’’]相同。
在另一個實施方案[5]中，本發明提供實施方案[1]-[2]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式[I’’]的部分的結構選自、、、、、和，其中每個R4
、R6
和R7
的定義與式[I’’]相同，n選自0、1、2、3和4，p選自0、1、2、3和4。
在另一個實施方案[6]中，本發明提供實施方案[5]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式[I’’]的部分的結構選自、、和，其中R6
的定義與式[I’’]相同。
在另一個實施方案[7]中，本發明提供實施方案[1]-[2]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式[I’’]的部分的結構選自、、、和，其中R6
和R7
的定義與式[I’’]相同。
在另一個實施方案[8]中，本發明提供實施方案[7]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式[I’’]的部分的結構選自、、和，其中R6
和R7
的定義與式[I’’]相同。
在另一個實施方案[9]中，本發明提供實施方案[1]-[2]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式[I’’]的部分的結構選自和，其中R6
和R7
的定義與式[I’’]相同。
在另一個實施方案[10]中，本發明提供實施方案[1]-[9]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R4
獨立選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、CN、-NRA4
RB4
、-ORA4
、-C(O)RA4
、-C(O)ORA4
、-OC(O)RA4
、-C(O)NRA4
RB4
、-NRA4
C(O)RB4
、和-S(O)r
RA4
，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX4
的取代基取代。
在另一個實施方案[11]中，本發明提供實施方案[1]-[9]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中任意兩個R4
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基，其中環烷基是未被取代或由1、2或3個RX4
取代基取代。
在另一個實施方案[12]中，本發明提供實施方案[1]-[9]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中任意兩個R4
連同與它們相連的原子一起形成一個含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX4
取代基取代。
在另一個實施方案[13]中，本發明提供實施方案[1]-[12]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5
選自氫、C1-10
烷基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基和-C(O)RA5
，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX5
的取代基取代。
在另一個實施方案[14]中，本發明提供實施方案[13]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5
是H。
在另一個實施方案[15]中，本發明提供實施方案[1]-[14]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6
選自氫、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基和-C(O)RA6
，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX6
的取代基取代。
在另一個實施方案[16]中，本發明提供實施方案[15]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6
選自C1-8
烷基、C2-10
烯基、C3-10
環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-C(O)RA6
，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX6
的取代基取代。
在另一個實施方案[17]中，本發明提供實施方案[16]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6
選自甲基、乙基、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、和。
在另一個實施方案[18]中，本發明提供實施方案[17]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6
選自、、、、、、、、、、、、、、、和。
在另一個實施方案[19]中，本發明提供實施方案[1]-[18]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7
選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、CN、NO2
、-NRA7
RB7
、-ORA7
、-C(O)RA7
、-C(O)ORA7
、-OC(O)RA7
、-C(O)NRA7
RB7
、-NRA7
C(O)RB7
、-S(O)r
RA7
、-S(O)2
ORA7
、-OS(O)2
RA7
和NRA7
S(O)r
RB7
，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX7
的取代基取代。
在另一個實施方案[20]中，本發明提供實施方案[19]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7
選自氫、鹵素、C1-10
烷基、C3-10
環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、CN、NO2
、-NRA7
RB7
、-ORA7
、-C(O)RA7
、-C(O)ORA7
、-OC(O)RA7
和-C(O)NRA7
RB7
，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX7
的取代基取代。
在另一個實施方案[21]中，本發明提供實施方案[20]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7
是H。
在另一個實施方案[22]中，本發明提供實施方案[1]-[14]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6
與R7
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX6
取代基取代。
在另一個實施方案[23]中，本發明提供實施方案[1]-[22]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH。
在另一個實施方案[24]中，本發明提供實施方案[1]-[22]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是N。
在另一個實施方案[25]中，本發明提供實施方案[1]-[22]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y是CH。
在另一個實施方案[26]中，本發明提供實施方案[1]-[22]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y是N。
在另一個實施方案[27]中，本發明提供實施方案[1]-[26]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m選自0、1、2和3。
在另一個實施方案[28]中，本發明提供實施方案[27]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m選自0、1和2。
在另一個實施方案[29]中，本發明提供實施方案[27]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R3
獨立選自鹵素、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、CN、NO2
、-NRA3
RB3
、-ORA3
、-C(O)RA3
、-C(O)ORA3
、-OC(O)RA3
、-C(O)NRA3
RB3
、-NRA3
C(O)RB3
、-OC(O)NRA3
RB3
、-NRA3
C(O)ORB3
、-NRA3
C(O)NRA3
RB3
、-S(O)r
RA3
、-S(O)2
ORA3
、-OS(O)2
RA3
、-NRA3
S(O)r
RB3
和-S(O)r
NRA3
RB3
，其中每個烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX3
的取代基取代。
在另一個實施方案[30]中，本發明提供實施方案[29]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R3
獨立選自鹵素、C1-10
烷基、C3-10
環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、CN、NO2
、-NRA3
RB3
、-ORA3
、-C(O)RA3
、-C(O)ORA3
、-OC(O)RA3
、-C(O)NRA3
RB3
、-NRA3
C(O)RB3
、-S(O)r
RA3
和-S(O)r
NRA3
RB3
，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX3
的取代基取代。
在另一個實施方案[31]中，本發明提供實施方案[30]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m選自1和2，每個R3
獨立選自F。
在另一個實施方案[32]中，本發明提供實施方案[1]-[31]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式[I’’]的部分的結構選自、、、、、和。
在另一個實施方案[33]中，本發明提供實施方案[1]-[32]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z選自雜環基，其中雜環基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案[34]中，本發明提供實施方案[1]-[32]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z選自芳基和雜芳基和雜環基，其中芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案[35]中，本發明提供實施方案[34]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z選自5-12元芳基和雜芳基，其中芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案[36]中，本發明提供實施方案[35]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z選自苯基和6元雜芳基，其是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案[37]中，本發明提供實施方案[36]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中RX
選自C1-10
烷基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷基-C1-4
烷基、雜環基、雜環基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4
烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4
烷基、鹵素、CN、-NO2
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(O)Ra1
、-(CRc1
Rd1
)t
C(O)ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)r
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
S(O)2
ORb1
、-(CRc1
Rd1
)t
OS(O)2
Rb1
、-(CRc1
Rd1
)t
NRa1
S(O)r
Rb1
和-(CRc1
Rd1
)t
S(O)r
NRa1
Rb1
，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY
的取代基取代。
在另一個實施方案[38]中，本發明提供實施方案[37]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中RX
選自C1-10
烷基、C3-10
環烷基、鹵素、CN、-NO2
、NH2
、OH、甲氧基和乙氧基，其中每個甲氧基、乙氧基、烷基和環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY
的取代基取代。
在另一個實施方案[39]中，本發明提供實施方案[33]-[38]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z選自、、和。
在另一個實施方案[40]中，本發明提供實施方案[1]-[39]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1
和R2
分別獨立選自氫、C1-10
烷基和C3-10
環烷基，其中烷基和環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX1
的取代基取代。
在另一個實施方案[41]中，本發明提供實施方案[40]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1
和R2
分別獨立選自氫和C1-10
烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX
的取代基取代。
在另一個實施方案[42]中，本發明提供實施方案[41]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1
和R2
分別獨立選自氫和甲基。
在另一個實施方案[43]中，本發明提供實施方案[1]-[39]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1
和R2
連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10
環烷基，其中環烷基是未被取代的或由1、2或3個RX1
取代基取代。
在另一個實施方案[44]中，本發明提供實施方案[43]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1
和R2
連同與它們相連的原子一起形成一個環丙基。
在另一個實施方案[45]中，本發明提供的化合物選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、, 和其藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方案[46]中，本發明提供藥物組合物，其包含實施方案[1]-[45]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體。
在另一個實施方案[47]中，本發明提供了治療、改善或預防對抑制BTK回應的病況的方法，包括給予有此需要的個體有效量的實施方案[1]-[45]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，或至少一種其藥物組合物，任選地與第二治療劑聯合使用。
在另一個實施方案[48]中，本發明提供了實施方案[1]-[45]中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療細胞增殖異常疾病的藥物中的用途。.
在另一個實施方案[49]中，本發明提供實施方案[48]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中細胞增殖異常疾病是B細胞增殖異常疾病。
在另一個實施方案[50]中，本發明提供實施方案[49]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中B細胞增殖異常疾病包括但不僅限於，B細胞惡性腫瘤，B細胞慢性淋巴細胞性淋巴瘤，慢性淋巴細胞白血病，B細胞幼淋巴細胞白血病，淋巴漿細胞性淋巴瘤，多發性硬化症，小淋巴細胞性淋巴瘤，套細胞淋巴瘤，B細胞非霍奇金淋巴瘤，活化B細胞樣彌漫性大B細胞淋巴瘤，多發性骨髓瘤，彌漫性大B細胞淋巴瘤，濾泡性淋巴瘤，原發性滲出性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤/白血病，淋巴瘤樣肉芽腫病和漿細胞瘤。
在另一方面，本發明提供了包含本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽的試劑盒；以及包括以下一項或多項資訊的說明書：成分應用於何種疾病狀態、成分的儲存資訊、劑量資訊以及如何使用成分的說明。在一個特殊變體中，試劑盒包含多劑量形式的化合物。
在另一方面，本發明提供了包含本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽的製品；以及包裝材料。在一種變化中，包裝材料包括容器。在一個特殊變化中，所述容器包括標籤，其標明一項或多項以下內容：化合物應用於何種疾病狀態、儲存資訊、劑量資訊和/或如何使用化合物的說明。在另一種變體中，製品包括多劑量形式的化合物。
在另一方面，本發明提供了一種治療方法，包含向個體給予本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本發明提供了一種通過使本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽與BTK接觸從而抑制BTK的方法。
在另一方面，本發明提供了一種抑制BTK的方法，包括使本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽，出現在個體體內，以抑制體內BTK活性。
在另一方面，本發明提供了一種抑制BTK的方法，包括對個體給藥第一化合物，此化合物在體內轉化為第二化合物，其中第二化合物抑制體內BTK活性，且第二化合物是以上實施方案中任一項的化合物和變體。
在另一方面，本發明提供了一種治療疾病狀態的方法，其中BTK活性造成了該疾病狀態的病理和/或症狀，該方法包括使對該疾病狀態治療有效量的本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽，出現在個體體內。
在另一方面，本發明提供了一種治療疾病狀態的方法，BTK活性造成了該疾病狀態的病理和/或症狀，該方法包含對個體給藥第一化合物，此化合物在體內轉化為第二化合物，其中第二化合物抑制體內BTK活性。值得注意的是，本發明所述化合物可以是轉化前或轉化後的化合物。
上述每個方法的變化中，疾病狀態選自：癌性增殖性疾病（例如腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、頭、頸、腎臟區(renal)、腎、卵巢、前列腺、結腸直腸、表皮、食道、睾丸、婦科或甲狀腺癌）；非癌性增殖性疾病（例如良性皮膚增生（如銀屑病）、再狹窄和良性前列腺肥大（BPH））；胰腺炎；腎臟疾病；疼痛；防止胚泡著床；治療與血管發生或血管生成相關疾病（例如腫瘤血管生成、急性和慢性炎症性疾病如類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、炎性腸病、皮膚病如銀屑病、濕疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、老年性黃斑變性、血管瘤、神經膠質瘤、黑色素瘤、卡波濟氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌和表皮樣癌）；哮喘；中性粒細胞趨化性（例如，心肌梗死和中風的再灌注損傷和炎症性關節炎）；感染性休克；T細胞介導的疾病，其中免疫抑制很有價值（如預防器官移植排斥、移植物抗宿主病、紅斑狼瘡、多發性硬化和類風濕關節炎）；動脈粥樣硬化；抑制對生長因數混合物反應的角質細胞；肺慢性阻塞性疾病（COPD）和其他疾病。
在另一方面，本發明提供了一種治療疾病狀態的方法，BTK
基因突變造成了該疾病狀態的病理和/或症狀，例如黑色素瘤、肺癌、結腸癌和其他類型腫瘤。
在另一方面，本發明涉及以上實施方案中任一項的化合物和變體作為藥物的用途。在另一方面，本發明涉及以上實施方案中任一項的化合物和變體用於製備抑制BTK藥物的用途。
在另一方面，本發明涉及以上實施方案中任一項的化合物和變體用於製備治療BTK活性造成的病理和/或症狀的疾病狀態的藥物的用途。 給藥和藥物組合物
一般地，本發明所述化合物將以治療有效量經由任何本領域已知的普通及可接受的方式，單獨或與一種或多種治療劑合用給藥。治療有效量可以廣泛變化，取決於受試者的疾病嚴重性、年齡和相對健康狀況，所用化合物的藥效以及其他本領域已知的因素。例如，對於腫瘤性疾病和免疫系統疾病的治療，所需劑量將根據給藥模式，待治療的具體病症和所需效果而異。
一般地，每日劑量為0.001至100 mg/kg體重時可達到滿意的結果，具體來說，從約0.03至2.5 mg/kg體重。較大型哺乳動物的日劑量，如人類，可從約0.5 mg至約2000 mg，或更具體來說，從0.5 mg至1000 mg，以方便的形式給藥，例如，以分劑量最多每日四次或以緩釋形式。合適的口服給藥的單位劑量形式包含約1至50 mg活性成分。
本發明所述化合物可以以藥物組合物形式給藥，通過任何常規途徑給藥；例如經腸，例如口服，例如以片劑或膠囊形式，腸胃外，例如以可注射溶液或混懸液形式；或局部給藥，例如以洗劑，凝膠劑，軟膏劑或乳膏劑，或者以鼻或栓劑形式。
含有本發明所述的以游離堿或藥學可接受鹽型的化合物與至少一種藥學可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物，可以常規方式通過混合、制粒、包衣、溶解或冷凍乾燥流程來製造。例如，藥物組合物包含一個本發明所述化合物與至少一個藥學可接受載體或稀釋劑組合，可以以常規方式通過與藥學可接受載體或稀釋劑混合製成。用於口服的單位劑量形式包含，例如，從約0.1 mg至約500 mg活性物質。
在一個實施例中，藥物組合物為活性成分的溶液，包括懸浮液或分散體，如等張水溶液。在僅包含活性成分或與如甘露醇的載體混合的凍幹組合物的情況下，分散體或懸浮液可在使用前製備。藥物組合物可以被滅菌和/或含有佐劑，如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑。合適的防腐劑包括但不僅限於抗氧化劑如抗壞血酸，殺微生物劑，如山梨酸或苯甲酸。溶液或懸浮液還可以包含增稠劑，包括但不僅限於羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、明膠，或增溶劑，例如吐溫80（聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯）。
在油中的懸浮液可能包含作為油性成分的植物油，合成或半合成的油，常用於注射目的。實施例包括含有作為酸組分的具有8至22個碳原子，或在一些實施方案中，從12至22個碳原子的長鏈脂肪酸的液態脂肪酸酯。合適的液態脂肪酸酯包括但不限於月桂酸，十三烷酸，肉豆蔻酸，十五烷酸，棕櫚酸，十七烷酸，硬脂酸，花生酸，山萮酸或相應的不飽和酸，例如油酸，反油酸，芥酸，巴西烯酸和亞油酸，如果需要，可以含有抗氧化劑，例如維生素E，3-胡蘿蔔素或3,5-二-叔丁基-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇組分可以具有六個碳原子，並且可以是單價或多價的，例如單-，二- 或三價的醇。合適的醇組分包括但不限於甲醇，乙醇，丙醇，丁醇或戊醇或者其異構體，乙二醇和甘油。
其它合適的脂肪酸酯包括但不限於油酸乙酯，肉豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，LABRAFIL®M2375，（聚氧乙烯甘油），LABRAFIL®M1944 CS（通過醇解杏仁油製備的不飽和聚乙二醇化甘油酯，含有甘油酯和聚乙二醇酯），LABRASOLTM
（通過醇解TCM製備的飽和聚乙二醇化甘油酯，包含甘油酯和聚乙二醇酯；均可從法國GaKefosse公司獲得），和/或MIGLYOL®812（德國Hüls AG公司的鏈長為C8至C12的飽和脂肪酸甘油三酯），以及植物油如棉子油，杏仁油，橄欖油，蓖麻油，芝麻油，豆油或花生油。
用於口服給藥的藥物組合物可以通過，例如，通過將活性成分與一種或多種固體載體混合，如果需要，顆粒化所得的混合物，並通過加入另外的賦形劑加工所述混合物或顆粒，以形式片劑或片芯。
合適的載體包括但不限於填充劑，例如糖，例如乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨醇，纖維素製劑和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，和粘合劑，例如澱粉，例如玉米，小麥，大米或馬鈴薯澱粉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要的話，崩解劑，如上述澱粉，羧甲基澱粉，交聯聚乙烯吡咯烷酮，藻酸或其鹽，如藻酸鈉。另外的賦形劑包括流動調節劑和潤滑劑，例如矽酸，滑石粉，硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇，或其衍生物。
可以為片劑芯提供合適的，可選腸溶的包衣，通過使用特別是，濃縮的糖溶液，其可包括阿拉伯樹膠，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化鈦，或者溶於合適有機溶劑或溶劑混合物的塗層溶液，或者，對於腸溶衣，合適的纖維素製劑的溶液，如鄰苯二甲酸乙酸纖維素或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯溶液。染料或顏料可以加入片劑或片劑包衣中，例如用於標識目的或指示不同劑量的活性成分。
用於口服給藥的藥物組合物還可以包括硬膠囊，包括明膠或含有明膠和增塑劑，如甘油或山梨醇的軟密封膠囊。硬膠囊劑可含有活性成分的顆粒的形式，例如與填充劑如玉米澱粉，粘合劑和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂，和任選的穩定劑混合。在軟膠囊中，活性成分可以溶解或懸浮於合適的液體賦形劑如脂肪油，石蠟油或液體聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，也可向其中加入穩定劑和洗滌劑，例如聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯型，也可加入。
適用於直腸給藥的藥物組合物，例如栓劑，其包含活性成分和栓劑基質的組合。合適的栓劑基質是，例如，天然或合成的甘油三酯，石蠟烴，聚乙二醇或高級烷醇。
適於胃腸外給藥的藥物組合物可包含水溶性形式的活性成分，例如水溶性鹽或包含增加粘度的物質的含水注射懸浮液，例如羧甲基纖維素鈉，山梨糖醇的水溶液和/或葡聚糖，和，如果需要，穩定劑。將活性成分，任選地與賦形劑，也可以是在一個冷凍乾燥的形式，並且可在非腸道給藥前通過加入合適的溶劑製成的溶液。使用的解決方案，例如，用於胃腸外給藥，也可以用作輸注溶液。注射製劑的製備通常在無菌條件下，填充進，例如，安瓿或小瓶，和密封的容器中。
本發明還提供了藥物組合，例如一種藥盒，其包含a）本發明所公開的化合物，可以為游離形式或藥學可接受的鹽形式，和b）至少一種助劑。該藥盒可以包含其使用說明書。 聯合療法
本專利所述化合物或藥學可接受的鹽可單獨使用，或與其他治療劑聯合使用。
例如，使用佐劑(adjuvant)可增強本發明中的化合物的治療效果（例如，單獨使用輔佐藥物的治療性獲益極小，但與另一種藥物合用時，可增強個體的治療性獲益），或者，例如，本發明的化合物與另一個同樣具有療效的治療劑合用可增強個體的治療獲益。例如，治療痛風時，使用本發明的化合物時，合併使用另一種治療痛風的藥物，有可能會增強臨床獲益。或者，例如，如果使用本發明化合物的不良反應是噁心，那麼可合用抗噁心的藥物。或者，還可以聯合的療法包括，但不僅限於物理療法、心理療法、放射療法、疾病區域的壓迫療法、休息、膳食改善等。無論何種疾病、病症或病況，兩種療法使個體的治療受益應具有加成效應或協同效應。
在本專利化合物與其他治療劑合用情況下，本專利化合物的藥物組合物給藥途徑可與其他藥物相同，或由於物理和化學性質不同，給藥途徑可以不相同。例如，本專利化合物口服給藥可產生並維持良好血藥水平，而另一種治療劑可能需要靜脈給藥。因此本專利化合物與另一治療劑可同時、先後或分別給藥。
式（I）化合物或其藥學可接受的鹽的合成方法有多種，在本實例中列舉出的是具有代表性的方法。然而，需要指出的是，式（I）的化合物或其藥學可接受的鹽也可能通過其它合成方案的合成得到。
式（I）的某個化合物中，原子與其它原子之間的連接可能導致存在特殊的立體異構體（如手性中心）。合成式（I）的化合物或其藥學可接受的鹽可能產生不同異構體（對映異構體，非對映異構體）的混合物。除非特別說明是某個特定的立體構型，所列舉的化合物均包括了其可能存在的不同立體異構體。
式（I）的化合物也可以製成藥學可接受的酸加成鹽，例如，通過將本發明化合物的游離堿的形式與藥學可接受的無機或有機酸反應。或者將一個式（I）的化合物以游離酸的形式與藥學可接受的無機或有機堿反應，將其製成藥學可接受的堿加成鹽。適宜於製備式（I）化合物的藥學可接受鹽的無機和有機的酸和堿已在本申請書的定義部分做了說明。此外，式（I）化合物鹽的形式也可以通過使用起始原料或中間體的鹽進行製備。
式（I）化合物的游離酸或游離堿可以通過其相應的堿加成鹽或者酸加成鹽製備得到。式（I）化合物的酸加成鹽形式可轉化成相應的游離堿，例如通過用合適的堿（如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等）處理。式（I）化合物的堿加成鹽形式可轉化為相應的游離酸，例如通過用合適的酸（如鹽酸等）處理。
一個式（I）的化合物或其一個藥學可接受的鹽的N-氧化物可通過本領域已知的方法制得。例如，N-氧化物可以通過將式（I）化合物的非氧化形式在0 ~ 80°C的條件下與氧化劑（如三氟過氧乙酸、過氧馬來酸（permaleic acid）、過氧苯甲酸、過氧乙酸和間氯過氧苯甲酸等）在惰性有機溶劑（如二氯甲烷等鹵化烴）中反應得到。備擇地，式（I）化合物的N-氧化物也可通過起始原料的N-氧化物製備得到。
非氧化形式的式（I）化合物可通過將其N-氧化物與還原劑（如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷和三溴化磷等）在0 ~ 80°C的條件下在相應的惰性有機溶劑（如乙腈、乙醇和二氧六環水溶液等）中反應制得。
式（I）化合物的保護衍生物可以通過本領域人員熟知的方法製備得到。關於保護基團的加入和去除的詳細技術描述參見：T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999。
這些方法、路線與實施例中所使用的標誌和常識，均與現行的科學文獻相一致，例如，美國化學協會雜誌或生物化學雜誌。除非另有說明，標準的單字母或三字母的縮寫通常指L型氨基酸殘基。除非另有說明，所有使用的起始原料均從市場供應商購買得到，使用時並未進一步純化。例如，在實例及整個說明書中會用到以下縮寫：g（克）、mg（毫克）、L（升）、mL（毫升）、μL（微升）、psi（磅每平方英寸）、M（摩爾）、mM（毫摩爾）、i.v.（靜脈注射）、Hz（赫茲）、MHz（兆赫）、mol（摩爾）、mmol（毫摩爾）、RT（環境溫度）、min（分鐘）、h（小時）、mp（熔點）、TLC（薄層色譜法）、Rt（保留時間）、RP（反相）、MeOH（甲醇）、i-PrOH（異丙醇）、TEA（三乙胺）、TFA（三氟乙酸）、TFAA（三氟乙酸酐）、THF（四氫呋喃）、DMSO（二甲基亞碸）、EtOAc（乙酸乙酯）、DME（1,2-二甲氧基乙烷）、DCM（二氯甲烷）、DCE（二氯乙烷）、DMF（N
,N
-二甲基甲醯胺）、DMPU（N
,N'
-二甲基丙烯基脲）、CDI（1,1-羰基二咪唑）、IBCF（氯甲酸異丁酯）、HOAc（乙酸）、HOSu（N-羥基琥珀醯亞胺）、HOBT（1-羥基苯並三氮唑）、Et2
O（乙醚）、EDCI（1-（3-二甲基氨基丙基）3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽）、BOC（叔丁氧羰基）、FMOC（9-芴基甲氧羰基）、DCC（二環己基碳二亞胺）、CBZ（苄氧羰基）、Ac（乙醯基）、atm（大氣壓）、TMSE（2-（三甲矽基）乙基）、TMS（三甲矽基）、TIPS（三異丙基矽基）、TBS（叔丁基二甲矽基）、DMAP（4-二甲基氨基吡啶）、Me（甲基）、OMe（甲氧基）、Et（乙基）、tBu（叔丁基）、HPLC（高效液相色譜法）、BOP（雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯）、TBAF（四正丁基氟化銨）、mCPBA（間氯過氧苯甲酸）。
醚或Et2
O均是指乙醚；鹽水則是指飽和NaCl水溶液。除非另有說明，所有的溫度均是指°C溫度（攝氏度），所有的反應都是在室溫下的惰性氛圍中反應。
1
H NMR譜採用Varian Mercury Plus 400核磁共振光譜儀記錄。化學位移為以ppm表示。耦合常數均以赫茲為單位(Hz)。以分割模式描述表觀多樣性，並定為s（單峰）、d（雙峰）、t（三重峰）、q（四重峰）、m（多重峰）和br（寬峰）。
低分辨質譜（MS）和化合物純度資料來自Shimadzu LC/MS單個四極杆系統，該系統配備有電噴霧離子檢測器（ESI），紫外探測器（220和254nm）及蒸發光散射檢測器（ELSD）。薄層層析法使用的是0.25 mm 旭泊化成矽膠板(60F- 254)，5%的磷鉬酸乙醇溶液，茚三酮或p-甲氧基苯甲醛溶液並在紫外燈下觀察。快速柱層析使用的是矽膠（200-300目，青島海洋化工有限公司）。 合成方案
式I化合物或其藥學上可接受的鹽可由不同方法合成，一些示例性方法提供如下和實施例。其他合成方法可由本領域技術人員根據本發明披露的資訊容易地提出。
在如下所述諸反應中可能有必要對活潑基團進行保護，以免這些活性基團參與其它不期望的反應：這些基團如羥基、氨基、亞胺基、含巰基或羧基，最終產物中含有這些基團。常用的保護基團可參考T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991。
本發明的所有化合物的合成方案由以下方案和實施例加以說明。所用起始原料源於市售商品或可根據已有工藝方法或者此處示例的方法製備。
以下合成方案所列的中間體或根據文獻得到，或根據已有的類似的合成方法合成。
如合成方案1所示，式I化合物可由文獻已知或本領域技術人員熟知的溴化物II和三氟硼酸鉀鹽III的多種方法製備合成。通過suzuki反應將溴化物II與三氟硼酸鉀鹽III偶聯，得到式I化合物。
合成方案1
作為中間體式II製備方法的示例，式IIa化合物的一條合成路線如合成方案2所示。以商業提供的或者文獻已知的醛IIa-A和取代芳香胺IIa-B為起始物，在對甲苯磺酸作用下，用IIa-B和IIa-A製備中間體IIa-C。在四氫呋喃（THF）等溶劑中，用叔丁醇鈉與IIa-C反應得到分子內環化產物IIa-D。IIa-D的氨基可通過與試劑如CH2
I2
和亞硝酸叔丁酯發生桑德邁爾反應轉化為碘基，得到IIa-E。碘化物IIa-E可通過與CO（氣體）羰基化轉化為酯IIa-F。用N2
H4
.H2
O加熱IIa-F得到中間IIa。
合成方案2
作為中間體式II另一個製備方法的示例，式IIb化合物的一條合成路線如合成方案3所示。由芳香胺IIb-B制得的重氮鹽與醛IIa-A在堿（例如NaOAc）存在下，在溶劑（例如EtOH）中的發生重氮化反應製備苯腙IIb-C。4-氨基吡唑IIb-D可由苯腙IIb-C通過一系列苯腙與溴代乙腈的烷基化反應及在叔丁醇鈉等堿的作用下發生分子內環化反應得到。化合物IIb可由胺IIb-D製備，其製備方法與由方案2中所示胺IIa-D製備IIa相同。
合成方案3
作為中間體式II製備的進一步說明，化合物IIc的一條合成路線如合成方案4所示。以商業提供的脂肪胺IIc-A為起始物，與IIc-B在無機堿如NaHCO3
（飽和）作用下製備Boc-肼IIc-C。用TFA/DCM將IIc-C中的Boc基團脫保護得到IIc-D，IIc-D在有機堿（如TEA）作用下與IIc-E反應得到氨基吡唑IIc-F。IIc-F轉化為IIc可按照合成方案2中所示的一系列合成方法製備。
合成方案4
在某些情況下，為了促進反應或避免不必要的反應產物產生，上述合成方案可根據情況調整順序。為了使本發明被更充分地理解，提供了以下實施例。這些實施例只是示例，不應將其理解成是對本發明的限制。實施例 1
N-(4-(7-
氨基
-3-
環戊基
-4-
氧代
-4,5-
二氫
-1H-
吡咯並
[2,3-d]
噠嗪
-1-
基
)
苄基
)-2-
甲氧基苯甲醯胺
(1)
2-
環戊基
-3-
氧代丙腈
(1a
)
標題化合物2-環戊基-3-氧代丙腈(1a)
根據專利WO2015/74135
製備。
2-((4-
溴苯基
)
氨基
)
乙腈
(1b
)
標題化合物2-((4-溴苯基)氨基)乙腈 (1b
)根據專利 WO2005/40110製備。
3-((4-
溴苯基
)(
氰甲基
)
氨基
)-2-
環戊基丙烯腈
(1c
)
向2-環戊基-3-氧代丙腈 (1a
) (140 mg, 1.0 mmol) 和 2-((4-溴苯基)氨基)乙腈 (1b
) (210 mg, 1.0 mmol) 的甲苯 (10 ml) 溶液中加入對甲苯磺酸 (17.2 mg, 0.1 mmol)，該混合物於110°C下攪拌12小時。將反應液過濾並濃縮。殘留物經矽膠快速柱層析純化，PE/EtOAc (10:1 ~ 5:1) 洗脫得到3-((4-溴苯基)(氰甲基)氨基)-2-環戊基丙烯腈(1c)
。 MS-ESI (m/z): 330 332[M + 1]+
。
3-
氨基
-1-(4-
溴苯基
)-4-
環戊基
-1H-
吡咯
-2-
甲腈
(1d
)
在0°C下，向t
-BuONa (53 mg, 0.55 mmol) 的THF (5 mL) 懸濁液中加入3-((4-溴苯基)(氰甲基)氨基)-2-環戊基丙烯腈(1c)
(120 mg, 0.36 mmol) 的THF (5 mL) 溶液。混合物加熱至25°C並攪拌2小時。用水淬滅反應，EtOAc (2 × 50 mL) 萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，PE/EtOAc (10:1) 洗脫得到3-氨基-1-(4-溴苯基)-4-環戊基-1H-吡咯-2-甲腈 (1d
)。 MS-ESI (m/z): 330， 332 (1:1) [M + 1]+
。
1-(4-
溴苯基
)-4-
環戊基
-3-
碘
-1H-
吡咯
-2-
甲腈
(1e
)
在35°C下，向3-氨基-1-(4-溴苯基)-4-環戊基-1H
-吡咯-2-甲腈 (1d
) (200 mg, 0.6 mmol) 和CH2
I2
(586 mg, 2.18 mmol) 的CH3
CN (5 mL) 溶液中逐滴加入亞硝酸叔丁酯(156 mg, 1.5 mmol)。混合物加熱至65°C並攪拌0.5小時。將反應液濃縮，矽膠柱層析柱純化，PE/EtOAc (15:1) 洗脫得到1-(4-溴苯基)-4-環戊基-3-碘- 1H
-吡咯-2-甲腈 (1e
)。 MS-ESI (m/z): 441, 443 (1:1) [M + 1]+
。
甲基
1-(4-
溴苯基
)-2-
氰基
-4-
環戊基
-1H-
吡咯
-3-
甲酸酯
(1f
)
在室溫下，向1-(4-溴苯基)-4-環戊基-3-碘-1H
-吡咯-2-甲腈 (1e
) (200 mg, 0.23 mmol) 的MeOH溶液中加入Pd(dppf)Cl2
(100 mg, 0.11 mmol) 和TEA (70 mg, 0.69 mmol)。混合物在CO (15 psi) 環境下50°C攪拌1小時。混合物過濾並濃縮。殘留物矽膠柱層析柱純化，PE/EtOAc (10:1) 洗脫得到甲基 1-(4-溴苯基)-2-氰基-4-環戊基-1H
-吡咯-3-甲酸酯 (1f
)。
MS-ESI (m/z): 373, 375 (1:1) [M + 1]+
。
7-
氨基
-1-(4-
溴苯基
)-3-
環戊基
-1,5-
二氫
-4H-
吡咯並
[2,3-d]
噠嗪
-4-
酮
(1g
)
向甲基 1-(4-溴苯基)-2-氰基-4-環戊基-1H
-吡咯- 3-甲酸酯 (1f
) (50 mg, 0.13 mmol) 的EtOH (2 mL) 溶液中加入NH2
NH2 .
H2
O (1 ml)。混合物在90°C下攪拌12小時。將反應液濃縮，矽膠柱層析柱純化，DCM/MeOH (50:1) 洗脫得到7-氨基-1-(4-溴苯基)-3-環戊基-1,5-二氫-4H
-吡咯並[2,3-d
]噠嗪-4-酮 (1g
)。MS-ESI (m/z): 373, 375 (1:1) [M + 1]+
。
三氟
[(2-
甲氧基苯甲醯氨基
)
甲基
]
硼酸鉀
(1h
)
標題化合物三氟 [ (2- 甲氧基苯甲醯氨基 )
甲基]硼酸鉀 (1h
) 根據專利WO2017/103611
製備。
N-(4-(7-
氨基
-3-
環戊基
-4-
氧代
-4,5-
二氫
-1H-
吡咯並
[2,3-d]
噠嗪
-1-
基
)
苄基
)-2-
甲氧基苯甲醯胺
(1)
向7-氨基-1-(4-溴苯基)-3-環戊基-1,5-二氫-4H
-吡咯並[2,3-d
]噠嗪-4-酮 (1g
) (15 mg, 0.040 mmol)、三氟 [ (2- 甲氧基苯甲醯氨基 )
甲基] 硼酸鉀 (1h
) (11 mg, 0.040 mmol) 和Cs2
CO3
(40 mg, 0.52 mol) 的 THF (2 mL) 和H2
O (0.2 mL) 溶液中加入Pd(OAc)2
(2 mg, 0.008 mmol) 和 Xantphos (9 mg, 0.016 mmol)。混合物在80°C下攪拌1小時。混合物用水稀釋，再用DCM/MeOH (10:1, 2 × 20 mL) 萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，DCM/MeOH (15:1) 洗脫得到N
-(4-(7-氨基-3-環戊基-4-氧代-4,5-二氫-1H
-吡咯並[2,3-d
]噠嗪-1-基)苄基)-2-甲氧基苯甲醯胺 (1
)。 MS-ESI (m/z): 458 [M + 1]+
。實施例 2
N-(4-(7-
氨基
-3-
環戊基
-4-
氧代
-4,5-
二氫
-1H-
吡唑並
[3,4-d]
噠嗪
-1-
基
)
苄基
)-2-
甲氧基苯甲醯胺
(2
)
(E)-N-(4-
溴苯基
)
環戊烷羰腙基
腈
(2a
)
在-10°C下，向4-溴苯胺 (1.72 g, 10.0 mmol) 的HCl (6 N, 15 ml) 溶液中分批加入NaNO2
(2.00 g, 30.0 mmol)，混合物在室溫下攪拌1小時後，再向混合物中加入2-環戊基-3-氧代丙腈 (1a
) (2.00 g, 14.6 mmol) 和NaOAc (16.0 g, 195 mmol) 的EtOH (160 ml) 溶液。混合物在-10°C下攪拌1小時。用水淬滅反應，EtOAc (2 × 50 mL) 萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，PE/EtOAc (20:1 ~ 10:1) 洗脫得到 (E
)-N
-(4-溴苯基)環戊烷羰腙基 腈 (2a
)。 MS-ESI (m/z): 292, 294 (1:1) [M + 1]+
。
4-
氨基
-1-(4-
溴苯基
)-3-
環戊基
-1H-
吡唑
-5-
甲腈
(2b
)
在0°C下，向 (E
)-N
-(4-溴苯基)環戊烷羰腙基 腈 (2a
) (1.2 g, 4.1 mmol) 和2-溴乙腈 (4.9 g, 41 mmol) 的t
-BuOH (80 mL) 溶液中加入t
-BuONa (3.9 g, 41 mmol)。混合物升溫至25°C並攪拌2小時。用水淬滅反應，EtOAc (2 × 50 mL) 萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，PE/EtOAc (10:1) 洗脫得到4-氨基-1-(4-溴苯基)-3-環戊基-1H
-吡唑-5-甲腈 (2b
)。MS-ESI (m/z): 331, 333 (1:1) [M + 1]+
。
1-(4-
溴苯基
)-3-
環戊基
-4-
碘
-1H-
吡唑
-5-
甲腈
(2c
)
在35°C下，向4-氨基-1-(4-溴苯基)-3-環戊基-1H
-吡唑-5-甲腈 (2b
) (200 mg, 0.600 mmol) 和CH2
I2
(586 mg, 2.18 mmol) 的CH3
CN (5 mL) 溶液中逐滴加入亞硝酸叔丁酯 (156 mg, 1.5 mmol)。混合物加熱至65°C並攪拌0.5小時。將反應液濃縮，矽膠柱層析柱純化，PE/EtOAc (10:1) 洗脫得到1-(4-溴苯基)-3-環戊基-4-碘-1H
-吡唑-5-甲腈 (2c
)。 MS-ESI (m/z): 442, 444 (1:1) [M + 1]+
。
丁基
-1-(4-
溴苯基
)-5-
氰基
-3-
環戊基
-1H-
吡唑
-4-
甲酸酯
(2d
)
在室溫下，向1-(4-溴苯基)-3-環戊基-4-碘-1H
-吡唑-5-甲腈 (2c
) (80 mg, 0.18 mmol) 的丁醇溶液中加入Pd(dppf)Cl2
(80 mg, 0.11 mmol) 和TEA (58 mg, 0.57 mmol)。混合物在CO (15 psi) 環境下100°C攪拌2小時。混合物過濾並濃縮。殘留物矽膠柱層析柱純化，PE/EtOAc (20:1) 洗脫得到丁基
-1-(4-溴苯基)-5-氰基-3-環戊基-1H
-吡唑-4-甲酸酯 (2d
)。MS-ESI (m/z): 416, 418 (1:1) [M + 1]+
。
7-
氨基
-1-(4-
溴苯基
)-3-
環戊基
-1,5-
二氫
-4H-
吡唑並
[3,4-d]
噠嗪
-4-
酮
(2e
)
向丁基
-1-(4-溴苯基)-5-氰基-3-環戊基-1H
-吡唑-4-甲酸酯 (2d
) (40 mg, 0.1 mmol) 的EtOH (2 mL) 溶液中加入NH2
NH2 .
H2
O (1 ml)。混合物在90°C下攪拌12小時。將反應液濃縮，矽膠柱層析柱純化，DCM/MeOH (20:1) 洗脫得到7-氨基-1-(4-溴苯基)-3-環戊基- 1,5-二氫-4H
-吡唑並[3,4-d
] 噠嗪-4-酮 (2e
)。 MS-ESI (m/z): 374, 376 (1:1) [M + 1]+
。
N-(4-(7-
氨基
-3-
環戊基
-4-
氧代
-4,5-
二氫
-1H-
吡唑並
[3,4-d]
噠嗪
-1-
基
)
苄基
)-2-
甲氧基苯甲醯胺
(2
)
依照實施例1
中的合成方法，將7-氨基-1-(4-溴苯基)-3-環戊基-1,5-二氫- 4H
-吡咯並[2,3-d
]噠嗪- 4-酮 (1g
) 替換為 7-氨基-1-(4-溴苯基)-3-環戊基-1,5-二氫-4H
-吡唑並[3,4-d
]噠嗪-4-酮 (2e
) 製備得到標題化合物N
-(4-(7-氨基-3-環戊基-4-氧代-4,5-二氫-1H
-吡唑並[3,4-d
]噠嗪-1-基)苄基)-2-甲氧基苯甲醯胺 (2
)。MS-ESI (m/z): 459 [M + 1]+
。實施例 3
N-(4-(7-
氨基
-3-
環戊基
-1H-
吡唑並
[3,4-c]
吡啶
-1-
基
)
苄基
)-2-
甲氧基苯甲醯胺
(3)
環戊基
(3-
氟
-2-
甲氧基吡啶
-4-
基
)
甲醇
(3a
)
在-70°C下，向3-氟-2-甲氧基吡啶 (3.00 g, 23.6 mmol) 的THF (60 ml) 溶液中逐滴加入LDA (2.0 M THF溶液, 18.0 ml, 36.0 mmol)。混合物在-70°C下攪拌1小時。再向混合物中滴加環戊烷甲醛 (3.00 ml, 28.3 mmol) 的THF (5 ml) 溶液。混合物升溫至室溫，並在室溫下攪拌過夜。混合物用水稀釋，再用EA (2 × 100 mL) 萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，PE/EA (10:1) 洗脫得到環戊基(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇 (3a
)。 MS-ESI (m/z): 226 [M + 1]+
。
環戊基
(3-
氟
-2-
甲氧基吡啶
-4-
基
)
甲酮
(3b
)
向環戊基(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇 (3a
) (5.60 g, 24.7 mmol) 的MeCN (60 ml) 溶液中加入DMP (15.8 g, 37.2 mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用水稀釋，再用EA (2 × 100 mL) 萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，PE/EA (30:1) 洗脫得到環戊基(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲酮 (3b
)。MS-ESI (m/z): 224 [M + 1]+
。
3-
環戊基
-7-
甲氧基
-1H-
吡唑並
[3,4-c]
吡啶
(3c
)
環戊基(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲酮 (3b
) (4.70 g, 21.0 mmol) 和水合肼 (15 ml) 在EtOH (10 mL) 和二氧六環 (50 ml) 中95°C 攪拌1 h。將混合物冷卻至室溫後濃縮，殘留物用矽膠柱層析柱純化，PE/EA (5:1) 洗脫得到3-環戊基-7-甲氧基-1H
-吡唑並[3,4-c
] 吡啶 (3c
)。 MS-ESI (m/z): 218 [M + 1]+
。
1-(4-
溴苯基
)-3-
環戊基
-7-
甲氧基
-1H-
吡唑並
[3,4-c]
吡啶
(3d
)
3-環戊基-7-甲氧基-1H
-吡唑並[3,4-c
]吡啶 (3c
) (640 mg, 2.94 mmol)、4-溴苯硼酸 (1.18 g, 5.87 mmol)、Cu(OAc)2
(801 mg, 4.40 mmol) 和吡啶 (464 mg, 5.87 mmol) 在DMF (30 ml) 中40o
C攪拌過夜。混合物用水稀釋，再用EA (2 × 100 mL) 萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，PE/EA (20:1) 洗脫得到1-(4-溴苯基)-3-環戊基-7-甲氧基-1H
-吡唑並[3,4-c
]吡啶 (3d
)。 MS-ESI (m/z): 372, 374 (1:1) [M + 1]+
。
1-(4-
溴苯基
)-3-
環戊基
-1,6-
二氫
-7H-
吡唑並
[3,4-c]
吡啶
-7-
酮
(3e
)
1-(4-溴苯基)-3-環戊基-7-甲氧基-1H
-吡唑並[3,4-c
]吡啶 (3d
) (610 mg, 1.64 mmol)、NaI (492 mg, 3.28 mmol) 和三甲基氯矽烷 (1.10 ml, 8.20 mmol) 在MeCN (40 ml) 中60o
C攪拌1 h。混合物用水稀釋，再用EA (3 × 100 mL) 萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，PE/EA (2:1) 洗脫得到1-(4-溴苯基)-3-環戊基-1,6-二氫-7H
-吡唑並[3,4-c
]吡啶-7-酮 (3e
)。
MS-ESI (m/z): 358, 360 (1:1) [M + 1]+
。
1-(4-
溴苯基
)-7-
氯
-3-
環戊基
-1H-
吡唑並
[3,4-c]
吡啶
(3f
)
1-(4-溴苯基)-3-環戊基-1,6-二氫-7H
-吡唑並[3,4-c
]吡啶-7-酮 (3e
) (530 mg, 1.48 mmol) 和N
,N
-二甲基苯胺 (2 滴) 在POCl3
(10 ml) 中 100o
C 攪拌1 h。 將混合物濃縮。殘留物用乙酸乙酯稀釋，再用水，飽和NaHCO3
溶液和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮得到1-(4-溴苯基)-7-氯-3-環戊基-1H
-吡唑並[3,4-c
]吡啶 (3f
)。 MS-ESI (m/z): 376, 378 (1:1) [M + 1]+
。
N-(4-(7-
氯
-3-
環戊基
-1H-
吡唑並
[3,4-c]
吡啶
-1-
基
)
苄基
)-2-
甲氧基苯甲醯胺
(3g
)
依照實施例1
中的合成方法，將7-氨基-1-(4-溴苯基)-3-環戊基-1,5-二氫-4H
-吡咯並[2,3-d
]噠嗪- 4-酮(1g)
替換為1-(4-溴苯基)-7-氯-3-環戊基-1H
-吡唑並[3,4-c
]吡啶 (3f
) 製備得到標題化合物N
-(4-(7-氯-3-環戊基-1H
-吡唑並[3,4-c
]吡啶-1-基)苄基)-2-甲氧基苯甲醯胺 (3g
)。 MS-ESI (m/z): 461, 463 (3:1) [M + 1]+
。
N-(4-(3-
環戊基
-7-((
二苯基亞甲基
)
氨基
)-1H-
吡唑並
[3,4-c]
吡啶
-1-
基
)
苄基
)-2-
甲氧基苯甲醯胺
(3h
)
在氮氣保護下，N
-(4-(7-氯-3-環戊基-1H
-吡唑並[3,4-c]吡啶-1-基)苄基)-2-甲氧基苯甲醯胺 (3g
) (30 mg, 0.065 mmol)、 二苯甲酮亞胺 (24 mg, 0.13 mmol)、Pd2
(dba)3
(12 mg, 0.013 mmol)、Xantphos (15 mg, 0.026 mmol) 和Cs2
CO3
(63.0 mg, 0.195 mmol) 在二氧六環 (2 ml) 中90o
C攪拌過夜。冷卻至室溫，混合物用水稀釋，再用EA (3 × 100 mL) 萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，PE/EA (3:2) 洗脫得到N
-(4-(3-環戊基-7-((二苯基亞甲基)氨基)-1H
-吡唑並[3,4-c
]吡啶-1-基)苄基)-2-甲氧基苯甲醯胺 (3h
)。
MS-ESI (m/z): 606 [M + 1]+
。
N-(4-(7-
氨基
-3-
環戊基
-1H-
吡唑並
[3,4-c]
吡啶
-1-
基
)
苄基
)-2-
甲氧基苯甲醯胺
(3
)
在氮氣保護下，N
-(4-(3-環戊基-7-((二苯基亞甲基)氨基)-1H
-吡唑並[3,4-c
]吡啶-1-基)苄基)-2-甲氧基苯甲醯胺 (3h
) (10.0 mg, 0.0165 mmol) 和2 N HCl (0.5 ml) 在THF (1 ml) 中室溫下攪拌過夜。混合物用K2
CO3
溶液調節PH = 9，EA (3 × 10 mL) 萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，DCM/MeOH (15:1) 洗脫得到N
-(4-(7-氨基-3-環戊基-1H
-吡唑並[3,4-c
]吡啶-1-基)苄基)-2-甲氧基苯甲醯胺 (3
)。 MS-ESI (m/z): 442 [M + 1]+
。實施例 4
N-(4-(4-
氨基
-1-
環戊基
-7-
氧代
-6,7-
二氫
-1H-
吡咯並
[2,3-d]
噠嗪
-3-
基
)
苄基
)-2-
甲氧基苯甲醯胺
(4
)
乙基
3-
氰基
-1-
環戊基
-1H-
吡咯
-2-
甲酸酯
(4a
)
標題化合物乙基 3-氰基-1-環戊基-1H
-吡咯-2-甲酸酯 (4a
) 根據專利US7071199
製備。
4-
氨基
-1-
環戊基
-1,6-
二氫
-7H-
吡咯並
[2,3-d]
噠嗪
-7-
酮
(4b
)
乙基 3-氰基-1-環戊基-1H
-吡咯-2-甲酸酯 (4a
) (480 mg, 2.07 mmol) 和水合肼 (2 ml) 在EtOH (10 mL) 中80o
C攪拌過夜。冷卻至室溫，混合物用水稀釋，再用EA (5 × 20 mL) 萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，DCM/MeOH (30:1) 洗脫得到4-氨基-1-環戊基-1,6-二氫-7H
-吡咯並[2,3-d
]噠嗪-7-酮 (4b
)。
MS-ESI (m/z): 219 [M + 1]+
。
4-
氨基
-1-
環戊基
-3-
碘
-1,6-
二氫
-7H-
吡咯並
[2,3-d]
噠嗪
-7-
酮
(4c
)
4-氨基-1-環戊基-1,6-二氫-7H
-吡咯並[2,3-d
]噠嗪-7-酮 (4b
) (300 mg, 1.37 mmol) 和NIS (339 mg, 1.51 mmol) 在AcOH (5 mL) 中室溫下攪拌過夜。混合物用水稀釋。收集固體，用矽膠柱層析柱純化，DCM/MeOH (40:1) 洗脫得到4-氨基-1-環戊基-3-碘-1,6-二氫-7H
-吡咯並[2,3-d
]噠嗪-7-酮 (4c
)。
MS-ESI (m/z): 345 [M + 1]+
。
4-
氨基
-3-(4-
溴苯基
)-1-
環戊基
-1,6-
二氫
-7H-
吡咯並
[2,3-d]
噠嗪
-7-
酮
(4d
)
在氮氣保護下，4-氨基-1-環戊基-3-碘-1,6-二氫-7H
-吡咯並[2,3-d
]噠嗪-7-酮 (4c
) (150 mg, 0.435 mmol)、4-溴苯硼酸 (78.0 mg, 0.392 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(32.0 mg, 0.0435 mmol) 和K2
CO3
(120.0 mg, 0.870 mmol) 在二氧六環 (4 mL) 和H2
O (1 ml) 中70o
C 攪拌2 h。冷卻至室溫，混合物用水稀釋，再用DCM (3 × 20 mL) 萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，DCM/MeOH (50:1) 洗脫得到 4-氨基-3- (4-溴苯基)-1-環戊基-1,6-二氫-7H
-吡咯並[2,3-d
]噠嗪-7-酮 (4d
)。 MS-ESI (m/z): 373, 375 (1:1) [M + 1]+
。
N-(4-(4-
氨基
-1-
環戊基
-7-
氧代
-6,7-
二氫
-1H-
吡咯並
[2,3-d]
噠嗪
-3-
基
)
苄基
)-2-
甲氧基苯甲醯胺
(4
)
依照實施例1
中的合成方法，將7-氨基-1-(4-溴苯基)-3-環戊基-1,5-二氫- 4H
-吡咯並[2,3-d
]噠嗪-4-酮(1g)
替換為4-氨基-3-(4-溴苯基)-1-環戊基-1,6-二氫-7H
-吡咯並[2,3-d
]噠嗪-7-酮 (4d
) 製備得到標題化合物N
-(4-(4-氨基-1-環戊基-7-氧代-6,7-二氫-1H
-吡咯並[2,3-d
]噠嗪-3-基)苄基)-2-甲氧基苯甲醯胺 (7
)。MS-ESI (m/z): 458 [M + 1]+
。實施例 5
N-(4-(4-
氨基
-1-
環戊基
-7-
氧代
-6,7-
二氫
-1H-
吡唑並
[3,4-d]
噠嗪
-3-
基
)
苄基
)-2-
甲氧基苯甲醯胺
(5
)
乙基
3-(4-
溴苯基
)-1H-
吡唑
-5-
甲酸酯
(5a
)
標題化合物乙基 3-(4-溴苯基)-1H
-吡唑-5-甲酸酯 (5a
) 根據專利Chinese Journal of Chemistry, 2011, 2039 – 2048
製備。
乙基
3-(4-
溴苯基
)-4-
碘
-1H-
吡唑
-5-
甲酸酯
(5b
)
室溫下，向乙基 3-(4-溴苯基)-1H
-吡唑-5-甲酸酯 (5a
) (290 mg, 1.00 mmol) 和NIS (270 mg, 1.20 mol) 的MeCN (10 mL) 溶液中加入CAN (55 mg, 0.10 mmol)。混合物在90o
C下攪拌4 h。混合物用水稀釋，再用EtOAc (3 × 20 mL) 萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物分散至DCM中攪拌1 h收集固體乾燥得到乙基 3-(4-溴苯基)-4-碘-1H
-吡唑-5-甲酸酯 (5b
)。 MS-ESI (m/z): 421, 423 (1:1) [M + 1]+
。
乙基
-3-(4-
溴苯基
)-1-
環戊基
-4-
碘
-1H-
吡唑
-5-
甲酸酯
(5c
)
在0o
C下，向乙基 3-(4-溴苯基)-4-碘-1H
-吡唑-5-甲酸酯 (5b
) (421 mg, 1.00 mmol)、環戊醇 (86 mg, 1.0 mmol) 和PPh3
(314 mg, 1.20 mmol) 的THF (5 mL) 溶液中逐滴加入DIAD(244 mg, 1.20 mmol)。混合物在氮氣保護下25o
C攪拌 5 h。混合物用水稀釋，再用EA (2 × 20 mL) 萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，PE/EA (10:1) 洗脫得到乙基 3-(4-溴苯基)-1-環戊基-4-碘-1H
-吡唑-5-甲酸酯 (5c
)。
MS-ESI (m/z): 489, 491 (1:1) [M + 1]+
。
乙基
-3-(4-
溴苯基
)-4-
氰基
-1-
環戊基
-1H-
吡唑
-5-
甲酸酯
(5d
)
在氮氣保護下，乙基 3-(4-溴苯基)-1-環戊基-4-碘-1H
-吡唑-5-甲酸酯 (5c
) (160 mg, 0.327 mmol)、CuCN (44.0 mg, 0.491 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(24.0 mg, 0.0327 mmol) 和 Pd2
(dba)3
(30.0 mg, 0.0327 mmol) 在DMF (2 mL) 中100o
C攪拌7 h。冷卻至室溫，混合物用水稀釋，再用EA (3 × 20 mL) 萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，PE/EA (20:1) 洗脫得到乙基 3-(4-溴苯基)-4-氰基-1-環戊基-1H
-吡唑-5-甲酸酯 (5d
)。
MS-ESI (m/z): 388, 390 (1:1) [M + 1]+
。
4-
氨基
-3-(4-
溴苯基
)-1-
環戊基
-1,6-
二氫
-7H-
吡唑並
[3,4-d]
噠嗪
-7-
酮
(5e
)
乙基 3-(4-溴苯基)-4-氰基-1-環戊基-1H
-吡唑-5-甲酸酯 (5d
) (67.0 mg, 0.173 mmol) 和水合肼 (1 ml) 在EtOH (3 mL) 中80o
C攪拌9 h。冷卻至室溫，混合物用水稀釋，再用EA (3 × 20 mL) 萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，DCM/MeOH (50:1) 洗脫得到4-氨基-3-(4-溴苯基)-1-環戊基-1,6-二氫-7H
-吡唑並[3,4-d
]噠嗪-7-酮 (5e
)。MS-ESI (m/z): 374, 376 (1:1) [M + 1]+
。
N-(4-(4-
氨基
-1-
環戊基
-7-
氧代
-6,7-
二氫
-1H-
吡唑並
[3,4-d]
噠嗪
-3-
基
)
苄基
)-2-
甲氧基苯甲醯胺
(5
)
依照實施例1
中的合成方法，將7-氨基-1-(4-溴苯基)-3-環戊基-1,5-二氫-4H
-吡咯並[2,3-d
]噠嗪-4-酮(1g)
替換為4-氨基-3-(4-溴苯基)-1-環戊基-1,6-二氫-7H
-吡唑並 [3,4-d
]噠嗪-7-酮 (5e
) 製備得到標題化合物N
-(4-(4-氨基-1-環戊基-7-氧代-6,7-二氫-1H
-吡唑並[3,4-d
]噠嗪-3-基)苄基)-2-甲氧基苯甲醯胺 (5
)。MS-ESI (m/z): 459 [M + 1]+
。實施例 6
N-(4-(4-
氨基
-7-
環戊基咪唑並
[5,1-f][1,2,4]
三嗪
-5-
基
)
苄基
)-2-
甲氧基苯甲醯胺
(6
)
3-
氨基
-6-(
氨基甲基
)-1,2,4-
三嗪
-5(4H)-
酮
鹽酸鹽
(6a
)
標題化合物3-氨基-6-(氨基甲基)-1,2,4-三嗪-5(4H
)-酮 鹽酸鹽 (6a
) 根據專利WO2016/6975
製備。
2,5-
二氧代吡咯烷
-1-
基
環戊烷甲酸酯
(6b
)
標題化合物2,5-二氧代吡咯烷-1-基 環戊烷甲酸酯 (6b
) 根據專利J.Med.Chem. 1993, 115, 925-938
製備。
N-((3-
氨基
-5-
氧代
-4,5-
二氫
-1,2,4-
三嗪
-6-
基
)
甲基
)
環戊烷甲醯胺
(6c
)
向3-氨基-6-(氨基甲基)-1,2,4-三嗪-5(4H
)-酮 鹽酸鹽 (6a
) (450 mg, 2.12 mmol) 和2,5-二氧代吡咯烷-1-基 環戊烷甲酸酯 (6b
) (447 mg, 2.12 mmol) 的CH3
CN (20 ml) 和THF (10 ml) 溶液中加入NaHCO3
(356 mg, 4.24 mmol)，混合物在室溫下攪拌12 h。混合物用水稀釋，再用EtOAc (2 × 50 mL) 萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，PE/EtOAc (4:1 ~ 2:1) 洗脫得到N
-((3-氨基-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-三嗪-6-基)甲基) 環戊烷甲醯胺 (6c
)。MS-ESI (m/z): 238 [M + 1]+
。
2-
氨基
-7-
環戊基咪唑並
[5,1-f][1,2,4]
三嗪
-4(3H)-
酮
(6d
)
室溫下，向N
-((3-氨基-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-三嗪-6-基)甲基) 環戊烷甲醯胺 (6c
) (120 mg, 0.510 mmol) 的DCE (10 mL) 溶液中加入POCl3
(770 mg, 5.10 mmol)。混合物升溫至70o
C攪拌2 h。用水淬滅反應，飽和碳酸鈉溶液調節pH ＞ 8，DCM:i
-PrOH (3:1, 2 × 30 mL) 萃取，萃取液Na2
SO4
乾燥並濃縮得到2-氨基-7- 環戊基咪唑並 [5,1-f
][1,2,4]三嗪-4(3H
)-酮 (6d
)。MS-ESI (m/z): 220 [M + 1]+
。
2-
氨基
-7-
環戊基
-5-
碘咪唑並
[5,1-f][1,2,4]
三嗪
-4(3H)-
酮
(6e
)
在40°C下，向2-氨基-7-環戊基咪唑並[5,1-f
][1,2,4]三嗪-4(3H
)-酮 (6d
) (150 mg, 0.680 mmol) 的CH3
CN (5 mL) 溶液中加入NIS (170 mg, 0.750 mmol)。混合物攪拌2 h。混合物用水稀釋，再用EtOAc (2 × 50 mL) 萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，DCM/MeOH (40:1) 洗脫得到2-氨基-7-環戊基-5-碘咪唑並[5,1-f
][1,2,4]三嗪-4(3H
)-酮 (6e
)。MS-ESI (m/z): 346 [M + 1]+
。
7-
環戊基
-5-
碘咪唑並
[5,1-f][1,2,4]
三嗪
-4(3H)-
酮
(6f
)
室溫下，向2-氨基-7-環戊基-5-碘咪唑並[5,1-f
][1,2,4]三嗪- 4(3H
)-酮 (6e
) (160 mg, 0.440 mmol) 的THF (4 ml) 溶液中逐滴加入亞硝酸叔丁酯 (90 mg, 0.88 mmol)。混合物攪拌3 h。用水淬滅反應，EtOAc (2 × 30 mL) 萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，DCM/MeOH (10:1) 洗脫得到 7-環戊基-5-碘咪唑並[5,1-f
][1,2,4]三嗪-4(3H
)-酮 (6f
)。 MS-ESI (m/z): 331 [M + 1]+
。
7-
環戊基
-5-
碘咪唑並
[5,1-f][1,2,4]
三嗪
-4-
胺
(6g
)
在0°C下，向1,2,4-三氮唑 (166 mg, 0.240 mmol) 的吡啶 (0.8 ml) 懸濁液中逐滴加入POCl3
(123 mg, 0.8 mmol) 並攪拌0.5 h。向混合物中逐滴加入7-環戊基-5-碘咪唑並[5,1-f
][1,2,4]三嗪-4(3H
)-酮 (6f
) (130 mg, 0.400 mmol) 的吡啶溶液 (0.8 ml)。混合物室溫下攪拌2 h。混合物降溫至-10°C後加入7 N NH3 .
/MeOH (0.8 ml)，再升溫至室溫後攪拌0.5 h。用HCl (0.1 N) 淬滅反應，EtOAc (2 × 30 mL) 萃取。萃取液用HCl (0.1 N) 和飽和NaHCO3
溶液洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮得到7-環戊基-5-碘咪唑並[5,1-f
][1,2,4]三嗪-4-胺 (6g
)。MS-ESI (m/z): 330 [M + 1]+
。
4-(4-
氨基
-7-
環戊基咪唑並
[5,1-f][1,2,4]
三嗪
-5-
基
)
苯酚
(6h
)
氮氣保護下，7-環戊基-5-碘咪唑並[5,1-f
][1,2,4]三嗪-4-胺 (6g
) (70 mg, 0.21 mmol)、 4-羥基苯基硼酸 (44 mg, 0.32 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(16 mg, 0.021 mmol) 和K2
CO3
(60 mg, 0.42 mmol) 在二氧六環 (4 mL) 和H2
O (1 ml) 中90o
C 攪拌2 h。冷卻至室溫後，混合物用水稀釋，再用EtOAc (3 × 20 mL) 萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，DCM/MeOH (50:1) 洗脫得到4-(4-氨基-7-環戊基咪唑並[5,1-f
][1,2,4] 三嗪-5-基)苯酚 (6h
)。MS-ESI (m/z): 296 [M + 1]+
。
4-(4-
氨基
-7-
環戊基咪唑並
[5,1-f][1,2,4]
三嗪
-5-
基
)
苯基
三氟甲磺酸酯
(6i
)
在0°C下，向4-(4-氨基-7-環戊基咪唑並[5,1-f
][1,2,4]三嗪-5-基)苯酚 (6h
) (90 mg, 0.21 mmol) 和TEA (86 mg, 0.84 mmol) 的DCM (4 mL) 混合物中逐滴加入三氟甲磺酸酐 (90 mg, 0.32 mmol)，混合物在25o
C下攪拌過夜。混合物用水稀釋，再用EtOAc (3 × 20 mL) 萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，DCM/MeOH (100:1) 洗脫得到4-(4-氨基-7-環戊基咪唑並[5,1-f
][1,2,4]三嗪-5-基)苯基 三氟甲磺酸酯 (6i
)。 MS-ESI (m/z): 428 [M + 1]+
。
N-(4-(4-
氨基
-7-
環戊基咪唑並
[5,1-f][1,2,4]
三嗪
-5-
基
)
苄基
)-2-
甲氧基苯甲醯胺
(6
)
依照實施例1
中的合成方法，將7-氨基-1-(4-溴苯基)-3-環戊基-1,5-二氫-4H
-吡咯並[2,3-d
]噠嗪-4-酮 (1g
) 替換為4-(4-氨基-7-環戊基咪唑並[5,1-f
][1,2,4]三嗪-5-基)苯基 三氟甲磺酸酯 (6i
) 製備得到標題化合物N
-(4-(4-氨基-7-環戊基咪唑並[5,1-f
][1,2,4] 三嗪-5- 基)苄基)-2-甲氧基苯甲醯胺 (6
)。MS-ESI (m/z): 443 [M + 1]+
。實施例 7
N-(4-(8-
氨基
-3-
環戊基咪唑並
[1,5-a]
吡嗪
-1-
基
)
苄基
)-2-
甲氧基苯甲醯胺
(7
)
4-(8-
氨基
-3-
環戊基咪唑並
[1,5-a]
吡嗪
-1-
基
)
苯酚
(7a
)
標題化合物4-(8-氨基-3-環戊基咪唑並[1,5-a
]吡嗪-1-基)苯酚 (7a
) 根據專利WO2015/74138
製備。
4-(8-
氨基
-3-
環戊基咪唑並
[1,5-a]
吡嗪
-1-
基
)
苯基
三氟甲磺酸酯
(7b
)
在0°C下，向4-(8-氨基-3-環戊基咪唑並[1,5-a
]吡嗪-1-基)苯酚 (7a
) (120 mg, 0.250 mmol) 和吡啶 (40 mg, 0.50 mmol) 的DCM (10 mL) 混合物中逐滴加入三氟甲磺酸酐 (71 mg, 0.25 mmol)，混合物在25o
C下攪拌過夜。混合物用水稀釋，再用EtOAc (3 × 20 mL) 萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，PE/EA (100:1) 洗脫得到4-(8-氨基-3-環戊基咪唑並[1,5-a
]吡嗪-1-基)苯基 三氟甲磺酸酯 (7b
)。
MS-ESI (m/z): 427 [M + 1]+
。
N-(4-(8-
氨基
-3-
環戊基咪唑並
[1,5-a]
吡嗪
-1-
基
)
苄基
)-2-
甲氧基苯甲醯胺
(7
)
依照實施例1
中的合成方法，將7-氨基-1-(4-溴苯基)-3-環戊基-1,5-二氫-4H
-吡咯並[2,3-d
]噠嗪-4-酮(1g)
替換為4-(8-氨基-3-環戊基咪唑並[1,5-a
]吡嗪-1-基)苯基 三氟甲磺酸酯 (7b
) 製備得到標題化合物N
-(4-(8-氨基-3-環戊基咪唑並[1,5-a
]吡嗪-1-基)苄基)-2-甲氧基苯甲醯胺 (7
)。 MS-ESI (m/z): 442 [M + 1]+
。實施例 8
N-(4-(7-
氨基
-3-
環戊基
-4-
氧代
-4,5-
二氫
-1H-
吡咯並
[2,3-d]
噠嗪
-1-
基
)
苄基
)-5-
氟
-2-
甲氧基苯甲醯胺
(8
)
三氟
((5-
氟
-2-
甲氧基苯甲醯胺
)
甲基
)
硼酸鉀
(8a
)
標題化合物三氟((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺)-甲基)硼酸鉀 (8a
) 根據專利WO2017/103611
製備。
N-(4-(7-
氨基
-3-
環戊基
-4-
氧代
-4,5-
二氫
-1H-
吡咯並
[2,3-d]
噠嗪
-1-
基
)
苄基
)-5-
氟
-2-
甲氧基苯甲醯胺
(8
)
依照實施例1
中的合成方法，將三氟 [ (2- 甲氧基苯甲醯氨基 )
甲基] 硼酸鉀(1h)
替換為三氟((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺)-甲基)硼酸鉀 (8a
) 製備得到標題化合物N
-(4-(7-氨基-3-環戊基-4-氧代-4,5-二氫-1H
-吡咯並[2,3-d
]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 (8
)。MS-ESI (m/z): 476 [M + 1]+
。實施例 9
N-(4-(6-
氨基
-9-
環戊基
-8-
氧代
-8,9-
二氫
-7H-
嘌呤
-7-
基
)
苄基
)-2-
甲氧基苯甲醯胺
(9
)
N,N-
二苄基
-6-
氯
-5-
硝基嘧啶
-4-
胺
(9a
)
在0°C下，向4,6-二氯-5-硝基嘧啶 (3.00 g, 15.5 mmol) 的DCM (30 mL) 溶液中逐滴加入Et3
N (4.3 mL) 和二苄胺 (3.2 g, 16 mmol)。混合物在0°C下攪拌1.5 h。 混合物用水淬滅，再用DCM萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，PE/EA (10:1 ~ 8:1) 洗脫得到N,N
-二苄基-6-氯-5-硝基嘧啶-4-胺 (9a
)。
MS-ESI (m/z): 355 [M + 1]+
。
N4
,N4
-
二苄基
-N6
-
環戊基
-5-
硝基嘧啶
-4,6-
二胺
(9b
)
N,N
-二苄基-6-氯-5-硝基嘧啶-4-胺 (9a
) (934 mg, 2.64 mmol) 和環戊胺 (0.52 mL, 5.82 mmol) 在二氧六環中50°C攪拌1.5 h。混合物冷卻至室溫後濃縮。殘留物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，PE/ EtOAc (10:1) 洗脫得到N4
,N4
-二苄基-N6
-環戊基-5-硝基嘧啶-4,6-二胺 (9b
)。
MS-ESI (m/z): 404 [M + 1]+
。
N4
,N4
-
二苄基
-N6
-
環戊基嘧啶
-4,5,6-
三胺
(9c
)
N4
,N4
-二苄基-N6
-環戊基-5-硝基嘧啶-4,6-二胺 (9b
) (1.57 g, 3.90 mmol)、Fe (2.2 g, 39 mmol) 和NH4
Cl (4.2 g, 78 mmol) 在MeOH/H2
O (80 / 16 mL) 中50°C 攪拌過夜。混合物過濾後濃縮。殘留物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮得到N4
,N4
-二苄基-N6
-環戊基嘧啶 -4,5,6-三胺 (9c
)。MS-ESI (m/z): 374 [M + 1]+
。
9-
環戊基
-6-(
二苄基氨基
)-7,9-
二氫
-8H-
嘌呤
-8-
酮
(9d
)
N4
,N4
-二苄基-N6
-環戊基嘧啶 -4,5,6-三胺 (9c
) (1.00 g, 2.68 mmol) 和CDI (1.73 g, 10.7 mmol) 在THF (40 mL) 中75°C攪拌過夜。混合物冷卻至室溫後濃縮。殘留物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，PE/ EtOAc (5:1 ~ 3:1) 洗脫得到9-環戊基-6-(二苄基氨基)-7,9-二氫-8H
-嘌呤-8-酮 (9d
)。MS-ESI (m/z): 400 [M + 1]+
。
6-
氨基
-9-
環戊基
-7,9-
二氫
-8H-
嘌呤
-8-
酮
(9e
)
在H2
(1 atm)下，9-環戊基-6-(二苄基氨基)-7,9-二氫-8H
-嘌呤-8-酮 (9d
) (400 mg, 1.00 mmol)、Pd(OH)2
/C (20%, 400 mg) 和HOAc (0.2 mL) 在EtOH (40 mL) 中60°C攪拌過夜。混合物冷卻至室溫後過濾。濾液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，DCM/MeOH (100:1 ~ 15:1) 洗脫得到6-氨基-9-環戊基-7,9-二氫-8H
-嘌呤-8-酮 (9e
)。MS-ESI (m/z): 220 [M + 1]+
。
(4-((2-
甲氧基苯甲醯胺
)
甲基
)
苯基
)
硼酸
(9f
)
標題化合物(4-((2-甲氧基苯甲醯胺)甲基)苯基)硼酸 (9f
) 根據專利WO2017/046604
製備。
N-(4-(6-
氨基
-9-
環戊基
-8-
氧代
-8,9-
二氫
-7H-
嘌呤
-7-
基
)
苄基
)-2-
甲氧基苯甲醯胺
(9
)
6-氨基-9-環戊基-7,9-二氫-8H
-嘌呤-8-酮 (9e
) (40 mg, 0.18 mmol), (4-((2-甲氧基苯甲醯胺)甲基)苯基)硼酸 (9f
) (205 mg, 0.72 mmol)、Cu(OAc)2
(67 mg, 0.36 mmol) 和吡啶 (57 mg, 0.36 mmol) 在DMF (3 ml) 中室溫下攪拌過夜。混合物用水稀釋，再用EtOAc萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，DCM/MeOH (40:1) 洗脫得到N
-(4-(6-氨基-9-環戊基-8-氧代-8,9-二氫-7H
-嘌呤-7-基)苄基)-2-甲氧基苯甲醯胺 (9
)。
MS-ESI (m/z): 459 [M + 1]+
。實施例 10
4-
氨基
-3-
環戊基
-1-(4-((5-
氟
-2-
甲氧基苯甲醯胺
)
甲基
)
苯基
)-1H-
吡唑
-5-
甲醯胺
(10
)
N-(4-(4-
氨基
-5-
氰基
-3-
環戊基
-1H-
吡唑
-1-
基
)
苄基
)-5-
氟
-2-
甲氧基苯甲醯胺
(10a
)
依照實施例1
中的合成方法，將7-氨基-1-(4-溴苯基)-3-環戊基-1,5-二氫-4H
-吡咯並[2,3-d
]噠嗪-4-酮 (1g
) 和三氟 [ (2- 甲氧基苯甲醯氨基 )
甲基] 硼酸鉀 (1h
) 替換為4-氨基-1-(4-溴苯基)-3-環戊基-1H
-吡唑-5-甲腈 (2b
) 和 三氟((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺)- 甲基)硼酸鉀 (8a
) 製備得到標題化合物N
-(4-(4-氨基-5-氰基-3-環戊基-1H
-吡唑-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺(10a
)。MS-ESI (m/z): 434 [M + 1]+
。
4-
氨基
-3-
環戊基
-1-(4-((5-
氟
-2-
甲氧基苯甲醯胺
)
甲基
)
苯基
)-1H-
吡唑
-5-
甲醯胺
(10
)
N
-(4-(4-氨基-5-氰基-3-環戊基-1H
-吡唑-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺(10a
) (8.00 mg, 0.0185 mmol) 和H2
SO4
(47 mg, 0.185 mmol) 在TFA (84 mg, 0.74 mmol) 中50°C攪拌4.5 h。混合物用冰水稀釋，然後用碳酸鈉水溶液調節混合物pH ＞ 8，用EtOAc萃取，萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2
SO4
乾燥並濃縮。殘留物用PTLC純化，DCM/MeOH (20:1) 洗脫得到4-氨基-3-環戊基-1-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺)甲基)苯基)-1H
-吡唑-5-甲醯胺 (10
)。
MS-ESI (m/z): 452 [M + 1]+
。
表1中列出實施例11-120是基本上按照與實施例1-10相同的方法，使用的起始物料是商購或者根據文獻方法制得。表1給出了實施例11-120的名稱及結構。表 1
細胞增殖試驗
| 實施例 | 結構 | 名稱 | 數據 |
| 11 | | N -(4-(4-氨基-1-環戊基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):477 [M + 1]+ |
| 12 | | N -(4-(4-氨基-7-環戊基咪唑並[5,1-f ][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):461 [M + 1]+ |
| 13 | | N -(4-(8-氨基-3-環戊基咪唑並[1,5-a ]吡嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):460 [M + 1]+ |
| 14 | | N -(4-(7-氨基-3-環戊基-1H -吡唑並[3,4-c ]吡啶-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):460 [M + 1]+ |
| 15 |  | N -(4-(6-氨基-9-環戊基-8-氧代-8,9-二氫-7H -嘌呤-7-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):477 [M + 1]+ |
| 16 | | N -(4-(7-氨基-3-環戊基-4-氧代-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z): 477 [M + 1]+ |
| 17 | | N -(4-(4-氨基-1-環戊基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):476 [M + 1]+ |
| 18 |  | N -(4-(4-氨基-7-環戊基-5H -吡咯並[3,2-d ]嘧啶-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):460 [M + 1]+ |
| 19 | | N -(4-(4-氨基-7-環戊基-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):460 [M + 1]+ |
| 20 | | N -(4-(4-氨基-7-環戊基咪唑並[5,1-f] [1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-3-氟苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):431 [M + 1]+ |
| 21 |  | N -(4-(4-氨基-7-環戊基吡咯並[2,1-f ][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):460 [M + 1]+ |
| 22 | | N -(4-(4-氨基-1-環戊基-2-氧代-1,2-二氫-3H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):476 [M + 1]+ |
| 23 | | 4-氨基-1-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺)甲基)苯基)-3-(3,3,3-三氟丙烷-1-烯-2-基)-1H -吡唑-5-甲醯胺 | MS-ESI (m/z):478 [M + 1]+ |
| 24 | | 4-氨基-1-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺)甲基)苯基)-3-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H -吡唑-5-甲醯胺 | MS-ESI (m/z):480 [M + 1]+ |
| 25 | | 4-氨基-1-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺)甲基)苯基)-3-(1,1,1-三氟-2-羥基丙基-2-基)-1H -吡唑-5-甲醯胺 | MS-ESI (m/z):496 [M + 1]+ |
| 26 | | N -(4-(4-氨基-1-環戊基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-2-(二氟甲氧基)-5-氟苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):512 [M + 1]+ |
| 27 | | N -(4-(7-氨基-3-環己基-4-氧代-4,5-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):490 [M + 1]+ |
| 28 | | N -(4-(1-氨基-6-環戊基-4-氧代-3,4-二氫咪唑並[1,5-d ][1,2,4]三嗪-8-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):477 [M + 1]+ |
| 29 | | N -(1-(4-(4-氨基-1-環戊基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苯基)環丙基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):502 [M + 1]+ |
| 30 | | N -(4-(4-氨基-1-環戊基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)-2-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):494 [M + 1]+ |
| 31 | | N -(4-(4-氨基-1-環戊基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)-3-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):494 [M + 1]+ |
| 32 | | (S )-N -(1-(4-(4-氨基-1-環戊基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苯基)乙基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):490 [M + 1]+ |
| 33 | | (R )-N -(1-(4-(4-氨基-1-環戊基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苯基)乙基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):490 [M + 1]+ |
| 34 | | N -(4-(4-氨基-1-環丙基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):448 [M + 1]+ |
| 35 | | N -(4-(4-氨基-1-環己基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):490 [M + 1]+ |
| 36 | | N -(4-(4-氨基-1-環丁基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):462 [M + 1]+ |
| 37 | | N -(4-(4-氨基-7-氧代-1-(四氫-2H -吡喃-4-基)-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):492 [M + 1]+ |
| 38 | | N -(4-(4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基環戊基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):506 [M + 1]+ |
| 39 | | N -(4-(4-氨基-7-氧代-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):504 [M + 1]+ |
| 40 | | N -(4-(4-氨基-7-氧代-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):505 [M + 1]+ |
| 40a | | (S )-N -(4-(4-氨基-7-氧代-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):505 [M + 1]+ |
| 40b | | (R )-N -(4-(4-氨基-7-氧代-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):505 [M + 1]+ |
| 41 | | N -(4-(7-氨基-4-氧代-3-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):505 [M + 1]+ |
| 42 | | N -(4-(4-氨基-1-環戊基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)-2,6-二氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):512 [M + 1]+ |
| 43 | | N -((6-(4-氨基-1-環戊基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):495 [M + 1]+ |
| 44 | | N -((5-(4-氨基-1-環戊基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):495 [M + 1]+ |
| 45 | | N -((5-(4-氨基-1-環戊基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):477 [M + 1]+ |
| 46 | | (R )-N -(4-(4-氨基-1-(1-(2-丁炔醯基)吡咯烷-3-基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):543 [M + 1]+ |
| 47 | | (R )-N -(4-(1-(1-乙醯基吡咯烷-3-基)-4-氨基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):519 [M + 1]+ |
| 48 | | (R )-N -(4-(4-氨基-1-(1-(環丙基羰基)吡咯烷-3-基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):545 [M + 1]+ |
| 49 | | 甲基 (R )-3-(4-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺)甲基)苯基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-1-基)吡咯烷-1-甲酸酯 | MS-ESI (m/z):535 [M + 1]+ |
| 50 | | (R )-N -(4-(4-氨基-1-(1-(甲基磺醯基)吡咯烷-3-基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):555 [M + 1]+ |
| 51 | | (R )-N -(4-(4-氨基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):491 [M + 1]+ |
| 52 | | N -((5-(4-氨基-7-氧代-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):505 [M + 1]+ |
| 53 | | N -(4-(4-氨基-7-氧代-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)-2-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):522 [M + 1]+ |
| 54 | | N -(4-(4-氨基-1-(3,3-二氟環丁基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):498 [M + 1]+ |
| 55 | | N -((5-(4-氨基-1-(3,3-二氟環丁基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):499 [M + 1]+ |
| 56 | | N -(4-(4-氨基-1-(3,3-二氟環丁基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)-2-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):516 [M + 1]+ |
| 57 | | N -(4-(4-氨基-1-((1R ,2S )-2-氟環丙基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):466 [M + 1]+ |
| 58 | | N -((5-(4-氨基-1-((1R ,2S )-2-氟環丙基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):467 [M + 1]+ |
| 59 | | N -(4-(4-氨基-1-((1R ,2S )-2-氟環丙基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)-2-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):484 [M + 1]+ |
| 60 | | N -(4-(7-氨基-3-環戊基-2,4-二氧-2,3,4,5-四氫-1H -咪唑並[4,5-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):493 [M + 1]+ |
| 61 | | N -(4-(4-氨基-1-環戊基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基煙醯胺 | MS-ESI (m/z):478 [M + 1]+ |
| 62 | | N -(4-(4-氨基-1-環戊基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)-2-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):495 [M + 1]+ |
| 63 | | N -(4-(4-氨基-1-環戊基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)-3-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):495 [M + 1]+ |
| 64 | | (S )-N -(4-(4-氨基-1-(2,2-二氟環戊基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):513 [M + 1]+ |
| 65 | | N -(4-(4-氨基-1-環丁基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):463 [M + 1]+ |
| 66 | | N -(4-(4-氨基-1-(叔丁基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):465 [M + 1]+ |
| 67 | | N -(4-(4-氨基-1-(仲丁基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):465 [M + 1]+ |
| 68 | | N -(4-(4-氨基-1-異丙基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):451 [M + 1]+ |
| 69 | | N -(4-(4-氨基-1-(3-甲基丁烷-2-基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):479 [M + 1]+ |
| 70 | | N -(4-(4-氨基-1-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):493 [M + 1]+ |
| 71 | | N -(4-(4-氨基-1-環戊基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基煙醯胺 | MS-ESI (m/z):477 [M + 1]+ |
| 72 | | (R )-N -(4-(4-氨基-1-(2,2-二氟環戊基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):513 [M + 1]+ |
| 73 | | N -(4-(4-氨基-1-(1-甲基環丁基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):477 [M + 1]+ |
| 74 | | N -(4-(4-氨基-1-(1-甲基環丙基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):463 [M + 1]+ |
| 75 | | N -(4-(4-氨基-1-(1-氟丙烷-2-基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):469 [M + 1]+ |
| 76 | | N -(4-(4-氨基-1-(1,1-二氟丙烷-2-基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):487 [M + 1]+ |
| 77a | | (R )-N -(4-(4-氨基-1-(1-環丙基乙基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):477 [M + 1]+ |
| 77b | | (S )-N -(4-(4-氨基-1-(1-環丙基乙基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):477 [M + 1]+ |
| 78 | | N -(4-(4-氨基-7-氧代-1-(1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):521 [M + 1]+ |
| 79 | | N -(4-(4-氨基-1-環戊基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-4,5-二氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):494 [M + 1]+ |
| 80 | | N -(4-(4-氨基-1-((1S ,2S )-2-氟環戊基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):495 [M + 1]+ |
| 81 | | N -(4-(4-氨基-1-((1S ,2R )-2-氟環戊基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):495 [M + 1]+ |
| 82 | | N -(4-(4-氨基-1-(1-(氟甲基)環丙基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):481 [M + 1]+ |
| 83 | | N -(4-(4-氨基-1-(1-氟-2-甲基丙烷-2-基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):483 [M + 1]+ |
| 84 | | N -(4-(4-氨基-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):499 [M + 1]+ |
| 85 | | N -(4-(4-氨基-1-(1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):501 [M + 1]+ |
| 86 | | N -(4-(7-氨基-4-氧代-3-(四氫呋喃-2-基)-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):479 [M + 1]+ |
| 87 | | N -(4-(4-氨基-7-氧代-1-(1-(三氟甲基)環丙基)-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):517 [M + 1]+ |
| 88 | | (R )-N -(4-(4-氨基-1-(1-環丙基-2-氟乙基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):495 [M + 1]+ |
| 89 | | (R )-N -(4-(4-氨基-1-(1-環丙基-2,2-二氟乙基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):513 [M + 1]+ |
| 90 | | N -(4-(7-氨基-3-(2,2-二氟環戊基)-4-氧代-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):513 [M + 1]+ |
| 91 | | N -(4-(7-氨基-3-(1-甲氧基乙基)-4-氧代-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):467 [M + 1]+ |
| 92a | | N -(4-(7-氨基-3-(仲丁基)-4-氧代-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):465 [M + 1]+ |
| 92b | | (R )-N -(4-(7-氨基-3-(仲丁基)-4-氧代-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):465 [M + 1]+ |
| 93 | | N -(4-(7-氨基-3-(環丙基甲基)-4-氧代-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):463 [M + 1]+ |
| 94 | | N -(4-(7-氨基-3-(叔丁基 )-4-氧代-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):465 [M + 1]+ |
| 95 | | N -(4-(7-氨基-3-(3-甲基丁烷-2-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):479 [M + 1]+ |
| 96 | | N -(4-(7-氨基-3-(1-環丙基乙基)-4-氧代-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):477 [M + 1]+ |
| 97 | | N -(4-(7-氨基-3-(3,3-二氟環丁基)-4-氧代-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):499 [M + 1]+ |
| 98 | | N -(4-(7-氨基-3-(1-氟環丙基)-4-氧代-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):467 [M + 1]+ |
| 99 | | N -(4-(7-氨基-3-(2,2-二氟環丙基)-4-氧代-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):485 [M + 1]+ |
| 100 | | N -(4-(7-氨基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):477 [M + 1]+ |
| 101 | | N -(4-(7-氨基-3-(2-氟丙烷-2-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):469 [M + 1]+ |
| 102 | | N -(4-(7-氨基-3-環丁基-2,4-二氧-2,3,4,5-四氫-1H -咪唑並[4,5-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):479 [M + 1]+ |
| 103 | | N -(4-(7-氨基-3-(3,3-二氟環丁基)-2,4-二氧-2,3,4,5-四氫-1H -咪唑並[4,5-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):515 [M + 1]+ |
| 104 | | (R )-N -(4-(4-氨基-7-氧代-1-(1-三甲基乙醯吡咯烷新戊醯基-3-基)-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):561 [M + 1]+ |
| 105 | | 異丙基 (R )-3-(4-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺)甲基)苯基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-1-基)吡咯烷-1-甲酸酯 | MS-ESI (m/z):563 [M + 1]+ |
| 106 | | 環丙基 (R )-3-(4-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺)甲基)苯基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-1-基)吡咯烷-1-甲酸酯 | MS-ESI (m/z):561 [M + 1]+ |
| 107 | | (R )-N -(4-(4-氨基-1-(1-(氮雜環丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):560 [M + 1]+ |
| 108a | | N -(4-(4-氨基-1-((R )-1-((S )-3-羥基吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-3-基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):590 [M + 1]+ |
| 108b | | N -(4-(4-氨基-1-((R )-1-((R )-3-羥基吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-3-基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):590 [M + 1]+ |
| 109 | | (R )-N -(4-(1-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-4-氨基-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):531 [M + 1]+ |
| 110 | | (R )-N -(4-(4-氨基-1-(1-(乙基磺醯基)吡咯烷-3-基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):569 [M + 1]+ |
| 111 | | (R )-N -(4-(4-氨基-1-(1-(異丙基磺醯基)吡咯烷-3-基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):583 [M + 1]+ |
| 112 | | (R )-N -(4-(4-氨基-1-(1-(環丙基磺醯基)吡咯烷-3-基)-7-氧代-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):581 [M + 1]+ |
| 113 | | (R )-N -(4-(4-氨基-7-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-6,7-二氫-1H -吡咯並[2,3-d ]噠嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):477 [M + 1]+ |
| 114 | | N -(4-(7-氨基-3-((1R ,2R )-2-氟環戊基)-4-氧代-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):495 [M + 1]+ |
| 115 | | N -(4-(7-氨基-3-((1R ,2S )-2-氟環戊基)-4-氧代-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):495 [M + 1]+ |
| 116 | | N -(4-(7-氨基-3-(1-甲基環丙基)-4-氧代-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):463 [M + 1]+ |
| 117 | | N -(4-(7-氨基-3-(1-甲基環丁基)-4-氧代-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):477 [M + 1]+ |
| 118 | | N -(4-(7-氨基-3-異丙基-4-氧代-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):451 [M + 1]+ |
| 119 | | N -(4-(7-氨基-3-環戊基-4-氧代-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)-2-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):495 [M + 1]+ |
| 120 | | N -(4-(7-氨基-3-環戊基-4-氧代-4,5-二氫-1H -吡唑並[3,4-d ]噠嗪-1-基)-3-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 | MS-ESI (m/z):495 [M + 1]+ |
MTS檢測試劑盒購自Promega（Madison, WI, USA) 。RPMI-1640培養基、胎牛血清和青黴素-鏈黴素購自BI（Biological Industries, Beit Haemek, Israel) 。二甲基亞碸 （DMSO）購自Sigma (St. Louis., MO, USA) 。OCI- LY10細胞培養含10% 胎牛血清、100U/mL青黴素-鏈黴素的RPMI-1640培養基中。
通過
測定化合物對OCI-LY10 （BTK dependent）細胞增殖的抑制作用，檢測化合物對BTK的抑制作用。收集細胞，將細胞按1 x 104
/mL的細胞濃度接種于96孔板，37°C，5% CO2
孵育4 h。96孔細胞培養板中加入平行3孔不同濃度（終濃度10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6和1.5nM）的化合物，於37°C，5% CO2
孵育72 h。每孔加入20 µL MTS，於37°C，5% CO2
孵育2 h後，用酶標儀測量490 nm處的吸收。用GraphPad Prism 5.0計算IC50
。
選擇的化合物根據本文所述的生物學方法進行測定。其結果如表2所示： 表2
激酶試驗
| 實施例 | BTK (C481S) IC50 (nM) | 實施例 | BTK (C481S) IC50 (nM) |
| 1 | 5.0 | 7 | 3.0 |
| 2 | 3.3 | 8 | 0.45 |
| 4 | 6.5 | 11 | 0.5 |
| 5 | 8.0 | 17 | 0.5 |
| 6 | 7.8 | 81 | 0.91 |
BTK（C481S）的激酶活性反應在Reaction Biology Corporation測定。在新鮮反應緩衝液（20 mM Hepes（pH 7.5），10 mM MgCl2
, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3
VO4
, 2 mM DTT, 1% DMSO）中製備BTK（C481S）反應底物pEY（poly [Glu:Tyr]（4:1））（Sigma，Cat.# P7244-250MG）。將BTK（C481S）（SignalChem，Cat.# B10-12CH）加入底物溶液中並輕輕混合。BTK（C481S）和底物的反應體系終濃度分別為6 nM和0.2 mg/ml。受試化合物將以10個濃度/回應模式，從1μM開始進行3倍梯度稀釋。
溶解於100%DMSO的受試化合物通過超聲波流體處理系統（Echo550；納升範圍）加入激酶反應體系中，並在室溫下孵育20分鐘。將10μM的[33
P] -ATP（ATP：Sigma，Cat.# A7699；[33
P] -ATP：Hartmann Analytic，Cat.# SCF-301-12）加入反應液以引發反應，並在室溫下孵育120分鐘。使用特定的親和力分析方法檢測螢光強度。通過與對照組（DMSO）的螢光強度比值進行比較計算化合物在各濃度下的百分比抑制率，並通過GraphPad Prism軟體得到化合物的IC50
值。
選擇的化合物根據本文所述的生物學方法進行測定。其結果如表3所示： 表3
| 實施例 | OCI-LY10 IC50 (nM) | 實施例 | OCI-LY10 IC50 (nM) |
| 1 | 28 | 67 | 1 |
| 2 | 34 | 68 | 2 |
| 4 | 69 | 69 | 5 |
| 5 | 68 | 70 | 1 |
| 8 | 1 | 71 | 23 |
| 11 | 1 | 72 | 1 |
| 12 | 9 | 73 | 1 |
| 13 | 2 | 74 | 1 |
| 14 | 85 | 75 | 12 |
| 16 | 1 | 76 | 1 |
| 17 | 1 | 77a | 1 |
| 18 | 1 | 77b | 1 |
| 22 | 44 | 78 | 26 |
| 27 | 1 | 79 | 50 |
| 30 | 1 | 80 | 1 |
| 31 | 1 | 81 | 1 |
| 34 | 4 | 82 | 3 |
| 35 | 1 | 83 | 46 |
| 36 | 1 | 84 | 4 |
| 37 | 9 | 85 | 18 |
| 38 | 35 | 86 | 90 |
| 40a | 7 | 87 | 4 |
| 40b | 83 | 88 | 1 |
| 41 | 18 | 89 | 1 |
| 45 | 32 | 90 | 15 |
| 48 | 48 | 92a | 10 |
| 49 | 9 | 92b | 22 |
| 50 | 19 | 93 | 24 |
| 53 | 3 | 94 | 1 |
| 54 | 1 | 96 | 1 |
| 55 | 28 | 97 | 23 |
| 56 | 3 | 98 | 92 |
| 57 | 24 | 99 | 65 |
| 59 | 62 | 102 | 76 |
| 60 | 30 | 105 | 4 |
| 61 | 15 | 106 | 11 |
| 62 | 1 | 107 | 11 |
| 63 | 1 | 109 | 1 |
| 64 | 1 | 110 | 23 |
| 65 | 1 | 111 | 14 |
| 66 | 1 | 112 | 2 |
無
無
無
Claims (50)
- 式（I）所示的化合物：(I) 或其藥學上可接受的鹽，其中：
是保持環A和環B為芳香族的單鍵或雙鍵； A1 選自C和N； A2 選自CRX 、C(O)和N； A3 選自CR6 和NR6 ； A4 選自CR7 、C(O)、N和NRX R5 ； A5 選自CRX 、NRX 或A5 不存在； A6 選自N和O； B1 選自C和N； B2 選自C和N； 當A4 和A6 是N，B2 是C時，則A2 不為N； 當A5 不存在，R5 和R6 連同與它們相連的原子一起不形成一個環時，則A2 和A3 不能同時為N； X選自CRX 和N； Y選自CRX 和N； Z選自芳基、雜芳基和雜環基，其中每個芳基、雜芳基和雜環基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX 的取代基取代； R1 選自氫、C1-10 烷基和C3-10 環烷基，其中每個烷基和環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX1 的取代基取代； R2 選自氫、C1-10 烷基和C3-10 環烷基，其中每個烷基和環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX2 的取代基取代； 或R1 和R2 連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10 環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX1 取代基取代； 每個R3 獨立選自鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、CN、NO2 、-NRA3 RB3 、-ORA3 、-C(O)RA3 、-C(=NRE3 )RA3 、-C(=N-ORB3 )RA3 、-C(O)ORA3 、-OC(O)RA3 、-C(O)NRA3 RB3 、-NRA3 C(O)RB3 、-C(=NRE3 )NRA3 RB3 、-NRA3 C(=NRE3 )RB3 、-OC(O)NRA3 RB3 、-NRA3 C(O)ORB3 、-NRA3 C(O)NRA3 RB3 、-NRA3 C(S)NRA3 RB3 、-NRA3 C(=NRE3 )NRA3 RB3 、-S(O)r RA3 、-S(O)(=NRE3 )RB3 、-N=S(O)RA3 RB3 、-S(O)2 ORA3 、-OS(O)2 RA3 、-NRA3 S(O)r RB3 、-NRA3 S(O)(=NRE3 )RB3 、-S(O)r NRA3 RB3 、-S(O)(=NRE3 )NRA3 RB3 、-NRA3 S(O)2 NRA3 RB3 、-NRA3 S(O)(=NRE3 )NRA3 RB3 、-P(O)RA3 RB3 和-P(O)(ORA3 )(ORB3 )，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX3 的取代基取代； 或任意兩個R3 連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10 環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX3 取代基取代； R5 選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基和-C(O)RA5 ，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX5 的取代基取代； R6 選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基和-C(O)RA6 ，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX6 的取代基取代； 或R5 與R6 連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10 環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2、3或4個R4 取代基取代； 每個R4 獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、CN、-NRA4 RB4 、-ORA4 、-C(O)RA4 、-C(O)ORA4 、-OC(O)RA4 、-C(O)NRA4 RB4 、-NRA4 C(O)RB4 、和-S(O)r RA4 ，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX4 的取代基取代； 或任意兩個R4 連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10 環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX4 取代基取代； R7 選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基、CN、NO2 、-NRA7 RB7 、-ORA7 、-C(O)RA7 、-C(=NRE7 )RA7 、-C(=N-ORB7 )RA7 、-C(O)ORA7 、-OC(O)RA7 、-C(O)NRA7 RB7 、-NRA7 C(O)RB7 、-C(=NRE7 )NRA7 RB7 、-NRA7 C(=NRE7 )RB7 、-OC(O)NRA7 RB7 、-NRA7 C(O)ORB7 、-NRA7 C(O)NRA7 RB7 、-NRA7 C(S)NRA7 RB7 、-NRA7 C(=NRE7 )NRA7 RB7 、-S(O)r RA7 、-S(O)(=NRE7 )RB7 、-N=S(O)RA7 RB7 、-S(O)2 ORA7 、-OS(O)2 RA7 、-NRA7 S(O)r RB7 、-NRA7 S(O)(=NRE7 )RB7 、-S(O)r NRA7 RB7 、-S(O)(=NRE7 )NRA7 RB7 、-NRA7 S(O)2 NRA7 RB7 、-NRA7 S(O)(=NRE7 )NRA7 RB7 、-P(O)RA7 RB7 和-P(O)(ORA7 )(ORB7 )，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX7 的取代基取代； 或R6 與R7 連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10 環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX6 取代基取代； 每個RA3 和RB3 獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX3 的取代基取代； 或RA3 和RB3 一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RX3 的取代基取代； 每個RA4 和RB4 獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX4 的取代基取代； 或RA4 和RB4 一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RX4 的取代基取代； RA5 選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX5 的取代基取代； RA6 選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX6 的取代基取代； 每個RA7 和RB7 獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX7 的取代基取代； 或RA7 和RB7 一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RX7 的取代基取代； 每個RE3 和RE7 獨立選自氫、C1-10 烷基、CN、NO2 、-ORa1 、-SRa1 、-S(O)r Ra1 、-C(O)Ra1 、C(O)ORa1 、-C(O)NRa1 Rb1 和-S(O)r NRa1 Rb1 ； 每個RX 、RX1 、RX2 、RX3 、RX4 、RX5 、RX6 和RX7 獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、鹵素、CN、-NO2 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t C(O)Ra1 、-(CRc1 Rd1 )t C(=NRe1 )Ra1 、-(CRc1 Rd1 )t C(=N-ORb1 )Ra1 、-(CRc1 Rd1 )t C(O)ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t OC(O)Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t C(O)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(O)Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t C(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(=NRe1 )Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t OC(O)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(O)ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(O)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(S)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)r Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)(=NRe1 )Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t N=S(O)Ra1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)2 ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t OS(O)2 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)r Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)(=NRe1 )Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)r NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)2 NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t P(O)Ra1 Rb1 和-(CRc1 Rd1 )t P(O)(ORa1 )(ORb1 )，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY 的取代基取代； 每個Ra1 和Rb1 獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY 的取代基取代； 或Ra1 和Rb1 一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可任選地被1、2或3個RY 基團取代； 每個Rc1 和Rd1 獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY 的取代基取代； 或Rc1 和Rd1 一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1或2個獨立選自氧，硫和氮的雜原子的3-12元環，該環可任選地被1、2或3個RY 基團取代； 每個Re1 獨立選自氫、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、CN、NO2 、-ORa2 、-SRa2 、-S(O)r Ra2 、-C(O)Ra2 、-C(O)ORa2 、-S(O)r NRa2 Rb2 和-C(O)NRa2 Rb2 ； 每個RY 獨立地選自C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、鹵素、CN、NO2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t C(O)Ra2 、-(CRc2 Rd2 )t C(=NRe2 )Ra2 、-(CRc2 Rd2 )t C(=N-ORb2 )Ra2 、-(CRc2 Rd2 )t C(O)ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t OC(O)Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t C(O)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(O)Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t C(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(=NRe2 )Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t OC(O)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(O)ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(O)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(S)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)r Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)(=NRe2 )Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t N=S(O)Ra2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)2 ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t OS(O)2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)r Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)(=NRe2 )Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)r NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)2 NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t P(O)Ra2 Rb2 和-(CRc2 Rd2 )t P(O)(ORa2 )(ORb2 )，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自羥基、CN、氨基、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、C1-10 烷氨基、C3-10 環烷氨基和二(C1-10 烷基)氨基的取代基取代； 每個Ra2 和Rb2 獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、C1-10 烷氨基、C3-10 環烷氨基、二(C1-10 烷基)氨基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、環烷硫基、烷氨基、環烷氨基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，獨立選自鹵素、CN、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、羥基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、氨基、C1-10 烷氨基、C3-10 環烷氨基和二(C1-10 烷基)氨基的取代基取代； 或Ra2 和Rb2 一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環可任選地被1或2個獨立選自鹵素、CN、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、羥基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、氨基、C1-10 烷氨基、C3-10 環烷氨基和二(C1-10 烷基)氨基的取代基取代； 每個Rc2 和Rd2 獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、C1-10 烷氨基、C3-10 環烷氨基、二(C1-10 烷基)氨基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、環烷硫基、烷氨基、環烷氨基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自鹵素、CN、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、羥基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、氨基、C1-10 烷氨基、C3-10 環烷氨基和二(C1-10 烷基)氨基的取代基取代； 或Rc2 和Rd2 一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1或2個獨立選自氧，硫和氮的雜原子的3-12元環，該環可任選地被1或2個獨立選自鹵素、CN、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、羥基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、氨基、C1-10 烷氨基、C3-10 環烷氨基和二(C1-10 烷基)氨基的取代基取代； 每個Re2 獨立選自氫、CN、NO2 、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-10 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC3-10 環烷基、-C(O)N(C1-4 烷基)2 、-C(O)N(C3-10 環烷基)2 、-S(O)2 C1-4 烷基、-S(O)2 C3-10 環烷基、-S(O)2 N(C1-4 烷基)2 和-S(O)2 N(C3-10 環烷基)2 ； m選自0、1、2、3和4； 每個r獨立選自0、1和2； 每個t獨立選自0、1、2、3和4。
- 如請求項1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)的部分的結構選自
、
、
、
、
、
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、
、
、
、
、
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、
、
、
、
、
、
、
和
，其中每個R4 、R5 、R6 和R7 的定義與式（I）相同，n選自0、1、2、3和4，p選自0、1、2、3和4，其中
符號表示與分子其餘部分的連接點。
- 如請求項1-2中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)的部分的結構選自、
、
、
、、和，其中每個R4 、R5 、R6 和R7 的定義與式（I）相同，n選自0、1、2、3和4，p選自0、1、2、3和4。 - 如請求項3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)的部分的結構選自、、、和，其中R6 和R7 的定義與式（I）相同。
- 如請求項1-2中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)的部分的結構選自、
、、、
、和，其中每個R4 、R6 和R7 的定義與式（I）相同，n選自0、1、2、3和4，p選自0、1、2、3和4。 - 如請求項5的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)的部分的結構選自、、和
，其中R6 的定義與式（I）相同。 - 如請求項1-2中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)的部分的結構選自、、、和，其中R6 和R7 的定義與式（I）相同。
- 如請求項7的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)的部分的結構選自、、和，其中R6 和R7 的定義與式（I）相同。
- 如請求項1-2中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)的部分的結構選自和，其中R6 和R7 的定義與式（I）相同。
- 如請求項1-9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R4 獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、CN、-NRA4 RB4 、-ORA4 、-C(O)RA4 、-C(O)ORA4 、-OC(O)RA4 、-C(O)NRA4 RB4 、-NRA4 C(O)RB4 、和-S(O)r RA4 ，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX4 的取代基取代。
- 如請求項1-9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中任意兩個R4 連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10 環烷基，其中環烷基是未被取代或由1、2或3個RX4 取代基取代。
- 如請求項1-9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中任意兩個R4 連同與它們相連的原子一起形成一個含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX4 取代基取代。
- 如請求項1-12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5 選自氫、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基和-C(O)RA5 ，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX5 的取代基取代。
- 如請求項13的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5 是H。
- 如請求項1-14中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6 選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基和-C(O)RA6 ，其中每個烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX6 的取代基取代。
- 如請求項15的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6 選自C1-8 烷基、C2-10 烯基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-C(O)RA6 ，其中每個烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX6 的取代基取代。
- 如請求項16的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6 選自甲基、乙基、、
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和
。
- 如請求項17的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6 選自、、、、、、、
、、、、、、、、、
、、、、、、、、、、、、、、、、
、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、和。
- 如請求項1-18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7 選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、CN、NO2 、-NRA7 RB7 、-ORA7 、-C(O)RA7 、-C(O)ORA7 、-OC(O)RA7 、-C(O)NRA7 RB7 、-NRA7 C(O)RB7 、-S(O)r RA7 、-S(O)2 ORA7 、-OS(O)2 RA7 和NRA7 S(O)r RB7 ，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX7 的取代基取代。
- 如請求項19的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7 選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、-NRA7 RB7 、-ORA7 、-C(O)RA7 、-C(O)ORA7 、-OC(O)RA7 和-C(O)NRA7 RB7 ，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX7 的取代基取代。
- 如請求項20的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7 是H。
- 如請求項1-14中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6 與R7 連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10 環烷基或含1、2或3個雜原子的4-12元雜環基，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環未被取代或由1、2或3個RX6 取代基取代。
- 如請求項1-22中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH。
- 如請求項1-22中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是 N。
- 如請求項1-22中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y是CH。
- 如請求項1-22中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y是N。
- 如請求項1-26中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m選自0、1、2和3。
- 如請求項27的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m選自0、1和2。
- 如請求項27的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R3 獨立選自鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、CN、NO2 、-NRA3 RB3 、-ORA3 、-C(O)RA3 、-C(O)ORA3 、-OC(O)RA3 、-C(O)NRA3 RB3 、-NRA3 C(O)RB3 、-OC(O)NRA3 RB3 、-NRA3 C(O)ORB3 、-NRA3 C(O)NRA3 RB3 、-S(O)r RA3 、-S(O)2 ORA3 、-OS(O)2 RA3 、-NRA3 S(O)r RB3 和-S(O)r NRA3 RB3 ，其中每個烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX3 的取代基取代。
- 如請求項29的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R3 獨立選自鹵素、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、-NRA3 RB3 、-ORA3 、-C(O)RA3 、-C(O)ORA3 、-OC(O)RA3 、-C(O)NRA3 RB3 、-NRA3 C(O)RB3 、-S(O)r RA3 和-S(O)r NRA3 RB3 ，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX3 的取代基取代。
- 如請求項30的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m選自1和2，每個R3 獨立選自F。
- 如請求項1-31中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)的部分的結構選自
、
、
、
、
、
和
。
- 如請求項1-32中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z選自雜環基，其中雜環基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX 的取代基取代。
- 如請求項1-32中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z選自芳基和雜芳基，其中芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX 的取代基取代。
- 如請求項34的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z選自5-12元芳基和雜芳基，其中芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX 的取代基取代。
- 如請求項35的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z選自苯基和吡啶基，其是未被取代的或被至少一個獨立選自RX 的取代基取代。
- 如請求項36的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中RX 選自C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、鹵素、CN、-NO2 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t C(O) Ra1 、-(CRc1 Rd1 )t C(O)ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)r Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)2 ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t OS(O)2 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)r Rb1 和-(CRc1 Rd1 )t S(O)r NRa1 Rb1 ，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY 的取代基取代。
- 如請求項37的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中RX 選自C1-10 烷基、C3-10 環烷基、鹵素、CN、-NO2 、NH2 、OH、甲氧基和乙氧基，其中每個甲氧基、乙氧基、烷基和環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RY 的取代基取代。
- 如請求項33-38中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，wherein Z is selected from,
,
,
,
and
.
- 如請求項1-39中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 和R2 分別獨立選自氫、C1-10 烷基和C3-10 環烷基，其中烷基和環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX1 的取代基取代。
- 如請求項40的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 和R2 分別獨立選自氫和C1-10 烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX 的取代基取代。
- 如請求項41的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 和R2 分別獨立選自氫和甲基。
- 如請求項1-39中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 和R2 連同與它們相連的原子一起形成一個C3-10 環烷基，其中環烷基是未被取代的或由至少一個RX1 取代基取代。
- 如請求項43的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 和R2 連同與它們相連的原子一起形成一個環丙基。
- 一種化合物，選自：、
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、
、
、
、
、
、
、
、
， 和其藥學上可接受的鹽。
- 一種藥物組合物，包含如請求項1-45中的任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，和至少一種藥學上可接受的載體。
- 改善或預防對抑制BTK有回應的病況的方法，包括對有此需要的個體給予有效量的如請求項1-45中的任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物，且任選地與第二治療劑組合。
- 如請求項1-45中的任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療細胞增殖異常疾病的藥物中的用途。
- 如請求項48的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其中細胞增殖異常疾病是B細胞增殖異常疾病。
- 如請求項49的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其中B細胞增殖異常疾病包括但不僅限於，B細胞惡性腫瘤，B細胞慢性淋巴細胞性淋巴瘤，慢性淋巴細胞白血病，B細胞幼淋巴細胞白血病，淋巴漿細胞性淋巴瘤，多發性硬化症，小淋巴細胞性淋巴瘤，套細胞淋巴瘤，B細胞非霍奇金淋巴瘤，活化B細胞樣彌漫性大B細胞淋巴瘤，多發性骨髓瘤，彌漫性大B細胞淋巴瘤，濾泡性淋巴瘤，原發性滲出性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤/白血病，淋巴瘤樣肉芽腫病和漿細胞瘤。
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