TW202142237A - 包含2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4,4-二甲基戊-2-烯腈之局部醫藥組成物 - Google Patents

包含2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4,4-二甲基戊-2-烯腈之局部醫藥組成物 Download PDF

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Abstract

本文中揭示局部醫藥組成物(例如用於施用至個體之皮膚)，其包含(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈(化合物(I))，並揭示其製作方法及其使用方法(例如，用於治療各種皮膚病症)。

Description

包含2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4,4-二甲基戊-2-烯腈之局部醫藥組成物
本申請案主張2020年1月8日申請之美國臨時專利申請案第62/958,616號及2020年4月1日申請之美國臨時專利申請案第63/003,536號的優先權，其等之各者之內容係以引用方式全文併入本文中。
本揭露係關於包含2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈(化合物(I)，亦稱為PRN473)或其醫藥上可接受之鹽的局部醫藥組成物及其使用方法，例如用於治療各種皮膚病症。
化合物(I)係布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)之抑制劑。酶BTK係Tec家族非受體酪胺酸激酶之成員。BTK在大多數造血細胞(包括B細胞、肥大細胞、及巨噬細胞)中表現。BTK在B細胞的發育及活化中發揮作用。BTK活性已顯示與數種病症及病況之致病機制有關，諸如B細胞相關血液性癌症(例如，非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)及B細胞慢性淋巴球性白血病)及自體免疫疾病(例如，類風濕性關節炎、修格蘭氏症候群(Sjogren’s syndrome)、天疱瘡、IBD、狼瘡、及氣喘)。
化合物(I)、其醫藥上可接受之鹽、及任何前述者之各種固體形式可抑制BTK，並且可用於治療由BTK活性所介導之病症及病況，包括各種皮膚病症。化合物(I)係揭示為例如WO 2012/158764表1中之化合物125A/125B，並且具有下列結構：
Figure 110100563-A0202-12-0002-2
 其中*C係立體化學中心。
局部醫藥組成物可用於治療各種皮膚病症。這些配方實現了活性醫藥成分(active pharmaceutical ingredient,API)之局部遞送，從而可能改善效力並減少與API全身性投予相關聯之不良效應。然而，許多活性醫藥成分難以配製為適用於施用至罹患皮膚病症之患者皮膚的懸浮液或或溶液(例如，凝膠、軟膏、或霜劑)。在此說明，一些API在局部配方中未展現出足夠的化學及物理穩定性，從而降低其儲存壽命及安全性概貌。
穩定局部配方可增進儲存壽命並提供更佳的化學及物理穩定性，而且在一些實施例中提供更佳的效力，尤其是在使用BTK抑制劑(諸如化合物(I))治療皮膚病症時。因此，在所屬技術領域中需要包含化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽的穩定局部配方。此類配方可用於治療皮膚病症，包括但不限於尋常型天疱瘡、落葉型天疱瘡、皮膚性狼瘡、皮膚性紅斑性狼瘡、皮膚炎、慢性盤狀狼瘡、異位性皮膚炎、大疱性類天疱瘡、藥物相關之皮膚反應、慢性原發性蕁麻疹(chronic idiopathic urticaria)、慢性自發性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria)、症狀性皮膚劃紋現象(symptomatic dermographism)、脫毛症、斑禿、 白斑病、壞疽性膿皮症、黏膜性天疱瘡、後天性水疱性表皮鬆解症、史蒂芬強森症候群(Steven Johnson Syndrome)、TEN毒性表皮壞死鬆解、藥物疹、禿性毛囊炎、鬚部假性毛囊炎(pseudofolliculitis barbae)、白血球破碎性血管炎、化膿性汗腺炎、掌蹠膿疱症(palmar plantar pustulosis)、苔蘚樣皮膚炎、疱疹性皮膚炎、酒渣、酒渣之紅斑、膿疱性丘疹樣酒渣、嗜中性球性皮膚病、慢性腎病相關搔癢性皮炎、末期腎病引起之搔癢性皮炎、痤瘡、蕈狀肉芽腫、及史維特症候群(sweet syndrome)。
本文中揭示包含化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽的新穎局部醫藥組成物及其使用與製作方法。在一些實施例中，該局部醫藥組成物係用於治療罹患皮膚病症之個體，例如藉由將該組成物施用至該個體之皮膚的至少一部分。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於施用至個體之皮膚的局部醫藥組成物，該局部醫藥組成物包含：
選自(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈(化合物(I))的(E)異構物、(Z)異構物、及(E)與(Z)異構物之混合物、或任何前述者的醫藥上可接受之鹽的化合物；及
至少一種醫藥上可接受之賦形劑，
其中該組成物係呈選自懸浮液、溶液、及其組合之形式。
在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係經微化(micronized)。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽具有在約5至約10微米範圍內之粒徑分布D90。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之非晶形。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形。在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形(I)。在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形(II)。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係該(E)異構物。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈且至少約95重量%的化合物(I)係該(E)異構物。
在一些實施例中，該局部醫藥組成物係呈懸浮液之形式。
在一些實施例中，該局部醫藥組成物係呈選自凝膠、軟膏、及霜劑之形式。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於投予至個體之皮膚的局部醫藥組成物，其中該局部醫藥組成物係呈懸浮液之形式，該懸浮液包含：
選自(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈(化合物(I))的(E)異構物、(Z)異構物、及(E)與(Z)異構物之混合物、或其醫藥上可接受之鹽的化合物；及
至少一種醫藥上可接受之賦形劑，其中該至少一種醫藥上可接受之賦形劑包含：
媒劑；
保濕劑及/或潤膚劑；
潤濕劑；及
增稠劑。
在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係經微化(micronized)。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽具有在5至10微米範圍內之粒徑分布D90。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之非晶形。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形。在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形(I)。在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形(II)。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係該(E)異構物。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈且至少約95重量%的化合物(I)係該(E)異構物。
在一些實施例中，該媒劑不會實質上個別或組合溶解化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該媒劑係選自水、礦物油、及其組合。
在一些實施例中，該保濕劑及/或該潤膚劑會使化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽保持在皮膚上，例如保持一定量的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽在個體之皮膚的至少一部分上，該保濕劑及/或潤膚劑包含至少一種選自丙二醇、甘油、中鏈三酸甘油酯、及任何前述者之組合的組分。
在一些實施例中，該潤濕劑會使化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽保持不黏聚，例如相對於不含該潤濕劑之實質上相似配方，該潤濕劑會降低黏聚之量。在一些實施例中，該潤濕劑包含至少一種選自聚乙氧基化山梨醇酐與油酸(Polysorbate 80)、二甲聚矽氧烷(聚二甲基矽氧烷)、及其組合的組分。
在一些實施例中，該增稠劑包含至少一種選自交聯聚丙烯酸聚合物(Carbopol®聚合物)、氫化蓖麻油、微晶蠟、及任何前述者之組合的組分。
在一些實施例中，該至少一種醫藥上可接受之賦形劑包含：
媒劑，其選自水、礦物油、及其組合；
保濕劑及/或潤膚劑，其包含至少一種選自丙二醇、甘油、中鏈三酸甘油酯、及任何前述者之組合的組分；
潤濕劑，其包含至少一種選自聚乙氧基化山梨醇酐與油酸(Polysorbate 80)、二甲聚矽氧烷(聚二甲基矽氧烷)、及其組合的組分；及
增稠劑，其包含至少一種選自交聯聚丙烯酸聚合物(Carbopol®聚合物)、氫化蓖麻油、微晶蠟、及任何前述者之組合的組分。
在一些實施例中，該局部醫藥組成物包含：
約0.1重量%至約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽；
約0.1重量%至約20重量%的中鏈三酸甘油酯；
約0.1重量%至約20重量%的聚乙氧基化山梨醇酐與油酸(Polysorbate 80)；
約0.1重量%至約20重量%的天然甘油；
約0.1重量%至約45重量%的丙二醇；
約0.01重量%至約0.5重量%的對羥苯甲酸甲酯；
約0.01重量%至約0.2重量%的對羥苯甲酸丙酯；
約0.1重量%至約4重量%的交聯聚丙烯酸聚合物；
約10%(w/w)之量的氫氧化鈉溶液；及
Q.S.至100的水。
在一些實施例中，該交聯聚丙烯酸聚合物係Carbopol® 980聚合物。
在一些實施例中，該10%(w/w)氫氧化鈉溶液之量係足以將該局部醫藥組成物之pH調整至在約3.5至約8.5範圍內之值。
在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係以該局部醫藥組成物之約0.1重量%、約0.5重量%、約2重量%、約5重量%、或約10重量%的量存在於該組成物中。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之非晶形。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形。在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形(I)。在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形(II)。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係該(E)異構物。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈且至少約95重量%的化合物(I)係該(E)異構物。
在一些實施例中，該局部醫藥組成物包含：
約0.1重量%、約0.5重量%、約2重量%、約5重量%、或約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽；
約2重量%的中鏈三酸甘油酯；
約2重量%的聚乙氧基化山梨醇酐與油酸(Polysorbate 80)；
約5重量%的天然甘油；
約10重量%的丙二醇；
約0.20重量%的對羥苯甲酸甲酯；
約0.05重量%的對羥苯甲酸丙酯；
約0.75重量%的交聯聚丙烯酸聚合物；
10%(w/w)之量的氫氧化鈉溶液；及
Q.S.至100的水。
在一些實施例中，該交聯聚丙烯酸聚合物係Carbopol® 980聚合物。
在一些實施例中，該10%(w/w)之量的氫氧化鈉溶液係足以將該局部醫藥組成物之pH調整至在約4.5至約5.5範圍內之值。
在一些實施例中，該局部醫藥組成物係呈凝膠之形式。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之非晶形。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形。在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形(I)。在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形(II)。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係該(E)異構物。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈且至少約95重量%的化合物(I)係該(E)異構物。
在一些實施例中，該局部醫藥組成物包含：
約0.1重量%至約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽；
約0.1重量%至約20重量%的中鏈三酸甘油酯；
約0.1重量%至約20重量%的微晶蠟；
約0.1重量%至約10重量%的氫化蓖麻油；
約0.01重量%至約10重量%的二甲聚矽氧烷；及
Q.S.至100的白礦物油。
在一些實施例中，該二甲聚矽氧烷具有12500厘史(cSt)之黏度。
在一些實施例中，該白礦物油係Kaydol白礦物油(Kaydol White Mineral Oil)。
在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係以該組成物之約0.1重量%、約0.5重量%、約2重量%、約5重量%、或約10重量%的量存在。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之非晶形。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形。在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形(I)。在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形(II)。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係該(E)異構物。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈且至少約95重量%的化合物(I)係該(E)異構物。
在一些實施例中，該局部醫藥組成物包含：
約0.1重量%、約0.5重量%、約2重量%、約5重量%、或約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽；
約2重量%的中鏈三酸甘油酯；
約2%至約20重量%的聚乙氧基化山梨醇酐與油酸(Polysorbate 80)；
約5重量%的天然甘油；
約10重量%的丙二醇；
約0.20重量%的對羥苯甲酸甲酯；
約0.05重量%的對羥苯甲酸丙酯；
約0.75重量%的交聯聚丙烯酸聚合物；
10%(w/w)之量的氫氧化鈉溶液；及
Q.S.至100的水。
在一些實施例中，該交聯聚丙烯酸聚合物係Carbopol® 980聚合物。
在一些實施例中，該10%(w/w)之量的氫氧化鈉溶液係足以將該局部醫藥組成物之pH調整至在約4.5至約5.5範圍內之值。
在一些實施例中，該局部醫藥組成物係呈凝膠之形式。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之非晶形。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形。在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形(I)。在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形(II)。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係該(E)異構物。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈且至少約95重量%的化合物(I)係該(E)異構物。
在一些實施例中，該局部醫藥組成物包含：
約0.1重量%至約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽；
約0.1重量%至約20重量%的中鏈三酸甘油酯；
約0.1重量%至約20重量%的微晶蠟；
約0.1重量%至約10重量%的氫化蓖麻油；
約0.01重量%至約10重量%的二甲聚矽氧烷；及
Q.S.至100的礦物油。
在一些實施例中，該二甲聚矽氧烷具有12500厘史(cSt)之黏度。
在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係以該組成物之約0.1重量%、約0.5重量%、約2重量%、約5重量%、或約10重量%的量存在於該局部醫藥組成物中。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之非晶形。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形。在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形(I)。在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形(II)。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係該(E)異構物。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈且至少約95重量%的化合物(I)係該(E)異構物。
在一些實施例中，該局部醫藥組成物包含：
約0.1重量%、約0.5重量%、約2重量%、約5重量%、或約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽；
約10重量%的中鏈三酸甘油酯；
約5重量%的微晶蠟；
約2重量%的氫化蓖麻油；
約3重量%的二甲聚矽氧烷；及
Q.S.至100的礦物油。
在一些實施例中，該局部醫藥組成物係呈軟膏之形式。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之非晶形。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形。在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形(I)。在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形(II)。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係該(E)異構物。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈且至少約95重量%的化合物(I)係該(E)異構物。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於投予至個體之皮膚的呈霜劑之形式的局部醫藥組成物，該組成物包含：
約0.01重量%至約2重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽；
約1重量%至約45重量%的油酸；
約0.1重量%至約20重量%的甘油；
約0.1重量%至約45重量%的丙二醇；
約0.1重量%至約5重量%的苯甲醇；
約0.1重量%至約5重量%的經烯丙基新戊四醇交聯之丙烯酸與C10-C30丙烯酸烷酯的高分子量共聚物(PemulenTM聚合物)；
10%(w/w)之量的氫氧化鈉溶液，其足以將pH調整至約3.5至約8.5；及
Q.S.至100的水。
在一些實施例中，該經烯丙基新戊四醇交聯之丙烯酸與C10-C30丙烯酸烷酯的高分子量共聚物(PemulenTM聚合物)係PermulenTM TR-1；
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之非晶形。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形。在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形(I)。在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形(II)。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係該(E)異構物。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈且至少約95重量%的化合物(I)係該(E)異構物。
在一些實施例中，該呈霜劑之形式的局部醫藥組成物包含：
約0.2重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽；
約25重量%的油酸；
約5重量%的甘油；
約5重量%的丙二醇；
約1重量%的苯甲醇；
約0.75重量%的PemulenTM TR-1聚合物；
10%(w/w)之量的氫氧化鈉溶液；及
Q.S.至100的水。
在一些實施例中，該10%(w/w)之量的氫氧化鈉溶液係足以將該局部醫藥組成物之pH調整至在約4.5至約5.5範圍內之值。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之非晶形。
在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形。在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形(I)。在一些實施例中，該化合物係化合物(I)之晶形(II)。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係該(E)異構物。
在一些實施例中，至少約95重量%的化合物(I)係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈且至少約95重量%的化合物(I)係該(E)異構物。
圖1顯示化合物(I)之晶形(I)(在本文中稱為晶形(I))的X射線粉末繞射圖，其在X軸上顯示度2θ(2-θ)且在Y軸上顯示相對強度。
圖2顯示化合物(I)之晶形(I)的微差掃描熱量法(differential scanning calorimetry,DSC)熱分析圖及熱重分析(thermogravimetric analysi,TGA)熱曲線。
圖3顯示化合物(I)之晶形(II)(在本文中稱為晶形(II))的X射線粉末繞射圖，其在X軸上顯示度數2θ(2-θ)且在Y軸上顯示相對強度。
圖4顯示化合物(I)之晶形(II)的微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖及熱重分析(TGA)熱曲線。
圖5A及圖5B繪示大鼠Arthus(巨噬細胞/嗜中性球)模型中之IgG(FcgR)抑制結果，該模型採用包含化合物(I)之凝膠配方的三日給藥。
圖6A及圖6B繪示大鼠Arthus(巨噬細胞/嗜中性球)模型中之IgG(FcgR)抑制結果，該模型採用包含化合物(I)之軟膏配方的一日給藥。
圖7A及圖7B繪示大鼠Arthus(巨噬細胞/嗜中性球)模型中之IgG(FcgR)抑制結果，該模型採用包含化合物(I)之軟膏配方的三日給藥。
圖8圖示三種2%配方變體施用後24h時遞送至表皮及真皮之化合物(I)的平均量(ng)，該等變體使用化合物(I)之晶形(I)、非晶化合物(I)、及化合物(I)之晶形(II)。數據點代表來自5個重複樣品及1位捐贈人(n=4-5)之化合物(I)的累積量。誤差槓代表一個標準偏差。統計離群值已經移除。
定義：
如本文中所使用，「一(a/an)」實體係指一或多個/種該實體，例如「一化合物(a compound)」係指一或多種化合物或至少一種化合物，除非另有說明。因此，用語「一(a/an)」、「一或多個/種(one or more)」、及「至少一個/種(at least one)」在本文中可互換使用。
如本文中所使用，用語「約(about)」或「大約(approximately)」意指大約、在...附近(in the region of)、大略、或約略(around)。當用語「約(about)」係與數值範圍結合使用時，其藉由擴展所列數值上下邊界來修改該範圍。大致上，本文中使用用語「約(about)」係將數值修改為以5%之變異高於及低於所述值。
如本文中所使用，「化合物(I)(Compound(I))」係指下列者的(E)異構物、(Z)異構物、或(E)異構物與(Z)異構物之混合物：(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈、(S)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈、或2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈之(R)鏡像異構物及(S)鏡像異構物的混合物，其具有下列結構：
Figure 110100563-A0202-12-0015-3
 其中*C係立體化學中心。
當化合物(I)係以(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈表示時，其可含有小於1重量%作為雜質、或小於5重量%作為雜質的對應(S)鏡像異構物。因此，當化合物(I)係以2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈之(R)鏡像異構物及(S)鏡像異構物的混合物表示時，混合物中(R)鏡像異構物或(S)鏡像異構物的量係大於1重量%。同樣地，當 化合物(I)係以(E)異構物表示時，其可含有小於1重量%的對應(Z)異構物作為雜質。因此，當化合物(I)係以2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈之(E)異構物及(Z)異構物的混合物表示時，混合物中(E)異構物或(Z)異構物的量係大於1重量%。
在一些實施例中，化合物(I)係2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈之(R)鏡像異構物及(S)鏡像異構物的混合物。
在一些實施例中，化合物(I)實質上係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈。在一些實施例中，化合物(I)係至少約75重量%、例如至少約80重量%、至少約85重量%、至少約90重量%、至少約95重量%的(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈。在一些實施例中，化合物(I)係至少約95重量%的(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈。
在本文中，化合物(I)可稱為「藥物(drug)」、「活性劑(active agent)」、「治療活性劑(therapeutically active agent)」、或「API」。
如本文中所使用，用語「溶液(solution)」就局部醫藥組成物之形式而言，包括API溶解於媒劑中之乳液。
如本文中所使用，用語「懸浮液(suspension)」就局部醫藥組成物之形式而言，包括API分散/懸浮於媒劑中之配方。
如本文中所使用，與幾何異構形式有關的「實質上純的(substantially pure)」係指化合物之多於70重量%或莫耳%係以給定異構形式存在的化合物，諸如化合物(I)。例如，片語「化合物(I)係實質上純的(E)異構物(Compound(I)is a substantially pure(E)isomer)」係指化合物(I)具有至少70重量%或莫耳%的(E)異構物形式，而片語「化合物(I)係實質上純的(Z)異構物(Compound(I)is a substantially pure(Z)isomer)」係指化合物(I)具有至少70重量%或莫耳%的(Z)異構物形式。在一些實施例中，至少80重量%或莫耳%的化合 物(I)係(E)形式或至少80重量%或莫耳%的化合物(I)係(Z)形式。在一些實施例中，至少85重量%或莫耳%的化合物(I)係呈(E)形式或至少85重量%或莫耳%的化合物(I)係呈(Z)形式。在一些實施例中，至少90重量%或莫耳%的化合物(I)係呈(E)形式或至少90重量%或莫耳%的化合物(I)係呈(Z)形式。在一些實施例中，至少95重量%或莫耳%的化合物(I)係呈(E)形式或至少95重量%或莫耳%的化合物(I)係呈(Z)形式。在一些實施例中，至少97重量%或莫耳%、或98重量%或莫耳%的化合物(I)係呈(E)形式或至少97重量%或莫耳%、或98重量%或莫耳%的化合物(I)係呈(Z)形式。在一些實施例中，至少99重量%或莫耳%的化合物(I)係呈(E)形式或至少99重量%或莫耳%的化合物(I)係呈(Z)形式。固體混合物中之(E)異構物及(Z)異構物的相對量可根據所屬技術領域中已知的標準方法及技術判定。
在一些實施例中，化合物(I)係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈之(E)異構物及(Z)異構物的混合物。
在一些實施例中，化合物(I)係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈之實質上純的(E)異構物。在一些實施例中，化合物(I)係至少約75重量%、例如至少約80重量%、至少約85重量%、至少約90重量%、至少約95重量%的(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈之(E)異構物。在一些實施例中，化合物(I)係至少約95重量%的(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈之(E)異構物。
如本文中所使用，用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指本揭露之化合物之無毒鹽形式。本揭露之化合物(I)之醫藥上可接受之鹽包括衍生自合適無機酸及鹼、及有機酸及鹼者。醫藥上可接受之鹽係所屬技術領域中熟知的。合適的醫藥上可接受之鹽係例如Berge,S.M.,et al.J.Pharma.Sci.66：1-19(1977)中所揭示者。該文章中所揭示之醫藥上可接受 之鹽的非限制性實例包括：乙酸鹽；苯磺酸鹽；苯甲酸鹽；碳酸氫鹽；酒石酸氫鹽；溴化物；依地酸鈣(calcium edetate)；樟腦磺酸鹽(camsylate)；碳酸鹽；氯化物；檸檬酸鹽；二鹽酸鹽；依地酸鹽；乙二磺酸鹽(edisylate)；硫酸月桂酯鹽(estolate)；乙磺酸鹽(esylate)；反丁烯二酸鹽；葡庚糖酸鹽(gluceptate)；葡萄糖酸鹽(gluconate)；麩胺酸鹽；乙醇醯基對胺基苯基砷酸鹽(glycollylarsanilate)；己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)；海巴明(hydrabamine)；氫溴酸鹽；鹽酸鹽；羥基萘甲酸鹽(hydroxynaphthoate)；碘化物；羥乙基磺酸鹽(isethionate)；乳酸鹽；乳糖酸鹽(lactobionate)；蘋果酸鹽；順丁烯二酸鹽；杏仁酸鹽；甲磺酸鹽；甲基溴化物(methylbromide)；甲硝酸鹽(methylnitrate)；甲硫酸鹽(methylsulfate)；黏酸鹽(mucate)；萘磺酸鹽(napsylate)；硝酸鹽；雙羥萘酸鹽(pamoate/embonate)；泛酸鹽；磷酸鹽/二磷酸鹽；聚半乳糖醛酸鹽(polygalacturonate)；水楊酸鹽；硬脂酸鹽；次乙酸鹽(subacetate)；琥珀酸鹽；硫酸鹽；單寧酸鹽；酒石酸鹽；茶氯酸鹽(teociate)；三乙碘化物(triethiodide)；苄星(benzathine)；氯普魯卡因(chloroprocaine)；膽鹼；二乙醇胺(diethanolamine)；乙二胺；葡甲胺(meglumine)；普魯卡因(procaine)；鋁；鈣；鋰；鎂；鉀；鈉；及鋅。
衍生自適當酸之醫藥上可接受之鹽的非限制性實例包括：以無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、或過氯酸)形成之鹽；以有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、或丙二酸)形成之鹽；及藉由使用所屬技術領域中使用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。醫藥上可接受之鹽的額外非限制性實例包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate)、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙 羥萘酸鹽、果凍酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、叔戊酸鹽(pivalate)、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、及戊酸鹽。衍生自適當鹼之醫藥上可接受之鹽的非限制性實例包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽、及N+(C1-4烷基)4鹽。本揭露亦預想本文所揭示之化合物之任何含氮鹼基的四級胺化。鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽的非限制性實例包括鈉、鋰、鉀、鈣、及鎂。醫藥上可接受之鹽的進一步非限制性實例包括銨、四級銨、及使用相對離子(諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根、及芳基磺酸根)形成的胺陽離子。醫藥上可接受之鹽的其他非限制性實例包括苯磺酸鹽(besylate)及葡萄糖胺(glucosamine)鹽。
如本文中所使用，「醫藥上可接受之賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」係指可用於製備醫藥組成物之載劑或賦形劑。例如，醫藥上可接受之賦形劑通常係安全的，且包括通常認為對於哺乳動物醫藥用途為可接受之載劑及賦形劑。
如本文中所使用，用語「抑制(inhibit/inhibition/inhibiting)」係指給定病況、症狀、或病症、或疾病的降低或抑制，或是生物活性或過程之基線活性的顯著降低。
如本文中所使用，當用語「治療(treat/treating/treatment)」在與病症或病況連接使用時，包括導致該病症或病況改善的任何效應，例如減輕、減少、調節、改善、或消除。根據所屬技術領域中已知的標準方法及技術，可輕易地評估病症或病況之任何症狀改善或減輕嚴重性。
如本文中所使用，「哺乳動物(mammal)」係指馴化動物(例如狗、貓、及馬)及人類。在一些實施例中，哺乳動物係人類。
如本文中所使用，用語「DSC」係指微差掃描熱量法之分析方法。
如本文中所使用，用語「TGA」係指熱重(thermo gravimetric/thermogravimetric)分析之分析方法。
如本文中所使用，粒徑係以粒徑分布(particle size distribution,PSD)(例如D10、D50、及D90值)表示。粒徑分布可受到粒子的水合狀態影響。在此說明，濕粒徑分布可不同於乾粒徑分布，且對應具備不同特性D10、D50、及D90值。
如所屬技術領域中具有通常知識者會理解，可使用所屬技術領域中已知的各種技術(諸如雷射繞射)測量粉末的粒徑及粒徑分布。在一些實施例中，化合物(I)之固體形式的粒徑分布係使用以雷射繞射測量的值(例如D10、D50、及D90值)表示。
如本文中所使用，「D50」係指粒徑分布之中位直徑。
如本文中所使用，「D10」係指其中10%粒子群體之粒子直徑為D10或更小的粒子直徑。
如本文中所使用，「D90」係指其中90%粒子群體之粒子直徑為D90或更小的粒子直徑。
實例實施例1：
本揭露之非限制性實施例包括：
1.一種用於施用至個體之皮膚的局部醫藥組成物，該醫藥組成物包含：
選自(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈(化合物(I))的(E)異構物、(Z)異構物、及(E)與(Z)異構物之混合物、或其醫藥上可接受之鹽的化合物；及
至少一種醫藥上可接受之賦形劑，
其中該組成物係呈選自懸浮液、溶液、及其組合之形式。
2.如實施例1之局部醫藥組成物，其中該組成物係呈懸浮液之形式。
3.如實施例1之局部醫藥組成物，其中該組成物係選自凝膠、軟膏、及霜劑之配方。
4.如實施例2之局部醫藥組成物，其中該組成物包含：
選自(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈(化合物(I))的(E)異構物、(Z)異構物、及(E)與(Z)異構物之混合物、或其醫藥上可接受之鹽的化合物；及
該至少一種醫藥可接受之賦形劑包含：
不會實質上個別或組合溶解化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽的媒劑；
保濕劑及/或潤膚劑以將化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽保持在該皮膚上；
潤濕劑以使化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽保持不黏聚；及
增稠劑。
5.如實施例4之局部醫藥組成物，其中化合物(I)或化合物(I)的醫藥上可接受之鹽係經微化。
6.如實施例4之局部醫藥組成物，其中化合物(I)或化合物(I)的醫藥上可接受之鹽具有在5及10微米範圍內之粒徑分布D90。
7.如實施例4至6中任一者之局部醫藥組成物，其中：
該媒劑係選自水、礦物油、及其組合；
該保濕劑及/或潤膚劑包含丙二醇、甘油、中鏈三酸甘油酯、及其組合之至少一者；
該潤濕劑包含聚乙氧基化山梨醇酐與油酸(Polysorbate 80)、二甲聚矽氧烷(聚二甲基矽氧烷)、及其組合之至少一者；及
該增稠劑包含交聯聚丙烯酸聚合物(Carbopol®聚合物)、氫化蓖麻油、微晶蠟、及其組合之至少一者。
8.如實施例4至7中任一者之局部醫藥組成物，其中該組成物包含：
約0.1重量%至約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽；
約0.1重量%至約20重量%的中鏈三酸甘油酯；
約0.1重量%至約20重量%的聚乙氧基化山梨醇酐與油酸(Polysorbate 80)；
約0.1重量%至約20重量%的天然甘油；
約0.1重量%至約45重量%的丙二醇；
約0.01重量%至約0.5重量%的對羥苯甲酸甲酯；
約0.01重量%至約0.2重量%的對羥苯甲酸丙酯；
約0.1重量%至約4重量%的交聯聚丙烯酸聚合物(Carbopol® 980聚合物)；
10%(w/w)之量的氫氧化鈉溶液，以將pH調整至約3.5至約8.5；及
Q.S.至100的水。
9.如實施例8之局部醫藥組成物，其中化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係以該組成物之0.1重量%、0.5重量%、2重量%、5重量%、或10重量%的量存在。
10.如實施例8或9之局部醫藥組成物，其中該組成物包含：
約0.1重量%、0.5重量%、2%重量%、5重量%、或10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽；
約2重量%的中鏈三酸甘油酯；
約2重量%的聚乙氧基化山梨醇酐與油酸(Polysorbate 80)；
約5重量%的天然甘油；
約10重量%的丙二醇；
約0.20重量%的對羥苯甲酸甲酯；
約0.05重量%的對羥苯甲酸丙酯；
約0.75重量%的交聯聚丙烯酸聚合物(Carbopol® 980)；
10%(w/w)之量的氫氧化鈉溶液，以將pH調整至約5.0±0.5；及
Q.S.至100的水。
11.如實施例8至10中任一者之局部醫藥組成物，其中該組成物係凝膠配方。
12.如實施例4至6中任一者之局部醫藥組成物，其中該組成物包含：
約0.1重量%至約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽；
約0.1重量%至約20重量%的中鏈三酸甘油酯；
約0.1重量%至約20重量%的微晶蠟；
約0.1重量%至約10重量%的氫化蓖麻油；
約0.01重量%至約10重量%的二甲聚矽氧烷；及
Q.S.至100的礦物油。
13.如實施例12之局部醫藥組成物，其中化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係以該組成物之0.1重量%、0.5重量%、2重量%、5重量%、或10重量%的量存在。
14.如實施例12或13之局部醫藥組成物，其中該組成物包含：
約0.1重量%、0.5重量%、2%重量%、5重量%、或10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽；
約10重量%的中鏈三酸甘油酯；
約5重量%的微晶蠟；
約2重量%的氫化蓖麻油；
約3重量%的二甲聚矽氧烷；及
Q.S.至100的礦物油。
15.如實施例14之局部醫藥組成物，其中二甲聚矽氧烷具有12500厘史(cSt)之黏度。
16.如實施例12至14中任一者之局部醫藥組成物，其中該組成物係軟膏配方。
17.一種用於施用至個體之皮膚的呈霜劑之形式的局部醫藥組成物，該組成物包含：
約0.01重量%至約2重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽；
約1重量%至約45重量%的油酸；
約0.1重量%至約20重量%的甘油；
約0.1重量%至約45重量%的丙二醇；
約0.1重量%至約5重量%的苯甲醇；
約0.1重量%至約5重量%的經烯丙基新戊四醇交聯之丙烯酸與C10-C30丙烯酸烷酯的高分子量共聚物(PermulenTM聚合物)；
10%(w/w)之量的氫氧化鈉溶液，以將pH調整至約3.5至約8.5；及
Q.S.至100的水。
18.如實施例18之局部醫藥組成物，其中該PermulenTM聚合物係PermulenTM TR-1。
19.如實施例17或18之局部醫藥組成物，其中該組成物包含：
約0.2重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽；
約25重量%的油酸；
約5重量%的甘油；
約5重量%的丙二醇；
約1重量%的苯甲醇；
約0.75重量%的PermulenTM TR-1聚合物；
10%(w/w)之量的氫氧化鈉溶液，以將pH調整至約4.5至約5.5；及
Q.S.至100的水。
20.如實施例1至19中任一者之局部醫藥組成物，其中該化合物係游離鹼形式(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈(化合物(I))。
21.如實施例1至20中任一者之局部醫藥組成物，其中該化合物係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈(化合物(I))之非晶形或晶形、或其醫藥上可接受之鹽。
22.如實施例21之局部醫藥組成物，其中該晶形係該游離鹼(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈(化合物(I))之該晶形I或晶形II。
23.如實施例21或22之局部醫藥組成物，其中至少95%的(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈(化合物(I))係該(E)異構物。
24.一種治療在有需要之哺乳動物中由布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)所介導之皮膚病症的方法，該方法包含：
局部投予如實施例1至23中任一者之局部醫藥組成物至該哺乳動物之該皮膚。
25.一種治療在有需要之哺乳動物中的選自下列之皮膚病症的方法：尋常型天疱瘡、落葉型天疱瘡、皮膚性狼瘡、皮膚性紅斑性狼瘡、皮膚炎、慢性盤狀狼瘡、異位性皮膚炎、大疱性類天疱瘡、藥物相關之皮膚反應、慢性原發性蕁麻疹、慢性自發性蕁麻疹、症狀性皮膚劃紋現象、脫毛症、斑禿、白斑病、壞疽性膿皮症、黏膜性天疱瘡、後天性水疱性表皮鬆解症、史蒂芬強森症候群、TEN毒性表皮壞死鬆解、藥物疹、禿性毛囊炎、鬚部假性毛囊炎、白血球破碎性血管炎、化膿性汗腺炎、掌蹠膿疱症、苔蘚樣皮膚炎、疱疹性皮膚炎、酒渣、酒渣之紅斑、膿疱性丘疹樣酒渣、嗜中性球性皮膚病、慢性腎病相關搔癢性皮炎、末期腎病引起之搔癢性皮炎、痤瘡、蕈狀肉芽腫、及史維特症候群，該方法包含：
局部投予如實施例1至23中任一者之局部醫藥組成物至該哺乳動物之該皮膚。
26.如實施例24或25之方法，其中該哺乳動物係人類。
實例實施例2：
本揭露之非限制性實施例包括：
1.一種醫藥組成物，其包含：
至少一種選自2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈及其醫藥上可接受之鹽的化合物；及
至少一種pH依賴型膠凝劑，
其中該醫藥組成物係呈凝膠之形式。
2.如實施例1之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.1重量%至約4重量%的該至少一種pH依賴型膠凝劑。
3.如實施例1或2之醫藥組成物，其中該至少一種pH依賴型膠凝劑係選自Carbopol®聚合物。
4.如實施例1至3中任一者之醫藥組成物，其中該至少一種pH依賴型膠凝劑係Carbopol® 980聚合物。
5.如實施例1至4中任一者之醫藥組成物，其中該至少一種化合物係至少部分懸浮於該凝膠中。
6.如實施例1至5中任一者之醫藥組成物，其中該至少一種化合物係實質上懸浮於該凝膠中。
7.如實施例1至6中任一者之醫藥組成物，其中該至少一種化合物係懸浮於該凝膠中。
8.如實施例1至7中任一者之醫藥組成物，其進一步包含至少一種潤膚劑或保濕劑。
9.如實施例8之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.1重量%至約65重量%的該至少一種潤膚劑或保濕劑。
10.如實施例8或9之醫藥組成物，其中該至少一種潤膚劑或保濕劑係選自甘油、丙二醇、及其組合。
11.如實施例8至10中任一者之醫藥組成物，其中該至少一種潤膚劑或保濕劑係甘油及丙二醇。
12.如實施例1至11中任一者之醫藥組成物，其進一步包含至少一種防腐劑。
13.如實施例12之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.01重量%至約0.7重量%的該至少一種防腐劑。
14.如實施例12或13之醫藥組成物，其中該至少一種防腐劑係選自對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、及其組合。
15.如實施例12至14中任一者之醫藥組成物，其中該至少一種防腐劑係對羥苯甲酸甲酯及對羥苯甲酸丙酯。
16.如實施例1至15中任一者之醫藥組成物，其進一步包含至少一種潤滑劑。
17.如實施例16之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.1重量%至約20重量%的該至少一種潤滑劑。
18.如實施例16或17之醫藥組成物，其中該至少一種潤滑劑係選自中鏈三酸甘油酯。
19.如實施例1至18中任一者之醫藥組成物，其進一步包含至少一種潤濕劑。
20.如實施例19之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.1重量%至約20重量%的該至少一種潤濕劑。
21.如實施例19或20之醫藥組成物，其中該至少一種潤濕劑係Polysorbate 80。
22.如實施例1至21中任一者之醫藥組成物，其進一步包含至少一種媒劑。
23.如實施例22之醫藥組成物，其中該至少一種媒劑係選自水溶液。
24.如實施例22或23之醫藥組成物，其中該至少一種媒劑係純化水。
25.如實施例1至24中任一者之醫藥組成物，其進一步包含10%(w/w)之量的氫氧化鈉溶液而足以將該醫藥組成物之pH調整至在約3.5至約8.5範圍內之值。
26.如實施例25之醫藥組成物，其中該值係在約4至約6範圍內。
27.如實施例25或26之醫藥組成物，其中該值係在約4.5至約5.5範圍內。
28.如實施例25至27中任一者之醫藥組成物，其中該值係約5。
29.如實施例4之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含：
約0.1重量%至約20重量%的中鏈三酸甘油酯；
約0.1重量%至約20重量%的Polysorbate 80；
約0.1重量%至約20重量%的甘油；
約0.1重量%至約45重量%的丙二醇；
約0.01重量%至約0.5重量%的對羥苯甲酸甲酯；
約0.01重量%至約0.2重量%的對羥苯甲酸丙酯；
約0.1重量%至約4重量%的Carbopol® 980聚合物；
10%(w/w)之量的氫氧化鈉溶液，其足以將該醫藥組成物之pH調整至在約4至約6範圍內之值；及
Q.S.至100的純化水。
30.如實施例29之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含：
約2重量%的中鏈三酸甘油酯；
約2重量%的Polysorbate 80；
約5重量%的甘油；
約10重量%的丙二醇；
約0.2重量%的對羥苯甲酸甲酯；
約0.05重量%的對羥苯甲酸丙酯；
約0.75重量%的Carbopol® 980聚合物；
10%(w/w)之量的氫氧化鈉溶液，其足以將該醫藥組成物之pH調整至在約4至約6範圍內之值；及
Q.S.至100的純化水。
31.一種醫藥組成物，其包含：
至少一種選自2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈及其醫藥上可接受之鹽的化合物；及
至少一種飽和烴，
其中該醫藥組成物係呈軟膏之形式。
32.如實施例31之醫藥組成物，其中該至少一種飽和烴係選自礦物油、氫化蓖麻油、及其組合。
33.如實施例31或32之醫藥組成物，其中該至少一種飽和烴係礦物油及氫化蓖麻油。
34.如實施例32或33之醫藥組成物，其中該礦物油係選自白礦物油。
35.如實施例32至34中任一者之醫藥組成物，其中該礦物油係Kaydol白礦物油。
36.如實施例31至35中任一者之醫藥組成物，其中該至少一種化合物係至少部分懸浮於該軟膏中。
37.如實施例31至36中任一者之醫藥組成物，其中該至少一種化合物係實質上懸浮於該軟膏中。
38.如實施例31至37中任一者之醫藥組成物，其中該至少一種化合物係懸浮於該軟膏中。
39.如實施例31至38中任一者之醫藥組成物，其進一步包含至少一種黏度改質劑。
40.如實施例39之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.1重量%至約20重量%的該至少一種黏度改質劑。
41.如實施例39或40之醫藥組成物，其中該至少一種黏度改質劑係微晶蠟。
42.如實施例31至41中任一者之醫藥組成物，其進一步包含至少一種分散劑。
43.如實施例42之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.01重量%至約30重量%的該至少一種分散劑。
44.如實施例42或43之醫藥組成物，其中該至少一種分散劑係選自二甲聚矽氧烷、中鏈三酸甘油酯、及其組合。
45.如實施例42至44中任一者之醫藥組成物，其中該至少一種分散劑係二甲聚矽氧烷及中鏈三酸甘油酯。
46.如實施例44或45之醫藥組成物，其中該二甲聚矽氧烷具有12500厘史(cSt)之黏度。
47.如實施例32之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含：
約0.1重量%至約20重量%的中鏈三酸甘油酯；
約0.1重量%至約20重量%的微晶蠟；
約0.1重量%至約10重量%的氫化蓖麻油；
約0.01重量%至約10重量%的二甲聚矽氧烷；及
Q.S.至100的白礦物油。
48.如實施例47之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含：
約10重量%的中鏈三酸甘油酯；
約5重量%的微晶蠟；
約2重量%的氫化蓖麻油；
約3重量%的二甲聚矽氧烷；及
Q.S.至100的白礦物油。
49.一種醫藥組成物，其包含：
至少一種選自2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈及其醫藥上可接受之鹽的化合物；及
至少一種溶解劑，
其中該醫藥組成物係呈霜劑之形式。
50.如實施例49之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約1重量%至約45重量%的該至少一種溶解劑。
51.如實施例49或50之醫藥組成物，其中該至少一種溶解劑係油酸。
52.如實施例49至51中任一者之醫藥組成物，其中該至少一種化合物係至少部分溶解於該霜劑中。
53.如實施例49至52中任一者之醫藥組成物，其中該至少一種化合物係實質上部分溶解於該霜劑中。
54.如實施例49至53中任一者之醫藥組成物，其中該至少一種化合物係溶解於該霜劑中。
55.如實施例49至54中任一者之醫藥組成物，其進一步包含至少一種膠凝-乳化劑。
56.如實施例55之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.1重量%至約5重量%的該至少一種膠凝-乳化劑。
57.如實施例55或56之醫藥組成物，其中該至少一種膠凝-乳化劑係選自PemulenTM聚合物。
58.如實施例55至57中任一者之醫藥組成物，其中該至少一種膠凝-乳化劑係PemulenTM TR-1。
59.如實施例49至58中任一者之醫藥組成物，其進一步包含至少一種醇。
60.如實施例59之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.1重量%至約5重量%的該至少一種醇。
61.如實施例59或60之醫藥組成物，其中該至少一種醇係苯甲醇。
62.如實施例49至61中任一者之醫藥組成物，其進一步包含至少一種潤膚劑或保濕劑。
63.如實施例62之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.1重量%至約65重量%的該至少一種潤膚劑或保濕劑。
64.如實施例62或63之醫藥組成物，其中該至少一種潤膚劑或保濕劑係選自甘油、丙二醇、及其組合。
65.如實施例62至64中任一者之醫藥組成物，其中該至少一種潤膚劑或保濕劑係甘油及丙二醇。
66.如實施例49至65中任一者之醫藥組成物，其進一步包含至少一種媒劑。
67.如實施例66之醫藥組成物，其中該至少一種媒劑係選自水溶液。
68.如實施例66或67之醫藥組成物，其中該至少一種媒劑係純化水。
69.如實施例49至68中任一者之醫藥組成物，其進一步包含10%(w/w)之量的氫氧化鈉溶液而足以將該醫藥組成物之pH調整至在約3.5至約8.5範圍內之值。
70.如實施例69之醫藥組成物，其中該值係在約4至約6範圍內。
71.如實施例69或70之醫藥組成物，其中該值係在約4.5至約5.5範圍內。
72.如實施例69至71中任一者之醫藥組成物，其中該值係約5。
73.如實施例49之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含：
約1重量%至約45重量%的油酸；
約0.1重量%至約20重量%的甘油；
約0.1重量%至約45重量%的丙二醇；
約0.1重量%至約5重量%的苯甲醇；
約0.1重量%至約5重量%的PemulenTM聚合物；
10%(w/w)之量的氫氧化鈉溶液，其足以將pH調整至在約4至約6範圍內之值；及
Q.S.至100的純化水。
74.如實施例73之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含：
約10重量%的油酸；
約5重量%的甘油；
約5重量%的丙二醇；
約1重量%的苯甲醇；
約0.75重量%的PemulenTM聚合物；
10%(w/w)之量的氫氧化鈉溶液，其足以將pH調整至在約4至約6範圍內之值；及
Q.S.至100的純化水。
75.如實施例49至74中任一者之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.01重量%至約2重量%的該至少一種化合物。
76.如實施例1至74中任一者之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.1重量%至約10重量%的該至少一種化合物。
77.如實施例1至74中任一者之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.5重量%的該至少一種化合物。
78.如實施例1至74中任一者之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含至少約0.5重量%的該至少一種化合物。
79.如實施例1至74中任一者之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約1重量%的該至少一種化合物。
80.如實施例中任一者之醫藥組成物1至74，其中該醫藥組成物包含約2重量%的該至少一種化合物。
81.如實施例1至74中任一者之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約5重量%的該至少一種化合物。
82.如實施例1至74中任一者之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約10重量%的該至少一種化合物。
83.如實施例1至82中任一者之醫藥組成物，其中至少約95重量%的該至少一種化合物係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈。
84.如實施例1至83中任一者之醫藥組成物，其中至少約95重量%的該至少一種化合物係(E)異構物。
85.如實施例83或84之醫藥組成物，其中該至少一種化合物係實質上非晶質。
86.如實施例83至85中任一者之醫藥組成物，其中該至少一種化合物係經微化。
87.如實施例86之醫藥組成物，其中該至少一種化合物具有在約5至約10微米範圍內之粒徑分布D90。
88.如實施例1至84中任一者之醫藥組成物，其中該至少一種化合物係結晶的。
89.如實施例1至88中任一者之醫藥組成物，其中該至少一種化合物係晶形(I)。
90.如實施例89之醫藥組成物，其中晶形(I)的特徵在於X射線粉末繞射圖在至少三個選自6.3±0.2、12.6±0.2、16.2±0.2、17.6±0.2、18.2±0.2、18.4±0.2、及22.1±0.2之2θ值處具有訊號。
91.如實施例89之醫藥組成物，其中晶形(I)的特徵在於X射線粉末繞射圖實質上類似於圖1。
92.如實施例89至91中任一者之醫藥組成物，其中晶形(I)的特徵在於DSC熱分析圖在約177℃至約178℃處具有吸熱峰(熔化溫度)。
93.如實施例89至92中任一者之醫藥組成物，其中晶形(I)的特徵在於DSC熱分析圖在約174.8℃至約175.2℃處顯示開始熔化。
94.如實施例89之醫藥組成物，其中晶形(I)係藉由包含下列之程序來製備：
將甲基異丁基酮添加至非晶(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈以形成溶液；
攪拌該溶液以形成沉澱物；及
藉由過濾單離晶形(I)。
95.如實施例1至88中任一者之醫藥組成物，其中該至少一種化合物係晶形(II)。
96.如實施例95之醫藥組成物，其中晶形(II)的特徵在於X射線粉末繞射圖在至少三個選自6.3±0.2、15.2±0.2、16.0±0.2、16.6±0.2、17.7±0.2、20.0±0.2、24.8±0.2、及27.5±0.2之2θ值處具有訊號。
97.如實施例95之醫藥組成物，其中晶形(II)的特徵在於X射線粉末繞射圖實質上類似於圖3。
98.如實施例95至97中任一者之醫藥組成物，其中晶形(II)的特徵在於DSC熱分析圖在約170.0℃至約170.2℃處具有吸熱峰(熔化溫度)。
99.如實施例95至98中任一者之醫藥組成物，其中晶形(II)的特徵在於DSC熱分析圖在約167.2℃至約167.6℃處顯示開始熔化。
100.如實施例95至99中任一者之醫藥組成物，其中晶形(II)的特徵在於藉由熱重分析，在35℃與220℃之間質量損失小於1.5wt.%。
101.如實施例95之醫藥組成物，其中晶形(II)係藉由包含下列之程序來製備：
將非晶(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈溶解於甲基三級丁基醚以形成溶液；
攪拌該溶液以形成沉澱物；及
藉由過濾單離晶形(II)。
102.一種治療在有需要之哺乳動物中的皮膚病症之方法，該方法包含向該哺乳動物之個體之皮膚的至少一部分局部投予至少一種如實施例1至101中任一者之局部醫藥組成物。
103.如實施例102之方法，其中該皮膚病症係由BTK所介導。
104.如實施例102或103之方法，其中該皮膚病症係選自在有需要之哺乳動物中的尋常型天疱瘡、落葉型天疱瘡、皮膚性狼瘡、皮膚性紅斑性狼瘡、皮膚炎、慢性盤狀狼瘡、異位性皮膚炎、大疱性類天疱瘡、藥物相關之皮膚反應、慢性原發性蕁麻疹、慢性自發性蕁麻疹、症狀性皮膚劃紋現象、脫毛症、斑禿、白斑病、壞疽性膿皮症、黏膜性天疱瘡、後天性水疱性表皮鬆解症、史蒂芬強森症候群、TEN毒性表皮壞死鬆解、藥物疹、禿性毛囊炎、鬚部假性毛囊炎、白血球破碎性血管炎、化膿性汗腺炎、掌蹠膿疱症、苔蘚樣皮膚炎、疱疹性皮膚炎、酒渣、酒渣之紅斑、膿疱性丘疹樣酒渣、嗜中性球性皮膚病、慢性腎病相關搔癢性皮炎、末期腎病引起之搔癢性皮炎、痤瘡、蕈狀肉芽腫、及史維特症候群。
105.如實施例102至104中任一者之方法，其中該皮膚病症係尋常型天疱瘡。
106.如實施例102至104中任一者之方法，其中該皮膚病症係落葉型天疱瘡。
107.如實施例102至104中任一者之方法，其中該皮膚病症係異位性皮膚炎。
108.如實施例102至107中任一者之方法，其中該哺乳動物係人類。
109.如實施例102至107中任一者之方法，其中該哺乳動物係犬類。
110.如實施例102至107中任一者之方法，其中該哺乳動物係貓類。
111.如實施例102至107中任一者之方法，其中該哺乳動物不是人類。
化合物(I)之晶形(I)
在一些實施例中，本揭露提供局部醫藥組成物，其包含化合物(I)之晶形(I)：
Figure 110100563-A0202-12-0036-4
圖1顯示化合物(I)之晶形(I)的X射線粉末繞射圖。
圖2顯示化合物(I)之晶形(I)的DSC熱分析圖。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(I)的特徵在於DSC熱分析圖在約177℃至約178℃處具有吸熱峰(熔化溫度)。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(I)的特徵在於DSC熱分析圖在約174.8℃至約175.2℃處顯示開始熔化/分解。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(I)的特徵在於DSC熱分析圖在約174.8℃至約175.2℃處顯示開始熔化。在一些實施例中，關聯之焓係約85J/g(△H=85J/g)。
在一些實施例中，化合物(I)之晶形(I)的特徵在於DSC熱分析圖實質上類似於圖2。
圖2亦顯示化合物(I)之晶形(I)的TGA熱曲線。
在一些實施例中，化合物(I)之晶形(I)係白色固體。
在一些實施例中，化合物(I)之晶形(I)的特徵在於藉由X射線粉末繞射分析使用入射Cu Kα輻射束所產生的X射線粉末繞射圖具有實質上類似於表1中所敘述者的訊號。
Figure 110100563-A0202-12-0036-5
Figure 110100563-A0202-12-0037-6
在一些實施例中，化合物(I)之晶形(I)的特徵在於X射線粉末繞射圖在6.3±0.2度2θ處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(I)的特徵在於X射線粉末繞射圖在12.6±0.2度2θ處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(I)的特徵在於X射線粉末繞射圖在16.2±0.2度2θ處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(I)的特徵在於X射線粉末繞射圖在17.6±0.2度2θ處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(I)的特徵在於X射線粉末繞射圖在18.2±0.2度2θ處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(I)的特 徵在於X射線粉末繞射圖在18.4±0.2度2θ處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(I)的特徵在於X射線粉末繞射圖在22.1±0.2度2θ處具有訊號。
在一些實施例中，化合物(I)之晶形(I)的特徵在於X射線粉末繞射圖在6.3±0.2、12.6±0.2、16.2±0.2、17.6±0.2、18.2±0.2、18.4±0.2、及22.1±0.2之2θ值處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(I)的特徵在於X射線粉末繞射圖在至少六個選自6.3±0.2、12.6±0.2、16.2±0.2、17.6±0.2、18.2±0.2、18.4±0.2、及22.1±0.2之2θ值處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(I)的特徵在於X射線粉末繞射圖在至少五個選自6.3±0.2、12.6±0.2、16.2±0.2、17.6±0.2、18.2±0.2、18.4±0.2、及22.1±0.2.之2θ值處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(I)的特徵在於X射線粉末繞射圖在至少四個選自6.3±0.2、12.6±0.2、16.2±0.2、17.6±0.2、18.2±0.2、18.4±0.2、及22.1±0.2.之2θ值處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(I)的特徵在於X射線粉末繞射圖在至少三個選自6.3±0.2、12.6±0.2、16.2±0.2、17.6±0.2、18.2±0.2、18.4±0.2、及22.1±0.2.之2θ值處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(I)的特徵在於X射線粉末繞射圖在至少兩個選自6.3±0.2、12.6±0.2、16.2±0.2、17.6±0.2、18.2±0.2、18.4±0.2、及22.1±0.2.之2θ值處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(I)的特徵在於X射線粉末繞射圖在至少一個選自6.3±0.2、12.6±0.2、16.2±0.2、17.6±0.2、18.2±0.2、18.4±0.2、及22.1±0.2.之2θ值處具有訊號。
在一些實施例中，化合物(I)之晶形(I)的特徵在於X射線粉末繞射圖實質上類似於圖1。
在一些實施例中，局部醫藥組成物包含藉由包含下列之程序所製備的化合物(I)之晶形(I)：將甲基異丁基酮添加至非晶(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈以形成溶液。在一些實施例中，該程序進一步包含攪拌溶液以形成沉澱物。在一些實施例中，該程序進一步包含藉由過濾單離晶形(I)。
一種製作化合物(I)之晶形(I)的方法係揭示於實例1中。
化合物(I)之晶形II
在一些實施例中，本揭露提供局部醫藥組成物，其包含化合物(I)之晶形(II)：
Figure 110100563-A0202-12-0039-8
圖3顯示化合物(I)之晶形(II)的X射線粉末繞射圖。
圖4顯示化合物(I)之晶形(II)的DSC熱分析圖。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(II)的特徵在於DSC熱分析圖在約170.0℃至約170.2℃處具有吸熱峰(熔化溫度)。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(II)的特徵在於DSC熱分析圖在約167.2℃至約167.6℃處顯示開始熔化/分解。在一些實施例中，關聯之焓係約68J/g(△H=68J/g)。
在一些實施例中，化合物(I)之晶形(II)的特徵在於DSC熱分析圖實質上類似於圖4。
圖4亦顯示化合物(I)之晶形(II)的TGA熱曲線。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(II)的特徵在於藉由熱重分析，在35℃與220℃之間質量損失小於1.5wt.%。
晶形(II)無法藉由加熱及冷卻來轉化為晶形(I)。
在一些實施例中，化合物(I)之晶形(I)的特徵在於藉由X射線粉末繞射分析使用入射Cu Kα輻射束所產生的X射線粉末繞射圖具有實質上類似於表2中所敘述者的訊號。
Figure 110100563-A0202-12-0040-7
在一些實施例中，化合物(I)之晶形(II)的特徵在於X射線粉末繞射圖在6.3±0.2度2θ處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(II)的特徵在於X射線粉末繞射圖在15.2±0.2度2θ處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(II)的特徵在於X射線粉末繞射圖在16.0±0.2度2θ處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(II)的特徵在於X射線粉末繞射圖在16.6±0.2度2θ處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(II)的特徵在於X射線粉末繞射圖在17.7±0.2度2θ處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(II)的特徵在於X射線粉末繞射圖在20.0±0.2度2θ處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(II)的特徵在於X射線粉末繞射圖在24.8±0.2度2θ處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(II)的特徵在於X射線粉末繞射圖在27.5±0.2度2θ處具有訊號。
在一些實施例中，化合物(I)之晶形(II)的特徵在於X射線粉末繞射圖在6.3±0.2、15.2±0.2、16.0±0.2、16.6±0.2、17.7±0.2、20.0±0.2、24.8±0.2、及27.5±0.2之2θ值處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(II)的特徵在於X射線粉末繞射圖在至少七個選自6.3±0.2、15.2±0.2、16.0±0.2、16.6±0.2、17.7±0.2、20.0±0.2、24.8±0.2、及27.5±0.2之2θ值處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(II)的特徵在於X射線粉末繞射圖在至少六個選自6.3±0.2、15.2±0.2、16.0±0.2、16.6±0.2、17.7±0.2、20.0±0.2、24.8±0.2、及27.5±0.2之2θ值處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(II)的特徵在於X射線粉末繞射圖在至少五個選自6.3±0.2、15.2±0.2、16.0±0.2、16.6±0.2、17.7±0.2、20.0±0.2、24.8±0.2、及27.5±0.2之2θ值處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(II)的特徵在於X射線粉末繞射圖在至少四個選自6.3±0.2、15.2±0.2、16.0±0.2、16.6±0.2、17.7±0.2、20.0±0.2、24.8±0.2、及27.5±0.2之2θ值處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(II)的特徵在於X射線粉末繞射圖在至少三個選自6.3±0.2、15.2±0.2、16.0±0.2、16.6±0.2、17.7±0.2、20.0±0.2、24.8±0.2、及27.5±0.2 之2θ值處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(II)的特徵在於X射線粉末繞射圖在至少兩個選自6.3±0.2、15.2±0.2、16.0±0.2、16.6±0.2、17.7±0.2、20.0±0.2、24.8±0.2、及27.5±0.2之2θ值處具有訊號。在一些實施例中，化合物(I)之晶形(II)的特徵在於X射線粉末繞射圖在至少一個選自6.3±0.2、15.2±0.2、16.0±0.2、16.6±0.2、17.7±0.2、20.0±0.2、24.8±0.2、及27.5±0.2之2θ值處具有訊號。
在一些實施例中，化合物(I)之晶形(II)的特徵在於X-射線粉末繞射圖實質上類似於圖3。
在一些實施例中，局部醫藥組成物包含藉由包含下列之程序所製備的化合物(I)之晶形(II)：將非晶(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈溶解於甲基三級丁基醚中以形成溶液。在一些實施例中，該程序進一步包含攪拌該溶液以形成沉澱物。在一些實施例中，該程序進一步包含藉由過濾單離晶形(II)。
一種製作化合物(I)之晶形(II)的方法係揭示於實例2中。
局部醫藥組成物
本文中所述之化合物(I)、其醫藥上可接受之鹽、及化合物(I)之固體形式(例如，化合物(I)之晶形)可用於作為活性醫藥成分(API)，以及作為用於製備局部醫藥組成物的材料，該局部醫藥組成物結合一或多種醫藥上可接受之賦形劑且適用於投予(例如局部投予至皮膚)至哺乳動物，諸如人類個體。在一些實施例中，這些局部醫藥組成物將會是醫藥產品，諸如例如懸浮液、溶液、或其組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種局部醫藥組成物，其包含化合物(I)之至少一種晶形。在一些實施例中，本揭露提供一種局部醫藥組成物，其包含化合物(I)之至少一種選自晶形(I)及晶形(II)的晶形。在一些實施例中，本揭露提供一種醫藥組成物，其包含化合物(I)之至少一種晶形及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本揭露提供一種醫藥組成物，其包含化合物(I) 之至少一種選自晶形(I)及晶形(II)的晶形及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。各賦形劑在下列意義上必須係「醫藥上可接受的」：與標的組成物相容，且其組分不會對患者造成傷害。除非有任何習知醫藥上可接受之賦形劑與化合物(I)不相容，諸如由於產生任何非所欲之生物效應或以其他方式與醫藥上可接受之組成物的任何其他(多種)組分以有害方式交互作用，否則會設想其用途係在本揭露之範疇內。
在一些實施例中，本揭露提供一種局部醫藥組成物，其包含化合物(I)之至少一種實質上非晶形。在一些實施例中，本揭露提供一種局部醫藥組成物，其包含化合物(I)之至少一種非晶形。在一些實施例中，本揭露提供一種醫藥組成物，其包含化合物(I)之至少一種實質上非晶形及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本揭露提供一種醫藥組成物，其包含化合物(I)之至少一種非晶形及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，本揭露提供一種局部醫藥組成物，其包含化合物(I)之至少一種微化形式。在一些實施例中，本揭露提供一種醫藥組成物，其包含化合物(I)之至少一種微化形式及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，該局部醫藥組成物包含至少一種醫藥上可接受之賦形劑。醫藥上可接受之賦形劑包括但不限於不同類別的組分，諸如媒劑、保濕劑、潤膚劑、潤濕劑、增稠劑、填料、界面活性劑、稀釋劑、黏合劑、助滑劑、潤滑劑、及任何其組合。可作為醫藥上可接受之賦形劑之材料的一些非限制性實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖、及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、及乙酸纖維素；(4)粉狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉花籽油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油、及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨醇、甘露醇、及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)洋菜膠；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原水；(17)等張鹽水； (18)林格氏液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥配方中所採用之其他非毒性相容物質。
Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia、及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York之內容各自以引用方式併入本文中，且亦揭示醫藥上可接受之賦形劑的額外非限制性實例、以及用於製備及使用其等之已知技術。
本文中所揭示之醫藥組成物可經局部投予，尤其是當治療之目標包括可輕易藉由局部投予而觸及的區域或器官(包括眼睛、皮膚、或下腸道的疾病)時。
局部醫藥組成物可呈合適凝膠、軟膏、或霜劑之形式。
在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽可懸浮或溶解於至少一種賦形劑中以形成軟膏。用於局部投予之賦形劑包括但不限於礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟、及水。
在一些實施例中，包含化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽的局部醫藥組成物係呈凝膠之形式。在一些實施例中，該凝膠進一步包含至少一種pH依賴型膠凝劑。在一些實施例中，該至少一種pH依賴型膠凝劑係選自Carbopol®聚合物。在一些實施例中，該Carbopol®聚合物係Carbopol® 980聚合物。在一些實施例中，該凝膠進一步包含至少一種防腐劑。在一些實施例中，該至少一種防腐劑係選自對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、及其組合。在一些實施例中，該凝膠進一步包含至少一種潤濕劑。在一些實施例中，該至少一種潤濕劑係Polysorbate 80。在一些實施例中，該凝膠進一步包含至少一種潤膚劑或保濕劑。在一些實施例中，該至少一種潤膚劑或保濕劑係選自甘油、丙二醇、及其組合。在一些實施例中，該凝膠進一步包含至少一種潤滑劑。在一些實施例中，該至少一種潤滑劑係選自中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，該凝膠進一步包含至少一種媒劑。在一些實施例中，該至少一種媒劑係選自水溶液。在一 些實施例中，該水溶液係純化水。在一些實施例中，該至少一種媒劑不會實質上溶解化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該凝膠包含約0.5重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該凝膠包含約1重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該凝膠包含約2重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該凝膠包含約5重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該凝膠包含約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係至少部分懸浮於該凝膠中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係實質上懸浮於該凝膠中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係懸浮於該凝膠中。
在一些實施例中，包含化合物(I)或其醫藥可接受之鹽的凝膠進一步包含至少一種(例如1、2、3、4、5、6、至少2、至少3、至少4、或至少5種)選自下列之組分：
至少一種pH依賴型膠凝劑；
至少一種潤膚劑或保濕劑；
至少一種防腐劑；
至少一種潤滑劑；
至少一種潤濕劑；及
至少一種媒劑。
在一些實施例中，該至少一種pH依賴型膠凝劑係選自Carbopol®聚合物。在一些實施例中，該Carbopol®聚合物係Carbopol® 980聚合物。在一些實施例中，該至少一種潤膚劑或保濕劑係選自甘油、丙二醇、及其組合。在一些實施例中，該至少一種防腐劑係選自對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、及其組合。在一些實施例中，該至少一種潤滑劑係選自中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，該至少一種潤濕劑係Polysorbate 80。在一些實施例中，該凝膠進 一步包含至少一種媒劑。在一些實施例中，該至少一種媒劑係選自水溶液。在一些實施例中，該水溶液係純化水。
在一些實施例中，該凝膠包含約0.5重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該凝膠包含約1重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該凝膠包含約2重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該凝膠包含約5重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該凝膠包含約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係至少部分懸浮於該凝膠中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係實質上懸浮於該凝膠中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係懸浮於該凝膠中。
在一些實施例中，包含化合物(I)或其醫藥可接受之鹽的凝膠進一步包含：
至少一種pH依賴型膠凝劑；
至少一種潤膚劑或保濕劑；
至少一種防腐劑；
至少一種潤滑劑；
至少一種潤濕劑；及
至少一種媒劑。
在一些實施例中，該至少一種pH依賴型膠凝劑係選自Carbopol®聚合物。在一些實施例中，該Carbopol®聚合物係Carbopol® 980聚合物。在一些實施例中，該至少一種潤膚劑或保濕劑係選自甘油、丙二醇、及其組合。在一些實施例中，該至少一種防腐劑係選自對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、及其組合。在一些實施例中，該至少一種潤滑劑係選自中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，該至少一種潤濕劑係Polysorbate 80。在一些實施例中，該凝膠進 一步包含至少一種媒劑。在一些實施例中，該至少一種媒劑係選自水溶液。在一些實施例中，該水溶液係純化水。
在一些實施例中，該凝膠包含約0.5重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該凝膠包含約1重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該凝膠包含約2重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該凝膠包含約5重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該凝膠包含約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係至少部分懸浮於該凝膠中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係實質上懸浮於該凝膠中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係懸浮於該凝膠中。
在一些實施例中，包含化合物(I)或其醫藥可接受之鹽的凝膠進一步包含：
約0.1重量%至約4重量%的至少一種pH依賴型膠凝劑；
約0.1重量%至約65重量%的至少一種潤膚劑或保濕劑；
約0.01重量%至約0.7重量%的至少一種防腐劑；
約0.1重量%至約20重量%的至少一種潤滑劑；
約0.1重量%至約20重量%的至少一種潤濕劑；及
至少一種媒劑，
其中該凝膠包含約0.1重量%至約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該至少一種pH依賴型膠凝劑係選自Carbopol®聚合物。在一些實施例中，該Carbopol®聚合物係Carbopol® 980聚合物。在一些實施例中，該至少一種潤膚劑或保濕劑係選自甘油、丙二醇、及其組合。在一些實施例中，該至少一種防腐劑係選自對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、及其組合。在一些實施例中，該至少一種潤滑劑係選自中鏈三酸甘油酯。在一 些實施例中，該至少一種潤濕劑係Polysorbate 80。在一些實施例中，該凝膠進一步包含至少一種媒劑。在一些實施例中，該至少一種媒劑係選自水溶液。在一些實施例中，該水溶液係純化水。
在一些實施例中，該凝膠包含約0.5重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該凝膠包含約1重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該凝膠包含約2重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該凝膠包含約5重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該凝膠包含約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係至少部分懸浮於該凝膠中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係實質上懸浮於該凝膠中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係懸浮於該凝膠中。
在一些實施例中，本文中所揭示之局部醫藥組成物可配製於合適乳液或霜劑中，該乳液或霜劑包含懸浮或溶解於至少一種醫藥上可接受之賦形劑中的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。合適賦形劑包括但不限於礦物油、山梨醇酐單硬脂酸酯、Polysorbate 60、Polysorbate 80、鯨蠟酯蠟(cetyl esters wax)、鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二醇、苯甲醇、及水。
在一些實施例中，包含化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽的局部醫藥組成物係呈軟膏之形式。在一些實施例中，該軟膏進一步包含至少一種飽和烴。在一些實施例中，該至少一種飽和烴係選自礦物油、氫化蓖麻油、及其組合。在一些實施例中，該軟膏進一步包含至少一種黏度改質劑。在一些實施例中，該至少一種黏度改質劑係微晶蠟。在一些實施例中，該軟膏進一步包含至少一種分散劑。在一些實施例中，該至少一種分散劑係選自二甲聚矽氧烷、中鏈三酸甘油酯、及其組合。
在一些實施例中，該軟膏包含約0.5重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該軟膏包含約1重量%的化合物(I)或其醫藥上 可接受之鹽。在一些實施例中，該軟膏包含約2重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該軟膏包含約5重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該軟膏包含約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係至少部分懸浮於該軟膏中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係實質上懸浮於該軟膏中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係懸浮於該軟膏中。
在一些實施例中，包含化合物(I)或其醫藥可接受之鹽的軟膏進一步包含至少一種(例如1、2、3、或至少2種)選自下列之組分：
至少一種飽和烴；
至少一種黏度改質劑；及
至少一種分散劑。
在一些實施例中，該至少一種飽和烴係選自礦物油、氫化蓖麻油、及其組合。在一些實施例中，該至少一種黏度改質劑係微晶蠟。在一些實施例中，該至少一種分散劑係選自二甲聚矽氧烷、中鏈三酸甘油酯、及其組合。
在一些實施例中，該軟膏包含約0.5重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該軟膏包含約1重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該軟膏包含約2重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該軟膏包含約5重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該軟膏包含約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係至少部分懸浮於該軟膏中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係實質上懸浮於該軟膏中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係懸浮於該軟膏中。
在一些實施例中，包含化合物(I)或其醫藥可接受之鹽的軟膏進一步包含：
至少一種飽和烴；
至少一種黏度改質劑；及
至少一種分散劑。
在一些實施例中，該至少一種飽和烴係選自礦物油、氫化蓖麻油、及其組合。在一些實施例中，該至少一種黏度改質劑係微晶蠟。在一些實施例中，該至少一種分散劑係選自二甲聚矽氧烷、中鏈三酸甘油酯、及其組合。
在一些實施例中，該軟膏包含約0.5重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該軟膏包含約1重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該軟膏包含約2重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該軟膏包含約5重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該軟膏包含約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係至少部分懸浮於該軟膏中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係實質上懸浮於該軟膏中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係懸浮於該軟膏中。
在一些實施例中，包含化合物(I)或其醫藥可接受之鹽的軟膏進一步包含：
至少一種飽和烴；
約0.1重量%至約20重量%的至少一種黏度改質劑；及
約0.01重量%至約30重量%的至少一種分散劑，
其中該軟膏包含約0.1重量%至約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該至少一種飽和烴係選自礦物油、氫化蓖麻油、及其組合。在一些實施例中，該至少一種黏度改質劑係微晶蠟。在一些實施例中，該至少一種分散劑係選自二甲聚矽氧烷、中鏈三酸甘油酯、及其組合。
在一些實施例中，該軟膏包含約0.5重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該軟膏包含約1重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該軟膏包含約2重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該軟膏包含約5重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該軟膏包含約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係至少部分懸浮於該軟膏中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係實質上懸浮於該軟膏中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係懸浮於該軟膏中。
在一些實施例中，包含化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽的局部醫藥組成物係呈霜劑之形式。在一些實施例中，該霜劑進一步包含至少一種溶解劑。在一些實施例中，該至少一種溶解劑係油酸。在一些實施例中，該霜劑進一步包含至少一種膠凝-乳化劑。在一些實施例中，該至少一種膠凝-乳化劑係選自PemulenTM聚合物。在一些實施例中，該PemulenTM聚合物係PemulenTM TR-1。在一些實施例中，該霜劑進一步包含至少一種醇。在一些實施例中，該至少一種醇係苯甲醇。在一些實施例中，該霜劑進一步包含至少一種潤膚劑或保濕劑。在一些實施例中，該至少一種潤膚劑或保濕劑係選自甘油、丙二醇、及其組合。在一些實施例中，該霜劑進一步包含至少一種媒劑。在一些實施例中，該至少一種媒劑係選自水溶液。在一些實施例中，該水溶液係純化水。
在一些實施例中，該霜劑包含約0.01重量%至約2重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該霜劑包含約0.5重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該霜劑包含約1重量%的化合物(I)或其醫藥上 可接受之鹽。在一些實施例中，該霜劑包含約2重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該霜劑包含約5重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該霜劑包含約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係至少部分溶解於該霜劑中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係實質上部分溶解於該霜劑中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係溶解於該霜劑中。
在一些實施例中，包含化合物(I)或其醫藥可接受之鹽的霜劑進一步包含至少一種(例如1、2、3、4、5、至少2、至少3、或至少4種)選自下列之組分：
至少一種溶解劑；
至少一種膠凝-乳化劑；
至少一種醇；
至少一種潤膚劑或保濕劑；及
至少一種媒劑。
在一些實施例中，該至少一種溶解劑係油酸。在一些實施例中，該至少一種膠凝-乳化劑係選自PemulenTM聚合物。在一些實施例中，該PemulenTM聚合物係PemulenTM TR-1。在一些實施例中，該至少一種醇係苯甲醇。在一些實施例中，該至少一種潤膚劑或保濕劑係選自甘油、丙二醇、及其組合。在一些實施例中，該至少一種媒劑係選自水溶液。在一些實施例中，該水溶液係純化水。
在一些實施例中，該霜劑包含約0.01重量%至約2重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該霜劑包含約0.5重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該霜劑包含約1重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該霜劑包含約2重量%的化合物(I)或其醫藥上 可接受之鹽。在一些實施例中，該霜劑包含約5重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該霜劑包含約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係至少部分溶解於該霜劑中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係實質上部分溶解於該霜劑中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係溶解於該霜劑中。
在一些實施例中，包含化合物(I)或其醫藥可接受之鹽的霜劑進一步包含：
至少一種溶解劑；
至少一種膠凝-乳化劑；
至少一種醇；
至少一種潤膚劑或保濕劑；及
至少一種媒劑。
在一些實施例中，該至少一種溶解劑係油酸。在一些實施例中，該至少一種膠凝-乳化劑係選自PemulenTM聚合物。在一些實施例中，該PemulenTM聚合物係PemulenTM TR-1。在一些實施例中，該至少一種醇係苯甲醇。在一些實施例中，該至少一種潤膚劑或保濕劑係選自甘油、丙二醇、及其組合。在一些實施例中，該至少一種媒劑係選自水溶液。在一些實施例中，該水溶液係純化水。
在一些實施例中，該霜劑包含約0.01重量%至約2重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該霜劑包含約0.5重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該霜劑包含約1重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該霜劑包含約2重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該霜劑包含約5重量%的化合物(I)或其醫藥上 可接受之鹽。在一些實施例中，該霜劑包含約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係至少部分溶解於該霜劑中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係實質上部分溶解於該霜劑中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係溶解於該霜劑中。
在一些實施例中，包含化合物(I)或其醫藥可接受之鹽的霜劑進一步包含：
約1重量%至約45重量%的至少一種溶解劑；
約0.1重量%至約5重量%的至少一種膠凝-乳化劑；
約0.1重量%至約5重量%的至少一種醇；
約0.1重量%至約65重量%的至少一種潤膚劑或保濕劑；及
至少一種媒劑，
其中該霜劑包含約0.01重量%至約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該至少一種溶解劑係油酸。在一些實施例中，該至少一種膠凝-乳化劑係選自PemulenTM聚合物。在一些實施例中，該PemulenTM聚合物係PemulenTM TR-1。在一些實施例中，該至少一種醇係苯甲醇。在一些實施例中，該至少一種潤膚劑或保濕劑係選自甘油、丙二醇、及其組合。在一些實施例中，該至少一種媒劑係選自水溶液。在一些實施例中，該水溶液係純化水。
在一些實施例中，該霜劑包含約0.01重量%至約2重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該霜劑包含約0.5重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該霜劑包含約1重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該霜劑包含約2重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該霜劑包含約5重量%的化合物(I)或其醫藥上 可接受之鹽。在一些實施例中，該霜劑包含約10重量%的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係至少部分溶解於該霜劑中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係實質上部分溶解於該霜劑中。在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係溶解於該霜劑中。
適應症
本文中所述之局部醫藥組成物可用於治療在哺乳動物中由BTK活性所介導之皮膚病況，諸如皮膚病症。在一些實施例中，該局部醫藥組成物可用於治療人類或非人類。在一些實施例中，該局部醫藥組成物可用於治療人類。在一些實施例中，該局部醫藥組成物可用於治療非人類。在一些實施例中，該局部醫藥組成物可用於治療犬類。在一些實施例中，該局部醫藥組成物可用於治療貓類。
在一些實施例中，該皮膚病症係選自尋常型天疱瘡、落葉型天疱瘡、皮膚性狼瘡、皮膚性紅斑性狼瘡、皮膚炎、慢性盤狀狼瘡、異位性皮膚炎、大疱性類天疱瘡、藥物相關之皮膚反應、慢性原發性蕁麻疹、脫毛症、斑禿、白斑病、壞疽性膿皮症、黏膜性天疱瘡、後天性水疱性表皮鬆解症、史蒂芬強森症候群、TEN毒性表皮壞死鬆解、藥物疹、禿性毛囊炎、鬚部假性毛囊炎、白血球破碎性血管炎、化膿性汗腺炎、掌蹠膿疱症、苔蘚樣皮膚炎、疱疹性皮膚炎、酒渣、酒渣之紅斑、膿疱性丘疹樣酒渣、嗜中性球性皮膚病、慢性腎病相關搔癢性皮炎、末期腎病引起之搔癢性皮炎、痤瘡、蕈狀肉芽腫、及史維特症候群。
在一些實施例中，該皮膚病症係選自尋常型天疱瘡及落葉型天疱瘡。在一些實施例中，該皮膚病症係尋常型天疱瘡。在一些實施例中，該皮膚病症係落葉型天疱瘡。
在一些實施例中，該皮膚病症係異位性皮膚炎。
給藥
大致上，在本揭露之居部醫藥組成物中，任何特定哺乳動物(例如，任何特定人類)之有效劑量將取決於各種因素，包括：所治療之病症及該病症之嚴重性；所採用之特定醫藥組成物；哺乳動物之年齡、體重、整體健康、性別、及飲食；投予時間、治療期間；及醫療領域中所熟知的類似因素。化合物(I)之治療有效量可例如在每日每kg患者體重0.01至500mg之範圍內，其可以單次劑量或多次劑量投予。合適劑量水平可例如係0.01至250mg/kg/天、0.05至100mg/kg/天、或0.1至50mg/kg/天。在此範圍內，在一些實施例中，劑量可係每日0.05至0.5、0.5至5、或5至50mg/kg。
在本文中所提及之所有出版物及專利之全文特此以引用方式併入本文中，如同各個別出版物或專利被具體地且個別地指示以引用方式併入本文中。
若群組成員中之一者、多於一者、或全部係存在於或採用於給定產品或程序中、或與之相關，則在該群組之至少一個成員之間包括「或(or)」或「及/或(and/or)」的請求項或敘述被視為是令人滿意的，除非有相反說明或從上下文中可明顯看出。本揭露包括符合以下條件的實施例：群組之恰好一個成員係存在於或採用於給定產品或程序中、或與之相關。本揭露包括符合以下條件的實施例：多於一個或全部群組成員係存在於或採用於給定產品或程序中、或與之相關。
此外，本揭露涵蓋所有變化、組合、及其中來自所列請求項中至少一項之至少一個限制、元件、子句、及描述性用語係引入另一請求項中之排列。例如，依附於另一請求項之任何請求項可經修改，以包括在依附於相同基礎請求項之任何其他請求項中所見之至少一個限制。在元件係以列表(例如以馬庫西(Markush)群組格式)呈現的情況下，亦揭示該等元件之各子群，且任何(多個)元件可自該群組移除。應理解的是，通常，在本揭露或本揭露之態樣被稱為包含特定元件及/或特徵的情況下，本揭露之實施例或本揭露之態樣係 由、或基本上由此類元件及/或特徵所組成。為了簡化起見，該等實施例在本文中並未以確切文字(in haec verba)具體敘述。在給出範圍的情況下，包括端點。此外，除非另有指示，或另外因上下文與所屬技術領域中具有通常知識者之理解而清楚明白，否則在本揭露之不同實施例中，以範圍所表示的值可假定為所述範圍內之任何特定值或子範圍(除非上下文另有明確規定，否則計至範圍下限單位的十分之一)。
實例
下列實例意欲為說明性的，且非意欲以任何方式限制本揭露之範疇。
一般方法：
化合物(I)之晶形篩選係使用多種溶劑及三種不同結晶技術來執行，以產出化合物(I)之多種晶形，例如晶形(I)及晶形(II)。簡言之，這三種不同結晶技術係熱循環(thermocycling,TC)、快速冷卻(rapidly cooling,RC)、及慢速蒸發(slow evaporation,EV)。為了藉由熱循環來製備化合物(I)之晶形，使包含化合物(I)之漿液在5℃與40℃之間進行溫度循環36小時，接著在25℃下進行平衡8小時。為了透過快速冷卻來製備化合物(I)之晶形，將化合物(I)之澄清飽和溶液從25℃快速冷卻至4℃，然後在4℃保持48小時。為了藉由慢速蒸發來製備化合物(I)之晶形，將包含化合物(I)之溶液慢速蒸發至多十天。產出晶形(I)及(II)之溶劑及溶劑系統係示於下表3中。
Figure 110100563-A0202-12-0057-9
Figure 110100563-A0202-12-0058-10
實例1：化合物(I)之晶形I的製備
將甲基異丁基酮(MIBK；6mL)添加至非晶(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈(1.0g)並攪拌以形成溶液。在大約五分鐘攪動後，沉澱物開始形成。將額外MIBK(10mL)倒入並將漿液攪拌。在大約十天後，將固體濾出並用MIBK(10mL)潤洗。將固體在真空下乾燥並加熱以提供大約0.5g呈白色固體的(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈之晶形(I)。XRPD(2θ)：12.6、15.7、16.2、18.3、18.4、22.1；DSC：開始175℃，熔化177.6℃。
實例2：化合物(I)之晶形II的製備
將非晶(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈(1.0g)溶解於甲基三級丁基醚(MTBE,4mL)中。將溶液在室溫下攪拌。在大約五分鐘後，沉澱物開始形成。向漿液倒入額外MTBE(大約10mL)。將固體濾出並在真空下乾燥以給出大約0.7g的(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈之晶形II。XRPD(2θ)：15.2、16.6、17.6、20.0、24.8；DSC：開始167℃，熔化170℃。
實例3：大鼠Arthus研究
採用IgG介導之急性Arthus大鼠模型作為體內藥理學篩選方式，並且使用市售可得之貝皮質醇(betamethasone)作為對照組。評估兩個終點：(1)給藥後之染色直徑測量；及(2)給藥後之密度測量。
接收30隻SD雌性大鼠(120-130g)，個別提供住宿並進行隔離。為識別之用，對大鼠進行大鼠耳朵剪耳。在隔離後，將選用於研究之大鼠分配為六組，每組各五隻大鼠；各組有大略相同的平均重量。
在第-1天時，將大鼠背部剃毛，並且在第0天時，記錄大鼠重量。在麻醉及使用兔抗卵白蛋白IgG進行皮內注射前三小時(T=-3小時)，使大鼠配戴上伊莉莎白頸圈(Elizabethan collar)，並且使用包含化合物(I)之Carbopol凝膠懸浮液局部給藥，如下表4中所示。在T=-20分鐘時，使用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之10mg/kg卵白蛋白及2% Evans Blue Dye(EBD)[2mL/kg]對大鼠進行靜脈注射。
Figure 110100563-A0202-12-0060-11
在T=0時，將研究中之大鼠麻醉並使用兔抗卵白蛋白IgG(50μg在25μL中)在背部一側上的三個不同部位進行皮下注射，並且使用同型兔IgG在背部對側上的三個不同部位進行皮下注射。在4小時後，將大鼠安樂死，將皮膚從大鼠背部取下然後翻過來。測量EBD洩漏直徑以進行面積計算，並且將以注射部位為中心的活檢打孔器活檢(大約8mm)在80℃下在2mL甲醯胺中進行培養，然後在OD610nm下測量EBD。懸浮液凝膠局部醫藥配方在此研究中顯示有希望的結果。
在抗體挑戰研究(多日給藥研究)前16小時的延長時點時亦觀察到有希望的結果。在單日給藥研究中，該局部配方在3小時及16小時時顯示類似類固醇之效力(具有1%化合物(I)在凝膠配方中)。在3日給藥研究中，在3小時及16小時時亦觀察到類似類固醇之效力，並且0.5%化合物(I)凝膠配方在3日施用後優於貝皮質醇。
圖5A及5B顯示在3日給藥研究中3小時時，大鼠Arthus(巨噬細胞/嗜中性球)模型中之IgG(FcgR)抑制結果。數據顯示，在IgG挑戰前3h進 行多日給藥的最終劑量後，本揭露之懸浮液凝膠局部醫藥配方提供類似類固醇之效力(
Figure 110100563-A0202-12-0061-32
0.5%化合物(I)在凝膠配方中)。
IgG介導之急性Arthus大鼠模型亦用於篩選化合物(I)之某些軟膏懸浮液。圖6A及6B顯示1日給藥研究中的軟膏懸浮液研究結果，而圖7A及7B顯示3日給藥研究中的軟膏懸浮液結果。
實例4：化合物(I)進入真皮及表皮之皮膚穿透
化合物(I)能夠穿透來自擇期手術之人類腹部皮膚(500±50μm)並進入真皮及表皮。使用來自一位捐贈人之皮膚(n=4-5每種條件之重複樣品)及包含磷酸鹽/檸檬酸鹽緩衝液pH 5.6之受體溶液(具有0.01% Brij 98)，將10mg/cm2化合物(I)之劑量以三種2%化合物(I)凝膠配方中之一者的形式投予，該配方包含晶形(I)、非晶化合物(I)、或晶形(II)中之一者。每3小時收集樣本持續24小時。在分開表皮與真皮前，將殘餘配方自皮膚表面移除，接著將皮膚表面用膠帶貼剝至多5次以移除殘餘配方及皮膚表面層(角質層)之頂部。將真皮與表皮藉由下列方式分開：加熱至60℃歷時2分鐘，接著使用鑷子手動分開。所使用之萃取液體係90：10乙腈：水且具有0.1% BHT。將表皮及真皮樣本均質化，接著以130RPM振盪整夜，然後轉移至lo-bind DW96盤。
表5及圖8顯示三種2%配方變體施用後24小時遞送至表皮及真皮之化合物(I)的平均量(ng)，該等變體包含化合物(I)之晶形(I)、非晶化合物(I)、或化合物(I)之晶形(II)其中之一者。在包含化合物(I)之不同形式(兩種晶形及一種非晶形式)的不同配方之間未見到皮膚穿透能力的明顯差異，即使化合物(I)係呈懸浮液之形式亦然。
Figure 110100563-A0202-12-0061-12
Figure 110100563-A0202-12-0062-13
實例5：實例Carbopol凝膠懸浮液
呈凝膠懸浮液之形式的包含化合物(I)及Carbopol之配方的實例係如下表6中所示製備。Carbopol係丙烯酸之合成高分子量聚合物，其作用為pH依賴型膠凝劑。
Figure 110100563-A0202-12-0062-14
添加對羥苯甲酸甲酯及對羥苯甲酸丙酯作為防腐劑。丙二醇作用為溶解防腐劑之良好溶劑。Polysorbate 80作用為潤濕劑以幫助化合物(I)不黏聚，黏聚在懸浮液中係典型的。添加中鏈三酸甘油酯作為潤滑劑，並添加甘油及丙二醇作為皮膚保濕劑。
實例6：實例軟膏懸浮液
呈軟膏懸浮液之形式的包含化合物(I)之配方的實例係示於下表7中。
Figure 110100563-A0202-12-0063-15
化合物(I)之礦物油/氫化蓖麻油懸浮液展現優異的高溫可懸浮特性。添加二甲聚矽氧烷及中鏈三酸甘油酯以用於化合物(I)分散，並添加微晶蠟作為黏度改質劑。
實例7：實例霜劑配方
呈溶解霜劑之形式的包含化合物(I)之配方的實例係示於下表8中。選擇PemulenTM TR-1作為霜劑配方之膠凝-乳化劑，使得產品能夠在室溫下製造以避免在製造期間可能的熱造成降解。
Figure 110100563-A0202-12-0063-16
實例8：穩定性測試
製造表6至8之配方並將其等置入閃爍小瓶以在25℃及40℃下進行穩定性監測。使用未經微化之化合物(I)來進行穩定性測試。在2.5個月的穩 定性測試(25℃及40℃下)中，包含化合物(I)之懸浮液Carbopol凝膠及懸浮液軟膏的總雜質從未超過1%。
Figure 110100563-A0202-12-0064-17
對包含微化化合物(I)之軟膏及凝膠懸浮液兩者執行另一項穩定性測試。實例配方之穩定性數據係歸納於表10中。
Figure 110100563-A0202-12-0064-19
該等配方在25℃下穩定3個月，並且兩種5%配方在40℃下穩定3個月，而軟膏懸浮液在40℃下在媒劑與藥物粒子之間有一些相分離。
所屬技術領域中具有通常知識者將認可或僅使用例行實驗即可確定本文所述之本揭露之具體實施例的許多等效物。此類等效物意欲由以下申請專利範圍涵蓋。
Figure 110100563-A0202-11-0002-1

Claims (61)

  1. 一種醫藥組成物，其包含：
    至少一種化合物，選自2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈及其醫藥上可接受之鹽；及
    至少一種pH依賴型膠凝劑，
    其中該醫藥組成物係呈凝膠之形式。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.1重量%至約4重量%的該至少一種pH依賴型膠凝劑。
  3. 如請求項1或2之醫藥組成物，其中該至少一種pH依賴型膠凝劑係Carbopol® 980聚合物。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組成物，其中該至少一種化合物係懸浮於該凝膠中。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥組成物，其進一步包含至少一種潤膚劑或保濕劑。
  6. 如請求項5之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.1重量%至約65重量%的該至少一種潤膚劑或保濕劑。
  7. 如請求項5或6之醫藥組成物，其中該至少一種潤膚劑或保濕劑係選自甘油、丙二醇、及其組合。
  8. 如請求項1至7中任一項之醫藥組成物，其進一步包含至少一種防腐劑。
  9. 如請求項8之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.01重量%至約0.7重量%的該至少一種防腐劑。
  10. 如請求項8或9之醫藥組成物，其中該至少一種防腐劑係選自對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、及其組合。
  11. 如請求項1至10中任一項之醫藥組成物，其進一步包含至少一種潤滑劑。
  12. 如請求項11之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.1重量%至約20重量%的該至少一種潤滑劑。
  13. 如請求項11或12之醫藥組成物，其中該至少一種潤滑劑係選自中鏈三酸甘油酯。
  14. 如請求項1至13中任一項之醫藥組成物，其進一步包含至少一種潤濕劑。
  15. 如請求項14之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.1重量%至約20重量%的該至少一種潤濕劑。
  16. 如請求項14或15之醫藥組成物，其中該至少一種潤濕劑係Polysorbate 80。
  17. 如請求項1至16中任一項之醫藥組成物，其進一步包含至少一種媒劑。
  18. 如請求項1之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含：
    約0.1重量%至約20重量%的中鏈三酸甘油酯；
    約0.1重量%至約20重量%的Polysorbate 80；
    約0.1重量%至約20重量%的甘油；
    約0.1重量%至約45重量%的丙二醇；
    約0.01重量%至約0.5重量%的對羥苯甲酸甲酯；
    約0.01重量%至約0.2重量%的對羥苯甲酸丙酯；
    約0.1重量%至約4重量%的Carbopol® 980聚合物；
    10%(w/w)之量的氫氧化鈉溶液，其足以將該醫藥組成物之pH調整至在約4至約6範圍內之值；及
    Q.S.至100的純化水。
  19. 一種醫藥組成物，其包含：
    至少一種化合物，選自2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈及其醫藥上可接受之鹽；及
    至少一種飽和烴，
    其中該醫藥組成物係呈軟膏之形式。
  20. 如請求項19之醫藥組成物，其中該至少一種飽和烴係選自礦物油、氫化蓖麻油、及其組合。
  21. 如請求項19或20之醫藥組成物，其中該至少一種化合物係懸浮於該軟膏中。
  22. 如請求項19至21中任一項之醫藥組成物，其進一步包含至少一種黏度改質劑。
  23. 如請求項22之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.1重量%至約20重量%的該至少一種黏度改質劑。
  24. 如請求項22或23之醫藥組成物，其中該至少一種黏度改質劑係微晶蠟。
  25. 如請求項19至24中任一項之醫藥組成物，其進一步包含至少一種分散劑。
  26. 如請求項25之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.01重量%至約30重量%的該至少一種分散劑。
  27. 如請求項25或26之醫藥組成物，其中該至少一種分散劑係選自二甲聚矽氧烷、中鏈三酸甘油酯、及其組合。
  28. 如請求項19之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含：
    約0.1重量%至約20重量%的中鏈三酸甘油酯；
    約0.1重量%至約20重量%的微晶蠟；
    約0.1重量%至約10重量%的氫化蓖麻油；
    約0.01重量%至約10重量%的二甲聚矽氧烷；及
    Q.S.至100的白礦物油。
  29. 一種醫藥組成物，其包含：
    至少一種化合物，選自2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈及其醫藥上可接受之鹽；及
    至少一種溶解劑，
    其中該醫藥組成物係呈霜劑之形式。
  30. 如請求項29之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約1重量%至約45重量%的該至少一種溶解劑。
  31. 如請求項29或30之醫藥組成物，其中該至少一種溶解劑係油酸。
  32. 如請求項29至31中任一項之醫藥組成物，其中該至少一種化合物係溶解於該霜劑中。
  33. 如請求項29至32中任一項之醫藥組成物，其進一步包含至少一種膠凝-乳化劑。
  34. 如請求項33之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.1重量%至約5重量%的該至少一種膠凝-乳化劑。
  35. 如請求項33或34之醫藥組成物，其中該至少一種膠凝-乳化劑係PemulenTM TR-1。
  36. 如請求項29至35中任一項之醫藥組成物，其進一步包含至少一種醇。
  37. 如請求項36之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.1重量%至約5重量%的該至少一種醇。
  38. 如請求項29至37中任一項之醫藥組成物，其進一步包含至少一種潤膚劑或保濕劑。
  39. 如請求項38之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.1重量%至約65重量%的該至少一種潤膚劑或保濕劑。
  40. 如請求項38或39之醫藥組成物，其中該至少一種潤膚劑或保濕劑係選自甘油、丙二醇、及其組合。
  41. 如請求項29至40中任一項之醫藥組成物，其進一步包含至少一種媒劑。
  42. 如請求項29之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含：
    約1重量%至約45重量%的油酸；
    約0.1重量%至約20重量%的甘油；
    約0.1重量%至約45重量%的丙二醇；
    約0.1重量%至約5重量%的苯甲醇；
    約0.1重量%至約5重量%的PemulenTM聚合物；
    10%(w/w)之量的氫氧化鈉溶液，其足以將pH調整至在約4至約6範圍內之值；及
    Q.S.至100的純化水。
  43. 如請求項1至42中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約0.1重量%至約10重量%的該至少一種化合物。
  44. 如請求項1至43中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含至少約0.5重量%的該至少一種化合物。
  45. 如請求項1至44中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約1重量%的該至少一種化合物。
  46. 如請求項1至44中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約2重量%的該至少一種化合物。
  47. 如請求項1至46中任一項之醫藥組成物，其中至少約95重量%的該至少一種化合物係(R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈。
  48. 如請求項1至47中任一項之醫藥組成物，其中至少約95重量%的該至少一種化合物係(E)異構物。
  49. 如請求項47或48之醫藥組成物，其中該至少一種化合物係實質上非晶質。
  50. 如請求項47至49中任一項之醫藥組成物，其中該至少一種化合物係經微化。
  51. 如請求項50之醫藥組成物，其中該至少一種化合物具有在約5至約10微米範圍內之粒徑分布D90。
  52. 如請求項1至48中任一項之醫藥組成物，其中該至少一種化合物係結晶的。
  53. 如請求項52之醫藥組成物，其中該至少一種化合物係晶形(I)。
  54. 如請求項53之醫藥組成物，其中晶形(I)的特徵在於X射線粉末繞射圖在至少三個選自6.3±0.2、12.6±0.2、16.2±0.2、17.6±0.2、18.2±0.2、18.4±0.2、及22.1±0.2之2θ值處具有訊號。
  55. 如請求項52之醫藥組成物，其中該至少一種化合物係晶形(II)。
  56. 如請求項55之醫藥組成物，其中晶形(II)的特徵在於X射線粉末繞射圖在至少三個選自6.3±0.2、15.2±0.2、16.0±0.2、16.6±0.2、17.7±0.2、20.0±0.2、24.8±0.2、及27.5±0.2之2θ值處具有訊號。
  57. 一種治療在有其需要之哺乳動物中的皮膚病症之方法，該方法包含向該哺乳動物之個體之皮膚的至少一部分局部地投予至少一種如請求項1至56中任一項之局部醫藥組成物。
  58. 如請求項57之方法，其中該皮膚病症係選自在有需要之哺乳動物中的尋常型天疱瘡、落葉型天疱瘡、皮膚性狼瘡、皮膚性紅斑性狼瘡、皮膚炎、慢性盤狀狼瘡、異位性皮膚炎、大疱性類天疱瘡、藥物相關之皮膚反應、慢性原發性蕁麻疹、慢性自發性蕁麻疹、症狀性皮膚劃紋現象、脫毛症、斑禿、白斑病、壞疽性膿皮症、黏膜性天疱瘡、後天性水疱性表皮鬆解症、史蒂芬強森症候群、TEN毒性表皮壞死鬆解、藥物疹、禿性毛囊炎、鬚部假性毛囊炎、白血球破碎性血管炎、化膿性汗腺炎、掌蹠膿疱症、苔蘚樣皮膚炎、疱疹性皮膚炎、酒渣、酒渣之紅斑、膿疱性丘疹樣酒渣、嗜中性球性皮膚病、慢性腎病相關搔癢性皮炎、末期腎病引起之搔癢性皮炎、痤瘡、蕈狀肉芽腫、及史維特症候群。
  59. 如請求項57或58之方法，其中該皮膚病症係尋常型天疱瘡或落葉型天疱瘡。
  60. 如請求項57或58之方法，其中該皮膚病症係異位性皮膚炎。
  61. 如請求項57至60中任一項之方法，其中該哺乳動物係人類。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7547443B2 (en) * 2003-09-11 2009-06-16 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Skin care topical ointment
JPWO2007094332A1 (ja) * 2006-02-15 2009-07-09 丸石製薬株式会社 消毒用軟膏剤
JP5974084B2 (ja) 2011-05-17 2016-08-23 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド チロシンキナーゼ阻害剤
AU2012255759B2 (en) 2011-05-17 2017-08-10 Principia Biopharma, Inc. Kinase inhibitors
EP2861599B1 (en) 2012-06-18 2019-12-18 Principia Biopharma Inc. Reversible covalent pyrrolo- or pyrazolopyrimidines useful for the treatment of cancer and autoimmune diseases
WO2014022569A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Principia Biopharma Inc. Treatment of dry eye
CA2882367C (en) 2012-09-10 2021-11-09 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
BR112016018948B1 (pt) * 2014-02-21 2023-01-17 Principia Biopharma Inc Uso de composto ou sal farmaceuticamente aceitável, ácido sulfônico ou sal de ácido carboxílico de composto, forma amorfa de sal farmaceuticamente aceitável de composto, composição farmacêutica e respectivo uso
PL3233103T3 (pl) 2014-12-18 2021-04-19 Principia Biopharma Inc. Leczenie pęcherzycy
US20170224688A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Acerta Pharma B.V. Methods of Using BTK Inhibitors to Treat Dermatoses
KR102515813B1 (ko) 2016-06-29 2023-03-30 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 변형 방출 제제
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