TW202122089A - 肥大細胞疾病及嗜酸性病症之治療 - Google Patents

Abstract

本揭示內容係關於化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽之用途

Description

肥大細胞疾病及嗜酸性病症之治療

現已發現，如下所示之化合物(I)可用於治療肥大細胞疾病及嗜酸性病症。

(I)

本揭示內容之一個態樣係治療肥大細胞疾病之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。

本揭示內容之另一態樣係化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於治療肥大細胞疾病之藥劑的用途。

本揭示內容之另一態樣係化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療肥大細胞疾病。

本發明之一個態樣係治療嗜酸性病症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。

本揭示內容之另一態樣係化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於治療嗜酸性病症之藥劑的用途。

本揭示內容之另一態樣係化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療嗜酸性病症。

相關申請案的交叉參考 本申請案主張對在2019年11月4日提出申請之美國臨時申請案第62/930,338號之優先權。上述申請案之全部內容均以引用的方式併入本文中。

化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽可用於治療肥大細胞疾病，包括肥大細胞活化症候群(MCAS)及遺傳性α胰蛋白酶血症(HAT)。化合物(I)可用於治療與KIT及PDGFRa突變相關之肥大細胞疾病。化合物(I)可用於治療與野生型(WT) KIT相關之肥大細胞疾病。

化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽可用於治療肥大細胞活化症候群(MCAS)，其係免疫病況，其中肥大細胞不適當且過度地釋放化學介質，導致一系列慢性症狀，有時包括過敏反應或接近過敏反應發作。與其中患者具有異常增加數量之肥大細胞的肥大細胞增多症不同，患有MCAS之患者具有正常數量之肥大細胞，該等肥大細胞不能正常工作且定義為「反應過度」。MCAS之類型包括原發性MCAS (單株性肥大細胞活化症候群(MMAS))、繼發性MCAS (源自另一疾病之MCAS)及特發性MCAS (排除原發性或繼發性MCAS之MCAS)。

化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽可用於治療遺傳性α胰蛋白酶血症(HAT)(TPSAB1之過表現導致升高之類胰蛋白酶)。

肥大細胞涉及各種其他疾病，例如蕁麻疹(Maurer, Immunological Reviews (2018) 282: 232-247)、過敏反應(Akin, C., Current Allergy and Asthma Review (2019) 19:31)及肥大細胞活化症候群(Butterfield, J. Clin Immunol Pract (2019), 7 (4) 1097)。化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽可用於治療其他肥大細胞疾病，包括肥大細胞介導之氣喘、過敏反應(包括特發性、Ig-E及非Ig-E介導的)、蕁麻疹(包括特發性及慢性)、異位性皮膚炎、腫脹(血管性水腫)、刺激性腸症候群、肥大細胞性胃腸炎、肥大細胞性結腸炎、搔癢症、慢性搔癢、繼發於慢性腎衰竭之搔癢及與肥大細胞相關之心臟、血管、小腸、腦、腎、肝、胰臟、肌肉、骨及皮膚病況。

化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽亦可用於治療嗜酸性病症，包括嗜酸性食管炎、嗜酸性胃腸炎、嗜酸性筋膜炎及查-施二氏症候群(Churg-Strauss syndrome)。

本揭示內容提供治療肥大細胞疾病之方法，其包含每天一次向有需要之個體投與30 mg至400 mg (例如100 mg至300 mg或200 mg至300 mg)之量之化合物(I)及/或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該量係25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg，每天一次。在一些實施例中，該量係25 mg，每天一次。在一些實施例中，該量係50 mg，每天一次。在一些實施例中，該量係75 mg，每天一次。在一些實施例中，該量係100 mg，每天一次。在一些實施例中，該量係150 mg，每天一次。在一些實施例中，該量係200 mg，每天一次。在一些實施例中，該量係250 mg，每天一次。在一些實施例中，該量係300 mg，每天一次。

本揭示內容提供治療嗜酸性病症之方法，其包含每天一次向有需要之個體投與30 mg至400 mg (例如100 mg至300 mg或200 mg至300 mg)質量之化合物(I)及/或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該量係25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg，每天一次。在一些實施例中，該量係25 mg，每天一次。在一些實施例中，該量係50 mg，每天一次。在一些實施例中，該量係75 mg，每天一次。在一些實施例中，該量係100 mg，每天一次。在一些實施例中，該量係150 mg，每天一次。在一些實施例中，該量係200 mg，每天一次。在一些實施例中，該量係250 mg，每天一次。在一些實施例中，該量係300 mg，每天一次。

如本文所用，「化合物(I)」係指化學名稱為(S )-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)六氫吡嗪-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺之化合物，其具有以下結構：

(I)。

化合物(I)揭示於WO 2015/057873中，其整體教示均以引用的方式併入本文中。化合物(I)之製備闡述於WO 2015/057873之實例7。

化合物(I)經研發以選擇性靶向KIT D816V及其他KIT外顯子17突變，且已證實在活體外針對KIT D816V之強效且選擇性活性、在活體內在酪胺酸激酶抑制劑(TKI)抗性肥大細胞瘤模型中之強大生長抑制及在毒理學及安全性藥理學研究中活性劑量之耐受性。化合物(I)在患有晚期全身性肥大細胞增多症(AdvSM)之患者中之正進行1期研究(NCT02561988)正評估安全性及初步效能。建議之2期劑量(RP2D)鑑別為300 mg每天一次(QD)，且研究之擴展同類群組進一步評估此劑量在更大之患者同類群組中之效能及安全性，以及驗証經研發用以評價化合物(I)對患有AdvSM之患者之症狀改良之影響的AdvSM症狀評價表(AdvSM-SAF)。基於在以300 mg QD治療之患者中獲得之安全性及效能數據，添加以200 mg QD治療之額外患者同類群組。

在嗜酸性病症中發現D816位置處之活化突變，其中最常見突變係D816V及D816Y。D816V突變發現於激酶結構域之活化環中且導致KIT激酶之組成型活化。

利用KIT抑制劑(例如伊馬替尼(imatinib))之初步治療亦已顯示對於嗜酸性病症之初始治療係有益的。具體而言，伊馬替尼經批准用於治療特發性高嗜酸性症候群。然而，在數月內藉助體細胞突變即發生對伊馬替尼之抗性。該等繼發性伊馬替尼抗性突變最經常位於外顯子11、13、14、17或18。業內需要用以治療患有嗜酸性病症之患者、具體地具有外顯子17突變之患者的治療劑。

化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽可有效對抗外顯子17中之一或多個KIT突變(例如D816V、D816Y、D816F、D816K、D816H、D816A、D816G、D820A、D820E、D820G、N822K、N822H、Y823D及A829P)且較不有效的對抗野生型KIT。

在一個實施例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽可有效對抗KIT中外顯子17中之D816突變。在具體實施例中，D816突變係D816V。在另一具體實施例中，D816突變係D816Y。

化合物(I)對所有疾病相關KIT突變體顯示較對WT KIT大之功效。具體而言，已報告化合物(I)具有針對WT KIT之73 nM的IC50值及針對D816V外顯子17 KIT之0.27 nM的IC50 (Evans等人，Sci. Transl. Med. 9, eaao 1690 (2017)。現在已知化合物(I)可用於治療與WT KIT相關之肥大細胞疾病。與WT KIT相關之肥大細胞疾病意味著在患有該疾病之個體中未鑑別出KIT突變。化合物(I)可用於治療在外顯子17 KIT中不具有突變之個體的肥大細胞疾病。化合物(I)可用於治療在KIT中不具有D816V突變之個體的肥大細胞疾病。化合物(I)抑制肥大細胞活化。在一些實施例中，化合物(I)抑制肥大細胞活化及去顆粒。在一些實施例中，該抑制係以劑量依賴性方式。化合物(I)抑制肥大細胞增殖。化合物(I)不干擾肥大細胞之存活，即，化合物(I)不會殺死肥大細胞。在一些實施例中，化合物(I)降低肥大細胞負荷及肥大細胞活化二者。用於肥大細胞疾病之當前治療模範集中於抑制個別肥大細胞介質以用於症狀控制(抗組織胺、抗IgE抗體等)或在KIT突變體mMCAS中使用KIT外顯子17抑制劑。

如本文所用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指本揭示內容化合物之無毒性鹽形式。化合物(I)之醫藥上可接受之鹽包括衍生自適宜無機及有機酸及鹼之彼等。醫藥上可接受之鹽為業內所熟知。適宜醫藥上可接受之鹽係例如揭示於Berge, S.M.等人J. Pharma. Sci. 66:1-19 (1977)中之彼等。彼文章中所揭示醫藥上可接受之鹽的非限制性實例包括：乙酸鹽；苯磺酸鹽；苯甲酸鹽；碳酸氫鹽；酒石酸氫鹽；溴化物；依地酸鈣；樟腦磺酸鹽；碳酸鹽；氯化物；檸檬酸鹽；二鹽酸鹽；依地酸鹽；乙二磺酸鹽；硫酸月桂酯鹽；乙磺酸鹽；富馬酸鹽；葡庚糖酸鹽；葡糖酸鹽；麩胺酸鹽；羥乙醯基胺基苯砒酸鹽；己基間苯二酚鹽；哈胺(hydrabamine)；氫溴酸鹽；鹽酸鹽；羥基萘甲酸鹽；碘化物；羥乙基磺酸鹽；乳酸鹽；乳糖酸鹽；蘋果酸鹽；馬來酸鹽；扁桃酸鹽；甲磺酸鹽；甲基溴化物；甲基硝酸鹽；甲基硫酸鹽；黏酸鹽；萘磺酸鹽；硝酸鹽；雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽(embonate))；泛酸鹽；磷酸鹽/磷酸氫鹽；聚半乳糖醛酸鹽；柳酸鹽；硬脂酸鹽；次乙酸鹽；琥珀酸鹽；硫酸鹽；單寧酸鹽；酒石酸鹽；茶氯酸鹽(teoclate)；三碘乙烷(triethiodide)；苄星青黴素(benzathine)；氯普魯卡因(chloroprocaine)；膽鹼；二乙醇胺；乙二胺；葡甲胺；普魯卡因；鋁；鈣；鋰；鎂；鉀；鈉；及鋅。

衍生自適當酸之醫藥上可接受之鹽的非限制性實例包括：與無機酸形成之鹽，例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸或過氯酸；與有機酸形成之鹽，例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸；及藉由使用此項技術中使用之其他方法(例如離子交換)形成之鹽。醫藥上可接受之鹽的額外非限制性實例包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及戊酸鹽。衍生自適當鹼之醫藥上可接受之鹽的非限制性實例包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+(C1-4烷基)4鹽。本揭示內容亦設想本文所揭示化合物之任何鹼性含氮基團之四級銨化。鹼金屬及鹼土金屬鹽之非限制性實例包括鈉、鋰、鉀、鈣及鎂。醫藥上可接受之鹽的其他非限制性實例包括銨、四級銨及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根等抗衡離子形成的胺陽離子。醫藥上可接受之鹽的其他非限制性實例包括苯磺酸鹽及葡糖胺鹽。

如本文所用，本文所揭示化合物之「治療有效量」係指將在個體中引發生物或醫學反應(例如，減少或抑制酶或蛋白質活性、改善症狀、緩和病況或減緩或延遲疾病進展)之化合物之量。

如本文所用，術語「患者」或「個體」係指欲由本揭示內容之方法治療之生物體。非限制性實例生物體包括哺乳動物，例如鼠類、猿猴、馬、牛、豬、犬、貓及諸如此類。在一些實施例中，生物體係人類。

如本文所用，術語「治療(treat, treating, treatment)」當結合病症或病況使用時包括導致病症或病況改良之任何效應，例如減輕、減少、調節、改善及/或消除。病症或病況之任何症狀嚴重性之改良或減輕可根據此項技術中已知之標準方法及技術容易地評價。 醫藥組合物

本文所述之化合物(I)及/或其醫藥上可接受之鹽可用作活性醫藥成分(API)以及用於製備醫藥組合物之材料，該等醫藥組合物併入一或多種醫藥上可接受之賦形劑且適於投與人類個體。

在一些實施例中，本揭示內容提供醫藥組合物，其包含化合物(I)及/或其醫藥上可接受之鹽及至少一種額外醫藥上可接受之賦形劑。如本文所用，術語「醫藥上可接受之賦形劑」係指醫藥上可接受之材料、組合物及/或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。在與目標組合物及其組分相容且對患者無害之意義上，每一賦形劑必須為「醫藥上可接受的」。除非任一習用醫藥上可接受之賦形劑皆因(例如)產生任何不期望生物效應或以有害方式與醫藥上可接受之組合物中之任何其他組分相互作用而與化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽不相容，否則其使用涵蓋於本發明範圍內。

可用作醫藥上可接受之賦形劑之材料的一些非限制性實例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥調配物中使用之其他無毒相容性物質。

Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版，2005, 編者D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 編者J. Swarbrick及J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York (其每一者之內容均以引用的方式併入本文中)亦揭示醫藥上可接受之賦形劑之額外非限制性實例以及製備及使用其之已知技術。

本文所揭示之醫藥組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、經局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入型藥盒投與。如本文所用，術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。在一些實施例中，本揭示內容之組合物係經口、經腹膜內或經靜脈內投與。本揭示內容之醫藥組合物的無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。該等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適宜分散劑或濕潤劑及懸浮劑進行調配。無菌可注射製劑亦可為存於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如，於1,3-丁二醇中之溶液。可用之可接受之媒劑及溶劑的非限制性實例係水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。另外，照慣例採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。

出於此目的，可採用任何溫和不揮發油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(例如，油酸及其甘油酯衍生物)可用於製備可注射劑，天然醫藥上可接受之油(例如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙烯化形式)亦可如此。該等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或類似分散劑，其通常用於醫藥上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之調配物。出於調配之目的，亦可使用其他常用表面活性劑(例如吐溫(Tween)、司盤(Span))及其他通常用於製造醫藥上可接受之固體、液體或其他劑型之乳化劑或生物利用度增強劑。

本文所揭示之醫藥組合物亦可以任何經口可接受劑型(包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液)經口投與。在需要水性懸浮液以口服使用時，通常將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、矯味劑或著色劑。在一些實施例中，包含化合物(I)及/或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物係使用此項技術中已知之方法製備之錠劑。在一些實施例中，錠劑係用於經口投與之立即釋放錠劑。在一些實施例中，化合物(I)及/或其醫藥上可接受之鹽與藥典賦形劑摻和以形成立即釋放錠劑。在一些實施例中，構成錠劑之賦形劑係微晶纖維素、共聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂。在一些實施例中，將調配物摻合物輥壓，壓製成圓形錠劑並美觀地進行膜塗佈。

Claims (19)

1. 一種治療肥大細胞疾病之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物(I)：

   

   (I)， 或其醫藥上可接受之鹽。
2. 如請求項1之方法，其中該肥大細胞疾病係選自肥大細胞活化症候群(MCAS)及遺傳性α胰蛋白酶血症(HAT)。
3. 如請求項2之方法，其中該MCAS係選自原發性MCAS (單株性肥大細胞活化症候群(MMAS))、繼發性MCAS (源自另一疾病之MCAS)及特發性MCAS (排除原發性或繼發性MCAS之MCAS)。
4. 如請求項2之方法，其中該肥大細胞疾病係遺傳性α胰蛋白酶血症(HAT)(TPSAB1之過表現導致升高之類胰蛋白酶)。
5. 如請求項2之方法，其中該肥大細胞疾病係選自肥大細胞介導之氣喘、過敏反應(包括特發性、Ig-E及非Ig-E介導的)、蕁麻疹(包括特發性及慢性)、異位性皮膚炎、腫脹(血管性水腫)、刺激性腸症候群、肥大細胞性胃腸炎、肥大細胞性結腸炎、搔癢症、慢性搔癢、繼發於慢性腎衰竭之搔癢及與肥大細胞相關之心臟、血管、小腸、腦、腎、肝、胰臟、肌肉、骨及皮膚病況。
6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該肥大細胞疾病係與野生型KIT相關。
7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該個體在外顯子17 KIT中不具有突變。
8. 如請求項7之方法，其中該個體在KIT中不具有D816V突變。
9. 一種治療嗜酸性病症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物(I)：

   

   (I)， 或其醫藥上可接受之鹽。
10. 如請求項9之方法，其中該嗜酸性病症係選自嗜酸性食管炎、嗜酸性胃腸炎、嗜酸性筋膜炎及查-施二氏症候群(Churg-Strauss syndrome)。
11. 如請求項1至5或9至10中任一項之方法，其中該個體在KIT中之外顯子17中具有突變。
12. 如請求項11之方法，其中該個體在KIT中之外顯子17中具有D816突變。
13. 如請求項12之方法，其中該D816突變係D816V。
14. 如請求項12之方法，其中該D816突變係D816Y。
15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該治療有效量係30-400 mg。
16. 如請求項15之方法，其中該治療有效量係每天100-300 mg。
17. 如請求項16之方法，其中該治療有效量係每天100 mg。
18. 如請求項16之方法，其中該治療有效量係每天200 mg。
19. 如請求項16之方法，其中該治療有效量係每天300 mg。