TW202120091A - 含有雜環化合物之經口醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種可防止有效成分之初期之過量釋出，且可長時間以治療有效量持續釋出該有效成分之方法。

Description

含有雜環化合物之經口醫藥組合物
本發明係關於一種含有7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌𠯤-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮之鹽之經口醫藥組合物(更佳為控釋性經口醫藥組合物)等。再者，本說明書中所記載之所有文獻之內容以參照之方式併入本說明書。
已知7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌𠯤-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(以下亦稱為化合物(I)或依匹哌唑(brexpiprazole))或其鹽具有多巴胺D2 受體局部促效劑作用、血清素5-HT2A 受體拮抗劑作用及腎上腺素α1 受體拮抗劑作用。又，化合物(I)或其鹽除其等之作用以外，兼具血清素吸收抑制作用(或者血清素再吸收抑制作用)，對中樞神經疾病(尤其是精神分裂症)具有廣泛的治療譜(專利文獻1)。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開2006-316052號公報
[發明所欲解決之問題]
精神分裂症等中樞神經疾病之治療一般重要的是長期使藥物以對治療有效之濃度存在於血漿中。因此，可以低頻度攝取之經口投予用醫藥組合物於可增加患者之適應性，降低治療中之復發率之方面有用。為了獲得可以低頻度攝取之經口投予用醫藥組合物，考慮使組合物中含有高用量之有效成分，但為了維持對治療有效之血中濃度，要求投予後不發生由生物體方面之因素所引起之過量釋出，而有效成分自組合物以適當之速度持續釋出。
如今，精神分裂症之治療中之化合物(I)或其鹽之使用推薦1天1次之經口投予，但1天1次之經口投予對需要長期投予之許多患者強加過度之負擔。因此，尋求適合較1天1次投予更低頻度之投予的可經口投予之醫藥組合物。 [解決問題之技術手段]
本發明者等人關於化合物(I)之鹽，為了提供適合較1天1次投予更低頻度之投予的可經口投予之醫藥組合物，進行了銳意研究，結果發現如下可能性：藉由將化合物(I)之反丁烯二酸鹽與纖維素系水溶性高分子組合使用，可獲得表現出優異之過飽和溶出濃度曲線之經口固體醫藥組合物。
本發明例如包含以下之項中所記載之主題。 項1. 一種控釋性經口固體醫藥組合物，其含有7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌𠯤-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮之反丁烯二酸鹽作為有效成分，進而含有纖維素系水溶性高分子。 項2. 如項1所記載之組合物，其中纖維素系水溶性高分子係選自由羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、及甲基纖維素所組成之群中之至少1種。 項3. 如項1或2所記載之組合物，其係滲透壓泵型組合物。 項4. 如項1或2所記載之組合物，其係水凝膠緩釋性製劑。 項5. 如項4所記載之組合物，其具備腸溶包衣。 項6. 如項1至5中任一項所記載之組合物，其中於換算為游離鹼之重量為5 mg～60 mg之範圍內含有7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌𠯤-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮之反丁烯二酸鹽。 項7. 如項1至6中任一項所記載之組合物，其中人經口投予時之穩定狀態時之7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌𠯤-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮之血中濃度於15 ng/mL～400 ng/mL之範圍內維持1週。 項8. 如項1至7中任一項所記載之組合物，其用於每週1次以換算為游離鹼之重量為5 mg～60 mg之用量投予7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌𠯤-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮之反丁烯二酸鹽。 項9. 如項1至8中任一項所記載之組合物，其用於預防或治療中樞神經疾病。 項10. 如項9所記載之組合物，其用於預防或治療選自由精神分裂症、治療抵抗性、難治性或慢性精神分裂症、分裂情感障礙、精神病性障礙、情感障礙、躁鬱症、抑鬱症、內源性抑鬱症、重性抑鬱症、憂鬱症及治療抵抗性抑鬱症、低落性情感障礙、循環性情感障礙、焦慮障礙、軀體形式障礙、做作性障礙、多重人格障礙、性障礙、飲食障礙、睡眠障礙、適應障礙、物質關聯障礙、失樂症、妄想症、認知障礙、伴隨神經退化性疾病之認知障礙、起因於神經退化性疾病之認知障礙、精神分裂症之認知障礙、起因於治療抵抗性、難治性或慢性精神分裂症之認知障礙、嘔吐、暈動症、肥胖、偏頭痛、疼痛、智力遲鈍、自閉性障礙、妥瑞氏症、抽動障礙、注意力不足過動症、行為規範障礙症、唐氏症候群、伴隨癡呆症之易衝動症狀、以及邊緣性人格障礙所組成之群中之中樞神經疾病。 項A-1. 如項1至10中任一項所記載之組合物，其含有7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌𠯤-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮之鹽作為有效成分，該有效成分之持續釋放時間為5～30小時之間。 項A-2. 如項3所記載之組合物，其中於藥物層含有： 換算為游離鹼之重量相當於5～200 mg之7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌𠯤-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮之反丁烯二酸鹽； 相對於藥物層重量為5～94質量%之親水性聚合物； 相對於藥物層重量為5～40質量%之纖維素系水溶性高分子； 相對於藥物層重量為1～50質量%之滲透壓調整劑； 相對於藥物層重量為0.1～5質量%之潤滑劑；及 相對於藥物層重量為0.1～5質量%之塑化劑； 於助推層含有： 相對於助推層重量為50～90質量%之高膨潤性聚合物； 相對於助推層重量為5～50質量%之滲透壓調整劑； 相對於助推層重量為0.1～5質量%之潤滑劑；及 相對於助推層重量為0.1～2質量%之色素； 進而包含相對於芯製劑100質量份為5～25質量份之半透膜及1～15質量份之水溶性高分子膜，於半透膜含有： 相對於半透膜重量為70～100質量%之纖維素系聚合物；及 相對於半透膜重量為0.01～30質量%之通量調整劑； 亦可具有彩色包衣層。 項A-3. 如項4所記載之組合物，其含有： 若換算為游離鹼之重量則相當於5～200 mg之7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌𠯤-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮之反丁烯二酸鹽； 相對於芯錠劑之重量為30～90質量%之緩釋性基材； 相對於芯錠劑之重量為1～50質量%之水合促進劑；及 相對於芯錠劑之重量為0.1～5質量%之潤滑劑；且 具備相對於芯製劑100質量份為1～40質量份之腸溶包衣。 [發明之效果]
根據本發明，提供一種即便於以高用量投予之情形時亦可防止來自醫藥組合物之有效成分(即化合物(I)之鹽)之初期之過量釋出，且可長時間以治療有效量持續釋出該有效成分之方法。藉此，可長期(2週左右)維持該有效成分之治療有效血中濃度。因此，根據本發明，可以較先前更低頻度之投予治療對化合物(I)之鹽有應答性之疾病(例如精神分裂症)，因此有效提高患者之服藥適應性。
再者，對化合物(I)或其鹽有應答性之疾病例如以下：精神分裂症、治療抵抗性、難治性或慢性精神分裂症、分裂情感障礙、精神病性障礙、情感障礙、躁鬱症(例如第一型躁鬱症及第二型躁鬱症)、抑鬱症、內源性抑鬱症、重性抑鬱症、憂鬱症及治療抵抗性抑鬱症、低落性情感障礙、循環性情感障礙、焦慮障礙(例如驚恐發作、恐慌症、空間恐懼症、社交恐懼症、強迫症、創傷後應激障礙、廣泛性焦慮障礙、急性應激障礙等)、軀體形式障礙(例如歇斯底里症、軀體化障礙、轉化症、疼痛障礙、疑病症等)、做作性障礙、多重人格障礙、性障礙(例如性功能障礙、性欲障礙、性喚起障礙、勃起障礙等)、飲食障礙(例如神經性厭食症、神經性暴食症等)、睡眠障礙、適應障礙、物質關聯障礙(例如酒精濫用、中毒及藥物依賴、興奮劑中毒、麻醉劑中毒等)、失樂症(例如快感缺乏症、興趣缺失(anhedonia)、醫原性失樂症、由心理原因、精神原因導致之失樂症、伴隨抑鬱症之失樂症、伴隨精神分裂症之失樂症等)、妄想症、認知障礙、伴隨阿茲海默症、帕金森氏症、其他神經退化性疾病之認知障礙、起因於阿茲海默症、帕金森氏症及相關障礙之神經退化性疾病之認知障礙、精神分裂症之認知障礙、起因於治療抵抗性、難治性或慢性精神分裂症等之認知障礙、嘔吐、暈動症、肥胖、偏頭痛、疼痛、智力遲鈍、自閉性障礙(自閉症)、妥瑞氏症、抽動障礙、注意力不足過動症、行為規範障礙症、唐氏症候群、伴隨癡呆症之易衝動症狀(例如伴隨阿茲海默氏癡呆症之焦躁)、邊緣性人格障礙等中樞神經系統之各種障礙。
本發明較佳包含經口醫藥組合物、該經口醫藥組合物之製造方法等，但並不應限定於該等，本發明包含本說明書中所揭示且業者可辨識之所有。
本發明中包含之經口醫藥組合物含有化合物(I)之鹽。有時將該經口醫藥組合物稱為「本發明之經口醫藥組合物」。化合物(I)係下述式(I)所表示之化合物。化合物(I)或其鹽可藉由日本專利特開2006-316052號公報(其係藉由引用而將其整體併入本說明書中)所記載之方法、或依據其之方法製造。
[化1]
Figure 02_image003
化合物(I)之鹽只要為藥理學上容許之鹽，則無特別限制，例如可列舉各種金屬鹽、無機鹼之鹽、有機鹼之鹽、無機酸鹽、及有機酸鹽等。作為金屬鹽，例如可列舉：鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)等。作為無機鹼之鹽，例如可列舉：銨鹽、鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等)、鹼金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、與鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫等)等之鹽。作為有機鹼之鹽，例如可列舉：與三(低級)烷基胺(例如三甲胺、三乙胺、N-乙基二異丙基胺等)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲胺基吡啶、二甲基苯胺、N-(低級)烷基-嗎啉(例如N-甲基嗎啉等)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一烯-7(DBU)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等之鹽。作為無機酸鹽，例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等。作為有機酸鹽，例如可列舉：甲酸、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、碳酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽等。其中，較佳為鹽酸鹽、硫酸鹽、反丁烯二酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽，尤佳為反丁烯二酸鹽。
化合物(I)之鹽中亦包含酐、與溶劑之溶劑合物(例如水合物、甲醇鹽、乙醇鹽、乙醯硝酸鹽等)、酐及溶劑合物之各種晶體形態、及該等之混合物。又，化合物(I)或其鹽中亦包含其幾何異構物、立體異構物、及光學異構物等異構物。
化合物(I)之鹽可為藥學上可容許之共晶鹽。此處，所謂共晶或共晶鹽，意指各自具有不同之物理特性(例如結構、熔點、熔解熱等)之於室溫下包含2種或者2種以上之獨特固體之晶質物質。共晶鹽可藉由公知之共晶化法製造。
本發明之經口醫藥組合物適合化合物(I)之鹽即便於消化道下部亦維持固定之溶出濃度。除此以外，較佳為適合長時間以均勻之速度釋出化合物(I)之鹽。即，適合作為控釋性經口醫藥組合物。
此處，自含有化合物(I)之鹽之該經口醫藥組合物之溶出率及持續釋出時間可藉由利用日本藥典溶出試驗法第二法(覆液法)，將達成漏槽條件之pH5.0以下之緩衝液(具體而言為0.05 mol/L乙酸緩衝液(pH4.3，乙酸，乙酸鈉))作為試驗液，測定化合物(I)之鹽之溶出率及持續釋出時間而表示。
「溶出率」係指溶出之化合物(I)之鹽相對於該經口醫藥組合物中所含有之化合物(I)之鹽總量之比率。因此，換言之，溶出率亦可為溶出之化合物(I)相對於該經口醫藥組合物中所含有之化合物(I)總量之比率。又，「持續釋出時間」係指自該溶出試驗之測定開始至達到最終溶出率之時間。「最終溶出率」係指於該溶出試驗中達到平線區時之溶出率，「最終溶出量」係指於該溶出試驗中達到最終溶出率時之溶出量。再者，於該溶出試驗中，可謂如於將某一時點(基準時點)之溶出率與基準時點之2小時後之溶出率相比時，該2小時後之溶出率成為基準時點之溶出率±1%以內(更佳為與基準時點之2小時以後之溶出率相比時，該2小時以後之溶出率成為基準時點之溶出率±1%以內)之距試驗開始起最短之基準時點時達到平線區。但是，該基準時點之溶出率設為超過20%(換言之，若溶出率未超過20%，則不為平線區)。
持續釋出時間較佳為5小時以上。又，較佳為30小時以下。更佳為5～30小時。該範圍之上限或下限例如可為6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、或29小時。持續釋出時間例如進而較佳為10～24小時，進而更佳為15～24小時。
再者，作為本發明之經口醫藥組合物，最終溶出量較佳為經口醫藥組合物(典型而言為經口醫藥製劑)所含有之化合物(I)之鹽之總量之80質量%以上，更佳為81、82、83、84、85、86、87、88、89、或90質量%以上。
又，關於消化道下部之固定之溶出濃度之維持，與上述同樣地，可藉由利用日本藥典溶出試驗法第二法(覆液法)，將模擬消化道下部之pH7附近之磷酸緩衝液作為試驗液，測定化合物(I)之鹽之每一溶出時間之過飽和溶出濃度曲線而進行評價。
關於達成「持續釋出」，來自該組合物之化合物(I)之鹽之初期溶出之上升可於溶出試驗開始後即刻達成，又，亦可於測定開始後經過固定時間(例如1～3小時)後達成。其中，直至溶出量相對於最終溶出量成為5質量%以上為止之時間超過5小時之情形欠佳。
「過飽和溶出曲線」可藉由於上述pH7附近之磷酸緩衝液(模擬消化道下部之試驗液)中之覆液法溶出試驗中，經時性定量暫時溶解為化合物(I)之溶解度以上之藥物濃度而進行評價。較佳之過飽和溶出曲線為自溶出試驗開始至4～18小時之間迎來溶出率之峰值之曲線，進而，該峰值以化合物(I)(游離鹼)換算，較佳為1或1.5 μg/mL以上，更佳為2、2.5、或3 μg/mL以上，進而較佳為3.5、4、4.5、5、5.5或6 μg/mL以上。認為過飽和濃度較高者在消化道下部之吸收貢獻增加，因此可期待BA(bioavailability，生物可用性)之上升、或PTF(Peak Trough Ratio，峰谷比)之降低。藉由該等BA上升或PTF降低，容易適配PK(pharmacokinetics，藥物動力學)目標範圍。
自經口醫藥組合物長時間以均勻之速度釋出化合物(I)之鹽之方式並無特別限制，可藉由緩釋製劑領域中已知之各種技術達成。良好之緩釋方法係利用擴散控制型組合物、溶解控制型組合物、或滲透壓泵型組合物等者，其中作為良好之緩釋方法，可列舉滲透壓泵型(尤其是osmotic-controlled release oral delivery system：OROS)組合物及水凝膠緩釋性組合物。就操作性之觀點而言，此種經口醫藥組合物較佳為經口固體醫藥組合物(尤其是固體製劑)。
又，本發明之經口醫藥組合物較佳為包含纖維素系水溶性高分子。纖維素系水溶性高分子較佳為包含於含藥物組合物中。作為纖維素系水溶性高分子，例如可較佳地使用製劑學領域中公知之纖維素系水溶性高分子。又，例如較佳為纖維素之OH基之一部分具有氫原子被取代為甲基及/或羥丙基之結構者。具體而言，例如較佳為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素等。纖維素系水溶性高分子可單獨使用1種或將2種以上組合使用。
尤其是於使用反丁烯二酸鹽作為化合物(I)之鹽之情形時，藉由將該反丁烯二酸鹽與纖維素系水溶性高分子組合使用，可獲得表現出顯著優異之過飽和溶出曲線之經口固體醫藥組合物。
其次以較佳之經口固體醫藥組合物即滲透壓泵型組合物為例，對本發明進一步詳細地進行說明。再者，可將滲透壓泵型組合物之製劑稱為滲透壓泵型製劑。
滲透壓泵型組合物一般具有藥物及視需要產生滲透壓之鹽類等物質(滲透壓劑)由半透膜包圍之結構，於半透膜設有可釋出藥物之孔。流體(例如水)隨著滲透壓浸入半透膜內，藥物及滲透壓劑溶解，藉此橫穿過半透膜之滲透壓梯度上升，更多流體滲入半透膜內，藉此藥物進一步溶解而釋出。滲透壓泵型組合物由於藥物之釋出速度不依賴於環境之pH，因此於如下方面有利：即便於該組合物通過胃腸道，遇到顯著不同之pH環境之情形時，亦可長時間以依照滲透壓之均勻速度持續性釋出藥物。
關於作為滲透壓泵型組合物之本發明之經口醫藥組合物之一實施方式，以下參照圖式進行說明。於圖5中，滲透壓泵型組合物1(以下有時亦僅稱為製劑1)包含包圍包含化合物(I)之鹽之組合物所存在之內部區間5之壁2。於壁2設有連通外部環境與內部區間之至少一個藥物釋出口3。內部區間5包括具有藥物層6及助推層7之雙層型壓縮芯。藥物釋出出口3較佳為以連通藥物層6側之內部區間5與外部環境之方式設於壁2。藥物釋出出口3可存在1個或複數個。例如，可為2個或3個。
壁2為透過水或外部液體但不透過藥物及滲透壓活性成分等之半透膜。化合物(I)之鹽以與添加劑之混合物之狀態包含於藥物層6中。助推層7中不包含化合物(I)之鹽，而包含滲透壓活性成分及高膨潤性之聚合物。滲透壓活性成分意指例如如無機鹽以及糖類及/或糖醇之為水溶性且提高製劑中之電解質濃度之性質之成分。高膨潤性之聚合物意指吸收液體而膨潤之聚合物(較佳為具有相對較大之分子量之聚合物)。藉由高膨潤性之聚合物吸收液體而膨潤，通過藥物釋出口3釋出化合物(I)之鹽。藥物層6及助推層7另外亦可包含例如如親水性聚合物、滲透壓調整劑、水合促進劑、pH調整劑、結合劑、塑化劑、抗氧化劑、潤滑劑、及色素之添加劑。
關於滲透壓泵型組合物，被經口攝取後，水等液體透過半透膜且滲透至該組合物之內部，藉由所產生之滲透壓作用，藥物層之化合物(I)之鹽成為可釋出之狀態，同時助推層之高膨潤性聚合物膨潤。並且，藉由體液繼續浸入內部區間，可釋出之化合物(I)之鹽通過釋出口3釋出。藉由化合物(I)之鹽之釋出，體液進一步浸入，助推層進一步膨潤，達成化合物(I)之鹽之持續性釋出。
作為所使用之半透膜，較佳為如水或生物體液之外部液體之透過性較高，但化合物(I)之鹽、滲透壓調整劑、及高膨潤性聚合物等之透過性實質上為不透過性者。再者，該半透膜較佳為實質上為非浸蝕性(nonerodible)，且於生物體內為不溶性。
作為用於形成半透膜之代表性聚合物，可例示半透性均聚物、及半透性共聚物等，該等中包含纖維素酯、纖維素醚及作為纖維素酯-醚之纖維素系聚合物等。又，更具體而言，例如可列舉：醯化纖維素、二醯化纖維素、三醯化纖維素、乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、單-、二-及三-纖維素烷基化物、單-、二-及三-烯基化物、單-、二-及三-芳醯化物等。其中，較佳為乙酸纖維素。半透膜可由此種聚合物以公知之方法製備。
再者，除上述以外，作為用於形成滲透壓泵型組合物之半透膜之半透性聚合物，可使用以下者：乙醛二甲基乙酸纖維素；乙酸纖維素胺基甲酸乙酯；乙酸纖維素胺基甲酸甲酯；二甲胺基乙酸纖維素；半透性聚胺基甲酸酯；半透性磺化聚苯乙烯；如美國專利第3,173,876號、美國專利第3,276,586號、美國專利第3,541,005號、美國專利第3,541,006號及美國專利第3,546,142號中所揭示之藉由陰離子與陽離子之共沈澱而形成之經交聯之選擇性半透性聚合物；如美國專利第3,133,132號所揭示之半透性聚合物；半透性聚苯乙烯衍生物；半透性聚(苯乙烯磺酸鈉)；半透性聚(氯化乙烯基苄基三甲基銨)；及表示為通過半透壁時之每大氣壓之靜壓差或滲透壓差之顯示10-5 ～10-2 (cc ml/cm hr atm)之液透過度之半透性聚合物。
如以上所例示之用於形成半透膜之聚合物可僅使用1種，亦可併用2種以上。
半透膜可包含通量調整劑(flux-regulating agent)。通量調整劑意指為了幫助調整通過半透膜之液體透過度或液量而添加之物質。即，於通量調整劑中，包含具有提高通量之作用之物質(以下稱為通量提高劑)或具有降低通量之作用之物質(以下稱為通量降低劑)。通量提高劑本質上為親水性，通量降低劑本質上為疏水性。
於通量調整劑中，例如包含多元醇、聚烷二醇(polyalkylene glycol)、聚伸烷基二醇(polyalkylenediol)、伸烷基二醇之聚酯等。
於代表性通量提高劑中，包含聚乙二醇(平均分子量為190～9000之範圍，例如聚乙二醇300、400、600、1500、3000、3350、4000、6000、或8000等)、聚丙二醇、聚丁二醇、及聚戊二醇等低分子量二醇；聚(1,3-丙二醇)、聚(1,4-丁二醇)、及聚(1,6-己二醇)等聚伸烷基二醇；1,3-丁二醇、1,4-戊二醇、及1,4-己二醇等脂肪酸；甘油、1,2,3-丁三醇、1,2,4-己三醇、及1,3,6-己三醇等伸烷基三醇；乙二醇二丙酸酯、乙二醇丁酸酯、丁二醇二丙酸酯、及乙酸甘油酯等酯等。作為較佳之通量提高劑，可列舉作為pluronics(註冊商標)類(BASF)而周知之丙二醇之二官能性嵌段共聚物聚氧伸烷基衍生物等。
於代表性通量降低劑中，包含由烷基或烷氧基取代或者由烷基及烷氧基兩者取代之鄰苯二甲酸酯，例如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲氧基乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、及[鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯]；鄰苯二甲酸芳基酯，例如鄰苯二甲酸三苯酯、及鄰苯二甲酸丁基苄基酯；不溶性鹽，例如硫酸鈣、硫酸鋇、磷酸鈣等；不溶性氧化物，例如氧化鈦；粉體、粒體等形態之聚合物，例如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、及聚碸；酯，例如由長鏈烷基酯化之檸檬酸酯；為惰性且水不透過性之填充劑；與纖維素系壁形成材料相容之樹脂等。
如上述所例示之通量調整劑可僅使用1種，亦可併用2種以上。
於半透膜之中，為了對半透膜賦予柔軟性及伸長特性，為了使半透膜為進一步非脆性，或者為了對半透膜賦予撕裂強度等目的，亦可含有其他材料。作為適合以此種目的添加之材料，可例示塑化劑，包含鄰苯二甲酸酯系塑化劑，例如鄰苯二甲酸二苄酯、鄰苯二甲酸二己酯、鄰苯二甲酸丁基辛基酯、碳數6～11之直鏈鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二異壬酯、鄰苯二甲酸二異癸酯等。又，於塑化劑中，包含非鄰苯二甲酸酯，例如三乙酸甘油酯、壬二酸二辛酯、環氧化樹脂酸酯(epoxidized tallate)、偏苯三酸三異辛酯、偏苯三酸三異壬酯、蔗糖乙酸異丁酸酯、環氧化大豆油等。於如上所述之塑化劑包含於半透膜之情形時，其調配比率例如相對於半透膜之全部成分之總量為約0.01質量%～30質量%或其以上。
助推層包含用於擠出化合物(I)之鹽之組合物，例如處於如圖5所示之與藥物層接觸之積層配置狀態。如上所述，助推層為了將化合物(I)之鹽通過製劑之釋出口擠出而包含吸收水性液體或生物體液而膨潤之高膨潤性聚合物。高膨潤性聚合物較佳為與水或水性生物學液體相互作用而高度膨潤或膨脹，典型地顯示2～50倍之體積增加之可膨潤之親水性聚合物。高膨潤性聚合物可交聯，亦可不交聯，於較佳之態樣中，至少交聯為產生因太大而不會脫離製劑之聚合物網狀結構之程度。因此，於較佳之態樣中，可膨脹組合物於其有效壽命中保持於製劑內。
所使用之高膨潤性聚合物中，包含如以聚環氧乙烷為代表之1～1500萬之數量平均分子量之聚(環氧烷)、及500,000～3,500,000之數量平均分子量之聚(鹼性羧甲基纖維素)(此處，鹼為鈉、鉀或鋰)等。高膨潤性聚合物之又一例中，包含形成水凝膠之聚合物，例如Carbopol(註冊商標)、酸性羧基聚合物、亦作為羧基聚亞甲基而周知之經聚烯丙基蔗糖交聯之丙烯酸聚合物、及具有250,000～4,000,000之分子量之羧基乙烯基聚合物；Cyanamer(註冊商標)聚丙烯醯胺；經交聯之水膨潤性茚順丁烯二酸酐聚合物；具有80,000～200,000之分子量之Good-rite(註冊商標)聚丙烯酸；Aqua-Keeps(註冊商標)、如二酯交聯葡聚糖之包含縮合葡萄糖單元之丙烯酸酯聚合物多醣等。形成水凝膠之代表性聚合物例如揭示於美國專利第3,865,108號、美國專利第4,002,173號、美國專利第4,207,893號等。
如上述所例示之高膨潤性聚合物可僅使用1種，亦可併用2種以上。
亦稱為滲透壓溶質(osmotic solute)或滲透有效劑(osmotically effective agent)之滲透壓調整劑(osmagent)可包含於藥物層及助推層兩者。滲透壓調整劑只要為經由半透膜表現出滲透壓梯度者，則無特別限制。例如可列舉：無機鹽、無機酸、有機鹽、有機酸、糖、及糖醇等。作為無機鹽，例如可列舉：氯化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鈉(磷酸三鈉)、磷酸鉀(磷酸三鉀)、磷酸氫鈉(磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉)、磷酸氫鉀(磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀)、氯化鉀、氯化鋰、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、硫酸鋰、酸性磷酸鉀等。又，作為無機酸，例如可列舉形成上述無機鹽之酸。又，作為有機鹽，例如可列舉：反丁烯二酸鈉(反丁烯二酸二鈉)、反丁烯二酸氫鈉(反丁烯二酸一鈉)、酒石酸氫鈉、酒石酸氫鉀、酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀、蘋果酸鈉(蘋果酸二鈉)、琥珀酸氫鈉、琥珀酸鈉(琥珀酸二鈉)、順丁烯二酸氫鈉、順丁烯二酸鈉(順丁烯二酸二鈉)、檸檬酸氫鈉(檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉)、檸檬酸鈉(檸檬酸三鈉)等。又，作為有機酸，例如可列舉形成上述有機鹽之酸。又，作為糖及糖醇，例如可列舉：甘露醇、葡萄糖、乳糖(lactose)、果糖、蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、乳糖等。該等可為酐，亦可為溶劑合物(例如水合物)。又，該等可僅單獨使用1種，亦可併用2種以上。
再者，藥物層較佳為包含具有與化合物(I)之鹽共通之離子之添加劑。例如，於化合物(I)之鹽為反丁烯二酸鹽之情形時，作為具有共通之離子之添加劑，可例示反丁烯二酸、反丁烯二酸一鈉、反丁烯二酸二鈉等。又，於該情形時，該共通之離子為反丁烯二酸根離子。業者可根據所使用之化合物(I)之鹽之種類，適宜理解與該鹽共通之離子，選擇使用具有該共通之離子之添加劑。另外，作為具有與可使用之化合物(I)之鹽共通之離子之添加劑之例，如上所述。
於為了製造滲透壓泵型組合物或其各構成要素而使用之較佳之溶劑中，包含不會對該組合物中所使用之物質帶來有害影響之水性或惰性有機溶劑。作為此種溶劑，可使用選自由水性溶劑、醇、酮、酯、醚、脂肪族烴、鹵化溶劑、脂環式、芳香族、雜環式溶劑及該等之混合物所組成之群中之1種以上。
作為代表性溶劑，例如可列舉：丙酮、二丙酮醇、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、甲基異丁基酮、甲基丙基酮、正己烷、正庚烷、乙二醇單乙醚、乙二醇單乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、四氯化碳、硝基乙烷、硝基丙烷四氯乙烷、乙醚、異丙醚、環己烷、環辛烷、苯、甲苯、石腦油、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、二甘二甲醚、水、含有氯化鈉或氯化鈣等無機鹽之水性溶劑、及該等之混合物(例如，丙酮與水、丙酮與甲醇、丙酮與乙醇、二氯甲烷與甲醇、及二氯乙烷與甲醇等)等。
藥物層包含由治療有效量之化合物(I)之鹽及載體形成之組合物。載體中可包含親水性聚合物。親水性聚合物例如可提供有助於化合物(I)之鹽之均勻釋出速度及經控制之釋出模式之藥物組合物中之親水性聚合物粒子。該等聚合物中，例如包含數量平均分子量100,000～750,000之聚(環氧烷)，例如聚(環氧乙烷)、聚(氧化亞甲基)、聚(環氧丁烷)及聚(環氧己烷)；數量平均分子量40,000～400,000之聚(羧甲基纖維素)，具代表性的是聚(鹼性羧甲基纖維素)、聚(羧甲基纖維素鈉)、聚(羧甲基纖維素鉀)及聚(羧甲基纖維素鋰)等。藥物組合物可包含用於提高該組合物之釋出特性之9,200～125,000之數量平均分子量之羥丙基烷基纖維素，例如羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基丁基纖維素及羥丙基戊基纖維素；及用於提高該組合物之流動性(flow properties)之7,000～75,000之數量平均分子量之聚(乙烯吡咯啶酮)等。該等之中，較佳之聚合物為100,000～300,000之數量平均分子量之聚(環氧乙烷)。
藥物層中可包含之其他載體中，包含對於單獨或與其他滲透壓調整劑一起使用而表現出充分滲透活度之碳水化合物。此種碳水化合物中包含單糖類、二糖類及多糖類。該等之代表例中，包含麥芽糊精(即，藉由玉米澱粉之水解而生成之葡萄糖聚合物)、乳糖、葡萄糖、棉子糖、白糖、甘露醇、山梨糖醇等糖類。較佳之麥芽糊精為具有20以下之葡萄糖當量(dextrose equivalence)(DE)者，較佳為具有約4～約20、更佳為具有9～20之DE者。較佳為使用具有9～12之DE之麥芽糊精。碳水化合物(較佳為麥芽糊精)就如下觀點而言較佳：可不添加其他滲透壓調整劑而用於藥物層，使該組合物長期穩定化。
藥物層例如為藉由載體及藥物之壓縮而形成之均質之乾燥組合物。藥物層可由粉碎之藥物及添加聚合物之粒子形成。造粒可使用公知之技術實施，例如包含造粒、噴霧乾燥、篩分、冷凍乾燥、破碎、粉碎及切碎等。此種造粒可使用如下裝置實施：高速攪拌造粒機、擠出造粒機、流動層造粒機、及輪壓機等。
藥物層中亦可包含界面活性劑及崩解劑。作為此種界面活性劑，例如可列舉：具有約10～25之HLB(Hydrophile Lipophile Balance，親水/油比值)值之界面活性劑(具體而言，聚乙二醇400單硬脂酸酯、聚氧乙烯-4-山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯-20-山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯-20-山梨醇酐單棕櫚酸酯、聚氧乙烯-20-單月桂酸酯、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、油酸鈉等)。又，作為崩解劑，可列舉：澱粉、黏土、纖維素、海藻糖、橡膠、交聯澱粉、纖維素及聚合物等。較佳之崩解劑為玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、交聯羧甲基纖維素、交聯聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉、Veegum HV、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、羧甲基纖維素、海藻酸、瓜爾膠等。
又，藥物層中，亦可包含輕質無水矽酸等。
例如可使用鍋包衣法(pan coating)於雙層壓縮芯之表面形成半透膜。具體而言，可藉由將形成半透膜之組合物吹送至於旋轉鍋中滾動之包含藥物層及助推層之雙層壓縮芯之表面而實施。鍋包衣法以外之包衣方法亦可用於被覆壓縮芯。例如，半透膜可藉由使用空氣懸浮操作之方法形成。該方法藉由將壓縮芯懸浮於空氣與形成半透膜之組合物之流中，滾動直至於芯上形成半透膜而實施。空氣懸浮適合獨立形成半透膜。此種空氣懸浮技術是公知的(例如美國專利第2,799,241號)。亦可使用Wurster(註冊商標)空氣懸浮塗佈機或Aeromatic(註冊商標)空氣懸浮塗佈機。
以半透膜被覆後，例如藉由以強制通風爐或溫度及濕度得到控制之爐對半透膜進行乾燥，而去除溶劑。乾燥條件可考慮可取得之裝置、周圍條件、溶劑、包衣材、包衣厚度等進行適當選擇。
本發明之經口醫藥組合物可藉由利用公知之製劑技術而製造。例如，可藉由既有之濕式造粒技術或乾式造粒技術製造。以使用濕式造粒技術之情形為例進一步進行說明，使用改性無水醇等有機溶劑作為造粒用溶液，將藥物及添加劑於造粒機內混合，使用上述溶劑連續造粒而獲得顆粒。添加造粒用溶液直至生成濕潤混合物，使該濕塊混合物通過烘箱托盤上預先設置之篩網。其次，混合物於強制通風爐內乾燥。作為其他造粒方法，可列舉流動層造粒機中之各層之粉末成分之造粒操作。粉末成分於造粒機中乾式混合後，造粒用液體被吹送至粉體上。經被覆之粉體以造粒機進行乾燥。以該等方法獲得之乾燥粒體藉由附帶壓碎機構之整粒機整理尺寸，添加硬脂酸鎂等潤滑劑，使用攪拌器(例如V型攪拌器或攜帶型攪拌器(tote blender))混合於粒體。以此方式獲得之組合物例如藉由Manesty(註冊商標)壓製機或Korsch LCT壓製機等壓製為層狀。於製成雙層芯之情形時，首先壓製含有藥物之層，其次將利用濕式造粒技術以相同方式製造之助推層之濕潤混合物相對於含有藥物之層進行壓製。對於雙層壓縮芯，視需要賦予水溶性聚合物塗層，繼而以如上所述之半透膜材料被覆。於該組合物之藥物層端部設有1個或複數個出口(孔)。視需要可施加水溶性外覆層，外覆層用之包衣可為經著色者，亦可為透明。
又，例如於使用乾式造粒技術作為其他方法之情形時，藉由輥型壓縮成形機將預先混合之組合物製備層狀產物，藉由附帶壓碎機構之篩網粉碎機對其進行整粒。對於尺寸經整理之造粒物，與上述同樣地添加硬脂酸鎂等潤滑劑，使用攪拌器混合於粒體，以與上述製法相同之方式壓製。
滲透壓泵型組合物設有至少一個釋出口。釋出口可於該組合物之製造中或使用時之液體環境下之該組合物之藥物送達中設置。釋出口之表現例如包含通路、開口、孔口、及內腔(bore)之意義。又，該表現中包含藉由物質或聚合物自外壁浸蝕、溶解、或浸出而形成之孔。此種物質或聚合物中，例如包含半透膜中之浸蝕性聚(乙醇酸)或聚(乳酸)；明膠狀長絲；水去除性聚(乙烯醇)；浸出性化合物，例如選自由無機及有機之鹽、氧化物或碳水化合物所組成之群中之流體去除性之細孔形成物質等。釋出口可藉由設置適合使例如選自由山梨糖醇、甘露醇、乳糖、果糖、麥芽糖醇、麥芽糖、糊精、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、塔羅糖、氯化鈉、氯化鉀、及檸檬酸鈉所組成之群中之至少1種物質浸出，並將藥物均勻控釋之尺寸的細孔之釋出口而形成。釋出口只要可以均勻之速度自該組合物釋出藥物，則可製成圓形、矩形、正方形、橢圓等任意形狀。滲透壓泵型組合物可具有以固定間隔設置之1個或2個以上之釋出口。釋出口徑只要可與壓縮芯協同作用而控制藥物之釋出，則無特別限定，但較佳為0.1 mm至3 mm。為了形成釋出口，例如可廣泛使用包括機械開孔及雷射開孔等之貫通半透膜之開孔技術。形成此種釋出口之裝置是公知的(例如美國專利第3,916,899號、美國專利第4,088,864號)。
作為化合物(I)之鹽於經口醫藥組合物中之調配量，例如可列舉每1製劑換算為游離鹼之重量相當於未達1 mg～200 mg左右之量或其以上之量。例如，下述實施例之滲透壓泵型組合物之藥物層包含30 mg(游離鹼當量)之化合物(I)。該滲透壓泵型組合物具有約10小時或其以上之T90 值。投予後約3～4小時以內，化合物(I)之鹽以均勻之速度釋出，均勻速度下之釋出持續至少約12小時之長時間。其後，藥物釋出進一步持續數小時直至製劑被消耗。
本發明之經口醫藥組合物較佳為以某種程度上均勻之釋出速度長時間釋出藥物。投予給患者後，本發明之經口醫藥組合物與先前之製劑(例如速釋性製劑)相比可長時間賦予變動較少之血液血漿中藥物濃度。於投予本發明之經口醫藥組合物之情形時，較佳為於相比先前之製劑(例如速釋性製劑)投予後出現之穩定狀態峰值血漿中濃度而言較遲之時間出現峰值，並且其峰值更小，可賦予治療上有效之平均之穩定狀態血漿中濃度。
本發明包括如下方法：藉由對患者經口投予本發明之經口醫藥組合物而治療對利用化合物(I)所進行之治療有應答性之疾病狀態及症狀。該方法例如藉由製劑實施，該製劑適合將化合物(I)之鹽以均勻之釋出速度歷經至少約4小時以上、較佳為5～30小時、更佳為10～24小時、進而較佳為15～24小時釋出。
較佳為以如下目的執行上述方法：為了治療精神分裂症而對患者以低於1天1次之頻度經口投予本發明之經口醫藥組合物。精神分裂症之症狀及可能於臨床上診斷之其他疾病狀態及症狀可利用本發明之控釋性經口醫藥組合物進行治療。
雖無特別限制，但本發明之經口醫藥組合物之經口投予給人(尤其是成人)時之穩定狀態時之化合物(I)之血中濃度較佳為例如於15 ng/mL～400 ng/mL或50 ng/mL～300 ng/mL之範圍內維持1週。 關於包含化合物(I)之普通錠劑(非控釋製劑)0.5 mg錠、1 mg錠、2 mg錠，於包括日美歐在內之多數國家已經作為精神分裂症之治療藥上市。普通錠劑於臨床試驗中之安全性及對精神分裂症等中樞神經疾病之有效性得到認可，又，亦進行藥物動力學之詳細之解析。若考慮關於普通錠劑之此種資訊，則可理解為只要為投予給人時可以穩定狀態維持15 ng/mL～400 ng/mL或50 ng/mL～300 ng/mL左右之化合物(I)之血中濃度的經口醫藥組合物，則與已經上市之普通錠劑同樣地，可用於預防或治療精神分裂症等中樞神經疾病。 因此，本發明之經口醫藥組合物可以低於1天1次之頻度、例如一週1次經口投予。本發明之經口醫藥組合物可每1次投予1錠，亦可每1次投予2錠以上，例如每1次2錠、3錠、4錠、或5錠。又，業者可根據關於上述普通錠劑之藥物動力學之資訊及基於針對本發明之經口醫藥組合物之單次投予操作說明及連續投予操作說明之評價等，適當決定用於達成上述血中濃度之本發明之經口醫藥組合物之投予量。例如，可列舉每1次之投予量若換算為化合物(I)之游離鹼之重量，則相當於5 mg～60 mg左右，或者相當於10 mg～60 mg、20 mg～60 mg、或45 mg～60 mg左右。
如上所述，作為本發明之經口醫藥組合物中之尤佳之一實施方式，可列舉滲透壓泵型之經口固體醫藥製劑。滲透壓泵型之經口固體醫藥製劑之中，關於尤佳之各實施方式，以下進一步進行詳細說明。再者，以下之記載有時亦與上述記載部分重複。又，以下之記載並不妨礙適用上述記載。
滲透壓泵型之經口固體醫藥製劑較佳為具有藥物層及助推層積層而成之芯製劑由半透膜包衣之結構者，且上述藥物層含有化合物(I)之鹽。作為該製劑之一實施方式，可列舉圖5中所記載之製劑。
藥物層與助推層之質量比率例如可列舉相對於藥物層100質量份，助推層為20～125質量份左右。該範圍之上限或下限例如可為25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、或120質量份。例如，該範圍可為35～100質量份、或40～60質量份左右。
又，作為藥物層相對於助推層之質量比，例如可列舉0.8～5左右。該範圍之上限或下限例如可為0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、或4.9。例如，藥物層相對於助推層之質量比可為1～4、或2～3左右。又，更具體而言，可為2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、或3.0。
作為化合物(I)之鹽，只要為藥學上容許之鹽，則無特別限制，可列舉上述各種金屬鹽、無機鹼之鹽、有機鹼之鹽、無機酸鹽、及有機酸鹽等。雖無特別限定，但較佳可例示反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、及硫酸鹽等，尤佳為反丁烯二酸鹽。
再者，該鹽包含溶劑合物之形態者，可以溶劑合物之形態包含於該醫藥製劑中。作為溶劑合物，例如可列舉水合物、甲醇合物、乙醇合物等。又，溶劑合物可為一溶劑合物、二溶劑合物、三溶劑合物等。例如，可為一水合物、二水合物、三水合物等。作為此種鹽之溶劑合物，可列舉反丁烯二酸鹽一水合物作為尤佳之例。
作為藥物層中所包含之化合物(I)之鹽之量，例如可例示若換算為游離鹼之重量，則相當於5～200 mg左右。該範圍之上限或下限例如可為10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、或195 mg。例如，該範圍若換算為游離鹼之重量，則可為相當於5～60 mg左右、相當於15～150 mg左右或相當於20～100 mg左右。
又，藥物層中所包含之化合物(I)之鹽之量例如可為藥物層之1～35質量%左右。該範圍之上限或下限例如可為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、或34質量%。例如，該範圍可為2～30質量%左右或5～20質量%左右。
藥物層中，除該鹽以外，亦可包含添加劑，例如滲透壓調整劑、親水性聚合物等。
作為藥物層中所包含之滲透壓調整劑，只要為經由半透膜表現出滲透壓梯度者，則無特別限制。例如可列舉：無機鹽、無機酸、有機鹽、有機酸、糖、及糖醇等。作為無機鹽，例如可列舉：氯化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鈉(磷酸三鈉)、磷酸鉀(磷酸三鉀)、磷酸氫鈉(磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉)、磷酸氫鉀(磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀)、氯化鉀、氯化鋰、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、硫酸鋰、酸性磷酸鉀等。又，作為無機酸，例如可列舉形成上述無機鹽之酸。又，作為有機鹽，例如可列舉：反丁烯二酸鈉(反丁烯二酸二鈉)、反丁烯二酸氫鈉(反丁烯二酸一鈉)、酒石酸氫鈉、酒石酸氫鉀、酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀、蘋果酸鈉(蘋果酸二鈉)、琥珀酸氫鈉、琥珀酸鈉(琥珀酸二鈉)、順丁烯二酸氫鈉、順丁烯二酸鈉(順丁烯二酸二鈉)、檸檬酸氫鈉(檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉)、檸檬酸鈉(檸檬酸三鈉)等。又，作為有機酸，例如可列舉形成上述有機鹽之酸。又，作為糖及糖醇，例如可列舉：甘露醇、葡萄糖、乳糖(lactose)、果糖、蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、乳糖等。該等可為酐，亦可為溶劑合物(例如水合物)。該等可僅單獨使用1種，亦可併用2種以上。再者，藥物層中所包含之滲透壓調整劑較佳為具有與化合物(I)之鹽共通之離子者。例如，於該鹽為反丁烯二酸鹽之情形時，作為具有共通之離子之滲透壓調整劑，可例示反丁烯二酸、反丁烯二酸一鈉、反丁烯二酸二鈉等。又，滲透壓調整劑可單獨使用1種或將2種以上組合使用。
又，作為藥物層之滲透壓調整劑之含量，例如相對於藥物層重量，可列舉1～50質量%左右。該範圍之上限或下限例如可為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、或49質量%。例如，該範圍可為10～38質量%或15～35質量%。
又，作為藥物層中所包含之親水性聚合物，例如可列舉聚環氧乙烷、聚乙二醇等。作為聚環氧乙烷，較佳為低黏度聚環氧乙烷。更具體而言，作為聚環氧乙烷，較佳為平均分子量10萬～30萬左右之聚環氧乙烷，更佳為平均分子量15萬～25萬左右或18萬～22萬左右之聚環氧乙烷。又，作為聚乙二醇，例如較佳為氧化乙烯單元平均聚合4000～8000左右而得者，更佳為聚合4500～7500、5000～7000、或5500～6500左右而得者。又，作為藥物層中所包含之親水聚合物，為了阻礙製劑中之藥物之再結晶化，亦可調配甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基烷基纖維素(例如羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基丁基纖維素及羥丙基戊基纖維素等)等纖維素系水溶性高分子、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯啶酮、共聚維酮等。作為羥丙基烷基纖維素，尤佳為羥丙基甲基纖維素。又，作為羥丙基甲基纖維素，較佳為例如包含甲氧基含量16～30%左右、更佳為27～30%左右之羥丙基甲基纖維素。又，親水性聚合物可單獨使用1種或將2種以上組合使用。
再者，如上所述，於本發明之經口醫藥組合物中，較佳為含藥物組合物中包含纖維素系水溶性高分子。因此，作為藥物層中所包含之親水性聚合物，較佳為包含纖維素系水溶性高分子。
藥物層之親水性聚合物之含量例如相對於藥物層重量，可列舉5～94質量%左右。該範圍之上限或下限例如可為6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、1、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、或93質量%。例如，該範圍可為20～90質量%。 又，於含藥物組合物中尤其包含纖維素系水溶性高分子之情形時，藥物層中之纖維素系水溶性高分子之含量相對於藥物層重量，例如可列舉5～40質量%。又，例如可為10～30質量%或10～20質量%。
再者，於藥物層中，作為親水性聚合物，尤其是於同時含有(i)聚環氧乙烷、及(ii)選自由羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基烷基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯啶酮、及共聚維酮所組成之群中之至少1種之情形時，例如，相對於藥物層重量，可含有(i)10～60質量%、(ii)5～40質量%左右。
藥物層可進而含有其他添加劑。作為此種添加劑，例如可列舉潤滑劑或塑化劑等。作為潤滑劑，例如較佳可列舉硬脂酸鎂。又，作為塑化劑，例如較佳可列舉二氧化矽(尤其是輕質無水矽酸)。
於藥物層中，潤滑劑(尤其是硬脂酸鎂)例如相對於藥物層重量，可含有0.1～5質量%或0.2～3質量%左右。又，塑化劑(尤其是二氧化矽酸)例如相對於藥物層重量，可含有0.1～5質量%或0.1～3質量%左右。
又，助推層包含用於擠出化合物(I)之鹽之成分。作為該成分，例如可列舉高膨潤性聚合物。作為高膨潤性聚合物，例如可列舉聚環氧烷，更具體而言，例如可列舉聚環氧乙烷。助推層中所包含之聚環氧乙烷較佳為高黏度聚環氧乙烷。更具體而言，較佳為例如平均分子量300萬～700萬、400萬～700萬、或400萬～600萬左右之聚環氧乙烷。
於助推層中，作為高膨潤性聚合物之調配量，雖受到藥物層中之藥物之特性、含量等因素影響，但只要為可藉由膨潤將藥物層之藥物以所需之釋出速度溶出之量，則無特別限制。例如，高膨潤性聚合物相對於助推層重量，可含有50～90質量%、50～85質量%、50～80質量%、55～75質量%、或60～70質量%左右。
助推層可進而含有其他添加劑。例如，可含有滲透壓調整劑。作為助推層中所包含之滲透壓調整劑，例如可列舉無機鹽、無機酸、有機鹽、有機酸、糖、及糖醇等。作為無機鹽，例如可列舉：氯化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鈉(磷酸三鈉)、磷酸鉀(磷酸三鉀)、磷酸氫鈉(磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉)、磷酸氫鉀(磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀)、氯化鉀、氯化鋰、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、硫酸鋰、酸性磷酸鉀等。又，作為無機酸，例如可列舉形成上述無機鹽之酸。又，作為有機鹽，例如可列舉：反丁烯二酸鈉(反丁烯二酸二鈉)、反丁烯二酸氫鈉(反丁烯二酸一鈉)、酒石酸氫鈉、酒石酸氫鉀、酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀、蘋果酸鈉(蘋果酸二鈉)、琥珀酸氫鈉、琥珀酸鈉(琥珀酸二鈉)、順丁烯二酸氫鈉、順丁烯二酸鈉(順丁烯二酸二鈉)、檸檬酸氫鈉(檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉)、檸檬酸鈉(檸檬酸三鈉)等。又，作為有機酸，例如可列舉形成上述有機鹽之酸。又，作為糖及糖醇，例如可列舉：甘露醇、葡萄糖、乳糖(lactose)、果糖、蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、乳糖等。該等可為酐，亦可為溶劑合物(例如水合物)。
再者，作為助推層中所包含之滲透壓調整劑，其中較佳為氯化鈉、氯化鉀、反丁烯二酸氫鈉、反丁烯二酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫鉀、磷酸鉀、硫酸鈉、果糖、蔗糖、木糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、甘露醇、赤藻糖醇、乳糖，尤佳為碳酸氫鈉。又，滲透壓調整劑可單獨使用1種或將2種以上組合使用。
於助推層中，滲透壓調整劑例如相對於助推層重量，可含有5～50質量%、15～50質量%、20～50質量%、25～45質量%、或30～40質量%左右。
又，助推層可進而含有其他添加劑。作為此種添加劑，例如可列舉潤滑劑、塑化劑及色素等。作為潤滑劑，例如較佳可列舉硬脂酸鎂。又，作為塑化劑，例如較佳可列舉二氧化矽(尤其是輕質無水矽酸)。又，作為色素，例如較佳可列舉氧化鐵。
於助推層中，潤滑劑(尤其是硬脂酸鎂)例如相對於助推層重量，可含有0.1～5質量%。又，塑化劑(尤其是二氧化矽酸)例如可含有0.1～5質量%或0.1～3質量%左右。又，色素(尤其是氧化鐵)例如可含有0.1～2質量%。
將芯製劑進行包衣之半透膜如上所述，例如包含纖維素系聚合物、較佳為乙酸纖維素。又，半透膜可包含通量調整劑。如上所述，作為通量調整劑，例如較佳為聚乙二醇(尤其是平均分子量為2000～6000、3000～5000、或3000～6000左右)。
纖維素系聚合物於半透膜中，例如相對於半透膜重量，可含有70～100質量%、75～95質量%左右。又，作為通量調整劑，例如相對於半透膜重量，可含有0.01～30質量%或5～25質量%左右。
又，作為半透膜之包衣量，較佳為如水或生物體液之外部液體透過性較高，但化合物(I)之鹽、滲透壓調整劑、高膨潤性聚合物等之透過性實質上可為不透過性之量。半透膜相對於芯製劑100質量份，例如可為5～25質量份左右。該範圍之上限或下限例如可為6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24質量份。例如，該範圍可為5～25質量份左右。
又，於滲透壓泵型之經口固體醫藥製劑中，於芯製劑與半透膜之間可施加水溶性高分子包衣。換言之，該製劑可具有於芯製劑依序積層(較佳為包衣)有水溶性高分子膜及半透膜之結構。
該水溶性高分子膜例如可使用作為上述藥物層中可包含之親水聚合物而說明者作為水溶性高分子。其中，較佳可例示羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物及聚乙烯吡咯啶酮。該水溶性高分子可僅使用1種，亦可將2種以上組合使用。於該水溶性高分子膜包含羥丙基甲基纖維素之情形時，例如水溶性高分子膜之60～100質量%可為羥丙基甲基纖維素。又，於該水溶性高分子膜包含聚乙烯吡咯啶酮之情形時，例如水溶性高分子膜之0～40質量%可為聚乙烯吡咯啶酮。
又，水溶性高分子膜相對於芯製劑100質量份，例如可為1～15質量份左右。
本發明之經口固體醫藥製劑例如可用作含有上述成分且未施加彩色包衣層之素錠。又，例如就賦予製劑之識別性、或者長期之保存穩定性或防止由光導致之劣化之觀點而言，較佳為製成施加彩色包衣層之包衣錠。於包衣層中，可視需要添加包衣劑、塑化劑、分散劑、消泡劑等通常於實施經口投予醫藥品之包衣(皮膜)處理時所使用之醫藥品添加物。再者，於具備彩色包衣層之情形時，較佳為彩色包衣層為最外層。彩色包衣層中，可使用公知之包衣劑，例如可使用如OPADRY之代表性預混料添加劑作為包衣劑。又，例如較佳可使用包含羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物等作為基材，且包含著色劑、潤滑劑、塑化劑等之包衣劑。
本發明之滲透壓泵型經口固體醫藥製劑之較佳之一例係如下製劑：於藥物層中，含有換算為游離鹼之重量相當於5～200 mg之化合物(I)之反丁烯二酸鹽，包含相對於藥物層重量為5～94質量%之親水性聚合物(其中相對於藥物層重量為5～40質量%之纖維素系水溶性高分子)、相對於藥物層重量為1～50質量%之滲透壓調整劑、相對於藥物層重量為0.1～5質量%之潤滑劑、及相對於藥物層重量為0.1～5質量%之塑化劑，於助推層中，包含相對於助推層重量為50～90質量%之高膨潤性聚合物、相對於助推層重量為5～50質量%之滲透壓調整劑、相對於助推層重量為0.1～5質量%之潤滑劑、及相對於助推層重量為0.1～2質量%之色素，進而包含相對於芯製劑100質量份為5～25質量份之半透膜及1～15質量份之水溶性高分子膜，於半透膜中，包含相對於半透膜重量為70～100質量%之纖維素系聚合物、及相對於半透膜重量為0.01～30質量%之通量調整劑，亦可具有彩色包衣層。
又，如上所述，作為本發明之經口醫藥組合物之另一較佳之一形態可列舉水凝膠緩釋性組合物。即，本發明之水凝膠緩釋性組合物(水凝膠緩釋性製劑)較佳含有化合物(I)之反丁烯二酸鹽作為有效成分，進而含有纖維素系水溶性高分子。作為水凝膠緩釋性組合物，可較佳列舉水凝膠基質錠。水凝膠基質錠為(於施加腸溶包衣之錠劑之情形時，由於胃排泄後之pH上升而溶解包衣皮膜)吸收消化道之水分而形成之水凝膠控制藥物釋出之公知之技術。
作為水凝膠基質錠中之緩釋性基劑(水凝膠形成基劑)，可使用上述親水性聚合物，更具體而言，例如可使用纖維素系水溶性高分子、聚環氧烷(例如聚環氧乙烷)、聚烷二醇(例如聚乙二醇)、聚乙烯醇等。作為緩釋性基材，可單獨使用1種上述親水性聚合物或將2種以上組合使用，但尤佳為包含至少1種纖維素系水溶性高分子。又，於緩釋性基劑中主要使用纖維素系水溶性高分子以外之親水性聚合物(例如聚環氧乙烷)之情形時，較佳為與至少一種纖維素系水溶性高分子組合。
作為纖維素系水溶性高分子，例如可較佳使用製劑學領域中公知之纖維素系水溶性高分子。又，例如較佳為具有纖維素之OH基之一部分之氫原子被取代為甲基及/或羥丙基之結構者。具體而言，例如較佳為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素等。纖維素系水溶性高分子可單獨使用1種或將2種以上組合使用。 作為纖維素系水溶性高分子，可使用任意纖維素系水溶性高分子，例如作為2%水溶液之黏度為2.5～35,000 mm2 /s之纖維素系水溶性高分子，但尤佳為作為2%水溶液之黏度為2.5～17.5 mm2 /s之纖維素系水溶性高分子。
又，於緩釋性基劑中主要使用纖維素系水溶性高分子(例如羥丙甲纖維素)之情形時，該纖維素系水溶性高分子較佳為根據目標溶出速度，使用作為2%水溶液之黏度為80～35,000 mm2 /s者。再者，此處所謂「主要」使用某種親水性聚合物，係指該親水性聚合物之量相對於緩釋性基劑之總質量占50質量%以上，例如占80質量%以上或90質量%以上。
緩釋性基劑例如相對於芯錠劑之重量，可含有30～90質量%或50～80質量%左右。
水凝膠基質錠可進而含有其他添加劑。作為此種添加劑，例如可列舉水合促進劑、潤滑劑、及塑化劑等。
作為水合促進劑，可列舉無機鹽、無機酸、有機鹽、有機酸、糖、及糖醇等。作為無機鹽，例如可列舉：氯化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鈉(磷酸三鈉)、磷酸鉀(磷酸三鉀)、磷酸氫鈉(磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉)、磷酸氫鉀(磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀)、氯化鉀、氯化鋰、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、硫酸鋰、酸性磷酸鉀等。又，作為無機酸，例如可列舉形成上述無機鹽之酸。又，作為有機鹽，例如可列舉：反丁烯二酸鈉(反丁烯二酸二鈉)、反丁烯二酸氫鈉(反丁烯二酸一鈉)、酒石酸氫鈉、酒石酸氫鉀、酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀、蘋果酸鈉(蘋果酸二鈉)、琥珀酸氫鈉、琥珀酸鈉(琥珀酸二鈉)、順丁烯二酸氫鈉、順丁烯二酸鈉(順丁烯二酸二鈉)、檸檬酸氫鈉(檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉)、檸檬酸鈉(檸檬酸三鈉)等。又，作為有機酸，例如可列舉形成上述有機鹽之酸。又，作為糖及糖醇，例如可列舉：甘露醇、葡萄糖、乳糖(lactose)、果糖、蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、乳糖等。該等可為酐，亦可為溶劑合物(例如水合物)。該等可僅單獨使用1種，亦可併用2種以上。再者，作為水合促進劑，較佳為具有與化合物(I)之反丁烯二酸鹽共通之離子者。例如可例示：反丁烯二酸、反丁烯二酸一鈉、反丁烯二酸二鈉等。水合促進劑例如相對於芯錠劑之重量，可含有1～50質量%或10～30質量%左右。
作為潤滑劑，例如較佳可列舉硬脂酸鎂。潤滑劑例如相對於芯錠劑之重量，可含有0.1～5質量%或0.2～3質量%左右。作為塑化劑，例如較佳可列舉二氧化矽(尤其是輕質無水矽酸)。塑化劑例如相對於芯錠劑之質量，可含有0.1～5質量%或0.1～3質量%左右。
水凝膠基質錠更佳為具備腸溶包衣者。腸溶包衣中可使用公知之腸溶包衣組合物。例如較佳可使用包含EUDRAGIT等腸溶基劑、檸檬酸三乙酯等塑化劑、滑石等潤滑劑之腸溶包衣組合物。腸溶包衣例如相對於芯錠劑100質量份，可含有1～40質量份或10～30質量份左右。
本發明之水凝膠緩釋性製劑之較佳之一例為如下製劑：含有換算為游離鹼之重量相當於5～200 mg之化合物(I)之反丁烯二酸鹽，含有相對於芯錠劑之重量為30～90質量%之緩釋性基材、相對於芯錠劑之重量為1～50質量%之水合促進劑、及相對於芯錠劑之重量為0.1～5質量%之潤滑劑，具備相對於芯製劑100質量份為1～40質量份之腸溶包衣。
再者，於本說明書中，所謂「包括」，亦包含「本質上包含」、及「包含」(The term "comprising" includes "consisting essentially of" and "consisting of.")。又，本發明包含本說明書中所說明之構成必要條件之所有任意組合。
又，對上述本發明之各實施方式進行說明之各種特性(性質、結構、功能等)於特定出本發明中所包含之主題時，不論如何組合皆可。即，於本發明中，包含所有包含本說明書中所記載之可組合之各特性之全部組合的主題。 [實施例]
以下示出實施例及試驗例等，對本發明進一步具體地進行說明，但本發明並不限定於該等例。再者，化合物(I)表示7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌𠯤-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮。
7-[4-(4- 苯并 [b] 噻 吩 -4- 基 - 哌 𠯤-1- 基 )- 丁氧基 ]-1H- 喹 啉 -2- 酮 反丁 烯 二酸 鹽 之製 備 藉由一面將水32.5 L、乙醇22.16 kg、反丁烯二酸4.22 kg之懸濁液進行攪拌一面回流而使之溶解(回流溫度：約82℃)。一面將所獲得之溶液以乙醇11.86 kg洗淨一面進行過濾，獲得反丁烯二酸溶液。藉由一面將7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌𠯤-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮15.0 kg、水25.96 kg、乙酸8.32 kg、乙醇34.0 L之懸濁液進行攪拌一面回流而使之溶解(回流溫度：約83℃)。將所獲得之溶液加入反丁烯二酸溶液後，一面以乙醇11.86 kg洗淨一面進行過濾。將濾液於回流下攪拌15分鐘(回流溫度：約82℃)後，冷卻至30℃以下，進行固液分離。將所獲得之固形物以水洗淨，於80℃下乾燥後，加濕，獲得7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌𠯤-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮反丁烯二酸鹽16.86 kg。
[赤外吸收光譜] 關於藉由上述方法製備之反丁烯二酸鹽，使用島津製作所公司製造之傅立葉變換紅外分光光度計(IRPrestige-21)，藉由KBr錠劑法測定反丁烯二酸鹽之IR光譜。IR光譜如圖4a所示，於波數3657 cm-1 、1711 cm-1 、1643 cm-1 、1416 cm-1 、1227 cm-1 及839 cm-1 附近觀察到吸收。
[粉末X射線繞射] 關於藉由上述方法製備之反丁烯二酸鹽，使用Bruker AXS公司製造之X射線繞射裝置(D8 ADVANCE)測定粉末X射線繞射。於圖4b示出反丁烯二酸鹽之粉末X射線繞射圖案。如圖4b所示，於2θ＝7.6°、15.1°、17.7°、18.9°及19.2°觀察到繞射峰。作為除此以外之峰，於2θ＝9.8°、11.3°、12.2°、14.0°、16.5°、17.0°、21.2°、22.3°、22.7°、23.8°、24.2°、24.7°、25.4°、26.5°、26.9°、27.9°、28.9°、31.9°、32.3°、32.6°及34.2°觀察到繞射峰。
[水分測定] 測定所製備之反丁烯二酸鹽之水分。具體而言，使用瑞士萬通公司製造之水分測定裝置(Titrando 852)，藉由卡氏法(電量滴定法)測定水分。其結果，反丁烯二酸鹽之水分為3.01重量%。
藥 物 持續釋放性製劑之製 備 及 評 價 1 將用於提供化合物(I)之鹽之持續釋出之包括包含藥物層及助推層之雙層壓縮芯的滲透壓泵型組合物(製劑)按照通常已知之製造製程進行製造。即，分別製造含有化合物(I)之鹽及其他減活劑之藥物層組合物、及含有滲透壓劑及高黏性聚合物之助推層組合物，使用公知之芯壓縮技法將各組合物壓縮成雙層錠劑芯。
繼而，以包含水溶性高分子之組合物被覆雙層壓縮芯。作為水溶性高分子之組合物，將羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素；TC-5，信越化學工業股份有限公司)與聚維酮(聚乙烯吡咯啶酮；Kollidon K30，BASF)以(70：30(W/W%))作為固形物成分成為8%之方式溶解於水而製備包衣液。使用鍋包衣機將該水溶性高分子包衣溶液被覆於如上所述般製造之雙層壓縮芯直至包衣成分成為雙層壓縮芯質量之10%。
進而，以半透膜組合物被覆所獲得之水溶性包衣雙層壓縮芯。作為半透膜組合物，將丙酮/水(95：5(W/W%))作為溶劑，將乙酸纖維素與聚乙二醇4000(85：15(W/W%))以作為固形物成分成為5%之方式溶解而製備包衣液。使用鍋包衣機，將該包衣溶液被覆於上述所製造之水溶性包衣雙層壓縮芯直至包衣成分成為雙層壓縮芯質量之10%，自鍋包衣機取出後，利用櫃式乾燥機於40℃下乾燥處理24小時。
關於以此方式所獲得之經包衣處理之雙層壓縮芯，使用自動化雷射於藥物層側面設置直徑0.8 mm之藥物釋出口，製成滲透壓泵型製劑。
將該滲透壓泵型製劑中所使用之各成分示於下述表1A或表1B。
[表1A]
   製劑配方(mg/unit) 實施例1-1 比較例1-2
芯錠劑成分      
藥物層 化合物(I)反丁烯二酸鹽 38.03 -
化合物(I)游離體 - 30.00
低黏度聚環氧乙烷 60.00 60.00
D-甘露醇 40.97 49.00
交聯聚維酮 20.00 20.00
硬脂酸鎂 1.00 1.00
助推層 高黏度聚環氧乙烷 45.40 45.40
D-甘露醇 24.00 24.00
氧化鐵 0.20 0.20
硬脂酸鎂 0.40 0.40
   小計 230.00 230.00
被覆成分      
水溶性高分子 HPMC TC-5R 16.10 16.10
Kollidon K30 6.90 6.90
半透膜成分 乙酸纖維素 19.55 19.55
PEG 4000 3.45 3.45
   小計 46.00 46.00
總計 276.00 276.00
[表1B]
   製劑配方(mg/unit) 實施例1-3 比較例1-4
芯錠劑成分      
藥物層 化合物(I)反丁烯二酸鹽 39.27 39.27
低黏度聚環氧乙烷 99.73 119.73
羥丙甲纖維素TC-5R 20.00 -
硬脂酸鎂 1.00 1.00
助推層 高黏度聚環氧乙烷 45.40 45.40
碳酸氫鈉 24.00 24.00
氧化鐵(色素) 0.20 0.20
硬脂酸鎂 0.40 0.40
   小計 230.00 230.00
被覆成分      
水溶性高分子 HPMC TC-5R 16.10 16.10
Kollidon K30 6.90 6.90
半透膜成分 乙酸纖維素 31.05 31.05
PEG 4000 3.45 3.45
   小計 46.00 46.00
總計 276.00 276.00
將所獲得之各例之製劑供於以下之試驗例1並進行評價。
再者，作為低黏度聚環氧乙烷，使用POLYOX(商標)WSR N-80(平均分子量約200,000，黏度55-90 mPa・s(5%W/V水溶液，25℃))。又，作為高密度聚環氧乙烷，使用POLYOX(註冊商標) WSR Coagulant(平均分子量：500萬，黏度：5500-7500 mPa・s(1%W/V水溶液，25℃))。
[試驗例1：過飽和溶出濃度曲線之測定] 藉由歷經18或24小時以1或2小時之間隔測定化合物(I)之鹽之溶出率而評價各例之自製劑之釋出速度。溶出試驗按照日本藥典第十五次修訂版溶出試驗第二法(覆液法)進行。使用日本藥典收錄之溶出試驗第二液(pH約7，磷酸二氫鉀，磷酸氫二鈉)900 mL作為試驗液，於37℃下以攪拌旋轉速度50 rpm進行。經時性進行取樣，利用UV(Ultraviolet，紫外線)檢測器(吸光度測定波長：323 nm及380 nm)對取樣溶液中之化合物(I)(游離鹼)進行定量。第一波長(323 nm)設定為可最大限度檢測到主藥之吸光度之波長，第二波長(380 nm)設定為未檢測到源自主藥之吸光度之波長。於表示結果之圖中，溶解(μg/mL)表示溶出之化合物(I)(游離鹼)之濃度。
再者，於試驗例1中，溶出液之pH約為7，試驗例1中評價之溶出試驗之結果成為經口醫藥組合物被經口投予且通過胃之後，於消化道下部，化合物(I)之鹽以何種程度溶出之指標。再者，於該試驗例1中，由於化合物(I)之鹽之溶解度高於化合物(I)之溶解度，因此可觀察到自製劑之溶出濃度暫時性超過化合物(I)之溶解度而顯示過飽和濃度，其後伴隨化合物(I)之再結晶化而溶出濃度降低之現象。將此時所獲得之曲線設為過飽和溶出曲線，可作為於消化道下部之吸收性之指標進行評價。
將所獲得之各例之製劑之試驗例1之結果示於圖1a或圖1b。實施例之製劑(含有化合物(I)之反丁烯二酸鹽之製劑)與比較例之製劑(含有化合物(I)之製劑)相比，表現出優異之過飽和溶出曲線。
藥 物 持續釋放性製劑之製 備 及 評 價 2 進而對表現出優異之過飽和溶出曲線之經口醫藥組合物進行研究，結果發現如下可能性：若化合物(I)之反丁烯二酸鹽與水溶性高分子組合而製備含有藥物之組合物，則表現出尤其優異之過飽和溶出曲線。因此，組合使用化合物(I)之反丁烯二酸鹽及各種水溶性高分子，按照表2之組成，以與上述方法相同之方式，製備滲透壓泵型製劑。再者，表2之Metolose SM-4為甲基纖維素，HPC-SL為羥丙基纖維素，PVP Kollidon25為聚乙烯吡咯啶酮，Kollicoat IR為聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物。
[表2]
   製劑配方(mg/unit) 實施例2-1 實施例2-2 實施例2-3 比較例2-4 比較例2-5 比較例2-6
芯錠劑成分                  
藥物層 化合物(I)反丁烯二酸鹽 39.27 39.27 39.27 39.27 39.27 -
化合物(I)游離體 - - - - - 30.00
低黏度聚環氧乙烷 57.73 57.73 57.73 57.73 57.73 67.00
反丁烯二酸氫鈉 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00
羥丙甲纖維素TC-5R 20.00 - - - - -
Metolose SM-4 - 20.00 - - - -
HPC-SL - - 20.00 - - -
PVP Kollidon25 - - - 20.00 - -
Kollicoat IR - - - - 20.00 20.00
輕質無水矽酸Aerosil200 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
硬脂酸鎂 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
助推層 高黏度聚環氧乙烷 45.40 45.40 45.40 45.40 45.40 45.40
碳酸氫鈉 24.00 24.00 24.00 24.00 24.00 24.00
氧化鐵(色素) 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20
硬脂酸鎂 0.40 0.40 0.40 0.40 0.40 0.40
   小計 230.00 230.00 230.00 230.00 230.00 230.00
被膜成分                  
水溶性高分子 Kollicoat IR 6.90 6.90 6.90 6.90 6.90 6.90
半透膜成分 乙酸纖維素 31.05 31.05 31.05 31.05 31.05 31.05
PEG 4000 3.45 3.45 3.45 3.45 3.45 3.45
   小計 41.40 41.40 41.40 41.40 41.40 41.40
總計 271.40 271.40 271.40 271.40 271.40 271.40
關於所獲得之各例之製劑，亦以與上述試驗例1相同之方式測定過飽和溶出曲線。將結果示於圖2a。任一實施例之製劑均表現出較實施例1-1之製劑之過飽和溶出曲線(圖1)優異(尤其是峰之高度較高)之過飽和溶出曲線。又，尤其是於使用纖維素系水溶性高分子之例中，過飽和溶出曲線之峰之高度相對較高而更佳。
又，進而關於該等製劑，按以下試驗例2之方式，研究釋出速度。
[試驗例2：釋出速度之測定] 藉由歷經24小時以30分鐘～2小時之間隔測定化合物(I)之鹽之溶出率而評價各例之自製劑之釋出速度。溶出試驗按照日本藥典第十五次修訂版溶出試驗第二法(覆液法)進行。使用0.05 mol/L乙酸緩衝液(pH約4.3，乙酸，乙酸鈉)900 mL作為試驗液，於37℃下以攪拌旋轉速度50 rpm進行。經時性進行取樣，利用UV檢測器(吸光度測定波長：323 nm及380 nm)對取樣溶液中之化合物(I)(游離鹼)量進行定量。將製劑中所包含之化合物(I)(游離鹼)總量(質量)設為100%時之化合物(I)(游離鹼)之溶出質量比率(%)設為溶出率。再者，由於該溶出率值與將製劑中所包含之化合物(I)之鹽總量(質量)設為100%時之化合物(I)之鹽之溶出質量比率(%)為相同值，因此亦可將該溶出率值用作化合物(I)之鹽之溶出率。 於表示結果之圖中，溶解(%)表示溶出率。
再者，於試驗例2中，溶出液之pH約為4.3，試驗例2中評價之溶出試驗之結果成為經口醫藥組合物被經口投予後，於消化道整體中，化合物(I)之鹽以何種程度溶出之指標。可根據所獲得之曲線，評價經口醫藥組合物之持續釋出時間。
將結果示於圖2b。可知任一實施例之製劑均表現出優異之持續釋放性。
藥 物 持續釋放性製劑之製 備 及 評 價 3 按照表3所記載之組成，製備水凝膠緩釋性製劑(水凝膠基質錠)。具體而言，將各成分混合而進行流動層造粒後，打錠而製備水凝膠基質錠(素錠)。再者，水凝膠基質錠為(於施加包衣之錠劑之情形時，由於胃排泄後之pH上升而溶解包衣皮膜)吸收消化道之水分而形成之水凝膠控制藥物釋出之公知之技術。於表3之實施例3-1組成中，將聚環氧乙烷及羥丙甲纖維素用作緩釋性基劑(水凝膠形成基劑)，於比較例3-2組成中，將聚環氧乙烷用作緩釋性基劑(水凝膠形成基劑)。
[表3]
製劑組成(mg/unit) 實施例3-1 比較例3-2
化合物(I)反丁烯二酸鹽 39.27 39.27
聚環氧乙烷 99.73 119.73
反丁烯二酸氫鈉 - -
羥丙甲纖維素TC-5R 20.00 -
硬脂酸鎂 1.00 1.00
總計 160.00 160.00
關於所獲得之各例之製劑，亦以與上述試驗例1相同之方式測定過飽和溶出曲線。將結果示於圖3。實施例之製劑與比較例之製劑相比，表現出優異之過飽和溶出曲線。
滲透 壓泵 型製劑配方例 於表4中示出本發明之經口醫藥組合物即滲透壓泵型製劑之配方例。於表4中，藥物層及助推層之各成分之配方以質量份表示，包衣層之配方以相對於芯部100質量份之質量份表示。再者，「芯部」表示藥物層與助推層之組合部。
[表4]
   配方例1 配方例2 配方例3 配方例4 配方例5 配方例6 配方例7 配方例8 配方例9 配方例10 配方例11 配方例12 配方例13 配方例14 配方例15 配方例16
藥物層 化合物(I)反丁烯二酸鹽 7.9 9.8 10.5 11.4 12.3 13.1 13.1 13.1 15.1 17.9 17.9 17.9 23.8 24.5 24.6 24.6
聚環氧乙烷(MW：200K) 40.0 50.1 37.4 31.8 54.6 31.7 34.6 34.8 28.4 43.2 52.2 52.2 25.6 41.6 29.8 54.8
反丁烯二酸氫鈉 31.7 25.0 31.7 31.9 18.8 31.2 31.7 31.7 42.5 18.2 18.2 9.1 18.8 25.0 31.3 6.3
羥丙甲纖維素 16.7 12.5 16.7 20.9 12.5 20.0 16.7 16.7 10.0 18.2 9.1 18.2 31.3 6.3 12.5 12.5
二氧化矽 2.0 0.6 2.0 2.0 1.3 2.0 2.0 2.0 2.0 0.6 0.6 0.6 - 0.6 1.3 1.3
硬脂酸鎂 1.8 2.0 1.8 2.0 0.6 2.0 2.0 1.8 2.0 2.0 2.0 2.0 0.6 2.0 0.6 0.6
藥物層合計 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
助推層 聚環氧乙烷(MW：5000K) 64.3 64.4 64.3 64.3 64.9 64.3 64.3 64.3 64.3 64.4 64.4 64.4 64.9 64.4 64.9 64.9
碳酸氫鈉 34.3 34.3 34.3 34.3 34.3 34.3 34.3 34.3 34.3 34.3 34.3 34.3 34.3 34.3 34.3 34.3
三氧化二鐵 0.4 0.3 0.4 0.4 0.3 0.4 0.4 0.4 0.4 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
硬脂酸鎂 1.0 1.0 1.0 1.0 0.6 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 0.6 1.0 0.6 0.6
助推層合計 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
水溶性高分子(第1包衣) PVA-PEG共聚物/芯部 3.0 3.0 3.0 5.0 2.4 5.0 3.0 3.0 5.0 5.0 5.0 5.0 - 5.0 3.0 3.0
羥丙甲纖維素/芯部 - 7.0 - - 5.6 - - - - - - - - - 7.0 7.0
半透膜成分(第2包衣) 乙酸纖維素/芯部 6.3 13.5 6.3 9.0 10.8 9.0 4.8 6.3 7.2 9.0 9.0 9.0 18.0 9.0 13.5 13.5
PEG4000/芯部 0.7 1.5 0.7 1.0 1.2 1.0 0.3 0.7 0.8 1.0 1.0 1.0 2.0 1.0 1.5 1.5
人 經 口投予 時之化合物 (I) 之血中濃度之 評 價 基於以下單次投予操作說明及連續投予操作說明對將本發明之經口醫藥組合物經口投予給人時之穩定狀態之化合物(I)之血中濃度進行評價。本評價中使用之製劑(試驗製劑)為包含化合物(I)之反丁烯二酸鹽作為有效成分之按照本發明製備之滲透壓泵型製劑。再者，以下所示之投予量及錠劑中之含量相當於游離鹼，即換算為化合物(I)之重量而得者。單次投予操作說明係於空腹時單次投予試驗製劑24 mg(投予1錠24 mg錠)。其後，間隔停藥期間而於空腹時單次投予試驗製劑48 mg(投予2錠24 mg錠)。連續投予操作說明係按照以下投予方法1～5之任一方法，於空腹時重複投予試驗製劑。於各個操作說明中，對化合物(I)之PK參數進行解析。於穩定狀態下每週1次觀察維持製劑期望之化合物(I)之血中濃度之情況(例如15 ng/mL～400 ng/mL)。
[表5]
投予日 第1天 第8天，第15天，第22天及第29天
投予方法 投予量 錠劑 錠數 投予量 錠劑 錠數
1 24 mg 24 mg錠 1錠 48 mg 24 mg錠 2錠
2 18 mg 18 mg錠 1錠 36 mg 18 mg錠 2錠
3 24 mg 24 mg錠 1錠 42 mg 18 mg錠 24 mg錠 各1錠
4 30 mg 30 mg錠 1錠 54 mg 24 mg錠 30 mg錠 各1錠
5 30 mg 30 mg錠 1錠 60 mg 30 mg錠 2錠
1:滲透壓泵型組合物 2:壁 3:藥物釋出口 5:內部區間 6:藥物層 7:助推層
圖1a表示含有化合物(I)之反丁烯二酸鹽或化合物(I)之經口醫藥組合物(滲透壓泵型製劑)之溶出試驗結果。 圖1b表示含有化合物(I)之反丁烯二酸鹽或化合物(I)之經口醫藥組合物(滲透壓泵型製劑)之溶出試驗結果。 圖2a表示含有化合物(I)之反丁烯二酸鹽之經口醫藥組合物(滲透壓泵型製劑)之溶出試驗結果。 圖2b表示含有化合物(I)之反丁烯二酸鹽之經口醫藥組合物(滲透壓泵型製劑)之溶出試驗結果。 圖3表示含有化合物(I)之反丁烯二酸鹽之經口醫藥組合物(水凝膠緩釋性製劑)之溶出試驗結果。 圖4a表示化合物(I)之反丁烯二酸鹽之赤外吸收光譜。 圖4b表示化合物(I)之反丁烯二酸鹽之粉末X射線繞射圖案。 圖5表示作為控釋性經口醫藥組合物之一實施方式之滲透壓泵型組合物之一例。
Figure 109127609-A0101-11-0001-1

Claims (10)

  1. 一種控釋性經口固體醫藥組合物，其含有7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌𠯤-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮之反丁烯二酸鹽作為有效成分，進而含有纖維素系水溶性高分子。
  2. 如請求項1之組合物，其中纖維素系水溶性高分子係選自由羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、及甲基纖維素所組成之群中之至少1種。
  3. 如請求項1或2之組合物，其係滲透壓泵型組合物。
  4. 如請求項1或2之組合物，其係水凝膠緩釋性製劑。
  5. 如請求項4之組合物，其具備腸溶包衣。
  6. 如請求項1至5中任一項之組合物，其中於換算為游離鹼之重量為5 mg～60 mg之範圍內含有7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌𠯤-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮之反丁烯二酸鹽。
  7. 如請求項1至6中任一項之組合物，其中人經口投予時之穩定狀態時之7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌𠯤-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮之血中濃度於15 ng/mL～400 ng/mL之範圍內維持1週。
  8. 如請求項1至7中任一項之組合物，其用於每週1次以換算為游離鹼之重量為5 mg～60 mg之用量投予7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌𠯤-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮之反丁烯二酸鹽。
  9. 如請求項1至8中任一項之組合物，其用於預防或治療中樞神經疾病。
  10. 如請求項9之組合物，其用於預防或治療選自由精神分裂症、治療抵抗性、難治性或慢性精神分裂症、分裂情感障礙、精神病性障礙、情感障礙、躁鬱症、抑鬱症、內源性抑鬱症、重性抑鬱症、憂鬱症及治療抵抗性抑鬱症、低落性情感障礙、循環性情感障礙、焦慮障礙、軀體形式障礙、做作性障礙、多重人格障礙、性障礙、飲食障礙、睡眠障礙、適應障礙、物質關聯障礙、失樂症、妄想症、認知障礙、伴隨神經退化性疾病之認知障礙、起因於神經退化性疾病之認知障礙、精神分裂症之認知障礙、起因於治療抵抗性、難治性或慢性精神分裂症之認知障礙、嘔吐、暈動症、肥胖、偏頭痛、疼痛、智力遲鈍、自閉性障礙、妥瑞氏症、抽動障礙、注意力不足過動症、行為規範障礙症、唐氏症候群、伴隨癡呆症之易衝動症狀、以及邊緣性人格障礙所組成之群中之中樞神經疾病。
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