TW202106667A - 喹唑啉化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明所述為化學式(I)的化合物及其互變異構物與其藥學鹽、含有此等化合物的組合物及製劑，以及使用及製造此等化合物的方法。

Description

喹唑啉化合物
本發明所述為化學式(I)的化合物及其互變異構物與其藥學上可接受之鹽、含有此等化合物的組合物及製劑，以及使用及製造此等化合物的方法。
雖然HIV及AIDS的治療已有進展，HIV感染仍為全球性的健康顧慮。作為此等治療的一部份，通常採用非核苷反轉錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs)，尤其是作為高活性抗反轉錄病毒療法(highly active antiretroviral therapy, HAART)治療療程的一部份。儘管有效，但是在使用許多已知NNRTIs上存在著與可能導致抗藥性的HIV病毒突變有關之缺點。如此一來，仍有進一步發展有效NNRTIs的需求。
本文所述的為化學式(I)的化合物及其藥學上可接受之鹽類、含有此等化合物的組合物及製劑，或其藥學上可接受之鹽類，以及使用及製造此等化合物或其藥學上可接受之鹽類的方法。
在某些實施例中，本揭露係關於化學式(I)的化合物或其互變異構物，
Figure 02_image003
其中 Q為
Figure 02_image005
或
Figure 02_image007
； X1 、X2 及X3 係為各獨立的N或C(R11 )，但X1 、X2 及X3 中的最多2個為N； R1 係為-H、‑CN、‑ORa 、‑C(O)ORa 、鹵素、C1-6 烷基、C3-10 環烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R2 係為-H、‑CN、‑ORa 、‑NRa Rb 、‑C(O)ORa 、鹵素、C1-6 烷基、C3-10 環烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R3 係為-H、‑ORa 、‑SRa 、‑NRa Rb 、–NHC(O)NRa Rb 、C1-6 烷基、C3-10 環烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R4 係為-H、-ORa 、鹵素、-NO2 、-CN、‑NRa Rb 、‑NHC(O)NRa Rb 、‑OC(O)NRa Rb 、-CH2 C(O)NRa Rb 、C1-6 烷基、C3-10 環烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R5 係為-H、-ORa 、鹵素、-NO2 、-CN、‑NRa Rb 、‑NHC(O)NRa Rb 、‑OC(O)NRa Rb 、-CH2 C(O)NRa Rb 、C1-6 烷基、C3-10 環烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R6 係為-H、-ORa 、鹵素、-NO2 、-CN、‑NRa Rb 、‑NHC(O)NRa Rb 、‑OC(O)NRa Rb 、-CH2 C(O)NRa Rb 、C1-6 烷基、C3-10 環烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R7 係為C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基、鹵素、-ORa 、-CN或 -NO2 ，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R8 係為C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基、鹵素、-ORa 、-CN或 -NO2 ，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R9 係為-H、C1-6 烷基或C3-10 環烷基，其中各C1-6 烷基及C3-10 環烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R10 係為-H、C1-6 烷基或C3-10 環烷基，其中各C1-6 烷基及C3-10 環烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； 各R11 係為獨立的-H、‑CN、‑ORa 、‑C(O)ORa 、鹵素、C1-6 烷基、C3-10 環烷基或C1-6 雜烷基，其可為相同或不同的，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； 各R12 係為獨立的C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基、5-10元雜環基、C6-10 芳基、5-10元雜芳基、鹵素、ORa 、C(O)Ra 、C(O)ORa 、C(O)NRa Rb 、OC(O)NRa Rb 、NRa C(O)ORb 、SRa 、S(O)1-2 Ra 、S(O)2 F、S(O)2 NRa Rb 、NRa S(O)2 Rb 、N3 、CN或NO2 ；其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基及5-10元雜環基以選自鹵素、ORa 、C(O)Ra 、C(O)ORa 、C(O)NRa Rb 、OC(O)NRa Rb 、NRa C(O)ORb 、SRa ‒S(O)1-2 Ra 、S(O)2 F、S(O)2 NRa Rb 、NRa S(O)2 Rb 、N3 、CN及NO2 基團的1、2、3、4或5個取代基任意地取代，且其可為相同或不同的； 各Ra 及Rb 係為獨立的-H、–NH2 、 C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基、5-10元雜環基、C6-10 芳基或5-10元雜芳基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基、5-10元雜環基、C6-10 芳基及5-10元雜芳基被1、2、3、4或5個R13 基團任意地取代，且其可為相同或不同的；或Ra 及Rb 與其附接的原子一起形成5-10元雜環基；以及 各R13 係為獨立的-CN、鹵素、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基或5-10元雜環基； 或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類。
在某些實施例中，本揭露係關於包含化學式(I)的化合物或其藥學上可接受之鹽類，以及藥學上可接受之載劑的藥學組合物。
在某些實施例中，本揭露係關於包含化學式(I)的化合物或其藥學上可接受之鹽類之單位劑量的製造物件。
在某些實施例中，本揭露係關於一種在需要的對象中抑制反轉錄酶的方法，其包含將化學式(I)的化合物或其藥學上可接受之鹽類給予對象。
在某些實施例中，本揭露係關於一種在需要的對象中治療或防止HIV感染的方法，其包含將化學式(I)的化合物或其藥學上可接受之鹽類給予對象。
在某些實施例中，本揭露係關於一種在對象中防止HIV感染的方法，其包含將化學式(I)的化合物或其藥學上可接受之鹽類給予對象。在某些實施例中，對象處於得到HIV病毒的風險中，此等對象具有一個或多個已知與得到HIV病毒有關的風險因子。
在某些實施例中，本揭露係關於一種在需要的對象中治療或防止HIV感染的方法，其包含將化學式(I)的化合物或其藥學上可接受之鹽類，結合一種或多種有效治療量的其他治療劑給予對象。
在某些實施例中，本揭露係關於用於醫學治療的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受之鹽類。
在某些實施例中，本揭露係關於用於在對象中治療或防止HIV病毒感染的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受之鹽類。
在某些實施例中，本揭露係關於化學式(I)的化合物或其藥學上可接受之鹽類之用途，係為製造用於在對象中治療或防止HIV病毒感染之藥物。
本揭露的其餘實施例係揭露於本文。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2014年12月24日提出的美國申請號62/096,748的優先權及效益，其所揭露的內容於此全部納入以作為參考。
理解本揭露下文的描述係為主張對象的範例，而非旨在將所附的申請專利範圍限制為繪示的特定實施例。用於本揭露通篇的標題係為了便利而提供且並不以任何方式被理解為對申請專利範圍的限制。在任意標題下描述的實施例可與在其他任意標題下描述的實施例結合。
除非另外定義，用於本文的全部技術及科學用語具有相關技術領域中具有通常知識者正常理解的相同意義。化學基團之前或之後的破折號係為了方便指出附接至母分子團的點位；化學基團可繪有或沒有一個或多個破折號而不失去其原本的意義。化學結構中穿過線的波浪線或化學結構中穿過線的虛線表示基團附接的點位。在化學結構中的虛線表示任意的鍵結。像是「Cu-v 或(Cu -Cv )」的前綴表示其之後的基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C1-6 烷基」表示具有1至6個碳原子的烷基。
當商品名稱用於本文，其旨在獨立地包含商品名稱產品及商品名稱產品的活性藥學成分。
當用於本文及所附申請專利範圍中時，除非內文清楚地指出，否則單數型「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包含複數的指示對象。因此，舉例而言，提及「化合物(the compound)」時包含複數個此等化合物且提及「試驗(assay)」時包含意指一種或多種試驗，諸如此類。
當用於本文，「烷基(alkyl)」係為線狀或分支的單價烴。舉例而言，烷基可具有1至20個碳原子(即(C1 -20 )烷基)，或烷基可具有1至10個碳原子(即(C1 -10 )烷基)，或烷基可具有1至8個碳原子(即(C1 -8 )烷基)，或1至6個碳原子(即(C1 -6 )烷基)，或1至4個碳原子(即(C1 -4 )烷基)。烷基的例子包含甲基(Me、-CH3 )、乙基(Et、‑CH2 CH3 )、1-丙基(n -Pr、正丙基、-CH2 CH2 CH3 )、2-丙基(i -Pr、異丙基、‑CH(CH3 )2 )、1-丁基(n -Bu、正丁基、-CH2 CH2 CH2 CH3 )、2‑甲基‑1-丙基(i -Bu,異丁基、 -CH2 CH(CH3 )2 )、2‑丁基(s -Bu、第二丁基、‑CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基(t -Bu、第三丁基、-C(CH3 )3 )、1-戊基(正戊基、 ‑CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-戊基(‑CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3‑戊基(‑CH(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-2-丁基(‑C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3‑甲基‑2-丁基(‑CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3‑甲基‑1‑丁基(‑CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2-甲基-1-丁基(‑CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1-己基(‑CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-己基(‑CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3‑己基(‑CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2‑甲基-2-戊基(‑C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3‑甲基‑2‑戊基(‑CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4-甲基-2-戊基(‑CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3-甲基-3-戊基(-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2‑甲基-3-戊基(-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3-二甲基-2-丁基(‑C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3‑二甲基‑2‑丁基(-CH(CH3 )C(CH3 )3 及辛基(‑(CH2 )7 CH3 )，但不限於此。
當用於本文，「芳基(aryl)」意指單個全碳芳香環或其中至少一環為芳香性的多個縮合全碳環系統。舉例而言，在某些實施例中，芳基具有6至20個碳環原子、6至14個碳環原子或6至12個碳環原子。芳基包含苯基自由基。芳基亦包含具有約9個至20個碳原子多個縮合環系統(例如環系統包含2、3或4個環)，其中至少一個環為芳香性的且其他環可為芳香性或非芳香性的(即碳環化合物)。此等多個縮合環系統在多個縮合環系統的任意碳環化合物部分之上被一個或多個(例如1、2或3個)側氧基(oxo)任意取代。價位要求允許時，多個縮合環系統的環可經由稠合、螺接(spiro bond)及橋接(bridged bond)鍵結彼此連接。亦可理解當提及某些原子範圍成員的芳基時(例如6-12元芳基)，原子範圍係為芳基的全部環(環形)原子。舉例而言，6元芳基可包含苯基且10元芳基可包含萘基(naphthyl)及1,2,3,4-四氫萘基(1,2,3,4-tetrahydronaphthyl)。芳基的非限制例子包含苯基、茚基(indenyl)、萘基、1,2,3,4-四氫萘基及蒽基(anthracenyl)等，但不限於此。
「芳烷基(arylalkyl)」意指如本文定義的烷基自由基之中鍵結於碳原子的其中一個氫原子被本文所述的芳基自由基取代(即芳基‑烷基分子團)。芳烷基的烷基包含1至6個碳原子的烷基(即芳基(C1 -C6 )烷基)。芳烷基包含苄基(benzyl)、2‑苯基乙-1-基(2‑phenylethan-1-yl)、1‑苯基丙-1-基(1‑phenylpropan-1-yl)、萘基甲基(naphthylmethyl)、2-萘基乙-1-基(2-naphthylethan-1-yl)等，但不限於此。
「硼酸(Boronic acid)」意指–B(OH)2 基團。
「硼酸酯(Boronic acid ester)」意指硼酸化合物的酯衍生物。合適的硼酸酯衍生物包含化學式–B(OR)2 ，其中各R係為獨立的烷基、芳基、芳烷基、雜烷基或雜芳基。此外，–B(OR)2 的兩個R可共同形成環酯，例如具有結構
Figure 02_image009
，其中各R可為相同或不同的。硼酸酯的例子包含硼酸頻哪醇酯(boronic acid pinacol ester)及硼酸兒茶酚酯(boronic acid catechol ester)。
「環烷基(cycloalkyl)」意指具有3至20個碳環原子的單個飽和或部分非飽和的全碳環(即C3 -C20 環烷基)，例如3至12個環原子，例如3至10個環原子。用語「環烷基」亦表示飽和及部分非飽和的多個縮合全碳環系統(例如包含2、3或4個環碳環的環系統)。因此，環烷基包含多環的碳環化合物像是雙環碳環化合物(例如具有約6至12個碳環原子的雙環碳環化合物像是二環[3.1.0]己烷(bicyclo[3.1.0]hexane)及二環[2.1.1]己烷(bicyclo[2.1.1]hexane))及多環碳環化合物(例如帶有約達20個碳環原子的三環及四環碳環化合物)。價位要求允許時，多縮合環系統的環可經由稠合、螺接及橋接鍵結彼此連接。單環環烷基的非限制例子包含環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基及1-環己-3-烯基。
「鹵素(halo或halogen)」意指氟基、氯基、溴基及碘基。
當用語「雜烷基(heteroalkyl)」用於本文，意指如本文定義的烷基，其中烷基的一個或多個碳原子被O、S或NRq 取代(或如果取代的碳原子為末端碳，則以OH、SH或N(Rq )2 取代)，其中各Rq 係為獨立的H或(C1 -C6 )烷基。舉例而言，(C1 -C8 )雜烷基意指雜烷基，其中C1 -C8 烷基的一個或多個碳原子被雜原子(例如O、S、NRq 、OH、SH或N(Rq )2 )取代，其可為相同或不同的。雜烷基的例子包含甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基、2-羥基乙基及N,N’-二甲基丙基胺，但不限於此。雜烷基內的雜原子可任意地被氧化或烷基化。雜原子可位於雜烷基任意內部位置或位於附接於分子剩餘部分之基團的位置。例子包含–CH2 OCH3 、 –CH2 CH2 NHCH3 、–CH2 CH2 N(CH3 )–CH3 、–CH2 SCH2 CH3 、 –S(O)CH3 、–CH2 CH2 S(O)2 CH3 、–CH2 CH2 OCH3 、–CHCHN(CH3 )CH3 、–CH2 NHOCH3 及–CH2 OC(CH3 )3 ，但不限於此。
當用語「雜芳基(heteroaryl)」用於本文，意指在環中具有至少一個非碳原子的單個芳香環，其中原子係選自由氧、氮及硫組成之群；此用語亦包含具有至少一個此等芳香環的多縮合環系統，其多縮合環系統將進一步在下文描述。因此，此用語包含在環中有約1至6個碳環原子及選自由氧、氮及硫組成之群的約1至4個雜環原子的單個芳香環。硫原子及氮原子亦能夠以氧化態存在，使得環為芳香性。此等環包含吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、㗁唑基(oxazolyl)或呋喃基(furyl)，但不限於此。此用語亦包含多縮合環系統(例如包含2、3或4環的環系統)，其中如前文定義的雜芳基基團可與選自雜芳基(以形成，例如像是1,8-㖠啶基之㖠啶基(naphthyridinyl))、雜環烷基(以形成，例如像是1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶基(1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridinyl)之1,2,3,4-四氫㖠啶基(1,2,3,4-tetrahydronaphthyridinyl))、環烷基(以形成，例如5,6,7,8-四氫喹啉基(5,6,7,8-tetrahydroquinolyl))及芳基(以形成，例如吲唑基(indazolyl))的一個或多個環縮合以形成多縮合環系統。因此，雜芳基(單芳香環或多縮合環系統)具有約1至20個碳環原子及約1至6個雜原子。此等多縮合環系統的縮合環的碳環或雜環部分上可被一個或多個(例如1、2、3或4)側氧基任意取代。當價位要求允許時，可容許多縮合環系統的環經由稠合、螺接及橋接鍵結彼此連接。理解的是多縮合環系統的個別環能夠以任意順序相對於彼此連接。亦理解的是多縮合環系統(如前文對雜芳基的定義)的附接點為可為包含雜芳基、雜環、芳基的多縮合環系統的任意位置或多縮合環系統之碳環部分及包含碳原子及雜原子(例如氮)的多縮合環系統之任意合適原子。例示性的雜芳基包含吡啶基、吡咯基(pyrrolyl)、吡𠯤基(pyrazinyl)、嘧啶基、嗒𠯤基(pyridazinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、噻吩基(thienyl)、吲哚基(indolyl)、咪唑基(imidazolyl)、㗁唑基、噻唑基(thiazolyl)、呋喃基、㗁二唑基(oxadiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基(isoquinolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并㗁唑基(benzoxazolyl)、吲唑基、喹噁基(quinoxalyl)、喹唑啉基(quinazolyl)、5,6,7,8-四氫異喹啉基苯并呋喃基(5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl benzofuranyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)及噻萘基(thianaphthenyl)，但不限於此。
當「雜環烷基(heterocycloalkyl)」或「雜環基(heterocyclyl)」用於本文，意指具有至少一個雜原子(至少一個雜環原子選自氧、氮或硫)的單個飽和或部分非飽和的非芳香環或非芳香多環系統。除非有其他具體說明，否則雜環烷基具有5至約20個環原子，例如5至14個環原子，例如5至10個環原子。因此，此用語包含在環中具有約1至6個碳環原子及選自由氧、氮及硫組成之群的1至3個雜環原子的單個飽和或部分非飽和環(例如3、4、5、6或7元環)。此用語亦包含在環中具有約4至9個碳環原子及選自由氧、氮及硫組成之群的1至3個雜環原子的單個飽和或部分非飽和環(例如5、6、7、8、9或10元環)。當價位要求允許時，多縮合環系統的環可經由稠合、螺接及橋接鍵結彼此連接。雜環烷基包含氮呾(azetidine)、氮𠰂(aziridine)、咪唑啶(imidazolidine)、亞胺基-側氧基咪唑啶(imino-oxoimidazolidine)、嗎福林(morpholine)、環氧乙烷(oxirane (epoxide))、氧環丁烷(oxetane)、哌𠯤(piperazine)、哌啶(piperidine)、吡唑啶(pyrazolidine)、哌啶(piperidine)、吡咯啶(pyrrolidine)、吡咯啶酮(pyrrolidinone)、四氫呋喃(tetrahydrofuran)、四氫噻吩(tetrahydrothiophene)、二氫吡啶(dihydropyridine)、四氫吡啶(tetrahydropyridine)、
Figure 109122699-A0304-12-01
啶(quinuclidine)、N-溴吡咯啶(N-bromopyrrolidine)、N-氯哌啶(N-chloropiperidine)等，但不限於此。
「羥基((hydroxy)或(hydroxyl))」意指‑OH基團。
「側氧基(oxo)」意指雙鍵氧(=O)。在側氧基與sp2 氮原子鍵結的化合物中，以氮氧化物 (N- oxide)表示。
理解的是化學基團的組合可被相關領域中具有通常知識者使用或識別。舉例而言，「羥烷基(hydroxyalkyl)」可意指羥基附接至烷基。
用語「任意地((optional)或(optionally))」意思為後敘的事件或情況可能但不一定需要發生，且該敘述包含事件或情況發生及未發生的例子。
當「互變異構物(tautomers)」用於本文，意指化合物在質子的位置及/或電子分布上彼此不同的異構物。因此，質子遷移互變異構物及價互變異構物兩者皆被預期及描述且理解的是對給定的化合物而言可能存在多於兩種的互變異構物。互變異構物的例子包含 烯醇-酮(enol‑keto)互變異構物：
Figure 02_image011
； 亞胺-烯胺(imine‑enamine)互變異構物：
Figure 02_image013
； 内醯胺-內醯亞胺(lactam-lactim)互變異構物：
Figure 02_image015
； 醯胺-亞胺酸(amide‑imidic acid)互變異構物：
Figure 02_image017
； 胺-亞胺(amino-imine)互變異構物：
Figure 02_image019
；以及含有同時附接至環–NH-分子團及環=N-分子團之環原子的雜芳基的互變異構物形式，像是存在於吡唑(pyrazole)、咪唑(imidazole)、苯并咪唑(benzimidazole)、三唑(triazole)及四唑(tetrazole)中(請參見Smith, March's Advanced Organic Chemistry (5th ed.), pp. 1218-1223, Wiley-Interscience, 2001; Katritzky A. and Elguero J, et al., The Tautomerism of Heterocycles, Academic Press (1976))，但不限於此。
「藥學上可接受的(pharmaceutically acceptable)」意指有助於製備適合為獸醫或人類藥學所用之藥學組合物的化合物、鹽類、組合物、藥劑形式及其他材料。
「藥學上可接受之鹽類(pharmaceutically acceptable salt)」意指藥學上可接受的化合物之鹽且其具有(或轉換成具有)母化合物的所需藥理學活性。此等鹽類包含以無機酸像是氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或以有機酸像是醋酸、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、苯甲酸(benzoic acid)、樟腦磺酸(camphorsulfonic acid)、檸檬酸(citric acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、反丁烯二酸(fumaric acid)、葡萄糖甲酸(glucoheptonic acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、乳酸(lactic acid)、順丁烯二酸(maleic acid)、丙二酸(malonic acid)、苦杏仁酸(mandelic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、2-萘磺酸(2-napththalenesulfonic acid)、油酸(oleic acid)、棕櫚酸(palmitic acid)、丙酸(propionic acid)、硬脂酸(stearic acid)、琥珀酸(succinic acid)、酒石酸(tartaric acid)、對甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、三甲基乙酸(trimethylacetic acid)等形成，且當存在於母化合物的酸質子不論是被金屬離子，例如鹼金屬離子(例如鈉或鉀)、鹼土金屬離子(例如鈣或鎂)或鋁離子取代時形成的鹽；或與有機鹼像是二乙醇胺(diethanolamine)、三乙醇胺(triethanolamine)、N-甲基葡糖胺(N-methylglucamine)配合。亦包含在此定義的是銨及經取代或四級化(quaternized)的銨鹽。藥學上可接受之鹽類的代表性非限制清單可在S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977)及Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5中找到，其兩者皆以引用的方式併入本文。
「對象((subject)及(subjects))」意指人類、家畜(例如狗和貓)、農畜(例如牛、馬、綿羊、山羊及豬)、實驗動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、豬、兔、狗及猴)等。
當用於本文，「治療((treatment)或(treating))」係為了獲得助益或欲求結果的手段。對本揭露的目的而言，助益或欲求結果包含症狀的緩解及/或症狀程度的減小及/或防止與疾病或狀況相關的症狀惡化，但不限於此。在某實施例中，「治療」包含以下一種或多種：a) 抑制疾病或狀況(例如減少一種或多種由疾病或狀況引起的症狀，及/或減小疾病或狀況的程度)：b) 延緩或遏止一種或多種與疾病或狀況相關之症狀的發展(例如穩定疾病或狀況，延遲疾病或狀況的惡化或進程)；以及c) 減輕疾病或狀況，例如使臨床症狀消退、改善病況、延遲疾病的進程、增進生活品質及/或延長生存期。
當用於本文，「延遲(delaying)」疾病或狀況的發展意思為推遲、妨礙、延緩、減慢、穩定化及/或延後疾病或狀況的發展。延遲可為各種時間長度，取決於疾病的歷程及/或被治療的個體。如同對相關領域中具有通常知識者顯而易見的是，充分或顯著的延遲實際上可涵蓋個體中不發展疾病或狀況的防止。舉例而言，「延遲」AIDS發展的方法係為在，與未使用方法相比，給定的時段中降低疾病發展的可能性及/或在給定的時段中降低疾病的程度。此等比較利用統計學上顯著數目的對象，能夠以臨床研究為基礎。舉例而言，可利用已知方法偵測出AIDS的發展，像是確認個體的HIV+ 狀態及估算個體的T細胞數或AIDS發展的其他示跡，像是極度疲勞、體重下降、持續腹瀉、高燒、脖子、腋下或鼠蹊的淋巴結腫大、或存在已知與AIDS相關的伺機狀況(例如通常不會出現在免疫系統發揮功能的個體但卻會發生在AIDS患者的狀況)。發展亦可意指初期無法偵測 並包含發生、再發及發病。
當用於本文，「防止((prevention)或(preventing))」意指對疾病或病症之發病保護的療程使得疾病的臨床症狀不會發展。因此「防止」係關於在對象中的疾病訊號可偵測之前將療法(例如給予治療物質)給予對象(例如在對象中沒有可偵測的傳染媒介物(例如病毒)之情況下將治療物質給予對象)。對象可為處於發展疾病或病症之風險中的個體，像是具有一個或多個已知與疾病或病症之發展或發病相關的風險因子的個體。因此，用語「防止HIV感染(preventing HIV infection)」意指將抗HIV治療物質給予不具有可偵測HIV感染的對象。理解的是抗HIV預防性療法的對象可為有得到HIV病毒風險的個體。
當用於本文，「有風險(at risk)」的個體係為處在發展需要治療之狀況的風險下的個體。「有風險」的個體可能或可能不具有可偵測的疾病或狀況，且在以本文所述的方法治療之前可能或可能沒有顯現可偵測的疾病。「有風險」表示個體具有一個或多個所謂的風險因子，其為與疾病或狀況之發展有關的可測量參數並在相關領域中為已知。具有一個或多個這些風險因子的個體比起不具有這些風險因子的個體具有發展疾病或狀況的較高可能性。舉例而言，具有HIV的個體有得到AIDS的風險。
當用於本文，用語「有效量(effective amount)」意指能夠有效引起所需生物或醫學反應的數量，當為了治療疾病而給予對象包含此等數量的化合物時，係足以對疾病實現治療。有效量會隨著化合物、疾病及其嚴重度以及治療對象的年齡、體重等而變化。有效量可包含數量範圍。如相關領域中所理解的，有效量可為一或多個劑量，意即為可能需要單一劑量或多個劑量以達成欲求的治療終點。有效量可依環境考量給予一種或多種治療劑，且可考慮以有效量給予單一劑，伴隨一種或多種其他劑，可能或確實達成欲求或有益的結果。任意共同給予之化合物的合適劑量可因化合物的結合效用(例如加成或協同效應)而任意地減少。
除了另外明確的定義，即使僅明確地表示一個互變異構物，本揭露仍包含此文詳述化合物的全部互變異構物(例如在有可能有兩個一對的互變異構物存在的情況下藉由表示其中一種互變異構型來預期及描述兩種互變異構型)。舉例而言，如果提及一種含有内醯胺(例如由結構或化學名)之化合物，要理解的是本揭露包含對應的內醯亞胺互變異構物且將其描述為如同內醯亞胺被單獨或與内醯胺一起被明確地敘述。當可能存在多於兩種互變異構物時，即使僅藉由化學名及/或結構描寫單一互變異構型，本揭露仍包含全部此等互變異構物。
本文詳述的組成物可包含本揭露化合物之立體異構物的消旋或非消旋混合物或可包含本揭露化合物之基本上純的同分異構物。立體異構物包含鏡相異構物及非鏡像異構物。如果化合物擁有一個或多個不對稱取代的非對稱中心或雙鍵，其可能存在立體異構型，因此，能夠以單獨的立體異構物或以混合物來生產。除非另外指出，敘述意圖包含單獨的立體異構物以及混合物。用於決定立體化學及分離立體異構物的方法在相關領域中為大眾所悉知。(請參見Chapter 4 of Advanced Organic Chemistry, 4th ed., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992)
相關領域中具有通常知識者要理解的是本揭露亦包含本文揭露的任意化合物，其可能富含在自然發生的任意或全部原子同位素比值之上的一種或多種同位素，像是氘(2 H或D)，但不限於此。
亦揭露的是化合物中附接於碳原子的1至n個氫原子可被氘原子或D取代，其中n為分子中的氫原子數目。如相關領域中所知的，氘原子為氫原子的非放射性同位素。此等化合物可增加新陳代謝的阻力，並因此將化合物給予哺乳動物時可有用地增加其化合物的半生期。請參見Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)。此等化合物係藉由相關領域中已知的手段合成，例如採用一個或多個氫原子已被氘取代的起始材料。
除非另外指出，否則本文所述的給定化學式之化合物涵蓋揭露的化合物及其全部藥學上可接受之鹽類、酯、立體異構物、互變異構物、前驅藥、溶劑合物及氘化型。
根據特定的取代基，化學式I之化合物可能存在互變異構型。藥理解的是對於給定的化合物結構而言可能存在兩種或以上的互變異構物。舉例而言，化學式I之化合物(其中R3 為–OH)可能至少存在以下的互變異構型：
Figure 02_image021
。
如相關領域中具有通常知識者所理解的，可能存在各種其他的互變異構型且意圖由化學式I之化合物涵蓋。本文某些描述明確地提及「其互變異構物」，但要理解的是，即使沒有此字句，互變異構物仍是被預期及描述的。進一步而言，要理解的是，化學式I之化合物可在各種互變異構型之間轉換或根據化合物的特定環境以各型的各種比率存在。
本文揭露的化合物可含有掌性中心，其可為(R)或(S)組態，或可包含其混合物。因此，本揭露包含本文所揭露化合物的立體異構物，其能夠以任意比例單獨或摻合應用。立體異構物可包含鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋混合物及其組合，但不限於此。不論是反應鏡像異構的起始材料，或分離本揭露異構物之同分異構物，此等立體異構物可使用傳統技術製備或分離。
本揭露的化合物可為根據化學式(I)而帶有一個或多個對掌中心的化合物，其可為(R)或(S)組態，或可包含其混合物。
本揭露同時包含化學式I之化合物的消旋混合物及化學式(I)的獨立同分異構物或其變體。當多於一個的對掌中心存在於本揭露之化合物之中時，某些、沒有或全部的對掌中心可為富含鏡像異構物的。因此，就一個或多個對掌中心而言，化學式(I)之化合物的混合物可為消旋的及/或就一個或多個對掌中心而言，富含鏡像異構物的。
本揭露係關於化學式(I)的化合物，
Figure 02_image023
其中 Q為
Figure 02_image025
或
Figure 02_image027
； X1 、X2 及X3 係為各獨立的N或C(R11 )，但X1 、X2 及X3 中的最多2個為N； R1 係為-H、‑CN、‑ORa 、‑C(O)ORa 、鹵素、C1-6 烷基、C3-10 環烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R2 係為-H、‑CN、‑ORa 、‑NRa Rb 、‑C(O)ORa 、鹵素、C1-6 烷基、C3-10 環烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R3 係為-H、‑ORa 、‑SRa 、‑NRa Rb 、–NHC(O)NRa Rb 、C1-6 烷基、C3-10 環烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R4 係為-H、-ORa 、鹵素、-NO2 、-CN、‑NRa Rb 、‑NHC(O)NRa Rb 、 ‑OC(O)NRa Rb 、-CH2 C(O)NRa Rb 、C1-6 烷基、C3-10 環烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R5 係為-H、-ORa 、鹵素、-NO2 、-CN、‑NRa Rb 、‑NHC(O)NRa Rb 、 ‑OC(O)NRa Rb 、-CH2 C(O)NRa Rb 、C1-6 烷基、C3-10 環烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R6 係為-H、-ORa 、鹵素、-NO2 、-CN、‑NRa Rb 、‑NHC(O)NRa Rb 、 ‑OC(O)NRa Rb 、-CH2 C(O)NRa Rb 、C1-6 烷基、C3-10 環烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R7 係為C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基、鹵素、-ORa 、-CN或 -NO2 ，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R8 係為C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基、鹵素、-ORa 、-CN或 -NO2 ，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R9 係為-H、C1-6 烷基或C3-10 環烷基，其中各C1-6 烷基及C3-10 環烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R10 係為-H、C1-6 烷基或C3-10 環烷基，其中各C1-6 烷基及C3-10 環烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； 各R11 係為獨立的-H、‑CN、‑ORa 、‑C(O)ORa 、鹵素、C1-6 烷基、C3-10 環烷基或C1-6 雜烷基，其可為相同或不同的，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； 各R12 係為獨立的C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基、5-10元雜環基、C6-10 芳基、5-10元雜芳基、鹵素、‒ORa 、‒C(O)Ra 、‒C(O)ORa 、 ‒C(O)NRa Rb 、‒OC(O)NRa Rb 、‒NRa C(O)ORb 、‒SRa 、‒S(O)1-2 Ra 、 ‒S(O)2 F、‒S(O)2 NRa Rb 、‒NRa S(O)2 Rb 、‒N3 、‒CN或‒NO2 ；其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基及5-10元雜環基以選自鹵素、‒ORa 、 ‒C(O)Ra 、‒C(O)ORa 、‒C(O)NRa Rb 、‒OC(O)NRa Rb 、‒NRa C(O)ORb 、 ‒SRa 、‒S(O)1-2 Ra 、‒S(O)2 F、‒S(O)2 NRa Rb 、‒NRa S(O)2 Rb 、‒N3 、‒CN及‒NO2 基團的1、2、3、4或5個取代基任意地取代，且其可為相同或不同的； 各Ra 及Rb 係為獨立的-H、–NH2 、 C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基、5-10元雜環基、C6-10 芳基或5-10元雜芳基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基、5-10元雜環基、C6-10 芳基及5-10元雜芳基被1、2、3、4或5個R13 基團任意地取代，且其可為相同或不同的；或Ra 及Rb 與其附接的原子一起形成5-10元雜環基；以及 各R13 係為獨立的-CN、鹵素、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基或5-10元雜環基； 或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類。
在某些實施例中的化學式(I)中，R2 係為-H、‑CN、‑ORa 或C1-6 烷基。
在某些實施例中的化學式(I)中，R2 係為‑CN。
在一變型中，本揭露係關於化學式(II)的化合物，其係為化學式(I) 的化合物：
Figure 02_image029
其中 Q為
Figure 02_image031
或
Figure 02_image033
； X1 、X2 及X3 係為各獨立的N或C(R11 )，但X1 、X2 及X3 中的最多2個為N； R1 係為-H、‑CN、‑ORa 、‑C(O)ORa 、鹵素或C1-6 烷基，其中C1-6 烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R3 係為-H、‑ORa 、‑NRa Rb 、–NHC(O)NRa Rb 、C1-6 烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R4 係為-H、‒ORa 、鹵素、‒NO2 、‒CN、–NRa Rb 、C1-6 烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R5 係為-H、‒ORa 、鹵素、‒NO2 、‒CN、–NRa Rb 、C1-6 烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R6 係為-H、‒ORa 、鹵素、‒NO2 、‒CN、–NRa Rb 、C1-6 烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，其可為相同或不同的； R7 係為C1-6 烷基、C1-6 雜烷基、鹵素、‒ORa 、‒CN或‒NO2 ，其中C1-6 烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R8 係為C1-6 烷基、C1-6 雜烷基、鹵素、‒ORa 、‒CN或‒NO2 ，其中C1-6 烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R9 係為-H或C1-6 烷基，其中C1-6 烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R10 係為-H或C1-6 烷基，其中C1-6 烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； 各R11 係為獨立的-H、‑CN、‑ORa 、‑C(O)ORa 、鹵素或C1-6 烷基，其可為相同或不同的，其中C1-6 烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； 各R12 係為獨立的C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基、5-10元雜環基、C6-10 芳基、5-10元雜芳基、鹵素、‒ORa 、‒C(O)Ra 、‒C(O)ORa 、 ‒C(O)NRa Rb 、‒OC(O)NRa Rb 、‒NRa C(O)ORb 、‒SRa 、‒S(O)1-2 Ra 、 ‒S(O)2 F、‒S(O)2 NRa Rb 、‒NRa S(O)2 Rb 、‒N3 、‒CN,或‒NO2 ；其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基及5-10元雜環基被選自鹵素、‒ORa 、 ‒C(O)Ra 、‒C(O)ORa 、‒C(O)NRa Rb 、‒OC(O)NRa Rb 、‒NRa C(O)ORb 、 ‒SRa 、‒S(O)1-2 Ra 、‒S(O)2 F、‒S(O)2 NRa Rb 、‒NRa S(O)2 Rb 、‒N3 、‒CN及‒NO2 基團的1、2、3、4或5個取代基任意地取代，且其可為相同或不同的； 各Ra 及Rb 係為獨立的-H、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基、5-10元雜環基、C6-10 芳基或5-10元雜芳基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基、5-10元雜環基、C6-10 芳基及5-10元雜芳基被1、2、3、4或5個R13 基團任意地取代，且其可為相同或不同的；或Ra 及Rb 與其附接的原子一起形成5-10元雜環基；以及 各R13 係為獨立的-CN、鹵素、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基或5-10元雜環基 或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，Q為
Figure 02_image035
。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，Q為
Figure 02_image037
。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，X1 、X2 及X3 係為各獨立的N或C(R11 )，其中X1 、X2 及X3 中的兩者為N。在某些實施例中，X1 、X2 及X3 係為各獨立的N或C(R11 )，其中X1 、X2 及X3 中的一者為N。在某些實施例中，X1 、X2 及X3 係為各獨立的N或C(R11 )，其中X1 、X2 及X3 不為N。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，X1 、X2 及X3 係各為C(R11 )。在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，X1 、X2 及X3 係各為CH。在某些實施例中，X1 為N；X2 為C(R11 )且X3 為C(R11 )。在某些實施例中，X1 為N；X2 為CH且X3 為CH。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，X1 為N；X2 為N且X3 為C(R11 )。在某些實施例中，X1 為N；X2 為C(R11 )且X3 為N。在某些實施例中，X1 為C(R11 )；X2 為N且X3 為C(R11 )。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R1 為-H或C1-6 烷基。在某些實施例中，R1 為-H。在某些實施例中，R1 為C1-6 烷基。在某些實施例中，R1 為甲基。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，X1 、X2 及X3 為C(R11 )；各R11 係為獨立地選自-H、‑CN、‑ORa 、鹵素及C1-6 烷基；以及R1 係選自-H、‑CN、‑ORa 、鹵素及C1-6 烷基。在某些實施例中，X1 、X2 及X3 為C(R11 )；各R11 為-H；以及R1 為-H。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，X1 為N；X2 為C(R11 )且X3 為C(R11 )；各R11 係為獨立地選自-H、‑CN、‑ORa 、鹵素及C1-6 烷基；以及R1 係選自-H、‑CN、‑ORa 、鹵素及C1-6 烷基。在某些實施例中，X1 為N；X2 為C(R11 )且X3 為C(R11 )；各R11 為-H；以及R1 為-H。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，化學式(I)或(II)的化學式
Figure 02_image039
係選自
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，化學式(I)或(II)的化學式
Figure 02_image061
為
Figure 02_image063
或
Figure 02_image065
。在某些實施例中，化學式(I)或(II)的化學式
Figure 02_image067
為
Figure 02_image069
。在某些實施例中，化學式(I)或(II)的化學式
Figure 02_image071
為
Figure 02_image073
。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R3 為 -H、‑ORa 、‑NRa Rb 、–NHC(O)NRa Rb 、C1-6 烷基或C1-6 雜烷基。在某些實施例中，R3 為-H、‑ORa 、‑NRa Rb 或–NHC(O)NRa Rb 。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R3 為‑NRa Rb 或‑ORa 。在某些實施例中，R3 為–NH2 或–OH。
在某些實施例中，R3 為‑NRa Rb 。在某些實施例中，R3 為‑NRa Rb ，其中各Ra 及Rb 係為獨立的-H或C1-6 烷基，其中C1-6 烷基被1、2、3、4或5個R13 基團任意地取代。在某些實施例中，R3 為‑NRa Rb ，其中各Ra 及Rb 係為獨立的-H或C1-6 烷基。在某些實施例中，R3 為‑NRa Rb ，其中各Ra 及Rb 係為獨立的-H、甲基、丁基或環丙基甲基。在某些實施例中，R3 為–NH2 。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R3 為‑ORa 。在某些實施例中，R3 為–OH。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R3 為-H。在某些實施例中，R3 為–NHC(O)NRa Rb 。在某些實施例中，R3 為–NHC(O)NH2 。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R4 為-H、‒ORa 、鹵素、NO2 、‒CN、–NRa Rb 、‑NHC(O)NRa Rb 或C1-6 烷基。在某些實施例中，R4 為-H或‒ORa 。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R5 為-H、‒ORa 、鹵素、‒NO2 、‒CN、–NRa Rb 、‑NHC(O)NRa Rb 或C1-6 烷基。在某些實施例中，R5 為-H、‒ORa 、鹵素、‒NO2 、‒CN、–NRa Rb 或C1-6 烷基。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R6 為-H、‒ORa 、鹵素、‒NO2 、‒CN、–NRa Rb 、‑NHC(O)NRa Rb 或C1-6 烷基。在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R6 為-H。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R4 、R5 及R6 中的兩者為-H且R4 、R5 及R6 中的一者為-H、‒ORa 、鹵素、‒NO2 、‒CN、 –NRa Rb 、‑NHC(O)NRa Rb 或C1-6 烷基。在某些實施例中，R4 、R5 及R6 中的兩者為-H且R4 、R5 及R6 中的一者為-H、‒ORa 、鹵素、‒NO2 、–NRa Rb 或C1-6 烷基。在某些實施例中，R4 、R5 及R6 中的兩者為-H且R4 、R5 及R6 中的一者為-H、‒OCH3 、鹵素、‒NO2 、–NH2 或甲基。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R4 、R5 及R6 為-H。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R7 為C1-6 烷基、C1-6 雜烷基、鹵素、‒ORa 、‒CN或‒NO2 。在某些實施例中，R7 為C1-6 烷基、鹵素或‒ORa 。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R8 為C1-6 烷基、C1-6 雜烷基、鹵素、‒ORa 、‒CN或‒NO2 。在某些實施例中，R8 為C1-6 烷基、鹵素或‒ORa 。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R7 及R8 為相同的且選自C1-6 烷基、C1-6 雜烷基、鹵素、‒ORa 、‒CN及‒NO2 。在某些實施例中，R7 及R8 為相同的且選自C1-6 烷基、鹵素或‒ORa 。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R7 及R8 為C1-6 烷基。在某些實施例中，R7 及R8 為甲基。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R7 及R8 為‒ORa 。在某些實施例中，R7 及R8 為‒OCH3 。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R7 及R8 為鹵素。在某些實施例中，R7 及R8 為氟基。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R9 為-H或C1-6 烷基。在某些實施例中，R9 為-H或甲基。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R10 為-H或C1-6 烷基。在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R10 為-H或甲基。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R9 為-H或C1-6 烷基；以及R10 為-H或C1-6 烷基。在某些實施例中，R9 為-H或甲基；以及R10 為-H或甲基。在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R9 及R10 為-H。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，Q係選自
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
及
Figure 02_image081
。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，Q為
Figure 02_image083
。
要理解的是化學式(I)及(II)的Q之任意變化能夠與化學式(I)及(II)中的R3 之任意變化結合，好比具體且逐個地列出其各個及每個組合。舉例而言，在化學式(I)及(II)的一個變型中，Q為
Figure 02_image085
且R3 為–NH2 。在另一個變型中，Q為
Figure 02_image087
且R3 為–OH。
要理解的是化學式(I)及(II)的R7 之任意變化能夠與化學式(I)及(II)中的R3 之任意變化結合，好比具體且逐個地列出其各個及每個組合。舉例而言，在化學式(I)及(II)的一個變型中，R7 為甲基且R3 為 –NH2 。在另一個變型中，R7 為甲基且R3 為–OH。
要理解的是化學式(I)及(II)的R8 之任意變化能夠與化學式(I)及(II)中的R3 之任意變化結合，好比具體且逐個地列出其各個及每個組合。舉例而言，在化學式(I)及(II)的一個變型中，R8 為甲基且R3 為 –NH2 。在另一個變型中，R8 為甲基且R3 為–OH。
要理解的是化學式(I)及(II)的R4 、R5 及R6 之任意變化能夠與化學式(I)及(II)中的R3 之任意變化結合，好比具體且逐個地列出其各個及每個組合。舉例而言，在化學式(I)及(II)的一個變型中，R4 、R5 及R6 各為-H；以及R3 為–NH2 。在另一個變型中，R4 、R5 及R6 各為-H；以及R3 為–OH。
要理解的是化學式(I)及(II)的X1 、X2 及X3 之任意變化能夠與化學式(I)及(II)中的R3 之任意變化結合，好比具體且逐個地列出其各個及每個組合。舉例而言，在化學式(I)及(II)的一個變型中，X1 、X2 及X3 各為CH；以及R3 為–NH2 。在化學式(I)及(II)的一個變型中，X1 為N；X2 為CH且X3 為CH；以及R3 為–NH2 。在另一個變型中，X1 為N；X2 為CH且X3 為CH；以及R3 為–OH。在另一個變型中，X1 、X2 及X3 各為CH；以及R3 為–OH。
要理解的是化學式(I)及(II)的R1 之任意變化能夠與化學式(I)及(II)中的R3 之任意變化結合，好比具體且逐個地列出其各個及每個組合。舉例而言，在化學式(I)及(II)的一個變型中，R1 為氫且R3 為–NH2 。在另一個變型中，R1 為氫且R3 為–OH。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R3 為–NH2 時，化合物可具有以下結構特徵的任意一種或多種： a) X1 、X2 及X3 各為CH； b) R7 為甲基； c) R8 為甲基； d) Q為
Figure 02_image089
；以及 e) R4 、R5 及R6 各為-H。
在一個變型中，化合物符合特徵(a)至(e)的至少一種。在另一個變型中，化合物符合兩種或以上(且在某些變型中，為全部)的特徵(a)至(e)。在特定的變型中，化合物符合特徵(a)。在另一個變型中，化合物符合特徵(a)、(b)及(c)。在另一個變型中，化合物符合特徵(a)及(d)。在另一個變型中，化合物符合特徵(a)及(e)。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，R3 為–OH時，化合物可具有以下結構特徵的任意一種或多種： a) X1 為N；X2 為CH且X3 為CH； b) R7 為甲基； c) R8 為甲基； d) Q為
Figure 02_image091
；以及 e) R4 、R5 及R6 各為-H。
在一個變型中，化合物符合特徵(a)至(e)的至少一種。在另一個變型中，化合物符合兩種或以上(且在某些變型中，為全部)的特徵(a)至(e)。在特定的變型中，化合物符合特徵(a)。在另一個變型中，化合物符合特徵(a)、(b)及(c)。在另一個變型中，化合物符合特徵(a)及(d)。在另一個變型中，化合物符合特徵(a)及(e)。
在某些實施例中的化學式(I)及(II)中，Q為
Figure 02_image093
時，化合物可具有以下結構特徵的任意一種或多種： a) X1 、X2 及X3 各為CH或X1 為N；X2 為CH；以及X3 為CH； b) R3 為–NH2 或-OH； c) R7 及R8 為甲基； d) R4 、R5 及R6 各為-H。
在一個變型中，化合物符合特徵(a)至(d)的至少一種。在另一個變型中，化合物符合兩種或以上(且在某些變型中，為全部)的特徵(a)至(d)。在特定的變型中，化合物符合特徵(a)。在另一個變型中，化合物符合特徵(a)及(b)。在另一個變型中，化合物符合特徵(a)、(b)及(c)。在另一個變型中，化合物符合特徵(a)、(b)及(d)。
本揭露係關於以下化合物或其藥學上可接受之鹽類。
Figure 02_image095
Figure 02_image097
Figure 02_image099
Figure 02_image101
Figure 02_image103
Figure 02_image105
Figure 02_image107
Figure 02_image109
Figure 02_image111
Figure 02_image113
Figure 02_image115
本揭露係關於以下化合物或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類：
Figure 02_image117
。
本揭露係關於以下化合物或其藥學上可接受之鹽類：
Figure 02_image119
，以及其互變異構物像是
Figure 02_image121
。 藥學組合物
包含本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類的藥學組合物能夠以傳統載劑(例如非活性成分或賦形材料)製備，其可根據一般實務選擇。片劑可含有包含滑動劑(glidant)、填充劑、黏合劑等的賦形劑。水性組合物能以無菌方式製備，且當意圖由除了口服給予以外的方式傳送時通常可為等滲透壓的。全部的組合物可任意地含有像是列舉於Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, American Pharmacists Association, 1986中的賦形劑。賦形劑可包含抗壞血酸及其他抗氧化劑、像是EDTA的螯合劑、像是糊精的碳水化合物、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素及硬脂酸等。在某些實施例中，組合物係關於固體劑型，包含固體口服劑型。組合物的pH範圍可從約3至約11，但一般為約7至10。
雖然活性成分可單獨給予，較佳的是將其以藥學組合物呈現。獸醫用及人類用的組合物包含化學式(I)的至少一種化合物，與一種或多種可接受的載劑及任意的其他治療成分。在一實施例中，藥學組合物包含化學式(I)的化合物，或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類、藥學上可接受之載劑及一種其他的治療成分。載劑為「可接受(acceptable)」的意思為可與組合物的其他成分相容且對接受者為生理上無害的。
組合物包含適合各種給予路徑，包含口服給予的組合物。組合物能夠以單位劑型方便地呈現且可由藥學相關領域中已知的任意方法製備。此等方法包含與將活性成分(例如化學式(I)的化合物或其藥學鹽)納入一種或多種非活性成分(例如載劑、藥學賦形劑等)相關的步驟。組合物可藉由均勻且緊密地將活性成分納入液體載劑或細緻分散的固體載劑或其兩者，接著，如有必要，塑形此產品。技術及配方一般而言可於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006中找到。
適合口服給予的本文所述組合物能夠以離散單位(單位劑型)呈現，包含各含有預定量之活性成分的膠囊、扁膠囊(cachet)或片劑，但不限於此。
本文揭露的藥學組合物包含本文揭露的一種或多種化合物，或其藥學上可接受之鹽類，與一種或多種藥學上可接受之載劑或賦形劑及任意的其他治療劑。含有活性成分的藥學組合物為了適合意圖的給予方法而可為任意形式。例如當用於口服使用時，可製備片劑、喉錠、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。意圖用於口服的組合物可根據藥學組合物之製造的相關領域中已知的任意方法製備，且此等組合物為了提供適口的配製物可含有包含甜味劑、增味劑、著色劑及防腐劑的一種或多種劑。含有與適合用於製造片劑的無毒性藥學上可接受之賦形劑混合的活性成分之片劑中為可接受的。舉例而言，此等賦形劑可為惰性稀釋劑，像是碳酸鈣或碳酸鎂、乳糖、乳糖單水合物(lactose monohydrate)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、聚維酮(povidone)、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化及崩解劑，像是玉米澱粉(maize starch)或海藻酸；黏合劑，像是纖維素、微晶型纖維素(microcrystalline cellulose)、澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，像是硬脂酸鎂(magnesium stearate)、硬酯酸或滑石。片劑可為未包覆的或藉由包含微包覆的已知技術包覆以延遲在胃腸道的崩解及吸收，並藉此提供長時間的持續效果。舉例而言，可採用時間延遲材料，像是可單獨或蠟一起採用甘油單硬脂酸酯(glyceryl monostearate)或二硬脂酸甘油酯(glyceryl distearate)。
可與非活性成分結合以產生劑型的活性成分之量可隨著意圖治療之對象及特別的給予模式而變化。舉例而言，在某些實施例中，給人類用於口服的劑型可含有約1至1000 mg與適當及方便數量之載劑材料(例如非活性成分或賦形材料)調配的活性材料。在某些實施例中，載劑材料在全組合物的約5至95%變動(重量：重量)。
需要被理解的是除了前述特別提到的成分之外，這些實施例的組合物可包含具有關於討論中類型組合物之傳統相關領域中的藥劑，例如適合用於口服的組合物可包含增味劑。
在某些實施例中，包含本文揭露之活性成分(化學式(I)的化合物或其藥學上可接受之鹽類)的組合物在一變型中不含有影響活性成分被代謝掉之效率的藥劑。因此，要理解的是，包含化學式(I)的化合物的組合物在某些實施例中不包含會影響(例如延緩、妨礙或減慢)化學式(I)化合物或與化學式(I)化合物分開、連續或同時給予的任意其他活性成分的新陳代謝之藥劑。亦要理解的是，本文所述任意方法、套組、製造物件等在某些實施例中不包含會影響(例如延緩、妨礙或減慢)化學式(I)化合物或與化學式(I)化合物分開、連續或同時給予的任意其他活性成分的新陳代謝之劑。 使用方法
本文揭露的是在需要的個體中抑制HIV反轉錄酶的方法，包含將化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受之鹽類給予個體。在某些實施例中，需要的個體為已感染HIV的人類。在某些實施例中，需要的個體為已感染HIV但未發展為AIDS的人類。在某些實施例中，需要的個體為有發展為AIDS風險的個體。在某些實施例中，需要的個體為已感染HIV且已發展為AIDS的人類。在本文揭露方法的某些實施例中，將化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受之鹽類與用於治療HIV的其他活性成分分開、連接或同時地給予個體，用於治療HIV的其他活性成分像是HIV蛋白酶抑制化合物(HIV protease inhibiting compounds)、反轉錄酶的HIV非核苷抑制劑(HIV non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase)、反轉錄酶的HIV核苷抑制劑(HIV nucleoside inhibitors of reverse transcriptase)、反轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑(HIV nucleotide inhibitors of reverse transcriptase)、HIV整合酶抑制劑(HIV integrase inhibitors)、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、衣殼聚合抑制劑(capsid polymerization inhibitors)及其他治療HIV的藥物，以及其組合。
在某些實施例中，揭露的是在個體(例如人類)中治療或防止HIV病毒感染的方法，其包含將化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受之鹽類給予個體。
在某些實施例中，揭露的是在個體(例如人類)中抑制HIV病毒的複製、治療AIDS或延遲AIDS發病的方法，其包含將任意化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受之鹽類給予個體。
在某些實施例中，揭露的是在個體(例如人類)中防止HIV感染的方法，其包含將化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受之鹽類給予個體。在某些實施例中，個體處於得到HIV病毒的風險中，像是具有一個或多個已知與得到HIV病毒有關之風險因子的個體。
在某些實施例中，揭露的是在個體(例如人類)中治療HIV感染的方法，其包含將化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受之鹽類給予個體。
在某些實施例中，揭露的是在個體(例如人類)中治療HIV感染的方法，其包含將治療有效量的化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受之鹽類，伴隨選自由HIV蛋白酶抑制化合物、反轉錄酶的HIV非核苷抑制劑、反轉錄酶的HIV核苷抑制劑、反轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、衣殼聚合抑制劑及其他治療HIV的藥物，以及其組合組成之群的一種或多種治療有效量的其他治療劑給予個體。
在某些實施例中，揭露的是將化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受之鹽類用於個體(例如人類)中的HIV病毒感染(例如，HIV-1或HIV病毒(例如，HIV-1) 的複製或AIDS或延遲AIDS於個體(例如，人類)發病)之醫學治療的用途。
在某些實施例中，揭露的是將化學式(I)的任意化合物，或其藥學上可接受之鹽類用於製造藥物的用途，所述藥物用在個體(例如人類)中治療HIV病毒感染或HIV病毒的複製或AIDS或延遲AIDS發病。某實施例係關於揭露將化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受之鹽類用於HIV感染或AIDS的預防或治療處理或用於延遲AIDS發病的治療處理的用途。
在某些實施例中，揭露的是化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受之鹽類於製造用在個體(例如人類)中HIV病毒感染的藥物的用途。在某些實施例中，揭露的是將化學式(I)的任意化合物，或其藥學上可接受之鹽類用於HIV病毒感染的預防或治療處理的用途。
在某些實施例中，在使用方法中，給予係予以需要治療的個體(例如人類)。在某些實施例中，在使用方法中，給予係予以有發展AIDS風險的個體(例如人類)。
本文揭露的是將化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受之鹽類用於治療的用途。在某實施例中，化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係用於在個體(例如人類)中治療HIV病毒感染或HIV病毒的複製或AIDS或延遲AIDS發病的方法的用途。
本文亦揭露的是將化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受之鹽類用於在需要的個體中治療或防止HIV的方法的用途。在某些實施例中，需要的個體中為已感染HIV的人類。在某些實施例中，需要的個體為已感染HIV但未發展為AIDS的人類。在某些實施例中，需要的個體為有發展為AIDS風險的個體。在某些實施例中，需要的個體為已感染HIV且已發展為AIDS的人類。
本文亦揭露的是將化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受之鹽類用於治療處理或延遲AIDS發病的用途。
本文亦揭露的是將化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受之鹽類用於HIV感染的預防或治療處理的用途。
在某些實施例中，化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受之鹽類可用作為研究工具(例如在對象中或生物體外研究HIV反轉錄酶的抑制)。 給予途徑
本文揭露的一種或多種化學式(I)之化合物(在本文中亦意指為活性成分) 可藉由對欲治療的狀況適當之任意途徑給予。合適的途徑包含口、直腸、鼻、局部(包含頰及舌下)、皮膚、陰道及注射(包含皮下、肌內、靜脈、皮內、脊髓及硬膜上)等。將認知到的是較佳的途徑會隨著，例如接受者的條件而改變。在某些實施例中，揭露的化合物為口服生物可用的且可由口投藥。 投藥療程
化合物(像是化學式(I)的化合物)可根據有效的投藥療程給予個體所需的時段或期間，像是至少約一個月、至少約兩個月、至少約三個月、至少約六個月、至少約十二個月或更久。在一個變型中，化合物係以個體生命期間的每天或間歇時程給予。
化學式(I)之化合物的劑量或投藥頻率在治療的過程中可根據給予醫生的判斷調整。
化合物能夠以有效量給予個體(例如人類)。在某些實施例中，化合物每天給予一次。
揭露於本文的化合物(例如化學式(I)的任意化合物)能夠以有效的化學式I之化合物劑量給予。舉例而言，劑量可為10 mg至1000 mg的化合物，像是75 mg至100 mg的化合物。 組合
在某些實施例中，揭露的是在具有感染或處於具有得到感染風險的人類中治療或防止HIV感染的方法，其包含將治療有效量的本文揭露之化合物，或其藥學上可接受之鹽類，與治療有效量的一種或多種(例如一種、兩種、三種、一種或兩種，或一種至三種)其他治療劑給予人類。在某實施例中，揭露的是在具有感染或處於具有得到感染風險的人類中治療HIV感染的方法，其包含將治療有效量的本文揭露之化合物，或其藥學上可接受之鹽類，與治療有效量的一種或多種(例如一種、兩種、三種、一種或兩種，或一種至三種)其他治療劑給予人類。
在某些實施例中，本揭露係關於用於治療HIV感染的方法，其包含將將治療有效量的本文揭露之化合物，或其藥學上可接受之鹽類，伴隨治療有效量的一種或多種適合用於治療HIV感染的其他治療劑給予需要的病患。
本文亦揭露的是將化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受之鹽類，及用於治療HIV的其他活性成分用於治療或防止HIV的方法之用途。在某實施例中，用於治療HIV的其他活性成分係選自由HIV蛋白酶抑制化合物、反轉錄酶的HIV非核苷抑制劑、反轉錄酶的HIV核苷抑制劑、反轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、衣殼聚合抑制劑及其他治療HIV的藥物，以及其組合組成之群。
本文亦揭露的是將化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受之鹽類用於治療或防止HIV的方法之用途，其中化學式(I)的化合物或其藥學上可接受之鹽類係與用於治療HIV的其他活性成分同時、分開或連續地給予。在某實施例中，用於治療HIV的其他活性成分係選自由HIV蛋白酶抑制化合物、反轉錄酶的HIV非核苷抑制劑、反轉錄酶的HIV核苷抑制劑、反轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、衣殼聚合抑制劑及其他治療HIV的藥物，以及其組合組成之群。
揭露於本文的化合物(例如化學式(I)的任意化合物)能夠以任意劑量的化學式I之化合物與一種或多種其他治療劑結合(例如10 mg至1000 mg的化合物或75 mg至100 mg的化合物)。
在某實施例中，揭露的是包含本文揭露之化合物，或其藥學上可接受之鹽類的藥學組合物，伴隨著一種或多種(例如一種、兩種、三種、一種或兩種，或一種至三種)其他治療劑，以及藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在某實施例中，揭露的是包含本文揭露之化合物，或其藥學上可接受之鹽類的套組，伴隨著一種或多種(例如一種、兩種、三種、一種或兩種，或一種至三種)其他治療劑的藥學組合物。
在上述實施例中，其他治療劑可為抗HIV劑。舉例而言，在某些實施例中，其他治療劑係選自由HIV蛋白酶抑制劑(HIV protease inhibitors)、反轉錄酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制劑(HIV non-nucleoside or non-nucleotide inhibitors of reverse transcriptase)、反轉錄酶的HIV核苷或核苷酸抑制劑(HIV nucleoside or nucleotide inhibitors of reverse transcriptase)、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化部位(或異位)整合酶抑制劑(HIV non-catalytic site (or allosteric) integrase inhibitors)、HIV進入抑制劑(HIV entry inhibitors) (例如CCR5抑制劑、gp41抑制劑(例如融合抑制劑)及CD4附接抑制劑)、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑(G6PD and NADH-oxidase inhibitors)、HIV疫苗、HIV成熟抑制劑(HIV maturation inhibitors)、潛伏反向劑(latency reversing agents) (例如組蛋白去乙醯酶抑制劑(histone deacetylase inhibitors)、蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitors)、蛋白激脢C(PKC)活化劑(protein kinase C (PKC) activators)及BRD4抑制劑)、針對HIV殼體之化合物(compounds that target the HIV capsid) (「殼體抑制劑(capsid inhibitors)」，例如衣殼聚合抑制劑或殼體干擾化合物(capsid disrupting compounds)、HIV核鞘p7(NCp7)抑制劑(HIV nucleocapsid p7 (NCp7) inhibitors)、HIV p24殼蛋白抑制劑(HIV p24 capsid protein inhibitors))、藥物動力學增強劑、免疫療法(例如Pd-1調節劑、Pd-L1調節劑、類鐸受體調節劑、IL-15促效劑)、HIV抗體、雙專一性抗體及包含針對HIV gp120或gp41之物、HIV用組合藥物、HIV p17基質蛋白抑制劑(HIV p17 matrix protein inhibitors)、IL-13拮抗劑、肽基脯胺酸順反異構酶A調節劑(Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A modulators)、蛋白二硫化物異構酶抑制劑(Protein disulfide isomerase inhibitors)、補體C5a受體拮抗劑(Complement C5a receptor antagonists)、DNA甲基轉移酶抑制劑(DNA 甲基transferase inhibitor)、HIV vif基因調節劑、HIV-1病毒感染度因子抑制劑(HIV-1 viral infectivity factor inhibitors)、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑(Hck tyrosine kinase modulators)、混合譜系激酶-3(MLK-3)抑制劑(mixed lineage kinase-3 (MLK-3) inhibitors)、Rev蛋白抑制劑、整聯蛋白拮抗劑(Integrin antagonists)、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含有蛋白質1的COMM域調節劑(COMM domain containing protein 1 modulators)、HIV核糖核酸酶H抑制劑(HIV Ribonuclease H inhibitors)、Retrocyclin調節劑、CDK-9抑制劑、樹狀ICAM-3攫取非整聯蛋白1抑制劑(Dendritic ICAM-3 grabbing nonintegrin 1 inhibitors)、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑(Complement Factor H modulators)、泛蛋白連接酶抑制劑(Ubiquitin ligase inhibitors)、去氧胞核苷激酶抑制劑(Deoxycytidine kinase inhibitors)、周期蛋白依賴型激酶抑制劑(Cyclin dependent kinase inhibitors)、前蛋白轉化酶PC9刺激劑(Proprotein convertase PC9 stimulators)、ATP依賴型RNA解旋酶DDX3X抑制劑(ATP dependent RNA helicase DDX3X inhibitors)、反轉錄酶誘發錯合物抑制劑(reverse transcriptase priming complex inhibitors)、PI3K抑制劑，揭露於WO 2013/006738 (Gilead Sciences)、US 2013/0165489 (University of Pennsylvania)、WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim)、WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、US20140221380 (Japan Tobacco)、US20140221378 (Japan Tobacco)、WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064 (Gilead Sciences)、WO 2012/145728 (Gilead Sciences)、WO2012/003497 (Gilead Sciences)、WO2014/100323 (Gilead Sciences)、WO2012/145728 (Gilead Sciences)、WO2013/159064 (Gilead Sciences)及WO 2012/003498 (Gilead Sciences)及WO 2013/006792 (Pharma Resources)之化合物的「類抗體(antibody-like)」治療蛋白(例如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物)，及其他治療HIV的藥物，以及其組合組成之群。
在某些實施例中，其他治療劑係選自由HIV蛋白酶抑制劑、反轉錄酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制劑、反轉錄酶的HIV核苷或核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化部位(或異位)整合酶抑制劑、藥物動力學增強劑及其組合組成之群。
在某些實施例中化學式(I)的化合物被調製為片劑，其可任意含有有效治療HIV的一種或多種化合物。在某些實施例中，片劑可含有用於治療HIV的其他活性成分，像是HIV蛋白酶抑制劑、反轉錄酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制劑、反轉錄酶的HIV核苷或核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化部位(或異位)整合酶抑制劑、藥物動力學增強劑及其組合。
在某些實施例中，此等片劑適合每天投藥一次。在某些實施例中，其他治療劑可選自一種或多種的： (1) 組合藥物，其選自由ATRIPLA® (依法韋侖(efavirenz)+富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate) +恩曲他濱(emtricitabine))、COMPLERA® (EVIPLERA®、利皮韋靈(rilpivirine)+富馬酸替諾福韋二吡呋酯 +恩曲他濱)、STRIBILD® (埃替格韋(elvitegravir)+考比西他(cobicistat)+富馬酸替諾福韋二吡呋酯 +恩曲他濱)、多特格韋(dolutegravir)+硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate) +拉美夫定(lamivudine)、 多特格韋 + 硫酸阿巴卡韋 + 拉美夫定、拉美夫定 + 維拉平(nevirapine) + 奇弗定(zidovudine)、多特格韋+利皮韋靈、硫酸安塔那韋(atazanavir sulfate) + 考比西他、達如那韋(darunavir) + 考比西他、依法韋侖 + 拉美夫定 + 富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺(tenofovir alafenamide hemifumarate) + 恩曲他濱 + 考比西他 + 埃替格韋、Vacc-4x + 羅米地辛、達如那韋 + 半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺+ 恩曲他濱 + 考比西他、APH-0812、雷特格韋(raltegravir) + 拉美夫定、KALETRA® (ALUVIA®、羅皮那韋(lopinavir)+瑞陀那韋(ritonavir))、硫酸安塔那韋 + 瑞陀那韋、COMBIVIR® (奇弗定+拉美夫定、AZT+3TC)、EPZICOM® (Livexa®、硫酸阿巴卡韋 +拉美夫定、ABC+3TC)、TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋+奇弗定+拉美夫定、ABC+AZT+3TC)、TRUVADA® (富馬酸替諾福韋二吡呋酯 +恩曲他濱、TDF+FTC)、替諾福韋 + 拉美夫定及拉美夫定 + 富馬酸替諾福韋二吡呋酯組成之群； (2) HIV蛋白酶抑制劑，其選自由安佩那韋(amprenavir)、安塔那韋(atazanavir)、弗沙佩那韋(fosamprenavir)、弗沙佩那韋鈣(fosamprenavir calcium)、音迪那韋(indinavir)、硫酸音迪那韋(indinavir sulfate)、羅皮那韋、瑞陀那韋、芬那韋(nelfinavir)、芬那韋甲磺酸鹽(nelfinavir mesylate)、沙魁那韋(saquinavir)、沙魁那韋甲磺酸鹽(saquinavir mesylate)、提普那韋(tipranavir)、布卡那韋(brecanavir)、達如那韋、DG-17、TMB-657 (PPL-100)及TMC-310911組成之群； (3) 反轉錄酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制劑，其選自由得拉維定(delavirdine)、得拉維定甲磺酸鹽(delavirdine mesylate)、維拉平、艾挫韋靈(etravirine)、達匹韋林(dapivirine)、doravirine、利皮韋靈、依法韋侖、KM-023、VM-1500、香菇多醣(lentinan)及AIC-292組成之群； (4) 反轉錄酶的HIV核苷或核苷酸抑制劑，其選自由VIDEX®及VIDEX® EC (第達諾信(didanosine), ddl)、奇弗定、恩曲他濱、第達諾信、史達弗定(stavudine)、二脫氧胞苷(zalcitabine)、拉美夫定、censavudine、阿巴卡韋(abacavir)、硫酸阿巴卡韋、安多索韋(amdoxovir)、艾弗他濱(elvucitabine)、阿羅弗定、疊氮膦(phosphazid)、福齊弗定替酯(fozivudine tidoxil)、阿立他濱(apricitabine)、安多索韋、KP-1461、福沙弗定替酯(fosalvudine tidoxil)、替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil hemifumarate)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺、富馬酸替諾福韋亞拉酚胺(tenofovir disoproxil fumarate)、安地福韋(adefovir)、安地福韋二吡呋酯(adefovir dipivoxil)及非替那韋(festinavir)組成之群； (5) HIV整合酶抑制劑，其選自由薑黃素(curcumin)、薑黃素的衍生物、菊苣酸(chicoric acid),菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡基金雞納酸(3,5- dicaffeoylquinic acid)、3,5-二咖啡基金雞納酸的衍生物、玫紅三羧酸(aurintricarboxylic acid)、玫紅三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯(caffeic acid phenethyl ester),咖啡酸苯乙酯的衍生物,提伏斯丁(tyrphostin),提伏斯丁的衍生物、槲皮素(quercetin),槲皮素的衍生物、 雷特格韋、埃替格韋、多特格韋及cabotegravir組成之群； (6) HIV非催化部位或異位整合酶抑制劑(NCINI)，其選自由CX-05168、CX-05045及CX-14442組成之群； (7) HIV gp41抑制劑，其選自由恩伏韋得(enfuvirtide)、希伏韋得(sifuvirtide)及艾博韋得(albuvirtide)組成之群； (8) HIV進入抑制劑，其選自由仙尼維洛(cenicriviroc)組成之群； (9) HIV gp120抑制劑，其選自由Radha-108 (Receptol)及BMS-663068組成之群； (10) CCR5抑制劑，其選自由阿韋若克(aplaviroc)、維韋若克(vicriviroc)、瑪韋若克(maraviroc)、仙尼維洛、PRO-140、Adaptavir (RAP-101)、TBR-220 (TAK-220)及vMIP (Haimipu)組成之群； (11) CD4附接抑制劑，其選自由伊巴路馬(ibalizumab)組成之群； (12) CXCR4抑制劑，其選自由普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、vMIP及Haimipu組成之群； (13) 藥物動力學增強劑，其選自由考比西他及瑞陀那韋組成之群； (14) 免疫療法，其選自由dermaVir、介白素-7、來根柳塞-T (lexgenleucel-T) (VRX-496)、氯奎寧(plaquenil)(羥基氯喹(hydroxychloroquine))、普留淨(proleukin) (阿地白介素(aldesleukin), IL-2)、干擾素α、干擾素α-2b、干擾素α-n3、聚乙二醇化干擾素α(pegylated interferon alfa)、干擾素γ、羥基尿素(hydroxyurea)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil) (MPA)及其酯衍生的黴酚酸嗎啉乙酯 (MMF)、WF-10、病毒唑(ribavirin)、IL-2、IL-2 XL、IL-12、聚乙烯亞胺(polymer polyethyleneimine, PEI)、格旁(Gepon)、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、類鐸受體調節劑(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12及tlr13)、林它妥利莫(rintatolimod)及IR-103組成之群； (15) HIV疫苗，其選自由胜肽疫苗、重組子單元蛋白疫苗(recombinant subunit protein vaccines)、活性載體疫苗(live vector vaccines)、DNA疫苗、類病毒顆粒疫苗(擬病毒顆粒疫苗(pseudovirion vaccine))、源自CD4之胜肽疫苗、疫苗組合、rgp120 (AIDSVAX)、ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144)、 雷木因(Remune)、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001 (CDX-2401)、PEP-6409,Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多層DNA重組腺病毒-5 (multiclade DNA recombinant adenovirus-5, rAd5)、Pennvax-G、VRC-HIV MAB060-00-AB、AVX-101、Tat Oyi疫苗、AVX-201、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、多ICLC佐劑疫苗(poly-ICLC adjuvanted vaccines)、TatImmune、GTU-multiHIV (FIT-06)、AGS-004、gp140[delta]V2.TV1+ MF-59、rVSVIN HIV-1 gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、Ad35-GRIN/ENV、TBC-M4、HIVAX 、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、Vichrepol、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、ThV-01、TUTI-16、VGX-3300、TVI-HIV-1、Ad-4 (Ad4-env Clade C + Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、TL-01、SAV-001、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR及DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)組成之群； (16) HIV抗體、雙專一性抗體及包含BMS-936559、TMB-360及針對HIV gp120或gp41之物的「類抗體」治療蛋白(像是DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物)，其選自由巴維吐西馬伯(bavituximab)、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117 、KD-247、PGT145、PGT121、MDX010 (英普木單抗(ipilimumab))、VRC01、A32、7B2、10E8及VRC07組成之群； (17) 潛伏反向劑，其選自由組蛋白去乙醯酶抑制劑，像是羅米地辛(Romidepsin)、伏立諾他(vorinostat)、帕比司他(panobinostat)；蛋白酶體抑制劑，像是Velcade；以及蛋白激脢C(PKC)活化劑，像是內醯胺(Indolactam)、普斯強汀(Prostratin)、巨大戟醇 B(Ingenol B)及DAG-内酯、離子黴素(Ionomycin)、GSK-343、PMA、SAHA、BRD4抑制劑、IL-15、JQ1、迪舒蘭(disulfram)及雙性黴素B(amphotericin B)組成之群； (18) HIV核鞘p7(NCp7)抑制劑，其選自由偶氮[二]甲醯胺(azodicarbonamide)組成之群； (19) HIV成熟抑制劑，其選自由BMS-955176及GSK-2838232組成之群； (20) PI3K抑制劑，其選自由艾代拉裡斯(idelalisib)、AZD-8186、布帕裡斯(buparlisib)、CLR-457、匹克利斯(pictilisib)、奈拉替尼(neratinib)、裡格舍替(rigosertib)、裡格舍替鈉(rigosertib sodium)、EN-3342、TGR-1202、alpelisib、杜威裡斯(duvelisib)、UCB-5857、塔西利昔、XL-765、gedatolisib、VS-5584、考潘麗斯(copanlisib)、CAI乳清酸(orotate)、培利弗辛、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、 panulisib、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、皮拉力絲(pilaralisib)、BAY-1082439、普喹替尼甲磺酸鹽(puquitinib mesylate)、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索諾利西柏(sonolisib)、LY-3023414、SAR-260301及CLR-1401組成之群； (21) 揭露於WO 2004/096286 (Gilead Sciences)、WO 2006/110157 (Gilead Sciences)、WO 2006/015261 (Gilead Sciences)、WO 2013/006738 (Gilead Sciences)、US 2013/0165489 (University of Pennsylvania)、US20140221380 (Japan Tobacco)、US20140221378 (Japan Tobacco)、WO 2013/006792 (Pharma Resources)、WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064 (Gilead Sciences)、WO 2012/145728 (Gilead Sciences)、WO2012/003497 (Gilead Sciences)、WO2014/100323 (Gilead Sciences)、WO2012/145728 (Gilead Sciences)、WO2013/159064 (Gilead Sciences) 及WO 2012/003498 (Gilead Sciences)的化合物；以及 (22) 其他治療HIV的藥物，其選自由TR-452、MK-8591、REP 9、CYT-107、阿利普韋(alisporivir)、NOV-205、IND-02、metenkefalin、PGN-007、蘆薈多糖(Acemannan)、Gamimune、SCY-635、波拉斯汀(Prolastin)、1,5-二咖啡基金雞納酸、BIT-225、RPI-MN、VSSP、Hlviral、IMO-3100、SB-728-T、RPI-MN、VIR-576、HGTV-43、MK-1376、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、MazF gene therapy、BlockAide及PA-1050040 (PA-040)組成之群。
在某些實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與一種、兩種、三種、四種或以上的其他治療劑結合。在某些實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與兩種其他治療劑結合。在其他實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與三種其他治療劑結合。在進一步的實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與四種其他治療劑結合。一種、兩種、三種、四種或以上的其他治療劑可為選自相同治療劑類型及/或不同治療劑類型的不同治療劑。在特定實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與反轉錄酶的HIV核苷或核苷酸抑制劑及反轉錄酶的HIV非核苷抑制劑結合。在另一特定實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與反轉錄酶的HIV核苷或核苷酸抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物結合。在進一步的實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與反轉錄酶的HIV核苷或核苷酸抑制劑、反轉錄酶的HIV非核苷抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物結合。在另外的實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與反轉錄酶的HIV核苷或核苷酸抑制劑、反轉錄酶的HIV非核苷抑制劑及藥物動力學增強劑結合。在某些實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與至少一個反轉錄酶的HIV核苷抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑結合。在另一實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與兩種反轉錄酶的HIV核苷或核苷酸抑制劑結合。
在特別的實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與選自雷特格韋、Truvada® (富馬酸替諾福韋二吡呋酯 +恩曲他濱、TDF+FTC)、瑪韋若克、恩伏韋得、Epzicom® (Livexa®、硫酸阿巴卡韋 +拉美夫定、ABC+3TC)、Trizivir® (硫酸阿巴卡韋+奇弗定+拉美夫定、ABC+AZT+3TC)、安地福韋、安地福韋二吡呋酯、Stribild ® (埃替格韋+考比西他+富馬酸替諾福韋二吡呋酯 +恩曲他濱)、利皮韋靈、利皮韋靈鹽酸鹽(rilpivirine hydrochloride)、Complera® (Eviplera®、利皮韋靈+富馬酸替諾福韋二吡呋酯 +恩曲他濱)、考比西他、Atripla® (依法韋侖+富馬酸替諾福韋二吡呋酯 +恩曲他濱)、安塔那韋、硫酸安塔那韋、多特格韋、埃替格韋、Aluvia® (Kaletra®、羅皮那韋+瑞陀那韋)、瑞陀那韋、恩曲他濱、硫酸安塔那韋 + 瑞陀那韋、達如那韋、拉美夫定、波拉斯汀、弗沙佩那韋、弗沙佩那韋鈣、依法韋侖、Combivir® (奇弗定+拉美夫定、AZT+3TC)、艾挫韋靈、芬那韋、芬那韋甲磺酸鹽、干擾素、第達諾信、史達弗定、音迪那韋、硫酸音迪那韋、替諾福韋 + 拉美夫定、奇弗定、維拉平、沙魁那韋、沙魁那韋甲磺酸鹽、阿地白介素、二脫氧胞苷、提普那韋、安佩那韋、得拉維定、得拉維定甲磺酸鹽、Radha-108 (Receptol)、Hlviral、拉美夫定 + 富馬酸替諾福韋二吡呋酯、依法韋侖 + 拉美夫定 + 富馬酸替諾福韋二吡呋酯、疊氮膦、拉美夫定 + 維拉平 + 奇弗定、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺的一種、兩種、三種、四種或以上之其他治療劑結合。
在特別的實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺或半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺結合。
在特別的實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺或半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺結合。
在特別的實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與選自由硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺組成之群的第一其他治療劑及選自由恩曲他濱及拉美夫定組成之群的第二其他治療劑結合。
在特別的實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與選自由替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺組成之群的第一其他治療劑及第二其他治療劑結合，其中第二其他治療劑為恩曲他濱。
在某些實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與5至30 mg的富馬酸替諾福韋亞拉酚胺、半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺，及200 mg的恩曲他濱結合。在某些實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與5至10；5至15；5至20；5至25；25至30；20至30；15至30或10至30 mg的富馬酸替諾福韋亞拉酚胺、半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺，及200 mg的恩曲他濱結合。在某些實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與10 mg的富馬酸替諾福韋亞拉酚胺、半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺，及200 mg的恩曲他濱結合。在某些實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與25 mg的富馬酸替諾福韋亞拉酚胺、半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺，及200 mg的恩曲他濱結合。本文揭露的化合物(例如化學式(I)的化合物)能夠以任意劑量的化合物(例如10 mg至1000 mg的化合物、10 mg至500 mg或75 mg至100 mg的化合物)與本文揭露之劑結合，好比具體且逐個地列出各劑量組合。
在某些實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與200至400 mg的富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯，及200 mg的恩曲他濱結合。在某些實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與200至250；200至300；200至350；250至350；250至400；350至400；300至400或250至400 mg的富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯，及200 mg的恩曲他濱結合。在某些實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與300 mg的富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯，及200 mg的恩曲他濱結合。本文揭露的化合物(例如化學式(I)的化合物)能夠以任意劑量的化合物(例如10 mg至1000 mg的化合物、10 mg至500 mg或75 mg至100 mg的化合物)與本文揭露之劑結合，好比具體且逐個地列出各劑量組合。
在某些實施例中，當本文揭露的化合物與一種或多種如上述之其他治療劑結合時，組合物的成分係以同時或連續的療程給予。當連續給予時，組合能夠以兩種或以上的給予方式給予。
在某些實施例中，本文揭露的化合物以單位劑型與一種或多種其他治療劑結合以同時給予病患，舉例而言，用於口服的固體劑型。
在某些實施例中，本文揭露的化合物伴隨著一種或多種其他治療劑給予。本文揭露的化合物伴隨著一種或多種其他治療劑的共同給予通常意指本文揭露的化合物及一種或多種其他治療劑同時或連續的給予，使得本文揭露的化合物及一種或多種其他治療劑的治療有效量可同時存在於病患體中。
共同給予包含本文揭露的化合物之單位劑量的給予在一種或多種其他治療劑之單位劑量的給予之前或之後，舉例而言，在給予一種或多種其他治療劑的數秒、數分鐘或數小時之內給予本文揭露的化合物。舉例而言，在某些實施例中，首先給予本文揭露的化合物之單位劑量，接著在數秒或數分鐘之內給予一種或多種其他治療劑之單位劑量。作為替代地，在其他實施例中，首先給予一種或多種其他治療劑之單位劑量，接著在數秒或數分鐘之內給予本文揭露的化合物之單位劑量。在某些實施例中，首先給予本文揭露的化合物之單位劑量，接著在數小時的期間(例如1至12小時)之後給予一種或多種其他治療劑之單位劑量。在其他實施例中，首先給予一種或多種其他治療劑之單位劑量，著在著在數小時的期間(例如1至12小時)之後給予本文揭露的化合物之單位劑量。
在某些實施例中，提供的是在具有感染或處於具有得到感染風險的人類中治療或防止HIV感染的方法，其包含將治療有效量的本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類，伴隨治療有效量的一種或多種(例如一種、兩種、三種、一種或兩種，或一種至三種)其他治療劑給予人類。在某實施例中，提供的是在具有感染或處於具有得到感染風險的人類中治療HIV感染的方法，其包含將治療有效量的本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類，伴隨治療有效量的一種或多種(例如一種、兩種、三種、一種或兩種，或一種至三種)其他治療劑給予人類。
在某實施例中，提供的是包含本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類的藥學組合物，伴隨一種或多種(例如一種、兩種、三種、一種或兩種，或一種至三種)其他治療劑，以及藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。
在某些實施例中，本揭露提供治療HIV感染的方法，其包含將治療有效量的本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類，伴隨治療有效量的一種或多種適合治療HIV感染的其他治療劑給予需要的病患。
在某些實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與一種、兩種、三種、四種或以上的其他治療劑結合。在某些實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與兩種其他治療劑結合。在其他實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與三種其他治療劑結合。在進一步的實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與四種其他治療劑結合。一種、兩種、三種、四種或以上的其他治療劑可為選自相同治療劑類型及/或不同治療劑類型的不同治療劑。 HIV組合療法的給予方式
在某些實施例中，本文揭露的化合物隨著一種或多種其他治療劑而給予。本文揭露的化合物隨著一種或多種其他治療劑的共同給予通常意指本文揭露的化合物及一種或多種其他治療劑同時或連續的給予方式，使得本文揭露的化合物及一種或多種其他治療劑的治療有效量可同時存在於病患體中。當連續給予時，組合能夠以兩種或以上的給予方式給予。
共同給予包含本文揭露的化合物之單位劑量的給予在一種或多種其他治療劑之單位劑量的給予之前或之後，舉例而言，在給予一種或多種其他治療劑的數秒、數分鐘或數小時之內給予本文揭露的化合物。舉例而言，在某些實施例中，首先給予本文揭露的化合物之單位劑量，接著在數秒或數分鐘之內給予一種或多種其他治療劑之單位劑量。作為替代地，首先給予一種或多種其他治療劑之單位劑量，接著在數秒或數分鐘之內給予本文揭露的化合物之單位劑量。在其他實施例中，首先給予本文揭露的化合物之單位劑量，接著在數小時的期間(例如1至12小時)之後給予一種或多種其他治療劑之單位劑量。在其他實施例中，首先給予一種或多種其他治療劑之單位劑量，著在著在數小時的期間(例如1至12小時)之後給予本文揭露的化合物之單位劑量。
在某些實施例中，本文揭露的化合物以單位劑型與一種或多種其他治療劑結合以同時給予病患，舉例而言，用於口服的固體劑型。
在某些實施例中，化學式(I)的化合物被調製為片劑，其可任意含有有效治療HIV的一種或多種化合物。在某些實施例中，片劑可含有用於治療HIV的其他活性成分，像是HIV蛋白酶抑制劑、反轉錄酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制劑、反轉錄酶的HIV核苷或核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化部位(或異位)整合酶抑制劑、藥物動力學增強劑及其組合。
在某些實施例中，此等片劑適合每天投藥一次。 HIV組合療法
在上述實施例中，其他治療劑可為抗HIV劑。舉例而言，在某些實施例中，其他治療劑係選自由HIV用的組合藥物、用於治療HIV的其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、反轉錄酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制劑、反轉錄酶的HIV核苷或核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化部位(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏反向劑、針對HIV殼體之化合物、免疫療法、磷脂酸肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙專一性抗體及「類抗體」治療蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基脯胺酸順反異構酶A調節劑、蛋白二硫化物異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚合作用拮抗劑、HIV-1病毒感染度因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3(MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整聯蛋白拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含有蛋白質1的COMM域調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、retrocyclin調節劑、CDK-9抑制劑、樹狀ICAM-3攫取非整聯蛋白1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛蛋白連接酶抑制劑、去氧胞核苷激酶抑制劑、周期蛋白依賴型激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴型RNA解旋酶DDX3X抑制劑、反轉錄酶誘發錯合物抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗及其組合組成之群。 HIV組合藥物
組合藥物的例子包含ATRIPLA® (依法韋侖、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；COMPLERA® (EVIPLERA® ；利皮韋靈、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；STRIBILD® (埃替格韋、考比西他、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；TRUVADA® (富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF+FTC)；達如那韋、半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺、恩曲他濱及考比西他；依法韋侖、拉美夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；拉美夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋及拉美夫定；替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利皮韋靈；半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺及恩曲他濱；半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺、恩曲他濱及利皮韋靈；半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺、恩曲他濱、考比西他及埃替格韋；COMBIVIR® (奇弗定及拉美夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA® ；硫酸阿巴卡韋及拉美夫定；ABC+3TC)；KALETRA® (ALUVIA® ；羅皮那韋及瑞陀那韋)；TRIUMEQ® (多特格韋、阿巴卡韋及拉美夫定)；TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、奇弗定及拉美夫定；ABC+AZT+3TC)；安塔那韋及考比西他；硫酸安塔那韋及考比西他；硫酸安塔那韋及瑞陀那韋；達如那韋及考比西他；多特格韋及利皮韋靈；多特格韋及利皮韋靈鹽酸鹽；多特格韋、硫酸阿巴卡韋及拉美夫定；拉美夫定、維拉平及奇弗定；雷特格韋及拉美夫定；doravirine、拉美夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；doravirine、拉美夫定及替諾福韋二吡呋酯；羅皮那韋 、瑞陀那韋、奇弗定及拉美夫定；Vacc-4x及羅米地辛；以及APH-0812。 其他HIV藥物
用於治療HIV的其他藥物的例子包含蘆薈多糖、阿利普韋、香蕉凝集素(BanLec)、去鐵酮(deferiprone)、Gamimune、metenkefalin、納曲酮(naltrexone)、波拉斯汀、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1viral、SB-728-T、1,5-二咖啡基金雞納酸(1,5-dicaffeoylquinic acid)、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因療法、MazF基因療法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040 (PA-040)、PGC-007、SCY-635、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo及VIR-576。 HIV蛋白酶抑制劑
HIV蛋白酶抑制劑的例子包含安佩那韋、安塔那韋、布卡那韋、達如那韋、弗沙佩那韋、弗沙佩那韋鈣、音迪那韋、硫酸音迪那韋、羅皮那韋、芬那韋、芬那韋甲磺酸鹽、瑞陀那韋、沙魁那韋、沙魁那韋甲磺酸鹽、提普那韋、DG-17、TMB-657 (PPL-100)、T-169及TMC-310911。 HIV轉錄酶抑制劑
反轉錄酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制劑的例子包含達匹韋林、得拉維定、得拉維定甲磺酸鹽、doravirine、依法韋侖、艾挫韋靈、香菇多醣、維拉平、利皮韋靈、AIC-292、KM-023及VM-1500。
反轉錄酶的HIV核苷或核苷酸抑制劑的例子包含安地福韋、安地福韋二吡呋酯、恩曲他濱、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、富馬酸替諾福韋亞拉酚胺、半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯、VIDEX® 及VIDEX EC® (第達諾信, ddl)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿羅弗定、阿立他濱、censavudine、第達諾信、艾弗他濱、非替那韋、福沙弗定替酯、福齊弗定替酯、拉美夫定、疊氮膦、史達弗定、二脫氧胞苷、奇弗定及KP-1461。 HIV整合酶抑制劑
HIV整合酶抑制劑的例子包含埃替格韋、薑黃素、薑黃素衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡基金雞納酸、3,5-二咖啡基金雞納酸的衍生物、玫紅三羧酸、玫紅三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯,咖啡酸苯乙酯的衍生物,提伏斯丁,提伏斯丁的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、雷特格韋、多特格韋、JTK-351及cabotegravir。
HIV非催化部位(或異位)整合酶抑制劑(NCINI)的例子包含CX-05045、CX-05168、T-169及CX-14442。 HIV進入抑制劑
HIV進入(融合)抑制劑的例子包含仙尼維洛、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4附接抑制劑、gp120抑制劑及CXCR4抑制劑。
CCR5抑制劑的例子包含阿韋若克、維韋若克、瑪韋若克、仙尼維洛、PRO-140、adaptavir (RAP-101)、尼非韋羅(nifeviroc) (TD-0232)、TD-0680及vMIP (Haimipu)。
gp41抑制劑的例子包含艾博韋泰、恩伏韋得及希伏韋得。
CD4附接抑制劑的例子包含伊巴路馬。
gp120抑制劑的例子包含Radha-108 (receptol)及BMS-663068。
CXCR4抑制劑的例子包含普樂沙福及vMIP (Haimipu)。 HIV成熟抑制劑
HIV成熟抑制劑的例子包含BMS-955176及GSK-2838232。 潛伏反向劑
潛伏反向劑的例子包含組蛋白去乙醯酶(histone deacetylase, HDAC)抑制劑、蛋白酶體抑制劑、蛋白激脢C(PKC)活化劑及BET-溴域4(BET-bromodomain 4、BRD4)抑制劑、離子黴素、PMA、SAHA (環庚烷異羥肟酸(suberanilohydroxamic acid 或 suberoyl, anilide, and hydroxamic acid))、IL-15、JQ1、迪舒蘭、雙性黴素B及GSK-343。
HDAC抑制劑的例子包含米地辛、伏立諾他及帕比司他。
PKC活化劑的例子包含內醯胺、普斯強汀、巨大戟醇 B及DAG-内酯。 殼體抑制劑
殼體抑制劑的例子包含衣殼聚合抑制劑或殼體干擾化合物、HIV核鞘p7(NCp7)抑制劑像是偶氮[二]甲醯胺及HIV p24殼蛋白抑制劑。 免疫療法
免疫療法的例子包含類鐸受體調節劑像是tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12及tlr13；細胞程序性死亡蛋白(programmed cell death protein 1, Pd-1)調節劑；程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1, Pd-L1)調節劑；IL-15拮抗劑；DermaVir；介白素-7；氯奎寧(羥基氯喹)；普留淨 (阿地白介素、IL-2)；干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；羥基尿素；黴酚酸嗎啉乙酯 (MPA)及其酯衍生的黴酚酸嗎啉乙酯 (MMF)；病毒唑；聚乙烯亞胺(PEI)；格旁；林它妥利莫；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；GS-9620；BMS-936559；以及IR-103。 磷脂酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑
PI3K抑制劑的例子包含艾代拉裡斯、alpelisib、布帕裡斯、CAI 乳清酸、考潘麗斯、杜威裡斯、gedatolisib、奈拉替尼、panulisib、培利弗辛、匹克利斯、皮拉力絲、普喹替尼甲磺酸鹽、裡格舍替、裡格舍替鈉、索諾利西柏、塔西利昔、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765及ZSTK-474。 HIV抗體、雙專一性抗體及「類抗體」治療蛋白
HIV抗體、雙專一性抗體及「類抗體」治療蛋白的例子包含DARTs® 、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物、BMS-936559、TMB-360及針對HIV gp120或gp41之物。
針對HIV gp120或gp41之物的例子包含巴維吐西馬伯、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、PGT145、PGT121、MDX010 (英普木單抗)、VRC01、A32、7B2、10E8、VRC-07-523、MGD-014及VRC07。 藥物動力學增強劑
藥物動力學增強劑的例子包含考比西他及瑞陀那韋。 其他治療劑
其他治療劑的例子包含揭露於WO 2004/096286 (Gilead Sciences)、WO 2006/015261 (Gilead Sciences)、WO 2006/110157 (Gilead Sciences)、WO 2012/003497 (Gilead Sciences)、WO 2012/003498 (Gilead Sciences)、WO 2012/145728 (Gilead Sciences)、WO 2013/006738 (Gilead Sciences)、WO 2013/159064 (Gilead Sciences)、WO 2014/100323 (Gilead Sciences)、US 2013/0165489 (University of Pennsylvania)、US 2014/0221378 (Japan Tobacco)、US 2014/0221380 (Japan Tobacco)、WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792 (Pharma Resources)、US 20140221356 (Gilead Sciences)；WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim)；以及U.S. 20100143301 (Gilead Sciences)的化合物。 HIV疫苗
HIV疫苗的例子包含胜肽疫苗、重組子單元蛋白疫苗、活性載體疫苗、DNA疫苗、源自CD4之胜肽疫苗、疫苗組合、rgp120 (AIDSVAX)、ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144)、單體gp120 HIV-1亞型C疫苗、雷木因、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001 (CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多層DNA重組腺病毒-5 (rAd5)、Pennvax-G、Pennvax-GP 、VRC-HIV MAB060-00-AB、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、多ICLC佐劑疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV (FIT-06)、gp140[delta]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1 gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4 (Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001及類病毒顆粒疫苗像是擬病毒顆粒疫苗。 HIV組合療法
在特別的實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與選自ATRIPLA® (依法韋侖、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；COMPLERA® (EVIPLERA® ；利皮韋靈、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；STRIBILD® (埃替格韋、考比西他、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；TRUVADA® (富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF +FTC)；安地福韋；安地福韋二吡呋酯；考比西他；恩曲他濱；替諾福韋；替諾福韋二吡呋酯；富馬酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋艾拉酚胺；半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺；TRIUMEQ® (多特格韋、阿巴卡韋及拉美夫定)；多特格韋、硫酸阿巴卡韋及拉美夫定；雷特格韋；雷特格韋及拉美夫定；瑪韋若克；恩伏韋得；ALUVIA® (KALETRA® ；羅皮那韋及瑞陀那韋)；COMBIVIR® (奇弗定及拉美夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA® ；硫酸阿巴卡韋及拉美夫定；ABC+3TC)；TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、奇弗定及拉美夫定；ABC+AZT+3TC)；利皮韋靈；利皮韋靈鹽酸鹽；硫酸安塔那韋及考比西他；安塔那韋及考比西他；達如那韋及考比西他；安塔那韋；硫酸安塔那韋；多特格韋；埃替格韋；瑞陀那韋；硫酸安塔那韋及瑞陀那韋；達如那韋；拉美夫定；波拉斯汀；弗沙佩那韋；弗沙佩那韋鈣 依法韋侖；艾挫韋靈；芬那韋；芬那韋甲磺酸鹽；干擾素；第達諾信；史達弗定；音迪那韋；硫酸音迪那韋；替諾福韋及拉美夫定；奇弗定；維拉平；沙魁那韋；沙魁那韋甲磺酸鹽；阿地白介素；二脫氧胞苷；提普那韋；安佩那韋；得拉維定；得拉維定甲磺酸鹽；Radha-108 (receptol)；Hlviral；拉美夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；依法韋侖、拉美夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；疊氮膦；拉美夫定、維拉平及奇弗定；阿巴卡韋；以及硫酸阿巴卡韋的一種、兩種、三種、四種或以上的其他治療劑結合。
在特定實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與反轉錄酶的HIV核苷或核苷酸抑制劑及反轉錄酶的HIV非核苷抑制劑結合。在另一特定實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與反轉錄酶的HIV核苷或核苷酸抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物結合。在另外的實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與反轉錄酶的HIV核苷或核苷酸抑制劑、反轉錄酶的HIV非核苷抑制劑及藥物動力學增強劑結合。在某些實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與至少一種反轉錄酶的HIV核苷抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑結合。在另一實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與兩種反轉錄酶的HIV核苷或核苷酸抑制劑結合。
在特別的實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺或半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺結合。
在特別的實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺或半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺結合。
在特別的實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與選自由硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺組成之群的第一其他治療劑及選自由恩曲他濱及拉美夫定組成之群的第二其他治療劑結合。
在特別的實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與選自由替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺組成之群的第一其他治療劑及第二其他治療劑結合，其中第二其他治療劑為恩曲他濱。
本文揭露的化合物(例如化學式(I)的任意化合物)能夠以任意劑量的化學式(I)之化合物(例如50 mg至1000 mg的化合物)與一種或多種其他治療劑結合。
在某些實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與5至30 mg的富馬酸替諾福韋亞拉酚胺、半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺，及200 mg的恩曲他濱結合。在某些實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與5至10；5至15；5至20；5至25；25至30；20至30；15至30或10至30 mg的富馬酸替諾福韋亞拉酚胺、半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺，及200 mg的恩曲他濱結合。在某些實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與10 mg的富馬酸替諾福韋亞拉酚胺、半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺，及200 mg的恩曲他濱結合。在某些實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與25 mg的富馬酸替諾福韋亞拉酚胺、半富馬酸替諾福韋亞拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺，及200 mg的恩曲他濱結合。本文揭露的化合物(例如化學式(I)的化合物)能夠以任意劑量的化合物(例如50 mg至500 mg的化合物)與本文揭露之劑結合，好比具體且逐個地列出各劑量組合。
在某些實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與200至400 mg的富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯，及200 mg的恩曲他濱結合。在某些實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與200至250；200至300；200至350；250至350；250至400；350至400；300至400或250至400 mg的富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯，及200 mg的恩曲他濱結合。在某些實施例中，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類係與300 mg的富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯，及200 mg的恩曲他濱結合。本文揭露的化合物(例如化學式(I)的化合物)能夠以任意劑量的化合物(例如50 mg至500 mg的化合物)與本文揭露之劑結合，好比具體且逐個地列出各劑量組合。
在某實施例中，提供的是包含本文揭露的化合物，或其藥學上可接受之鹽類，與一種或多種(例如一種、兩種、三種、一種或兩種，或一種至三種)其他治療劑的套組。 套組及物件的製造
本揭露係關於包含化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受之鹽類的套組。套組可進一步包含使用說明，例如用於抑制HIV反轉錄酶，像是用於治療HIV感染或AIDS或作為研究工具。使用說明為普通的書面指示，但亦可接受含有指示的電子儲存媒介(例如磁性磁片或光碟)。
本揭露係關於包含一種或多種容器的藥學套組，該容器包含化學式(I)的任意化合物，或其藥學上可接受之鹽類。此容器可任意地組合管理製造、使用或販賣藥物的政府機構所規定之注意表格相關聯，此注意事項表示經由製造、使用或販賣之機構批准用於人類服用。各成分(若多於一種成分)可裝在分開的容器或在交叉反應性及儲放壽命容許時一些成分可結合於一個容器中。套組可為單位劑型、散裝(例如多劑包裝)或次單位劑。套組亦可包含化合物的多單位劑及使用說明及以在藥局中足以儲存及使用的數量包裝(例如醫院藥局及調製藥局)。
亦揭露的是包含化學式(I)的任意化合物，或其藥學上可接受之鹽類於合適的包裝中，以為了於本文所述的方法使用的製造物件。合適的包裝為相關領域中悉知的，例如藥瓶、罐、安瓿、瓶、廣口瓶、彈性包裝等。製造物件可進一步被消毒及/或密封。
本揭露亦針對有助於製備目標化合物或其藥學上可接受之鹽類的製程及中間產物。
可使用提供有助於合成揭露化合物的普通已知的化學合成方案及條件的許多一般的參考文獻(請參見Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th edition, Wiley-Interscience, 2013)。
本文敘述的化合物能夠以相關領域中已知的任意手段純化，包含層析法，像是高效液相層析法(HPLC)、製備式薄層層析法(preparative thin layer chromatography)、快速管柱層析法(flash column chromatography)及離子交換層析法。可使用任意適合的固定相，其包含正相及逆相之外還有離子樹脂。大部分揭露的化合物通常經由矽膠及/或氧化鋁層析法淨化。請參見Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed., ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; and Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969。
在製備目標化合物的任意製程中，可能需要及/或意欲在任意有關的分子上保護敏感或易反應的基團。其可藉由如標準作業中所述(像是T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis,” 4th ed., Wiley, New York 2006)常見保護基團之手段達成。可使用相關領域中已知的方法在合宜的後續階段移除保護基團。
在實施例之方法中有用的例示性化學實體現在將藉由參照對其本文中一般的製備及後續具體實例的繪示合成方案來描述。技藝者將認知到，為了獲得本文的各種化合物，可能要合適地選擇起始材料使得最終欲求的取代基透過不論有無保護的反應方案被攜帶以適當地生產欲求產物。作為替代的，在最終欲求取代基的地方，可能需要及/或意欲採用可透過反應方案被攜帶的合適基團且被取代為適當地帶有欲求的取代基。進一步而言，相關領域中具有通常知識者將認知到在下圖中所示的變換能夠以任意順序實行，其與特別的懸掛基團(pendant group)之官能性相容。在一般方案中描繪的各反應在約0 °C至所用的有機溶劑之回流溫度下能較佳地運作。除非特別說明，否則變數如參照上述化學式(I)所定義的。
本揭露化合物之代表性的合成法在以下方案中敘述，並帶有詳細的實例。
實施例亦針對有助於製備目標化合物或其藥學上可接受之鹽類的製程及中間產物。
可使用提供有助於合成揭露化合物的普通已知的化學合成方案及條件的許多一般的參考文獻 (請參見Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th edition, Wiley-Interscience, 2013.)。Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2-21，其所揭露的內容於此全部納入以作為參考，提供氟化硫(VI)交換的回顧，其在合成方案中亦可為有用的。
本文敘述的化合物能夠以相關領域中已知的任意手段純化，包含層析法，像是高效液相層析法(HPLC)、製備式薄層層析法、快速管柱層析法及離子交換層析法。可使用任意適合的固定相，其包含正相及逆相之外還有離子樹脂。大部分揭露的化合物通常經由矽膠及/或氧化鋁層析法淨化。請參見Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed., ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; and Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969。
在製備目標化合物的任意製程中，可能需要及/或意欲在任意有關的分子上保護敏感或易反應的基團。其可藉由如標準作業中所述(像是T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis,” 4th ed., Wiley, New York 2006)常見保護基團之手段達成。可使用相關領域中已知的方法在合宜的後續階段移除保護基團。
在實施例之方法中有用的例示性化學實體現在將藉由參照對其本文中一般的製備及後續具體實例的繪示合成方案來描述。技藝者將認知到，為了獲得本文的各種化合物，可能要合適地選擇起始材料使得最終欲求的取代基透過不論有無保護的反應方案被攜帶以適當地生產欲求產物。作為替代的，在最終欲求取代基的地方，可能需要及/或意欲採用可透過反應方案被攜帶的合適基團且被取代為適當地帶有欲求的取代基。進一步而言，相關領域中具有通常知識者將認知到在下圖中所示的變換能夠以任意順序實行，其與特別的懸掛基團之官能性相容。在一般方案中描繪的各反應可在約0 °C至所用的有機溶劑之回流溫度下運作。除非特別說明，否則變數參照如上述化學式(I)的定義。
本揭露化合物之代表性的合成法在以下方案中敘述，並帶有詳細的實例。
方案1顯示實施例化合物之代表性的合成法。此方法學可與廣泛的各種官能性相容。 方案1
Figure 02_image123
在方案1中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、X1 、X2 、X3 及Q為如本文定義的。同樣在方案1中，如以下所討論的，Y1a 、Z1a 及Z2a 係為在化學式(I)中形成適當鍵結及分子團的前驅分子團。可從市售管道或經由完善的合成程序獲得起始材料。化學式1-D將在以下的方案4及5中討論。
在方案1中，在化學式1-A及1-B之間發生親核取代反應以產生化學式1-C的化合物。化學式1-B的胺基與化學式1-A反應以置換Y1a ，Y1a 為離去基，像是鹵素、三氟甲磺酸鹽(triflate)、甲磺酸鹽(mesylate)及甲苯磺酸鹽(tosylate)。在某些例子中，Y1a 為鹵素，像是碘基、溴基或氯基。
繼續參照方案1，耦合反應發生在化學式1-C及1-D之間以產生化學式(I)的化合物。在某些例子中，可使用芳基鹵化物(aryl halide)與有機硼化合物(organoboron compound)之間的鈀催化反應(例如鈴木(Suzuki)耦合反應)。利用鈴木耦合反應，在化學式1-C中的Z1a 可為鹵化物，像是碘基或溴基，且在化學式1-D中的Z2a 可為硼酸或硼酸酯。在某些例子中，Z2a 為
Figure 02_image125
。在某些例子中，耦合步驟包含鈀催化劑，像是1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(1,1'-bis(di-tert -butylphosphino)ferrocene palladium dichloride)或1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium dichloride)。
繼續參照方案1，作為在化學式1-C及1-D之間的替代耦合反應，在有機硼化合物與芳基鹵化物之間的鈀催化反應(例如斯蔕勒(Stille)耦合反應)可用於產生化學式(I)的化合物。利用斯蔕勒耦合反應，在化學式1-C中的Z1a 可為有機錫分子團(-SnR4 ，其中R為烷基)且在化學式1-D中的Z2a 可為鹵化物，像是碘基或溴基。在某些例子中，耦合步驟包含鈀催化劑，像是雙(三第三丁基膦基)鈀(0) (bis(tri-tert -butylphosphine)palladium(0))。
方案2係為實施例化合物之代表性的另一合成法。此方法學可與廣泛的各種官能性相容。 方案2
Figure 02_image127
在方案2中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、X1 、X2 、X3 及Q為如本文定義的。同樣在方案2中，如以下所討論的，Y1a 、Z1a 及Z2a 係為為了在化學式(I)中形成適當鍵結及分子團的前驅分子團。可從市售管道或經由完善的合成程序獲得起始材料。
在方案2中，發生在化學式2-A及2-B之間的親核取代反應以產生化學式2-C的化合物。化學式2-B的胺基與化學式2-A反應以置換Y1a ，其為離去基，像是鹵素、三氟甲磺酸鹽、甲磺酸鹽及甲苯磺酸鹽。在某些例子中，Y1a 為鹵素，像是碘基、溴基或氯基。
繼續參照方案2，發生在化學式2-C及2-D之間的耦合反應以產生化學式2-E的化合物。在某些例子中，可使用芳基鹵化物與有機硼化合物之間的鈀催化反應(例如鈴木耦合反應)。利用鈴木耦合反應，在化學式2-C中的Z1a 可為鹵化物，像是碘基或溴基，且在化學式2-D中的Z2a 可為硼酸或硼酸酯。在某些例子中，Z2a 為
Figure 02_image129
。在某些例子中，耦合步驟包含鈀催化劑，像是1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀或1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀。
繼續參照方案2，作為在化學式2-C及2-D之間的替代耦合反應，在有機硼化合物與芳基鹵化物之間的鈀催化反應(例如斯蔕勒耦合反應)可用於產生化學式(I)的化合物。利用斯蔕勒耦合反應，在化學式2-C中的Z1a 可為有機錫分子團(-SnR4 ，其中R為烷基)且在化學式2-D中的Z2a 可為鹵化物，像是碘基或溴基。在某些例子中，耦合步驟包含鈀催化劑，像是雙(三第三丁基膦基)鈀(0) (bis(tri-tert -butylphosphine) palladium(0))。
繼續參照方案2，發生在化學式2-D及2-E之間的耦合反應以產生化學式(I)的化合物。在某些例子中，可使用穩定膦酸鹽碳陰離子(stabilized phosphonate carbanion)與醛類之間的耦合反應(例如 霍納－沃茲沃思－埃蒙斯反應)。
方案3係為實施例化合物之代表性的另一合成法。此方法學可與廣泛的各種官能性相容。 方案3
Figure 02_image131
在方案3中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、X1 、X2 、X3 及Q為如本文定義的。同樣在方案3中，如以下所討論的，Y1a 、Z1a 及Z2a 係為為了在化學式(I)中形成適當鍵結及分子團的前驅分子團。可從市售管道或經由完善的合成程序獲得起始材料。化學式1-D的合成將會在方案4及5中論及。
參照方案3，發生在化學式3-A及1-D之間的耦合反應以產生化學式3-B。在某些例子中，可使用芳基鹵化物與有機硼化合物之間的鈀催化反應(例如鈴木耦合反應)。利用鈴木耦合反應，在化學式3-A中的Z1a 可為鹵化物，像是碘基或溴基，且在化學式1-D中的Z2a 可為硼酸或硼酸酯。在某些例子中，Z2a 為
Figure 02_image133
。在某些例子中，耦合步驟包含鈀催化劑，像是1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀或1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀。
繼續參照方案3，作為在化學式3-A及1-D之間的替代耦合反應，在有機硼化合物與芳基鹵化物之間的鈀催化反應(例如斯蔕勒耦合反應)可用於產生化學式(I)的化合物。利用斯蔕勒耦合反應，在化學式1-C中的Z1a 可為有機錫分子團(-SnR4 ，其中R為烷基)且在化學式1-D中的Z2a 可為鹵化物，像是碘基或溴基。在某些例子中，耦合步驟包含鈀催化劑，像是雙(三第三丁基膦基)鈀(0)。
繼續參照方案3，發生在化學式3-B及3-C之間的親核取代反應以產生化學式(I)的化合物。化學式3-C的胺基與化學式3-B反應以置換Y1a ，其為離去基，像是鹵素、三氟甲磺酸鹽、甲磺酸鹽及甲苯磺酸鹽。在某些例子中，Y1a 為鹵素，像是碘基、溴基或氯基。
方案4顯示化學式1-D之代表性的合成法。此方法學可與廣泛的各種官能性相容。 方案4
Figure 02_image135
在方案4中，R7 、R8 、R9 、R10 及Q為如本文定義的。同樣在方案4中，如以下所討論的，Q1a 、X1a 及X2a 係為為了在化學式1-D中形成適當鍵結及分子團的前驅分子團。可從市售管道或經由完善的合成程序獲得起始材料。
在方案4中，發生在化學式4-A及4-B之間的耦合反應以產生化學式4-C。在某些例子中，可使用芳基鹵化物與烯烴化合物之間的鈀催化反應(例如赫克(Heck)耦合反應)。利用赫克耦合反應，在化學式4-A中的X1a 可為鹵化物，像是碘基或溴基，且在化學式4-B中的X2a 可為氫。赫克耦合反應可於鈀催化劑的存在下實行，像是伴隨三(鄰甲苯)膦(tri(o -tolyl)phosphine)的醋酸鈀(II) (palladium(II) acetate)。
繼續參照方案4，在化學式4-A及4-C中的Q1a 為化學式1-D中硼酸或硼酸酯的前驅分子團，其中Z2a 為硼酸或硼酸酯。發生化學式4-C的硼基化反應(borylation reaction)以產生化學式1-D的化合物。在某些例子中，可使用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二硼烷) (4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane))與芳基鹵化物的交叉耦合反應(例如宮浦(Miyaura)硼基化反應)。利用宮浦硼基化反應，在化學式4-C中的Q1a 可為鹵化物，像是碘基或溴基。在某些例子中，化學式4-C可與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二硼烷)反應以提供化學式1-D，其中Z2a 為
Figure 02_image137
。在某些例子中，硼基化步驟包含鈀催化劑，像是伴隨二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(dicyclohexyl(2',6'-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl)phosphine)的醋酸鈀(II)。可使用其他的硼基化反應。
方案5顯示化學式1-D之代表性的合成法。此方法學可與廣泛的各種官能性相容。 方案5
Figure 02_image139
在方案5中，R7 、R8 、R9 、R10 及Q為如本文定義的。同樣在方案5中，如以下所討論的，Q1a 及X1a 係為為了在化學式1-D中形成適當鍵結及分子團的前驅分子團。可從市售管道或經由完善的合成程序獲得起始材料。
在方案5中，發生在化學式5-A及5-B之間的耦合反應以產生化學式5-C。在某些例子中，可使用穩定膦酸鹽碳陰離子與醛類之間的耦合反應(例如 霍納－沃茲沃思－埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)反應)。利用 霍納－沃茲沃思－埃蒙斯反應，在化學式4-A的X1a 可為醛類或酮類(例如X1a 為–CHO或–C(O)R9 )。
繼續參照方案5，在化學式5-A及5-C中的Q1a 為化學式1-D中硼酸的前驅分子團，其中Z2a 為硼酸。發生化學式5-C的硼基化反應以產生化學式1-D的化合物。在某些例子中，可使用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二硼烷)與芳基鹵化物的交叉耦合反應(例如宮浦硼基化反應)。利用宮浦硼基化反應，在化學式5-C中的Q1a 可為鹵化物，像是碘基或溴基。在某些例子中，化學式5-C可與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二硼烷)反應以提供化學式1-D，其中Z2a 為
Figure 02_image141
。在某些例子中，硼基化步驟包含鈀催化劑，像是伴隨二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(dicyclohexyl(2',6'-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl)phosphine)的醋酸鈀(II)。可使用其他的硼基化反應。
因此，也如本文更加詳細描述的，本揭露係關於製備本揭露之化合物的製程，該製程涉及將化學式：
Figure 02_image143
之化合物與化學式：
Figure 02_image145
之化合物反應；從而產生化學式
Figure 02_image147
(I)之化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、X1 、X2 、X3 、Z1a 、Z2a 及Q為如本文定義的。
因此，也如本文更加詳細描述的，本揭露係關於製備本揭露之化合物的製程，該製程涉及將化學式：
Figure 02_image149
之化合物與化學式：
Figure 02_image151
之化合物反應；從而產生化學式
Figure 02_image153
之化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、X1 、X2 、X3 、Y1a 及Q為如本文定義的。
在某些例子中，上述製程進一步涉及形成本揭露化合物之鹽類的步驟。實施例係針對本文所述的其他製程；及針對由本文所述任意製程製備的產物。
除了另外的說明，否則本實施例的方法及技術通常根據相關領域中已知的傳統方法實行並以各種普遍且在本說明書中通篇引用及討論的更具體之參考文獻敘述。請參見Loudon, Organic Chemistry, 5th edition, New York: Oxford University Press, 2009; Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th edition, Wiley-Interscience, 2013。 縮寫及首字母縮略字表 縮寫-意義 Ac -乙醯基 B2 pin2 - 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二硼烷) bs -寬單峰(Broad singlet) ° C – 攝氏 d –二重峰(Doublet) DCM –二氯甲烷(Dichloromethane) dd -雙二重峰(Doublet of doublet) DIPEA - N,N-二異丙基乙胺(N,N-Diisopropylethylamine) DMF - N,N-二甲基甲醯胺(N,N-Dimethylformamide) DMSO -二甲基亞碸(Dimethylsulfoxide) dppf - 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 dtbpf - 1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵 EC50 -半最大效應濃度 Equiv/eq - 當量 Et – 乙基 EtOH – 乙醇 g – 克 HPLC - 高效液相層析法 hrs/h – 小時 Hz – 赫茲 J -耦合常數 LCMS -液相層析-質譜法 M -莫耳濃度(Molar) m -多重峰(Multiplet) m/z -質荷比 M+ -質量峰 Me - 甲基 mg – 毫克 MHz -百萬赫 min – 分鐘 mL – 毫升 mM – 毫莫耳濃度(Millimolar) mm – 毫米 mmol – 毫莫耳 mol –莫耳 MS –質譜法 MW -微波 nM –毫微莫耳濃度(Nanomolar) NMP - N-甲基-2-吡咯啶酮(N-Methyl-2-pyrrolidone) NMR – 核磁共振 P(oTol)3 - 三(鄰甲苯)膦 P(t-Bu)3 – 三-第三丁基膦 Pd2 (dba)3 -參(二亞苄丙酮)鈀(0) (tris(dibenzylideneacetone) palladium(0)) q -四重峰(Quartet) quant -定量的 Rf -滯留因子 RT/rt/r.t. – 室溫 s -單峰(Singlet) sat. – 飽和的 SPhos - 二環己基(2’,6’-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦 t -三重峰(Triplet) TFA -三氟乙酸(Trifluoroacetic acid) TMS -三甲矽基(Trimethylsilyl) Tr/tr - 滯留時間 UV – 紫外線 wt. – 重量 Xantphos - (9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 109122699-A0304-12-02
-4,5-二基)雙(二苯基膦) ((9,9-Dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl)bis(diphenylphosphine)) δ - 化學位移 μL - 微升 μM – 微莫耳濃度(Micromolar) μmol - 微莫耳
以下的實例僅為說明性的，且不以任何方式限制本揭露。除非另外敘述，否則預備的HPLC係在Gilson HPLC系統上實行，使用21.2×250 mm 10微米C18 Phenomenex Gemini半製備級(semi-preparative)管柱及以20 mL/min之流速帶有0.1%三氟乙酸的梯度0至100%的水中乙腈(acetonitrile)移動相。
所有製備出化合物的化學名皆為使用ChemBioDraw 12.0軟體產生。
當以下實例中的結構以某些幾何異構物繪出時，某些幾何異構物(例如E或Z異構物)或E及Z異構物的比例可在實例的標題及/或敘述中表明以代表實例的結果。
在以下實例中所述的以下方法被用以對某些化合物純化及定性。
LCMS方法1 - Phenomenex Gemini-NX 3u C18 110Å、100 × 2 mm 3微米管柱、帶有0.1%甲酸的乙腈、帶有0.1%甲酸的水；0 min-7.0 min 0–100% ACN、流速0.5 mL/min。
LCMS方法2 - Gemini 5u C18 110Å、50 × 4.60 mm 5微米管柱、帶有0.1%醋酸的乙腈、帶有0.1%醋酸的水；梯度： 0 min-3.5 min 5–100% ACN；流速2 mL/min。
LCMS方法3 - Kinetex 2.6µ C18 100A、50 x 3.00 mm管柱、帶有0.1%甲酸的乙腈、帶有0.1%甲酸的水；梯度：0 min-1.4 min 2-100% CAN，1.4 min-1.8 min 100% ACN，1.8 min-1.85 min 100%-2% ACN，1.85 min-2 min 2% ACN，流速1.8 mL/min。實例 1 (E )-4-((8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ((E )-4-((8-(4-(2-Cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile) - 化合物 1
Figure 02_image155
步驟 1 ：合成 4-((8- 溴喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 (4-((8-bromoquinazolin-2-yl)amino)benzonitrile) ( 化合物 1a)
Figure 02_image157
將在異丙醇(15 mL)中的8-溴-2-氯喹唑啉(8-bromo-2-chloroquinazoline) (1.0 g, 4.10 mmol, Ark Pharm Inc, AK-27609)與4-氰苯胺(4-cyanoaniline)的混合物在回流下加熱15小時。將固體產物濾出並以冷異丙醇清洗兩次(2 x 10 mL)。將產物在空氣中乾燥以提供標題化合物1a 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.76 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.41 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 8.28 (dd,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (t,J = 7.8 Hz, 1H)。HRMS：計算C15 H10 N4 Br [M+H]的 (ESI+)為325.00834，實測325.00821。LCMS (m/z) 325.0 [M+H], Tr = 4.69 min (LCMS方法1)。步驟 2 ：合成 (E )-3-(4- 溴 -3,5- 二甲基苯基 ) 丙烯腈 ((E )-3-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile) ( 化合物 1b)
Figure 02_image159
將醋酸鈀(II) (112 mg, 0.5 mmol)、丙烯腈(531 mg, 10 mmol)、三(鄰甲苯)膦(131 mg, 0.5 mmol)及三乙胺(triethylamine) (4 mL, 30 mmol)加入無水乙腈 (25 mL)中的2,5-二溴-1,3-二甲苯(2,5-dibromo-1,3-dimethylbenzene) (2640 mg, 10 mmol, Oakwood Products, Inc. - 018507)的溶液，接著將混合物以氬氣沖洗並於110 °C下加熱2個小時。透過矽藻土(Celite)過濾反應混合物並以四氫呋喃(10 mL)清洗濾餅。使過濾物蒸發脫水接著以乙酸乙酯(50 mL)再溶解。將溶液以水(50 mL)清洗。將水層再次以乙酸乙酯(50 mL)萃取。將結合的有機物以鹽水(30 mL)清洗，利用硫酸鈉乾燥，減壓過濾並濃縮以得到粗殘餘物。將其以矽膠層析法(梯度從0至20%之異己烷中的乙酸乙酯)處理以提供粗產物，以己烷(10 mL)在音波浴(sonic bath)中處理該粗產物10分鐘。產物從溶液中沉澱出來並以過濾收集。將固體以冷己烷清洗以提供化合物1b 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.25 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.84 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 6H)。LCMS (m/z)無MS訊號，Tr = 2.78 min (LCMS方法2)。步驟 3 ：合成 (E )-3-(3,5- 二甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 氧硼 -2- 基 ) 苯基 ) 丙烯腈 ((E )-3-(3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)acrylonitrile) ( 化合物 1c)
Figure 02_image161
將化合物1b(391 mg, 1.66 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二硼烷) (630 mg, 2.48 mmol)、碳酸鉀(687 mg, 5 mmol)、醋酸鈀(II) (19 mg, 0.08 mmol)及在乾N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中的二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(SPhos, 85 mg, 0.21 mmol)的混合物以氬氣沖洗並在100o C下加熱1個小時。透過矽藻土(Celite)過濾反應混合物並以四氫呋喃(10 mL)清洗濾餅。使過濾物蒸發脫水接著以乙酸乙酯(50 mL)再溶解。將溶液以水(50 mL)清洗。將水層再次以乙酸乙酯(50 mL)萃取。將結合的有機物以鹽水(30 mL)清洗、利用硫酸鈉乾燥、減壓過濾並濃縮以得到粗殘餘物。將其以矽膠層析法(梯度從0至20%之異己烷中的乙酸乙酯)純化以提供化合物1c 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.28 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 5.84 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 6H), 1.37 (s, 12H). LCMS (m/z) 284.3 [M+H], Tr = 2.85 min (LCMS方法2)步驟 3 ：合成 (E )-4-((8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ( 化合物 1)
Figure 02_image163
將化合物1a (50 mg, 0.15 mmol)、化合物1c (129 mg, 0.45 mmol)、與二氯甲烷錯合的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (100 mg, 0.12 mmol)、碳酸鉀(64 mg, 0.45 mmol)及在乾N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中的醋酸銅(I) (19 mg, 0.15 mmol)的混合物以氬氣沖洗並在100o C下加熱15個小時。減壓移除溶劑並以矽膠層析法(梯度從0至30%之異己烷中的乙酸乙酯)處理粗混合物。接著使用HPLC(製備級管柱Phenomenex Gemini 10微米C18、250 x 21.2 mm、10 mL/min、梯度10至100%的水中乙腈)將粗產物再純化以提供標題化合物1 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.48 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.09 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.70–7.87 (m, 4H), 7.63 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.40 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 1.94 (s, 6H). HRMS：計算C26 H20 N5 [M+H]的(ESI+)為402.17132，實測為402.17126。LCMS (m/z) 402.2 [M+H], Tr = 4.91 min (LCMS方法1)。實例 2 (E )-4-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ((E )-4-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl) quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile)- 化合物 2
Figure 02_image165
步驟 1 ：合成 (E )-3-(4-(4- 胺 -2- 氯喹唑啉 -8- 基 )-3,5- 二甲基苯基 ) 丙烯腈 ((E )-3-(4-(4-amino-2-chloroquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl) acrylonitrile) ( 化合物 2a)
Figure 02_image167
將8-溴-2-氯喹唑啉-4-胺(8-bromo-2-chloroquinazolin-4-amine) (129 mg, 0.5 mmol, Ark Pharm Inc, AK-28702)、化合物1c (184 mg, 0.65 mmol)、磷酸三鉀(potassium phosphate tribasic) (159 mg, 0.75 mmol)及1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(65 mg, 0.10 mmol)的混合物在氬氣下溶解於N,N-二甲基甲醯胺：水的混合物(85：15, 40 mL)中。將反應加熱至80 ºC維持30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並以水及乙酸乙酯稀釋。將有機層分離並以鹽水清洗兩次，利用硫酸鎂乾燥，加入0.5體積當量的己烷並透過以另外乙酸乙酯清洗的2 cm矽膠層過濾此混合物。減壓濃縮結合的有機物並在音波浴中以乙醚處理殘餘物。將固體產物濾出並以乙醚清洗兩次及己烷清洗一次以提供標題化合物2a 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (bs, 2H), 8.28 (dd,J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.66 – 7.52 (m, 3H), 7.43 (s, 2H), 6.46 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 1.86 (s, 6H). LCMS (m/z) 335.2 [M+H], Tr = 2.48 min (LCMS方法2)。步驟 2 ：合成 (E )-4-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ( 化合物 2)
Figure 02_image169
將化合物2a (100 mg, 0.30 mmol)、4-氰苯胺 (46 mg, 0.388 mmol, Sigma-Aldrich)及在乾N -甲基-2-吡咯啶酮(2 mL)在1,4-二氧陸圜(dioxane)(4M, 7μL, 0.03 mmol)中的氯化氫溶液的混合物在120o C下加熱2個小時。將反應混合物冷卻至室溫並加入三乙胺(0.1 mL, 0.72 mmol)。15分鐘之後，加入水(5 mL)並將固體產物濾出並以水沖洗。將粗剩餘物納入二氯甲烷及乙醚(1：1, 5 mL)的混合物中並接著在音波浴中處理3分鐘。將固體化合物濾出並以乙醚 (5 mL)清洗以提供標題化合物2 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.44 (s, 1H), 8.18 (dd,J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.48 (dd,J = 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 6.54 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 1.91 (s, 6H). HRMS：計算C26 H21 N6 [M+H]的(ESI+)為417.1822，實測為417.1820。LCMS (m/z) 417.2 [M+H], Tr = 4.68 min (LCMS方法1)。實例 3 (E )-4-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 )-2- 甲氧基苄腈 ((E )-4-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-2-methoxybenzonitrile)- 化合物 3
Figure 02_image171
步驟 1 ：合成 4-((4- 胺 -8- 溴喹唑啉 -2- 基 ) 胺 )-2- 甲氧基苄腈鹽酸鹽 (4-((4-amino-8-bromoquinazolin-2-yl)amino)-2-methoxybenzonitrile hydrochloride) ( 化合物 3a)
Figure 02_image173
將8-溴-2-氯喹唑啉-4-胺(259 mg, 1 mmol, Ark Pharm Inc, AK-28702)及在異丙醇(7 mL)中的4-胺-2-甲氧基苄腈(4-amino-2-methoxybenzonitrile) (222 mg, 1.5 mmol, Ark Pharm Inc, AK-77827)的混合物以微波在180 °C下加熱8個小時。將反應混合物冷卻至室溫並將固體產物濾出並以冷異丙醇清洗接著以乙醚及己烷清洗以提供作為HCl之鹽的化合物3a 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.24 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.37 – 7.04 (m, 5H), 3.99 (s, 3H). LCMS (m/z) 370.3 [M+H], Tr = 2.43 min (LCMS方法2)。步驟 2 ：合成 (E )-4-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 )-2- 甲氧基苄腈 ( 化合物 3)
Figure 02_image175
將化合物3a (50 mg, 0.14 mmol)、化合物1c (76 mg, 0.27 mmol)、與二氯甲烷錯合的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (33 mg, 0.04 mmol)、碳酸三鉀(86 mg, 0.41 mmol)及在乾N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中的醋酸銅(I) (2 mg, 0.01 mmol)的混合物以氬氣沖洗並在120o C下加熱3個小時。將反應混合物冷卻至室溫並以水及乙酸乙酯稀釋。將有機層分離並以鹽水清洗兩次，利用硫酸鎂乾燥，加入1體積當量的己烷並透過以另外乙酸乙酯清洗的3 cm矽膠層過濾此混合物。減壓濃縮結合的有機物並以矽膠層析法(梯度從5至50%之異己烷中的乙酸乙酯)處理粗混合物。接著藉由逆相層析法(帶有0.1%三氟乙酸的5至100%水中乙腈)將產物再純化以提供化合物3 的TAF鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (bs, 1H), 7.74 – 7.65 (m, 2H), 7.62 – 7.42 (m, 5H), 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.26 – 6.95 (m, 1H), 6.53 (d,J = 17.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.93 (s, 6H). LCMS (m/z) 447.4 [M+H], Tr = 2.39 min (LCMS方法2)。實例 4 (E )-4-((8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-6- 氟喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ((E )-4-((8-(4-(2-Cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-fluoroquinazolin-2-yl)amino)benzonitrile)- 化合物 4
Figure 02_image177
步驟 1 ：合成 4-((8- 溴 -6- 氟喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 (4-((8-bromo-6-fluoroquinazolin-2-yl)amino)benzonitrile) ( 化合物 4a)
Figure 02_image179
將8-溴-2-氯-6-氟喹唑啉(8-bromo-2-chloro-6-fluoroquinazoline) (500 mg, 1.91 mmol, Ark Pharm Inc, AK-93358)及在乾N-甲基吡咯啶酮中的4-胺苯甲腈(4-aminobenzonitrile) (250 mg, 2.12 mmol, Sigma-Aldrich)的混合物以微波在200 °C下加熱5個小時。將反應混合物冷卻至室溫並以矽膠層析法(梯度從5至50%之異己烷中的乙酸乙酯)處理以提供標題化合物4a 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.69 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.32 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 8.26 (dd,J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8.7 Hz, 2H). LCMS (m/z) 343.0 [M+H], Tr = 4.72 min (LCMS方法1)。步驟 2 ：合成 (E )-4-((8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-6- 氟喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ( 化合物 4)
Figure 02_image181
將化合物4a(50 mg, 0.14 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二硼烷) (40 mg, 0.16 mmol)、醋酸鉀(60 mg, 0.61 mmol)及在乾N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中與二氯甲烷錯合的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (50 mg, 0.061 mmol)的混合物以氬氣沖洗並在100o C下加熱1個小時。將化合物1b、與二氯甲烷錯合的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (50 mg, 0.061 mmol)及碳酸鉀(90 mg, 0.65 mmol)的混合物加入反應混合物。將反應混合物加熱至100 °C維持5個小時，冷卻至室溫，減壓濃縮並以矽膠層析法(梯度從5至50%之異己烷中的乙酸乙酯)處理。接著使用HPLC(製備級管柱Phenomenex Gemini 10微米C18、250 x 21.2 mm、10 mL/min、梯度10至100%的水中乙腈)將粗產物再純化以提供標題化合物4 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.45 (s, 1H), 7.92 – 7.86 (m, 1H), 7.82 – 7.76 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.36 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 6.60 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 1.92 (s, 6H). LCMS (m/z) 420.1 [M+H], Tr = 4.85 min (LCMS方法1)。實例 5 (E )-4-((8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二氟苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ((E )-4-((8-(4-(2-Cyanovinyl)-2,6-difluorophenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile)- 化合物 5 ( 混合物 E /Z = 4/1)
Figure 02_image183
步驟 1 ：合成 4-((8-(2,6- 二氟 -4- 甲醯基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 (4-((8-(2,6-difluoro-4-formylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile)( 化合物 5a)
Figure 02_image185
將化合物1a (40 mg, 0.12 mmol)、3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)苯甲醛(3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde) (66 mg, 0.24 mmol, Sigma-Aldrich)及在四氫呋喃/水混合物(10：1, 10 mL)中的氟化鉀(24 mg, 0.4 mmol)的混合物以氬氣沖洗並在加入參(二亞苄丙酮)鈀(0) (68 mg, 0.07 mmol)之後加入三-第三丁基膦(36 µL, 0.14 mmol)。將此混合物在80 °C下加熱4個小時。減壓移除溶劑並以矽膠層析法(梯度從20至80%之異己烷中的乙酸乙酯)純化粗混合物以提供標題化合物5a。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.16 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.83 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.67-7.58 (m, 1H), 7.53 (d,J = 8.8 Hz, 2H). LCMS (m/z) 387.1 [M+H], Tr = 4.67 min (LCMS方法1)。步驟 2 ：合成 (E )-4-((8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二氟苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ( 化合物 5) ( 混合物 E /Z = 4/1)
Figure 02_image187
將碳酸銫(Cesium carbonate) (1.5 g, 4.6 mmol)加入至化合物5a (70 mg, 0.18 mmol)及在乾二氯甲烷(25 mL)中的二乙基(氰基甲基)膦酸鹽(diethyl (cyanomethyl)phosphonate) (32 µL, 0.2 mmol)的溶液中並在30 °C下減壓緩慢移除溶劑。讓所得反應混合物在室溫下維持整夜。將二氯甲烷加至殘餘物並將固體濾出。減壓移除溶劑並藉由HPLC(製備級管柱Phenomenex Gemini 10微米C18、250 x 21.2 mm、10 mL/min、梯度10至100%的水中乙腈)將殘餘物純化以提供作為E /Z 異構物4/1混合物的標題化合物5 。對E異構物的1 H NMR為(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.16 – 8.12 (m, 1H), 8.0 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.87 – 7.83 (m, 3H), 7.73 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 –7.58 (m, 1H), 7.56 –7.52 (m, 2H), 6.81 (d,J = 16.7 Hz, 1H). LCMS (m/z) 410.1 [M+H], Tr = 4.76 min (LCMS方法1)。實例 6 (E )-4-((8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-4-(( 環丙基甲基 ) 胺 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ((E )-4-((8-(4-(2-Cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-4-((cyclopropylmethyl)amino)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile) - 化合物 6
Figure 02_image189
步驟 1 ：合成 8- 溴 -2- 氯 -N -( 環丙基甲基 ) 喹唑啉 -4- 胺 (8-bromo-2-chloro-N -(cyclopropylmethyl)quinazolin-4-amine) ( 化合物 6a)
Figure 02_image191
將環丙基甲胺(cyclopropylmethanamine) (95 μL, 1.1 mmol)及N-二異丙基乙胺(N-ethyldiisopropylamine) (0.35 mL, 2 mmol)加入在異丙醇(5 mL)中的8-溴-2,4-二氯喹唑啉(8-bromo-2,4-dichloroquinazoline) (278 mg, 1 mmol, Ark Pharm Inc., AK-28703)的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將固體產物濾出並以水(2x5 mL)及戊烷(3x5 mL)清洗以提供標題化合物6a 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.03 (s, 1H), 8.30 (dd,J = 8.3 Hz,J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 (dd,J = 7.7 Hz,J = 1.3 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 3.41 – 3.35 (m, 2H), 1.23 – 1.11 (m, 1H), 0.52 – 0.45 (m, 2H), 0.34 – 0.28 (m, 2H). HRMS：計算C12 H12 N3 BrCl [M+H]的(ESI+)為311.9898，實測為311.9898。LCMS (m/z) 312.0 [M+H], Tr 4.59 min (LCMS方法1)。步驟 2 ： 合成 4-((8- 溴 -4-(( 環丙基甲基 ) 胺 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈鹽酸鹽 (4-((8-bromo-4-((cyclopropylmethyl)amino)quinazolin-2-yl)amino) benzonitrile hydrochloride) ( 化合物 6b)
Figure 02_image193
將化合物6a (156 mg, 0.5 mmol)及在異丙醇(5 mL)中的4-胺苯甲腈(71 mg, 0.6 mmol, Sigma-Aldrich)的混合物以微波在180 °C下加熱2個小時。將反應混合物冷卻至室溫並將固體產物濾出並以冷異丙醇清洗兩次後接著以戊烷清洗三次以作為HCl鹽提供化合物6b 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.15 – 7.99 (m, 3H), 7.81 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 3.53 – 3.45 (m, 2H), 1.30 – 1.17 (m, 1H), 0.54 – 0.48 (m, 2H), 0.37 – 0.32 (m, 2H). HRMS：計算C19 H17 N5 Br [M+H]的(ESI+)為394.0662，實測為394.0661。LCMS (m/z) 394.0 [M+H], Tr 4.29 min (LCMS方法1)。步驟 3 ：合成 (E )-4-((8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-4-(( 環丙基甲基 ) 胺 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ( 化合物 6 )
Figure 02_image195
將化合物6b(65 mg, 0.15 mmol)、化合物1c(64 mg, 0.23 mmol)、與二氯甲烷錯合的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (37 mg, 0.05 mmol)及在1,4-二氧陸圜及水之混合物(10：1, 5 mL)中的碳酸鉀(104 mg, 0.75 mmol)的混合物以氬氣沖洗並在100o C下加熱1個小時。減壓移除溶劑並以矽膠層析法(梯度從20至40%之異己烷中的乙酸乙酯)純化殘餘物以提供標題化合物6 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (s, 1H), 8.39 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 – 8.13 (m, 2H), 7.74 – 7.69 (m, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.46 (dd,J = 7.2 Hz,J = 1.4 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 6.54 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 3.47 – 3.43 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.30 – 1.21 (m, 1H), 0.53 – 0.47 (m, 2H), 0.35 – 0.30 (m, 2H). HRMS：計算C30 H27 N6 [M+H]的(ESI+)為471.2292，實測為471.2292。LCMS (m/z) 471.2 [M+H], Tr 4.05 min (LCMS方法1)。實例 7 (E )-4-((4-( 丁胺 )-8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ((E )-4-((4-(Butylamino)-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile) - 化合物 7
Figure 02_image197
步驟 1 ：合成 8- 溴 -N - 丁基 -2- 氯喹唑啉 -4- 胺 (8-bromo-N -butyl-2-chloroquinazolin-4-amine) ( 化合物 7a)
Figure 02_image199
將正丁胺(109 μL, 1.1 mmol)及N-二異丙基乙胺(0.35 mL, 2 mmol)加入至在異丙醇(5 mL)中的8-溴-2,4-二氯喹唑啉(278 mg, 1 mmol, Ark Pharm Inc., AK-28703)之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將固體產物濾出並以水(2x5 mL)及戊烷(3x5 mL)清洗以提供標題化合物7a 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (s, 1H), 8.27 (dd,J = 8.3 Hz,J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 (dd,J = 7.7 Hz,J = 1.2 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 3.55 – 3.48 (m, 2H), 1.66 – 1.57 (m, 2H), 1.41 – 1.31 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 3H). HRMS：計算C12 H14 N3 BrCl [M+H]的 (ESI+)為314.0054，實測為314.0055。LCMS (m/z) 314.0 [M+H], Tr 4.76 min (LCMS方法1)。步驟 2 ： 合成 4-((8- 溴 -4-( 丁胺 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈鹽酸鹽 (4-((8-bromo-4-(butylamino)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile hydrochloride) ( 化合物 7b)
Figure 02_image201
將化合物7a (157 mg, 0.5 mmol)及在異丙醇(5 mL)中的4-胺苯甲腈(71 mg, 0.6 mmol, Sigma-Aldrich)的混合物以微波在180 °C下加熱2個小時。將反應混合物冷卻至室溫並將固體產物濾出並以冷異丙醇清洗兩次後接著以戊烷清洗三次以作為HCl鹽提供化合物7b 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 – 7.79 (m, 3H), 7.79 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 3.65 – 3.63 (m, 2H), 1.74 – 1.59 (m, 2H), 1.43 – 1.33 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.4 Hz, 3H). HRMS：計算C19 H19 N5 Br [M+H]的 (ESI+)為396.0818，實測為396.0816。LCMS (m/z) 396.1 [M+H], Tr 4.34 min (LCMS方法1)步驟 3 ：合成 (E )-4-((4-( 丁胺 )-8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ( 化合物 7)
Figure 02_image203
將化合物7b(65 mg, 0.15 mmol)、化合物1c(64 mg, 0.23 mmol)、與二氯甲烷錯合的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (37 mg, 0.05 mmol)及在1,4-二氧陸圜及水之混合物(10：1, 5 mL)中的碳酸鉀(104 mg, 0.75 mmol)的混合物以氬氣沖洗並在100o C下加熱1個小時。減壓移除溶劑並以矽膠層析法(梯度從20至40%之異己烷中的乙酸乙酯)純化殘餘物以提供標題化合物7 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.45 (s, 1H), 8.25 – 8.16 (m, 2H), 7.78 – 7.69 (m, 3H), 7.51 (s, 2H), 7.46 (dd,J = 7.1 Hz,J = 1.3 Hz, 1H), 7.34 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 6.54 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 3.63 – 3.51 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.72 – 1.65 (m, 2H), 1.46 – 1.38 (m, 2H), 0.95 (t,J = 7.4 Hz, 3H). MS-ESI+ m/z (%): 473 (100, M+H+ ), 495 (20, M+Na+ ); HRMS：計算C30 H29 N6 [M+H]的 (ESI+)為473.2448，實測為473.2448. LCMS (m/z) 473.3 [M+H], Tr 4.14 min (LCMS方法1)。實例 8 (E )-4-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二氟苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ((E )-4-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-difluorophenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile) - 化合物 8 ( 混合物 E /Z = 3/2)
Figure 02_image205
步驟 1 ：合成 4-((4- 胺 -8- 溴喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 (4-((4-amino-8-bromoquinazolin-2-yl)amino)benzonitrile) ( 化合物 8a)
Figure 02_image207
將8-溴-2-氯喹唑啉-4-胺(259 mg, 1 mmol, Ark Pharm Inc, AK-28702)及在異丙醇(5 mL)中的4-胺苯甲腈(130 mg, 1.1 mmol, Sigma-Aldrich)的混合物以微波在160 °C下加熱3個小時。將反應混合物冷卻至室溫並將固體產物濾出並以冷異丙醇清洗後接著以乙醚清洗以提供化合物2a 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.74 (s, 1H), 8.35 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 8.16 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (t,J = 7.8 Hz, 1H). HRMS：計算C15 H11 N5 Br [M+H]的 (ESI+)為340.0192，實測為340.0192。LCMS (m/z) 340.0 [M+H], Tr = 4.06 min (LCMS方法1)步驟 2 ： 合成 4-((4- 胺 -8-(2,6- 二氟 -4- 甲醯基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 (4-((4-amino-8-(2,6-difluoro-4-formylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile) ( 化合物 8b)
Figure 02_image209
將化合物8a (120 mg, 0.36 mmol)、3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)苯甲醛 (285 mg, 1.06 mmol, Sigma-Aldrich)及在四氫呋喃/水混合物(10：1, 30 mL)中的氟化鉀(102 mg, 1.76 mmol)的混合物以氬氣沖洗並在加入參(二亞苄丙酮)鈀(0) (195 mg, 0.213 mmol)之後加入三-第三丁基膦(103 µL, 0.43 mmol)。將此混合物在80 °C下加熱4個小時。減壓移除溶劑並以矽膠層析法(梯度從20至80%之異己烷中的乙酸乙酯)純化殘餘物以提供標題化合物8b 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.12 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.29 (dd,J = 8.2 Hz,J = 1.1 Hz, 2H), 7.87-7.73 (m, 6H), 7.44-7.34 (m, 3H). LCMS (m/z) 401.9 [M+H], Tr = 4.28 min (LCMS方法1)。步驟 3 ：合成 (E )-4-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二氟苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ( 化合物 8) ( 混合物 E /Z = 3/2)
Figure 02_image211
將碳酸銫(2.5 g, 7.69 mmol)加入至化合物8b (74 mg, 0.18 mmol)及在乾二氯甲烷(25 mL)中的二乙基(氰基甲基)膦酸鹽 (30 µL, 0.18 mmol)的溶液中並在30 °C下減壓緩慢移除溶劑。讓所得反應混合物在室溫下維持整夜。將二氯甲烷加至殘餘物並將固體濾出。減壓移除溶劑並藉由HPLC(製備級管柱Phenomenex Gemini 10微米C18、250 x 21.2 mm、10 mL/min、梯度10至100%的水中乙腈)將殘餘物純化以提供作為E /Z 異構物3/2混合物的標題化合物8 。對E異構物的1 H NMR為(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.54 (s, 1H), 8.29 – 8.24 (m, 2H), 7.84 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 – 7.78 (m, 2H), 7.72 (d,J = 7.3, 2H), 7.66 (d,J =7.8 Hz, 2H), 7.43 –7.39 (m, 2H), 7.38 –7.33 (m, 1H), 6.77 (d,J = 16.7 Hz, 1H). LCMS (m/z) 424.9 [M+H], Tr = 3.46 min (LCMS方法1)。實例 9 (E )-5-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 氰吡啶 ((E )-5-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl) quinazolin-2-yl)amino)picolinonitrile) - 化合物 9
Figure 02_image213
步驟 1 ：合成 5-((4- 胺 -8- 溴喹唑啉 -2- 基 ) 胺 )2- 氰吡啶 (5-((4-amino-8-bromoquinazolin-2-yl)amino)picolinonitrile) ( 化合物 9a)
Figure 02_image215
將8-溴-2-氯喹唑啉-4-胺(500 mg, 1.9 mmol, Ark Pharm Inc, AK-28702)及在異丙醇(10 mL)中的5-胺-2-氰吡啶(5-aminopicolinonitrile)(253 mg, 2.1 mmol, Ark Pharm Inc, AK-26123)的混合物以微波在180 °C下加熱8個小時。將反應混合物冷卻至室溫並將固體產物濾出並以冷異丙醇清洗後接著以乙醚及己烷清洗以提供化合物9a 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.98 (s, 1H), 9.35 (dd,J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.85 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.17 (dd,J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.95 – 7.91 (m, 2H), 7.23 – 7.10 (m, 2H). LCMS (m/z) 343.2 [M+H], Tr = 2.31 min (LCMS方法2)。步驟 2 ：合成 (E )-5-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 )2- 氰吡啶 ( 化合物 9)
Figure 02_image217
將化合物9a(150 mg, 0.44 mmol)、化合物1c(498 mg, 1.76 mmol)、磷酸三鉀(560 mg, 2.64 mmol)及1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(57 mg, 0.09 mmol)在氬氣下溶解於N,N-二甲基甲醯胺：水(85：15, 25 mL)的混合物中。將反應在90 ºC下加熱1個小時。將反應混合物冷卻至室溫並以水及乙酸乙酯稀釋。將有機層分離。將水層以另外的乙酸乙酯清洗。將結合的有機物以鹽水清洗兩次並利用硫酸鎂乾燥。減壓移除溶劑並藉由矽膠層析法(梯度從0至40%之異己烷中的乙酸乙酯及甲醇(4/1))純化殘餘物。減壓移除溶劑並在音波浴中以己烷/乙醚(5：1)的混合物處理固體殘餘物5分鐘，濾出並以己烷清洗以提供標題化合物9 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.70 (s, 1H), 8.74 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 – 8.15 (m, 2H), 7.72 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 7.6 Hz, 3H), 7.40 – 7.30 (m, 2H), 6.51 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 1.90 (s, 6H). LCMS (m/z) 418.3 [M+H], Tr = 2.47 min (LCMS方法2)。實例 10 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ((E )-6-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl) quinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile)- 化合物 10
Figure 02_image219
合成 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ( 化合物 10)
Figure 02_image221
將化合物2a (820 mg, 2.45 mmol)、6-胺菸鹼甲腈 (875 mg, 7.35 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349)、N,N-二異丙基乙基胺(N,N-diisopropylethylamine) (2.53 g, 19.6 mmol)、(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 109122699-A0304-12-02
-4,5-二基)雙(二苯基膦) ((9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl)bis(diphenylphosphine)) (142 mg, 0.25 mmol)及醋酸鈀(II) (55 mg, 0.25 mmol)在氬氣下於N-甲基-2-吡咯啶酮(40 mL)中結合。將反應在120 ºC下於密封容器中加熱4個小時。將反應混合物冷卻至室溫並以水及乙酸乙酯稀釋。將有機層分離並以鹽水清洗兩次，利用硫酸鎂乾燥，加入0.05體積當量的己烷並透過以另外乙酸乙酯清洗的2 cm矽膠層過濾此混合物。減壓濃縮結合的有機物。將粗殘餘物在音波浴中以乙醚/二氯甲烷混合物(1：1)處理5分鐘。將固體化合物濾出並以乙醚清洗兩次及己烷清洗一次以提供標題化合物10。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 8.57 (dd,J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (dd,J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 7.55 – 7.51 (m, 3H), 7.44 – 7.36 (m, 2H), 6.53 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 1.90 (s, 6H). LCMS (m/z) 418.3 [M+H], Tr = 1.82 min (LCMS方法2)。實例 11 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 嗒 𠯤 -3- 甲腈 ((E )-6-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl) quinazolin-2-yl)amino)pyridazine-3-carbonitrile)- 化合物 11
Figure 02_image223
合成 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 嗒 𠯤 -3- 甲腈 ( 化合物 11)
Figure 02_image225
將化合物2a (20 mg, 0.06 mmol)、6-胺嗒𠯤-3-甲腈(6-aminopyridazine-3-carbonitrile) (22 mg, 0.18 mmol, Matrix Scientific, 112287)、N,N-二異丙基乙基胺(62 mg, 0.47 mmol)、(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 109122699-A0304-12-02
-4,5-二基)雙(二苯基膦) (3 mg, 0.006 mmol)及醋酸鈀(II) (1 mg, 0.006 mmol)在氬氣下於N-甲基-2-吡咯啶酮(2 mL)中結合。將反應在120 ºC下於密封容器中加熱1個小時。將反應混合物冷卻至室溫並藉由HPLC逆相層析法(帶有0.1%三氟乙酸的0至100%水中乙腈)純化以提供化合物11 的TFA鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (bs, 1H), 8.09 (bs, 1H), 7.78 – 7.39 (m, 6H), 6.54 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 1.93 (s, 6H). LCMS (m/z) 419.3 [M+H], Tr = 2.03 min (LCMS方法2)。實例 12 (E )-5-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 吡 𠯤 -2- 甲腈 ((E )-5-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)pyrazine-2-carbonitrile)- 化合物 12
Figure 02_image227
合成 (E )-5-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 吡 𠯤 -2- 甲腈 ( 化合物 12)
Figure 02_image229
將化合物2a (20 mg, 0.06 mmol)、5-胺吡𠯤-2-甲腈(5-aminopyrazine-2-carbonitrile) (22 mg, 0.18 mmol, Ark Pharm Inc, AK-21935)、N,N-二異丙基乙基胺(62 mg, 0.47 mmol)、(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 109122699-A0304-12-02
-4,5-二基)雙(二苯基膦) (3 mg, 0.006 mmol)及醋酸鈀(II) (1 mg, 0.006 mmol)在氬氣下於N-甲基-2-吡咯啶酮(1 mL)中結合。將反應在120 ºC下於密封容器中加熱3個小時。將反應混合物冷卻至室溫並藉由逆相層析法(帶有0.1%三氟乙酸的0至100%水中乙腈)純化以提供化合物12 的TFA鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (bs, 1H), 8.36 (bs, 1H), 7.85 – 7.28 (m, 6H), 6.59 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 1.94 (s, 6H). LCMS (m/z) 419.3 [M+H], Tr = 1.89 min (LCMS方法2)。實例 13 (E )-6-((8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ((E )-6-((8-(4-(2-Cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl) amino)nicotinonitrile) - 化合物 13
Figure 02_image231
步驟 1 ：合成 (E )-3-(4-(2- 氯喹唑啉 -8- 基 )-3,5- 二甲基苯基 ) 丙烯腈 ((E )-3-(4-(2-chloroquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile) ( 化合物 13a)
Figure 02_image233
將8-溴-2-氯喹唑啉(500 mg, 2.05 mmol, Ark Pharm Inc, AK-27609)、化合物1c (776 mg, 2.67 mmol)、磷酸三鉀(633 mg, 3.08 mmol)及1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(134 mg, 0.21 mmol)的混合物在氬氣下溶解於N ,N -二甲基甲醯胺：水的混合物(85：15, 10 mL)中。將反應加熱至50 ºC維持2個小時。將反應混合物冷卻至室溫並以水及乙酸乙酯稀釋。將有機層分離並以鹽水清洗兩次，利用硫酸鎂乾燥，加入0.5體積當量的己烷並透過以另外己烷/乙酸乙酯混合物(1/1)清洗的2 cm矽膠層過濾此混合物。減壓濃縮結合的有機物並在音波浴中以乙醚處理殘餘物。將固體產物濾出並以乙醚清洗兩次及己烷清洗一次以提供標題化合物13a 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.70 (s, 1H), 8.30 (dd,J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 7.99 – 7.84 (m, 2H), 7.66 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 6.50 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 1.85 (s, 6H).  LCMS (m/z) 320.1 [M+H], Tr = 1.40 min (LCMS方法3)。步驟 2 ：合成 (E )-6-((8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ( 化合物 13)
Figure 02_image235
將化合物13a (508 mg, 1.60 mmol)、6-胺菸鹼甲腈(567 mg, 4.77 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349)、N,N-二異丙基乙基胺(1.64 g, 12.71 mmol)、(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 109122699-A0304-12-02
-4,5-二基)雙(二苯基膦)(93 mg, 0.16 mmol)及醋酸鈀(II) (36 mg, 0.16 mmol)在氬氣下於N-甲基-2-吡咯啶酮(10 mL)中結合。將反應在80 ºC下於密封容器中加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並以水及乙酸乙酯稀釋。將有機層分離並以鹽水清洗兩次，利用硫酸鎂乾燥，加入0.5體積當量的己烷並透過以另外己烷/乙酸乙酯混合物(1/1)清洗的2 cm矽膠層過濾此混合物。減壓濃縮結合的有機物。將粗殘餘物在音波浴中以乙醚處理5分鐘。將固體化合物濾出並以乙醚清洗兩次及己烷清洗一次以提供標題化合物13 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.85 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.66 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd,J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 7.85 – 7.70 (m, 2H), 7.65 (dd,J = 8.1, 7.1 Hz, 1H), 7.57 – 7.48 (m, 3H), 6.56 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 1.89 (s, 6H). LCMS (m/z) 403.2 [M+H], Tr = 1.48 min (LCMS方法3)。實例 14 (E )-6-((8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-6- 氟喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ((E )-6-((8-(4-(2-Cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-fluoroquinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile)- 化合物 14
Figure 02_image237
步驟 1 ：合成 (E)-3-(4-(2- 氯 -6- 氟喹唑啉 -8- 基 )-3,5- 二甲基苯基 ) 丙烯腈 ((E)-3-(4-(2-chloro-6-fluoroquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl) acrylonitrile) ( 化合物 14a)
Figure 02_image239
將化合物1c(100 mg, 0.35 mmol)、8-溴-2-氯-6-氟喹唑啉(100 mg, 0.38 mmol, Ark Pharm Inc, AK-93358)、1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(50 mg, 0.08 mmol)及在N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)及水(0.3 mL)中的一水合磷酸三鉀(potassium phosphate tribasic monohydrate) (200 mg, 0.77 mmol)的混合物於氬氣中在80 °C下加熱30分鐘。將反應混合物蒸發至乾燥並以矽膠層析法(梯度從0至100%之異己烷中的乙酸乙酯)純化殘餘物以提供標題化合物14a 。LCMS (m/z) 337.9 [M+H], Tr = 4.52 min (LCMS方法1)。步驟 2 ：合成 (E )-6-((8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-6- 氟喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ( 化合物 14)
Figure 02_image241
將化合物14a (100 mg, 0.30 mmol)、6-胺菸鹼甲腈(200 mg, 1.68 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349)、N,N-二異丙基乙基胺(0.5 mL, 2.86 mmol)、(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 109122699-A0304-12-02
-4,5-二基)雙(二苯基膦)(180 mg, 0.31 mmol)及醋酸鈀(II) (40 mg, 0.18 mmol)在氬氣下於N-甲基-2-吡咯啶酮(3 mL)中結合。將反應在100 ºC下於密封容器中加熱1個小時。將反應混合物冷卻至室溫並直接以矽膠層析法(梯度從60至100%之異己烷中的乙酸乙酯及梯度從0至20%之乙酸乙酯中的甲醇)純化以提供標題化合物14 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.62 (s,1H), 8.77 (dd,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.08 – 7.99 (m, 1H), 7.99 – 7.91 (m, 1H), 7.87 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.65 – 7.60 (m, 1H), 7.60 – 7.53 (m, 1H), 7.36 (d,J = 8.2, Hz, 1H), 6.68 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 2.01 (s, 6H). LCMS (m/z) 420.9 [M+H], Tr = 4.62 min (LCMS方法1)。實例 15 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 )-2,4- 二甲基菸鹼甲腈 ((E )-6-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-2,4-dimethylnicotinonitrile)- 化合物 15
Figure 02_image243
合成 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 )-2,4- 二甲基菸鹼甲腈 ( 化合物 15)
Figure 02_image245
將化合物2a (20 mg, 0.06 mmol)、6-胺-2,4-二甲基菸鹼甲腈(6-amino-2,4-dimethylnicotinonitrile) (26 mg, 0.18 mmol, Key Organics Ltd, 1X-0933)、N,N-二異丙基乙基胺(622 mg, 0.48 mmol)、(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 109122699-A0304-12-02
-4,5-二基)雙(二苯基膦) (4 mg, 0.006 mmol)及醋酸鈀(II) (1 mg, 0.006 mmol)在氬氣下於N-甲基-2-吡咯啶酮(1 mL)中結合。將反應在120 ºC下於密封容器中加熱4個小時。將反應混合物冷卻至室溫並以水及乙酸乙酯稀釋。將有機層分離並以鹽水清洗兩次，利用硫酸鎂乾燥並透過以另外乙酸乙酯清洗的2 cm矽膠層過濾此溶液。減壓濃縮結合的有機物。將粗殘餘物在音波浴中以乙醚處理5分鐘。將固體化合物濾出並以乙醚清洗兩次及己烷清洗一次以提供標題化合物15 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.56 (bs, 1H), 9.29 (bs, 1H), 8.44 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 – 7.47 (m, 5H), 7.41-7.10 (m, 1H), 6.55 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 2.41 (bs, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.62 (bs, 3H). LCMS (m/z) 446.4 [M+H], Tr = 1.19 min (LCMS方法3)。實例 16 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 )-2- 甲基菸鹼甲腈 ((E )-6-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-2-methylnicotinonitrile)- 化合物 16
Figure 02_image247
合成 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 )-2- 甲基菸鹼甲腈 ( 化合物 16)
Figure 02_image249
將化合物2a (20 mg, 0.06 mmol)、6-胺-2-甲基菸鹼甲腈(6-amino-2-methylnicotinonitrile) (24 mg, 0.18 mmol, Ark Pharm Inc, AK-78835)、N,N-二異丙基乙基胺(622 mg, 0.48 mmol)、(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 109122699-A0304-12-02
-4,5-二基)雙(二苯基膦) (4 mg, 0.006 mmol)及醋酸鈀(II) (1 mg, 0.006 mmol)在氬氣下於N-甲基-2-吡咯啶酮(1 mL)中結合。將反應在120 ºC下於密封容器中加熱4個小時。將反應混合物冷卻至室溫並以水及乙酸乙酯稀釋。將有機層分離並以鹽水清洗兩次，利用硫酸鎂乾燥並透過以另外乙酸乙酯清洗的2 cm矽膠層過濾此溶液。減壓濃縮結合的有機物。將粗殘餘物在音波浴中以乙醚處理5分鐘。將固體化合物濾出並以乙醚清洗兩次及己烷清洗一次以提供標題化合物16 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.92 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.46 (dd,J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 – 7.73 (m, 3H), 7.69 (s, 2H), 7.32 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.95 (s, 6H). LCMS (m/z) 432.4 [M+H], Tr = 1.15 min (LCMS方法3)。實例 17 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 )-5- 甲基菸鹼甲腈 ((E )-6-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-5-methylnicotinonitrile)- 化合物 17
Figure 02_image251
合成 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 )-5- 甲基菸鹼甲腈 ( 化合物 17)
Figure 02_image253
將化合物2a (20 mg, 0.06 mmol)、6-胺-5-甲基菸鹼甲腈(6-amino-5-methylnicotinonitrile) (24 mg, 0.18 mmol, Ark Pharm Inc, AK-25043)、N,N-二異丙基乙基胺(622 mg, 0.48 mmol)、(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 109122699-A0304-12-02
-4,5-二基)雙(二苯基膦) (4 mg, 0.006 mmol)及醋酸鈀(II) (1 mg, 0.006 mmol)在氬氣下於N-甲基-2-吡咯啶酮(1 mL)中結合。將反應在120 ºC下於密封容器中加熱4個小時。將反應混合物冷卻至室溫並以水及乙酸乙酯稀釋。將有機層分離並以鹽水清洗兩次，利用硫酸鎂乾燥並透過以另外乙酸乙酯清洗的2 cm矽膠層過濾此溶液。減壓濃縮結合的有機物。將粗殘餘物在音波浴中以乙醚處理5分鐘。將固體化合物濾出並以乙醚清洗兩次及己烷清洗一次以提供標題化合物17 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.92 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.46 (dd,J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.25 – 8.13 (m, 1H), 7.91 – 7.72 (m, 3H), 7.69 (s, 2H), 7.35 – 7.29 (m, 1H), 6.68 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.95 (s, 6H). LCMS (m/z) 432.4 [M+H], Tr = 1.19 min (LCMS方法3)。實例 18 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 )-4- 甲基菸鹼甲腈 ((E )-6-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-4-methylnicotinonitrile)- 化合物 18
Figure 02_image255
合成 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 )-4- 甲基菸鹼甲腈 ( 化合物 18)
Figure 02_image257
將化合物2a (20 mg, 0.06 mmol)、6-胺-4-甲基菸鹼甲腈(6-amino-4-methylnicotinonitrile) (24 mg, 0.18 mmol, Ark Pharm Inc, AK-80125)、N,N-二異丙基乙基胺(622 mg, 0.48 mmol)、(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 109122699-A0304-12-02
-4,5-二基)雙(二苯基膦) (4 mg, 0.006 mmol)及醋酸鈀(II) (1 mg, 0.006 mmol)在氬氣下於N-甲基-2-吡咯啶酮(1 mL)中結合。將反應在120 ºC下於密封容器中加熱4個小時。將反應混合物冷卻至室溫並以水及乙酸乙酯稀釋。將有機層分離並以鹽水清洗兩次，利用硫酸鎂乾燥並透過以另外乙酸乙酯清洗的2 cm矽膠層過濾此溶液。減壓濃縮結合的有機物。將粗殘餘物在音波浴中以乙醚處理5分鐘。將固體化合物濾出並以乙醚清洗兩次及己烷清洗一次以提供標題化合物18 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.97 (bs, 1H), 9.55 (bs, 1H), 9.32 (bs, 1H), 8.48 – 8.37 (m, 1H), 7.90 – 7.62 (m, 5H), 7.52 – 7.43 (m, 1H), 7.32 – 7.23 (m, 1H), 6.69 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.96 (s, 6H). LCMS (m/z) 432.3 [M+H], Tr = 1.25 min (LCMS方法3)。實例 19 (E )-4-((4- 胺 -6- 氯 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ((E )-4-((4-Amino-6-chloro-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile)- 化合物 19
Figure 02_image259
步驟 1 ：合成 2- 胺 -3- 溴 -5- 氯苯甲酸 (2-amino-3-bromo-5-chlorobenzoic acid) ( 化合物 19a)
Figure 02_image261
將2-胺-5-氯苯甲酸(2-amino-5-chlorobenzoic acid) (5 g, 29 mmol, Ark Pharm Inc, AK-26989)及在N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中的N-溴琥珀醯亞胺(N-bromosuccinimide) (5.4 g, 30 mmol)的混合物在室溫下攪拌14個小時。將反應混合物倒入水(400 mL)中並以乙醚(400 mL)萃取產物。以鹽水(200 mL)清洗有機相，利用硫酸鈉乾燥，減壓過濾及濃縮以提供標題化合物19a 。LCMS (m/z) 250.0 [M+H], Tr = 4.05 min (LCMS方法1)。步驟 2 ：合成 8- 溴 -6- 氯喹唑啉 -2,4(1H ,3H )- 二酮 (8-bromo-6-chloroquinazoline-2,4(1H ,3H )-dione) ( 化合物 19b)
Figure 02_image263
將化合物19a (5.3 g, 21 mmol)及尿素(30 g, 500 mmol)在200 °C下加熱3個小時。將反應混合物冷卻，以甲醇(100 mL)稀釋並將產物濾出。將固體以水(50 mL)及甲醇(50 mL)清洗以提供標題化合物19b 。LCMS (m/z) 275.0 [M+H], Tr = 3.32 min (LCMS方法1)。步驟 3 ：合成 8- 溴 -2,6- 二氯喹唑啉 -4- 胺 (8-bromo-2,6-dichloroquinazolin-4-amine) ( 化合物 19c)
Figure 02_image265
將化合物19b(5.3 g, 21 mmol)、磷(V)醯氯(phosphorus(V) oxychloride) (15 mL)及N ,N -二甲基甲醯胺(3滴)的混合物在120 °C下加熱14個小時。將反應混合物冷卻，倒入水(200 mL)中並將產物濾出。將固體在真空中乾燥2個小時，懸浮在氨的飽和乙醇溶液(50 mL)並在室溫下攪拌14個小時。將固體產物濾出以提供標題化合物19c 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (s, 2H), 8.47 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 2.2 Hz, 1H). LCMS (m/z) 291.9 [M+H], Tr = 3.86 min (LCMS方法1)。步驟 4 ：合成 (E )-3-(4-(4- 胺 -2,6- 二氯喹唑啉 -8- 基 )-3,5- 二甲基苯基 ) 丙烯腈 ((E )-3-(4-(4-amino-2,6-dichloroquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile) ( 化合物 19d)
Figure 02_image267
將化合物19c (146 mg, 0.5 mmol)、化合物1c (170 mg, 0.6 mmol)、一水合磷酸三鉀(230 mg, 1 mmol)及與二氯甲烷錯合的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (65 mg, 0.1 mmol)的混合物在氬氣下溶於N ,N -二甲基甲醯胺及水的混合物(10：1, 5.5 mL)中並將此混合物在80 °C下攪拌30分鐘。藉由矽膠層析法(梯度從80至100%之異己烷中的乙酸乙酯)將產物分離以提供標題化合物19d 。LCMS (m/z) 369.0 [M+H], Tr = 4.30 (LCMS方法1)。步驟 5 ：合成 (E )-4-((4- 胺 -6- 氯 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ( 化合物 19)
Figure 02_image269
將化合物19d (85 mg, 0.23 mmol)、4-胺苯甲腈(33 mg, 0.28 mmol, Sigma-Aldrich)、醋酸鈀(II) (10 mg, 0.046 mmol)及(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 109122699-A0304-12-02
-4,5-二基)雙(二苯基膦) (27 mg, 0.046 mmol)的混合物在氬氣下溶於N-甲基-2-吡咯啶酮(2 mL)中。接著經由注射器將N,N-二異丙基乙基胺(174μL, 1 mmol)加入並在100 °C下將反應混合物攪拌1個小時。藉由矽膠快速層析法(梯度從40至60%之異己烷中的乙酸乙酯)將產物分離並接著藉由逆相快速層析法(5.5 g C-18 RediSep預填管柱，梯度從5至100%的水中乙腈)再純化以提供標題化合物19 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.55 (s, 1H), 8.34 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.40 – 7.35 (m, 2H), 7.26 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 6.55 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 1.93 (s, 6H). LCMS (m/z) 451.2 [M+H], Tr = 4.25 min (LCMS方法1)。實例 20 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-6- 氟喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ((E )-6-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-fluoroquinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile)- 化合物 20
Figure 02_image271
步驟 1 ：合成 2- 胺 -3- 溴 -5-(2-amino-3-bromo-5-fluorobenzoic acid) ( 化合物 20a)
Figure 02_image273
將2-胺-5-氟苯甲酸(2-amino-5-fluorobenzoic acid) (10 g, 65 mmol, Ark Pharm Inc, AK-35193)及在N ,N -二甲基甲醯胺(100 mL)中的 N -溴琥珀醯亞胺(12 g, 67 mmol)的混合物在室溫下攪拌14個小時。將反應混合物倒入水(500 mL)中，將固體產物濾出並以水清洗以提供標題化合物20a 。LCMS (m/z) 233.7 [M+H], Tr = 3.75 min (LCMS方法1)。步驟 2 ：合成 8- 溴 -6- 氟喹唑啉 -2,4(1H ,3H )- 二酮 (8-bromo-6-fluoroquinazoline-2,4(1H ,3H )-dione) ( 化合物 20b)
Figure 02_image275
將化合物20a (12 g, 51 mmol)及尿素(20 g, 333 mmol)在200 °C下加熱3個小時。將反應混合物冷卻並以水(100 mL)稀釋。將固體產物濾出並以甲醇(50 mL)清洗以提供標題化合物20b 。LCMS (m/z) 259.0 [M+H], Tr = 3.23 min (LCMS方法1)步驟 3 ：合成 8- 溴 -2- 氯 -6- 氟喹唑啉 -4- 胺 (8-bromo-2-chloro-6-fluoroquinazolin-4-amine) ( 化合物 20c)
Figure 02_image277
將化合物20b(3 g, 20 mmol)、磷(V)醯氯(20 mL)及N ,N -二甲基甲醯胺(3滴)的混合物在120 °C下加熱14個小時。將反應混合物冷卻，倒入冰水混合物(200 mL)中並將固體產物濾出。將固體在真空中乾燥2個小時，懸浮在氨的飽和乙醇溶液(100 mL)並在室溫下攪拌14個小時。將反應混合物蒸發至乾並使固體殘餘物懸浮於水中。將固體產物濾出以提供標題化合物20c 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (dd,J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 8.13 (dd,J = 9.2, 2.7 Hz, 1H). LCMS (m/z) 275.7 [M+H], Tr = 3.74 min (LCMS方法1)。步驟 4 ：合成 (E )-3-(4-(4- 胺 -2- 氯 -6- 氟喹唑啉 -8- 基 )-3,5- 二甲基苯基 ) 丙烯腈 ((E )-3-(4-(4-amino-2-chloro-6-fluoroquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile) ( 化合物 20d)
Figure 02_image279
將化合物20c (276 mg, 1 mmol)、化合物1c (340 mg, 1.2 mmol)、一水合磷酸三鉀(460 mg, 2mmol)及與二氯甲烷錯合的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (65 mg, 0.1 mmol)的混合物在氬氣下溶於N ,N -二甲基甲醯胺及水的混合物(10：1, 11 mL)中並將此混合物在80 °C下攪拌30分鐘。藉由矽膠層析法(梯度從80至100%之異己烷中的乙酸乙酯)將產物分離以提供標題化合物20d 。LCMS (m/z) 352.9 [M+H], Tr = 4.12 min (LCMS方法1)。步驟 5 ：合成 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-6- 氟喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ( 化合物 20)
Figure 02_image281
將化合物20d (176 mg, 0.5 mmol)、6-胺菸鹼甲腈(178 mg, 1.5 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349)、醋酸鈀(II) (22 mg, 0.1 mmol)及(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 109122699-A0304-12-02
-4,5-二基)雙(二苯基膦) (58 mg, 0.1 mmol)的混合物在氬氣下溶於N-甲基-2-吡咯啶酮(5 mL)中。接著經由注射器將N,N-二異丙基乙基胺(348μL, 2 mmol)加入並在100 °C下將反應混合物攪拌1個小時。藉由矽膠層析法(梯度從40至100%之異己烷中的乙酸乙酯)將產物分離並接著藉由逆相快速層析法(5.5 g C-18 RediSep預填管柱，梯度從5至100%的帶有0.1%TFA之水中乙腈)再純化以作為TFA鹽提供標題化合物20 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.56 (bs, 1H), 9.46 (bs, 1H), 8.40 – 8.20 (m, 2H), 8.02 – 7.84 (m, 1H), 7.82 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.51 (bs, 1H), 7.42 (bs, 1H), 6.69 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 1.98 (s, 6H). LCMS (m/z) 435.8 [M+H], Tr = 3.45 min (LCMS方法1)。實例 21 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-6- 甲基喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ((E )-6-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-methylquinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile)- 化合物 21
Figure 02_image283
步驟 1 ：合成 2- 胺 -3- 溴 -5- 甲基苯甲酸 (2-amino-3-bromo-5-methylbenzoic acid) ( 化合物 21a)
Figure 02_image285
將2-胺-5-甲基苯甲酸(2-amino-5- methylbenzoic acid) (10 g, 66 mmol, Ark Pharm, Inc AK-34555)及在N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中的N-溴琥珀醯亞胺 (12 g, 67 mmol)的混合物在室溫下攪拌14個小時。將反應混合物倒入水(500 mL)中並將固體產物濾出並以水清洗以提供標題化合物21a 。LCMS (m/z) 229.80 [M+H], Tr = 3.87 min (LCMS方法1)。步驟 2 ：合成 8- 溴 -6- 甲基喹唑啉 -2,4(1H ,3H )- 二酮 (8-bromo-6-methylquinazoline-2,4(1H ,3H )-dione) ( 化合物 21b)
Figure 02_image287
將化合物21a (5 g, 22 mmol)及尿素(30 g, 500 mmol)在200 °C下加熱3個小時。將反應混合物冷卻並以水(100 mL)稀釋。將固體產物濾出並以甲醇(50 mL)及水(50 mL)清洗以提供標題化合物21b 。LCMS (m/z) 254.7 [M+H], Tr = 3.19 min (LCMS方法1)。步驟 3 ：合成 8- 溴 -2- 氯 -6- 甲基喹唑啉 -4- 胺 (8-bromo-2-chloro-6-methylquinazolin-4-amine) ( 化合物 21c)
Figure 02_image289
將化合物21b(5 g, 20 mmol)、磷(V)醯氯(15 mL)及N ,N -二甲基甲醯胺(3滴)的混合物在120 °C下加熱14個小時。將反應混合物冷卻，倒入冰水混合物(200 mL)中並將固體產物濾出。將固體在真空中乾燥2個小時，懸浮在氨的飽和乙醇溶液(100 mL)並在室溫下攪拌14個小時。將固體產物濾出以提供標題化合物21c 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (s, 2H), 8.06 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H). LCMS (m/z) 271.8 [M+H], Tr = 3.65 min (LCMS方法1)。步驟 4 ：合成 (E )-3-(4-(4- 胺 -2- 氯 -6- 甲基喹唑啉 -8- 基 )-3,5- 二甲基苯基 ) 丙烯腈 ((E )-3-(4-(4-amino-2-chloro-6-methylquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile) ( 化合物 21d)
Figure 02_image291
將化合物21c (273 mg, 1 mmol)、化合物1c (340 mg, 1.2 mmol)、一水合磷酸三鉀(460 mg, 2 mmol)及與二氯甲烷錯合的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (65 mg, 0.1 mmol)的混合物在氬氣下溶於N ,N -二甲基甲醯胺及水的混合物(10：1, 5.5 mL)中並將此反應混合物在80 °C下攪拌30分鐘。藉由矽膠層析法(梯度從40至100%之異己烷中的乙酸乙酯)將產物分離以提供標題化合物21d 。LCMS (m/z) 348.9 [M+H], Tr = 4.17 min (LCMS方法1)。步驟 5 ：合成 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-6- 甲基喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ( 化合物 21)
Figure 02_image293
將化合物21d (175 mg, 0.5 mmol)、6-胺菸鹼甲腈(298 mg, 2.5 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349)、醋酸鈀(II) (23 mg, 0.1 mmol)及(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 109122699-A0304-12-02
-4,5-二基)雙(二苯基膦) (58 mg, 0.1 mmol)的混合物在氬氣下溶於N-甲基-2-吡咯啶酮(5 mL)中。接著經由注射器將N,N-二異丙基乙基胺(435μL, 2.5 mmol)加入並在110 °C下將反應混合物攪拌6個小時。藉由矽膠層析法(梯度從40至100%之異己烷中的乙酸乙酯)將產物分離並接著藉由逆相快速層析法(5.5 g C-18 RediSep預填管柱，梯度從5至100%的帶有0.1%TFA之水中乙腈)再純化以作為TFA鹽提供標題化合物21 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.33 – 8.24 (m, 2H), 7.82 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 7.77 – 7.66 (m, 3H), 7.58 – 7.50 (m, 1H), 7.45 – 7.36 (m, 1H), 6.69 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.96 (s, 6H). LCMS (m/z) 432.0 [M+H], Tr = 3.56 min (LCMS方法1)。實例 22 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-6- 硝喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ((E )-6-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-nitroquinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile)- 化合物 22
Figure 02_image295
步驟 1 ：合成 2- 胺 -3- 溴 -5- 硝苯甲酸 (2-amino-3-bromo-5-nitrobenzoic acid) ( 化合物 22a)
Figure 02_image297
將2-胺-5-硝苯甲酸(2-amino-5- nitrobenzoic acid) (5 g, 27 mmol, Sigma-Aldrich)及在N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中的N-溴琥珀醯亞胺 (6 g, 34 mmol)的混合物在室溫下攪拌14個小時。將反應混合物倒入水(500 mL)中並將固體產物濾出並以水清洗以提供標題化合物22a 。LCMS (m/z) 261.03 [M+H], Tr = 3.70 min (LCMS方法1)。步驟 2 ：合成 8- 溴 -6- 硝喹唑啉 -2,4(1H ,3H )- 二酮 (8-bromo-6-nitroquinazoline-2,4(1H ,3H )-dione) ( 化合物 22b)
Figure 02_image299
將化合物22a (5 g, 22 mmol)及尿素(20 g, 333 mmol)在200 °C下加熱3個小時。將反應混合物冷卻並以水(100 mL)稀釋。將固體產物濾出並以甲醇(50 mL)及水(50 mL)清洗以提供標題化合物22b 。LCMS (m/z) 286.2 [M+H], Tr = 3.21 min (LCMS方法1)。步驟 3 ：合成 8- 溴 -2- 氯 -6- 硝喹唑啉 -4- 胺 (8-bromo-2-chloro-6-nitroquinazolin-4-amine) ( 化合物 22c)
Figure 02_image301
將化合物22b(5 g, 17 mmol)、磷(V)醯氯(15 mL)及N ,N -二甲基甲醯胺(4滴)的混合物在120 °C下加熱14個小時。將反應混合物冷卻，倒入冰水混合物(200 mL)中並將固體產物濾出。將固體在真空中乾燥2個小時，懸浮在氨的飽和乙醇溶液(100 mL)並在室溫下攪拌14個小時。將反應混合物減壓濃縮並加入水。將固體產物濾出以提供標題化合物22c 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.79 (d,J = 2.4 Hz, 1H). LCMS (m/z) 303.0 [M+H], Tr = 3.97 min (LCMS方法1)。步驟 4 ：合成 (E)-3-(4-(4- 胺 -2- 氯 -6- 硝喹唑啉 -8- 基 )-3,5- 二甲基苯基 ) 丙烯腈 ((E)-3-(4-(4-amino-2-chloro-6-nitroquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile) ( 化合物 22d)
Figure 02_image303
將化合物22c (152 mg, 0.5 mmol)、化合物1c (170 mg, 0.6 mmol)、一水合磷酸三鉀(230 mg, 1 mmol)及與二氯甲烷錯合的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (33 mg, 0.05 mmol)的混合物在氬氣下溶於N ,N -二甲基甲醯胺及水的混合物(10：1, 5.5 mL)中並將此反應混合物在80 °C下攪拌7個小時。藉由矽膠層析法(梯度從40至100%之異己烷中的乙酸乙酯)將產物分離以提供標題化合物22d 。LCMS (m/z) 379.9 [M+H], Tr = 4.40 min (LCMS方法1)。步驟 5 ：合成 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-6- 硝喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ( 化合物 22)
Figure 02_image305
將化合物22d (110 mg, 0.29 mmol)、6-胺菸鹼甲腈(171 mg, 1.45 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349)、醋酸鈀(II) (13 mg, 0.06 mmol)及(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 109122699-A0304-12-02
-4,5-二基)雙(二苯基膦) (34 mg, 0.06 mmol)的混合物在氬氣下溶於N-甲基-2-吡咯啶酮(5 mL)中。接著經由注射器將N,N-二異丙基乙基胺(514μL, 2.95 mmol)加入並在100 °C下將反應混合物攪拌1個小時。藉由矽膠層析法(梯度從40至100%之異己烷中的乙酸乙酯)將產物分離並接著藉由逆相快速層析法(5.5 g C-18 RediSep預填管柱，梯度從5至100%的帶有0.1%TFA之水中乙腈)再純化以作為TFA鹽提供標題化合物22 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 (bs, 2H), 7.80 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 7.77 – 7.50 (m, 7H), 7.48 (bs, 1H), 6.53 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 1.97 (s, 6H). LCMS (m/z) 463.0 [M+H], Tr = 3.98 min (LCMS方法1)。實例 23 (E )-6-((4,6- 二胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ((E )-6-((4,6-Diamino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile)- 化合物 23
Figure 02_image307
合成 (E )-6-((4,6- 二胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ( 化合物 23)
Figure 02_image309
將化合物22(20 mg, 0.043 mmol)溶解於甲醇-醋酸混合物(10:1, 2 mL)中，加入一部分鐵粉(20 mg, 0.358 mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌24個小時。藉由矽膠層析法(梯度從10至30%之乙酸乙酯中的甲醇)將產物分離並接著藉由逆相快速層析法(5.5 g C-18 RediSep預填管柱，梯度從5至100%的帶有0.1%TFA之水中乙腈)再純化以作為TFA鹽提供標題化合物23 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.26 – 8,21 (m, 1H), 7.82 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 7.83 – 7.74 (m, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.38 – 7.32 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.69 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 1.98 (s, 6H). LCMS (m/z) 433.1 [M+H], Tr = 3.68 min (LCMS方法1)。實例 24 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ((E )-6-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-methoxyquinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile)- 化合物 24
Figure 02_image311
步驟 1 ：合成 2- 胺 -3- 溴 -5- 甲氧苯甲酸 (2-amino-3-bromo-5-methoxybenzoic acid) ( 化合物 24a)
Figure 02_image313
將2-胺-5-甲氧苯甲酸(2-amino-5-methoxybenzoic acid) (3.95 g, 23.6 mmol, Sigma-Aldrich)及在N,N-二甲基甲醯胺(80 mL)中的N-溴琥珀醯亞胺 (4.2 g, 23.6 mmol)的混合物在室溫下攪拌14個小時。將反應混合物倒入水(400 mL)中並將固體產物濾出並以水清洗以提供標題化合物24a 。LCMS (m/z) 245.8 [M+H], Tr = 4.06 min (LCMS方法1)。步驟 2 ：合成 8- 溴 -6- 甲氧基喹唑啉 -2,4(1H ,3H )- 二酮 (8-bromo-6-methoxyquinazoline-2,4(1H ,3H )-dione) ( 化合物 24b)
Figure 02_image315
將化合物24a (2.19 g, 8.9 mmol)及尿素(12 g, 200 mmol)在200 °C下加熱3個小時。將反應混合物冷卻並以水(100 mL)稀釋。將固體產物濾出並以水(50 mL)清洗以提供標題化合物24b 。步驟 3 ：合成 8- 溴 -2- 氯 -6- 甲氧基喹唑啉 -4- 胺 (8-bromo-2-chloro-6-methoxyquinazolin-4-amine) ( 化合物 24c)
Figure 02_image317
將化合物24b(2.45 g, 9 mmol)、磷(V)醯氯(10 mL)及N ,N -二甲基甲醯胺(5滴)的混合物在120 °C下加熱14個小時。將反應混合物冷卻，倒入冰水混合物(200 mL)中並將固體產物濾出。將固體在真空中乾燥2個小時，懸浮在氨的飽和乙醇溶液(100 mL)並在室溫下攪拌14個小時。將反應混合物減壓濃縮並加入水(20 mL)。將固體產物濾出以提供標題化合物24c 。LCMS (m/z) 287.7 [M+H], Tr = 4.33 min (LCMS方法1)。步驟 4 ：合成 (E )-3-(4-(4- 胺 -2- 氯 -6- 甲氧基喹唑啉 -8- 基 )-3,5- 二甲基苯基 ) 丙烯腈 ((E )-3-(4-(4-amino-2-chloro-6-methoxyquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile) ( 化合物 24d)
Figure 02_image319
將化合物24c (30 mg, 0.1 mmol)、化合物1c (34 mg, 0.12 mmol)、一水合磷酸三鉀(46 mg, 0.2 mmol)及與二氯甲烷錯合的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (13 mg, 0.02 mmol)的混合物在氬氣下溶於N ,N -二甲基甲醯胺及水的混合物(10：1, 2 mL)中並將此反應混合物在80 °C下攪拌30分鐘。藉由矽膠層析法(梯度從50至100%之異己烷中的乙酸乙酯)將產物分離以提供標題化合物24d 。LCMS (m/z) 364.9 [M+H], Tr = 4.65 min (LCMS方法1)。步驟 5 ：合成 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ( 化合物 24)
Figure 02_image321
將化合物24d (15 mg, 0.041 mmol)、6-胺菸鹼甲腈(24 mg, 0.21 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349)、醋酸鈀(II) (4 mg, 0.016 mmol)及(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 109122699-A0304-12-02
-4,5-二基)雙(二苯基膦) (10 mg, 0.016 mmol)的混合物在氬氣下溶於N-甲基-2-吡咯啶酮(1 mL)中。接著經由注射器將N,N-二異丙基乙基胺(37μL, 0.21 mmol)加入並在100 °C下將反應混合物攪拌2個小時。藉由矽膠層析法(梯度從60至100%之異己烷中的乙酸乙酯)將產物分離並接著藉由逆相快速層析法(5.5 g C-18 RediSep預填管柱，梯度從5至100%的帶有0.1%TFA之水中乙腈)再純化以作為TFA鹽提供標題化合物24 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.52 (bs, 1H), 11.99 (bs, 1H), 9.46 (bs, 1H), 9.26 (bs, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.62 – 7.48 (m, 2H), 7.42 – 7.36 (m, 1H), 6.69 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.98 (s, 6H). LCMS (m/z) 448.0 [M+H], Tr = 3.95 min (LCMS方法1)。實例 25 (E )-4-((4- 胺 -6- 溴 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ((E )-4-((4-Amino-6-bromo-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile)- 化合物 25
Figure 02_image323
步驟 1 ：合成 2- 胺 -5- 溴 -3- 碘苯甲酸 (2-amino-5-bromo-3-iodobenzoic acid) ( 化合物 25a)
Figure 02_image325
將2-胺-5-溴苯甲酸(2-amino-5-bromobenzoic acid) (1 g, 4.6 mmol, Sigma-Aldrich)及在N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中的N-碘琥珀醯亞胺(N -iodosuccinimide) (1.9 g, 8.4 mmol)的混合物在室溫下攪拌48個小時。將反應混合物倒入水(100 mL)中。將固體產物濾出並以水清洗以提供標題化合物25a 。LCMS (m/z) 341.9 [M+H], Tr = 4.53 min (LCMS method 1)。步驟 2 ：合成 6- 溴 -8- 碘喹唑啉 -2,4(1H ,3H )- 二酮 (6-bromo-8-iodoquinazoline-2,4(1H ,3H )-dione) ( 化合物 25b)
Figure 02_image327
將化合物25a (1.2 g, 3.5 mmol)及尿素(10 g, 166 mmol)在200 °C下加熱3個小時。將反應混合物冷卻並以水(100 mL)稀釋。將固體產物濾出並以甲醇(50 mL)及水(50 mL)清洗以提供標題化合物25b 。步驟 3 ：合成 6- 溴 -2- 氯 -8- 碘喹唑啉 -4- 胺 (6-bromo-2-chloro-8-iodoquinazolin-4-amine) ( 化合物 25c)
Figure 02_image329
將化合物25b(5.33 g, 14.5 mmol)、磷(V)醯氯(30 mL)及N ,N -二甲基甲醯胺(3滴)的混合物在120 °C下加熱14個小時。將反應混合物冷卻，倒入冰水混合物(200 mL)中並將固體產物濾出。將固體在真空中乾燥2個小時，懸浮在氨的飽和乙醇溶液(100 mL)並在室溫下攪拌14個小時。將反應混合物減壓濃縮並以矽膠管柱層析法(梯度從10至50%之異己烷中的乙酸乙酯)處理以提供標題化合物25c 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (bs, 2H). LCMS (m/z) 383.9 [M+H], Tr = 5.98 min (LCMS方法1)。步驟 4 ：合成 (E )-3-(4-(4- 胺 -6- 溴 -2- 氯喹唑啉 -8- 基 )-3,5- 二甲基苯基 ) 丙烯腈 ((E )-3-(4-(4-amino-6-bromo-2-chloroquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile) ( 化合物 25d)
Figure 02_image331
將化合物25c (120 mg, 0.31 mmol)、化合物1c (106 mg, 0.37 mmol)、一水合磷酸三鉀(143 mg, 0.62 mmol)及與二氯甲烷錯合的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (40 mg, 0.062 mmol)的混合物在氬氣下溶於N ,N -二甲基甲醯胺及水的混合物(10：1, 3 mL)中並將此反應混合物在室溫下攪拌24個小時。藉由添加飽和氯化銨(ammonium chloride)驟冷反應並藉由矽膠層析法(梯度從30至60%之異己烷中的乙酸乙酯)將分離產物以提供標題化合物25d 。LCMS (m/z) 412.8 [M+H], Tr = 4.62 min (LCMS方法1)步驟 5 ：合成 (E )-4-((4- 胺 -6- 溴 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ( 化合物 25)
Figure 02_image333
化合物25d(55 mg, 0.13 mmol)及在異丙醇(2 mL)中的4-胺苯甲腈(20 mg, 0.17 mmol, Sigma-Aldrich)的混合物在微波條件下以170 °C加熱30分鐘。將反應混合物減壓濃縮並藉由矽膠管柱層析法(梯度從0至100%之異己烷中的乙酸乙酯)純化以提供標題化合物25 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.57 (s, 1H), 8.47 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 7.68 – 7.63 (m, 3H), 7.52 (s, 2H), 7.32 – 7.21 (m, 2H), 6.56 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 1.92 (s, 6H). LCMS (m/z) 495.1 [M+H], Tr = 4.58 min (LCMS方法1)。實例 26 (E )-5-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-6- 氟喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 吡 𠯤 -2- 甲腈 ((E )-5-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-fluoroquinazolin-2-yl)amino)pyrazine-2-carbonitrile)- 化合物 26
Figure 02_image335
合成 (E )-5-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-6- 氟喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 吡 𠯤 -2- 甲腈 ( 化合物 26)
Figure 02_image337
化合物20d (92 mg, 0.21 mmol)、5-胺吡𠯤-2-甲腈(5-aminopyrazine-2-carbonitrile) (60 mg, 0.50 mmol, Ark Pharm Inc, AK-21935)、N,N-二異丙基乙基胺(174μL, 1.0 mmol)、(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 109122699-A0304-12-02
-4,5-二基)雙(二苯基膦) (24 mg, 0.042 mmol)及醋酸鈀(II) (9 mg, 0.042 mmol)在氬氣下於N-甲基-2-吡咯啶酮(2 mL)中結合。將反應在100 ºC下於密封容器中加熱7個小時。將反應混合物冷卻至室溫，藉由矽膠層析法(梯度從50至100%之異己烷中的乙酸乙酯)純化並接著藉由逆相層析法(梯度從5至100%的帶有0.1%三氟乙酸之水中乙腈)再純化以提供標題化合物26 的TFA鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.74 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 7.77 – 7.60 (m, 2H), 7.57 (s, 2H), 6.56 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 1.94 (s, 6H). LCMS (m/z) 436.9 [M+H], Tr = 3.59 min (LCMS方法1)。實例 27 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-6- 氟喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 嗒 𠯤 -3- 甲腈 ((E )-6-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-fluoroquinazolin-2-yl)amino)pyridazine-3-carbonitrile)- 化合物 27
Figure 02_image339
合成 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-6- 氟喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 嗒 𠯤 -3- 甲腈 ( 化合物 27 )
Figure 02_image341
化合物20d (92 mg, 0.21 mmol)、6-胺嗒𠯤-3-甲腈(6-aminopyridazine-3-carbonitrile) (60 mg, 0.50 mmol, Matrix Scientific, 112287)、N,N-二異丙基乙基胺(174μL, 1.0 mmol)、(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 109122699-A0304-12-02
-4,5-二基)雙(二苯基膦) (24 mg, 0.042 mmol)及醋酸鈀(II) (9 mg, 0.042 mmol)在氬氣下於N-甲基-2-吡咯啶酮(2 mL)中結合。將反應在100 ºC下於密封容器中加熱7個小時。將反應混合物冷卻至室溫，藉由矽膠層析法(梯度從50至100%之異己烷中的乙酸乙酯)純化並接著藉由逆相層析法(梯度從5至100%的帶有0.1%三氟乙酸之水中乙腈)再純化以提供標題化合物27 的TFA鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (bs, 1H), 8.06 (bs, 1H), 7.73 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 7.71 – 7.58 (m, 2H), 7.54 (s, 2H), 6.55 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 1.93 (s, 6H). LCMS (m/z) 436.9 [M+H], Tr = 3.73 min (LCMS方法1)。實例 28 (E )-4-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ((E )-4-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-5-methoxyquinazolin-2-yl)amino)benzonitrile)- 化合物 28
Figure 02_image343
步驟 1 ：合成 8- 溴 -5- 甲氧基喹唑啉 -2,4(1H ,3H )- 二酮 (8-bromo-5-methoxyquinazoline-2,4(1H ,3H )-dione) ( 化合物 28a)
Figure 02_image345
將2-胺-3-溴-6-甲氧苯甲酸(2-amino-3-bromo-6-methoxybenzoic acid) (2 g, 8.1 mmol, Ark Pharm Inc, AK137474)及尿素(12 g, 200 mmol)的混合物在200 °C下加熱2個小時。將反應混合物冷卻並以水(100 mL)稀釋。將固體產物濾出並以水(50 mL)清洗以提供標題化合物28a 。步驟 2 ：合成 8- 溴 -2- 氯 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 胺 (8-bromo-2-chloro-5-methoxyquinazolin-4-amine) ( 化合物 28b)
Figure 02_image347
將化合物28a(4.67 g, 17 mmol)、磷(V)醯氯(20 mL)及N ,N -二甲基甲醯胺(3滴)的混合物在120 °C下加熱14個小時。將反應混合物冷卻，倒入冰水混合物(200 mL)中並將固體產物濾出。將固體在真空中乾燥2個小時，懸浮在氨的飽和乙醇溶液(100 mL)並在室溫下攪拌14個小時。將反應混合物減壓濃縮並以丙酮萃取固體殘餘物。減壓濃縮丙酮溶液以提供標題化合物28b 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). LCMS (m/z) 288.1 [M+H], Tr = 3.74 min (LCMS方法1)。步驟 3 ：合成 (E )-3-(4-(4- 胺 -2- 氯 -5- 甲氧基喹唑啉 -8- 基 )-3,5- 二甲基苯基 ) 丙烯腈 ((E )-3-(4-(4-amino-2-chloro-5-methoxyquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile) ( 化合物 28c)
Figure 02_image349
將化合物28b (100 mg, 0.35 mmol)、化合物1c (118 mg, 0.42 mmol))、一水合磷酸三鉀(159 mg, 0.69 mmol)及與二氯甲烷錯合的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (23 mg, 0.035 mmol)的混合物在氬氣下溶於N ,N -二甲基甲醯胺及水的混合物(10：1, 5 mL)中並將此反應混合物在80 °C下攪拌30分鐘。藉由矽膠層析法(梯度從60至100%之異己烷中的乙酸乙酯)將產物分離以提供標題化合物28c 。LCMS (m/z) 364.9 [M+H], Tr = 4.38 min (LCMS方法1)。步驟 4 ：合成 (E )-4-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ( 化合物 28)
Figure 02_image351
將化合物28c (37 mg, 0.1 mmol)、4-胺苯甲腈(60 mg, 0.5 mmol, Sigma-Aldrich)、醋酸鈀(II) (4 mg, 0.02 mmol)及(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 109122699-A0304-12-02
-4,5-二基)雙(二苯基膦) (12 mg, 0.02 mmol)的混合物在氬氣下溶於N-甲基-2-吡咯啶酮(2 mL)中。接著經由注射器將N,N-二異丙基乙基胺(87μL, 0.5 mmol)加入並在110 °C下將反應混合物攪拌6個小時。藉由矽膠層析法(梯度從50至100%之異己烷中的乙酸乙酯)將產物分離並接著藉由逆相快速層析法(5.5 g C-18 RediSep預填管柱，梯度從5至100%的帶有0.1%TFA之水中乙腈)再純化以作為TFA鹽提供標題化合物28 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.90 – 7.65 (m, 3H), 7.71 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 7.58 – 7.45 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.55 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.95 (s, 6H). LCMS (m/z) 447.0 [M+H], Tr = 3.85 min (LCMS方法1)。實例 29 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ((E )-6-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-5-methoxyquinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile)- 化合物 29
Figure 02_image353
合成 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ( 化合物 29 )
Figure 02_image355
化合物28c (37 mg, 0.1 mmol)、6-胺菸鹼甲腈(60 mg, 0.5 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349)、N,N-二異丙基乙基胺(87μL, 0.5 mmol)、(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 109122699-A0304-12-02
-4,5-二基)雙(二苯基膦) (12 mg, 0.02 mmol)及醋酸鈀(II) (4 mg, 0.02 mmol)在氬氣下於N-甲基-2-吡咯啶酮(2 mL)中結合。將反應在110 ºC下於密封容器中加熱6個小時。將反應混合物冷卻至室溫，藉由矽膠層析法(梯度從50至100%之異己烷中的乙酸乙酯)純化並接著藉由逆相層析法(梯度從5至100%的帶有0.1%三氟乙酸之水中乙腈)再純化以提供標題化合物29 的TFA鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.31 (bs, 1H), 11.92 (bs, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.27 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.55 – 7.40 (m, 2H), 7.30 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.97 (s, 6H). LCMS (m/z) 448.0 [M+H], Tr = 3.60 min (LCMS方法1)。實例 30 (E )-4-((8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-4-( 甲胺 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ((E )-4-((8-(4-(2-Cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-4-(methylamino)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile) - 化合物 30
Figure 02_image357
步驟 1 ：合成 8- 溴 -2- 氯 -N - 甲基喹唑啉 -4- 胺 (8-bromo-2-chloro-N -methylquinazolin-4-amine) ( 化合物 30a)
Figure 02_image359
將8-溴-2,4-二氯喹唑啉 (556 mg, 2 mmol, Ark Pharm Inc., AK-28703)溶於20%的6 mL乙醇中甲胺溶液並將反映在室溫下攪拌15分鐘。減壓移除揮發物並使固體殘餘物懸浮在水中。將固體產物濾出並以水(3 x 5 mL)及戊烷(3 x 5 mL)清洗以得到標題化合物30a 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 8.3 Hz,J = 1.2 Hz, 1H), 8.11 (dd,J = 7.7 Hz,J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 3.00 (d,J = 4.3 Hz, 3H). HRMS：計算C9 H8 N3 BrCl [M+H]的 (ESI+)為271.9585，實測為271.9585。LCMS (m/z) 272.0 [M+H], Tr 3.80 min (LCMS方法1)。步驟 2 ： 合成 (E )-3-(4-(2- 氯 -4-( 甲胺 ) 喹唑啉 -8- 基 )-3,5- 二甲基苯基 ) 丙烯腈 ((E )-3-(4-(2-chloro-4-(methylamino)quinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile) ( 化合物 30b)
Figure 02_image361
將化合物30a (110 mg, 0.4 mmol)、化合物1c (147 mg, 0.52 mmol)、一水合磷酸三鉀(138 mg, 0.6 mmol)及與二氯甲烷錯合的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (26 mg, 0.04 mmol)的混合物在氬氣下溶於N ,N -二甲基甲醯胺及水的混合物(85：15, 5 mL)中並將此反應混合物在80 °C下攪拌20分鐘。將反應混合物減壓濃縮並藉由矽膠層析法(梯度從50至80%之異己烷中的乙酸乙酯)將產物分離以提供標題化合物30b 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.25 (dd,J = 8.2 Hz,J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 – 7.58 (m, 2H), 7.53 (dd,J = 7.2 Hz,J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 6.46 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 3.01 (d,J = 4.4 Hz, 3H), 1.85 (s, 6H). HRMS：計算C20 H18 N4 Cl [M+H]的(ESI+)為349.1215，實測為349.1216。LCMS (m/z) 349.1 [M+H], Tr 4.51 min (LCMS方法1)。步驟 3 ： 合成 (E )-4-((8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-4-( 甲胺 ) 喹唑啉 ) 胺 ) 苄腈 ((E )-4-((8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-4-(methylamino)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile) ( 化合物 30)
Figure 02_image363
將化合物30b (52 mg, 0.15 mmol)、4-胺苯甲腈(90 mg, 0.75 mmol, Sigma-Aldrich)、醋酸鈀(II) (20 mg, 0.064 mmol)及(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 109122699-A0304-12-02
-4,5-二基)雙(二苯基膦) (40 mg, 0.064 mmol)的混合物在氬氣下溶於N-甲基-2-吡咯啶酮(3 mL)中。接著經由注射器將N,N-二異丙基乙基胺(150μL, 0.85 mmol)加入並在110 °C下將反應混合物攪拌6個小時。將反應混合物減壓濃縮並藉由矽膠層析法(梯度從80至100%之異己烷中的乙酸乙酯)將產物分離並接著藉由逆相快速層析法(5.5 g C-18 RediSep預填管柱，梯度從0至100%的水中乙腈)再純化以提供標題化合物30 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.54 (s, 1H), 8.31 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 3H), 7.51 (s, 2H), 7.46 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.54 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 3.06 (d,J = 4.3 Hz, 3H), 1.90 (s, 6H). HRMS：計算C27 H23 N6 [M+H]的(ESI+)為431.1979，實測為431.1977。LCMS (m/z) 431.2 [M+H], Tr 3.67 min (LCMS方法1)。實例 31 (E )-6-((8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-4-( 甲胺 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ((E )-6-((8-(4-(2-Cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-4-(methylamino)quinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile) - 化合物 31
Figure 02_image365
合成 (E )-6-((8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-4-( 甲胺 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ( 化合物 31 )
Figure 02_image367
將化合物30b (52 mg, 0.15 mmol)、6-胺菸鹼甲腈 (90 mg, 0.75 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349)、醋酸鈀(II) (20 mg, 0.064 mmol)及(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 109122699-A0304-12-02
-4,5-二基)雙(二苯基膦) (40 mg, 0.064 mmol)的混合物在氬氣下溶於N-甲基-2-吡咯啶酮(3 mL)中。接著經由注射器將N,N-二異丙基乙基胺(150μL, 0.85 mmol)加入並在110 °C下將反應混合物攪拌4個小時。將反應混合物減壓濃縮並藉由矽膠層析法(梯度從80至100%之異己烷中的乙酸乙酯)將產物分離並接著藉由逆相快速層析法(5.5 g C-18 RediSep預填管柱，梯度從0至100%的帶有0.1%三氟乙酸之水中乙腈)再純化以提供標題化合物31 的TFA鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 – 7.80 (m, 2H), 7.80 – 7.72 (m, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.59 – 7.49 (m, 1H), 7.46 – 7.41 (m, 1H), 6.70 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 3.21 (d,J = 4.4 Hz, 3H), 1.96 (s, 6H). HRMS：計算C26 H22 N7 [M+H]的(ESI+)為432.1931，實測為432.1929。LCMS (m/z) 432.2 [M+H], Tr 3.53 min (LCMS方法1)。實例 32 (E )-4-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲氧基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ((E )-4-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethoxyphenyl) quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile) - 化合物 32
Figure 02_image369
步驟 1 ：合成 4-((4- 胺 -8-( 三甲基錫烷基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 (4-((4-amino-8-(trimethylstannyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile) ( 化合物 32a)
Figure 02_image371
將六甲基二錫(hexamethylditin) (1 mL, 4.82 mmol)在氬氣下加入8a (1000 mg, 2.94 mmol)及在乾二氧陸圜(5 mL)中的四(三苯基膦)鈀(0) (tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)) (200 mg, 0.17 mmol)的混合物中。將反應混合物在氬氣下加熱至100 °C維持14個小時，接著冷卻至室溫並藉由矽膠層析法(梯度從25至50%之異己烷中的乙酸乙酯)直接純化以提供標題化合物32a 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.42 (s, 1H), 8.08 – 8.18 (m, 3H), 7.73 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.51 (bs, 2H), 7.20 – 7.28 (m, 1H), 0.36 (s, 9H). LCMS (m/z) 424.0 [M-H], Tr = 4.84 min (LCMS方法1)。步驟 2 ：合成 (E )-3-(4- 溴 -3,5- 二甲氧基苯基 ) 丙烯腈 ((E )-3-(4-bromo-3,5-dimethoxyphenyl)acrylonitrile) ( 化合物 32b)
Figure 02_image373
在0° C氬氣下將第三丁氧基鉀(potassium t-butoxide) (12.3 g, 110 mmol)緩慢加入4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛(4-bromo-3,5-dimethoxybenzaldehyde) (24.5 g, 100 mmol, Ark Pharm Inc., AK-34641)及在無水2-甲基四氫呋喃(2-methyltetrahydrofuran) (400 mL)中的二乙基氰基甲基膦酸酯(diethylcyanomethyl phosphonate) (18.6 g, 105 mmol)的溶液中。將反應混合物在0 °C下劇烈地攪拌1個小時並接著在室溫下劇烈地攪拌3個小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以水清洗兩次及以鹽水清洗一次。利用MgSO4 乾燥有機層，透過以另外乙酸乙酯清洗的3 cm矽膠層過濾。減壓濃縮結合的有機物並在音波浴中以己烷/乙醚混合物(1/3)處理固體殘餘物3分鐘。將固體產物濾出並以己烷清洗以提供標題化合物32b 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.61 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.65 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H). LCMS (m/z)無MS訊號，Tr 2.50 min (LCMS方法2)。步驟 3 ：合成 (E )-4-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲氧基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ( 化合物 32)
Figure 02_image375
將化合物32a (20 mg, 0.047 mmol)、化合物32b (20 mg, 0.075 mmol)及在N,N -二甲基甲醯胺(2 mL)中的雙(三第三丁基膦基)鈀(0) (20 mg, 0.039 mmol)的混合物在氬氣下於100 °C加熱2個小時。減壓濃縮反應混合物，藉由矽膠層析法(梯度從50至100%之異己烷中的乙酸乙酯)純化並接著藉由逆相快速層析法(5.5 g C-18 RediSep預填管柱，梯度從0至100%的帶有0.1%TFA之水中乙腈)再純化以提供標題化合物32 的TFA鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.53 (bs, 1H), 9.72 – 9.53 (m, 2H), 7.88–7.83 (m, 2H), 7.77 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.58 (bs, 1H), 7.54 (bs, 1H), 7.41 –7.34 (m, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.76 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H). LCMS (m/z) 449.0 [M+H], Tr = 3.48 min (LCMS方法1)。實例 33 (E )-4-((8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲氧基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ((E )-4-((8-(4-(2-Cyanovinyl)-2,6-dimethoxyphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile) - 化合物 33
Figure 02_image377
步驟 1 ：合成 4-((8-( 三甲基錫烷基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 (4-((8-(trimethylstannyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile) ( 化合物 33a)
Figure 02_image379
將六甲基二錫(1 mL, 4.82 mmol)在氬氣下加入1a (1000 mg, 3.07 mmol)及在乾二氧陸圜(5 mL)中的四(三苯基膦)鈀(0) (200 mg, 0.17 mmol)的混合物中。將反應混合物在氬氣下加熱至110 °C維持4個小時，接著冷卻至室溫並藉由矽膠層析法(梯度從0至30%之異己烷中的乙酸乙酯)直接純化以提供標題化合物33a 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.53 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.34 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.31 – 8.24 (m, 2H), 8.09 – 8.02 (m, 1H), 7.90 – 7.85 (m, 2H), 7.60 – 7.51 (m, 1H), 0.05 (s, 9H). LCMS (m/z) 409.0 [M+H], Tr = 5.54 min (LCMS方法1)。步驟 2 ：合成 (E )-4-((8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲氧基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ( 化合物 33)
Figure 02_image381
將化合物33a (20 mg, 0.048 mmol)、化合物32b (20 mg, 0.075 mmol)及在N,N -二甲基甲醯胺(2 mL)中的雙(三第三丁基膦基)鈀(0) (20 mg, 0.039 mmol)的混合物在氬氣下於100 °C加熱2個小時。減壓濃縮反應混合物，藉由矽膠層析法(梯度從0至50%之異己烷中的乙酸乙酯)純化並接著藉由逆相快速層析法(5.5 g C-18 RediSep預填管柱，梯度從0至100%的帶有0.1%TFA之水中乙腈)再純化以提供標題化合物33 的TFA鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.38 (s, 1H), 9.40 (s,1H), 7.96 (dd,J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.78 – 7.85 (m, 3H), 7.71 (dd,J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.44 – 7.54 (m, 3H), 7.21 (s, 2H), 6.77 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 6H). LCMS (m/z) 433.98 [M+H], Tr = 4.39 min (LCMS方法1)實例 34 (E )-6-((8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-4- 側氧 -3,4- 二氫喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ((E )-6-((8-(4-(2-Cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile)- 化合物 34
Figure 02_image383
步驟 1 ：合成 8- 溴 -2- 氯喹唑啉 -4(3H )- 酮 (8-bromo-2-chloroquinazolin-4(3H )-one) ( 化合物 34a)
Figure 02_image385
將氫氧化鈉水溶液(30 mL, 0.2 M, 6 mmol)加入四氫呋喃(30 mL)中的8-溴-2,4-二氯喹唑啉(556 mg, 2 mmol, Ark Pharm Inc., AK-28703)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌0.5個小時。將反應混合物以冰醋酸酸化至pH = 5並減壓濃縮。加入水並將固體產物濾出並以水(3 x 20 ml)清洗以提供標題化合物34a 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.51 (s, 1H), 8.15 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 – 7.51 (m, 1H). HRMS：計算C8 H4 ON2 BrClNa [M+Na]的(ESI+)為280.9088，實測為280.9089。LCMS (m/z) 259.0 [M+H], Tr 3.58 min (LCMS方法1)。步驟 2 ： 合成 (E )-3-(4-(2- 氯 -4- 側氧 -3,4- 二氫喹唑啉 -8- 基 )-3,5- 二甲基苯基 ) 丙烯腈 ((E )-3-(4-(2-chloro-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile) ( 化合物 34b)
Figure 02_image387
將化合物34a (74 mg, 0.28 mmol)、化合物1c (120 mg, 0.42 mmol)、一水合磷酸三鉀(200 mg, 0.87 mmol)及與二氯甲烷錯合的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (30 mg, 0.05 mmol)的混合物在氬氣下溶於N ,N -二甲基甲醯胺及水的混合物(10：1, 3.3 mL)中並將此反應混合物在80 °C下攪拌2個小時。藉由矽膠層析法(梯度從0至100%之異己烷中的乙酸乙酯)將產物分離以提供標題化合物34b 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.30 (bs, 1H), 8.16 (dd,J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.67 – 7.51 (m, 3H), 7.43 (s, 2H), 6.46 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 1.88 (s, 6H). LCMS (m/z) 336.1 [M+H], Tr = 4.24 (LCMS方法1)。步驟 3 ：合成 (E )-6-((8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-4- 側氧 -3,4- 二氫喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ( 化合物 34)
Figure 02_image389
將化合物34b (80 mg, 0.24 mmol)、6-胺菸鹼甲腈 (200 mg, 1.68 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349)、醋酸鈀(II) (20 mg, 0.09 mmol)及(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 109122699-A0304-12-02
-4,5-二基)雙(二苯基膦) (100 mg, 0.17 mmol)的混合物在氬氣下溶於N-甲基-2-吡咯啶酮(3 mL)中。接著經由注射器將N,N-二異丙基乙基胺(1 mL, 5.7 mmol)加入並在100 °C下將反應混合物攪拌1個小時。藉由矽膠層析法(梯度從0至100%之異己烷中的乙酸乙酯)將產物分離並接著藉由逆相快速層析法(5.5 g C-18 RediSep預填管柱，梯度從0至100%的帶有0.1%三氟乙酸之水中乙腈)再純化以提供標題化合物34 的TFA鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.16 (bs, 1H), 10.26 (bs, 1H), 8.74 (bs, 1H), 8.10 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94 – 7.81 (m, 1H), 7.69 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 7.59 – 7.36 (m, 5H), 6.51 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 1.94 (s, 6H). LCMS (m/z) 418.9 [M+H], Tr = 4.11 min (LCMS方法1)。實例 35 (E )-4-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二乙基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ((E )-4-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-diethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile)- 化合物 35
Figure 02_image391
步驟 1 ：合成 (E )-3-(4- 溴 -3,5- 二乙基苯基 ) 丙烯腈 ((E )-3-(4-bromo-3,5-diethylphenyl)acrylonitrile) ( 化合物 35a)
Figure 02_image393
將醋酸鈀(II) (224 mg, 1 mmol)、丙烯腈(1060 mg, 20 mmol)、三(鄰甲苯)膦(913 mg, 3 mmol)及三乙胺(4 mL, 30 mmol)加入在無水乙腈 (25 mL)中的2,5-二溴-1,3-二乙苯(2,5-dibromo-1,3-diethylbenzene) (2920 mg, 10 mmol, Oakwood Products, Inc. - 034265)的溶液，接著將混合物以氬氣沖洗並在70 °C下加熱3個小時。透過矽藻土過濾反應混合物並以四氫呋喃(10 mL)清洗濾餅。使過濾物蒸發脫水後以乙酸乙酯(50 mL)再溶解。將溶液以水(50 mL)清洗。將水層以乙酸乙酯(50 mL)再萃取。將結合的有機物以鹽水(30 mL)清洗，利用硫酸鈉乾燥，減壓過濾並濃縮以得到粗殘餘物。使用矽膠層析法(梯度從0至20%之異己烷中的乙酸乙酯)處理以提供標題化合物35a 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.31 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.86 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 2.79 (q,J = 7.5 Hz, 4H), 1.22 (t,J = 7.5 Hz, 6H). LCMS (m/z)無MS訊號，Tr = 3.07 min (LCMS方法2)。步驟 2 ：合成 (E )-3-(3,5- 二乙基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 丙烯腈 ((E )-3-(3,5-diethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)acrylonitrile) ( 化合物 35b)
Figure 02_image395
將化合物35a (300 mg, 1.14 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二硼烷) (432 mg, 1.70 mmol)、碳酸鉀 (471 mg, 3.4 mmol)、醋酸鈀(II) (13 mg, 0.06 mmol)及在乾N ,N -二甲基甲醯胺(20 mL)中的二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(SPhos, 58 mg, 0.14 mmol)的混合物以氬氣沖洗並在100o C下加熱2個小時。透過矽藻土過濾反應混合物並以四氫呋喃(10 mL)清洗濾餅。使過濾物蒸發脫水後以乙酸乙酯(50 mL)再溶解。將溶液以水(50 mL)清洗。將水層以乙酸乙酯(50 mL)再萃取。將結合的有機物以鹽水(30 mL)清洗，利用硫酸鈉乾燥，減壓過濾並濃縮以得到粗殘餘物期藉由矽膠層析法(梯度從0至15%之異己烷中的乙酸乙酯)純化以提供標題化合物35b 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.33 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.85 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 2.67 (q,J = 7.6 Hz, 4H), 1.38 (s, 12H), 1.20 (t,J = 7.6 Hz, 6H). LCMS (m/z)無MS訊號，Tr = 3.07 min (LCMS方法2)。步驟 3 ：合成 (E )-3-(4-(4- 胺 -2- 氯喹唑啉 -8- 基 )-3,5- 二乙基苯基 ) 丙烯腈 ((E )-3-(4-(4-amino-2-chloroquinazolin-8-yl)-3,5-diethylphenyl) acrylonitrile) ( 化合物 35c)
Figure 02_image397
將8-溴-2-氯喹唑啉-4-胺(90 mg, 0.35 mmol, Ark Pharm Inc, AK-28702)、化合物35b (130 mg, 0.42 mmol)、磷酸三鉀(96 mg, 0.45 mmol)及1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(23 mg, 0.04 mmol)的混合物在氬氣下溶解於N ,N -二甲基甲醯胺：水的混合物(80：20, 5 mL)中。將反應在80 ºC下加熱60分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並以水及乙酸乙酯稀釋。將有機層分離並以鹽水清洗兩次，利用硫酸鎂乾燥，加入1體積當量的己烷並透過以另外乙酸乙酯清洗的2 cm矽膠層過濾此混合物。減壓濃縮結合的有機物並在音波浴中以己烷處理殘餘物。將固體產物濾出並以己烷清洗兩次以提供標題化合物35c 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (bs, 2H), 8.29 (dd,J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 7.61 – 7.54 (m, 2H), 7.46 (s, 2H), 6.52 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 2.22 – 2.01 (m, 4H), 0.91 (t,J = 7.5 Hz, 6H). LCMS (m/z) 363.3 [M+H], Tr = 2.68 min (LCMS方法2)。步驟 3 ：合成 (E )-4-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二乙基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ( 化合物 35)
Figure 02_image399
將化合物35c (40 mg, 0.11 mmol)、4-氰苯胺 (18 mg, 0.154 mmol, Sigma-Aldrich)及在乾N -甲基-2-吡咯啶酮(1 mL)在1,4-二氧陸圜 (4M, 3μL, 0.011 mmol)中的氯化氫溶液的混合物在120o C下加熱12個小時。將反應混合物冷卻至室溫並藉由HPLC逆相層析法(帶有0.1%三氟乙酸的0至100%水中乙腈)直接純化以提供化合物35 的TFA鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.57 – 9.84 (m, 1H), 9.82 – 8.84 (m, 2H), 8.27 (bs, 1H), 7.86 – 7.22 (m, 7H), 6.62 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 2.40 – 1.98 (m, 4H), 0.94 (t,J = 7.2 Hz, 6H). LCMS (m/z) 445.4 [M+H], Tr = 2.59 min (LCMS方法2)實例 36 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二乙基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ((E )-6-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-diethylphenyl) quinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile)- 化合物 36
Figure 02_image401
合成 (E )-6-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二乙基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 菸鹼甲腈 ( 化合物 36)
Figure 02_image403
化合物35c (40 mg, 0.11 mmol)、6-胺菸鹼甲腈(53 mg, 0.44 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349)、N,N-二異丙基乙基胺(28 mg, 0.22 mmol)及[(2-雙-環己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-二苯基)-2-(2′-胺-1,1′ -二苯基)]鈀(II)甲磺酸鹽([(2-di-cyclohexylphosphino-3,6-dimethoxy-2′,4′,6′- triisopropyl-1,1′-biphenyl)-2-(2′-amino-1,1′ -biphenyl)]palladium(II) methanesulfonate) (9 mg, 0.011 mmol)在氬氣下於N-甲基-2-吡咯啶酮(1 mL)中結合。將反應在120 ºC下於密封容器中加熱4個小時。將反應混合物冷卻至室溫並接著藉由HPLC逆相層析法(梯度從0至100%的帶有0.1%三氟乙酸之水中乙腈)直接純化以提供標題化合物36 的TFA鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.54 (bs, 1H), 12.09 (bs, 1H), 9.62 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 8.46 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 – 8.15 (m, 1H), 7.94 – 7.83 (m, 2H), 7.80 – 7.66 (m, 3H), 7.56 – 7.27 (m, 2H), 6.76 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 2.40 – 2.01 (m, 4H), 0.94 (t,J = 7.5 Hz, 6H). LCMS (m/z) 446.4 [M+H], Tr = 1.98 min (LCMS方法2)。實例 37 (E )-1-(2-((4- 氰基苯基 ) 胺 )-8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 尿素 ((E )-1-(2-((4-Cyanophenyl)amino)-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-4-yl)urea)- 化合物 37
Figure 02_image405
合成 (E )-1-(2-((4- 氰基苯基 ) 胺 )-8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 尿素 ( 化合物 37)
Figure 02_image407
使化合物2 (42 mg, 0.10 mmol)懸浮於乾二氯甲烷 (2 mL)中，並在加入N,N- 二異丙基乙基胺 (0.1 mL, 0.57 mmol)後滴入光氣(phosgene) (0.5 mL, 甲苯中的20%溶液)。將混合物在50 °C下攪拌1個小時。將另一部分的N,N- 二異丙基乙基胺(0.1 mL, 0.57 mmol)及光氣(0.2 mL, 甲苯中的20%溶液)加入反應混合物並在50 °C下再攪拌1個小時。將混合物冷卻至室溫並加入飽和的氨水溶液(1 mL)。減壓移除揮發物並藉由使用梯度從50至100%之水中乙腈的HPLC(HPLC製備級管柱Phenomenex Gemini 10u, C18, 250 x 21.2 mm, 10 mL/min)純化粗殘餘物以提供標題化合物37 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.35 (bs, 1H), 8.26 – 8.07 (m, 1H), 7.78 – 7.65 (m, 3H), 7.62 – 7.45 (m, 3H), 7.44 – 7.30 (m, 3H), 7.29 – 7.16 (m, 3H), 6.43 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 1.81 (s, 6H). LCMS (m/z) 460.3 [M+H], Tr = 3.98 min (LCMS方法1)。實例 38 (E )-4-((4- 胺 -8-(4-(1- 氰基丙 -1- 烯 -2- 基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ((E )-4-((4-Amino-8-(4-(1-cyanoprop-1-en-2-yl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile)- 化合物 38
Figure 02_image409
步驟 1 ：合成 4- 溴 -3,5- 二甲基苯甲酸 (4-bromo-3,5-dimethylbenzoic acid) ( 化合物 38a)
Figure 02_image411
將4-溴-3,5-二甲基苄腈(4-Bromo-3,5-dimethylbenzonitrile) (630 mg, 3 mmol, Ark Pharm Inc, AK-44760)溶於乙醇(1 mL)中，並加入8M氫氧化鈉溶液(5 mL)並將反應混合物在120 ºC下於密封容器中攪拌12個小時。將反應混合物以水(100 mL)稀釋並以乙醚(2x 50 mL)清洗，將水溶液層以濃鹽酸酸化(至pH=3)並以乙醚(2x 100 mL)萃取。利用硫酸鈉乾燥結合的有機層並減壓濃縮以提供標題化合物38a 。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.72 (s, 2H), 2.41 (s, 6H)。步驟 2 ：合成 1-(4- 溴 -3,5- 二甲基苯基 ) 乙酮 (1-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)ethanone) ( 化合物 38b)
Figure 02_image413
使化合物38a(100 mg, 0.44 mmol)懸於於乾1,4-二氧陸圜(5 mL)中並在氬氣下滴入甲基鋰(methyllithium) (0.8 mL, 1.6 M乙醚中的溶液)。將混合物在室溫下攪拌1個小時。藉由加入乙醇(10 mL)使反應驟冷並減壓濃縮。將固體殘餘物以乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。減壓濃縮結合的有機溶液以提供標題化合物38b 。LCMS (m/z) 227.0 [M+H], Tr = 4.65 min (LCMS方法1)。步驟 3 ：合成 (E )-3-(4- 溴 -3,5- 二甲基苯基 ) 丁 -2- 烯腈 ((E )-3-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)but-2-enenitrile) 及 (Z )-3-(4- 溴 -3,5- 二甲基苯基 ) 丁 -2- 烯腈 ((Z )-3-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)but-2-enenitrile) ( 化合物 38c 及化合物 38d)
Figure 02_image415
將化合物38b (95 mg, 0.42 mmol)及二乙基(氰基甲基)膦酸酯(70 µL, 0.40 mmol)溶於乾二氯甲烷(5 mL)中。加入碳酸銫(1 g, 3.07 mmol)並將溶液在30 °C下緩慢地減壓濃縮。讓所得固體維持在室溫下4個小時。將二氯甲烷加入殘餘物並將固體濾出。減壓移除溶劑且藉由使用梯度從0至10%之異己烷中乙酸乙酯的矽膠層析法純化粗產物以提供標題化合物38c LCMS (m/z) 250.0 [M+H], Tr = 5.01 min (LCMS方法1)；及標題化合物38d LCMS (m/z) 250.0 [M+H], Tr = 4.48 min (LCMS方法1)。步驟 4 ：合成 (E )-4-((4- 胺 -8-(4-(1- 氰基丙 -1- 烯 -2- 基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ( 化合物 38)
Figure 02_image417
化合物32a (20 mg, 0.047 mmol)、化合物38c (20 mg, 0.080 mmol)及在N,N -二甲基甲醯胺(2 mL)中的雙(三第三丁基膦基)鈀(0) (20 mg, 0.039 mmol)的混合物在氬氣下於100 °C加熱14個小時。將反應混合物減壓濃縮，藉由矽膠層析法(梯度從50至100%之異己烷中的乙酸乙酯)純化並接著在HPLC (製備級管柱Phenomenex Gemini 10 micron C18, 250 x 21.2 mm, 10 mL/min, 梯度從10至100%的水中乙腈)上再純化以提供標題化合物38 。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (bs, 1H), 7.83 – 7.72 (m, 2H), 7.60 – 7.29 (m, 7H), 6.17 (q,J = 1.0 Hz, 1H), 2.52 – 2.51 (m, 3H), 1.96 (s, 6H). LCMS (m/z) 430.9 [M+H], Tr = 3.83 min (LCMS方法1)。實例 39 (Z )-4-((4- 胺 -8-(4-(1- 氰基丙 -1- 烯 -2- 基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ((Z )-4-((4-Amino-8-(4-(1-cyanoprop-1-en-2-yl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile)- 化合物 39
Figure 02_image419
合成 (Z )-4-((4- 胺 -8-(4-(1- 氰基丙 -1- 烯 -2- 基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ( 化合物 39)
Figure 02_image421
化合物32a (20 mg, 0.047 mmol)、化合物38d (18 mg, 0.072 mmol)及在N,N -二甲基甲醯胺(2 mL)中的雙(三第三丁基膦基)鈀(0) (20 mg, 0.039 mmol)的混合物在氬氣下於100 °C加熱14個小時。將反應混合物減壓濃縮，藉由矽膠層析法(梯度從50至100%之異己烷中的乙酸乙酯)純化並接著在HPLC (製備級管柱Phenomenex Gemini 10 micron C18, 250 x 21.2 mm, 10 mL/min, 梯度從10至100%的水中乙腈)上再純化以提供標題化合物38 。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (bs, 1H), 7.84 – 7.71 (m, 4H), 7.62 – 7.29 (m, 5H), 5.89 – 5.79 (m, 1H), 2.36 (d,J = 1.5 Hz, 3H), 1.97 (s, 6H). LCMS (m/z) 430.9 [M+H], Tr = 3.76 min (LCMS方法1)。實例 40 4-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基丙 -1- 烯 -1- 基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 (4-((4-Amino-8-(4-(2-cyanoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile) - 化合物 40 ( 混合物 E /Z = 1/1)
Figure 02_image423
步驟 1 ：合成 4- 溴 -3,5- 二甲基苯甲醛 (4-bromo-3,5-dimethylbenzaldehyde) ( 化合物 40a)
Figure 02_image425
將在二氯甲烷(25 mL)中的4-溴-3,5-二甲基苄腈 (2 g, 9.57 mmol, Ark Pharm Inc, AK-44760)的混合物冷卻至-62o C。將二異丁基氫化鋁(diisobutylaluminium hydride) (在1M二氯甲烷中，11 mL)溶液滴入並使反應離開以在2個小時內達到室溫。之後，加入5%的鹽酸水溶液(10 mL)並將反應混合物加熱以回流30分鐘。接著，將反應混合物以二氯甲烷稀釋，以鹽水清洗。利用氯化鈣乾燥有機層。減壓移除溶劑並藉由矽膠層析法(梯度從0至10%之異己烷中的乙酸乙酯)處理粗產物以提供標題化合物40a 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.93 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 2.50 (s, 6H). HRMS：計算C9 H10 BrO [M+H]的(ESI+)為212.9915，實測為212.9913。LCMS (m/z) 213.0 [M+H], Tr = 4.59 min (LCMS方法1)。步驟 2 ： 合成 3-(4- 溴 -3,5- 二甲基苯基 )-2- 甲基丙烯腈 (3-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-2-methylacrylonitrile) ( 化合物 40b) 混合物 E /Z = 1/1
Figure 02_image427
將化合物40a (100 mg, 0.47 mmol)及二乙基(1-氰基乙基)膦酸酯(diethyl (1-cyanoethyl)phosphonate) (70 µL, 0.40 mmol)溶於乾二氯甲烷(5 mL)中。加入碳酸銫(1 g, 3.07 mmol)並將溶液在30 °C下緩慢地減壓濃縮。讓所得固體維持在室溫下4個小時。將二氯甲烷加入殘餘物並將固體濾出。減壓移除溶劑且藉由使用梯度從0至10%之異己烷中乙酸乙酯的矽膠層析法純化粗產物以作為E/Z異構物的1：1混合物提供標題化合物40b 。LCMS (m/z) 250.0 [M+H], Tr = 5.07及5.10 min (LCMS方法1)。步驟 4 ：合成 4-((4- 胺 -8-(4-(2- 氰基丙 -1- 烯 -1- 基 )-2,6- 二甲基苯基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ( 化合物 40) 混合物 E /Z = 1/1
Figure 02_image429
化合物32a (20 mg, 0.047 mmol)、化合物40b (20 mg, 0.080 mmol)及在N,N -二甲基甲醯胺(2 mL)中的雙(三第三丁基膦基)鈀(0) (20 mg, 0.039 mmol)的混合物在氬氣下於100 °C加熱8個小時。將反應混合物減壓濃縮，藉由矽膠層析法(梯度從50至100%之異己烷中的乙酸乙酯)純化並接著在HPLC (製備級管柱Phenomenex Gemini 10 micron C18, 250 x 21.2 mm, 10 mL/min, 梯度從10至100%的水中乙腈)上再純化以作為E/Z異構物的1：1混合物提供標題化合物40 。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (s, 1H), 7.82 – 7.74 (m, 2H), 7.64 – 7.23 (m, 7H), 2.23 – 2.19 (m, 3H), 1.96 (s, 6H). LCMS (m/z) 430.8 [M+H], Tr = 3.86 min (LCMS方法1)。實例 41 (E )-4-((8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-4- 側氧 -3,4- 二氫喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ((E )-4-((8-(4-(2-Cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)amino)benzonitrile)- 化合物 41
Figure 02_image431
步驟 1 ：合成 4-((8- 溴 -4- 側氧 -3,4- 二氫喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 (4-((8-bromo-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)amino)benzonitrile) ( 化合物 41a)
Figure 02_image433
將化合物34a(260 mg, 1 mmol)及在異丙醇(5 mL)中的4-胺苯甲腈 (130 mg, 1.1 mmol, Sigma-Aldrich)的混合物以微波在130 °C下加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並加入乙醚(10 mL)。將固體產物濾出並以乙醚(3x 20 mL)清洗以提供標題化合物41a 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.13 (bs, 1H), 9.41 (bs, 1H), 8.11 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 – 7.96 (m, 2H), 7.80 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (t,J = 7.8 Hz, 1H). HRMS：計算C15 H10 ON4 Br [M+H]的(ESI+)為341.0033，實測為341.0033。LCMS (m/z) 341.1 [M+H], Tr 4.52 min (LCMS方法1)。步驟 2 ：合成 (E )-4-((8-(4-(2- 氰基乙烯基 )-2,6- 二甲基苯基 )-4- 側氧 -3,4- 二氫喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ( 化合物 41)
Figure 02_image435
將化合物41a (68 mg, 0.2 mmol)、化合物1c (85 mg, 0.3 mmol)、磷酸三鉀(92 mg, 0.4 mmol)及1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(26 mg, 0.04 mmol)的混合物在氬氣下溶解於N ,N -二甲基甲醯胺：水的混合物(85：15, 40 mL)中。將反應加熱至80 ºC維持3個小時。將反應混合物減壓濃縮並藉由矽膠層析法(梯度從50至80%之異己烷中的乙酸乙酯)純化殘餘物並接著藉由HPLC逆相層析法(梯度從5至100%的帶有0.1%三氟乙酸之水中乙腈)再純化以提供標題化合物41 的TFA鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (bs, 1H), 9.15 (bs, 1H), 8.05 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 7.57 (dd,J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.48 – 7.29 (m, 6H), 6.56 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 1.93 (s, 6H). LCMS (m/z) 418.3 [M+H], Tr = 2.72 min (LCMS方法2)。實例 42 替代合成 (E )-3-(4- 溴 -3,5- 二甲基苯基 ) 丙烯腈 - 化合物 1b
Figure 02_image437
替代合成 (E )-3-(4- 溴 -3,5- 二甲基苯基 ) 丙烯腈 ( 化合物 1b)
Figure 02_image439
在0° C下將第三丁氧基鉀(168 mg, 1.5 mmol)隨著攪拌加入在四氫呋喃(10 mL)中的二乙基氰基甲基膦酸酯(266 mg, 1.5 mmol)的溶液中。之後，在室溫下將在四氫呋喃(10 mL)中的化合物40a (212 mg, 1 mmol)滴入反應混合物中並在室溫下將反應混合物攪拌整夜。將反應混合物以水驟冷。加入乙酸乙酯並將有機層以鹽水清洗，利用無水氯化鈣乾燥並減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度從0至20%之異己烷中的乙酸乙酯)純化殘餘物以提供標題化合物1b 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.25 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.84 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 6H). LCMS (m/z)無MS訊號，Tr = 2.78 min (LCMS方法2)。實例 43 替代合成 4-((4- 胺 -8- 溴喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 – 化合物 8a
Figure 02_image441
步驟 1 ：合成 3- 溴 -2-(( 三苯基亞磷烷基 ) 胺 ) 苄腈 (3-bromo-2-((triphenylphosphoranylidene)amino)benzonitrile) ( 化合物 43a)
Figure 02_image443
在0o C下以溴(6.49 g, 40.6 mmol)緩慢處理於二氯甲烷(dichlormomethane)(200 mL)中的三苯膦(triphenylphosphine) (10.65 g, 40.6 mmol)的溶液5分鐘。將三乙胺(8.22 g, 81.2 mmol)加入之後加入2-胺-3-溴苄腈(2-amino-3-bromobenzonitrile) (4.00 g, 20.3 mmol, Abblis, AB1000095)。接著，移除冰浴並將反應混合物在室溫下攪拌8個小時。將反應混合物倒入水中並以二氯甲烷萃取兩次。以鹽水清洗結合的有機物並利用硫酸鎂乾燥。減壓移除溶劑並利用矽膠層析法(梯度從0至30%之異己烷中的乙酸乙酯)處理殘餘物以提供標題化合物43a 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.80 – 7.70 (m, 6H), 7.66 (dt,J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.64 – 7.58 (m, 3H), 7.57 – 7.47 (m, 6H), 7.40 (dt,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.64 (td,J = 7.8, 1.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 457.1 [M+H], Tr = 2.99 min (LCMS方法2)。步驟 2 ：替代合成 4-((4- 胺 -8- 溴喹唑啉 -2- 基 ) 胺 ) 苄腈 ( 化合物 8a)
Figure 02_image445
在0o C下將苄腈(173 mg, 1.20 mmol, Sigma-Aldrich)加入於2-甲基四氫呋喃(10 mL)中的化合物43a (500 mg, 1.09 mmol)的溶液並將反應混合物在0o C下攪拌30分鐘。加入在異丙醇(3.3 mL, 6.6 mmol)中的2M氨並將反應混合物加熱以回流3個小時接著減壓濃縮。藉由矽膠層析法(梯度從0至40%之異己烷中的乙酸乙酯)純化殘餘物以提供標題化合物8a 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.74 (s, 1H), 8.35 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 8.16 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (t,J = 7.8 Hz, 1H). LCMS (m/z) 340.0 [M+H], Tr = 4.06 min (LCMS方法1)。生物實例 實例 A 抗 HIV-1 RT( 反轉錄酶 ) 的高通量篩選
化合物在針對對抗HIV-1 HBX2 (野生型)及HIV-1反轉錄酶突變體K103N及Y181C的活性之微型化高通量細胞病變(cytopathic effect)試驗中被篩選。在以下的表1及2中，「w.t.」意指以野生型1執行受測化合物的結果且「w.t.試驗2 (w.t. assay 2)」意指在以突變體測試化合物的同一天以野生型執行受測化合物的結果。因此，「w.t.試驗2」係在與以突變體測試化合物的相同條件下執行並提供測試與突變體的直接比較結果。
以自然對數對半步距對化合物的十點連續稀釋係產生於DMSO中。AZT (5µM)係用作為正控制組且DMSO係作為負控制組。回聲聲學分配器係用於將200 mL依次稀釋的化合物傳遞至無菌的384孔組織培養試驗盤。在37o C下在獨立的1 mL感染管中以MOI為0.0005之各3種病毒培育兩百萬個MT-4細胞。將細胞在細胞培養媒(RPMI + 10% FBS)中稀釋至50,000 cells/mL。將受感染的細胞加入至含有依次稀釋化合物的384孔試驗盤中。將試驗盤在設定37o C及5% CO2 的加濕培育器中培育5天。為了測量HIV的細胞病變，將40 μL Cell TiterGlo加至每個孔並以Envision盤讀取器(Perkin Elmer)讀取產生的螢光訊號。將數據正常化以在各盤中正控制及負控制並以% CPE Protection表示。將EC50 數值定義為造成螢光訊號減少50%時的化合物濃度，並由利用採用四參數擬合方程(Accelrys, San Diego, CA)的Pipeline Pilot軟體之非線性迴歸計算而來。結果揭露於表1。
表 1 對MT4 EC50 (nM) 對MT4 EC50 (nM) FC對突變體
化合物ID    w.t. w.t.試驗 2* K103N Y181C K103N Y181C
1 3.0 6.2 8.8 17.8 1.4 2.9
2 3.7 3.6 4.0 10.9 1.1 3.0
3 NA 12.9 12.0 50.2 0.9 3.9
4 9.2 9.8 19.1 47.0 2.0 4.8
5 1.3 1.5 2.5 12.0 1.7 8.2
6 99.3 82.6 81.1 469.5 1.0 5.7
7 122.2 116.8 130.5 ＞500 1.1 ＞4.3
8 2.7 2.8 3.7 21.7 1.3 7.8
9 3.4 3.2 3.5 10.8 1.1 3.4
10 2.8 3.0 2.9 29.3 1.0 9.8
11 4.7 4.2 5.2 126.4 1.2 29.8
12 1.8 1.8 1.7 12.5 0.9 6.9
13 3.2 4.3 5.9 27.4 1.4 6.4
14 8.1 12.7 15.1 121.9 1.2 9.6
15 22.6 33.2 72.2 179.5 2.2 5.4
16 6.3 7.5 12.5 42.6 1.7 5.7
17 229.1 189.9 150.8 ＞500 0.8 ＞2.6
18 21.9 13.1 12.1 112.3 0.9 8.6
19 27.5 29.0 30.3 79.7 1.0 2.7
20 7.0 6.6 7.1 69.9 1.1 10.5
21 10.1 10.6 10.8 187.0 1.0 17.6
22 69.3 87.5 101.4 ＞500 1.2 ＞5.7
23 8.7 NA NA NA NA NA
24 27.8 27.8 32.5 478.5 1.2 17.2
25 39.1 28.3 44.1 159.8 1.6 5.6
26 2.7 2.0 2.4 27.2 1.2 13.5
27 6.3 3.8 5.3 399.7 1.4 105.9
28 11.4 9.1 14.3 57.2 1.6 6.3
29 22.1 18.6 33.4 ＞500 1.8 ＞26.9
30 15.9 13.0 17.0 55.6 1.3 4.3
31 10.5 8.6 17.6 432.5 2.1 50.5
32 1.9 1.3 1.5 10.5 1.2 8.3
33 2.1 1.5 3.2 12.3 2.1 7.9
34 2.4 3.0 3.2 11.3 1.0 3.7
35 12.8 16.8 16.9 38.6 1.0 2.3
36 7.7 10.5 10.1 87.3 1.0 8.3
37 4.7 6.8 7.8 22.1 1.2 3.3
38 6.0 7.9 7.0 18.6 0.9 2.4
39 5.9 8.9 12.1 27.2 1.4 3.0
40 (異構物之混合物) 6.8 9.9 16.3 36.1 1.7 3.7
41 6.3 9.5 15.7 32.8 1.6 3.4
* w.t.試驗2與用K103N及Y181C突變體的試驗同天執行。
高通量篩選亦對維拉平(NPV)、利皮韋靈(RPV)及依法韋侖(EFV)執行。維拉平係由Toronto Research Chemicals, Inc. (Toronto, Canada; Catalogue #N391275)獲得。利皮韋靈係由Key Organics Ltd. (Camelford, Cornwall, United Kingdom; Catalogue #KE-0036)獲得。依法韋侖係由Toronto Research Chemicals, Inc. (Toronto, Canada; Catalogue #E425000)獲得。結果顯示於下表2。
表2 對MT4 EC50 (nM) 對MT4 EC50 (nM) FC對突變體
化合物 w.t. w.t.試驗2* K103N Y181C K103N Y181C
維拉平 (NVP) 65.0 ND ND ND ND ND
利皮韋靈 (RPV) 0.9 1.3 1.5 3.8 1.2 3.1
依法韋侖 (EFV) 1.3 1.6 46.4 3.8 28.9 2.3
* w.t.試驗2與用K103N及Y181C突變體的試驗同天執行。 ND：未測定的
要理解的是EC50 能夠以相關領域中的已知技術評定。在某實施例中，以在前述「抗HIV突變體K103N及Y181C的高通量篩選」試驗章節中揭露的方法測量時，化合物在野生型或任意HIV RT突變體中顯現出低於約3000 nM的EC50 。在某實施例中，化合物在野生型或任意HIV RT突變體(例如K103N、Y181C)中顯現出低於約1000 nM、500 nM、400 nM、300 nM、250 nM、200 nM、100 nM、50 nM、25 nM、10 nM、5 nM或1 nM的EC50 。實例 B 對 HIV-1 RT( 反轉錄酶 ) 突變體的耐受狀況
對化合物測試對於一組抗NNRTI病毒的抗病毒活性。一組8個無性定點突變病毒表示對利皮韋靈(RPV)、依法韋侖(EFV)及維拉平(NVP)的主要耐受性發展途徑，使用在HIV-1反轉錄酶中同時含有單一及雙重突變。進一步的細節及背景可在Janssen et al, J. Med. Chem, 2005, 48, 1901-1909; Das et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2008, vol., 105, no. 5, 1466-1471; and Kuroda et al., Nature Chemistry, 2013, DOI: 10.1038/NCHEM.1559中找到。保留對與野生型相關之K103N突變的充分抗病毒能力在此突變存在於未曾受過治療(treatment-naïve)之病患的少數部分(1.4%)時被認為是特別欲求的。HIV-1重組株編碼反轉錄酶突變K103N、Y181C、Y188L、G190A、K103N/Y181C、L100I/Y181C、E138K或E138K/M184V係由定點誘變構成。野生型及突變體病毒係由將感染性的前病毒(proviral) HXB2-系cDNA殖株轉染至MT-2細胞中並獲取細胞上清液而製備。藉由在37 ºC下和緩的混合3個小時以0.005的感染倍率(multiplicity of infection, MOI)使野生型及突變HIV-1殖株感染MT-2細胞，接著在每孔之50 µL完整RPMI細胞培養媒(含有10%胎牛血清(fetal bovine serum, FBS)及10%盤尼西林-鏈黴素(penicillin-streptomycin))中有16,667個細胞的密度下加至含有50 µL在RPMI媒介中的3重連續稀釋測試化合物的96孔盤。在37ºC加濕培育器中於5% CO2 的存在下培育5天後，將100 μL Cell TiterGlo試劑(Promega Biosciences, Inc., Madison, WI)加至各孔並以Envision盤讀取器測量相對光單位(relative light units, RLU)。病毒誘發的細胞病變係以充分抑制病毒複製的樣品的RLU測量值減去未處理之控制組的訊號決定為百分比。EC50 值被定義為致使病毒複製減少50%的化合物濃度。於MT-2細胞觀察到的抗病毒活性之數據分析係利用XL-fit™軟體執行以利用以下方程式從8點劑量反應曲線計算EC50 ：
Figure 02_image447
其中y =病毒抑制作用、x =藥物濃度、M =最大抑制作用、H =最小抑制作用且n = Hill係數。從三重複執行的至少三組獨立實驗計算出EC50 值(平均±標準差)。耐受等級係以對各突變/野生型病毒的平均EC50 之比率計算而來。結果揭露於第1圖中以及以下的表3及表4。
表 3 生物耐受板-低通量相對表現量(fold change, FC)
化合物 K103N Y181C L100I/ Y181C K103N/ Y181C Y188L G190A E138K/ M184V
1 1.3 5.7 6.9 14.8 15.2 0.6 ND
2 0.9 4.0 1.6 4.1 10.0 1.6 5.0
3 1.0 3.4 1.0 3.4 13.7 ND ND
4 1.4 4.9 5.4 12.8 16.9 ND ND
5 1.6 15.4 18.9 208.0 174.0 ND ND
9 1.0 5.7 4.0 14.7 11.4 ND ND
10 0.9 11.9 3.8 19.9 53.6 ND ND
11 2.1 154.0 85.0 157.0 161.0 ND ND
34 1.4 3.4 1.7 12.4 18.7 ND 4.2
ND：未測定
對HIV-1 RT突變體的耐受狀況亦以維拉平(NPV)、利皮韋靈(RPV)及依法韋侖(EFV)執行。維拉平係由Toronto Research Chemicals, Inc. (Toronto, Canada; Catalogue #N391275)獲得。利皮韋靈係由Key Organics Ltd. (Camelford, Cornwall, United Kingdom; Catalogue #KE-0036)獲得。依法韋侖係由Toronto Research Chemicals, Inc. (Toronto, Canada; Catalogue #E425000)獲得。結果顯示於下表4。
表 4 生物耐受板-低通量相對表現量(FC)
化合物 K103N Y181C L100I/ Y181C K103N/ Y181C Y188L G190A E138K/ M184V
維拉平 (NVP) 87.0 ＞229 ＞229 ND ＞229 183.0 ND
利皮韋靈 (RPV) 1.0 4.6 18.1 7.7 22.8 0.8 3.0
依法韋侖 (EFV) 48.1 3.6 ＞200 83.5 132.5 14.8 ND
ND：未測定實例 C hERG 試驗 細胞：
AVIVA’s CHO細胞系，其穩定的展現hERG通道，係用於研究。在含有10% FBS、1%盤尼西林/鏈黴素及500 μg/ml G418的DMEM/F12中培養細胞。在測試之前，利用Accumax (Innovative Cell Technologies)獲取細胞。 溶液：
為了電生理紀錄，使用以下溶液： 外部溶液：2 mM CaCl2；2 mM MgCl2；4 mM KCl；150 mM NaCl；10 mM Glucose；10 mM HEPES；305-315 mOsm；pH 7.4 (以5M NaOH調整)。 內部溶液：140 mM KCl；10 mM MgCl2；6 mM EGTA；5 mM HEPES-Na；5mM ATP-Mg；295-305 mOsm；pH 7.25 (以1M KOH調整)。 電生理學：
使用PX 7000A (Axon Instruments)以AVIVA’s SealChip™技術執行全部的細胞紀錄。將細胞以電壓限制在-80 mV的保持電位。接著藉由去極化步驟將hERG電流活化至-50 mV維持300 ms。在–50 mV的第一步驟被用作為測量尾電流之峰值振幅的基準線。接下來，使電壓增至+20 mV 5秒以活化通道。最後，回至-50 mV 5秒移除活性化並記錄去活性尾電流。 測試物件操作及稀釋：
所有的物件係自10 mM DMSO儲備液製備。藉由音振處理20分鐘混合後劇烈地攪旋。測試之前，使用外部溶液在玻璃小瓶中稀釋化合物至測試濃度。不得在超過使用前20分鐘時製備稀釋液。 電生理學程序
達成全部細胞組態之後，監控細胞90秒以評估穩定性並接著以外部溶液清洗66秒。接著在整個程序中每12秒將電壓條件應用於細胞。只有擁有高於門檻之記錄參數的穩定細胞被容許進入藥物添加程序。
將含有0.1% DMSO (載體)的外部溶液應用於細胞以建立基準線。在容許以電流穩定3至10分鐘後，使用測試物件。將測試物件溶液以4個分離的添加方式加至細胞。將細胞保持在測試溶液中直到測試物件的效果達到穩態，至多12分鐘。接下來，加入1 μM希塞菩(cisapride) (正控制)。最後，執行洗去外部溶液直到恢復電流達到穩態。 數據分析
使用DataXpress (Axon Instruments)、Clampfit (Axon Instruments)及Origin (OriginLab Corporation)軟體執行數據分析。結果揭露於表5。表5中較大的值表示試驗中最大的可達到濃度(例如達到其溶解度限制的化合物)。表 5
化合物編號. hERG (μM)
2 ＞1
9 ＞3
10 ＞3
11 ＞3
12 ＞3
13 1.3
34 ＞3
hERG試驗亦對利皮韋靈(RPV)執行。其結果為0.5 μM。
觀察到的特定藥理學反應可能會根據及取決於所選的特別活性化合物或藥學載劑存在與否，以及製劑類型及使用的給予模式而變化，且結果中此等預期的變異或差異係根據本揭露的實務而仔細考量。
本文揭露的實例描述本文揭露化合物的合成法以及用於製備化合物的中間產物。要理解的是本文所述的單獨步驟可被結合。亦要理解的是化合物的分離批可被結合並接著用於接下來的合成步驟。
全部的參考文獻，包含出版品、專利及專利文件皆以參考的方式併入本文，如同藉由參考單獨地併入。本揭露提供各種實施力及技術的出處。然而，要理解的是在保持於本揭露之精神與範疇之內時，可進行許多變化及修改。
無
第1圖顯示某些化合物對HIV-1 RT(反轉錄酶(Reverse Transcriptase))突變體耐藥性(resistance profile)之結果。
Figure 109122699-A0101-11-0001-1

Claims (51)

  1. 一種化學式(I)的化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類：
    Figure 03_image449
    其中 Q為
    Figure 03_image451
    或
    Figure 03_image453
    ； X1 、X2 及X3 係為各獨立的N或C(R11 )，但X1 、X2 及X3 中的最多2個為N； R1 係為-H、‑CN、‑ORa 、‑C(O)ORa 、鹵素、C1-6 烷基、C3-10 環烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R2 係為-H、‑CN、‑ORa 、‑NRa Rb 、‑C(O)ORa 、鹵素、C1-6 烷基、C3-10 環烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R3 係為-H、‑ORa 、‑SRa 、‑NRa Rb 、–NHC(O)NRa Rb 、C1-6 烷基、C3-10 環烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R4 係為-H、ORa 、鹵素、NO2 、CN、‑NRa Rb 、‑NHC(O)NRa Rb 、‑OC(O)NRa Rb 、-CH2 C(O)NRa Rb 、C1-6 烷基、C3-10 環烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R5 係為-H、ORa 、鹵素、NO2 、CN、‑NRa Rb 、‑NHC(O)NRa Rb 、‑OC(O)NRa Rb 、-CH2 C(O)NRa Rb 、C1-6 烷基、C3-10 環烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R6 係為-H、ORa 、鹵素、NO2 、CN、‑NRa Rb 、‑NHC(O)NRa Rb 、‑OC(O)NRa Rb 、-CH2 C(O)NRa Rb 、C1-6 烷基、C3-10 環烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R7 係為C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基、鹵素、ORa 、CN或NO2 ，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R8 係為C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基、鹵素、ORa 、CN或NO2 ，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R9 係為-H、C1-6 烷基或C3-10 環烷基，其中各C1-6 烷基及C3-10 環烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R10 係為-H、C1-6 烷基或C3-10 環烷基，其中各C1-6 烷基及C3-10 環烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； 各R11 係為獨立的-H、‑CN、‑ORa 、‑C(O)ORa 、鹵素、C1-6 烷基、C3-10 環烷基或C1-6 雜烷基，其可為相同或不同的，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； 各R12 係為獨立的C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基、5-10元雜環基、C6-10 芳基、5-10元雜芳基、鹵素、ORa 、C(O)Ra 、C(O)ORa 、C(O)NRa Rb 、OC(O)NRa Rb 、NRa C(O)ORb 、SRa 、 S(O)1-2 Ra 、S(O)2 F、S(O)2 NRa Rb 、NRa S(O)2 Rb 、N3 、CN或NO2 ；其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基及5-10元雜環基以選自鹵素、ORa 、C(O)Ra 、C(O)ORa 、C(O)NRa Rb 、OC(O)NRa Rb 、NRa C(O)ORb 、SRa 、S(O)1-2 Ra 、S(O)2 F、S(O)2 NRa Rb 、NRa S(O)2 Rb 、N3 、CN及NO2 基團的1、2、3、4或5個取代基任意地取代，且其可為相同或不同的； 各Ra 及Rb 係為獨立的-H、–NH2 、 C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基、5-10元雜環基、C6-10 芳基或5-10元雜芳基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基、5-10元雜環基、C6-10 芳基及5-10元雜芳基被1、2、3、4或5個R13 基團任意地取代，且其可為相同或不同的；或Ra 及Rb 與其附接的原子一起形成5-10元雜環基；以及 各R13 係為獨立的-CN、鹵素、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基或5-10元雜環基。
  2. 如請求項1之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R2 係為-H、‑CN、‑ORa 或C1-6 烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R2 係為‑CN。
  4. 一種化學式(II)的化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類：
    Figure 03_image455
    其中 Q為
    Figure 03_image457
    或
    Figure 03_image459
    ； X1 、X2 及X3 係為各獨立的N或C(R11 )，但X1 、X2 及X3 中的最多2個為N； R1 係為-H、‑CN、‑ORa 、‑C(O)ORa 、鹵素或C1-6 烷基，其中C1-6 烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R3 係為-H、‑ORa 、‑NRa Rb 、–NHC(O)NRa Rb 、C1-6 烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R4 係為-H、ORa 、鹵素、NO2 、CN、–NRa Rb 、C1-6 烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R5 係為-H、ORa 、鹵素、NO2 、CN、–NRa Rb 、C1-6 烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R6 係為-H、ORa 、鹵素、NO2 、CN、–NRa Rb 、C1-6 烷基或C1-6 雜烷基，其中各C1-6 烷基及C1-6 雜烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R7 係為C1-6 烷基、C1-6 雜烷基、鹵素、ORa 、CN或NO2 ，其中各C1-6 烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R8 係為C1-6 烷基、C1-6 雜烷基、鹵素、ORa 、CN或NO2 ，其中各C1-6 烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R9 係為-H或C1-6 烷基，其中C1-6 烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； R10 係為-H或C1-6 烷基，其中C1-6 烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； 各R11 係為獨立的-H、‑CN、‑ORa 、‑C(O)ORa 、鹵素或C1-6 烷基，其可為相同或不同的，其中C1-6 烷基被1、2、3、4或5個R12 基團任意地取代，且其可為相同或不同的； 各R12 係為獨立的C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基、5-10元雜環基、C6-10 芳基、5-10元雜芳基、鹵素、ORa 、C(O)Ra 、C(O)ORa 、C(O)NRa Rb 、OC(O)NRa Rb 、NRa C(O)ORb 、SRa 、 S(O)1-2 Ra 、S(O)2 F、S(O)2 NRa Rb 、NRa S(O)2 Rb 、N3 、CN,或NO2 ；其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基及5-10元雜環基被選自鹵素、ORa 、C(O)Ra 、C(O)ORa 、C(O)NRa Rb 、OC(O)NRa Rb 、NRa C(O)ORb 、SRa 、S(O)1-2 Ra 、S(O)2 F、S(O)2 NRa Rb 、NRa S(O)2 Rb 、N3 、CN及NO2 基團的1、2、3、4或5個取代基任意地取代，且其可為相同或不同的； 各Ra 及Rb 係為獨立的-H、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基、5-10元雜環基、C6-10 芳基或5-10元雜芳基，其中各C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基、5-10元雜環基、C6-10 芳基及5-10元雜芳基被1、2、3、4或5個R13 基團任意地取代，且其可為相同或不同的；或Ra 及Rb 與其附接的原子一起形成5-10元雜環基；以及 各R13 係為獨立的-CN、鹵素、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 雜烷基或5-10元雜環基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中Q為
    Figure 03_image461
    。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中Q為
    Figure 03_image463
    。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中X1 、X2 及X3 各為CH。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中X1 為N；X2 為CH且X3 為CH。
  9. 如請求項1至6中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中X1 、X2 及X3 為C(R11 )； 各R11 係為獨立地選自-H、‑CN、‑ORa 、鹵素及C1-6 烷基；以及R1 係為選自-H、‑CN、‑ORa 、鹵素及C1-6 烷基。
  10. 如請求項1至6中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中X1 、X2 及X3 為C(R11 )； 各R11 為-H；以及R1 為-H。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R3 為-H、‑ORa 、‑NRa Rb 、–NHC(O)NRa Rb 、C1-6 烷基或C1-6 雜烷基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R3 為-H、‑ORa 、‑NRa Rb 或–NHC(O)NRa Rb 。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R3 為–NH2 或-OH。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R3 為–NH2 。
  15. 如請求項1至12中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R3 為–OH。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R4 為-H、ORa 、鹵素、NO2 、CN、–NRa Rb 、‑NHC(O)NRa Rb 或C1-6 烷基。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R5 為-H、ORa 、鹵素、NO2 、CN、–NRa Rb 、‑NHC(O)NRa Rb 或C1-6 烷基。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R6 為-H、ORa 、鹵素、NO2 、CN、–NRa Rb 、 ‑NHC(O)NRa Rb 或C1-6 烷基。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R4 、R5 及R6 中的兩者為-H且R4 、R5 及R6 中的一者為-H、ORa 、鹵素、NO2 、CN、–NRa Rb 、‑NHC(O)NRa Rb 或C1-6 烷基。
  20. 如請求項1至18中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R4 、R5 及R6 中的兩者為-H且R4 、R5 及R6 中的一者為-H、ORa 、鹵素、NO2 、–NRa Rb 或C1-6 烷基。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R6 為-H。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R4 、R5 及R6 為-H。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R7 為C1-6 烷基、C1-6 雜烷基、鹵素、ORa 、CN或NO2 。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R8 為C1-6 烷基、C1-6 雜烷基、鹵素、ORa 、CN或NO2 。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R7 與R8 相同且係選自C1-6 烷基、C1-6 雜烷基、鹵素、ORa 、CN及NO2 。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R7 與R8 相同且係選自C1-6 烷基、鹵素及ORa 。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R7 及R8 為C1-6 烷基。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R7 及R8 為甲基。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R9 為-H或C1-6 烷基。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R10 為-H或C1-6 烷基。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R9 為-H或C1-6 烷基；以及R10 為-H或C1-6 烷基。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中R9 及R10 為-H。
  33. 如請求項1至31中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，Q係選自
    Figure 03_image465
    、
    Figure 03_image467
    、
    Figure 03_image469
    及
    Figure 03_image471
    。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其中Q為
    Figure 03_image473
    。
  35. 一種化合物，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image475
    Figure 03_image477
    Figure 03_image479
    Figure 03_image481
    Figure 03_image483
    Figure 03_image485
    Figure 03_image487
    Figure 03_image489
    Figure 03_image491
    Figure 03_image493
    Figure 03_image495
    。
  36. 一種以下化學式的化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類：
    Figure 03_image497
    。
  37. 一種以下化學式的化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類：
    Figure 03_image499
    或
    Figure 03_image501
    。
  38. 一種藥學組合物，其包含如請求項1至37中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，以及藥學上可接受之載劑。
  39. 如請求項38之藥學組合物，其進一步包含一至少一種或多種其他治療劑。
  40. 如請求項38之藥學組合物，其中該至少一種或多種其他治療劑係選自由HIV蛋白酶抑制化合物、反轉錄酶的HIV非核苷抑制劑、反轉錄酶的HIV核苷抑制劑、反轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、衣殼聚合抑制劑及其他治療HIV的藥物，以及其組合組成之群。
  41. 一種套組，其包含如請求項1至37中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類。
  42. 一種製造物件，其包含單位劑量的如請求項1至37中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類。
  43. 一種在需要的對象中抑制反轉錄酶的方法，其包含將如請求項1至37中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類給予對象。
  44. 一種在對象中治療或防止HIV感染的方法，其包含將如請求項1至37中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類給予對象。
  45. 一種在對象中治療或防止HIV感染的方法，其包含將如請求項1至37中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，結合一種或多種有效治療量的其他治療劑給予需要的對象，該其他治療劑係選自由HIV蛋白酶抑制化合物、反轉錄酶的HIV非核苷抑制劑、反轉錄酶的HIV核苷抑制劑、反轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、衣殼聚合抑制劑及其他治療或防止HIV的藥物，以及其組合組成之群。
  46. 一種將如請求項1至37中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其係用於醫學治療。
  47. 一種將如請求項1至37中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，其係用於在對象中治療或防止HIV病毒感染。
  48. 一種將如請求項1至37中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，用於製造在對象中治療或防止HIV病毒感染之藥物之用途。
  49. 一種將請求項1至37中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，用於在對象中治療或防止HIV病毒感染之用途。
  50. 一種將如請求項1至37中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類之用途，用於在對象中抑制HIV反轉錄酶之用途。
  51. 一種將如請求項1至37中任一項之化合物、或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽類，用於在生物體外抑制HIV反轉錄酶之用途。
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