BR102015032361B1

BR102015032361B1 - Compostos de quinazolina, seus usos, composição farmacêutica, kit, e artigo de manufatura para tratamento ou prevenção de infecções por hiv

Info

Publication number: BR102015032361B1
Application number: BR102015032361-1A
Authority: BR
Inventors: Petr Jansa; Petr SIMON; Eric LANSDON; Yunfeng Eric Hu; Ondrej BASZCZYNSKI; Milan DEJMEK; Richard L. Mackman
Original assignee: Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The As Cr, V.V.I.; Gilead Sciences, Inc
Priority date: 2014-12-24
Filing date: 2015-12-23
Publication date: 2021-12-21
Also published as: US10206926B2; PT3237398T; KR102049476B1; UA117796C2; IL269635B; AU2015371198A1; EP3237398B1; US11304948B2; CU20170089A7; US20160250215A1; ECSP17039611A; US10548898B2; WO2016105564A8; CN107278201B; WO2016105564A1; SA517381826B1; PT3521282T; HK1244001B; CY1124726T1; KR20190133068A

Abstract

compostos de quinazolina a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (i) e tautômeros e sais farmacêuticos dos mesmos, composições e formulações que contêm tais compostos e métodos de uso e preparação desses compostos.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica benefício de prioridade ao Pedido N° de Série US 62/096,748, depositado em 24 de dezembro de 2014, cujo conteúdo é aqui incorporado na íntegra como referência.

ANTECEDENTE

[0002] Embora progresso venha ocorrendo no tratamento de HIV e AIDS, infecção por HIV continua a ser uma preocupação global de saúde. Como parte desses tratamentos, inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTIs) têm sido muitas vezes empregados, particularmente como parte de regimes de tratamento com terapia antirretroviral (HAART) altamente ativos. Embora potentes, existem inconvenientes para muitos dos NNRTIs na medida em que seu uso tem sido associado a mutações no vírus HIV que podem resultar na resistência ao fármaco. Como tal, continua a existir uma necessidade de desenvolvimento de NNRTIs potentes.

[0003] São aqui descritos compostos de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, composições e formulações que contêm tais compostos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e métodos de utilização e preparação desses compostos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

SUMÁRIO

[0004] Em certas modalidades, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I) ou um tautômero do mesmo,

em que

[0005] X1, X2 e X3 são, cada um independentemente, N ou C(R11), desde que no máximo dois de X1, X2 e X3 sejam N;

[0006] R1 é -H, -CN, -ORa, -C(O)ORa, halogênio, C1-6alquila, C3-10ci- cloalquila ou C1-6heteroalquila, em que cada C1-6alquila, C3-10cicloalquila e C1-6heteroalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes;

[0007] R2 é -H, -CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)ORa, halogênio, C1-6al- quila, C3-10cicloalquila ou C1-6heteroalquila, em que cada C1-6alquila, C3- 10cicloalquila e C1-6heteroalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes;

[0008] R3 é -H, -ORa, -SRa, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, C1-6alquila, C3- 10cicloalquila ou C1-6heteroalquila, em que cada C1-6alquila, C3-10ci- cloalquila e C1-6heteroalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes;

[0009] R4 é -H, -ORa, halogênio, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O) NRaRb, -OC(O)NRaRb, -CH2C(O)NRaRb, C1-6alquila, C3-10cicloalquila ou C1-6heteroalquila, em que cada C1-6alquila, C3-10cicloalquila e C1-6hete- roalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes;

[00010] R5 é -H, -ORa, halogênio, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O) NRaRb, -OC(O)NRaRb, -CH2C(O)NRaRb, C1-6alquila, C3-10cicloalquila ou C1-6heteroalquila, em que cada C1-6alquila, C3-10cicloalquila e C1-6hete- roalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes;

[00011] R6 é -H, -ORa, halogênio, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O) NRaRb, -OC(O)NRaRb, -CH2C(O)NRaRb, C1-6alquila, C3-10cicloalquila ou C1-6heteroalquila, em que cada C1-6 alquila, C3-10cicloalquila e C1-6hete- roalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes;

[00012] R7 é C1-6alquila, C3-10cicloalquila, C1-6heteroalquila, halogênio,-ORa, -CN ou -NO2, em que cada C1-6alquila, C3-10cicloalquila e C1-6he- teroalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes;

[00013] R8 é C1-6alquila, C3-10cicloalquila, C1-6heteroalquila, halogênio,-ORa, -CN ou -NO2, em que cada C1-6alquila, C3-10cicloalquila e C1-6he- teroalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes;

[00014] R9 é -H, C1-6alquila ou C3-10cicloalquila, em que cada C1-6al- quila e C3-10cicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes;

[00015] R10 é -H, C1-6alquila ou C3-10cicloalquila, em que cada C1-6al- quila e C3-10cicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes;

[00016] cada R11 é independentemente -H, -CN, -ORa, -C(O)ORa, halogênio, C1-6alquila, C3-10cicloalquila ou C1-6heteroalquila, que podem ser iguais ou diferentes, em que cada C1-6alquila, C3-10cicloalquila e C1- 6heteroalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes;

[00017] cada R12 representa independentemente C1-6alquila, C3-10ci- cloalquila, C1-6heteroalquila, heterociclila de 5-10 membros, C6-10arila, heteroarila de 5-10 membros, halogênio, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, - C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)1-2Ra, -S(O)2F, - S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN ou -NO2, em que cada C1-6alquila, C3-10cicloalquila, C1-6heteroalquila e heterociclila de 5-10 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O) NRaRb, - NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)1-2Ra, -S(O)2F, -S(O)2NRaRb, -NRaS (O)2Rb, - N3, -CN e -NO2, grupos que podem ser iguais ou diferentes;

[00018] cada Ra e Rb é independentemente -H, -NH2, C1-6alquila, C3-10 cicloalquila, C1-6heteroalquila, heterociclila de 5-10 membros, C6-10arila ou heteroarila de 5-10 membros, em que cada C1-6alquila, C3-10ciclo- alquila, C1-6heteroalquila, heterociclila de 5-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R13, que podem ser iguais ou diferentes; ou Ra e Rb juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um heterociclo de 5-10 membros; e

[00019] cada R13 representa independentemente -CN, halogênio, C1- 6alquila, C3-10cicloalquila, C1-6heteroalquila ou heterociclila de 5-10 membros;ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

[00020] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00021] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a um artigo de manufatura que compreende uma dosagem unitária de um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

[00022] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a um método de inibição da transcriptase reversa em um indivíduo com essa necessidade, compreendendo o método administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

[00023] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a um método para tratamento ou prevenção de uma infecção por HIV em um indivíduo com essa necessidade, compreendendo o método administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

[00024] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a um método para prevenção de uma infecção por HIV em um indivíduo, compreendendo o método administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, o indivíduo está em risco de contrair o vírus HIV, tal como um indivíduo que tem um ou mais fatores de risco conhecidos, ser associados à possibilidade de contrair o vírus HIV.

[00025] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a um método para o tratamento ou prevenção de uma infecção por HIV em um indivíduo com essa necessidade, compreendendo o método administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[00026] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para utilização em terapia médica.

[00027] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento ou prevenção de uma infecção pelo vírus HIV em um indivíduo.

[00028] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infecção pelo vírus HIV em um indivíduo.

[00029] Modalidades adicionais da presente invenção são aqui descritas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[00030] A Figura 1 mostra os resultados do perfil de resistência contra mutantes HIV-1 RT (Transcriptase Reversa) de determinados compostos.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[00031] A descrição que se segue é feita com o entendimento de que a presente invenção deve ser considerada como uma exemplificação da matéria reivindicada e não se destina a limitar as reivindicações em anexo às modalidades específicas ilustradas. Os subtítulos utilizados ao longo da presente invenção são fornecidos para conveniência e não devem ser considerados como limitativos das reivindicações de forma alguma. Modalidades ilustradas sob qualquer subtítulo podem ser combinadas com modalidades ilustradas sob qualquer outro subtítulo.

[00032] A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui empregados têm o mesmo significado que o normalmente entendido por aquele versado na técnica. Um traço no início ou final de um grupo químico é uma questão de conveniência para indicar o ponto de ligação com uma porção parental; grupos químicos podem ser representados com ou sem um ou mais traços sem perder o seu significado comum. Uma linha ondulada desenhada ao longo de uma linha em uma estrutura química ou uma linha tracejada desenhada ao longo de uma linha em uma estrutura química indica um ponto de ligação de um grupo. Uma linha tracejada dentro de uma estrutura química indica uma ligação opcional. Um prefixo como "Cu-v" ou (Cu-Cv) indica que o grupo seguinte tem de u a v átomos de carbono. Por exemplo, "C1-6alquila" indica que o grupo alquila tem de 1 a 6 átomos de carbono.

[00033] Quando os nomes comerciais são aqui usados, pretende-se incluir independentemente o produto do nome comercial e o(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s) do produto do nome comercial.

[00034] Como aqui usado e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um" e "uma" e "o" incluem referentes plurais, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "o composto" inclui uma pluralidade de tais compostos e a referência a "o ensaio" inclui referência a um ou mais ensaios, e assim por diante.

[00035] O termo "alquila", como aqui utilizado, é um hidrocarboneto monovalente saturado de cadeia linear ou ramificada. Por exemplo, um grupo alquila pode ter de 1 a 20 átomos de carbono (isto é, (C1-20) alquila), ou um grupo alquila pode ter de 1 a 10 átomos de carbono (isto é, (C1-10)alquila), ou um grupo alquila pode ter de 1 a 8 átomos de carbono (isto é, (C1-8)alquila), ou de 1 a 6 átomos de carbono (isto é, (C1-6alquila), ou de 1 a 4 átomos de carbono (isto é, (C1-4)alquila). Exemplos de grupos alquila incluem, mas sem limitação às mesmas, metila (Me, -CH3), etila (Et, -CH2CH3), 1-propila (n-Pr, n-propila, -CH2 CH2CH3), 2-propila (i-Pr, i-propila, -CH(CH3)2), 1-butila (n-Bu, n-butila, - CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propila (i-Bu, i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2butil(s-Bu, s-butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1-pentila (n-pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH (CH3)CH2CH2CH3), 3-pentila (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2 CH2CH3), 3-metil-2-butila (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butila (-CH2 CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butila (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (-CH2 CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (- CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentila (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3- metil-2-pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentila (-CH(CH3) CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentila (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila (C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3- dimetil-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)3 e octila (-(CH2)7CH3).

[00036] O termo "arila" como aqui utilizado se refere a um único anel aromático todo carbonos ou um sistema de anéis múltiplos condensados com somente carbonos, em que pelo menos um dos anéis é aromático. Por exemplo, em certas modalidades, um grupo arila tem 6 a 20 átomos de carbono anelares, 6 a 14 átomos de carbono anelares ou 6 a 12 átomos de carbono anelares. Arila inclui um radical fenila. Arila inclui também vários sistemas de anéis múltiplos condensados (por exemplo, sistemas de anéis que compreendem 2, 3 ou 4 anéis) possuindo cerca de 9 a 20 átomos de carbono em que pelo menos um anel é aromático e em que os outros anéis podem ser aromáticos ou não aromáticos (isto é, carbociclos). Tais vários sistemas de anéis múltiplos condensados são opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos oxo em qualquer porção carbociclo do sistema de anéis múltiplos condensados. Os anéis do sistema de anéis múltiplos condensados podem ser ligados uns aos outros por meio de ligações fundidas, em ponte e espiro quando permitido por requisitos de valência. Deve também ser entendido que quando é feita referência a uma arila com membros em certa faixa de átomos (por exemplo, arila com 6-12 membros), a faixa de átomos se refere aos átomos totais do anel (anelares) da arila. Por exemplo, um arila de seis membros incluiria fenila, e uma arila com 10 membros incluiria naftila e 1, 2, 3, 4-tetra- hidronaftila. Exemplos de grupos arila não limitantes incluem, mas sem limitação às mesmas, fenila, indenila, naftila, 1, 2, 3, 4-tetra-hidronaftila, antracenila e semelhantes.

[00037] "Arilalquila" se refere a um radical alquila como aqui definido em que um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono é substituído por um radical arila, como aqui descrito (isto é, um radical arilalquila). O grupo alquila da "arilalquila" inclui grupos alquila que têm 1 a 6 átomos de carbono (isto é, aril(C1-C6)alquila). Grupos arilalquila incluem, mas sem limitação às mesmas, benzila, 2-feniletan-1-ila, 1- fenilpropan-1-ila, naftilmetila, 2-naftiletan-1-ila e semelhantes.

[00038] "Ácido borônico" se refere ao grupo -B(OH)2.

[00039] "Éster de ácido borônico" se refere a um derivado éster de um composto de ácido borônico. Derivados de éster de ácido borônico adequados incluem aqueles com a Fórmula -B(OR)2, na qual cada R é independentemente alquila, arila, arilalquila, heteroalquila ou heteroarila. Além disso, os dois grupos R de -B(OR)2 podem ser tomados juntamente para formar um éster cíclico, por exemplo, possuindo a estrutura

, em que cada R pode ser o mesmo ou diferente. Exemplos de éster de ácido borônico incluem éster pinacol de ácido borônico e éster catecol de ácido borônico.

[00040] O termo "cicloalquila" se refere a um único anel somente de carbonos saturado ou parcialmente insaturado com 3 a 20 átomos de carbono anelares (isto é, C3-C20 cicloalquila), por exemplo, de 3 a 12 átomos anelares, por exemplo, de 3 a 10 átomos anelares. O termo "cicloalquila" também inclui sistemas de anéis múltiplos condensados saturados e parcialmente insaturados somente de carbonos (por exemplo, sistemas de anéis que compreendem 2, 3 ou 4 anéiscarbocíclicos). Por conseguinte, cicloalquila inclui carbociclos multicíclicos tais como carbociclos bicíclicos (por exemplo, carbociclos bicíclicos possuindo cerca de 6 a 12 átomos de carbono anelares, tal como biciclo[3.1.0]-hexano e biciclo[2.1.1]-hexano), e carbociclos policíclicos (por exemplo, carbociclos tricíclicos e tetracíclicos com até cerca de 20 átomos de carbono anelares). Os anéis de um sistema de anéis múltiplos condensados podem ser ligados uns aos outros por meio de ligações fundidas, em ponte e espiro quando permitido por requisitos de valência. Exemplos não limitativos de cicloalquila monocíclica incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1-enila, 1- ciclopent-2-enila, 1-ciclopent-3-enila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hex-1-enila, 1- ciclo-hex-2-enila e 1-ciclo-hex-3-enila.

[00041] "Halo" ou "halogênio" se refere a flúor, cloro, bromo e iodo.

[00042] O termo "heteroalquila", tal como aqui utilizado, se refere a um grupo alquila, como aqui definido, no qual um ou mais dos átomos de carbono da alquila são substituídos por um O, S ou NRq (ou se o átomo de carbono que é substituído é um átomo de carbono terminal com um OH, SH ou N(Rq)2) em que cada Rq é independentemente H ou (C1-C6)alquila. Por exemplo, (C1-C8)heteroalquila pretende uma heteroalquila em que um ou mais átomos de carbono de um grupo C1C8 alquila é substituído por um ou mais heteroátomos (por exemplo, O, S, NRq, OH, SH ou N(Rq)2), que podem ser iguais ou diferentes. Exemplos de heteroalquilas incluem, mas sem limitação às mesmas, metoximetila, etoximetila, metóxi, 2-hidroxietila e N,N’- dimetilpropilamina. Um heteroátomo de uma heteroalquila pode ser opcionalmente oxidado ou alquilado. Um heteroátomo pode ser colocado em qualquer posição interior do grupo heteroalquila ou em uma posição em que o grupo é ligado ao restante da molécula. Exemplos incluem, mas não estão limitados aos mesmos, -CH2OCH3, - CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N (CH3)-CH3, -CH2SCH2CH3, -S(O)CH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2 OCH3, -CHCHN(CH3)CH3, -CH2NHOCH3 e -CH2OC(CH3)3.

[00043] O termo "heteroarila" tal como aqui utilizado se refere a um único anel aromático que tem pelo menos um átomo diferente do átomo de carbono no anel, em que o átomo é selecionado a partir do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre; o termo também inclui vários sistemas de anéis múltiplos condensados que têm pelo menos um anel aromático, sistemas de anéis múltiplos condensados estes que são adicionalmente descritos abaixo. Assim, o termo inclui anéis aromáticos simples de cerca de 1 a 6 átomos de carbonos anelares e cerca de 1-4 heteroátomos anelares selecionados a partir do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre nos anéis. Os átomos de enxofre e de nitrogênio podem também estar presentes na forma oxidada, desde que o anel seja aromático. Esses anéis incluem, mas não estão limitados aos mesmos, piridila, pirimidinila, oxazolila ou furila. O termo também inclui vários sistemas de anéis múltiplos condensado (por exemplo, sistemas de anéis que compreendem 2, 3 ou 4 anéis) em que um grupo heteroarila, como definido acima, pode ser condensado com um ou mais anéis selecionados de heteroarilas (para formar, por exemplo, uma naftiridinila, tal como 1,8-naftiridinila), heterocicloalquilas (para formar, por exemplo, uma 1, 2, 3, 4-tetra-hidronaftiridinila tal como 1, 2, 3, 4-tetra-hidro-1,8-naftiridinila), cicloalquilas (para formar, por exemplo 5,6,7,8-tetra-hidroquinolila) e arilas (por exemplo, para formar indazolila) para formar o sistema de anéis múltiplos condensados. Assim, uma heteroarila (um sistema de único aromático ou um sistema de anéis múltiplos condensados) tem cerca de 1-20 átomos de carbono anelares e cerca de 1-6 heteroátomos anelares. Esses sistemas de anéis múltiplos condensados podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) grupos oxo nas porções carbociclo ou heterociclo do anel condensado. Os anéis do sistema de anéis múltiplos condensados podem ser ligados uns aos outros por meio de ligações fundidas, em ponte e espiro quando permitido por requisitos de valência. Deve ser entendido que os anéis individuais do sistema de anéis múltiplos condensados podem ser ligados em qualquer ordem relativamente uns aos outros. Deve também ser entendido que o ponto de ligação de um sistema de anéis múltiplos condensados (conforme definido acima para uma heteroarila) pode estar em qualquer posição do sistema de anéis múltiplos condensados que inclui uma porção heteroarila, heterocicla, arila ou carbociclo do sistema de anéis múltiplos condensados é e em qualquer átomo adequado do sistema de anéis múltiplos condensados que inclui um átomo de carbono e heteroátomo (por exemplo, um átomo de nitrogênio). Heteroarilas exemplificativas incluem, mas não estão limitadas às mesmas, piridila, pirrolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirazolila, tienila, indolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, furila, oxadiazolila, tiadiazolila, quinolila, isoquinolila, benzotiazolila, benzoxazolila, indazolila, quinoxalila, quinazolila, benzofuranila 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolinila, benzimidazolila e tianaftenila.

[00044] "Heterocicloalquila" ou "heterociclila" como aqui utilizado se refere a um sistema de anel único não aromático saturado ou parcialmente insaturado ou um sistema de anéis múltiplos não aromáticos que tem pelo menos um heteroátomo no anel (pelo menos um heteroátomo anelar selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre). A menos que especificado de outro modo, um grupo heterocicloalquila tem de 5 a cerca de 20 átomos anelares, por exemplo, de 5 a 14 átomos anelares, por exemplo, de 5 a 10 átomos anelares. Assim, o termo inclui anéis únicos saturados ou parcialmente insaturados (por exemplo, anéis de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros) que possuem de cerca de 1 a 6 átomos de carbono anelares e de cerca de 1 a 3 heteroátomos anelares selecionados do grupo constituído por oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel. O termo também inclui anéis individuais saturados ou parcialmente insaturados (por exemplo, anéis de 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros) que possuem de cerca de 4 a 9 átomos de carbono anelares e de cerca de 1 a 3 heteroátomos anelares selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel. Os anéis do sistema de anéis múltiplos condensados podem ser ligados uns aos outros por ligações fundidas, em ponte e espiro quando permitido por requisitos de valência. Grupos heterocicloalquila incluem, mas não estão limitados às mesmas, azetidina, aziridina, imidazolidina, imino-oxoimidazolidina, morfolina, oxirano (epóxido), oxetano, piperazina, piperidina, pirazolidina, piperidina, pirrolidina, pirrolidinona, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, di-hidropiridina, tetra-hidropiridina, quinuclidina, N-bromopirrolidina, N- cloropiperidina e similares.

[00045] "Hidróxi" ou "hidroxila" se refere ao grupo OH.

[00046] "Oxo" se refere a um oxigênio de ligação dupla (=O). Em compostos em que um grupo oxo é ligado a um átomo de nitrogênio sp2, um N-óxido é indicado.

[00047] Entende-se que combinações de grupos químicos podem ser usadas e serão reconhecidas por aqueles versados no estado da técnica. Por exemplo, o grupo "hidroxialquila" se refere a um grupo hidroxila ligado a um grupo alquila.

[00048] Os termos "opcional" ou "opcionalmente" significam que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode, mas não tem de ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre.

[00049] "Tautômeros", tais como aqui utilizados, se referem a isômeros de um composto que diferem uns dos outros na posição de um próton e/ou na distribuição electrônica. Assim, tantos tautômeros de migração de prótons quanto tautômeros de valência são abrangidos e descritos e entende-se que mais de dois tautômeros podem existir para um dado composto. Exemplos de tautômeros incluem, mas não estão limitados aos mesmos, tautômeros enol-ceto:

e formas tautoméricas de grupos heteroarila contendo um átomo de anel ligado tanto a uma porção -NH- do anel quanto a uma porção =N- do anel, tal como presentes em pirazóis, imidazóis, triazóis, benzimidazóis e tetrazóis (ver, por exemplo, Smith, March’s Advanced Organic Chemistry (5a ed.), pp. 1218-1223, Wiley-Interscience, 2001; Katritzky A. e Elguero J. e colaboradores, The Tautomerism of Heterocycles, Academic Press (1976)).

[00050] "Farmaceuticamente aceitável" se refere a compostos, sais, composições, formas de dosagem e outros materiais que são úteis na preparação de uma composição farmacêutica que é adequada para uso farmacêutico veterinário ou humano.

[00051] "Sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal de um composto que é farmaceuticamente aceitável e que possui (ou pode ser convertido em uma forma que possui) a atividade farmacológica desejada do composto parental. Esses sais incluem sais de adição de ácidos formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glicoeptônico, ácido glicônico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trimetilacético e similares; e sais formados quando um próton ácido presente no composto parental é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino (por exemplo, sódio ou potássio), um íon de metal alcalinoterroso (por exemplo, cálcio ou magnésio), ou um íon de alumínio; ou coordenados com uma base orgânica tais como dietanolamina, trietanolamina, N- metilglucamina e afins. Também incluídos nessa definição são sais de amônio e sais de amônio substituídos ou quaternizados. Listas representativas não limitativas de sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas em S.M. Berge e colaboradores, J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), e Remington: A Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21a edição, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadélfia, PA (2005), p. 732, Tabela 38-5, ambas as quais são aqui incorporadas como referência.

[00052] "Indivíduo" e "indivíduos" se referem a seres humanos, animais domésticos (por exemplo, cães e gatos), animais de fazenda (por exemplo, gado, cavalos, ovelhas, cabras e porcos), animais de laboratório (por exemplo, ratinhos, ratos, hamsters, porquinhos da índia, porcos, coelhos, cães e macacos) e semelhantes.

[00053] Como aqui utilizado, "tratamento" ou "tratar" é uma abordagem para obtenção de resultados benéficos ou desejados. Para fins da presente invenção, resultados benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados aos mesmos, alívio de um sintoma e/ou diminuição da amplitude de um sintoma e/ou prevenção do agravamento de um sintoma associado a uma doença ou condição. Em uma modalidade, "tratamento" ou "tratar" inclui um ou mais dos seguintes procedimentos: a) inibição da doença ou condição (por exemplo, diminuição de um ou mais sintomas resultantes da doença ou condição, e/ou diminuição da extensão da doença ou condição); b) retardamento ou paralisação do desenvolvimento de um ou mais sintomas associados à doença ou condição (por exemplo, estabilização da doença ou condição, retardamento da progressão ou do agravamento da doença ou condição); e c) alívio da doença ou condição, por exemplo, provocação da regressão de sintomas clínicos, melhora do estado da doença, retardamento da progressão da doença, aumento da qualidade de vida e/ou prolongamento da sobrevivência.

[00054] Como aqui utilizado, "retardar" o desenvolvimento de uma doença ou estado significa adiar, impedir, desacelerar, retardar, estabilizar e/ou protelar o desenvolvimento da doença ou condição. Esse atraso pode ser de diferentes extensões de tempo, dependendo da história da doença e/ou do indivíduo a ser tratado. Como é evidente àquele versado na técnica, um atraso suficiente ou significativo pode, com efeito, incluir a prevenção, em que o indivíduo não desenvolve a doença ou condição. Por exemplo, um método que "atrasa" o desenvolvimento da AIDS é um método que reduz a probabilidade de desenvolvimento da doença em um determinado intervalo de tempo e/ou reduz a extensão da doença em um determinado intervalo de tempo, quando comparado com o não uso do método. Tais comparações podem basear-se em estudos clínicos, utilizando um número estatisticamente significativo de indivíduos. Por exemplo, o desenvolvimento de AIDS pode ser detectado utilizando métodos conhecidos, tais como confirmação do estado de um indivíduo HIV+ e avaliação da contagem de células T do indivíduo ou outra indicação de desenvolvimento de AIDS, tais como fadiga extrema, perda de peso, diarreia persistente, febre alta, nódulos linfáticos inchados no pescoço, axilas ou virilhas, ou na presença de uma condição oportunista que é sabida ser associada a AIDS (por exemplo, uma condição que geralmente não está presente em indivíduos com sistemas imunes funcionando, mas ocorre em pacientes com AIDS). Desenvolvimento pode também se referir a progressão da doença que pode ser inicialmente indetectável e inclui ocorrência, recorrência e início.

[00055] Como aqui utilizado, o termo "prevenção" ou "prevenir" se refere a um regime que protege contra o aparecimento da doença ou distúrbio de tal modo que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam. Assim, "prevenção" se refere à administração de uma terapia (por exemplo, a administração de uma substância terapêutica) a um indivíduo antes que os sinais da doença sejam detectáveis no indivíduo (por exemplo, administração de uma substância terapêutica a um indivíduo na ausência de agente infeccioso detectável (por exemplo, vírus) no indivíduo). O indivíduo pode ser um indivíduo em risco de desenvolver a doença ou distúrbio, tal como um indivíduo que tem um ou mais fatores de risco conhecidos ser associados ao desenvolvimento ou início da doença ou distúrbio. Assim, o termo "prevenção de infecção por HIV" se refere à administração de uma substância terapêutica antiHIV a um indivíduo que não tenha uma infecção por HIV detectável. Entende-se que o indivíduo destinado a terapia preventiva anti-HIV pode ser um indivíduo em risco de contrair o vírus HIV.

[00056] Como aqui utilizado, um indivíduo "em risco" é um indivíduo que está em risco de desenvolver uma condição a ser tratada. Um indivíduo "em risco" pode ou não ter doença ou condição detectável, e pode ou não ter doença detectável exibida antes do tratamento com métodos aqui descritos. "Em risco" significa que um indivíduo tem um ou mais dos chamados fatores de risco, que são parâmetros mensuráveis que se correlacionam com o desenvolvimento de uma doença ou condição e são conhecidos na técnica. Um indivíduo com um ou mais desses fatores de risco tem uma maior probabilidade de desenvolver a doença ou condição do que um indivíduo sem esse(s) fator(es) de risco. Por exemplo, indivíduos em situação de risco para a AIDS são aqueles que têm HIV.

[00057] Como aqui empregado, o termo "quantidade eficaz" se refere a uma quantidade que é eficaz para provocar a resposta biológica ou médica pretendida, incluindo a quantidade de um composto que, quando administrado a um indivíduo para o tratamento de uma doença é suficiente para efetuar esse tratamento da doença. A quantidade eficaz variará dependendo do composto, da doença e de sua gravidade e da idade, peso etc. do indivíduo a ser tratado. A quantidade eficaz pode incluir uma faixa de quantidades. Tal como é compreendido no estado da técnica, uma quantidade eficaz pode ser em uma ou mais doses, isto é, uma dose única ou doses múltiplas podem ser necessárias para atingir o ponto final do tratamento desejado. Uma quantidade eficaz pode ser considerada no contexto de administração de um ou mais agentes terapêuticos, e um agente único pode ser considerado ser administrado em uma quantidade eficaz se, em conjunto com um ou mais outros agentes, um resultado desejável ou benéfico pode ser ou é alcançado. Doses adequadas de quaisquer compostos coadministrado podem opcionalmente ser reduzidas devido à ação combinada (por exemplo, efeitos aditivos ou sinérgicos) dos compostos.

[00058] Salvo se expressamente definido de outro modo, a presente invenção inclui todos os tautômeros dos compostos aqui descritos, mesmo se apenas um tautômero é expressamente representados (por exemplo, ambas as formas tautoméricas arroladas e descritas pela apresentação de uma forma tautomérica em que pode existir um par de dois tautômeros). Por exemplo, se for feita referência a um composto que contém uma lactama (por exemplo, por uma estrutura ou nome químico), entende-se que o tautômero lactima correspondente é incluído pela presente invenção e descrito como se a lactima foram expressamente recitada de forma isolada ou juntamente com a lactama. Sempre que puder existir mais de dois tautômeros, a presente invenção inclui todos esses tautômeros mesmo se apenas uma única forma tautomérica é representada por nome e/ou estrutura química.

[00059] Composições aqui descritas em detalhes podem compreender um composto da presente invenção em uma mistura racêmica ou não racêmica de estereoisômeros ou podem compreender um composto da presente invenção como isômero substancialmente puro. Os estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereoisômeros. Os compostos podem existir na forma estereoisomérica se possuírem um ou mais centros assimétricos ou uma ligação dupla com substituição assimétrica e, portanto, podem ser produzidos como estereoisômeros individuais ou como misturas. Salvo indicação em contrário, a descrição destina-se a incluir os estereoisômeros individuais, assim como misturas. Os métodos para a determinação da estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Capítulo 4 de Advanced Organic Chemistry, 4a ed., J. March, John Wiley and Sons, Nova Iorque, 1992).

[00060] É entendido por aquele versado na técnica que O presente relatório descritivo também inclui qualquer composto aqui descrito que pode ser enriquecido em qualquer um ou todos os átomos acima que ocorrem naturalmente em razões isotópicas com um ou mais isótopos tal como, mas não limitados ao mesmo, deutério (2H ou D).

[00061] São descritos também compostos em que de 1 a n átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono podem ser substituídos por um átomo de deutério ou D, em que n é o número de átomos de hidrogênio na molécula. Como é conhecido no estado da técnica, o átomo de deutério é um isótopo não radioativo do átomo de hidrogênio. Tais compostos podem aumentar a resistência ao metabolismo e, assim, podem ser úteis para aumentar a meia-vida dos compostos quando administrados a um mamífero. Ver, por exemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Tais compostos são sintetizados por meios bem conhecidos na técnica, por exemplo, mediante emprego de materiais de partida em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por deutério.

[00062] Compostos de uma dada Fórmula aqui descrita englobam o composto descrito e todos os sais, ésteres, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e formas deuteradas farmaceuticamente aceitáveis do composto, a menos que especificado de outra forma.

[00063] Dependendo dos substituintes particulares, os compostos de Fórmula I podem existir em formas tautoméricas. Entende-se que podem existir duas ou mais formas tautoméricas para uma dada estrutura do composto. Por exemplo, um composto de Fórmula I (em que R3 é -OH) pode existir em pelo menos as seguintes formas tautoméricas:

[00064] Como é compreendido pelos versados na técnica, várias outras formas tautoméricas podem existir e destinam-se a ser englobadas pelos compostos de Fórmula I. Algumas descrições aqui se referem expressamente a "seus tautômeros", mas deve entender-se que, mesmo na ausência de tal linguagem, tautômeros são abrangidos e descritos. Além disso, entende-se que os compostos de Fórmula I podem deslocar-se entre as várias formas tautoméricas ou existir em várias proporções de cada forma, com base no ambiente particular do composto.

[00065] Os compostos aqui descritos podem conter centros quirais, que podem ser quer da configuração (R) ou (S) ou podem compreender uma mistura destas. Por conseguinte, a presente invenção inclui estereoisômeros dos compostos aqui descritos, quando aplicável, quer individualmente, quer misturados em quaisquer proporções. Estereoisômeros podem incluir, mas não estão limitados aos mesmos, enantiômeros, diastereômeros, misturas racêmicas e suas combinações. Esses estereoisômeros podem ser preparados e separados utilizando técnicas convencionais, quer fazendo reagir materiais de partida enantioméricos, quer separando isômeros de compostos da presente invenção.

[00066] Os compostos da presente invenção podem ser compostos de acordo com a Fórmula (I) com um ou mais centros quirais, que podem ser da configuração (R) ou (S), ou podem compreender uma mistura dessas configurações.

[00067] A presente invenção inclui ambas as misturas racêmicas de um composto de Fórmula I e os seus isômeros isolados de Fórmula (I) ou qualquer variação dos mesmos. Onde mais do que um centro quiral estiver presente em um composto da presente invenção, alguns, nenhum ou todos os centros quirais podem ser enantiomericamente enriquecidos. Assim, misturas de um composto de Fórmula (I) podem ser racêmicas com respeito a um ou mais centros quirais e/ou enantiomericamente enriquecidas no que diz respeito a um ou mais centros quirais.

[00068] A presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I)

em que

X1, X2 e X3 são, cada um independentemente, N ou C(R11), desde que no máximo dois de X1, X2 e X3 sejam N; R1 é -H, -CN, -ORa, -C(O)ORa, halogênio, C1-6alquila, C3-10 cicloalquila ou C1-6heteroalquila, em que cada C1-6alquila, C3-10ci- cloalquila e C1-6heteroalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes; R2 é -H, -CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)ORa, halogênio, C1-6al- quila, C3-10cicloalquila ou C1-6heteroalquila, em que cada C1-6alquila, C3- 10cicloalquila e C1-6heteroalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes; R3 é -H, -ORa, -SRa, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, C1-6alquila, C3- 10cicloalquila ou C1-6heteroalquila, em que cada C1-6alquila, C3-10ci- cloalquila e C1-6heteroalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes; R4 é -H, -ORa, halogênio, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC (O) NRaRb, -OC(O)NRaRb, -CH2C(O)NRaRb, C1-6alquila, C3-10cicloalquila ou C1-6heteroalquila, em que cada C1-6alquila, C3-10cicloalquila e C1-6 heteroalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes; R5 é -H, -ORa, halogênio, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O) NRaRb, -OC(O)NRaRb, -CH2C(O)NRaRb, C1-6alquila, C3-10cicloalquila ou C1-6heteroalquila, em que cada C1-6alquila, C3-10cicloalquila e C1-6hete- roalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes; R6 é -H, -ORa, halogênio, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O) NRaRb, -OC(O)NRaRb, -CH2C(O)NRaRb, C1-6alquila, C3-10cicloalquila ou C1-6heteroalquila, em que cada C1-6 alquila, C3-10cicloalquila e C1-6hete- roalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes; R7 é C1-6alquila, C3-10cicloalquila, C1-6heteroalquila, halogênio, -ORa, -CN ou -NO2, em que cada C1-6alquila, C3-10cicloalquila e C1-6 heteroalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes; R8 é C1-6alquila, C3-10cicloalquila, C1-6heteroalquila, halogênio, -ORa, -CN ou -NO2, em que cada C1-6alquila, C3-10cicloalquila e C1-6 heteroalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes; R9 é -H, C1-6alquila ou C3-10cicloalquila, em que cada C1-6 alquila e C3-10cicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes; R10 é -H, C1-6alquila ou C3-10cicloalquila, em que cada C1-6 alquila e C3-10cicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes; cada R11 é independentemente -H, -CN, -ORa, -C(O)ORa, halogênio, C1-6alquila, C3-10cicloalquila ou C1-6heteroalquila, que podem ser iguais ou diferentes, em que cada C1-6alquila, C3-10cicloalquila e C1-6 heteroalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes; cada R12 representa independentemente C1-6alquila, C3-10ci- cloalquila, C1-6heteroalquila, heterociclila de 5-10 membros, C6-10arila, heteroarila de 5-10 membros, halogênio, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C (O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)1-2Ra, -S(O)2F, -S (O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN ou -NO2, em que cada C1-6alquila, C3-10cicloalquila, C1-6heteroalquila e heterociclila de 5-10 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O) NRa Rb, - NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)1-2Ra, -S(O)2F, -S(O)2NRaRb, -NRaS (O)2 Rb, - N3, -CN e -NO2, grupos que podem ser iguais ou diferentes; cada Ra e Rb é independentemente -H, -NH2, C1-6alquila, C3-10 cicloalquila, C1-6heteroalquila, heterociclila de 5-10 membros, C6-10 arila ou heteroarila de 5-10 membros, em que cada C1-6alquila, C3-10 cicloalquila, C1-6heteroalquila, heterociclila de 5-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R13, que podem ser iguais ou diferentes; ou Ra e Rb juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um heterociclo de 5-10 membros; e cada R13 representa independentemente -CN, halogênio, C1- 6alquila, C3-10cicloalquila, C1-6heteroalquila ou heterociclila de 5-10 membros; ou um tautômero ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

[00069] Em certas modalidades na Fórmula (I), R2 é -H, -CN, ORa ou C1-6alquila.

[00070] Em certas modalidades na Fórmula (I), R2 é -CN.

[00071] Em uma variante, a presente invenção se refere a compostos de Fórmula (II), que são compostos de Fórmula (I):

em que

X1, X2 e X3 são, cada um independentemente, N ou C(R11), desde que no máximo dois de X1, X2 e X3 sejam N; R1 é -H, -CN, -ORa, -C(O)ORa, halogênio ou C1-6alquila, em que C1-6alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes; R3 é -H, -ORa, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, C1-6alquila ou C1-6 heteroalquila, em que cada C1-6alquila e C1-6heteroalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes; R4 é -H, -ORa, halogênio, -NO2, -CN, -NRaRb, C1-6alquila ou C1-6heteroalquila, em que cada C1-6alquila e C1-6heteroalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes; R5 é -H, -ORa, halogênio, -NO2, -CN, -NRaRb, C1-6alquila ou C1-6heteroalquila, em que cada C1-6alquila e C1-6heteroalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes; R6 é -H, -ORa, halogênio, -NO2, -CN, -NRaRb, C1-6alquila ou C1-6heteroalquila, em que cada C1-6 alquila e C1-6heteroalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes; R7 é C1-6alquila, C1-6heteroalquila, halogênio, -ORa, -CN ou -NO2, em que cada C1-6alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes; R8 é C1-6alquila, C1-6heteroalquila, halogênio, -ORa, -CN ou - NO2, em que cada C1-6alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes; R9 é -H, C1-6alquila, em que C1-6alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes; R10 é -H ou C1-6alquila, em que cada C1-6alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes; cada R11 é independentemente -H, -CN, -ORa, -C(O)ORa, halogênio ou C1-6alquila, que podem ser iguais ou diferentes, em que C1-6alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12, que podem ser iguais ou diferentes; cada R12 representa independentemente C1-6alquila, C3-10ci- cloalquila, C1-6heteroalquila, heterociclila de 5-10 membros, C6-10arila, heteroarila de 5-10 membros, halogênio, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C (O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)1-2Ra, -S(O)2F, -S (O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN ou -NO2, em que cada C1-6alquila, C3-10cicloalquila, C1-6heteroalquila e heterociclila de 5-10 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O) NRaRb, - NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)1-2Ra, -S(O)2F, -S(O)2NRaRb, -NRaS (O)2Rb, - N3, -CN e -NO2, grupos que podem ser iguais ou diferentes; cada Ra e Rb é independentemente -H, C1-6alquila, C3-10 cicloalquila, C1-6heteroalquila, heterociclila de 5-10 membros, C6-10arila ou heteroarila de 5-10 membros, em que cada C1-6alquila, C3-10ci- cloalquila, C1-6heteroalquila, heterociclila de 5-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R13, que podem ser iguais ou diferentes; ou Ra e Rb juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um heterociclo de 5-10 membros; e cada R13 representa independentemente -CN, halogênio, C1- 6alquila, C3-10cicloalquila, C1-6heteroalquila ou heterociclila de 5-10 membros; ou um tautômero ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável. R9

[00072] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) Q é

[00073] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) Q é

[00074] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) X1, X2 e X3 são, cada um independentemente, N ou C(R11), em que dois de X1, X2 e X3 são N. Em certas modalidades, X1, X2 e X3 são, cada um independentemente, N ou C(R11), em que um de X1, X2 e X3 é N. Em certas modalidades, X1, X2 e X3 são, cada um independentemente, N ou C(R11), em que nenhum de X1, X2 e X3 é N.

[00075] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) X1, X2 e X3 são cada um C(R11). Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II), X1, X2 e X3 são cada um CH. Em certas modalidades, X1 é N; X2 é C(R11); e X3 é C(R11). Em certas modalidades, X1 é N; X2 é CH; e X3 é CH.

[00076] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II), X1 é N; X2 é N; e X3 é C(R11). Em certas modalidades, X1 é N; X2 é C(R11); e X3 é N. Em certas modalidades, X1 é C(R11); X2 é N; e X3 é C(R11).

[00077] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) R1 é -H ou C1- 6alquila. Em certas modalidades, R1 é -H. Em certas modalidades, R1 é C1-6alquila. Em certas modalidades, R1 é metila.

[00078] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) X1, X2 e X3 são C(R11); cada R11 é independentemente selecionado de -H, -CN, - ORa, halogênio e C1-6alquila; e R1 é selecionado de -H, -CN, -ORa, halogênio e C1-6alquila. Em certas modalidades, X1, X2 e X3 são C(R11); cada R11 é -H; e R1 representa -H.

[00079] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) X1 é N; X2 é C(R11); e X3 é C(R11); cada R11 é independentemente selecionado de - H, -CN, -ORa, halogênio e C1-6 alquila; e R1 é selecionado de -H, -CN, - ORa, halogênio e C1-6alquila. Em certas modalidades, X1 é N; X2 é C(R11); e X3 é C(R11); cada R11 é -H; e R1 é selecionado de -H e C1- 6alquila. Em certas modalidades, X1 é N; X2 é C(R11); e X3 é C(R11); cada R11 é -H; e R1 representa -H.

[00080] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II),

de Fórmula (I) ou (II) é selecionado de

[00081] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II),

de Fórmula (I) ou (II) é

Em certas modalidades,

de Fórmula (I) ou (II) é

. Em certas modalidades,

de Fórmula (I) ou (II) é .

[00082] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) R3 é -H, -ORa, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, C1-6 alquila ou C1-6 heteroalquila. Em certas modalidades, R3 representa -H, -ORa, -NRaRb ou -NHC(O) NRaRb.

[00083] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) R3 é -NRaRb ou -ORa. Em certas modalidades, R3 representa -NH2 ou -OH.

[00084] Em certas modalidades, R3 é -NRaRb. Em certas modalidades, R3 é -NRaRb, em que cada Ra e Rb é independentemente -H ou C1-6alquila, em que a C1-6alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos R13. Em certas modalidades, R3 é -NRaRb, em que cada Ra e Rb é independentemente -H ou C1-6 alquila. Em certas modalidades, R3 é -NRaRb, em que cada Ra e Rb é independentemente -H, metila, butila ou ciclopropilmetila. Em certas modalidades, R3 representa -NH2.

[00085] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) R3 é -ORa. Em certas modalidades, R3 é -OH.

[00086] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) R3 é -H. Em certas modalidades, R3 representa -NHC(O)NRaRb. Em certas modalidades, R3 representa -NHC(O)NH2.

[00087] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) R4 é -H, -ORa, halogênio, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb ou C1-6alquila. Em certas modalidades, R4 é -H ou -ORa.

[00088] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) R5 é -H, -ORa, halogênio, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb ou C1-6alquila. Em certas modalidades, R5 representa -H, -ORa, halogênio, -NO2, -CN, -NRaRb ou C1-6alquila.

[00089] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) R6 é -H, -ORa, halogênio, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb ou C1-6alquila. Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) o símbolo R6 representa -H.

[00090] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) dois de R4, R5 e R6 são -H e um de R4, R5 e R6 é -H, -ORa, halogênio, -NO2, -CN, - NRaRb, -NHC(O)NRaRb ou C1-6alquila. Em certas modalidades, dois de R4, R5 e R6 são H e um de R4, R5 e R6 é -H, -ORa, halogênio, -NO2, -NRaRb ou C1-6alquila. Em certas modalidades, dois de R4, R5 e R6 são H e um de R4, R5 e R6 é -H, -OCH3, halogênio, -NO2, -NH2 ou metila.

[00091] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) R4, R5 e R6 são -H.

[00092] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) R7 é C1-6al- quila, C1-6heteroalquila, halogênio, -ORa, -CN ou -NO2. Em certas modalidades, R7 é C1-6alquila, halogênio, ou -ORa.

[00093] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) R8 representa C1-6alquila, C1-6heteroalquila, halogênio, -ORa, -CN ou -NO2. Em certas modalidades, o símbolo R8 representa C1-6alquila, halogênio ou -ORa.

[00094] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) R7 e R8 são os mesmos e são selecionados de C1-6alquila, C1-6heteroalquila, halogênio, - ORa, -CN e -NO2. Em certas modalidades de realização, R7 e R8 são os mesmos e são selecionados de C1-6alquila, halogênio ou -ORa.

[00095] Em certas modalidades de realização, nas Fórmulas (I) e (II) R7 e R8 são C1-6alquila. Em certas modalidades, R7 e R8 são metila.

[00096] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) R7 e R8 são - ORa. Em certas modalidades, R7 e R8 são -OCH3.

[00097] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) R7 e R8 são átomos de halogênio. Em certas modalidades, R7 e R8 são flúor.

[00098] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) o símbolo R9 representa -H ou C1-6alquila. Em certas modalidades, o símbolo R9 representa -H ou metila.

[00099] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) R10 é -H ou C1-6alquila. Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) R10 é -H ou metila.

[000100] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) o símbolo R9 representa -H ou C1-6alquila; e R10 é -H ou C1-6alquila. Em certas modalidades, o símbolo R9 representa -H ou metila; e R10 é -H ou metila. Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) R9 e R10 são -H.

[000101] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) Q é selecionado de

[000102] Em certas modalidades, nas Fórmulas (I) e (II) Q é

[000103] Entende-se que qualquer variável para Q das Fórmulas (I) e (II) pode ser combinada com qualquer variável de R3 nas Fórmulas (I) e (II), como se cada uma e todas as combinações fossem específica e individualmente listadas. Por exemplo, na variante das Fórmulas (I) e(II), Q é

e R3 é -NH2. Em outra variante, Q é

e R3 é -OH.

[000104] Entende-se que qualquer variável para R7 das Fórmulas (I) e (II) pode ser combinada com qualquer variável de R3 nas Fórmulas (I) e (II), como se cada uma e todas as combinações fossem específica e individualmente listadas. Por exemplo, em uma variante das Fórmulas (I) e (II), R7 é metila e R3 é NH2. Em outra variante, R7 é metila e R3 é - OH.

[000105] Entende-se que qualquer variável para R8 das Fórmulas (I) e (II) pode ser combinada com qualquer variável de R3 nas Fórmulas (I) e (II), como se cada uma e todas as combinações fossem específica e individualmente listadas. Por exemplo, na variante das Fórmulas (I) e (II), R8 é metila e R3 é NH2. Em outra variante, R8 é metila e R3 é -OH.

[000106] Entende-se que qualquer variável para R4, R5 e R6 das Fórmulas (I) e (II) pode ser combinada com qualquer variável de R3 nas Fórmulas (I) e (II), como se cada e todas as combinações fossem listadas específica e individualmente. Por exemplo, na variante das Fórmulas (I) e (II), R4, R5 e R6 são cada um -H; e R3 é NH2. Em outra variante, R4, R5 e R6 são cada um -H; e R3 é -OH.

[000107] Entende-se que qualquer variável para X1, X2 e X3 de Fórmulas (I) e (II) pode ser combinada com qualquer variável de R3 nas Fórmulas (I) e (II), como se cada e todas as combinações fossem listadas específica e individualmente. Por exemplo, na variante das Fórmulas (I) e (II), X1, X2 e X3 são cada um CH; e R3 é NH2. Em uma variação das Fórmulas (I) e (II), X1 é N; X2 representa um grupo CH; e X3 representa um grupo CH; e R3 é -NH2. Em outra variação, X1 é N; X2 representa um grupo CH; e X3 representa um grupo CH; e R3 é -OH. Em outra variante, X1, X2 e X3 são cada um CH; e R3 é -OH.

[000108] Entende-se que qualquer variável para R1 de Fórmulas (I) e (11) pode ser combinada com qualquer variável de R3 nas Fórmulas (I) e (II), como se cada uma e todas as combinações fossem específica e individualmente listadas. Por exemplo, na variante das Fórmulas (I) e (II), R1 é hidrogênio e R3 é -NH2. Em outra variação, R1 é hidrogênio e R3 é -OH.

[000109] Em certas modalidades das Fórmulas (I) e (II), em que R3 é NH2, os compostos podem ter qualquer uma ou mais das seguintes características estruturais: a) X1, X2 e X3 são cada um CH; b) R7 é metila; c) R8 é metila; d) Q é

; e e) R4, R5 e R6 são cada um -H.

[000110] Em uma variante, os compostos estão em conformidade com pelo menos uma das características (a)-(e). Em outra variante, os compostos conformam-se a duas ou mais (e em certas variantes, todas) as características (a)-(e). Em uma variação particular, os compostos estão em conformidade com a característica (a). Em outra variante, os compostos estão em conformidade com as características (a), (b) e (c). Em outra variação, os compostos estão em conformidade com as características (a) e (d). Em outra variação, os compostos conformam- se às características (a) e (e).

[000111] Em certas modalidades das Fórmulas (I) e (II), em que R3 é -OH, os compostos podem ter qualquer uma ou mais das seguintes características estruturais: a) X1 é N; X2 é CH; e X3 é CH; b) R7 é metila; c) R8 é metila; d) Q é

; e e) R4, R5 e R6 são cada um -H.

[000112] Em uma variante, os compostos estão em conformidade com pelo menos uma das características (a)-(e). Em outra variante, os compostos conformam-se a duas ou mais (e em certas variantes, todas) as características (a)-(e). Em uma variação particular, os compostos estão em conformidade com a característica (a). Em outra variante, os compostos estão em conformidade com as características (a), (b) e (c). Em outra variação, os compostos estão em conformidade com as características (a) e (d). Em outra variação, os compostos conformam- se às características (a) e (e).

[000113] Em certas modalidades das Fórmulas (I) e (II), em que Q é

os compostos podem ter qualquer uma ou mais das seguintes características estruturais: a) X1, X2 e X3 são cada um CH ou X1 é N; X2 é CH; e X3 é CH; b) R3 é -NH2 ou -OH; c) R7 e R8 são metila; d) R4, R5 e R6 são cada um -H.

[000114] Em uma variante, os compostos estão em conformidade com pelo menos uma das características (a)-(d). Em outra variante, os compostos conformam-se a duas ou mais (e em certas variantes, todas) as características (a)-(d). Em uma variação particular, os compostos estão em conformidade com a característica (a). Em outra variante, os compostos estão em conformidade com as características (a) e (b). Em outra variação, os compostos estão em conformidade com as características (a), (b) e (c). Em outra variação, os compostos conformam-se às características (a), (b) e (d).

[000115] A presente invenção se refere aos seguintes compostos ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

[000116] A presente invenção se refere ao seguinte composto ou um tautômero seu ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável:

[000117] A presente invenção se refere ao seguinte composto ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável:

e seus tautômeros tal como .

Composições Farmacêuticas

[000118] As composições farmacêuticas que compreendem os compostos aqui descritos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser preparados com veículos convencionais (por exemplo, ingredientes inativos ou materiais excipientes) que podem ser selecionados de acordo com a prática comum. Os comprimidos podem conter excipientes que incluem antiaderentes, cargas, ligantes e similares. Composições aquosas podem ser preparadas na forma estéril, e quando se destinam a administração diferente de administração oral, podem geralmente ser isotônicas. Todas as composições podem conter opcionalmente excipientes, tais como aqueles apresentados in Rowe e colaboradores, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a edição, American Pharmacists Association, 1986. Os excipientes podem incluir ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes de quelação tal como EDTA, hidratos de carbono tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e similares. Em certas modalidades, a composição se refere a uma forma de dosagem sólida, incluindo uma forma de dosagem sólida oral. O pH de uma composição pode variar de cerca de 3 a cerca de 11, mas é normalmente de cerca de 7 a 10.

[000119] Embora seja possível que os ingredientes ativos sejam administrados isoladamente, pode ser preferível apresentá-los na forma de composições farmacêuticas. As composições, tanto para uso veterinário como para uso humano, compreendem pelo menos um composto de Fórmula (I), juntamente com um ou mais veículos aceitáveis e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende um composto de Fórmula (I), ou um tautômero seu ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, um veículo farmaceuticamente aceitável e um outro ingrediente terapêutico. O(s) veículo(s) é (são) "aceitável(eis)" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da composição e fisiologicamente inócuo para o seu recipiente.

[000120] As composições incluem aquelas que são adequadas para várias vias de administração, incluindo a administração oral. As composições podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Tais métodos incluem a etapa de levar a associação o ingrediente ativo (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou um sal farmacêutico desse composto) com um ou mais ingredientes inativos (por exemplo, um veículo, excipiente farmacêutico etc). As composições podem ser preparadas colocando uniforme e intimamente em associação o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e, em seguida, se necessário, moldando o produto. Técnicas e formulações geralmente são encontradas in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição, Lippincott Wiliams and Wilkins, Filadélfia, PA, 2006.

[000121] As composições aqui descritas que são adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas (uma forma de dosagem unitária) incluindo, mas não se limitando aos mesmos, cápsulas, pílulas ou comprimidos contendo cada um uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo.

[000122] As composições farmacêuticas aqui descritas compreendem um ou mais compostos aqui descritos, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, juntamente com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros agentes terapêuticos. As composições farmacêuticas que contêm o ingrediente ativo podem estar em qualquer forma adequada para o método pretendido de administração. Quando utilizados para uso oral, por exemplo, podem ser preparados comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires. As composições destinadas a uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido no estado da técnica para a produção de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes, incluindo edulcorantes, aromatizantes, corantes e conservantes, a fim de proporcionar uma preparação palatável. Comprimidos que contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para a produção de comprimidos são aceitáveis. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio ou de sódio, lactose, monoidrato de lactose, croscarmelose sódica, povidona, fosfato de cálcio ou de sódio; agentes de granulação ou de desintegração, tal como amido de milho ou ácido algínico; agentes deligação, tais como celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou acácia; e agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por meio de técnicas conhecidas que incluem microencapsulação para retardar desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e assim proporcionar uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardamento no tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila sozinho ou com uma cera pode ser empregado.

[000123] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os ingredientes inativos para produzir uma forma de dosagem pode variar dependendo do indivíduo submetido ao tratamento pretendido e do modo particular de administração. Por exemplo, em algumas modalidades, uma forma de dosagem para administração oral a seres humanos pode conter aproximadamente 1 a 1.000 mg de material ativo formulado com uma quantidade apropriada e conveniente de material veicular (por exemplo, ingrediente inativo ou matrerial excipiente). Em certas modalidades, o material de suporte varia de cerca de 5 a cerca de 95% das composições totais (peso:peso).

[000124] Deve ser entendido que além dos ingredientes particularmente mencionados acima as composições dessas modalidades podem incluir outros agentes convencionais no estado da técnica tendo em conta o tipo de composição em questão, por exemplo, aquelas adequadas para administração oral podem incluir agentes aromatizantes.

[000125] Em certas modalidades, uma composição que compreende um ingrediente ativo aqui descrito (um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável), em uma variação não contém um agente que afeta a taxa em que o ingrediente ativo é metabolizado. Assim, entende-se que composições que compreendem um composto de Fórmula (I), em certas modalidades não compreendem um agente que afetaria (por exemplo, tornaria lento, impediria ou retardaria) o metabolismo de um composto de Fórmula (I) ou de qualquer outro ingrediente ativo administrado separadamente, sequencialmente ou simultaneamente com um composto de Fórmula (I). Entende-se também que qualquer um dos métodos, kits, artigos de fabricação e similares aqui pormenorizados, em certas modalidades não compreendem um agente que afetaria (por exemplo, tornaria lento, impediria ou retardaria) o metabolismo de um composto de Fórmula (I) ou qualquer outro ingrediente ativo administrado separadamente, simultaneamente ou sequencialmente com um composto de qualquer uma das Fórmulas (I).

Métodos de Uso

[000126] É aqui descrito um método de inibição de uma transcriptase reversa do HIV em um indivíduo com necessidade desse tratamento, compreendendo o método administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, o indivíduo com necessidade desse tratamento é um humano que foi infectado com HIV. Em certas modalidades, o indivíduo com necessidade desse tratamento é um humano que foi infectado com HIV, mas que não desenvolveu AIDS. Em certas modalidades, o indivíduo com necessidade desse tratamento é um indivíduo em risco de desenvolver AIDS. Em certas modalidades, o indivíduo com necessidade do tratamento é um humano que foi infectado com o HIV e que desenvolveu AIDS. Em certas modalidades dos métodos aqui descritos, um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é administrado ao indivíduo separadamente, sequencialmente ou simultaneamente com outro ingrediente ativo para o tratamento do HIV, tais como compostos inibidores da protease de HIV, inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa de HIV, inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa de HIV, inibidores de nucleotídeos da transcriptase reversa de HIV, inibidores da integrase do HIV, inibidores da gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de CCR5, inibidores da polimerização de capsídeos, e outros fármacos para o tratamento de HIV, e suas combinações.

[000127] Em certas modalidades, é descrito um método para tratar ou prevenir uma infecção viral do HIV em um indivíduo (por exemplo, um humano), compreendendo o método administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

[000128] Em certas modalidades, é descrito um método para inibir a replicação do vírus HIV, tratar AIDS ou retardar o começo da AIDS em um indivíduo (por exemplo, um humano), compreendendo o método administrar ao indivíduo um composto de qualquer Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável desse composto.

[000129] Em certas modalidades, é descrito um método para a prevenção de uma infecção por HIV em um indivíduo (por exemplo, um ser humano), compreendendo o método administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, o indivíduo está em risco de contrair o vírus HIV, tal como um indivíduo que tem um ou mais fatores de risco conhecidos ser associados à possibilidade de contrair o vírus HIV.

[000130] Em certas modalidades, é descrito um método para tratar uma infecção por HIV em um indivíduo (por exemplo, um humano), compreendendo o método administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

[000131] Em certas modalidades, é descrito um método para o tratamento de uma infecção por HIV em um indivíduo (por exemplo, um humano), compreendendo o método administrar ao indivíduo com necessidade desse tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais, selecionados do grupo que consiste em compostos inibidores da protease de HIV, inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa de HIV, inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa de HIV, inibidores da integrase de HIV, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de CCR5, inibidores da polimerização de capsídeos, e outros fármacos para o tratamento de HIV, e suas combinações.

[000132] Em certas modalidades, é descrito um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para uso em terapia médica de uma infecção viral de HIV (por exemplo, HIV-1 ou da replicação do vírus HIV (por exemplo, HIV-1) ou AIDS ou retardamento do começo da AIDS em um indivíduo (por exemplo, um humano)).

[000133] Em certas modalidades, é descrito um composto de qualquer uma das Fórmulas (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para utilização na produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção viral por HIV ou da replicação do vírus HIV ou AIDS ou retardamento do aparecimento da AIDS em um indivíduo (por exemplo, um humano). Uma modalidade se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção por HIV ou AIDS ou para utilização no tratamento terapêutico ou retardamento do começo da AIDS.

[000134] Em certas modalidades, é descrito o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para uma infecção pelo vírus HIV em um indivíduo (por exemplo, um humano). Em certas modalidades, é descrito um composto de qualquer uma das Fórmulas (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção pelo vírus HIV.

[000135] Em certas modalidades, nos métodos de uso, a administração se dá a um indivíduo (por exemplo, um humano) com necessidade do tratamento. Em certas modalidades, nos métodos de uso, a administração se dá a um indivíduo (por exemplo, um humano) que está em risco de desenvolver AIDS.

[000136] Descreve-se aqui um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para utilização em terapia. Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, destina-se a uso em um método de tratamento de uma infecção viral por HIV ou da replicação do vírus HIV ou AIDS ou retardamento do começo da AIDS em um indivíduo (por exemplo, um humano).

[000137] É também aqui descrito um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para utilização em um método de tratamento ou prevenção de HIV em um indivíduo com necessidade desse tratamento. Em certas modalidades, o indivíduo com necessidade do tratamento é um humano que foi infectado com HIV. Em certas modalidades, o indivíduo com necessidade do tratamento é um humano que foi infectado com HIV, mas que não desenvolveu AIDS. Em certas modalidades, o indivíduo com necessidade do tratamento é um indivíduo em risco de desenvolver AIDS. Em certas modalidades, o indivíduo com necessidade desse tratamento é um humano que foi infectado com HIV e que desenvolveu AIDS.

[000138] É também aqui descrito um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento terapêutico ou retardamento do começo da AIDS.

[000139] É também aqui descrito um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção por HIV.

[000140] Em certas modalidades, um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, pode ser usado como uma ferramenta de investigação (por exemplo, para estudar a inibição da transcriptase reversa do HIV em um indivíduo ou in vitro).

Vias de Administração

[000141] Um ou mais compostos aqui descritos que são da Fórmula (I) (também aqui referidos como ingredientes ativos) podem ser administrados por qualquer via adequada à condição a ser tratada. As vias adequadas incluem via oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), transdérmica, vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural) e afins. Será entendido que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição do destinatário. Em certas modalidades, os compostos descritos são biodisponíveis e podem ser administrados em doses orais.

Regime de Dosagens

[000142] O composto, tal como um composto de Fórmula (I), pode ser administrado a um indivíduo de acordo com um regime de dosagem eficaz por um período de tempo ou duração desejada, como pelo menos cerca de um mês, pelo menos cerca de dois meses, pelo menos cerca de três meses, pelo menos cerca de seis meses ou pelo menos cerca de doze meses ou mais. Em uma variante, o composto é administrado sob um programa diário ou intermitente durante a duração da vida do indivíduo.

[000143] A dosagem ou frequência de administração de um composto de Fórmula (I) pode ser ajustada ao longo do curso do tratamento, com base no julgamento do médico assistente.

[000144] O composto pode ser administrado a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) em uma quantidade eficaz. Em certas modalidades, o composto é administrado uma vez por dia.

[000145] Um composto tal como aqui descrito (por exemplo, qualquer composto de Fórmula (I)) pode ser administrado em uma quantidade de dosagem do composto de Fórmula I que seja eficaz. Por exemplo, a quantidade de dosagem pode ser de 10 mg a 1.000 mg do composto, tais como 75 mg a 100 mg do composto.

Combinações

[000146] Em certas modalidades, é descrito um método para o tratamento ou prevenção de uma infecção pelo HIV em um humano com possibilidade de risco ou em risco de ter a infecção, método este que compreende administrar a um humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade, é descrito um método para o tratamento de uma infecção pelo HIV em um humano com possibilidade de risco ou em risco de ter a infecção, método este que compreende administrar a um humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais.

[000147] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de uma infecção por HIV, compreendendo administrar a um paciente com necessidade desse tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais que são adequados para o tratamento de uma infecção por HIV.

[000148] É também aqui descrito um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e outro ingrediente ativo para o tratamento do HIV, para utilização em um método de tratamento ou prevenção de HIV. Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo para o tratamento de HIV é selecionado do grupo que consiste em compostos inibidores da protease de HIV, inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa de HIV, inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa de HIV, inibidores de nucleotídeos da transcriptase reversa de HIV, inibidores da integrase de HIV, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de CCR5, inibidores da polimerização de capsídeos, e outros fármacos para o tratamento de HIV, e suas combinações.

[000149] É também aqui descrito um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para utilização em um método de tratamento ou prevenção de HIV, em que o composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável é administrado simultaneamente, separadamente ou sequencialmente com outro ingrediente ativo para o tratamento do HIV. Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo para o tratamento do HIV é selecionado do grupo que consiste em compostos inibidores da protease de HIV, inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa de HIV, inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa de HIV, inibidores de nucleotídeos da transcriptase reversa de HIV, inibidores da integrase de HIV, inibidores da gp41, inibidores de CXCR4, inibidores da gp120, inibidores de CCR5, inibidores da polimerização de capsídeos, e outros fármacos para o tratamento de HIV, e suas combinações.

[000150] Um composto tal como aqui descrito (por exemplo, qualquer composto de Fórmula (I)) pode ser combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais em qualquer quantidade de dosagem do composto de Fórmula I (por exemplo, de 10 mg a 1.000 mg de composto ou 75 mg a 100 mg de composto).

[000151] Em uma modalidade, são descritas composições farmacêuticas que compreendem um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.

[000152] Em uma modalidade, são descritos kits que compreendem um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais.

[000153] Nas modalidades acima, o agente terapêutico adicional pode ser um agente anti-HIV. Por exemplo, em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em inibidores da protease de HIV, inibidores não nucleosídeos ou não nucleotídeos da transcriptase reversa de HIV, inibidores nucleosídeos ou nucleotídeos da transcriptase reversa de HIV, inibidores da integrase de HIV, inibidores de sítios não catalíticos (ou alostéricos) da integrasse de HIV, inibidores da entrada do HIV (por exemplo, inibidores de CCR5, inibidores de gp41 (isto é, inibidores de fusão) e inibidores da ligação de CD4), inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores da G6PD e NADH-oxidase, vacinas contra o HIV, inibidores de maturação do HIV, agentes da inversão de latência (por exemplo, inibidores da histona- desacetilase, inibidores de proteassoma, ativadores da proteína quinase C (PQC) e inibidores de BRD4), compostos que têm como alvo o capsídeo do HIV ("inibidores do capsídeo", por exemplo, inibidores da polimerização do capsídeo ou compostos que rompem o capsídeo, inibidores do nucleocapsídeo p7 (NCp7) do HIV, inibidores da proteína de capsídeo p24 do HIV), intensificadores farmacocinéticos, terapias de base imunológica (por exemplo, moduladores de Pd-1, moduladores de Pd-L1, moduladores receptores do tipo Toll, agonistas de IL-15), anticorpos a HIV, anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas "semelhantes a anticorpos" (por exemplo, DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab), incluindo aqueles voltados para gp120 ou gp41 de HIV, fármacos para combinações para o HIV, inibidores da proteína de matriz p17 de HIV, antagonistas de IL- 13, moduladores da peptidil-prolil cis-trans isomerase A, inibidores da proteína dissulfeto isomerase, antagonistas do receptor de complemento C5a, inibidores da DNA metiltransferase, moduladores do gene vif de HIV, inibidores do fator de infecciosidade viral HIV-1, inibidores da proteína TAT, moduladores da Nef de HIV-1, moduladores da tirosina quinase Hck, inibidores da linhagem mista da quinase-3 (MLK-3), inibidores da proteína Rev, antagonistas da integrina, inibidores de nucleoproteína, moduladores do fator de emenda, moduladores da proteína 1 contendo domínio COMM, inibidores da ribonuclease H de HIV, moduladores da retrociclina, inibidores de CDK- 9, inibidores dendríticos da não integrina 1 que se prende a ICAM-3, inibidores da proteína GAG de HIV, inibidores da proteína POL de HIV, moduladores do Fator de Complemento H, inibidores da ubiquitina ligase, inibidores da desoxicitidina quinase, inibidores de quinase dependentes de ciclina, estimuladores da pró-proteína convertase PC9, inibidores da RNA helicase DDX3X dependente de ATP, inibidores do complexo de preparação da transcriptase reversa, inibidores de PI3K, compostos tais como aqueles descritos nos documentos WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US2013/0165489 (Universidade da Pensilvânia), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), US20140221380 (Japan Tobacco), US20140221378 (Japan Tobacco), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2014/100323 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2013/159064 (Gilead Sciences) e WO 2012/003498 (Gilead Sciences) e WO 2013/006792 (Pharma Resources), e outros medicamentos para tratar HIV, e suas combinações.

[000154] Em certas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em inibidores da protease de HIV, inibidores não nucleosídeos ou não nucleotídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores nucleosídeos ou nucleotídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores da integrase do HIV, inibidores de sítios não catalíticos (ou alostéricos) da integrasse do HIV, intensificadores farmacocinéticos e suas combinações.

[000155] Em certas modalidades, um composto de Fórmula (I) é formulado como um comprimido, que pode conter opcionalmente um ou mais outros compostos úteis para o tratamento do HIV. Em certas modalidades, o comprimido pode conter outro ingrediente ativo para o tratamento do HIV, tais como inibidores da protease de HIV, inibidores não nucleosídeos ou não nucleotídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores nucleosídeos ou nucleotídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores da integrase do HIV, inibidores de sítios não catalíticos (ou alostéricos) da integrasse do HIV, intensificadores farmacocinéticos e suas combinações.

[000156] Em certas modalidades, esses comprimidos são adequados para administração uma vez por dia. Em certas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado de um ou mais dos seguintes: (1) fármacos de combinação selecionados do grupo que consiste em ATRIPLA® (efavirenz + fumarato de tenofovir disoproxila + emtricitabina), COMPLERA® (EVIPLERA®, rilpivirina + fumarato de tenofovir disoproxila + emtricitabina), STRIBILD® (elvitegravir + cobicistat + fumarato de tenofovir disoproxila + emtricitabina), dolutegravir + sulfato de abacavir sulfato + lamivudina, dolutegravir + sulfato de abacavir + lamivudina, lamivudina + nevirapina + zidovudina, dolutegravir + rilpivirina, sulfato de atazanavir + cobicistat, darunavir + cobicistat, efavirenz + lamivudina + fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir alafenamida + emtricitabina + cobicistat + elvitegravir, VaCC-4x + romidepsina, darunavir + hemifumarato de tenofovir alafenamida + emtricitabina + cobicistat, APH-0812, raltegravir + lamivudina, KALETRA® (ALUVIA®, lopinavir + ritonavir), sulfato de atazanavir + ritonavir, COMBIVIR® (zidovudina + lamivudina, AZT + 3TC), EPZICOM® (Livexa®, sulfato de abacavir + lamivudina, ABC + 3TC), TRIZIVIR® (sulfato de abacavir + zidovudina + lamivudina, ABC + AZT + 3TC), TRUVADA® (fumarato de tenofovir disoproxila + emtricitabina, TDF + FTC), tenofovir + lamivudina e lamivudina + fumarato de tenofovir disoproxila; (2) inibidores da protease do HIV selecionadas do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, indinavir, sulfato de indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100) e TMC-310911; (3) inibidores não nucleosídeos ou não nucleotídeos da transcriptase reversa de HIV selecionados do grupo que consiste em delavirdina, mesilato de delavirdina, nevirapina, etravirina, dapivirina, doravirina, rilpivirina, efavirenz, KM-023, VM-1500, lentinano e AIC- 292; (4) inibidores nucleosídeos ou nucleotídeos da transcriptase reversa de HIV selecionados do grupo que consiste em VIDEX® e VIDEX® CE (didanosina, ddl), zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, censavudina, abacavir, sulfato de abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, fosfazida, tidoxil fozivudina, apricitabina, amdoxovir, KP-1461, tidoxil fosalvudina, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir alafenamida, adefovir, adefovir dipivoxila e festinavir; (5) inibidores da integrase do HIV selecionadas do grupo que consiste em curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurinotricarboxílico, derivados do ácido aurinotricarboxílico, éster fenetílico do ácido cafeico, derivados de éster fenetílico do ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, raltegravir, elvitegravir, dolutegravir e cabotegravir; (6) inibidores de sítios não catalíticos, ou alostéricos, da integrase de HIV (NCINI) selecionados do grupo que consiste em CX-05168, CX-05045 e CX-14442; (7) inibidores da gp41 do HIV selecionado do grupo que consiste em enfuvirtida, sifuvirtida e albuvirtida; (8) inibidores da entrada do HIV selecionados do grupo que consiste em cenicriviroc; (9) inibidores da gp120 de HIV selecionados do grupo que consiste em Radha-108 (Receptol) e BMS-663068; (10) inibidores de CCR5 selecionados do grupo que consiste em aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, Adaptavir (RAP-101), TBR-220 (TAK-220) e vMIP (Haimipu); (11) inibidores da ligação de CD4 selecionados do grupo que consiste em ibalizumab; (12) inibidores de CXCR4 selecionados do grupo que consiste em plerixafor, ALT-1188, vMIP e Haimipu; (13) potenciadores farmacocinéticos selecionados do grupo que consiste em cobicistat e ritonavir; (14) terapias de base imunológica selecionadas do grupo que consiste em dermaVir, interleucina-7, lexgenleucel-T (VRX-496), plaquenila (hidroxicloroquina), proleucina (aldesleucina, IL-2), interferon alfa, interferon alfa-2b, interferon alfa-n3, interferon alfa peguilado, interferon gama, hidroxiureia, micofenolato de mofetila (MPA) e seu derivado éster micofenolato de mofetila (MMF), WF-10, ribavirina, IL-2, IL-2 XL, IL-12, polietilenoimina polimérica (PEI), Gepon, VGV-1, MOR- 22, BMS-936559, moduladores de receptores do tipo Toll (tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 e tlr13), rintatolimod e IR-103; (15) vacinas anti-HIV selecionadas do grupo que consiste em vacinas de peptídeos, vacinas de proteína de subunidade recombinante, vacinas de vetor vivas, vacinas de ADN, vacinas de partículas semelhantes a vírus (vacinas pseudovírion), vacinas peptídicas derivadas de CD4, combinações de vacinas, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), PEP-6409, Vacc-4x, Vacc-5, VAC-3S, recombinante adenovírus-5 (rAd5) de DNA multiclade, Pennvax-G, VRC-HIV MAB060-00-AB, AVX- 101, vacina Tat Oyi, AVX-201, HIV-LAMP-VAX, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacinas com adjuvante poli-ICLC, TatImune, GTU-multiHIV (FIT-06), AGS-004, gp140[delta]V2.TV1 + MF-59, vacina rVSVIN HIV-1 gag, vacina SEV-Gag, AT-20, DNK-4, Ad35-GRIN/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA- HIV-PT123, Vichrepol, rAAV1 -PG9DP, GOVX-B11, B21-GOVX, THV- 01, TUTI-16, VGX-3300, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C + Ad4- mGag), EN41-UGR7C, EN41- FPA2, PreVaxTat, TL-01, SAV-001, AE- H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR e DNA- Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505); (16) anticorpos anti-HIV, anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas "semelhantes a anticorpos" (tais como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab) que incluem BMS-936559, TMB-360 e aqueles que se destinam a gp120 ou gp41 de HIV selecionados do grupo que consiste em bavituximab, UB- 421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117, KD- 247, PGT145, PGT121, MDX010 (ipilimumabe), VRC01, A32, 7B2, 10E8 e VRC07; (17) agentes de inversão de latência selecionados do grupo que consiste em inibidores da histona desacetilase tais como romidepsina, vorinostat, panobinostat; inibidores da proteassoma, tal como Velcade; ativadores da proteína quinase C (PQC) tais como Indolactama, Prostratina, Ingenol B e DAG-lactonas, Ionomicina, a GSK- 343, PMA, SAHA, inibidores de Brd4, IL-15, JQ1, dissulfram e anfotericina B; (18) inibidores de nucleocapsídeo p7 (NCp7) do HIV selecionados do grupo que consiste em azodicarbonamida; (19) inibidores da maturação do HIV selecionados do grupo que consiste em BMS-955176 e GSK-2838232; (20) Inibidores de PI3K selecionados do grupo que consiste em idelalisib, AZD-8186, buparlisib, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sódico, PT-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, UCB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, VS-5584, copanlisib, orotato de CAI, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK- 2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, pilaralisib, BAY-1082439, mesilato de puquitinib, SAR-245409, AMG- 319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY- 3023414, SAR-260301 e CLR- 1401; (21) os compostos descritos nos documentos WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US2013/0165489 (Universidade da Pensilvânia), US20140221380 (Japan Tobacco), US20140221378 (Japan Tobacco), WO 2013/006792 (Pharma Resources), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2014/100323 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2013/159064 (Gilead Sciences) WO 2012/003498 (Gilead Sciences); e (22) outros fármacos para o tratamento do HIV selecionados do grupo que consiste em TR-452, MK-8591, REP 9, CYT-107, alisporivir, NOV-205, IND-02, metencefalina, PGN-007, acemanano, gamimune, SCY -635, prolastina, ácido 1,5-dicafeoilquínico, BIT-225, RPI-MN, VSSP, Hlviral, IMO-3100, SB-728-T, RPI-MN, VIR-576, HGTV- 43, MK-1376, rHIV7-SHL-TAR-CCR5RZ, terapia gênica com MazF,BlockAide e PA-1050040 (PA-040).

[000157] Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com dois agentes terapêuticos adicionais. Em outras modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com três agentes terapêuticos adicionais. Noutras modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com quatro agentes terapêuticos adicionais. Os um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser agentes terapêuticos diferentes selecionados da mesma classe de agentes terapêuticos, e/ou eles podem ser selecionados de diferentes classes de agentes terapêuticos. Em uma modalidade específica, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com um inibidor nucleosídeo ou nucleotídeo da transcriptase reversa do HIV e um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa de HIV. Em outra modalidade específica, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com um inibidor nucleosídeo ou nucleotídeo da transcriptase reversa do HIV e um composto inibidor da protease de HIV. Em outra modalidade ainda, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com um inibidor nucleosídeo ou nucleotídeo da transcriptase reversa do HIV, um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa do HIV e um composto inibidor da protease de HIV. Em uma modalidade adicional, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com um inibidor nucleosídeo ou nucleotídeo da transcriptase reversa do HIV, um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa do HIV e um potenciador farmacocinético. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com pelo menos um inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa do HIV, um inibidor da integrasse e um potenciador farmacocinético. Em outra modalidade, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com dois inibidores nucleosídeos ou nucleotídeos da transcriptase reversa de HIV.

[000158] Em uma modalidade particular, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais, selecionados de raltegravir, Truvada® (fumarato de tenofovir disoproxila + emtricitabina, TDF + FTC), maraviroc, enfuvirtida, Epzicom® (Livexa®, sulfato de abacavir + lamivudina, ABC + 3TC), TRIZIVIR® (sulfato de abacavir + zidovudina + lamivudina, ABC + AZT + 3TC), adefovir, adefovir dipivoxila, Stribild® (elvitegravir + cobicistat + fumarato de tenofovir disoproxila + emtricitabina), rilpivirina, cloridrato de rilpivirina, Complera® (Eviplera®, rilpivirina + fumarato de tenofovir disoproxila + emtricitabina), cobicistat, Atripla® (efavirenz + fumarato de tenofovir disoproxila + emtricitabina), atazanavir, sulfato de atazanavir, dolutegravir, elvitegravir, Aluvia® (Kaletra®, lopinavir + ritonavir), ritonavir, emtricitabina, sulfato de atazanavir + ritonavir, darunavir, lamivudina, Prolastina, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, efavirenz, Combivir® (zidovudina + lamivudina, AZT + 3TC), etravirina, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, interferon, didanosina, estavudina, indinavir, sulfato de indinavir, tenofovir + lamivudina, zidovudina, nevirapina, saquinavir, mesilato de saquinavir, aldesleucina, zalcitabina, tipranavir, amprenavir, delavirdina, mesilato de delavirdina, Radha-108 (Receptol), Hlviral, lamivudina + fumarato de tenofovir disoproxila, efavirenz + lamivudina + fumarato de tenofovir disoproxila, fosfazida, lamivudina + nevirapina + zidovudina, abacavir, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida e hemifumarato de tenofovir alafenamida.

[000159] Em uma modalidade particular, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida ou hemifumarato de tenofovir alafenamida.

[000160] Em uma modalidade particular, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida ou hemifumarato de tenofovir alafenamida.

[000161] Em uma modalidade particular, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em: sulfato de abacavir, tenofovir, fumarato de tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida e hemifumarato de tenofovir alafenamida e um segundo agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em emtricitabina e lamivudina.

[000162] Em uma modalidade particular, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em: tenofovir, fumarato de tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida e hemifumarato de tenofovir alafenamida e um segundo agente terapêutico adicional, em que o segundo agente terapêutico adicional é emtricitabina.

[000163] Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com 5-30 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida ou tenofovir alafenamida e 200 mg de emtricitabina. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; ou 10-30 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida ou tenofovir alafenamida e 200 mg de emtricitabina. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com 10 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida ou tenofovir alafenamida e 200 mg de emtricitabina. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com 25 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida ou tenofovir alafenamida e 200 mg de emtricitabina. Um composto tal como aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (I)) pode ser combinado com os agentes aqui descritos em qualquer quantidade de dosagem do composto (por exemplo, de 10 mg a 1.000 mg de composto, de 10 mg a 500 mg ou 75 mg a 100 mg de composto) como se cada combinação de dosagens fosse específica e individualmente listada.

[000164] Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com 200-400 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila ou tenofovir disoproxila e 200 mg de emtricitabina. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com 200-250; 200-300; 200-350; 250-350; 250-400; 350-400; 300-400; ou 250-400 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila ou tenofovir disoproxila e emtricitabina 200 mg. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com 300 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila ou tenofovir disoproxila e 200 mg de emtricitabina. Um composto tal como aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (I)) pode ser combinado com os agentes aqui descritos em qualquer quantidade de dosagem do composto (por exemplo, de 10 mg a 1.000 mg de composto, 10 mg a 500 mg ou 75 mg a 100 mg de composto) como se cada combinação de dosagens fosse específica e individualmente listada.

[000165] Em certas modalidades, quando um composto aqui descrito é combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, como descritos acima, os componentes da composição são administrados como um regime simultâneo ou sequencial. Quando administrados sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações.

[000166] Em certas modalidades, um composto aqui descrito é combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais na forma de dosagem unitária para administração simultânea a um paciente, por exemplo, como uma forma de dosagem sólida para administração oral.

[000167] Em certas modalidades, um composto aqui descrito é administrado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Coadministração de um composto aqui descrito com um ou mais agentes terapêuticos adicionais em geral se refere a administração simultânea ou sequencial de um composto aqui descrito e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, de modo que quantidades terapeuticamente eficazes do composto aqui descrito e um ou mais agentes terapêuticos adicionais estejam ambos presentes no corpo do paciente.

[000168] Coadministração inclui a administração de dosagens unitárias dos compostos aqui descritos antes ou após a administração de doses unitárias de um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, administração do composto aqui descrito dentro de segundos, minutos ou horas de administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Por exemplo, em algumas modalidades, uma dose unitária de um composto aqui descrito é administrada primeiro, seguida dentro de segundos ou minutos por administração de uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Alternativamente, em outras modalidades, uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais é administrada em primeiro lugar, seguida pela administração de uma dose unitária de um composto aqui descrito em segundos ou minutos. Em algumas modalidades, uma dose unitária de um composto aqui descrito é administrada primeiro, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas), por administração de uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Noutras modalidades, uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais é administrada em primeiro lugar, seguida, depois de um período de horas (por exemplo, 1-12 horas), por administração de uma dose unitária de um composto aqui descrito.

[000169] Em certas modalidades, é proporcionado um método para o tratamento ou prevenção de uma infecção por HIV em um humano com possibilidade risco ou em risco de ter a infecção, método este que compreende a administração a um humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade, é proporcionado um método para o tratamento de uma infecção pelo HIV em um humano com possibilidade de risco ou em risco de ter a infecção, método este que compreende a administração a um humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais.

[000170] Em uma modalidade, são proporcionadas composições farmacêuticas que compreendem um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[000171] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de uma infecção por HIV, compreendendo administrar a um paciente com necessidade desse tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz quantidade de um ou mais agentes terapêuticos adicionais que são adequados para o tratamento de uma infecção por HIV.

[000172] Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com dois agentes terapêuticos adicionais. Em outras modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com três agentes terapêuticos adicionais. Noutras modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com quatro agentes terapêuticos adicionais. Os um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser diferentes agentes terapêuticos selecionados da mesma classe de agentes terapêuticos, e/ou podem ser selecionados de diferentes classes de agentes terapêuticos.

Administração de Terapia Combinada Contra HIV

[000173] Em certas modalidades, um composto aqui descrito é administrado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A coadministração de um composto aqui descrito com um ou mais agentes terapêuticos adicionais em geral se se refere a administração simultânea ou sequencial de um composto aqui descrito e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, de modo que quantidades terapeuticamente eficazes do composto aqui descrito e um ou mais agentes terapêuticos adicionais estejam presentes no corpo do paciente. Quando administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações.

[000174] Coadministração inclui a administração de dosagens unitárias dos compostos aqui descritos antes ou após a administração de doses unitárias de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Por exemplo, o composto aqui descrito pode ser administrado dentro de segundos, minutos ou horas da administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, uma dose unitária de um composto aqui descrito é administrada primeiro, seguida dentro de segundos ou minutos por administração de uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Alternativamente, uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais é administrada em primeiro lugar, seguida por administração de uma dose unitária de um composto aqui descrito em segundos ou minutos. Noutras modalidades, uma dose unitária de um composto aqui descrito é administrada primeiro, seguida, depois de um período de horas (por exemplo, 1-12 horas), por administração de uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em ainda outras modalidades, uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais é administrada em primeiro lugar, seguida, depois de um período de horas (por exemplo, 1-12 horas), por administração de uma dose unitária de um composto aqui descrito.

[000175] Em certas modalidades, um composto aqui descrito é combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais na forma de uma dosagem unitária para administração simultânea a um paciente, por exemplo, como uma forma de dosagem sólida para administração oral.

[000176] Em certas modalidades, um composto de Fórmula (I) é formulado como um comprimido, que pode conter opcionalmente um ou mais outros compostos úteis para o tratamento de HIV. Em certas modalidades, o comprimido pode conter outro ingrediente ativo para o tratamento de HIV, tais como inibidores da protease de HIV, inibidores não nucleosídeos ou não nucleotídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores nucleosídeos ou nucleotídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores da integrase do HIV, inibidores de sítios não catalíticos (ou alostéricos) da integrasse do HIV, intensificadores farmacocinéticos e suas combinações.

[000177] Em certas modalidades, esses comprimidos são adequados para administração uma vez por dia.

Terapia Combinada Contra HIV

[000178] Nas modalidades acima, o agente terapêutico adicional pode ser um agente anti-HIV. Por exemplo, em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em fármacos de combinação para HIV, outros fármacos para o tratamento de HIV, inibidores da protease de HIV, inibidores não nucleosídeos ou não nucleotídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores nucleosídeos ou nucleotídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores da integrase do HIV, inibidores de sítios não catalíticos (ou alostéricos) da integrasse do HIV, inibidores da entrada de HIV, inibidores de maturação do HIV, agentes de inversão de latência, compostos que têm como alvo o capsídeo do HIV, terapias de base imunológica, inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), anticorpos contra o HIV, anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas "semelhantes a anticorpos", inibidores da proteína de matriz p17 de HIV, antagonistas de IL-13, moduladores da peptidil-prolil cis-trans isomerase A, inibidores da proteína dissulfeto isomerase, antagonistas do receptor de complemento C5a, inibidores da DNA metiltransferase, moduladores do gene vif de HIV, antagonistas da dimerização de Vif, inibidores do fator de infecciosidade viral HIV-1, inibidores da proteína TAT, moduladores da Nef de HIV-1, moduladores da tirosina quinase Hck, inibidores da linhagem mista da quinase-3 (MLK-3), inibidores do encaixe de HIV-1, inibidores da proteína Rev, antagonistas da integrina, inibidores de nucleoproteína, moduladores do fator de emenda, moduladores da proteína 1 contendo domínio COMM, inibidores da ribonuclease H de HIV, moduladores da retrociclina, inibidores de CDK- 9, inibidores dendríticos da não integrina 1 que se prende a ICAM-3, inibidores da proteína GAG de HIV, inibidores da proteína POL de HIV, moduladores do Fator de Complemento H, inibidores da ubiquitina ligase, inibidores da desoxicitidina quinase, inibidores de quinase dependentes de ciclina, estimuladores da pró-proteína convertase PC9, inibidores da RNA helicase DDX3X dependente de ATP, inibidores do complexo de preparação da transcriptase reversa, inibidores da G6PD e NADH-oxidase, intensificadores farmacocinéticos, terapia do gene do HIV, vacinas contra o HIV, e suas combinações.

Fármacos de Combinação Contra o HIV

[000179] Exemplos de fármacos de combinação incluem ATRIPLA® (efavirenz, fumarato de tenofovir disoproxila e emtricitabina); COMPLERA® (EVIPLERA®; rilpivirina, fumarato de tenofovir disoproxila e emtricitabina); STRIBILD® (elvitegravir, cobicistat, fumarato de tenofovir disoproxila e emtricitabina); TRUVADA® (fumarato de tenofovir disoproxila e emtricitabina; TDF + FTC); darunavir, hemifumarato de tenofovir alafenamida, emtricitabina e cobicistat; efavirenz, lamivudina e fumarato de tenofovir disoproxila; lamivudina e fumarato de tenofovir disoproxila; tenofovir e lamivudina; tenofovir alafenamida e emtricitabina; tenofovir alafenamida, emtricitabina e rilpivirina; hemifumarato de tenofovir alafenamida e emtricitabina; hemifumarato de tenofovir alafenamida, emtricitabina e rilpivirina; hemifumarato de tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat e elvitegravir; COMBIVIR® (zidovudina e lamivudina; AZT + 3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; sulfato de abacavir e lamivudina; ABC + 3TC); KALETRA® (ALUVIA®; lopinavir e ritonavir); TRIUMEQ® (dolutegravir, abacavir e lamivudina); TRIZIVIR® (sulfato de abacavir, zidovudina e lamivudina; ABC + AZT + 3TC); atazanavir e cobicistat; sulfato de atazanavir e cobicistat; sulfato de atazanavir e ritonavir; darunavir e cobicistat; dolutegravir e rilpivirina; dolutegravir e cloridrato de rilpivirina; dolutegravir, sulfato de abacavir e lamivudina; lamivudina, nevirapina e zidovudina; raltegravir e lamivudina; doravirine, lamivudina e fumarato tenofovir disoproxila; doravirina, lamivudina e tenofovir disoproxila; lopinavir, ritonavir, zidovudina e lamivudina; Vacc-4x e romidepsina; e APH-0812.

Outros Fármacos Para HIV

[000180] Exemplos de outros fármacos para tratar o HIV incluem acemannan, alisporivir, BanLec, deferiprona, Gamimune,metencefalina, naltrexona, Prolastina, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1viral, SB-728-T, ácido 1,5-dicafeoilquínico, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, terapia gênica com AAV-eCD4-Ig, terapia gênica com MazF, BlockAide, ABX- 464, AG-1105, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK-1376, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040 (PA- 040), PGC-007, SCY-635, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, Immuglo e VIR-576.

Inibidores da Protease de HIV

[000181] Exemplos de inibidores da protease de HIV incluem amprenavir, atazanavir, brecanavir, darunavir, fosamprenavir, fosamprenavir cálcio, indinavir, sulfato de indinavir, lopinavir, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, ritonavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, tipranavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100), T-169 e TMC-310.911.

Inibidores da Transcriptase Reversa de HIV

[000182] Exemplos de inibidores não nucleosídeos ou não nucleotidicos da transcriptase reversa de HIV incluem dapivirina, delavirdina, mesilato de delavirdina, doravirina, efavirenz, etravirina, lentinana, nevirapina, rilpivirina, AIC-292, KM-023 e VM-1500.

[000183] Exemplos de inibidores não nucleosídeos ou não nucleotidicos da transcriptase reversa de HIV incluem adefovir, adefovir dipivoxila, emtricitabina, tenofovir, tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, VIDEX® e VIDEX CE® (didanosina, ddl), abacavir, sulfato de abacavir, alovudina, apricitabina, censavudina, didanosina, elvucitabina, festinavir, fosalvudina tidoxia, fozivudina tidoxila, lamivudina, fosfazida, estavudina, zalcitabina, zidovudina e KP-1461.

Inibidores da Integrase de HIV

[000184] Como exemplos de inibidores da integrase do HIV incluem elvitegravir, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurinotricarboxílico, derivados do ácido aurinotricarboxílico, éster fenetílico do ácido cafeico, derivados de éster fenetílico do ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, raltegravir, dolutegravir, JTK-351 e cabotegravir.

[000185] Exemplos de inibidores de sítios não catalíticos, ou alostéricos, da integrase de HIV (NCINI) incluem CX-05045, CX-05168, T-169 e CX-14442.

Inibidores da Entrada de HIV

[000186] Exemplos de inibidores de entrada do HIV (fusão) incluem cenicriviroc, inibidores de CCR5, inibidores da gp41, inibidores da ligação de CD4, inibidores da gp120 e inibidores de CXCR4.

[000187] Exemplos de inibidores de CCR5 incluem aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, adaptavir (RAP-101), nifeviroc (TD-0232), TD-0680 e vMIP (Haimipu).

[000188] Exemplos de inibidores da gp41 incluem albuvirtida,enfuvirtida e sifuvirtida.

[000189] Exemplos de inibidores da ligação de CD4 incluem ibalizumab.

[000190] Exemplos de inibidores da gp120 incluem Radha-108 (receptol) e BMS-663068.

[000191] Exemplos de inibidores de CXCR4 incluem plerixafor e vMIP (Haimipu).

Inibidores da Maturação de HIV

[000192] Exemplos de inibidores de maturação do HIV incluem BMS- 955176 e GSK-2838232.

Agentes de Reversão de Latência

[000193] Exemplos de agentes de inversão de latência incluem inibidores da histona desacetilase (HDAC), inibidores da proteassoma tal como Velcade, ativadores da proteína quinase C (PQC), inibidores de BET-bromodomaina 4 (BRD4), ionomicina, PMA, SAHA (ácido suberanilo-hidroxâmico ou suberoíla, anilida e ácido hidroxâmico), IL- 15, JQ1, dissulfram, anfotericina B e GSK-343.

[000194] Exemplos de inibidores de HDAC incluem romidepsina, vorinostat e panobinostat.

[000195] Exemplos de ativadores de PQC incluem indolactam, prostratina, ingenol B e DAG-lactonas.

Inibidores de Capsídeo

[000196] Exemplos de inibidores de capsídeo incluem inibidores da polimerização de capsídeo ou compostos de ruptura do capsídeo, inibidores do nucleocapsídeo p7 (NCp7) do HIV tal como azodicarbonamida, e inibidores da proteína de capsídeo p24 de HIV.

Terapias de Base Imunológica

[000197] Exemplos de terapias de base imunológica incluem moduladores de receptores do tipo Toll tais como tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 e tlr13; moduladores programados da proteína 1 de morte celular (Pd-1); moduladores programados do ligante 1 de morte (Pd-L1); agonistas de IL-15; DermaVir; interleucina-7; plaquenila (hidroxicloroquina); proleucina (aldesleucina, IL-2); interferon alfa; interferon alfa-2b; interferon alfa-n3; interferon alfa peguilado; interferon gama; hidroxiureia; micofenolato de mofetila (MPA) e seu derivado éster micofenolato de mofetila (MMF); ribavirina; polietilenoimina polimérica (PEI); gepon; rintatolimod; IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; e IR-103.

Inibidores da Fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)

[000198] Exemplos de inibidores de PI3K incluem idelalisib, alpelisib, buparlisib, orotato de CAI, copanlisib, duvelisib, gedatolisib, neratinib, panulisib, perifosina, pictilisib, pilaralisib, mesilato de puquitinib, rigosertib, rigosertib sódico, sonolisib, taselisib, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY- 3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR- 245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL- 765 e ZSTK-474.

Anticorpos Anti-HIV, Anticorpos Biespecíficos e Proteínas Terapêuticas "Semelhantes a Anticorpos"

[000199] Exemplos de anticorpos anti-HIV, anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas "semelhantes a anticorpos" incluem DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab, BMS- 936559, TMB-360 e aqueles voltados para gp120 ou gp41 de HIV.

[000200] Exemplos daqueles voltados para gp120 ou gp41 de HIV incluem bavituximab, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5+C2G12+ C4E10, 3-BNC-117, PGT145, PGT121, MDX010 (ipilimumab), VRC01, A32, 7B2, 10E8, VRC-07-523, MGD-014 e VRC07.

Potenciadores Farmacocinéticos

[000201] Exemplos de potenciadores incluem cobicistat farmacocinéticos e ritonavir.

Agentes Terapêuticos Adicionais

[000202] Exemplos de agentes terapêuticos adicionais incluem os compostos descritos nos documentos WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2014/100323 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (Universidade da Pensilvânia), US 2014/0221378 (Japan Tobacco), US 2014/0221380 (Japan Tobacco), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/006792 (Pharma Resources), US 20140221356 (Gilead Sciences) e WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim).

Vacinas Contra HIV

[000203] Exemplos de vacinas contra o HIV incluem vacinas peptídicas, vacinas de proteína de subunidade recombinante, vacinas de vetor vivas, vacinas de DNA, vacinas de peptídeos derivados de CD4, combinações de vacinas, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), vacina subtipo C monomérica de gp120 HIV-1, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA- 48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, adenovírus-5 recombinante de DNA multiclade (rAd5), Pennvax-G, Pennvax-GP, VRC-HIV MAB060-00-AB, vacina contra HIV-Trimix-mRNA, HIV-LAMP- vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacinas com adjuvante poli-ICLC, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), gp140[delta] V2.TV1+MF-59, vacina rVSVIN HIV-1 gag, vacina SeV-Gag, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C+Ad4-mGag), EN41- UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV- Env, vacina Ad26.Mod.HIV, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001 e as vacinas de partículas semelhantes a vírus tal como a vacina de pseudo-vírion.

Terapia Combinada Contra HIV

[000204] Em uma modalidade particular, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais, selecionados de ATRIPLA® (efavirenz, fumarato de tenofovir disoproxila e emtricitabina); COMPLERA® (EVIPLERA®; rilpivirina, fumarato de tenofovir disoproxila e emtricitabina); STRIBILD® (elvitegravir, cobicistat, fumarato de tenofovir disoproxila e emtricitabina); TRUVADA® (fumarato de tenofovir disoproxila e emtricitabina; TDF + FTC); adefovir; adefovir dipivoxila; cobicistat; emtricitabina; tenofovir; tenofovir disoproxila; fumarato de tenofovir disoproxila; tenofovir alafenamida; hemifumarato de tenofovir alafenamida; TRIUMEQ® (dolutegravir, abacavir e lamivudina); dolutegravir, sulfato de abacavir e lamivudina; raltegravir; raltegravir e lamivudina; maraviroc; enfuvirtida; ALUVIA® (KALETRA®; lopinavir e ritonavir); COMBIVIR® (zidovudina e lamivudina; AZT + 3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; sulfato de abacavir e lamivudina; ABC + 3TC); TRIZIVIR® (sulfato de abacavir, zidovudina e lamivudina; ABC + AZT + 3TC); rilpivirina; cloridrato de rilpivirina; sulfato de atazanavir e cobicistat; atazanavir e cobicistat; darunavir e cobicistat; atazanavir; sulfato de atazanavir; dolutegravir; elvitegravir; ritonavir; sulfato de atazanavir e ritonavir; darunavir; lamivudina; prolastina; fosamprenavir; fosamprenavir cálcico efavirenz; etravirina; nelfinavir; mesilato de nelfinavir; interferon; didanosina; estavudina; indinavir; sulfato de indinavir; tenofovir e lamivudina; zidovudina; nevirapina; saquinavir; mesilato de saquinavir; aldesleucina; zalcitabine; tipranavir; amprenavir; delavirdina; mesilato de delavirdina; Radha-108 (receptol); Hlviral; lamivudina e fumarato de tenofovir disoproxila; efavirenz, lamivudina e fumarato de tenofovir disoproxila; fosfazida; lamivudina, nevirapina e zidovudina; abacavir; e sulfato de abacavir.

[000205] Em uma modalidade específica, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com um inibidor nucleosídeo ou nucleotídeo da transcriptase reversa do HIV do HIV e um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa do HIV. Em outra modalidade específica, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com um inibidor nucleosídeo ou nucleotídeo da transcriptase reversa do HIV e um composto inibidor da protease de HIV. Em uma modalidade adicional, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com um inibidor nucleosídeo ou nucleotídeo da transcriptase reversa de HIV, um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa de HIV e um potenciador farmacocinético. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com pelo menos um inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa de HIV, um inibidor de integrase e um potenciador farmacocinético. Em outra modalidade, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com dois inibidores nucleosídeos ou nucleotídeos da transcriptase reversa de HIV.

[000206] Em uma modalidade particular, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamidea ou hemifumarato de tenofovir alafenamida.

[000207] Em uma modalidade particular, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida ou hemifumarato de tenofovir alafenamida.

[000208] Em uma modalidade particular, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida e hemifumarato de tenofovir alafenamida, e um segundo agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em emtricitabina e lamivudina.

[000209] Em uma modalidade particular, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida e hemifumarato de tenofovir alafenamida, e um segundo agente terapêutico adicional, em que esse segundo agente terapêutico adicional é emtricitabina.

[000210] Um composto como aqui descrito (por exemplo, qualquer composto de Fórmula (I)) pode ser combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais em qualquer quantidade de dosagem do composto de Fórmula (I) (por exemplo, de 50 mg a 1.000 mg de composto).

[000211] Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com 5-30 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida ou tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 25-30, 20-30, 15-30 ou 10-30 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida ou tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com 10 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida ou tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com 25 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida ou tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina. Um composto tal como aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (I)) pode ser combinado com os agentes aqui proporcionados em qualquer quantidade de dosagem do composto (por exemplo, de 50 mg a 500 mg de composto) como se cada combinação de dosagens fosse específica e individualmente listada.

[000212] Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com 200-400 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila ou tenofovir disoproxila, e 200 mg de emtricitabina. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com 200-250, 200-300, 200-350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400 ou 250-400 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila ou tenofovir disoproxila, e 200 mg de emtricitabina. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é combinado com 300 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila ou tenofovir disoproxila, e 200 mg de emtricitabina. Um composto tal como aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (I)) pode ser combinado com os agentes aqui proporcionados em qualquer quantidade de dosagem do composto (por exemplo, de 50 mg a 500 mg de composto) como se cada combinação de dosagens fosse específica e individualmente listada.

[000213] Em uma modalidade, são proporcionados kits que compreendem um composto aqui descrito, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais.

Kits e Artigos de Manufatura

[000214] A presente invenção se refere a um kit que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável. O kit pode compreender ainda instruções para uso, por exemplo, para utilização na inibição da transcriptase reversa do HIV, tal como para uso no tratamento de uma infecção por HIV ou AIDS ou como uma ferramenta de pesquisa. As instruções de uso são geralmente instruções escritas, embora meios de armazenamento electrônico (por exemplo, disquete magnético ou disco óptico) contendo instruções sejam também aceitáveis.

[000215] A presente descrição também se refere a um kit farmacêutico que compreende um ou mais recipientes que compreendem um composto de qualquer um de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável. Opcionalmente associado a esse(s) recipiente(s) pode estar um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, aviso esse que reflete aprovação pela agência para a fabricação, uso ou venda para administração humana. Cada componente (se houver mais do que um componente) pode ser embalado em recipientes separados ou alguns componentes podem ser combinados em um recipiente onde reatividade cruzada e vida útil o permitem. Os kits podem ser em forma de dosagens unitárias, embalagens avulsas (por exemplo, embalagens multidose) ou doses em subunidades. Os kits podem também incluir múltiplas doses unitárias dos compostos e instruções para uso e ser embalados em quantidades suficientes para armazenamento e uso em farmácias (por exemplo, farmácias de hospitais e farmácias de manipulação).

[000216] Também são descritos artigos de manufatura que compreendem uma dosagem unitária de um composto de qualquer um de Fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em embalagem adequada para uso nos métodos aqui descritos. Embalagem adequada é conhecida no estado da técnica e inclui, por exemplo, frascos, recipientes, ampolas, frascos, potes, embalagens flexíveis e similares. Um artigo de manufatura pode ainda ser esterilizado e/ou selado.

[000217] A presente invenção também é dirigida a processos e intermediários úteis para preparar compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[000218] Muitas referências gerais que fornecem esquemas de síntese química comumente conhecida e condições úteis para a síntese dos compostos descritos estão disponíveis (ver, por exemplo, Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7a edição, Wiley-Interscience, 2013).

[000219] Compostos tal como aqui descritos podem ser purificados por qualquer dos meios conhecidos na técnica, incluindo os meios cromatográficos, tais como cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), cromatografia preparativa em camada fina, cromatografia em coluna rápida e cromatografia de troca iônica. Qualquer fase estacionária adequada pode ser usada, incluindo fases normais e reversas, bem como resinas iônicas. Mais tipicamente, os compostos descritos são purificados via sílica-gel e/ou cromatografia em coluna de alumina. Ver, por exemplo, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2a ed., ed. L.R. Snyder e J.J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; e Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.),Springer-Verlag, Nova Iorque, 1969.

[000220] Durante qualquer um dos processos para a preparação dos compostos da invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas em questão. Isso pode ser conseguido por meio de grupos protetores convencionais, tal como descrito em trabalhos padrões, tal como T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 4a ed., Wiley, Nova Iorque, 2006. Os grupos protetores podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente usando métodos conhecidos da técnica.

[000221] Exemplos de entidades químicas úteis em métodos das modalidades serão agora descritos como referência a esquemas de síntese ilustrativos para sua preparação geral nesta invenção e nos exemplos específicos que se seguem. Aqueles versados no estado da técnica reconhecerão que, para obter os vários compostos da presente invenção, os materiais de partida podem ser adequadamente selecionados de modo que os substituintes desejados em última instância venham a ser veiculados através do esquema reacional com ou sem proteção, conforme apropriado para obter o produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, no lugar do substituinte final desejado, um grupo adequado que pode ser veiculado através do esquema de reação e substituído conforme apropriado com o substituinte desejado. Além disso, um especialista no estado da técnica reconhecerá que as transformações mostradas nos esquemas abaixo podem ser realizadas em qualquer ordem que seja compatível com a funcionalidade dos grupos pendentes particulares. Cada uma das reações descritas nos esquemas gerais é preferencialmente realizada a uma temperatura de cerca de 0°C à temperatura de refluxo do solvente orgânico utilizado. Salvo especificação em contrário, as variáveis são como definidas acima em referência à Fórmula (I).

[000222] Sínteses representativas de compostos da presente invenção são descritas nos esquemas abaixo e nos exemplos específicos que se seguem.

[000223] As modalidades são também dirigidas a processos e intermediários úteis para preparar os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[000224] Muitas referências gerais que fornecem esquemas de síntese química comumente conhecida e condições úteis para a síntese dos compostos descritos estão disponíveis (ver, por exemplo, Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7a edição, Wiley-Interscience, 2013). Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2-21, que é aqui incorporado na íntegra como referência, fornece uma revisão de troca de fluoreto de enxofre (VI), que pode também ser útil nos esquemas de síntese.

[000225] Os compostos como aqui descritos podem ser purificados por qualquer dos meios conhecidos na técnica, incluindo meios cromatográficos, tais como cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), cromatografia preparativa em camada fina, cromatografia em coluna rápida e cromatografia de troca iônica. Qualquer fase estacionária adequada pode ser usada, incluindo fases normais e reversas, bem como resinas iônicas. Mais tipicamente, os compostos descritos são purificados por meio de sílica-gel e/ou cromatografia em coluna de alumina. Ver, por exemplo, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2a ed., ed. L.R. Snyder e J.J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; e Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), SpringerVerlag, Nova Iorque, 1969.

[000226] Durante qualquer dos processos para a preparação dos compostos da invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas em questão. Isso pode ser conseguido por meio de grupos protetores convencionais, tal como descrito em trabalhos padrões, tais como T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 4a ed., Wiley, Nova Iorque, 2006. Os grupos protetores podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente usando métodos conhecidos da técnica.

[000227] Exemplos de entidades químicas úteis em métodos das modalidades serão agora descritos como referência a esquemas de síntese ilustrativos para sua preparação geral nesta invenção e nos exemplos específicos que se seguem. Aqueles versados no estado da técnica reconhecerão que, para obter os vários compostos da presente invenção, os materiais de partida podem ser adequadamente selecionados de modo que os substituintes desejados em última instância venham a ser veiculados através do esquema reacional com ou sem proteção, conforme apropriado para obter o produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, no lugar do substituinte final desejado, um grupo adequado que pode ser veiculado através do esquema de reação e substituído conforme apropriado com o substituinte desejado. Além disso, um especialista no estado da técnica reconhecerá que as transformações mostradas nos esquemas abaixo podem ser realizadas em qualquer ordem que seja compatível com a funcionalidade dos grupos pendentes particulares. Cada uma das reações descritas nos esquemas gerais pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 0°C à temperatura de refluxo do solvente orgânico utilizado. Salvo especificação em contrário, as variáveis são como definidas acima em referência à Fórmula (I).

[000228] Sínteses representativas de compostos da presente invenção são descritas nos esquemas abaixo e nos exemplos específicos que se seguem.

[000229] O Esquema 1 mostra uma síntese representativa dos compostos das modalidades. A metodologia é compatível com uma ampla variedade de funcionalidades.Esquema 1

[000230] No Esquema 1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2, X3 e Q são como aqui definidos. Além disso, no Esquema 1, como discutido abaixo, Y1a, Z1a e Z2a são porções percursoras para formar as ligações e porções apropriadas na Fórmula (I). Materiais de partida podem ser obtidos de fontes comerciais ou por meio de procedimentos de síntese bem estabelecidos. A síntese de Fórmula 1-D é discutida abaixo nos Esquemas 4 e 5.

[000231] No Esquema 1, ocorre uma reação de substituição nucleófila entre as Fórmulas 1-A e 1-B para produzir um composto de Fórmula 1C. O grupo amino da Fórmula 1-B reage com a Fórmula 1-A para deslocar Y1a, que é um grupo de saída, tais como halogênio, triflato, mesilato e tosilato. Em certos casos, Y1a é halogênio, tal como iodo, bromo ou cloro.

[000232] Com referência continuada ao Esquema 1, ocorre uma reação de acoplamento entre as Fórmulas 1-C e 1-D para produzir um composto de Fórmula (I). Em certos casos, pode ser usada uma reação catalisada por paládio entre um halogeneto de arila e um composto de organoboro (por exemplo, reação de acoplamento de Suzuki). Com uma reação de acoplamento de Suzuki, Z1a na Fórmula 1-C pode ser um halogeneto, tal como iodo ou bromo, e Z2a na Fórmula 1-D pode ser um ácido borônico ou éster de ácido borônico. Em certos casos, é Z2a. Em certos casos, a etapa de acoplamento inclui um catalisador de paládio, tal como 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno dicloreto de paládio ou 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloreto de paládio.

[000233] Com referência continuada ao Esquema 1, tal como uma reação de acoplamento alternativa entre as Fórmulas 1-C e 1-D, uma reação catalisada por paládio entre um composto de organoestanho e um halogeneto de arila (por exemplo, reação de acoplamento de Stille) pode ser usada para produzir um composto de Fórmula (I). Com a reação de Stille, Z1a na Fórmula 1-C pode ser uma porção organoestanho (-SnR4, em que R é um grupo alquila) e Z2a na Fórmula 1-D pode ser um halogeneto, tal como iodo ou bromo. Em certos casos, a etapa de acoplamento inclui um catalisador de paládio, tal como bis(tri- terc-butilfosfino)paládio(0).

[000234] O Esquema 2 é uma outra síntese representativa dos compostos das modalidades. A metodologia é compatível com uma ampla variedade de funcionalidades.Esquema 2

[000235] No Esquema 2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2, X3 e Q são como aqui definidos. Além disso, no Esquema 2, como discutido abaixo, Y1a, Z1a e Z2a são porções percursoras para formar as ligações e porções apropriadas na Fórmula (I). Materiais de partida podem ser obtidos de fontes comerciais ou por meio de procedimentos de síntese bem estabelecidos.

[000236] No Esquema 2, ocorre uma reação de substituição nucleófila entre as Fórmulas 2-A e 2-B para produzir um composto de Fórmula 2C. O grupo amino da Fórmula 2-B reage com a Fórmula 2-A para deslocar Y1a, que é um grupo de saída, tais como halogênio, triflato, mesilato e tosilato. Em certos casos, Y1a é halogênio, tal como iodo, bromo ou cloro.

[000237] Com referência continuada ao Esquema 2, ocorre uma reação de acoplamento entre as Fórmulas 2-C e 2-D para produzir um composto de Fórmula 2-E. Em certos casos, pode ser usada uma reação catalisada por paládio entre um halogeneto de arila e um composto de organoboro (por exemplo, reação de acoplamento de Suzuki). Com uma reação de acoplamento de Suzuki, Z1a na Fórmula 2C pode ser um halogeneto, tal como iodo ou bromo, e Z2a na Fórmula 2- D pode ser um ácido borônico ou éster de ácido borônico. Em certos casos, é Z2a é

. Em certos casos, a etapa de acoplamento inclui um catalisador de paládio, tal como 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno dicloreto de paládio ou 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloreto de paládio.

[000238] Com referência continuada ao Esquema 2, tal como uma reação de acoplamento alternativa entre as Fórmulas 2-C e 2-D, uma reação catalisada por paládio entre um composto de organoestanho e um halogeneto de arila (por exemplo, reação de acoplamento de Stille) pode ser usada para produzir um composto de Fórmula (I). Com a reação de Stille, Z1a na Fórmula 2-C pode ser uma porção organoestanho (-SnR4, em que R é um grupo alquila) e Z2a na Fórmula 2-D pode ser um halogeneto, tal como iodo ou bromo. Em certos casos, a etapa de acoplamento inclui um catalisador de paládio, tal como bis(tri- terc-butilfosfino)paládio(0).

[000239] Com referência continuada ao Esquema 2, ocorre uma reação de acoplamento entre as Fórmulas 2-D e 2-E para produzir um composto de Fórmula (I). Em certos casos, pode ser usada uma reação de acoplamento entre um carbânion de fosfonato estabilizado e um aldeído (por exemplo, reação de Horner-Wadsworth-Emmons).

[000240] O Esquema 3 é uma outra síntese representativa dos compostos das modalidades . A metodologia é compatível com uma ampla variedade de funcionalidades.Esquema 3

[000241] No Esquema 3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2, X3 e Q são como aqui definidos. Também no Esquema 3, como discutido abaixo, Y1a, Z1a e Z2a são porções percursoras para formar as ligações e porções apropriadas na Fórmula (I). Materiais de partida podem ser obtidos de fontes comerciais ou por meio de procedimentos de síntese bem estabelecidos. A síntese de Fórmula 1-D é discutida abaixo nos Esquemas 4 e 5.

[000242] Com referência ao Esquema 3, ocorre uma reação de acoplamento entre as Fórmulas 3-A e 1-D para produzir a Fórmula 3-B. Em certos casos, pode ser usada uma reação catalisada por paládio entre um halogeneto de arila e um composto de organoboro (por exemplo, reação de acoplamento de Suzuki). Com uma reação de acoplamento de Suzuki, Z1a na Fórmula 3-A pode ser um halogeneto, tal como iodo ou bromo, e Z2a na Fórmula 1-D pode ser um ácido borônico ou éster de ácido borônico. Em certos casos, Z2a é

[000243] Com referência continuada ao Esquema 3, tal como uma reação de acoplamento alternativa entre as Fórmulas 3-A e 1-D, uma reação catalisada por paládio entre um composto de organoestanho e um halogeneto de arila (por exemplo, reação de acoplamento de Stille) pode ser usada para produzir um composto de Fórmula (I). Com a reação de Stille, Z1a na Fórmula 1-C pode ser uma porção organoestanho (-SnR4, em que R é um grupo alquila) e Z2a na Fórmula 1-D pode ser um halogeneto, tal como iodo ou bromo. Em certos casos, a etapa de acoplamento inclui um catalisador de paládio, tal como bis(tri- terc-butilfosfino)paládio(0).

[000244] Com referência continuada ao Esquema 3, ocorre uma reação de substituição nucleófila entre a Fórmula 3-B e 3-C para produzir um composto de Fórmula (I). O grupo amino da Fórmula C-3 reage com a Fórmula B-3 para deslocar Y1a, que é um grupo de saída, tal como halogênio, triflato, mesilato e tosilato. Em certos casos, Y1a é halogênio, tal como iodo, bromo ou cloro.

[000245] O Esquema 4 é uma outra síntese representativa dos compostos das modalidades. A metodologia é compatível com uma ampla variedade de funcionalidades.Esquema 4

[000246] No Esquema 4, R7, R8, R9, R10 e Q são como aqui definidos. Também no Esquema 4, como discutido abaixo, Q1a, X1a e X2a são porções percursoras para formar as ligações e porções apropriadas na Fórmula 1-D. Materiais de partida podem ser obtidos de fontes comerciais ou por meio de procedimentos de síntese bem estabelecidos.

[000247] No Esquema 4, ocorre uma reação de acoplamento entre as Fórmulas 4-A e 4-B para produzir a Fórmula 4-C. Em certos casos, pode ser usada uma reação catalisada por paládio entre um halogeneto de arila e um composto de alqueno (por exemplo, reação de acoplamento de Heck). Com uma reação de acoplamento de Heck, X1a na Fórmula 4-A pode ser um halogeneto, tal como iodo ou bromo, e X2a na Fórmula 4-B pode ser hidrogênio. A reação de acoplamento de Heck pode ser realizada na presença de um catalisador de paládio, tal como acetato de paládio(II) em combinação com trio(o-tolil)fosfina.

[000248] Com referência continuada ao Esquema 4, Q1a nas Fórmulas 4-A e 4-C é uma porção precursora de um ácido borônico ou éster de ácido borônico de Fórmula 1-D, em que Z2a é um ácido borônico ou éster de ácido borônico. Uma reação de borilação de Fórmula 4-C ocorre para produzir um composto de Fórmula 1-D. Em certos casos, pode ser usada uma reação de acoplamento cruzada de 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) com um arila haleto (por exemplo, reação de borilação de Miyaura). Com uma reação de borilação Miyaura, Q1a na Fórmula C-4 pode ser um halogeneto, tal como iodo ou bromo. Em certos casos, a Fórmula C-4 pode reagir com 4,4,4',4', 5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) para fornecer a Fórmula 1-D, em que é Z2a

. Em certos casos, a etapa de borilação inclui um catalisador de paládio, tal como acetato de paládio(II) em combinação com diciclo-hexil(2',6'-dimetóxi-[1,1’-bifenil]-2-il)fosfina. Outras reações de borilação podem ser usadas.

[000249] O Esquema 5 mostra outra síntese representativa de Fórmula 1-D. A metodologia é compatível com uma ampla variedade de funcionalidades. Esquema 5

[000250] No Esquema 5, R7, R8, R9, R10 e Q são como aqui definidos. Também no Esquema 5, como discutido abaixo, Q1a e X1a são porções percursoras para formar as ligações e porções apropriadas na Fórmula 1-D. Materiais de partida podem ser obtidos de fontes comerciais ou por meio de procedimentos de síntese bem estabelecidos.

[000251] No Esquema 5, ocorre uma reação de acoplamento entre a Fórmula 5-A e 5-B para produzir a Fórmula 5-C. Em certos casos, pode ser usada uma reação de acoplamento entre um carbânion de fosfonato estabilizado e um aldeído (por exemplo, reação de Horner-Wadsworth- Emmons). Com uma reação de Horner-Wadsworth-Emmons, X1a na Fórmula 4-A pode ser um aldeído ou uma cetona (por exemplo, X1a é - CHO ou -C(O)R9).

[000252] Com referência continuada ao Esquema 5, Q1a nas Fórmulas 5-A e 5-C é uma porção precursora de um ácido borônico de Fórmula 1-D, em que Z2a é um ácido borônico. Uma reação de borilação de Fórmula 5-C ocorre para produzir um composto de Fórmula 1-D. Em certos casos, pode ser usada uma reação de acoplamento cruzada de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) com um haleto de arila (por exemplo, reação de borilação de Miyaura). Com uma reação de borilação Miyaura, Q1a na Fórmula 5-C pode ser um halogeneto, tal como iodo ou bromo. Em certos casos, a Fórmula 5-C pode reagir com 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) para fornecer a Fórmula 1-D, em que é Z2a

Em certos casos, a etapa de borilação inclui um catalisador de paládio, tal como acetato de paládio(II) em combinação com diciclo-hexil(2',6'-dimetóxi-[1,1’-bifenil]- 2-il)fosfina. Outras reações de borilação podem ser usadas.

[000253] Consequentemente, e conforme descrito em mais pormenores aqui, a presente descrição se refere a um processo de preparação de um composto da presente descrição, envolvendo o processo: reagir um composto de Fórmula:

(1-C) com um composto de Fórmula:

(1-D); produzindo desse modo um composto de Fórmula

(I), em que R1, R2, R3, R4, R5,R6, R7, R8, X1, X2, X3, Z1a, Z2a e Q são como aqui definidos.

[000254] Consequentemente, e conforme descrito em mais pormenores aqui, a presente descrição se refere a um processo de preparação de um composto da presente descrição, envolvendo o processo: reagir um composto de Fórmula:

(3-B) com um composto de Fórmula:

(3-C); produzindo desse modo um composto de Fórmula

(I), em que R1, R2, R3, R4, R5, R2 (I), em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2, X3, Y1a e Q são como aqui definidos.

[000255] Em certos casos, os processos acima envolvem ainda a etapa de formar um sal de um composto da presente descrição. As modalidades são dirigidas aos outros processos descritos aqui e ao produto preparado por qualquer um dos processos aqui descritos.

[000256] Salvo indicação em contrário, os métodos e técnicas das presentes modalidades são geralmente realizados de acordo com métodos convencionais bem conhecidos na técnica e como descritos em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo do presente relatório descritivo. Ver, por exemplo, Loudon, Organic Chemistry, 5a edição, Nova Iorque: Oxford University Press, 2009; Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7a edição, Wiley-Interscience, 2013. LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS Abreviatura - Significado Ac - Acetila B2pin2 - 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) bs - Singleto largo °C - Grau Celsius d - Dupleto DCM - Diclorometano dd - Dupleto de Dupleto DIPEA - N,N-Di-isopropiletilamina DMF - N,N-Dimetilformamida DMSO - Dimetilsulfóxido dppf - 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno dtbpf - 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno EC50 - Metade da concentração máxima eficaz Equiv/eq - Equivalentes Et - Etila EtOH - Etanol g - Gramas HPLC - Cromatografia líquida de alta eficácia h - Horas Hz - Hertz J - Constante de acoplamento LCMS - Cromatografia líquida-Espectrometria de massa M - Molar m - Multipleto m/z - Razão massa-carga M+ - Pico de massa Me - Metila mg - Miligrama MHz - Megahertz min - Minuto mL - Mililitro mM - Milimolar mm - Milímetro mmol - Milimol mol - Mol EM - Espectrometria de massa MO - Micro-ondas nM - Nanomolar NMP - N-Metil-2-pirrolidona RMN - Ressonância magnética nuclear P(oTol)3 - Tri(o-tolil)fosfina P(t-Bu)3 - Tri-terc-butilfosfina Pd2(dba)3 - Tris(dibenzilidenoacetona)paládio(0) q - Quarteto quant - Quantitativo Rf - Fator de retenção TA/ta/t.a. - Temperatura ambiente s - Singleto Sat. - Saturado SPhos - Diciclo-hexil(2',6'-dimetóxi-[1,1’-bifenil]-2-il)fosfina t - Tripleto TFA - Ácido trifluoracético TMS - Trimetilsilila Tr/tr - Tempo de retenção UV - Ultravioleta p - Peso Xantphos - (9,9-Dimetil-9H-xanteno-4,5-di-il)bis(difenilfosfina) δ - Deslocamento químico μL - Microlitro μM - Micromolar μmol - Micromol

[000257] Os exemplos seguintes são meramente ilustrativos, e não limitam de modo algum esta invenção. A menos que indicado de outra forma, HPLC preparativa foi realizada em um sistema de HPLC Gilson, usando uma coluna semipreparativa Phenomenex Gemini C18 10 microns 21,2 x 250 mm e gradiente de acetonitrila 0-100% em fase móvel de água com ácido trifluracético a 0,1% sob uma vazão de 20 mL/min.

[000258] Os nomes químicos para todos os compostos preparados foram gerados usando software ChemBioDraw 12.0.

[000259] Embora as estruturas nos exemplos abaixo sejam desenhadas como certos isômeros geométricos, um determinado isômero geométrico (por exemplo, isômero E ou Z) ou uma proporção dos isômeros E e Z pode ser indicado no título e/ou descrição do exemplo para representar os resultados do exemplo.

[000260] Os seguintes métodos foram utilizados para a purificação e caracterização de certos compostos descritos nos Exemplos seguintes.

[000261] Método LCMS 1 - Coluna Phenomenex Gemini-NX 3u C18 110Â, 100 x 2 mm 3 microns, Acetonitrila com ácido fórmico a 0,1%, Água com ácido fórmico a 0,1%; 0 min-7,0 min 0-100% ACN, vazão de 0,5 mL/min.

[000262] Método LCMS 2 - Coluna Gemini 5u C18 110Â, 50 x 4,60 mm 5 mícrons; Acetonitrila com ácido acético a 0,1%, Água com ácido acético a 0,1%; Gradiente: 0 min-3,5 min ACN 5-100%; vazão de 2 mL/min.

[000263] Método LCMS 3 - Coluna Kinetex 2,6μ C18 100A, 50 x 3,00 mm; Acetonitrila com ácido fórmico a 0,1%, Água com ácido fórmico a 0,1%; Gradiente: 0 min-1,4 min ACN 2-100%, 1,4 min-1,8 min 100% ACN, 1,8 min-1,85 min 100%-2% ACN, 1,85 min-2 min 2% ACN; vazão de 1,8 mL/min. EXEMPLO 1 (E)-4-((8-(4-(2-Cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)amino)benzoni- trila Composto 1

Etapa 1: Síntese de 4-((8-bromoquinazolin-2-il)amino)benzonitrila (Composto 1a)

[000264] Uma mistura de 8-bromo-2-cloroquinazolina (1,0 g, 4,10 mmoles, Ark Pharm., Inc., AK-27609) e 4-cianoanilina (533 mg, 4,52 mmoles, Sigma-Aldrich) em isopropanol (15 mL) foi aquecida sob refluxo durante 15 horas. O produto sólido foi separado por filtração e lavado duas vezes com isopropanol frio (2 x 10 mL). O produto foi seco ao ar para proporcionar o composto do título 1a. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,28 (dd, J = 7,8; 1,2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,8; 1,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H). HRMS (ESI+) calculada para C15H10N4Br [M+H] 325,00834; encontrada: 325,00821. LCMS (m/z) 325,0 [M+H], Tr = 4,69 min (Método LCMS 1). Etapa 2: Síntese de (E)-3-(4-bromo-3,5-dimetilfenil)acrilonitrila (Composto 1b)

[000265] A uma solução de 2,5-dibromo-1,3-dimetil-benzeno (2,640 mg, 10 mmoles, Oakwood Products, Inc. - 018507) em acetonitrila anidra (25 mL) foi adicionado acetato de paládio(II) (112 mg, 0,5 mmol), acrilonitrila (531 mg, 10 mmoles), tri(o-tolil)fosfina (131 mg, 0,5 mmol) e trietilamina (4 ml, 30 mmoles), em seguida a mistura foi purgada com argônio e aquecida a 110°C durante duas horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e a almofada do filtro lavada com tetra-hidrofurano (10 mL). O filtrado foi evaporado, em seguida, redissolvido com acetato de etila (50 mL). A solução foi lavada com água (50 mL). A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar um resíduo bruto. Este foi submetido a cromatografia em sílica gel (gradiente de acetato de etila 0-20% em iso-hexanos) para dar o produto bruto que foi tratado em banho sônico com hexano (10 mL) durante 10 minutos. O produto precipitou da solução e foi recolhido por filtração. Os sólidos foram lavados com hexano frio para fornecer composto 1b. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,25 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 5,84 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 2,42 (s, 6H). LCMS (m/z) sem sinal de EM, Tr = 2,78 min (Método LCMS 2). Etapa 3: Síntese de (E)-3-(3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)fenil)acrilonitrila (composto 1c)

[000266] Uma mistura do composto 1b (391 mg, 1,66 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) (630 mg, 2,48 mmoles), carbonato de potássio (687 mg, 5 mmoles), acetato de paládio(II) (19 mg, 0,08 mmol) e diciclo-hexil(2',6'-dimetóxi[1,1'-bifenil]- 2-il)fosfina (SPhos, 85 mg, 0,21 mmol) em N,N-dimetilformamida seca (20 mL) foi purgada com argônio e aquecida a 100°C durante uma hora. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e a almofada do filtro foi lavada com tetra-hidrofurano (10 mL). O filtrado foi evaporado, em seguida redissolvido com acetato de etila (50 mL). A solução foi lavada com água (50 mL). A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de acetato de etila 0-20% em iso-hexanos) para fornecer composto 1c. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,28 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 5,84 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 2,39 (s, 6H), 1,37 (s, 12H). LCMS (m/z) 284,3 [M+H], Tr = 2,85 min (Método LCMS 2). Etapa 4: Síntese de (E)-4-((8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazo- lin-2-il)amino)benzonitrila (composto 1)

[000267] Uma mistura de composto 1a (50 mg, 0,15 mmol), composto 1c (129 mg, 0,45 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (100 mg, 0,12 mmol), carbonato de potássio (64 mg, 0,45 mmol) e acetato de cobre(I) (19 mg, 0,15 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi purgada com argônio e aquecida a 100°C durante 15 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e mistura bruta foi submetida a cromatografia em sílica gel (gradiente de acetato de etila 0-30% em iso-hexanos). O produto bruto foi, em seguida, repurificado por HPLC (coluna Phenomenex Gemini® preparativa C18 10 mícrons, 250 x 21,2 mm, 10 mL/min, gradiente de acetonitrila 10-100% em água) para fornecer o composto 1 do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70-7,87 (m, 4H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,94 (s, 6H). HRMS (ESI +) calculada para C26H20N5 [M+H] 402,17132; encontrada 402,17126. LCMS (m/z) 402,2 [M+H], Tr = 4,91 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 2 (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2- il)amino)benzonitrila Composto 2

Etapa 1: Síntese de (E)-3-(4-(4-amino-2-cloroquinazolin-8-il)-3,5- dimetilfenil)acrilonitrila (Composto 2a)

[000268] Uma mistura de 8-bromo-2-cloroquinazolin-4-amina (129 mg, 0,5 mmol, Ark Pharm., Inc., AK-28702), composto 1c (184 mg, 0,65 mmol), fosfato de potássio tribásico (159 mg, 0,75 mmol) e 1,1'-bis(di- terc-butilfosfino)ferroceno dicloreto de paládio (65 mg, 0,10 mmol) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida: mistura com água (85:15, 40 mL) sob atmosfera de argônio. A reação foi aquecida a 80°C durante 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, 0,5 equivalente em volume de hexano foi adicionado e essa mistura filtrada através de uma camada de 2 cm de sílica gel que foi lavada com acetato de etila adicional. Os orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo tratado com éter dietílico em um banho sônico. O produto sólido foi separado por filtração e lavado duas vezes com éter dietílico e uma vez com hexano para obter o composto 2a do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (bs, 2H), 8,28 (dd, J = 8,1; 1,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 3H), 7,43 (s, 2H), 6,46 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,86 (s, 6H). LCMS (m/z) 335,2 [M+H], Tr = 2,48 min (Método LCMS 2). Etapa 2: Síntese de (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil) quinazolin-2-il)amino)benzonitrila (composto 2)

[000269] Uma mistura de composto 2a (100 mg, 0,30 mmol), 4- cianoanilina (46 mg, 0,388 mmol, Sigma-Aldrich) e solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4 M, 7 μL, 0,03 mmol) em N-metil-2- pirrolidona seca (2 mL) foi aquecida a 120°C durante duas horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e trietilamina (0,1 mL, 0,72 mmol) foi adicionada. Depois de 15 minutos, água (5 mL) foi adicionada e o produto sólido foi separado por filtração e lavado com água. O resíduo bruto foi retomado em uma mistura de diclorometano e éter dietílico (1:1,5 mL) e em seguida tratado em um banho sônico, durante três minutos. O composto sólido foi separado por filtração e lavado com éter dietílico (5 mL) para dar o composto 2 do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 8,2; 1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,51 (s, 2H), 7,48 (dd, J = 7,1; 1,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,2; 7,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,91 (s, 6H). HRMS (ESI +) calculada para C26H21N6 [M+H] 417,1822; encontrada: 417,1820. LCMS (m/z) 417,2 [M+H], Tr = 4,68 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 3 (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)ami- no)-2-metoxibenzonitrila (Composto 3)

Etapa 1: Síntese de 4-((4-amino-8-bromoquinazolin-2-il)amino)-2- metoxibenzonitrila (Composto 3a)

[000270] Uma mistura de 8-bromo-2-cloroquinazolin-4-amina (259 mg, 1 mmol, Ark Pharm., Inc., AK-28702) e 4-amino-2-metoxiben- zonitrila (222 mg, 1,5 mmol, Ark Pharm., Inc., AK-77827) em isopropanol (7 mL) foi aquecida no micro-ondas a 180°C durante oito horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e o produto sólido separado por filtração e lavado com isopropanol frio, e, em seguida, com éter dietílico e hexano para proporcionar o composto 3a como sal de HCl. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6; 1,9 Hz, 1H), 7,37 - 7,04 (m, 5H), 3,99 (s, 3H). LCMS (m/z) 370,3 [M+H], Tr = 2,43 min (Método LCMS 2). Etapa 2: Síntese de (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil) quinazolin-2-il)amino)-2-metoxibenzonitrila (composto 3)

[000271] Uma mistura de composto 3a (50 mg, 0,14 mmol), composto 1c (76 mg, 0,27 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (33 mg, 0,04 mmol), fosfato de potássio tribásico (86 mg, 0,41 mmol) e acetato de cobre(I) (2 mg, 0,01 mmol) em N,N-dimetilformamida seca (5 mL) foi purgada com argônio e aquecida a 120°C durante três horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, um equivalente em volume de hexano foi adicionado e essa mistura filtrada através de uma camada de 3 cm de sílica gel que foi lavada com acetato de etila adicional. As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e a mistura bruta submetida a cromatografia em sílica gel (gradiente de acetato de etila 5-50% em iso-hexanos). O produto foi então repurificado por cromatografia de fase reversa (5-100% de acetonitrila em água com ácido trifluoracético a 0,1%) para obter o sal de TFA do composto 3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,25 (bs δ, 1H), 7,74 - 7,65 (m, 2H), 7,62 - 7,42 (m, 5H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26 - 6,95 (m, 1H), 6,53 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 1,93 (s, 6H). LCMS (m/z) 447,4 [M+H], Tr = 2,39 min (Método LCMS 2). EXEMPLO 4 (E)-4-((8-(4-(2-Cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-6-fluorquinazolin-2-il)amino) benzonitrila (Composto 4)

Etapa 1: Síntese de 4-((8-bromo-6-fluoroquinazolin-2-il)amino)benzo- nitrila (Composto 4a)

[000272] Uma mistura de 8-bromo-2-cloro-6-fluorquinazolina (500 mg, 1,91 mmol, Ark Pharm., Inc., AK-93358) e 4-aminobenzonitrila (250 mg, 2,12 mmoles, Sigma-Aldrich) em N-metilpirrolidona foi aquecida no micro-ondas a 200°C durante cinco horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e submetida a cromatografia em sílica gel (gradiente de acetato de etila 5-50% em iso-hexanos) para obter o composto em epígrafe 4a. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,26 (dd, J = 8,5; 2,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5; 2,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H). LCMS (m/z) 343,0 [M+H], Tr = 4,72 min (Método LCMS 1).Etapa 2: Síntese de (E)-4-((8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-6-fluor- quinazolin-2-il)amino)benzonitrila (composto 4)

[000273] Uma mistura de composto 4a (50 mg, 0,14 mmol), 4,4,4’, 4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (40 mg, 0,16 mmol), acetato de potássio (60 mg, 0,61 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferro- ceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (50 mg, 0,061 mmol) em N,N-dimetilformamida seca (5 mL) foi purgada com argônio e aquecida a 100°C durante uma hora. Uma mistura de composto 1b (33 mg, 0,14 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (50 mg, 0,061 mmol) e carbonato de potássio (90 mg, 0,65 mmol), foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante cinco horas, resfriada à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e submetida a cromatografia em sílica gel (gradiente de acetato de etila 5-50% em iso-hexanos). O produto bruto foi em seguida repurificado por HPLC (coluna Phenomenex Gemini® preparativa C18 10 mícrons, 250 x 21,2 mm, 10 mL/min, gradiente de acetonitrila 10-100% em água) para obter o composto em epígrafe 4. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), 7,92 - 7,86 (m, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,36 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,92 (s, 6H). LCMS (m/z) 420,1 [M+H], Tr = 4,85 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 5 (E)-4-((8-(4-(2-cianovinil)-2,6-difluorfenil)quinazolin-2-il)amino)benzoni- trila (Composto 5) (mistura E/Z = 4/1)

Etapa 1: Síntese de 4-((8-(2,6-diflúor-4-formilfenil)quinazolin-2-il)ami- no)benzonitrila (Composto 5A)

[000274] Uma mistura de composto 1a (40 mg, 0,12 mmol), 3,5- diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído (66 mg, 0,24 mmol, Sigma-Aldrich) e fluoreto de potássio (24 mg, 0,4 mmol) em uma mistura tetra-hidrofurano/água (10:1, 10 mL) foi purgada com argônio e tris(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (68 mg, 0,07 mmol) foi adicionado seguido de tri-terc-butilfosfina (36 μL, 0,14 mmol). Essa mistura foi aquecida a 80°C durante quatro horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de acetato de etila 20-80% em iso-hexanos) para obter o composto 5a do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,55 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,67-7,58 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H). LCMS (m/z) 387,1 [M+H], Tr = 4,67 min (Método LCMS 1).Etapa 2: Síntese de (E)-4-((8-(4-(2-cianovinil)-2,6-difluorfenil)quinazolin- 2-il)amino)benzonitrila (composto 5) (mistura E/Z = 4 / 1)

[000275] Carbonato de césio (1,5 g, 4,6 mmoles) foi adicionado a uma solução de composto 5a (70 mg, 0,18 mmol) e (cianometil)fosfonato de dietila (32 μL, 0,2 mmol) em diclorometano seco (25 mL) e o solvente foi lentamente removido sob pressão reduzida a 30°C. A mistura de reação resultante foi deixada em repouso durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se diclorometano ao resíduo e os sólidos foram removidos por filtração. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por HPLC (coluna Phenomenex Gemini® preparativa C18 10 mícrons, 250 x 21,2 mm, 10 mL/min, gradiente de acetonitrila 10-100% em água) para obter o composto em epígrafe 5 como mistura de isômeros E/Z 4/1. RMN 1H para o isômero E (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,54 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,16 - 8,12 (m, 1H), 8,0 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,87 - 7,83 (m, 3H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,56 -7,52 (m, 2H), 6,81 (d, J = 16,7 Hz, 1H). LCMS (m/z) 410,1 [M+H], Tr = 4,76 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 6 (E)-4-((8-(4-(2-Cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-4-((ciclopropilmetil)amino) quinazolin-2-il)amino)benzonitrila (Composto 6)

Etapa 1: Síntese de 8-bromo-2-cloro-N-(ciclopropilmetil)quinazolin-4- amina (Composto 6a)

[000276] Ciclopropilmetanamina (95 μL, 1,1 mmol) e N-etildi-isopro- pilamina (0,35 mL, 2 mmol) foram adicionadas a uma solução de 8- bromo-2,4-dicloroquinazolina (278 mg, 1 mmol, Ark Pharm., Inc., AK- 28703) em isopropanol (5 mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. O produto sólido foi separado por filtração e lavado com água (2x5 ml) e pentano (3x5 ml) para dar o composto do título 6a. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 8,3 Hz, J = 1,3 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,3 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,41 - 3,35 (m, 2H), 1,23 - 1,11 (m, 1H), 0,52 - 0,45 (m, 2H), 0,34 - 0,28 (m, 2H). HRMS (ESI +) calculada para C12H12N3BrCl [M+H] 311,9898; encontrada 311,9898. LCMS (m/z) 312,0 [M+H], Tr 4,59 min (Método LCMS 1).Etapa 2: Síntese de cloridrato de 4-((8-bromo-4-((ciclopropilmetil) amino)quinazolin-2-il)amino)benzonitrila (Composto 6b)

[000277] Uma mistura de composto 6a (156 mg, 0,5 mmol) e 4- aminobenzonitrila (71 mg, 0,6 mmol, Sigma-Aldrich) em isopropanol (5 mL) foi aquecida no micro-ondas a 180°C durante duas horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e o produto sólido filtrado e lavado duas vezes com isopropanol frio, e, em seguida, três vezes com pentano para obter o composto 6b como sal de HCl. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,15 - 7,99 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,53 - 3,45 (m, 2H), 1,30 - 1,17 (m, 1H), 0,54 - 0,48 (m, 2H), 0,37 - 0,32 (m, 2H). HRMS (ESI +) calculada para C19H17N5Br [M+H] 394,0662; encontrada: 394,0661. LCMS (m/z) 394,0 [M+H], Tr 4,29 min (Método LCMS 1). Etapa 3: Síntese de (E)-4-((8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-4-((ciclo- propilmetil)amino)quinazolin-2-il)amino)benzonitrila (Composto 6)

[000278] Uma mistura de composto 6b (65 mg, 0,15 mmol), composto 1c (64 mg, 0,23 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropa- ládio(II), complexo com diclorometano (37 mg, 0,05 mmol) e carbonato de potássio (104 mg, 0,75 mmol) na mistura de 1,4-dioxano e água (10:1, 5 mL), foi purgada com argônio e aquecida a 100°C durante uma hora. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 20-40% em iso-hexanos) para dar o composto do título 6. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H), 8,39 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,24 - 8,13 (m, 2H), 7,74 - 7,69 (m, 2H), 7,51 (s, 2H), 7,46 (dd, J = 7,2 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,47 - 3,43 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 1,30 - 1,21 (m, 1H), 0,53 - 0,47 (m, 2H), 0,35 - 0,30 (m, 2H). HRMS (ESI +) calculada para C30H27N6 [M+H] 471,2292; encontrada: 471,2292. LCMS (m/z) 471,2 [M+H], Tr 4,05 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 7 (E)-4-((4-(Butilamino)-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2- il)amino)benzonitrila (Composto 7)

Etapa 1: Síntese de 8-bromo-N-butil-2-cloroquinazolin-4-amina (Composto 7a)

[000279] n-Butilamina (109 μL, 1,1 mmol) e N-etildi-isopropilamina (0,35 mL, 2 mmoles) foram adicionadas a uma solução de 8-bromo-2,4- dicloroquinazolina (278 mg, 1 mmol, Ark Pharm., Inc., AK-28703) em isopropanol (5 mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. O produto sólido foi separado por filtração e lavado com água (2x5 ml) e pentano (3x5 ml) para dar o composto do título 7a. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,3 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,55 - 3,48 (m, 2H), 1,66 - 1,57 (m, 2H), 1,41 - 1,31 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H). HRMS: (ESI +) calculada para C12H14N3BrCl [M+H] 314,0054; encontrada: 314,0055. LCMS (m/z) 314,0 [M+H], Tr 4,76 min (Método LCMS 1). Etapa 2: Síntese de 4-((8-bromo-4-(butilamino)quinazolin-2-il)amino) benzonitrila (Composto 7b) NH, N Composto 7b

[000280] Uma mistura de composto 7a (157 mg, 0,5 mmol) e 4- aminobenzonitrila (71 mg, 0,6 mmol, Sigma-Aldrich) em isopropanol (5 mL) foi aquecida no micro-ondas a 180°C durante duas horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e o produto sólido foi filtrado e lavado duas vezes com isopropanol frio e, em seguida, três vezes com pentano para obter o composto 7b na forma do sal de HCl. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,21 - 7,79 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,65 - 3,63 (m, 2H), 1,74 - 1,59 (m, 2H), 1,43 - 1,33 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H). HRMS (ESI +) calculada para C19H19N5Br [M+H] 396,0818; encontrada: 396,0816. LCMS (m/z) 396,1 [M+H], Tr 4,34 min (Método LCMS 1). Etapa 3: Síntese de (E)-4-((4-(butilamino)-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dime- tilfenil)quinazolin-2-il)amino)benzonitrila (composto 7)

[000281] Uma mistura de composto 7b (65 mg, 0,15 mmol), composto 1c (64 mg, 0,23 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (37 mg, 0,05 mmol) e carbonato de potássio (104 mg, 0,75 mmol) na mistura de 1,4-dioxano e água (10:1, 5 mL), foi purgada com argônio e aquecida a 100°C durante uma hora. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 20-40% em iso-hexanos) para obter o composto do título 7. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), 8,25 - 8,16 (m, 2H), 7,78 - 7,69 (m, 3H), 7,51 (s, 2H), 7,46 (dd, J = 7,1 Hz, J = 1,3 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,63 - 3,51 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 1,72 - 1,65 (m, 2H), 1,46 - 1,38 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS-ESI + m/z (%): 473 (100, M+H+), 495 (20, M+Na+); HRMS (ESI+) calculada para C30H29N6 [M+H] 473,2448; encontrada: 473,2448. LCMS (m/z) 473,3 [M+H], Tr 4,14 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 8 (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-difluorfenil)quinazolin-2-il)amino) benzonitrila (Composto 8) (mistura E/Z = 3/2)

Etapa 1: Síntese de 4-((4-amino-8-bromoquinazolin-2-il)amino)benzo-nitrila (Composto 8a)

[000282] Uma mistura de 8-bromo-2-cloroquinazolin-4-amina (259 mg, 1 mmol, Ark Pharm., Inc., AK-28702) e 4-aminobenzonitrila (130 mg, 1,1 mmol, Sigma-Aldrich) em isopropanol (5 ml) foi aquecida no micro-ondas a 160°C durante três horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e o produto sólido foi separado por filtração e lavado com isopropanol frio e, em seguida, com éter dietílico para obter o composto 2a. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,5 Hz , 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H). HRMS (ESI+) calculada para C15H11N5Br [M+H] 340,0192; encontrada: 340,0192. LCMS (m/z) 340,0 [M+H], Tr = 4,06 min (Método LCMS 1). Etapa 2: Síntese de 4-((4-amino-8-(2,6-diflúor-4-formilfenil)quinazolin-2- il)amino)benzonitrila (Composto 8b)

[000283] Uma mistura de composto 8a (120 mg, 0,36 mmol), 3,5-di- flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído (285 mg, 1,06 mmol, Sigma-Aldrich) e fluoreto de potássio (102 mg, 1,76 mmol) numa mistura tetra-hidrofurano/água (10:1, 30 mL) foi purgada com argônio e tris(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (195 mg, 0,213 mmol) foi adicionado seguido de tri-terc-butilfosfina (103 μL, 0,43 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C durante quatro horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 20-80% em iso-hexanos) para obter o composto do título 8b. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 8,2 Hz, J = 1,1 Hz, 2H), 7,87-7,73 (m, 6H), 7,44-7,34 (m, 3H). LCMS (m/z) 401,9 [M+H], Tr = 4,28 min (Método LCMS 1). Etapa 3: Síntese de (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-difluorfenil) quinazolin-2-il)amino)benzonitrila (Composto 8) (mistura E/Z = 3/2)

[000284] Carbonato de césio (2,5 g, 7,69 mmoles) foi adicionado a uma solução de composto 8b (74 mg, 0,18 mmol) e (cianometil) fosfonato de dietila (30 μL, 0,18 mmol) em diclorometano seco (25 mL) e o solvente foi lentamente removido sob pressão reduzida a 30°C. A mistura de reação resultante foi deixada em repouso durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se diclorometano ao resíduo e os sólidos foram removidos por filtração. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC (coluna Phenomenex Gemini® preparativa C18 10 mícrons, 250 x 21,2 mm, 10 mL/min, gradiente de acetonitrila 10-100% em água) para obter o composto do título 8 como uma mistura de isômeros E/Z 3/2. RMN 1H para o isômero E (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,54 (s, 1H), 8,29 - 8,24 (m, 2H), 7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 - 7,78 (m, 2H), 7,72 (d, J = 7,3, 2H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,43 -7,39 (m, 2H), 7,38 -7,33 (m, 1H), 6,77 (d, J = 16,7 Hz, 1H). LCMS (m/z) 424,9 [M+H], Tr = 3,46 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 9 (E)-5-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)ami- no)picolinonitrila (Composto 9)

Etapa 1: Síntese de 5-((4-amino-8-bromoquinazolin-2-il)amino)pico-linonitrila (Composto 9a)

[000285] Uma mistura de 8-bromo-2-cloroquinazolin-4-amina (500 mg, 1,9 mmol, Ark Pharm., Inc., AK-28702) e 5-aminopicolinonitrila (253 mg, 2,1 mmoles, Ark Pharm., Inc., AK-26123) em isopropanol (10 mL) foi aquecida sob argônio no micro-ondas a 180°C durante oito horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e o produto sólido foi separado por filtração e lavado com isopropanol frio e, em seguida, com éter dietílico e hexano para obter o composto 9a. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H), 9,35 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 8,85 (dd, J = 8,7; 2,6 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,2; 1,3 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,6; 1,3 Hz, 1H), 7,95 - 7,91 (m, 2H), 7,23 - 7,10 (m, 2H). LCMS (m/z) 343,2 [M+H], Tr = 2,31 min (Método LCMS 2). Etapa 2: Síntese de (E)-5-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil) quinazolin-2-il)amino)picolinonitrila (Composto 9)

[000286] Composto 9a (150 mg, 0,44 mmol), composto 1c (498 mg, 1,76 mmol), fosfato de potássio tribásico (560 mg, 2,64 mmoles) e 1,1'-bis (di-terc-butilfosfino)ferroceno dicloreto de paládio (57 mg, 0,09 mmol) foram dissolvidos em mistura N,N-dimetilformamida:água (85:15, 25 mL) sob atmosfera de argônio. A reação foi aquecida a 90°C durante uma hora. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada. A camada de água foi lavada com acetato de etila adicional. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com salmoura e secadas sobre sulfato de magnésio. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 0-40% e metanol (4/1) em iso-hexanos). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo sólido tratado com a mistura hexano/éter dietílico (5:1) no banho sônico durante cinco minutos, filtrado e lavado com hexano para dar o composto 9 do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,70 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,24 - 8,15 (m, 2H), 7,72 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 6,51 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,90 (s, 6H). LCMS (m/z) 418,3 [M+H], Tr = 2,47 min (Método LCMS 2). EXEMPLO 10 (E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il) amino)nicotinonitrila (Composto 10)

Síntese de (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazo- lin-2-il)amino)nicotinonitrila (Composto 10)

[000287] Composto 2a (820 mg, 2,45 mmoles), 6-aminonicotinonitrila (875 mg, 7,35 mmoles, Ark Pharm., Inc., AK-32349), N,N-di-isopro- piletilamina (2,53 g, 19,6 mmoles), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-di- il)bis(difenilfosfina) (142 mg, 0,25 mmol) e acetato de paládio(II) (55 mg, 0,25 mmol) foram combinados sob argônio em N-metil-2-pirrolidona (40 mL). A reação foi aquecida a 120°C num reator selado durante quatro horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, 0,05 equivalente em volume de hexano foi adicionado e essa mistura filtrada através de uma camada de 2 cm de sílica-gel que foi lavada com acetato de etila adicional. As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi tratado com mistura éter dietílico/diclorometano (1:1) no banho sônico durante cinco minutos. O composto sólido foi separado por filtração e lavado duas vezes com éter dietílico e uma vez com hexano para obter o composto 10 do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 2,4; 0,8 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,3; 1,4 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 9,0; 0,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 3H), 7,44 - 7,36 (m, 2H), 6,53 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,90 (s, 6H). LCMS (m/z) 418,3 [M+H], Tr = 1,82 min (Método LCMS 2). EXEMPLO 11 (E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)ami- no)piridazina-3-carbonitrila (Composto 11)

Síntese de (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazo- lin-2-il)amino)piridazina-3-carbonitrila (Composto 11)

[000288] Composto 2a (20 mg, 0,06 mmol), 6-aminopiridazina-3- carbonitrila (22 mg, 0,18 mmol, Matrix Scientific, 112287), N,N-di- isopropiletilamina (62 mg, 0,47 mmol), (9,9 -dimetil-9H-xanteno-4,5-di- il)bis(difenilfosfina) (3 mg, 0,006 mmol) e acetato de paládio(II) (1 mg, 0,006 mmol) foram combinados sob argônio em N-metil-2-pirrolidona (2 mL). A reação foi aquecida a 120°C num reator selado durante uma hora. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e purificada por meio de cromatografia de fase reversa HPLC (0-100% de acetonitrila em água com ácido trifluoracético a 0,1%) para obter o sal de TFA do composto 11. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (bs, 1H), 8,09 (bs, 1H), 7,78 - 7,39 (m, 6H), 6,54 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,93 (s, 6H). LCMS (m/z) 419,3 [M+H], Tr = 2,03 min (Método LCMS 2). EXEMPLO 12 (E)-5-((4-Amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2- il)amino)pirazina-2-carbonitrila (Composto 12)

Síntese de (E)-5-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazo- lin-2-il)amino)pirazina-2-carbonitrila (Composto 12)

[000289] Composto 2a (20 mg, 0,06 mmol), 5-aminopirazina-2- carbonitrila (22 mg, 0,18 mmol, Ark Pharm., Inc., AK-21935), N,N-di- isopropiletilamina (62 mg, 0,47 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-di- il)bis(difenilfosfina) (3 mg, 0,006 mmol) e acetato de paládio(II) (1 mg, 0,006 mmol) foram combinados sob argônio em N-metil-2-pirrolidona (1 mL). A reação foi aquecida a 120°C num recipiente selado durante três horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e purificada por cromatografia de fase reversa (0-100% de acetonitrila em água com ácido trifluoracético a 0,1%) para obter o sal de TFA do composto 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,98 δ (bs, 1H), 8,36 (bs, 1H), 7,85 - 7,28 (m, 6H), 6,59 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 1,94 (s, 6H). LCMS (m/z) 419,3 [M+H], Tr = 1,89 min (método LCMS 2). EXEMPLO 13 (E)-6-((8-(4-(2-Cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)amino)nicoti- nonitrila (Composto 13)

Etapa 1: Síntese de (E)-3-(4-(2-cloroquinazolin-8-il)-3,5-dimetilfenil) acrilonitrila (Composto 13a)

[000290] Uma mistura de 8-bromo-2-cloroquinazolina (500 mg, 2,05 mmoles, Ark Pharm., Inc., AK-27609), composto 1c (776 mg, 2,67 mmoles), fosfato de potássio tribásico (633 mg, 3,08 mmoles) e 1,1'- bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno dicloreto de paládio (134 mg, 0,21 mmol) foi dissolvida em mistura N,N-dimetilformamida:água (85:15, 10 mL) sob atmosfera de argônio. A reação foi aquecida a 50°C durante duas horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, 0,5 equivalente em volume de hexano foi adicionado e essa mistura filtrada através de uma camada de 2 cm de sílica-gel que foi lavada com uma mistura hexano/acetato de etila adicional (1/1). As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com éter dietílico num banho sônico. O produto sólido foi separado por filtração e lavado duas vezes com éter dietílico e uma vez com hexano para obter o composto do título 13a. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,70 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 7,1; 2,5 Hz, 1H), 7,99 - 7,84 (m, 2H), 7,66 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 2H), 6,50 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,85 (s, 6H). LCMS (m/z) 320,1 [M+H], Tr = 1,40 min (método LCMS 3). Etapa 2: Síntese de (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil) quinazolin-2-il)amino)nicotinonitrila (Composto 13)

[000291] Composto 13a (508 mg, 1,60 mmol), 6-aminonicotinonitrila (567 mg, 4,77 mmoles, Ark Pharm., Inc., AK-32349), N,N-di-isopropile- tilamina (1,64 g, 12,71 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-di-il)bis (difenilfosfina) (93 mg, 0,16 mmol) e acetato de paládio(II) (36 mg, 0,16 mmol) foram combinados sob argônio em N-metil-2-pirrolidona (10 mL). A reação foi aquecida a 80°C num recipiente selado durante 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, 0,5 equivalente em volume de hexano foi adicionado e essa mistura filtrada através de uma camada de 2 cm de sílica-gel que foi lavada com uma mistura hexano/acetato de etila adicional (1/1). As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi tratado com éter dietílico em banho sônico durante cinco minutos. O composto sólido foi separado por filtração e lavado duas vezes com éter dietílico e uma vez com hexano, para obter o composto 13 do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 2,3; 0,9 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0; 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,9; 0,9 Hz, 1H), 7,85 - 7,70 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 8,1; 7,1 Hz, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 3H), 6,56 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,89 (s, 6H). LCMS (m/z) 403,2 [M+H], Tr = 1,48 min (método LCMS 3). EXEMPLO 14 (E)-6-((8-(4-(2-Cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-6-fluorquinazolin-2-il)amino) nicotinonitrila (Composto 14)

Etapa 1: (E)-3-(4-(2-cloro-6-fluorquinazolin-8-il)-3,5-dimetilfenil) acrilonitrila (Composto 14a)

[000292] Uma mistura de composto 1c (100 mg, 0,35 mmol), 8-bromo- 2-cloro-6-fluorquinazolina (100 mg, 0,38 mmol, Ark Pharm., Inc., AK- 93358), 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno dicloreto de paládio (50 mg, 0,08 mmol) e fosfato de potássio tribásico monoidratado (200 mg, 0,77 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL) e água (0,3 mL) foi aquecida sob argônio a 80°C durante 30 minutos. A mistura de reação foi evaporada até secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel. Este foi submetido a cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 0-100% em iso-hexanos) para obter composto 14a. LCMS (m/z) 337,9 [M+H], Tr = 4,52 min (Método LCMS 1).Etapa 2: Síntese de (E)-6-((8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-6-fluor- quinazolin-2-il)amino)nicotinonitrila (Composto 14)

[000293] Composto 14aa (100 mg, 0,30 mmol), 6-aminonicotinonitrila (200 mg, 1,68 mmol, Ark Pharm., Inc., AK-32349), N,N-di-isopropi- letilamina (0,5 mL, 2,86 mmoles), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-di-il)bis (difenilfosfina) (180 mg, 0,31 mmol) e acetato de paládio(II) (40 mg, 0,18 mmol) foram combinados sob argônio em N-metil-2-pirrolidona (3 mL).A reação foi aquecida a 100°C num recipiente selado durante uma hora. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e diretamente purificada por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 60-100% em iso-hexanos e, em seguida, gradiente de metanol 0-20% em acetato de etila) para fornecer o composto 14 do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,62 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 2,3; 0,8 Hz, 1H), 8,08 - 7,99 (m, 1H), 7,99 - 7,91 (m, 1H), 7,87 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,2, Hz, 1H), 6,68 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,01 (s, 6H). LCMS (m/z) 420,9 [M+H], Tr = 4,62 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 15 (E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)ami- no)-2,4-dimetilnicotinonitrila (Composto 15)

Síntese de (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazo- lin-2-il)amino)-2,4-dimetilnicotinonitrila (composto 15)

[000294] Composto 2a (20 mg, 0,06 mmol), 6-amino-2,4-dimetilnico- tinonitrila (26 mg, 0,18 mmol, Key Organics Ltd., 1X-0933), N,N-di- isopropiletilamina (622 mg, 0,48 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-di- il)bis(difenilfosfina) (4 mg, 0,006 mmol) e acetato de paládio(II) (1 mg, 0,006 mmol) foram combinados sob argônio em N-metil-2-pirrolidona (1 mL). A reação foi aquecida a 120°C num reator selado durante quatro horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e essa solução filtrada através de uma camada de 2 cm de sílica-gel que foi lavada com acetato de etila adicional. As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi tratado com éter dietílico em banho sônico durante cinco minutos. O composto sólido foi separado por filtração e lavado duas vezes com éter dietílico e uma vez com hexano para obter o composto 15 do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (bs, 1H), 9,29 (bs, 1H), 8,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 - 7,47 (m, 5H), 7,41-7,10 (m, 1H), 6,55 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,41 (bs, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,62 (bs, 3H). LCMS (m/z) 446,4 [M+H], Tr = 1,19 min (método LCMS 3). EXEMPLO 16 (E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)ami- no)-2-metilnicotinonitrila (Composto 16)

Síntese de (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazo- lin-2-il)amino)-2-metilnicotinonitrila (Composto 16)

[000295] Composto 2a (20 mg, 0,06 mmol), 6-amino-2-metilnico- tinonitrila (24 mg, 0,18 mmol, Ark Pharm., Inc., AK-78.835), N,N-di- isopropiletilamina (622 mg, 0,48 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-di- il)bis(difenilfosfina) (4 mg, 0,006 mmol) e acetato de paládio(II) (1 mg, 0,006 mmol) foram combinados sob argônio em N-metil-2-pirrolidona (1 mL). A reação foi aquecida a 120°C num reator selado durante quatro horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e essa solução filtrada através de uma camada de 2 cm de sílica-gel que foi lavada com acetato de etila adicional. As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi tratado com éter dietílico no banho sônico durante cinco minutos. O composto sólido foi separado por filtração e lavado duas vezes com éter dietílico e uma vez com hexano para obter o composto 16 do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 8,3; 1,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 - 7,73 (m, 3H), 7,69 (s, 2H), 7,32 (d , J = 2,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,95 (s, 6H). LCMS (m/z) 432,4 [M+H], Tr = 1,15 min (método LCMS 3). EXEMPLO 17 (E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)ami- no)-5-metilnicotinonitrila (Composto 17)

Síntese de (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazo- lin-2-il)amino)-5-metilnicotinonitrila (Composto 17)

[000296] Composto 2a (20 mg, 0,06 mmol), 6-amino-5-metilnico- tinonitrila (24 mg, 0,18 mmol, Ark Pharm., Inc., AK-25043), N,N-di- isopropiletilamina (622 mg, 0,48 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-di- il)bis(difenilfosfina) (4 mg, 0,006 mmol) e acetato de paládio(II) (1 mg, 0,006 mmol) foram combinados sob argônio em N-metil-2 -pirrolidona (1 mL). A reação foi aquecida a 120°C num reator selado durante quatro horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e essa solução filtrada através de uma camada de 2 cm de sílica-gel que foi lavada com acetato de etila adicional. As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi tratado com éter dietílico no banho sônico durante cinco minutos. O composto sólido foi separado por filtração e lavado duas vezes com éter dietílico e uma vez com hexano, para obter o composto 17 do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 8,3; 1,3 Hz, 1H), 8,25 - 8,13 (m, 1H), 7,91 - 7,72 (m, 3H), 7,69 (s, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 6,68 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,95 (s, 6H). LCMS (m/z) 432,4 [M+H], Tr = 1,19 min (Método LCMS 3). EXEMPLO 18 (E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)ami- no)-4-metilnicotinonitrila (Composto 18)

Síntese de (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazo- lin-2-il)amino)-4-metilnicotinonitrila (Composto 18)

[000297] Composto 2a (20 mg, 0,06 mmol), 6-amino-4-metilnico- tinonitrila (24 mg, 0,18 mmol, Ark Pharm., Inc., AK-80125), N,N-di- isopropiletilamina (622 mg, 0,48 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-di- il)bis(difenilfosfina) (4 mg, 0,006 mmol) e acetato de paládio(II) (1 mg, 0,006 mmol) foram combinados sob argônio em N-metil-2-pirrolidona (1 mL). A reação foi aquecida a 120°C num reator selado durante quatro horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e essa solução filtrada através de uma camada de 2 cm de sílica-gel que foi lavada com acetato de etila adicional. As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi tratado com éter dietílico no banho sônico durante cinco minutos. O composto sólido foi separado por filtração e lavado duas vezes com éter dietílico e uma vez com hexano para obter o composto 18 do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 11,97 δ (bs, 1H), 9,55 (bs, 1H), 9,32 (bs, 1H), 8,48 - 8,37 (m, 1H), 7,90 - 7,62 (m, 5H), 7,52 - 7,43 (m, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 1H), 6,69 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,96 (s, 6H). LCMS (m/z) 432,3 [M+H], Tr = 1,25 min (método LCMS 3). EXEMPLO 19 (E)-4-((4-Amino-6-cloro-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2- il)amino)benzonitrila (Composto 19)

Etapa 1: Síntese de ácido 2-amino-3-bromo-5-clorobenzoico (Composto 19a)

[000298] Uma mistura de ácido 2-amino-5-clorobenzoico (5 g, 29 mmoles, Ark Pharm., Inc., AK-26989) e N-bromossuccinimida (5,4 g, 30 mmoles) em N,N-dimetilformamida (100 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi vertida em água (400 mL) e o produto extraído com éter dietílico (400 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (200 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título 19a. LCMS (m/z) 250,0 [M+H], Tr = 4,05 min (MétodoLCMS 1).de 8-bromo-6-cloroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (Composto 19b)

[000299] Uma mistura de composto 19a (5,3 g, 21 mmoles) e ureia (30 g, 500 mmoles) foi aquecida a 200°C durante três horas. A mistura reacional foi resfriada, diluída com metanol (100 mL) e o produto foi separado por filtração. O sólido foi lavado com água (50 mL) e metanol (50 mL) para dar o composto 19b do título. LCMS (m/z) 275,0 [M+H], Tr = 3,32 min (Método LCMS 1). Etapa 3: Síntese de 8-bromo-2,6-dicloroquinazolin-4-amina (Composto 19c)

[000300] Uma mistura de composto 19b (5,3 g, 21 mmoles), oxicloreto de fósforo(V) (15 mL) e N,N-dimetilformamida (3 gotas) foi aquecida a 120°C durante 14 horas. A mistura de reação foi resfriada, vertida em água (200 mL) e o produto foi separado por filtração. O sólido foi secado a vácuo durante duas horas, suspensa em solução etanólica de amônia saturada (50 ml) e agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. O produto sólido foi separado por filtração para fornecer o composto 19c do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (s, 2H), 8,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H). LCMS (m/z) 291,9 [M+H], Tr = 3,86 min (Método LCMS 1). Etapa 4: Síntese de (E)-3-(4-(4-amino-2,6-dicloroquinazolin-8-il)-3,5- dimetilfenil)acrilonitrila (Composto 19d)

[000301] Uma mistura de composto 19c (146 mg, 0,5 mmol), composto 1c (170 mg, 0,6 mmol), fosfato de potássio tribásico monoidratado (230 mg, 1 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (65 mg, 0,1 mmol), foi dissolvida numa mistura de N,N- dimetilformamida e água (10:1, 5,5 mL) sob argônio e essa mistura foi agitada a 80°C durante 30 minutos. O produto foi isolado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 80-100% em iso-hexanos) para obter o composto 19d do título. LCMS (m/z) 369,0 [M+H], t R = 4,30 (Método LCMS 1). Etapa 5: Síntese de (E)-4-((4-amino-6-cloro-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-di- metilfenil)quinazolin-2-il)amino)benzonitrila (Composto 19)

[000302] Uma mistura de composto 19d (85 mg, 0,23 mmol), 4- aminobenzonitrila (33 mg, 0,28 mmol, Sigma-Aldrich), acetato de paládio(II) (10 mg, 0,046 mmol) e (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-di-il)bis (difenilfosfina) (27 mg, 0,046 mmol) foi dissolvida em N-metil-2-pirro- lidona (2 mL) sob atmosfera de argônio. N,N-Di-isopropiletilamina (174 μL, 1 mmol) foi então adicionada via seringa e a mistura reacional foi agitada a 100°C durante uma hora. O produto foi isolado por cromatografia rápida em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 40-60% em iso-hexanos) e em seguida novamente purificado por cromatografia rápida em fase reversa (coluna pré-recheada RediSep C-18 5,5 g, gradiente de 5-100%, acetonitrila em água) para fornecer o composto 19 do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,55 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,93 (s, 6H). LCMS (m/z) 451,2 [M+H], Tr = 4,25 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 20 (E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-6-fluorquinazolin-2- il)amino)nicotinonitrila (Composto 20)

Etapa 1: Síntese de 2-amino-3-bromo-5-fluorbenzoico (Composto 20a)

[000303] Uma mistura de ácido 2-amino-5-fluorobenzoico (10 g, 65 mmoles, Ark Pharm., Inc., AK-35193) e N-bromossuccinimida (de 12 g, 67 mmoles) em N,N-dimetilformamida (100 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi vertida em água (500 mL), o produto sólido foi separado por filtração e lavado com água para fornecer o composto do título 20a. LCMS (m/z) 233,7 [M+H], Tr = 3,75 min (Método LCMS 1).Etapa 2: Síntese de 8-bromo-6-fluorquinazolina-2,4(1 H,3H)-diona (Composto 20b)

[000304] Uma mistura de composto 20a (12 g, 51 mmoles) e ureia (20 g, 333 mmoles) foi aquecida a 200°C durante três horas. A mistura de reação foi resfriada e diluída com água (100 mL). O produto sólido foi separado por filtração e lavado com metanol (50 mL) para fornecer o composto 20b do título. LCMS (m/z) 259,0 [M+H], Tr = 3,23 min (Método LCMS 1).Etapa 3: Síntese de 8-bromo-2-cloro-6-fluorquinazolin-4-amina

[000305] de fósforo(V) (20 mL) e N,N-dimetilformamida (3 gotas) foi aquecida a 120°C durante 14 horas. A mistura de reação foi resfriada, vertida em mistura água-gelo (200 mL) e o produto sólido separado por filtração. O sólido foi secado a vácuo durante duas horas, suspenso em solução etanólica de amônia saturada (100 ml) e agitado a temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi evaporada até secura e o resíduo sólido suspenso em água. O produto sólido foi separado por filtração para dar o composto 20c do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,3; 2,7 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 9,2; 2,7 Hz, 1H). LCMS (m/z) 275,7 [M+H], t R = 3,74 minutos (Método LCMS 1).Etapa 4: Síntese de (E)-3-(4-(4-amino-2-cloro-6-fluorquinazolin-8-il)- 3,5-dimetilfenil)acrilonitrila (Composto 20d)

[000306] Uma mistura de composto 20c (276 mg, 1 mmol), composto 1c (340 mg, 1,2 mmol), fosfato de potássio tribásico monoidratado (460 mg, 2 mmoles) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), complexo com diclorometano (65 mg, 0,1 mmol), foi dissolvida numa mistura de N,N-dimetilformamida e água (10:1, 11 mL) sob argônio, e essa mistura foi agitada a 80°C durante 30 minutos. O produto foi isolado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 80100% em iso-hexanos) para fornecer o composto 20d do título. LCMS (m/z) 352,9 [M+H], Tr = 4,12 min (Método LCMS 1).Etapa 5: Síntese do (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-6-fluorquinazolin-2-il)amino)nicotinonitrila (Composto 20)

[000307] Uma mistura de composto 20d (176 mg, 0,5 mmol), 6-ami- nonicotinonitrila (178 mg, 1,5 mmol, Ark Pharm., Inc., AK-32349), acetato de paládio(II) (22 mg, 0,1 mmol) e (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5- di-il)bis(difenilfosfina) (58 mg, 0,1 mmol) foi dissolvida em N-metil-2- pirrolidona (5 mL) sob atmosfera de argônio. N,N-di-isopropiletilamina (348 μL, 2 mmoles) foi então adicionada por meio de seringa e a mistura reacional foi agitada a 100°C durante uma hora. O produto foi isolado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 40-100% em iso-hexanos) e em seguida repurificado por meio de cromatografia rápida em fase inversa (coluna pré-recheada RediSep C-18 5,5 g, gradiente de 5-100%, acetonitrila em água com TFA a 0,1%) para fornecer o composto 20 mencionado no título na forma do sal de TFA. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (bs, 1H), 9,46 (bs, 1H), 8,40 - 8,20 (m, 2H), 8,02 - 7,84 (m, 1H), 7,82 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,51 (bs, 1H), 7,42 (bs, 1H), 6,69 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 1,98 (s, 6H). LCMS (m/z) 435,8 [M+H], Tr = 3,45 min (Método de LCMS 1). EXEMPLO 21 (E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-6-metilquinazolin-2- il)amino)nicotinonitrila (Composto 21)

Etapa 1: Síntese de ácido 2-amino-3-bromo-5-metilbenzoico (Composto 21a)

[000308] Uma mistura de ácido 2-amino-5-metilbenzoico (10 g, 66 mmoles, Ark Pharm., Inc., AK-34555) e N-bromossuccinimida (12 g, 67 mmoles) em N,N-dimetilformamida (100 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi vertida em água (500 mL) e o produto sólido foi separado por filtração e lavado com água para fornecer o composto do título 21a. LCMS (m/z) 229,80 [M+H], Tr = 3,87 min (Método LCMS 1). Etapa 2: Síntese de 8-bromo-6-metilquinazolina-2,4(1 H,3H)-diona (composto 21b

)

[000309] Uma mistura de composto 21a (5 g, 22 mmoles) e ureia (30 g, 500 mmoles) foi aquecida a 200°C durante três horas. A mistura reacional foi resfriada e diluída com água (100 mL). O produto sólido foi separado por filtração e lavado com metanol (50 mL) e água (50 mL) para dar o composto 21b do título. LCMS (m/z) 254,7 [M+H], Tr = 3,19 min (Método LCMS 1). Etapa 3: Síntese da 8-bromo-2-cloro-6-metil-quinazolin-4-amina (Composto 21c)

[000310] Uma mistura de composto 21b (5 g, 20 mmoles), oxicloreto de fósforo(V) (15 mL) e N,N-dimetilformamida (3 gotas) foi aquecida a 120°C durante 14 horas. A mistura de reação foi resfriada, vertida em mistura de água-gelo (200 mL) e o produto sólido separado por filtração. O sólido foi secado a vácuo durante duas horas, suspenso em solução etanólica de amônia saturada (100 ml) e agitado a temperatura ambiente durante 14 horas. O produto sólido foi separado por filtração para dar o composto 21c do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 2H), 8,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H). LCMS (m/z) 271,8 [M+H], Tr = 3,65 min (Método de LCMS 1). Etapa 4: Síntese de (E)-3-(4-(4-amino-2-cloro-6-metil-quinazolin-8-il)- 3,5-dimetilfenil)acrilonitrila (Composto 21d)

[000311] Uma mistura de composto 21c (273 mg, 1 mmol), composto 1c (340 mg, 1,2 mmol), fosfato de potássio tribásico monoidratado (460 mg, 2 mmoles) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (65 mg, 0,1 mmol), foi dissolvida numa mistura de N,N-dimetilformamida e água (10:1, 5,5 mL) sob argônio, e essa mistura de reação foi agitada a 80°C durante 30 minutos. O produto foi isolado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 40-100% em iso-hexanos) para obter o composto 21d do título. LCMS (m/z) 348,9 [M+H], Tr = 4,17 min (Método LCMS 1). Etapa 5: Síntese de (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-6-metilquinazolin-2-il)amino)nicotinonitrila (Composto 21)

[000312] Uma mistura de composto 21d (175 mg, 0,5 mmol), 6-ami- nonicotinonitrila (298 mg, 2,5 mmoles, Ark Pharm., Inc., AK-32349), acetato de paládio(II) (23 mg, 0,1 mmol) e (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5- di-il)bis(difenilfosfina) (58 mg, 0,1 mmol) foi dissolvida em N-metil-2- pirrolidona (5 mL) sob atmosfera de argônio. N,N-di-isopropiletilamina (435 μL, 2,5 mmoles) foi então adicionada por meio de seringa e a mistura reacional foi agitada a 110°C durante seis horas. O produto foi isolado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 40-100% em iso-hexanos) e em seguida repurificado por meio de cromatografia rápida em fase reversa (coluna pré-recheada RediSep C18 5,5 g, gradiente de 5-100%, acetonitrila em água com TFA a 0,1%) para dar o composto 21 mencionado no título na forma do sal de TFA. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,33 - 8,24 (m, 2H), 7,82 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 3H), 7,58 - 7,50 (m, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 6,69 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,96 (s, 6H). LCMS (m/z) 432,0 [M+H], Tr = 3,56 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 22 (E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-6-nitroquinazolin-2- il)amino)nicotinonitrila (Composto 22)

Etapa 1: Síntese de ácido 2-amino-3-bromo-5-nitrobenzoico (Composto 22a)

[000313] Uma mistura de ácido 2-amino-5-nitrobenzoico (5 g, 27 mmoles, Sigma-Aldrich) e N-bromossuccinimida (6 g, 34 mmoles) em N,N-dimetilformamida (100 mL) foi agitada a temperatura ambiente temperatura durante 14 horas. A mistura de reação foi vertida em água (500 mL) e o produto sólido foi separado por filtração e lavado com água para dar o composto do título 22a. LCMS (m/z) 261,03 [M+H], Tr = 3,70 min (método de LCMS 1).Etapa 2: Síntese de 8-bromo-6-nitroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (Composto 22b)

[000314] Uma mistura de composto 22a (5 g, 22 mmoles) e ureia (20 g, 333 mmoles) foi aquecida a 200°C durante três horas. A mistura reacional foi resfriada e diluída com água (100 mL). O produto sólido foi separado por filtração e lavado com metanol (50 mL) e água (50 mL) para dar o composto 22b do título. LCMS (m/z) 286,2 [M+H], Tr = 3,21 min (Método LCMS 1). Etapa 3: Síntese de 8-bromo-2-cloro-6-nitroquinazolin-4-amina (composto 22c)

[000315] Uma mistura de composto 22b (5 g, 17 mmol), oxicloreto de fósforo(V) (15 mL) e N,N-dimetilformamida (4 gotas) foi aquecida a 120°C durante 14 horas. A mistura de reação foi resfriada, vertida em mistura de água de gelo (200 mL) e o produto sólido foi separado por filtração. O sólido foi secado a vácuo durante duas horas, suspenso em solução etanólica de amônia saturada (100 ml) e agitado a temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionado água. O produto sólido foi separado por filtração para fornecer o composto 22c do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H). LCMS (m/z) 303,0 [M+H], Tr = 3,97 min (Método LCMS 1). Etapa 4: Síntese de (E)-3-(4-(4-amino-2-cloro-6-nitroquinazolin-8-il)- 3,5-dimetilfenil)acrilonitrila (Composto 22d)

[000316] Uma mistura de composto 22c (152 mg, 0,5 mmol), composto 1c (170 mg, 0,6 mmol), fosfato de potássio tribásico monoidratado (230 mg, 1 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (33 mg, 0,05 mmol), foi dissolvida numa mistura de N,N-dimetilformamida e água (10:1, 5,5 mL) sob argônio, e essa mistura de reação foi agitada a 80°C durante sete horas. O produto foi isolado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 40-100% em iso-hexanos) para obter o composto 22d do título. LCMS (m/z) 379,9 [M+H], Tr = 4,40 min (Método LCMS 1). Etapa 5: Síntese de (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-6-nitroquinazolin-2-il)amino)nicotinonitrila (Composto 22)

[000317] Uma mistura de composto 22d (110 mg, 0,29 mmol), 6-ami- nonicotinonitrila (171 mg, 1,45 mmol, Ark Pharm., Inc., AK-32349), acetato de paládio(II) (13 mg, 0,06 mmol) e (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-di- il)bis(difenilfosfina) (34 mg, 0,06 mmol) foi dissolvida em N-metil-2- pirrolidona (5 mL) sob atmosfera de argônio. N,N-di-isopropiletilamina (514 μL, 2,95 mmoles) foi então adicionada via seringa e a mistura reacional agitada a 100°C durante uma hora. O produto foi isolado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 40-100% em iso-hexanos) e em seguida repurificado por meio de cromatografia rápida em fase reversa (coluna pré-recheada RediSep C-18 5,5 g, gradiente de 5-100%, acetonitrila em água com TFA a 0,1%) para dar o composto 22 mencionado no título na forma do sal de TFA. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (bs, 2H), 7,80 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,77 - 7,50 (m, 7H), 7,48 (bs, 1H), 6,53 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,97 (s, 6H). LCMS (m/z) 463,0 [M+H], Tr = 3,98 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 23 (E)-6-((4,6-diamino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il) amino)nicotinonitrila (Composto 23)

Síntese de (E)-6-((4,6-diamino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quina- zolin-2-il)amino)nicotinonitrila (Composto 23)

[000318] Composto 22 (20 mg, 0,043 mmol) foi dissolvido na mistura metanol-ácido acético (10:1, 2 ml), pó de ferro (20 mg, 0,358 mmol) foi adicionado como uma porção e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. O produto foi isolado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de metanol 10-30% em acetato de etila) e em seguida repurificado por meio de cromatografia rápida em fase reversa (coluna pré-recheada RediSep C-18 5,5 g, gradiente de 5-100%, acetonitrila em água com TFA a 0,1%) para produzir o composto 23 mencionado no título na forma do sal de TFA. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,26 - 8,21 (m, 1H), 7,82 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,69 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 1,98 (s, 6H). LCMS (m/z) 433,1 [M+H], Tr = 3,68 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 24 (E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-6-metoxiquinazolin- 2-il)amino)nicotinonitrila (Composto 24)

Etapa 1: Síntese de ácido 2-amino-3-bromo-5-metoxibenzoico (Composto 24a)

[000319] Uma mistura de ácido 2-amino-5-metoxibenzoico (3,95 g, 23,6 mmoles, Sigma-Aldrich) e N-bromossuccinimida (4,2 g, 23,6 mmoles) em N,N-dimetilformamida (80 mL) foi agitada a temperatura ambiente temperatura durante 14 horas. A mistura de reação foi vertida em água (400 mL) e o produto sólido separado por filtração e lavado com água para dar o composto do título 24a. LCMS (m/z) 245,8 [M+H], Tr = 4,06 min (Método LCMS 1). Etapa 2: Síntese (Composto 24b) de 8-bromo-6-metoxiquinazolina-2,4(1H,3H)-diona

[000320] Uma mistura de composto 24a (2,19 g, 8,9 mmoles) e ureia (12 g, 200 mmoles) foi aquecida a 200°C durante três horas. A mistura reacional foi resfriada e diluída com água (100 mL). O produto sólido foi separado por filtração e lavado com água (50 mL) para dar o composto 24b do título. Etapa 3: Síntese de 8-bromo-2-cloro-6-metoxiquinazolin-4-amina(Composto 24c)

[000321] Uma mistura de composto 24b (2,45 g, 9 mmoles), oxicloreto de fósforo(V) (10 mL) e N,N-dimetilformamida (5 gotas) foi aquecida a 120°C durante 14 horas. A mistura de reação foi resfriada, vertida em mistura de água-gelo (200 mL) e o produto sólido foi separado por filtração. O sólido foi secado a vácuo durante duas horas, suspenso em solução etanólica de amônia saturada (100 ml) e agitado a temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e água (20 mL) foi adicionada. O produto sólido foi separado por filtração para dar o composto 24c do título. LCMS (m/z) 287,7 [M+H], Tr = 4,33 min (Método LCMS 1). Etapa 4: Síntese de (E)-3-(4-(4-amino-2-cloro-6-metoxiquinazolin-8-il)- 3,5-dimetilfenil)acrilonitrila (Composto 24d)

[000322] Uma mistura de composto 24c (30 mg, 0,1 mmol), composto 1c (34 mg, 0,12 mmol), fosfato de potássio tribásico monoidratado (46 mg, 0,2 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (13 mg, 0,02 mmol), foi dissolvida numa mistura de N,N-dimetilformamida e água (10:1, 2 mL) sob argônio, e essa mistura de reação foi agitada a 80°C durante 30 minutos. O produto foi isolado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 50-100% em iso-hexanos) para obter o composto 24d do título. LCMS (m/z) 364,9 [M+H], Tr = 4,65 min (Método LCMS 1).Etapa 5: Síntese de (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)- 6-metoxiquinazolin-2-il)amino)nicotinonitrila (Composto 24)

[000323] Uma mistura de composto 24d (15 mg, 0,041 mmol), 6- aminonicotinonitrila (24 mg, 0,21 mmol, Ark Pharm., Inc., AK-32349), acetato de paládio(II) (4 mg, 0,016 mmol) e (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5- di-il)bis(difenilfosfina) (10 mg, 0,016 mmol) foi dissolvida em N-metil-2- pirrolidona (1 mL) sob atmosfera de argônio. N,N-di-isopropiletilamina (37 μL, 0,21 mmol) foi então adicionada por meio de seringa e a mistura reacional foi agitada a 100°C durante duas horas. O produto foi isolado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 60-100% em iso-hexanos) e em seguida repurificado por meio de cromatografia rápida em fase reversa (coluna pré-recheada RediSep C-18 5,5 g, gradiente de 5-100%, acetonitrila em água com TFA a 0,1%) para dar o composto 24 mencionado no título na forma do sal de TFA. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,52 (bs, 1H), 11,99 (bs, 1H), 9,46 (bs, 1H), 9,26 (bs, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,62 - 7,48 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 6,69 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,98 (s, 6H). LCMS (m/z) 448,0 [M+H], Tr = 3,95 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 25 (E)-4-((4-Amino-6-bromo-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazolin- 2-il)amino)benzonitrila (Composto 25)

Etapa 1: Síntese de ácido 2-amino-5-bromo-3-iodobenzoico (Composto 25a)

[000324] Uma mistura de ácido 2-amino-5-bromobenzoico (1 g, 4,6 mmoles, Sigma-Aldrich) e N-iodossuccinimida (1,9 g, 8,4 mmoles) em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reação foi vertida em água (100 mL). O produto sólido foi separado por filtração e lavado com água para dar o composto do título 25a. LCMS (m/z) 341,9 [M+H], Tr = 4,53 min (Método LCMS 1).Etapa 2: Síntese de 6-bromo-8-iodoquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (Composto 25b)

[000325] Uma mistura de composto 25a (1,2 g, 3,5 mmoles) e ureia (10 g, 166 mmoles) foi aquecida a 200°C durante três horas. A mistura reacional foi resfriada e diluída com água (100 mL). O produto sólido foi separado por filtração e lavado com metanol (50 mL) e água (50 mL) para dar o composto 25b do título.Etapa 3: Síntese de 6-bromo-2-cloro-8-iodoquinazolin-4-amina (Composto 25c)

[000326] Uma mistura de composto 25b (5,33 g, 14,5 mmoles),oxicloreto de fósforo(V) (30 mL) e N,N-dimetilformamida (3 gotas) foi aquecida a 120°C durante 14 horas. A mistura de reação foi resfriada, vertida em mistura de água de gelo (200 mL) e o produto sólido foi separado por filtração. O sólido foi secado a vácuo durante duas horas, suspenso em solução etanólica de amônia saturada (100 ml) e agitado a temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e submetida à cromatografia em coluna de sílica-gel (gradiente de acetato de etila 10-50% em iso- hexanos) para obter o composto 25c do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,78 (bs, 2H). LCMS (m/z) 383,9 [M+H], Tr = 5,98 min (Método LCMS 1). Etapa 4: Síntese de (E)-3-(4-(4-amino-6-bromo-2-cloroquinazolin-8-il)-3,5-dimetilfenil)acrilonitrila (Composto 25d)

[000327] Uma mistura de composto 25c (120 mg, 0,31 mmol), composto 1c (106 mg, 0,37 mmol), fosfato de potássio tribásico monoidratado (143 mg, 0,62 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (40 mg, 0,062 mmol), foi dissolvida numa mistura de N,N- dimetilformamida e água (10:1, 3 ml) sob argônio, e essa mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 24 horas . A reação foi extinta por adição de cloreto de amônio saturado e o produto isolado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 30-60% em iso-hexanos) para obter o composto 25d do título. LCMS (m/z) 412,8 [M+H], Tr = 4,62 min (Método LCMS 1). Etapa 5: Síntese de (E)-4-((4-amino-6-bromo-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-di-metilfenil)quinazolin-2-il)amino)benzonitrila (composto 25)

[000328] Uma mistura de composto 25d (55 mg, 0,13 mmol) e 4- aminobenzonitrila (20 mg, 0,17 mmol, Sigma-Aldrich) em isopropanol (2 mL) foi aquecida sob condições de micro-ondas a 170°C durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (gradiente de acetato de etila 0-100% em iso-hexanos) para obter o composto 25 do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,57 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 3H), 7,52 (s, 2H), 7,32 - 7,21 (m, 2H), 6,56 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,92 (s, 6H). LCMS (m/z) 495,1 [M+H], Tr = 4,58 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 26 (E)-5-((4-Amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-6-fluorquinazolin-2- il)amino)pirazina-2-carbonitrila (Composto 26)

Síntese de (E)-5-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-6-fluor-quinazolin-2-il)amino)pirazina-2-carbonitrila (Composto 26)

[000329] Composto 20d (92 mg, 0,21 mmol), 5-aminopirazina-2-carbonitrila (60 mg, 0,50 mmol, Ark Pharm., Inc., AK-21935), N,N-di- isopropiletilamina (174 μL, 1,0 mmol), (9,9-dimetil-9 H-xanteno-4,5-di- il)bis(difenilfosfina) (24 mg, 0,042 mmol) e acetato de paládio(II) (9 mg, 0,042 mmol) foram combinados sob argônio em N-metil-2-pirrolidona (2 mL). A reação foi aquecida a 100°C num recipiente selado durante sete horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, purificada por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 50-100% em iso-hexanos) e em seguida repurificada por cromatografia de fase reversa (5-100% de acetonitrila em água com trifluoracético ácido a 0,1%) para proporcionar o sal de TFA de composto 26. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,74 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,77 - 7,60 (m, 2H), 7,57 (s, 2H), 6,56 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,94 (s, 6H). LCMS (m/z) 436,9 [M+H], Tr = 3,59 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 27 (E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-6-fluorquinazolin-2- il)amino)piridazina-3-carbonitrila (Composto 27)

Síntese de (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-6-fluorqui-nazolin-2-il)amino)piridazina-3-carbonitrila (composto 27)

[000330] Composto 20d (92 mg, 0,21 mmol), 6-aminopiridazina-3- carbonitrila (60 mg, 0,50 mmol, Matrix Scientific, 112287), N,N-di- isopropiletilamina (174 μL, 1,0 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-di- il)bis(difenilfosfina) (24 mg, 0,042 mmol) e acetato de paládio(II) (9 mg, 0,042 mmol) foram combinados sob argônio em N-metil-2-pirrolidona (2 mL). A reação foi aquecida a 100°C num recipiente selado durante sete horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, purificada por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 50-100% em iso-hexanos) e em seguida repurificada por cromatografia de fase reversa (gradiente de acetonitrila 5-100% em água com ácido trifluoracético a 0,1%) para proporcionar o sal de TFA do composto 27. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,18 (δ bs, 1H), 8,06 (bs, 1H), 7,73 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,71 - 7,58 (m, 2H), 7,54 (s, 2H), 6,55 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,93 (s, 6H). LCMS (m/z) 436,9 [M+H], Tr = 3,73 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 28 (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-5-metoxiquinazolin- 2-il)amino)benzonitrila (Composto 28)

Etapa 1: Síntese de 8-bromo-5-metoxiquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (Composto 28a)

[000331] Uma mistura de ácido 2-amino-3-bromo-6-metoxibenzoico (2 g, 8,1 mmoles, Ark Pharm., Inc., AK137474) e ureia (12 g, 200 mmoles) foi aquecida a 200°C durante duas horas. A mistura reacional foi resfriada e diluída com água (100 mL). O produto sólido foi separado por filtração e lavado com água (50 mL) para dar o composto do título 28a. Etapa 2: Síntese de 8-bromo-2-cloro-5-metoxiquinazolin-4-amina (Composto 28b)

[000332] Uma mistura de composto 28a (4,67 g, 17 mmoles),oxicloreto de fósforo(V) (20 mL) e N,N-dimetilformamida (3 gotas) foi aquecida a 120°C durante 14 horas. A mistura de reação foi resfriada, vertida em mistura de água de gelo (200 mL) e o produto sólido foi separado por filtração. O sólido foi secado a vácuo durante duas horas, suspenso em solução etanólica de amônia saturada (100 ml) e agitado a temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo sólido submetido a extração com acetona. A solução de acetona foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto 28b do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H). LCMS (m/z) 288,1 [M+H], Tr = 3,74 min (Método LCMS 1).Etapa 3: Síntese de (E)-3-(4-(4-amino-2-cloro-5-metoxiquinazolin-8-il)- 3,5-dimetilfenil)acrilonitrila (Composto 28c)

[000333] Uma mistura de composto 28b (100 mg, 0,35 mmol), composto 1c (118 mg, 0,42 mmol), fosfato de potássio tribásico monoidratado (159 mg, 0,69 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (23 mg, 0,035 mmol), foi dissolvida numa mistura de N,N-dimetilformamida e água (10:1, 5 mL) sob argônio, e essa mistura de reação foi agitada a 80°C durante 30 minutos. O produto foi isolado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 60-100% em iso-hexanos) para obter o composto 28c do título. LCMS (m/z) 364,9 [M+H], Tr = 4,38 min (Método LCMS 1). Etapa 4: Síntese de (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)- 5-metoxiquinazolin-2-il)amino)benzonitrila (Composto 28)

[000334] Uma mistura de composto 28c (37 mg, 0,1 mmol), 4-amino- benzonitrila (60 mg, 0,5 mmol, Sigma-Aldrich), acetato de paládio(II) (4 mg, 0,02 mmol) e (9,9-dimetilbis(difenilfosfino)-9H-xanteno-4,5-di-il) (12 mg, 0,02 mmol) foi dissolvida em N-metil-2-pirrolidona (2 mL) sob atmosfera de argônio. N,N-di-isopropiletilamina (87 μL, 0,5 mmol) foi então adicionada via seringa e a mistura reacional foi agitada a 110°C durante seis horas. O produto foi isolado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 50-100% em iso-hexanos) e em seguida repurificado por meio de cromatografia rápida em fase reversa (coluna pré-recheada RediSep C-18 5,5 g, gradiente de 5-100%, acetonitrila em água com TFA a 0,1%) para dar o composto 28 mencionado no título na forma do sal de TFA. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 - 7,65 (m, 3H), 7,71 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,45 (m, 4H), 7,07 (s, 1H), 6,55 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 1,95 (s, 6H). LCMS (m/z) 447,0 [M+H], Tr = 3,85 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 29 (E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-5-metoxiquinazolin- 2-il)amino)nicotinonitrila (Composto 29)

Síntese de (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-5-metoxiquinazolin-2-il)amino)nicotinonitrila (Composto 29)

[000335] Composto 28c (37 mg, 0,1 mmol), 6-aminonicotinonitrila (60 mg, 0,5 mmol, Ark Pharm., Inc., AK-32349), N,N-di-isopropiletilamina (87 μL, 0,5 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-di-il)bis(difenilfosfina) (12 mg, 0,02 mmol) e acetato de paládio(II) (4 mg, 0,02 mmol) foram combinados sob argônio em N-metil-2-pirrolidona (2 mL). A reação foi aquecida a 110°C num recipiente selado durante seis horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, purificada por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 50-100% em iso-hexanos) e em seguida repurificada por cromatografia de fase reversa (5-100% de acetonitrila em água com ácido trifluoracético a 0,1%) para proporcionar o sal de TFA do composto 29. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 13,31 δ (bs, 1H), 11,92 (bs, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,55 - 7,40 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 1,97 (s, 6H). LCMS (m/z) 448,0 [M+H], Tr = 3,60 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 30 (E)-4-((8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetil-fenil)-4-(metilamino)quinazolin-2- il)amino)benzonitrila (Composto 30)

Etapa 1: Síntese de 8-bromo-2-cloro-N-metil-quinazolin-4-amina (Composto 30a)

[000336] 8-Bromo-2,4-dicloroquinazolina (556 mg, 2 mmoles, Ark Pharm., Inc., AK-28703) foi dissolvida em 6 mL de solução de metilamina a 20% em etanol e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo sólido suspenso em água. O produto sólido foi separado por filtração e lavado com água (3 x 5 ml) e pentano (3 x 5 mL) para proporcionar o composto do título 30a. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,3 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 4,3 Hz, 3H). HRMS: (ESI+) calculada para C9H8N3BrCl [M+H] 271,9585; encontrada: 271,9585. LCMS (m/z) 272,0 [M+H], Tr 3,80 min (Método LCMS 1). Etapa 2: Síntese de (E)-3-(4-(2-cloro-4-(metilamino)quinazolin-8-il)-3,5- dimetilfenil)acrilonitrila (Composto 30b)

[000337] Uma mistura de composto 30a (110 mg, 0,4 mmol), composto 1c (147 mg, 0,52 mmol), fosfato de potássio tribásico monoidratado (138 mg, 0,6 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (26 mg, 0,04 mmol), foi dissolvida numa mistura de N,N- dimetilformamida e água (85:15; 5 ml) sob argônio, e essa mistura de reação foi agitada a 80°C durante 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto isolado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 50-80% em iso-hexanos) para obter o composto 30b do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,2 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 7,2 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,43 (s, 2H), 6,46 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,85 (s, 6H). HRMS (ESI+) calculada para C20H18N4Cl [M+H] 349,1215; encontrada: 349,1216. LCMS (m/z) 349,1 [M+H], Tr 4,51 min (Método LCMS 1). Etapa 3: Síntese de (E)-4-((8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-4-(meti- lamino)quinazolin-2-il)amino)benzonitrila (Composto 30)

[000338] Uma mistura de composto 30b (52 mg, 0,15 mmol), 4-ami- nobenzonitrila (90 mg, 0,75 mmol, Sigma-Aldrich), acetato de paládio(II) (20 mg, 0,064 mmol) e (9,9-dimetilbis(difenilfosfino)-9H- xanteno-4,5-di-il) (40 mg, 0,064 mmol) foi dissolvida em N-metil-2- pirrolidona (3 ml) sob atmosfera de argônio. N,N-di-isopropiletilamina (150 μL, 0,85 mmol) foi então adicionada por meio de seringa e a mistura reacional foi agitada a 110°C durante três horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto isolado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 80-100% em iso-hexanos) e em seguida repurificado por meio de cromatografia rápida em fase reversa (coluna pré-recheada RediSep C-18 5,5 g, gradiente de 0-100%, acetonitrila em água) para obter o composto 30 do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,54 (s, 1H), 8,31 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,11 (d , J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 3H), 7,51 (s, 2H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 1,90 (s, 6H). HRMS: (ESI+) calculada para C27H23N6 [M+H} 431,1979; encontrada: 431,1977. LCMS (m/z) 431,2 [M+H], Tr 3,67 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 31 (E)-6-((8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetil-fenil)-4-(metilamino)quinazolin-2- il)amino) nicotinonitrila (Composto 31)

Síntese de (E)-6-((8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-4-(metilamino)qui- nazolin-2-il)amino) nicotinonitrila (Composto 31)

[000339] Uma mistura de composto 30b (52 mg, 0,15 mmol), 6- aminonicotinonitrila (90 mg, 0,75 mmol, Ark Pharm., Inc., AK-32349), acetato de paládio(II) (20 mg, 0,064 mmol) e (9,9-dimetil-9H-xanteno- 4,5-di-il)bis(difenilfosfina) (40 mg, 0,064 mmol) foi dissolvida em N-metil- 2-pirrolidona (3 ml) sob atmosfera de argônio. N,N-di-isopropiletilamina (150 μL, 0,85 mmol) foi então adicionada via seringa e a mistura reacional foi agitada a 110°C durante quatro horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto isolado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 80-100% em iso-hexanos) e em seguida repurificado por meio de cromatografia rápida em fase reversa (coluna pré-recheada RediSep C-18 5,5 g, gradiente de 0-100%, acetonitrila em água com ácido trifluoracético a 0,1%) para obter o sal de TFA do composto 31 do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,53 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 - 7,80 (m, 2H), 7,80 - 7,72 (m, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,59 - 7,49 (m, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 6,70 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,96 (s, 6H). HRMS: (ESI+) calculada para C26H22N7 [M+H] 432,1931; encontrada: 432,1929. LCMS (m/z) 432,2 [M+H], Tr 3,53 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 32 (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)ami- no)benzonitrila (Composto 32)

Etapa 1: Síntese de 4-((4-amino-8-(trimetilestanil)quinazolin-2-il)amino) benzonitrila (Composto 32a)

[000340] A uma mistura de 8a (1.000 mg, 2,94 mmoles) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (200 mg, 0,17 mmol) em dioxano seco (5 mL) foi adicionado hexametildiestanho (1 ml, 4,82 mmol) sob argônio. A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante 14 horas sob atmosfera de argônio, em seguida resfriada a temperatura ambiente e diretamente purificada por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 25-50% em iso-hexanos) para dar o composto do título 32a. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,08 - 8,18 (m, 3H), 7,73 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,51 (bs, 2H), 7,20 - 7,28 (m, 1H), 0,36 (s, 9H). LCMS (m/z) 424,0 [MH], Tr = 4,84 min (Método LCMS 1).Etapa 2: Síntese de (E)-3-(4-bromo-3,5-dimetoxifenil)acrilonitrila (Com-posto 32b)

[000341] A uma solução de 4-bromo-3,5-dimetoxibenzaldeído (24,5 g, 100 mmoles, Ark Pharm., Inc., AK-34641) e fosfonato de dietilcianometila (18,6 g, 105 mmoles) em 2-metiltetra-hidrofurano anidro (400 ml) foi adicionado lentamente t-butóxido de potássio (12,3 g, 110 mmoles) a 0°C sob argônio. A mistura de reação foi vigorosamente agitada a 0°C durante uma hora e em seguida a temperatura ambiente durante três horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada através de uma camada de 3 cm de sílica-gel que foi lavada com acetato de etila adicional. Os orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo sólido foi tratado em banho sônico com uma mistura hexano/éter dietílico (1/3) durante três minutos. O produto sólido foi separado por filtração e lavado com hexano para dar o composto 32b do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,61 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,65 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 6H). LCMS (m/z) sem sinal de EM, Tr de 2,50 min (Método de LCMS 2). Etapa 3: Síntese de (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetoxi- fenil)quinazolin-2-il)amino)benzonitrila (Composto 32)

[000342] Uma mistura do composto 32a (20 mg, 0,047 mmol),composto 32b (20 mg, 0,075 mmol) e bis(tri-terc-butilfosfino)paládio(0) (20 mg, 0,039 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 mL) foi aquecida sob argônio a 100°C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 50-100% em iso-hexanos) e em seguida repurificada por meio de cromatografia rápida em fase reversa (coluna pré-recheada RediSep C-18 5,5 g, gradiente de 0-100%, acetonitrila em água com TFA a 0,1%) para proporcionar o sal de TFA do composto 32 do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 10,53 (δ bs, 1H), 9,72 - 9,53 (m, 2H), 7,88 - 7,83 (m, 2H), 7,77 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,58 (bs, 1H), 7,54 (bs, 1H), 7,41 -7,34 (m, 1H), 7,16 (s, 2H), 6,76 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,72 (s, 6H). LCMS (m/z) 449,0 [M+H], Tr = 3,48 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 33 (E)-4-((8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)benzo- nitrila (Composto 33)

Etapa 1: Síntese de 4-((8-(trimetilestanil)quinazolin-2-il)amino)benzo- nitrila (Composto 33a)

[000343] A uma mistura de 1a (1.000 mg, 3,07 mmoles) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (200 mg, 0,17 mmol) em dioxano seco (5 mL) foi adicionado hexametildiestanho (1 ml, 4,82 mmoles) sob argônio. A mistura de reação foi aquecida a 110°C durante quatro horas sob atmosfera de argônio, em seguida resfriada a temperatura ambiente e diretamente purificada por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 0-30% em iso-hexanos) para dar o composto do título 33a. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,53 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,31 - 8,24 (m, 2H), 8,09 - 8,02 (m, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 2H), 7,60 - 7,51 (m, 1H), 0,05 (s, 9H). LCMS (m/z) 409,0 [M+H], Tr = 5,54 min (Método LCMS 1). Etapa 2: Síntese de (E)-4-((8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetoxifenil)quina- zolin-2-il)amino)benzonitrila (Composto 33)

[000344] Uma mistura de composto 33a (20 mg, 0,048 mmol),composto 32b (20 mg, 0,075 mmol) e bis(tri-terc-butilfosfino)paládio(0) (20 mg, 0,039 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 mL) foi aquecida sob argônio a 100°C durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, purificada por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 0-50% em iso-hexanos) e, em seguida repurificada por meio de cromatografia rápida em fase reversa (coluna pré-recheada RediSep C-18 5,5 g, gradiente de 0-100%, acetonitrila em água com TFA a 0,1%) para proporcionar o sal de TFA do composto 33 do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,96 (dd , J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,78 - 7,85 (m, 3H), 7,71 (dd, J = 7,2, 1,4 Hz, 1H), 7,44 - 7,54 (m, 3H), 7,21 (s, 2H), 6,77 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,62 (s, 6H). LCMS (m/z) 433,98 [M+H], Tr = 4,39 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 34 (E)-6-((8-(4-(2-Cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin- 2-il)amino)nicotinonitrila (Composto 34)

Etapa 1: Síntese de 8-bromo-2-cloroquinazolin-4(3H)-ona (Composto 34a)

[000345] Hidróxido de sódio aquoso (30 mL, 0,2 M, 6 mmoles) foi adicionado a uma solução de 8-bromo-2,4-dicloroquinazolina (556 mg, 2 mmoles, Ark Pharm., Inc., AK-28703) em tetra-hidrofurano (30 mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 0,5 hora. Em seguida, a mistura reacional foi acidificada com ácido acético glacial até pH = 5 e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado água e o produto sólido separado por filtração e lavado com água (3 x 20 ml) para obter o composto do título 34a. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,51 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,51 (m, 1H) . HRMS (ESI+) calculada para C8H4ON2BrClNa [M+Na] 280,9088; encontrada: 280,9089. LCMS (m/z) 259,0 [M+H], Tr 3,58 min (Método LCMS 1). Etapa 2: Síntese de (E)-3-(4-(2-cloro-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-8-il)- 3,5-dimetilfenil)acrilonitrila (Composto 34b)

[000346] Uma mistura de composto 34a (74 mg, 0,28 mmol),composto 1c (120 mg, 0,42 mmol), fosfato de potássio tribásico monoidratado (200 mg, 0,87 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (30 mg, 0,05 mmol), foi dissolvida numa mistura de N,N-dimetilformamida e água (10:1, 3,3 mL) sob argônio, e essa mistura foi agitada a 80°C durante duas horas. O produto foi isolado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 0-100% em iso-hexanos) para obter o composto 34b do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,30 (bs, 1H), 8,16 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,51 (m, 3H), 7,43 (s, 2H), 6,46 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,88 (s, 6H). LCMS (m/z) 336,1 [M+H], t R = 4,24 (Método LCMS 1). Etapa 3: Síntese de (E)-6-((8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-4-oxo- 3,4-di-hidroquinazolin-2-il)amino)nicotinonitrila (Composto 34)

[000347] Uma mistura de composto 34b (80 mg, 0,24 mmol), 6-ami- nonicotinonitrila (200 mg, 1,68 mmol, Ark Pharm., Inc., AK-32349), acetato de paládio(II) (20 mg, 0,09 mmol) e (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5- di-il)bis(difenilfosfina) (100 mg, 0,17 mmol) foi dissolvida em N-metil-2- pirrolidona (3 ml) sob atmosfera de argônio. N,N-di-isopropiletilamina (1 mL, 5,7 mmoles) foi então adicionada por meio de seringa e a mistura reacional agitada a 100°C durante uma hora. O produto foi isolado por cromatografia rápida em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 0-100% em iso-hexanos) e em seguida repurificado por meio de cromatografia rápida em fase reversa (coluna pré-recheada RediSep C-18 5,5 g, gradiente de acetonitrila 0-100% em água com ácido trifluoracético a 0,1%) para obter o sal de TFA do composto 34. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,16 (δ bs, 1H), 10,26 (bs, 1H), 8,74 (bs, 1H), 8,10 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,94 - 7,81 (m, 1H), 7,69 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,36 (m, 5H), 6,51 (d, J = 16,7 Hz , 1H), 1,94 (s, 6H). LCMS (m/z) 418,9 [M+H], Tr = 4,11 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 35 (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dietilfenil)quinazolin-2-il)amino) benzonitrila (Composto 35)

Etapa 1: Síntese de (E)-3-(4-bromo-3,5-dietilfenil)acrilonitrila (Composto 35a)

[000348] A uma solução de 2,5-dibromo-1,3-dietilbenzeno (2,920 mg, 10 mmoles, Oakwood Products, Inc. - 034265) em acetonitrila anidra (25 mL) foi adicionado acetato de paládio(II) (224 mg, 1 mmol), acrilonitrila (1.060 mg, 20 mmoles), tri(o-tolil)fosfina (913 mg, 3 mmoles) e trietilamina (4 ml, 30 mmoles); em seguida a mistura foi purgada com argônio e aquecida a 70°C durante três horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e a almofada de filtro lavada com tetra- hidrofurano (10 mL). O filtrado foi evaporado, em seguida redissolvido com acetato de etila (50 mL). A solução foi lavada com água (50 mL). A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um resíduo bruto. Este foi submetido a cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 0-20% em iso- hexanos) para dar o composto do título 35a. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,31 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 5,86 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 2,79 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 6H). LCMS (m/z) nenhum sinal de EM, TR = 3,07 min (Método LCMS 2). Etapa 2: Síntese de (E)-3-(3,5-dietil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)fenil)acrilonitrila (Composto 35b)

[000349] Uma mistura de composto 35a (300 mg, 1,14 mmol), 4,4,4’, 4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (432 mg, 1,70 mmol), carbonato de potássio (471 mg, 3,4 mmoles), acetato de paládio(II) (13 mg, 0,06 mmol) e diciclo-hexila (2',6'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-2-il) fosfina (SPhos, 58 mg, 0,14 mmol) em N,N-dimetilformamida seca (20 mL) foi purgada com argônio e aquecida a 100°C durante duas horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e a almofada de filtro lavada com tetra-hidrofurano (10 mL). O filtrado foi evaporado, em seguida redissolvido com acetato de etila (50 mL). A solução foi lavada com água (50 mL). A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 0-15% em iso- hexanos) para fornecer composto 35b. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,33 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H), 5,85 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 1,38 (s, 12H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 6H). LCMS (m/z) nenhum sinal de EM, TR = 3,07 min (Método LCMS 2). Etapa 3: Síntese de (E)-3-(4-(4-amino-2-cloroquinazolin-8-il)-3,5-dietil- fenil)acrilonitrila (Composto 35c)

[000350] Uma mistura de 8-bromo-2-cloroquinazolin-4-amina (90 mg, 0,35 mmol, Ark Pharm., Inc., AK-28702), composto 35b (130 mg, 0,42 mmol), fosfato de potássio tribásico (96 mg, 0,45 mmol) e 1,1'-bis(di- terc-butilfosfino)ferroceno dicloreto de paládio (23 mg, 0,04 mmol) foi dissolvida em mistura N,N-dimetilformamida:água (80:20; 5 ml) sob argônio. A reação foi aquecida a 80°C durante 60 minutos. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, um equivalente em volume de hexano foi adicionado e essa mistura filtrada através de uma camada de 2 cm de sílica-gel que foi lavada com acetato de etila adicional. Os orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo tratado com hexano num banho sônico. O produto sólido foi separado por filtração e lavado duas vezes com hexano para obter o composto 35c do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (bs, 2H), 8,29 (dd, J = 7,2, 2,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,46 (s, 2H), 6,52 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,22 - 2,01 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 6H). LCMS (m/z) 363,3 [M+H], Tr = 2,68 min (Método LCMS 2). Etapa 4: Síntese de (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dietilfenil) quinazolin-2-il)amino)benzonitrila (Composto 35)

[000351] Uma mistura do composto 35c (40 mg, 0,11 mmol), 4- cianoanilina (18 mg, 0,154 mmol, Sigma-Aldrich) e solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4M, 3 μL, 0,011 mmol) em N-metil-2- pirrolidona (1 mL) foi aquecida sob argônio a 120°C durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e purificada diretamente por cromatografia de HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrila 0-100% em água com ácido trifluoracético a 0,1%) para fornecer o sal de TFA do composto 35. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 - 9,84 (m, 1H), 9,82 - 8,84 (m, 2H), 8,27 (bs, 1H), 7,86 - 7,22 (m, 7H), 6,62 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,40 - 1,98 (m, 4H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 6H). LCMS (m/z) 445,4 [M+H], Tr = 2,59 min (Método LCMS 2). EXEMPLO 36 (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dietilfenil)quinazolin-2-il)amino) nicotinonitrila (Composto 36)

Síntese de (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dietilfenil)quinazolin- 2-il)amino)nicotinonitrila (Composto 36)

[000352] Composto 35c (40 mg, 0,11 mmol), 6-aminonicotinonitrila (53 mg, 0,44 mmol, Ark Pharm., Inc., AK-32349), N,N-di-isopropiletilamina (28 mg, 0,22 mmol) e [(2-diciclo-hexilfosfino-3,6-dimetóxi-2',4',6'- triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]metanossulfonato de pa- ládio(II) (9 mg, 0,011 mmol) foram combinados sob argônio em N-metil- 2-pirrolidona (1 mL). A reação foi aquecida a 120°C num reator selado durante quatro horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e purificada diretamente por cromatografia de HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrila 0-100% em água com ácido trifluoracético a 0,1%) para obter o sal de TFA do composto 36. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,54 (bs, 1H), 12,09 (bs, 1H), 9,62 (bs, 1H), 9,38 (bs, 1H), 8,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,37 - 8,15 (m, 1H), 7,94 - 7,83 (m, 2H), 7,80 - 7,66 (m, 3H), 7,56 - 7,27 (m, 2H), 6,76 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,40 - 2,01 (m, 4H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 6H). LCMS (m/z) 446,4 [M+H], Tr = 1,98 min (Método LCMS 2). EXEMPLO 37 (E)-1-(2-((4-Cianofenil)amino)-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quina- zolin-4-il)ureia (Composto 37)

Síntese de (E)-1-(2-((4-cianofenil)amino)-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetil- fenil)quinazolin-4-il)ureia (composto 37)

[000353] Composto 2 (42 mg, 0,10 mmol) foi suspenso em diclorometano seco (2 ml), e N,N-di-isopropiletilamina (0,1 mL, 0,57 mmol) foi adicionada à suspensão seguida pela adição gota a gota de fosgênio (0,5 ml, solução a 20% em tolueno). A mistura foi agitada a 50°C durante uma hora. Outra porção de N,N-di-isopropiletilamina (0,1 mL, 0,57 mmol) e fosgênio (0,2 ml, solução a 20% em tolueno) foram adicionados à mistura de reação e essa mistura foi agitada a 50°C durante mais uma hora. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e amônia aquosa saturada (1 mL) foi adicionada. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por HPLC usando gradiente de acetonitrila 50-100% em água (coluna de HPLC preparativa Phenomenex Gemini 10u, C18, 250 x 21,2 mm, 10 mL/min) para proporcionar o composto 37 do título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,35 (bs, 1H), 8,26 - 8,07 (m, 1H), 7,78 - 7,65 (m, 3H), 7,62 - 7,45 (m, 3H), 7,44 - 7,30 (m, 3H), 7,29 - 7,16 (m, 3H), 6,43 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,81 (s, 6H). LCMS (m/z) 460,3 [M+H], Tr = 3,98 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 38 (E)-4-((4-Amino-8-(4-(1 -cianoprop-1-en-2-il)-2,6-dimetilfenil)quinazolin- 2-il)amino)benzonitrila (Composto 38)

Etapa 1: Síntese de ácido 4-bromo-3,5-dimetilbenzoico (Composto 38a)

[000354] 4-Bromo-3,5-dimetilbenzonitrila (630 mg, 3 mmoles, Ark Pharm., Inc., AK-44760) foi dissolvida em etanol (1 mL), e solução de hidróxido de sódio 8 M (5 mL) foi adicionada, e essa mistura reacional foi agitada num recipiente selado a 120°C durante 12 horas. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e lavada com éter dietílico (2 x 50 mL); a camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado (até pH = 3) e extraída com éter dietílico (2x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o composto do título 38a. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (s, 2H), 2,41 (s, 6H). Etapa 2: Síntese de 1-(4-bromo-3,5-dimetilfenil) etanona (composto 38b)

[000355] Composto 38a (100 mg, 0,44 mmol) foi suspenso em 1,4- dioxano seco (5 ml) e metil-lítio (0,8 mL, solução 1,6 M em éter dietílico) foi adicionado gota a gota sob atmosfera de argônio. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante uma hora. A reação foi extinta por adição de metanol (10 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi extraído com acetato de etila (3 x 10 mL). As soluções orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter o composto 38b do título. LCMS (m/z) 227,0 [M+H], Tr = 4,65 min (Método LCMS 1).Etapa 3: Síntese de (E)-3-(4-bromo-3,5-dimetilfenil)-but-2-enonitrila e (Z)-3-(4-bromo-3,5-dimetilfenil)-but-2-enonitrila (Composto 38c e Composto 38d)

[000356] Composto 38b (95 mg, 0,42 mmol) e (cianometil)fosfonato de dietila (70 μL, 0,40 mmol) foram dissolvidos em diclorometano seco (5 mL). Carbonato de césio (1 g, 3,07 mmoles) foi adicionado e a solução foi lentamente concentrada sob pressão reduzida a 30°C. O sólido resultante foi deixado em repouso a temperatura ambiente durante quatro horas. Adicionou-se diclorometano ao resíduo e os sólidos foram removidos por filtração. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando gradiente de acetato de etila 0-10% em iso-hexanos para dar o composto 38c do título, LCMS (m/z) 250,0 [M+H], Tr = 5,01 min (Método LCMS 1); e o composto 38d do título, LCMS (m/z) 250,0 [M+H], Tr = 4,48 min (Método LCMS 1). Etapa 4: Síntese de (E)-4-((4-amino-8-(4-(1-cianoprop-1-en-2-il)-2,6- dimetilfenil)quinazolin-2-il)amino)benzonitrila (Composto 38)

[000357] Uma mistura de composto 32a (20 mg, 0,047 mmol), composto 38c (20 mg, 0,080 mmol) e bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0) (20 mg, 0,039 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 mL) foi aquecida sob argônio a 100°C durante 14 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, purificada por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 50-100% em iso-hexanos) e em seguida repurificada por HPLC (coluna Phenomenex Gemini® preparativa C18 10 mícrons, 250 x 21,2 mm, 10 mL/min, gradiente de acetonitrila 10100% em água) para obter o composto 38 do título. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (bs, 1H), 7,83 - 7,72 (m, 2H), 7,60 - 7,29 (m, 7H), 6,17 (q, J = 1,0 Hz, 1H), 2,52 - 2,51 (m, 3H), 1,96 (s, 6H). LCMS (m/z) 430,9 [M+H], Tr = 3,83 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 39 (Z)-4-((4-Amino-8-(4-(1 -cianoprop-1 -en-2-il)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)amino)benzonitrila (Composto 39)

Síntese de (Z)-4-((4-amino-8-(4-(1 -cianoprop-1-en-2-il)-2,6-dimetilfenil) quinazolin-2-il)amino)benzonitrila (Composto 39)

[000358] Uma mistura de composto 32a (20 mg, 0,047 mmol), composto 38d (18 mg, 0,072 mmol) e bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0) (20 mg, 0,039 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 mL) foi aquecida sob argônio a 100°C durante 14 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, purificada por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 50-100% em iso-hexanos) e em seguida repurificada por HPLC (coluna Phenomenex Gemini® preparativa C18 10 mícrons, 250 x 21,2 mm, 10 mL/min, gradiente de acetonitrila 10100% em água) para obter o composto 38 do título. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (bs, 1H), 7,84 - 7,71 (m, 4H), 7,62 - 7,29 (m, 5H), 5,89 - 5,79 (m, 1H), 2,36 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,97 (s, 6H). LCMS (m/z) 430,9 [M+H], Tr = 3,76 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 40 4-((4-Amino-8-(4-(2-cianoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il) amino)benzonitrila (Composto 40) (mistura E/Z = 1/1)

Etapa 1: Síntese de 4-bromo-3,5-dimetilbenzaldeído (Composto 40a)

[000359] Uma mistura de 4-bromo-3,5-dimetilbenzonitrila (2 g, 9,57 mmoles, Ark Pharm., Inc., AK-44760) em diclorometano (25 mL) foi resfriada a -62°C. Uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio (1M em diclorometano, 11 mL) foi adicionada gota a gota e a reação foi deixada atingir a temperatura ambiente durante duas horas. Depois disso, a solução aquosa a 5% de ácido clorídrico (10 mL) foi adicionada e a mistura de reação aquecida até refluxo durante 30 minutos. Em seguida, a mistura reacional foi diluída com diclorometano e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre cloreto de cálcio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto submetido à cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 0-10% em iso-hexanos) para dar o composto do título 40a. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 9,93 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 2,50 (s, 6H). HRMS: (TOF CI+) calculada para C9H10BrO [M+H] 212,9915; encontrada: 212,9913. LCMS (m/z) 213,0 [M+H], Tr = 4,59 min (Método LCMS 1). Etapa 2: Síntese de 3-(4-bromo-3,5-dimetilfenil)-2-metilacrilonitrila (Composto 40b) (mistura E/Z = 1/1)

[000360] Composto 40a (100 mg, 0,47 mmol) e (1-cianoetil)fosfonato de dietila (70 μL, 0,40 mmol) foram dissolvidos em diclorometano seco (5 mL). Carbonato de césio (1 g, 3,07 mmol) foi adicionado e a solução foi lentamente concentrada sob pressão reduzida a 30°C. O sólido resultante foi deixado em repouso a temperatura ambiente durante quatro horas. Adicionou-se diclorometano ao resíduo e os sólidos foram removidos por filtração. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando gradiente de acetato de etila 0-10% em iso-hexanos para fornecer o composto do título 40b como uma mistura de isômeros 1:1 E/Z. LCMS (m/z) 250,0 [M+H], t R = 5,07 e 5,10 min (Método LCMS 1). Etapa 4: Síntese de 4-((4-amino-8-(4-(2-cianoprop-1-en-1-il)-2,6-dime- tilfenil)quinazolin-2-il)amino)benzonitrila (Composto 40) (mistura E/Z = 1/1

[000361] Uma mistura de composto 32a (20 mg, 0,047 mmol), composto 40b (20 mg, 0,080 mmol) e bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0) (20 mg, 0,039 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 mL) foi aquecida sob argônio a 100°C durante 8 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, purificada por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 50-100% em iso-hexanos) e em seguida repurificada por HPLC (coluna Phenomenex Gemini® preparativa C18 10 mícrons, 250 x 21,2 mm, 10 mL/min, gradiente de acetonitrila 10100% em água) para obter o composto 40 do título como uma mistura de isômeros 1:1 E/Z. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (s, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 2H), 7,64 - 7,23 (m, 7H), 2,23 - 2,19 (m, 3H), 1,96 (s, 6H). LCMS (m/z) 430,8 [M+H], Tr = 3,86 min (Método LCMS 1). EXEMPLO 41 (E)-4-((8-(4-(2-Cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin- 2-il)amino)benzonitrila (Composto 41)

Etapa 1: Síntese de 4-((8-bromo-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)ami- no)benzonitrila (Composto 41a)

[000362] Uma mistura de composto 34a (260 mg, 1 mmol) e 4- aminobenzonitrila (130 mg, 1,1 mmol, Sigma-Aldrich) em isopropanol (5 mL) foi aquecida no micro-ondas a 130°C durante 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e éter dietílico (10 mL) foi adicionado. O produto sólido foi separado por filtração e lavado com éter dietílico (3 x 20 mL) para dar o composto do título 41a. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (bs, 1H), 9,41 (bs, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,04 - 7,96 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H). HRMS: (ESI+) calculada para C15H10ON4Br [M+H] 341,0033; encontrada: 341,0033. LCMS (m/z) 341,1 [M+H], Tr 4,52 min (Método LCMS 1). Etapa 2: Síntese de (E)-4-((8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-4-oxo- 3,4-di-hidroquinazolin-2-il)amino)benzonitrila (Composto 41)

[000363] Uma mistura de composto 41a (68 mg, 0,2 mmol), composto 1c (85 mg, 0,3 mmol), fosfato de potássio tribásico (92 mg, 0,4 mmol) e 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno dicloreto de paládio (26 mg, 0,04 mmol) foi dissolvida em mistura N,N-dimetilformamida:água (85:15, 40 mL) sob atmosfera de argônio. A reação foi aquecida a 80°C durante três horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 50-80% em iso-hexanos) e em seguida repurificado por meio de cromatografia HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrila 5-100% em água com ácido trifluoracético a 0,1%) para dar o sal de TFA do composto 41. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (bs, 1H), 9,15 (bs, 1H), 8,05 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,48 - 7,29 (m, 6H), 6,56 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,93 (s, 6H). LCMS (m/z) 418,3 [M+H], Tr = 2,72 min (Método LCMS 2). EXEMPLO 42 Síntese alternativa de (E )-3-(4-bromo-3,5-dimetilfenil)acrilonitrila (Com-posto 1b)

Síntese alternativa de (E )-3-(4-bromo-3,5-dimetilfenil)acrilonitrila (Com-posto 1b)

[000364] A uma solução de cianometilfosfonato de dietila (266 mg, 1,5 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado t-butóxido de potássio (168 mg, 1,5 mmol) a 0°C com agitação durante 30 minutos. Depois disso, composto 40a (212 mg, 1 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado gota a gota à mistura de reação a temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com água. Acetato de etila foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre cloreto de cálcio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (gradiente de acetato de etila 0-20% em iso-hexanos) para obter o composto 1b do título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,25 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 5,84 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 2,42 (s, 6H). LCMS (m/z) sem sinal de EM, Tr = 2,78 min (Método LCMS 2). EXEMPLO 43 Síntese alternativa de 4-((4-amino-8-bromoquinazolin-2-il)amino)ben- zonitrila (Composto 8a)

Etapa 1: Síntese de 3-bromo-2 -((trifenilfosforanilideno)amino)benzoni- trila (Composto 43a)

[000365] Uma solução de trifenilfosfina (10,65 g, 40,6 mmoles) em dicloromometano (200 mL) foi lentamente tratada com bromo (6,49 g, 40,6 mmoles) a 0°C durante cinco minutos. Em seguida, trietilamina (8,22 g, 81,2 mmoles) foi adicionada seguida por adição de 2-amino-3- bromobenzonitrila (4,00 g, 20,3 mmoles, Abblis, AB1000095). Em seguida, o banho de gelo foi removido e a mistura reacional agitada a temperatura ambiente durante oito horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída duas vezes com diclorometano. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secados sobre sulfato de megnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo submetido à cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 0-30% em iso-hexanos) para dar o composto do título 43a. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 - 7,70 (m, 6H), 7,66 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 3H), 7,57 - 7,47 (m, 6H), 7,40 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,64 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 457,1 [M+H], Tr = 2,99 min (Método LCMS 2). Etapa 2: Síntese alternativa de 4-((4-amino-8-bromoquinazolin-2-il) amino)benzonitrila (Composto 8a)

[000366] A uma solução de composto 43a (500 mg, 1,09 mmol) em 2- metiltetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionada 4-isocianatobenzonitrila (173 mg, 1,20 mmol, Sigma-Aldrich) a 0°C e a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Amônia 2 M em isopropanol (3,3 mL, 6,6 mmoles) foi adicionada e a mistura de reação aquecida até refluxo durante três horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 0-40% em iso-hexanos) para dar o composto do título 8a. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,5 Hz , 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H). LCMS (m/z) 340,0 [M+H], Tr = 4,06 min (Método LCMS 1).

Exemplos Biológicos Exemplo A Seleção de Alta Eficiência de TR (Transcriptase Reversa) anti-HIV-1

[000367] Compostos foram rastreados em um ensaio miniaturizado de efeito citopático de elevada eficiência em relação à atividade contra mutantes K103N e Y181C da transcriptase reversa de HIV-1 HBX2 (tipo selvagem) e HIV-1. Nas Tabelas 1 e 2 abaixo, "em peso" se refere aos resultados dos compostos testados executados com o tipo selvagem 1, e "ensaio em peso 2" se refere aos resultados dos compostos testados com o tipo selvagem no mesmo dia que o ensaio dos compostos com os mutantes. Assim, "o ensaio em peso 2" foi executado sob as mesmas condições que o ensaio dos compostos com os mutantes e fornece uma comparação direta com os resultados dos testes com os mutantes.

[000368] Diluições em série de dez pontos de compostos com dimensão de etapa de meio-log foram geradas em DMSO. AZT (5 μM) foi usado como controle positivo e DMSO como controle negativo. O aparelho de liberação acústico Echo foi utilizado para liberar 200 nL de composto diluído em série em placas de ensaio cultura de tecido de 384 poços. Dois milhões de células MT-4 foram incubadas com cada um dos três vírus em MOI de 0,0005 em tubos de infecção de 1 mL separados durante uma hora a 37°C. As células foram diluídas em meio de cultura celular (RPMI + FBS a 10%) a 50.000 células/ml. As células infectadas foram adicionadas a placas de ensaio de 384 poços contendo compostos diluídos em série. As placas de ensaio foram incubadas durante cinco dias numa incubadora umidificada ajustada em 37°C e 5% de CO2. Para medir o efeito citopático do HIV, 40 μL de Cell TiterGlo foram adicionados em cada poço e o sinal de luminescência resultante é lido com a leitora de placas Envision (Perkin Elmer). Os dados foram normalizados em relação a controles positivos e negativos em cada placa e expressos como % de protecção de CPE. Valores de EC50 foram definidos como a concentração de composto que causou uma diminuição de 50% no sinal de luminescência, e foram calculados por regressão não linear utilizando software Pipeline Pilot mediante aplicação de uma equação de ajuste de quatro parâmetros (Accelrys, San Diego, CA). Os resultados são apresentados na Tabela 1.

* Ensaios em peso 2 foram executados no mesmo dia em que os ensaios com os mutantes K103N e Y181C.

[000369] A seleção de alta eficiência foi também executada em relação a nevirapina ("NPV"), rilpivirina ("RPV") e efavirenz ("EFV"). Nevirapina foi obtida de Toronto Research Chemicals, Inc. (Toronto, Canadá; N° de Catálogo N391275). Rilpivirina foi obtida de Key Organics Ltd. (Camelford, Cornwall, Reino Unido; N° de Catálogo KE- 0036). Efavirenz foi obtido de Toronto Research Chemicals, Inc. (Toronto, Canadá; N° de Catálogo E425000). Os resultados são mostrados abaixo na Tabela 2.

* Ensaios em peso 2 foram executados no mesmo dia em que os ensaios com os mutantes K103N e Y181C. ND: não determinado

[000370] Entende-se que a EC50 pode ser avaliada por técnicas conhecidas no estado da técnica. Numa modalidade, os compostos apresentam uma EC50 menor que cerca de 3.000 nM no tipo selvagem ou qualquer um dos mutantes de TR de HIV, tal como medido pelo método descrito na seção de ensaio "seleção de alta eficiência dos mutantes K103N e Y181C anti-HIV" discutida acima. Numa modalidade, os compostos apresentam uma EC50 menor que cerca de 1.000 nM, 500 nM, 400 nM, 300 nM, 250 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM, 10 nM, 5 nM ou 1 nM no tipo selvagem ou qualquer um dos mutantes de TR de HIV (por exemplo, K103N, Y181C).

Exemplo B Perfil de Resistência Contra Mutantes de TR (Transcriptase Reversa) de HIV-1

[000371] Compostos foram testados quanto à atividade antiviral contra um painel de vírus resistentes a NNRTIs. Foi empregado um painel de oito vírus mutantes dirigidos a sítios clonais representando as principais vias de desenvolvimento de resistência contra rilpivirina ("RPV"), efavirenz ("EFV") e nevirapina ("NVP"), contendo tanto mutações simples quanto mutações duplas na transcriptase reversa HIV-1. Mais detalhes e fundamento podem ser encontrados in Janssen e colaboradores, J. Med. Chem., 2005, 48, 1901-1909; Das e colaboradores, Proc. Nat. Acad. Sci., 2008, vol., 105, n° 5, 1466-1471; e Kuroda e colaboradores, Nature Chemistry, 2013, DOI: 10.1038/NCHEM.1559. Retenção de potência antiviral completa contra a mutação K103N em relação ao vírus de tipo selvagem foi considerada particularmente desejável na medida em que essa mutação está presente num subconjunto menor de pacientes sem tratamento prévio (1,4%). Cepas de HIV-1 recombinantes que codificam mutações da transcriptase reversa K103N, Y181C, Y188L, G190A, K103N/Y181C, L100I/Y181C, E138K ou E138K/M184V foram construídas por mutagênese dirigida a sítios. Vírus mutantes e do tipo selvagem foram preparadas por transfecção de clones de cDNA infecciosos provirais baseados em HXB2 em células MT-2 e a colheita dos sobrenadantes celulares. Células MT-2 foram infectadas com cepas de HIV-1 mutantes e do tipo selvagem sob uma multiplicidade de infecções (MOI) de 0,005 com mistura suave durante três horas a 37°C, e, em seguida, adicionadas sob uma densidade de 16.667 células por poço em 50 μL de RPMI meio completo de cultura celular RPMI (contendo soro fetal de bovino (FBS) a 10% e penicilina- estreptomicina a 10%) em placas de 96 poços contendo 50 μL de uma diluição em série três vezes de compostos de teste em meio RPMI. Após cinco dias de incubação a 37°C numa incubadora umidificada na presença de 5% de CO2, 100 μL de reagente celular Cell Titer-GloTM Reagent (Promega Biosciences, Inc., Madison, WI) foi adicionados em cada poço e as unidades relativas de luz (URL) medidas numa leitora de placas Envision. O efeito citopático induzido pelo vírus foi determinado como percentagem das medições de URL a partir de amostras com replicação do vírus totalmente suprimida depois de subtrair o sinal de controles não tratados (DMSO). O valor EC50 foi definido como a concentração do composto que induz uma diminuição de 50% na replicação do vírus. A análise dos dados para a atividade antiviral observada em células MT-2 foi realizada utilizando o programa XL-fit™ (IDBS, Guildford, Surrey, Reino Unido) para calcular a EC50 a partir de uma curva de dose-resposta de 8 pontos usando a seguinte equação:

em que y = inibição do vírus, x = concentração de fármaco, M = inibição máxima, H = inibição mínima e n = coeficiente de Hill. Valores de EC50 (média ± desvio padrão) foram calculados a partir de pelo menos três experimentos independentes realizados em triplicata. O nível de resistência foi calculado como razão entre a EC50 média para cada vírus mutante/WT. Os resultados são apresentados na Figura 1 e nas Tabelas 3 e 4 abaixo.

ND: não determinado

[000372] O perfil de resistência contra mutantes de TR de HIV-1 foi também verificado para nevirapina ("NPV"), rilpivirina ("RPV") e efavirenz ("EFV"). Nevirapina foi obtida de Toronto Research Chemicals, Inc. (Toronto, Canadá; N° de Catálogo N391275). Rilpivirina foi obtida de Key Organics Ltd. (Camelford, Cornwall, Reino Unido; N° de Catálogo KE-0036). Efavirenz foi obtido de Toronto Research Chemicals, Inc. (Toronto, Canadá; N° de Catálogo E425000). Os resultados são mostrados abaixo na Tabela 4.

ND: não determinado

Exemplo C Ensaio hERG Células:

[000373] Linhagem de células CHO da AVIVA, que expressa estavelmente canais hERG, foi utilizada para o estudo. As células foram cultivadas em DMEM/F12 contendo FBS 10%, penicilina/estreptomicina 1% e 500 μg/mL de G418. Antes do ensaio, células foram colhidas utilizando Accumax (Innovative Cell Technologies).

Soluções:

[000374] Para registros eletrofisiológicos, foram utilizadas as seguintes soluções: Solução Externa: CaCh 2 mM; MgCh 2 mM; KCl 4 mM; NaCl 150 mM; Glicose 10 mM; HEPES 10 mM; 305-315 mOsm; pH 7,4 (ajustado com NaOH 5 M.) Solução Interna: KCl 140 mM; MgCh 10 mM; EGTA 6 mM; HEPES-Na 5 mM; ATP-Mg 5 mM; 295-305 mOsm; pH 7,25 (ajustado com KOH 1 M).

Eletrofisiologia:

[000375] Registros de células inteiras foram realizados utilizando PX 7000A (Axon Instruments) com a tecnologia SealChip™ da AVIVA. Células foram presas por voltagem sob um potencial de retenção de - 80 mV. A corrente de hERG foi então ativada por uma etapa de despolarização a -50 mV por 300 ms. Essa primeira etapa a -50 mV foi usada como referência para medir a amplitude de pico da corrente de cauda. Em seguida, uma etapa de voltagem a +20 mV foi aplicado durante 5 segundos para ativar os canais. Finalmente, uma etapa de volta a -50 mV por 5 s removeu a ativação e a corrente de cauda de desativação foi registrada.

Manuseio do Artigo de Teste e Diluições:

[000376] Todos os artigos de teste foram preparados a partir de soluções de estoque em DMSO 10 mM. As soluções foram misturadas por sonicação durante 20 min, seguida por agitação em vórtice vigoroso. Antes do teste, os compostos foram diluídos para as concentrações de ensaio em frascos de vidro usando uma Solução Externa. As diluições foram preparadas não mais do que 20 minutos antes da utilização.

Procedimentos de Eletrofisiologia

[000377] Após atingir a configuração de célula inteira, as células foram monitoradas durante 90 s para avaliar a estabilidade e em seguida lavadas com Solução Externa durante 66 s. O protocolo de voltagem foi então aplicado às células a cada 12 s durante todo o procedimento. Somente células estáveis com parâmetros de registro acima do limite foram permitidas entrar no procedimento de adição de fármacos.

[000378] Solução Externa contendo DMSO a 0,1% (veículo) foi aplicada às células para estabelecer uma referência. Depois de permitir que a corrente se estabilizasse durante 3 a 10 min, os artigos de teste foram aplicados. Soluções para artigos de teste foram adicionadas às células em quatro adições separadas. As células foram mantidas em solução de teste até o efeito dos artigos de teste alcançaram o estado estacionário, até um máximo de 12 minutos. Em seguida, cissaprida 1 μM (controle positivo) foi adicionada. Finalmente, lavagem com Solução Externa foi realizada até que a corrente de recuperação atingisse o estado estacionário.

Análise de Dados

[000379] A análise dos dados foi realizada utilizando DataXpress (Axon Instruments), Clampfit (Axon Instruments) e software Origin (OriginLab Corporation). Os resultados são descritos na Tabela 5. Os valores maiores na Tabela 5 indicam a concentração máxima alcançável no ensaio (por exemplo, compostos que atingem o seu limite de solubilidade).Tabela 5

[000380] O ensaio hERG foi também executado para rilpivirina ("RPV"). O resultado foi de 0,5 μM.

[000381] As respostas farmacológicas específicas observadas podem variar de acordo com e dependendo do composto ativo particular selecionado ou se estão presentes veículos farmacêuticos, bem como do tipo de formulação e do modo de administração empregado, e essas variações ou diferenças esperadas nos resultados são contempladas de acordo com a prática da presente invenção.

[000382] Os Exemplos aqui descritos descrevem a síntese de compostos descritos no presente documento, bem como intermediários utilizados para preparar os compostos. Deve ser entendido que etapas individuais aqui descritas podem ser combinadas. Deve ser também entendido lotes de um composto separados podem ser combinados e em seguida transportados para a etapa de síntese seguinte.

[000383] Todas as referências, incluindo publicações, patentes e documentos de patentes são aqui incorporados como referência, como se individualmente incorporados como referência. A presente invenção proporciona referência a várias modalidades e técnicas. No entanto, deve ser entendido que muitas variações e modificações podem ser feitas enquanto permaneçam dentro do espírito e escopo da presente invenção.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):

na qual

X1, X2 e X3 são, cada um independentemente, N ou C(R11), desde que no máximo dois de X1, X2 e X3 sejam N; R1 é -H, -CN, -ORa, halogênio ou C1-6alquila; R2 é -H, -CN, -ORa ou C1-6alquila; R3 é -H, -ORa, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb ou C1-6 alquila; R4 é -H, -ORa, halogênio, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O) NRaRb ou C1-6alquila; R5 é -H, -ORa, halogênio, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O) NRaRb ou C1-6alquila; R6 é -H, -ORa, halogênio, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O) NRaRb ou C1-6alquila; R7 é C1-6alquila, halogênio, -ORa, -CN ou -NO2; R8 é C1-6alquila, halogênio, -ORa, -CN ou -NO2; R9 é -H ou C1-6 alquila; R10 é -H ou C1-6 alquila; cada R11 é independentemente -H, -CN, -ORa, halogênio ou C1-6 alquila; e cada Ra e Rb é independentemente -H, C1-6 alquila ou C3-10 cicloalquila; ou um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é -CN.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: (i) X1, X2 e X3 são cada um CH; ou (ii) X1 é N; X2 é CH; e X3 é CH; ou (iii) X1, X2 e X3 são C(R11); cada R11 é independentemente selecionado de -H, -CN, ORa, halogênio e C1-6 alquila; e R1 é selecionado de -H, -CN, -ORa, halogênio e alquila C1-6; ou (iv) X1, X2 e X3 são C(R11); cada R11 é -H; e R1 é -H.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: (i) R3 é -H, -ORa, -NRaRb ou -NHC(O)NRaRb; ou (ii) R3 é -NH2 ou -OH; ou (iii) R3 é -NH2; ou (iv) R3 é -OH.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: (i) dois de R4, R5 e R6 são -H e um de R4, R5 e R6 é -H, -ORa, halogênio, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC(O) NRaRb ou C1-6 alquila; ou (ii) dois de R4, R5 e R6 são -H e um de R4, R5 e R6 é -H, -ORa, halogênio, -NO2, -NRaRb ou C1-6 alquila.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: (i) R6 é -H; e/ou (ii) R4, R5 e R6 são -H; e/ou (iii) R7 e R8 são os mesmos e são selecionados dentre C1- 6alquila, halogênio, -ORa, -CN, e -NO2; e/ou (iv) R7 e R8 são iguais e são selecionados dentre C1-6alquila, halogênio e -ORa; e/ou (v) R7 e R8 são C1-6alquila; e/ou (vi) R7 e R8 são metila; e/ou (vii) R e R são -H.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Q é selecionado dentre

opcionalmente sendo que Q é

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:

ou um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:

farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é apresenta a Fórmula:

ou um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

14. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Artigo de manufatura, caracterizado pelo fato de que compreende uma dosagem unitária de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia médica.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção pelo vírus do HIV em um indivíduo.

18. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou de um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para produção de uma composição ou um medicamento para tratamento ou prevenção de uma infecção pelo vírus do HIV em um indivíduo.

19. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou de um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para produção de uma composição ou um medicamento para inibição da transcriptase reversa do HIV in vitro.