TR201903672T4 - Hiv tedavisi için kullanılan kinazolin türevleri. - Google Patents

Hiv tedavisi için kullanılan kinazolin türevleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201903672T4
TR201903672T4 TR2019/03672T TR201903672T TR201903672T4 TR 201903672 T4 TR201903672 T4 TR 201903672T4 TR 2019/03672 T TR2019/03672 T TR 2019/03672T TR 201903672 T TR201903672 T TR 201903672T TR 201903672 T4 TR201903672 T4 TR 201903672T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
variable
halogen
hiv
inhibitors
Prior art date
Application number
TR2019/03672T
Other languages
English (en)
Inventor
Jansa Petr
Simon Petr
Landson Eric
Eric Hu Yunfeng
Baszczynski Ondrej
Dejmek Milan
L Mackman Richard
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Inst Of Organic Chemistry And Biochemitry As Cr V V I
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc, Inst Of Organic Chemistry And Biochemitry As Cr V V I filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of TR201903672T4 publication Critical patent/TR201903672T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Burada Formül (I) bileşikleri ve bunların totomerleri ve farmasötik tuzları, bu bileşikleri içeren bileşimler ve formülasyonlar ve bu bileşiklerin kullanımına ve yapımına yönelik yöntemler tarif edilir.

Description

TARIFNAME HIV TEDAVISI IÇIN KULLANILAN KINAZOLIN TÜREVLERI BULUSUN ALTYAPISI HIV ve AIDS tedavisinde ilerleme kaydedilmis olmasina ragmen, HIV enfeksiyonu bir küresel saglik sorunu olmaya devam etmektedir. Bu tip tedavilerin bir parçasi olarak ve özellikle de yüksek düzeyde aktif antiretroviral terapi (HAART) tedavi rejimleri kapsaminda çogu kez nükleosit. esasli olmayan ters transkriptaz inhibitörleri (NNRTI'lar) kullanilmaktadir.
Bilinen NNRTI'larin birçogu, etkili olmalarina ragmen, kullanimlari. HIV 'virüsünde ilaç direnci ile sonuçlanabilecek mutasyonlar ile iliskilendirilmis oldugundan dezavantajlara sahiptir. Dolayisiyla, etkili NNTRI'larin daha da gelistirilmesine yönelik bir ihtiyaç hala mevcuttur.
Burada, Formül (I) bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, bu tip bilesikleri ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren bilesimler ve formülasyonlar ve bu tip bilesiklerin ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin kullanimina ve yapimina yönelik yöntemler tarif edilir.
BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Belirli yapilanmalarda mevcut tarifname, Formül (I) bilesikleri ya da bunlarin bir totomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile ilgili olup, R6 WÄ\\ R2 (I) , Q degiskeni sudur: R9 \ M” /N N veya R10 ; X1, X2 ve X3 degiskenlerinden her biri bagimsiz olarak N veya C(Rn)'dir, burada kosul olarak, X1, X2 ve X3 degiskenlerinden en fazla 2'si N'dir; Rl degiskeni -H, -CN, -ORa, -C(O)ORa, halojen, Cyßalkil, C& msikloalkil veya Cißheteroalkildir, burada her bir Cy galkil, C3dOSikloalkil_ ve Ckßheteroalkilr aynir veya, farkli olabilen 1, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; R2 degiskeni -H, -CN, -ORa, -NRüw, -C(O)ORa, halojen, Ch aalkil, C3qosikloalkil veya Cyßheteroalkildir, burada her bir Cyßalkil, farkli olabilen 1, 2, 3, C3qnsikloalkil ve Cyrheteroalkil ayni veya 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; C3qnsikloalkil veya Ctßheteroalkildir, degiskeni -H, -ORa, -SRa, -NRaRb, -NHC(0)NRaRb, C1-5alkil, burada her bir Ch galkil, ngosikloalkil ve Ciwheteroalkil ayni veya farkli olabilen 1, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; R4 degiskeni -H, -ORa, halojen, -NO2, -CN, -NRüw, - NHC (O)NRaRb, -OC (O)NRaRb, -CH2C (O)NRaRb, Ci-aalkil, C3_ msikloalkil veya C1%heteroalkildir, burada her bir CL salkil, CquSikloalkil. ve Cyßheteroalkil ayni veya farkli olabilen 1, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; R5 degiskeni -H, -ORa, halojen, _N02, -CN, -NRêRb, - NHC (O)NRaRb, -OC (O)NRaRb, -CH2C(O)NRaRb, Ci-galkil, C3_ iosikloalkil veya Cyßheteroalkildir, burada her bir Cr salkil, C3qosikloalkil ve C1%heteroalkil ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 .R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; R6 degiskeni -H, -ORa, halojen, -NOz, -CN, -NRêRb, - NHC(O)NR?Rb, -OC(O)NRêRb, -CH2C(O)NRêRb, Cyßalkil, C3_ iosikloalkil veya Cpßheteroalkildir, burada her bir Cr galkil, C3üOSikloalkil. ve CLßheteroalkil ayni 'veya farkli olabilen 1, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; R7 degiskeni CLßalkil, C340sikloalkil, Ciwheteroalkil, halojen, -ORa, -CN veya -NOz'dir, burada her bir Cißalkil, C3qosikloalkil ve Cirheteroalkil ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe R8 degiskeni CLkalkil, C34ßsikloalkil, Cißheteroalkil, halojen, -ORa, -CN veya -NOg'dir, burada her bir Cißalkil, Csqnsikloalkil ve Ci%heteroalkil ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe R9 degiskeni -H, Cyßalkil veya C}qosikloalkildir, burada her bir C1%alkil ve C3qosikloalkil ayni veya farkli olabilen 1, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; R10 degiskeni -H, Cyßalkil veya C}qosikloalkildir, burada her bir C1%alkil ve C3qosikloalkil ayni veya farkli olabilen 1, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; her bir Rll degiskeni bagimsiz olarak ayni veya farkli olabilen -H, -CN, -ORâ -C(O)OR% halojen, Cyßalkil, C& iosikloalkil veya Cyßheteroalkildir, burada her bir Ch galkil, Csnosikloalkil ve C14heteroalkil ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 'R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; her bir R12 degiskeni bagimsiz olarak Crtalkil, C& msikloalkil, Crrheteroalkil, 5-10 üyeli heterosiklil, C& ioaril, 5-lO üyeli heteroaril, halojen, -ORê, -C(O)Ra, - 2Ra, -S(O)2F, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN veya - NOz'dir; burada her bir C1%alkil, Csqosikloalkil, Cp aheteroalkil ve 5-10 üyeli heterosiklil, ayni veya farkli olabilen ve halojen, -ORê, -C(O)R?, -C(O)ORa, -C(O)NR%@, - S(O)2NR%@, -NRêS(O)ü@, -N3, -CN ve -N02 gruplari arasindan seçilen l, 2, 3, 4 veya 5 sübstitüent ile istege göre sübstitüe edilir; her bir Ra ve R13 degiskeni bagimsiz olarak -H, -NHL Cr galkil, ngosikloalkil, Cyßheteroalkil, 5-10 üyeli heterosiklil, ngoaril veya 5-lO üyeli heteroarildir, burada her bir Crßalkil, Csqosikloalkil, Cyzheteroalkil, 5- üyeli heterosiklil, Caqoaril ve 5-10 üyeli heteroaril ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R13 grubu ile istege göre sübstitüe edilir ya da R? ve Rb degiskenleri, bagli olduklari atomlarla birlikte, bir 5-10 üyeli heterosikleyi meydana getirir ve her bir R13 degiskeni bagimsiz olarak -CN, halojen, Ch aalkil, CanSikloalkil, Cyzheteroalkil veya 5-lO üyeli heterosiklildir.
Belirli yapilanmalarda mevcut tarifname, bir Formül (I) bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile birlikte farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içeren bir farmasötik bilesim ile ilgilidir.
Belirli yapilanmalarda mevcut tarifname, bir Formül (I) bilesiginin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir birim dozajini içeren bir imalat ürünü ile Belirli yapilanmalarda mevcut tarifname, ihtiyaci olan bir bireyde ters transkriptazin inhibe edilmesine yönelik bir yöntem ile ilgili olup, bu yöntem, bir Formül (I) bilesiginin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bireye verilmesini içerir.
Belirli yapilanmalarda mevcut tarifname, ihtiyaci olan bir bireyde bir HIV enfeksiyonunun tedavisine veya önlenmesine yönelik bir yöntem ile ilgili olup, bu yöntem, bir Formül (1) bilesiginin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bireye verilmesini içerir.
Belirli yapilanmalarda mevcut tarifname, bir bireyde bir HIV enfeksiyonunun önlenmesine yönelik bir yöntem ile ilgili olup, bu yöntem, bir Formül (I) bilesiginin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bireye verilmesini içerir.
Belirli yapilanmalarda birey HIV` virüsü kapma riski tasir, Örnegin HIV virüsünü kapma ile iliskili oldugu bilinen› bir veya daha fazla risk faktörüne sahip bir bireydir.
Belirli yapilanmalarda mevcut tarifname, ihtiyaci olan bir bireyde bir HIV enfeksiyonunun tedavisine veya önlenmesine yönelik bir yöntem ile ilgili olup, bu yöntem, bir Formül (I) bilesiginin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bireye bir veya daha fazla ilave terapötik ajanin terapötik olarak etkili bir` miktari ile kombinasyon halinde verilmesini içerir.
Belirli yapilanmalarda mevcut tarifname, tibbi tedavide kullanilmaya yönelik bir Formül (I) bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile ilgilidir.
Belirli yapilanmalarda mevcut tarifname, bir bireyde bir HIV virüsü enfeksiyonunun tedavisinde veya önlenmesinde kullanilmaya yönelik bir Formül (I) bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile ilgilidir.
Belirli yapilanmalarda mevcut tarifname, bir Formül (I) bilesiginin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, bir bireyde bir HIV virüsü enfeksiyonunun tedavisine veya önlenmesine yönelik bir ilacin üretiminde kullanimi ile Mevcut tarifnamenin ilave yapilanmalari burada açiklanmaktadir.
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, belirli bilesiklerin HIV-l RT (Ters Transkriptaz) mutantlarina karsi direnç profili sonuçlarini gösterir.
BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Asagidaki açiklamalar, mevcut tarifnamenin koruma talep edilen konunun bir örnegi olarak düsünülmesi gerektigi ve ekli istemlerin açiklanan spesifik yapilanmalarla sinirli olmamasinin amaçlandigi anlayisiyla yapilir. Bu tarifname boyunca kullanilan basliklar kolaylik saglamak amaciyla verilmistir ve istemleri herhangi bir sekilde sinirlandirdigi yönünde yorumlanmamalidir. Herhangi bir baslik altinda açiklanan yapilanmalar, herhangi bir diger baslik altinda açiklanan yapilanmalarla birlestirilebilir.
Burada kullanilan tüm bilimsel ve teknik terimler, aksi belirtilmedikçe, ilgili alanin uzmanlarinca yaygin olarak anlasilan anlamlara sahiptir. Bir kimyasal grubun basinda veya sonunda kullanilan tire isareti kolaylik olmasi açisindan bir ana kisma baglanti noktasini gösterir; kimyasal gruplar, mutat anlamlarini yitirmeksizin, bir veya daha fazla tire isareti ile birlikte veya bunlar olmadan gösterilebilir. Bir kimyasal yapida bir Çizgi boyunca çizilen bir dalgali çizgi veya bir kimyasal yapida bir çizgi boyunca çizilen bir kesik çizgi bir grubun baglanti noktasini gösterir. Bir kimyasal yapida bir kesik çizgi, istege bagli bir bagi gösterir. "Cww" veya (Cu-cw gibi önekler, takip eden grubun u ila v adet karbon atomuna sahip oldugunu belirtir. Örnegin "Çikalkil", alkil grubunun 1 ila 6 karbon atomuna sahip oldugunu belirtir.
Burada markalarin kullanildigi durumlarda bagimsiz olarak markali ürünün ve markali üründe bulunan farmasötik etken maddenin (maddelerin) dahil edilmesi amaçlanir.
Burada ve ekli istemlerde kullanilan tekil ifadeler içerikte aksi açikça belirtilmedikçe çogul durumlari da kapsar.
Dolayisiyla, örnegin "bilesik" ifadesi bu tip çok sayida bilesigi kapsar, "analiz" ifadesi bir veya daha fazla analizi kapsar vs..
Burada kullanildigi haliyle "alkil", bir düz Zincirli veya dallanmis doymus tek degerlikli hidrokarbondur. Örnegin bir alkil grubu 1 ila 20 karbon atomuna (yani (Cl-m)alkil) sahip olabilir veya bir alkil grubu 1 ila 10 karbon atomuna (yani (Ci-w)alkil) sahip olabilir veya bir alkil grubu 1 ila 8 karbon atomuna (yani (Cym)alkil) veya 1 ila 6 karbon atomuna (yani (Cl-6 alkil) veya 1 ila 4 karbon atomuna (yani (C1- 4)alkil) sahip olabilir. Alkil gruplarinin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, metil (Me, -CH3), etil (Et, -CH2CHQ, l-propil (n-Pr, n-propil, -CHxHhCH3), 2-propil (i-Pr, i- propil, -CH(CH3)2), l-bütil (n-Bu, n-bütil, -CH2CH2CH2CH3), 2- metil-l-propil (i-Bu, i-bütil, -CH2CH(CH@2), 2-bütil (s-Bu, s- bütil, -CH(CH9(}QCH3), 2-metil-2-propil (t-Bu, t-bütil, - C(CHQ3), 1-pentil (n-pentil, -CH2CHÃHhCH2CH3), 2-pentil (- CH(CH3)CHÄ}hCH3), 3-pentil (-CH(CH2CHÜ2), 2-metil-2-bütil (- bütil (-CH2CH2CH(CH3)Ü, 2-metil-1-bütil (-CHzCH(CH3)CH2CH3), 1- heksil (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentil (- dimetil-Z-bütil (-C (CH3)2CH (CH3)2) , 3, 3-dimetil-2-bütil (- CH(CH3)C(CHQ3 ve oktili (-(CHQ7CH3) kapsar.
Burada kullanildigi haliyle "aril" terimi, bir tekli tam karbonlu aromatik halkayi ya da halkalarindan en az biri aromatik olan bir çoklu kondense tam karbonlu halka sistemini ifade eder. Örnegin bir aril grubu, belirli yapilanmalarda, 6 ila 20 halkasal karbon atomuna, 6 ila 14 halkasal karbon atomuna veya 6 ila 12 halkasal karbon atomuna sahiptir. Aril, bir fenil radikalini kapsar. Aril ayrica. en az bir halkasi aromatik olan ve diger halkalari aromatik olabilen veya aromatik olmayabilen (yani karbosikle) yaklasik 9 ila 20 karbon atomuna sahip çoklu kondense halka sistemlerini (Örnegin 2, 3 veya 4 halka içeren halka sistemleri) kapsar. Bu tip çoklu kondense halka sistemleri, çoklu kondense halka sisteminde herhangi bir karbosikle kismi üzerinde bir veya daha fazla (örnegin 1, 2 veya 3) okso grubu ile istege göre sübstitüe edilir. Çoklu kondense halka sisteminin halkalari, degerlik gereklilikleri müsaade ettigi sürece, kaynasik, spiro ve köprülü baglar üzerinden birbirine baglanabilir. Ayrica, belirli bir atom araliginda üyeye sahip aril (örnegin 6-12 üyeli aril) ifade edildiginde, atom araliginin arilde bulunan toplam halka atomlari (halkasal atomlar) için oldugu anlasilmalidir. Örnegin bir 6 üyeli aril fenili içerir, bir 10 üyeli aril ise naftili ve 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftili içerir.
Aril gruplarinin sinirlandirici olmayan örnekleri, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, fenil, indenil, naftil, l, 2, 3, 4- tetrahidronaftil, antrasenil ve benzerlerini kapsar. biri burada tarif edilen bir aril radikali ile ikame edilmis olan, burada tanimlanan bir alkil radikalini (yani bir aril- alkil kismini) ifade eder. "Arilalkil" grubundaki alkil grubu, 1 ila 6 karbon atomuna sahip alkil gruplarini kapsar (yani aril(Cy%k)alkil). Arilalkil gruplari, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, benzil, 2-feniletan-l-il, l-fenilpropan-l-il, naftilmetil, 2-naftiletan-l-il ve benzerlerini içerir. türevini ifade eder. Uygun boronik asit ester türevleri, - B(OR)2 formülüne sahip olanlari kapsar, burada her bir R degiskeni bagimsiz olarak alkil, aril, arilalkil, heteroalkil veya heteroarildir. Ilaveten, -B(OR)2 formülündeki iki R degiskeni birlikte örnegin su yapiya sahip bir siklik esteri meydana getirebilir: burada her bir R degiskeni ayni veya farkli olabilir. Boronik asit. esterlerinin örnekleri, boronik. asit. pinakol esteri ve boronik asit katekol esterini kapsar. sikloalkil), örnegin 3 ila 12 halka atomuna, mesela 3 ila 10 halka atomuna sahip bir tekli doymus veya kismen doymamis tam karbonlu halkayi ifade eder. "Sikloalkil" terimi ayrica Çoklu kondense, doymus ve kismen doymamis tam karbonlu halka sistemlerini (örnegin 2, 3 veya 4 karbosiklik halka içeren halka sistemlerini) ifade eder. Dolayisiyla sikloalkil, multisiklik karbosikleleri, örnegin bisiklik karbosikleleri (örnegin yaklasik 6 ila 12 halkasal karbon atomuna sahip bisiklik karbosikleler, mesela bisiklo[3.l.0]heksan ve bisiklo[2.l.1]heksan) ve polisiklik karbosikleleri (örnegin yaklasik 20 kadar halkasal karbon atomuna sahip trisiklik ve tetrasiklik karbosikleler) kapsar. Bir çoklu kondense halka sisteminin halkalari, degerlik gereklilikleri müsaade ettigi sürece, kaynasik, spiro ve köprülü baglar üzerinden birbirine baglanabilir. Sinirlandirici olmayan monosiklik sikloalkil örnekleri siklopropil, siklobütil, siklopentil, l-siklopent-l- enil, 1-siklopent-2-enil, 1-siklopent-3-enil, sikloheksil, 1- sikloheks-l-enil, l-sikloheks-Z-enil ve l-sikloheks-B-enili Burada kullanildigi haliyle "heteroalkil" terimi, karbon atomlarindan bir veya daha fazlasi bir (L S veya NRq (veya ikame edilen karbon atomunun bir terminal karbon olmasi halinde bir OH, SH veya N(R%2) (burada her bir Rq bagimsiz olarak H veya (Cy4k)alkildir) ile ikame edilmis olan, burada tanimlanan bir alkili ifade eder. Örnegin (Cyfh)heteroalkil, bir Ci-Cg alkildeki bir veya daha fazla karbon atomunun ayni veya farkli olabilen bir heteroatom (örnegin 0, S, NRq, OH, SH veya N(R%2) ile ikame edilmesi yoluyla elde edilen bir heteroalkili ifade eder. Heteroalkil örnekleri, bunlarla sinirli olmamakr kaydiylar metoksimetil, etoksimetil, metoksi, 2-hidroksietil ve N,N'-dimetilpropilamini kapsar. Bir heteroalkilin bir heteroatomu istege bagli olarak yükseltgenebilir veya alkillenebilir. Bir heteroatom heteroalkil grubunun içinde herhangi bir pozisyona ya da grubun, molekülün geriye kalanina baglandigi bir pozisyona yerlestirilebilir. Örnekler, bunlarlar sinirli olmamak ve -CH20C(CHQ3'ü kapsar.
Burada kullanildigi haliyle "heteroaril" terimi, halkada karbon disinda en az bir atoma sahip olan bir tekli aromatik halkayi ifade eder, burada atom, oksijen, azot ve kükürtten olusan gruptan seçilir; terim ayrica böylesi en az bir aromatik halkaya sahip olan çoklu kondense halka sistemlerini kapsar, bu çoklu kondense halka sistemleri ilerleyen kisimlarda ayrintili olarak tarif edilecektir. Dolayisiyla terim, halkalarda yaklasik 1 ila 6 halkasal karbon atomuna ve oksijen, azot ve kükürtten olusan gruptan seçilen yaklasik 1-4 halkasal heteroatoma sahip tekli aromatik halkalari kapsar.
Kükürt ve azot atomlari ayrica halkanin aromatik olmasi kaydiyla yükseltgenmis bir formda bulunabilir. Bu tip halkalar, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla piridil, pirimidinil, oksazolil veya furili kapsar. Terim ayrica bir çoklu kondense halka sistemi elde etmek amaciyla, yukarida tanimlanan bir heteroaril grubunun, heteroariller (örnegin bir naftiridinil, mesela 1,8-naftiridinil olusturmak üzere), heterosikloalkiller, (örnegin bir l,2,3,4- tetrahidronaftiridinil, mesela l,2,3,4-tetrahidro-l,8- naftiridinil olusturmak üzere), sikloalkiller (örnegin ,6,7,8-tetrahidrokinolil olusturmak üzere) ve ariller (örnegin indazolil olusturmak üzere) arasindan seçilen bir veya daha fazla halka ile kondense edilebildigi çoklu kondense halka sistemlerini (örnegin. 2, 3 veya 4 halka içeren halka sistemlerini) içerir. Dolayisiylar bir heteroaril (bir tekli aromatik halka veya çoklu kondense halka sistemi), yaklasik 1- halkasal karbon atomuna ve yaklasik l-6 halkasal heteroatoma sahiptir. Bu tip çoklu kondense halka sistemleri, kondense halkanin karbosikle veya heterosikle kisimlari üzerinde bir veya daha fazla (örnegin 1, 2, 13 veya 4) okso grubu ile istege göre sübstitüe edilebilir. Çoklu kondense halka sisteminin halkalari, degerlik gereklilikleri müsaade ettigi sürece, kaynasik, spiro ve köprülü baglar üzerinden birbirine baglanabilir. Çoklu kondense halka sisteminin her bir halkasinin birbirlerine göre herhangi bir sirayla baglanabilecegi anlasilmalidir. Ayrica, bir çoklu kondense halka sisteminin baglanti noktasinin (yukarida bir heteroaril için tarif edildigi üzere), çoklu kondense halka sisteminin heteroaril, heterosikle, aril veya karbosikle kisimlari da dahil olmak üzere çoklu kondense halka sisteminin herhangi bir pozisyonunda ve bir karbon atomu ve heteroatom (örnegin bir azot) da dahil olmak üzere çoklu kondense halka sisteminin uygun herhangi bir atomunda olabilecegi anlasilmalidir. Örnek heteroariller, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla piridil, pirrolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, tienil, indolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, furil, oksadiazolil, tiadiazolil, kinolil, izokinolil, benzotiazolil, benzoksazolil, indazolil, kinoksalil, kinazolil, 5,6,7,8- tetrahidroizokinolinil benzofuranil, benzimidazolil ve tianaftenili kapsar.
Burada kullanildigi haliyle "heterosikloalkil" veya ve kükürt arasindan seçilen, en az bir halkasal heteroatoma) sahip olan bir tekli doymus veya kismen doymamis aromatik olmayan halkayi veya bir aromatik olmayan çoklu halka sistemini ifade eder. Bir heterosikloalkil grubu aksi belirtilmedikçe 5 ila yaklasik 20 halka atomuna, örnegin 5 ila 14 halka atomuna, mesela. 5 ila 10 halka atomuna sahiptir.
Dolayisiyla terim, halkada yaklasik 1 ijar 6 halkasal karbon atomuna ve oksijen, azot ve kükürtten olusan gruptan seçilen yaklasik 1 ila 3 halkasal heteroatoma sahip tekli doymus veya kismen doymamis halkalari (örnegin. 3, 4, 5, 6 veya 7 'üyeli halkalari) kapsar. Terim ayrica halkada yaklasik 4 ila 9 halkasal karbon atomuna ve oksijen, azot ve kükürtten olusan gruptan seçilen yaklasik ], ila 13 halkasal heteroatoma sahip tekli doymus veya kismen doymamis halkalari (örnegin 5, 6, 7, 8, 9 veya 10 üyeli halkalari) kapsar. Çoklu kondense halka sisteminin halkalari, degerlik gereklilikleri müsaade ettigi sürece, kaynasik, spiro ve köprülü baglar üzerinden birbirine baglanabilir. Heterosikloalkil gruplari, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, azetidin, aziridin, imidazolidin, imino- oksoimidazolidin, morfolin, oksiran (epoksit), oksetan, piperazin, piperidin, pirazolidin, piperidin, pirrolidin, pirrolidinon, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, dihidropiridin, tetrahidropiridin, kinüklidin, N- bromopirrolidin, N-kloropiperidin ve benzerlerini içerir. okso grubunun bir sp2 azot atomuna bagli oldugu bilesiklerde bir Neoksit belirtilir.
Kimyasal gruplarin kombinasyonlarinin da kullanilabilecegi ve ilgili alanin uzmanlarinca bilindigi anlasilmalidir. Örnegin grubunu ifade eder. terimleri, açiklanan olay veya durumun meydana gelebilecegini ancak böyle bir gerekliligin bulunmadigini ve tarifnamenin böylesi olay veya durumlarin meydana geldigi ve meydana gelmedigi durumlari kapsadigini ifade eder.
Burada kullanildigi haliyle "totomerler", bir bilesigin, bir proton pozisyonu ve/Veya elektron dagilimi bakimindan birbirinden farkli izomerlerini ifade eder. Dolayisiyla burada hem proton göçü totomerleri hem de degerlik totomerleri amaçlanir ve tarif edilir ve belirli bir bilesik için ikiden fazla totomerin mevcut olabilecegi anlasilmalidir. Totomer örnekleri, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, enol-keto totomerleri: R1 _A R1 R2 iiketoii R2 "enÜi" imin-enamin totomerleri: NR4 NHR° R1 __A R1 R2 "imin" R2 "enamin" . laktam-laktim totomerleri: amid-imidik asit totomerleri: Hnnmkaaf , amino-imin totomerleri: NH2 NH ve pirazoller, imidazoller, benzimidazoller, triazoller ve tetrazollerde oldugu gibi hem bir halka -NH- kismina hem de bir halka :N- kismina bagli bir halka atomu içeren heteroaril gruplarinin totomerik formlarini kapsar (bkz. örnegin Smith, March's Advanced Organic Chemistry (5th ed.), pp. 1218-1223, Wiley-Interscience, 2001; Katritzky A. ve Elguero J Vd., The Totomerism of Heterocycles, Academic Press (1976)). veya insan kullanimi için uygun bir farmasötik bilesimin hazirlanmasinda faydali olan bilesikleri, tuzlari, bilesimleri, dozaj formlarini ve diger materyalleri ifade farmasötik olarak kabul edilebilir olan ve ana bilesigin arzu edilen farmakolojik aktivitesine sahip olan (ya da bu aktiviteye sahip bir forma dönüsebilen) bir tuzunu ifade eder.
Bu tip tuzlar, hidroklorik asit, hidrobromik asit, sülfürik asit, nitrik asit, fosforik asit ve benzeri inorganik asitlerle yapilan ya da asetik asit, benzensülfonik asit, benzoik asit, kamforsülfonik asit, sitrik asit, etansülfonik asit, fumarik asit, glukoheptonik asit, glukonik asit, laktik asit, maleik asit, malonik asit, mandelik asit, metansülfonik asit, 2-naftalensülfonik asit, oleik asit, palmitik asit, propionik asit, stearik asit, süksinik asit, tartarik asit, p- tolüensülfonik asit, trimetilasetik asit ve benzeri organik asitlerle yapilan asit katilma tuzlarini ve ana bilesikte bulunan bir asidik protonun bir metal iyonu, örnegin bir alkali metal iyonu (mesela bir sodyum veya potasyum), bir toprak alkali iyonu (örnegin kalsiyum veya magnezyum) veya bir alüminyum iyonu ile ikame oldugu ya da dietanolamin, trietanolamin, N-metilglukamin ve benzeri bir organik baz ile koordine oldugu durumlarda olusan tuzlari kapsar. Amonyum ve sübstitüe veya kuaternize amonyum tuzlari da bu tanimin kapsamina girer. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarin sinirlandirici olmayan temsili listeleri su yayinlarda bulunabilir: S.M. Berge Vd., J. Pharma Sci., 66(l), 1-19 (1977) ve Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R.
Hendrickson, ed,, let edition, Lippincott, Williams & köpekler ve kediler), çitlik hayvanlarini (örnegin sigirlar, atlar, koyunlar, keçiler ve domuzlar), laboratuar hayvanlarini (örnegin fareler, siçanlar, hamsterler, kobaylar, domuzlar, tavsanlar, köpekler ve maymunlar) ve benzerlerini ifade eder.
Burada kullanildigi haliyle "tedavi" veya "tedavi etmek", faydali veya istenen sonuçlari elde etmeye yönelik bir yaklasimdir. Faydali veya istenen sonuçlar, mevcut tarifnamenin amaçlari dogrultusunda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, bir hastalik veya durum ile iliskili bir semptomun hafifletilmesi ve/veya bir semptomun derecesinin azaltilmasi ve/veya bir semptomun kötülesmesinin önlenmesini içerir. sunlardan bir veya daha fazlasini kapsar: a) hastaligin veya durumun inhibe edilmesi (örnegin hastaliktan veya durumdan kaynaklanan bir veya daha fazla semptomun azaltilmasi ve/veya hastaligin veya durumun derecesinin azaltilmasi); b) hastalik veya durum ile iliskili bir veya daha fazla semptomun gelisiminin yavaslatilmasi veya durdurulmasi (örnegin hastaligin veya durumun stabilize edilmesi, hastaligin veya durumun kötülesmesinin veya ilerlemesinin geciktirilmesi) ve c) hastaligin veya durumun iyilestirilmesi, örnegin klinik semptomlarin regresyonunun saglanmasi, hastalik durumunun iyilestirilmesi, hastaligin ilerlemesinin geciktirilmesi, yasam kalitesinin artirilmasi ve/veya sagkalimin uzatilmasi.
Burada kullanildigi haliyle bir hastaligin veya durumun gelisiminin "geciktirilmesi", hastaligin veya durumun gelisiminin ötelenmesi, engellenmesi, yavaslatilmasi, geriletilmesi, stabilize edilmesi ve/veya ertelenmesi anlamina gelir. Bu gecikme, hastaligin ve/veyar tedavi edileni bireyin geçmisine bagli olarak degisken sürelerde olabilir. Ilgili alanin uzmanlarinca anlasilacagi üzere, yeterli veya anlamli bir gecikme aslinda önlemeyi, yani bireyin hastaliga veya duruma yakalanmama durumunu kapsar. Örnegin AIDS gelisimini kiyasla, belirli bir zaman araliginda hastaligin gelisme olasiligini azaltan ve/veya belirli bir zaman araliginda hastaligin derecesini azaltan bir yöntemdir. Bu tip karsilastirmalar, istatistiksel olarak anlamli sayida bireyin dahil edildigi klinik çalismalara dayanabilir. Örnegin AIDS gelisimi bilinen yöntemlerle, mesela bir bireyin HIV+ durumunun dogrulanmasi ve bireyin T hücre sayisinin ya da AIDS gelisiminde asiri yorgunluk, kilo kaybi, persistan ishal, yüksek ates, boyunda, koltukaltinda veya kasikta sismis lenf dügümleri veya AIDS ile iliskili oldugu bilinen bir oportünist durumun (örnegin genel olarak bagisiklik sistemi isleyen bireylerde gözlemlenmeyen, ancak AIDS hastalarinda gözlemlenen bir durumun) varligi gibi baska bir göstergenin degerlendirilmesi yoluyla saptanabilir. Gelisim ayrica ilk basta saptanamayan ve olusum, rekürans ve baslangici içeren hastalik ilerlemesini ifade edebilir.
Burada kullanildigi haliyle "önleme" veya "önlemek", hastaligin veya bozuklugun baslangicina karsi koruma saglayan, böylece hastaligin klinik semptomlarinin gelismemesine neden olan bir rejimi ifade eder. Dolayisiyla "önleme", bir bireyde hastaligin belirtileri saptanabilir düzeyde olmadan önce bireye bir tedavinin uygulanmasi (örnegin bir terapötik maddenin uygulanmasi) ile ilgilidir (örnegin bir bireyde saptanabilir enfeksiyöz ajan (örnegin virüs) yokken bireye bir terapötik maddenin uygulanmasi ile ilgilidir). Birey, hastaliga veya bozukluga yakalanma riski tasiyan bir birey, örnegin hastaligin veya bozuklugun gelisimi veya baslangici ile iliskili oldugu bilinen bir veya daha fazla risk faktörüne sahip bir birey olabilir. Dolayisiyla "HIV enfeksiyonunun önlenmesi" terimi, bir anti-HIV` terapötik maddenin saptanabilir bir HIV enfeksiyonuna sahip olmayan bir bireye verilmesini içerir. Önleyici anti-HIV tedavi konusu bireyin, HIV virüsü kapma riski tasiyan bir birey olabilecegi anlasilmalidir.
Burada kullanildigi haliyle "risk altindaki" bir birey, tedavi edilecek bir duruma yakalanma riski tasiyan bir bireydir. sahip olabilir veya olmayabilir ve burada tarif edilen yöntemler uygulanmadan önce saptanabilir hastaligi sergilemis veya sergilememis olabilir. "Risk altinda" terimi, bir bireyin, bir hastaligin veya durumun gelisimi ile korelasyon halindeki ölçülebilir parametreler olan ve ilgili alanda bilinen bir veya daha fazla risk faktörüne sahip oldugunu ifade eder. Bu risk faktörlerinden bir veya daha fazlasina sahip bir bireyin hastaliga veya duruma yakalanma olasiligi, bu risk faktörüne (faktörlerine) sahip olmayan bir bireyden daha yüksektir. Örnegin AIDS riski tasiyan bireyler, HIV tasiyan bireylerdir.
Burada kullanildigi haliyle "etkili miktar" terimi, bir hastaligin tedavisi için bir bireye verildiginde hastalik için bu tip bir tedavi saglama bakimindan yeterli olan bir bilesik miktari da dahil olmak üzere, arzu edilen biyolojik veya tibbi yaniti uyarma bakimindan etkili bir miktari ifade eder. Etkili miktar, bilesige, hastaliga ve hastaligin siddetine ve tedavi edilecek bireyin yasina, kilosuna ve benzerlerine bagli olarak degiskenlik gösterecektir. Etkili miktar, bir miktar araligini kapsayabilir. Etkili bir miktar ilgili alanda bilindigi üzere bir veya daha fazla dozla saglanabilir, yani arzu edilen tedavi sonlanim noktasini saglamak için tek bir doz veya çok sayida doz gerekebilir. Etkili bir miktar, bir veya daha fazla terapötik ajanin uygulanmasi baglaminda düsünülebilir ve bir veya daha fazla baska ajan ile birlikte, arzu edilebilir veya faydali bir sonuç elde edilebildiginde veya edildiginde, tek bir ajanin etkili bir miktarda verilmesi düsünülebilir.
Birlikte uygulanan herhangi bir bilesigin uygun dozlari, bilesiklerin birlesik etkisinden (örnegin katkisal veya sinerjistik etkiler) dolayi istege bagli olarak düsürülebilir.
Mevcut tarifname, aksi açikça belirtilmedikçe, sadece bir totomerin açikça gösterildigi durumlarda bile burada ayrintilari verilen bilesiklerin tüm totomerlerini kapsar (örnegin bir çift totomerin mevcut olabilecegi durumlarda bir totomerik formun gösterilmesiyle her iki totomerik form da amaçlanir ve tarif edilir). Örnegin bir laktam içeren (örnegin yapi veya kimyasal isim olarak) bir bilesikten bahsedildiginde, karsilik gelen laktim totomerinin de bu tarifnamenin kapsamina girdigi ve laktimin tek basina veya laktam ile birlikte açikça belirtilmis gibi tarif edildigi anlasilmalidir. Ikiden fazla totomerin mevcut olmasi halinde mevcut tarifname, sadece tek bir totomerik formun kimyasal isim ve/veya yapi ile gösterildigi durumlarda bile bu totomerlerin hepsini kapsar.
Burada ayrintilari verilen bilesimler, burada tarif edilen bir bilesigi, stereoizomerlerin rasemik veya rasemik olmayan bir karisimi seklinde içerebilir ya da burada tarif' edilen bir bilesigi büyük ölçüde saf bir izomer seklinde içerebilir.
Stereoizomerler, enansiyomerleri ve diastereomerleri kapsar.
Bilesikler bir veya daha fazla asimetrik merkez veya asimetrik sübstitüsyona sahip bir ikili bag içermeleri halinde stereoizomerik formda bulunabilir ve dolayisiyla ayri stereoizomerler veya karisimlar seklinde üretilebilir. Aksi belirtilmedikçe tarifnamenin ayri stereoizomerleri ve ayrica karisimlari kapsamasi amaçlanir. Stereokimyanin belirlenmesine ve stereoizomerlerin ayrilmasina yönelik yöntemler ilgili alanda iyi bilinir (bkz. örnegin Advanced Organic Chemistry, 4th ed., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992, Chapter 4).
Bu tarifnamenin ayrica herhangi bir atomda veya tüm atomlarda dogal olarak gözlemlenen izotopik oranlarin üzerinde bununla sinirli olmamak kaydiyla döteryum (2H veya D) gibi bir veya daha fazla izotop ile zenginlestirilebilen, burada açiklanan herhangi bir bilesigi kapsadigi ilgili alanin uzmanlarinca anlasilacaktir.
Ayrica, bir karbon atomuna bagli 1 ila n hidrojen atomunun bir döteryum atomu veya D ile ikame edildigi bilesikler açiklanir, burada n degiskeni moleküldeki hidrojen atomlarinin sayisidir.
Ilgili alanda bilindigi üzere döteryum atomu, hidrojen atomunun radyoaktif olmayan bir izotopudur. Bu tip bilesikler metabolizmaya karsi direnci artirabilir ve dolayisiyla bir memeliye uygulandiginda bilesiklerin yari ömrünü uzatmak için faydali olabilir. Bkz. örnegin Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. iyi bilinen yöntemlerle, örnegin bir veya daha fazla hidrojen atomu döteryum ile ikame edilmis olan baslangiç materyalleri kullanilarak sentezlenir.
Burada tarif edilen belirli bir formüle sahip bilesikler, aksi belirtilmedikçe, açiklanan bilesigi ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tüm tuzlarini, esterlerini, stereoizomerlerini, totomerlerini, solvatlarini ve döteryumlu formlarini kapsar.
Spesifik sübstitüentlere bagli olarak, Formül I bilesikleri totomerik formlarda bulunabilir. Belirli bir bilesik yapisi için iki veya daha fazla totomerik formun mevcut olabilecegi anlasilmalidir. Örnegin bir Formül I (R3 = -OH) bilesigi en azindan asagidaki totomerik formlarda bulunabilir: Ilgili alanin uzmanlarinca anlasilacagi üzere çesitli baska totomerik formlar mevcut olabilir ve bunlarin da Formül I bilesiklerinin kapsamina girmesi amaçlanir. Burada bazi açiklamalarda açikça "totomerleri" ifadesi kullanilir, ancak böylesi bir ifadenin mevcut olmadigi durumlarda bile totomerlerin de hedeflendigi ve tarif edildigi anlasilmalidir.
Bunlarin yani sira, Formül I bilesiklerinin çesitli totomerik formlar arasindar geçis yapabilecegi veya bilesigini spesifik ortamina bagli olarak her bir formda çesitli oranlarda bulunabilecegi anlasilmalidir.
Burada açiklanan bilesikler, (R) veya (S) konfigürasyonuna ya da bunlarin bir karisimina sahip olabilen kiral merkezler içerebilir. Dolayisiyla mevcut tarifname, uygun oldugu takdirde, ayri olarak veya herhangi bir oranda karisim halinde, burada tarif edilen bilesiklerin stereoizomerlerini kapsar. Stereoizomerler, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla ilgili bilesiklerin enansiyomerlerini, diastereomerlerini ve bunlarin kombinasyonlarini içerir. Bu tip stereoizomerler konvansiyonel tekniklere göre enansiyomerik baslangiç materyallerinin reaksiyona sokulmasi ya da burada tarif edilen bilesiklerin izomerlerinin ayrilmasi yoluyla hazirlanabilir ve saflastirilabilir.
Burada tarif edilen bilesikler, Formül (I) itibariyla, (R) veya (S) konfigürasyonuna yada bunlarin bir karisimina sahip olabilen bir veya daha fazla kiral merkez içeren bilesikler olabilir.
Mevcut tarifname, bir formül I bilesiginin rasemik karisimlarini ve Formül (I)'in izole izomerlerini ya da bunlarin herhangi bir varyasyonunu kapsar. Burada tarif edilen bir bilesikte birden fazla kiral merkezin mevcut oldugu durumlarda, kiral merkezlerin bazilari veya tamami enansiyomerik olarak zenginlestirilmis olabilir ya da hiçbiri enansiyomerik olarak zenginlestirilmis olmayabilir.
Dolayisiyla, bir Formül (I) bilesiginin karisimlari, bir veya daha fazla kiral merkez açisindan rasemik olabilir ve/veya bir veya daha fazla kiral. merkez açisindan. enansiyomerik olarak zenginlestirilmis olabilir.
Mevcut tarifname, bir formül (I) bilesigi ya da bunun bir totomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile ilgili olup, R5 N/J\ R7 R81 Q degiskeni sudur: R9 \ R1° M” /N N veya Rio ; X1, X2 ve X3 degiskenlerinden her biri bagimsiz olarak N veya C(Rn)'dir, burada kosul olarak, X1, X2 ve X3 degiskenlerinden en fazla 2'si N'dir; Rl degiskeni -H, -CN, -ORa, -C(O)ORa, halojen, Ckßalkil, Cy iosikloalkil veya Cyzheteroalkildir, burada her bir CL aalkil, Caqosikloalkilr ve Cyßheteroalkilr aynir veyar farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 'R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; R2 degiskeni -H, -CN, -ORa, -NRüw, -C(O)ORa, halojen, Cy salkil, angsikloalkil veya Cyrheteroalkildir, burada her bir Cpßalkil, Caqßsikloalkil ve Cyßheteroalkil ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; R3 degiskeni -H, -ORa, -SRa, -NRêRb, -NHC(O)NR?Rb, C1%alkil, Csqosikloalkil veya Crßheteroalkildir, burada› her` bir~ Ch galkil, C3üOSikloalkil. ve CLßheteroalkil ayni 'veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; R4 degiskeni -H, -ORê, halojen, -NOz, -CN, -NRêRb, - NHC (0) NRaRb, -oc (0) NRaRb, -CH2C (0) NRaRb, C1_6alkil, (:3- iosikloalkil veya Cyßheteroalkildir, burada her bir C& aalkil, ngosikloalkil ve Cyßheteroalkil ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 'R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; R5 degiskeni -H, -ORa, halojen, -NO2, -CN, -NRêRb, - NHC (O)NRaRb, -OC (O)NRaRb, -CH2C (O)NRaRb, Ci-ealkil, C3_ iosikloalkil veya Cyßheteroalkildir, burada her bir CL galkil, Csqosikloalkil ve Cyßheteroalkil ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; R6 degiskeni -H, -ORê, halojen, _N02, -CN, -NRêRb, - NHC (0) NRaRb, -oc (0) NRaRb, -CH2C (0) NRaRb, C1_6alkil, (:3- iosikloalkil veya Cyßheteroalkildir, burada her bir CL galkil, C3ü05ikloalkil ve Cyßheteroalkil ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; R7 degiskeni CLßalkil, C3qßsikloalkil, Ciwheteroalkil, halojen, -ORa, -CN veya -NOz'dir, burada her bir Çikalkil, Csqosikloalkil ve Cirheteroalkil ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe R8 degiskeni Ciwalkil, C340sikloalkil, Cizheteroalkil, halojen, -ORa, -CN veya -NOz'dir, burada her bir Cizalkil, Canosikloalkil ve Cißheteroalkil ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe R9 degiskeni -H, Cyßalkil veya ngosikloalkildir, burada her bir Cißalkil ve C3qosikloalkil ayni veya farkli olabilen 1, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; RÃO degiskeni -H, C1%alkil veya C3qosikloalkildir, burada her bir Cimalkil ve ngosikloalkil ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 'R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; her bir RN- degiskeni bagimsiz olarak ayni veya farkli olabilen -H, -CN, -ORa, -C(O)ORÂ, halojen, Cbßalkil, C& iosikloalkil veya Cyßheteroalkildir, burada her bir CL salkil, C}qosikloalkil ve Cpßheteroalkil ayni veya farkli olabilen 1, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; her bir R12 degiskeni bagimsiz olarak Cyßalkil, C& wsikloalkil, Cißheteroalkil, 5-10 üyeli heterosiklil, C& ioaril, 5-10 üyeli heteroaril, halojen, -ORê, -C(O)Ra, - 2Ra, -S(O)2F, -S(O)2NRêRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN veya - NOz'dir; burada her bir Ciwalkil, Csqosikloalkil, Cy eheteroalkil ve 5-10 üyeli heterosiklil, ayni veya farkli olabilen ve halojen, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR%@, - OC(0)NRaRb, -NRaC(0)0Rb, -SRa, -s S(O)AH@Rb, -NR%5KN2Rb, -N3, -CN ve -N02 gruplari arasindan seçilen 1, 2, 3, 4 *veya 5 sübstitüent ile istege göre sübstitüe edilir; her bir Ra ve Rh degiskeni bagimsiz olarak -H, -NHL Ch salkil, Cgaosikloalkil, Cyßheteroalkil, 5-10 üyeli heterosiklil, nggaril veya 5-l0 üyeli heteroarildir, burada her bir Cyßalkil, Caqosikloalkil, Cißheteroalkil, 5- üyeli heterosiklil, Caqoaril ve 5-10 üyeli heteroaril ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R13 grubu ile istege göre sübstitüe edilir ya da R? ve Rb degiskenleri, bagli olduklari atomlarla birlikte, bir 5-10 üyeli heterosikleyi meydana getirir ve her bir R13 degiskeni bagimsiz olarak -CN, halojen, CL galkil, C3qgsikloalkil, Cyßheteroalkil veya 5-10 üyeli heterosiklildir.
Belirli formül (I) yapilanmalarinda R2 degiskeni -H, -CN, -ORa veya Cyßalkildir.
Belirli formül (I) yapilanmalarinda R2 degiskeni -CN'dir.
Bir varyasyon itibariyla mevcut tarifname, formül (I) bilesikleri olan formül (II) bilesikleri ya da bunlarin bir totomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile ilgili olup, Q degiskeni sudur: N veya R`° ; X1, X2 ve X3 degiskenlerinden her biri bagimsiz olarak N veya C(Rn)'dir, burada kosul olarak, X1, X2 ve X3 degiskenlerinden en fazla 2'si N'dir; R? degiskeni -H, -CN, -ORê, -C(O)OR?, halojen veya Ch salkildir, burada Cyßalkil ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; R3 degiskeni -H, -ORa, -NRêRb, -NHC(O)NR?R% Cygalkil veya Cyßheteroalkildir, burada her bir Cyßalkil ve C& sheteroalkil ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; R4 degiskeni -H, -ORa, halojen, _N02, -CN, -NRQW, C1%alkil veya Cyßheteroalkildir, burada her bir Cyßalkil ve Cy gheteroalkil ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; R5 degiskeni -H, -ORa, halojen, -NOz, -CN, -NRêRb, ChGalkil veya Cyßheteroalkildir, burada her bir Cyßalkil ve Ch eheteroalkil ayni veya farkli olabilen 1, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; R6 degiskeni -H, -ORê, halojen, -NOz, -CN, -NRêRb, Cyßalkil veya Cyßheteroalkildir, burada her bir Cyßalkil ve Ch sheteroalkil ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; R7 degiskeni Cikalkil, C1%heteroalkil, halojen, -ORa, -CN veya -NOz'dir, burada. her` bir Cbßalkil ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; R8 degiskeni C1%alkil, Cißheteroalkil, halojen, -ORa, -CN veya -NOz'dir, burada her` bir Cygalkil ayni veya farkli olabilen 1, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; R9 degiskeni -H veya Ciwalkildir, burada Ckêalkil ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; R10 degiskeni -H veya Cyßalkildir, burada C&ßalkil ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; her bir Rll degiskeni bagimsiz olarak ayni veya farkli olabilen -H, -CN, -ORê, -C(O)OR?, halojen veya Cyralkildir, burada Cyßalkil ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilir; her bir R12 degiskeni bagimsiz olarak Crzalkil, C& wsikloalkil, Cimheteroalkil, 5-10 üyeli heterosiklil, Ca ioaril, 5-10 üyeli heteroaril, halojen, -ORê, -C(O)Rê, - 2Ra, -S(O)2F, -S(0)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN veya - NOz'dir; burada her bir Çiralkil, ngosikloalkil, CL gheteroalkil ve 5-10 üyeli heterosiklil, ayni veya farkli olabilen ve halojen, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR#®, - S(O)2NR%@, -NRêS(O)gW, -N3, -CN ve -N02 gruplari arasindan seçilen l, 2, 3, 4 veya 5 sübstitüent ile istege göre sübstitüe edilir; her bir Ra ve Rb degiskeni bagimsiz olarak -H, Ciwalkil, C& msikloalkil, Ciwheteroalkil, 5-10 üyeli heterosiklil, Ca ioaril veya 5-10 üyeli heteroarildir, burada her bir C1- 6alkil, ngosikloalkil, Cyrheteroalkil, 5-10 üyeli heterosiklil, Ceqoaril ve 5-10 üyeli heteroaril ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R13 grubu ile istege göre sübstitüe edilir ya da Ra ve Rb degiskenleri, bagli olduklari atomlarla birlikte, bir 5-10 üyeli heterosikleyi meydana getirir ve her bir R13 degiskeni bagimsiz olarak -CN, halojen, Ck galkil, C3qosikloalkil, Cpßheteroalkil veya 5-10 üyeli heterosiklildir.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, Q degiskeni R9îR1O Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, Q degiskeni Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, X1 ve X3 degiskenlerinden kum: biri bagimsiz olarak DJ veya› C(Rn)'dir, burada X1, X2 ve X3 degiskenlerinden 2'si N'dir. Belirli yapilanmalarda, X1, X2 ve X3 degiskenlerinden her biri bagimsiz olarak N veya C(Rn)'dir, burada X1, X2 ve X3 degiskenlerinden biri N'dir. Belirli yapilanmalarda, X1, X2 ve X3 degiskenlerinden her` biri bagimsiz olarak DJ veya C(RÃ1)'dir, burada X1, X2 ve X3 degiskenlerinden hiçbiri N degildir.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, X1, X2 ve X3 degiskenlerinden her biri C(RH)'dir. Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, X1, X2 ve X3 degiskenlerinden her biri CH'dir. Belirli yapilanmalarda, X1 degiskeni N'dir; X2 degiskeni C(RU)'dir ve X3 degiskeni C(Rn)'dir. Belirli yapilanmalarda, X1 degiskeni N'dir; X2 degiskeni CH'dir ve X3 degiskeni CH'dir.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, Xl degiskeni N'dir; X2 degiskeni N'dir ve X3 degiskeni C(RM)'dir. Belirli yapilanmalarda, X1 degiskeni N'dir; X2 degiskeni C(RH)'dir ve X3 degiskeni N'dir. Belirli yapilanmalarda, X1 degiskeni C(RU)'dir; X2 degiskeni N'dir ve X3 degiskeni C(Rn)'dir.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, R4 degiskeni -H veya Cisalkildir. Belirli yapilanmalarda, R1 degiskeni -H'dir.
Belirli yapilanmalarda, R1 degiskeni Çiralkildir. Belirli yapilanmalarda, R1 degiskeni metildir.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, X1, X2 ve X3 degiskenleri C(RH)'dir; her bir Rll degiskeni bagimsiz olarak - H, -CN, -ORê, halojen ve Cyßalkil arasindan seçilir ve R1 degiskeni -H, -CN, -ORa, halojen ve Cimalkil arasindan seçilir.
Belirli yapilanmalarda, X1, X2 ve X3 degiskenleri C(RH)'dir; her bir Rll degiskeni -H'dir ve R1 degiskeni -H'dir.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, Xl degiskeni N'dir; X2 degiskeni C(Rn)'dir ve X3 degiskeni C(Ru)'dir; her bir R11 degiskeni bagimsiz olarak -H, -CN, -ORa, halojen ve CL galkil arasindan seçilir ve R1 degiskeni -H, -CN, -ORa, halojen ve Cyßalkil arasindan seçilir. Belirli yapilanmalarda, X1 degiskeni N'dir; X2 degiskeni C(Rn)'dir ve X3 degiskeni C(RH)'dir; her bir RÃl degiskeni -H'dir ve R1 degiskeni -H ve Cyralkil arasindan seçilir. Belirli yapilanmalarda, X1 degiskeni N'dir; X2 degiskeni C(Rn)'dir ve X3 degiskeni C(RU)'dir; her bir R11 degiskeni -H'dir ve R? degiskeni -H'dir.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, formül (I) veya (II)'nin asagidaki grubu, sunlar arasindan seçilir: Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, formül (I) veya (II)'nin asagidaki grubu, Belirli yapilanmalarda, Belirli yapilanmalarda, formül (I) veya (II)'nin formül (1) veya (II)'nin asagidaki asagidaki Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, R3 degiskeni -H, OR?, -NRüw, -NHC(O)NR%@, Cizalkil veya Cimheteroalkildir.
Belirli yapilanmalarda, R3 degiskeni-H, -ORê, -NRH8> veya - NHC(O)NR?Rb'dir.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, R3 degiskeni - NRaRb veya -ORa'dir. Belirli yapilanmalarda, R3 degiskeni -NH2 veya -OH'dir.
Belirli yapilanmalarda, R3 degiskeni --NRH@'dir. Belirli yapilanmalarda, R3 degiskeni -NRêRb'dir, burada her bir Ra ve Rb bagimsiz olarak. -H göre 1, 2, 3, 4 veya 5 R13 degiskenleri ile sübstitüe edilir.
Belirli yapilanmalarda, R3 degiskeni -NRÜW'dir, burada her bir Ra ve Rb bagimsiz olarak -H veya Cimalkildir. Belirli yapilanmalarda, R3 degiskeni -NRêRb'dir, burada her bir Ra ve Rb bagimsiz olarak -H, metil, bütil veya siklopropilmetildir.
Belirli yapilanmalarda, R3 degiskeni -NHz'dir.
Belirli formül UU ve (II) yapilanmalarinda, R3 degiskeni - ORê'dir. Belirli yapilanmalarda, R3 degiskeni -OH'dir.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, R3 degiskeni - H'dir. Belirli yapilanmalarda, R3 degiskeni -NHC(O)NRêRb'dir.
Belirli yapilanmalarda, R3 degiskeni -NHC(O)NH2'dir.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, R4 degiskeni -H, - ORa, halojen, -NOZ, -CN, -NRêRb, -NHC(O)NRaR1D veya Cimalkildir.
Belirli yapilanmalarda, R4 degiskeni -H veya -ORa'dir.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, R5 degiskeni -H, OR?, halojen, -NOz, -CN, -NRêRb, -NHC(O)NRaRb veya Cikalkildir.
Belirli yapilanmalarda, R5 degiskeni -H, -ORa, halojen, -NO2, - CN, -NRGW veya Chsalkildir.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, R6 degiskeni -H, ORa, halojen, -NO2, -CN, -NRêRb, -NHC(O)NR:3Rb veya Çikalkildir.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, îR6 degiskeni - Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, R4, I* ve R6 degiskenlerinden ikisi -H'dir ve R4, R5 ve R6 degiskenlerinden biri -H, -ORa, halojen, -NOz, -CN, -NRêRb, -NHC(O)NRaRb veya Cp salkildir. Belirli yapilanmalarda, R4, R5 ve R5 degiskenlerinden ikisi -H'dir ve R3, R5 ve R5 degiskenlerinden biri -H, -ORâ halojen, -NOz, -NRaRb veya Cyßalkildir. Belirli yapilanmalarda, R4, R5 ve Rß degiskenlerinden ikisi -H'dir ve R4, R5 ve R6 degiskenlerinden biri -H, -OCH3, halojen, -NOz, -NH2 veya metildir.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, RA, R5 ve R6 degiskenleri -H'dir.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, R7 degiskeni Cy galkil, C1%heteroalkil, halojen, -ORa, -CN veya -NOz'dir.
Belirli yapilanmalarda, R7 degiskeni Cißalkil, halojen veya - ORê'dir.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, Re degiskeni Ch aalkil, Cißheteroalkil, halojen, -ORa, -CN veya -NOz'dir.
Belirli yapilanmalarda, R8 degiskeni Cißalkil, halojen veya - ORa'dir.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, R7 ve R8 degiskenleri aynidir* ve CLßalkil, CLßheteroalkil, halojen, - OR?, -CN ve -N02 arasindan seçilir. Belirli yapilanmalarda, R7 ve R8 degiskenleri aynidir ve CLßalkil, halojen veya -ORa arasindan seçilir.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, R7 ve R8 degiskenleri Cykalkildir. Belirli yapilanmalarda, R7 ve R8 degiskenleri metildir.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, R7 ve R8 degiskenleri -ORa'dir. Belirli yapilanmalarda, R7 ve R8 degiskenleri -OCH3'tür.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, R7 ve R8 degiskenleri halojendir. Belirli yapilanmalarda, R7 ve R8 degiskenleri flordur.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, R9 degiskeni -H veya Cißalkildir. Belirli yapilanmalarda, R9 degiskeni -H veya metildir.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, RÃO degiskeni -H veya C14alkildir. Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, RlO degiskeni -H veya metildir.
Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, R9 degiskeni -H veya Çikalkildir ve R10 degiskeni -H veya Ciâalkildir. Belirli yapilanmalarda, R9 degiskeni -H veya metildir ve R10 degiskeni -H veya metildir. Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, Q degiskeni sunlar arasindan seçilir: Belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, Q degiskeni Formül (I) ve (II)'de Q için herhangi bir degiskenin, formül (I) ve (II)'de herhangi bir R3 degiskeni ile birlestirilebilecegi anlasilmalidir ve her kombinasyonun spesifik olarak ve ayri olarak listelenmis oldugu kabul edilmelidir. Örnegin bir formül (I) ve (II) varyasyonunda, Q degiskeni sudur: 2:_/î' ve R3 degiskeni -NHg'dir. Baska bir varyasyonda, Q degiskeni 2:_/ê' ve R? degiskeni -OH'dir.
Formül (I) ve (Il)'de R7 için herhangi bir degiskenin, formül (I) ve (II)'de herhangi bir R3 degiskeni ile birlestirilebilecegi anlasilmalidir ve her kombinasyonun spesifik olarak ve ayri olarak listelenmis oldugu kabul edilmelidir. Örnegin bir formül (I) ve (II) varyasyonunda R7 degiskeni metildir ve R3 degiskeni -NHz'dir. Baska bir varyasyonda R7 degiskeni metildir ve R? degiskeni -OH'dir.
Formül (I) ve (II)'de R8 için herhangi bir degiskenin, formül (I) ve (II)'de herhangi bir R3 degiskeni ile birlestirilebilecegi anlasilmalidir ve her kombinasyonun spesifik olarak ve ayri olarak listelenmis oldugu kabul edilmelidir. Örnegin bir formül (I) ve (II) varyasyonunda R8 degiskeni metildir ve R3 degiskeni -NHz'dir. Baska bir varyasyonda R8 degiskeni metildir ve R3 degiskeni -OH'dir.
Formül (I) ve (II)'de R4, R5 ve R6 için herhangi bir degiskenin, formül (I) ve (II)'de herhangi bir R3 degiskeni ile birlestirilebilecegi anlasilmalidir ve her kombinasyonun spesifik olarak ve ayri olarak listelenmis oldugu kabul edilmelidir. Örnegin bir formül (I) ve (II) varyasyonunda R& R5 ve R6 degiskenlerinden her biri -H'dir ve R3 degiskeni - NH2'dir. Baska bir varyasyonda R5, R5 ve R6 degiskenlerinden her biri -H'dir ve R3 degiskeni -OH'dir.
Formül (I) ve (II)'de X1, X2 ve X3 için herhangi bir degiskenin, formül (I) ve (II)'de herhangi bir R3 degiskeni ile birlestirilebilecegi anlasilmalidir ve her kombinasyonun spesifik olarak ve ayri olarak listelenmis oldugu kabul edilmelidir. Örnegin bir formül (I) ve (II) varyasyonunda XR X2 ve X3 degiskenlerinden her biri CH'dir ve R3 degiskeni - NHz'dir. Bir formül (I) ve (II) varyasyonunda Xl degiskeni N'dir, X2 degiskeni CH'dir ve X3 degiskeni CH'dir ve R3 degiskeni -NH2'dir. Baska bir varyasyonda X1 degiskeni N'dir, X2 degiskeni CH'dir ve X3 degiskeni CH'dir ve R3 degiskeni - OH'dir. Baska bir varyasyonda X1, X2 ve X3 degiskenlerinden her biri CH'dir ve R3 degiskeni -OH'dir.
Formül (I) ve (II)'de R3 için herhangi bir degiskenin, formül (I) ve (II)'de herhangi bir R3 degiskeni ile birlestirilebilecegi anlasilmalidir ve her kombinasyonun spesifik olarak ve ayri olarak listelenmis oldugu kabul edilmelidir. Örnegin bir formül (I) ve (II) varyasyonunda R1 degiskeni hidrojendir ve R3 degiskeni -NHz'dir. Baska bir varyasyonda R3 degiskeni hidrojendir ve R3 degiskeni -OH'dir.
R3 degiskeninin -NH2 oldugu belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda bilesikler asagidaki yapisal özelliklerin herhangi birine veya daha fazlasina sahip olabilir: a) X1, X2 ve X3 degiskenlerinden her biri CH'dir; b) R7 degiskeni metildir; c) R8 degiskeni metildir; d) Q degiskeni sudur: e) R4, R5 ve R6 degiskenlerinden her biri -H'dir.
Bir varyasyon itibariyla› bilesikler, (a)-(e) özelliklerinden en az birine uyar. Baska bir varyasyonda bilesikler, (a)-(e) özelliklerinin iki veya daha fazlasina (ve belirli varyasyonlarda hepsine) uyar. Belirli bir varyasyonda bilesikler (a) özelligine uyar. Baska bir varyasyonda bilesikler (a), (b) ve (c) özelliklerine uyar. Baska bir varyasyonda bilesikler` (a) ve (d) özelliklerine uyar. Baska bir varyasyonda bilesikler (a) ve (e) özelliklerine uyar.
R3 degiskeninin -OH oldugu belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda bilesikler asagidaki yapisal özelliklerin herhangi birine veya daha fazlasina sahip olabilir: a) X1 degiskeni N'dir; X2 degiskeni CH'dir ve X3 degiskeni b) R7 degiskeni metildir; c) R8 degiskeni metildir; d) Q degiskeni sudur: e) R& E& ve R6 degiskenlerinden her biri -H'dir.
Bir varyasyon itibariyla. bilesikler, (a)-(e) özelliklerinden en az birine uyar. Baska bir varyasyonda bilesikler, (a)-(e) özelliklerinin iki veya daha fazlasina (ve belirli varyasyonlarda hepsine) uyar. Belirli bir varyasyonda bilesikler (a) özelligine uyar. Baska bir varyasyonda bilesikler (a), (b) ve (c) özelliklerine uyar. Baska bir varyasyonda bilesikler (a) ve (d) özelliklerine uyar. Baska bir varyasyonda bilesikler (a) ve (e) özelliklerine uyar.
Q degiskeninin asagidaki yapiya sahip oldugu belirli formül (I) ve (II) yapilanmalarinda, bilesikler asagidaki yapisal özelliklerin herhangi birine veya a) X1, X2 ve X3 degiskenlerinden her biri CH'dir ya da X1 degiskeni N'dir; X2 degiskeni CH'dir ve X3 degiskeni b) R3 degiskeni -NHz veya -OH'dir; c) R7 ve R3 degiskenleri metildir; d) R4, R5 ve R6 degiskenlerinden her biri -H'dir.
Bir varyasyon itibariyla. bilesikler, (a)-(d) özelliklerinden en az birine uyar. Baska bir varyasyonda bilesikler, (a)-(d) özelliklerinin iki veya daha fazlasina (ve belirli varyasyonlarda hepsine) uyar. Belirli bir varyasyonda bilesikler (a) özelligine uyar. Baska bir varyasyonda bilesikler (a) ve (b) özelliklerine uyar. Baska bir varyasyonda bilesikler (a), (b) ve (c) özelliklerine uyar.
Baska bir varyasyonda bilesikler (a), (b) ve (d) özelliklerine Mevcut tarifname asagidaki bilesikler bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile ilgilidir.
Yapi N: esi Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik (1)' NH2 Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Mevcut tarifname asagidaki bilesik ya da bunun bir totomeri veya farmasötik› olarak› kabul edilebilir bir tuzu ile Mevcut tarifname asagidaki bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, ve bunun asagidakine benzer totomerleri ile ilgilidir: Farmasötik Bilesimler Burada açiklanan bilesikleri ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren farmasötik bilesimler, mutat uygulamaya göre seçilebilecek konvansiyonel tasiyicilar (örnegin etken olmayan maddeler veya eksipiyan materyali) ile birlikte hazirlanabilir. Tabletler eksipiyanlar, Örnegin glidantlar, dolgu maddeleri, baglayicilar ve benzerlerini içerebilir. Sulu bilesimler steril formda hazirlanabilir ve oral uygulama disinda baska bir sekilde uygulanmasi arzu edildiginde genel olarak izotonik olabilir. Tüm. bilesimler istege bagli olarak Rowe Vd., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, American Pharmacists Association, 1986 referansli yayinda tarif edilenler gibi eksipiyanlar içerebilir. Eksipiyanlar askorbik asit ve baska antioksidanlar, kelatlayicilar, örnegin EDTA, karbonhidratlar, örnegin dekstrin, hidroksialkilselüloz, hidroksialkilmetilselüloz, stearik asit ve benzerlerini kapsayabilir. Belirli yapilanmalarda bilesim, bir kati oral dozaj formu da dahil olmak üzere bir kati dozaj formu ile ilgilidir. Bir bilesimin pH seviyesi yaklasik 3 ila yaklasik ll araliginda degisebilir, ancak yaygin olarak yaklasik 7 ila Etken maddelerin tek basina verilmesi mümkündür, ancak farmasötik bilesimler seklinde sunulmasi tercih edilebilir.
Veterinerlik. ve insan kullanimina yönelik bilesimler, en az bir formül (I) bilesiginin yani sira, bir veya daha fazla kabul edilebilir tasiyici ve istege bagli olarak baska terapötik terkip maddeleri içerir. Bir yapilanmada farmasötik bilesim, bir formül (I) bilesigi ya da bunun bir totomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ve baska bir terapötik terkip maddesi içerir. Tasiyici (tasiyicilar), bilesimdeki diger terkip Inaddeleri ile uyumlu olmasi. ve alici için fizyolojik olarak zararsiz olmasi bakimindan "kabul edilebilir" niteliktedir.
Bilesimler, oral uygulama da dahil olmak üzere çesitli uygulama yollari için uygun olanlari kapsar. Bilesimler uygun bir sekilde birim dozaj formu halinde sunulabilir ve eczacilik alaninda layikiyla bilinen metotlardan herhangi birine göre hazirlanabilir. Bu tip yöntemler etken maddenin (örnegin bir formül (I) bilesiginin veya bunun bir farmasötik tuzunun) etken olmayan bir veya daha fazla madde (örnegin bir tasiyici, farmasötik eksipiyan vs.) ile birlestirilmesi adimini içerir.
Bilesimler, etken madde ile sivi tasiyicilari ve/veya ince sekilde bölünmüs kati tasiyicilari tekdüze ve derinlemesine birlestirerek ve daha sonra gerekli görüldügü takdirde elde edilen ürünü sekillendirerek hazirlanabilir. Teknikler ve formülasyonlar genel olarak Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 215t Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006 referansli yayinda bulunur.
Burada tarif edilen oral uygulama için uygun bilesimler, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, her biri etken maddenin önceden belirlenmis bir miktarini içeren kapsüller, kaseler veya tabletler de dahil olmak üzere ayri birimler (bir birim dozaj formu) seklinde sunulabilir.
Burada açiklanan farmasötik bilesimler, burada açiklanan bir veya daha fazla bilesigi ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, farmasötik olarak kabul edilebilir bir veya daha fazla tasiyici veya eksipiyan ve istege bagli olarak baska terapötik ajanlar ile birlikte içerir. Etken madde içeren farmasötik bilesimler, hedeflenen uygulama yöntemi için uygun herhangi bir formda bulunabilir.
Oral kullanim için örnegin tabletler, troseler, pastiller, sulu veya yagli süspansiyonlar, dagilabilir tozlar veya granüller, emülsiyonlar, sert veya yumusak kapsüller, suruplar veya eliksirler hazirlanabilir. Oral kullanima yönelik bilesimler, farmasötik bilesimlerin üretimi için ilgili alanda bilinen herhangi bir yönteme göre hazirlanabilir* ve bu tip bilesimler yenebilir bir preparat saglamak amaciyla tatlandiricilar, aroma katicilar, renklendiriciler ve koruyucular` da dahil olmak 'üzere bir veya daha fazla madde içerebilir. Etken maddeyi tablet üretimi için uygun toksik olmayan farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan ile birlikte içeren tabletler kabul edilebilir niteliktedir. Bu eksipiyanlar örnegin kalsiyum, veya sodyum, karbonat, laktoz, laktoz monohidrat, kroskarmeloz sodyum, povidon, kalsiyum veya sodyum fosfat gibi atil seyrelticiler; misir nisastasi veya aljinik asit gibi granüllestiriciler ve dagiticilar; selüloz, mikrokristalin selüloz, nisasta, jelatin veya akasya gibi baglayicilar ve magnezyum stearat, stearik asit veya talk gibi kaydiricilar olabilir. Tabletler kaplanmamis olabilir veya gastrointestinal sistemde dagilmayi ve emilimi geciktirmek ve böylece daha uzun bir süre boyunca sürekli bir etki saglamak için mikorokapsülleme gibi bilinen tekniklerle kaplanabilir. Örnegin gliseril monostearat veya gliseril distearat gibi salim süresini geciktirici bir materyal tek basina veya bir vaks ile birlikte kullanilabilir.
Bir dozaj formu üretmek üzere etken olmayan maddeler ile birlestirilebilecek etken madde miktari, hedeflenen tedavi öznesine ve belirli uygulama moduna bagli olarak degiskenlik gösterebilir. Örnegin bazi yapilanmalarda, insanlarda oral uygulamaya yönelik bir dozaj formu, uygun ve elverisli bir miktarda tasiyici materyal (Örnegin etken olmayan maddeler veya eksipiyan materyali) ile birlikte formülasyon halinde yaklasik olarak 1 ila 1000 mg etken madde içerebilir. Belirli yapilanmalarda tasiyici materyal orani, toplam bilesim esasinda yaklasik %5 ila yaklasik 95% (agirlikzagirlik) araliginda degisir.
Bu yapilanmalara ait bilesimlerin, yukarida özellikle belirtilen terkip maddelerine ek olarak, ilgili alanda bilesimin tipine göre konvansiyonel olarak kullanilan baska maddeler de içerebilecegi, mesela oral uygulamaya yönelik bilesimlerin aroma katicilar ihtiva edebilecegi anlasilmalidir.
Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir etken maddeyi (bir formül (I) bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) içeren bir bilesimi bir varyasyonda, etken maddenin metabolize olma hizini etkileyen bir madde içermez. Dolayisiyla belirli yapilanmalarda, bir formül (I) bilesigi içeren bilesimlerin, bir formül (I) bilesiginin ya da bir formül (I) bilesigi ile ayri olarak, sirali olarak veya eszamanli olarak uygulanan herhangi bir diger etken maddenin metabolizmasini etkileyecek (örnegin yavaslatacak, engelleyecek veya geciktirecek) bir madde içermedigi anlasilmalidir. Ayrica, burada ayrintilari verilen yöntemler, kitler, ürünler ve benzerlerinden herhangi birinin, belirli yapilanmalarda, bir formül (l) bilesiginin ya da herhangi bir formül (I) bilesigi ile birlikte ayri olarak, sirali olarak veya eszamanli olarak uygulanan herhangi bir diger etken maddenin metabolizmasini etkileyecek (örnegin yavaslatacak, engelleyecek veya geciktirecek) bir madde içermedigi anlasilmalidir.
Kullanim Yöntemleri Burada, ihtiyaci olan bir bireyde bir HIV ters transkriptazin inhibe edilmesine yönelik bir yöntem açiklanir, bu yöntem, bir Formül (I) bilesiginin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bireye verilmesini içerir. Ihtiyaci olan birey, belirli yapilanmalarda, HIV enfeksiyonuna yakalanmis bir insandir. Ihtiyaci olan birey, belirli yapilanmalarda, HIV enfeksiyonuna yakalanmis, ancak AIDS'e yakalanmamis bir insandir. Ihtiyaci olan birey, belirli yapilanmalarda, AIDS'e yakalanma riski tasiyan bir bireydir.
Ihtiyaci olan birey, belirli yapilanmalarda, HIV enfeksiyonuna yakalanmis ve ayrica AIDS'e yakalanmamis bir insandir. Burada açiklanan yöntemlerin belirli yapilanmalarinda, bir Formül (I) bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir' bir tuzu bireye HIV tedavisine yönelik baska bir etken madde, örnegin HIV proteaz inhibitörü bilesikler, nükleosit esasli olmayan HIV ters transkriptaz inhibitörleri, nükleosit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörleri, nükleotit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörleri, HIV integraz inhibitörleri, gp4l inhibitörleri, CXCR4 inhibitörleri, gpl20 inhibitörleri, CCRS inhibitörleri, kapsit polimerizasyon inhibitörleri ve HIV tedavisine yönelik diger ilaçlar ve bunlarin kombinasyonlari ile ayri olarak, sirali olarak veya eszamanli olarak verilir.
Belirli yapilanmalarda, bir bireyde (örnegin bir insanda) bir viral HIV' enfeksiyonunun tedavisine veya önlenmesine yönelik bir yöntem açiklanir, bu yöntem, bir formül (I) bilesiginin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bireye verilmesini içerir.
Belirli yapilanmalarda, bir bireyde (örnegin bir insanda) HIV virüs replikasyonunun inhibe edilmesine, AIDS'in tedavi edilmesine veya AIDS baslangicinin geciktirilmesine yönelik bir yöntem açiklanir, bu yöntem, herhangi bir formül (I) bilesiginin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bireye verilmesini içerir.
Belirli yapilanmalarda, bir bireyde (örnegin bir insanda) bir HIV enfeksiyonunun önlenmesine yönelik bir yöntem açiklanir, bu yöntem, bir formül (I) bilesiginin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bireye verilmesini içerir.
Belirli yapilanmalarda birey HIV` virüsü kapma riski tasir, örnegin HIV virüsünü kapma ile iliskili oldugu bilinen. bir veya daha fazla risk faktörüne sahip bir bireydir.
Belirli yapilanmalarda, bir bireyde (örnegin bir insanda) bir HIV enfeksiyonunun tedavisine yönelik bir yöntem açiklanir, bu yöntem, bir formül (I) bilesiginin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bireye verilmesini içerir.
Belirli yapilanmalarda, bir bireyde (örnegin bir insanda) bir HIV enfeksiyonunun tedavisine yönelik bir yöntem açiklanir, bu yöntem, bir formül (I) bilesiginin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir' bir tuzunun› terapötik› olarak etkili bir miktarinin ihtiyaci olan bireye HIV proteaz inhibitörü bilesikler, nükleosit esasli olmayan HIV ters transkriptaz inhibitörleri, nükleosit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörleri, nükleotit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörleri, HIV integraz inhibitörleri, gp4l inhibitörleri, CXCR4 inhibitörleri, gplZO inhibitörleri, CCRS inhibitörleri, kapsit polimerizasyon inhibitörleri ve HIV tedavisine yönelik diger` ilaçlar ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ilave terapötik ajanin terapötik olarak etkili bir miktari ile kombinasyon halinde verilmesini Belirli yapilanmalarda, bir bireyde (örnegin bir insanda) bir viral HIV (örnegin HIV-1) enfeksiyonunun veya HIV virüs (örnegin HIV-l) replikasyonunun veya AIDS'in tibbi tedavisinde ya da AIDS baslangicinin geciktirilmesinde kullanilmaya yönelik bir formül (I) bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu açiklanir.
Belirli yapilanmalarda, bir bireyde (örnegin bir insanda) bir viral HIV enfeksiyonunun veya HIV virüs replikasyonunun veya AIDS'in tedavisini ya da AIDS baslangicinin geciktirilmesini hedefleyen bir ilacin üretiminde kullanilmaya yönelik herhangi bir formül (I) bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu açiklanir. Bir yapilanma, bir HIV enfeksiyonunun veya AIDS'in profilaktik veya terapötik tedavisinde kullanilmaya yönelik veya AIDS'in terapötik tedavisinde veya baslangicinin geciktirilmesinde kullanilmaya yönelik bir formül (I) bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile ilgilidir.
Belirli yapilanmalarda, bir formül (I) bilesiginin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir* bir tuzunun, bir' bireyde (örnegin bir insanda) bir HIV virüsü enfeksiyonuna yönelik bir ilacin üretiminde kullanimi açiklanir. Belirli yapilanmalarda, bir HIV virüsü enfeksiyonunun profilaktik veya terapötik tedavisinde kullanilmaya yönelik herhangi bir formül (I) bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu açiklanir.
Belirli yapilanmalar itibariyla, kullanim yöntemlerinde uygulama, tedaviye ihtiyaç duyan bir bireye (örnegin bir insana) yapilir. Belirli yapilanmalar itibariyla, kullanim yöntemlerinde uygulama, AIDS'e yakalanma riski tasiyan bir bireye (örnegin bir insana) yapilir.
Burada, tedavide kullanilmaya yönelik bir formül (I) bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu açiklanir. Bir yapilanmada, formül (I) bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir bireyde (örnegin bir insanda) bir viral HIV enfeksiyonunun veya HIV virüs replikasyonunun veya AIDS'in tedavi edilmesine ya da AIDS baslangicinin geciktirilmesine yönelik bir yöntemde kullanilmaya yöneliktir.
Burada ayrica ihtiyaci olan bir bireyde HIV enfeksiyonunun tedavisini veya önlenmesini amaçlayan bir yöntemde kullanilmaya yönelik bir formül (I) bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu açiklanir.
Ihtiyaci olan birey, belirli yapilanmalarda, HIV enfeksiyonuna yakalanmis bir insandir. Ihtiyaci olan birey, belirli yapilanmalarda, HIV enfeksiyonuna yakalanmis, ancak AIDS'e yakalanmamis bir insandir. Ihtiyaci olan birey, belirli yapilanmalarda, AIDS'e yakalanma riski tasiyan bir bireydir.
Ihtiyaci olan birey, belirli yapilanmalarda, HIV enfeksiyonuna yakalanmis ve ayrica AIDS'e yakalanmamis bir insandir.
Burada ayrica AIDS'in terapötik tedavisinde veya AIDS baslangicinin geciktirilmesinde kullanilmaya yönelik bir formül (I) bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul Burada ayrica bir HIV enfeksiyonunun profilaktik veya terapötik tedavisinde kullanilmaya yönelik bir formül (I) bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu açiklanir.
Belirli yapilanmalarda, bir formül (I) bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, (örnegin HIV ters transkriptazin bir bireyde veya in vitro olarak inhibisyonunu arastirmak amaciyla) bir arastirma araci olarak kullanilabilir.
Uygulama Yollari10 Burada açiklanan Formül (I)'e sahip bir veya daha fazla bilesik (burada etken maddeler olarak anilir), tedavi edilecek durum için uygun herhangi bir yoldan verilebilir. Uygun yollar oral, rektal, nazal, topikal (bukkal ve sublingual dahil), transdermal, vajinal ve parenteral (subkütanöz, intramusküler, intravenöz, intradermal, intratekal ve epidural dahil) ve benzerlerini kapsar. Tercih edilen yolun örnegin alicinin durumuna bagli olarak degisebilecegi takdir edilecektir.
Belirli yapilanmalarda, açiklanan bilesikler oral biyoyararlanima sahiptir ve oral olarak dozlanabilir.
Doz Uygulama Rejimi Bilesik, örnegin bir Formül (I) bilesigi bir bireye etkili bir doz uygulama rejimine göre arzu edilen bir süre boyunca, örnegin en az yaklasik bir ay, en az yaklasik 2 ay, en az yaklasik 3 ay, en az yaklasik 6 ay veya en az yaklasik 12 ay ya da daha uzun bir süre boyunca verilebilir. Bir varyasyona göre bilesik, bireyin ömrü boyunca günlük veya aralikli bir plana göre verilir.
Bir Formül (I) bilesiginin dozaji veya doz uygulama sikligi tedavi süresince sorumlu hekimin muhakemesine göre ayarlanabilir.
Bilesik bir bireye (örnegin bir insana) etkili bir Haktarda verilebilir. Belirli yapilanmalarda bilesik günde bir kere Burada açiklanan bir bilesik (örnegin herhangi bir Formül (I) bilesigi), Formül I[ bilesiginin, etkili bir dozaj miktarinda verilebilir. Örnegin dozaj miktari 10 mg ila lOOO mg bilesik, örnegin 75 mg ila 100 mg bilesik olabilir.
Kombinasxonlar Belirli yapilanmalarda, bir HIV enfeksiyonuna yakalanmis olan veya yakalanma riski tasiyan bir insanda HIV enfeksiyonunun tedavisine veya önlenmesine yönelik bir yöntem açiklanir, bu yöntem, burada açiklanan bir bilesigin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarinin insana bir veya daha fazla (örnegin bir, iki, üç, bir~ veya iki ya da bir ila üç) ilave terapötik ajanin terapötik olarak. etkili bir miktari ile kombinasyon› halinde verilmesini içerir. Bir yapilanmada, bir HIV enfeksiyonuna yakalanmis olan veya yakalanma riski tasiyan bir insanda HIV enfeksiyonunun tedavisine yönelik bir yöntem açiklanir, bu yöntem, burada açiklanan bir bilesigin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir` bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarinin insana bir veya daha fazla (örnegin bir, iki, üç, bir 'veya iki ya da bir ila üç) ilave terapötik ajanin terapötik olarak. etkili bir` miktari ile kombinasyon. halinde verilmesini içerir.
Belirli yapilanmalarda mevcut tarifname, bir HIV enfeksiyonunun tedavisine yönelik bir yöntem ile ilgilidir, bu yöntem, burada açiklanan bir bilesigin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir` bir~ tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarinin ihtiyaci olan bir hastaya bir HIV enfeksiyonunun tedavisi için uygun bir veya daha fazla ilave terapötik ajanin terapötik olarak etkili bir miktari ile kombinasyon halinde verilmesini içerir.
Burada ayrica HIV enfeksiyonunun tedavisini veya önlenmesini amaçlayan bir yöntemde kullanilmaya yönelik bir formül (I) bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve HIV tedavisine yönelik baska bir etken madde açiklanir. HIV tedavisine yönelik diger etken madde bir yapilanmada HIV proteaz inhibitörü bilesikler, nükleosit esasli olmayan HIV ters transkriptaz inhibitörleri, nükleosit esasli HIV` ters transkriptaz inhibitörleri, nükleotit› esasli HIV ters transkriptaz inhibitörleri, HIV integraz inhibitörleri, gp4l inhibitörleri, CXCR4 inhibitörleri, gplZO inhibitörleri, CCR5 inhibitörleri, kapsit polimerizasyon inhibitörleri ve HIV tedavisine yönelik diger ilaçlar ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilir.
Burada ayrica HIV enfeksiyonunun tedavisini veya önlenmesini amaçlayan bir yöntemde kullanilmaya yönelik bir formül (I) bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu açiklanir, burada formül (I) bilesigi ya da bunun farmasötik. olarak kabul edilebilir` bir tuzu, HIV 'tedavisine yönelik baska bir etken madde ile eszamanli olarak, ayri olarak veya sirali olarak verilir. HIV tedavisine yönelik diger etken madde bir yapilanmada HIV proteaz inhibitörü bilesikler, nükleosit esasli olmayan HIV ters transkriptaz inhibitörleri, nükleosit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörleri, nükleotit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörleri, HIV integraz inhibitörleri, gp4l inhibitörleri, CXCR4 inhibitörleri, gplZO inhibitörleri, CCR5 inhibitörleri, kapsit polimerizasyon inhibitörleri ve HIV tedavisine yönelik diger ilaçlar ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilir.
Burada açiklanan bir bilesik (örnegin herhangi bir Formül (I) bilesigi) ile bir veya daha fazla ilave terapötik ajan, Formül lOOO mg bilesik veya 75 mg ila 100 mg bilesik) birlestirilebilir.
Bir yapilanmada, burada açiklanan bir bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, bir veya daha fazla (örnegin bir, iki, üç, bir veya iki veya bir ila üç) ilave terapötik ajan ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyan ile kombinasyon halinde içeren farmasötik bilesimler açiklanir.
Bir yapilanmada, burada açiklanan bir bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu , bir veya daha fazla (örnegin bir, iki, üç, bir veya iki veya bir ila üç) ilave terapötik ajan ile kombinasyon halinde içeren kitler açiklanir.
Yukaridaki yapilanmalarda ilave terapötik ajan bir anti-HIV ajan olabilir. Örnegin ilave terapötik ajan bazi yapilanmalarda HIV proteaz inhibitörleri, nükleosit esasli olmayan veya nükleotit› esasli olmayan HIV ters transkriptaz inhibitörleri, nükleosit veya nükleotit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörleri, HIV integraz inhibitörleri, katalitik bölge harici (veya allosterik) HIV integraz inhibitörleri, HIV giris inhibitörleri (örnegin CCR5 inhibitörleri, gp4l inhibitörleri (yani füzyon inhibitörleri) ve CD4 baglanma inhibitörleri), CXCR4 inhibitörleri, gplZO inhibitörleri, G6PD ve NADH-oksidaz inhibitörleri, HIV asilari, HIV` matürasyon inhibitörleri, latansi tersine çevirici ajanlar (örnegin histon deasetilaz inhibitörleri, proteazoni inhibitörleri, protein kinaz (3 (PKC) aktivatörleri ve BRD4 inhibitörleri), HIV kapsitini hedef alan bilesikler ("kapsit inhibitörleri"; örnegin kapsit polimerizasyon inhibitörleri veya kapsit parçalayici bilesikler, HIV nükleokapsit p7 (NCp7) inhibitörleri, HIV p24 kapsit protein inhibitörleri), farmakokinetik hizlandiricilar, immün esasli tedaviler (örnegin Pd-l modülatörleri, Pd-Ll modülatörleri, toll benzeri reseptör nwdülatörleri, IL-15 agonistleri), HIV antikorlari, bispesifik antikorlar ve "antikor benzeri" terapötik proteinler (örnegin DARTs®, Duobodies®, Bitesß, XmAbs®, TandAbs®, Fab türevleri), örnegin HIV gplZO veya gp4l hedefli olanlar, HIV için kombinasyon ilaçlari, HIV pl7 matriks protein inhibitörleri, IL-13 antagonistleri, Peptidil- prolil cis-trans izomeraz A modülatörleri, Protein disülfit izomeraz inhibitörleri, Kompleman C5a reseptör antagonistleri, DNA metiltransferaz inhibitörü, HIV Vif gen modülatörleri, HIV-1 Viral bulasicilik faktörü inhibitörleri, TAT protein inhibitörleri, HIV-l Nef modülatörleri, Hck tirozin kinaz modülatörleri, karisik kökenli kinaz-3 (MLK-3) inhibitörleri, Rev protein inhibitörleri, Integrin antagonistleri, Nükleoprotein inhibitörleri, Splays faktörü modülatörleri, COMM domeni içeren protein l modülatörleri, HIV Ribonükleaz H inhibitörleri, Retrosiklin modülatörleri, CDK-9 inhibitörleri, Dendritik ICAM-3 kavrayici nonintegrin l inhibitörleri, HIV GAG protein inhibitörleri, HIV POL protein inhibitörleri, Kompleman Faktör H modülatörleri, Ubikitin ligaz inhibitörleri, Deoksisitidin kinaz inhibitörleri, Sikline bagimli kinaz inhibitörleri, Proprotein konvertaz PC9 uyaricilari, ATP'ye bagimli RNA helikaz DDXBX inhibitörleri, ters transkriptaz uyarici kompleks inhibitörleri, PI3K inhibitörleri, WO , US (Boehringer Ingelheim), WO , U8201, Sciences), WO , W02012/OO, Sciences) ve WO ve WO referansli dokümanlarda açiklananlar gibi bilesikler ve HIV tedavisine yönelik diger ilaçlar ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilir.
Ilave terapötik ajan belirli yapilanmalarda HIV proteaz inhibitörleri, nükleosit esasli olmayan veya nükleotit esasli olmayan HIV ters transkriptaz inhibitörleri, nükleosit veya nükleotit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörleri, HIV integraz inhibitörleri, katalitik bölge harici (veya allosterik) HIV integraz inhibitörleri, farmakokinetik hizlandiricilar ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilir.
Bir Formül (I) bilesigi, belirli yapilanmalarda, istege bagli olarak HIV tedavisine yönelik faydali bir veya daha fazla baska bilesik içerebilen bir tablet olarak formüle edilir.
Tablet, belirli yapilanmalarda, HIV tedavisine yönelik baska bir etken madde, örnegin HIV proteaz inhibitörleri, nükleosit esasli olmayan veya nükleotit esasli olmayan HIV ters transkriptaz inhibitörleri, nükleosit veya nükleotit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörleri, HIV integraz inhibitörleri, katalitik bölge harici (veya allosterik) HIV integraz inhibitörleri, farmakokinetik hizlandiricilar ve bunlarin kombinasyonlarini içerebilir.
Belirli yapilanmalarda, bu tip tabletler günde bir kerelik doz uygulamasi için elverislidir. Ilave terapötik ajan, belirli yapilanmalarda, asagidakilerin bir veya daha fazlasi arasindan seçilir: (1) ATRIPLA® (efavirenz + tenofovir disoproksil fumarat + emtrisitabin), COMPLERA® (EVIPLERA®, rilpivirin + tenofovir disoproksil fumarat + emtrisitabin), STRIBILD® (elvitegravir + kobisistat + tenofovir disoproksil fumarat + emtrisitabin), dolutegravir + abakavir sülfat + lamivudin, dolutegravir` + abakavir sülfat + lamivudin , lamivudin + nevirapin + zidovudin, dolutegravir + rilpivirin, atazanavir sülfat + kobisistat, darunavir + kobisistat, efavirenz + lamivudin + tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir alafenamid hemifumarat + emtrisitabin + kobisistat + elvitegravir, Vacc-4x + romidepsin, darunavir + tenofovir alafenamid hemifumarat + emtrisitabin + kobisistat, APH-O8l2, raltegravir + lamivudin, KALETRA® (ALUVIA®, lopinavir + ritonavir), atazanavir sülfat + ritonavir, COMBIVIRG (zidovudin -+ lamivudin, AZT -+ 3TC), EPZICOM® (Livexa®, abakavir sülfat + lamivudin, ABC + 3TC), TRIZIVIR® (abakavir sülfat + zidovudin + lamivudin, ABC + AZT + 3TC), TRUVADA® (tenofovir disoproksil fumarat + emtrisitabin, TDF + FTC), tenofovir + lamivudin ve lamivudin + tenofovir disoproksil fumarat ögelerinden olusan gruptan seçilen kombinasyon ilaçlari; (2) Amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, fosamprenavir kalsiyum, indinavir, indinavir sülfat, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, nelfinavir mesilat, sakinavir, sakinavir mesilat, tipranavir, brekanavir, darunavir, DG- l7, TMB- ve TMC-3lO9ll ögelerinden olusan gruptan seçilen HIV proteaz inhibitörleri; (3) Delavirdin, delavirdin Inesilat, nevirapin, etravirin, dapivirin, doravirin, rilpivirin, efavirenz, KM-023, VM- 1500, lentinan ve AIC-292 ögelerinden olusan gruptan seçilen nükleosit esasli olmayan veya nükleotit esasli olmayan HIV ters transkriptaz inhibitörleri; (4) VIDEX® ve VIDEX® EC (didanosin, ddl), zidovudin, emtrisitabin, didanosin, stavudin, zalsitabin, lamivudin, sensavudin, abakavir, abakavir sülfat, amdoksovir, elvusitabin, alovudin, fosfazid, fozivudin tidoksil, aprisitabin, amdoksovir, KP-l46l, fosalvudin tidoksil, tenofovir, tenofovir disoproksil, tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir disoproksil hemifumarat, tenofovir alafenamid, tenofovir alafenamid hemifumarat, tenofovir alafenamid fumarat, adefovir, adefovir dipivoksil ve festinavir ögelerinden olusan gruptan seçilen nükleosit veya nükleotit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörleri; (5) Kürkümin, kürkümin türevleri, kisorik asit, kisorik asit türevleri, 3,5-dikaffeoilküinik asit, 3,5- dikaffeoilkuinik asit türevleri, aurintrikarboksilik asit, aurintrikarboksilik asit türevleri, kaffeik asit fentil ester, kaffeik asit fentil ester türevleri, tirfostin, tirfostin türevleri, kuersetin, kuersetin türevleri, raltegravir, elvitegravir, dolutegravir ve kabotegravir ögelerinden olusan gruptan seçilen HIV integraz inhibitörleri; gruptan seçilen HIV katalitik bölge harici veya allosterik integraz inhibitörleri (NCINI); (7) Enfuvirtid, sifuvirtid ve albuvirtid ögelerinden olusan gruptan seçilen HIV gp4l inhibitörleri; (8) Senikrivirok ögesinden olusan gruptan seçilen HIV giris inhibitörleri; (9) Radha- ve EMS-663068 ögelerinden olusan gruptan seçilen HIV gp120 inhibitörleri; (lO) Aplavirok, vikrivirok, maravirok, senikrivirok, PRO- ve VMIP (Haimipu) ögelerinden olusan gruptan seçilen CCRS inhibitörleri; (ll) Ibalizumab ögesinden olusan gruptan seçilen CD4 baglanma inhibitörleri; (12) Pleriksafor, ALT-1188, vMIP ve Haimipu ögelerinden olusan gruptan seçilen CXCR4 inhibitörleri; (13) Kobisistat ve ritonavir ögelerinden olusan gruptan seçilen farmakokinetik hizlandiricilar; (14) DermaVir, interlökin-7, leksgenlösel-T (VRX-496), plakenil (hidroksiklorokin), prolökin (aldeslökin, IL-2), interferon alfa, interferon alfa-Zb, interferon alfa-n3, PEG'li interferon alfa, interferon gamma, hidroksiüre, mikofenolat mofetil (MPA) ve bunun ester türevi mikofenolat mofetil (MMF), WF-lO, ribavirin, IL-2, IL-2 XL, IL-12, polimer polietilenimin (PEI), Gepon, VGV-l, MOR-22, BMS- 936559, toll benzeri reseptör Inodülatörleri (tlrl, tlr2, tlr12 ve tlr13), rintatolimod ve IR-103 ögelerinden olusan gruptan seçilen immün esasli tedaviler; (15) Peptit asilari, rekombinant alt birim protein asilari, canli vektör asilari, DNA asilari, virüs benzeri partikül asilari (psödovirion asisi), CD4 kökenli peptit asilari, asi kombinasyonlari, rgplZO (AIDSVAX), ALVAC HIV (VCPl, Remune, ITV-l, Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-38, multiklad DNA rekombinant adenovirüs-S (rAdS), Pennvax-G, VRC-HIV MABO60-OO-AB, AVX- lOl, Tat Oyi asisi, AVX-ZOl, HIV-LAMP-Vax, Ad35, Ad35-GRIN, NACGM3/VSSP ISA-Sl, poli-ICLC adjuvanli asilar, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-O6), AGS-OO4, gpl40[delta]V2.TVl+ MF-59, rVSVIN HIV-l gag asisi, SeV-Gag asisi, AT-ZO, DNK-4, Ad35- GRIN/ENV, TBC-M4, HIVAX , HIVAx-2, NYVAC-HIV-PTl, NYVAC- HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, Vichrepol, rAAVl-PG9DP, GOVX-Bll, GOVX-BZl, ThV-Ol, TUTI-l6, VGX-3300, TVI-HIV-l, Ad-4 (Ad4- env Clade C + Ad4-mGag), EN4l-UGR7C, EN4l-FPA2, PreVaxTat, TL-Ol, SAV-OOl, AE-H, MYM-VlOl, CombiHIVvac, ADVAX, MYM- ögelerinden olusan gruptan seçilen HIV asilari; (ipilimumab), VRCOl, A32, 782, lOE8 ve VRCO7 ögelerinden olusan gruptan seçilen HIV antikorlari, bispesifik antikorlar ve "antikor benzeri" terapötik proteinler (örnegin DARTS®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Fab türevleri), mesela EMS-936559, TMB-360 ve HIV gplZO veya gp4l hedefli olanlar; (17) Histon deasetilaz inhibitörleri, örnegin Romidepsin, vorinostat, panobinostat; Proteazom inhibitörleri, örnegin Velcade; protein kinaz C (PKC) aktivatörleri, örnegin Indolaktam, Prostratin, Ingenol B ve DAG-laktonlar, Ionomisin, GSK-343, PMA, SAHA, BRD4 inhibitörleri, IL-lS, JQI, disülfram ve amfoterisin B ögelerinden olusan gruptan seçilen latansi tersine çevirici (18) Azodikarbonamid ögesinden olusan gruptan seçilen HIV nükleokapsit p7 (NCp7) inhibitörleri; gruptan seçilen HIV matürasyon inhibitörleri; (20) Idelalisib, AZD-8l86, buparlisib, CLR-457, piktilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sodyum, EN- XL-765, gedatolisib, VS-5584, kopanlisib, CAI orotat, olusan gruptan seçilen PI3K inhibitörleri; (21) WO , WO , WO of Pennsylvania), USZOl4022138O (Japan Tobacco), Resources), WO , WO (Boehringer Ingelheim), WO , Sciences), WO20l4/lOO, W020l2/l ve WO referansli dokümanlarda açiklanan bilesikler ve 205, IND-02, metenkefalin, PGN-OO7, Asemannan, Gamimune, SCY-635, Prolastin, l,5-dikaffeoilkuinik asit, BIT-225, RPI-MN, VSSP, Hlviral, IMO-3lOO, SB-728-T, RPI-MN, VIR-576, HGTV-43, MK-1376, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, MazF gen tedavisi, BlockAide ve PA-105004O (PA-040) ögelerinden olusan gruptan seçilen HIV tedavisine yönelik diger ilaçlar.
Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir, iki, üç, dört veya daha fazla ilave terapötik ajan ile birlestirilir. Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak, kabul edilebilir bir tuzu, iki ilave terapötik ajan ile birlestirilir. Diger yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, üç ilave terapötik ajan ile birlestirilir. Baska yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, dört ilave terapötik ajan ile birlestirilir. Bir, iki, üç, dört veya daha fazla ilave terapötik ajan, ayni terapötik ajan sinifindan seçilen farkli terapötik ajanlar olabilir ve/Veya farkli terapötik ajan siniflarindan seçilebilir. Spesifik bir yapilanmada, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir nükleosit veya nükleotit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörü ve bir nükleosit esasli olmayan HIV ters transkriptaz inhibitörü ile birlestirilir. Baska bir spesifik yapilanmada, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir nükleosit veya nükleotit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörü ve bir HIV proteaz inhibitörü bilesik ile birlestirilir. Daha baska bir yapilanmada, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir nükleosit veya nükleotit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörü, bir nükleosit esasli olmayan HIV ters transkriptaz inhibitörü ve bir HIV proteaz inhibitörü bilesik ile birlestirilir. Ilave bir yapilanmada, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir nükleosit veya nükleotit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörü, bir nükleosit esasli olmayan HIV ters transkriptaz inhibitörü ve bir farmakokinetik hizlandirici ile birlestirilir. Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir` bir tuzu, en az bir HIV nükleosit ters transkriptaz inhibitörü, bir integraz inhibitörü ve bir farmakokinetik hizlandirici ile birlestirilir. Baska bir yapilanmada, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, iki nükleosit veya nükleotit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörü ile birlestirilir.
Belirli bir yapilanmada, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, raltegravir, Truvada® (tenofovir disoproksil fumarat + emtrisitabin, TDF + FTC), maravirok, enfuvirtid, Epzicom® (Livexa®, abakavir sülfat + lamivudin, ABC + 3TC), Trizivir® (abakavir sülfat -k zidovudin -+ lamivudin, ABC -+ AZT -F 3TC), adefovir, adefovir dipivoksil, Stribild® (elvitegravir + kobisistat + tenofovir disoproksil fumarat + emtrisitabin), rilpivirin, rilpivirin hidroklorür, Complera® (Eviplera®, rilpivirin + tenofovir disoproksil fumarat + emtrisitabin), Kobisistat, Atripla® (efavirenz + tenofovir disoproksil fumarat + emtrisitabin), atazanavir, atazanavir sülfat, dolutegravir, elvitegravir, Aluvia® (Kaletra®, lopinavir + ritonavir), ritonavir , emtrisitabin , atazanavir sülfat + ritonavir, darunavir, lamivudin, Prolastin, fosamprenavir, fosamprenavir kalsiyum, efavirenz, Combivir® (zidovudin + lamivudin, AZT + 3TC), etravirin, nelfinavir, nelfinavir mesilat, interferon, didanosin, stavudin, indinavir, indinavir sülfat, tenofovir + lamivudin, zidovudin, nevirapin, sakinavir, sakinavir mesilat, aldeslökin, zalsitabin, tipranavir, amprenavir, delavirdin, delavirdin mesilat, Radha- fumarat, efavirenz + lamivudin + tenofovir disoproksil fumarat abakavir sülfat, tenofovir, tenofovir disoproksil, tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir alafenamid ve tenofovir alafenamidr hemifumarat arasindanr seçilenr bir, iki, üç, dört veya daha fazla ilave terapötik ajan ile birlestirilir.
Belirli bir` yapilanmada, burada açiklanan loir bilesik ya. da bunun farmasötik. olarak kabul edilebilir› bir tuzu, abakavir sülfat, tenofovir, tenofovir disoproksil, tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir disoproksil hemifumarat, tenofovir alafenamid veya tenofovir alafenamid hemifumarat ile birlestirilir.
Belirli bir yapilanmada, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, tenofovir, tenofovir disoproksil, tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir alafenamid veya tenofovir alafenamid hemifumarat ile birlestirilir.
Belirli bir yapilanmada, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, abakavir sülfat, tenofovir, tenofovir disoproksil, tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir alafenamid ve tenofovir alafenamid hemifumarat ögelerinden olusan gruptan seçilen bir birinci ilave terapötik ajan ve emtrisitabin ve lamivudin ögelerinden olusan gruptan seçilen bir ikinci ilave terapötik ajan ile birlestirilir.
Belirli bir yapilanmada, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, tenofovir, tenofovir disoproksil, tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir alafenamid ve tenofovir alafenamid hemifumarat ögelerinden olusan gruptan seçilen bir birinci ilave terapötik ajan ve bir ikinci ilave terapötik ajan ile birlestirilir, burada ikinci ilave terapötik ajan emtrisitabin olmaktadir.
Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, 5-30 mg tenofovir alafenamid fumarat, tenofovir alafenamid hemifumarat veya tenofovir alafenamid ve 200 mg emtrisitabin ile birlestirilir. Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir mg tenofovir alafenamid fumarat, tenofovir alafenamid hemifumarat veya tenofovir alafenamid ve 200 mg emtrisitabin ile birlestirilir. Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, 10 mg tenofovir alafenamid fumarat, tenofovir alafenamid hemifumarat veya tenofovir alafenamid ve 200 mg emtrisitabin ile birlestirilir. Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, 25 mg tenofovir alafenamid fumarat, tenofovir alafenamid hemifumarat veya tenofovir alafenamid ve 200 mg emtrisitabin ile birlestirilir. Burada açiklanan bir bilesik (örnegin bir formül (I) bilesigi), her bir dozaj kombinasyonu spesifik olarak ve ayri olarak listelenmis gibi, burada açiklanan ajanlar ile herhangi bir bilesik dozaj miktarinda (örnegin 10 bilesik) birlestirilebilir.
Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, 200-400 mg tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir disoproksil hemifumarat veya tenofovir disoproksil ve 200 mg emtrisitabin ile birlestirilir. Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tenofovir disoproksil hemifumarat 'veya tenofovir disoproksil ve 200 mg emtrisitabin ile birlestirilir. Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, 300 mg tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir disoproksil hemifumarat veya tenofovir disoproksil ve 200 mg emtrisitabin ile birlestirilir. Burada açiklanan bir bilesik (örnegin bir formül (I) bilesigi), her bir dozaj kombinasyonu spesifik olarak ve ayri olarak listelenmis gibi, burada açiklanan ajanlar ile herhangi bir bilesik dozaj miktarinda (örnegin 10 bilesik) birlestirilebilir.
Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesigin yukarida tarif edilen bir veya daha fazla ilave terapötik ajan ile birlestirildigi durumlarda, bilesimin bilesenleri eszamanli veya sirali bir rejime göre uygulanir. Kombinasyon sirali olarak verildiginde iki veya daha fazla uygulamada verilebilir.
Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ile bir veya daha fazla ilave terapötik ajan, bir hastaya eszamanli uygulamaya yönelik bir birim dozaj formunda, örnegin oral uygulamaya yönelik bir kati dozaj formunda birlestirilir.
Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik, bir veya daha fazla ilave terapötik ajan ile birlikte verilir. Burada açiklanan bir bilesigin bir veya daha fazla ilave terapötik ajan ile birlikte uygulanmasi genel olarak burada açiklanan bir bilesigin ve bir veya daha fazla ilave terapötik ajanin eszamanli veya sirali uygulanmasini ifade eder, yani burada açiklanan bilesigin ve bir veya daha fazla ilave terapötik ajanin terapötik olarak etkili miktarlari hastanin vücudunda ayni anda bulunur.
Birlikte uygulama, burada açiklanan bilesiklerin birim dozajlarinin, bir veya daha fazla ilave terapötik ajanin birim dozajlari uygulanmadan Önce veya uygulandiktan sonra uygulanmasini, örnegin burada açiklanan bilesigin, bir veya daha fazla ilave terapötik ajan uygulandiktan sonra saniyeler, dakikalar veya saatler içerisinde uygulanmasini içerir. Örnegin bazi yapilanmalarda, ilk önce burada açiklanan bir bilesigin bir birim dozu uygulanabilir, akabinde saniyeler veya dakikalar içerisinde bir veya daha fazla ilave terapötik ajanin bir birim dozu uygulanir. Alternatif olarak, diger yapilanmalarda, ilk önce bir veya daha fazla ilave terapötik ajanin bir birim dozu uygulanabilir, akabinde saniyeler veya dakikalar içerisinde burada açiklanan bir bilesigin bir birim dozu uygulanir. Bazi yapilanmalarda, ilk önce burada açiklanan bir* bilesigin bir` birini dozunun verilmesi, akabinde saatler (örnegin 1-12 saat) içerisinde bir veya daha fazla ilave terapötik ajanin bir birim dozunun verilmesi arzu edilebilir.
Diger yapilanmalarda, ilk Önce bir veya daha fazla ilave terapötik ajanin bir birim dozunun verilmesi, akabinde saatler (örnegin 1-12 saat) içerisinde burada açiklanan bir bilesigin bir birim dozunun verilmesi arzu edilebilir.
Belirli yapilanmalarda, bir HIV enfeksiyonuna yakalanmis olan veya yakalanma riski tasiyan bir insanda HIV enfeksiyonunun tedavisine veya önlenmesine yönelik bir yönteni saglanir, bu yöntem, burada açiklanan bir bilesigin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir` bir' tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarinin insana bir veya daha fazla (örnegin bir, iki, üç, bir veya iki ya da bir ila üç) ilave terapötik› ajanin terapötik olarak etkili bir` miktari ile kombinasyon halinde verilmesini içerir. Bir yapilanmada, bir HIV enfeksiyonuna yakalanmis olan veya yakalanma riski tasiyan bir insanda HIV enfeksiyonunun tedavisine yönelik bir yöntem saglanir, bu yöntem, burada açiklanan bir bilesigin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarinin insana bir veya daha fazla (örnegin bir, iki, üç, bir 'veya iki ya da bir ila üç) ilave terapötik ajanin terapötik olarak. etkili bir miktari ile kombinasyon. halinde verilmesini içerir.
Bir yapilanmada, burada açiklanan bir bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, bir veya daha fazla (örnegin bir, iki, üç, bir veya iki veya bir ila üç) ilave terapötik ajan ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyan ile kombinasyon halinde içeren farmasötik bilesimler saglanir.
Belirli yapilanmalarda mevcut tarifname, bir HIV enfeksiyonunun tedavisine yönelik bir yöntem saglar, bu yöntem, burada açiklanan bir bilesigin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir` bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarinin ihtiyaci olan bir hastaya bir HIV enfeksiyonunun tedavisi için uygun bir veya daha fazla ilave terapötik ajanin terapötik olarak etkili bir miktari ile kombinasyon halinde verilmesini içerir.
Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir, iki, üç, dört veya daha fazla ilave terapötik ajan ile birlestirilir. Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak. kabul edilebilir` bir tuzu, iki ilave terapötik ajan ile birlestirilir. Diger yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, üç ilave terapötik ajan ile birlestirilir. Baska yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, dört ilave terapötik ajan ile birlestirilir. Bir, iki, üç, dört veya daha fazla ilave terapötik ajan, ayni terapötik ajan sinifindan seçilen farkli terapötik ajanlar olabilir ve/Veya farkli terapötik ajan siniflarindan seçilebilir.
HIV Kambinasyon Tedavisinin Uygulanisi Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik, bir veya daha fazla ilave terapötik ajan ile birlikte verilir. Burada açiklanan bir bilesigin bir veya daha fazla ilave terapötik ajan ile birlikte uygulanmasi genel olarak burada açiklanan bir bilesigin ve bir veya daha fazla ilave terapötik ajanin eszamanli veya sirali uygulanmasini ifade eder, yani burada açiklanan. bilesigin ve bir veya daha fazla ilave terapötik ajanin terapötik olarak etkili Haktarlari hastanin vücudunda ayni anda bulunur. Kombinasyon sirali olarak verildiginde iki veya daha fazla uygulamada verilebilir.
Birlikte uygulama, burada açiklanan bilesiklerin birim dozajlarinin, bir veya daha fazla ilave terapötik ajanin birim dozajlarindan önce ve sonra uygulanmasini içerir. Örnegin burada açiklanan bilesik, bir veya daha fazla ilave terapötik ajan uygulandiktan sonra saniyeler, dakikalar veya saatler içerisinde uygulanabilir. Bazi yapilanmalarda, ilk önce burada açiklanan bir bilesigin bir birim dozu uygulanabilir, akabinde saniyeler veya dakikalar içerisinde bir veya daha fazla ilave terapötik ajanin bir birim dozu uygulanir. Alternatif olarak, ilk önce bir veya daha fazla ilave terapötik ajanin bir birim dozu uygulanabilir, akabinde saniyeler veya dakikalar içerisinde burada açiklanan bir bilesigin bir birim dozu uygulanir. Diger yapilanmalarda, ilk önce burada açiklanan bir bilesigin bir birim dozunun verilmesi, akabinde saatler (Örnegin l-12 saat) içerisinde bir veya daha fazla ilave terapötik ajanin bir birim dozunun verilmesi arzu edilebilir.
Daha baska yapilanmalarda, ilk önce bir veya daha fazla ilave terapötik ajanin bir birim dozunun verilmesi, akabinde saatler (örnegin l-l2 saat) içerisinde burada açiklanan bir bilesigin bir birim dozunun verilmesi arzu edilebilir.
Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ile bir veya daha fazla ilave terapötik ajan, bir hastaya eszamanli uygulamaya yönelik bir birim dozaj formunda, örnegin oral uygulamaya yönelik bir kati dozaj formunda birlestirilir.
Bir Formül (I) bilesigi, belirli yapilanmalarda, istege bagli olarak HIV tedavisine yönelik faydali bir veya daha fazla baska bilesik içerebilen bir tablet olarak formüle edilir.
Tablet, belirli yapilanmalarda, HIV tedavisine yönelik baska bir etken madde, örnegin HIV proteaz inhibitörleri, nükleosit esasli olmayan veya nükleotit esasli olmayan HIV ters transkriptaz inhibitörleri, nükleosit veya nükleotit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörleri, HIV integraz inhibitörleri, katalitik bölge harici (veya allosterik) HIV integraz inhibitörleri, farmakokinetik hizlandiricilar ve bunlarin kombinasyonlarini içerebilir.
Belirli yapilanmalarda, bu tip tabletler günde bir kerelik doz uygulamasi için elverislidir.
HIV Kombinasyon Tedavisi Yukaridaki yapilanmalarda ilave terapötik ajan bir anti-HIV ajan olabilir. Örnegin ilave terapötik ajan, bazi yapilanmalarda, HIV için kombinasyon ilaçlari, HIV tedavisine yönelik diger ilaçlar, HIV proteaz inhibitörleri, nükleosit esasli olmayan veya nükleotit esasli olmayan HIV ters transkriptaz inhibitörleri, nükleosit veya nükleotit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörleri, HIV integraz inhibitörleri, katalitik bölge harici (veya allosterik) HIV integraz inhibitörleri, HIV giris inhibitörleri, HIV matürasyon inhibitörleri, latansi tersine çevirici ajanlar, HIV kapsitini hedef alan bilesikler, immün esasli tedaviler, fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) inhibitörleri, HIV antikorlari, bispesifik antikorlar ve "antikor benzeri" terapötik proteinler, HIV pl7 matriks protein inhibitörleri, modülatörleri, protein disülfit izomeraz inhibitörleri, kompleman C5a reseptör antagonistleri, DNA metiltransferaz inhibitörü, HIV Vif gen modülatörleri, Vif dimerizasyon antagonistleri, HIV-1 viral bulasicilik faktörü inhibitörleri, TAT protein inhibitörleri, HIV-l Nef modülatörleri, Hck tirozin kinaz modülatörleri, karisik kökenli kinaz-3 (MLK-3) inhibitörleri, HIV-l splays inhibitörleri, Rev protein inhibitörleri, integrin antagonistleri, nükleoprotein inhibitörleri, splays faktörü modülatörleri, COMM domeni içeren protein l modülatörleri, HIV ribonükleaz H inhibitörleri, retrosiklin modülatörleri, CDK-9 inhibitörleri, dendritik ICAM-3 kavrayici nonintegrin l inhibitörleri, HIV GAG protein inhibitörleri, HIV POL protein inhibitörleri, Kompleman Faktör H modülatörleri, ubikitin ligaz inhibitörleri, deoksisitidin kinaz inhibitörleri, sikline bagimli kinaz inhibitörleri, proprotein konvertaz PC9 uyaricilar, ATP'ye bagimli RNA helikaz DDX3X inhibitörleri, ters transkriptaz uyarici kompleks inhibitörleri, G6PD ve NADH-oksidaz inhibitörleri, farmakokinetik hizlandiricilar, HIV gen tedavisi, HIV asilari ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilir.
HIV Kambinasyon Ilaçlari Kombinasyon ilaçlarinin örnekleri ATRIPLA® (efavirenz, tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin); COMPLERA® (EVIPLERA®; rilpivirin, tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin); STRIBILD® (elvitegravir, kobisistat, tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin); TRUVADA® (tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin; TDF+FTC); darunavir, tenofovir alafenamid hemifumarat, emtrisitabin ve kobisistat; efavirenz, lamivudin ve tenofovir disoproksil fumarat; lamivudin ve tenofovir disoproksil fumarat; tenofovir ve lamivudin; tenofovir alafenamid ve emtrisitabin; tenofovir alafenamid, emtrisitabin. ve rilpivirin; tenofovir alafenamid hemifumarat ve emtrisitabin; tenofovir alafenamid hemifumarat, emtrisitabin ve rilpivirin; tenofovir alafenamid hemifumarat, emtrisitabin, kobisistat ve elvitegravir; COMBIVIRQ (zidovudin ve lamivudin; AZT+3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; abakavir sülfat ve lamivudin; ABC+3TC); KALETRA® (ALUVIA®; lopinavir ve ritonavir); TRIUMEQ® (dolutegravir, abakavir ve lamivudin); TRIZIVIR® (abakavir sülfat, zidovudin ve lamivudin; ABC+AZT+3TC); atazanavir ve kobisistat; atazanavir` sülfat ve kobisistat; atazanavir sülfat ve ritonavir; darunavir ve kobisistat; dolutegravir ve rilpivirin; dolutegravir ve rilpivirin hidroklorür; dolutegravir, abakavir sülfat ve lamivudin; lamivudin, nevirapin ve zidovudin; raltegravir ve lamivudin; doravirin, lamivudin ve tenofovir disoproksil fumarat; doravirin, lamivudin ve tenofovir disoproksil; lopinavir , ritonavir, zidovudin ve lamivudin; Vacc-4x ve romidepsin; ve APH-O812'yi kapsar.
Diger HIV Ilaçlari HIV` tedavisine yönelik diger ilaçlarin örnekleri asemannan, alisporivir, BanLec, deferipron, Gamimune, metenkefalin, naltrekson, Prolastin, REP 9, RPI-MN, VSSP, Hl viral, SB-728- T, 1,5-dikaffeoilkuinik asit, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, AAV-eCD4- 90113, RN-l8, Immuglo ve VIR-576'yi kapsar.
HIV Proteaz Inhibitörleri HIV proteaz inhibitörlerinin örnekleri amprenavir, atazanavir, brekanavir, darunavir, fosamprenavir, fosamprenavir` kalsiyum, indinavir, indinavir sülfat, lopinavir, nelfinavir, nelfinavir mesilat, ritonavir, sakinavir, sakinavir mesilat, tipranavir, DG-l7, TMB-, T-l69 ve TMC-3109ll'i kapsar.
HIV Ters Transkriptaz Inhibitörleri Nükleosit esasli olmayan veya nükleotit esasli olmayan HIV ters transkriptaz inhibitörlerinin örnekleri dapivirin, delavirdin, delavirdin mesilat, doravirin, efavirenz, etravirin, lentinan, nevirapin, rilpivirin, AIC-292, KM-023 ve VM-lSOO'i kapsar.
Nükleosit veya nükleotit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörlerinin örnekleri adefovir, adefovir dipivoksil, emtrisitabin, tenofovir, tenofovir alafenamid, tenofovir alafenamid fumarat, tenofovir alafenamid hemifumarat, tenofovir disoproksil, tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir disoproksil hemifumarat, VIDEX® ve VIDEX EC® (didanosin, ddl), abakavir, abakavir sülfat, alovudin, aprisitabin, sensavudin, didanosin, elvusitabin, festinavir, fosalvudin tidoksil, fozivudin tidoksil, lamivudin, fosfazid, stavudin, zalsitabin, zidovudin ve KP-l46l'i kapsar.
HIV Integraz Inhibitörleri HIV` integraz inhibitörlerinin örnekleri elvitegravir, kürkümin, kürkümin türevleri, kisorik asit, kisorik asit türevleri, 3,5-dikaffeoilkuinik asit, 3,5-dikaffeoilkuinik asit türevleri, aurintrikarboksilik asit, aurintrikarboksilik asit türevleri, kaffeik asit fentil ester, kaffeik asit fentil ester türevleri, tirfostin, tirfostin türevleri, kuersetin, kuersetin türevleri, raltegravir, dolutegravir, JTK-351 ve kabotegravir'i kapsar.
HIV katalitik bölge harici veya allosterik integraz ve CX-14442'yi kapsar.
HIV Giris Inhibitörleri HIV giris (füzyon) inhibitörlerinin örnekleri senikrivirok, CCR5 inhibitörleri, gp4l inhibitörleri, CD4 baglanma inhibitörleri, gplZO inhibitörleri ve CXCR4 inhibitörlerini CCR5 inhibitörlerinin örnekleri aplavirok, vikrivirok, nifevirok (TD- içerir. gp4l inhibitörlerinin örnekleri albuvirtid, enfuvirtid ve sifuvirtid'i kapsar.
CD4 baglanma inhibitörlerinin örnekleri ibalizumab'i kapsar. gpl20 inhibitörlerinin örnekleri Radha-108 (receptol) ve BMS- 663068'i içerir.
CXCR4 inhibitörlerinin örnekleri pleriksafor ve VMIP'yi (Haimipu) kapsar.
HIV.Matürasyon Inhibitörleri HIV nmtürasyon inhibitörlerinin örnekleri EMS-955176 ve GSK- 2838232'yi kapsar.
Latansi Tersine Çevirici Ajanlar Latansi tersine çevirici ajanlarin örnekleri histon deasetilaz (HDAC) inhibitörleri, proteazom inhibitörleri, örnegin velkad, protein kinaz C (PKC) aktivatörleri, BET-bromodomain 4 (BRD4) inhibitörleri, iönomisin, PMA, SAHA (suberanilohidröksamik asit veya suberoil, anilid ve hidroksamik asit), IL-lS, JQl, disülfram, amfoterisin B ve GSK-343'ü kapsar.
HDAC inhibitörlerinin örnekleri romidepsin, vorinostat ve panobinostat'i içerir.
PKC aktivatörlerinin örnekleri indolaktam, prostratin, ingenol B ve DAG-laktonlari kapsar.
Kapsit Inhibitörleri Kapsit inhibitörlerinin örnekleri kapsit polimerizasyon inhibitörleri veya kapsit parçalayici bilesikler, HIV nükleokapsit p7 (NCp7) inhibitörleri, örnegin azodikarbonamid ve HIV p24 kapsit protein inhibitörlerini kapsar.
Immün Esasli Tedaviler Immün esasli tedavilerin örnekleri toll benzeri reseptör modülatörleri, örnegin tlrl, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlrlO, tlrll, tlrlZ ve tlrl3; programli hücre ölümü proteini 1 (Pd-l) modülatörleri; programli ölüm ligandi 1 (Pd-Ll) modülatörleri; IL-l5 agonistleri; DermaVir; interlökin-7; plakenil (hidroksiklorokin); prolökin (aldeslökin, IL-2); interferon alfa; interferon alfa-Zb; interferon alfa-n3; PEG'li interferon alfa; interferon gamma; hidroksiüre; mikofenolat mofetil (MPA) ve bunun ester türevi mikofenolat mofetil (MMF); ribavirin; polimer polietilenimin (PEI): gepon; rintatolimod; IL-12; WF-lû; VGV-l; MOR-22; GS- Fbsfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) Inhibitörleri PI3K inhibitörlerinin örnekleri idelalisib, alpelisib, buparlisib, CAI orotat, kopanlisib, duvelisib, gedatolisib, neratinib, panulisib, perifosin, piktilisib, pilaralisib, pukitinib mesilat, rigosertib, rigosertib sodyum, sonolisib, HIV' Antikorlari, Bispesifîk .Antikorlar ve "Antikor' Benzeri" Terapötik Proteinler HIV` antikorlari, bispesifik, antikorlar ve "antikor benzeri" terapötik proteinlerin örnekleri DARTS®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab türevleri, EMS-936559, TMB-360 ve HIV gp120 veya gp4l hedefli olanlari kapsar.
HIV gplZO veya gp41 hedefli olanlarin örnekleri bavituksimab, PGT, VRCOl, A32, 7132, lOE8, VRC-O7-523, MGD-Ol4 ve VRCO7'yi içerir.
Farmakokinetik Hizlandiricilar Farmakokinetik hizlandiriCilarin örnekleri kobisistat ve ritonavir'i kapsar.
Ilave Terapötik Ajanlar Sciences), WO , WO , US 2013/, US 2014/, WO dokümanlarda açiklanan bilesikleri içerir.
HIV.Asilari HIV asilarinin örnekleri peptit asilari, rekombinant alt birim protein asilari, canli vektör asilari, DNA asilari, CD4 kökenli peptit asilari, asi kombinasyonlari, rgp, ALVAC HIV (VCP, monomerik gp120 HIV-1 alt tip C asisi, Remune, ITV-l, Contre Vir, AdS- multiklad DNA rekombinant adenovirüs-S (rAd5), PennvaX-G, PennvaX-GP , VRC-HIV MABO60-OO-AB, HIV-TriMiX-mRNA asi, HIV- LAMP-Vax, Ad35, Ad35-GRIN, NACGM3/VSSP ISA-51, poli-ICLC adjuvanli asilar, Tatlmmune, GTU-multiHIV (FIT-O6), gp140[delta]V2.TV1+MF-59, rVSVIN HIV-1 gag asisi, SeV-Gag asisi, AT-ZO, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-Z, NYVAC-HIV-PTI, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAVl-PG9DP, GOVX-Bll, GOVX-BZl, TVI-HIV-l, Ad-4 (Ad4-env Clade C + Ad4- mGag), EN4l-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, AE-H, MYM-VlOl, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-AdS rcAD26.M081.HIV-Env, Ad26.Mod.HIV asi, AGS-OO4, AVX-lOl, AVX- 001 ve virüs benzeri partikül asilari, örnegini psödovirion asisini kapsar.
HIV'Kbmbinasyon Tedavisi Belirli. bir* yapilanmada, burada. açiklanan. bir' bilesik ya da bunun farmasötikr olarak kabul edilebilir bir tuzu, ATRIPLA® (efavirenz, tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin); COMPLERA® (EVIPLERA®; rilpivirin, tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin); STRIBILD® (elvitegravir, kobisistat, tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin); TRUVADA® (tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin; TDF +FTC); adefovir; adefovir dipivoksil; kobisistat; emtrisitabin; tenofovir; tenofovir disoproksil; tenofovir disoproksil fumarat; tenofovir alafenamid; tenofovir alafenamid hemifumarat; TRIUMEQ® (dolutegravir, abakavir ve lamivudin); dolutegravir, abakavir sülfat ve lamivudin; raltegravir; raltegravir ve lamivudin; maravirok; enfuvirtid; ALUVIA® (KALETRA®; lopinavir ve ritonavir); COMBIVIR® (zidovudin ve lamivudin; AZT+3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; abakavir sülfat ve lamivudin; ABC+3TC); TRIZIVIR® (abakavir sülfat, zidovudin ve lamivudin; ABC+AZT+3TC); rilpivirin; rilpivirin hidroklorür; atazanavir sülfat ve kobisistat; atazanavir ve kobisistat; darunavir ve kobisistat; atazanavir; atazanavir sülfat; dolutegravir; elvitegravir; ritonavir; atazanavir sülfat ve ritonavir; darunavir; lamivudin; prolastin; fosamprenavir; fosamprenavir kalsiyum efavirenz; etravirin; nelfinavir; nelfinavir mesilat; interferon; didanosin; stavudin; indinavir; indinavir sülfat; tenofovir ve lamivudin; zidovudin; nevirapin; sakinavir; sakinavir mesilat; aldeslökin; zalsitabin; tipranavir; amprenavir; delavirdin; delavirdin mesilat; Radha-108 (receptol); Hlviral; lamivudin ve tenofovir disoproksil fumarat; efavirenz, lamivudin ve tenofovir disoproksil fumarat; fosfazid; lamivudin, nevirapin ve zidovudin; abakavir; ve abakavir sülfat arasindan seçilen bir, iki, üç, dört veya daha fazla ilave terapötik ajan ile birlestirilir.
Spesifik bir yapilanmada, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir nükleosit veya nükleotit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörü ve bir nükleosit esasli olmayan HIV ters transkriptaz inhibitörü ile birlestirilir. Baska bir spesifik yapilanmada, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir nükleosit veya nükleotit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörü ve bir HIV` proteaz inhibitörü. bilesik ile birlestirilir. Ilave bir yapilanmada, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir nükleosit veya nükleotit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörü, bir nükleosit esasli olmayan HIV ters transkriptaz inhibitörü ve bir farmakokinetik hizlandirici ile birlestirilir. Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik› olarak kabul edilebilir* bir tuzu, en az bir HIV nükleosit ters transkriptaz inhibitörü, bir integraz inhibitörü ve bir farmakokinetik hizlandirici ile birlestirilir. Baska bir yapilanmada, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, iki nükleosit veya nükleotit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörü ile birlestirilir.
Belirli bir yapilanmada, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik. olarak kabul edilebilir` bir tuzu, abakavir sülfat, tenofovir, tenofovir disoproksil, tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir disoproksil hemifumarat, tenofovir alafenamid veya tenofovir alafenamid hemifumarat ile birlestirilir.
Belirli bir yapilanmada, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, tenofovir, tenofovir disoproksil, tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir alafenamid veya tenofovir alafenamid hemifumarat ile birlestirilir.
Belirli bir yapilanmada, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik. olarak kabul edilebilir' bir tuzu, abakavir sülfat, tenofovir, tenofovir disoproksil, tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir alafenamid ve tenofovir alafenamid hemifumarat ögelerinden olusan gruptan seçilen bir birinci ilave terapötik ajan ve emtrisitabin ve lamivudin ögelerinden olusan gruptan seçilen bir ikinci ilave terapötik ajan ile birlestirilir.
Belirli bir yapilanmada, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, tenofovir, tenofovir disoproksil, tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir alafenamid ve tenofovir alafenamid hemifumarat ögelerinden olusan gruptan seçilen bir birinci ilave terapötik ajan› ve bir ikinci ilave terapötik ajan ile birlestirilir, burada ikinci ilave terapötik ajan emtrisitabin olmaktadir.
Burada açiklanan bir bilesik (örnegin herhangi bir Formül (1) bilesigi) ile bir veya daha fazla ilave terapötik ajan, formül (I) bilesiginin herhangi bir dozaj miktarinda (örnegin 50 mg ila 1000 mg bilesik) birlestirilebilir.
Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, 5-3O mg tenofovir alafenamid fumarat, tenofovir alafenamid hemifumarat veya tenofovir alafenamid. ve 200 mg emtrisitabin ile birlestirilir. Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir mg tenofovir alafenamid fumarat, tenofovir alafenamid hemifumarat veya tenofovir alafenamid ve 200 mg emtrisitabin ile birlestirilir. Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, 10 mg tenofovir alafenamid fumarat, tenofovir alafenamid hemifumarat veya tenofovir alafenamid ve 200 mg emtrisitabin ile birlestirilir. Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, 25 mg tenofovir alafenamid fumarat, tenofovir alafenamid hemifumarat veya tenofovir alafenamid ve 200 mg emtrisitabin ile birlestirilir. Burada açiklanan bir bilesik (örnegin bir formül (I) bilesigi) ile burada saglanan ajanlar, her bir dozaj kombinasyonu spesifik olarak ve ayri olarak listelenmis gibi, bilesigin herhangi bir dozaj miktarinda (örnegin 50 mg ila 500 mg bilesik) birlestirilebilir.
Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, 200-400 mg tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir disoproksil hemifumarat veya tenofovir disoproksil ve 200 mg emtrisitabin ile birlestirilir. Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tenofovir disoproksil hemifumarat veya tenofovir disoproksil ve 200 mg emtrisitabin ile birlestirilir. Belirli yapilanmalarda, burada açiklanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, 300 mg tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir disoproksil hemifumarat veya tenofovir disoproksil ve 200 mg emtrisitabin ile birlestirilir. Burada açiklanan bir bilesik (örnegin bir formül (I) bilesigi) ile burada saglanan ajanlar, her bir dozaj kombinasyonu spesifik olarak ve ayri olarak listelenmis gibi, bilesigin herhangi bir dozaj miktarinda (örnegin 50 mg ila 500 mg bilesik) birlestirilebilir.
Bir yapilanmada, burada açiklanan bir bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu , bir veya daha fazla (örnegin bir, iki, üç, bir veya iki veya bir ila üç) ilave terapötik ajan ile kombinasyon halinde içeren kitler saglanir.
Kitler ve Imalat Ürünleri Mevcut tarifname, bir formül (I) bilesigini ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir kit ile ilgilidir. Kit, ilaveten, örnegin bir HIV ters transkriptazin inhibisyonunda, mesela bir HIV enfeksiyonunun veya AIDS'in tedavisinde kullanim. veya bir arastirma araci olarak kullanim için kullanim talimatlari içerir. Kullanim talimatlari genel olarak basili talimatlardir, ancak talimatlari içeren elektronik depolama ortamlari (örnegin manyetik disket veya optik disk) da kabul edilebilir.
Mevcut tarifname ayrica herhangi bir formül (I) bilesigini ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir veya daha fazla kap ihtiva eden bir farmasötik kit ile ilgilidir. Bu tip kaplar ile birlikte, istege bagli olarak, farmasötiklerin üretimi, kullanimi veya satisini düzenleyen bir devlet makaminca sart kosulan bir formda bulunan ve ilacin insanlarda kullanimi veya satisi bakimindan ilgili makamlarca onaylanmis oldugunu gösteren bir uyari da sunulabilir. Her bir bilesen (birden fazla bilesen mevcutsa) ayri kaplarda ambalajlanabilir ya da çapraz reaktivite ve raf ömrü müsaade ettigi sürece bazi bilesenler bir kapta birlestirilebilir.
Kitler birim dozaj formlarinda, yigin paketlerde (örnegin çok dozluk paketler) veya alt birim dozlarda bulunabilir. Kitler ayrica bilesiklerin çok sayida birim dozunu ve kullanim talimatlarini içerebilir ve eczanelerde (örnegin hastane eczaneleri ve terkip eczaneleri) depolama ve kullanim için yeterli miktarlarda ambalajlanabilir.
Ayrica, herhangi bir formül (I) bilesiginin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir birim dozajini, burada tarif edilen yöntemlerde kullanilmaya yönelik uygun ambalajlarda içeren imalat ürünleri açiklanir. Uygun ambalajlar ilgili alanda bilinir ve Örnegin flakonlar, kaplar, ampuller, siseler, kavanozlar, esnek paketler ve benzerlerini içerir. Bir imalat ürünü ayrica sterilize edilebilir ve/veya sizdirmaz sekilde kapatilabilir.
Mevcut tarifname ayrica her bir bilesigin ya da bunun farmasötik. olarak kabul edilebilir` bir tuzunun hazirlanmasi için faydali prosesler ve ara ürünler ile ilgilidir.
Açiklanan bilesiklerin sentezi için faydali olan yaygin olarak bilinen kimyasal sentez semalarini ve kosullarini saglayan birçok genel referans mevcuttur (bkz. örnegin Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms ve Structure, 7th edition, Wiley-Interscience, 2013.) Burada tarif edilen bilesikler, yüksek performansli sivi kromatografisi (HPLC), preparatif ince tabaka kromatografisi, flas kolon kromatografisi ve iyon degistirme kromatografisi gibi kromatografi yöntemleri de dahil olmak üzere ilgili alanda bilinen yöntemlerin herhangi biriyle saflastirilabilir.
Normal ve ters fazlar ve ayrica iyonik reçineler de dahil olmak üzere uygun herhangi bir sabit faz kullanilabilir. En tipik olarak açiklanan bilesikler silika jel ve/veya alümina kromatografisi ile saflastirilir. Bkz. örnegin Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed., ed. L. R. Snyder and J.
J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979 ve Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, l969.
Söz konusu bilesiklerin hazirlanmasina yönelik. herhangi bir proseste ilgili molekül üzerinde bulunan duyarli veya reaktif gruplarin korunmasi gerekebilir ve/veya arzu edilebilir. Bu, T. W. Greene ve P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4th ed., Wiley, New York 2006 gibi standart çalismalarda tarif edildigi üzere konvansiyonel koruyucu gruplar vasitasiyla saglanabilir. Koruyucu gruplar ilgili teknikte bilinen yöntemlere göre uygun bir adimda uzaklastirilabilir.
Yapilanmalarin yöntemlerinde faydali örnek kimyasal unsurlar bu noktadan sonra genel hazirlanislari ile ilgili açiklayici sentez semalarina ve ilerleyen kisimlardaki spesifik örneklere basvurularak tarif edilecektir. Uzmanlar, buradaki çesitli bilesikleri elde etmek için, baslangiç materyallerinin uygun bir sekilde seçilebilecegini ve dolayisiyla nihai olarak arzu edilen sübstitüentlerin reaksiyon semasi boyunca arzu edilen ürünü vermek için uygun sekilde korumali veya korumasiz olarak tasinabilecegini takdir edecektir. Alternatif olarak, nihai olarak arzu edilen sübstitüent yerine, reaksiyon semasi boyunca tasinabilecek ve uygun oldugu takdirde arzu edilen sübstitüent ile ikame edilebilecek uygun bir grubun kullanilmasi gerekli olabilir veya arzu edilebilir. Ayrica, ilgili alanin uzmanlari, asagidaki semalarda gösterilen dönüsümlerin, belirli sarkik gruplarin fonksiyonelligi ile uyumlu herhangi bir siraya göre gerçeklestirilebilecegini anlayacaktir. Genel semalarda gösterilen reaksiyonlarin her biri tercihen yaklasik. O°C ila organik solventin. geri akis sicakligi arasinda bir sicaklikta gerçeklestirilir.
Degiskenler aksi belirtilmedikçe yukarida formül (I) itibariyla tanilandigi gibidir.
Burada tarif edilen bilesiklerin örnek sentezleri asagidaki semalarda ve ilerleyen kisimlardaki spesifik örneklerde tarif Yapilanmalar ayrica her bir bilesigin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun hazirlanmasi için faydali prosesler ve ara ürünler ile ilgilidir.
Açiklanan bilesiklerin sentezi için faydali olan yaygin olarak bilinen kimyasal sentez semalarini ve kosullarini saglayan birçok genel referans mevcuttur (bkz. örnegin Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms ve Structure, 7th edition, Wiley-Interscience, 2013). Angew.
Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2-21'de, sentez semalarinda da faydali olabilecek kükürt (VI) florür degisimi ile ilgili bir inceleme verilir.
Burada tarif edilen bilesikler, yüksek performansli sivi kromatografisi (HPLC), preparatif ince tabaka kromatografisi, flas kolon kromatografisi ve iyon degistirme kromatografisi gibi kromatografi yöntemleri de dahil olmak üzere ilgili alanda bilinen yöntemlerin herhangi biriyle saflastirilabilir.
Normal ve ters fazlar ve ayrica iyonik reçineler de dahil olmak üzere uygun herhangi bir sabit faz kullanilabilir. En tipik olarak açiklanan bilesikler silika jel ve/Veya alümina kromatografisi ile saflastirilir. Bkz. örnegin Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed., ed. L. R. Snyder and J.
J. Kirkland, John Wiley and Sons, l979 ve Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, l969.
Söz konusu bilesiklerin hazirlanmasina yönelik herhangi bir proseste ilgili molekül üzerinde bulunan duyarli veya reaktif gruplarin korunmasi gerekebilir ve/Veya arzu edilebilir. Bu, T. W. Greene ve P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4th ed., Wiley, New York 2006 gibi standart çalismalarda tarif edildigi üzere konvansiyonel koruyucu gruplar vasitasiyla saglanabilir. Koruyucu gruplar ilgili teknikte bilinen yöntemlere göre uygun bir adimda uzaklastirilabilir.
Yapilanmalarin yöntemlerinde faydali örnek kimyasal unsurlar bu noktadan sonra genel hazirlanislari ile ilgili açiklayici sentez semalarina ve ilerleyen kisimlardaki spesifik örneklere basvurularak tarif edilecektir. Uzmanlar, buradaki çesitli bilesikleri elde etmek için, baslangiç materyallerinin uygun bir sekilde seçilebilecegini ve dolayisiyla nihai olarak arzu edilen sübstitüentlerin reaksiyon semasi boyunca arzu edilen ürünü vermek için uygun sekilde korumali veya korumasiz olarak tasinabilecegini takdir edecektir. Alternatif olarak, nihai olarak arzu edilen sübstitüent yerine, reaksiyon semasi boyunca tasinabilecek ve uygun oldugu takdirde arzu edilen sübstitüent ile ikame edilebilecek uygun bir grubun kullanilmasi gerekli olabilir veya arzu edilebilir. Ayrica, ilgili alanin uzmanlari, asagidaki semalarda gösterilen dönüsümlerin, sarkik gruplarin fonksiyonelligi ile uyumlu herhangi bir siraya göre gerçeklestirilebilecegini anlayacaktir. Genel semalarda gösterilen reaksiyonlarin her biri yaklasik O°C ila organik solventin geri akis sicakligi arasinda bir sicaklikta gerçeklestirilebilir. Degiskenler aksi belirtilmedikçe yukarida formül (I) itibariyla tanilandigi Burada tarif edilen bilesiklerin örnek sentezleri asagidaki semalarda ve ilerleyen kisimlardaki spesifik örneklerde tarif Sema l, yapilanmalarda tanimlanan bilesiklerin temsili bir sentezini gösterir. Metodoloji, çok çesitli fonksiyonellikler ile uyumludur. 7'1 R: I 4" 1 '5 1 R” N ` degiskenleri burada tanimlandigi gibidir. Ayrica Sema l'de, ilerleyen kisimlarda ele alindigi üzere, YM, Zla ve Z2a degiskenleri, formül (I)'de dogru baglari ve kisimlari olusturmaya yönelik öncül kisimlardir. Baslangiç materyalleri ticari kaynaklardan veya layikiyla bilinen sentez prosedürleri üzerinden elde edilebilir. Formül l-D'nin sentezi asagidaki Semalar 4 ve 5'te ele alinir.
Sema 1'de, bir formül 1-C bilesigini olusturmak üzere, formül l-A ile l-B arasinda bir nükleofilik sübstitüsyon reaksiyonu meydana gelir. Formül l-B'nin amino grubu, halojen, triflat, mesilat ve tosilat gibi bir ayrilan grup olan Yh'nin yerini degistirmek üzere formül l-A ile reaksiyona girer. Belirli durumlarda Yla degiskeni halojen, örnegin iyot, brom veya klordur.
Sema l itibariyla, bir formül (I) bilesigini olusturmak üzere formül l-C ile 1-D arasinda bir kenetlenme reaksiyonu meydana gelir. Belirli durumlarda, bir aril halojenür ile bir organoboron bilesigi arasinda bir paladyum katalizli reaksiyon (örnegin Suzuki kenetlenme reaksiyonu) kullanilabilir. Bir Suzuki kenetlenme reaksiyonunda, formül l-C'deki Zla bir halojenür, örnegin iyot veya brom olabilir ve formül l-D'deki Zk-bir boronik asit veya boronik asit esteri olabilir. Belirli durumlarda ZR sudur: Belirli durumlarda, kenetlenme adimi bir paladyum katalizörü, örnegin l,l'-bis(di-tert-bütilfosfino)ferrosen paladyum diklorür veya l,l'-bis(difenilfosfino)ferrosen paladyum diklorür içerir.
Yine Sema l itibariyla, formül l-C ile l-D arasinda bir alternatif kenetlenme reaksiyonu olarak, bir formül (I) bilesigi olusturmak üzere bir organotin bilesigi ile bir aril halojenür arasinda bir paladyum katalizli reaksiyon (örnegin Stille kenetlenme reaksiyonu) kullanilabilir. Stille reaksiyonunda, formül l-C'deki Zla bir organotin kismi (-SnRh burada R degiskeni bir alkil grubudur) olabilir ve formül 1- D'deki 2%- bir halojenür, Örnegin iyot veya brom. olabilir.
Belirli durumlarda. kenetlenme adina. bir* paladyuni katalizörü, örnegin bis(tri-tert-bütilfosfin)paladyum(0) içerir.
Sema 2, yapilanmalarda tanimlanan bilesiklerin baska bir temsili sentezini gösterir. Metodoloji, çok çesitli fonksiyonellikler ile uyumludur.
VFITIVN 2 RL .::11“ X' 2-C :in-13`i, x& 2 , -n .0 U R' ,»2 ç^'.3 RI _ýix R R N .4. . AT i degiskenleri burada tanimlandigi gibidir. Ayrica Sema 2'de, ilerleyen kisimlarda ele alindigi üzere, YR, Zla ve Z2a degiskenleri, formül (l)'de dogru baglari ve kisimlari olusturmaya yönelik öncül kisimlardir. Baslangiç materyalleri ticari kaynaklardan veya layikiyla bilinen sentez prosedürleri üzerinden elde edilebilir.10 Sema 2'de, bir formül 2-C bilesigini olusturmak üzere, formül 2-A ile 2-B arasinda bir nükleofilik sübstitüsyon reaksiyonu meydana gelir. Formül 2-B'nin amino grubu, halojen, triflat, mesilat ve tosilat gibi bir ayrilan grup olan Yh'nin yerini degistirmek üzere formül Z-A ile reaksiyona girer. Belirli durumlarda YM› degiskeni halojen, Örnegin iyot, brom veya klordur.
Sema 2 itibariyla, formül 2-E'yi olusturmak üzere formül 2-C ile 2-D arasinda bir kenetlenme reaksiyonu meydana gelir.
Belirli durumlarda, bir aril halojenür ile bir organoboron bilesigi arasinda bir paladyum katalizli reaksiyon (örnegin Suzuki kenetlenme reaksiyonu) kullanilabilir. Bir Suzuki kenetlenme reaksiyonunda, formül 2-C'deki Zla bir halojenür, örnegin iyot veya brom olabilir` ve formül 2-D'deki ZZa bir boronik asit veya boronik asit esteri olabilir. Belirli durumlarda ZZa sudur: Belirli durumlarda, kenetlenme adimi bir paladyum katalizörü, örnegin l,l'-bis(di-tert-bütilfosfino)ferrosen paladyum diklorür veya 1,l'-bis(difenilfosfino)ferrosen paladyum diklorür içerir.
Yine Sema 2 itibariyla, formül 2-C ile 2-D arasinda bir alternatif kenetlenme reaksiyonu olarak, bir formül (I) bilesigi olusturmak üzere bir organotin bilesigi ile bir aril halojenür arasinda bir paladyum katalizli reaksiyon (örnegin Stille kenetlenme reaksiyonu) kullanilabilir. Stille reaksiyonunda, formül 2-C'deki Zla bir organotin kismi (-SnR% burada R degiskeni bir alkil grubudur) olabilir ve formül 2- D'deki 2%- bir halojenür, örnegin iyot veya bromi olabilir.
Belirli durumlarda kenetlenme adimi bir paladyuni katalizörü, örnegin bis(tri-tert-bütilfosfin)paladyum(0) içerir.
Yine Sema 2 itibariyla, bir formül (I) bilesigini olusturmak üzere formül 2-D ile 2-E arasinda bir kenetlenme reaksiyonu meydana gelir. Belirli durumlarda, bir stabilize fosfonat karbaniyon ve bir aldehit arasinda bir kenetlenme reaksiyonu (örnegin Horner-Wadsworth-Emmons reaksiyon) kullanilabilir.
Sema 3, yapilanmalarda tanimlanan bilesiklerin baska bir temsili sentezini gösterir. Metodoloji, çok çesitli fonksiyonellikler ile uyumludur.
R4 :23 F" R. ` r 'JA` I E `5` "r- › R T V Y 3A îD hr! x 12-" x "[11:- _.-'l'~ Nil" 1 XL; x* degiskenleri burada tanimlandigi gibidir. Ayrica Sema 3'te, ilerleyen kisimlarda ele alindigi üzere, YM, Zla ve Z2a degiskenleri, formül (l)'de dogru baglari ve kisimlari olusturmaya yönelik öncül kisimlardir. Baslangiç materyalleri ticari kaynaklardan veya layikiyla bilinen sentez prosedürleri üzerinden elde edilebilir. Formül l-D'nin sentezi asagidaki Semalar 4 ve 5'te ele alinir.
Sema 3 itibariyla, formül 3-B'yi olusturmak üzere formül 3-A ile l-D arasinda bir kenetlenme reaksiyonu meydana gelir.
Belirli durumlarda, bir aril halojenür ile bir organoboron bilesigi arasinda bir paladyum katalizli reaksiyon (örnegin Suzuki kenetlenme reaksiyonu) kullanilabilir. Bir Suzuki kenetlenme reaksiyonunda, formül 3-A'daki ZM› bir halojenür, örnegin iyot veya brom olabilir ve formül l-D'deki Z2a bir boronik asit veya boronik asit esteri olabilir. Belirli Belirli durumlarda, kenetlenme adimi bir paladyum katalizörü, durumlarda ZZa sudur: örnegin l,l'-bis(di-tert-bütilfosfino)ferrosen paladyum diklorür veya l,l'-bis(difenilfosfino)ferrosen. paladyum diklorür içerir.
Yine Sema 3 itibariyla, formül 3-A ile l-D arasinda bir alternatif kenetlenme reaksiyonu olarak, bir formül (I) bilesigi olusturmak üzere bir organotin bilesigi ile bir aril halojenür arasinda bir paladyum katalizli reaksiyon (örnegin Stille kenetlenme reaksiyonu) kullanilabilir. Stille reaksiyonunda, formül l-C'deki Zla bir organotin kismi (-SnRM burada R degiskeni bir alkil grubudur) olabilir ve formül 1- D'deki 2%› bir halojenür, örnegin iyot veya brom olabilir.
Belirli durumlarda. kenetlenme adinu_ bir` paladyuni katalizörü, örnegin bis(tri-tert-bütilfosfin)paladyum(0) içerir.
Yine Sema 3 itibariyla, bir formül (I) bilesigini olusturmak üzere formül 3-B ile 3-C arasinda bir nükleofilik sübstitüsyon reaksiyonu meydana gelir. Formül 3-C'nin amino grubu, halojen, triflat, mesilat ve tosilat gibi bir ayrilan grup olan YR“nin yerini degistirmek üzere formül 3-B ile reaksiyona girer.
Belirli durumlarda Yla degiskeni halojen, örnegin iyot, brom veya klordur.
Sema 4, formül l-D'nin temsili sentezini gösterir. Metodoloji, çok çesitli fonksiyonellikler ile uyumludur. x 1» N é Q 4 -Â 4-C .3 Sema 4'te R7, R8, R& IÜU ve Q degiskenleri burada tanimlandigi gibidir. Ayrica Sema 4'te, ilerleyen kisimlarda ele alindigi üzere, QM, Xla ve X2a degiskenleri, formül l-D'de dogru baglari ve kisimlari olusturmaya yönelik öncül kisimlardir. Baslangiç materyalleri ticari kaynaklardan veya layikiyla bilinen sentez prosedürleri üzerinden elde edilebilir.
Sema 4'te, formül 4-C'yi olusturmak üzere formül 4-A ile 4-B arasinda bir kenetlenme reaksiyonu meydana gelir. Belirli durumlarda, bir aril halojenür ile bir alken bilesigi arasinda bir paladyum katalizli reaksiyon (örnegin Heck kenetlenme reaksiyonu) kullanilabilir. Bir Heck kenetlenme reaksiyonunda, formül 4-A'daki Xla degiskeni bir halojenür, örnegin iyot veya brom olabilir ve formül 4-B'deki X261 degiskeni hidrojen olabilir. Heck kenetlenme reaksiyonu, tri(o-tolil)fosfin ile kombinasyon halinde bir paladyum katalizörü, örnegin paladyum(II) asetat varliginda gerçeklestirilebilir.
Yine Sema 4 itibariyla, formül 4-A ve 4-C'deki Qla degiskeni, formül l-D'deki bir boronik asit veya boronik asit esteri için bir öncül kisimdir, burada Z2a degiskeni bir boronik asit veya boronik asit esteridir. Formül 4-C, bir formül l-D bilesigi olusturmak üzere bir borilleme reaksiyonuna tabi tutulur. bi(l,3,2-dioksaborolan) ile bir aril halojenür arasinda bir çapraz kenetlenme reaksiyonu (örnegin Miyaura borilleme reaksiyonu) kullanilabilir. Bir Miyaura borilleme reaksiyonunda, formül 4-C'deki Qla degiskeni bir halojenür, örnegin iyot veya brom olabilir. Belirli durumlarda, Z2a degiskeninin asagidaki yapiya sahip oldugu formül l-D'yi saglamak üzere, Formül 4-C ile 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil- 2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) reaksiyona sokulabilir: Belirli durumlarda borilleme adimi, disikloheksil(2',6'- dimetoksi-[l,l'-bifenil]-2-il)fosfin ile kombinasyon halinde bir paladyum katalizörü, örnegin paladyum(ll) asetat içerir.
Baska borilleme reaksiyonlari da kullanilabilir.
Sema 5, formül l-D'nin temsili baska bir sentezini gösterir.
Metodoloji, çok çesitli fonksiyonellikler ile uyumludur.
Sema 5'te R7, R8, R9, R10 ve Q degiskenleri burada tanimlandigi gibidir. Ayrica Sema 5'te, ilerleyen kisimlarda ele alindigi üzere, Qla ve Xla degiskenleri, formül l-D'de dogru baglari ve kisimlari olusturmaya yönelik öncül kisimlardir. Baslangiç materyalleri ticari kaynaklardan veya layikiyla bilinen sentez prosedürleri üzerinden elde edilebilir.
Sema 5'te, formül 5-C'yi olusturmak üzere formül S-A ile 5-B arasinda bir kenetlenme reaksiyonu meydana gelir. Belirli durumlarda, bir stabilize fosfonat karbaniyon ve bir aldehit arasinda bir kenetlenme reaksiyonu (örnegin Horner-Wadsworth- Emmons reaksiyon) kullanilabilir. Bir` Horner-Wadsworth-Emmons reaksiyonunda, formül 4-A'daki Xla degiskeni bir aldehit veya keton olabilir (örnegin Xla = -CHO veya -C(O)R%.
Yine Sema 5 itibariyla, formül 5-A ve 5-C'deki Qla degiskeni, formül l-D'deki (burada ZZa degiskeni bir boronik asittir) bir boronik asit için bir öncül kisimdir. Formül 5-C, bir formül l-D bilesigi olusturmak üzere bir borilleme reaksiyonuna tabi tutulur. Belirli durumlarda, 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil- 2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) ile bir aril halojenür arasinda bir çapraz kenetlenme reaksiyonu (örnegin Miyaura Borilleme reaksiyonu) kullanilabilir. Bir Miyaura Borilleme reaksiyonunda, formül 5-C'deki Qla degiskeni bir halojenür, örnegin iyot veya brom olabilir. Belirli durumlarda, Zza degiskeninin asagidaki yapiya sahip oldugu formül l-D'yi saglamak üzere, Formül 5-C ile 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil- 2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) reaksiyona sokulabilir: Belirli durumlarda borilleme adimi, disikloheksil(2',6'- dimetoksi-[l,l'-bifenil]-2-il)fosfin ile kombinasyon halinde bir paladyum katalizörü, örnegin paladyum(II) asetat içerir.
Baska borilleme reaksiyonlari da kullanilabilir.
Dolayisiyla ve burada daha ayrintili olarak tarif edildigi üzere, mevcut tarifname, burada tarif edilen bir bilesigin hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir, bu proses sunlari içerir: bir formül 1-C bilesiginin, R6 N/J\NH R2 (i-C), bir formül l-D bilesigi ile reaksiyona sokulmasi, O (1 -D); böylece bir formül (I) bilesiginin üretilmesi, R6 N//Ä\ degiskenleri burada tanimlandigi gibidir.
Dolayisiyla ve burada daha ayrintili olarak tarif edildigi lO üzere, mevcut tarifname, burada tarif edilen bir bilesigin hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir, bu proses sunlari içerir: bir formül 3-B bilesiginin, R7iin R8 O (3-13) , bir formül 3-C bilesigi ile reaksiyona sokulmasi, R1 x: &2 1 5 R2 (3-C); böylece bir formül (I) bilesiginin üretilmesi, R7 R5R1 degiskenleri burada tanimlandigi gibidir.
Belirli durumlarda, yukaridaki prosesler ilaveten burada tarif edilen bir bilesigin bir tuzunu olusturulmasi adimini içerir.
Yapilanmalar burada tarif edilen diger prosesler ile ilgilidir ve burada tarif edilen proseslerin herhangi biriyle hazirlanan ürün ile ilgilidir.
Aksi belirtilmedikçe, mevcut yapilanmalarda tanimlanan yöntemler ve teknikler genel olarak ilgili alanda iyi bilinen konvansiyonel yöntemlere ve mevcut tarifname boyunca atif yapilan ve ele alinan muhtelif genel ve daha spesifik referanslarda tarif edilen yöntemlere göre uygulanir. Bkz. örnegin Loudon, Organic Chemistry, 5th edition, New York: Oxford University Press, 2009; Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th edition, Wiley-Interscience, 2013.
KISALTMALAR VE TERIMLER LISTESI Kisaltma - Anlami Ac - Asetil dioksaborolan) bs - Genis tekli °C - Santigrat Derece DCM - Diklorometan dd - Ikilinin Ikilisi DIPEA - N}N-Diizopropiletilamin DMF - N,N-Dimetilformamid DMSO - Dimetilsülfoksit dppf - 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferrosen dtbpf - l,l'-Bis(di-tert-bütilfosfino)ferrosen Ecm - Yari maksimal etkili konsantrasyon Ekv - Ekivalan EtOH - Etanol HPLC - Yüksek performansli sivi kromatografisi J - Kenetlenme sabiti LCMS - Sivi kromatografisi-kütle spektrometrisi m - Çoklu m/z - kütlezyük orani M+ - Kütle piki mg - Miligram MHz - Megahertz mL - Mililitre mM - Milimolar mm - Milimetre MS - kütle spektrometrisi MW - Mikrodalga nM - Nanomolar NMP - NLMetil-Z-pirrolidon NMR - Nükleer manyetik rezonans P(oTol)3 - Tri(o-tolil)fosfin P(t-Bu)3 - Tri-tert-bütilfosfin Pd2(dba)3 - Tris(dibenzilidenaseton)paladyum(0) q - Dörtlü kant. - Nicel Rf - Kalis faktörü OS/os/o.s. - Oda sicakligi s - Tekli doy. - Doymus SPhos - Disikloheksil(2',6'-dimetoksi-[l,l'-bifenil]-2- il)fosfin TFA - Trifloroasetik asit TMS - Trimetilsilil Tr/tr - Kalis süresi UV - Morötesi ag. - Agirlik Ksantfos - (9,9-Dimetil-9HHksanten-4,5- diil)bis(difenilfosfin) ö - Kimyasal kayma pL - Mikrolitre pM - Mikromolar pmol - Mikromol Asagidaki örnekler sadece açiklama amaciyla verilmistir ve bu tarifnameyi herhangi bir sekilde sinirlandirmamaktadir. Aksi belirtilmedikçe, preparatif HPLC, bir Gilson HPLC sisteminde preparatif kolonu ve hareketli faz olarak %0.1 trifloroasetik asit ile birlikte su içinde %O-lOO asetonitril gradyani ile 20 mL/dk'lik bir akis hizinda gerçeklestirilmistir.
Hazirlanan tüm bilesiklerin kimyasal isimleri ChemBioDraw 12.0 yazilimiyla üretilmistir.
Asagidaki örneklerde yapilar belirli geometrik izomerler seklinde çizilmistir, ancak örnegin basliginda ve/Veya açiklama kisminda örnegin sonuçlarini göstermek adina belirli bir geometrik izomer (örnegin E veya Z izomeri) ya da E ve Z izomerlerini bir karisimi belirtilebilir.
Asagidaki Örneklerde açiklanan belirli bilesiklerin saflastirilmasi ve karakterizasyonu için asagidaki yöntemler kullanilmistir. 3 mikron kolon, %O.1 formik asit içeren asetonitril, %O.l formik asit içeren su; 0 dk-7.0 dk %O-lOO ACN, akis hizi: 0.5mL/dk. kolon; %O.l asetik asit içeren asetonitril, %O.1 asetik asit içeren su; Gradyan: O dk-3.5 dk %5-100 ACN; akis hizi: 2 il)amino)benzonitri1 - Bilesik 1 Adim 1: 4-((8-Bromokinazolin-2-il)amino)benzonitril (Bilesik Br izopropanol geri akis la) sentezi N BHeSk1a Izopropanol (15 mL) içindeki 8-bromo-2-k10rokinazolin (1.0 g, 4.52 mmol, Sigma-Aldrich) karisimi geri akis altinda 15 saat isitilmistir. Kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve soguk izopropanol (10 mL x 2) ile iki kere yikanmistir. Ürün, baslikta belirtilen bilesik la'yi vermek üzere havalandirilarak kurutulmustur. Hi NMR (400 MHZ, DMSO-dd 6 (ESI+) CßHiâhBr için hesaplanan [M+H] 325.00834, bulunan 325.0 [M+H], Tr : 4.69 dk (LCMS yöntemi Adim 2: (E)-3-(4-bromo-3,5-dimetilfenil)akrilonitril (bilesik 1b) sentezi F'd(OA<:)2+P(oToI)3 NEtglCchN 110°c i i Susuz asetonitril (25 mL) içindeki 2,5-dibromo-1,3- dimetilbenzen (2640 mg, 10 mmol, Oakwood Products, Inc. - akrilonitril (531 mg, 10 mmol), tri(o-tolil)fosfin (131 mg, 0.5 mmol) ve trietilamin (4 nü” 30 mmol) ilave edilmistir, akabinde karisim argon ile arindirilmistir ve 110°C'de 2 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi Celite üzerinden filtrelenmistir ve filtre pedi tetrahidrofuran (10 mL) ile yikanmistir. Süzüntü buharlastirilmistir, akabinde etil asetat (50 mL) ile tekrar çözündürülmüstür. Solüsyon su (50 mL) ile yikanmistir. Sulu katman etil asetat (50 mL) ile geri özütlenmistir. Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su (30 mL) ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve bir ham kalinti vermek üzere düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Bu ürünün silika jel kromatografisine (gradyan: izo-heksanlar içinde %0-20 etil asetat) tabi tutulmasi sonucunda elde edilen ham ürün 10 dakika boyunca sonik banyoda heksan (10 mL) ile muamele edilmistir. Ürün solüsyondan çökeltilmistir ve filtreleme yoluyla toplanmistir. Kati ürünler, bilesik lb'yi vermek üzere soguk heksan ile yikanmistir. lH NMR ( 6 7.25 MS sinyali yok, Tr = 2.78 dk (LCMS yöntemi 2). dioksaborolan-Z-il)fenil)akrilonitri1 (bilesik lc) sentezi Kuru N}Nedimetilformamid (20 mL) içindeki bilesik lb (391 mg, dioksaborolan) (630 mg, 2.48 mmol), potasyum karbonat (687 mg, mmol), paladyum(II) asetat (19 mg, 0.08 mmol) ve disikloheksil(2',6'-dimetoksi-[1,1'-bifeni1]-2-il)fosfin (SPhos, 85 mg, 0.21 mmol) karisimi argon ile arindirilmistir ve 100°C'de 1 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi Celite üzerinden filtrelenmistir ve filtre pedi tetrahidrofuran (10 mL) ile yikanmistir. Süzüntü buharlastirilmistir, akabinde etil asetat (50 mL) ile tekrar çözündürülmüstür. Solüsyon su (50 mL) ile yikanmistir. Sulu katman etil asetat (50 mL) ile geri özütlenmistir. Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su (30 mL) ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve bir ham kalinti vermek üzere düsük basinç altinda konsantre edilmistir, bu. ham kalinti, bilesik. lc'yi vermek üzere silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo- heksanlar içinde %0-20 etil asetat) saflastirilmistir. lH NMR Adim 4: (E)-4-((8-(4-(2-siyanovini1)-2,6- dimethytfenil)kinazolin-Z-il)amino)benzonitri1 (bilesik 1) sentezi PdCI2(dppf) CHZCIZ N DMF'w0°C Bilesik 1 Kuru N,N-dimetilformamid. (5 mL) içindeki bilesik la (50 mg, bis(difenilfosfino)ferrosen] dikloropaladyum(II), diklorometanli kompleks (100 mg, 0.12 mmol), potasyum karbonat karisimi argon ile arindirilmistir ve 100°C'de 15 saat isitilmistir. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir ve ham karisim silika jel kromatografisine (gradyan: izo- heksanlar içinde %0-30 etil asetat) tabi tutulmustur. Ham ürün akabinde baslikta belirtilen bilesik 1'i vermek üzere HPLC mm, 10 mL/dk, gradyan: su içinde %10-100 asetonitril) ile tekrar saflastirilmistir. 1H NMR ( 5 10.48 (5, LCMS (m/z) .
(E)-4-((4-Amino-8-(4-(2-siyanovini1)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-2-i1)amino)benzonitril - Bilesik 2 Adim 1: (E)-3-(4-(4-amino-2-klorokinazolin-8-i1)-3,5- dimetilfenil)akrilonitril (Bilesik 2a) sentezi ”5 .#*mçîn af N ~ci myo, ie; Br PdCIzwmogi i.
N BiieS'k2a 8-Bromo-2-klorokinazolin-4-amin (129 mg, 0.5 mmol, Ark Pharm fosfat tribazik (159 mg, 0.75 mmol) ve 1,1'-bis(di-tert- bütilfosfino)ferrosen paladyum diklorür (65 mg, 0.10 mmol) karisimi argon altinda NyNêdimetilformamidzsu karisimi (85:15, 40 mL) içinde çözülmüstür. Reaksiyon 30 dakika boyunca 80°C'ye isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve su ve etil asetat ile seyreltilmistir. Organik katman ayrilmistir` ve tuzlu› su ile iki kere yikanmistir, magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur, 0.5 hacim esdeger heksan ilave edilmistir ve bu karisim 2 cm'lik silika jel tabakasi üzerinden filtrelenmistir ve tekrar etil asetat ile yikanmistir. Birlestirilen organik katmanlar düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve kalinti, bir sonik banyoda dietil eter ile muamele edilmistir. Kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 2a'yi vermek üzere dietil eter ile iki kere ve heksan ile bir kere yikanmistir. 1H (LCMS yöntemi 2).
Adim 2: (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-siyanovinil)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-2-i1)amino)benzonitri1 (bilesik 2) sentezi 120°C mmol, Sigma-Aldrich) ve 1,4-dioksan içinde hidrojen klorür solüsyonunun (4M, '7 uL, 0.03 mmol) kuru AFmetil-Z-pirrolidon (2 mL) içindeki karisimi 120°C'de 2 saat isitilmistir.
Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve trietilamin ( ilave edilmistir. 15 dakika sonra su (5 mL) ilave edilmistir ve kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve su ile yikanmistir. Ham kalinti bir diklorometan ve dietil eter karisimina (1:1, 5 mL) alinmistir ve akabinde bir sonik banyoda 3 dakika muamele edilmistir.
Kati bilesik filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 2'yi vermek üzere dietil eter (5 mL) ile yikanmistir. lH NMR (, 8.18 (dd, J = 8.2, C%H2m% için hesaplanan [M+H] . dimetilfenil)kinazolin-2-i1)amino)-2-metoksibenzonitri1 Bilesik 3 NAdim 1: 4-((4-amino-8-bromokinazolin-Z-il)amino)-2- metoksibenzonitril hidroklorür (Bilesik 3a) sentezi NH2 0/ \ N HCI | `ji lN1 N//kNH Br Izopropanol 180 °c 0/ N Bilesik 3aIzopropanol (7 mL) içindeki 8-bromo-Z-k10rokinazolin-4-amin karisimi mikrodalgada 180°C'de 8 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve kati ürün filtrelenerek. toplanmistir ve bilesik. 3a'yi HCl tuzu olarak vermek üzere soguk izopropanol ile ve akabinde dietil eter ve heksan ile yikanmistir. 1H NMR ( 5 8.24 (d, J (8, 3H). LCMS (m/z) 370.3 [M+H], Tr = 2.43 dk (LCMS yöntemi Adim 2: (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-siyanovini1)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-Z-il)amino)-2-metoksibenzonitril (bilesik 3) sentezi I “551 I\ 1 NH '1' I "J K "Np .Et-_3% Piicmgimpf] C1 'JCIE '~.;-_.;_____J 'LO L Kipo. CuOAc, 1 `L Kuru .N,N-dimetilformamid (5 n00 içindeki. bilesik 3a (50 mg, bis(difenilfosfino)ferrosen] dikloropaladyum(ll), diklorometanli kompleks (33 mg, 0.04 mmol), potasyum fosfat tribazik (86 mg, 0.41 mmol) ve bakir (I) asetat (2 mg, 0.01 mmol) karisimi argon ile arindirilmistir` ve 120°C'de 3 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve su ve etil asetat ile seyreltilmistir. Organik katman ayrilmistir* ve tuzlu. su ile iki kere yikanmistiry magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustury l hacim esdeger heksan ilave edilmistir ve bu karisim 3 cm'lik silika jel tabakasi üzerinden filtrelenmistir ve tekrar etil asetat ile yikanmistir. Birlestirilen organik katmanlar düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve ham karisim silika jel kromatografisine (gradyan: izo-heksanlar içinde %5-50 etil asetat) tabi tutulmustur. Ürün akabinde bilesik 3'ün TFA tuzunu vermek üzere ters fazli kromatografiyle (%O.1 trifloroasetik asit içeren su içinde %5-100 asetonitril) tekrar saflastirilmistir. 1H NMR ( 5 8.25 (bs, 447.4 [M+H], Tr = 2.39 dk (LCMS yöntemi 2). florokinazolin-2-il)amino)benzonitri1 - Bilesik 4 Adim 1: 4-((8-Bromo-6-florokinazolin-2-il)amino)benzonitril (Bilesik 4a) sentezi 200 “C N Bilesik 4a Kuru hFmetilpirrolidon içindeki 8-bromo-2-kloro-6- 4-aminobenzonitril (250 mg, 2.12 mmol, Sigma-Aldrich) karisimi mikrodalgada 200°C'de 5 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve baslikta belirtilen bilesik 4a'yi vermek üzere silika jel kromatografisine (gradyan: izo- heksanlar içinde %5-50 etil asetat) tabi tutulmustur. lH NMR (, 8.32 (d, J = florokinazolin-Z-il)amino)benzonitri1 (bilesik 4) sentezi NÄNH 1) PdCl2(dppf).CH20l2 KOAci DMFI 100 °C 2) PdCI2(dppf).CH2C|2 K2C03_ DMF, 100 °c Kuru N,N-dimeti1formamid. (5 mL) içindeki bilesik 4a (50 mg, dioksaborolan) (40 mg, 0.16 mmol), potasyum asetat (60 mg, 0.61 mmol) ve [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrosen] dikloropaladyum(II), diklorometanli kompleks (50 mg, 0.061 mmol) karisimi argon ile arindirilmistir` ve 100°C'de 1 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimina bilesik lb (33 mg, 0.14 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrosen] dikloropaladyum(II), diklorometanli kompleks (50 mg, 0.061 mmol) ve potasyum karbonat (90 mg, 0.65 mmol) karisimi ilave edilmistir.
Reaksiyon karisimi 5 saat boyunca 100°C'ye isitilmistir, oda sicakligina sogutulmustur, düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve silika jel kromatografisine (gradyan: izo- heksanlar içinde %5-50 etil asetat) tabi tutulmustur. Ham ürün akabinde baslikta belirtilen bilesik 4'ü vermek üzere HPLC (preparatif kolon Phenomenex Gemini lO mikron Cl8, 250 x 21.2 mm, 10 mL/dk, gradyan: su içinde %10-100 asetonitril) ile tekrar saflastirilmistir. 1H NMR ( 5 9.45 (5, 2H), .
(E)-4-((8-(4-(2-Siyanovini1)-2,6-diflorofenil)kinazolin-2- i1)amino)benzonitril - Bilesik 5 (karisim E/Z = 4/1) Adim 1: 4-((8-(2,6-Difloro-4-formi1feni1)kinazolin-Z- i1)amino)benzonitril (Bilesik Sa) sentezi Pd2(dba)3, P(t-Bu)3 KF, THF/HgO (10/1) l | 80°C 0” l I N N Bilesik 5a Bir tetrahidrofuran/su karisimi (1021, 10 mL) içindeki bilesik 1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzaldehit (66 mg, 0.24 mmol, Sigma- Aldrich) ve potasyum florür (24 mg, 0.4 mmol) karisimi argon ile arindirilmistir ve buraya tris(dibenzilidenaseton)paladyum(0) (68 mg, 0.07 mmol) ve akabinde tri-tert-bütilfosfin (36 pL, 0.14 mmol) ilave edilmistiry Bu karisim 80°C'de 4 saat isitilmistir. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir ve kalinti, baslikta belirtilen bilesik Sa'yi vermek üzere silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %20-80 etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dd 5 10.55 2H). LCMS (m/z) .
Adim 2: (E)-4-((8-(4-(2-siyanovinil)-2,6- diflorofenil)kinazolin-Z-il)amino)benzonitril (bilesik 5) (karisim E/z = 4/1) sentezi O Cszcog O Bilesik 5 Kuru diklorometan. (25 mL) içindeki bilesik Sa (70 mg, 0.18 mmol) ve dietil (siyanometil)fosfonat (32 pL, 0.2 mmol) solüsyonuna sezyum karbonat (1.5 9, 4.6 mmol) ilave edilmistir ve solvent 30°C'de düsük basinç altinda yavasça uzaklastirilmistir. Elde edilen reaksiyon karisimi gece boyunca oda sicakliginda beklemeye birakilmistir. Kalintiya diklorometan ilave edilmistir ve kati ürünler filtrelenerek toplanmistir. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir ve kalinti, baslikta belirtilen bilesik 5'i E/Z izomerlerinin bir karisimi (4/1) olarak vermek üzere HPLC (preparatif kolon Phenomenex Gemini lO mikron Cl8, 250 x 21.2 mm, 10 mL/dk, gradyan: su içinde %10-100 asetonitril) ile saflastirilmistir.
E izomeri için lH NMR (, 9.49 ((siklopropilmetil)amino)kinazolin-2-il)amino)benzonitri1 - Bilesik 6 Adim JJ 8-Bromo-2-kloro-NF(siklopropilmetil)kinazolin-4-amin (Bilesik 6a) sentezi Br ` › Br Bilesik 6a Izopropanol (5 mL) içindeki 8-bromo-2,4-diklorokinazolin (278 mg, 1 mmol, Ark Pharm Inc., AK-28703) solüsyonuna siklopropilmetanamin (95 pL, 1.1 mmol) ve N- etildiizopropilamin ( ilave edilmistir.
Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 6a'yi vermek üzere su (5 mL X 2) Ve pentan (5 mL x 3) ile yikanmistir. lH NMR (400 MHz, DMSO-dd O.34-O.28 (m, 2H). HRMS: (ESI+) CiýhgNgBrCl için hesaplanan Adim 2: 4-((8-Bromo-4-((siklopropilmetil)amino)kinazolin-2- il)amino)benzonitril hidroklorür (Bilesik Gb) sentezi NGJ`CI izomopanm N/ NH Br 180°C Br N Bilesik 6b Izopropanol (5 mL) içindeki bilesik 6a (156 mg, 0.5 mmol) ve 4-aminobenzonitril (71 Hgy 0.6 mmol, Sigma-Aldrich) karisimi mikrodalgada 180°C'de 2 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve bilesik Gb'yi HCl tuzu olarak vermek üzere soguk izopropanol ile iki kere ve akabinde pentan ile üç kere yikanmistir. lH NMR (400 MHz, DMSO-dd 6 8.39 (d, J = 7.7 Hz, CmHiûhBr için hesaplanan [M+H] . ((siklopropilmetil)amino)kinazolin-2-il)amino)benzonitri1 (bilesik 6) sentezi *'NJ`NH -içitui 1,1 gr _4,_._.1..__ 3iJCl;-IGD:i'I.K1C03 T [ .` 1,4-Dioksan ve su (10:1, 5 mL) karisimi içindeki bilesik 6b bis(difenilfosfino)ferrosen] dikloropaladyum(II), diklorometanli kompleks (37 mg, 0.05 mmol) ve potasyum karbonat (104 mg, 0.75 mmol) karisimi argon ile arindirilmistir ve 100°C'de 1 saat isitilmistir. Solventler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir ve kalinti, baslikta belirtilen bilesik 6'yi vermek üzere silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %20-40 etil asetat) saflastirilmistir. lH NMR ( 5 9.49 (5, HRMS: (ESI+) CwHmNg için hesaplanan [M+H] 471.2292, bulunan (E)-4-((4-(Bütilamino)-8-(4-(2-siyanovini1)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-Z-il)amino)benzonitri1 - Bilesik 7 Adim 1: 8-Bromo-AFbüti1-2-klorokinazolin-4-amin (Bilesik 7a) sentezi ., 5 H...
NÄCI DIPEA, izogrgpanol NÄCI 3' BF Bilesik ?a mg, 1 mmol, Ark Pharm Inc., AK-28703) solüsyonuna n-bütilamin ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 7a'yi vermek üzere su (5 mL x 2) ve pentan (5 mL x 3) ile yikanmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO- Clýh4N3BrCl için hesaplanan [M+H] .
Adim 2: 4-((8-Bromo-4-(bütilamino)kinazolin-2- il)amino)benzonitri1 hidroklorür (Bilesik 7b) sentezi izopropanol N NH Br 180 C Br N Bilesik 7b Izopropanol (5 mL) içindeki bilesik 7a (157 mg, 0.5 mmol) ve 4-aminobenzonitril (TL mg, 0.6 mmol, Sigma-Aldrich) karisimi mikrodalgada 180°C'de 2 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve kati ürün filtrelenerek toplanmistir` ve bilesik 7b'yi HCl tuzu olarak vermek üzere soguk izopropanol ile iki kere ve akabinde pentan ile üç kere LCMS (m/z) .
Adim 3: (E)-4-((4-(bütilamino)-8-(4-(2-siyanovini1)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-2-i1)amino)benzonitril (bilesik 7) sentezi 1 _LN ii **LK 3' .91x 'MVÇII'X _i" (IJ '\._ F' E PÖÇIygcixiifLKÂCO3 .4 L_ 1] *<;,a 1 4-diüksaruH2[)(1Ü -; "*;s” 4;,1 100"c 1“ Bilesik 7 1,4-Dioksan ve su (10:1, 5 mL) karisimi içindeki bilesik 7b bis(difenilfosfino)ferrosen] dikloropaladyum(II), diklorometanli kompleks (37 mg, 0.05 mmol) ve potasyum karbonat (104 mg, 0.75 mmol) karisimi argon ile arindirilmistir ve 100°C'de 1 saat isitilmistir. Solventler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir ve kalinti, baslikta belirtilen bilesik 7'yi vermek üzere silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %20-40 etil asetat) saflastirilmistir. lH NMR ( 5 9.45 (8, M+H+), C3Mh9N6 için. hesaplanan (E)-4-((4-Amino-8-(4-(2-siyanovinil)-2,6- diflorofenil)kinazolin-2-i1)amino)benzonitri1 - Bilesik 8 (karisim E/Z = 3/2) F 1 F :; Adim 1: 4-((4-Amino-8-bromokinazolin-2-i1)amino)benzonitril (Bilesik 8a) sentezi NH2 \ N Br izopropanol 160°C N Bilesik 83 Izopropanol (5 mL) içindeki 8-bromo-2-klorokinazolin-4-amin (259 mg, l mmol, Ark Pharm Inc, AK-28702) ve 4- aminobenzonitril (130 mg, 1.1 mmol, Sigma-Aldrich) karisimi mikrodalgada 160°C'de 3 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve bilesik 2a'yi vermek üzere soguk izopropanol ve akabinde dietil eter ile yikanmistir. lH NMR (400 MHz, DMSO- CwHiühBr için hesaplanan [M+H] .
Adim 2: 4-((4-Amino-8-(2,6-difloro-4-formi1fenil)kinazolin-2- i1)amino)benzonitri1 (Bilesik 8b) sentezi Pdz( dba)3 P(t-Bu)3 O H 80°C / N Bilesik 8b Bir tetrahidrofuran/su karisimi (10:1, 30 mL) içindeki bilesik Sigma-Aldrich) ve potasyum florür (102 mg, 1.76 mmol) karisimi argon ile arindirilmistir ve buraya tris(dibenzilidenaseton)paladyum(0) (195 mg, 0.213 mmol) ve akabinde tri-tert-bütilfosfin ( ilave edilmistir. Karisim 80°C'de 4 saat isitilmistir. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir ve kalinti, baslikta belirtilen bilesik 8b'yi vermek üzere silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %20-80 etil asetat) saflastirilmistir. lH NMR (400 MHz, DMSO-dw 6 10.12 401.9 [M+H], Adim 3: (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-siyanovinil)-2,6- diflorofenil)kinazolin-2-i1)amino)benzonitri1 (bilesik 8) (karisim E/Z = 3/2) sentezi O C52C03 CH2C|2 / 05' // H Kuru diklorometan. (25 mL) içindeki bilesik 8b (74 mg, 0.18 mmol) ve dietil (siyanometil)fosfonat (30 uL, 0.18 mmol) solüsyonuna sezyum karbonat (2.5 g, 7.69 mmol) ilave edilmistir ve solvent 30°C'de düsük basinç altinda yavasça uzaklastirilmistir. Elde edilen reaksiyon karisimi gece boyunca oda sicakliginda beklemeye birakilmistir. Kalintiya diklorometan ilave edilmistir ve kati ürünler filtrelenerek toplanmistir. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir ve kalinti, baslikta belirtilen bilesik 8'i E/Z izomerlerinin bir karisimi (3/2) olarak vermek üzere HPLC (preparatif kolon gradyan: su içinde %10-100 asetonitril) ile saflastirilmistir.
E izomeri için lH NMR (, 8.29 - (E)-5-((4-Amino-8-(4-(2-siyanovini1)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-2-i1)amino)pikolinonitri1 - Bilesik 9 Adim JJ 5-((4-Amino-8-bromokinazolin-2-il)amino)pikolinonitril (bilesik 9a) sentezi N CI __b- BF / Br Eopmpanol I 180°C `\ N N Bilesik 9a Izopropanol (10 mL) içindeki 8-bromo-Z-klorokinazolin-4-amin aminopikolinonitril (253 mg, 2.1 mmol, Ark Pharm Inc, AK- 26123) karisimi mikrodalgada argon altinda 180°C'de 8 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve bilesik 9a'yi vermek üzere soguk izopropanol ve akabinde dietil eter ve heksan ile yikanmistir. lH NMR (400 MHz, DMSO-dd 6 9.98 (8, Adim 2: (E)-5-((4-amino-8-(4-(2-siyanovini1)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-Z-il)amino)pikolinonitri1 (bilesik 9) sentezi C 1“ ----› isik“. &Ja ~ ivtknmm; T' ~ L nmriuoias15; üb L mmol), potasyum fosfat tribazik (560 mg, 2,64 mmol) ve 1,1'- bis(di-tert-bütilfosfino)ferrosen paladyum diklorür (57 mg, 0.09 mmol) argon altinda N,N-dimetilformamid:su karisimi (85:15, 25 mL) içinde çözülmüstür. Reaksiyon 90°C'de 1 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve su ve etil asetat ile seyreltilmistir. Organik katman ayrilmistir. Sulu katman tekrar etil asetat ile yikanmistir.
Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile iki kere yikanmistir ve magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur.
Solventler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir ve kalinti, silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde Solventler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir ve kati kalinti, sonik banyoda 5 dakika boyunca heksan/dietil eter (5:1) karisimi ile muamele edilmistir, filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 9'u vermek üzere heksan ile yikanmistir. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-dd 5 9.70 (8, (E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-siyanovini1)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-Z-il)amino)nikotinonitri1 - Bilesik 10 (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-siyanovinil)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-2-i1)amino)nikotinonitri1 (bilesik 10) sentezi um N Bilesik 10 dii1)bis(difenilfosfin) (142 mg, 0.25 mmol) ve paladyum (II) asetat (55 mg, 0.25 mmol) argon altinda AFmetil-Z-pirrolidon (40 mL) içinde birlestirilmistir. Reaksiyon bir kapali kapta 120°C`de 4 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve su ve etil asetat ile seyreltilmistir. Organik katman ayrilmistir ve tuzlu su ile iki kere yikanmistir, magnezyum sülfat uzerinde kurutulmustur, 0.05 hacini esdeger` heksan ilave edilmistir KK; bu karisim 2 cm'lik silika jel tabakasi üzerinden filtrelenmistir ve tekrar etil asetat ile yikanmistir. Birlestirilen organik katmanlar düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Ham kalinti sonik banyoda 5 dakika boyunca dietil eter/diklorometan karisimi (lzl) ile muamele edilmistir. Kati bilesik filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 10'u vermek üzere dietil eter ile iki kere ve heksan ile bir kere yikanmistir. 1H LCMS (m/z) .
(E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-siyanovinil)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-2-i1)amino)piridazin-B-karbonitril - Bilesik 11 dimetilfenil)kinazolin-Z-il)amino)piridazin-3-karbonitri1 (bilesik 11) sentezi ' DmOAq; Isi” [s_\ K sa miss I 12”: J . .
Bilesik 2a (20 mg, 0.06 mmol), 6-aminopiridazin-3-karbonitril diizopropiletilamin (62 mg, 0.47 mmol), (9,9-dimetil-9H- ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (3 mg, 0.006 mmol) ve paladyum (II) asetat (1 mg, 0.006 mmol) argon altinda N-metil- 2-pirrolidon (2 mL) içinde birlestirilmistir. Reaksiyon bir kapali kapta 120°C'de 1 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve bilesik 11'in TFA tuzunu vermek üzere ters fazli HPLC kromatografisiyle (%0.1 trifloroasetik asit içeren su içinde %0-100 asetonitril) saflastirilmistir. 1H NMR (, yöntemi 2).
(E)-5-((4-Amino-8-(4-(2-siyanovinil)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-2-i1)amino)pirazin-2-karbonitri1 - Bilesik 12 dimetilfenil)kinazolin-Z-il)amino)pirazin-Z-karbonitril (bilesik 12) sentezi N ` 4 J .._` fa '\ Kemritlur'. ' 1*mc . 4 \ Bilesik 12 Bilesik 2a (20 mg, 0.06 mmo1), 5-aminopirazin-Z-karbonitril diizopropiletilamin (62 mg, 0.47 mmol), (9,9-dimeti1-9H- ksanten-4,5-dii1)bis(difenilfosfin) (3 mg, 0.006 mmol) ve paladyum (II) asetat (1 mg, 0.006 mmol) argon altinda N-metil- 2-pirr01idon (1 mL) içinde birlestirilmistir. Reaksiyon bir kapali kapta 120°C'de 3 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve bilesik 12'nin TFA tuzunu vermek üzere ters fazli kromatografiyle (%0.1 trifloroasetik asit içeren su içinde %0-100 asetonitril) saflastirilmistir. 1H kinazolin-2- i1)amino)nikotinonitril - Bilesik 13 Adim 1: (E)-3-(4-(2-klorokinazolin-8-il)-3,5- dimetilfenil)akrilonitril (Bilesik 13a) sentezi NÄCI K3Po4 O Br PdCl2(dtbpf) DMFzHZO (85:15) \ 50°C II N Büe$k13a 8-Bromo-2-klorokinazolin (500 mg, 2.05 mmol, Ark Pharm Inc, tribazik (633 mg, 3.08 mmol) ve 1,1'-bis(di-tert- bütilfosfino)ferrosen paladyum diklorür (134 mg, 0.21 mmol) karisimi argon altinda N}Nêdimetilformamidzsu karisimi (85:15, mL) içinde çözülmüstür. Reaksiyon 2 saatte 50°C'ye isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve su ve etil asetat ile seyreltilmistir. Organik katman ayrilmistir` ve tuzlu su ile iki kere yikanmistir, magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur, buraya 0.5 hacim esdegerinde heksan ilave edilmistir ve bu karisim 2 cm'lik silika jel tabakasi üzerinden filtrelenmistir ve silika jel tabakasi tekrar heksan/etil asetat karisimi (1/1) ile yikanmistir.
Birlestirilen organik katmanlar düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve kalinti, bir sonik banyoda dietil eter ile muamele edilmistir. Kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 13a'yi vermek üzere dietil eter ile iki kere ve heksan ile bir kere yikanmistir. 1H NMR (, Adim 2: (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-siyanovini1)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-Z-il)amino)nikotinonitri1 (bilesik 13) sentezi *:w" PmOAcb 1,, 8“ L N Bilesik 13 mg, 4.77 mmol, Ark Pharm. Inc, AK-32349), N,N- ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (93 mg, 0.16 mmol) ve paladyum (II) asetat (36 mg, 0.16 mmol) argon altinda N-metil- 2-pirrolidon (10 Im» içinde birlestirilmistir. Reaksiyon bir kapali kapta 80°C'de 30 dakika isitilmistir. Reaksiyon karisinu. oda sicakligina sogutulmustur` ve su ve etil asetat ile seyreltilmistir. Organik katman ayrilmistir` ve tuzlu su ile iki kere yikanmistir, magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur, buraya 0.5 hacim esdegerinde heksan ilave edilmistir ve bu karisim 2 cm'lik silika jel tabakasi üzerinden filtrelenmistir ve silika jel tabakasi tekrar heksan/etil asetat karisimi (1/1) ile yikanmistir.
Birlestirilen organik katmanlar düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Ham kalinti sonik banyoda 5 dakika boyunca dietil eter ile muamele edilmistir. Kati bilesik filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 13'ü vermek üzere dietil eter ile iki kere ve heksan ile bir kere yikanmistir. 1H lH), 403.2 [M+H], Tr = 1.48 dk (LCMS yöntemi 3). florokinazolin-2-il)amino)nikotinonitri1 - Bilesik 14 Adim 1: (E)-3-(4-(2-klor0-6-florokinazolin-8-il)-3,5- dimetilfenil)akrilonitril (Bilesik 14a) gr PdCI2(dtbpf) N BHe$k14a N,N-dimetilformamid (3 mL) ve su ( içindeki bilesik lc 0.38 mmol, Ark Pharm Inc, AK-93358), l,l'-bis(di-tert- bütilfosfino)ferrosen paladyum diklorür (50 mg, 0.08 mmol) ve potasyum fosfat tribazik monohidrat (200 mg, 0.77 mmol) karisimi argon altinda 80°C'de 30 dakika isitilmistir.
Reaksiyon karisimi kuruyana kadar buharlastirilmistir ve kalinti silika jel kromatografisiyle saflastirilmistir. Bu ürün, bilesik 14a'yi vermek üzere silika jel kromatografisine (gradyan: izo-heksanlar içinde %O-lOO etil asetat) tabi tutulmustur. LCMS (m/z) 337.9 [M+H], Tr = 4.52 dk (LCMS yöntemi 1). florokinazolin-2-ii)amino)nikotinonitri1 (bilesik 14) sentezi 1.1/ 'N L_ Ksanrfos 1 T ° L N Bilesik 14 mg, 1.68 mmol, Ark Pharm. Inc, AK-32349), N,N- diizopropiletilamin (, (9,9-dimetil-9H- ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (180 mg, 0.31 mmol) ve paladyum (II) asetat (40 mg, 0.18 mmol) argon altinda N-metil- 2-pirrolidon (3 mL) içinde birlestirilmistir. Reaksiyon bir kapali kapta 100°C'de 1 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve baslikta belirtilen bilesik 14'ü vermek üzere dogrudan silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %60-100 etil asetat ve akabinde etil asetat içinde %0-20 metanol) saflastirilmistir. 1H NMR (, 8.77 (dd, J`= 2.3, 0.8 Hz, yöntemi 1).
(E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-siyanovini1)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-Z-i1)amino)-2,4-dimeti1nikotinonitri1 - Bilesik 15 (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-siyanovinil)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-2-i1)amino)-2,4-dimeti1nikotinonitril (bilesik 15) sentezi A EH! JJ?`P NH. 1:,1: I& ,-ü , 5 E EKIM." PGIÜÂCJJ ._-___:`{__i_. .-"J"-`-'.-›_._--|J"-.
N 20°“ rs Bilesik 15 Bilesik 2a (20 mg, 0.06 mmol), 6-amino-2,4- dimetilnikotinonitril (26 mg, 0.18 mmol, Key Organics Ltd, 1x- dimetil-9H>ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (4 mg, 0.006 mmol) ve paladyum (II) asetat (1 mg, 0.006 mmol) argon altinda N-metil-Z-pirrolidon (l mL) içinde birlestirilmistir.
Reaksiyon bir kapali kapta 120°C'de 4 saat isitilmistir.
Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve su ve etil asetat ile seyreltilmistir. Organik katman ayrilmistir ve tuzlu su ile iki kere yikanmistir, magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve bu solüsyon 2 cm'lik silika jel tabakasi üzerinden filtrelenmistir ve silika jel tabakasi tekrar etil asetat ile yikanmistir. Birlestirilen organik katmanlar düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Ham kalinti sonik banyoda dakika boyunca dietil eter ile muamele edilmistir. Kati bilesik filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 15'i vermek üzere dietil eter ile iki kere ve heksan ile bir kere yikanmistir. 1H NMR ( 6 9.56 (bs, 3H), 446.4 [M+H], Tr = (E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-siyanovini1)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-Z-i1)amino)-2-meti1nikotinonitri1 - Bilesik 16 dimetilfenil)kinazolin-Z-i1)amino)-2-meti1nikotinonitri1 (bilesik 16) sentezi | "7: " 'x (5"- ""' N 1 Ksaüfüs › { Bilesik 16 Bilesik 2a (20 Hgy 0.06 mmol), 6-amino-2-metilnikotinonitril diizopropiletilamin (622 mg, 0.48 mmol), (9,9-dimetil-9H- ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (4 mg, 0.006 mmol) ve paladyum (II) asetat (1 mg, 0.006 mmol) argon altinda N-metil- 2-pirrolidon (1 mL) içinde birlestirilmistir. Reaksiyonr bir kapali kapta 120°C'de 4 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve su ve etil asetat ile seyreltilmistir. Organik katman ayrilmistir` ve tuzlu su ile iki kere yikanmistir, magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve bu solüsyon 2 cm'lik silika jel tabakasi üzerinden filtrelenmistir ve silika jel tabakasi tekrar etil asetat ile yikanmistir. Birlestirilen organik katmanlar düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Ham kalinti sonik banyoda 5 dakika boyunca dietil eter ile muamele edilmistir. Kati bilesik filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 16'yi vermek üzere dietil eter ile iki kere ve heksan ile bir kere yikanmistir. 1H NMR ( 6 10.92 (5, (LCMS yöntemi 3).
(E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-siyanovini1)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-2-i1)amino)-5-meti1nikotinonitril - Bilesik 17 dimetilfenil)kinazolin-2-i1)amino)-5-meti1nikotinonitri1 (bilesik 17) sentezi PmOAü; 1,- i# L_ K Ev? "tfos f DI ps. “ki- ii i Bilesik 2a UN) mg, 0.06 mmol), 6-amino-5-metilnikotinonitri1 ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (4 mg, 0.006 mmol) ve paladyum (II) asetat (1 mg, 0.006 mmol) argon altinda N-metil- 2-pirrolidon (l mL) içinde birlestirilmistir. Reaksiyon bir kapali kapta 120°C'de 4 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve su ve etil asetat ile seyreltilmistir. Organik katman ayrilmistir` ve tuzlu su ile iki kere yikanmistir, magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve bu solüsyon 2 cm'lik silika jel tabakasi üzerinden filtrelenmistir ve silika jel tabakasi tekrar etil asetat ile yikanmistir. Birlestirilen organik katmanlar düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Ham kalinti sonik banyoda 5 dakika boyunca dietil eter ile muamele edilmistir. Kati bilesik filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 17'yi vermek üzere dietil eter ile iki kere ve heksan ile bir kere yikanmistir. 1H NMR ( 6 10.92 (8, yöntemi 3).
(E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-siyanovinil)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-2-i1)amino)-4-meti1nikotinonitri1 - Bilesik 18 dimetilfenil)kinazolin-Z-il)amino)-4-metilnikotinonitri1 (bilesik 18) sentezi .2 T" 1 "i“ PdijUAcgi, Lê` Ksantfos I I Bilesik 13 Bilesik 2a (20 Img, 0.06 mmol), 6-amino-4-metilnikotinonitril diizopropiletilamin (622 mg, 0.48 mmol), (9,9-dimetil-9H- ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (4 mg, 0.006 mmol) ve paladyum (II) asetat (1 mg, 0.006 mmol) argon altinda N-metil- 2-pirrolidon (l mL) içinde birlestirilmistir. Reaksiyon bir kapali kapta 120°C'de 4 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve su ve etil asetat ile seyreltilmistir. Organik katman ayrilmistir` ve tuzlu su ile iki kere yikanmistir, magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve bu solüsyon 2 cm'lik silika jel tabakasi üzerinden filtrelenmistir ve silika jel tabakasi tekrar etil asetat ile yikanmistir. Birlestirilen organik katmanlar düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Ham kalinti sonik banyoda 5 dakika boyunca dietil eter ile muamele edilmistir. Kati bilesik filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 18'i vermek üzere dietil eter ile iki kere ve heksan ile bir kere yikanmistir. lH NMR (400 MHZ, DMSO-dd 5 11.97 dimetilfenil)kinazolin-2-i1)amino)benzonitri1 - Bilesik 19 Adim 1: 2-Amino-3-bromo-5-klorobenzoik asit (Bilesik 19a) sentezi NH2 DMF,QS. NHZ Br BHe$k19a N,N-dimetilformamid. ( içindeki 2-amino-5-klorobenzoik asit (5 g, 29 mmol, Ark Pharm Inc, AK-26989) ve NF bromosüksinimid (5.4 g, 30 mmol) karisimi oda sicakliginda 14 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su ( içerisine bosaltilmistir ve ürün dietileter ( ile özütlenmistir. Organik faz tuzlu su ( ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve baslikta belirtilen bilesik 19a'yi vermek üzere düsük basinç altinda konsantre edilmistir. LCMS (m/z) 250.0 [M+H], Tr = Adim 2: 8-Bromo-6-klorokinazolin-2,4(1H,3H)-dion (bilesik 19b) sentezi NH2 200 °c ”AO Br Br Bilesik 19b 200°C'de 3 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur, metanol ( ile seyreltilmistir ve ürün filtrelenerek toplanmistir. Kati ürün, baslikta belirtilen bilesik 19b'yi vermek üzere su (50 mL) ve metanol (50 mL) ile yikanmistir. LCMS (m/z) 275.0 [M+H], Tr = 3.32 dk (LCMS yöntemi 1).
Adim 3: 8-Bromo-2,6-dik10rokinazolin-4-amin (bilesik 19c) sentezi Bilesik 19b (5.3 g, 21 mmol), fosfor(V) oksiklorür (15 mL) ve N,N-dimetilformamid (3 damla) karisimi 120°C'de 14 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur, su ( içerisine bosaltilmistir ve ürün filtrelenerek toplanmistir.
Kati ürün vakum altinda 2 saat kurutulmustur, doymus etanolik amonyak solüsyonu (50 mL) içinde süspansiyon haline getirilmistir` ve oda sicakliginda 14 saat karistirilmistir.
Kati ürün, baslikta belirtilen bilesik 19c'yi vermek üzere filtrelenerek toplanmistir. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-dm 6 8.65 LCMS (m/z) . dimetilfenil)akrilonitril (bilesik 19d) sentezi NHÃ' ii L" 54".' "\ .-,'.-\.
B, Pacigijumou ] DMF H,O;'uii :%5 Bilesik 190 potasyum fosfat tribazik monohidrat (230 mg, 1 mmol) ve [1,1'- bis(difenilfosfino)ferrosen] dikloropaladyum(II), diklorometanli kompleks (65 mg, 0.1 mmol) karisimi argon altinda bir N,N-dimetilformamid ve su (10:1, karisimi içinde çözülmüstür ve bu karisim 80°C'de 30 dakika karistirilmistir. Ürün, baslikta belirtilen bilesik 19d'yi vermek üzere silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo- heksanlar içinde %80-100 etil asetat) izole edilmistir. LCMS Adim 5: (E)-4-((4-amino-6-kloro-8-(4-(2-siyanovinil)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-2-i1)amino)benzonitri1 (bilesik 19) sentezi Ksanüos 100°C 0.28 mmol, Sigma-Aldrich), paladyum(II) asetat (10 mg, 0.046 mmol) ve (9,9-dimetil-9Heksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (27 mg, 0.046 mmol) karisimi argon altinda Nemetil-Z- pirrolidon (2 mL) içinde çözülmüstür. Akabinde siringayla N}N- diizopropiletilamin ( ilave edilmistir ve reaksiyon karisimi 100°C'de 1 saat karistirilmistir. Ürün, silika jel flas kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %40-60 etil asetat) izole edilmistir ve akabinde baslikta belirtilen bilesik 19'u vermek üzere ters fazli flas kromatografisi (5.5 9 C-18 RediSep önceden yüklenmis kolon, gradyan: su içinde %5-100 asetonitril) ile tekrar saflastirilmistir. lH NMR (, yöntemi 1).
(E) -6- ( (4-Amino-8- (4- (2-siyanovini1) -2 , 6-dimetilfenil) -6- florokinazolin-2-il)amino)nikotinonitri1 - Bilesik 20 Adim 1: 2-Amino-3-bromo-5-florobenzoik asit (Bilesik 20a) sentezi NHZ DMF, 0.5. NHZ Br Bilesik 20a N,N-dimetilformamid (lOO mL) içindeki 2-amino-5-florobenzoik asit (10 g, 65 mmol, Ark Pharm Inc, AK-35193) ve N- bromosüksinimid (12 g, 67 mmol) karisimi oda sicakliginda 14 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su ( içerisine bosaltilmistir, kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 20a'yi vermek üzere su ile yikanmistir. LCMS (m/z) 233.7 [M+H], Tr = 3.75 dk (LCMS yöntemi 1).
Adim 2: 8-Bromo-G-florokinazolin-Z,4(1H,3H)-dion (bilesik 20b) sentezi NH2 200 °c 5/50 Br Br Bilesik 20b 200°C'de 3 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur ve su ( ile seyreltilmistir. Kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 20b'yi vermek üzere metanol (50 mL) ile yikanmistir. LCMS (m/z) 259.0 [M+H], Adim 3: 8-Bromo-2-kloro-6-florokinazolin-4-amin (bilesik 200) sentezi Bilesik 20b (3 g, 20 mmol), fosfor(V) oksiklorür (20 mL) ve N,N-dimetilformamid (3 damla) karisimi 120°C'de 14 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur, buz/su karisimi ( içerisine bosaltilmistir ve kati ürün filtrelenerek toplanmistir. Kati ürün vakum altinda 2 saat kurutulmustur, doymus etanolik amonyak solüsyonu ( içinde süspansiyon haline getirilmistir ve oda sicakliginda 14 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi kuruyana kadar buharlastirilmistir ve kati kalinti su içinde süspansiyon haline getirilmistir. Kati ürün, baslikta belirtilen bilesik 20c'yi vermek. üzere filtrelenerek toplanmistir. Hi NMR (, 8.19 (dd, J = 8.3, Adim 4: (E)-3-(4-(4-amino-2-kloro-6-florokinazolin-8-il)-3,5- dimetilfenil)akrilonitril (bilesik 20d) sentezi N//kCl K3PO4 Br PdCI2(dtbpf) Bilesik 20d potasyum fosfat tribazik monohidrat (460 mg, 2mmol) ve [1,1'- bis(difenilfosfino)ferrosen] dikloropaladyum(II), diklorometanli kompleks (65 mg, 0.1 mmol) karisimi argon altinda bir N,N-dimeti1formamid ve su karisimi (1021, 11 mL) içinde çözülmüstür ve bu karisim 80°C'de 30 dakika karistirilmistir. Ürün, baslikta belirtilen bilesik 20d'yi vermek üzere silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo- heksanlar içinde %80-100 etil asetat) izole edilmistir. LCMS Adim 5: (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-siyanovini1)-2,6- dimetilfenil)-6-florokinazolin-2-il)amino)nikotinonitri1 (bilesik 20) sentezi Ksantfos 100°c H 1.5 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349), paladyum(II) asetat (22 mg, 0.1 mmol) ve (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5- diil)bis(difenilfosfin) (58 mg, 0.1 mmol) karisimi argon altinda N-metil-Z-pirrolidon (5 mL) içinde çözülmüstür.
Akabinde siringayla `N,N-diizopropiletilamin ( ilave edilmistir ve reaksiyon karisimi 100°C'de 1 saat karistirilmistir. Ürün silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %40-100 etil asetat) izole edilmistir ve akabinde baslikta belirtilen bilesik 20'yi TFA tuzu olarak vermek üzere ters fazli flas kromatografisiyle (5.5 g C-18 RediSep önceden yüklenmis kolon, gradyan: %0.1 TFA içeren su içinde %5-100 asetonitril) tekrar saflastirilmistir. %1 NMR (, 8.40 - 8.20 lH), 435.8 [M+H], Tr = 3.45 dk (LCMS yöntemi l).
(E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-siyanovinil)-2,6-dimetilfenil)-6- metilkinazolin-Z-il)amino)nikotinonitri1 - Bilesik 21 Adim 1: 2-Amino-3-bromo-5-metilbenzoik asit (Bilesik 21a) sentezi NH2 DMF, 0.5. MH2 Br Bilesik 21a N,N-dimeti1formamid ( içindeki 2-amino-5-meti1benzoik asit (10 g, 66 mmol, Ark Pharm, Inc AK-34555) ve N- bromosüksinimid (12 g, 67 mmol) karisimi oda sicakliginda 14 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su ( içerisine bosaltilmistir, kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 21a'yi vermek üzere su ile yikanmistir. LCMS (m/z) 229.80 [M+H], Tr = 3.87 dk (LCMS yöntemi 1).
Adim 2: 8-Bromo-6-metilkinazolin-2,4(1H,3H)-dion (bilesik 21b) sentezi NH2 200 °C . N 0 Br Br Bilesik 21 b 200°C'de 3 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur ve su (100 HÜJ ile seyreltilmistir. Kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 21b'yi vermek üzere metanol (50 mL) ve su (50 mL) ile yikanmistir. LCMS Adini 3: 8-Bromo-2-kloro-6-meti1kinazolin-4-amin (bilesik 210) sentezi 11"“ PCC'yDMF 1`i] pl: NHi 111" 8 H e' '2.' A. 3 Bilesik 21b (5 g, 20 mmol), fosfor(V) oksiklorür (15 mL) ve N,N4dimetilformamid (3 damla) karisimi 120°C'de 14 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur, buz/su karisimi ( içerisine bosaltilmistir ve kati ürün filtrelenerek toplanmistir. Kati ürün vakum altinda 2 saat kurutulmustur, doymus etanolik amonyak solüsyonu ( içinde süspansiyon haline getirilmistir ve oda sicakliginda 14 saat karistirilmistir. Kati ürün, baslikta belirtilen bilesik 21c'yi vermek. üzere filtrelenerek toplanmistir. %1 NMR (, 8.01 (d, J = 271.8 [M+H], Tr Adim 4: (E)-3-(4-(4-amino-2-kloro-6-metilkinazolin-8-il)-3,5- dimetilfenil)akrilonitril (bilesik 21d) sentezi Br Pocigimomi I CMFiuo;1a1i ,5.
Bilesik 21d potasyum fosfat tribazik monohidrat (460 mg, 2 mmol) ve [1,1'- bis(difenilfosfino)ferrosen] dikloropaladyum(II), diklorometanli kompleks (65 mg, 0.1 mmol) karisimi argon altinda bir N,N-dimetilformamid ve su karisimi (10:1, içinde çözülmüstür ve bu reaksiyon karisimi 80°C'de 30 dakika karistirilmistir. Ürün, baslikta belirtilen bilesik 21d'yi vermek üzere silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo- heksanlar içinde %40-100 etil asetat) izole edilmistir. LCMS Adim 5: (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-siyanovini1)-2,6- dimetilfenil)-6-metilkinazolin-2-i1)amino)nikotinonitril (bilesik 21) Ksanübs DIPEA \ l l 110 0 N Bilesik 21 2.5 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349), paladyum(II) asetat (23 mg, 0.1 mmol) ve (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5- diil)bis(difenilfosfin) (58 mg, 0.1 mmol) karisimi argon altinda N-metil-Z-pirrolidon (5 mL) içinde çözülmüstür.
Akabinde siringayla N)N>diizopropiletilamin ( ilave edilmistir ve reaksiyon karisimi 110°C'de 6 saat karistirilmistir. Ürün silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %40-100 etil asetat) izole edilmistir ve akabinde baslikta belirtilen bilesik 21'yi TFA tuzu olarak vermek üzere ters fazli flas kromatografisiyle (5.5 g C-l8 RediSep önceden yüklenmis kolon, gradyan: %0.l TFA içeren su içinde %5-100 asetonitril) tekrar saflastirilmistir. 1H NMR (, 8.33 - 8.24 nitrokinazolin-Z-il)amino)nikotinonitri1 - Bilesik 22 9' N\N NH Adim 1: 2-Amino-3-bromo-5-nitrobenzoik asit (Bilesik 22a) sentezi 9- OH ç' OH NH2 DMF. 0.3, NHZ Br Bilesik 22a N,N-dimeti1formamid ( içindeki 2-amino-5-nitrobenzoik asit (5 g, 27 mmol, Sigma-Aldrich) ve Nêbromosüksinimid (6 g, 34 mmol) karisimi oda sicakliginda 14 saat karistirilmistir.
Reaksiyon karisimi su ( içerisine bosaltilmistir, kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 22a'yi vermek üzere su ile yikanmistir. LCMS (m/z) 261.03 [M+H], Tr = .
Adim 2: 8-Bromo-6-nitrokinazolin-2,4(1H,3H)-dion (bilesik 22b) sentezi NH2 200 "0 m 0 Br 3" Bilesik 22b 200°C'de 3 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur ve su ( ile seyreltilmistir. Kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 22b'yi vermek üzere metanol (50 mL) ve su (50 mL) ile yikanmistir. LCMS Adim :3: 8-Bromo-2-kloro-6-nitrokinazolin-4-amin (bilesik 22c) sentezi I ? 9; 7' 0 ww HAL-A_ »NI- -AI-O 1-...” \i .N- .::l algisi“ "'-.'.'-':"." `is-LT" BUesm 22c Bilesik 22b (5 g, 17 mmol), fosfor(V) oksiklorür (15 mL) ve N,NFdimetilformamid (4 damla) karisimi 120°C'de 14 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur, buz/su karisimi ( içerisine bosaltilmistir ve kati ürün filtrelenerek toplanmistir. Kati ürün vakum altinda 2 saat kurutulmustur, doymus etanolik amonyak solüsyonu ( içinde süspansiyon haline getirilmistir ve oda sicakliginda 14 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve buraya su ilave edilmistir. Kati ürün, baslikta belirtilen bilesik 22c'yi vermek üzere filtrelenerek toplanmistir. lH NMR ( 6 9.34 (d, J± 2.4 Hz, 1H), 303.0 [M+H], Tr = Adim 4: (E)-3-(4-(4-amino-2-kloro-6-nitrokinazolin-8-il)-3,5- dimetilfenil)akrilonitril (bilesik 22d) sentezi OgNuw i "g-Ts' ` N Br POCI;;dttzpfji J' U'il; Hz-OI101I It" N Bilesik 22d potasyum fosfat tribazik monohidrat (230 mg, 1 mmol) ve [1,1'- bis(difenilfosfino)ferrosen] dikloropaladyum(11), diklorometanli kompleks (33 mg, 0.05 mmol) karisimi argon altinda bir N,N-dimeti1formamid ve su karisimi (1021, içinde çözülmüstür ve bu reaksiyon karisimi 80°C'de 7 saat karistirilmistir. Ürün, baslikta belirtilen bilesik 22d'yi vermek üzere silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo- heksanlar içinde %40-100 etil asetat) izole edilmistir. LCMS (m/z) .
Adim 5: (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-siyanovinil)-2,6- dimetilfenil)-6-nitrokinazolin-2-i1)amino)nikotinonitri1 (bilesik 22) sentezi N. 1 J" ' N Q' h* 7 n "ci ] ;ya Ir 1 _ I ' N NH N iuwc J mg, 1.45 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349), paladyum(II) asetat diil)bis(difenilfosfin) (34 mg, 0.06 mmol) karisimi argon altinda N-metil-2-pirrolidon (5 mL) içinde çözülmüstür.
Akabinde siringayla N,N-diizopropiletilamin (514 pL, 2.95 mmol) ilave edilmistir ve reaksiyon karisimi 100°C'de 1 saat karistirilmistir. Ürün silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %40-100 etil asetat) izole edilmistir ve akabinde baslikta belirtilen bilesik 22'yi TFA tuzu olarak vermek üzere ters fazli (5.5 g C-18 flas kromatografisiyle RediSep önceden yüklenmis kolon, (400 MHz, 7.77 - gradyan: %0.1 TFA içeren su içinde tekrar lH NMR 463.0 asetonitril) 6 , 7.48 saflastirilmistir. 7.80 (d, 6.53 (d, 7.50 (m, 1.97 (8, 6H). 2H), J = 16.7 Hz, 16.7 Hz, 3.98 dk yöntemi l).
(E)-6-((4,6-Diamino-8-(4-(2-siyanovinil)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-Z-il)amino)nikotinonitri1 - Bilesik 23 (E)-6-((4,6-diamino-8-(4-(2-siyanovinil)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-Z-il)amino)nikotinonitril (bilesik 23) sentezi Bilesik 22 (20 mg, 0.043 mmol), metanol-asetik asit karisimi (10:l, 2 mL) içinde çözülmüstür, buraya tek parça halinde demir tozu (20 mg, 0.358 mmol) ilave edilmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 24 saat karistirilmistir. Ürün silika jel kromatografisiyle (gradyan: %10-30 metanol in etil asetat) izole edilmistir ve akabinde baslikta belirtilen bilesik 23'ü TFA. tuzu olarak vermek. üzere ters fazli flas kromatografisi (5.5 g C-l8 RediSep önceden yüklenmis kolon, gradyan: %O.l TFA içeren su içinde %5-100 asetonitril) ile tekrar saflastirilmistir. 1H NMR ( 6 9.22 (5, (8, 6H). LCMS (m/z) 433.1 [M+H], Tr = 3.68 dk (LCMS yöntemi metoksikinazolin-2-i1)amino)nikotinonitri1 - Bilesik 24 Adim 1: 2-Amino-3-bromo-5-metoksibenzoik asit (Bilesik 24a) sentezi NHZ DMF,0,$4 NHz Br Bilesik24a N,N-dimeti1formamid (80 inL) içindeki 2-amino-5-metoksibenzoik asit (3.95 g, 23.6 mmol, Sigma-Aldrich) ve Aßbromosüksinimid (4.2 g, 23.6 mmol) karisimi oda sicakliginda 14 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su ( içerisine bosaltilmistir, kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 24a'yi vermek üzere su ile yikanmistir. LCMS (m/z) 245.8 [M+H], Tr : 4.06 dk (LCMS yöntemi 1).
Adim 2: 8-Bromo-6-metoksikinazolin-Z,4(1H,3H)-dion (bilesik 24b) sentezi MH2 200 “c *ri/ko Br Br Bilesik 24b karisimi 200°C'de 3 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur` ve Su ( ile seyreltilmistiri Kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 24b'yi vermek üzere su (50 mL) ile yikanmistir.
Adim 3: 8-Bromo-2-kloro-6-metoksikinazolin-4-amin (bilesik 240) sentezi 1 - .' ri .. 1 “H k " i - "I" NL' FC': I_.iDPi1I' v "-135" “ll" `I' N ”I *J _ ü _ _.__ __.-:1_ 4 #1 - i:- s `V' h. `C Bilesik 24c Bilesik 24b (2.45 g, 9 mmol), fosfor(V) oksiklorür (10 mL) ve N,N-dimetilformamid (5 damla) karisimi 120°C'de 14 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur, buz/su karisimi ( içerisine bosaltilmistir ve kati ürün filtrelenerek toplanmistir. Kati ürün vakum altinda 2 saat kurutulmustur, doymus etanolik amonyak solüsyonu ( içinde Süspansiyon haline getirilmistir ve oda sicakliginda 14 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve buraya su (20 mL) ilave edilmistir.
Kati ürün, baslikta belirtilen bilesik 24c'yi vermek üzere filtrelenerek toplanmistir. LCMS (m/z) 287.7 [M+H], Tr = 4.33 dk (LCMS yöntemi 1).
Adim 4: (E)-3-(4-(4-amino-2-kloro-6-metoksikinazoiin-8-il)- 3,5-dimetilfenil)akrilonitril (bilesik 24d) sentezi NH2 | I NÄCI K3PO4 Br PdCl2(dlbpf) Bilesik 24d potasyum fosfat tribazik monohidrat (46 mg, 0.2 mmol) ve diklorometanli kompleks (13 mg, 0.02 mmol) karisimi argon altinda bir N,N-dimeti1formamid ve su karisimi (10:1, 2 mL) içinde çözülmüstür ve bu reaksiyon karisimi 80°C'de 30 dakika karistirilmistir. Ürün, baslikta belirtilen bilesik 24d'yi vermek üzere silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo- heksanlar içinde %50-100 etil asetat) izole edilmistir. LCMS Adim 5: (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-siyanovini1)-2,6- dimetilfenil)-6-metoksikinazolin-2-i1)amino)nikotinonitri1 (bilesik 24) sentezi Ksantfos 100°C Bilesik 24 0.21 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349), paladyum(II) asetat (4 mg, 0.016 mmol) ve (9,9-dimetil-9HFksanten-4,5- diil)bis(difenilfosfin) (10 mg, 0.016 mmol) karisimi argon altinda N-metil-Z-pirrolidon (1 mL) içinde çözülmüstür.
Akabinde siringayla N,N>diizopropiletilamin (37 uL, 0.21 mmol) ilave edilmistir ve reaksiyon karisimi 100°C'de 2 saat karistirilmistir. Ürün silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %60-100 etil asetat) izole edilmistir ve akabinde baslikta belirtilen bilesik 24'ü TFA tuzu olarak vermek üzere ters fazli flas kromatografisiyle (5.5 g C-18 RediSep önceden yüklenmis kolon, gradyan: %0.1 TFA içeren su içinde %5-100 asetonitril) tekrar saflastirilmistir; lH NMR (, 9.46 (bs, 6H). LCMS (m/z) .
(E)-4-((4-Amino-6-bromo-8-(4-(2-siyanovini1)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-Z-il)amino)benzonitri1 - Bilesik 25 Adim 1: 2-Amino-5-bromo-3-iyodobenzoik asit (Bilesik 25a) sentezi Brûko NIS Br o NHZ DMF. 0.5. NHZ I Büe$k25a N,N-dimetilformamid (30 mL) içindeki 2-amino-5-bromobenzoik asit (1 g, 4.6 mmol, Sigma-Aldrich) ve AFiyodosüksinimid (1.9 g, 8.4 mmol) karisimi oda sicakliginda 48 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su ( içerisine bosaltilmistir. Kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 25a'yi vermek üzere su ile yikanmistir. LCMS (m/z) 341.9 [M+H], Tr = 4.53 dk (LCMS yöntemi 1).
Adim 2: 6-Bromo-8-iyodokinazolin-2,4(1H,3H)-dion (bilesik 25b) sentezi NH2 200°c Q 0 200°C'de 3 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur ve su (100 nüd ile seyreltilmistir. Kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 25b'yi vermek üzere metanol (50 mL) ve su (50 mL) ile yikanmistir.
Adini 3: 6-Bromo-2-kloro-B-iyodokinazolin-4-amin. (bilesik 25c) sentezi B'Hqü"x-~u~ u PcchsamF B"*ö?`wf"*u NPJ g.` sf_ EL.
H C' 5 'r' N 'L,l BUesm 25c ve N,N>dimetilformamid. (3 damla) karisimi 120°C`de 14 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur, buz/su karisimi ( içerisine bosaltilmistir ve kati ürün filtrelenerek toplanmistir. Kati ürün vakum altinda 2 saat kurutulmustur, doymus etanolik amonyak solüsyonu ( içinde süspansiyon haline getirilmistir ve oda sicakliginda 14 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve baslikta belirtilen bilesik 250'yi vermek üzere silika jel kolon kromatografisine (gradyan: izo- heksanlar içinde %10-50 etil asetat) tabi tutulmustur. lH NMR (, 7.86 (d, J= 2.4 (LCMS yöntemi 1). dimetilfenil)akrilonitril (bilesik 25d) sentezi NÄCI K3PO4 O i PdC|2(dtbpf) mmol), potasyum fosfat tribazik monohidrat (143 mg, 0.62 mmol) ve [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrosen] dikloropaladyum(II), diklorometanli kompleks (40 mg, 0.062 mmol) karisimi argon altinda. bir N,N-dimetilformamid. ve su karisimi (10:1, 3 mL) içinde çözülmüstür ve bu reaksiyon karisimi oda sicakliginda 24 saat karistirilmistir. Reaksiyon, doymus amonyum klorür ilave edilerek bastirilmistir ve ürün, baslikta belirtilen bilesik 25d'yi vermek üzere silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %30-60 etil asetat) izole edilmistir. LCMS (m/z) 412.8 [M+H], Tr = 4.62 dk (LCMS yöntemi Adim 5: (E)-4-((4-amino-6-bromo-8-(4-(2-siyanovinil)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-2-i1)amino)benzonitri1 (bilesik 25) sentezi izopropanol O 170°C Izopropanol (2 mL) içindeki bilesik 25d (55 mg, 0.13 mmol) ve 4-aminobenzonitril (20 mg, 0.17 mmol, Sigma-Aldrich) karisimi mikrodalga kosullari altinda 170°C'de 30 dakika isitilmistir.
Reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve baslikta belirtilen bilesik 25'i vermek üzere silika jel kolon kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %0-100 etil asetat) saflastirilmistir. Hi NMR. (400 MHz, DMSO-dd 6 florokinazolin-2-il)amino)pirazin-2-karbonitri1 - Bilesik 26 (E)-5-((4-amino-8-(4-(2-siyanovinil)-2,6-dimetilfenil)-6- florokinazolin-2-il)amino)pirazin-2-karbonitri1 (bilesik 26) sentezi 1 pÜi:C.:-C;iz A1::. __ N51** 4,55! Ksantfßs I 1 0 `00"' N Bilesik 26 diizopropiletilamin (, (9,9-dimeti1-9H- paladyum (II) asetat (9 mg, 0.042 mmol) argon altinda N-metil- 2-pirrolidon (2 mL) içinde birlestirilmistir. Reaksiyon bir kapali kapta 100°C'de 7 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %50-100 etil asetat) saflastirilmistir ve akabinde bilesik 26'nin TFA tuzunu vermek üzere ters fazli kromatografiyle (%0.1 trifloroasetik asit içeren su içinde %5-100 asetonitril) tekrar saflastirilmistir. (d, J : 436.9 [M+H], Tr florokinazolin-Z-il)amino)piridazin-S-karbonitril - Bilesik 27 florokinazolin-Z-il)amino)piridazin-3-karbonitril (bilesik 27) sentezi 0 .1 \ “ F ç/ 1 Pd(OAc)2 \ .li Ksanüos ° C N Bilesik 27 diizopropiletilamin (, (9,9-dimetil-9H- ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (24 mg, 0.042 mmol) ve paladyum (II) asetat (9 mg, 0.042 mmol) argon altinda Nemetil- 2-pirrolidon (2 mL) içinde birlestirilmistir. Reaksiyon bir kapali kapta 100°C'de 7 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %50-100 etil asetat) saflastirilmistir ve akabinde bilesik 27'nin TFA tuzunu vermek üzere ters fazli kromatografiyle (%0.1 trifloroasetik asit içeren su içinde %5-100 asetonitril) tekrar saflastirilmistir. 1H NMR (, 7.73 (d, J = 436.9 [M+H], Tr metoksikinazolin-2-il)amino)benzonitril - Bilesik 28 Adim 1: 8-Bromo-S-metoksikinazolin-2,4(1H,3H)-dion (bilesik 28a) sentezi NH2 200 °C u/go Br Br Bilesik 28a 2-Amino-3-bromo-6-metoksibenzoik asit (2 9, 8.1 mmol, Ark 2 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur ve su ( ile seyreltilmistir. Kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 28a'yi vermek üzere su (50 mL) ile yikanmistir.
Adim 2: 8-Bromo-2-kloro-5-metoksikinazolin-4-amin (bilesik 28b) sentezi Asigrf3\ii ncoynnw [s su*eN NH! ygrxL. l_.-_._."'_.', ._ N ..4.390 12:: 'C &:2 ›_..J-._ 's .__J. 'CI t'hJ'lU L :'- _. "-1-" 8 H [L 0 s 'Ni `CI Büeyk28b Bilesik 28a (4.67 g, 17 mmol), fosfor(V) oksiklorür (20 mL) ve N,N-dimetilformamid (3 damla) karisimi 120°C'de 14 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi sogütülmustur, buz/su karisimi ( içerisine bosaltilmistir ve kati ürün filtrelenerek toplanmistir. Kati ürün vakum altinda 2 saat kurutulmustur, doymus etanolik amonyak solüsyonu ( içinde süspansiyon haline getirilmistir ve oda sicakliginda 14 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir` ve kati kalinti, aseton ile özütlemeye tabi tutulmustur. Aseton solüsyonu, basliktar belirtilen bilesik 28b'yi vermek üzere düsük basinç altinda konsantre (8, 3H). LCMS (m/z) 288.1 [M+H], Tr = 3.74 dk (LCMS yöntemi Adim 3: (E)-3-(4-(4-amino-2-kloro-5-metoksikinazolin-8-il)- 3,5-dimetilfenil)akrilonitril (bilesik 28c) sentezi 2 ii N//kci N//J`ci K3PO4 O Br PdCI2(dtbpf) 80°C l Bilesik 280 mmol), potasyum fosfat tribazik monohidrat (159 mg, 0.69 mmol) ve [l,l'-bis(difenilfosfino)ferrosen] dikloropaladyum(II), diklorometanli kompleks (23 mg, 0.035 mmol) karisimi argon altinda bir N,N-dimeti1formamid ve su karisimi (10:1, 5 mL) içinde Çözülmüstür ve bu reaksiyon karisimi 80°C'de 30 dakika karistirilmistir. Ürün, baslikta belirtilen bilesik 28c'yi vermek üzere silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo- heksanlar içinde %60-100 etil asetat) izole edilmistir. LCMS Adim 4: (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-siyanovini1)-2,6- dimetilfenil)-5-metoksikinazolin-2-i1)amino)benzonitril (bilesik 28) sentezi Xantphos 11°°C N Bilesik 28 mmol, Sigma-Aldrich), paladyum(II) asetat (4 mg, 0.02 mmol) ve (9,9-dimetil-9Heksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (12 mg, 0.02 mmol) karisimi argon altinda N-metil-Z-pirrolidon (2 mL) içinde çözülmüstür. Akabinde siringayla N,N- diizopropiletilamin (87 uL, 0.5 mmol) ilave edilmistir ve reaksiyon karisimi 110°C'de 6 saat karistirilmistir. Ürün silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde belirtilen bilesik 28'i TFA tuzu olarak vermek üzere ters fazli flas kromatografisiyle (5.5 g C-18 RediSep önceden yüklenmis kolon, gradyan: %O.1 TFA içeren su içinde %5-100 asetonitril) tekrar saflastirilmistir. lH NMR (400 MHz, DMSO- (LCMS yöntemi l). metoksikinazolin-2-il)amino)nikotinonitril - Bilesik 29 metoksikinazolin-Z-il)amino)nikotinonitri1 (bilesik 29) sentezi Pd(OAC)2 \ i Ksanüos 110°c Bilesik 29 Bilesik 28c (37 mg, 0.1 mmol), 6-aminonikotinonitril (60 mg, 0.5 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349), N,NFdiizopropiletilamin (87 uL, 0.5 mmol), (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5- diil)bis(difenilfosfin) (12 mg, 0.02 mmol) ve paladyum (II) asetat (4 mg, 0.02 mmol) argon altinda NFmetil-Z-pirrolidon (2 mL) içinde birlestirilmistir. Reaksiyon bir kapali kapta 110°C'de 6 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %50-100 etil asetat) saflastirilmistir ve akabinde bilesik 29'un TFA tuzunu vermek üzere ters fazli kromatografiyle (%0.1 trifloroasetik asit içeren su içinde %5-100 asetonitril) tekrar saflastirilmistir. 1H NMR (, (metilamino)kinazolin-Z-il)amino)benzonitril - Bilesik 30 Adim JJ 8-bromo-2-kloro-hbmetilkinazolin-4-amin (bilesik 30a) sentezi Br Br Bilesik 30a 8-Bromo-2,4-diklorokinazolin (556 mg, 2 mmol, Ark Pharm Inc., AK-28703), etanol içindeki 6 mL %20'lik metilamin solüsyonu içinde çözülmüstür ve reaksiyon oda sicakliginda 15 dakika karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir ve kati kalinti su içinde süspansiyon haline getirilmistir. Kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 30a'yi vermek üzere su (5 mL x 3) ve pentan (5 mL X 3) ile yikanmistir. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-dw Hz, lH), CgHühBrCl için hesaplanan [M+H] . dimetilfenil)akrilonitril (bilesik 30b) sentezi Br PdCI2(dtbpf) 80°C I Bilesik 30b mmol), potasyum fosfat tribazik monohidrat (138 mg, 0.6 mmol) ve [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrosen] dikloropaladyum(II), diklorometanli kompleks (26 mg, 0.04 mmol) karisimi argon altinda bir N,N-dimeti1formamid ve su karisimi (85:15, 5 mL) içinde çözülmüstür ve bu reaksiyon karisimi 80°C'de 20 dakika karistirilmistir. Reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve ürün, baslikta belirtilen bilesik 30b'yi vermek üzere silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %50-80 etil asetat) izole edilmistir. lH LCMS (m/z) . (metilamino)kinazolin-2-il)amino)benzonitril (bilesik 30) sentezi Ksantfos DIPEA \ ll 110°C . .
N Bilesik 30 0.75 mmol, Sigma-Aldrich), paladyum(II) asetat (20 mg, 0.064 mmol) ve (9,9-dimetil-9HFksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (40 mg, 0.064 mmol) karisimi argon altinda N>metil-2- pirrolidon (3 mL) içinde çözülmüstür. Akabinde siringayla N,N- diizopropiletilamin ( ilave edilmistir` ve reaksiyon karisimi 110°C'de 3 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve ürün silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde belirtilen bilesik 30'u vermek üzere ters fazli flas kromatografisiyle (5.5 g C-l8 RediSep önceden yüklenmis kolon, gradyan: su içinde %0-100 asetonitril) tekrar saflastirilmistir. lH NMR (, (E)-6-((8-(4-(2-Siyanovini1)-2,6-dimetilfenil)-4- (metilamino)kinazolin-Z-il)amino)nikotinonitri1 - Bilesik 31 (metilamino)kinazolin-2-il)amino)nikotinonitril (bilesik 31) sentezi Ksantfos 110°c II . .
N Bilesik 31 mg, 0.064 mmol) ve (9,9-dimetil-9Heksanten-4,5- diil)bis(difenilfosfin) (40 mg, 0.064 mmol) karisimi argon altinda N-metil-2-pirrolidon (3 mL) içinde çözülmüstür.
Akabinde siringayla N,N-diizopropiletilamin (150 pL, 0.85 mmol) ilave edilmistir ve reaksiyon karisimi 110°C`de 4 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve ürün, silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %80-100 etil asetat) izole edilmistir ve akabinde baslikta belirtilen bilesik 31'in TFA tuzunu vermek üzere ters fazli flas kromatografisiyle (5.5 9 C-l8 RediSep önceden yüklenmis kolon, gradyan: %0.l trifloroasetik asit içeren su içinde %0-100 asetonitril) tekrar saflastirilmistir. 1H NMR ( 6 13.53 (5, 1H), 12.28 (8, 1H), , 6.70 (d, J = , 1.96 (8, 6H). HRMS: (ESI+) CwHzûh için hesaplanan [M+H] 432.1931, bulunan 432.2 [M+H], Tr 3.53 dk (LCMS yöntemi 1). 1 0 ÖRNEK 32 (E)-4-((4-Amino-8-(4-(2-siyanovinil)-2,6- dimetoksifenil)kinazolin-2-il)amino)benzonitril - Bilesik 32 Adim 1: 4-((4-Amino-8-(trimetilstanil)kinazolin-Z- il)amino)benzonitril (bilesik 32a) sentezi N82 NH: _1 P-:iFP-im Sn- _._,,~.._ r` Ü dûüar '“ 1 N N Bueykâza Kuru dioksan (5 mL) içindeki 8a (1000 mg, 2.94 mmol) ve tetrakis(trifenilfosfin)paladyum(0) (200 mg, 0.17 mmol) karisimina argon altinda heksametilditin (1 mL, 4.82 mmol) ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi argon altinda 14 saat boyunca lOO°C'ye isitilmistir, akabinde oda sicakligina sogutulmustur ve baslikta belirtilen bilesik 32a'yi vermek üzere dogrudan silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo- heksanlar içinde %25-50 etil asetat) saflastirilmistir. 11-1 NMR (, 7.73 424.0 [M-H], Tr Adim 2: (E)-3-(4-bromo-3,5-dimetoksifeni1)akrilonitril (bilesik 32b) sentezi t-BuOK. 2-MeTHF N Bilesik 32b Susuz 2-metiltetrahidrofuran ( içindeki 4-bromo-3,5- dimetoksibenzaldehit (24.5 g, 100 mmol, Ark Pharm Inc., AK- solüsyonuna O°C'de argon altinda yavasça potasyum t-bütoksit (12.3 g, 110 mmol) ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi 0°C'de 1 saat ve akabinde oda sicakliginda 3 saat siddetli sekilde karistirilmistir. Reaksiyon karisimi etil asetat ile seyreltilmistir ve su ile iki kere ve tuzlu su ile bir kere yikanmistir. Organik katman MgSO4 üzerinde kurutulmustur ve bir 3 cm'lik silika jel tabakasi üzerinden filtrelenmistir ve bu silika jel tabakasi tekrar etil asetat ile yikanmistir.
Birlestirilen organik katmanlar düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve kati kalinti 3 dakika boyunca sonik banyoda heksan/dietil eter karisimi (1/3) ile muamele edilmistir. Kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 32b'yi vermek üzere heksan ile yikanmistir. lH NMR (400 MHz, = MS sinyali yok, Tr Adim 3: (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-siyanovini1)-2,6- dimetoksifenil)kinazolin-Z-il)amino)benzonitril (bilesik 32) sentezi üs n `hH . KOM.4\.xO .su Sn- ”UU-etap): . 'T ;i Bilesik 32 N,N-dimetilformamid (2 mL) içindeki bilesik 32a (20 mg, 0.047 mmol), bilesik 32b (20 mg, 0.075 mmol) ve bis(tri-tert- bütilfosfin)paladyum(0) (20 mg, 0.039 mmol) karisimi argon altinda 100°C'de 2 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir, silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %50-100 etil asetat) saflastirilmistir ve akabinde baslikta belirtilen bilesik 32'yi TFA tuzunu vermek üzere ters fazli flas kromatografisiyle (5.5 9 C-18 RediSep önceden yüklenmis kolon, gradyan: %O.1 TFA içeren su içinde %0-100 asetonitril) tekrar saflastirilmistir. lH NMR (, yöntemi 1).
(E)-4-((8-(4-(2-Siyanovini1)-2,6-dimetoksifeni1)kinazolin-Z- il)amino)benzonitri1 - Bilesik 33 Adim JJ 4-((8-(trimetilstanil)kinazolin-2-i1)amino)benzonitril (bilesik 33a) sentezi I '1 ...L i I I l 1' |'\ . 1 NH _-_-_-› I N NH Br ___._..1... ”ccppnazu -Sn #iki f' ] dioxawe l ' l] › î 10°C ""53 ..~' N Bilesik 338 Kuru dioksan (5 mL) içindeki la (1000 mg, 3.07 mmol) ve tetrakis(trifenilfosfin)paladyum(0) (200 mg, 0.17 mmol) karisimina argon altinda heksametilditin (l mL, 4.82 mmol) ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi argon altinda 4 saat boyunca 110°C'ye isitilmistir, akabinde oda sicakligina sogutulmustur ve baslikta belirtilen bilesik 33a'yi vermek üzere dogrudan silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo- heksanlar içinde %0-30 etil asetat) saflastiri1mistir. lH NMR (, 8.34 (d, J = Adim 2: (E)-4-((8-(4-(2-siyanovinil)-2,6- dimetoksifenil)kinazolin-2-il)amino)benzonitri1 (bilesik 33) sentezi * 3135; J N,N-dimeti1formamid (2 mL) 0.048 bilesik 32b (20 içindeki bilesik 33a (20 mg, mmol), mg, mmol) ve bis(tri-tert- bütilfosfin)pa1adyum(0) (20 mg, 0.039 mmol) karisimi argon altinda 100°C`de 2 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir, silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %0-50 etil asetat) saflastirilmistir ve akabinde baslikta belirtilen bilesik 33'ün TFA tuzunu vermek üzere ters fazli flas kromatografisiyle (5.5 9 C-18 RediSep önceden yüklenmis kolon, gradyan: %O.1 TFA içeren su içinde %0-100 asetonitril) tekrar saflastirilmistir. 1H NMR (, (8, ZH), dihidrokinazolin-2-i1)amino)nikotinonitri1 - Bilesik 34 Adim 1: 8-Bromo-2-klorokinazolin-4(3H)-on (Bilesik 34a) sentezi NÄCI THF/gl; (1:1) NÄCI Br ` . Br Bilesik 34a Tetrahidrofuran (30 Hdd içindeki 8-bromo-2,4-dik10rokinazolin (556 mg, 2 mmol, Ark Pharm Inc., AK-28703) solüsyonuna sulu sodyum hidroksit (30 mL, 0.2 M, 6 mmol) ilave edilmistir.
Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 0.5 saat karistirilmistir.
Akabinde reaksiyon karisimi saf asetik asit ile pH = 5 seviyesinde asitlestirilmistir ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Su ilave edilmistir ve kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 34a'yi vermek üzere su (20 mL X 3) ile yikanmistir. lH NMR (, 8.09 CühONzBrC1Na için hesaplanan [M+Na] 280.9088, bulunan Adim 2: (E)-3-(4-(2-kloro-4-okso-3,4-dihidrokinazolin-8-il)- 3,5-dimetilfenil)akrilonitril (bilesik 34b) sentezi lîi- ". .r TH N "14, N C! PdCbiducH “if” DMFFbO{1C1j I? mmol), potasyum fosfat tribazik monohidrat (200 mg, 0.87 mmol) ve [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrosen] dikloropaladyum(II), diklorometanli kompleks (30 mg, 0.05 mmol) karisimi argon altinda bir N,N-dimetilformamid ve su (10:1, karisimi içinde çözülmüstür ve bu karisim 80°C'de 2 saat karistirilmistir. Ürün, baslikta belirtilen bilesik 34b'yi vermek üzere silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo- heksanlar içinde %0-100 etil asetat) izole edilmistir. 1H NMR (, 8.16 (dd, J : 7.7, 1.8 Hz, yöntemi 1).
Adim 3: (E)-6-((8-(4-(2-siyanovini1)-2,6-dimetilfenil)-4-okso- 3,4-dihidrokinazolin-2-il)amino)nikotinonitri1 (bilesik 34) sentezi Ksantfos N 100°c Bilesik 34 mg, 0.09 mmol) ve (9,9-dimeti1-9H-ksanten-4,5- diil)bis(difenilfosfin) (100 mg, 0.17 mmol) karisimi argon altinda N-metil-Z-pirrolidon (3 mL) içinde çözülmüstür.
Akabinde siringayla ALNLdiizopropiletilamin U_ mL, 5.7 mmol) ilave edilmistir ve reaksiyon karisimi 100°C'de 1 saat karistirilmistir. Ürün silika jel flas kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %0-100 etil asetat) izole edilmistir ve akabinde bilesik 34'ün TFA tuzunu vermek üzere ters fazli flas kromatografisiyle (5.5 g C-18 RediSep önceden yüklenmis kolon, gradyan: %0.1 trifloroasetik asit içeren su içinde %0-100 asetonitril) tekrar saflastirilmistir. 1H NMR (, 8.74 (bs, (LCMS yöntemi 1).
(E)-4-((4-Amino-8-(4-(2-siyanovini1)-2,6- dietilfenil)kinazolin-Z-il)amino)benzonitril - Bilesik 35 Adim 1: (E)-3-(4-bromo-3,5-dieti1feni1)akrilonitril (bilesik 35a) sentezi Pd(OAc)2+P(oToI)3 8' NEt3/CH30N / 70°C i; N Bilesik 35a Susuz asetonitril (25 mL) içindeki 2,5-dibromo-1,3- dietilbenzen (2920 mg, 10 mmol, Oakwood Products, Inc. - mmol) ve trietilamin (4 mL, 30 mmol) ilave edilmistir ve akabinde karisim argon ile arindirilmistir ve 70°C'de 3 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi Celite üzerinden filtrelenmistir ve filtre pedi tetrahidrofuran (10 mL) ile yikanmistir. Süzüntü buharlastirilmistir, akabinde etil asetat (50 mL) ile tekrar çözündürülmüstür. Solüsyon su (50 mL) ile yikanmistir. Sulu katman etil asetat (50 mL) ile geri özütlenmistir. Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su (30 mL) ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve bir ham kalinti vermek üzere düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Bu ürün, baslikta belirtilen bilesik 35a'yi vermek üzere silika jel kromatografisine (gradyan: izo-heksanlar içinde %0-20 etil asetat) tabi tutulmustur. lH NMR ( 6 7.31 (d, J = 16.6 Hz, Hz, 4H), MS sinyali yok, dioksaborolan-2-i1)fenil)akrilonitril (bilesik 35b) sentezi N I 1 _ _ N Bilesik 35b Kuru N;NLdimetilformamid (20 mL) içindeki bilesik 35a (300 mg, dioksaborolan) (432 mg, 1.70 mmol), potasyum karbonat (471 mg, 3.4 mmol), paladyum(II) asetat (13 mg, 0.06 mmol) ve disikloheksi1(2',6'-dimetoksi-[1,1'-bifeni1]-2-il)fosfin (SPhos, 58 mg, 0.14 mmol) karisimi argon ile arindirilmistir ve 100°C'de 2 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi Celite üzerinden filtrelenmistir ve filtre pedi tetrahidrofuran (10 mL) ile yikanmistir. Süzüntü buharlastirilmistir, akabinde etil asetat (50 mL) ile tekrar çözündürülmüstür. Solüsyon su (50 mL) ile yikanmistir. Sulu katman etil asetat (50 mL) ile geri özütlenmistir. Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su (30 mL) ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve bir ham kalinti vermek üzere düsük basinç altinda konsantre edilmistir, bu ham kalinti, bilesik 35b'yi vermek üzere silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo- heksanlar içinde %0-15 etil asetat) saflastirilmistir. lH NMR 12H), MS sinyali yok, Tr Adim 3: (E)-3-(4-(4-amino-2-klorokinazolin-8-i1)-3,5- dietilfeni1)akrilonitril (Bilesik 350) sentezi Br PcCHdmpn “1” N Bilesik 356 8-Bromo-2-klorokinazolin-4-amin (90 Kg, 0.35 nmml, Ark Pharm fosfat tribazik (96 mg, 0.45 mmol) ve 1,1'-bis(di-tert- bütilfosfino)ferrosen paladyum diklorür (23 mg, 0.04 mmol) karisimi argon altinda N,N-dimetilformamid:su karisimi (80:20, mL) içinde çözülmüstür. Reaksiyon 80°C'de 60 dakika isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve su ve etil asetat ile seyreltilmistir. Organik katman ayrilmistir' ve tuzlu su ile iki kere yikanmistir, magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustury 1 hacim esdeger heksan ilave edilmistir ve bu karisim 2 cm'lik silika jel tabakasi üzerinden filtrelenmistir ve tekrar etil asetat ile yikanmistir. Birlestirilen organik katmanlar düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve kalinti, bir sonik banyoda heksan ile muamele edilmistir. Kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 35c'yi vermek üzere heksan ile iki kere yikanmistir. lH NMR (400 MHz, DMSO- LCMS (m/z) .
Adim 4: (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-siyanovinil)-2,6- dietilfenil)kinazolin-2-il)amino)benzonitril (bilesik 35) sentezi 1 1 HCl T"” `4 [ 1.3_ 120%: 1 Kuru N-meti1-2-pirrolidon (1 mL) içindeki bilesik 350 (40 mg, ve 1,4-dioksan içinde hidrojen klorür solüsyonu (4M, 3 pL, 0.011 mmol) karisimi argon altinda 120°C'de 12 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve bilesik 35'in TFA tuzunu vermek üzere dogrudan ters fazli HPLC kromatografisiyle (gradyan: %O.l trifloroasetik asit içeren su içinde %0-100 asetonitril) saflastirilmistir. 1H NMR (E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-siyanovini1)-2,6- dietilfenil)kinazolin-2-il)amino)nikotinonitri1 - Bilesik 36 dietilfenil)kinazolin-2-il)amino)nikotinonitri1 (bilesik 36) sentezi 1:; 1;; 1 ..
L_ I] B'ettProsGL' " `I " T DIPtA 1 120%; (28 mg, 0.22 mmol) ve [(2-di-sikloheksilfosfino-3,6-dimetoksi- 2',4',6'-triizopropil-l,l'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'- bifenil)]paladyum(II) metansülfonat (9 Kg) 0.011 mmol) argon altinda NFmetil-Z-pirrolidon (1 mL) içinde birlestirilmistir.
Reaksiyon bir kapali kapta 120°C'de 4 saat isitilmistir.
Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve bilesik 36'nin TFA tuzunu vermek üzere dogrudan ters fazli HPLC kromatografisiyle (gradyan: %0.1 trifloroasetik asit içeren su içinde %0-100 asetonitril) saflastirilmistir. 1H NMR (400 MHz, Hz, 6H). LCMS (m/Z) 446.4 [M+H], Tr = 1.98 dk (LCMS yöntemi ÖRNEK 37 (E)-1-(2-((4-Siyanofenil)amino)-8-(4-(2-siyanovini1)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-4-i1)üre - Bilesik 37 (E)-1-(2-((4-siyanofenil)amino)-8-(4-(2-siyanovini1)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-4-il)üre (bilesik 37) sentezi ONH \ N 1) cociz /kNH DIPEA/DCM \ N N 50 °c NANH 1 5 N Bilesik 37 Bilesik 2 (42 mg, 0.10 mmol), kuru diklorometan (2 mL) içinde süspansiyon haline getirilmistir ve süspansiyona N,N- diizopropiletilamin ( ilave edilmistir` ve akabinde damlalar halinde fosgen (0.5 mL, tolüen içinde karistirilmistir. Reaksiyon karisimina baska bir kisim N,NF diizopropiletilamin ( ve fosgen (0.2 mL, tolüen içinde %20'lik solüsyon) ilave edilmistir ve bu karisim 50°C'de 1 saat daha karistirilmistir. Karisim oda sicakligina sogutulmustur ve doymus sulu amonyak (1 mL) ilave edilmistir.
Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir ve ham kalinti, baslikta belirtilen bilesik 37'yi vermek üzere su içinde %50-100 asetonitril gradyani kullanilarak HPLC (HPLC mL/dk) ile saflastirilmistir. 1H NMR ( 6 9.35 (d, J = 460.3 [M+H], Tr (E)-4-((4-Amino-8-(4-(l-siyanoprop-l-en-Z-il)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-2-i1)amino)benzonitril - Bilesik 38 Adim 1: 4-Bromo-3,5-dimeti1benzoik asit (Bilesik 38a) sentezi Br NaOH Br EtOH ve HZO, 120°C N o 0” Bilesik 38a 4-Bromo-3,5-dimetilbenzonitril (630 mg, 3 mmol, Ark Pharm Inc, AK-44760) bilesigi etanol (1 mL) içinde çözülmüstür ve buraya 8 M sodyum hidroksit solüsyonu (5 mL) ilave edilmistir ve bu reaksiyon karisimi bir kapali kapta 120°C'de 12 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su ( ile seyreltilmistir ve dietileter (2x 50 mL) ile yikanmistir, sulu katman derisik hidroklorik asit asitlestirilmistir (pH = 3) ve dietileter ( ile özütlenmistir. Birlestirilen organik katmanlar sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve baslikta belirtilen bilesik 38a'yi vermek üzere düsük basinç altinda konsantre edilmistir. 1H NMR ( 6 7.72 Adim 2: 1-(4-Bromo-3,5-dimeti1feni1)etanon (bilesik 38b) sentezi 1 ,4-di0ksan 0 OH O Büe$k38b içinde süspansiyon haline getirilmistir ve buraya argon altinda damlalar halinde metillityum (0.8 mL, dietil eter içinde 1.6 M'lik solüsyon) ilave edilmistir. Karisim oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon metanol (10 mL) ilave edilerek bastirilmistir ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Kati kalinti etil asetat (10 mL x 3) ile özütlenmistir. Birlestirilen organik solüsyonlar, baslikta belirtilen bilesik. 38b'yi vermek. üzere düsük basinç altinda konsantre edilmistir; LCMS (m/z) 227.0 [M+H], Tr = 4.65 dk (LCMS yöntemi l).
Adim 3: (E)-3-(4-bromo-3,5-dimetilfenil)büt-2-ennitril ve (Z)- 3-(4-bromo-3,5-dimetilfeni1)büt-2-ennitril (bilesik 38c ve bilesik 38d) sentezi C82C03 N 0 Cgzscb / \\ / Bilesik 386 Bilesik 38d Bilesik 38b (95 mg, 0.42 mmol) ve dietil (siyanometil)fosfonat (70 pL, 0.40 mmol) bilesikleri kuru diklorometan (5 mL) içinde çözülmüstür. Buraya sezyum karbonat (1 9, 3.07 mmol) ilave edilmistir` ve solüsyon 30°C'de düsük basinç altinda yavasça konsantre edilmistir. Elde edilen kati oda sicakliginda 4 saat beklemeye birakilmistir. Kalintiya diklorometan ilave edilmistir ve kati ürünler filtrelenerek toplanmistir. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir ve ham ürün, baslikta belirtilen bilesik 250.0 [M+H], Tr = 5.01 dk (LCMS yöntem l)} ve baslikta belirtilen bilesik 38d'yi {LCMS (m/z) } vermek üzere izo-heksanlar içinde %O-lO etil asetat gradyani kullanilarak silika jel kromatografisiyle saflastirilmistir.
Adim 4: (E)-4-((4-amino-8-(4-(l-siyanoprop-l-en-2-il)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-Z-il)amino)benzonitril (bilesik 38) sentezi N NH Pmtßuaph 100°C N Bilesik 38 N,N-dimetilformamid (2 mL) içindeki bilesik 32a (20 mg, 0.047 mmol), bilesik 38c (20 mg, 0.080 mmol) ve bis(tri-tert- bütilfosfin)paladyum(0) (20 mg, 0.039 mmol) karisimi argon altinda 100°C'de 14 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir, silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %50-100 etil asetat) saflastirilmistir ve akabinde baslikta belirtilen bilesik 38'i vermek. üzere HPLC (preparatif kolon Phenomenex içinde %10-100 asetonitril) ile tekrar saflastirilmistir. 1H yöntemi 1).
(Z)-4-((4-Amino-8-(4-(1-siyanoprop-l-en-2-il)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-2-i1)amino)benzonitri1 - Bilesik 39 (Z)-4-((4-amino-8-(4-(l-siyanoprop-l-en-Z-il)-2,6- dimetilfenil)kinazolin-Z-il)amino)benzonitril (bilesik 39) sentezi N,N-dimetilformamid (2 mL) içindeki bilesik 32a (20 mg, 0.047 bütilfosfin)paladyum(0) (20 mg, 0.039 mmol) karisimi argon altinda 100°C'de 14 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi düsük, basinç altinda konsantre edilmistir, silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %50-100 etil asetat) saflastirilmistir ve akabinde baslikta belirtilen bilesik. 38'i vermek üzere HPLC (preparatif kolon Phenomenex içinde %10-100 asetonitril) ile tekrar saflastirilmistir. lH yöntemi 1). dimetilfenil)kinazolin-2-i1)amino)benzonitri1 - Bilesik 40 (karisim E/Z = 1/1) ve N (kansnn) Adim 1: 4-Bromo-3,5-dimeti1benza1dehit (Bilesik 40a) sentezi DlBAL-H H 0 Büe$k40a Diklorometan (25 mL) içindeki 4-bromo-3,5-dimetilbenzonitril sogutulmustur. Buraya damlalar halinde bir diizobütilalüminyum hidrür solüsyonu (diklorometan içinde 1 M, 11 mL) ilave edilmistir ve reaksiyon 2 saat boyunca oda sicakligina isinmaya birakilmistir. Akabinde %5'lik sulu hidroklorik asit solüsyonu (10 mL) ilave edilmistir ve reaksiyon karisimi geri akis altinda 30 dakika isitilmistir. Ardindan reaksiyon karisimi diklorometan ile seyreltilmistir, tuzlu su ile yikanmistir. Organik katman kalsiyum klorür üzerinde kurutulmustur. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir ve ham ürün, baslikta belirtilen bilesik 40a'yi vermek üzere silika jel kromatografisine (gradyan: izo-heksanlar içinde %0- etil asetat) tabi tutulmustur. lH NMR (400 MHZ, CDClw 6 Adim 2: 3-(4-Bromo-3,5-dimeti1feni1)-2-metilakrilonitril (bilesik 40b) (karisim E/Z = 1/1) sentezi 1_ TL l I] 1 Bilesik 40a (100 mg, 0.47 mmol) ve dietil (1- siyanoetil)fosfonat (70 pL, 0.40 mmol), kuru diklorometan (5 mL) içinde çözülmüstür. Buraya sezyum karbonat (1 g, 3.07 mmol) ilave edilmistir ve solüsyon 30°C'de düsük basinç altinda yavasça konsantre edilmistir. Elde edilen kati oda sicakliginda 4 saat beklemeye birakilmistir. Kalintiya diklorometan ilave edilmistir ve kati ürünler filtrelenerek toplanmistir. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir ve ham ürün, baslikta belirtilen bilesik 40b'yi E/Z izomerlerinin lzl'lik. bir karisimi olarak vermek. üzere izo- heksanlar içinde %0-10 etil asetat gradyani kullanilarak silika jel kromatografisiyle saflastirilmistir. LCMS (m/z) dimetilfenil)kinazolin-2-i1)amino)benzonitri1 (bilesik 40) (karisim E/Z = 1/1) sentezi T“z `7' Ç N `î ..EH W; i '1 I N 'kar S !'12 &'71 N Nh ""- `J NH 1 N “NA -v,%”, s): -HJ.Ä, &ga | 1000 J N ?O | N N N ikm s I'I) BHe$kAO N,N-dimetilformamid (2 mL) içindeki bilesik 32a (20 mg, 0.047 mmol), bilesik 40b (20 mg, 0.080 mmol) ve bis(tri-tert- bütilfosfin)paladyum(0) (20 mg, 0.039 mmol) karisimi argon altinda 100°C'de 8 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi düsük basinç a1tinda konsantre edilmistir, silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %50-100 etil asetat) saflastirilmistir ve akabinde baslikta belirtilen bilesik 40'i E/Z izomerlerinin 1:1'lik bir karisimi olarak vermek üzere HPLC (preparatif kolon Phenomenex Gemini 10 100 asetonitril) ile tekrar saflastirilmistir. lH NMR (600 MHz, 7H), . dihidrokinazolin-2-il)amino)benzonitril - Bilesik 41 Adim 1: 4-((8-Bromo-4-okso-3,4-dihidrokinazolin-2- il)amino)benzonitril (Bilesik 41a) sentezi N Cl izopropanol N NH Br 130%: H N Büe$k41a Izopropanol (5 mL) içindeki bilesik 34a (260 mg, 1 mmol) ve 4- aminobenzonitril (130 mg, 1.1 mmol, Sigma-Aldrich) karisimi mikrodalgada 130°C'de 30 dakika isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve dietil eter (10 mL) ilave edilmistir. Kati ürün filtrelenerek toplanmistir ve baslikta belirtilen bilesik 41a'yi vermek üzere dietil eter HRMS: (ESI+) CiýüpON4Br için hesaplanan [M+H] 341.0033, bulunan 3,4-dihidrokinazolin-2-i1)amino)benzonitri1 (bilesik 41) sentezi L 1 __ Il 1 . NH Br 'zu-P..” _› i N `IJ H I:: L Kipû. "Ecsf~rw” .572] i. Dw Hp ('85 15: "i' ' Bilesik 4la (68 mg, 0.2 mmol), bilesik lc (85 mg, 0.3 mmol), potasyum. fosfat tribazik (92 mg, 0.4 mmol) ve 1,1'-bis(di- tert-bütilfosfino)ferrosen paladyum diklorür (26 mg, 0.04 mmol) karisimi argon altinda N,N-dimeti1formamid:su karisimi (85:15, 40 mL) içinde çözülmüstür. Reaksiyon 3 saat boyunca 80°C'ye isitilmistir. Reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve kalinti silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %50-80 etil asetat) saflastirilmistir ve akabinde bilesik 41'in TFA tuzunu vermek üzere ters fazli HPLC kromatografisiyle (gradyan %0.1 trifloroasetik asit içeren su içinde %5-100 asetonitril) tekrar saflastirilmistir. Hi NMR. (400 MHz, DMSO-dd 6 10.96 6H). LCMS (m/z) .
Alternatif (E)-3-(4-bromo-3,5-dimeti1fenil)akrilonitril - Bilesik lb sentezi Alternatif (E)-3-(4-bromo-3,5-dimeti1feni1)akrilonitril (bilesik 1b) sentezi WC 9 Br Br //"Cfp/f\\$gN t-BuOK, THF \ CN Bilesik 1b Tetrahidrofuran (10 mL) içindeki dietil siyanometilfosfonat (266 mg, 1.5 mmol) solüsyonuna 0°C'de 30 dakika boyunca karistirma esliginde potasyum. t-bütoksit (168 mg, 1.5 mmol) ilave edilmistir. Akabinde reaksiyon karisimina oda sicakliginda damlalar halinde tetrahidrofuran (10 Hdd içinde bilesik 40a (212 mg; 1 mmol) ilave edilmistir ve reaksiyon karisimi gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir.
Reaksiyon karisimi su ile bastirilmistir; Etil asetat ilave edilmistir ve organik katman tuzlu su ile yikanmistir, susuz kalsiyum klorür üzerinde kurutulmustur ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti, baslikta belirtilen bilesik 1b'yi vermek üzere silika jel kolon kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %0-20 etil asetat) saflastirilmistir. lH NMR ( 6 7.25 (d, J = 16.6 6H). LCMS (m/z) MS sinyali yok, Tr = .
Alternatif 4-((4-amino-8-bromokinazolin-2-il)amino)benzonitril - Bilesik 8a sentezi Adim JJ 3-Bromo-2-((trifenilfosforaniliden)amino)benzonitril (bilesik 43a) sentezi 4” PPh3, Brg, Eth (:K' ( NHz og.? B N P Diklorometan ( içindeki trifenilfosfin (10.65 g, 40.6 mmol) solüsyonu 0°C'de 5 dakika boyunca yavasça brom (6.49 9, 40.6 mmol) ile muamele edilmistir. Ardindan trietilamin (8.22 g, 81.2 mmol) ve akabinde 2-amino-3-bromobenzonitril (4.00 g, banyosu uzaklastirilmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 8 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su üzerine bosaltilmistir ve diklorometan ile iki kere özütlenmistir. Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir ve magnezyum. sülfat üzerinde kurutulmustur.
Solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir ve kalinti, baslikta belirtilen bilesik 43a'yi vermek üzere silika jel kromatografisine (gradyan: izo-heksanlar içinde %0-30 etil asetat) tabi tutulmustur. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dd 6 7.80 - dk (LCMS yöntemi 2).
Adim 2: Alternatif 4-((4-amino-8-bromokinazolin-2- il)amino)benzonitril (Bilesik 8a) sentezi 4;:: N" N 1 1" 31“.- N - .L 2-Metiltetrahidrofuran (10 mL) içindeki bilesik 43a (500 mg, 1.09 mmol) solüsyonuna 4-O°C'de izosiyanatobenzonitril (173 mg, 1.20 mmol, Sigma-Aldrich) ilave edilmistir` ve reaksiyon karisimi O°C'de 30 dakika karistirilmistir. Izopropanol içinde 2 M amonyak ( ilave edilmistir ve reaksiyon karisimi geri akis altinda 3 saat isitilmistir` ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti, baslikta belirtilen bilesik 8a'yi vermek üzere silika jel kromatografisiyle (gradyan: izo-heksanlar içinde %0-40 etil asetat) saflastirilmistir. lH NMR ( 6 9.74 (5, yöntemi 1).
Biyolojik Örnekler Örnek A Anti-HIV-l RT'nin (Ters Transkriptaz) Yüksek Verimli Taramasi Bilesikler, HIV-1 HBXZ'ye (yabanil tip) ve HIV-1 ters transkriptaz mutantlari KlO3N ve Yl8lC'ye karsi aktivite için bir minyatür yüksek verimli sitopatik etki analiziyle taranmistir. Asagidaki Tablolar 1 ve 2'de "y.t.", yabanil tip 1 ile test edilen test bilesiklerinin sonuçlarini ifade eder ve "y.t. analiz 2", bilesiklerin mutantlarla test edildigi günde yabanil tip ile test edilen test bilesiklerinin sonuçlarini ifade eder. Dolayisiyla "y.t. analiz 2", bilesiklerin Hmtantlarla test edildigi kosullar altinda test edilmistir ve mutantlarla gerçeklestirilen testte elde edilen sonuçlarla dogrudan bir karsilastirma saglamaktadir.
Yarim log adim büyüklügü ile birlikte bilesiklerin on noktali seri seyreltileri DMSO içinde hazirlanmistir. Pozitif kontrol olarak AZT (5 üM) ve negatif kontrol olarak DMSO kullanilmistir. 200 nL seri seyreltik bilesigi steril 384 gözlü doku kültürü analiz plaklarina dagitmak için Echo akustik dagiticisi kullanilmistir. Iki milyon MT-4 hücresi 37°C'de l mL'lik ayri enfeksiyon tüplerinde 3 virüsün her biriyle 0.0005'lik MOI oraninda 1 saat inkübe edilmistir.
Hücreler, hücre kültürü ortaminda (RPMI + %10 PES) 50000 hücre/mL oraninda seyreltilmistir. Enfekte hücreler, seri seyreltik bilesikler içeren 384 gözlü analiz plaklarina ilave edilmistir. Analiz plaklari bir nemlendirilmis inkübatörde 37°C'de ve %5 C02 altinda 5 gün inkübe edilmistir. HIV'nin sitopatik etkisini ölçmek için, her bir göze 40 uL Cell TiterGlo ilave edilmistir` ve elde edilen lüminesans sinyali Envision plak okuyucu (Perkin Elmer) ile okunmustur. Veriler her bir plakta pozitif ve negatif kontrollere göre normalize edilmistir ve CPE Koruma Yüzdesi (%) olarak ifade edilmistir.
EC50 degerleri, lüminesans sinyalinde %50'lik azalma saglayan bilesik konsantrasyonu olarak tanimlanmistir ve Pipeline Pilot yaziliminda (Accelrys, San Diego, CA) bir dört parametreli uydurma denklemi uygulanarak non-lineer regresyon ile hesaplanmistir. Sonuçlar Tablo 1'de verilir.
Asagidakiler Asagidakilere Asagidaki Tablo 1 e karsi MT4 karsi MT4 Ecm mutantlara ECw (nM) (nM) karsi FC 23 8 . 7 NA NA NA NA NA Asagidakiler Asagidakilere Asagidaki Tablo 1 e karsi MT4 karsi MT4 ECw mutantlara ECw (nM) (nM) karsi FC * y.t. analiz 2, K103N Ve Y181C mutantlariyla gerçeklestirilen analizlerle ayni günde gerçeklestirilmistir.
Yüksek verimli tarama ayrica nevirapin ("NPV"), rilpivirin ("RPV") ve efavirenz ("EFV") için gerçeklestirilmistir.
Nevirapin, Toronto Research Chemicals, Inc. (Toronto, Kanada; Katalog No. N391275) firmasindan elde edilmistir. Rilpivirin, Key Organics Ltd. (Camelford, Cornwall, UK; Katalog No. KE- 0036) firmasindan elde edilmistir. Efavirenz, Toronto Research Chemicals, Inc. (Toronto, Kanada; Katalog No. E425000) firmasindan elde edilmistir. Sonuçlar asagidaki Tablo 2'de gösterilir.
Asagidakilere - . Asagidaki Tablo 2 karsi MT4 EC50 Asagidakilere karsi mutantlara MT4 ECw (nM) (nM) karsi FC Nevirapin Asagidakilere U . Asagidaki Tablo 2 karsi MT4 EC50 Asaîgîaîglerîjgîrsi mutantlara (nM) 50 karsi FC Bilesik y.t. analiz K103N Yl8lC K103N Yl8lC Rilpiviri Efavirenz * y.t. analiz 2, K103N ve Y181C mutantlariyla gerçeklestirilen analizlerle ayni günde gerçeklestirilmistir.
TE: tespit edilmedi ECm degerinin ilgili alanda bilinen tekniklerle degerlendirilebilecegi anlasilmalidir. Bir yapilanmada bilesikler, yukarida ele alinana "Anti-HIV mutantlari K103N ve Y181C'nin yüksek. verimli tarama" analizi kisminda açiklanan yöntemle ölçüldügü üzere, yabanil tipte veya HIV RT mutantlarinin herhangi birinde yaklasik 3000 nM'den düsük bir ECm degeri sergiler. Bir yapilanmada bilesikler, yabanil tipte veya HIV RT mutantlarinin (örnegin K103N, Y181C) herhangi ECw degeri sergiler. Örnek B HIV-1 RT (Ters Transkriptaz) Mutantlarina Karsi Direnç Profili Bilesikler, NNRTI dirençli virüslerin bir paneline karsi antiviral aktivite için test edilmistir. HIV-1 ters transkriptaz içerisinde hem. tekli hem de ikili mutasyonlar içeren, rilpivirin ("RPV"), efavirenz ("EFV") ve nevirapin'e ("NVP") karsi. majör direnç gelisini yolaklarini sergileyen 8 klonal bölgeye yönlendirilmis mutant virüsten olusan bir panel kullanilmistir. Daha fazla ayrinti ve altyapi için bkz. tip virüse kiyasla K103N mutasyonuna karsi tam antiviral etki gücünün retansiyonunun özellikle arzu edilebilir oldugu düsünülmektedir, çünkü bu mutasyon, tedavi açisindan naif hastalarin küçük bir alt kümesinde (%1.4) mevcuttur. Ters transkriptaz mutasyonlari K103N, Yl81C, Y188L, Gl9OA, HIV-1 rekombinant suslari, bölgeye yönlendirilmis mutagenez araciligiyla üretilmistir. Yabanil tip ve mutant virüsler, enfeksiyöz proviral HXBZ esasli cDNA klonlarinin MT-2 hücrelerine transfekte edilmesi ve hücre süpernatanlarinin toplanmasi yoluyla hazirlanmistir. MT-Z hücreleri 37°C'de 3 saat boyunca hafifçe karistirma yoluyla yabanil tip ve mutant HIV-1 suslariyla enfekte edilmistir ve akabinde test bilesiklerinin RPMI ortaminda 3 katlik seri seyreltisini (50 uL) içeren 96 gözlü plaklara 50 uL komplet RPMI hücre kültürü ortami (%10 fetal bovin serumu (FBS) ve %10 penisilin-streptomisin içerir) içinde 16667 hücre/göz oraninda ilave edilmistir. Bir nemlendirilmis inkübatörde 37°C'de %5 COz altinda 5 günlük inkübasyondan sonra her bir göze 100 uL Cell Titer-GloTM Reaktifi (Promega Biosciences, Inc., Madizon, WI) ilave edilmistir ve bir Envision plak okuyucuda göreli isik birimleri (RLU) ölçülmüstür. Virüs ile uyarilan sitopatik etki, virüs replikasyonu tamamen baskilanmis numunelerden muamele edilmemis (DMSO) kontrollerin sinyali çikarildiktan sonra RLU ölçümlerinin bir yüzdesi olarak belirlenmistir. ECw degeri, Virüs replikasyonunda %50'lik azalma saglayan bilesik konsantrasyonu olarak tanimlanmistir. MT-2 hücrelerinde gözlemlenen antiviral aktivite için veri analizi, bir 8 noktali doz-yanit egrisinden EC50 degerini asagidaki denklemle hesaplamak için XL-fitTM yazilimiyla (IDBS, Guildford, Surrey, UK) gerçeklestirilmistir: M_ (M -H)x ECSO” burada «y == virüs inhibisyonu, x == ilaç konsantrasyonu, 1% = maksimum inhibisyon, H = minimum inhibisyon ve n = Hill katsayisi olmaktadir. ECw degerleri (ortalama ± standart sapma), üç kopya. halinde gerçeklestirilen. en az üç .bagimsiz deneyden hesaplanmistir. Direnç seviyesi, her bir mutant için ortalama EC& degeri/WT virüs orani olarak hesaplanmistir.
Sonuçlar Sekil 1'de ve asagidaki Tablolar 3 ve 4'te verilir.
Tablo Biyolojik direnç paneli-düsük verimli degisim orani 3 (FC) ik N C Y181C Y181C L A M184V TE: tespit edilmedi HIV-1 RT mutantlarina. karsi direnç profili ayrica. nevirapin ("NPV"), rilpivirin ("RPV") ve efavirenz ("EFV") için test edilmistir. Nevirapin, Toronto Research Chemicals, Inc.
(Toronto, Kanada; Katalog No. N391275) firmasindan elde edilmistir. Rilpivirin, Key Organics Ltd. (Camelford, Cornwall, UK; Katalog No. KE-0036) firmasindan elde edilmistir. Efavirenz, Toronto Research. Chemicals, Inc.
(Toronto, Kanada; Katalog No. E425000) firmasindan elde edilmistir. Sonuçlar asagidaki Tablo 4'te gösterilir.
Biyolojik direnç paneli-düsük verimli degisim Tablo 4 orani (FC) es N c Yl8lC Y181C L A Ml84V TE: tespit edilmedi Örnek C hERG analizi Hücreler: Çalisma için hERG kanallarini stabil sekilde eksprese eden AVIVA CHO hücre dizisi kullanilmistir. Hücreler %10 PES, %1 penisilin/streptomisin ve 500 pg/ml G418 içeren DMEM/FIZ içinde kültürlenmistir. Testlerden önce hücreler Accumax (Innovative Cell Technologies) ile toplanmistir.
Solüsyonlar: Elektrofizyolojik kayitlar için asagidaki solüsyonlar kullanilmistir: Dis Solüsyon: 2 mM CaCl2; 2 mM MgClz; 4 mM KCl; 150 mM NaCl; 10 ayarlanmistir), Iç Solüsyon: 140 mM KCl; 10 HM MgClz; 6 KM EGTA; 5 KM HEPES-Na; 5mM ATP-Mg; .
Elektrofizyoloji: Tam hücre kayitlari, AVIVA SealChipTM teknolojisi ile donatili PX 7000A (Axon Instruments) ile alinmistir. Hücreler -80 mV'lik bir tutma geriliminde voltaj klampa tabi tutulmustur. hERG akimi akabinde 300 ms boyunca -50 mV'de bir depolarizasyon basamagiyla etkinlestirilmistir. -50 mV'deki bu birinci basamak kuyruk akiminin pik genligini ölçmek için bir referans olarak kullanilmistir. Akabinde kanallari aktiflestirmek için 5 :s boyunca +20 mV'ye kadar bir gerilim basamagi uygulanmistir. Nihai olarak, 5 s boyunca tekrar -50 mV'ye kadar bir basamakla aktivasyon ortadan kaldirilmistir ve etkisizlestirici kuyruk akimi kaydedilmistir.
Test Ürünü Islemleri ve Seyreltiler: Tüm test ürünleri 10 mM'lik DMSO stok solüsyonlarindan hazirlanmistir. Solüsyonlar 20 dk boyunca sonikasyon ve akabinde siddetli vorteksleme yoluyla karistirilmistir.
Testlerden önce bilesikler cam flakonlar içinde Dis Solüsyon ile test konsantrasyonlarina seyreltilmistir. Seyreltiler kullanimdan en fazla 20 dk önce hazirlanmistir.
Elektrofizyoloji Prosedürleri Tam hücre konfigürasyonu saglandiktan sonra hücreler stabiliteyi degerlendirmek üzere 90 s izlenmistir ve akabinde 66 s boyunca Dis Solüsyon ile yikanmistir. Sonrasinda hücrelere prosedür boyunca her 12 saniyede bir gerilim protokolü uygulanmistir. Sadece kayit parametreleri esigin üzerinde olan stabil hücreler ilaç ekleme prosedürüne dahil edilmistir.
Bir referans deger elde etmek için hücrelere %O.l DMSO içeren dis solüsyon (araç) uygulanmistir. 3 ila 10 dk boyunca akimin stabilize olmasi saglandiktan sonra test ürünleri uygulanmistir. Test ürünü solüsyonlari hücrelere 4 ayri ekleme islemiyle ilave edilmistir. Hücreler, test ürününün etkisi kararli seviyeye ulasan kadar (maksimum 12 dk) test solüsyonunda tutulmustur. Akabinde 1 uM kisaprid (pozitif kontrol) ilave edilmistir. Nihai olarak, geri kazanim akimi kararli seviyeye ulasana kadar Dis Solüsyon ile yikama gerçeklestirilmistir.
Veri Analizi Veri analizi DataXpress (Axon Instruments), Clampfit (Axon gerçeklestirilmistir. Sonuçlar Tablo 5'te verilir. Tablo 5'te büyüktür isaretiyle gösterilen degerler, analizde elde edilebilen maksimum konsantrasyonu (örnegin çözünürlük sinirina ulasan bilesikleri) gösterir.
Bilesik hERG hERG analizi ayrica rilpivirin ("RPV") için gerçeklestirilmistir. Sonuç 0.5 uM'dir.
Gözlemlenen spesifik farmakolojik yanitlar, seçilen spesifik etken maddeye veya farmasötik tasiyicilarin mevcut olup olmadigina ve ayrica kullanilan formülasyon tipine ve uygulama moduna bagli olarak degisebilir ve sonuçlarda beklenen bu tip degisiklikler veya farkliliklar mevcut tarifnamenin tatbikinde öngörülür.
Burada açiklanan Örnekler, burada açiklanan bilesiklerin ve ayrica bilesikleri hazirlamak için kullanilan ara ürünlerin sentezini tarif eder. Burada tarif edilen ayri adimlarin birlestirilebilecegi anlasilmalidir. Ayrica, bir bilesigin ayri partilerinin birlestirilebilecegi ve akabinde bir sonraki sentez adimina aktarilabilecegi anlasilmalidir.
Mevcut tarifname, çesitli yapilanmalara ve tekniklere referans saglar. Ancak mevcut tarifnamenin kapsami disina çikmaksizin birçok degisikligin ve tadilatin yapilabilecegi anlasilmalidir.

Claims (15)

  1. ISTEMLER Bir formül (I) bilesigi ya da bunun bir totomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; Q degiskeninin asagidaki olmasi: 9 \ R1Ci NL" N N veya R1° ; X1, X2 ve X3 degiskenlerinden her birinin bagimsiz olarak N veya C(R”) olmasi, burada kosul olarak, XM ve X3 degiskenlerinden en fazla 2'sinin N olmasi; R1 degiskeninin -%L -CN, -ORa, -C(O)OR% halojen, salkil, C3qßsikloalkil veya Ciwheteroalkil olmasi, burada her bir CLßalkil, C3qosikloalkil ve aheteroalkilin ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi; R2 degiskeninin -H, -CN, -ORa, -Nwa, -C(O)OR% halojen, Cyßalkil, Caqosikloalkil veya Cyßheteroalkil olmasi, burada her bir C1%alkil, C3qosikloalkil ve C1- gheteroalkilin ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi; R3 degiskeninin -H, -ORa, -SRa, -NR%@, -NHC(O)NR%@, aalkil, Ciqosikloalkil veya Cygheteroalkil olmasi, burada her bir Cbßalkil, C3qosikloalkil ve sheteroalkilin ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi; R4 degiskeninin -H, -ORa, halojen, -NOz, -CN, -NRüw, NHC(O)NRaRb, -OC(O)NRêRb, -CH2C(O)NRêRb, Cyßalkil, wsikloalkil veya Ciwheteroalkil olmasi, burada her bir Cimalkil, C3qosikloalkil ve Cimheteroalkilin ayni veya farkli olabilen 1, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi; R5 degiskeninin -H, -ORa, halojen, -NOz, -CN, -NRNW, - NHC(O)NRaRb, -OC(O)NR?Rb, -CH2C(O)NRêRb, Cyßalkil, C3* wsikloalkil veya Cimheteroalkil olmasi, burada her bir Cimalkil, C3qosikloalkil ve Cimheteroalkilin ayni veya farkli olabilen 1, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi; R6 degiskeninin -H, -ORa, halojen, -NOz, -CN, -NRâRb, - NHC(O)NRaRb, -OC(O)NR?Rb, -CH2C(O)NRêRb, Cbßalkil, C3_ wsikloalkil veya Cimheteroalkil olmasi, burada her bir Cimalkil, Csnosikloalkil ve Cimheteroalkilin ayni veya farkli olabilen 1, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi; R7 degiskeninin Cbßalkil, CquSikloalkil, CL aheteroalkil, halojen, -ORê, -CN veya -NOz olmasi, burada her bir Cyßalkil, C3qOSikloalkil ve Cy eheteroalkilin ayni veya farkli olabilen 1, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi; R8 degiskeninin Cyßalkil, ngosikloalkil, CL gheteroalkil, halojen, -ORa, -CN veya _N02 olmasi, burada her bir Cygalkil, C3408ikloalkil ve CL eheteroalkilin ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi; R9 degiskeninin -H, Ckßalkil veya C3aosikloalkil olmasi, burada her bir Cyßalkil ve ngosikloalkilin ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi; RÃO degiskeninin -H, Cißalkil veya C3qosikloalkil olmasi, buradar her bir Cyßalkil ve ngosikloalkilin ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi; her bir Rll degiskeninin bagimsiz olarak ayni veya farkli olabilen -H, -CN, -ORa, -C(O)OR% halojen, Ch aalkil, C3qosikloalkil veya Cimheteroalkil olmasi, burada her bir Cyßalkil, C3qosikloalkil ve CL gheteroalkilin ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi; her bir RÃZ degiskeninin bagimsiz olarak C1%alkil, C& msikloalkil, Cimheteroalkil, 5-10 üyeli heterosiklil, Csqoaril, 5-10 üyeli heteroaril, halojen, -ORê, -C(O)Râ S(O)1-2Ra, -S(O)2F, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN veya -N02 olmasi; burada her bir C14alkil, C}nßikloalkil, Ciwheteroalkil ve 5-lO üyeli heterosiklilin, ayni veya farkli olabilen ve halojen, -ORê, -C(O)R?, -C(O)ORÖ, - C(O)NRêRb, -OC(O)NR?Rb, -NRaC(O)ORP, -SRa, -S(O)LaRê, - S(O)2F, -S(O)2NRaRb, -NRaS(0)2Rb, -N3, -CN ve -N02 gruplari arasindan seçilen l, 2, 3, 4 veya 5 sübstitüent ile istege göre sübstitüe edilmesi; her bir Ra ve Rb degiskeninin bagimsiz olarak -H, -NHL Cyßalkil, C3408ikloalkil, Cyßheteroalkil, 5-lO üyeli heterosiklil, Caüoaril veya 5-10 üyeli heteroaril olmasi, burada her bir Cyßalkil, C3üosikloalkil, Cy aheteroalkil, 5-10 üyeli heterosiklil, ngoaril ve 5-10 üyeli heteroarilin ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R13 grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi ya da R? ve Rb degiskenlerinin, bagli olduklari atomlarla birlikte, bir 5-lO üyeli heterosikleyi meydana getirmesi ve her bir RÃ3 degiskeninin bagimsiz olarak -CN, halojen, Cißalkil, C3qosikloalkil, Cißheteroalkil veya 5-10 üyeli heterosiklil olmasi, burada "aril" teriminin bir tekli tam karbonlu aromatik halkayi veya bir çoklu kondense tam karbonlu halka sistemini ifade etmesi, burada halkalardan en az birinin aromatik olmasi, burada çoklu kondense halka sistemlerinin, çoklu kondense halka sisteminin herhangi bir karbosikle kismi üzerinde bir veya daha fazla okso grubu ile istege göre sübstitüe edilmesidir.
  2. Istem 1'de tanimlanan bilesik ya da bunun bir totomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; R2 degiskeninin -H, -CN, -ORa veya Cizalkil olmasi, istege bagli olarak burada R2 degiskeninin -CN olmasidir.
  3. Istem l'de tanimlanan bilesigin formül (II) ile gösterilen bir hali ya da bunun bir totomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, R4 R:1 özelligi; Q degiskeninin asagidaki olmasi: R9 \ R10 M N N veya R1° ; X1, X2 ve X3 degiskenlerinden her birinin bagimsiz olarak N veya C(Rn) olmasi, burada kosul olarak, X1, X2 ve X3 degiskenlerinden en fazla 2'sinin N olmasi; R1 degiskeninin -H, -CN, -ORa, -C(O)ORa, halojen veya Cyßalkil olmasi, burada Cyßalkilin ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 IÜZ grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi; R3 degiskeninin-H, -ORa, -NRHW, -NHC(O)NR%W, Cißalkil veya Cyzheteroalkil olmasi, burada her bir Çikalkil ve Clmheteroalkilin ayni veya farkli olabilen 1, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi; R4 degiskeninin -H, -ORa, halojen, -NOz, -CN, -NRêRb, Ck 6alkil veya Ci%heteroalkil olmasi, burada her bir CP salkil ve Cimheteroalkilin ayni veya farkli olabilen 1, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi; R5 degiskeninin -H, -ORê, halojen, -NO2, -CN, -NRêRb, Cy galkil veya Cimheteroalkil olmasi, burada her bir Ch galkil ve Cimheteroalkilin ayni veya farkli olabilen 1, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi; R6 degiskeninin -H, -ORa, halojen, -NOz, -CN, -NRêRb, Ch galkil veya Cimheteroalkil olmasi, burada her bir Ch galkil ve Cißheteroalkilin ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi; R7 degiskeninin Cyßalkil, Cyßheteroalkil, halojen, - ORa, -CN veya -N02 olmasi, burada her bir Cyßalkilin ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi; R8 degiskeninin Cbßalkil, Cysheteroalkil, halojen, - OR?, -CN veya -N02 olmasi, burada her bir CLmalkilin ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi; R9 degiskeninin -H veya Cimalkil olmasi, burada C& galkilin ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi; R10 degiskeninin -H veya Cbßalkil olmasi, burada CL galkilin ayni veya farkli olabilen 1, 2, 3, 4 veya 5 R12 grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi; her bir R11 degiskeninin bagimsiz olarak ayni veya farkli olabilen -H, -CN, -ORa, -C(O)ORa, halojen veya Cyßalkil olmasi, burada Cyßalkilin ayni veya farkli olabilen l, 2, 3, 4 veya 5 IÜZ grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi; her bir RÃZ degiskeninin bagimsiz olarak Cimalkil, C& wsikloalkil, Cimheteroalkil, 5-lO üyeli heterosiklil, nggaril, 5-10 üyeli heteroaril, halojen, -ORa, -C(O)Râ S(O)y2Ra, -S(O)2F, -S(O)2NRêRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN veya -N02 olmasi; burada her bir Clmalkil, C3qosikloalkil, Cimheteroalkil ve 5-10 üyeli heterosiklilin, ayni veya farkli olabilen ve halojen, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, - S(O)2F, -S(O)2NRêRb, -NRaS(O)2Rp, -N3, -CN ve -N02 gruplari arasindan seçilen 1, 2, 3, 4 veya 5 sübstitüent ile istege göre sübstitüe edilmesi; her bir Ra ve Rh degiskeninin bagimsiz olarak -H, Ch galkil, C340sikloalkil, Cimheteroalkil, 5-10 üyeli heterosiklil, Csdoaril veya 5-10 üyeli heteroaril olmasi, burada her bir Cyzalkil, C3qosikloalkil, CL aheteroalkil, 5-10 üyeli heterosiklil, Ceqoaril ve 5-10 üyeli heteroarilin ayni veya farkli olabilen 1, 2, 3, 4 veya 5 Rß grubu ile istege göre sübstitüe edilmesi ya da Ra ve Rb degiskenlerinin, bagli olduklari atomlarla birlikte, bir 5-10 üyeli heterosikleyi meydana getirmesi ve her bir R13 degiskeninin bagimsiz olarak -CN, halojen, Cimalkil, C3d08ikloalkil, Cimheteroalkil veya 5-10 üyeli heterosiklil olmasidir.
  4. Istemler 1-3'ün herhangi birinde tanimlanan bilesik ya da bunun bir totomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; Q degiskeninin asagidaki olmasidir: R9\.
  5. Rw “h /N N veya R10 .
  6. Istemler 1-4'ün herhangi birinde tanimlanan bilesik ya da bunun bir totomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; X1, X2 ve X3 degiskenlerinden her birinin CH olmasi ya da X1 degiskeninin N olmasi; X2 degiskeninin CH olmasi ve X3 degiskeninin CH olmasi ya da X& X2 ve X3 degiskenlerinin C(RUJ olmasi; her bir R11 degiskeninin bagimsiz olarak -H, -CN, -ORê, halojen ve C1- 6alkil arasindan seçilmesi ve R? degiskeninin -H, -CN, -OR% halojen ve Cimalkil arasindan seçilmesi ya da X& X2 ve X3 degiskenlerinin C(R1H olmasi; her bir R11 degiskeninin -H olmasi ve R1 degiskeninin -H olmasidir.
  7. Istemler 1-5'in herhangi birinde tanimlanan bilesik ya da bunun bir totomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; R3 degiskeninin -H, -ORa, -NRüw, - NHC(O)NR?W% Cißalkil veya CLßheteroalkil olmasi, istege bagli olarak burada R3 degiskeninin -H, -ORa, -NRaRb veya - NHC(O)NRaRb olmasi, istege bagli olarak burada R3 degiskeninin -NH2 veya -OH olmasidir.
  8. Istemler 1-6'nin herhangi birinde tanimlanan bilesik ya da bunun bir totomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; R4 degiskeninin -H, -ORâ halojen, -NOL -CN, -NRHW, - NHC(O)NR.aRb veya CLßalkil olmasi ve/Veya R5 degiskeninin -H, -OR% halojen, -NOL -CN, -NR%@, - NHC(O)NR%@ veya C14alkil olmasi ve/veya R6 degiskeninin -H, -ORâ halojen, -NOL -CN, -Nwa, - NHC(O)NR.<'=1Rb veya Cyßalkil olmasidir.
  9. Istemler 1-7'nin herhangi birinde tanimlanan bilesik ya da bunun bir totomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; R4, R5 ve R5 degiskenlerinden ikisinin -H olmasi ve R4, R5 ve R6 degiskenlerinden birinin -H, -ORa, halojen, -NOz, -CN, -NRêRb, -NHC(O)NRaRb veya Cyßalkil olmasi ya da R4, R5 ve R6 degiskenlerinden ikisinin -H olmasi ve R4, R5 ve R5 degiskenlerinden birinin -H, -ORê, halojen, -NOL NRH& veya Ciwalkil olmasidir.
  10. Istemler l-8'in herhangi birinde tanimlanan bilesik ya da bunun bir totomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; R6 degiskeninin -H olmasi ya da burada R4, R5 ve R6 degiskenlerinin -H olmasidir.
  11. Istemler l-9'un herhangi birinde tanimlanan bilesik ya da bunun bir totomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; R7 degiskeninin Cimalkil, Cimheteroalkil, halojen, -ORa, - CN, veya-N02 olmasi ve/veya R8 degiskeninin Cyralkil, Cißheteroalkil, halojen, -ORa, - CN veya -NOz olmasi; istege bagli olarak burada R7 ve R8 degiskenlerinin ayni olmasi ve Cyralkil, Cyßheteroalkil, halojen, -ORê, -CN ve - N02 arasindan seçilmesi, istege bagli olarak burada R7 ve R8 degiskenlerinin ayni olmasi ve Cyßalkil, halojen ve -ORa arasindan seçilmesi, istege bagli olarak burada R7 ve R8 degiskenlerinin Cyßalkil olmasi, istege bagli olarak burada R7 ve R3 degiskenlerinin metil olmasidir.
  12. Istemler l-lO'un herhangi birinde tanimlanan bilesik ya da bunun bir totomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; R9 degiskeninin -H veya Cyralkil olmasi Ve/Veya R10 degiskeninin -H veya Cizalkil olmasi; istege bagli olarak burada R9 ve R10 degiskenlerinin -H olmasidir.
  13. Istemler l-ll'in herhangi birinde tanimlana bilesik ya da bunun bir totomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; Q degiskeninin asagidakiler arasindan seçilmesi: istege bagli olarak burada Q degiskeninin su olmasidir; Istem l'de tanimlanan bilesik olup, özelligi; asagidakilerden olusan gruptan seçilmesidir: Yapi Bilesik E? 32; E? 33; 40; ve
  14. 14. Istem l'de tanimlanan bilesigin asagidaki formül ile gösterilen bir hali ya da bunun bir totomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu: 5 veya
  15. 15. Istem l'de tanimlanan bilesigin asagidaki formül ile gösterilen bir hali ya da bunun bir totomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu: bunun bir totomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile birlikte farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ve istege bagli olarak ilaveten en az bir veya daha fazla ilave terapötik ajan içeren bir farmasötik bilesim olup, özelligi; istege bagli olarak burada en az bir veya daha fazla ilave terapötik ajanin HIV proteaz inhibitörü bilesikler, nükleosit esasli olmayan HIV ters transkriptaz inhibitörleri, nükleosit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörleri, nükleotit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörleri, HIV integraz inhibitörleri, gp4l inhibitörleri, CXCR4 inhibitörleri, gplZO inhibitörleri, CCR5 inhibitörleri, kapsit polimerizasyon inhibitörleri ve HIV tedavisine yönelik diger ilaçlar ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilmesidir. bunun bir totomerini veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir kit. da bunun bir totomerinin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir birim dozajini içeren bir imalat bunun bir totomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, Özelligi; bir bireyde bir HIV enfeksiyonunun tedavisini veya önlenmesini amaçlayan bir yöntemde kullanilmaya yönelik olmasi, yöntemin, istemler l-15'in herhangi birinde tanimlanan bilesigin ya da bunun bir totomerinin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ihtiyaci olan bireye HIV proteaz inhibitörü bilesikler, nükleosit esasli olmayan HIV ters transkriptaz inhibitörleri, nükleosit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörleri, nükleotit esasli HIV ters transkriptaz inhibitörleri, HIV integraz inhibitörleri, gp4l inhibitörleri, CXCR4 inhibitörleri, gplZO inhibitörleri, CCR5 inhibitörleri, kapsit polimerizasyon inhibitörleri ve HIV enfeksiyonunun tedavisine veya önlenmesine yönelik diger ilaçlar ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ilave terapötik ajanin terapötik olarak etkili bir miktari ile kombinasyon halinde verilmesini içermesidir. Istemler 1-15'in herhangi birinde tanimlanan bilesik ya da bunun bir totomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; tibbi tedavide kullanilmaya yönelik olmasidir. Istemler 1-l5'in herhangi birinde tanimlanan bilesik ya da bunun bir totomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; bir bireyde bir HIV virüsü enfeksiyonunun, tedavisinde 'veya önlenmesinde kullanilmaya yönelik olmasidir. Istemler l-lS'in herhangi birinde tanimlanan bilesigin ya da bunun bir totomerinin veya farmasötik olarak kabul edilebilir` bir tuzunun, HIV ters transkriptazi in vitro olarak inhibe etmeye yönelik kullanimi.
TR2019/03672T 2014-12-24 2015-12-23 Hiv tedavisi için kullanılan kinazolin türevleri. TR201903672T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462096748P 2014-12-24 2014-12-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201903672T4 true TR201903672T4 (tr) 2019-04-22

Family

ID=55305044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/03672T TR201903672T4 (tr) 2014-12-24 2015-12-23 Hiv tedavisi için kullanılan kinazolin türevleri.

Country Status (41)

Country Link
US (5) US9730936B2 (tr)
EP (4) EP4302830A3 (tr)
JP (2) JP6367489B2 (tr)
KR (2) KR102288855B1 (tr)
CN (2) CN107278201B (tr)
AR (1) AR103252A1 (tr)
AU (1) AU2015371198B2 (tr)
BR (1) BR102015032361B1 (tr)
CA (1) CA2972021C (tr)
CL (1) CL2017001675A1 (tr)
CO (1) CO2017006214A2 (tr)
CR (1) CR20170281A (tr)
CU (1) CU20170089A7 (tr)
CY (1) CY1124726T1 (tr)
DK (1) DK3521282T3 (tr)
DO (1) DOP2017000151A (tr)
EA (2) EA035746B1 (tr)
EC (1) ECSP17039611A (tr)
ES (3) ES2900810T3 (tr)
HK (1) HK1244001B (tr)
HR (1) HRP20211543T1 (tr)
HU (1) HUE058296T2 (tr)
IL (2) IL253059B (tr)
LT (1) LT3521282T (tr)
MA (1) MA48448A (tr)
MD (1) MD4650B1 (tr)
MX (2) MX367574B (tr)
MY (1) MY189761A (tr)
NZ (1) NZ733174A (tr)
PE (1) PE20171306A1 (tr)
PH (1) PH12017501191A1 (tr)
PL (3) PL3237398T3 (tr)
PT (2) PT3521282T (tr)
SA (1) SA517381826B1 (tr)
SG (2) SG10202101143VA (tr)
SI (2) SI3521282T1 (tr)
SV (1) SV2017005471A (tr)
TR (1) TR201903672T4 (tr)
TW (3) TW202237569A (tr)
UA (1) UA117796C2 (tr)
WO (1) WO2016105564A1 (tr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6205354B2 (ja) 2011-07-06 2017-09-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のための化合物
TW202237569A (zh) 2014-12-24 2022-10-01 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
BR112017013440A2 (pt) 2014-12-24 2018-01-09 Gilead Sciences, Inc. compostos de isoquinolina para o tratamento de hiv
NZ733135A (en) 2014-12-24 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Fused pyrimidine compounds for the treatment of hiv
SG11201705069YA (en) 2014-12-26 2017-07-28 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
KR102180740B1 (ko) 2016-08-19 2020-11-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 유용한 치료 화합물
AR112413A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
EP3706762A4 (en) 2017-12-07 2021-09-01 Emory University N4-HYDROXYCYTIDINE AND DERIVATIVES AND ANTIVIRAL USES IN RELATION TO IT
CA3089590C (en) 2018-02-15 2022-12-06 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives and their use for treating hiv infection
AR114631A1 (es) 2018-02-16 2020-09-30 Gilead Sciences Inc Métodos e intermedios para preparar compuestos de piridina
KR20210033492A (ko) 2018-07-16 2021-03-26 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 치료를 위한 캡시드 억제제
US20200347036A1 (en) 2019-04-17 2020-11-05 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an hiv protease inhibitor
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
JP2023502530A (ja) 2019-11-26 2023-01-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ予防のためのカプシド阻害剤
CA3169348A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
US20220340553A1 (en) 2020-04-24 2022-10-27 Sumito Pharma Co., Ltd. 2-heteroaryl aminoquinazolinone derivative
WO2021262990A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
WO2022103758A1 (en) 2020-11-11 2022-05-19 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES
US20230212148A1 (en) 2021-12-03 2023-07-06 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
US11787825B2 (en) 2021-12-03 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for HIV virus infection
US20230203071A1 (en) 2021-12-03 2023-06-29 Zhimin Du Therapeutic compounds for hiv virus infection
TW202400172A (zh) 2022-04-06 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
US20240034724A1 (en) 2022-07-01 2024-02-01 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
US20240083984A1 (en) 2022-08-26 2024-03-14 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ197420A (en) 1980-07-01 1984-04-27 Ici Australia Ltd -(quinazolin-(2-or 4-)(oxy,ylthio or amino)phen(oxy or ylthio)alkanoic acid derivatives
JPH11209350A (ja) 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬
WO2001021598A1 (en) 1999-09-23 2001-03-29 Astrazeneca Ab Therapeutic quinazoline compounds
BR0015718A (pt) 1999-11-22 2002-07-23 Warner Lambert Co Quinazolinas e seu uso para inibição de enzimas de cinase dependente de ciclina
GB0002032D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US7547702B2 (en) 2000-09-20 2009-06-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-amino-quinazolines
WO2004030672A1 (en) 2002-10-02 2004-04-15 Merck Patent Gmbh Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents
DK1628685T3 (da) 2003-04-25 2011-03-21 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonatanaloge
WO2004108711A1 (en) 2003-06-05 2004-12-16 Astrazeneca Ab Pyrazinil quinazoline derivatives for use in the treatment of tumours
JP2007008816A (ja) 2003-10-15 2007-01-18 Ube Ind Ltd 新規イソキノリン誘導体
HUE043207T2 (hu) 2004-07-27 2019-08-28 Gilead Sciences Inc HIV-gátló vegyületek foszfonát analógjai
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
CA2577588C (en) 2004-10-29 2013-09-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting bicyclic pyrimidine derivatives
JP2008526734A (ja) 2004-12-31 2008-07-24 エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド 糖尿及び肥満治療予防に有効なキナゾリン誘導体
WO2006099301A2 (en) 2005-03-10 2006-09-21 The Regents Of The University Of California Apoptosis inhibitors
EP1878727A4 (en) 2005-04-28 2013-11-13 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 2-AMINOQUINAZOLINE DERIVATIVES
MX2008000017A (es) 2005-06-28 2008-03-26 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina como inhibidores de rho-cinasa.
PT1910333E (pt) 2005-07-26 2013-08-01 Sanofi Sa Derivados de isoquinolona substituída com piperidinilo como inibidores da rho-cinase
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
EP2476669A1 (en) 2006-01-27 2012-07-18 Fibrogen, Inc. Cyanoisoquinoline compounds and methods of use thereof
AR060358A1 (es) 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
JP2009535393A (ja) 2006-05-01 2009-10-01 ファイザー・プロダクツ・インク 置換２−アミノ縮合複素環式化合物
DE602007006835D1 (de) 2006-07-20 2010-07-08 Amgen Inc Substituierte pyridonverbindungen und anwendungsverfahren
US8027888B2 (en) 2006-08-31 2011-09-27 Experian Interactive Innovation Center, Llc Online credit card prescreen systems and methods
JPWO2008050808A1 (ja) 2006-10-24 2010-02-25 協和発酵キリン株式会社 ２−アミノキナゾリン誘導体
PT2125744E (pt) 2006-12-27 2011-07-01 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolona e isoquinolinona substituídos com cicloalquilamina
MY155009A (en) 2006-12-27 2015-08-28 Sanofi Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
BRPI0720862A2 (pt) 2006-12-27 2014-02-25 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos como inibidores de rho-cinase
US20090004185A1 (en) 2007-01-11 2009-01-01 Wyeth Amino-substituted quinazoline derivatives as inhibitors of beta-catenin/tcf-4 pathway and cancer treatment agents
BRPI0809913A2 (pt) 2007-04-06 2014-10-07 Novartis Ag Derivados de 2,6-naftiridina como moduladores da proteína quinase
WO2008157500A1 (en) 2007-06-17 2008-12-24 Kalypsys, Inc. Aminoquinazoline cannabinoid receptor modulators for treatment of disease
UA100250C2 (uk) 2007-11-16 2012-12-10 Гілеад Сайнсіз, Інк. Інгібітори реплікації вірусу імунодефіциту людини
US20110039845A1 (en) 2008-04-23 2011-02-17 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 2-aminoquinazoline derivative
JP5599783B2 (ja) 2008-05-30 2014-10-01 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉ３キナーゼの阻害薬
GB0812969D0 (en) 2008-07-15 2008-08-20 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
EP2315627B1 (de) 2008-08-15 2014-10-15 Basf Se Verfahren zur herstellung von nanoskaligen organischen feststoffpartikeln
EP2364314B1 (en) 2008-12-09 2014-03-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
PE20120424A1 (es) 2008-12-29 2012-05-04 Fovea Pharmaceuticals Compuestos de quinazolina sustituidos
WO2010118155A1 (en) 2009-04-07 2010-10-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2011035416A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Aegera Therapeutics Inc. Hsp90 modulating compounds, compositions, methods and uses
WO2011139637A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof
TW201210597A (en) 2010-06-09 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Inhibitors of hepatitis C virus
TW201204723A (en) 2010-06-22 2012-02-01 Fovea Pharmaceuticals Heterocyclic compounds, their preparation and their therapeutic application
WO2011163610A2 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
JP5806735B2 (ja) 2010-07-02 2015-11-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ抗ウイルス化合物としての２−キノリニル−酢酸誘導体
CA2802308C (en) 2010-07-02 2018-08-28 Lianhong Xu Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat aids
KR20130141500A (ko) 2010-09-29 2013-12-26 크리스탈지노믹스(주) 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 신규한 아미노퀴나졸린 화합물
KR20120038060A (ko) 2010-10-13 2012-04-23 롬엔드하스전자재료코리아유한회사 신규한 유기 전자재료용 화합물 및 이를 포함하는 유기 전계 발광 소자
KR20130129244A (ko) 2010-12-17 2013-11-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환된 6,6-융합된 질소 헤테로환형 화합물 및 이의 용도
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2013012266A (es) 2011-04-21 2013-11-22 Gilead Sciences Inc Compuestos de benzotiazol y su uso farmaceutico.
JP6205354B2 (ja) 2011-07-06 2017-09-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のための化合物
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
US9399645B2 (en) 2011-12-20 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of HIV replication
MD20140063A2 (ro) 2012-04-20 2014-12-31 Gilead Sciences, Inc. Derivaţi de acid benzotiazol-6-il acetic şi utilizarea acestora pentru tratarea unei infecţii HIV
CA3012242C (en) 2012-12-21 2021-11-02 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
SG11201504982PA (en) 2012-12-27 2015-07-30 Japan Tobacco Inc SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND MEDICINAL USE THEREOF AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
EP2769722A1 (en) 2013-02-22 2014-08-27 Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Compounds for use in inhibiting HIV capsid assembly
EP2769723A1 (en) 2013-02-22 2014-08-27 Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Compounds for use in inhibiting HIV capsid assembly
US9914709B2 (en) 2013-06-21 2018-03-13 Yale University Compositions and methods of treating HIV-1 infections using same
BR112017013440A2 (pt) 2014-12-24 2018-01-09 Gilead Sciences, Inc. compostos de isoquinolina para o tratamento de hiv
TW202237569A (zh) 2014-12-24 2022-10-01 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
NZ733135A (en) 2014-12-24 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Fused pyrimidine compounds for the treatment of hiv

Also Published As

Publication number Publication date
US10206926B2 (en) 2019-02-19
PT3237398T (pt) 2019-03-06
KR102049476B1 (ko) 2019-11-28
UA117796C2 (uk) 2018-09-25
IL269635B (en) 2021-04-29
AU2015371198A1 (en) 2017-07-13
EP3237398B1 (en) 2018-12-19
US11304948B2 (en) 2022-04-19
CU20170089A7 (es) 2017-11-07
US20160250215A1 (en) 2016-09-01
ECSP17039611A (es) 2017-07-31
US10548898B2 (en) 2020-02-04
WO2016105564A8 (en) 2016-10-06
CN107278201B (zh) 2020-05-19
WO2016105564A1 (en) 2016-06-30
SA517381826B1 (ar) 2021-10-21
PT3521282T (pt) 2021-11-29
HK1244001B (zh) 2020-01-10
CY1124726T1 (el) 2022-07-22
KR20190133068A (ko) 2019-11-29
SI3521282T1 (sl) 2021-11-30
CA2972021A1 (en) 2016-06-30
US20200360383A1 (en) 2020-11-19
IL253059B (en) 2019-10-31
PH12017501191B1 (en) 2018-03-05
EP3521282B1 (en) 2021-08-25
CR20170281A (es) 2017-11-08
EP4302830A2 (en) 2024-01-10
MD4650B1 (ro) 2019-09-30
SG10202101143VA (en) 2021-03-30
ES2964395T3 (es) 2024-04-05
EP3237398A1 (en) 2017-11-01
SG11201705215PA (en) 2017-07-28
IL269635A (en) 2019-11-28
CA2972021C (en) 2020-04-28
EP3960735C0 (en) 2023-09-13
DOP2017000151A (es) 2017-09-15
MX367574B (es) 2019-08-27
CN107278201A (zh) 2017-10-20
US20170354656A1 (en) 2017-12-14
BR102015032361A2 (pt) 2016-07-05
TW201636328A (zh) 2016-10-16
DK3521282T3 (da) 2021-09-27
TW202106667A (zh) 2021-02-16
TW202237569A (zh) 2022-10-01
ES2900810T3 (es) 2022-03-18
SI3237398T1 (sl) 2019-04-30
HUE058296T2 (hu) 2022-07-28
JP6367489B2 (ja) 2018-08-01
US20190134035A1 (en) 2019-05-09
MY189761A (en) 2022-03-03
PL3521282T3 (pl) 2022-01-03
PL3960735T3 (pl) 2024-03-18
TWI699355B (zh) 2020-07-21
US20230043136A1 (en) 2023-02-09
BR102015032361B1 (pt) 2021-12-21
ES2715507T3 (es) 2019-06-04
AR103252A1 (es) 2017-04-26
NZ733174A (en) 2018-12-21
BR102015032361A8 (pt) 2021-08-31
KR102288855B1 (ko) 2021-08-11
PL3237398T3 (pl) 2019-05-31
MX2019009932A (es) 2019-10-02
CL2017001675A1 (es) 2018-05-11
TWI770552B (zh) 2022-07-11
EA201791256A1 (ru) 2018-04-30
PH12017501191A1 (en) 2018-03-05
EA202091115A1 (ru) 2021-01-29
KR20170131351A (ko) 2017-11-29
CN111574464A (zh) 2020-08-25
CO2017006214A2 (es) 2017-10-20
JP2018500358A (ja) 2018-01-11
MX2017008521A (es) 2018-03-01
PE20171306A1 (es) 2017-09-05
LT3521282T (lt) 2021-11-25
HRP20211543T1 (hr) 2022-01-07
US9730936B2 (en) 2017-08-15
EP3960735A1 (en) 2022-03-02
EP3960735B1 (en) 2023-09-13
EP4302830A3 (en) 2024-03-13
MD20170070A2 (ro) 2017-12-31
EA035746B1 (ru) 2020-08-05
JP2018168181A (ja) 2018-11-01
IL253059A0 (en) 2017-08-31
EP3521282A1 (en) 2019-08-07
AU2015371198B2 (en) 2018-09-27
SV2017005471A (es) 2018-01-18
MA48448A (fr) 2021-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201903672T4 (tr) Hiv tedavisi için kullanılan kinazolin türevleri.
JP6385584B2 (ja) Ｈｉｖの処置のための縮合ピリミジン化合物
EP3237397B1 (en) Isoquinoline compounds for the treatment of hiv
OA18583A (en) Quinazoline derivatives used to treat HIV