TW202103738A - 用於滅菌可撓袋之裝置、用於滅菌可撓袋之方法及用於可撓袋之線上填充方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於製藥領域，特定而言係關於用於可撓袋之電子束照射滅菌之改良裝置，該等可撓袋具體而言係可含有用於治療用途之人血漿蛋白溶液的可撓袋之類型。此裝置包含兩個電子加速器：第一加速器，其發射具有介於400 keV與500 keV之間的能量之電子束；以及第二加速器，其發射具有至少4 MeV之能量之電子束。另外，本發明係關於藉由此類可撓袋之電子束照射的滅菌方法且係關於使用本發明之滅菌裝置及方法的用於可撓袋之線上填充過程。
Description
本發明係關於製藥領域，特定而言係關於用於滅菌可撓袋之改良裝置，該等可撓袋具體而言係可含有用於治療用途之人血漿蛋白溶液的可撓袋之類型。另外，本發明係關於以電子束照射的用於此類可撓袋之滅菌方法及關於使用本發明之滅菌裝置及方法的用於可撓袋之線上(in-line)填充方法。
電子束照射亦稱為「電子束(E-beam)」，係通常藉由所施加能量之低穿透及高劑量表徵的遊離輻射之形式。該束係集中及高帶電電子之流。此等電子藉由能夠生產束的加速器產生，該等束可係連續的或脈衝的。將要滅菌的材料吸收電子之能量，且該能量吸收亦稱為吸收劑量，藉由破壞微生物之DNA股來消除微生物。
商業電子束加速器設備通常以單能量操作，且在製藥產品滅菌之狀況下，通常需要高能量電子束來達成產品及封裝穿透。電子束之較高能量將引起電子束至產品中之較高穿透。
當評估電子束以便實行滅菌方法時，必須考慮不同的參數諸如產品密度、大小、定向及包裝。通常，電子束當使用在低密度及均勻包裝的產品上時更好地工作。
在適合於含有人血漿蛋白之溶液的可撓袋之特定狀況下，此等可撓袋由各種材料及厚度組成。例如，袋壁可係近似130 μm厚，密封至袋的袋之出口端口之管材可係1.24 mm厚，而脫扣罩蓋係最厚區域，其可係近似3 mm。所有此等零件在以此等人血漿蛋白溶液裝入袋中之前必須經淨化且滅菌。適合於以本發明之裝置滅菌的袋係西班牙專利申請案第ES201431561號中所揭示之彼等袋。
專利申請案第ES201730338號揭示用於可撓袋滅菌之裝置，該裝置包含發射具有介於450 keV與500 keV之間的能量之電子之加速器及發射具有介於700 keV與750 keV之間的能量之另一電子束之加速器。袋垂直地置放且兩者電子槍彼此面對，且束平行於地面地射出。
本發明之發明人已發現，由於可撓袋之一些內部零件保持未滅菌，且該等內部零件稍後可與將含有袋的醫藥產品接觸之事實，在較高能量的電子束中使用介於700 keV與750 keV之間，及甚至高達2 MeV之能量不足以滅菌此類可撓袋之罩蓋。此係由於以下事實：因為加速器在袋之一個側上，所以輻射需要越過不僅來自最接近於電子加速器的區域中之罩蓋厚度，而且來自此類加速器之最遠零件中之罩蓋厚度的距離。
在廣泛調查之後，已確定，為克服以上提到的缺點，此電子束有必要具有等於或大於4 MeV，亦即，比當前技術現狀中已知的能量高至少5倍之能量。
令人驚訝地，發明人能夠使用使本發明之裝置非常有效且安全的新穎特徵之組合。發明人已確定，在本發明之裝置中，加速器不應彼此相對，因為此輻射將對加速器自身造成損害，且垂直地且在向地面之方向上發射電子束，因為當發射平行於地面時，輻射逸出至周圍環境中之可能性係非常高的，從而影響人類及周圍環境。將平行於地面的將要滅菌的袋之定位亦已經修改。另外，已採取圍堵措施以防止輻射之逸出。因此，本發明之發明人已開發克服先前技術之缺點的電子束滅菌裝置，其中兩個加速器佈置在裝置之頂部處，因而允許在垂直於地面之方向上的向下電子束之發射，並且袋平行於地面且具有額外圍堵措施使得輻射將不逸出。
在第一態樣中，本發明關於一種用於可撓袋之滅菌之裝置，其特徵在於該裝置包含滅菌區帶，該滅菌區帶包含兩個電子加速器：第一電子加速器，其發射具有介於400 keV與500 keV之間的能量之電子束；以及第二電子加速器，其發射具有至少4 MeV，較佳地介於4 MeV與5 MeV之間，最佳地4 MeV之能量之電子束。
在一個實施例中，本發明之裝置佈置在防輻射區域中，其中已採取措施以圍堵由加速器發射的輻射。該圍堵措施可以是壁及底板兩者，壁必須至少65 cm厚，較佳地在65 cm與80 cm之間，且較佳地由鉛製成。底板可由與壁相同的厚度及材料製成。
圖1顯示根據本發明之滅菌裝置之一個實施例之滅菌區帶的前視圖。該滅菌區帶藉由較低能量之電子束之一個加速器或發射器1 (400 keV至500 keV)、相較於先前一個的較高能量之電子束之一個加速器或發射器2 (4 MeV至5 MeV)及將要滅菌的可撓袋3，該可撓袋包括兩個區域：袋之端口-旋塞(port‑twist‑off stopper)結構4及主體5。在此實施例中，兩個加速器佈置在裝置之頂部處且在垂直於地面的方向上向下射出其電子束。較低能量加速器1朝著袋之主體5區帶射出電子束，而較高能量加速器2朝著袋之端口-旋塞結構4射出電子束。
圖2顯示根據本發明之滅菌裝置之一個實施例之滅菌區帶的前視圖。該滅菌區帶由具有較低能量之電子束之一個加速器或發射器1 (400 keV至500 keV)、具有相較於先前一個的較高能量之電子束之一個加速器或發射器2 (4 MeV至5 MeV)及將要滅菌的可撓袋3組成，該可撓袋包含兩個區域：袋之端口-旋塞結構4及主體5。在此實施例中，兩個加速器佈置在裝置之頂部處且在垂直於地面的方向上向下射出其電子束。另外，可在壁6及底板7兩者上觀察到保護措施，該等保護措施包圍本發明之裝置。在一個實施例中，本發明之裝置之壁6係至少65 cm厚，較佳地在65 cm與80 cm之間。較佳地，本發明之裝置之圍堵措施之重量必須係至少40噸，且材料較佳係鉛。
圖3顯示將要滅菌的可撓袋之端口-旋塞結構4的透視圖。此端口-旋塞結構4通常由旋塞8及端口9組成。旋塞8具有在其上部分中的啟動鍵10，該啟動鍵通常在其與旋塞8結構之剩餘部分接觸方面具有減弱區帶，因此，在意欲使用袋時，該旋塞結構可由使用者藉由機械作用，例如，藉由旋轉移除且啟動。
圖4顯示圖3之端口-旋塞結構4之端口9的透視圖。此端口9具有卵形凸緣11，該卵形凸緣具有帶有連續突出部13之上表面，該連續突出部沿其上表面之周邊延伸，從而描述與凸緣11相同的卵形形狀。在凸緣之中心，存在通道12，將由可撓袋含有的產品將通過該通道。
在另一態樣中，本發明揭示用於滅菌含有人血漿蛋白之溶液的可撓袋之方法，該方法使用以上提到的電子束加速器裝置。此方法之特徵在於該方法包含以下步驟：a) 經以第一電子加速器進行的具有400 keV至500 keV之能量之電子束之至少一個發射；b) 在近似10奈秒至1.5秒之後，經以具有至少4 MeV之能量的第二電子加速器之第二電子束之發射。
較佳地，此第二電子加速器之能量在4 MeV與5 MeV之間，最佳地係4 MeV。
在本發明之電子束加速器裝置之一個實施例中，自將要滅菌的可撓袋至照射源之距離在1.5 cm與7 cm之間。較佳地，此距離係4 cm。
本發明之滅菌方法可在袋之填充之前或之後實行，且其較佳地在無菌室中進行。
將要藉由本發明之方法滅菌的可撓袋可由先前技術中已知的適合於製藥工業的材料中之任何材料製成。可以本發明之方法滅菌的可撓袋可具有50 mL至500 mL之體積。
另外，此可撓袋可含有生物源之醫藥溶液，諸如血液或血液產品，諸如血漿、血清、紅血球、白蛋白、α1抗胰蛋白酶、馮威里氏因子、凝血因子包括第七凝血因子、第八凝血因子及第九凝血因子、免疫球蛋白、血纖維蛋白溶酶原、胞漿素、第三抗凝血酶、纖維蛋白原、纖維蛋白、凝血酶或其組合。亦認為醫藥產品或液體可並非生物源，但藉由先前技術中已知的任何其他程序或方法獲得，例如化學合成、重組生產或轉基因生產。
在最後態樣中，本發明關於一種用於人血漿蛋白之可撓袋之線上填充方法，該線上填充方法包含以如以上所提到的裝置藉由電子束滅菌之步驟。
用於可撓袋之此線上填充過程包含以下步驟：a)袋形成及熱印刷；b)藉由電子束之袋之滅菌，根據以上所描述之方法；c)在無菌環境中以人血漿蛋白溶液填充袋；以及d)袋之密封。
在該線上過程中，袋之形成係自捲料實行，其中將形成袋之壁的膜經捲成管材形狀且端口-旋塞結構附接且焊接至該等捲料。隨後，袋藉由在其表面上熱印刷加以識別。
可以本發明之方法滅菌的可撓袋可具有50 mL至500 mL之體積。
另外，該等可撓袋可含有生物源之醫藥溶液，諸如血液或血液製品，諸如血漿、血清、紅血球、白蛋白、α1抗胰蛋白酶、馮威里氏因子、凝血因子包括第七凝血因子、第八凝血因子及第九凝血因子、免疫球蛋白、血纖維蛋白溶酶原、胞漿素、第三抗凝血酶、纖維蛋白原、纖維蛋白、凝血酶或其組合。亦認為醫藥產品或液體可並非生物源，但藉由先前技術中已知的任何其他過程或方法獲得，例如化學合成、重組生產或轉基因生產。
為較好的理解，下文參考以下實例描述本發明，該實例決不欲限制本發明。
[實例]需要來滅菌可撓袋之旋塞的最高電子束能量之確定。
測試由Laboratorios Grifols S.A.生產的具有四個不同體積(50 mL、100 mL、250 mL及500 mL)之袋。然而，所有袋之厚度在所有四個格式中係相同的，其特性總結在以下表1中。袋之壁由多層膜組成，其中不同的層藉由黏合劑層接合在一起。
[表1]可撓袋壁之特性。
| 袋 | 層1 (PET-SiO) | 層2 (OPA) | 層3 (PP-SiO) | 層4 (PP) |
| 化學式 | C10 H8 O4 SiO | C8 H6 O2 | C3 H6 SiO | C3 H6 |
| 密度(g/cm3 ) | 1.42 | 1.13 | 0.889 | 0.894 |
| 厚度(µm) | 12 | 15 | 18 | 85 |
袋之總壁厚度係130 µm，未考慮可係± 12 µm厚的黏合劑中間層。另一方面，量測旋塞之厚度，且獲得2.85 mm之總厚度。形成端口-旋塞結構之端口9之凸緣11的卵形形狀之較小直徑係近似16 mm，如圖5中所示。
選擇來自最高能量電子束之五個能量用於此研究：1.8 MeV (圖6中之曲線A)、2.2 MeV (曲線B)、3 MeV (曲線C)、4 MeV (曲線D)及5 MeV (曲線E)，表示在圖6中。最後兩個亦符合收集器，該收集器係表示在圖6中之曲線D'及E'中的不鏽鋼板。
如圖6中所示，1.8 MeV (曲線A)、2.2 MeV (曲線B)及3 MeV (曲線C)之電子束並非穿透得足以越過凸緣之整個較小直徑(16 mm)。圖6中之圖表顯示，自11 mm向前(x軸)，電子之能量如何開始急劇地下降。此使電子損失其滅菌功率，且因此將存在區帶(突出部13)，如圖5中所示，該區帶將未正確地滅菌，且該區帶可與含於袋中的產品接觸。另一方面，自4 MeV向前(曲線D)，此區帶經滅菌，因為電子之能量經保持至16 mm。
1:較低能量加速器(發射器)
2:較高能量加速器(發射器)
3:可撓袋
4:端口-旋塞結構
5:主體
6:壁
7:底板
8:旋塞
9:端口
11:凸緣
12:通道
13:突出部
A,B,C,D,E,D',E':曲線
以下將結合圖式解釋本發明。
圖1係根據本發明之電子束滅菌裝置之一個實施例的前視圖。
圖2係具有以防輻射之逸出的保護措施的根據本發明之電子束滅菌裝置之一個實施例的前視圖。
圖3係將要以本發明之裝置滅菌的可撓袋之旋塞-端口結構之一個實施例的透視圖。
圖4顯示圖3之端口-旋塞結構的透視圖。
圖5顯示橫向及縱向截斷的圖4之端口的透視圖。
圖6顯示描繪與穿過組成圖5中之端口之凸緣的卵形形狀之較小直徑的距離有關的不同電子束之劑量均勻比(dose uniformity ratio；DUR)的圖表，其指示施加至材料的最大劑量與最小劑量之間的比。
1:較低能量加速器(發射器)
2:較高能量加速器(發射器)
3:可撓袋
4:端口-旋塞結構
5:主體
Claims (17)
- 一種用於可撓袋之滅菌之裝置，其中前述裝置包含滅菌區帶，前述滅菌區帶包含發射具有介於400 keV至500 keV之間的能量之電子束的第一加速器及發射具有至少4 MeV之能量之電子束的第二加速器。
- 如請求項1所記載之用於可撓袋之滅菌之裝置，其中前述第二加速器發射具有介於4 MeV與5 MeV之間的能量之電子束。
- 如請求項2所記載之用於可撓袋之滅菌之裝置，其中前述第二加速器發射具有4 MeV之能量之電子束。
- 如請求項1或3所記載之用於可撓袋之滅菌之裝置，其中前述第一加速器和前述第二加速器平行地佈置在前述裝置之頂部處，且以使得前述第一加速器和前述第二加速器在垂直於地面的方向上向下發射前述電子束。
- 如請求項1至4中任一項所記載之用於可撓袋之滅菌之裝置，其中前述裝置佈置在防輻射區域中，前述防輻射區域中已採取措施以圍堵由前述第一加速器和前述第二加速器發射的輻射。
- 如請求項5所記載之用於可撓袋之滅菌之裝置，其中前述措施係至少65 cm厚的壁及/或底板。
- 如請求項6所記載之用於可撓袋之滅菌之裝置，其中前述壁及/或底板係由鉛製成。
- 一種用於以電子束滅菌可撓袋之方法，前述可撓袋含有人血漿蛋白溶液，前述方法使用如請求項1至7中任一項所記載之裝置，其中前述方法包含以下步驟： a) 發射具有介於400 keV與500 keV之間的能量之至少一個電子束；以及 b) 在近似10奈秒至1.5秒之後，發射具有至少4 MeV之能量之至少一個第二電子束脈衝。
- 如請求項8所記載之用於以電子束滅菌可撓袋之方法，其中前述第二加速器發射具有介於4 MeV與5 MeV之間的能量之電子束。
- 如請求項9所記載之用於以電子束滅菌可撓袋之方法，其中前述第二加速器發射具有4 MeV之能量之電子束。
- 如請求項8至10中任一項所記載之用於以電子束滅菌可撓袋之方法，其中自將要滅菌的前述可撓袋至照射源之距離在1.5 cm與7 cm之間。
- 如請求項11所記載之用於以電子束滅菌可撓袋之方法，其中自將要滅菌的前述可撓袋至前述照射源之前述距離係4 cm。
- 如請求項8至12中任一項所記載之用於以電子束滅菌可撓袋之方法，其中將要滅菌的前述可撓袋含有50 mL至500 mL之體積。
- 如請求項8至13中任一項所記載之用於以電子束滅菌可撓袋之方法，其中前述方法在可撓袋填充之前或之後執行。
- 如請求項8至14中任一項所記載之用於以電子束滅菌可撓袋之方法，其中前述第一加速器和前述第二加速器平行地佈置在前述裝置之前述頂部處，且以使得前述第一加速器和前述第二加速器在垂直於地面的方向上向下發射前述電子束。
- 如請求項8至15中任一項所記載之用於以電子束滅菌可撓袋之方法，其中含於前述可撓袋中的前述人血漿蛋白溶液係生物源之醫藥溶液，前述醫藥溶液包含血液或血液產品，前述血液或血液產品包含血漿、血清、紅血球、白蛋白、α1抗胰蛋白酶、馮威里氏因子、包括第七凝血因子、第八凝血因子及第九凝血因子之凝血因子、免疫球蛋白、血纖維蛋白溶酶原、胞漿素、第三抗凝血酶、纖維蛋白原、纖維蛋白、凝血酶或其組合。
- 一種用於可撓袋之線上填充方法，前述線上填充方法包含以下步驟： a) 形成可撓袋及進行熱印刷； b) 以如請求項8至16中任一項所記載之方法，藉由電子束滅菌前述可撓袋； c) 在無菌環境中以前述人血漿蛋白溶液填充前述可撓袋；以及 d) 密封前述可撓袋。
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