TW202038914A - 用於改良型釋放藥物配方的可包覆核心 - Google Patents

用於改良型釋放藥物配方的可包覆核心 Download PDF

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Abstract

一種製造用於口服投藥之改良型釋放藥物配方的可包覆核心的方法。該可包覆核心具有基於該可包覆核心的總重量至少70wt%的高藥物載量。該方法包括以下步驟：將包含藥物和至少一黏合劑的組成物造粒以形成顆粒；將該些顆粒與藥物可接受的崩解劑和任選地一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑混合以形成壓錠混合物，其中該崩解劑以基於該可包覆核心的總重量約0.5wt%至約5wt%的量存在；以及利用外部潤滑壓縮方法壓縮該壓錠混合物以形成可包覆核心。

Description

用於改良型釋放藥物配方的可包覆核心
本發明係關於一種製造用於口服藥物配方的可包覆核心的方法，以及較佳係一種用於口服投藥的改良型釋放藥物配方及由其製造的延遲釋放藥物配方。特別地，本發明係關於一種用於遞送至腸的藥物的延遲釋放配方的可包覆核心。本發明的可包覆核心也可以用於藥物配方中將藥物遞送至胃或小腸。
將藥物標靶至腸是詳知的，並且已經有超過一百年的歷史。通常，藥物的標的是小腸，儘管結腸可以用作實現局部治療或全身治療的手段。根據目標部位的不同，藥物上塗層的要求也有所不同。為了到達結腸，藥物必須穿過小腸，因此用於在結腸中釋放藥物的延遲釋放塗層是無法在小腸中釋放藥物。
用於在小腸中釋放的塗層產品通常使用聚合物塗層，其以pH依賴性方式溶解或崩解。在胃的低pH環境中聚合物塗層是不溶的。然而，在到達小腸時，pH上升至5或更高且聚合物塗層溶解或崩解。常用的塗層是含有可離子化的羧基的塗層。在較高的pH值下，羧基的離子化從而使聚合物塗層崩解或溶解。其中使用這種類型的常見聚合物包括Eudragit® L及Eudragit® S。
已知多種利用確保藥物提早釋放以增進其在小腸內釋放的方法。US2008/0200482為先前技術文獻之一，其揭露了中和部分羧基以降低崩解發生時的pH值。WO2008/135090揭露一種具有部分中和材料的內層塗層而外層 塗層是較低程度或無中和的錠劑，這使得其通過胃時，在一較早的時間點發生崩解。
藥物在結腸中的釋放通常需要另一種方式。結腸易患多種疾病，包括發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease)、腸躁症(irritable bowel syndrome)、便秘(constipation)、腹瀉(diarrhoea)、感染及癌化(carcinoma)。在這種情況下，標靶至結腸的藥物將使治療的療效最大化。結腸也可以用作藥物進入全身循環的入口。已開發出用於結腸藥物遞送的各種配方，包括前驅藥(pro-drugs)以及配方化的劑型，後者更受歡迎，因為其概念一經證實即可應用於其他藥物。
藉由將構成結腸內常駐細菌的許多酶類受質的天然存在多醣類(polysaccharides)用作可消化的載體材料，結腸內有較大菌群的細菌亦被利用於發展遞送藥物至結腸的劑型。這些材料通常能完整通過上消化道部位，但在進入結腸時會被分解。例子包括澱粉、支鏈澱粉(amylopectin)、直鏈澱粉(amylose)、果膠(pectin)、幾丁聚醣(chitosan)、半乳甘露聚糖(galactomannan)及瓜耳豆膠(guar gum)。
在這種細菌酶的方法中將多醣用於結腸藥物遞送的一個主要優點是所用材料為食品級，因此在人類中使用是安全的。它們通常以塗層形式施用或以基質載體(matrix carrier)形式摻入核心材(core material)中，且它們在被結腸細菌酶進入結腸後消化，從而釋放出藥物載量。在EP0343993A(BTG International Limited)中揭露了一種採用直鏈澱粉塗層(amylose coating)的此類配方的例子。
然而，這些天然存在的材料的主要侷限性在於它們在水性介質中過度膨脹，導致所承載的藥物於上消化道部位被濾出。為了解決這個問題，已經將天然存在的材料與各種不可滲透的材料混合使用。
EP0502032A(英國技術集團有限公司(British Technology Group Ltd))教示了將包含成膜纖維素(film-forming cellulose)或丙烯酸酯聚合物材料(acrylate polymer material)及非晶型直鏈澱粉(amorphous amylose)的外層 塗層用於包含活性化合物的錠劑的用途。所使用的聚合物材料是非pH依賴性釋放聚合物材料(pH independent release polymer material)。
在Journal of Controlled Release(Milojevic et al；38；(1996)；75-84)中的一篇文章報導了有關將一系列不溶性聚合物摻入直鏈澱粉塗層中以控制直鏈澱粉膨脹的研究結果。一系列纖維素及基於丙烯酸酯的共聚合物被進行評估，並且商業上可購得的乙基纖維素(ethyl cellulose)(Ethocel®)被認為最有效地控制膨脹。使用了Eudragit® L100的pH依賴性可溶性塗層，但僅在包含塗覆有直鏈澱粉的內層塗層及Eudragit® L100的外層塗層的生物活性的多層系統中。
WO99/21536A(BTG國際有限公司)進一步揭露了基於直鏈澱粉的塗層組成物。該塗層組成物包含直鏈澱粉及非水溶性非pH依賴性成膜聚合物的混合物，該混合物由水不溶性纖維素或丙烯酸酯聚合物材料形成。
WO99/25325A(BTG國際有限公司)也揭露了包含直鏈澱粉及(較佳)乙基纖維素或可替代地不可溶丙烯酸酯聚合物的延遲釋放塗層。塗層組成物還包括塑化劑(plasticiser)，並且所述方法認為在製備包含活性物質的劑型中特別應用，所述活性物質在超過60℃的溫度是不穩定的，因為所述組成物在低於此溫度下形成。
WO03/068196A(Alizyme Therapeutics Ltd)揭露了一種用於生物活性潑尼松龍偏磺苯甲酸鈉(prednisolone sodium metasulphobenzoate)的專一性延遲釋放塗層，包含玻璃狀直鏈澱粉(glassy amylose)、乙基纖維素及癸二酸二丁酯(dibutyl sebacate)。
GB2367002(British Sugar PLC)揭露了在延遲釋放塗層中使用非晶型直鏈澱粉以外的多醣。例子包括瓜耳豆膠、加拉亞膠(karaya gum)、紫雲英樹膠(gum tragacanth)及黃原膠(xanthan gum)。這些多醣的微粒分散在例如由纖維素衍生物、丙烯酸類聚合物(acrylic polymer)或木質素(lignin)形成的水不溶性成膜聚合物介質中。
WO01/76562A(Tampereen Patenttitoimisto Oy)揭露了一種口服藥學配方，含有藥物及幾丁聚醣(從幾丁質獲得的多醣)以控制其釋放。將藥物及幾丁聚醣混合成均勻的機械粉末混合物，將其造粒，然後可選地壓片。可以用腸溶性聚合物(enteric polymer)(諸如甲基丙烯酸(methacrylic acid)的共聚合物)進行造粒，或者可以為顆粒提供多孔腸溶塗層(porous enteric coating)。
WO2004/052339A(Salvona LLC)揭露了一種pH依賴性藥物釋放系統，其是固體疏水性奈米球體(solid hydrophobic nano-spheres)的自由流動粉末，其包含包覆在pH敏感性微球體中的藥物。奈米球體從藥物與蠟材料的組合形成，並且所述pH敏感的微球體由對pH敏感的聚合物(諸如Eudragit®聚合物)結合水敏性材料(諸如多醣)所形成。
在European Journal of Pharmaceutical Sciences(Akhgari et al；28；March 2006；307-314)中的一篇文章報導了研究結果為使用特定聚甲基丙烯酸酯聚合物(polymethacrylate polymers)以(尤其)控制菊醣(inulin)的膨脹。測試的聚甲基丙烯酸酯聚合物是Eudragit® RS；Eudragit® RL；Eudragit® RS及Eudragit® RL的1：1混合物；Eudragit® FS；及Eudragit® RS與Eudragit® S的1：1混合物。
US5422121(Röhm GmbH)揭露了一種口服劑型，具有含有至少一種活性成分的核心，該核心包覆在一外殼材料中，該外殼材料包含與成膜聚合物混合在結腸中分解的多醣。多醣與成膜聚合物的重量比為1：2至5：1，較佳為1：1至4：1。使用耐胃液隔離層可以抑制活性成分從核心的過早擴散。參考文獻特別例示具有Eudragit® L30D的內隔離層及包含Eudragit® L30D和瓜耳豆膠的外層的錠劑(實施例2)。
WO96/36321A揭露了一種口服劑型，包含含有秘可舒(bisacodyl)的核心及用於該核心的腸溶性聚合物塗層，該塗層包含至少一內層塗層(inner coating layer)及一外層塗層(outer coating layer)。所述或每個內層塗層是在約5至約6.3的pH下開始溶解於水性介質中的腸溶性聚合物，而外層塗層是在約 6.8至約7.2的pH下開始溶解於水性介質中的腸溶聚合物。用於內層的腸溶性聚合物塗層材料是選自由下列所組成的群組：鄰苯二甲酸乙酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、偏苯三酸酯乙酸纖維素(cellulose acetate trimellitate)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hydroxypropyl methylcellulose phthalate)、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)、鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(polyvinyl acetate phthalate)、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)(poly(methacrylic acid,methyl methacrylate))1：1、聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)(poly(methacrylic acid,ethyl acrylate))1：1、以及其相容的混合物。
WO2013/164315A揭露了一種結腸藥物遞送配方，包含包括藥物的核心及包括內層和外層的塗層。將pH依賴性成膜聚合物材料與多醣(諸如澱粉)的混合物用作外層，並且內層可溶於腸液或胃腸液。參考文獻特別例示含有1200mg的5-氨基水楊酸(5-aminosalicyclic acid(5-ASA)，也稱為美沙拉明(mesalamine)或美沙拉嗪(mesalazine))作為活性化合物的錠劑核心。這些錠劑核心是透過濕造粒法(wet granulation)，然後流化床乾燥(fluid bed drying)、混合及壓片來製備。
在典型的壓錠過程中，將壓錠或壓片混合物引入模具中，然後藉由兩個適合模具頂部及底部的沖頭將其壓製成錠劑。將壓錠混合物壓製成錠劑通常需要潤滑。潤滑劑減少了壓片過程中壓錠混合物與填充單元以及沖頭與模具表面之間的摩擦。潤滑劑還可以減少射出(ejection)過程中錠劑核心表面與沖頭及模具表面之間的摩擦。潤滑劑的存在降低了射出力，減少了壓錠機的沖頭及模具的磨損，並有助於確保錠劑不會黏在模具上，並且可以從壓錠機中乾淨地射出而不會裂開或破裂。通常，在壓錠之前不久將潤滑劑添加到壓錠混合物本身中。這稱為內部潤滑(internal lubrication)。潤滑劑顆粒在壓錠混合物的粒子或顆粒上形成邊界層(boundary layer)。壓錠混合物中潤滑劑的存在可藉由減少顆粒間的摩擦來改善混合物的流動性。在WO2013/164315A中示例的1200mg錠劑核心含有0.5wt%的硬脂酸鎂酯(magnesium stearate)作為內部潤滑劑。在試驗工廠(pilot plant)生產的延遲釋放藥物配方(例如WO2013/164315A 中揭露的那些配方)期間，特別是對於大於1200mg的錠劑核心，已發現在某些情況下，每錠0.5wt%的潤滑劑量不足以用於壓錠機要充分潤滑。射出力超過壓錠機設定的極限可以說明這一點。
然而，增加內部潤滑劑的用量可能會導致錠劑硬度下降及錠劑脆度增加，以及發生壓蓋的傾向。“壓蓋(Capping)”是一個術語，用於描述錠劑的上半部或下半部從錠劑的主體水平或部分或全部水平分開並作為帽錠分離的情況。這通常在將錠劑從壓錠機中射出時發生，但也可能在隨後的處理中發生。高含量的內部潤滑劑還可能導致錠劑核心的崩解時間延長，以及由於存在於錠劑混合物顆粒周圍的疏水性邊界層和最終壓製時形成的疏水橋(hydrophobic bridges)而降低溶解(dissolution)的風險。由於某些活性藥物成分(active pharmaceutical ingredients,API)與疏水性潤滑劑的不相容性，在儲存上還存在潛在的穩定性問題。因此，期望提供一種用於製造具有高藥物載量的可包覆核心的改進方法。可包覆核心必須具有低脆度、高硬度並且必須能夠提供快速崩解時間及快速藥物釋放。
現有諸如5-ASA之用於藥物遞送的延遲釋放配方的另一個問題是，患者通常需要服用多錠以補充所需的藥物日劑量。因此，進一步期望提供用於口服投藥的改良型釋放藥物配方，其具有高劑量強度及最小總體尺寸的可包覆核心，因為這將減少用劑頻率並改善患者用藥意願。
根據本發明的第一態樣，在於提供一種製備用於口服投藥之改良型釋放藥物配方的可包覆核心的方法，該可包覆核心具有基於該可包覆核心的總重量至少70wt%的高藥物載量，該方法包括：將包含一藥物及至少一黏合劑的一組成物造粒以形成顆粒；將該些顆粒與一藥學上可接受的崩解劑及任選地一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑混合以形成一壓錠混合物，其中該崩解劑以基於該可包覆核心的總重量約0.5wt%至約5wt%的量存在；以及使用一外部潤滑壓縮方法壓縮該壓錠混合物以形成該可包覆核心。
本發明的方法有利地生產了具有低脆度、高硬度、快速崩解時間及快速藥物釋放的可包覆核心，這是本領域無法預期或預測的。
可以使用濕造粒法或乾燥粒法製程形成顆粒。在使用濕造粒法形成顆粒的實施例中，包含藥物及至少一黏合劑的組成物進一步包含造粒液(granulation liquid)。
造粒液可包括，但不限於：水、有機溶劑、水-醇混合物(hydro-alcoholic mixture)(例如水/乙醇混合物或水/異丙醇混合物)或水-有機物(例如水/丙酮混合物)。適合的有機溶劑包括，但不限於：乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷(dichloromethane)及其組合。較佳地，造粒液是水。
黏合劑可以與造粒液一起作為溶液添加，也可以是粉料床的一部分，然後搭配造粒液造粒。
黏合劑可以是熟習此技術者已知的任何適合的黏合劑，例如糖或聚合物。較佳的合成聚合物黏合劑包括，但不限於：羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC或羥丙甲纖維素(hypromellose)，例如Pharmacoat® 603)、微結晶纖維素(microcrystalline cellulose，例如Ayicel® pH 102)、甲基纖維素(methylcellulose)、乙基纖維素(ethylcellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrolidone,PVP)、羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethyl cellulose)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)、聚乙二醇4000(polyethylene glycol 4000,PEG 4000)、以及聚乙二醇6000(polyethylene glycol 6000,PEG 6000)。較佳的天然聚合物黏合劑包括，但不限於：澱粉、修飾澱粉(modified starch)、預糊化澱粉(pre-gelatinised starch)、阿拉伯膠(acacia gum)、瓜耳豆膠(guar gum)、紫雲英樹膠、黃原膠、明膠、蔗糖溶液以及麥芽糊精溶液(maltodextrin solution)。基於可包覆核心的總重量，黏合劑較佳是以約3wt%或更低的量存在，較佳是以約2wt%或更低的量存在，更佳以約1wt%或更低的量存在，以及最佳以約0.5wt%或更低的量存在。
造粒可以使用本領域已知的任何適合的混合器或造粒機進行。例如，可以使用重型混合設備(heavy duty mixing equipment)如捏合機(kneader)或高剪切混合造粒機(high shear mixer granulator)進行濕造粒法。適合的機器的例子包括霍巴特混合器(Hobart mixer)、西格瑪型捏合機(Sigma type kneader)、帶有增壓棒(intensifier bars)的V型混合機(V-blender)、洛迪格混合機切碎機(Lödige mixer chopper)、迪奧斯納高剪切混合機(Diosna high shear mixer)以及GEA高剪切混合機(GEA high shear mixer)。也可以使用流化床乾燥機(fluid bed drier，例如Diosna流化床乾燥機或GEA流化床乾燥機)進行造粒。較佳的是使用高剪切混合造粒機(high shear mixer granulator)進行造粒。造粒通常進行足夠長的時間以產生具有所需堆積密度及可接受的低殘留溶劑水平的顆粒。
在使用濕造粒法製程形成顆粒的實施例中，將濕顆粒在混合之前乾燥。較佳地，將濕顆粒乾燥，使得乾燥顆粒的水分含量(乾燥減重)為低於約0.6%，較佳低於約0.4%，更佳低於約0.3%，且最佳低於約0.2%。乾燥減重(Loss on drying,LOD)根據歐洲藥典(European Pharmacopoeia)(Ph.Eur.Eur.2.2.32)確定。較佳地，在乾燥之前及/或之後將顆粒過篩以破碎任何大的塊狀物或造粒產物(agglomerates)。
將顆粒與藥學上可接受的崩解劑及任選地一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑混合以形成壓錠混合物。較佳地，將賦形劑在與顆粒混合之前預先混合。任選地藥學上可接受的賦形劑包括，但不限於：填充劑(filler)或稀釋劑材料(diluent material)，例如乳糖或纖維素材料，諸如微結晶纖維素(例如Vivapur® 102)、以及流量調節器，例如膠體二氧化矽(colloidal silicon dioxide)(例如Aerosil® 200)。
基於可包覆核心的總重量，崩解劑以約0.5wt%至約5wt%的量存在。較佳地，基於可包覆核心的總重量，崩解劑以約0.5wt%至約3wt%的量存在。該崩解劑可以是熟習此技術者已知的任何適合的崩解劑，例如交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)(例如Ac-Di-Sol®、Nymcel® ZSX、 Primellose®、Solutab®及Vivasol®)、交聯的聚乙烯吡咯烷酮(crosslinked polyvinylpyrrolidone)(例如Kollidon®及PolyplasdoneTM)、交聯的海藻酸(crosslinked alginic acid)(例如海藻酸NF及Satialgine®)、矽酸鈣(calcium silicate)、以及澱粉甘醇酸鈉(sodium starch glycolate)(例如Explotab®及Vivastar® P)。特別較佳的崩解劑是澱粉甘醇酸鈉。
壓錠混合物使用外部潤滑壓縮方法壓縮。外部潤滑是指在壓錠機(例如壓片機)上塗覆潤滑劑時。可以將潤滑劑塗覆到壓錠機的模具及/或沖頭上。通常，使用外部潤滑系統以乾燥狀態將潤滑劑噴塗到模具及/或沖頭上，諸如Pharma Technology的Matsui Exlub系統或Pharma Spray系統。確切的操作參數取決於所使用的系統。較佳地，以約300至約500g/h，更佳地，以約350至約450g/h的用劑速率伴隨約30kPa至50kPa的霧化空氣壓力(atomisation air pressure)及約250至約500Pa的除塵壓力(pressure of dust extraction)將潤滑劑噴射到壓錠機的模具及/或沖頭上。該系統容許使用一致的潤滑劑用量在整個批次中以及從一個批次的錠劑到另一批次的錠劑。使用真空系統可以消除多餘的潤滑劑。
壓錠混合物本身可任選地包含一種或多種藥學上可接受的潤滑劑，即內部潤滑劑。較佳地，內部潤滑劑基於可包覆核心的總重量以約0.5wt%或更低的量存在，更佳以約0.25wt%或更低的量存在，再更佳以約0.1wt%或更低的量存在，以及最佳以約0.05wt%或更低的量存在。
外部或內部潤滑劑可以是熟習此技術者已知的任何適合的潤滑劑。較佳的潤滑劑包括但不限於：硬脂酸鎂酯、硬脂酸鈣(calcium stearate)、硬脂酸(stearic acid)、氫化植物油(hydrogenated vegetable oil)(例如Sterotex®、Lubritab®及Cutina®)、礦物油、聚乙二醇4000-6000、月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate,SLS)、棕櫚糖基硬脂酸酯(glyceryl palmitostearate)(例如Precirol®)、甘油山崳酸酯(glyceryl behenate)(Compitrol® 888)、苯甲酸鈉(sodium benzoate)或硬脂酸鈉富馬酸鈉(sodium stearate fumarate)。特別較佳的潤滑劑是硬脂酸鎂酯。
壓錠混合物的壓縮可以使用本領域已知的任何適合的壓錠機進行。適合的壓錠機的例子是旋轉壓錠機(例如，Fette P1200壓錠機)。壓錠機的確切操作參數取決於所用的壓錠機。
較佳地，壓縮步驟期間的壓縮速度為每小時約1,000至約60,000錠，較佳為每小時約10,000至約50,000，更佳為每小時約15,000至約40,000，再更佳每室空間為約25,000至約35,000錠，例如每小時約30,000錠。每小時大於約30,000錠的壓縮速度通常會對核心的品質產生負面影響。
壓縮力取決於壓錠混合物的可壓縮性及錠劑核心的所需物理性質。用於本發明的方法的標準壓縮力在約25至約35kN的範圍內，例如約29kN。
較佳的是顆粒的堆積密度為至少約450g/l至約750g/l，較佳為約540g/l至約700g/l。藉由在量筒中稱重100g乾燥的顆粒並根據歐洲藥典(Ph.Eur.2.9.34)記錄體積來測量堆積密度。
較佳的是壓錠混合物的堆積密度為至少約500g/l至約800g/l，較佳為約600g/l至約750g/l。較佳地，壓錠混合物的水分含量(moisture content,LOD)為約0.5%至約1.4%，更佳為約0.7%至約1.0%，最佳為約0.7%至約0.8%。
根據本發明的第二態樣，在於提供一種用於口服投藥之改良型釋放藥物配方的可包覆核心，該可包覆核心具有基於該可包覆核心的總重量至少70wt%的高藥物載量，該可包覆核心包含：一含量超過約1200mg的藥物；一藥學上可接受的潤滑劑，基於該可包覆核心的總重量呈低於約0.5wt%的含量；一藥學上可接受的崩解劑，基於該可包覆核心的總重量呈約0.5wt至約5wt%%的含量；以及任選地一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑。
根據本發明的第三態樣，在於提供一種用於口服投藥以將藥物遞送至一個體的腸的延遲釋放藥物配方，該配方包括：一可包覆核心，基於該可包覆核心的總重量具有至少70wt%的藥物載量，該可包覆核心包含：一含量超過約1200mg的藥物、一藥學上可接受的潤滑劑，基於該可包覆核心的總重量為低於約0.5wt%的含量、一藥學上可接受的崩解劑，基於該可包覆核心的總 重量為約0.5wt%至大約5wt%的含量、以及任選地一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑；一用於該可包覆核心的塗層，該塗層包含一外層、以及任選地在該可包覆核心與該外層之間的至少一層，該至少一層選自由一隔離層和一內層所組成的群組；其中，該外層包含具有約pH 5或更高pH閾值的一成膜腸溶性聚合物、以及任選地被結腸酶降解的一可酶降解的聚合物；該內層包含可溶於腸液或胃腸液中的一聚合物材料，該聚合物材料選自由下列所組成的群組：至少部分被中和的一聚羧酸聚合物、以及一非離子聚合物，只要其中該聚合物材料是一非離子聚合物，該內層包含選自於一緩衝劑及一鹼的至少一添加劑；以及該隔離層包含可溶於腸液或胃腸液中的一非離子聚合物。
根據本發明的第四態樣，在於依照第一態樣提供一種製備用於口服投藥以將藥物遞送至結腸的延遲釋放藥物配方的方法，其中該方法包括：根據本發明第一態樣的方法形成包含一藥物的一核心；使用至少一塗層製劑塗覆該核心，該至少一塗層製劑選自由包含在溶劑系統內可溶於腸液或胃腸液的一非離子聚合物的一隔離層塗層製劑、以及包含在溶劑系統內可溶於腸液或胃腸液的一聚合物材料的一內層塗層製劑所組成的群組，以形成一中間塗層的核心(intermediate coated core)；以及用一外層塗層製劑塗覆該中間塗層的核心，該外層塗層製劑包含一成膜腸溶性聚合物，其pH閾值在約pH 5或更高、以及任選地在溶劑系統中被結腸細菌酶降解的一可酶降解的聚合物，以形成一外層塗層的核心(outer coated core)；其中可溶於腸液或胃腸液的該聚合物材料是選自由下列所組成的群組：至少部分中和的一聚羧酸聚合物(polycarboxylic acid polymer)以及一非離子聚合物，只要其中該聚合物材料是一非離子聚合物，該內層包含選自於一緩衝劑及一鹼的至少一添加劑。
可使用該隔離層塗層製劑或該內層塗層製劑直接塗覆該核心，以形成該中間塗層的核心。或者，可使用該隔離層塗層製劑直接塗覆該核心以形一隔離層塗層的核心，然後使用該內層塗層製劑直接塗覆該隔離層塗層的核心以形成該中間塗層的核心。
在具有隔離層和內層的另一實施例中，其中內層的第三聚合物材料是非離子聚合物，可以使用不同的非離子聚合物。然而，在這些實施例中，較佳的是使用與隔離層之非離子聚合物相同的非離子聚合物作為第三聚合物材料。
內層塗層製劑的溶劑系統較佳地是水性的。
在一實施例中，外層塗層製劑包含成膜腸溶性聚合物及可酶降解聚合物，該外層塗層製劑較佳藉由將在水性介質(或溶劑)中的可酶降解聚合物與在有機介質(或溶劑)中的成膜腸溶性聚合物結合來形成。
有機介質可以選自由下列所組成的群組：C1至C4的醇類、甲甘醇(methyl glycol)、丁二醇(butyl glycol)、丙酮、乙酸甲基乙二醇酯(methyl glycol acetate)、以及其混合物。然而，有機介質較佳包含乙醇。在較佳的實施例中，有機介質是85至98%的乙醇，例如約96%的乙醇。
有機介質可含有約2%至約10%，例如約6%的聚合物固體。
水性介質可選自由水、C1至C6醇類、及其混合物所組成的群組。然而，水性介質較佳為水與C1至C6醇類的混合物，該醇類較佳為丁-1-醇(butan-1-ol)。在該混合物內水與醇類的比例為至少5：1，較佳為約11：1。
從根據本發明配方的釋放通常被延遲直到至少迴腸(ileum)遠端，較佳為結腸。從特定配方的釋放也可以持續。然而，較佳配方的釋放是突發式的。
從初始接觸藥物適宜釋放的環境到開始釋放藥物之間的時間稱為“滯後時間(lag time)”。滯後時間取決於許多因素，包括塗層厚度及組成，並且可能因各患者而異。本發明的配方通常在結腸環境下顯示至少10分鐘的滯後時間。在大多數實施例中，滯後時間為約10分鐘至約8小時。在某些情況下，藥物的完全釋放可在不超過5小時內完成，例如暴露於這些環境後不超過4小時。
配方通常被定義為耐胃液性係於2小時後在酸性介質中藥物釋放低於10wt%。本發明的配方通常在酸性介質中顯示出遠低於10wt%的藥物釋放，可以被認為是耐胃液性。該配方通常在酸性介質中顯示低於1wt%的藥物釋放，且通常在酸性介質中顯示基本上沒有藥物釋放。當澱粉與丙烯酸酯成膜材料結合以形成用於核心的塗層的外層時，在模擬胃及小腸的環境下，超過5個小時通常藥物釋放低於5%。
可包覆核心
可包覆核心(“核心”)是透過壓縮形成的固體，可以在其上塗覆塗層。在較佳的實施例中，該可包覆核心是錠劑。
核心可以是未塗層的，或者核心可以預塗覆有隔離層及/或內層，直接在隔離層及/或內層上塗覆外層塗層。隔離層及內層在下面更詳細地討論。
核心包含至少一藥物。根據本發明實施例的核心被設計為可用於眾多藥物的給藥。核心通常包含單一藥物作為唯一的治療活性成分。然而，可以在單一可包覆核心中給予一種以上的藥物。
適合的藥物包括已知使用習知延遲釋放口服配方用於腸內投藥的那些藥物。本發明可用於給予具有局部或全身作用的藥物。
核心內藥物的成分顯然取決於待治療的病症。在此種情況下，本發明配方在IBD(包括克羅恩氏病(Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis))、急躁性腸症候群(IBS)、便秘、腹瀉、感染、及癌(特別是結腸癌或大腸直腸癌)的治療中具有特殊的應用。
本發明的配方具有把包含至少一酸性基團例如羧酸基團的藥物以腸內方式給藥的特別應用。此種藥物可以是酸性藥物或兩性離子藥物(zwitterionic drugs)。此類藥物的一個例子是5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid)(“5-ASA”或美沙拉嗪)。
為了治療或預防IBD，核心可以包含至少一選自下列所組成之群組中的藥物：抗炎劑(例如5-ASA)、類固醇(例如潑尼松龍(prednisolone)、布地奈德(budesonide)或弗提卡松(fluticasone))、免疫抑配方(例如硫唑嘌呤(azathioprine)、環孢菌素(cyclosporin)及甲胺蝶呤(methotrexate))與抗生素、及生物試劑，包括胜肽、蛋白質以及抗體片段。生物試劑的適合例子包括鹼性磷酸酶(alkaline phosphatase)以及抗腫瘤壞死因子(anti-TNF)抗體，諸如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、賽妥珠單抗(certulizumab pegol)、戈利木單抗(golimumab)及優特克單抗(ustekinumab)。
為了治療或預防癌症，核心可以包含至少一種抗腫瘤劑(antineoplastic agent)。適合的抗腫瘤劑包括氟尿嘧啶(fluorouracil)、甲胺蝶呤、放線菌素(dactinomycin)、博來黴素(bleomycin)、依托泊苷(etoposide)、紫杉醇(taxol)、長春新鹼(vincristine)、阿黴素(doxorubicin)、順鉑(cisplatin)、柔紅黴素(daunorubicin)、VP-16、雷替曲塞(raltitrexed)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、以及其藥學上可接受的衍生物及其鹽。為了預防結腸癌或大腸直腸癌，主要在患有結腸炎的患者中，配方可以包含抗炎劑、5-ASA、舒林酸(sulindac)、塞來昔布(celecoxib)及/或弗洛尼丁(eflornithine,DFMO)。
為了治療或預防IBS、便秘、腹瀉或感染，核心可以包含至少一種適合於治療或預防這些病症的活性劑。
藥物的藥學上可接受的衍生物及/或鹽也可以用於可包覆核心中。潑尼松龍適合的鹽的一個例子是甲基潑尼松龍琥珀酸鈉(methyl prednisolone sodium succinate)。另一個例子是丙酸弗提卡松(fluticasone propionate)。
本發明在使用5-ASA治療的IBD(特別是潰瘍性結腸炎)或預防結腸癌或大腸直腸癌(主要在結腸炎患者)具有特殊的應用。它也可作為藥物經由結腸進入全身循環的入口。這對於在上胃腸道中不穩定的胜肽及蛋白質藥物特別有利。本發明也可以用於生物時鐘治療法(chronotherapy)。
核心具有基於可包覆核心的總重量至少約70wt%的高藥物載量。較佳地，核心具有約75wt%至約95wt%或約80wt%至約95wt%的藥物載量，例如約85wt%至約90wt%。
根據本發明第一態樣的方法可以用於生產任何尺寸的核心，例如藥物存在於核心中的量可為約350mg至約1650mg，或約450mg至約1650mg，或約750mg至約1650mg，或約1150mg至約1650mg，或約1450mg至約1650mg，或約1550mg至約1650mg。較佳地，藥物存在於核心中的量以選自約400mg、約800mg、約1200mg、約1500mg、或約1600mg。當本發明的第一態樣的方法用於生產包含高於約1200mg藥物的核心時，具有特別的優勢。
在與本發明的第二態樣及第三態樣有關的實施例中，藥物存在於核心中的量高於約1200mg。較佳地，藥物在核心中的存在量為約1250mg至約1650mg，或約1450mg至約1650mg，或約1550mg至約1650mg，或約1600mg。
核心基於可包覆核心的總重量進一步包含約0.5wt%至約5wt%的崩解劑。較佳地，該崩解劑基於可包覆核心的總重量以約0.5wt%至約3wt%的量存在。該崩解劑可以是熟習此技術者已知的任何適合的崩解劑，例如交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium，例如Ac-Di-Sol®)及澱粉甘醇酸鈉(sodium starch glycolate，例如Explotab®及Vivastar® P)。特別較佳的崩解劑是澱粉甘醇酸鈉。
在與本發明的第二態樣及第三態樣有關的實施例中，核心進一步包含基於可包覆核心的總重量低於約0.5wt%的藥學上可接受潤滑劑。較佳地，潤滑劑基於可包覆核心的總重量以約0.25wt%或更低，更佳以約0.1wt%或更低，最佳以約0.05wt%或更低的量存在。較佳的潤滑劑如前所述。
核心可進一步包含一種或多種如上所述之其他藥學上可接受的賦形劑。就此而言，核心通常由藥物與填充劑或稀釋劑材料(例如乳糖或纖維素材料(諸如微結晶纖維素)、黏合劑(例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)或微結晶纖維素)、崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉或澱粉甘醇酸鈉)、流量 調節器(例如膠體二氧化矽)、及/或潤滑劑(例如硬脂酸鎂酯))的混合物組成。
較佳的是核心具有的脆度為0%至低於約0.5%，較佳為0%至低於約0.25%，更佳為約0%至低於約0.2%，最佳為0%至低於約0.1%。脆度的定義為錠劑或錠劑核心在壓縮後易於碎裂、粉碎或破裂的傾向。根據歐洲藥典(Ph.Eur.2.9.7)，使用脆度測試儀測量脆度。
根據歐洲藥典(Ph.Eur.2.9.1)所測定，核心較佳在水中的崩解時間少於約10分鐘，較佳少於約5分鐘。
較佳地，核心的硬度在約200N至約330N的範圍內，更佳在約230N至約300N的範圍內，最佳在約250N至約280N的範圍內。根據歐洲藥典(Ph.Eur.2.9.8)，使用錠劑硬度測試儀測量錠劑核心硬度。
核心較佳具有約8.5mm至約9.2mm之間的高度(厚度)。核心(錠劑)厚度通常使用電動卡尺進行測量。
可酶降解聚合物(第一聚合物材料)
可酶降解的聚合物被在個體結腸中發現的一種或多種細菌酶(結腸細菌酶)降解。這類酶是由結腸細菌產生的，包括澱粉酶(例如α-澱粉酶、β-澱粉酶及異澱粉酶(iso-amylases))、澱粉普魯南糖酶(amylopullunase)、葡萄糖澱粉酶(glucoamylase)、α-葡萄糖苷酶(alpha-glucosidase)、麥芽糖澱粉酶(maltogenic-amylase)、糖基轉移酶(glycosyltransferases)及澱粉麥芽糖酶(amylomaltase)。
本領域熟習此技術者能夠使用包含部分通常知識的技術來確定材料是否容易受到結腸細菌的攻擊。例如，預定量的特定材料可以暴露於含有來自結腸中發現的細菌酶的測定中，並可以測量隨時間改變的材料重量變化。
該可酶降解聚合物較佳為多醣。合適的多醣包括，但不限於：澱粉、直鏈澱粉、支鏈澱粉、幾丁聚醣、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、環糊精(cyclodextrin)、葡聚醣(dextran)、普魯南糖(pullulan)、角叉菜膠 (carrageenan)、硬葡聚醣(sclerglucan)、甲殼素(chitin)、薑黃素(curdulan)、果旋醣(levan)以及半纖維素(hemicelluloses)，諸如木聚醣(xylan)、葡醣醛酸木聚醣(glucuronoxylan)、阿拉伯糖基木聚醣(arabinoxylan)、葡甘露聚醣(glucomannam)、木葡聚醣(xyloglucan)。多醣較佳是澱粉。澱粉通常從諸如穀物、豆子(pulses)及塊莖(tubers)的天然來源萃取。用於本發明的合適澱粉通常是食品級澱粉，包括大米澱粉(rice starch)、小麥澱粉(wheat starch)、玉蜀黍(或玉米)澱粉、豌豆澱粉(pea starch)、馬鈴薯澱粉(potato starch)、紅薯澱粉(sweet potato starch)、木薯澱粉(tapioca starch)、高粱澱粉(sorghum starch)、西谷米澱粉(sago starch)、以及葛根澱粉(arrow root starch)。玉米澱粉的使用例示如下。
澱粉通常是兩種不同多醣的混合物，即直鏈澱粉及支鏈澱粉。不同的澱粉可能具有不同比例的此兩種多醣。多數天然的(未修飾的)玉米澱粉具有約20wt%至約30wt%的直鏈澱粉，其餘則至少實質上由支鏈澱粉組成。
適合的澱粉包括“高直鏈澱粉含量”以及“低直鏈澱粉含量”的澱粉。高直鏈澱粉含量的澱粉是特別較佳的。
“高直鏈澱粉含量”的澱粉是具有至少50wt%直鏈澱粉的澱粉。特別合適的澱粉係具有約50wt%至約75wt%直鏈澱粉，較佳約50wt%至約70wt%，更佳約50wt%至約65wt%，最佳約50wt%至約60wt%，例如約55wt%。
“低直鏈澱粉含量”的澱粉是具有低於50wt%直鏈澱粉及至少50wt%支鏈澱粉的澱粉，例如高達75wt%的支鏈澱粉，甚至高達99wt%的支鏈澱粉。
適用於本發明的澱粉通常具有至少0.1wt%，例如至少10wt%或15wt%，較佳至少35wt%的直鏈澱粉。這樣的澱粉具有不超過99.9wt%，例如不超過90wt%或85wt%，較佳不超過65wt的支鏈澱粉。此種澱粉可具有至多約99wt%的直鏈澱粉及不低於1wt%的支鏈澱粉。
適用於本發明的澱粉可具有至多100%的支鏈澱粉，更通常為約0.1wt%至約99.9wt%的支鏈澱粉。澱粉可以是例如未修飾的蠟質玉米澱粉(unmodified waxy corn starch)。這通常包含約100%支鏈澱粉。
較佳的澱粉為具有不超過50wt%的支鏈澱粉。特別合適的澱粉具有約25wt%至約35wt%的支鏈澱粉，例如約30wt%的支鏈澱粉。
本技術領域中技術人員能夠判定任何特定澱粉中直鏈澱粉及支鏈澱粉的相對比例。例如，可使用近紅外線(near-infrared,NIR)光譜法利用實驗室所生產之已知量的該兩種組分的混合物、使用由NIR獲得的校準曲線來確定澱粉的直鏈澱粉及支鏈澱粉含量。此外，可以使用澱粉葡糖苷酶(amyloglucosidase)將澱粉水解為葡萄糖。酶催化的一系列磷酸化及氧化反應導致還原的煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)的形成。形成的NADPH的量與原始葡萄糖含量是化學計量的。可提供適用於此程序的測試套組(例如，R-Biopharm GmbH,德國)。可以使用的另一種方法包括使塗層經受細菌酶(例如α-澱粉酶)的消化，生成短鏈脂肪酸(short chain fatty acids,SCFA)，可使用毛細管柱藉由氣液色譜法(gas-liquid chromatography)進行定量。
較佳的澱粉是“現成的(off-the-shelf)”澱粉，即在本發明的上下文中的使用前不需要加工之澱粉。特別適合的“高直鏈澱粉”的例子包括Eurylon® 6及Amylo N-400(Roquette,Lestrem，法國)或Amylogel 03003(Cargill,Minneapolis，美國)，所有這些都是具有約50-70wt%直鏈澱粉的玉米澱粉例子。
在一個較佳實施例中，已發現以適當的比例將兩種合適的聚合物的混合物以薄膜塗層的形式施用到核心上，至少且可以實質上消除藥物在胃和小腸中的釋放。藥物隨後於結腸中釋放被認為是由活躍的生理觸發因素之結合而造成，即藉由第二種材料，特別是Eudragit® S的溶解，以及第一種材料，例如澱粉或直鏈澱粉的消化。
成膜腸溶性聚合物(第二聚合物材料)
成膜腸溶性聚合物對pH敏感，並且具有在約pH 5或以上的pH閾值。“pH閾值”是低於其不溶的pH及達到或高於其可溶的pH。因此，周圍介質的pH值會引發聚合物材料的溶解。因而，在低於該pH閾值時，腸溶性聚合物不會(或基本上不會)溶解。一旦周圍介質的pH達到(或超過)pH閾值，第二種材料就會變得可溶。
“不可溶”是指在一特定pH值，1g的第二材料需要10,000ml以上的溶劑(周圍介質)溶解。
“可溶”是指在一特定pH值，1g的第二材料需要少於10,000ml，較佳少於5,000ml，更佳少於1000ml，甚至再更佳少於100ml或10ml的溶劑便能溶解。
“周圍介質”較佳是指胃腸道中的介質，諸如胃液或腸液。另擇地，周圍介質可以是胃腸道中介質的體外等效物。
胃液的正常pH通常在1到3的範圍內。腸溶性聚合物在pH 5以下是不溶的，在pH 5或以上是可溶的，因此通常不溶於胃液。此種材料可以被稱為耐胃液材料。
腸溶性聚合物的pH閾值為pH 5或更高，例如約pH 5.5或更高，較佳約pH 6或更高，且更佳約pH 6或更高。腸溶性聚合物的pH閾值通常不大於約pH 8，例如不大於約pH 7.5，且較佳不大於約pH 7.2。較佳地，第二聚合物材料具有落於腸液pH值的範圍內的一pH閾值。
腸液的pH值可能因人而異，但在健康的人中，十二指腸的pH值通常約為5至6，空腸的pH值約為6至8，迴腸的pH值約為7至8，且結腸的pH值約為6至8。第二聚合物材料較佳的pH閾值為約6.5，即在pH 6.5以下不溶且在約pH 6.5或以上可溶，更佳的pH閾值為約7，即在pH 7以下不溶且在約pH 7或以上可溶。
可藉由簡單的滴定技術確定材料可溶解的pH閾值，這是本領域熟習此技術者通常知識的一部分。
合適的成膜腸溶性聚合物的例子包括丙烯酸酯聚合物(acrylate polymer)、纖維素聚合物或基於聚乙烯的聚合物(polyvinyl-based polymer)。合適的纖維素聚合物的例子包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素(cellulose acetate phthalate,CAP)、偏苯三酸醋酸纖維素(cellulose acetate trimellitate,CAT)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hydroxypropyl methylcellulose phthalate,HPMCP)以及羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯(hydropropylmethylcellulose acetate succinate)。合適的基於聚乙烯的聚合物的例子包括鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(polyvinyl acetate phthalate,PVAP)。
成膜腸溶性聚合物較佳為(甲基)丙烯酸((meth)acrylic acid)和(甲基)丙烯酸C1-4烷基酯((meth)acrylic acid C1-4 alkyl ester)的共聚合物，例如，甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯(methacrylic acid methyl ester)的共聚合物。這種聚合物被稱為聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚合物(poly(methacrylic acid/methyl methacrylate)co-polymer)。這種共聚物的合適例子通常是陰離子型而不是持續釋放的聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylates)。這些共聚合物中羧酸基團與甲酯基團的比例(“酸：酯比例”)決定了共聚合物可溶的pH值。酸：酯的比例可為約2：1至約1：3，例如約1：1，或較佳約1：2。較佳的陰離子型共聚合物的分子量(MW)通常為約120,000至150,000，較佳約135,000。
較佳的陰離子型聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚合物包括Eudragit® L(酸：酯比例約1：1；MW約135,000；pH閾值約6)、Eudragit® S(酸：酯比例約1：2；MW約135,000；pH閾值約7)、以及Eudragit® FS(聚(丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸，酸：酯比例約1：10；MW約220,000；pH閾值約7)。
成膜腸溶性聚合物可以是甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯(ethyl acrylate)的共聚合物。Eudragit® L100-55聚(甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯)，酸：酯比例約為1：1、MW約250,000、pH閾值約6。Eudragit®共聚合物由Evonik(Darmstadt，德國)製造及/或流通。
可以適當地使用成膜腸溶性聚合物的混合物。合適的混合物的例子將包含一種例如Eudragit® L與Eudragit® S之1：1混合物的混合物。然而，使用特定的成膜聚合物材料，例如聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚合物，單獨使用是較佳的。
單獨使用Eudragit® S作為成膜腸溶性聚合物是特別較佳的。
外層
可酶降解聚合物與成膜腸溶性聚合物的比例通常為至少1：99，例如至少10：90，較佳至少25：75。該比例通常不超過99：1，例如不超過75：25，較佳不超過60：40。在一些實施例中，該比例可以不超過35：65。在一些較佳實施例中，該比例為10：90至75：25，例如10：90至60：40，較佳為25：75至60：40。在一些特別較佳實施例中，該比例為15：85至35：65，例如25：75至35：65，且較佳約30：70。在其他特別較佳的實施例中，該比例為40：60至約60：40，例如約50：50。
可選擇地，習用的賦形劑諸如選自用於成膜的塑化劑(例如，檸檬酸三乙酯(triethyl citrate))、抗黏劑(anti-tack agents，諸如單硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)或GMS)及介面活性劑(surfactants，諸如聚山梨酯80(polysorbate 80))的那些賦形劑的含量可高達外層塗層製劑的最終組成物的30wt%。
核心的外層塗層的厚度通常為約10μm至約150μm。然而，特定塗層的厚度將取決於塗層的組成及核心的尺寸。例如，塗層厚度與塗層內多醣的量成正比。因此，在實施例中，其中塗層包含在介於約30：70與60：40的比例的高直鏈澱粉及Eudragit® S的塗層厚度可為約70μm至約130μm，較佳約90μm至約110μm。
外層塗層中腸溶性聚合物的量與核心的尺寸無關。外層的腸溶性聚合物塗層量係基於腸溶性聚合物的乾重，通常具有約2mg/cm2至約10mg/cm2，例如約2mg/cm2至約8mg/cm2、或約3mg/cm2至約8mg/cm2、或約4 mg/cm2至約8mg/cm2、或約6mg/cm2至約8mg/cm2、或約7mg/cm2至約8mg/cm2，例如約7.5mg/cm2。典型的核心的直徑為約5×10-4m至約25mm。
內層
根據本發明的配方選擇性地包含在核心與外層之間的內層。該內層包含可溶於腸液或胃腸液(胃液及腸液兩者)的第三聚合物材料。
本發明所稱的“胃液”是指哺乳動物，特別是人的胃中的水性液體。該液體含有達約0.1N的鹽酸以及大量的氯化鉀與氯化鈉，並藉由活化消化酶及使攝入的蛋白質變性而在消化中起關鍵作用。胃酸由胃壁細胞產生，其他細胞產生碳酸氫鹽(bicarbonate)，碳酸氫鹽起緩衝劑的作用，防止胃液變得過於酸性。
本發明所稱的“腸液”是指哺乳動物尤其是人類腸腔中的液體。腸液是從腸壁內壁腺體所分泌的淡黃色水性液體。腸液包括小腸中的液體，即十二指腸中的液體(或“十二指腸液”)、空腸中的液體(或“空腸液”)和迴腸中的液體(或“迴腸液”)、以及在大腸中發現的液體，例如“結腸液”。
熟習此技術者可以容易地判定聚合物是否可溶於胃液及/或腸液。如果聚合物在pH值為1-3的情況下可溶於水(或水溶液，例如緩衝溶液)，則該聚合物通常可溶於胃液。類似地，如果聚合物在pH值為5-8的情況下可溶於水(或水溶液，例如緩衝溶液)，則該聚合物通常可溶於腸液。或者，胃液及腸液的組成已知且可以在體外複製。如果聚合物在體外可溶於人工胃液或腸液，那麼通常它在體內便可分別溶於胃液或腸液。
原則上，任何藥學上可接受的水溶性成膜聚合物均適合作為第三聚合物材料。水溶性聚合物的溶解度可取決於pH，即聚合物材料可以是具有pH閾值的pH敏感性聚合物。
聚合物材料可溶於至少一種選自於胃液、十二指腸液、空腸液及迴腸液的液體中。然而，在較佳實施例中，第三聚合物材料在水中的溶解度不 依賴pH；至少不在腸的pH範圍內。在較佳實施例中，第三聚合物材料在胃及腸的任何部位都可溶於液體，即在胃腸液中。
適合作為第三聚合物材料的聚合物較佳為含有可在水性介質中離子化形成陰離子型基團。這樣的聚合物在本領域中稱為“陰離子型”聚合物。合適的陰離子型聚合物包括聚羧酸聚合物(polycarboxylic acid polymers)，即含有多個羧酸官能基的聚合物或共聚合物，所述羧酸官能基可在水性介質(諸如腸液)中離子化以形成羧酸根陰離子。
在第三聚合物材料是聚羧酸聚合物的實施例中，較佳的第三聚合物材料至少部分被中和，即至少一部分(例如至少10%，較佳至少25%，更佳至少50%，最佳至少90%)的羧酸基團是呈羧酸根陰離子的形式。在特別較佳的實施例中，在第三聚合物材料中的所有羧酸基團均呈羧酸根陰離子的形式。此類聚合物在本文中稱為“完全中和”。
在較佳實施例中，第二聚合物材料與第三聚合物材料基於相同的聚羧酸聚合物，其中第三聚合物材料具有比第二聚合物材料更高的中和度。例如，對於特定的聚羧酸聚合物，第二聚合物材料可以為非中和形式，而第三聚合物材料為部分或完全中和形式。或者，第二聚合物材料可以是部分中和的形式，而第三聚合物材料也可以是部分中和的形式(儘管部分被中和的程度更大)或完全中和的形式。
合適的聚羧酸聚合物的例子包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(PVAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate,HPMC-AS)、偏苯三酸醋酸纖維素(CAT)、黃原膠、藻酸鹽(alginates)以及蟲膠(shellac)。然而，聚羧酸聚合物較佳選自於(甲基)丙烯酸與(甲基)丙烯酸烷基酯((meth)acrylic acid alkyl)(例如C1-4烷基酯)的共聚合物，且甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯(methacrylic acid methyl ester)的共聚合物是特別適合的。此種聚合物被稱為聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚合物(poly(methacrylic acid/methyl methacrylate)co-polymer)或“聚甲基 丙烯酸酯”。該些共聚合物中羧酸基團與甲酯基團的比例(“酸：酯比例”)決定了共聚合物可溶pH值。酸：酯之比例可為約2：1至約1：3，例如約1：1，或較佳約1：2。較佳的陰離子型共聚合物的分子量(MW)通常為約120,000至150,000，較佳約125,000或約135,000。
較佳作為第三聚合物材料的共聚合物已於前文有關第二聚合物材料的段落詳細地描述了，且包括Eudragit® L、Eudragit® S、Eudragit® FS 30 D、Eudragit® L30D-55、及Eudragit® L100-55。
較佳地，例示性的聚合物作為第三聚合物材料，至少部分地較佳為完全中和的形式。
適合作為第三聚合物材料的部分中和聚合物及其生產方法是本領域已知的，例如從US2008/0200482A及WO2008/135090A中獲知。該些聚合物可透過向塗層溶液中添加其他鹼來完全中和。
在較佳實施例中，第三聚合物材料是(甲基)丙烯酸與(甲基)丙烯酸C1-4烷基酯的至少部分、較佳為完全中和的共聚合物。在特別較佳實施例中，第三聚合物材料是(甲基)丙烯酸與(甲基)丙烯酸甲酯的完全中和的共聚合物，特別是Eudragit® S。本發明已經觀察到，完全中和的Eudragit® S是能夠成膜的，且至少在腸道的pH值範圍(例如約pH 5至約pH 8)內快速並完全地溶於水。完全中和的Eudragit® S被特別較佳地作為本發明中的第三聚合物材料。
適合作為第三聚合物材料的其他聚合物包括藥學上可接受的非離子聚合物，即在水性介質中不會離子化的藥學上可接受聚合物。在這些實施例中，內層還包含至少一種選自於緩衝劑和鹼的添加劑。特別地，這些實施例的內層較佳地包含鹼及選擇性地緩衝劑。在較佳實施例中，內層包含緩衝劑及鹼這兩者。緩衝劑及鹼的適合例子在下面討論。
合適的非離子聚合物的例子包括甲基纖維素(methylcellulose,MC)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose,HPC)、羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、聚(環氧乙烷)-接枝聚乙烯醇(poly(ethyleneoxide)-graft-polyvinylalcohol)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)及聚乙烯醇(polyvinylalcohol,PVA)。可以使用非離子聚合物的混合物。
可以適當地使用成膜聚合物材料的混合物。這種混合物中的聚合物組分可以是陰離子型聚合物、非離子聚合物或陰離子型與非離子聚合物的混合物。合適混合物的例子將包括一種例如Eudragit® L與Eudragit® S之1：1混合物的混合物、以及一種例如Eudragit® S與HPMC之1：1混合物的混合物。然而，單獨使用特定的成膜聚合物材料，例如聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚合物及Eudragit® S是特別較佳的。
在較佳實施例中，內層包含至少一鹼。鹼的目的是一旦腸液開始滲透外層就在外層的下側提供鹼性環境。不受任何特定理論的束縛，發明人認為，鹼性環境有利於溶解並也使外層崩解，因為鹼性環境的pH高於第二聚合物材料的pH閾值，使得一旦外層塗層溶解及/或崩解，便加速配方中藥物的釋放。
原則上，可以使用任何藥學上可接受的鹼。鹼通常是非聚合化合物。合適的鹼包括無機鹼諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化銨、以及有機鹼諸如三乙醇胺(triethanolamine)、碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、碳酸鉀(potassium carbonate)、磷酸三鈉(trisodium phosphate)、檸檬酸三鈉(trisodium citrate)或生理上耐受的胺，諸如三乙胺(triethylamine)。
鹼較佳選自由氫氧化物鹼(hydroxide bases)、鹼金屬碳酸氫鹽(alkali metal bicarbonates)、鹼金屬碳酸鹽(alkali metal carbonates)、鹼金屬磷酸鹽(alkali metal phosphates)、鹼金屬檸檬酸鹽(alkali metal citrates)或生理上耐受的胺所組成的群組。更佳地，鹼是氫氧化物鹼，且特別較佳的是氫氧化鈉。
在第三聚合物材料是完全中和的聚羧酸聚合物的實施例中，內層中截留的鹼通常是用於中和聚合物並將內層塗層製劑的pH調整至約pH 7.5至約pH 10的鹼(參見下文)。
在第三聚合物材料是非離子聚合物的實施例中，內層通常包含鹼，或更通常地包含鹼與緩衝劑的組合。
存在於內層中的鹼的量將至少部分地取決於在一特定批次的核心塗層之前內層塗層製劑的最終pH、在該批次中要塗層的核心的數量、在該批次塗層過程中所使用之內層塗層製劑的量。
內層塗層較佳包含至少一緩衝劑。緩衝劑的目的是一旦腸液開始滲透外層就在外層的下側提供或增加緩衝能力。不希望受到任何特定理論的束縛，發明人認為緩衝劑增加了溶解性內層的緩衝能力，並有助於外層中聚合物的離子化及溶解；對於特定的pH，緩衝能力越高，聚合物溶解速度越快。在內層中有鹼的實施例中，當腸液滲透到外層時，緩衝劑就有助於維持外層下的鹼性環境。
緩衝劑可以是有機酸，諸如藥學上可接受的非聚合羧酸(non-polymeric carboxylic acid)，例如具有1至16個，較佳1至3個碳原子的羧酸。合適的羧酸在WO2008/135090A中揭露。檸檬酸(Citric acid)是這種羧酸的例子。羧酸可以以羧酸鹽的形式使用，並且也可以使用羧酸、羧酸鹽或兩者的混合物。
緩衝劑也可以是無機鹽，諸如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及可溶性金屬鹽。作為用於可溶性金屬鹽的金屬，可以為錳、鐵、銅、鋅及鉬(molybdenum)。進一步較佳地，無機鹽選自於氯化物、氟化物、溴化物、碘化物、磷酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽及硼酸鹽。磷酸鹽諸如磷酸二氫鉀(potassium dihydrogen phosphate)比其他無機緩衝鹽及有機酸緩衝劑更佳，因為它們在塗層溶液的pH值(例如pH 8)下具有更佳的緩衝能力。
緩衝劑於內層的量基於第三聚合物材料的乾重通常約0.1wt%至約60wt%，例如約0.1wt%至約50wt%，較佳約0.1wt%至約40wt%，更佳約0.1wt%至約20wt%，再更佳約0.1wt%至約4wt%，又更佳約0.1wt%至約3wt%，最佳約1wt%。
除了緩衝劑及/或鹼之外，內層還可包含用於聚合物膜的習用賦形劑，包括選自於塑化劑(諸如檸檬酸三乙酯)、抗黏劑(諸如GMS)及介面活性劑(諸如聚山梨酯80)。
核心的內層塗層的厚度通常為約10μm至約150μm。然而，特定塗層的厚度將取決於塗層的組成及核心的尺寸。
與外層一樣，內層的聚合物量與核心的尺寸無關。內層基於第三聚合物材料的乾重通常具有聚合物塗層約2mg/cm2至約10mg/cm2、較佳約2mg/cm2至約8mg/cm2、且最佳約3mg/cm2至約7mg/cm2(例如約5mg/cm2)。
隔離層
本發明的配方可以在活性核心與內層及/或外層之間具有額外的(或隔離)層。
根據本發明的配方可能存在其中核心的組成與延遲釋放塗層不相容時，在這種情況下，便可能需要包括隔離層以將核心與塗層分開。例如，本發明的內層係提供一鹼性環境，該鹼性環境有助於外層的溶解及崩解。然而，如果核心含有具酸性基團的藥物，則內層可能與核心不相容。具有酸性基團的藥物的例子是5-ASA。在這種情況下，通常最好包括隔離層。
可以使用熟習此技術者已知的任何合適的隔離層。在一個較佳實施例中，隔離層包含成膜非離子聚合物。合適的非離子聚合物包括甲基纖維素(methylcellulose,MC)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose,HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚(環氧乙烷)-接枝聚乙烯醇(poly(ethyleneoxide)-graft-polyvinylalcohol)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrollidone,PVP)、聚乙二醇(PEG)及聚乙烯醇(polyvinylalcohol,PVA)。較佳為以非離子纖維素為基礎的聚合物(諸如HPMC)，如為PVA。也可以使用非離子聚合物的混合物。特別較佳的混合物是HPMC及PEG。隔離層可以另外包含塑化劑。合適的塑化劑包括，但不限於：聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、三醋精(triacetin)以及檸檬酸乙醯基三乙酯(acetyltriethyl citrate)。
配方亦可包含位於外層與內層之間的中間層，只要中間層不會對該配方的釋放特性造成不利影響。然而，通常將外層設置成與內層相接觸，也就是說，通常將外層直接塗覆到內層上，即通常不存在將內層與外層分開的中間層。
現在參照圖式描述本發明的多個較佳實施例，其中：
圖1是描述根據實施例2A至2G使用外部潤滑所生產之1600mg 5-ASA錠劑核心的壓縮力與錠劑硬度之間的相關性的圖表。
圖2是描述根據實施例2A至2G使用外部潤滑所生產之1600mg 5-ASA錠劑核心的錠劑硬度與脆度之間的相關性的圖表。
圖3是描述根據比較例3A至3H使用內部潤滑所生產之1600mg 5-ASA錠劑核心的壓縮力與錠劑硬度之間的相關性的圖表。
圖4是描述根據比較例3A至3H使用內部潤滑所生產之1600mg 5-ASA錠劑核心的錠劑硬度與脆度之間的相關性的圖表。
圖5是比較根據實施例5及6之經塗層5-ASA的錠劑中的藥物釋放隨時間函數變化的圖表，當在0.1M HCl中預暴露2小時後，暴露於Kreb’s緩衝液(pH 7.4)10小時時。
實施例 材料
Eudragit® S 100購自Evonik GmbH(Darmstadt，德國)。玉米澱粉(Eurylon® 6及Amylo N-400)購自Roquett(Lestrem，法國)。聚山梨酯80(吐溫80(Tween 80))、1-丁醇、檸檬酸三乙酯(triethylcitrate,TEC)、乙醇96%、磷酸二氫鉀(potassium phosphate monobasic)(KH2 PO4)、二磷酸二氫鈉二水合物(sodium diphosphate dibasic dihydrate)(Na2 HPO4˙2H2O)及氫氧化鈉均購自Sigma-Aldrich(Buchs，瑞士)。羥丙基甲基纖維素(HPMC,Pharmacoat® 603)購自Shin-Etsu。單硬脂酸甘油酯(Glyceryl monostearate,GMS)購自Cognis。 氧化鐵紅(Iron oxide red)及氧化鐵黃(iron oxide yellow)(Sicovit)購自BASF。微結晶纖維素(Avicel® pH 102)購自FMS Biopolymer。澱粉甘醇酸鈉(Explotab®)購自JRS Pharma。膠體二氧化矽(Aerosil® 200)購自Degussa。
錠劑核心的製備
實施例1-使用外部潤滑(實驗室規模)製備1200mg的5-ASA錠劑核心
根據以下方法製備橢圓形的1200mg核心。表1匯總了每個錠劑核心的每種組分的量。
將美沙拉嗪加入到高剪切混合造粒機，及將羥丙基甲基纖維素(Pharmacoat® 603)的水性組成物以650rpm的混合速度緩慢加入歷時2分鐘。在650rpm下再混合一分鐘之後，從混合容器壁及頂部除去沉積物，並且剩餘的混合物在650rpm下以600rpm的切碎機葉片速度再混合3分鐘。使濕顆粒在乾燥前在流化床乾燥器(fluid bed dryer)中在約50℃的入口空氣溫度及38℃的產物溫度下通過振盪造粒機(oscillating granulator)(2mm篩)。將乾燥的顆粒通過振盪造粒機(1mm篩)過篩。
將乾燥的顆粒以20rpm在立方體混合器(cube blende)中與微結晶纖維素(Avicel® pH 102)及澱粉甘醇酸鈉(Explotab®)混合10分鐘。使用單沖頭excenter壓錠機進行壓錠。用刷子將硬脂酸鎂酯塗佈到壓錠機的沖頭及模具上。
比較例1A至1C-使用內部潤滑(實驗室規模)製備1200mg的5-ASA錠劑核心
根據以下方法製備橢圓形的1200mg核心。表1匯總了每個錠劑核心的每種組分的量。
Figure 108144377-A0202-12-0030-1
將美沙拉嗪加入到高剪切混合造粒機，及將羥丙基甲基纖維素(Pharmacoat® 603)的水性組成物以650rpm的混合速度緩慢加入歷時2分鐘。在650rpm下再混合1分鐘之後，從混合容器壁及頂部除去沉積物，並且剩餘的混合物在650rpm下以600rpm的切碎機葉片速度再混合3分鐘。使濕顆粒在乾燥前在流化床乾燥器(fluid bed dryer)中在約50℃的入口空氣溫度及38℃的產物溫度下通過振盪造粒機(oscillating granulator)(2mm篩)。將乾燥的顆粒通過振盪造粒機(1mm篩)過篩。
將乾燥的顆粒以20rpm在立方體混合器(cube blende)中與微結晶纖維素(Avicel® pH 102)及澱粉甘醇酸鈉(Explotab®)混合10分鐘。加入硬脂酸鎂酯，並將所得混合物混合3分鐘。使用單沖頭excenter壓錠機進行壓錠。
實施例2A至2G-使用外部潤滑(工廠規模)製備1600mg的5-ASA錠劑核心
根據以下方法製備橢圓形的1600mg核心。表2匯總了每個錠劑核心與每批次20,000個錠劑核心的每種組分的量。
Figure 108144377-A0202-12-0030-2
Figure 108144377-A0202-12-0031-3
將美沙拉嗪(8kg)及含有羥丙基甲基纖維素(160g,Pharmacoat® 603)的水性溶液在高速混合造粒機中進行造粒。使濕顆粒在乾燥前在流化床乾燥器(fluid bed dryer)中在約80℃的入口空氣溫度通過9.4mm篩(Comil)直至產物溫度達到42℃。使用1.6mm的磨碎機篩子篩分乾燥的顆粒。對另外三批8kg的美沙拉嗪，重複進行造粒。
乾燥顆粒的組合批次與微結晶纖維素(Avicel® pH 102)及澱粉甘醇酸鈉(Explotab®)在80L轉鼓以28rpm混合約20分鐘。硬脂酸鎂酯及膠體二氧化矽(Aerosil® 200)均單獨地與約500g的壓錠混合物預混合，並在加入到剩餘的壓錠混合之前通過1mm篩。將混合物以28rpm混合約5分鐘，以形成最終的壓錠混合物。
使用Fette P1200壓錠機結合外部潤滑系統(PKB)進行最終壓錠混合物的壓縮。將硬脂酸鎂酯以400g/h的劑量噴塗到壓錠機的沖頭上。壓錠機在一定範圍的壓縮力下運行。
比較例3A至3H-使用內部潤滑(工廠規模)製備1600mg的5-ASA錠劑核心
根據以下方法製備橢圓形的1600mg核心。表3匯總了每個錠劑核心與每批次20,000個錠劑核心的每種組分的量。
Figure 108144377-A0202-12-0032-4
將美沙拉嗪(8kg)及羥丙基甲基纖維素(160g,Pharmacoat® 603)的水性溶液在高剪切混合造粒機中進行造粒。使濕顆粒在乾燥前在流化床乾燥器(fluid bed dryer)中在約80℃的入口空氣溫度通過9.4mm篩(Comil)直至產物溫度達到42℃。使用1.6mm的磨碎機篩子篩分乾燥的顆粒。對於另外三批8kg的美沙拉嗪，重複進行造粒。
乾燥顆粒的組合批次與微結晶纖維素(Avicel® pH 102)及澱粉甘醇酸鈉(Explotab®)在80L轉鼓以28rpm混合約20分鐘。硬脂酸鎂酯及膠體二氧化矽(Aerosil® 200)均單獨與約500g的美沙拉嗪顆粒、微結晶纖維素及澱粉甘醇酸鈉的混合物預混合並在加入到該混合物的剩餘部分之前通過1mm篩。將混合物以28rpm混合約5分鐘，以形成最終的壓錠混合物。
使用Fette P1200壓錠機以20,000錠/小時的壓縮速度進行最終壓錠混合物的壓縮。壓錠機在介於27及40kN範圍的壓縮力下運行。
實施例3及4-使用外部潤滑大規模生產1600mg的5-ASA錠劑核心的方法
根據以下方法製備橢圓形的1600mg核心。表4匯總了每個錠劑核心的每種組分的量。
Figure 108144377-A0202-12-0033-5
將美沙拉嗪(8kg)與羥丙基甲基纖維素(160g,Pharmacoat® 603)的水性溶液的混合物在高剪切混合造粒機中進行造粒。使濕顆粒在流化床乾燥器中在80℃的入口空氣溫度及約42℃的產物溫度下乾燥約45分鐘之前通過9.4mm的篩(Comil)。使用1.6mm磨碎機(Comil)篩分乾燥的顆粒。根據總批量大小，在最終混合之前進行了多次造粒並合併。
乾燥顆粒的組合批次與微結晶纖維素(Avicel® pH 102)及澱粉甘醇酸鈉(Explotab®)在80L箱式攪拌器(bin blender)以28rpm混合。硬脂酸鎂酯及膠體二氧化矽(Aerosil® 200)均單獨與約500g的美沙拉嗪顆粒、微結晶纖維素及澱粉甘醇酸鈉的混合物預混合，並在加入到該混合物的剩餘部分之前通過1mm篩。將混合物以28rpm混合約5分鐘，以形成最終的壓錠混合物。
測定了顆粒及壓錠混合物的各種性質，如下表5所示。
Figure 108144377-A0202-12-0034-6
使用Fette P1200壓錠機結合外部潤滑系統(PKB)以20,000錠/小時的壓縮速度進行最終壓錠混合物的壓縮。將硬脂酸鎂酯以400g/h的劑量噴塗到壓錠機的沖頭及模具上。
藥物釋放測試#1-在pH 7.2的0.05M磷酸鹽緩衝液中溶解
在USP II型儀器上使用pH 7.2的0.05M磷酸鹽緩衝液進行體外溶解研究。在溶解期(30分鐘)中使用50rpm的槳式旋轉速度，接著在100rpm的旋轉速度下進一步旋轉30分鐘，以確認劑型中藥物含量的回收。
結果
在實施例1及比較例1A至1C中所生產的1200mg錠劑核心的物理性質匯總在下表6中。當與比較例1A至1C相比時，根據實施例1的錠劑核心表現出優異的硬度及脆度。在實驗室規模生產時，數據表明使用外部潤滑所產生的錠劑核心比僅使用內部潤滑劑所產生的錠劑核心具有更好的物理性質。
Figure 108144377-A0202-12-0035-7
表6還總結了實施例1及比較例1A至1C的錠劑核心在0.05M的磷酸鹽緩衝液中暴露後的藥物釋放數據(藥物釋放測試# 1)。數據清楚地表明，與使用內部潤滑(比較例1A至1C)製備的錠劑相比，使用外部潤滑(實施例1)製備之本發明的錠劑核心具有明顯更短的崩解時間及更快的溶解速率。
還可以在廣泛的壓縮力範圍內使用外部潤滑進行試驗工廠規模的1600mg錠劑核心的生產(表7)。隨著壓縮力的增加，錠劑質量的低變化性表明壓錠混合物具有可接受的流動性質。對於任何測試的錠劑均未觀察到壓蓋。當壓錠機的模具及沖頭都被潤滑時，觀察到射出力的顯著降低(實施例2G)。
Figure 108144377-A0202-12-0036-8
觀察到壓縮力增加與錠劑硬度之間的相關性(圖1)以及錠劑硬度與脆度之間的相關性(圖2)。
相比之下，僅使用內部潤滑壓縮的錠劑核心在脆度測試過程中會發生壓蓋的傾向(表8，比較例3B及3D至3F)。還觀察到錠劑黏附到壓錠機的沖頭上，並且高的射出力值表明壓錠混合物中的潤滑劑含量不足(表8)。然而，如比較例1A至1B所示，進一步增加內部潤滑劑的量對錠劑的品質有負面影響。
Figure 108144377-A0202-12-0037-9
再者，僅使用內部潤滑，壓錠混合物的壓縮僅在狹窄的壓縮力範圍內才可能進行，並且在壓縮力與硬度之間或在硬度與脆度之間沒有觀察到相關性(參見圖3及圖4)。本發明認為壓錠混合物中潤滑劑的存在(內部潤滑)可能會阻礙混合物的壓縮，因為壓縮力的增加不會導致錠劑硬度的增加。
成功地擴大了用於製備1600mg錠劑核心的外部潤滑過程，並且交付的錠劑核心具有可接受的強度，例如低脆度及高硬度(表9)。根據本發明的錠劑核心還顯示出快速崩解時間。
Figure 108144377-A0202-12-0038-11
經塗層的錠劑核心的製備
實施例5及6-1200mg及1600mg 5-ASA錠劑核心的塗層
提供含有1200mg及1600mg美沙拉嗪(5-ASA)的錠劑核心。
用具有20% macrogol 6000的羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素，HPMC)(在3mg/cm2下)的隔離層及70%甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚合物(比例1：2)(Eudragit® S 100)和30%高直鏈澱粉(在5mg/cm2下)的外層塗覆實施例5的錠劑核心(1200mg 5-ASA)。
用與實施例5相同的隔離層、具有甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚合物(比例1：2)(Eudragit® S 100)和1%磷酸二氫鉀(中和至pH 8)(在5mg/cm2下)的內層、及具有甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚合物(比例1：2)(Eudragit® S 100)(在5mg/cm2下)的外層塗覆實施例6的錠劑核心(1600mg 5-ASA)。
隔離層
透過噴塗塗佈以下量的隔離層。
Figure 108144377-A0202-12-0039-12
使用平盤塗層機(pan coater)將隔離層塗層製劑噴塗到錠劑核心上，直到HPMC的塗層量達到3mg/cm2為止，以產生中間(隔離層)塗層的核心。
噴塗參數如下。
Figure 108144377-A0202-12-0039-13
內層(實施例6)
接著用部分中和的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(比例1：2)共聚合物(Eudragit® S 100)、及1% KH2PO4緩衝劑的內層塗層塗覆塗有隔離層的錠劑核心。
透過噴塗塗佈以下量的內層。
Figure 108144377-A0202-12-0040-14
用1M NaOH調節pH值直至pH 8。KH2PO4溶解於蒸餾水中，然後由部分中和的Eudragit® S 100分散。
使用平盤塗層機(pan coater)將內層塗層製劑噴塗到隔離層塗層核心上，直到Eudragit® S 100的塗層量達到5mg/cm2為止，以產生中間(內層)塗層的核心。
噴塗參數如下。
Figure 108144377-A0202-12-0040-15
外層(實施例5)
用由70%甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1：2)共聚合物(Eudragit® S 100)及30%高直鏈澱粉組成的外層塗層塗覆經隔離層塗層的錠劑核心。
透過水性澱粉分散液(aqueous starch dispersion)與乙醇Eudragit® S溶液的混合物按以下量塗佈外層塗層。
Figure 108144377-A0202-12-0041-16
藉由在磁力攪拌下將高直鏈玉米澱粉(Eurylon® 6)分散到丁-1-醇中，然後在水中分散，來製備水性澱粉分散液。玉米澱粉：丁-1-醇：水的比例為1：1：12.5。將所得分散液加熱至沸騰，然後在攪拌下冷卻過夜。
藉由在高速攪拌下將Eudragit® S 100分散在96%乙醇中來製備Eudragit® S溶液。最終溶液含約有6%的聚合物固體。
在攪拌下將澱粉分散液滴加到Eudragit® S 100溶液中，以獲得Eudragit® S 100：澱粉的比例為70：30。將混合物攪拌1小時，並且添加40% TEC(基於Eudragit® S 100聚合物重量)及10% GMS(基於Eudragit® S 100聚合物重量)並進一步混合30分鐘。加入13.16%的氧化鐵紅(基於Eudragit® S 100聚合物重量)及2.23%的氧化鐵黃(基於Eudragit® S 100聚合物重量)的懸浮液，並將混合物再攪拌10分鐘。
GMS以製備成濃度為5% w/w的乳化液的形式加入。將聚山梨酯80(吐溫(Tween)，基於GMS重量的40%)溶解在蒸餾水中，然後分散GMS。 在強磁力攪拌下將分散液在75℃加熱15分鐘以形成乳化液。將乳化液在室溫攪拌下冷卻。
色素懸浮液是藉由將紅色及黃色氧化鐵色素在96%乙醇中均質化懸浮10分鐘來形成。
將最終的外層塗層製劑噴塗到經隔離層塗層的錠劑核心上，直到Eudragit® S 100的塗層量達到5mg/cm2。
外層(實施例6)
用由甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚合物(1：2)(Eudragit® S 100)所形成的外層塗覆塗有隔離層和內層的錠劑核心。
透過乙醇的Eudragit® S 100溶液依照以下量塗佈外層塗層。
Figure 108144377-A0202-12-0042-17
藉由在高速攪拌下將Eudragit® S 100分散在96%乙醇中接著加入TEC和GMS乳化液(如實施例5中製備的)來製備外層塗層。最後，對混合物加入氧化鐵紅和氧化鐵黃的懸浮液(如實施例5中製備的)，並將混合物再攪拌10分鐘。
將最終的外層塗層製劑噴塗到經隔離層和內層塗層的錠劑核心上，直到Eudragit® S 100的塗層量達到5mg/cm2。
用於塗佈外層塗層的噴塗參數如下。
Figure 108144377-A0202-12-0043-18
藥物釋放測試#2-模擬禁食狀態，然後在pH 6.8的Hanks緩衝液中溶解
在USP II型儀器上使用50rpm的槳葉速度及37±0.5℃的介質溫度進行體外溶解研究。為了模擬“禁食”狀態，首先將錠劑在0.1M HCl中測試2小時，然後在Hanks緩衝液(pH 6.8)中測試10小時。
藉由連續注入5% CO2/95% O2，將緩衝液的pH值穩定在6.8±0.05。每隔5分鐘進行吸光值測量，在HCl中的吸光值波長為301nm，及在Hanks緩衝液(pH 6.8)中為330nm。
藥物釋放測試#3-模擬禁食狀態，然後在pH 7.4的Krebs緩衝液中溶解
在USP II型儀器上使用50rpm的槳葉速度及37±0.5℃的介質溫度進行體外溶解研究。
為了模擬“禁食”狀態，首先將錠劑在0.1M HCl中測試2小時，然後在Krebs緩衝液(pH 7.4)中測試10小時。
結果
可以用已知的延遲釋放塗層塗覆本發明的1200mg及1600mg錠劑核心。結果表明，根據本發明製備之經塗層的錠劑對模擬胃液具有抗性，並在暴露於迴腸結腸區域的模擬條件下顯示出快速的藥物釋放。
在暴露於模擬胃環境後，在pH 6.8 Hanks緩衝液中體外測試實施例5之1200mg經塗層的錠劑及實施例6之1600mg經塗層的錠劑的藥物釋放。在這兩種情況下，當暴露於近端小腸的模擬環境下(pH 6.8的Hanks緩衝液)時，經塗層的錠劑均具有耐胃液性，且藥物釋放低於5%。這證明了經塗層的錠劑通過小腸時的強健性。
然而，應該注意的是，在暴露於pH 7.4(藥物釋放測試#3)以模擬迴腸結腸區域的環境時，對於本發明之1200mg及1600mg經塗層的錠劑均觀察到快速藥物釋放(圖5)。
將瞭解的是，本發明不受限於上面參照較佳實施例描述的細節，而是可以在不脫離由以下請求項所定義的本發明的範疇的情況下進行多種修飾及變化。

Claims (28)

  1. 一種製造用於口服投藥之改良型釋放藥物配方的可包覆核心的方法，該可包覆核心具有基於該可包覆核心的總重量至少70wt%的高藥物載量，該方法包括：
    將包含一藥物和至少一黏合劑的一組成物造粒以形成顆粒；
    將該些顆粒與一藥學上可接受的崩解劑和任選地一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑混合以形成一壓錠混合物，其中該崩解劑以基於該可包覆核心的總重量約0.5wt%至約5wt%的量存在；以及
    使用一外部潤滑壓縮方法壓縮該壓錠混合物以形成該可包覆核心。
  2. 如請求項1所述的方法，其中該組成物進一步包含至少一造粒液，且其中該方法進一步包括乾燥該些顆粒以形成乾燥顆粒的步驟。
  3. 如請求項2所述的方法，其中該造粒液是水。
  4. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中該可包覆核心具有基於該可包覆核心的總重量約85wt%至約95wt%的藥物載量。
  5. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中該黏合劑基於該可包覆核心的總重量以約3wt%或更低的量存在，較佳以約2wt%或更低的量存在。
  6. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中該崩解劑基於該可包覆核心的總重量以約0.5wt%至約3wt%的量存在。
  7. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中該一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑包含一潤滑劑。
  8. 如請求項7所述的方法，其中該潤滑劑基於該可包覆核心的總重量以約0.5wt%或更低的量存在，較佳以約0.25wt%或更低的量存在，更佳以約0.1wt%或更低的量存在，及再更佳以約0.05wt%或更低的量存在。
  9. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中該藥物存在於該核心中的量為約350mg至約1650mg，或約450mg至約1650mg，或約750mg至約1650 mg，或約1150mg至約1650mg，或約1450mg至約1650mg，或約1550mg至約1650mg。
  10. 如請求項9所述的方法，其中該藥物存在於該核心中的量為選自約400mg，約800mg，約1200mg，約1500mg、或約1600mg。
  11. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中該些顆粒具有至少約540g/l的堆積密度。
  12. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中該壓錠混合物具有至少約600g/l的堆積密度。
  13. 一種用於口服投藥之改良型釋放藥物配方的可包覆核心，該可包覆核心具有基於該可包覆核心的總重量至少70wt%的高藥物載量，該可包覆核心包括：
    一含量超過約1200mg的藥物；
    一藥學上可接受的潤滑劑，基於該可包覆核心的總重量為低於約0.5wt%的含量；
    一藥學上可接受的崩解劑，基於該可包覆核心的總重量為約0.5wt%至約5wt%的含量；以及
    任選地一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑。
  14. 如請求項13所述的可包覆核心，其中該可包覆核心具有超過0%至約0.5%的脆度，較佳約0.1%至約0.25%的脆度，最佳約0.1至約0.2%的脆度。
  15. 如請求項13或14所述的可包覆核心，其中該可包覆核心具有少於約10分鐘的崩解時間，較佳少於約5分鐘。
  16. 如請求項13至15中任一項所述的可包覆核心，其中該可包覆核心具有基於該可包覆核心的總重量約85wt%至約95wt%的藥物載量。
  17. 如請求項13至16中任一項所述的可包覆核心，其中該崩解劑基於該可包覆核心的總重量以約0.5wt%至約3wt%的量存在。
  18. 如請求項13至17中任一項所述的可包覆核心，其中該潤滑劑基於該可包覆核心的總重量以約0.25wt%或更低的量存在，較佳以約0.1wt%或更低的量存在，更佳以約0.05wt%或更低的量存在。
  19. 如請求項13至18中任一項所述的可包覆核心，其中該藥物存在於該核心中的量為約1250mg至約1650mg，或約1450mg至約1650mg，或約1550mg至約1650mg，或約1600mg。
  20. 一種用於口服投藥以將藥物遞送至一個體的腸的延遲釋放藥物配方，該配方包括：
    一可包覆核心，基於該可包覆核心的總重量具有至少70wt%的藥物載量，該核心包含：
    一含量超過約1200mg的藥物；
    一藥學上可接受的潤滑劑，基於該可包覆核心的總重量為低於約0.5wt%的含量；
    一藥學上可接受的崩解劑，基於該可包覆核心的總重量為約0.5wt%至約5wt%的含量；以及
    任選地一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑；
    一用於該可包覆核心的塗層，該塗層包含一外層、以及任選地在該可包覆核心與該外層之間的至少一層，該至少一層選自由一隔離層及一內層所組成的群組；
    其中，該外層包含具有約pH 5或更高的pH閾值的一成膜腸溶性聚合物、以及任選地被結腸酶降解的一可酶降解聚合物；
    該內層包含可溶於腸液或胃腸液中的一聚合物材料，該聚合物材料選自由下列所組成的群組：至少部分被中和的一聚羧酸聚合物、以及一非離子聚合物，只要其中該聚合物材料是一非離子聚合物，該內層包含選自於一緩衝劑及一鹼的至少一添加劑；以及
    該隔離層包含可溶於腸液或胃腸液中的一非離子聚合物。
  21. 如請求項20所述的延遲釋放藥物配方，其中該外層包含被結腸酶降解的一可酶降解聚合物。
  22. 如請求項21所述的延遲釋放藥物配方，其中該外層包含具有約pH 5或更高pH閾值的一成膜腸溶性聚合物、及被結腸酶降解的一可酶降解聚合物；以及其中該外層是利用一塗層製劑塗覆至該可包覆核心上，該塗層製劑藉由將一水性介質中的該可酶降解聚合物與一有機介質中的該成膜腸溶性聚合物結合來形成。
  23. 如請求項20至22中任一項所述的延遲釋放藥物配方，其中該可包覆核心具有超過0%至約0.5%的脆度，較佳約0.1%至約0.25%的脆度，最佳約0.1至約0.2%的脆度。
  24. 如請求項20至23中任一項所述的延遲釋放藥物配方，其中該可包覆核心具有少於約10分鐘的崩解時間，較佳少於約5分鐘。
  25. 如請求項20至24中任一項所述的延遲釋放藥物配方，其中該可包覆核心具有基於該可包覆核心的總重量約85wt%至約95wt%的藥物載量。
  26. 如請求項20至25中任一項所述的延遲釋放藥物配方，其中該崩解劑基於該可包覆核心的總重量以約0.5wt%至約3wt%的量存在。
  27. 如請求項20至26中任一項所述的延遲釋放藥物配方，其中該潤滑劑以約0.25wt%或更低的量存在，較佳以約0.1wt%或更低的量存在，最佳以約0.05wt%或更低的量存在。
  28. 如請求項20至27中任一項所述的延遲釋放藥物配方，其中該藥物存在於該可包覆核心中的量為約1250mg至約1650mg，或約1450mg至約1650mg，或約1550mg至約1650mg，或約1600mg。
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