KR20210100665A - 메살라진을 포함하는 고체 조성물 - Google Patents

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KR20210100665A
KR20210100665A KR1020217020597A KR20217020597A KR20210100665A KR 20210100665 A KR20210100665 A KR 20210100665A KR 1020217020597 A KR1020217020597 A KR 1020217020597A KR 20217020597 A KR20217020597 A KR 20217020597A KR 20210100665 A KR20210100665 A KR 20210100665A
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토마스 부서
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곤잘레스 로베르토 카를로스 브라보
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틸로츠 파마 아게
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Abstract

경구 투여용의 변형된 방출 약물 제형을 위한 코팅가능한 코어의 생산 방법. 상기 코팅가능한 코어는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 적어도 70 wt%의 높은 약물 부하를 갖는다. 상기 방법은 약물 및 적어도 하나의 결합제를 포함하는 조성물을 과립화하여 과립을 형성하는 단계; 상기 과립을 약리학적으로 허용가능한 붕해제 및 선택적으로 하나 이상의 부가적인 약리학적으로 허용가능한 부형제와 블렌드하여 압축 블렌드를 형성하는 단계; 및 상기 압축 블렌드를 외부 윤활 압축법을 이용해 압축하여 코팅가능한 코어를 형성하는 단계;를 포함하며, 상기 붕해제는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 5 wt%의 양으로 존재한다.

Description

메살라진을 포함하는 고체 조성물
본 발명은 경구 약물 제형(formulation), 바람직하게는 경구 투여용의 변형된 방출 약물 제형을 위한 코팅가능한 코어(core)의 생산 방법 및 이로부터 생산된 지연 방출 약물 제형에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 약물을 장으로 운반하기 위한 지연 방출 제형을 위한 코팅가능한 코어에 관한 것이다. 본 발명의 코팅가능한 코어는 또한 약물을 위 또는 소장으로 운반하기 위한 약물 제형에 사용될 수 있다.
장으로 약물을 표적화하는 것은 잘 알려져 있으며, 백년 이상 동안 알려져 왔다. 결장이 국소 치료법 또는 전신 치료를 달성하기 위한 수단으로 이용될 수 있기는 하지만, 보통 약물의 표적은 소장이다. 약물에 대한 코팅의 요구조건은 표적 부위에 따라 상이하다. 결장에 도달하기 위하여, 약물은 소장을 통해 통과할 필요가 있고, 따라서 결장에 약물을 방출하기 위한 의도인 지연 방출 코팅은 소장에서 약물을 방출하지 않는 것이 요구조건이다.
소장에서 방출하기 위한 코팅된 생성물은 보통 pH 의존적 방식으로 용해 또는 붕해하는 폴리머 코팅을 사용한다. 위의 낮은 pH 환경에서, 폴리머 코팅은 불용성이다. 그러나, 소장에 도달하면, pH는 5 이상으로 오르고, 폴리머 코팅은 용해 또는 붕해한다. 보통 사용되는 코팅은 이온화가능한 카르복시기를 함유하는 것이다. 더 높은 pH 레벨에서, 카르복시기는 이온화되어서, 폴리머 코팅이 붕해 또는 용해하게 한다. 사용되는 이러한 타입의 보통의 폴리머는 Eudragit® L 및 Eudragit® S를 포함한다.
약물의 더 이른 방출을 보장함으로써 소장에서의 방출을 개선하는 다양한 방법이 알려져 있다. US2008/0200482는 붕해가 일어나는 곳의 pH를 감소시키기 위해 카르복시기를 부분적으로 중화시키는 다수의 참고문헌 중 하나이다. WO2008/135090는 부분적으로 중화된 물질의 내부 코팅 및 중화가 적거나 없는 외부 코팅을 갖는 정제를 개시한다. 이것은 위로부터 전달될 때 더 이른 시점에서의 붕해를 야기한다고 한다.
결장에서의 약물의 방출은 전형적으로 대안적 접근법을 필요로 한다. 결장은 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 변비, 설사, 감염 및 암종을 포함하는 다수의 질환 상태에 예민하다. 이러한 증상에서, 결장에 대한 약물의 표적화는 처치의 치료적 효과를 최대화할 것이다. 결장은 또한 전신 순환 내로 약물을 진입하기 위한 포털(portal)로 이용될 수 있다. 전구-약물뿐만 아니라 제형화된 투여형(dosage form)을 포함하는 다양한 제형이 결장으로 약물을 운반하기 위해 개발되었으며, 한번 입증된 개념이 다른 약물에도 적용될 수 있기 때문에 후자가 보다 대중적이다.
결장의 높은 박테리아 개체군(population)은 또한 소화가능한 캐리어 물질로서 상주 결장 박테리아에 의해 생산되는 많은 효소의 기질을 구성하는 자연 발생형 폴리사카라이드를 사용함으로써 결장 약물 운반 투여형을 개발하는데 이용되어 왔다. 상기 물질은 상부 위장(gastrointestinal) 영역을 온전하게 통과할 수 있지만, 결장 내로 진입시 소화된다. 예로는 전분, 아밀로펙틴, 아밀로오스, 펙틴, 키토산, 갈락토만난 및 구아 검을 포함한다.
결장 약물 운반에 대한 상기 박테리아 효소 접근법에서 폴리사카라이드를 이용하는 한가지 주된 매력은 사용되는 물질이 식품 등급이고, 따라서 인간에서 사용하기에 안전할 것이라는 점이다. 이것은 대개 코팅으로 적용되거나 매트릭스 캐리어로서 코어 물질에 포함되며, 결장 내로 진입시 결장 박테리아 효소에 의해 소화되어 부하된 약물의 방출을 유도한다. 아밀로오스 코팅을 도입하는 이러한 제형의 예는 EP0343993A(BTG International Limited)에 개시되어 있다.
그러나, 자연 발생형 물질을 이용하는 주된 한계는 이것이 수성 매체에서 과도하게 팽창하여서 상부 위장 영역에서 부하된 약물의 침출을 유도한다는 점이다. 이러한 문제를 피하기 위하여, 상기 자연 발생형 물질은 다양한 불투과성 물질과의 혼합물로서 이용되어 왔다.
EP0502032A(British Technology Group Ltd)는 활성 화합물을 포함하는 정제용으로 필름-형성 셀룰로오스 또는 아크릴레이트 폴리머 물질 및 비결정형 아밀로오스를 포함하는 외부 코팅을 사용하는 것을 개시한다. 사용되는 폴리머 물질은 pH 비의존적 방출 폴리머 물질이다.
[Journal of Controlled Release]의 논문(Milojevic et al; 38; (1996); 75-84)은 아밀로오스 팽창을 제어하기 위하여 다양한 불용성 폴리머를 아밀로오스 코팅 내로 포함시키는 것에 관한 연구 결과를 발표한다. 다양한 셀룰로오스 및 아크릴레이트계 코-폴리머가 평가되었고, 상업적으로 이용가능한 에틸 셀룰로오스(Ethocel®)가 팽창을 가장 효과적으로 제어하는 것으로 나타났다. Eudragit® L100의 pH 의존적 가용성 코팅은 아밀로오스로 내부 코팅된 후 Eudragit® L100의 외부 코팅으로 코팅된 생체활성물을 포함하는 다층 시스템에서만 도입된다.
추가적인 아밀로오스계 코팅 조성물은 WO99/21536A(BTG International Limited)에 개시되어 있다. 상기 코팅 조성물은 아밀로오스 및 수-불용성 셀룰로오스 또는 아크릴레이트 폴리머 물질로부터 형성되는 수-불용성 pH 비의존적 필름-형성 폴리머의 혼합물을 포함한다.
WO99/25325A(BTG International Limited)는 또한 아밀로오스 및 (바람직하게는) 에틸 셀룰로오스 또는 대안적으로는 불용성 아크릴레이트 폴리머를 포함하는 지연 방출 코팅을 개시한다. 상기 코팅 조성물은 또한 가소제를 포함하고, 상기 방법은 60℃를 초과하는 온도에서 불안정한 활성 물질을 포함하는 투여형의 제조에 있어서의 특별한 적용분야를 발견하는데, 그 이유는 상기 조성물은 이것보다 낮은 온도에서 형성되기 때문이다.
WO03/068196A(Alizyme Therapeutics Ltd)는 유리질 아밀로오스, 에틸 셀룰로오스 및 디부틸 세바케이트를 포함하는 생체활성 프레드니솔론 나트륨 메타설포벤조에이트에 대한 특정 지연 방출 코팅을 개시한다.
지연 방출 코팅에서 비결정형 아밀로오스 이외의 폴리사카라이드를 사용하는 것은 GB2367002(British Sugar PLC)에 개시되어 있다. 예로는 구아 검, 카라야 검, 검 트라가칸트 및 잔탄 검을 포함한다. 상기 폴리사카라이드의 미세입자는 예를 들면 셀룰로오스 유도체, 아크릴성 폴리머 또는 리그닌으로부터 형성되는 수-불용성 필름-형성 폴리머 매트릭스에 분산된다.
WO01/76562A(Tampereen Patenttitoimisto Oy)는 그 방출을 조절하기 위하여 약물 및 키토산(키틴으로부터 수득된 폴리사카라이드)을 함유하는 경구형 약학적 제형을 개시한다. 상기 약물 및 키토산은 과립화되고 이후 선택적으로 정제화된 동질적인 기계적 분말 혼합물 내로 혼합된다. 상기 과립화는 장용 폴리머(예컨대, 메타크릴산의 코폴리머)를 이용해 수행될 수 있거나, 상기 과립은 다공성 장용 코팅으로 제공될 수 있다.
WO2004/052339A(Salvona LLC)는 pH-민감성 마이크로-구체(sphere)에 캡슐화된 약물을 포함하는 고체 소수성 나노-구체의 자유-유동 분말인 pH 의존적 약물 방출 시스템을 개시한다. 상기 나노-구체는 왁스 물질, 및 폴리사카라이드와 같은 수-민감성 물질과 조합된 pH-민감성 폴리머(예컨대, Eudragit® 폴리머)로부터 형성된 pH-민감성 마이크로-구체와 조합된 약물로부터 형성된다.
[European Journal of Pharmaceutical Sciences]에서의 논문(Akhgari et al; 28; March 2006; 307-314)은 이눌린의 팽창을 제어하기 위하여 그 중에서도 소정의 폴리메타크릴레이트 폴리머를 사용하는 연구 결과를 발표한다. 테스트된 폴리메타크릴레이트 폴리머는 Eudragit® RS; Eudragit® RL; Eudragit® RS 및 Eudragit® RL의 1:1 혼합물; Eudragit® FS; 및 Eudragit® RS 및 Eudragit® S의 1:1 혼합물;이었다.
US5422121(Rohm GmbH)은 필름-형성 폴리머와 혼합된 결장에서 분해되는 폴리사카라이드를 포함하는 쉘(shell) 물질 내부에 둘러싸인 적어도 하나의 활성 성분을 함유하는 코어를 갖는 경구 투여형을 개시한다. 폴리사카라이드 대 필름 형성 폴리머의 중량 비는 1:2 내지 5:1, 바람직하게는 1:1 내지 4:1이다. 코어로부터 활성 성분의 조기(premature) 확산은 위 저항성 단리 층을 이용하여 억제될 수 있다. 상기 참고문헌은 그 중에서도 Eudragit® L30D의 내부 단리 층과 Eudragit® L30D 및 구아 검을 포함하는 외부 층을 갖는 정제를 예시한다(실시예 2).
WO96/36321A는 비사코딜을 함유하는 코어, 및 상기 코어에 대한 장용 폴리머 코팅을 포함하는 경구 투여형을 개시하며, 상기 코팅은 적어도 하나의 내부 코팅 층 및 외부 코팅 층을 포함한다. 각각의 내부 코팅 층(들)은 약 5 내지 약 6.3의 pH에서 수성 매체에 용해되기 시작하는 장용 폴리머이고, 상기 외부 코팅 층은 약 6.8 내지 약 7.2의 pH에서 수성 매체에 용해되기 시작하는 장용 폴리머이다. 상기 내부 층(들)을 위한 장용 폴리머 코팅 물질은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1; 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1; 및 이들의 상용성 혼합물;로 이루어진 군으로부터 선택된다.
WO2013/164315A는 약물을 포함하는 코어 및 내부 층 및 외부 층을 포함하는 코팅을 포함하는 결장 약물 운반 제형을 개시한다. pH 의존적 필름-형성 폴리머성 물질 및 전분과 같은 폴리사카라이드의 혼합물이 상기 외부 층으로 사용되고, 상기 내부 층은 장 유체 또는 위장 유체에 가용성이다. 상기 참고문헌은 그 중에서도 활성 화합물로서 1,200 mg의 5-아미노살리실산(5-ASA, 메살라민 또는 메살라진으로도 알려짐)을 함유하는 정제 코어를 예시한다. 상기 정제 코어는 습식 과립화와, 이어서 유동상 건조, 블렌딩 및 압축에 의해 제조된다.
전형적인 정제 압축 공정에서, 정제화 또는 압축 블렌드는 금형(die) 내로 도입되고, 여기서 상기 금형의 위아래를 맞추는 2개의 펀치에 의해 정제로 압축된다. 정제화 블렌드를 정제로 압축하는 것은 일반적으로 윤활을 필요로 한다. 윤활제는 압축 동안에 정제화 블렌드의 입자 또는 과립과 충진 유닛 및 펀치 및 금형의 표면 사이의 마찰을 감소시킨다. 윤활제는 또한 토출 동안에 정제 코어의 표면과 펀치 및 금형의 표면 사이의 마찰을 감소시킨다. 윤활제가 존재하면 토출력을 감소시키고, 정제화 기계의 펀치 및 금형의 마모를 감소시키고, 정제가 금형에 부착하지 않고, 균열이나 부서짐 없이 정제화 기계로부터 깔끔하게 토출되는 것을 보장하는 것을 돕는다. 전형적으로, 윤활제는 정제화 직전에 정제화 블렌드 자체에 첨가된다. 이것은 내부 윤활로 알려져 있다. 상기 윤활제 입자는 정제화 블렌드의 입자 또는 과립 상에 경계 층을 형성한다. 상기 정제화 블렌드 내에 윤활제가 존재하면 미립자간 마찰을 감소시킴으로써 블렌드의 유동성을 개선할 수 있다. WO2013/164315A에 예시된 1,200 mg 정제 코어는 내부 윤활제로서 0.5 wt%의 마그네슘 스테아레이트를 함유한다. 특히 1,200 mg 이상의 정제 코어를 위한 WO2013/164315A에 개시된 것과 같은 지연 방출 약물 제형의 파일럿 플랜트 생산 동안에, 일부 경우에 있어서, 정제 당 0.5 wt% 양의 윤활제가 정제화 기계의 정확한 윤활을 위해 불충분한 것으로 확인되었다. 이것은 정제화 기계에 대해 세팅된 한계를 상회하는 토출력에 의해 실증된다.
그러나, 내부 윤활제의 양을 증가시키면 바람직하지 않은 정제 경도에서의 감소 및 정제 파쇄성(friability)뿐만 아니라 캡핑(capping)이 일어날 경향의 증가를 초래할 수 있다. '캡핑'은 정제의 위 또는 아래 세그먼트(segment)가 정제의 메인 바디(main body)로부터 부분적으로 또는 완전하게 수평으로 분리되고 캡으로 제거될 때를 설명하기 위해 사용되는 용어이다. 이것은 전형적으로 정제화 기계로부터 정제가 토출되는 동안에 일어나지만, 후속 취급시에도 일어날 수 있다. 높은 레벨의 내부 윤활제는 또한 정제화 블렌드의 입자를 둘러싸는 소수성 경계 층뿐만 아니라 최종 압축된 정제에 형성되는 소수성 브릿지(bridge)의 존재로 인해 정제 코어의 장기간의 붕해 시간뿐만 아니라 감소된 용출의 위험성을 유발할 수 있다. 소정의 활성 약학적 성분(API)과 소수성 윤활제의 비상용성으로 인하여 보관시 안정성이 문제될 가능성이 있다. 따라서, 높은 약물 부하를 갖는 코팅가능한 코어를 생산하기 위한 개선된 방법을 제공하는 것이 요망될 것이다. 상기 코팅가능한 코어는 낮은 파쇄성, 높은 경도를 가져야 하고, 신속한 붕해 시간 및 빠른 약물 방출을 할 수 있어야 한다.
5-ASA와 같은 약물을 운반하기 위한 기존의 지연 방출 제형이 갖는 추가적인 문제점은 종종 약물의 요구되는 일일 용량을 맞추기 위하여 환자가 다수의 정제를 취할 필요가 있다는 점이다. 따라서, 높은 용량 강도 및 최소 전체 크기를 갖는 코팅가능한 코어를 갖는 경구 투여용의 변형된 약물 제형을 제공하는 것이 추가로 요망될 것인데, 그 이유는 이것이 감소된 복용량 빈도 및 개선된 환자 순응도를 허용할 것이기 때문이다.
본 발명의 제1 측면에 따르면, 경구 투여용의 변형된 약물 방출 제형을 위한 코팅가능한 코어의 생산 방법이 제공되고, 상기 코팅가능한 코어는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 적어도 70 wt%의 높은 약물 부하를 가지며, 상기 방법은
약물 및 적어도 하나의 결합제를 포함하는 조성물을 과립화하여 과립을 형성하는 단계;
상기 과립을 약리학적으로 허용가능한 붕해제 및 선택적으로 하나 이상의 부가적인 약리학적으로 허용가능한 부형제와 블렌드하여 압축 블렌드를 형성하는 단계로서, 상기 붕해제는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 5 wt%의 양으로 존재하고; 및
상기 압축 블렌드를 외부 윤활 압축법을 이용해 압축하여 코팅가능한 코어를 형성하는 단계;를 포함한다.
본 발명의 방법은 유리하게는 종래에 예상되거나 기대할 수 없었던 낮은 파쇄성, 높은 경도, 신속한 붕해 시간 및 빠른 약물 방출을 갖는 코팅가능한 코어를 생산한다.
상기 과립은 습식 과립화 또는 건식 과립화 공정을 이용하여 형성될 수 있다. 과립이 습식 과립화 공정을 애용해 형성되는 구현예에서, 약물 및 적어도 하나의 결합제를 포함하는 조성물은 추가로 과립화 액체를 포함한다.
상기 과립화 액체는 물, 유기 용매, 히드로-알코올성 혼합물(예컨대, 물/에탄올 혼합물 또는 물/이소프로판올 혼합물), 또는 히드로-유기(예컨대, 물/아세톤 혼합물)를 비제한적으로 포함할 수 있다. 적합한 유기 용매는 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 디클로로메탄, 및 이들의 조합을 비제한적으로 포함한다. 바람직하게는, 상기 과립화 액체는 물이다.
상기 결합제는 상기 과립화 액체와 함께 용액으로서 첨가될 수 있거나, 추후 과립화 액체와 함께 과립화되는 분말 상의 일부일 수 있다.
상기 결합제는 기술자에 의해 알려진 임의의 적합한 결합제, 예를 들면 당 또는 폴리머일 수 있다. 바람직한 합성 폴리머 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC 또는 하이프로멜로오스, 예컨대 Pharmacoat® 603), 미세결정질 셀룰로오스(예컨대, Avicel® pH 102), 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리에틸렌 글리콜 4000(PEG 4000), 및 폴리에틸렌 글리콜 6000(PEG 6000)을 비제한적으로 포함한다. 바람직한 천연 폴리머 결합제는 전분, 변형된 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 아카시아 검, 구아 검, 트라가칸트 검, 잔탄 검, 젤라틴, 수크로오스 용액 및 말토덱스트린 용액을 비제한적으로 포함한다. 상기 결합제는 바람직하게는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 3 wt% 이하, 바람직하게는 약 2 wt% 이하, 보다 바람직하게는 약 1 wt% 이하, 및 가장 바람직하게는 약 0.5 wt% 이하의 양으로 존재한다.
과립화는 본 기술분야에 알려진 임의의 적합한 믹서 또는 과립기(granulator)를 이용해 수행될 수 있다. 예를 들면, 습식 과립화는 반죽기(kneader) 또는 고-전단 믹서 과립기와 같은 가혹 사양(heavy duty) 혼합 장치를 이용해 수행될 수 있다. 적합한 기계의 예는 호바트(Hobart) 믹서, 시그마(Sigma) 타입 반죽기, 강화 막대(intensifier bar)를 갖는 V-블렌더, 뢰디게(Lodige) 믹서 초퍼(chopper), 디오스나(Diosna) 고-전단 믹서 및 GEA 고-전단 믹서를 포함한다. 과립화는 또한 유동상 건조기(예컨대, 디오스나 유동상 건조기 또는 GEA 유동상 건조기)를 이용해 수행될 수 있다. 과립화가 고-전단 믹서 과립기를 이용해 수행되는 것이 바람직하다. 과립화는 전형적으로 요구되는 부피 밀도(bulk density) 및 허용가능한 낮은 레벨의 잔류 용매를 갖는 과립을 생산하기에 충분한 길이의 시간 동안 수행된다.
과립이 습식 과립화 공정을 이용해 형성되는 구현예에서, 상기 습식 과립은 블렌딩 이전에 건조된다. 바람직하게는, 상기 습식 과립은 건조된 과립이 약 0.6% 미만, 보다 바람직하게는 약 0.4% 미만, 보다 바람직하게는 약 0.3% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.2% 미만 범위의 수분 함량(건조 감량)을 갖도록 건조된다. 건조 감량(LOD)은 유럽 약전(Ph. Eur. 2.2.32)에 따라 결정된다. 바람직하게는, 상기 과립은 건조 이전 및/또는 이후에 체질을 하여 임의의 큰 덩어리 또는 응집체를 부순다.
상기 과립은 약리학적으로 허용가능한 붕해제 및 선택적으로 하나 이상의 부가적인 약리학적으로 허용가능한 부형제와 블렌드되어 압축 블렌드를 형성한다. 바람직하게는, 상기 부형제는 과립과 함께 블렌드되기 전에 사전-글렌드된다. 선택적인 약리학적으로 허용가능한 부형제는 충진제 또는 희석 물질, 예컨대 락토오스 또는 미세결정질 셀룰로오스(예컨대, Vivapur® 102)와 같은 셀룰로오스 물질, 및 유동 조절제, 예컨대 콜로이드성 이산화실리콘(예컨대, Aerosil® 200)을 비제한적으로 포함한다.
상기 붕해제는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 5 wt%의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 상기 붕해제는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 3 wt%의 양으로 존재한다. 상기 붕해제는 기술자에 의해 알려진 임의의 적합한 붕해제, 예컨대 크로스카르멜로오스 나트륨(예컨대, Ac-Di-Sol®, Nymcel® ZSX, Primellose®, Solutab® 및 Vivasol®), 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(예컨대, Kollidon® 및 Polyplasdone™), 가교결합된 알긴산(예컨대, 알긴산 NF 및 Satialgine®), 칼슘 실리케이트, 및 나트륨 전분 글리콜레이트(예컨대, Explotab® 및 Vivastar® P)일 수 있다. 특히 바람직한 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트이다.
상기 압축 블렌드는 외부 윤활 압축 공정을 이용해 압축된다. 외부 윤활은 윤활제가 정제화 기계(예컨대, 타정기)에 적용될 때이다. 상기 윤활제는 정제화 기계의 금형 및/또는 펀치에 적용될 수 있다. 전형적으로, 상기 윤활제는 Pharma Technology에 의한 Matsui Exlub 시스템 또는 Pharma Spray 시스템과 같은 외부 윤활 시스템을 이용하여 건조 상태에서 금형 및/또는 펀치 상에 분무된다. 정확한 구동 파라미터는 사용되는 시스템에 의존적이다. 바람직하게는, 상기 윤활제는 약 300 내지 약 500 g/h, 보다 바람직하게는 350 내지 약 450 g/h의 투여 속도, 약 30 kPa 내지 50 kPa의 미립자화 공기압, 및 약 250 내지 약 500 Pa의 먼지 추출 압력으로 정제화 기계의 금형 및/또는 펀치 상에 분무된다. 상기 시스템은 일정한 양의 윤활제가 한 배치의 정제로부터 다른 배치까지 배치 전반에 걸쳐서 정제에 적용되도록 한다. 과량의 윤활제는 진공 시스템을 이용해 제거된다.
상기 압축 블렌드 자체는 선택적으로 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 윤활제, 즉 내부 윤활제를 포함할 수 있다. 상기 내부 윤활제는 바람직하게는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.5 wt% 이하, 바람직하게는 약 0.25 wt% 이하, 보다 바람직하게는 약 0.1 wt% 이하, 가장 바람직하게는 약 0.05 wt% 이하의 양으로 압축 블렌드에 존재한다.
상기 외부 또는 내부 윤활제는 기술자에 의해 알려진 임의의 적합한 윤활제일 수 있다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 수소화 식물성 오일(예컨대, Sterotex®, Lubritab® 및 Cutina®), 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜 4000-6000, 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 글리세릴 팔미토스테아레이트(예컨대, Precirol®), 글리세릴 베헤네이트 (Compitrol® 888), 나트륨 벤조에이트 또는 나트륨 스테아레이트 푸마레이트를 비제한적으로 포함한다. 특히 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
압축 블렌드의 압축은 본 기술분야에 알려진 임의의 적합한 정제화 기계를 이용해 수행될 수 있다. 적합한 정제화 기계의 예는 회전형 정제 기계(예컨대, Fette P1200 정제화 기계)이다. 정제화 기계에 대한 정확한 구동 파라미터는 사용되는 기계에 의존적이다.
바람직하게는, 압축 단계 동안의 압축 속도는 시간 당 약 1,000 내지 약 60,000 정제, 바람직하게는 시간 당 약 10,000 내지 약 50,000, 보다 바람직하게는 시간 당 약 15,000 내지 약 40,000, 보다 바람직하게는 시간 당 약 25,000 내지 약 35,000 정제, 예컨대 시간 당 약 30,000 정제이다. 시간 당 약 30,000 정제 이상의 압축 속도는 일반적으로 코어의 품질에 대해 부정적인 영향을 갖는다.
압축력은 압축 블렌드의 압축성 및 정제 코어의 원하는 물리적 특성에 의존한다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 전형적인 압축력은 약 25 내지 약 35 kN의 범위, 예컨대 약 29 kN이다.
상기 과립은 적어도 약 450 g/L 내지 약 750 g/L, 바람직하게는 약 540 g/L 내지 약 700 g/L의 부피 밀도를 갖는 것이 바람직하다. 부피 밀도는 눈금 실린더에서 100 g의 건조된 과립을 칭량하고 유럽 약전(Ph. Eur. 2.9.34)에 따라 부피를 기록함으로써 측정된다.
상기 압축 블렌드는 적어도 약 500 g/L 내지 800 g/L, 바람직하게는 약 600 g/L 내지 750 g/L의 부피 밀도를 갖는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 상기 압축 블렌드는 약 0.5 % 내지 약 1.4 %, 보다 바람직하게는 약 0.7 % 내지 약 1.0 %, 가장 바람직하게는 약 0.7 % 내지 약 0.8% 범위의 수분 함량(LOD)을 갖는다.
본 발명의 제2 측면에 따르면, 경구 투여용의 변형된 방출 약물 제형을 위한 코팅가능한 코어가 제공되고, 상기 코팅가능한 코어는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 적어도 70 wt%의 높은 약물 부하를 가지며, 상기 코어는
약 1,200 mg 초과의 양인 약물;
코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.5 wt% 미만의 양인 약리학적으로 허용가능한 윤활제;
코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 5 wt%의 양인 약리학적으로 허용가능한 붕해제; 및
선택적으로 하나 이상의 부가적인 약리학적으로 허용가능한 부형제;를 포함한다.
본 발명의 제3 측면에 따르면, 약물을 대상체의 장으로 운반하기 위한 경구 투여용 지연 방출 약물 제형이 제공되며, 상기 제형은
코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 적어도 70 wt%의 높은 약물 부하를 갖는 코팅가능한 코어; 및
상기 코어에 대한 코팅;을 포함하며,
상기 코어는
약 1,200 mg 초과의 양인 약물;
코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.5 wt% 미만의 양인 약리학적으로 허용가능한 윤활제;
코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 5 wt%의 양인 약리학적으로 허용가능한 붕해제; 및
선택적으로 하나 이상의 부가적인 약리학적으로 허용가능한 부형제;를 포함하고;
상기 코팅은 외부 층, 및 선택적으로 단리 층 및 내부 층으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 코어 및 외부 층 사이의 적어도 하나의 층을 포함하고;
상기 외부 층은 약 pH 5 이상에서 pH 역치를 갖는 필름-형성 장용 폴리머, 및 선택적으로 결장 박테리아 효소에 의해 분해되는 효소적으로 분해가능한 폴리머를 포함하고;
상기 내부 층은 장 유체 또는 위장 유체에 가용성인 폴리머성 물질을 포함하고, 상기 폴리머성 물질은 적어도 부분적으로 중화되고 비이온성인 폴리머인 폴리카르복시산 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, 상기 폴리머성 물질이 비이온성 폴리머인 경우, 상기 내부 층은 버퍼화제 및 염기로부터 선택되는 적어도 하나의 첨가제를 포함하고; 및
상기 단리 층은 장 유체 또는 위장 유체에 가용성인 비이온성 폴리머를 포함한다.
본 발명의 제4 측면에 따르면, 상기 제1 측면에 따른 약물을 결장으로 운반하기 위한 경구 투여용 지연 방출 약물 제형의 생산 방법이 제공되며, 상기 방법은
본 발명의 제1 측면의 방법에 따른 약물을 포함하는 코어를 형성하는 단계;
상기 코어를 용매 시스템에서 장 유체 또는 위장 유체에 가용성인 비이온성 폴리머를 포함하는 단리 층 코팅 제조물, 및 용매 시스템에서 장 유체 또는 위장 유체에 가용성인 폴리머성 물질을 포함하는 내부 층 코팅 제조물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 코팅 제조물을 이용해 코팅하여 중간(intermediate) 코팅된 코어를 형성하는 단계; 및
상기 중간 코팅된 코어를 약 pH 5 이상에서 pH 역치를 갖는 필름-형성 장용 폴리머, 및 선택적으로 용매 시스템에서 결장 박테리아 효소에 의해 분해되는 효소적으로 분해가능한 폴리머를 포함하는 외부 층 코팅 제조물로 코팅하여 외부 코팅된 코어를 형성하는 단계;를 포함하며,
여기서 장 유체 또는 위장 유체에 가용성인 상기 폴리머성 물질은 적어도 부분적으로 중화되고 비이온성인 폴리머인 폴리카르복시산 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, 상기 폴리머성 물질이 비이온성 폴리머인 경우, 상기 내부 층은 버퍼화제 및 염기로부터 선택되는 적어도 하나의 첨가제를 포함한다.
상기 코어는 상기 단리 층 코팅 제조물 또는 상기 내부 층 코팅 제조물을 이용해 직접 코팅되어 상기 중간 코팅된 코어를 형성할 수 있다. 대안적으로, 상기 코어는 상기 단리 층 코팅 제조물을 이용해 직접 코팅되어 단리 층 코팅된 코어를 형성한 후, 상기 내부 층 코팅 제조물을 이용해 직접 코팅되어 상기 중간 코팅된 코어를 형성할 수 있다.
상기 내부 층의 제3 폴리머성 물질이 비이온성 폴리머인 단리 층 및 내부 층 모두를 갖는 대안적 구현예에서, 상이한 비이온성 폴리머가 사용될 수 있다. 그러나, 상기 구현예에서 동일한 비이온성 폴리머가 상기 단리 층의 비이온성 폴리머로서 제3 폴리머성 물질을 위해 사용되는 것이 바람직할 수 있다.
상기 내부 코팅 제조물의 용매 시스템은 바람직하게는 수성이다.
상기 외부 층 코팅 제조물이 필름-형성 장용 폴리머 및 효소적으로 분해가능한 폴리머 모두를 포함하는 구현예에서, 상기 외부 층 코팅 제조물은 바람직하게는 수성 매체(또는 용매) 중의 상기 효소적으로 분해가능한 폴리머를 유기 매체(또는 용매) 중의 상기 필름-형성 장용 폴리머와 조합함으로써 형성된다.
상기 유기 매체는 C1 내지 C4 알코올; 메틸 글리콜; 부틸 글리콜; 아세톤; 메틸 글리콜 아세테이트; 및 그의 혼합물;로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 그러나, 상기 유기 매체는 바람직하게는 에탄올을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 유기 매체는 85 내지 98%의 에탄올, 예컨대 약 96%의 에탄올이다.
상기 유기 매체는 약 2% 내지 약 10%, 예컨대 약 6%, 폴리머 고형분을 함유할 수 있다.
상기 수성 매체는 물; C1 내지 C6 알코올; 및 그의 혼합물;로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 그러나, 상기 수성 매체는 바람직하게는 물 및 C1 내지 C6 알코올, 바람직하게는 부탄-1-올의 혼합물이다. 이러한 혼합물에서 물 대 알코올의 비는 적어도 5:1, 바람직하게는 약 11:1이다.
본 발명에 따른 제형으로부터의 방출은 전형적으로 적어도 원위 회장, 바람직하게는 결장까지 지연된다. 소정 제형으로부터의 방출은 또한 지속될 수 있다. 그러나, 바람직한 제형에서, 방출은 박동성(pulsatile)이다.
약물 방출을 위해 적합한 조건에 대한 초기 노출과 약물 방출의 시작 사이의 시간은 "지체 시간"으로 알려져 있다. 상기 지체 시간은 코팅의 두께 및 조성물을 포함하는 다수의 인자에 의존하며, 한 환자로부터 다른 환자까지 변할 수 있다. 본 발명에 따른 제형은 대개 결장 조건에서 적어도 10분의 지체 시간을 나타낸다. 대부분의 구현예에서, 상기 지체 시간은 약 10분 내지 약 8시간이다. 소정 경우에 있어서, 약물의 완전한 방출은 상기 조건에 노출된 후 5시간 이하, 예컨대 4시간 이하 내에 달성될 수 있다.
제형은 대개 산성 매체에서 2시간 후에 약물 방출이 10 wt% 미만이면 위 저항성인 것으로 정의된다. 본 발명에 따른 제형은 전형적으로 산성 매체에서 10 wt% 훨신 미만의 약물 방출을 나타내고, 위 저항성으로 간주될 수 있다. 상기 제형은 대개 산성 매체에서 1 wt% 미만의 약물 방출을 나타내고, 전형적으로 산성 매체에서 실질적으로 약물 방출을 나타내지 않는다. 전분이 아크릴레이트 필름-형성 물질과 조합되어 코어에 대한 코팅의 외층을 형성할 때, 전형적으로 5% 미만의 약물 방출이 위 및 소장을 모방하는 조건에서 5시간에 걸쳐서 일어난다.
코팅가능한 코어
코팅가능한 코어("코어")는 그 위에 코팅이 적용될 수 있는 압축에 의해 형성된 고체 바디(solid body)이다. 바람직한 구현예에서, 상기 코팅가능한 코어는 정제이다.
상기 코어는 코팅되지 않을 수 있거나, 상기 코어는 그 위에 외부 층 코팅이 직접 적용되는 단리 층 및/또는 내부 층으로 사전-코팅될 수 있다. 상기 단리 층 및 내부 층은 아래에 보다 상세히 논의된다.
상기 코어는 적어도 하나의 약물을 포함한다. 본 발명의 구현예에 따른 코어는 제형에서 넓은 범위의 약물을 투여하기 위해 사용되도록 디자인된다. 상기 코어는 전형적으로 유일한 치료적 활성 성분으로서 단일 약물을 포함한다. 그러나, 하나 초과의 약물이 단일 코팅가능한 코어 내에 투여될 수 있다.
적합한 약물은 공지된 지연 방출 경구 제형을 이용하고 장 투여용으로 알려져 있는 약물을 포함한다. 본 발명은 국소 또는 전신 효과를 갖는 약물을 투여하기 위해 사용될 수 있다.
코어 내의 약물의 정체성(identity)은 치료되는 증상에 의존하는 것이 자명하다. 이와 관련하여, 본 발명은 IBD(크론 질환 및 궤양성 대장염을 포함함); IBS; 변비; 설사; 감염; 및 암종, 특히 결장암 또는 결장직장암;의 치료에 있어서 특별한 적용분야를 갖는다.
본 발명은 카르복시산기와 같은 적어도 하나의 산성 기를 포함하는 약물의 장 투여에 있어서 특별한 적용분야를 갖는다. 이러한 약물은 산성 약물 또는 양쪽이온성 약물일 수 있다. 이러한 약물의 예는 5-아미노살리실산("5-ASA", 또는 메살라진)이다.
IBD의 치료 또는 예방을 위하여, 상기 코어는 항-염증제(예컨대, 5-ASA); 스테로이드(예컨대, 프레드니솔론; 부데소니드 또는 플루티카손); 면역억제제(예컨대, 아자티오프린; 시클로스포린; 및 메토트렉세이트); 항생제; 및 펩티드, 단백질 및 항체 단편을 포함하는 생물학적 제제;로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약물을 포함할 수 있다. 생물학적 제제의 적합한 예는 알칼리성 포스파타아제 및 항-TNF 항체, 예컨대 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르툴리주맙 페골, 골리무맙 및 우스테키누맙를 포함한다.
암의 치료 또는 예방을 위하여, 상기 코어는 적어도 하나의 항-신생물제를 포함할 수 있다. 적합한 항-신생물제는 플루오로우라실; 메토트렉세이트; 닥티노마이신; 블레오마이신; 에토포시드; 탁솔; 빈크리스틴; 독소루비신; 시스플라틴; 다우노루비신; VP-16; 랄티트렉시드; 옥살리플라틴; 및 약리학적으로 허용가능한 그의 유도체 및 염;을 포함한다. 주로 대장염을 앓는 환자에서 결장암 또는 결장직장암을 예방하기 위하여, 상기 제형은 항-염증제인 5-ASA, 설린닥, 셀레콕시브 및/또는 에플로르니틴(DFMO)을 포함할 수 있다.
IBS, 변비, 설사 또는 감염의 치료 또는 예방을 위하여, 상기 코어는 상기 증상의 치료 또는 예방에 적합한 적어도 하나의 활성제를 포함할 수 있다.
상기 약물의 약리학적으로 허용가능한 유도체 및/또는 염이 또한 상기 코팅가능한 코어에 사용될 수 있다. 프레드니솔론의 적합한 염의 예는 메틸 프레드니솔론 나트륨 숙시네이트이다. 추가 예는 플루티카손 프로피오네이트이다.
본 발명은 IBD(특히, 궤양성 대장염)를 치료하거나 (주로 대장염 환자에서) 결장암 또는 결장직장암을 예방하는데 있어서 특별한 적용분야를 가지며, 이들 모두 5-ASA를 이용한다. 또한 결장을 통해 전신 순환 내로 약물을 진입하는 포털로서의 적용분야를 갖는다. 이것은 상부 위장관에서 불안정한 펩티드 및 단백질 약물에 대해 특히 이점이 있다. 본 발명은 또한 시간요법(chronotherapy)의 목적을 위해 이용될 수 있다.
상기 코어는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 적어도 약 70 wt%의 높은 약물 부하를 갖는다. 바람직하게는, 상기 코어는 약 75 wt% 내지 약 95 wt%, 또는 약 80 wt% 내지 약 95 wt%, 예컨대 약 85 wt% 내지 약 90 wt%의 약물 부하를 갖는다.
본 발명의 제1 측면에 따른 방법은 임의의 크기의 코어를 생산하기 위해 사용될 수 있으며, 예를 들면 상기 약물은 약 350 mg 내지 약 1,650 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 1,650 mg, 또는 약 750 mg 내지 약 1,650 mg, 또는 약 1,150 mg 내지 약 1,650 mg, 또는 약 1,450 mg 내지 약 1,650 mg, 또는 약 1,550 mg 내지 약 1,650 mg의 양으로 코어에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 상기 약물은 약 400 mg, 약 800 mg, 약 1,200 mg, 약 1,500 mg, 또는 약 1,600 mg으로부터 선택되는 양으로 코어에 존재한다. 본 발명의 제1 측면의 방법이 약 1,200 mg 초과의 약물을 포함하는 코어를 생산하기 위해 사용될 때 특히 이점이 있다.
본 발명의 제2 및 제3 측면에 관한 구현예에서, 상기 약물은 약 1,200 mg 초과의 양으로 코어에 존재한다. 상기 약물은 약 1,250 mg 내지 약 1,650 mg, 또는 약 1,450 mg 내지 약 1,650 mg, 또는 약 1,550 mg 내지 약 1,650 mg, 또는 약 1,600 mg의 양으로 코어에 존재하는 것이 바람직하다.
상기 코어는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 5 wt%의 양으로 붕해제를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 상기 붕해제는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 3 wt%의 양으로 존재한다. 상기 붕해제는 기술자에 의해 알려진 임의의 적합한 붕해제, 예컨대 크로스카르멜로오스 나트륨(예컨대, Ac-Di-Sol®) 및 나트륨 전분 글리콜레이트(예컨대, Explotab® 및 Vivastar® P)일 수 있다. 특히 바람직한 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트이다.
본 발명의 제2 및 제3 측면에 관한 구현예에서, 상기 코어는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.5 wt% 미만의 양으로 약학적으로 허용가능한 윤활제를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 상기 윤활제는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.25 wt% 이하, 보다 바람직하게는 약 0.1 wt% 이하, 가장 바람직하게는 약 0.05 wt% 이하의 양으로 존재한다. 바람직한 윤활제는 상기에 상세히 기재된 것과 같다.
코어는 상기에 상세히 기재된 것과 같은 하나 이상의 부가적인 약리학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 상기 코어는 전형적으로 약물(들)과 충진제 또는 희석제 물질, 예컨대 락토오스 또는 미세결정질 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 물질; 결합제, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 또는 미세결정질 셀룰로오스; 붕해제, 예컨대 크로스카르멜로오스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 유동 조절제, 예컨대 콜로이드성 이산화실리콘, 및/또는 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트의 혼합물로 이루어진다.
상기 코어는 0% 내지 약 0.5% 미만, 바람직하게는 0% 내지 약 0.25% 미만, 보다 바람직하게는 약 0% 내지 약 0.2% 미만, 가장 바람직하게는 0% 내지 약 0.1% 미만의 파쇄성을 갖는 것이 바람직하다. 파쇄성은 정제 또는 정제 코어가 압축 후에 깨지거나, 바스러지거나, 부서지는 경향성으로 정의된다. 파쇄성은 유럽 약전(Ph. Eur. 2.9.7)에 따른 파쇄성 시험기를 이용해 측정된다.
상기 코어는 유럽 약전(Ph. Eur. 2.9.1)에 따라 측정될 때 물에서 약 10분 미만, 바람직하게는 약 5분 미만의 붕해 시간을 갖는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 상기 코어는 약 200 N 내지 약 330 N, 보다 바람직하게는 약 230 N 내지 약 300 N, 가장 바람직하게는 약 250 N 내지 약 280 N 범위의 경도를 갖는다. 정제 코어 경도는 유럽 약전(Ph. Eur. 2.9.8)에 따라 정제 경도 시험기를 이용해 측정된다.
상기 코어는 바람직하게는 약 8.5 내지 약 9.2 ㎜의 높이(두께)를 갖는다. 코어(정제) 두께는 전형적으로 전기 캘리퍼를 이용해 측정된다.
효소적으로 분해가능한 폴리머(제1 폴리머성 물질)
효소적으로 분해가능한 폴리머는 대상체의 결장에서 발견되는 하나 이상의 박테리아 효소(결장 박테리아 효소)에 의해 분해된다. 이러한 효소는 결장 박테리아에 의해 생산되며, 알파-아밀라아제, 베타-아밀라아제 및 이소-아밀라아제와 같은 아밀라아제; 아밀로풀루나아제, 글루코아밀라아제, 알파-글루코시다아제, 말토제닉(maltogenic)-아밀라아제, 글리코실트랜스퍼라아제 및 아밀로말타아제를 포함한다.
본 기술분야의 기술자는 보통의 일반적 지식의 일부를 포함하는 기술을 이용하여 물질이 결장 박테리아에 의한 공격에 예민한지 여부를 결정할 수 있다. 예를 들면, 소정량의 해당 물질은 결장에서 발견되는 박테리아 유래의 효소를 함유하는 분석법에 노출될 수 있고, 시간에 따른 물질의 중량 변화가 측정될 수 있다.
효소적으로 분해가능한 폴리머는 바람직하게는 폴리사카라이드이다. 적합한 폴리사카라이드는 전분; 아밀로오스; 아밀로펙틴; 키토산; 콘드로이틴 설페이트; 시클로덱스트린; 덱스트란; 풀루란; 카라기난; 스클레로글루칸; 키틴; 쿠르둘란, 레반 및 헤미셀룰로오스, 예컨대 자일란, 글루쿠로노자일란, 아라비노자일란, 글루코만남, 자일로글루칸을 비제한적으로 포함한다. 상기 폴리사카라이드는 바람직하게는 전분이다. 전분은 대개 자연 공급원, 예컨대 곡물; 콩; 및 덩이줄기;로부터 추출된다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 전분은 전형적으로 식품 등급 전분이며, 쌀 전분; 밀 전분; 옥수수(또는 메이즈) 전분; 완두 전분; 감자 전분; 고구마 전분; 타피오카 전분; 수수 전분; 사고(sago) 전분; 및 칡 뿌리 전분;을 포함한다. 메이즈 전분을 사용하는 것이 아래에 예시된다.
전분은 전형적으로 2가지 상이한 폴리사카라이드, 다시 말해 아밀로오스 및 아밀로펙틴의 혼합물이다. 상이한 전분은 상기 2가지 폴리사카라이드를 상이한 비율로 가질 수 있다. 가장 자연적인(미변형된) 메이즈 전분은 약 20 wt% 내지 약 30 wt%의 아밀로오스와 적어도 실질적으로 아밀로펙틴으로 구성된 나머지를 갖는다.
적합한 전분은 "고-아밀로오스" 및 "저-아밀로오스" 전분을 포함한다. 고-아밀로오스 전분이 특히 바람직하다.
"고-아밀로오스" 전분은 적어도 50 wt%의 아밀로오스를 갖는 전분이다. 특히 적합한 전분은 약 50 wt% 내지 약 75 wt%, 바람직하게는 약 50 wt% 내지 약 70 wt%, 보다 바람직하게는 약 50 wt% 내지 약 65 wt%, 가장 바람직하게는 약 50 wt% 내지 약 60 wt%, 예컨대 약 55 wt%의 아밀로오스를 갖는다.
"저-아밀로오스" 전분은 50 wt% 미만의 아밀로오스 및 적어도 50 wt%의 아밀로펙틴, 예컨대 최대 75 wt%의 아밀로펙틴, 심지어 최대 99 wt%까지의 아밀로펙틴을 갖는 전분이다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 전분은 전형적으로 적어도 0.1 wt%, 예컨대 적어도 10 wt% 또는 15 wt%, 바람직하게는 적어도 35 wt%의 아밀로오스를 갖는다. 이러한 전분은 99.9 wt% 이하, 예컨대 90 wt% 또는 85 wt% 이하, 바람직하게는 65 wt% 이하의 아밀로펙틴을 갖는다. 이러한 전분은 최대 약 99 wt%의 아밀로오스 및 1 wt% 이상의 아밀로펙틴을 가질 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 전분은 최대 100%의 아밀로펙틴, 보다 전형적으로는 약 0.1 wt% 내지 약 99.9 wt%의 아밀로펙틴을 가질 수 있다. 상기 전분은, 예를 들어, 미변형된 찰옥수수 전분일 수 있다. 이것은 전형적으로 약 100%의 아밀로펙틴을 포함한다.
바람직한 전분은 50 wt% 이하의 아밀로펙틴을 갖는다. 특히 적합한 전분은 약 25 wt% 내지 약 35 wt%의 아밀로펙틴, 예컨대 약 30 wt%의 아밀로펙틴을 갖는다.
본 기술분야의 기술자는 임의의 해당 전분에서 아밀로오스 및 아밀로펙틴의 상대적 비율을 결정할 수 있다. 예를 들면, 근-적외선(NIR) 분광법은 공지된 양의 2가지 성분의 실험실-생산된 혼합물을 이용한 NIR에 의해 수득된 교정 곡선을 이용하여 전분의 아밀로오스 및 아밀로펙틴 함량을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 추가로, 전분은 아밀로글루코시다아제를 이용하여 글루코오스로 가수분해될 수 있다. 효소에 의해 촉매된 일련의 인산화 및 산화 반응의 결과 환원된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NADPH)가 형성된다. 형성된 NADPH의 함량은 원래의 글루코오스 함량과 화학량론적이다. 이러한 절차를 위한 적합한 테스트 키트가 이용가능하다(예컨대, R-Biopharm GmbH, Germany). 사용될 수 있는 다른 방법은 코팅을 박테리아 효소, 예컨대 α-아밀라아제에 의해 소화시켜서 모세관 컬럼을 이용한 기체-액체 크로마토그래피에 의해 정량될 수 있는 단쇄 지방산(SCFA)을 생성하게 하는 것을 수반한다.
바람직한 전분은 "기성품(off-the-shelf)" 전분, 즉 본 발명의 문맥에서 사용하기 이전에 가공을 필요로 하지 않는 전분이다. 특히 적합한 "고-아밀로오스" 전분의 예는 Eurylon® 6 및 Amylo N-400(Roquette, Lestrem, France) 또는 Amylogel 03003(Cargill, Minneapolis, USA)을 포함하며, 이들 모두는 약 50-70 wt%의 아밀로오스를 갖는 메이즈 전분의 예이다.
바람직한 구현예에서, 코어 상에 필름 코팅으로 적용되는 적절한 비의 2가지 적합한 폴리머의 혼합물은 위 및 소장에서 약물 방출을 적어도 최소화하고, 실질적으로 제거할 수 있는 것으로 나타났다. 결장에서 후속하는 약물 방출은 조합된 활성 생리학적 촉발, 즉 제2 물질, 특히 Eudragit® S의 용출, 및 제1 물질, 예컨대 전분 또는 아밀로오스의 소화에 의해 일어나는 것으로 여겨진다.
필름-형성 장용 폴리머(제2 폴리머성 물질)
필름-형성 장용 폴리머는 pH 민감성이며, 약 pH 5 이상에서 pH 역치를 갖는다. 상기 "pH 역치"는 그 미만에서는 불용성이고 그 이상에서는 가용성인 pH이다. 따라서, 주위 매체의 pH는 상기 폴리머성 물질의 용출을 촉발한다. 따라서, 상기 장용 폴리머는 pH 역치 미만에서는 전혀(또는 실질적으로 전혀) 용해되지 않는다. 주위 매체의 pH가 pH 역치에 도달(또는 상회)하면, 제2 물질은 가용성이 된다.
"불용성"은, 본 발명자들은 해당 pH에서 용해되기 위하여 1 g의 제2 물질이10,000 ㎖ 초과의 용매(주위 매체)를 필요로 함을 의미한다.
"가용성"은, 본 발명자들은 해당 pH에서 용해되기 위하여 1 g의 제2 물질이 10,000 ㎖ 미만, 바람직하게는 5,000 ㎖ 미만, 보다 바람직하게는 1,000 ㎖ 미만, 보다 더 바람직하게는 100 ㎖ 미만 또는 10 ㎖의 용매를 필요로 함을 의미한다.
"주위 매체"는 바람직하게는 위장관 내의 매체, 예컨대 위액 또는 장액을 의미한다. 대안적으로, 상기 주위 매체는 위장관 내의 매체의 시험관내 등가물일 수 있다.
위액의 정상 pH는 대개 1 내지 3의 범위이다. 상기 장용 폴리머는 pH 5 미만에서는 불용성이고 약 pH 5 이상에서는 가용성이며, 따라서 대개 위액에서는 불용성이다. 이러한 물질은 위-저항성 물질로 나타낼 수 있다.
상기 장용 폴리머는 pH 5 이상, 예컨대 약 pH 5.5 이상, 바람직하게는 약 pH 6 이상, 보다 바람직하게는 약 pH 6 이상의 pH 역치를 갖는다. 상기 장용 폴리머는 전형적으로 약 pH 8 이하, 예컨대 약 pH 7.5 이하, 바람직하게는 약 pH 7.2 이하의 pH 역치를 갖는다. 바람직하게는, 상기 제2 폴리머성 물질은 장 유체에서 발견되는 pH의 범위 내에서 pH 역치를 갖는다.
장 유체의 pH는 사람마다 다양할 수 있지만, 건강한 인간에서는 일반적으로 십이지장에서 약 pH 5 내지 6, 공장에서 약 6 내지 8, 회장에서 약 7 내지 8, 및 결장에서 약 6 내지 8이다. 상기 제2 폴리머성 물질은 바람직하게는 약 6.5의 pH 역치를 가지며, 즉 pH 6.5 미만에서는 불용성이고 약 pH 6.5 이상에서는 가용성이며, 보다 바람직하게는 약 7의 pH 역치를 가지며, 즉 pH 7 미만에서는 불용성이고 약 pH 7 이상에서는 가용성이다.
물질이 가용성이 되는 pH 역치는 본 기술분야의 기술자에게 보통의 일반적 지식의 일부가 되는 간단한 적정 기술에 의해 결정될 수 있다.
적합한 필름-형성 장용 폴리머의 예는 아크릴레이트 폴리머, 셀룰로오스 폴리머 또는 폴리비닐계 폴리머를 포함한다. 적합한 셀룰로오스 폴리머의 예는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP); 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT); 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP) 및 히드로프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 포함한다. 적합한 폴리비닐계 폴리머의 예는 include 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP)를 포함한다.
상기 필름-형성 장용 폴리머는 바람직하게는 (메타)아크릴산 및 (메타)아크릴산 C1-4 알킬 에스테르의 코-폴리머, 예를 들어, 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르의 코폴리머이다. 이러한 폴리머는 폴리(메타크릴산/메틸 메타크릴레이트) 코-폴리머로 알려져 있다. 이러한 코-폴리머의 적합한 예는 대개 음이온성이며, 지속 방출 폴리메타크릴레이트는 아니다. 코-폴리머 내의 카르복시산기 대 메틸 에스테르기의 비("산:에스테르 비")는 상기 코-폴리머가 가용성인 pH를 결정한다. 상기 산:에스테르 비는 약 2:1 내지 약 1:3, 예컨대 약 1:1, 또는 바람직하게는 약 1:2일 수 있다. 바람직한 음이온성 코-폴리머의 분자량(MW)은 대개 약 120,000 내지 150,000, 바람직하게는 약 135,000이다.
바람직한 음이온성 폴리(메타크릴산/메틸 메타크릴레이트) 코-폴리머는 Eudragit® L(약 1:1의 산:에스테르 비; 약 135,000의 MW; 약 6의 pH 역치); Eudragit® S(약 1:2의 산:에스테르 비; 약 135,000의 MW; 약 7의 pH 역치); 및 Eudragit® FS(폴리(메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/메타크릴산); 약 1:10의 산:에스테르 비; 약 220,000의 MW; 약 7의 pH 역치)를 포함한다.
상기 필름-형성 장용 폴리머는 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 코폴리머일 수 있다. Eudragit® L100-55 폴리(메타크릴산/에틸 아크릴레이트); 약 1:1의 산:에스테르 비; 약 250,000의 MW; 약 6의 pH 역치. 상기 Eudragit® 코-폴리머는 Evonik(Darmstadt, Germany)에 의해 제조 및/또는 유통된다.
필름-형성 장용 폴리머의 혼합물이 적절하게 사용될 수 있다. 적합한 혼합물의 예는 Eudragit® L 및 Eudragit® S의 혼합물, 예컨대 1:1 혼합물을 포함할 것이다. 그러나, 특정 필름 형성 폴리머 물질, 예컨대 폴리(메타크릴산/메틸 메타크릴레이트) 코-폴리머를 단독으로 사용하는 것이 바람직하다.
필름-형성 장용 폴리머로서 Eudragit® S를 단독으로 사용하는 것이 특히 바람직하다.
외부 층
효소적으로 분해가능한 폴리머 대 필름-형성 장용 폴리머의 비율은 전형적으로 적어도 1:99, 예컨대 적어도 10:90, 바람직하게는 적어도 25:75이다. 상기 비율은 전형적으로 99:1 이하, 예컨대 75:25 이하, 바람직하게는 60:40 이하이다. 일부 구현예에서, 상기 비율은 35:65 이하일 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 상기 비율은 10:90 내지 75:25, 예컨대 10:90 내지 60:40, 바람직하게는 25:75 내지 60:40이다. 일부 특히 바람직한 구현예에서, 상기 비율은 15:85 내지 35:65, 예컨대 25:75 내지 35:65, 바람직하게는 약 30:70이다. 다른 특히 바람직한 구현예에서, 상기 비율은 40:60 내지 약 60:40, 예컨대 약 50:50이다.
선택적으로, 필름 형성을 위한 가소제(예컨대, 트리에틸 시트레이트), 항-점성제(예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 GMS) 및 계면활성제(예컨대, 폴리소르베이트 80)로부터 선택되는 부형제와 같은 종래의 부형제는 외부 코팅 제조물의 최종 조성물의 최대 30 중량%까지의 양으로 포함될 수 있다.
상기 코어의 외부 층 코팅의 두께는 전형적으로 약 10 ㎛ 내지 약 150 ㎛이다. 그러나, 특정 코팅의 두께는 코팅의 조성물 및 코어의 크기에 의존할 것이다. 예를 들면, 코팅의 두께는 상기 코팅 내의 폴리사카라이드의 양과 직접적으로 비례한다. 따라서, 상기 코팅이 고-아밀로오스 전분 및 Eudragit® S를 약 30:70 내지 60:40의 비로 포함하는 구현예에서, 상기 코팅의 두께는 약 70 ㎛ 내지 약 130 ㎛, 바람직하게는 약 90 ㎛ 내지 약 110 ㎛일 수 있다.
상기 외부 코팅 내의 장용 폴리머의 양은 코어의 크기와 무관하다. 상기 외부 층은 전형적으로 장용 폴리머의 건조 중량 기준으로 약 2 ㎎/㎠ 내지 약 10 ㎎/㎠, 예컨대 약 2 ㎎/㎠ 내지 약 8 ㎎/㎠, 또는 약 3 ㎎/㎠ 내지 약 8 ㎎/㎠, 또는 약 4 ㎎/㎠ 내지 약 8 ㎎/㎠, 또는 약 6 ㎎/㎠ 내지 약 8 ㎎/㎠, 또는 약 7 ㎎/㎠ 내지 약 8 ㎎/㎠, 예컨대 약 7.5 ㎎/㎠의 장용 폴리머의 코팅량을 갖는다. 전형적인 코어는 약 5×10-4 m 내지 약 25 ㎜의 직경을 갖는다.
내부 층
본 발명에 따른 제형은 선택적으로 코어 및 외부 층 사이에 내부 층을 포함한다. 상기 내부 층은 장 유체 또는 위장 유체(위 및 장 유체 모두)에 가용성인 제3 폴리머성 물질을 포함한다.
"위 유체"는, 본 발명자들은 포유동물, 특히 인간의 위 내의 수성 유체를 의미한다. 상기 유체는 최대 약 0.1 N의 염산 및 상당한 함량의 염화칼륨 및 염화나트륨을 함유하며, 소화 효소를 활성화시키고 섭취된 단백질을 변성시킴으로써 소화에 있어서 중요한 역할을 한다. 위산은 위 내벽의 세포에 의해 생산되고, 다른 세포는 상기 위 유체가 너무 산성으로 되는 것을 방지하는 버퍼로 작용하는 비카르보네이트를 생산한다.
"장 유체"는, 본 발명자들은 포유동물, 특히 인간의 장의 내강(lumen) 내의 유체를 의미한다. 장 유체는 장의 내벽의 샘(gland)으로부터 분비되는 연황색 수성 유체다. 장 유체는 소장에서 발견되는 유체, 즉 십이지장에서 발견되는 유체(또는 "십이지장 유체"), 공장에서 발견되는 유체(또는 "공장 유체") 및 회장에서 발견되는 유체(또는 "회장 유체"), 및 대장에서 발견되는 유체, 예컨대 "결장 유체"를 포함한다.
기술자는 폴리머가 위 유체 및/또는 장 유체에 가용성인지 여부를 용이하게 결정할 수 있다. 폴리머가 1 내지 3의 pH에서 물(또는 수성 용액, 예컨대 버퍼 용액)에 가용성이면, 상기 폴리머는 전형적으로 위 유체에 가용성일 것이다. 유사하게, 폴리머가 5 내지 8의 pH에서 물(또는 수성 용액, 예컨대 버퍼 용액)에 가용성이면, 상기 폴리머는 전형적으로 장 유체에 가용성일 것이다. 대안적으로, 위 유체 및 장 유체의 조성물은 알려져 있고, 시험관내에서 복제될 수 있다. 폴리머가 시험관내에서 인공 위 유체 또는 장 유체에 가용성이면, 이것은 전형적으로 각각 생체내에서 위 유체 또는 장 유체에 가용성일 것이다.
임의의 약리학적으로 허용가능한 수용성 필름-형성 폴리머는 원칙적으로 제3 폴리머성 물질로 사용하기에 적합하다. 상기 수용성 폴리머의 용해도는 pH에 의존적일 수 있으며, 즉 상기 폴리머성 물질은 pH 역치를 갖는 pH 민감성 폴리머일 수 있다.
상기 폴리머성 물질은 위 유체, 십이지장 유체, 공장 유체 및 회장 유체로부터 선택되는 적어도 하나의 유체에 가용성일 수 있다. 그러나, 바람직한 구현예에서, 물에서 상기 제3 폴리머성 물질의 용해도는 적어도 장에서 발견되는 pH 범위 이내에서는 pH에 의존적이 아니다. 바람직한 구현예에서, 상기 제3 폴리머성 물질은 임의의 지점에서 위 및 장의 유체, 즉 위장 유체에 가용성이다.
제3 폴리머성 물질로 사용하기에 적합한 폴리머는 바람직하게는 수성 매체에서 이온화가능하여 음이온을 형성하는 기를 함유한다. 이러한 폴리머는 본 기술분야에서 "음이온성" 폴리머로 알려져 있다. 적합한 음이온성 폴리머는 폴리카르복시산 폴리머, 즉 장 유체와 같은 수성 매체에서 이온화가능하여 카르복실레이트 음이온을 형성하는 복수의 카르복시산 작용기를 함유하는 폴리머 또는 코-폴리머를 포함한다.
제3 폴리머성 물질이 폴리카르복시산 폴리머인 구현예에서, 상기 제3 폴리머성 물질은 적어도 부분적으로 중화되며, 즉 상기 카르복시산기의 적어도 일부, 예컨대 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 25%, 보다 바람직하게는 적어도 50%, 가장 바람직하게는 적어도 90%가 카르복실레이트 음이온의 형태인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 구현예에서, 상기 제3 폴리머성 물질 내의 모든 카르복시산기는 카르복실레이트 음이온의 형태이다. 이러한 폴리머는 본 명세서에서 "완전히 중화된"으로 나타낸다.
바람직한 구현예에서, 제2 및 제3 폴리머성 물질은 동일한 폴리카르복시산 폴리머에 기반하며, 상기 제3 폴리머성 물질은 상기 제2 폴리머성 물질보다 더 높은 중화도를 갖는다. 예를 들면, 특정 폴리카르복시산 폴리머의 경우, 상기 제2 폴리머성 물질은 비-중화된 형태이고, 상기 제3 폴리머성 물질은 부분적으로 또는 완전히 중화된 형태일 수 있다. 대안적으로, 상기 제2 폴리머성 물질은 부분적으로 중화된 형태이고, 상기 제3 폴리머성 물질 또한 (비록 더 큰 정도로 부분적으로 중화되지만) 부분적으로 중화된 형태, 또는 완전히 중화된 형태일 수 있다.
적합한 폴리카르복시산 폴리머의 예는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 잔탄 검, 알기네이트 및 셸락을 포함한다. 그러나, 상기 폴리카르복시산 폴리머는 바람직하게는 (메타)아크릴산 및 (메타)아크릴산 알킬, 예컨대 C1-4 알킬의 코-폴리머로부터 선택되고, 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르의 에스테르 및 코폴리머가 특히 적합하다. 이러한 폴리머는 폴리(메타크릴산/메틸 메타크릴레이트) 코-폴리머 또는 "폴리메타크릴레이트"로 알려져 있다. 코-폴리머에서 카르복시산기 대 메틸 에스테르기의 비("산:에스테르 비")는 상기 코-폴리머가 가용성인 pH를 결정한다. 상기 산:에스테르 비는 약 2:1 내지 약 1:3, 예컨대 약 1:1, 또는 바람직하게는 약 1:2일 수 있다. 바람직한 음이온성 코-폴리머의 분자량(MW)은 대개 약 120,000 내지 150,000, 바람직하게는 약 125,000 또는 약 135,000이다.
상기 제3 폴리머성 물질에 대한 바람직한 코-폴리머는 상기 제2 폴리머성 물질에 관한 상기 섹션에서 상세히 논의되며, Eudragit® L; Eudragit® S; Eudragit® FS 30 D; Eudragit® L30D-55; 및 Eudragit® L100-55;를 포함한다.
바람직하게는, 상기 제3 폴리머성 물질로 사용되는 예시적 폴리머는 적어도 부분적으로, 보다 바람직하게는 완전히 중화된 형태이다.
상기 제3 폴리머성 물질로 사용하기에 적합한 부분적으로 중화된 폴리머 및 그 제조 방법은, 예를 들면 US2008/0200482A 및 WO2008/135090A로부터 본 기술분야에 알려져 있다. 상기 폴리머는 코팅 용액에 추가적인 염기를 첨가함으로써 완전히 중화될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 상기 제3 폴리머성 물질은 (메타)아크릴산 및 (메타)아크릴산 C1-4 알킬 에스테르의 적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전히 중화된 코-폴리머이다. 특히 바람직한 구현예에서, 상기 제3 폴리머성 물질은 (메타)아크릴산 및 (메타)아크릴산 메틸 에스테르, 특히 Eudragit® S의 완전히 중화된 코-폴리머이다. 본 발명자들은 완전히 중화된 Eudragit® S가 필름을 형성할 수 있고, 적어도 장에서 발견되는 pH의 범위, 예컨대 약 pH 5 내지 약 pH 8에 비의존적으로 물에 용이하게 및 완전히 가용성임을 관찰하였다. 완전히 중화된 Eudragit® S는 본 발명에서 상기 제3 폴리머성 물질로 사용하기에 특히 바람직하다.
상기 제3 폴리머성 물질로 사용하기에 적합한 다른 폴리머는 약리학적으로 허용가능한 비이온성 폴리머, 즉 수성 매체에서 이온화되지 않는 약리학적으로 허용가능한 폴리머를 포함한다. 상기 구현예에서, 상기 내부 층은 부가적으로 버퍼화제 및 염기로부터 선택되는 적어도 하나의 첨가제를 포함한다. 특히, 상기 구현예의 내부 층은 바람직하게는 염기, 및 선택적으로 버퍼화제를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 내부 층은 버퍼화제 및 염기 모두를 포함한다. 버퍼화제 및 염기의 적합한 예는 아래에 논의된다.
적합한 비이온성 폴리머의 예는 메틸셀룰로오스(MC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리(에틸렌옥사이드)-그래프트(graft)-폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리디논(PVP), 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 폴리비닐알코올(PVA)을 포함한다. 비이온성 폴리머의 혼합물이 사용될 수 있다.
필름-형성 폴리머 물질의 혼합물이 적절하게 사용될 수 있다. 이러한 혼합물 내의 폴리머 성분은 음이온성 폴리머, 비이온성 폴리머, 또는 음이온성 및 비이온성 폴리머의 혼합물일 수 있다. 적합한 혼합물의 예는 Eudragit® L 및 Eudragit® S의 혼합물, 예컨대 1:1 혼합물, 및 Eudragit® S 및 HPMC의 혼합물, 예컨대 1:1 혼합물을 포함할 것이다. 그러나, 특정 필름-형성 폴리머성 물질, 예컨대 폴리(메타크릴산/메틸 메타크릴레이트) 코-폴리머, 특히 Eudragit® S를 단독으로 사용하는 것이 바람직하다.
바람직한 구현예에서, 내부 층은 적어도 하나의 염기를 포함한다. 상기 염기의 목적은 장 유체가 외부 층을 침투하기 시작할 때 상기 외부 층의 아랫면(underside)에 알칼리성 환경을 제공하는 것이다. 임의의 특정 이론에 구애됨이 없이, 본 발명자들은 알칼리성 환경의 pH가 제2 폴리머성 물질의 pH 역치 이상이기 때문에, 상기 알칼리성 환경은 외부 층의 용출과 이로 인한 붕해를 촉진하고, 이로 인해 외부 코팅이 용해 및/또는 붕해될 때 제형으로부터 약물의 방출을 가속화한다고 여긴다.
원칙적으로, 임의의 약리학적으로 허용가능한 염기가 사용될 수 있다. 상기 염기는 전형적으로 비-폴리머성 화합물이다. 적합한 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화암모늄과 같은 무기 염기, 및 트리에탄올아민, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산삼나트륨, 시트르산삼나트륨 또는 트리에틸아민과 같이 생리학적으로 용인되는 아민과 같은 유기 염기를 포함한다.
상기 염기는 바람직하게는 히드록시드 염기, 알칼리 금속 비카르보네이트, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 포스페이트, 알칼리 금속 시트레이트, 또는 생리학적으로 용인되는 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 염기는 히드록시드 염기이고, 특히 바람직하게는 수산화나트륨이다.
상기 제3 폴리머성 물질이 완전히 중화된 폴리카르복시산 폴리머인 구현예에서, 상기 내부 층 내부에 포획된 염기는 대개 폴리머를 중화시키고 내부 코팅 제조물의 pH를 약 pH 7.5 내지 약 pH 10의 pH로 조정하기 위해 사용되는 염기이다(아래 참조).
상기 제3 폴리머성 물질이 비이온성 폴리머인 구현예에서, 상기 내부 층은 대개 염기, 또는 보다 전형적으로는 염기 및 버퍼화제의 조합을 포함한다.
상기 내부 층 내에 존재하는 염기의 양은 해당 배치의 코어를 코팅하기 이전의 내부 코팅 제조물의 최종 pH; 배치 내에 코팅되는 코어의 수; 배치의 코팅 공정에 사용되는 내부 층 코팅 제조물의 양;에 적어도 부분적으로 의존할 것이다.
상기 내부 코팅은 바람직하게는 적어도 하나의 버퍼화제를 포함한다. 상기 버퍼화제의 목적은 장 유체가 외부 층을 침투하기 시작할 때 상기 외부 층의 아랫면에 버퍼 능력을 제공하거나 증가시키는 것이다. 임의의 특정 이론에 구애되기 원하지 않으면서, 본 발명자들은 상기 버퍼화제가 내부 층을 용해시키는 버퍼 능력을 증가시키고 외부 층에서 폴리머의 이온화 및 용출을 지원하는 것으로 여긴다; 해당 pH에 대하여, 버퍼 능력이 더 높을수록, 폴리머 용출의 속도가 더 빠르다. 내부 층에 염기가 있는 구현예에서, 상기 버퍼화제는 장 유체가 외부 층을 침투할 때 상기 외부 층 아래에 알칼리성 환경을 유지하는 것을 돕는다.
상기 버퍼화제는 약리학적으로 허용가능한 비-폴리머성 카르복시산, 예컨대 1 내지 16개, 바람직하게는 1 내지 3개 탄소 원자를 갖는 카르복시산과 같은 유기 산일 수 있다. 적합한 카르복시산은 WO2008/135090A에 개시되어 있다. 시트르산은 이러한 카르복시산의 예이다. 상기 카르복시산은 카르복실레이트 염 형태, 및 카르복시산과 카르복실레이트 염의 혼합물로 사용될 수 있거나, 양쪽 모두가 또한 사용될 수 있다.
상기 버퍼화제는 또한 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 암모늄 염, 및 가용성 금속 염과 같은 무기 염일 수 있다. 상기 가용성 금속 염을 위한 금속으로서, 망간, 철, 구리, 아연 및 몰리브덴이 언급될 수 있다. 추가로 바람직하게는, 상기 무기 염은 클로라이드, 플루오라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 포스페이트, 니트레이트, 니트라이트, 설페이트 및 보레이트로부터 선택된다. 코팅 용액의 pH, 예를 들면 pH 8에서의 더 큰 버퍼 능력으로 인해, 인산이수소칼륨과 같은 포스페이트가 다른 무기 버퍼 염 및 유기 산 버퍼보다 바람직하다.
상기 버퍼(들)는 대개 제3 폴리머성 물질의 건조 중량 기준으로 약 0.1 wt% 내지 약 60 wt%, 예컨대 약 0.1 wt% 내지 약 50 wt%, 바람직하게는 약 0.1 wt% 내지 약 40 wt%, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 wt%, 보다 바람직하게는 약 0.1 wt% 내지 약 4 wt%, 보다 바람직하게는 약 0.1 wt% 내지 약 3 wt%, 가장 바람직하게는 약 1 wt%의 양으로 상기 내부 층에 존재한다.
상기 버퍼화제 및/또는 염기 이외에, 상기 내부 층은 가소제(예컨대, 트리에틸 시트레이트), 항-점성제(예컨대, GMS), 및 계면활성제(예컨대, 폴리소르베이트 80)로부터 선택되는 부형제를 포함하는 폴리머 필름용 종래의 부형제를 포함할 수 있다.
상기 코어의 내부 코팅의 두께는 전형적으로 약 10 ㎛ 내지 약 150 ㎛이다. 그러나, 특정 코팅의 두께는 코팅의 조성물 및 코어의 크기에 의존할 것이다.
상기 외부 층과 같이, 상기 내부 층 내의 폴리머의 양은 코어의 크기와 무관하다. 상기 내부 층은 전형적으로 제3 폴리머성 물질의 건조 중량 기준으로 약 2 ㎎/㎠ 내지 약 10 ㎎/㎠, 바람직하게는 약 2 ㎎/㎠ 내지 약 8 ㎎/㎠, 가장 바람직하게는 약 3 ㎎/㎠ 내지 약 7 ㎎/㎠, 예컨대 약 5 ㎎/㎠의 폴리머의 코팅량을 갖는다.
단리 층
본 발명의 제형은 활성 코어 및 내부 층 및/또는 외부 층 사이에 부가(또는 단리) 층을 가질 수 있다.
상기 코어의 조성물이 지연 방출 코팅과 비상용성인 본 발명에 따른 제형이 있을 수 있다. 이런 경우, 상기 코어를 상기 코팅으로부터 분리시키기 위한 단리 층을 포함하는 것이 요망될 수 있다. 예를 들면, 본 발명은 내부 층이 외부 층의 용출 및 분해를 지원하는 것으로 생각되는 알칼리성 환경을 제공하는 구현예를 포괄한다. 그러나, 상기 코어가 산성 기를 갖는 약물을 함유한다면, 상기 내부 층은 상기 코어와 비상용성일 수 있다. 산성 기를 갖는 약물의 예는 5-ASA일 것이다. 이런 경우, 전형적으로 단리 층을 포함하는 것이 적절할 것이다.
기술자에게 알려진 임의의 적합한 단리 층이 사용될 수 있다. 한 바람직한 구현예에서, 상기 단리 층은 필름-형성 비이온성 폴리머를 포함한다. 적합한 비이온성 폴리머는 메틸셀룰로오스(MC); 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC); 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC); 폴리(에틸렌옥사이드)-그래프트-폴리비닐알코올; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 및 폴리비닐알코올(PVA);을 포함한다. 비이온성 셀룰로오스계 폴리머(예컨대, HPMC)가 바람직하며, PVA도 마찬가지이다. 비이온성 폴리머의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 특히 바람직한 혼합물은 HPMC 및 PEG이다. 상기 단리 층은 부가적으로 가소제를 포함할 수 있다. 적합한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴 및 아세틸트리에틸 시트레이트를 비제한적으로 포함한다.
상기 제형은 또한 상기 외부 및 내부 층 사이에 중간 층을 포함하며, 단 상기 중간 층은 상기 제형의 방출 특징에 부정적인 영향을 미치지 않는다. 그러나, 상기 외부 층은 대개 상기 내부 층과 접촉하여 제공되며, 다시 말해서 상기 외부 층은 대개 상기 내부 층 위에 직접 적용되고, 즉 대개 상기 내부 및 외부 층을 분리하는 중간 층은 없다.
본 발명의 다수의 바람직한 구현예가 이제 도면을 참조하여 기술될 것이다.
도 1은 실시예 2A - 2G에 따른 외부 윤활을 이용하여 생산된 1,600 mg 5-ASA 정제 코어에 대하여 압축력 및 정제 경도 사이의 상관관계를 도시하는 그래프이다.
도 2는 실시예 2A - 2G에 따른 외부 윤활을 이용하여 생산된 1,600 mg 5-ASA 정제 코어에 대하여 정제 경도 및 파쇄성 사이의 상관관계를 도시하는 그래프이다.
도 3은 비교예 3A - 3H에 따른 내부 윤활을 이용하여 생산된 1,600 mg 5-ASA 정제 코어에 대하여 압축력 및 정제 경도 사이의 상관관계를 도시하는 그래프이다.
도 4는 비교예 3A - 3H에 따른 내부 윤활을 이용하여 생산된 1,600 mg 5-ASA 정제 코어에 대하여 정제 경도 및 파쇄성 사이의 상관관계를 도시하는 그래프이다.
도 5는 0.1M HCl에 2시간 동안 사전-노출된 후 크렙스(Krebs) 버퍼(pH 7.4)에서 10시간 노출될 때 실시예 5 및 실시예 6에 따른 코팅된 5-ASA 정제로부터 시간의 함수로서 약물 방출을 비교한 그래프이다.
실시예
물질
Eudragit® S 100은 Evonik GmbH(Darmstadt, Germany)로부터 구입하였다. 메이즈 전분(Eurylon 6 및 Amylo N-400)은 Roquette(Lestrem, France)로부터 구입하였다. 폴리소르베이트 80(Tween 80), 부탄-1-올, 트리에틸시트레이트(TEC), 에탄올 96%, 제1인산칼륨(KH2PO4), 제2 이인산나트륨 2수화물(Na2HPO4·2H2O), 및 수산화나트륨은 모두 Sigma-Aldrich(Buchs, Switzerland)로부터 구입하였다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC, Pharmacoat® 603)는 Shin-Etsu로부터 구입하였다. 글리세릴 모노스테아레이트(GMS)는 Cognis로부터 구입하였다. 적색 산화철 및 황색 산화철(Sicovit)은 BASF로부터 구입하였다. 미세결정질 셀룰로오스(Avicel® pH 102)는 FMS Biopolymer로부터 구입하였다. 나트륨 전분 글리콜레이트(Explotab®)는 JRS Pharma로부터 구입하였다. 콜로이드성 이산화실리콘(Aerosil® 200)은 Degussa로부터 구입하였다.
정제 코어의 제조
실시예 1 - 외부 윤활을 이용한 1,200 mg 5-ASA 정제 코어의 제조(실험실 규모)
길쭉한 형상의 1,200 mg 코어를 다음의 방법에 따라 제조하였다. 정제 코어 당 각각의 성분의 양은 표 1에 요약되어 있다.
메살라진을 고-전단 믹서 과립기에 넣었고, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(Pharmacoat® 603)의 수성 조성물을 650 rpm의 혼합 속도로 2분의 기간에 걸쳐서 천천히 첨가하였다. 650 rpm에서 1분 동안 부가적으로 혼합한 후, 혼합 용기의 벽 및 상부로부터 침적체(deposit)를 제거하였고, 남아있는 혼합물을 600 rpm의 초퍼 칼날 속도로 650 rpm에서 3분 동안 부가적으로 혼합하였다. 습식 과립을 진동 과립기(2 ㎜ 체)를 통해 통과시킨 후, 약 50℃의 입구 공기 온도 및 38℃의 생성물 온도로 유동상 건조기에서 건조시켰다. 건조된 과립을 진동 과립기(1 ㎜ 체)를 통해 체질하였다.
상기 건조된 과립을 큐브 블렌더에서 미세결정질 셀룰로오스(Avicel® pH 102) 및 나트륨 전분 글리콜레이트(Explotab®)와 함께 20 rpm에서 10분 동안 블렌드하였다. 단일 펀치 익센터(excenter) 타정기를 이용해 정제화를 수행하였다. 마그네슘 스테아레이트를 브러시를 이용해 타정기의 펀치 및 금형에 적용하였다.
비교예 1A 내지 비교예 1C - 내부 윤활을 이용한 1,200 mg 5-ASA 정제 코어의 제조(실험실 규모)
길쭉한 형상의 1,200 mg 코어를 다음의 방법에 따라 제조하였다. 정제 코어 당 각각의 성분의 양은 표 1에 요약되어 있다.
실시예 1 비교예 1A 비교예 1B 비교예 1C
성분 정제 코어 당 양(mg)
메살라진 1,200 1,200 1,200 1,200
하이프로멜로오스 24 24 24 24
미세결정질 셀룰로오스 136 129 127 125
나트륨 전분 글리콜레이트 40 40 40 40
마그네슘 스테아레이트 0* 7 (0.5 wt%) 9 (0.64 wt%) 11 (0.79 wt%)
* 외부 윤활을 이용해 수행된 정제화
메살라진을 고-전단 믹서 과립기에 넣었고, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(Pharmacoat® 603)의 수성 조성물을 650 rpm의 혼합 속도로 2분의 기간에 걸쳐서 천천히 첨가하였다. 650 rpm에서 1분 동안 부가적으로 혼합한 후, 혼합 용기의 벽 및 상부로부터 침적체를 제거하였고, 남아있는 혼합물을 600 rpm의 초퍼 칼날 속도로 650 rpm에서 3분 동안 부가적으로 혼합하였다. 습식 과립을 진동 과립기(2 ㎜ 체)를 통해 통과시킨 후, 약 50℃의 입구 공기 온도 및 38℃의 생성물 온도로 유동상 건조기에서 건조시켰다. 건조된 과립을 진동 과립기(1 ㎜ 체)를 통해 체질하였다.
상기 건조된 과립을 큐브 블렌더에서 미세결정질 셀룰로오스(Avicel® pH 102) 및 나트륨 전분 글리콜레이트(Explotab®)와 함께 20 rpm에서 10분 동안 블렌드하였다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였고, 생성된 혼합물을 3분 동안 혼합하였다. 단일 펀치 익센터 타정기를 이용해 정제화를 수행하였다.
실시예 2A 내지 실시예 2G - 외부 윤활을 이용한 1,600 mg 5-ASA 정제 코어의 제조(파일럿 규모)
길쭉한 형상의 1,600 mg 코어를 다음의 방법에 따라 제조하였다. 정제 코어 당 및 20,000개 정제 코어의 배치 당 각각의 성분의 양은 표 2에 요약되어 있다.
성분 정제 코어 당 양
(㎎)		 20,000개 정제 코어의 배치 당 양
(g)
메살라진 1,600 32,000
하이프로멜로오스 P 32 640
미세결정질 셀룰로오스 178 3,560
나트륨 전분 글리콜레이트 54 1,080
마그네슘 스테아레이트 1 20
콜로이드성 이산화실리콘 2 40
총 질량 1,867 37,340
메살라진(8 ㎏) 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(160 g, Pharmacoat® 603)를 함유하는 수성 용액을 고속 믹서 과립기에서 과립화하였다. 습식 과립을 9.4 ㎜ 체(Comil)를 통해 통과시킨 후, 생성물의 온도가 42℃에 도달될 때까지 약 80℃의 입구 공기 온도로 유동상 건조기에서 건조시켰다. 상기 건조된 과립을 1.6 ㎜ 강판 체를 이용해 체질하였다. 추가적인 8 ㎏의 메살라진의 배치에 대해 상기 과립화를 반복하였다.
상기 조합된 배치의 건조된 과립을 80 L 드럼에서 28 rpm으로 약 20분 동안 미세결정질 셀룰로오스(Avicel® pH 102) 및 나트륨 전분 글리콜레이트(Explotab®)와 함께 블렌드하였다. 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 이산화실리콘(Aerosil® 200)을 모두 약 500 g의 압축 블렌드와 개별적으로 사전-블렌드하였고, 1 ㎜ 체를 통해 통과시킨 후, 압축 블렌드의 나머지를 첨가하였다. 상기 혼합물을 28 rpm에서 약 5분 동안 블렌드하여 최종 압축 블렌드를 형성하였다.
외부 윤활 시스템(PKB)과 조합된 Fette P1200 정제화 기계를 이용하여 최종 압축 블렌드의 압축을 수행하였다. 마그네슘 스테아레이트를 400 g/h의 용량으로 정제화 기계의 펀치 상에 분무하였다. 상기 정제화 기계를 다양한 압축력에서 구동하였다.
비교예 3A 내지 비교예 3H - 내부 윤활을 이용한 1,600 mg 5-ASA 정제 코어의 제조(파일럿 규모)
길쭉한 형상의 1,600 mg 코어를 다음의 방법에 따라 제조하였다. 정제 코어 당 및 20,000개 정제 코어의 배치 당 각각의 성분의 양은 표 3에 요약되어 있다.
성분 정제 코어 당 양
(㎎)		 20,000개 정제 코어의 배치 당 양
(g)
메살라진 1,600 32,000
하이프로멜로오스 32 640
미세결정질 셀룰로오스 167 3,340
나트륨 전분 글리콜레이트 54 1,080
마그네슘 스테아레이트 12 240
콜로이드성 이산화실리콘 2 40
총 질량 1,867 37,340
메살라진(8 ㎏) 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(160 g, Pharmacoat® 603)의 수성 용액을 고-전단 믹서 과립기에서 과립화하였다. 습식 과립을 9.4 ㎜ 체(Comil)를 통해 통과시킨 후, 생성물의 온도가 42℃에 도달될 때까지 약 80℃의 입구 공기 온도로 유동상 건조기에서 건조시켰다. 상기 건조된 과립을 1.6 ㎜ 강판 체를 이용해 체질하였다. 추가적인 8 ㎏의 메살라진의 배치에 대해 상기 과립화를 반복하였다.
상기 조합된 배치의 건조된 과립을 80 L 드럼에서 28 rpm으로 약 20분 동안 미세결정질 셀룰로오스(Avicel® pH 102) 및 나트륨 전분 글리콜레이트(Explotab®)와 함께 블렌드하였다. 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 이산화실리콘(Aerosil® 200)을 모두 약 500 g의 메살라진 과립, 미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 전분 글리콜레이트의 혼합물과 개별적으로 사전-블렌드하였고, 1 ㎜ 체를 통해 통과시킨 후, 혼합물의 나머지를 첨가하였다. 상기 혼합물을 28 rpm에서 약 5분 동안 블렌드하여 최종 압축 블렌드를 형성하였다.
Fette P1200 정제화 기계를 이용하여 20,000 정제/시의 압축 속도로 최종 압축 블렌드의 압축을 수행하였다. 상기 정제화 기계를 27 내지 40 kN의 다양한 압축력에서 구동하였다.
실시예 3 및 실시예 4 - 외부 윤활을 이용한 1,600 mg 5-ASA 정제 코어의 생산 방법의 규모 확대(scale up)
길쭉한 형상의 1,600 mg 코어를 다음의 방법에 따라 제조하였다. 정제 코어 당 각각의 성분의 양은 표 4에 요약되어 있다.
실시예 3 실시예 4
성분 정제 코어 당 양 (㎎) 10,000개 정제 코어 당 양 (g) 정제 코어 당 양 (㎎) 80,000개 정제 코어 당 양 (g)
메살라진 1,600 16,000 1,600 128,000
하이프로멜로오스 32 320 32 2,560
미세결정질 셀룰로오스 178 1,780 178 14,240
나트륨 전분 글리콜레이트 54 540 54 4,320
마그네슘 스테아레이트 1 10 1 80
콜로이드성 이산화실리콘 2 20 2 160
총 질량 1,867 18,670 1,867 149,360
메살라진(8 ㎏) 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(160 g, Pharmacoat® 603)의 수성 용액의 혼합물을 고-전단 믹서 과립기에서 과립화하였다. 습식 과립을 9.4 ㎜ 체(Comil)를 통해 통과시킨 후, 80℃의 입구 공기 온도 및 약 42℃의 생성물 온도에서 약 45분 동안 유동상 건조기에서 건조시켰다. 상기 건조된 과립을 1.6 ㎜ 강판(Comil)을 이용해 체질하였다. 총 배치 크기에 따라, 최종 블렌딩 이전에 다수의 과립화 배치를 수행 및 조합하였다.
상기 조합된 배치의 건조된 과립을 80 L 통 블렌더에서 28 rpm으로 미세결정질 셀룰로오스(Avicel® pH 102) 및 나트륨 전분 글리콜레이트(Explotab®)와 함께 블렌드하였다. 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 이산화실리콘(Aerosil® 200)을 모두 약 500 g의 메살라진 과립, 미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 전분 글리콜레이트의 혼합물과 개별적으로 사전-블렌드하였고, 1 ㎜ 체를 통해 통과시킨 후, 혼합물의 나머지를 첨가하였다. 상기 혼합물을 28 rpm에서 약 5분 동안 블렌드하여 최종 압축 블렌드를 형성하였다.
아래의 표 5에 요약된 것과 같이, 상기 과립 및 압축 블렌드에 대해 다양한 특성들을 결정하였다.
실시예 3 실시예 4
과립
LOD (%) 0.33 0.26
유동 (s) 4.2 8
부피 밀도 (g/L) 610 550
탭 밀도 (g/L) 775 660
안식각 (°) 36.0 28.9
압축 블렌드
LOD (%) 1.20 0.97
Flow (들) 4.0 4.0
부피 밀도 (g/L) 650 625
탭 밀도 (g/L) 787 750
안식각 (°) 32 26
외부 윤활 시스템(PKB)과 조합된 Fette P1200 정제화 기계를 이용하여 20,000 정제/시의 압축 속도로 최종 압축 블렌드의 압축을 수행하였다. 마그네슘 스테아레이트를 400 g/h의 용량으로 정제화 기계의 펀치 및 금형 상에 분무하였다.
약물 방출 테스트 #1 - pH 7.2의 0.05 M 포스페이트 버퍼에서의 용출
pH 7.2의 0.05 M 포스페이트 버퍼를 이용하여 USP 타입 II 장치에서 시험관내 용출 연구를 수행하였다. 용출 기간(30분) 동안 50 rpm의 패들 회전 속도를 사용하고, 이어서 추가로 30분 동안 회전 속도 100 rpm을 사용하여 투여형에서 약물 함량의 회수를 확인하였다.
결과
실시예 1 및 비교예 1A 내지 비교예 1C에서 생산된 1,200 mg 정제 코어의 물리적 특성은 아래의 표 6에 요약되어 있다. 실시예 1에 따른 정제 코어는 비교예 1A 내지 비교예 1C와 비교할 때 뛰어난 경도 및 파쇄성을 나타낸다. 상기 데이터는 실험실 규모로 생산될 때 외부 윤활을 사용하면 내부 윤활제만을 사용하여 생산된 것과 비교하여 뛰어난 물리적 특성을 갖는 정제 코어를 생산함을 나타낸다.
실시예 1 비교예 1A 비교예 1B 비교예 1C
평균 정제 코어 두께 (㎜) 6.92 6.84 6.92 6.88
평균 정제 코어 경도 (N) 307.9 258.6 260.6 244.4
경도 범위 (N) 293-325 248-282 252-270 210-256
정제 파쇄성 (%) 0.042 0.10 0.064 0.178
붕해 시간 범위 (분) 3.35-4.42 7.09-7.49 6.39-7.51 7.26-7.54
pH 7.2의 포스페이트 버퍼에서의 약물 방출 (%)
5분 43 20 29 23
10분 57 33 48 37
15분 67 42 61 50
20분 73 51 71 59
25분 78 55 75 64
30분 79 59 79 69
0.05 M의 포스페이트 버퍼에 노출된 후 실시예 1 및 비교예 1A 내지 비교예 1C의 정제 코어에 대한 약물 방출 프로필(약물 방출 테스트 #1)이 또한 표 6에 요약되어 있다. 상기 데이터는 외부 윤활을 이용하여 생산된 본 발명에 따른 정제 코어(실시예 1)가 내부 윤활을 이용하여 제조된 경우(비교예 1A 내지 비교예 1C)와 비교할 때 현저하게 더 짧은 붕해 시간 및 더 빠른 용출 속도를 가짐을 명확하게 나타낸다.
외부 윤활을 이용한 1,600 mg 정제 코어의 파일럿 플랜트 규모 생산 또한 넓은 범위의 압축력에 걸쳐 가능하였다(표 7). 압축력이 증가해도 정제 질량의 변동성이 낮은 것은 상기 압축 블렌드가 허용가능한 흐름 특성을 가짐을 나타낸다. 테스트된 임의의 정제에 대해 캐핑은 관찰되지 않았다. 정제화 기계의 금형 및 펀치 모두가 윤활될 때 토출력에서의 현저한 감소가 관찰된다(실시예 2G).
실시예 번호 2A 2B 2C 2D 2E 2F 2G
압축 조건
압축력 (kN) 15 21.2 25.8 30.8 35.7 39.7 29.3
토출력 (N) 88** 120** 148** 196** 388** 498** 145***
정제 코어에 대한 테스트
경도 (N) 155 187 218 254 274 290 258
파쇄성 (%) 0.54 0.26 0.12 0.063 0.055 0.03 0.058
정제 두께 (㎜) 9.16 8.92 8.77 8.67 8.59 8.56 8.65
정제 질량 (㎎) 1,865 1,864 1,867 1,866 1,865 1,870 1,862
** 펀치만 윤활되었음
*** 금형 및 펀치가 윤활되었음
압축력 증가 및 정제 경도 사이의 상관관계뿐만 아니라(도 1), 정제 경도 및 파쇄성 사이의 상관관계(도 2)도 관찰된다.
이와 대조적으로, 내부 윤활만을 이용해 압축된 정제 코어는 파쇄성 테스트 동안에 캡핑하는 경향을 갖는다(표 8, 비교예 3B 및 비교예 3D 내지 비교예 3F). 정제화 기계의 펀치에 대한 정제의 부착이 또한 관찰되며, 높은 토출력 값은 압축 블렌드에서 윤활제의 레벨이 불충분함을 나타낸다(표 8). 그러나, 비교예 1A 내지 비교예 1B에 나타낸 것과 같이, 내부 윤활제의 양에 있어서의 추가적인 증가는 정제의 품질에 대해 부정적인 영향을 갖는다.
비교예 번호 3A 3B 3C 3D 3E 3F 3G 3H
압축 조건
압축력 (kN) 26.9 33.4 35.5 35.9 39.3 39.6 33.4 33.6
토출력 (N) 487 530 537 566 593 576 n.p.** 520
정제 코어에 대한 테스트
경도 (N) 226 258 251 255 236 273 252 257
파쇄성 (%) 0.54 0.127+ 0.22 0.37+ 0.06+ 0.083+ 0.21 0.174
붕해 시간 (분) 5.3 7.75 10.75 10 9.22 10.83 7.25 7.63
정제 두께 (㎜) 8.77 8.65 8.59 8.63 8.55 8.55 8.63 8.61
정제 질량 (㎎) 1872 1869 1868 1874 1870 1869 1868 1864
+ 파쇄성 동안에 캡핑이 일어남
** n.p. = 수행되지 않음
또한, 내부 윤활만을 사용하면, 압축 블렌드의 압축은 좁은 압축력 범위에 걸쳐서만 가능하며, 압축력 및 경도 사이 또는 경도 및 파쇄성 사이에 상관관계가 관찰되지 않는다(도 3 및 도 4 참조). 압축력에서의 증가가 정제 경도에서의 증가로 귀결되지 않기 때문에, 압축 블렌드에서의 윤활제(내부 윤활)의 존재는 블렌드의 압축을 방해할 수 있다고 여겨진다.
1,600 mg 정제 코어의 제조를 위한 외부 윤활 공정의 규모 확대는 성공적이었으며, 낮은 파쇄성 및 높은 경도에 의해 예시된 것과 같이 허용가능한 강도를 갖는 정제 코어를 운반하였다(표 9). 본 발명에 따른 정제 코어는 또한 신속한 붕해 시간을 나타낸다.
실시예 3 실시예 4
질량 (㎎) 1,864-1,872 1,863-1,868
경도 (N) 262-272 263-269
파쇄성 (%) 0.1 0.14-0.23
붕해 시간 (분) 4.5-5 4.9-5.3
두께 (㎜) 8.7 8.65-8.66
수율 (㎏) 14.374 142.4
정제의 총 수 7,709 76,325
코팅된 정제 코어의 제조
실시예 5 및 실시예 6 - 1,200 mg 및 1,600 mg 5-ASA 정제 코어의 코팅
1,200 mg 및 1,600 mg 메살라진(5-ASA)을 함유하는 정제 코어를 제공하였다.
실시예 5의 정제 코어(1,200 mg 5-ASA)를 20% 마크로골 6000을 갖는 3 ㎎/㎠의 하이프로멜로오스(히드록시프로필 메틸셀룰로오스, HPMC)의 단리 층 및 1:2 비의 70% 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머(Eudragit® S 100) 및 5 ㎎/㎠의 30% 고-아밀로오스 전분의 외부 층으로 코팅하였다.
실시예 6의 정제 코어(1,600 mg 5-ASA)를 실시예 5와 동일한 단리 층, 1:2 비의 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머(Eudragit® S 100) 및 pH 8로 중화된 5 ㎎/㎠의1% 인산이수소칼륨의 내부 층, 및 1:2 비의 5 ㎎/㎠의 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머(Eudragit® S 100)의 외부 층으로 코팅하였다.
단리 층
단리 층을 다음의 양으로 분무 코팅에 의해 적용하였다:
성분 ㎎/㎠
HPMC 3
마크로골 6000 0.6
상기 단리 층 코팅 제조물을 HPMC의 코팅량이 3 ㎎/㎠에 도달할 때까지 팬 코터를 이용해 정제 코어 상에 분무하여 중간(단리 층) 코팅된 코어를 생산하였다.
분무 코팅 파라미터는 다음과 같았다:
팬 회전 속도 (rpm) 10
노즐 직경 (㎜) 1.0
분무 총의 수 1
분무 속도 (g/분) 3.2
정제 베드에 대한 분무 총의 각 (°) 90
미립자화 공기압 (bar) 0.4
패턴 공기압 (bar) 0.5
공기 흐름 (㎥/h) 30
출구 공기 온도 (℃) 41.3- 43.5
(실시예 6의) 내부 층
정제 코어를 단리 층으로 코팅한 후, 부분적으로 중화된 1:2 비의 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머(Eudragit® S 100), 및 1% KH2PO4 버퍼화제의 내부 층 코팅으로 코팅하였다.
상기 내부 층을 다음의 양으로 분무 코팅에 의해 적용하였다:
성분 ㎎/㎠
Eudragit® S 100 5
KH2PO4 0.05
트리에틸 시트레이트 3.5
글리세릴 모노스테아레이트 0.5
폴리소르베이트 80 0.2
1M NaOH pH 8에 도달할 때까지 필요함
pH 8이 얻어질 때까지 1M NaOH를 이용하여 pH를 조정하였다. KH2PO4를 증류수에 용해시키고, 이어서 부분적으로 중화된 Eudragit® S 100의 분산물을 용해시켰다.
상기 내부 층 코팅 제조물을 Eudragit® S 100의 코팅량이 5 ㎎/㎠에 도달할 때까지 팬 코터를 이용해 단리 층 코팅된 코어 상에 분무하여 중간(내부 층) 코팅된 코어를 생산하였다.
분무 코팅 파라미터는 다음과 같았다:
팬 회전 속도 (rpm) 10-12
노즐 직경 (㎜) 1.0
분무 총의 수 1
분무 속도 (g/분) 3.25
정제 베드에 대한 분무 총의 각 (°) 90
미립자화 공기압 (bar) 0.4
패턴 공기압 (bar) 0.5
공기 흐름 (㎥/h) 40
출구 공기 온도 (℃) 40.3-42.7
(실시예 5의) 외부 층
단리 층 코팅된 정제 코어를 1:2의 70% 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머(Eudragit® S 100) 및 30% 고-아밀로오스 전분으로 형성된 외부 층 코팅으로 코팅하였다.
상기 외부 층 코팅을 다음의 양으로 수성 전분 분산물 및 에탄올성 Eudragit® S 100 용액의 혼합물로부터 적용하였다:
실시예 5
성분 ㎎/㎠ ㎎/tab
전분 분산물
Eurylon® 6 3.18 28.7
Eudragit® S 100 현탁액
Eudragit® S 100 6.5 37.31
트리에틸 시트레이트 1.86 10.66
글리세릴 모노스테아레이트 0.46 2.67
폴리소르베이트 80 0.19 1.07
적색 산화철 0.86 4.92
황색 산화철 0.15 0.85
상기 수성 전분 분산물은 고-아밀로오스 메이즈 전분(Eurylon® 6)을 자석 교반 하에 부탄-1-올과, 이어서 물 내로 분산시킴으로써 제조하였다. 메이즈 전분:부탄-1-올:물의 비는 1:1:12.5였다. 생성된 분산물을 가열해 끓인 후, 교반 하에 밤새 냉각시켰다.
상기 Eudragit® S 100 용액은 고속 교반 하에 96% 에탄올에 Eudragit® S 100을 분산시킴으로써 제조하였다. 최종 용액은 대략 6% 폴리머 고형분을 함유하였다.
상기 전분 분산물을 교반 하에 상기 Eudragit® S 100에 한방울씩 첨가하여 70:30의 Eudragit® S 100:전분의 비를 얻었다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 40% TEC(Eudragit® S 100 폴리머 중량 기준) 및 10% GMS(Eudragit® S 100 폴리머 중량 기준)를 첨가하였으며, 추가로 30분 동안 혼합하였다. 13.16% 적색 산화철(Eudragit® S 100 폴리머 중량 기준) 및 2.23% 황색 산화철(Eudragit® S 100 폴리머 중량 기준)의 현탁액을 첨가하였고, 상기 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다.
상기 GMS를 5% w/w의 농도로 제조된 에멀전의 형태로 첨가하였다. 폴리소르베이트 80(Tween, GMS 중량 기준 40%)을 증류수에 용해시키고, 이어서 GMS의 분산물을 용해시켰다. 상기 분산물을 강한 자석 교반 하에 75℃에서 15분 동안 가열하여 에멀전을 형성하였다. 상기 에멀전을 교반 하에 실온에서 냉각시켰다.
균질화 하에 10분 동안 적색 및 황색 산화철 안료를 96% 에탄올에 현탁함으로써 안료 현탁액을 형성하였다.
최종 외부 층 코팅 제조물을 Eudragit® S 100의 코팅량이 5 ㎎/㎠에 도달할 때까지 단리 층 코팅된 정제 코어 상에 분무하였다.
외부 층(실시예 6)
단리 층 및 내부 층으로 코팅된 정제 코어를 1:2의 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머(Eudragit® S 100)로 형성된 외부 층 코팅으로 코팅하였다.
상기 외부 층 코팅을 다음의 양으로 에탄올성 Eudragit® S 100 용액으로부터 적용하였다:
실시예 6
성분 ㎎/㎠ ㎎/tab
Eudragit® S 100 5 34.55
트리에틸 시트레이트 1 13.82
글리세릴 모노스테아레이트 0.25 3.46
폴리소르베이트 80 0.10 1.38
적색 산화철 0.66 4.55
황색 산화철 0.11 0.79
상기 외부 코팅은 Eudragit® S 100을 고속 교반 하에 96% 에탄올에 분산시키고, 이어서 TEC 및 (실시예 5에서와 같이 제조된) GMS 에멀전을 첨가함으로써 제조하였다. 마지막으로, (실시예 5에서와 같이 제조된) 적색 산화철 및 황색 산화철의 현탁액을 상기 혼합물에 첨가하였고, 상기 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다.
최종 외부 층 코팅 제조물을 Eudragit® S 100의 코팅량이 5 ㎎/㎠에 도달할 때까지 단리 층 및 내부 층 코팅된 정제 코어 상에 분무하였다.
외부 층 코팅을 적용하기 위한 분무 코팅 파라미터는 다음과 같았다:
실시예 5 실시예 6
팬 회전 속도 (rpm) 16 12-14
노즐 직경 (㎜) 1.0 1
스프레이 총의 수 1 1
정제 베드에 대한 분무 총의 각 (°) 90 90
미립자화 공기압 (bar) 0.4 0.4
패턴 공기압 (bar) 0.5 0.5
공기 흐름 (㎥/h) 40 40
출구 공기 온도 (℃) 40-41 33.1-35.8
약물 방출 테스트 #2 - 모방된 절식(fasted) 상태 이후 pH 6.8의 행크 버퍼에서의 용출
50 rpm의 패들 속도 및 37±0.5℃의 매체 온도를 이용하여 USP 타입 II 장치에서 시험관내 용출 연구를 수행하였다. "절식" 상태를 모방하기 위하여, 정제를 0.1 M HCl에서 2시간 동안 먼저 테스트한 후, 행크 버퍼(pH 6.8)에서 10시간 동안 테스트하였다.
5% CO2/95% O2로 계속적으로 스파징(sparging)함으로써 상기 버퍼의 pH를 6.8±0.05로 안정화시켰다. HCl에서 301 nm 및 pH 6.8의 행크 버퍼에서 330 nm의 흡광도 파장에서 5분 간격으로 흡광도를 측정하였다.
약물 방출 테스트 #3 - 모방된 절식 상태 이후 pH 7.4의 크렙스 버퍼에서의 용출
50 rpm의 패들 속도 및 37±0.5℃의 매체 온도를 이용하여 USP 타입 II 장치에서 시험관내 용출 연구를 수행하였다.
"절식" 상태를 모방하기 위하여, 정제를 0.1 M HCl에서 2시간 동안 먼저 테스트한 후, 크렙스 버퍼(pH 7.4)에서 10시간 동안 테스트하였다.
결과
공지된 지연 방출 코팅으로 본 발명의 1,200 mg 및 1,600 mg 정제 코어를 코팅하는 것이 가능하였다. 상기 결과는 본 발명에 따라 제조된 코팅된 정제가 모방된 위 유체에 저항성이고, 회장-결장 영역의 모방된 조건에 노출시에 신속한 약물 방출을 보임을 나타낸다.
실시예 5의 1,200 mg 코팅된 정제 및 실시예 6의 1,600 mg 코팅된 정제를 모방된 위 조건에 노출한 후, pH 6.8 행크 버퍼에서의 약물 방출에 대해 시험관내에서 테스트하였다. 양쪽 경우에 있어서, 상기 코팅된 정제는 위 저항성이었고, 근위 소장(pH 6.8의 행크 버퍼)의 모방된 조건에 노출될 때 약물 방출은 5% 이하였다. 이것은 소장을 통해 통과하는 동안에 상기 코팅된 정제의 견고함을 나타낸다.
그러나, 회장-결장 영역에서의 조건을 모방하는 pH 7.4(약물 방출 테스트 #3)에 노출시, 본 발명의 1,200 mg 및 1,600 mg 코팅된 정제 모두에 대해 신속한 약물 방출이 관찰되었음을 유의해야 한다(도 5).
본 발명은 바람직한 구현예를 참조하여 상기에 기술된 상세한 설명에 제한되지 않으며, 다음의 청구항에 의해 정의된 것과 같은 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서 무수한 변형 및 변동이 행해질 수 있음이 인식될 것이다.

Claims (28)

  1. 약물 및 적어도 하나의 결합제를 포함하는 조성물을 과립화하여 과립을 형성하는 단계;
    상기 과립을 약리학적으로 허용가능한 붕해제 및 선택적으로 하나 이상의 부가적인 약리학적으로 허용가능한 부형제와 블렌드하여 압축 블렌드를 형성하는 단계; 및
    상기 압축 블렌드를 외부 윤활 압축법을 이용해 압축하여 코팅가능한 코어를 형성하는 단계;를 포함하는 경구 투여용의 변형된 방출 약물 제형을 위한 코팅가능한 코어의 생산 방법으로서,
    상기 코팅가능한 코어는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 적어도 70 wt%의 높은 약물 부하를 갖고,
    상기 붕해제는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 5 wt%의 양으로 존재하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 조성물은 적어도 하나의 과립화 액체를 추가로 포함하고, 상기 방법은 상기 과립을 건조시켜 건조된 과립을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 과립화 액체는 물인 방법.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코팅가능한 코어는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 85 wt% 내지 약 95 wt%의 약물 부하를 갖는 방법.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결합제는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 3 wt% 이하, 바람직하게는 약 2 wt% 이하의 양으로 존재하는 방법.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 붕해제는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 3 wt%의 양으로 존재하는 방법.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 부가적인 약리학적으로 허용가능한 부형제는 윤활제를 포함하는 방법.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 윤활제는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.5 wt% 이하, 바람직하게는 약 0.25 wt% 이하, 보다 바람직하게는 약 0.1 wt% 이하, 가장 바람직하게는 약 0.05 wt% 이하의 양으로 존재하는 방법.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물은 약 350 mg 내지 약 1,650 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 1,650 mg, 또는 약 750 mg 내지 약 1,650 mg, 또는 약 1,150 mg 내지 약 1,650 mg, 또는 약 1,450 mg 내지 약 1,650 mg, 또는 약 1,550 mg 내지 약 1,650 mg의 양으로 상기 코어에 존재하는 방법.
  10. 청구항 9에 있어서,
    상기 약물은 약 400 mg, 약 800 mg, 약 1,200 mg, 약 1,500 mg, 또는 약 1,600 mg으로부터 선택되는 양으로 상기 코어에 존재하는 방법.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 과립은 적어도 약 540 g/L의 부피 밀도를 갖는 방법.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 압축 블렌드는 적어도 약 600 g/L의 부피 밀도를 갖는 방법.
  13. 약 1,200 mg 초과의 양인 약물;
    코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.5 wt% 미만의 양인 약리학적으로 허용가능한 윤활제;
    코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 5 wt%의 양인 약리학적으로 허용가능한 붕해제; 및
    선택적으로 하나 이상의 부가적인 약리학적으로 허용가능한 부형제;를 포함하는 경구 투여용의 변형된 방출 약물 제형을 위한 코팅가능한 코어로서,
    상기 코팅가능한 코어는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 적어도 70 wt%의 높은 약물 부하를 갖는 코팅가능한 코어.
  14. 청구항 13에 있어서,
    상기 코팅가능한 코어는 0% 초과 내지 약 0.5%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 0.25%, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.2%의 파쇄성을 갖는 코팅가능한 코어
  15. 청구항 13 또는 청구항 14에 있어서,
    상기 코팅가능한 코어는 약 10분 미만, 바람직하게는 약 5분 미만의 붕해 시간을 갖는 코팅가능한 코어.
  16. 청구항 13 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코팅가능한 코어는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 85 wt% 내지 약 95 wt%의 약물 부하를 갖는 코팅가능한 코어.
  17. 청구항 13 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 붕해제는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 3 wt%의 양으로 존재하는 코팅가능한 코어.
  18. 청구항 13 내지 청구항 17중 어느 한 항에 있어서,
    상기 윤활제는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.25 wt% 이하, 보다 바람직하게는 약 0.1 wt% 이하, 가장 바람직하게는 약 0.05 wt% 이하의 양으로 존재하는 코팅가능한 코어.
  19. 청구항 13 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물은 약 1,250 mg 내지 약 1,650 mg, 또는 약 1,450 mg 내지 약 1,650 mg, 또는 약 1,550 mg 내지 약 1,650 mg, 또는 약 1,600 mg의 양으로 상기 코어에 존재하는 코팅가능한 코어.
  20. 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 적어도 70 wt%의 높은 약물 부하를 갖는 코어; 및
    상기 코어에 대한 코팅;을 포함하는 대상체의 장으로 약물을 운반하기 위한 경구 투여용 지연 방출 약물 제형으로서,
    상기 코어는
    약 1,200 mg 초과의 양인 약물;
    코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.5 wt% 미만의 양인 약리학적으로 허용가능한 윤활제;
    코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 5 wt%의 양인 약리학적으로 허용가능한 붕해제; 및
    선택적으로 하나 이상의 부가적인 약리학적으로 허용가능한 부형제;를 포함하고,
    상기 코팅은 외부 층, 및 선택적으로 단리 층 및 내부 층으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 코어 및 외부 층 사이의 적어도 하나의 층을 포함하고;
    상기 외부 층은 약 pH 5 이상에서 pH 역치를 갖는 필름-형성 장용 폴리머, 및 선택적으로 결장 효소에 의해 분해되는 효소적으로 분해가능한 폴리머를 포함하고;
    상기 내부 층은 장 유체 또는 위장 유체에 가용성인 폴리머성 물질을 포함하고, 상기 폴리머성 물질은 적어도 부분적으로 중화되고 비이온성인 폴리머인 폴리카르복시산 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, 상기 폴리머성 물질이 비이온성 폴리머인 경우, 상기 내부 층은 버퍼화제 및 염기로부터 선택되는 적어도 하나의 첨가제를 포함하고;
    상기 단리 층은 장 유체 또는 위장 유체에 가용성인 비이온성 폴리머를 포함하는 지연 방출 약물 제형.
  21. 청구항 20에 있어서,
    상기 외부 층은 결장 효소에 의해 분해되는 효소적으로 분해가능한 폴리머를 포함하는 지연 방출 약물 제형.
  22. 청구항 21에 있어서,
    상기 외부 층은 약 pH 5 이상에서 pH 역치를 갖는 필름-형성 장용 폴리머, 및 결장 효소에 의해 분해되는 효소적으로 분해가능한 폴리머를 포함하고; 상기 외부 층은 수성 매체 중의 상기 효소적으로 분해가능한 폴리머를 유기 매체 중의 상기 필름-형성 장용 폴리머와 조합함으로써 형성되는 코팅 제조물을 이용해 상기 코어에 적용되는 지연 방출 약물 제형.
  23. 청구항 20 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코팅가능한 코어는 0% 초과 내지 약 0.5%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 0.25%, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.2%의 파쇄성을 갖는 지연 방출 약물 제형.
  24. 청구항 20 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코팅가능한 코어는 약 10분 미만, 바람직하게는 약 5분 미만의 붕해 시간을 갖는 지연 방출 약물 제형.
  25. 청구항 20 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코팅가능한 코어는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 85 wt% 내지 약 95 wt%의 약물 부하를 갖는 지연 방출 약물 제형.
  26. 청구항 20 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 붕해제는 코팅가능한 코어의 총 중량 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 3 wt%의 양으로 존재하는 지연 방출 약물 제형.
  27. 청구항 20 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 윤활제는 약 0.25 wt% 이하, 보다 바람직하게는 약 0.1 wt% 이하, 가장 바람직하게는 0.05 wt% 이하의 양으로 존재하는 지연 방출 약물 제형.
  28. 청구항 20 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물은 약 1,250 mg 내지 약 1,650 mg, 또는 약 1,450 mg 내지 약 1,650 mg, 또는 약 1,550 mg 내지 약 1,650 mg, 또는 약 1,600 mg의 양으로 상기 코어에 존재하는 지연 방출 약물 제형.
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