CN113226291A

CN113226291A - 含有美沙拉嗪的固体组合物

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Publication number: CN113226291A
Application number: CN201980081083.2A
Authority: CN
Inventors: T·布塞尔; 亚尔钦·切廷卡亚-科斯昆; R·C·布拉沃冈萨雷斯
Original assignee: Tillotts Pharma AG
Current assignee: Tillotts Pharma AG
Priority date: 2018-12-07
Filing date: 2019-12-05
Publication date: 2021-08-06
Also published as: TW202038914A; EP3662898A1; MA54375A; US20220016040A1; AR117680A1; WO2020115256A1; JP7321267B2; CA3122031A1; JP2022511566A; TWI845565B; JP2023113832A; EP3890707A1; KR20210100665A

Abstract

本发明涉及生产用于口服给药的改性释放药物制剂的可包衣核心的方法。基于所述可包衣核心的总重量，所述可包衣核心具有至少70wt％的高载药量。所述方法包括将包含药物和至少一种粘合剂的组合物造粒以形成颗粒；将所述颗粒与药理学上可接受的崩解剂和任选的一种或多种其他药理学上可接受的赋形剂混合以形成压缩混合物，其中，基于所述可包衣核心的总重量，所述崩解剂的量为约0.5wt％至约5wt％；以及使用外部润滑压缩方法将所述压缩混合物压缩以形成所述可包衣核心。

Description

含有美沙拉嗪的固体组合物

技术领域

本发明涉及生产用于口服药物制剂的可包衣核心的方法，优选生产用于口服给药的改性释放药物制剂的可包衣核心的方法，以及由此制备的延迟释放药物制剂。具体地，本发明涉及用于给药到肠道的药物的延迟释放制剂的可包衣核心。本发明的可包衣核心还可以用于将药物递送到胃或小肠的药物制剂。

背景技术

将药物靶向至肠是众所周知的，并且已知超过一百年。通常，药物的靶点是小肠，尽管结肠可以用作实现局部治疗或全身治疗的手段。对药物上的包衣的要求根据靶点位置不同而不同。为了到达结肠，药物需要通过小肠，并且因此需要预期在结肠中释放药物的延迟释放包衣不会在小肠中释放药物。

用于在小肠中释放的包衣产品通常使用以pH依赖方式溶解或崩解的聚合物包衣。在胃的低pH环境中，聚合物包衣是不溶的。然而，在到达小肠后，pH升至5以上，并且聚合物包衣溶解或崩解。一般使用的包衣是含有可离子化的羧酸基团的包衣。在较高的pH水平，所述羧酸基团离子化，使得聚合物包衣崩解或溶解。所使用的该类型的常见聚合物包括

L和

S。

已知多种通过确保药物的较早释放而改善在小肠中的释放的方法。US2008/0200482是多个公开了部分中和羧酸基团以降低发生崩解时的pH值的参考文献之一。WO2008/135090公开了一种片剂，其包括部分中和材料的内层包衣和具有较少中和或没有中和的外层包衣。这据说在从胃中转移时的较早时间点引起崩解。

药物在结肠中的释放通常需要备选的方法。结肠易感多种疾病，包括炎症性肠病、肠易激综合症、便秘、腹泻、感染和癌症。在这些病况中，靶向结肠的药物将会最大化治疗的疗效。也可将结肠用作药物进入体循环的入口。已经为结肠药物递送开发了多种制剂，包括前药及配方剂型，后者更加常见，因为该理念已被证明可应用于其他药物。

在开发结肠药物递送剂型中，通过将天然生成的多糖(其构成常驻结肠细菌生产的多种酶的底物)用作可消化的载体材料，也利用了结肠内的高细菌菌落。这些材料能够完整地通过上胃肠道区，但在进入结肠后被消化。其实例包括：淀粉、直链淀粉、支链淀粉、果胶、壳聚糖和半乳甘露聚糖和瓜儿胶。

在该细菌酶方法中使用多糖来进行结肠药物递送的一个主要的吸引力是，所使用的材料是食品级的，所以可安全地用于人类。常把它们用作包衣或作为基质载体掺入核心材料，而当它们进入结肠后被结肠细菌酶消化导致释放药物负载。该制剂的实例(使用直链淀粉包衣)公开于EP0343993A(BTG国际有限公司(BTG International Limited))。

但是，这些天然材料的主要的局限是，它们在含水介质中过度膨胀，这导致药物负载在上胃肠道区浸出。为了避免该问题，已经使用了天然存在的物质与多种水不溶性材料的混合物。

EP0502032A(英国技术集团有限公司(British Technology Group Ltd))教导了如下用于含活性化合物片剂的外层包衣的应用，所述外层包衣包括成膜用纤维素或丙烯酸酯聚合物材料和无定形直链淀粉。所使用的聚合物材料是不依赖pH释放的聚合物材料。

控制释放杂志(Journal of Controlled Release)中的一篇文章(Milojevic等人；38卷；(1996年)；第75-84)报道了关于将一系列不溶性聚合物掺入直链淀粉包衣以控制直链淀粉膨胀的研究结果。评价了一系列纤维素和基于丙烯酸酯的共聚物，并且发现市购可得的乙基纤维素

最有效地控制膨胀。使用了

L100的依赖于pH的可溶性包衣，但是仅用于多层系统，所述多层系统包含用直链淀粉的内层包衣包被并且再用

L100的外层包衣包被的生物活性物质。

WO99/21536A(英国技术集团有限公司)公开了另一种基于直链淀粉的包衣组合物。该包衣组合物包含直链淀粉与由非水溶性的纤维素或丙烯酸酯聚合物材料制成的非水溶性不依赖于pH的成膜聚合物的混合物。

WO99/25325A(英国技术集团有限公司)也公开了包含直链淀粉和乙基纤维素(优选)或可选的不溶性丙烯酸酯聚合物的延迟释放包衣。该包衣组合物还包含增塑剂，并且所述方法发现具体应用于制备包含在超过60℃的温度下不稳定的活性物质的剂型，因为该组合物在低于该温度下制成。

WO03/068196A(利茨默治疗有限公司(Alizyme Therapeutics Ltd))公开了用于生物活性的泼尼松龙间苯磺酸钠的特异性延迟释放包衣，该包衣包括玻璃状直链淀粉、乙基纤维素和癸二酸二丁酯。

GB2367002(英国糖业公司(British Sugar PLC))公开了在延迟释放包衣中使用多糖而不是无定形直链淀粉。其实例包括瓜儿胶、刺梧桐树胶、黄芪胶和黄原胶。将这些多糖的微粒分散于由例如纤维素衍生物、丙烯酸聚合物或木素制成的非水溶性成膜用聚合物基质中。

WO01/76562A(坦佩雷代理人(Tampereen Patenttitoimisto Oy))公开了含有药物和用于控制其释放的壳聚糖(由壳多糖得到的多糖)的口服药物制剂。将该药物和壳聚糖混合成均匀的机械性粉状混合物，经制粒，然后任选地制成片剂。可以使用肠溶聚合物(如甲基丙烯酸的共聚物)进行制粒，或者所述颗粒可以提供有多孔肠溶包衣。

WO2004/052339A(赛诺菲那公司(Salvona LLC)公开了依赖于pH的药物释放系统，其是固体疏水性纳米球的自由流动的粉剂，含有包裹在pH敏感性微球胶囊内的药物。所述纳米球由药物和蜡材料制成，所述pH敏感性微球由pH敏感性聚合物(如

聚合物)和水敏感性材料(如多糖)制成。

欧洲药物科学杂志(European Journal of Pharmaceutical Sciences)中的一篇文章(Akhgari等人；28卷；2006年3月；第307-314页)报道了将某些聚甲基丙烯酸酯聚合物，尤其用于控制菊粉膨胀的研究结果。所测试的聚甲基丙烯酸酯聚合物是

RS、

RL、

RS和

RL的1:1混合物、

FS以及

RS和

S的1:1混合物。

US5422121(罗姆化学(

GmbH))公开了具有被包入壳材料内的、含至少一种活性成分的核心的口服剂型，所述壳材料包含在结肠内分解的多糖以及与其混合的成膜用聚合物。多糖与成膜用聚合物的重量比为1:2至5:1，优选为1:1至4:1。可以使用耐胃液性隔离层来抑制活性成分从核心的过早扩散。参考文献尤其例证了具有

L30D的内隔离层和含

L30D和瓜尔胶的外层的片剂(实施例2)。

WO96/36321A公开了包含核心(含比沙可啶)和用于核心的肠溶聚合物包衣(所述包衣包含至少一种内包衣层和外包衣层)的口服剂型。所述或各内包衣层是在约5至约6.3的pH值下开始溶于含水介质中的肠溶聚合物，并且外包衣层是在约6.8至约7.2的pH值下开始溶于含水介质中的肠溶聚合物。用于内层的肠溶聚合物包衣材料选自邻苯二甲酸醋酸纤维素；乙酸偏苯三酸纤维素；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯；聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1:1；聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1:1；以及其可兼容的混合物。

WO2013/164315A公开了一种结肠给药制剂，其包括含有药物的核心和含有内层和外层的包衣。使用pH依赖性成膜用聚合物材料和多糖如淀粉的混合物作为外层，并且所述内层可溶于肠液或胃肠液。参考文献举例说明了尤其是含有1200mg的5-氨基水杨酸(5-ASA，也被称为美沙拉秦或美沙拉嗪)作为活性化合物的片剂核心。这些片剂核心是通过湿法造粒、流化床干燥、混合和压制来制备的。

在典型的片剂压制过程中，将压片共混物或压制共混物引入模具中，通过两个适合模具的顶部和底部的冲头将其压制成片剂。将压片共混物压制成片剂通常需要润滑。润滑剂降低了压片共混物的颗粒与填充单元的摩擦，以及在压制期间所述颗粒与冲头和模具的表面之间的摩擦。润滑剂还可以降低在脱模过程中片剂核心的表面与冲头和模具的表面之间的摩擦。润滑剂的存在降低了脱模力，减少了压片机的冲头和冲模的磨损，并且有助于确保该片剂不会粘在冲模上，并且干净地从压片机中脱模而不会开裂或断裂。通常，在压片前不久将润滑剂添加到压片共混物中。这就是所谓的内部润滑。润滑剂颗粒在压片共混物的颗粒上形成边界层。在压片共混物中存在润滑剂可以通过降低颗粒间摩擦来改善共混物的流动性。WO2013/164315A中举例说明的1200mg片剂核心含有0.5wt％的硬脂酸镁作为内部润滑剂。已经确定：在延迟释放药物制剂(如WO2013/164315A中所公开的那些制剂)的中试生产期间，特别是对于大于1200mg的片剂核心，在某些情况下，每片0.5wt％的润滑剂的量不足以充分润滑压片机。这由脱模力超过压片机设定的极限来说明。

然而，增加内部润滑剂的量可能会导致片剂硬度的不良降低，以及片剂脆碎度和发生顶裂的趋势的不良增加。“顶裂(capping)”是用于描述以下情况的术语：当药片的上端部分或下端部分与片剂的主体部分水平分离(部分地或者全部地)，并且作为帽盖脱落。这通常发生在片剂从压片机中脱模的过程中，但也可能发生在随后的处理过程中。高水平的内部润滑剂还可能导致片剂核心的崩解时间延长，以及由于压片共混物颗粒周围存在疏水性边界层以及最终压制片剂中形成的疏水桥而降低溶解的风险。由于某些活性药物成分(API)与疏水性润滑剂的不相容性，储存时也存在潜在的稳定性问题。因此，希望提供一种用于生产具有高载药量的可包衣核心的改进方法。可包衣核心必须具有低易碎性、高硬度，并且必须能够提供快速崩解时间和快速药物释放。

现有的用于递送药物(例如，5-ASA)的药物缓释制剂的另一个问题是，患者通常需要服用多种片剂以补充所需要的每日剂量的药物。因此，进一步希望提供一种用于口服给药的改性释放药物制剂，其包括具有高剂量强度和最小总尺寸的可包衣核心，因为这将允许减少给药频率并且提高患者依从性。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了一种制备用于口给药的改性释放药物制剂的可包衣核心的方法，基于所述可包衣核心的总重量，所述可包衣核心具有至少70wt％的高载药量，所述方法包括：

将包含药物和至少一种粘合剂的组合物造粒以形成颗粒；

将所述颗粒与药理学上可接受的崩解剂和任选的一种或多种其他药理学上可接受的赋形剂混合以形成压缩共混物，其中，基于所述可包衣核心的总重量，所述崩解剂的量为0.5wt％至约5wt％；以及

使用外部润滑压缩方法将所述压缩混合物压缩以形成可包衣核心。

本发明的方法有利地生产出低易碎性、高硬度、崩解时间快和药物释放快的可包衣核心，这是本技术领域无法预料或预测的。

可以使用湿法造粒或干法造粒工艺来形成所述颗粒。在使用湿法造粒工艺形成颗粒的实施方式中，包含药物和至少一种粘合剂的组合物还包括造粒液。

所述造粒液可以包括但不限于水、有机溶剂、氢-醇混合物(例如，水/乙醇混合物或水/异丙醇混合物)或氢-有机混合物(例如，水/丙酮混合物)。合适的有机溶剂包括但不限于乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷及其组合。优选地，所述造粒液为水。

所述粘合剂可以溶液形式与造粒液一起添加，或者可以是粉末床的一部分，然后其与造粒液一起造粒。

所述粘合剂可以是本领域技术人员已知的任何合适的粘合剂，例如，糖或聚合物。优选的合成聚合物粘合剂包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素，例如，

603)、微晶纤维素(例如，

pH 102)、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇4000(PEG4000)和聚乙二醇6000(PEG 6000)。优选的天然聚合物粘合剂包括但不限于淀粉、变性淀粉、预凝胶化的淀粉、阿拉伯胶、瓜尔豆胶、黄芩胶、黄原胶、明胶、蔗糖溶液和麦芽糖糊精溶液。基于所述可包衣核心的总重量，所述粘合剂的量优选为约3wt％或更少、优选约2wt％或更少、更优选约1wt％或更少、最优选约0.5wt％或更少。

造粒可以使用本领域已知的任何合适的混合器或造粒机进行。例如，可以使用重型混合设备(例如，捏合机或高剪切混合造粒机)进行湿造粒。合适机器的示例包括霍巴特混合器(Hobart mixer)、西格玛型捏合机、带增强棒的V型混合器、洛迪奇混合器切碎器、迪奥斯纳高剪切混合器和GEA高剪切混合器。也可以使用流化床干燥器(例如，迪奥斯纳流化床干燥器或GEA流化床干燥器)进行造粒。优选使用高剪切混合造粒机进行造粒。造粒通常要进行足够长的时间，以生产出所需的体积密度和可接受的低残留溶剂水平的颗粒。

在使用湿造粒工艺形成颗粒的实施方式中，在混合之前干燥湿颗粒。优选地，干燥所述湿颗粒，使得干燥颗粒的含水量(干燥时的失重)在小于约0.6％、更优选小于约0.4％、更优选小于约0.3％和最优选小于约0.2％的范围内。干燥失重(LOD)根据欧洲药典(欧洲药典2.2.32)来测定。优选地，在干燥之前和/或之后对颗粒进行筛分以粉碎任何大团块或团聚块。

将颗粒与药理学上可接受的崩解剂和可选的一种或多种其他药理学上可接受的赋形剂混合以形成压缩混合物。优选地，赋形剂在与颗粒混合之前预先混合。可选的药理学上可接受的赋形剂包括但不限于填料或稀释剂材料，例如，乳糖或纤维素材料如微晶纤维素(例如，

102)和流量调节器，例如，胶体二氧化硅(例如，

200)。

基于可包衣核心的总重量，崩解剂的量为约0.5wt％至约5wt％。优选地，基于可包衣核心的总重量，崩解剂的量为约0.5wt％至约3wt％。崩解剂可以是本领域技术人员已知的任何合适的崩解剂，例如，交联羧甲基纤维素钠(例如，

ZSX、

和

)、交联的聚乙烯吡咯烷酮(例如，

和Polyplasdone^TM)、交联的海藻酸(例如，海藻酸NF和

)、硅酸钙和羧基乙酸淀粉钠(例如，

和

P)。特别优选的崩解剂是羧基乙酸淀粉钠。

使用外部润滑压缩工艺来压缩所述压缩混合物。外部润滑是指将润滑剂施加在压片机械(如压片机)上的润滑。润滑剂可以用于压片机的模具和/或冲头。通常，使用外部润滑系统(例如，Matsui Exlub系统或由药物技术公司(Pharma Technology)的药物喷涂系统(Pharma Spray System))在干燥状态下将润滑剂喷涂到模具和/或冲头上。准确的操作参数取决于所使用的系统。优选地，将润滑剂以约300g/h至约500g/h、更优选350g/h至约450g/h的剂量率，以及约30kPa至50kPa的雾化空气压力和约250Pa至约500Pa的除尘压力喷射到压片机的模具和/或冲头上。该系统允许在整批次片剂上以及从一批次片剂到另一批次片剂上施加一致量的润滑剂。使用真空系统消除多余的润滑剂。

压缩混合物本身可任选地包含一种或多种药理学上可接受的润滑剂，即内部润滑剂。基于所述可包衣核心的总重量，内部润滑剂优选以约0.5wt％或更小、优选约0.25wt％或更小、更优选约0.1wt％或更小、最优选约0.05wt％或更小的量存在于压缩混合物中。

外部或内部润滑剂可以是技术人员已知的任何合适的润滑剂。优选的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油(例如，

和

)、矿物油、聚乙二醇4000-6000、十二烷基硫酸钠(SLS)、棕榈硬脂酸甘油酯(例如，

)、癸二酸甘油酯(

888)、苯甲酸钠或富马酸硬脂酸钠。特别优选的润滑剂是硬脂酸镁。

压缩混合物的压缩可以使用本领域已知的任何合适压片机进行。合适的压片机的示例是旋转压片机(例如，Fettep1200压片机)。压片机的准确操作参数取决于所使用的机器。

优选地，压缩步骤期间的压缩速度为每小时约1000片至约60000片，优选每小时约10000片至约50000片，更优选每小时约15000片至约40000片，更优选每小时约25000片至约35000片，例如，每小时约30000片。压缩速度大于每小时约30000片，通常会对所述核心的质量产生负面影响。

压缩力取决于压缩混合物的压缩性和片剂核心的所需物理性质。用于本发明方法的典型压缩力在约25kN到约35kN的范围内，例如，约29kN。

优选的是，所述颗粒具有至少约450g/l至约750g/l、优选约540g/l至约700g/l的堆积密度。通过根据欧洲药典(欧洲药典，2.9.34)在量筒中称重100g的干燥颗粒并且记录体积，测量所述体积密度。

优选的是，所述压缩混合物具有至少约500g/l至约800g/l、优选约600g/l至约750g/l的体积密度。优选地，所述压缩混合物具有在约0.5％至约1.4％范围内，更优选在约0.7％至约1.0％范围内，最优选在约0.7％至约0.8％范围内的水分含量(LOD)。

根据本发明的第二方面，提供了一种用于口给药的改性释放药物制剂的可包衣核心，基于所述可包衣核心的总重量，所述可包衣核心具有至少70wt％的高载药量，所述核心包括：

大于约1200mg的药物；

药理学上可接受的润滑剂，基于可包衣核心的总重量，所述药理学上可接受的润滑剂的量小于约0.5wt％；

药理学上可接受的崩解剂，基于可包衣核心的总重量，所述药理学上可接受的崩解剂的量为约0.5wt％至约5wt％；以及

任选的一种或多种其他药理学上可接受的赋形剂。

根据本发明的第三方面，提供了一种用于口服给药以将药物递送到受试者的肠道的延迟释放药物制剂，所述制剂包括：

可包衣核心，基于所述可包衣核心的总重量，所述可包衣核心具有至少70wt％的高载药量，所述可包衣核心包括：

大于约1200mg的药物；

任选的一种或多种其他药理学上可接受的赋形剂；

用于所述核心的包衣，所述包衣包括外层、和任选的至少一层，所述至少一层位于所述核心和所述外层之间且选自隔离层和内层；

所述外层包括具有约pH 5以上的pH阈值的成膜用肠溶聚合物和任选的被结肠细菌酶降解的可酶降解聚合物；

所述内层包括可溶于肠液或胃肠液的聚合物材料，所述聚合物材料选自至少部分中和的聚羧酸聚合物和非离子聚合物，前提是：在所述聚合物材料为非离子聚合物的情况下，所述内层包括至少一种选自缓冲剂和碱的添加剂；以及

所述隔离层包括可溶于肠液或胃肠液的非离子聚合物。

根据本发明的第四方面，提供了一种制备根据第一方面的用于口服给药以将药物递送至结肠的延迟释放药物制剂的方法，其中，所述方法包括：

形成根据本发明第一方面的包含药物的核心；

使用至少一种选自隔离层包衣配混物和内层包衣配混物中的包衣配混物来包被所述核心，以形成中间层包被的核心，所述隔离层包衣配混物包括在溶剂系统中的可溶于肠液或胃肠液的非离子聚合物，所述内层包衣配混物包括在溶剂系统中的可溶于肠液或胃肠液的聚合物材料；以及

用外层包衣配混物包被所述中间层包被的核心，以形成外层包被的核心，所述外层包衣配混物包括在溶剂系统中的具有约pH 5以上的pH阈值的成膜用肠溶聚合物、和任选的被结肠细菌酶降解的可酶降解的聚合物；

其中，所述可溶于肠液或胃肠液的聚合材料选自至少部分中和的聚羧酸聚合物和非离子聚合物，条件是：在所述聚合材料为非离子聚合物的情况下，所述内层包括至少一种选自缓冲剂和碱的添加剂。

可以使用所述隔离层包衣配混物或所述内层包衣配混物对所述核心直接进行包被，以形成所述中间层包被的核心。或者，可以使用所述隔离层包衣配混物直接包被所述核心以形成隔离层包被的核心，然后使用所述内层包衣配混物直接包被所述隔离层包被的核心，以形成所述中间层包被的的核心。

在同时具有隔离层和内层的替代实施方式中，所述内层的第三聚合物材料是非离子聚合物，可以使用不同的非离子聚合物。然而，在这些实施方式中，可优选将相同的非离子聚合物用于第三聚合物材料作为隔离层的非离子聚合物。

所述内层包衣配混物的溶剂体系优选为水性。

在其中外层包衣配混物同时包括成膜用肠溶聚合物和可酶降解的聚合物的实施方式中，所述外层包衣配混物优选通过将所述水性介质(或溶剂)中的可酶降解的聚合物与所述有机介质(或溶剂)中的成膜用肠溶聚合物组合而形成。

有机介质可以选自C₁至C₄醇、甲基乙二醇、丁二醇、丙酮、乙二醇乙酸酯以及它们的混合物。然而，有机介质优选包含乙醇。在优选的实施方式中，有机介质为85％至98％乙醇，例如，约96％乙醇。

有机介质可含有约2％至约10％(例如，约6％)的聚合物固体。

水性介质可以选自水、C₁至C₆醇以及它们的混合物。然而，水性介质优选为水和C₁至C₆醇(优选丁-1-醇)的混合物。此类混合物中的水与醇的比率为至少5:1，优选为约11:1。

根据本发明的制剂的释放通常延迟至至少远端回肠和(优选)结肠。某些制剂的释放也可能持续。然而，在优选制剂中，所述释放是脉动的。

初始暴露于适合药物释放的条件和药物释放开始之间的时间称为“滞后时间”。滞后时间取决于许多因素，包括涂层厚度和成分，并且可能因患者不同而不同。根据本发明的制剂通常在结肠条件下显示至少10分钟的滞后时间。在大多数实施方式中，滞后时间为约10分钟至约8小时。在某些情况下，在暴露于这些条件下后，可以在不超过5小时(例如，不超过4小时)内实现药物的完全释放。

如果2小时后在酸性介质中药物释放少于10wt％，则通常将制剂定义为胃液耐受。根据本发明的制剂通常在酸性介质中显示远小于10wt％的药物释放并且可被认为是胃耐受的。这些制剂在酸性介质中通常显示小于1wt％的药物释放，并且通常在酸性介质中基本上不显示药物释放。当淀粉与丙烯酸酯成膜用材料结合以形成用于核心的包衣的外层时，在模拟胃和小肠的条件下，通常在5小时内发生小于5％的药物释放。

可包衣核心

可包衣核心(“核心”)是通过压缩形成的固体，可在其上施加涂层。在优选的实施方式中，可包衣核心是片剂。

所述核心可以是未包被的，或者所述核心可以预先包被有隔离层和/或内层，其中所述外层包衣直接施加在其上。下面将更详细地讨论隔离层和内层。

所述核心包括至少一种药物。根据本发明实施方式的核心被设计用于施用广泛范围药物的制剂中。所述核心通常包含作为唯一治疗活性成分的单一药物。然而，在单一可包衣核心中可施用多种药物。

合适的药物包括那些已知用于肠道给药的药物，这些药物使用已知的缓释口服制剂。本发明可以用于施用具有局部或全身效应的药物。

所述核心中的药物的特性显然取决于待治疗的病况。在这方面，本发明在IBD(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)；肠易激综合征(IBS)；便秘；腹泻；感染和癌症，尤其是结肠癌或大肠癌的治疗中具有特殊应用。

本发明在肠道给药中具有特定应用，所述药物包含至少一个酸性基团，例如，羧酸基团。这类药物可以是酸性药物或两性离子药物。这种药物的示例是5-氨基水杨酸(“基水杨酸(类或美沙拉嗪)。

对于治疗或预防IBD，所述核心可以包含至少一种选自以下所组成的组中的药物：抗炎剂(例如，5-ASA)；甾体(例如，泼尼松龙、布地奈德或氟替卡松)；免疫抑制剂(例如，硫唑嘌呤、环孢菌素和甲氨蝶呤)；抗生素；和生物制剂，包括肽、蛋白质和抗体片段。生物制剂的合适的实例包括碱性磷酸酶和抗-TNF抗体如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、塞妥利珠单抗(certulizumab pegol)、戈利木单抗(golimumab)和优特克单抗(ustekinumab)。

对于癌症的治疗或预防，所述核心可以包含至少一种抗肿瘤药剂。合适的抗肿瘤药剂包括：氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、防线菌素D、博来霉素、依托泊苷、紫杉醇、长春新碱、阿霉素、顺铂、道诺霉素、VP-16、雷替曲塞、奥沙利铂及其药物学上可接受的衍生物和盐。对于主要在患有结肠炎的患者中预防结肠癌或结直肠癌，所述制剂可以包含抗炎剂5-ASA、舒林酸、塞来昔布和/或依洛尼塞(DFMO)。

对于治疗或预防IBS、便秘、腹泻或感染，所述核心可以包含至少一种适用于治疗或预防这些病症的活性剂。

药理学上可接受的药物衍生物和/或盐也可以用于所述可包衣核心中。泼尼松龙的合适盐的例子是甲基泼尼松龙琥珀酸钠。另一个例子是氟替卡松丙酸酯。

本发明在治疗IBD(尤其是溃疡性结肠炎)或预防结肠癌或结直肠癌(主要是在结肠炎患者中)中具有特殊应用，两者均使用5-ASA。它还可以作为药物通过结肠进入体循环的入口。这对于在上胃肠道中不稳定的肽和蛋白质药物尤其有利。本发明还可用于时间疗法(chronotherapy)。

基于所述可包衣核心的总重量，核心具有至少约70wt％的高载药量。优选地，所述核心具有约75wt％至约95wt％或约80wt％至约95wt％的载药量，例如，约85wt％至约90wt％。

根据本发明第一方面的方法可以用于制备任何尺寸的核心，例如，药物可以约350mg至约1650mg，或约450mg至约1650mg，或约750mg至约1650mg，或约1150mg至约1650mg，或从约1450mg至约1650mg，或从约1550mg至约1650mg的量存在于核心中。优选地，所述药物以约400mg、约800mg、约1200mg、约1500mg或约1600mg的量存在于所述核心中。当本发明第一方面的方法用于生产包含超过约1200mg药物的核心时，具有特别的优点。

在与本发明第二和第三方面有关的实施方式中，药物以超过约1200mg的量存在于核心中。优选药物以约1250mg至约1650mg，或约1450mg至约1650mg，或约1550mg至约1650mg，或约1600mg的量存在于所述核心中。

基于所述可包衣核心的总重量，所述核心进一步包含约0.5wt％至约5wt％的崩解剂。优选地，基于所述可包衣核心的总重量，所述崩解剂的量为约0.5wt％至约3wt％。所述崩解剂可以是本领域技术人员已知的任何合适的崩解剂，例如，交联的羧甲基纤维素钠(例如，

)和羧基乙酸淀粉钠(例如，

和

P)。特别优选的崩解剂是羧基乙酸淀粉钠。

在与本发明的第二和第三方面有关的实施方式中，基于可包衣核心的总重量，所述核心进一步包含小于约0.5wt％的医药上可接受的润滑剂。优选地，基于可包衣核心的总重量，所述润滑剂的量为约0.25wt％或更少、更优选约0.1wt％或更少、最优选约0.05wt％或更少。优选的润滑剂为如上所述的。

所述核心可以进一步包含一种或多种其他药理学上可接受的赋形剂，如上所述的。对此，所述核心通常由药物与填料或稀释剂材料(例如，乳糖或纤维素材料如微晶纤维素)；粘合剂如羟丙基甲基纤维素(HPMC)或微晶纤维素；崩解剂如交联的羧甲基纤维素钠或羧基乙酸淀粉钠；流量调节剂如胶体二氧化硅和/或润滑剂如硬脂酸镁的混合物组成。

优选的是，所述核心具有0％至小于约0.5％、优选0％至小于约0.25％、更优选0％至小于约0.2％、最优选0％至小于约0.1％的脆碎度。所述脆碎度是指片剂或片剂核心在压缩后发生碎裂、破碎或断裂的趋势。脆碎度是根据欧洲药典(欧洲药典2.9.7)使用脆碎度测试仪进行测量的。

优选的是，如根据欧洲药典(欧洲药典2.9.1)进行测量的，所述核心在水中的崩解时间小于约10分钟，优选小于约5分钟。

优选地，所述核心具有约200N至约330N、更优选约230N至约300N、最优选约250N至约280N范围内的硬度。片剂核心硬度是根据欧洲药典(欧洲药典2.9.8)使用片剂硬度计进行测量的。

所述核心优选具有在约8.5mm和约9.2mm之间的高度(厚度)。所述核心(片剂)的厚度通常用电卡尺来测量。

可酶降解的聚合物(第一聚合材料)

所述可酶降解的聚合物通过在受试者的结肠中发现的一种或多种酶(结肠细菌酶)进行降解。这种酶是由结肠细菌产生的，并且包括淀粉酶(amylases)如α-淀粉酶、β-淀粉酶和异淀粉酶；淀粉酶(amylopullunase)；葡糖淀粉酶；α-葡糖苷酶；麦芽糖淀粉酶；糖基转移酶和麦芽糖转葡糖基酶(amylomaltase)。

本领域技术人员能够使用包括部分常识的技术来确定材料是否易受结肠细菌攻击。例如，可以将预定量的给定材料暴露于包含来自结肠中发现的细菌的酶的测试，并且可以测量材料的重量随时间的变化。

可酶降解的聚合物优选是多糖。合适的多糖包括但不限于淀粉、直链淀粉、支链淀粉、壳聚糖、硫酸软骨素、环糊精、右旋糖酐、普鲁兰多糖(pullulan)、角叉菜胶、小核菌葡聚糖、壳多糖、凝胶多糖(curdulan)、果聚糖和半纤维素如木聚糖、葡萄糖醛酸木聚糖、阿拉伯木聚糖、葡甘聚糖、木聚糖。所述多糖优选是淀粉。淀粉通常从自然来源如谷物、豆类和块茎中提取。用于本发明的合适淀粉通常是食品级淀粉，包括大米淀粉；小麦淀粉；玉米(或包谷)淀粉；豌豆淀粉；土豆淀粉；红薯淀粉；木薯淀粉；高粱淀粉；西米淀粉和箭根淀粉。玉米淀粉的应用示例如下。

淀粉通常是两种不同多糖，即直链淀粉和支链淀粉的混合物。不同的淀粉可以具有不同比例的这两种多糖。大多数天然(未改性)的玉米淀粉具有约20重量％至约30重量％的直链淀粉，其余的至少基本上由支链淀粉组成。

合适的淀粉包括“高直链淀粉”和“低直链淀粉”的淀粉。高直链淀粉是特别优选的。

“高直链淀粉”的淀粉是具有至少50重量％直链淀粉的淀粉。特别合适的淀粉具有约50重量％至约75重量％的直链淀粉，优选约50重量％至约70重量％，更优选约50重量％至约65％(重量)，最优选约50重量％至约60％，例如，约55重量％。

“低直链淀粉”的淀粉是具有小于50重量％的直链淀粉和至少50重量％的支链淀粉的淀粉，例如，最高达75重量％的支链淀粉，甚至最高达99重量％的支链淀粉。

适用于本发明的淀粉通常具有至少0.1重量％，例如，至少10重量％或15重量％，优选至少35重量％的直链淀粉。这样的淀粉具有不超过99.9重量％，例如，不超过90重量％或85重量％，优选不超过65重量％的支链淀粉。这样的淀粉可以具有至多约99重量％的直链淀粉和不少于1重量％的支链淀粉。

适用于本发明的淀粉可以具有最高达100％的支链淀粉，更典型地为约0.1重量％至约99.9重量％的支链淀粉。所述淀粉可以是例如未改性的蜡质玉米淀粉。这通常包含约100％支链淀粉。

优选的淀粉具有不超过50重量％的支链淀粉。特别合适的淀粉具有约25重量％至约35重量％的支链淀粉，例如，约30重量％支链淀粉。

本领域技术人员能够确定任何给定淀粉中直链淀粉和支链淀粉的相对比例。例如，可以使用由近红外光谱(NIR)，通过使用实验室生产的已知量的这两种组分的混合物由NIR获得的标准曲线来确定淀粉中的直链淀粉和支链淀粉含量。此外，可以使用淀粉葡糖苷酶将淀粉水解为葡萄糖。酶催化的一系列磷酸化和氧化反应导致还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的形成。形成的NADPH的量与原始葡萄糖含量是化学计量的。可获得用于该程序的合适测试试剂盒(例如，由德国R-Biopharm公司获得的)。可以使用的另一种方法包括使包衣经历被细菌酶(例如，α-淀粉酶)消化，以生产短链脂肪酸(SCFA)，其可以通过使用毛细管柱的气液色谱法进行定量。

优选的淀粉是“现成的”淀粉，即在本发明的上下文中使用前不需要加工的淀粉。特别合适的“高直链淀粉”的淀粉的实例包括

6(或VI)或Amylo N-400(法国罗盖特公司(Roquette，Lestrem，France))或Amylogel 03003(美国明尼阿波利斯市嘉吉公司(Cargill，Minneapolis，USA))，所有这些都是具有约50重量％至约75重量％直链淀粉的玉米淀粉。

在优选的实施方式中，已发现以适当比例将两种合适的聚合物的混合物作为薄膜包衣涂覆到核心上，至少最小化并且可以基本上消除药物在胃和小肠中的释放。随后药物在结肠中的释放被认为是通过联合的活性生理触发(即，通过第二种材料，尤其是

S的溶解)以及第一材料(例如，淀粉或直链淀粉)的消化来发生的。

成膜用肠溶聚合物(第二聚合材料)

所述成膜用肠溶聚合物对pH敏感，并且具有约pH 5以上的pH阈值。“pH阈值”是指低于该pH值不溶且等于或高于该pH值是可溶时的pH值。因此，周围介质的pH值触发肠溶聚合物的溶解。由此，在低于该pH阈值下，没有(或基本上没有)肠溶聚合物溶解。一旦周围介质的pH值达到(或超过)该pH阈值，第二材料就变得可溶。

“不溶”是指1g的第二材料在给定的pH值下需要超过10,000mL的溶剂(周围介质)来溶解。

“可溶”是指1g的聚合物材料在给定的pH值下需要少于10,000mL，优选少于5,000mL，更优选少于1000mL，甚至更优选少于100mL或10mL的溶剂来溶解。

“周围介质”优选是指胃肠道中的介质，例如，胃液或肠液。或者，所述周围介质可以是胃肠道中介质的体外等效物。

胃液的正常pH值通常在pH为1～3的范围内。肠溶性聚合物在pH值5以下不溶，并且在pH值约5以上时可溶，因此通常不溶于该胃液。这样的材料被称为耐胃液材料。

肠溶聚合物具有pH 5以上的pH阈值，例如，约pH 5.5以上，优选约pH 6以上，更优选约pH 6或以上。肠溶聚合物通常具有不大于约pH 8的pH阈值，例如，不大于约pH 7.5且优选不大于约pH 7.2。优选地，第二聚合材料具有在肠液中发现的pH范围内的pH阈值。

人与人之间的肠液的pH值可能不同，但健康人的十二指肠pH值一般为约5～6，空肠pH值为约6～8，回肠pH值为约7～8，结肠pH值约为6至8。第二聚合材料优选具有约6.5的pH阈值，即在低于pH 6.5时不可溶且在约pH 6.5或以上时可溶，并且更优选具有约7的pH阈值，即：在低于pH 7时不可溶且在约pH 7或以上时可溶。

可以通过简单的滴定技术来确定材料可溶的pH阈值，这将是本领域技术人员公知常识的一部分。

合适的成膜用肠溶性聚合物的实例包括丙烯酸酯聚合物、纤维素聚合物或聚乙烯基聚合物。合适的纤维素聚合物的实例包括邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三甲酸醋酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)和琥珀酸羟丙基甲基纤维素醋酸酯。合适的聚乙烯基聚合物的实例包括聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)。

所述成膜用肠溶聚合物优选是(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸C_1-4烷基酯的共聚物，例如，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。这种聚合物被称为聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物。这种共聚物的合适例子是阴离子型且不是维持释放的聚甲基丙烯酸酯。这些共聚物中羧酸基团与甲酯基团的比率(“酸：酯比率”)决定了该共聚物可溶的pH值。酸：酯之比可以为约2:1至约1:3，例如，约1:1或优选约1:2。优选的阴离子共聚物的分子量(MW)通常为约120,000至150,000，优选为约135,000。

优选的阴离子聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物包括

L(酸:酯比率为约1:1；MV分子量为约135,000；pH阈值为约6)；

S(酸:酯比率为约1:2；MV分子量为约135,000；pH阈值为约7)；以及

FS(聚(丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸酯)；酸:酯比率为约1:10；MV分子量为约220,000；pH阈值为约7)。

所述成膜肠溶聚合物可以是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。

L100-55聚(甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯)；酸：酯比率为约1:1；MV分子量为约250,000；pH阈值为约6。

共聚物由德国达姆施塔特赢创公司(Evonik，Darmstadt，Germany)制造和/或分销。

可以合适地使用成膜用肠溶聚合物的混合物。合适混合物的实例包括

L和

S的混合物，例如，

L和

S的1:1混合物。然而，优选单独使用特定的成膜用聚合物材料，例如，聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物。

仅仅使用

S 100作为成膜用肠溶聚合物是特别优选的。

外层

可酶降解的聚合物与成膜用肠溶聚合物的比例通常为至少1:99，例如，至少10:90且优选至少25:75。该比例通常为不超过99:1，例如，不超过75:25且优选不超过60:40。在一些实施方式中，该比例可以为不大于35:65。在一些优选的实施方式中，该比例为从10:90至75:25，例如，从10:90至60:40，优选从25:75至60:40。在一些特别优选的实施方式中，该比例为从15:85至35:65，例如，从25:75至35:65且优选约30:70。在其它特别优选的实施方式中，该比例为从40:60到约60:40，例如，约50:50。

任选地，外层包衣配混物的最终组合物可以包括最高30wt％的传统赋形剂，例如，选自用于成膜的增塑剂(例如，柠檬酸三乙酯)、防粘剂(例如，单硬脂酸甘油酯或GMS)和表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80)。

所述核心的外层包衣的厚度通常为约10μm至约150μm。然而，具体包衣的厚度将取决于包衣的组成和所述核心的尺寸。例如，包衣厚度与包衣中多糖的量成正比。因此，在外层包衣包括约30:70和60:40的比率的高直链淀粉和

S的实施方式中，包衣厚度可以为约70μm至约130μm，并且优选地为约90μm至约110μm。

所述外层中的肠溶聚合物的量与所述核心的尺寸无关。外包衣通常具有约2mg/cm²至约10mg/cm²的肠溶聚合物的包衣量，例如，约2mg/cm²至约8mg/cm²，或约3mg/cm²至约8mg/cm²，或约4mg/cm²至约8mg/cm²，或约6mg/cm²至约8mg/cm²，或约7mg/cm²至约8mg/cm²，例如，约7.5mg/cm²。典型的核心的直径为约约5×10^-4m至约25mm。

内层

根据本发明的制剂任选地包括在核心和外层之间的内层。所述内层包括可溶于肠液或胃肠液(胃液和肠液两者)的第三聚合材料。

本发明所述的“胃液”是指哺乳动物，特别是人类胃中的含水液体。这种液体含有高达0.1N的盐酸和大量的氯化钾和氯化钠，并且通过激活消化酶和使摄入的蛋白质变性，在消化过程中发挥关键作用。胃酸是由胃内壁的细胞产生的，其他细胞产生碳酸氢盐，碳酸氢盐起到缓冲作用，以防止胃液过酸。

本发明所述的“肠液”是指哺乳动物(特别是人类)的肠腔中的液体。肠液是由肠壁腺体分泌的淡黄色水性液体。肠液包括小肠内发现的液体，即在十二指肠内发现的液体(或“十二指肠液”)、在空肠内发现的液体(或“空肠液”)和回肠内发现的液体(或“回肠液”)以及大肠内发现的液体，例如，“结肠液”。

本领域技术人员可以容易地确定聚合物是否可溶于胃液和/或肠液。如果聚合物在pH值为1～3的水(或水溶液，例如，缓冲溶液)中可溶，则该聚合物通常可溶于胃液。类似地，如果聚合物在pH值为5～8的水(或水溶液，例如，缓冲溶液)中可溶，则该聚合物通常可溶于肠液。可选择地，胃液和肠液的组成是已知的，并且可以在体外重复制备。如果聚合物可溶于在体外的人工胃液或肠液中，则它通常分别可溶于在体内的胃液或肠液中。

任何药理学上可接受的水溶性聚羧酸聚合物和非离子聚合物原则上适合用作第三聚合物材料。水溶性聚合物的溶解度可以取决于pH值，即聚合物材料可以为具有pH阈值的对pH敏感的聚合物。

该聚合物材料可以溶解于选自胃液、十二指肠液、空肠液和回肠液中的至少一种液体。然而，在优选实施方式中，第三聚合物材料在水中的溶解度不依赖于pH值；至少不在肠道的pH值范围内。在优选的实施方式中，第三聚合物材料可以溶于胃和肠中任何点的流体中，即在胃肠液中。

用作第三聚合材料的合适聚合物优选包含可在水性介质中离子化以形成阴离子的基团。此类聚合物在本技术领域中被称为“阴离子”聚合物。合适的阴离子聚合物包括聚羧酸聚合物，即：含有多个羧酸官能团的聚合物或共聚合物，这些羧酸官能团可在水性介质(例如，肠液)中离子化以形成羧酸盐阴离子。

在第三聚合物材料为聚羧酸聚合物的实施方式中，优选第三聚合物材料是至少部分中和的，即至少一部分，例如，至少10％，优选至少25％，更优选至少50％，最优选至少90％的羧酸基团是以羧酸盐阴离子的形式。在特别优选的实施方式中，第三聚合物材料中的所有羧酸基团均为羧酸盐阴离子的形式。此类聚合物在本文中称为“完全中和”。

在优选的实施方式中，第二聚合物材料和第三聚合物材料均基于相同的聚羧酸聚合物，其中第三聚合物材料具有比第二聚合物材料更高的中和度。例如，对于特定聚羧酸聚合物，第二聚合物材料可以为非中和的形式，而第三聚合物材料为部分或完全中和的形式。或者，第二聚合物材料可以为部分中和的形式，第三聚合物材料也可以为部分中和的形式(尽管部分中和程度更大)或者完全中和的形式。

合适的聚羧酸聚合物的实例包括邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)、偏苯三酸三醋酸纤维素(CAT)、黄原胶、褐藻酸盐和虫胶。然而，聚羧酸聚合物优选选自(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸烷基(例如，C_1-4烷基)酯的共聚物，并且甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物是特别合适的。这种聚合物被称为聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物或“聚甲基丙烯酸酯”。在这些共聚物中羧酸基与甲酯基之比(酸：酯比)决定了该共聚物可溶的pH值。所述酸：酯比可以为约2:1至约1:3，例如，约1:1或优选约1:2。优选的阴离子共聚合物的分子量(MW)通常为约120000至150000，优选约125000或约135000。

第三聚合物材料的优选共聚物在上文关于第二聚合物材料的部分中进行了详细讨论，包括

L；

S；

FS 30D；

L30D-55；以及

L100-55。

优选地，将示例性聚合物用作至少部分中和的形式、更优选完全中和的形式的第三聚合物材料。

本领域中已知适合用作第三聚合物材料的部分中和的聚合物及其制造方法，例如，US2008/0200482A和W02008/135090A中所公开的。这些聚合物可以通过向包衣溶液中添加进一步的碱而完全中和。

在优选的实施方式中，第三聚合物材料是至少部分中和、优选完全中和的(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸C_1-4烷基酯的共聚合物。在特别优选的实施方式中，第三聚合物材料是(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸甲酯的完全中和的共聚物，特别是

S。本发明人观察到完全中和的

S能够形成膜，容易且完全溶于水，至少不受肠内pH值范围(例如，约pH 5至约pH 8)的影响。完全中和的

S尤其优选用作本发明中的第三聚合物材料。

适合用作第三聚合物材料的其他聚合物包括药理学上可接受的非离子聚合物，即在水介质中不会离子化的药理学上可接受的聚合物。在这些实施方式中，所述内层还包括至少一种选自缓冲剂和碱中的添加剂。具体而言，这些实施方式的内层优选地包括碱和任选的缓冲剂。在优选的实施方式中，所述内层包括缓冲剂和碱。下面讨论缓冲剂和碱的合适实例。

合适的非离子聚合物的实例包括甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚(环氧乙烷)-接枝聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)和聚乙烯醇(PVA)。可以使用非离子聚合物的混合物。

可以合适地使用成膜用聚合物材料的混合物。在这种混合物中的聚合物组分可以是阴离子聚合物、非离子聚合物或者阴离子聚合物和非离子聚合物的混合物。合适混合物的实例包括

L和

S的混合物，例如，1:1混合物；

L和HPMC的混合物，例如，1:1混合物。然而，仅使用特定的成膜用聚合物材料，例如，聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物和

S是特别优选的。

在优选的实施方式中，所述内层包括至少一种碱。该碱的目的是，一旦肠液开始渗透到外层，在所述外层的底部提供碱性环境。不局限于任何特定理论约束，本发明人认为碱性环境有助于溶解，因此也有助于所述外层的崩解，因为碱性环境的pH值高于第二聚合物材料的pH阈值，从而一旦所述外层包衣溶解和/或崩解，就会加速药物从所述制剂中释放。

原则上，可使用任何药理学上可接受的碱。碱通常是非聚合化合物。合适的碱包括无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铵；以及有机碱如三乙醇胺、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸三钠、柠檬酸三钠或生理学上可耐受的胺如三乙胺。

所述碱优选选自氢氧化物类碱、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属柠檬酸盐或生理学上耐受的胺。更优选地，所述碱是氢氧化物类碱，尤其优选的是氢氧化钠。

在第三聚合物材料为完全中和的聚羧酸聚合物的实施方式中，截留在内层内的碱通常是用于中和聚合物并将内包衣配混物的pH值调节至约pH 7.5至约pH 10的碱(参见下文)。

在第三种聚合物材料为非离子聚合物的实施方式中，所述内层通常包括碱，或更典型地包括碱和缓冲剂的组合。

所述内层中存在的碱的量将至少部分取决于在包被给定批次的核心之前内包衣配混物的最终pH值；该批次中待包被的核心数量；该批次的包被过程中使用的内层包衣配混物的量。

所述内层优选包括至少一种缓冲剂。所述缓冲剂的目的是，一旦肠液开始渗入外层，提供或增加在所述外层的底部上的缓冲能力。不局限于任何特定理论的约束，本发明人相信所述缓冲剂增加了在溶解内层中的缓冲能力，并且帮助所述外层中的聚合物的电离和溶解；对于给定的pH值，缓冲能力越高，聚合物的溶解速度越快。在所述内层中存在碱的实施方式中，一旦肠液穿透所述外层，所述缓冲剂有助于维持在外层下的碱性环境。

所述缓冲剂可以是有机酸如药理学上可接受的非聚合羧酸，例如，具有1～16个、优选1～3个碳原子的羧酸。W02008/135090A中公开了合适的羧酸。柠檬酸就是这种羧酸的例子。所述羧酸可以羧酸盐的形式使用，也可以使用羧酸的混合物、羧酸盐的混合物或两者的混合物。

所述缓冲剂也可以是无机盐如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和可溶性金属盐。作为可溶金属盐的金属，可以提及锰、铁、铜、锌和钼。进一步优选地，所述无机盐选自氯化物、氟化物、溴化物、碘化物、磷酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐和硼酸盐。磷酸盐如磷酸二氢钾比其他无机缓冲盐和有机酸缓冲液更优选，因为它们在包衣溶液的pH值(例如，pH 8)下具有更大的缓冲能力。

基于第三聚合物材料的干重，所述缓冲液通常以约0.1wt％至约60wt％的量存在于内层中，例如，约0.1wt％至约50wt％，优选约0.1wt％至约40wt％，更优选约0.1wt％至约20wt％，更优选约0.1wt％至约4wt％，更优选约0.1wt％至约3wt％，最优选约1wt％。

除了缓冲剂和/或碱以外，所述内层可以包括用于聚合物膜的常规赋形剂，包括选自增塑剂(例如，柠檬酸三乙酯)、防粘剂(例如，GMS)和表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80)的那些赋形剂。

所述核心的内包衣的厚度通常为约10度通至约150通常。然而，特定包衣的厚度将取决于包衣的成分和所述核心的尺寸。

与所述外层一样，所述内层中的聚合物的量与核心的尺寸无关。基于第三聚合物材料的干重，所述内层通常具有约2mg/cm²至约10mg/cm²，优选约2mg/cm²至约8mg/cm²、最优选约3mg/cm²至约7mg/cm²(例如，约5mg/cm²)的聚合物包衣。

隔离层

本发明的制剂可以在活性核心与所述内层和/或所述外层之间具有附加(或隔离)层。

可能存在本发明的制剂，其中所述核心的组成与延迟释放包衣不相容。在此情况下，可能需要隔离层将所述核心与所述包衣隔离。例如，本发明包含其中所述内层提供被认为有助于外层溶解和降解的碱性环境的实施方式。然而，如果所述核心含有具有酸性基团的药物，则所述内层可能与所述核心不相容。具有酸性基团的药物的例子是5-ASA。在此情况下，包括隔离层通常是合适的。

可以使用本领域技术人员已知的任何合适的隔离层。在一个优选的实施方式中，所述隔离层包含成膜用非离子聚合物。合适的非离子聚合物包括甲基纤维素(MC)；羟丙基纤维素(HPC)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；聚(氧化乙烯)-接枝-聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚乙二醇(PEG)；和聚乙烯醇(PVA)。基于非离子纤维素的聚合物(如HPMC)是优选的，PVA也是优选的。也可使用非离子聚合物的混合物。特别优选的混合物是HPMC和PEG。所述隔离层还可以包括增塑剂。合适的增塑剂包括但不限于聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯和柠檬酸乙酰三乙酯。

也可以在外层和内层之间设置中间层，前提是中间层不会对该制剂的释放特性产生不利影响。然而，外层通常与内层接触设置，也就是说外层通常被直接施加在内层上，即，通常不存在将内层和外层分隔的中间层。

实施例

现在将参照附图描述本发明的优选实施例，其中：

图1是描述根据实施例2A-2G使用外部润滑制备的1600mg的5-ASA片剂核心的压力与片剂硬度之间的关系的图；

图2是描述根据实施例2A-2G使用外部润滑制备的1600mg的5-ASA片剂核心的片剂硬度和脆碎度之间的关系的图；

图3是描述根据比较例3A-3H使用内部润滑制备的1600mg的5-ASA片剂核心的压力与片剂硬度之间的关系的图；

图4是描述根据比较例3A-3H使用内部润滑制备的1600mg的5-ASA片剂核心的片剂硬度和脆碎度之间的关系的图；

图5是比较根据实施例5和6的包被的5-ASA片剂在预暴露于0.1M的HCl中2小时后暴露于克雷布氏缓冲液(pH 7.4)中10小时时，药物释放作为时间函数的曲线图。

材料

S100购自德国达姆施塔特的赢创工业集团公司(Evonik GmbH)。玉米淀粉(

6和Amylo N-400)购自法国莱斯特雷姆的罗盖特公司(Roquette，Lestrem，France)。聚山梨酯80(Tween 80)、丁-1-醇、柠檬酸三乙酯(TEC)、乙醇96％、磷酸二氢钾(KH₂PO₄)、磷酸氢二钠二水合物(Na₂HPO₄·2H₂O)和氢氧化钠均购自瑞士布克斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)。羟丙基甲基纤维素(HPMC，

603)购自信越化学株式会社(Shin-Etsu)。单硬脂酸甘油酯(GMS)购自科宁公司(Cognis)。氧化铁红和氧化铁黄(Sicovit)购自巴斯夫公司(BASF)。微晶纤维素(

pH 102)购自FMS生物聚合物公司(FMS Bioplymer)。羧基乙酸淀粉钠

购自JRS制药公司(JRS Pharma)。胶体二氧化硅(

200)购自德固赛公司(Degussa)。

片剂核心的制备

实施例1--使用外部润滑制备1200mg的5-ASA片剂核心(实验室规模)

根据以下方法制备椭圆形1200mg的核心。表1总结了每片剂核心中的每个成分的量。

将美沙拉嗪添加到高剪切混合器造粒机中，并且在650rpm的混合速度下，将羟丙基甲基纤维素(

603)的水性组合物缓慢添加2分钟。在650rpm下混合额外分钟后，从混合容器壁和顶部去除沉积物，剩余混合物在650rpm(具有600rpm的切碎器叶片速度)下混合额外3分钟。湿颗粒通过振荡造粒机(2mm筛)，然后在进气温度约为50℃和产品温度为38℃的流化床干燥器中进行干燥。干颗粒通过振动造粒机(1mm筛)进行筛分。

在立方搅拌机中将干燥颗粒与微晶纤维素(

pH 102)和羧基乙酸淀粉钠

在20rpm下混合10分钟。压片是用单冲头离心压片机进行的。硬脂酸镁应用于冲头和冲模压片机与刷子。

比较例1A至1C--使用内部润滑制备1200mg的5-ASA片剂核心(实验室规模)

表1

*使用外部润滑进行压片

在立方搅拌机中将干燥颗粒与微晶纤维素(

pH 102)和羧基乙酸淀粉钠

在20rpm下混合10分钟。添加硬脂酸镁并且所获得的混合物混合3分钟。压片是用单冲头离心压片机进行的。

实施例2A至2G--使用外部润滑制备1600mg的5-ASA片剂核心(中试规模)

根据以下方法制备椭圆形1600mg的核心。表2中总结了每片剂芯中和每批次20000片剂核心中的每种成分的量。

表2

成分	每片剂核心的量(mg)	每批次20000片剂核心的量(g)
			美沙拉嗪	1600	32000
羟丙甲纤维素P	32	640
			微晶纤维素	178	3560
羧基乙酸淀粉钠	54	1080
			硬脂酸镁	1	20
胶体二氧化硅	2	40
			总质量	1867	37340

美沙拉嗪(8kg)和含有羟丙基甲基纤维素的水溶液(160g，

603)在高速混合造粒机中进行造粒。湿颗粒通过9.4mm的筛子(Comil)，然后在进气温度为约80℃(直到产品温度达到42℃)的流化床干燥器中进行干燥。使用1.6mm细筛对干燥颗粒进行筛分。对另外三批8kg的美沙拉嗪重复造粒。

将多批次的干燥颗粒与微晶纤维素(

pH 102)和羧基乙酸淀粉钠

在80升的转桶中以28rpm的转速运转约20分钟来混合。硬脂酸镁和胶体二氧化硅(

200)分别与约500g的压缩混合物进行预混合，并在添加到剩余压缩混合物之前通过1mm筛。该混合物在28rpm下混合约5分钟以形成最终的压缩混合物。

使用Fette P1200压片机并结合外部润滑系统(PKB)对最终压缩混合物进行压缩。硬脂酸镁以400g/h的剂量喷洒在压片机的冲头上。压片机在压力范围下进行工作。

比较例3A至3H--使用内部润滑制备1600mg的5-ASA片剂核心(中试规模)

根据以下方法制备椭圆形1600mg的核心。表3中总结了每片剂核心和每批次20000片剂核心中的每种成分的含量。

表3

成分	每片剂核心的量(mg)	每批次20000片剂核心的量(g)
			美沙拉嗪	1600	32000
羟丙甲纤维素	32	640
			微晶纤维素	167	3340
羧基乙酸淀粉钠	54	1080
			硬脂酸镁	12	240
胶体二氧化硅	2	40
			总质量	1867	37340

美沙拉嗪(8kg)和羟丙基甲基纤维素的水溶液(160g，

将多批次的干燥颗粒与微晶纤维素(

pH 102)和羧基乙酸淀粉钠

使用Fette P1200压片机在压缩速度20000片剂/小时下对最终压缩混合物进行压缩。片机在27kN～40kN压力范围下进行工作。

实施例3和4--使用外部润滑生产1600mg 5-ASA片芯的放大方法

根据以下方法制备椭圆形1600mg的核心。表4中总结了每片剂核心的每个成分的量。

表4

美沙拉嗪(8kg)和羟丙基甲基纤维素的水溶液(160g，

603)在高速混合造粒机中进行造粒。湿颗粒通过9.4mm的筛子(Comil)，然后在进气温度为约80℃(直到产品温度达到42℃)的流化床干燥器中进行干燥45分钟。使用1.6mm细筛对干燥颗粒进行筛分。根据总批次大小，在最终混合之前进行多个造粒批次并进行组合。

将多批次的干燥颗粒与微晶纤维素(

pH 102)和羧基乙酸淀粉钠

200)分别与约500g的美沙拉嗪颗粒、微晶纤维素和羧基乙酸淀粉钠的混合物进行预混合，并在添加到剩余压缩混合物之前通过1mm筛。该混合物在28rpm下混合约5分钟以形成最终的压缩混合物。

如下表5中所示的，测定了颗粒和压缩混合物的各种性能。

表5

使用Fette P1200压片机并结合外部润滑系统(PKB)在20000片剂/小时的压缩速度下对最终压缩混合物进行压缩。硬脂酸镁以400g/h的剂量喷洒在压片机的冲头上。

药物释放试验#1-在pH值为7.2的0.05M磷酸盐缓冲液中的溶出度

使用pH值为7.2的0.05M的磷酸盐缓冲液，在USP II型仪器上进行体外溶出度研究。在溶出期(30分钟)内使用50rpm的桨旋转速度，随后再使用100rpm的旋转速度另外30分钟，以确认剂型中的药物含量的回收。

结果

下表6中总结了实施例1和比较例1A至1C中生产的1200mg片剂核心的物理性质。当与比较例1A至1C相比，根据实施例1的片剂核心表现出优异的硬度和脆碎度。该数据表明：在实验室规模上生产时，使用外部润滑生产的片剂核心具有优于仅使用内部润滑生产的片剂核心的物理性能。

表6

在暴露于0.05M的磷酸盐缓冲液后，实施例1和比较例1A至1C的片剂核心的药物释放曲线(药物释放试验#1)也总结在表6中。该数据清楚地表明：当与使用内部润滑制备的片剂核心(比较例1A至1C)相比时，使用外部润滑(实施例1)生产的根据本发明的片剂核心具有显著更短的崩解时间、更快的溶解速度。

使用外部润滑的1600mg的片剂核心的中试规模生产也可以在广泛范围的压力范围内进行(表7)。随着压缩力的增加，片剂质量的低可变性表明压缩混合物具有可接受的流动特性。未观察到任何受试片剂的顶裂。当压片机的模具和冲头都被润滑时，可以观察到脱模力的显著降低(实施例2G)。

表7

**仅对冲头进行润滑

***对模具和冲头进行润滑

观察到压力增加与片剂硬度之间的相关性(图1)，以及片剂硬度与脆碎度之间的相关性(图2)。

相比之下，仅使用内部润滑压缩的片剂核心在脆碎度测试期间有顶裂的趋势(表8，比较例3B和3D-3F)。还观察到片剂粘附在压片机的冲头上，并且高脱模力值表明压缩混合物中的润滑剂水平不足(表8)。然而，如比较例1A至1B中所示的，内部润滑剂的量的进一步增加对片剂质量具有负面影响。

表8

⁺在脆碎度试验期间发生顶裂

**n.p.＝未进行

此外，仅使用内部润滑，压缩混合物的压缩只能在狭窄的压力范围内进行，并且观察到压力与硬度或硬度与脆碎度之间没有相关性(参见图3和图4)。据信认为：压缩混合物中润滑剂的存在(内部润滑)可能阻碍混合物的压缩，因为压力的增加不会导致片剂硬度的增加。

用于制备1600mg片剂核心的外部润滑工艺的放大是成功的，交付的片剂核心具有可接受的强度，例如，具有低脆碎度和高硬度(表9)。根据本发明的片剂核心也显示出快的崩解时间。

表9

	实施例3	实施例4
			质量(mg)	1864-1872	1863-1868
硬度(N)	262-272	263-269
			脆碎度(％)	0.1	0.14-0.23
崩解时间(min)	4.5-5	4.9-5.3
			厚度(mm)	8.7	8.65-8.66
屈服强度(kg)	14.374	142.4
			片剂的总数量	7709	76325

包被的片剂核心的制备

实施例5和6--1200mg和1600mg的5-ASA片剂核心的包被

提供含有1200mg和1600mg的美沙拉嗪(5-ASA)的片剂核心。

实施例5(1200mg的5-ASA)的片剂核心包被有3mg/cm²的羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素，HPMC)的隔离层(具有20％的macrogol 6000)和5mg/cm²的70％甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、比率为1:2的(

S100)和30％高直链淀粉的外层。

实施例6的片剂核心(1600mg的5-ASA)包被有与实施例5相同的隔离层；比例为1:2的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物内层(

S100)和1％磷酸二氢钾(中和至pH8)的5mg/cm²内层；以及甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，比例为1:2(

S100)的5mg/cm²外层。

隔离层

所述隔离层以如下量采用喷涂方式来施加：

表10

成分	mg/cm<sup>2</sup>
		HPMC	3
Macrogol 6000	0.6

使用包衣机将隔离层包衣配混物喷涂到片剂核心上，直到HPMC的包衣量达到3mg/cm²，以生产中间(隔离层)包被的核心。

喷涂参数如下：

表11

盘旋转速度(rpm)	10
		喷嘴直径(mm)	1.0
喷枪数量	1
		喷雾速率(g/min)	3.2
喷枪在片剂床上的倾角(°)	90
		雾化压力(巴)	0.4
模式空气压力(巴)	0.5
		气体流速(m<sup>3</sup>/h)	30
出口气体温度(℃)	41.3-43.5

(实施例6的)内层

所述片剂核心包被有隔离层，然后用部分中和的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(比例1:2，

S100)和1％磷酸二氢钾缓冲剂的内层。

所述内层以如下量采用喷涂方式来施加：

表12

使用1M的NaOH调节pH值直到获得pH 8。将KH₂PO₄溶解在蒸馏水中，然后分散部分中和的

S100。

使用盘式包衣机将内层包衣配混物喷涂到隔离层包被的核心上，直到

S100的包衣量达到5mg/cm²，以制备中间层(内层)包被的核心。

喷涂参数如下表所示的：

表13

盘旋转速度(rpm)	10-12
		喷嘴直径(mm)	1.0
喷枪数量	1
		喷雾速率(g/min)	3.25
喷枪在片剂床上的倾角(°)	90
		雾化压力(巴)	0.4
模式空气压力(巴)	0.5
		气体流速(m<sup>3</sup>/h)	40
出口气体温度(℃)	40.3-42.7

(实施例5的)外层

用70％的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，1:2(

S100)和30％的高直链淀粉形成的外层包衣包被隔离层包被的片剂核心。

所述外层包衣是由水性淀粉分散液和

S100乙醇溶液的混合物以如下量来施加：

表14

通过在磁力搅拌下将高直链玉米淀粉(

6)分散至丁-1-醇，然后是水，来制备淀粉水分散液。玉米淀粉：丁醇：水的比例为1:1:12.5。将所获得的分散液加热至沸腾，然后在搅拌下冷却过夜。

通过在高速搅拌下将

S100分散在96％乙醇中来制备

S 100溶液。最终的溶液含有约6％的聚合物固体物。

在搅拌下将淀粉分散液逐滴添加到

S 100溶液中，以获得

S100：淀粉的比例为70:30。将该混合物搅拌1小时并且添加40％的TEC(基于

S100聚合物重量)和10％GMS(基于

S 100聚合物重量)，以及混合另外30分钟。添加13.16％的氧化铁红悬浮液(基于

S 100聚合物重量)和2.23％的氧化铁黄(基于

S 100聚合物重量)，并将该混合物再搅拌另外10分钟。

GMS以5wt％浓度制备的乳液形式进行添加。将聚山梨醇酯80(Tween，基于GMS重量为40％)溶解在蒸馏水中，然后分散GMS。在强磁性搅拌下将该分散液在75℃下加热保持15分钟以形成乳状液。该乳液在室温下搅拌冷却。

通过将红色和黄色氧化铁颜料在均质化下悬浮在96％乙醇中10分钟，形成颜料悬浮液。

将最终的外层包衣配混物喷涂到隔离层包被的片剂核心上，直到

S 100的包衣量达到5mg/cm²。

外层(实施例6)

包被有隔离层和内层的片剂核心包被有由甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，1:2(

S 100)形成的外层包衣。

所述外层包衣是由

S 100的乙醇溶液以如下量来施加：

表15

通过在高速搅拌下将

S100分散在96％乙醇中，随后添加TEC和GMS乳液(如实施例5中所制备的)，来制备所述外包衣。最后，将氧化铁红和氧化铁黄的悬浮液(如实施例5中所制备的)添加到该混合物中并且将该混合物再搅拌10分钟。

将最终的外层包衣配混物喷涂到隔离层和内层包被的片剂核心上，直到

S100的包衣量达到5mg/cm²。

用于施加外层包衣的喷涂参数如下所示：

表16

	实施例5	实施例6
			盘旋转速度(rpm)	16	12-14
喷嘴直径(mm)	1.0	1
			喷枪数量	1	1
喷枪在片剂床上的倾角(°)	90	90
			雾化空气压力(巴)	0.4	0.4
模式空气压力(巴)	0.5	0.5
			空气流速(m<sup>3</sup>/h)	40	40
出口气体温度(℃)	40-41	33.1-35.8

药物释放试验#2-模拟禁食状态，然后在pH 6.8的汉克斯缓冲液中溶解

在USP II型仪器上使用50rpm的桨速和37±0.5℃的介质温度，进行体外溶出度研究。为了模拟“禁食”状态，首先在0.1M的HCl中测试片剂2小时，然后在汉克斯缓冲液(pH6.8)中测试10小时。

通过用5％CO₂/95％O₂连续鼓泡，使缓冲液的pH值稳定在6.8±0.05。每隔5分钟进行吸光度测量，在HCl中的吸光度波长为301nm，在汉克斯缓冲液(pH 6.8)中的吸光度波长为330nm。

药物释放试验#3-模拟禁食状态，然后在pH 7.4的克雷布氏缓冲液中溶解

在USP II型仪器上使用50rpm的桨速和37±0.5℃的介质温度，进行体外溶出度研究。

为了模拟“禁食”状态，首先在0.1M的HCI中测试片剂2小时，然后在克雷布氏缓冲液(pH 7.4)中测试10小时。

结果

本发明的1200mg和1600mg片剂核心可以包被已知的缓释包衣。其结果表明，根据本发明制备的包衣片对模拟胃液具有抗性，并且在暴露于回肠结肠区域的模拟条件下时显示出快速药物释放。

实施例5的1200mg的包衣片和实施例6的1600mg的包衣片在暴露于模拟胃条件后在pH 6.8的汉克斯缓冲液中进行体外药物释放试验。在这两种情况下，当暴露于模拟的近端小肠条件下(pH为6.8的汉克斯缓冲液)时，包衣片均具有胃耐受性，并且药物释放低于5％。这证明了包衣片在通过小肠转运过程中的稳定性。

然而，应当注意的是：当暴露于pH 7.4(药物释放试验#3)以模拟回肠结肠区域的条件时，观察到本发明的1200mg和1600mg的包衣片的快速药物释放(图5)。

应当理解的是，本发明并不局限于上述参考优选实施方式描述的细节，而是可以在不脱离由以下权利要求所定义的本发明范围的情况下进行许多修改和变化。

Claims

1.一种制备用于口服给药的改性释放药物制剂的可包衣核心的方法，基于所述可包衣核心的总重量，所述可包衣核心具有至少70wt％的高载药量，所述方法包括：

将包含药物和至少一种粘合剂的组合物造粒以形成颗粒；

将所述颗粒与药理学可接受的崩解剂和任选的一种或多种其他药理学上可接受的赋形剂混合以形成压缩混合物，其中，基于所述可包衣核心的总重量，所述崩解剂的量为约0.5wt％至约5wt％；

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述组合物还包括至少一种造粒液体，并且其中，所述方法还包括干燥所述颗粒以形成干燥的颗粒的步骤。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述造粒液是水。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，基于所述可包衣核心的总重量，所述可包衣核心具有约85wt％至约95wt％的载药量。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，基于所述可包衣核心的总重量，所述粘合剂的量为约3wt％或更少，优选约2wt％或更少。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，基于所述可包衣核心的总重量，所述崩解剂的量为约0.5wt％至约3wt％。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述一种或多种其他药理学上可接受的赋形剂包括润滑剂。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，基于所述可包衣核心的总重量，所述润滑剂的量为约0.5wt％或更少，优选约0.25wt％或更少，更优选约0.1wt％或更少，最优选约0.05wt％或更少。

9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述药物以约350mg至约1650mg，或约450mg至约1650mg，或约750mg至约1650mg，或约1150mg至约1650mg，或约1450mg至约1650mg，或约1550mg至约1650mg的量存在于所述核心中。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述药物以约400mg，约800mg，约1200mg，约1500mg或约1600mg的量存在于所述核心中。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述颗粒具有至少约540g/l的堆积密度。

12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述压缩混合物具有至少约600g/l的堆积密度。

13.一种用于口服给药的改性释放药物制剂的可包衣核心，基于所述可包衣核心的总重量，所述可包衣核心具有至少70wt％的高载药量，所述核心包括：

大于约1200mg的药物；

药理学上可接受的润滑剂，基于所述可包衣核心的总重量，所述药理学上可接受的润滑剂的量为小于约0.5wt％；

药理学上可接受的崩解剂，基于所述可包衣核心的总重量，所述药理学上可接受的崩解剂的量为约0.5wt％至约5wt％；以及

任选的一种或多种其他药理学可接受的赋形剂。

14.根据权利要求13所述的可包衣核心，其中，所述可包衣核心具有大于0％至约0.5％，优选约0.1％至约0.25％，最优选约0.1％至约0.2％的脆碎度。

15.根据权利要求13或权利要求14所述的可包衣核心，其中，所述可包衣核心具有小于约10分钟，优选小于约5分钟的崩解时间。

16.根据权利要求13至15中任一项所述的可包衣核心，其中，基于所述可包衣核心的总重量，所述可包衣核心具有约85wt％至约95wt％的载药量。

17.根据权利要求13至16中任一项所述的可包衣核心，其中，基于所述可包衣核心的总重量，所述崩解剂的量为约0.5wt％至约3wt％。

18.根据权利要求13至17中任一项所述的可包衣核心，其中，基于所述可包衣核心的总重量，所述润滑剂的量为约0.25wt％或更少，更优选约0.1wt％或更少，最优选约0.05wt％或更少。

19.根据权利要求13至18中任一项所述的可包衣核心，其中，所述药物以约1250mg至约1650mg，或约1450mg至约1650mg，或约1550mg至约1650mg或约1600mg的量存在于所述核心中。

20.一种用于口服给药以将药物递送至受试者的肠道的延迟释放药物制剂，所述制剂包括：

核心，基于可包衣核心的总重量，所述核心具有至少70wt％的高载药量，所述核心包括：

大于约1200mg的药物；

药理学上可接受的崩解剂，基于所述可包衣核心的总重量，所述药理学上可接受的崩解剂的量为约0.5wt％至约5wt％；和

任选的一种或多种其他药理学上可接受的赋形剂；

用于所述核心的包衣，所述包衣包括外层和任选的至少一层，所述至少一层位于所述核心和所述外层之间并且选自隔离层和内层；

所述外层包括具有约pH约5以上的pH阈值的成膜用肠溶聚合物、以及任选的被结肠酶降解的可酶降解的聚合物；

所述内层包括可溶于肠液或胃肠液的聚合物材料，所述聚合物材料选自至少部分被中和的聚羧酸聚合物和非离子聚合物，条件是：在所述聚合物材料是非离子聚合物的情况下，所述内层包含至少一种选自缓冲剂和碱的添加剂；

所述隔离层包括可溶于肠液或胃肠液的非离子聚合物。

21.根据权利要求20所述的延迟释放药物制剂，其中，所述外层包括可被结肠酶降解的可酶降解的聚合物。

22.根据权利要求21所述的延迟释放药物制剂，其中，所述外层包括具有约pH 5以上的pH阈值的成膜用肠溶聚合物和可被结肠酶降解的可酶降解的聚合物；并且其中，使用通过将水性介质中的所述可酶降解的聚合物与有机介质中的所述成膜用肠溶聚合物组合而形成的包衣配混物，将所述外层施加至所述核心上。

23.根据权利要求20至22中任一项所述的延迟释放药物制剂，其中，所述可包衣核心具有大于0％至约0.5％，优选约0.1％至约0.25％，最优选约0.1％至约0.2％的脆碎度。

24.根据权利要求20至23中任一项所述的延迟释放药物制剂，其中，所述可包衣核心具有小于约10分钟，优选小于约5分钟的崩解时间。

25.根据权利要求20至24中任一项所述的延迟释放药物制剂，其中，基于所述可包衣核心的总重量，所述可包衣核心具有约85wt％至约95wt％的载药量。

26.根据权利要求20至25中任一项所述的延迟释放药物制剂，其中，基于所述可包衣核心的总重量，所述崩解剂的量为约0.5wt％至约3wt％。

27.根据权利要求20至26中任一项所述的延迟释放药物制剂，其中，所述润滑剂的量为约0.25wt％或更少，更优选约0.1wt％或更少，最优选0.05wt％或更少。

28.根据权利要求20至27中任一项所述的延迟释放药物制剂，其中，所述药物以约1250mg至约1650mg，或约1450mg至约1650mg，或约1550mg至约1650mg，或约1600mg的量存在于所述核心中。