TW202033201A - 製造無還原糖５－ａｓａ錠劑核心的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種製造5-氨基水楊酸(5-ASA)錠劑核心的方法。該方法包括以下步驟：利用高剪切造粒機將包含5-ASA、造粒液和至少一黏合劑所組成的造粒組成物進行濕式製粒以形成5-ASA顆粒；乾燥該5-ASA顆粒以形成乾燥顆粒；將該乾燥的顆粒與至少一填充劑和任選的一種或多種其他藥學上的賦形劑進行混合，以形成壓片混合物；以及壓縮該壓片混合物以形成5-ASA錠劑核心。該顆粒組成物及該壓片混合物中皆不包含還原糖。

Description

製造無還原糖5-ASA錠劑核心的方法
本發明係關於一種製造用於製備口服藥物的5-氨基水楊酸(5-ASA，也稱為美沙拉嗪或美沙拉敏)錠劑核心的方法，較佳係一種用於製備口服給藥之調釋藥物製劑的方法。特別地，本發明係關於利用濕高剪切造粒製備5-ASA顆粒的方法，並在不存在任何還原糖的情況下將其壓縮以製成錠劑。
5-氨基水楊酸(5-ASA)是一種抗發炎因子，其在局部治療發炎性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病)以及預防結腸癌或結腸直腸癌(主要在結腸炎患者中)的方面特別有效。
在此種情況下，結腸的標靶藥物將使治療的功效最大化。目前已經開發數種用於結腸遞送例如5-ASA之藥物的各種製劑(參見如WO2007/122374、WO2013/164315、WO2015/062640、及WO2013/164316)。該些製劑通常包含一個核心，該核心包含特定藥物及用於核心的塗層。該塗層通常包含腸溶性的材料，其被設計成能夠讓藥物在具有更鹼性環境的結腸中進行釋放。結腸中大菌群細菌的特性已被利用於開發結腸藥物的遞送劑型，其係透過使用在該等細菌中天然存在的複雜多醣作為可消化的載體材料，該天然存在的複雜多醣會構成常駐於結腸之細菌所產生的多種酶的受質。
目前已知多種製備5-ASA錠劑核心的方法，其通常包含將一種或多種賦形劑與5-ASA共同進行造粒作用作為第一製備步驟。在造粒(或凝聚)的過程中，乾燥的初級粉末顆粒經過黏附的步驟以形成顆粒(或凝聚物)。其 中使用粉末造粒的原因有很多，例如，造粒能夠透過降低混合物中顆粒的尺寸及/或密度的變化並提高均質性，來防止粉末混合物中組分的分離。造粒還能夠改善粉末混合物的流動性及壓實性(壓縮性)。
5-ASA粉末通常具有較差的流動性、低密度、及較差的壓實性。因此，在壓製成錠劑之前需要將5-ASA進行緻密化及/或凝聚，以確保製備錠劑的一致性(例如一致的5-ASA含量以及一致的錠劑硬度與重量)。
目前，已知數種使5-ASA粉末緻密化的工業方法，包含乾式及濕式的造粒方法，例如WO98/26767及WO2009/047802中揭露美沙拉嗪(Mesalazine)及聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrolidone,PVP)作為黏合劑的濕式造粒方法。
濕式造粒通常係透過將造粒液添加並混合到乾粉末混合物中，以促進一次粒子(Primary particles)之間的鍵結形成而進行的，其中混合的步驟可以使用機械混合器(例如攪拌器或槳葉)進行，也可以透過將氣流引入混合物中來進行，該方法則被稱為流化床造粒或凝聚。然而，為了在使用諸如流化床造粒的低剪切技術時，能夠獲得具有可接受密度的5-ASA顆粒，通常需要將粉末預先進行壓實，如此會使得該技術更加複雜、可變且較不經濟。
目前已知5-ASA的高剪切濕式造粒能夠製造緻密的5-ASA顆粒及/或凝聚物(例如參見WO2013/144176)，然而，目前已知的5-ASA高剪切濕式造粒通常需要使用其他賦形劑，例如填充劑及潤滑劑。
乳糖是5-ASA造粒中經常使用的填充劑或體積膨脹劑，因為乳糖具有高水溶性、良好的技術性能(例如可壓實性及流動性)、及相對較低的價格。然而，還原糖(例如乳糖)與5-ASA之間的相互作用與某些市售的5-ASA產品中所觀察到的變色現象相關，其被認為應是由於5-ASA的離子化氨基及還原糖之「糖苷」的羥基之間的美拉德(或褐變)反應後，會產生褐色的降解產物所導致。另外，由於乳糖不耐症的患病率增加，在醫藥產品中使用乳糖就變得不那麼理想。而在WO2004/087113、WO2009/047802、及US6773720揭露5-ASA的無乳糖配方。
根據本發明的第一態樣，在於提供一種製造5-氨基水楊酸(5-ASA)錠劑核心的方法，該方法包括：利用高剪切造粒機將包含5-ASA、造粒液、和至少一黏合劑的造粒組成物進行濕式造粒以形成5-ASA顆粒；乾燥該5-ASA顆粒以形成乾燥的顆粒；將該乾燥顆粒與至少一填充劑和任選的一種或多種其他藥學上的賦形劑進行混合，以形成壓片混合物；以及將該壓片混合物壓縮以形成5-ASA錠劑核心；其中，該造粒組成物及該壓片混合物中不包含還原糖。
還原糖是具有還原劑作用的糖，因為其具有離子化的醛基或酮基，其中還原糖的實際例子包含乳糖、麥芽糖、葡萄糖及果糖。
通常，本發明的方法有利於製造具有足夠高的密度、良好的流動性、及均勻的粒度的5-ASA顆粒，且在造粒的步驟中不需要填充劑。此外，利用高剪切造粒機能夠在幾分鐘內以單一個設備製備出該5-ASA顆粒。相反地，為了在使用流化床造粒法時，能夠獲得具有可接受密度的5-ASA顆粒，通常需要乾燥的預先壓實步驟，而預先壓實步驟通常單獨在專用的設備中進行。再者，高剪切造粒技術的製程放大通常比流化床造粒技術的製程放大要容易的多。
根據本發明的濕式高剪切造粒方法所製造之5-ASA顆粒的質量，使得製備錠劑的過程係為可預測，且能夠製造具有高質量的錠劑。把根據本發明所製造的5-ASA顆粒成功地壓製成具有高且均勻之5-ASA含量的錠劑核心，同時使該錠劑核心中之賦形劑的層級(Level)最小化。另外，根據本發明的錠劑核心維持與市售的5-ASA錠劑可媲美的關鍵特性，例如短崩解時間、低脆度、及足夠的硬度使得能夠施加塗層。再者，在製劑中不存在如乳糖之還原糖能夠防止不良的梅納反應，並且還可以製造適合於乳糖不耐症患者的錠劑核心。
造粒液通常是揮發性溶劑，包含但不限於水、有機溶劑，例如乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷或其混合物。較佳的造粒液係為水。黏合劑可以與造粒液一起作為溶液加入其中，或者可以是粉料床的一部分，再以造粒液進行造粒。在較佳的實施例中，係將黏合劑溶解在造粒液中，以形成黏合劑組成物，再將其立即全部添加到5-ASA中，或者緩慢地且連續地噴塗到5-ASA床上(例 如使用氣動或雙噴嘴、或透過使用壓力噴嘴的霧化反應)。較佳地，造粒組成物液體由5-ASA、造粒液、和至少一黏合劑所組成(即造粒組成物中不存在其他的賦形劑)。
黏合劑可以是本發明技術領域中具通常知識者已知之任何合適的黏合劑。較佳的合成聚合物黏合劑包含但不限於羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC或羥丙甲纖維素，例如Pharmacoat® 603)、微結晶纖維素(例如Avicel® PH 102)、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇4000(PEG 4000)、及聚乙二醇6000(PEG 6000)。較佳的天然聚合物黏合劑包含但不限於澱粉、修飾澱粉、預糊化澱粉、阿拉伯樹膠、瓜耳豆膠、黃蓍膠、三仙膠、明膠、蔗糖溶液及麥芽糊精溶液。黏合劑的存在量基於錠劑核心的總重量較佳為約6wt%或更少，較佳為約3wt%或更少，更佳為約2wt%或更少，再更佳為約1wt%或更少，最佳為約0.5wt%或更少。
高剪切濕式造粒法涉及透過添加造粒液，並且劇烈混合而使粉末凝聚。在高剪切造粒法的過程中，粉末的緻密化是透過機械力施加高功率之單位質量來實現的。典型的高剪切造粒機包含攪拌碗、三葉輪、及輔助葉輪或切碎機。在典型的高剪切造粒法過程中，乾粉係透過葉輪葉片混合在一起，其中該葉輪葉片係於粉料床進行旋轉，接著添加液體黏合劑，並透過葉輪鋪開，且以切碎機將任何濕的及較粗的凝聚物進行破碎。顆粒的緻密化則係透過葉輪旋轉以進行濕式攪拌時發生的。在典型的高剪切造粒機中，葉輪的尖端速度為約5至約15m/s、或約6至約15m/s、或約7至約12m/s、或約8至約12m/s、或約9至約11m/s、例如約10m/s。相反地，在典型的低剪切造粒機中，葉輪的葉尖速度則小於約5m/s。
本發明之高剪切造粒步驟可以使用本發明技術領域所習知之任何合適的高剪切造粒機進行，其中合適之造粒器的實際例子包含Dionsa高剪切混合器以及DEA高剪切混合器。而高剪切造粒機的確切操作參數，則取決於所使 用的系統。習知實驗室方法及技術的詳細訊息可以參見“Remington：The Science and Practice of Pharmacy 22nd Edition”,2012年9月3日發佈。
在本發明的方法中，高剪切造粒機的葉輪通常以約500rpm至約700rpm的轉速運行，較佳為約500rpm至約600rpm，例如以約550rpm的轉速運行。輔助葉輪或切碎機可以選擇用來分解顆粒中任何濕的或較粗糙的凝聚物。
造粒後，較佳地將濕的顆粒透過篩子，以破碎任何大的凝聚體。接著，將濕的5-ASA顆粒進行乾燥，以生產具有小於約1.5%的殘餘含水量(乾燥失重)的乾燥顆粒，較佳為小於約0.75%，更佳為小於約0.5%，最佳為小於約0.2%。根據歐洲藥典(Ph.Eur.2.2.32)，乾燥失重(Loss on drying,LOD)較佳的例子為透過低剪切磨機對乾燥的顆粒進行篩選，以獲得均勻及足夠的粒度分佈(Particle size distribution,PSD)。
較佳地，乾燥的5-ASA顆粒約具有60%至90%的粒徑分佈(PSD)，較佳為約65%至85%，更佳為約70%至80%，其中該乾燥顆粒中的顆粒分數範圍為100μm至800μm。PSD係根據歐洲藥典(Ph.Eur.2.9.38)測量。
較佳地，乾燥的5-ASA顆粒的堆積密度為至少約500g/L至約800g/L，較佳為約550g/L至約750g/L，更佳為約600g/L至約700g/L。堆積密度係根據歐洲藥典(Ph.Eur.2.9.34)。有利地，本發明的濕式造粒步驟製造了具有堆積密度大於原來的5-ASA粉末的2至3倍的5-ASA顆粒。
接著，將乾燥的5-ASA顆粒與填充劑和任選之一種或多種的其他藥學上可接受的賦形劑混合以形成壓錠混合物。較佳地，賦形劑在與顆粒混合之前進行預先混合。選擇性的藥學上可接受的賦形劑包含，但不限於崩解劑，例如澱粉甘醇酸鈉(例如Explotab®及Vivastar®P)、潤滑劑，例如硬脂酸鎂酯、及/或流量調節劑，例如膠體二氧化矽(例如Aerosil® 200)。
填充劑可以是本發明技術領域中具通常知識者已知之任何合適的填充劑，除了還原糖。較佳的填充劑包含纖維素填充劑，例如纖維素、微結晶纖維素、乙基纖維素及羥丙基纖維素；糖醇，例如赤蘚糖醇、乳糖醇、甘露 醇、山梨糖醇和木糖醇；非還原糖，例如蔗糖及海藻糖；無機鹽，例如磷酸二鈣、矽酸鈣、硫酸鈣、碳酸鎂、碳酸鈉及氯化鈉；黏土，例如滑石粉及高嶺土；以及多醣，例如糊精、糊精、麥芽糊精、澱粉、修飾澱粉及預糊化澱粉。填充劑可以為單一組分或可以為組分的混合物。特別較佳地，填充劑係纖維素填充劑，較佳為微結晶纖維素。
填充劑的存在量較佳為約20wt%或更少，再佳為約15wt%或更少，更佳為約12wt%或更少，再更佳為約10wt%或更少，最佳為約7.5wt%或更少。例如，基於錠劑核心的總重量，填充劑為約5wt%。
壓片混合物可任選地包含一種或多種藥學上可接受的潤滑劑，即內部潤滑劑。另外，潤滑劑可也為外部的。較佳地，潤滑劑基於可包覆核心的總重量以約2wt%或更少的量，較佳為約1wt%或更少，更佳為約0.5wt%或更少存在於壓片混合物中。
潤滑劑可為本發明技術領域中具通常知識者已知之任何合適的潤滑劑，其中較佳的潤滑劑包含但不限於，硬脂酸鎂酯、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油(例如Sterotex®、Lubritab®及Cutina®)、礦物油、聚乙二醇4000-6000、月桂基硫酸鈉(SLS)、硬脂酸棕櫚酸甘油酯(例如Precirol®)、山嵛酸甘油酯(Compitrol® 888)、苯甲酸鈉或硬脂酸鈉富馬酸鹽。特別較佳的潤滑劑是硬脂酸鎂酯。
較佳的是，壓片混合物的堆積密度為至少約600g/L至約800g/L，較佳為約650g/L至約750g/L。較佳地，壓片混合物的含水量(Moisture content,LOD)為約0.5%至約2.0%，更佳為約0.7%至約1.0%，最佳為約0.7%至約0.8%。
壓片混合物的壓製可使用本發明技術領域中具通常知識者已知之任何合適的打錠機進行。合適的打錠機的實際例子為Erwerka離心的單沖片打錠機。而打錠機的確切操作參數取決於所使用的系統。
較佳地，壓縮步驟期間的壓縮速度為每小時約1,000至約70,000片，較佳為每小時約20,000至約65,000片，更佳為每小時約30,000至約60,000片，再更佳為每小時約25,000至約55,000片，例如每小時約50,000片。
核心
「核心」或「錠劑核心」是透過壓縮形成的固體，且可以在其上施加塗層。
較佳地，核心的硬度在約80N至約200N、或約100N至約190N、或約120N至約180N、或約140N至約180N的範圍內、或約150N至約175N的範圍內、或約160N至約170N的範圍內，錠劑核心的硬度係根據歐洲藥典(Ph.Eur.2.9.8)測量。
較佳的是，核心的脆度為0%至小於約0.5%，較佳為小於約0.25%，更佳為小於約0.2%，最佳為0%至小於約0.1%。脆度被定義為錠劑或錠劑核心在壓縮後趨於碎裂、粉碎或破裂的趨勢。脆度係根據歐洲藥典(Ph.Eur.2.9.7)測量。
較佳的是，如根據歐洲藥典(Ph.L.Med.Chem.Soc.)所測量，核心在水中的崩解時間為少於約15分鐘，較佳為少於約10分鐘。(Eur.2.9.1)。
核心中通常包含治療有效量的5-ASA，即基於製劑的總重量，其可以為約0.01wt%至約99wt%，而實際劑量將由本技術領域中具通常知識者使用其通常知識來決定。然而，舉例而言，「低」劑量製劑通常係指其中包含不超過約20wt%的5-ASA，並且較佳為包含約1wt%至約10wt%，例如約5wt%的5-ASA。「高」劑量製劑通常係指包含至少40wt%的5-ASA，較佳為約45wt%至約85wt%，例如約50wt%或約80wt%。
較佳地，根據本發明方法製備的5-ASA錠劑核心具有錠劑核心的總質量與5-ASA質量之比值為小於約1.2，例如約1.15。
根據本發明的方法可用於製造包含廣泛範圍之5-ASA劑量的任何尺寸的核心，例如，5-ASA存在於核心中的量約350mg至約1650mg、或約450mg 至約1650mg、或約750mg至約1650mg、或約1150mg至約1650mg、或約1450mg至約1650mg、或約1550mg至約1650mg。較佳地，5-ASA存在於核心中的量選自約400mg、約800mg、約1200mg、約1500mg、或約1600mg。
不同方面
根據本發明的另一態樣，在於提供一種製造用於口服給藥以將5-ASA遞送至結腸之緩釋藥物製劑的方法。該方法包括：利用高剪切造粒機將包含5-ASA、造粒液、和至少一黏合劑所組成的造粒組成物進行濕式造粒以形成5-ASA顆粒；乾燥該5-ASA顆粒，以形成乾燥的顆粒；該將乾燥的顆粒與至少一填充劑混合以形成壓片混合物；壓縮該壓片混合物，以形成5-ASA錠劑核心；以及用外層塗層塗覆該錠劑核心，該外層塗層包含成膜的腸溶性聚合物，其pH閾值在約pH 6或更高，並且任選地，被結腸酶降解的酶可降解的聚合物會形成具塗層的錠劑核心；其中，該造粒組成物及該壓片混合物皆不包含還原糖。
本發明製劑的釋放通常係被延遲直到至少迴腸的遠端，較佳為結腸。自某些製劑的釋放也可為持續的，但是，在較佳的製劑中，釋放是呈現突發式的。
可以使用WO2007/122374A中所描述的方法製備外層塗層。
核心可以是未經塗層的，或者使用含有可溶解於胃腸液的成膜非離子型聚合物的隔離層進行預塗層；或使用含有可溶解於腸液或胃腸液的聚合物材料的內層進行預塗層。或者，核心可以同時與隔離層及內層進行預塗層。
最初暴露於適合藥物釋放的條件與開始藥物釋放之間的時間已知係為「滯後時間」。滯後時間取決於許多因素，包括塗層的厚度及成分，並且可能因不同患者而異。根據本發明所用的製劑通常在結腸的條件下，至少會展現10分鐘的滯後時間。在大多數的實施例中，滯後時間為約10分鐘至約8小時。在暴露於該些條件後不超過5小時內，例如不超過4小時，可以完全地釋放藥物。
如果2小時後，在酸性介質中藥物的釋放量少於10wt%，則通常將該製劑定義為具耐胃液性。根據本發明所用的製劑通常在酸性介質中展現出低於10wt%的藥物釋放，因此可以被認為是具耐胃液性的。該製劑通常在酸性介質中展現少於1wt%的藥物釋放，並且通常在酸性介質中，基本上沒有藥物的釋放。當澱粉與丙烯酸酯成膜材料結合，以形成用於核心之塗層的外層時，在模擬胃及小腸的條件下，通常在5個小時內藥物釋放低於5wt%。
成膜腸溶性聚合物(第一聚合物材料)
成膜腸溶聚合物(在本發明中也稱為「第一聚合物材料」)對pH敏感，並具有約pH 6或以上的pH閾值。「pH閾值」是指低於該數值時，物質在水溶性介質中為不溶解，而高於該數值時，其在水溶性介質中為可溶解。因此，周圍介質的pH會引發腸溶性聚合物的溶解，即在pH閾值以下，沒有(或基本上沒有)腸溶性聚合物的溶解，而一旦周圍介質的pH達到(或超過)pH閾值，腸溶性聚合物就會變得可溶解。
「不溶解」係指在給予的pH值下，1公克的聚合物材料需要10,000毫升以上的溶劑或「周圍介質」才能溶解。
「可溶解」係指在給予的pH值下，1公克的聚合物材料僅需要少於10,000毫升的溶劑或周圍介質即可溶解，較佳為少於5,000毫升，更佳為少於1000毫升，甚至再更佳為少於100毫升或10毫升。
「周圍介質」較佳是指胃腸道中的介質，例如胃液或腸液。或者，周圍介質可以是胃腸道中介質的體外(In vitro)等效物質。
胃液的正常pH值通常在1到3的範圍內。腸溶性聚合物在pH 6以下不溶解，在pH 6或以上為可溶解，因此通常不溶於胃液。
腸道液的pH值可能因人而異，但在健康的人體中，十二指腸的pH值通常約為5至6，空腸的pH值約為6至8，迴腸的pH值約為7至8，在結腸則約為6到8。腸溶性聚合物較佳具有約6.5的pH閾值，即在pH 6.5以下不溶解且在約pH 6.5或以上為可溶解，更佳具有約7或以上的pH閾值，即在pH 7以下不溶解且 在約pH7或以上則為可溶解。腸溶性聚合物通常具有不超過約pH 8的pH閾值，例如不超過約pH 7.5，較佳為不超過約pH 7.2；較佳地，腸溶性聚合物具有於結腸中之pH範圍內的pH閾值。
聚合物可溶解的pH閾值能夠透過簡單的滴定技術來決定，此為本發明技術領域中具通常知識者所周知的。
合適的腸溶性聚合物包含可在水性介質中，離子化形成陰離子的基團。此種聚合物在本發明技術領域中稱為「陰離子型」聚合物。合適的陰離子聚合物包含聚羧酸聚合物，即含有多個羧酸官能團的聚合物或共聚物，該羧酸官能團可在水性介質中，例如腸液，離子化以形成羧酸根陰離子，而隨著周圍介質的pH增加，變成羧酸根陰離子之羧酸基團的比例會增加，進而增加聚合物的溶解度。
成膜腸溶性聚合物通常係聚甲基丙烯酸酯聚合物、纖維素聚合物或聚乙烯基聚合物。合適的纖維素聚合物的實際例子包含鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)；偏苯三酸醋酸纖維素(CAT)；以及乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMC-AS)。合適的聚乙烯-基底聚合物的實際例子包含鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯(PVAP)。
特別合適的腸溶性聚合物包含(甲基)丙烯酸及(甲基)丙烯酸C1-4烷基酯的共聚物，例如，甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的共聚物，而該種聚合物被稱為聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物。該些共聚物中羧酸基團與甲酯基團的比例(「酸：酯的比例」)會決定共聚物可溶解的pH值；酸：酯之比例可為約2：1至約1：3，例如約1：1，或較佳為約1：2。較佳的陰離子共聚物的分子量(MW)通常為約120,000至150,000g/mol，較佳為約125,000g/mol或約135,000g/mol。
較佳的陰離子聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的分子量為約125,000g/mol。此類聚合物之合適的實際例子具有約1：1的酸：酯比例與約pH 6的pH閾值，或具有約1：2的酸：酯比例與約pH 7的pH閾值。
一種合適之特定的陰離子聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的實際例子的分子量為約125,000g/mol，酸：酯的比例為約1：1，且pH閾值為約pH 6，其以Eudragit® L進行販售，而該聚合物可為粉末(Eudragit® L 100)的形式，或為有機溶液(12.5%)(Eudragit® L 12.5)。
一種合適之特定的陰離子聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的實際例子的分子量為約125,000g/mol，酸：酯的比例為約1：2，且pH閾值為約pH 7，其以Eudragit® S進行販售，而該聚合物可為粉末(Eudragit® S 100)的形式，或為有機溶液(12.5%)(Eudragit® S 12.5)。
腸溶性聚合物可為丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸的共聚物。較佳的聚(丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸)共聚物的分子量為約250,000至約300,000g/mol，例如約280,000g/mol。該種共聚物之合適的實際例子具有約7：3：1的丙烯酸甲酯：甲基丙烯酸甲酯：甲基丙烯酸比例，從而提供約1：10的酸：酯比例與約pH 7的pH閾值。
一個合適之特定的陰離子聚(丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯)共聚物的實際例子係為水性分散體(30%)的形式，並以Eudragit® FS 30 D進行販售。
Eudragit®的共聚物係由Evonik GmbH，達姆施塔特，德國製造及/或流通。
成膜腸溶性聚合物的混合物可以適當地被使用。例如，腸溶性聚合物實際上可以是兩種不同聚合物的混合物，且該聚合物具有約pH 6或以上的pH閾值的。較佳地，壓片混合物中的聚合物是不同的聚甲基丙烯酸酯聚合物。在腸溶性聚合物係pH閾值約為pH 6或更高的兩種不同聚合物的壓片混合物之實施例中，聚合物可以按照約1：99至約99：1的聚合物重量比例存在於該壓片混合物中，例如約10：90至約90：10、或25：75至約75：25、或約40：60至約60：40，例如約50：50。
合適的混合物的例子將包含一種例如Eudragit® L與Eudragit® S之1：1混合物的混合物(mixture)。進一步的例子將包含一種例如Eudragit® S與Eudragit® FS之50：50摻合物的摻合物(blend)。
為避免任何疑慮，在形成腸溶性聚合物之聚合物的混合物或摻合物的上下文中，術語「混合物」及「摻合物」在本說明書中可互換使用。
然而，較佳為單獨使用特定的成膜腸溶性聚合物材料，例如聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物。單獨使用Eudragit® S作為成膜腸溶性聚合物的材料是特別較佳的。
酶可降解的聚合物(第二聚合物材料)
酶可降解的聚合物(在本發明中也稱為「第二聚合物材料」)可被受試者之結腸中所發現的一種或多種酶進行酶降解。該種酶是由結腸之細菌所產生的，包含澱粉酶，例如α-澱粉酶、β-澱粉酶及異澱粉酶、澱粉普魯南糖酶、葡萄糖澱粉酶、α-葡萄糖苷酶、麥芽糖澱粉酶、糖基轉移酶及澱粉酶。
本發明技術領域中具通常知識者能夠使用包含部分通常知識的技術，以決定材料是否容易於受到結腸細菌酶的攻擊。例如，可以將預定量之所給與的材料暴露於包含來自結腸中所發現細菌的酶中，並且可以測量材料的重量隨時間的變化。或者，亦可以測量由結腸細菌之酶作用後所製造的降解產物的量。
該酶可降解的聚合物較佳為多醣；其中，合適的多醣係選自於澱粉、直鏈澱粉、支鏈澱粉、幾丁聚醣、聚葡萄糖、聚三葡萄糖、鹿角菜膠、幾丁質、庫杜蘭及左聚醣。多醣較佳為澱粉。澱粉則通常由穀物、豆科及塊莖等自然資源中萃取出。用於本發明之合適的澱粉通常係食品級澱粉，包含大米澱粉、小麥澱粉、玉米(或玉蜀黍)澱粉、豌豆澱粉、馬鈴薯澱粉、紅薯澱粉、木薯澱粉、高粱澱粉、西谷米澱粉、及葛根澱粉。其中玉米澱粉的使用範例如下所述。
澱粉通常從穀物、豆科及塊莖等自然資源中萃取出。用於本發明之合適的澱粉通常係食品級澱粉，包含大米澱粉、小麥澱粉、玉米(或玉蜀黍)澱粉、豌豆澱粉、馬鈴薯澱粉、紅薯澱粉、木薯澱粉、高粱澱粉、西谷米澱粉、及葛根澱粉。其中玉米澱粉的使用範例如下。
澱粉通常係由兩種不同的多醣，即直鏈澱粉與支鏈澱粉所組成的混合物。不同的澱粉可能具有不同比例的該兩種多醣。而大多數天然的(未經修飾的)玉米澱粉具有約20wt%至約30wt%的直鏈澱粉，其餘則至少實質上由支鏈澱粉組成。
合適的澱粉包含「高直鏈澱粉」及「低直鏈澱粉」的澱粉。而高直鏈澱粉是特別較佳的。
「高直鏈澱粉」的澱粉是指具有至少50wt%直鏈澱粉的澱粉。特別合適之「高直鏈澱粉」的澱粉具有約50wt%至約75wt%的直鏈澱粉，較佳為約50wt%至約70wt%，更佳為約50wt%至約65wt%，最佳為約50wt%至約60wt%，例如約55wt%。
「低直鏈澱粉」的澱粉是指具有低於50wt%的直鏈澱粉及至少50wt%的支鏈澱粉，例如至多75wt%的支鏈澱粉、及甚至最多99wt%的支鏈澱粉。
適用於本發明的澱粉通常具有至少0.1wt%，例如至少10wt%或15wt%，較佳為至少35wt%的直鏈澱粉。該種澱粉具有不超過99.9wt%，例如不超過90wt%或85wt%，較佳為不超過65wt%的支鏈澱粉。且該種澱粉可具有至多約99wt%的直鏈澱粉及不少於1wt%的支鏈澱粉。
適用於本發明的澱粉可具有至多100%的支鏈澱粉，更常為約0.1wt%至約99.9wt%的支鏈澱粉。該種澱粉舉例而言可以是未修飾的蠟質玉米澱粉。並且，其通常包含約100%的支鏈澱粉。
較佳的澱粉具有不超過50wt%的支鏈澱粉。特別合適的澱粉具有約25wt%至約35wt%的支鏈澱粉，例如約30wt%的支鏈澱粉。
本發明技術領域中具通常知識者能夠判定任何特定的澱粉中直鏈澱粉和支鏈澱粉的相對比例。例如，可使用近紅外線(Near-infrared,NIR)光譜法利用實驗室所生產之已知量的該兩種組分的混合物、使用由NIR獲得的校準曲線來確定澱粉的直鏈澱粉和支鏈澱粉含量。此外，亦可使用澱粉葡糖苷酶將澱粉水解為葡萄糖，而由酶所催化的一系列磷酸化及氧化反應會導致還原態的菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的形成，所形成之NADPH的量再用原始葡萄糖之含量進行化學的計量，其中可使用適合用於該操作程序的測試試劑套組(例如，R-Biopharm GmbH，德國)；亦可以使用的另一種方法，其涉及使塗層經細菌的酶(例如α-澱粉酶)進行消化，以製造短鏈脂肪酸(SCFA)，即可以再透過毛細管柱的氣液相層析法對其進行定量。
較佳的澱粉係具有其玻璃狀的直鏈澱粉，儘管具有非晶型的直鏈澱粉，仍可以與本發明結合使用。
較佳的澱粉是「現成的」澱粉，即於本發明的說明書上下文中，使用前不需要再經加工的澱粉。特別合適之「高直鏈澱粉」的澱粉的實際例子包含Eurylon® 6(或VI)或Amylo N-400(Roquette，萊斯特朗，法國)、或Amylogel 03003(Cargill，明尼阿波利斯，美國)，所有皆為具有約50wt%至約70wt%直鏈澱粉之玉米澱粉的實際例子。
外層塗層
在包含成膜的腸溶性聚合物及酶可水解的聚合物之外層塗層的實施例中，酶可降解的聚合物與成膜的腸溶性聚合物之比例通常為至少1：99，例如至少10：90，並且較佳為至少25：75。該比例通常不超過99：1，例如不超過75：25，且較佳為不超過60：40。而在一些實施例中，該比例可以為不超過35：65。在一些較佳的實施例中，該比例為10：90至75：25，例如10：90至60：40，且較佳為25：75至60：40。在一些特別較佳的實施例中，該比例為15：85至35：65，例如25：75至35：65，且較佳為約30：70。在其他特別較佳的實施例中，該比例為40：60至約60：40，例如約50：50。
任選地，習知使用的賦形劑，例如選自用於膜形成之塑化劑的賦形劑(例如檸檬酸三乙酯)、抗黏劑(例如單硬脂酸甘油酯(GMS)或滑石粉)及表面活性劑(例如聚山梨酯80)，可以包含至少含有30wt%之最終組成物的外層塗層製劑。
核心之外層塗層的厚度通常為約10μm至約300μm。然而，特定之塗層的厚度將取決於塗層之組分及核心的尺寸。例如，塗層厚度與塗層中多醣的含量成正比。因此，在實施例中，其中塗層包含以約30：70比例組成之高直鏈澱粉及Eudragit® S，且塗層厚度可為約70μm至約130μm，較佳約90μm至約110μm。
外層塗層通常具有約2mg/cm2至約10mg/cm2之腸溶性聚合物的塗層量，例如約2mg/cm2至約8mg/cm2、或約3mg/cm2至約7mg/cm2、或約4mg/cm2至約6mg/cm2、或約5mg/cm2至約8mg/cm2、或約6mg/cm2至約8mg/cm2、或約7mg/cm2至約8mg/cm2、例如以腸溶性聚合物的乾重計算，約為7.5mg/cm2。典型之核心的直徑為約5×10-4m至約25mm。
外層塗層較佳為多醣及成膜之腸溶性聚合物的混合物的單層結構。
內層
根據本發明所用的製劑任選地在核心與外層之間還包含內層。該內層包含可溶解於腸液或胃腸液(胃液及腸液)的第三聚合物材料。
發明人所述之「胃液」係指哺乳動物，特別係指人的胃中的水性液體。而該液體中含有多達約0.1N的鹽酸以及大量的氯化鉀和氯化鈉，並透過激活消化酶及使攝入的蛋白質變性而在消化中起關鍵的作用。胃酸係由胃壁細胞所產生，且其他細胞會產生碳酸氫鹽，其中碳酸氫鹽主要係作為緩衝劑，以防止胃液變得過於酸性。
發明人所述之「腸液」係指哺乳動物，特別係指人的腸腔中的液體。腸液係由腸壁內襯的腺體所分泌的淡黃色水性液體。腸液包含小腸中的液 體，即十二指腸中的液體(或「十二指腸液」)、空腸中的液體(或「空腸液」)及迴腸中的液體(或「迴腸液」)、以及在大腸中發現的液體，例如「結腸液」。
本發明技術領域中具通常知識者可以輕易地決定聚合物是否可溶解於胃液及/或腸液。如果聚合物在pH值為1-3時可溶解於水(或水溶液，例如緩衝溶液)，則該聚合物通常可溶解於胃液。類似地，如果聚合物在5至8的pH值下，可溶解於水(或水溶液，例如緩衝溶液)，則該聚合物通常可溶解於腸液。或者，胃液及腸液的組成係已知的，並可以在體外複製，因此如果該聚合物在體外可溶解於人工胃液或腸液，那麼其通常在體內(In vivo)則可分別溶於胃液或腸液。
原則上，任何藥學上可接受的水溶性成膜聚合物都適合用作第三聚合物材料。水溶性聚合物的溶解度能夠取決於pH值，即聚合物材料可以是具有pH閾值的pH值敏感聚合物。在該種類的實施例中，第三聚合物材料的pH閾值小於第二聚合物材料的pH閾值，並且通常至少小於0.5個pH值單位，較佳為小於0.5至3.5個pH值單位。第三聚合物材料的pH閾值通常為約pH 4.5至約pH 7.5。
第三聚合物材料可溶解於至少一種選自於胃液、十二指腸液、空腸液和迴腸液的流體。然而，在較佳的實施例中，第三聚合物材料在水中的溶解度並不取決於pH值；至少不在腸道內的pH值範圍內。在較佳的實施例中，第三聚合物材料可溶解於在胃及腸中的任何部位的液體，即在胃腸液中。
用作第三聚合物材料的合適聚合物，較佳為包含可在水性介質中離子化形成陰離子的基團。該類型的聚合物在本發明技術領域中稱為「陰離子」聚合物。合適的陰離子聚合物包含聚羧酸聚合物，即含有多個羧酸官能團的聚合物或共聚物，該羧酸官能團可在水性介質中，例如腸液，離子化以形成羧酸根陰離子。
在第三聚合物材料為聚羧酸聚合物的實施例中，較佳的第三聚合物材料至少部分被中和，即至少一部分，例如至少為10%的羧酸基團係為羧酸根陰離子的形式，較佳為至少25%，更佳為至少50%，最佳為至少90%。在特別較 佳的實施例中，第三聚合物材料中的所有羧酸基團均為羧酸根陰離子的形式，此種類的聚合物在本發明說明書中稱為「完全中和」。
在較佳的實施例中，第二聚合物材料及第三聚合物材料係基於相同的聚羧酸聚合物，其中第三聚合物材料具有比第二聚合物材料更高的中和度。例如，對於特定的聚羧酸聚合物，第二聚合物材料可以為非中和形式，而第三聚合物材料則為部分或完全的中和形式。可選地，第二聚合物材料可以是部分中和的形式，而第三聚合物材料也可以是部分中和的形式(不過部分被中和的程度相對較大)，或者是完全中和的形式。
合適的聚羧酸聚合物的實際例子包含鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸乙酸聚乙烯酯(PVAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯(HPMC-AS)、偏苯三酸醋酸纖維素(CAT)、黃原膠、藻酸鹽及蟲膠。然而，聚羧酸聚合物較佳為選自於(甲基)丙烯酸及(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物，例如C1-4烷基及酯，且甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的共聚物尤其適當。該種聚合物被稱為聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物或「聚甲基丙烯酸酯」。該些共聚物中，羧酸基團與甲酯基團的比例(「酸：酯的比例」)會決定該共聚物可溶解的pH值。酸：酯之比例可為約2：1至約1：3，例如約1：1，或較佳為約1：2。較佳的陰離子共聚物之分子量(MW)通常為約120,000至150,000，較佳為約125,000或約135,000。
較佳的第三聚合物材料的共聚物已在前段第二類聚合物材料的描述中，進行了詳細的討論，並且包含Eudragit® L；Eudragit® S；Eudragit® FS 30 D；Eudragit® L30D-55；以及Eudragit® L100-55。
較佳地，例示性的聚合物被用作為第三聚合物材料，且其至少部分地為中和的形式，更佳則為完全中和的形式。
適用於第三聚合物材料部分之中和的聚合物及其製造方法是本發明技術領域中所悉知的，例如從US2008/0200482A及WO2008/135090A中所悉知的。在塗層溶液中添加其他的鹼可以使該些聚合物被完全的中和。
在較佳的實施例中，第三聚合物材料是(甲基)丙烯酸及(甲基)丙烯酸C1-4烷基酯之至少部分中和的共聚物，較佳則為完全中和的共聚物。在特別較佳的實施例中，第三聚合物材料是(甲基)丙烯酸及(甲基)丙烯酸甲酯的共聚物，特別係Eudragit® S之完全中和的共聚物。
本發明中已經觀察到，完全中和的Eudragit® S能夠形成膜，且至少在腸道中不依賴於該pH值的範圍內，可立即且完全溶於水中，例如約pH 5至約pH 8。完全中和的Eudragit® S特別較佳地可作為本發明中的第三聚合物材料。
合適之作為第三聚合物材料的其他聚合物包含藥學上可接受的非離子型聚合物，即在水性介質中不會離子化的藥學上可接受的聚合物。在該些實施例中，內層還包含至少一種選自於緩衝劑及鹼的添加劑。特別地，該些實施例的內層較佳為包含鹼、及任選的緩衝劑。在較佳的實施例中，內層同時包含緩衝劑及鹼。緩衝劑及鹼之合適的實際例子將在下文中進行討論。
合適之非離子型聚合物的實際例子包含甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚(環氧乙烷)-接枝聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)以及聚乙烯醇(PVA)。
成膜聚合物材料的混合物可以適當地被使用，該種混合物中之聚合物的組分可以是陰離子聚合物、非離子型聚合物或陰離子及非離子型聚合物的混合物。合適之混合物的例子將包含一種例如Eudragit® L與Eudragit® S之1：1混合物的混合物、以及一種例如Eudragit® S與HPMC之1：1混合物的混合物。然而，單獨使用特定的成膜聚合物材料係較佳的，例如聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物及Eudragit® S係特別較佳的。
在較佳的實施例中，內層包含至少一鹼。該鹼之目的是一旦腸液開始滲透到外層時，其會在外層的下側提供鹼性環境。不受任何特定理論的束縛，本發明的發明人認為，鹼性環境有利於溶解，並也因此使外層崩解，因為鹼性環境的pH高於第二聚合物材料的pH閾值，進而一旦外層塗層溶解及/或崩解，則會加速藥物從該製劑中的釋放。
原則上，可以使用任何醫藥上可接受的鹼，而該鹼通常是非聚合性化合物。其中合適的鹼包含無機鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化銨、以及有機鹼，例如三乙醇胺、碳酸氫鈉、碳酸鉀、磷酸三鈉、檸檬酸三鈉或生理上耐受的胺，例如三乙胺。
鹼較佳為選自於氫氧化物鹼、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬磷酸鹽、鹼金屬檸檬酸鹽或生理上可耐受的胺。更佳地，該鹼是氫氧化物鹼，特別較佳地是氫氧化鈉。
在第三聚合物材料為完全中和的聚羧酸聚合物的實施例中，內層中所截留的鹼通常是用於中和聚合物，並將內層塗層製劑的pH調節至約pH 7.5至約pH 10的鹼(請參見下文)。
在第三聚合物材料為非離子型聚合物的實施例中，內層通常包含鹼，或更通常係為包含鹼及緩衝劑的組合。
存在於內層中的鹼的量將至少部分地取決於在一特定批次的核心塗層之前內層塗層製劑的最終pH、在該批次中要塗層的核心的數量、在該批次塗層過程中所使用之內層塗層製劑的量。
內層塗層較佳包含至少一緩衝劑。該緩衝劑之目的係在腸液開始滲透到外層後，在外層的下側提供或增加緩衝能力。不受到任何特定理論的束縛，本發明的發明人認為緩衝劑會增加溶解性內層中的緩衝能力，並有助於聚合物在外層中的離子化及溶解；對於特定的pH值，緩衝能力越高，則聚合物溶解的速度就越快。在內層中存在鹼的實施例中，一旦腸液滲透到外層中，緩衝劑就有助於在外層下維持鹼性環境。
緩衝劑可以是有機酸，例如藥學上可接受的非聚合羧酸，例如具有1至16個碳原子的羧酸，較佳為具有1至3個碳原子的羧酸。合適的羧酸揭露於WO2008/135090A中。檸檬酸則是該種羧酸的實際例子。其中，羧酸能夠以羧酸鹽的形式被使用，並且也可以使用羧酸、羧酸鹽或該兩者的混合物。
緩衝劑也可以是無機鹽，例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及可溶解性的金屬鹽。作為用於可溶解性之金屬鹽的金屬，可以是錳、鐵、銅、鋅及鉬。進一步較佳地，無機鹽係選自於氯化物、氟化物、溴化物、碘化物、磷酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽及硼酸鹽。其中，磷酸鹽(例如磷酸二氫鉀)比其他無機緩衝鹽及有機酸緩衝劑為更佳，因為其在塗層溶液的pH值(例如pH 8)下具有更大的緩衝能力。
基於第三聚合物材料的乾重，緩衝劑通常係以約0.1wt%至約60wt%的量存在於內層中，例如約0.1wt%至約50wt%，較佳為約0.1wt%至約40wt%，更佳為約0.1wt%至約20wt%，再更佳為約0.1wt%至約4wt%，又更佳為約0.1wt%至約3wt%，最佳為約1wt%。
除了緩衝劑及/或鹼之外，內層還可包含用於聚合物膜之習知的賦形劑，包含選自於塑化劑(例如檸檬酸三乙酯)、抗黏劑(例如GMS)及表面活性劑(例如作為聚山梨酯80)。
核心之內層塗層的厚度通常為約10μm至約150μm。
基於第三聚合物材料的乾重，內層塗層通常具有約2mg/cm2至約10mg/cm2的聚合物塗層量，較佳為約2mg/cm2至約8mg/cm2，最佳為約3mg/cm2至約7mg/cm2。
隔離層
本發明的製劑可以在活性核心與內層及/或外層之間具有額外的(或隔離)層。
根據本發明的製劑，其中核心的組成與緩釋塗層間，可能存在不相容的狀態。在該種情況下，可能需要包含隔離層，以將核心與塗層分開。例如，本發明包含其中內層提供鹼性環境的實施例，被認為該鹼性環境有助於外層的溶解及降解。然而，由於5-ASA係具有酸性的基團，因此內層可能與核心互不相容。在該種情況下，通常最好再包含隔離層。
任何本發明技術領域中具通常知識者所周知之合適的隔離層皆可被使用。在一個較佳的實施例中，隔離層包含非離子型聚合物。合適的非離子型聚合物包含甲基纖維素(MC)；羥丙基纖維素(HPC)；羥丙基甲基纖維素(HPMC)；聚(環氧乙烷)-接枝-聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚乙二醇(PEG)；及聚乙烯醇(PVA)；其中，HPMC或PVA係較佳的選擇。非離子型聚合物的混合物也可以被使用；較佳的混合物是HPMC及PEG。隔離層還可以另外包含塑化劑；其中，合適的塑化劑包含但不限於聚乙二醇、檸檬酸三乙酯(TEC)、三醋精及檸檬酸乙酰基三乙酯。
以下將參考附圖，以描述本發明的多個較佳實施例，其中：
圖1是顯示(i)根據實施例4之經塗層的5-ASA錠劑和(ii)根據市售5-ASA錠劑(比較例2)之藥物釋放隨時間函數變化的圖表，當在0.1M的氯化氫中暴露2小時，接著在(a)磷酸鹽緩衝液(pH 6.4)中暴露1小時、以及在(b)pH 7.2的磷酸鹽緩衝液中再額外暴露1小時時，其中根據實施例4之5-ASA錠劑係從高剪切混合器中透過濕式造粒所生產之5-ASA顆粒製成。
5-ASA顆粒的製備
實施例1 在高剪切造粒機中透過濕式造粒製備5-ASA顆粒
將美沙拉嗪(5-ASA)加入至高剪切混合造粒機(碗的大小為500g)中，並加入羥丙基甲基纖維素(Pharmacoat® 603)的水性組成物，再於500rpm的葉輪轉速下保持混合的動作約20分鐘。使濕式顆粒以2200rpm的轉速通過Comil圓錐磨機(6.4毫米方孔篩)，接著在約50℃的溫度下進行乾燥，直至乾燥損失小於0.50%。再將乾燥後的顆粒透過Comil圓錐磨機(1毫米方孔篩)以約2200rpm的轉速度進行篩選。
測量依照實施例1所製得之顆粒的堆積密度及篩選分率，且其結果以及在低剪切造粒機中經由預壓實及濕式造粒所製得之顆粒的性能總結在下列表1中(比較例1)。
Figure 108144376-A0202-12-0022-1
根據本發明之單步驟濕式造粒方法的使用，有利地允許將5-ASA粉末直接加工成顆粒，而無需經過另外的預壓實步驟，如此具有降低製造成本，並提高製造過程之效率的優點。
根據實施例1所製造之顆粒的其他性質已被確定，並總結在下列表2中。
Figure 108144376-A0202-12-0022-2
5-ASA錠劑核心的製備
實施例2 製備800mg無乳糖的5-ASA錠劑核心(實驗室規模)
根據以下方法製備長橢圓形之800mg無乳糖的5-ASA錠劑核心。表3中總結各錠劑核心之每種組分的含量。
Figure 108144376-A0202-12-0023-3
根據實施例1中所述的方法製備美沙拉嗪(5-ASA)顆粒。
將乾燥的美沙拉嗪顆粒以20rpm在立方體混合器中，與微結晶纖維素、(Avicel® PH 102)、澱粉甘醇酸鈉(Explotab®)及滑石粉混合10分鐘。接著加入硬脂酸鎂酯，並將所得到的混合物在20rpm下再混合5分鐘。
使用配備有17x8毫米工具之偏心壓式單沖片打錠機器，將該混合的錠劑進行壓縮。
實施例3 使用PROSOLV SMCC 90製備800mg無乳糖的5-ASA錠劑核心(實驗室規模)
根據以下方法製備長橢圓形之800mg無乳糖的5-ASA錠劑核心。下列表4中總結各錠劑核心之每種組分的含量。
Figure 108144376-A0202-12-0023-4
根據實施例1中所述的方法製備美沙拉嗪(5-ASA)顆粒。
將PROSOLV SMCC 90與澱粉甘醇酸鈉(Explotab®)共同混合。將所得到的壓片混合物加入到乾燥的顆粒中，並在立方體混合器中以20rpm進行 共混10分鐘。接著加入硬脂酸鎂酯，並將所得到的混合物在20rpm下，再進行混合5分鐘。
使用配備有17x8毫米工具之偏心壓式單沖片打錠機器將混合的錠劑進行壓縮。
結果
實施例2及3中所製造之800mg錠劑核心的物理性質總結於下列表5中。另外，還提供的是包含5-ASA、微結晶纖維素及乳糖之市售的800mg 5-ASA錠劑的特性。
Figure 108144376-A0202-12-0024-5
根據數據顯示，可以一致地製造具有與市售的5-ASA錠劑可媲美之物理性質的無乳糖的5-ASA錠劑。根據本發明方法所製備之無乳糖的錠劑核心的錠劑質量，有利地相比市售的5-ASA產品較低10%。
從錠劑核心中消除乳糖消可以移除發生不良梅納反應的可能性。另外，本發明的無乳糖錠劑核心適用於患有乳糖不耐症的患者。
經塗層之錠劑核心的製備
實施例4 塗覆Eudragit ® S 100之800mg 5-ASA錠劑核心的製備(實驗室規模)
用單層之甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯的共聚物(1：2比例)(Eudragit® S 100)塗覆實施例3的錠劑核心。
透過下列(表6)醇Eudragit® S 100(Alcoholic Eudragit® S 100)溶液的量塗佈外層塗層。
Figure 108144376-A0202-12-0025-6
藉由將Eudragit® S 100溶於以異丙醇及蒸餾水溶解之檸檬酸三乙酯的溶液中來製備醇Eudragit® S 100的溶液。將該混合物在室溫攪拌35分鐘。
將色素懸浮液加入至醇Eudragit® S 100溶液，且將該混合物攪拌10分鐘。再加入檸檬酸三乙酯及異丙醇的溶液，並將所得的外層塗料製劑在室溫下攪拌15分鐘。
藉由將滑石粉(微粉化)及色素懸浮於異丙醇中，來製備色素懸浮溶液。將該懸浮溶液均質化約5分鐘。
使用鍋塗料機，將外層塗層製劑噴塗到5-ASA錠劑核心上，直到獲得7.5mg/cm2 Eudragit® S 100的塗層量。
藥物釋放測試 # 1-模擬禁食狀態後之耐酸性的研究
在USP II型設備上使用50rpm的槳葉速度及37±0.5℃的介質溫度進行耐酸性的研究，為了模擬禁食狀態，將錠劑在0.1M的氯化氫中測試2小時。
藥物釋放測試 # 2-模擬的禁食狀態，再於pH 6.4的磷酸鹽緩衝液中溶解(1小時)後，在pH 7.2的磷酸鹽緩衝液中溶解(2小時)
在USP II型儀器上使用50rpm的槳葉速度及37±0.5℃的介質溫度進行在體外的溶解研究，為了模擬禁食狀態，首先將錠劑在0.1M的氯化氫中測試2小時，再於pH 6.4的磷酸鹽緩衝液中測試1小時後，在pH 7.2的磷酸鹽緩衝液中測試1小時。
結果
在暴露於模擬之禁食狀態2小時後，未檢測到實施例3之經塗層的錠劑的藥物釋放(藥物釋放測試# 1)。
圖1中的數據顯示，實施例4之經塗層的5-ASA錠劑的藥物釋放曲線與包含5-ASA、微結晶纖維素及乳糖之市售的經塗層的錠劑的釋放曲線相當。具體而言，兩種錠劑在pH 6.4緩衝液中均具有耐受性(藥物釋放率<10%)，顯示經塗層的錠劑通過小腸時的堅固性(藥物釋放測試# 2)。在該兩種情況下，在pH 7.2的水溶液中均觀察到藥物的快速釋放。值得注意的是，實施例4的無乳糖製劑顯示出比市售的5-ASA錠劑具有更快的藥物釋放(比較例2)。
此些結果應當理解為，本發明不限於以上參照之較佳實施例所描述的細節，而是可以在不脫離由所附請求項所限定之本發明範圍的情況下進行多種修改及變化。

Claims (25)

  1. 一種製造5-氨基水楊酸(5-ASA)錠劑核心的方法，該方法包括：
    利用一高剪切造粒機將包含5-ASA、一造粒液、和至少一黏合劑的一造粒組成物進行濕式造粒以形成5-ASA顆粒；
    乾燥該5-ASA顆粒以形成乾燥顆粒；
    將該乾燥顆粒與至少一填充劑和任選的一種或多種其他藥學上的賦形劑進行混合，以形成一壓片混合物；以及
    壓縮該壓片混合物以形成5-ASA錠劑核心；
    其中該造粒組成物和該壓片混合物皆不包含一還原糖。
  2. 如請求項1所述的方法，其中該至少一填充劑係選自由磷酸二鈣、矽酸鈣、硫酸鈣、纖維素、微結晶纖維素、葡萄糖結合劑、糊精、赤蘚糖醇、乙基纖維素、羥丙基纖維素、高嶺土、乳糖醇、碳酸鎂、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、甘露糖醇、碳酸鈉、氯化鈉、山梨糖醇、澱粉、修飾澱粉、預糊化澱粉、蔗糖、滑石粉、海藻糖及木糖醇所組成的群組。
  3. 如請求項1或2所述的方法，其中該填充劑包含纖維素填充劑。
  4. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中該填充劑包含微結晶纖維素。
  5. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中該填充劑的存在量基於該錠劑核心的總重量為約20wt%或更少，較佳為約10wt%或更少，更佳為約5wt%或更少。
  6. 一種製備5-氨基水楊酸(5-ASA)顆粒的方法，其中該方法包括利用一高剪切造粒機將包含5-ASA、一造粒液、和至少一黏合劑的一造粒組成物進行濕式造粒以形成5-ASA顆粒。
  7. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中將該造粒液和該黏合劑一起混合以形成一黏合劑組成物，再將該黏合劑組成物添加到該5-ASA中。
  8. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中該造粒液包含水。
  9. 如請求項8所述的方法，其中該造粒液係水。
  10. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中該黏合劑包含一纖維素黏合劑。
  11. 如請求項10所述的方法，其中該黏合劑包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
  12. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中該黏合劑的存在量基於該錠劑核心的總重量為約6wt%或更少、或約3wt%或更少、或約2wt%或更少。
  13. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中該一種或多種其他藥學上的賦形劑包含一崩解劑。
  14. 如請求項13所述的方法，其中該崩解劑包含澱粉甘醇酸鈉。
  15. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中該一種或多種其他藥學上的賦形劑包含一滑動劑。
  16. 如請求項15所述的方法，其中該滑動劑包含膠體二氧化矽。
  17. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中該一種或多種其他藥學上的賦形劑包含一潤滑劑。
  18. 如請求項17所述的方法，其中該潤滑劑包含硬脂酸鎂酯。
  19. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中該乾燥顆粒的堆積密度為至少約540g/L。
  20. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中該乾燥顆粒具有約60%至90%的粒徑分佈(PSD)，較佳為約65%至85%，更佳為約70%至80%，其中該乾燥顆粒中的顆粒分數範圍為100μm至800μm。
  21. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中該5-ASA存在於該核心中的量約350mg至約1650mg、或約450mg至約1650mg、或約750mg至約1650mg、或約1150mg至約1650mg、或約1450mg至約1650mg、或約1550mg至約1650mg。
  22. 如請求項21所述的方法，其中該5-ASA存在於該核心中的量約400mg、約800mg、約1200mg、約1500mg、或約1600mg。
  23. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中該錠劑核心的脆度小於約0.5%，較佳小於約0.4%，更佳小於約0.3%，再更佳小於約0.2%，最佳小於約0.1%。
  24. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中該錠劑核心在水中的崩解時間為少於約15分鐘，較佳為少於約10分鐘，更佳為少於約5分鐘。
  25. 一種5-ASA錠劑核心，其中該核心不包含一還原糖，以及
    其中該錠劑核心的總質量與該錠劑核心中5-ASA的質量之比值為小於1.2。
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