TW202033217A - 一種ｃ－Ｍｅｔ ＡＤＣ在製備治療ｃ－Ｍｅｔ激酶抑制劑耐藥的疾病的藥物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本公開提供一種c-Met ADC在製備治療c-Met激酶抑制劑耐藥的疾病的藥物中的用途。具體而言，本公開提供了一種抗c-Met抗體藥物偶聯物在在製備治療c-Met激酶抑制劑耐藥的疾病的藥物中的用途，特別是經c-Met激酶抑制劑治療後耐藥的非小細胞肺癌，該抗c-Met抗體藥物偶聯物如說明書所述。
Description
本公開提供一種抗c-Met抗體藥物偶聯物(c-Met ADC)在製備治療c-Met激酶抑制劑耐藥的疾病的藥物中的用途。
c-Met原癌基因位於人類第7號染色體長臂(7q31)，大小超過120kb，編碼分子量約150kD的c-Met蛋白前體，經局部糖基化生成一個170kD的糖蛋白，該糖蛋白進一步剪切為α亞基(50kDa)和β亞基(140kDa)，以二硫鍵相連，形成成熟的c-Met蛋白受體。該異二聚體包含兩條鏈，β鏈有胞外區、跨膜區(也稱膜伸展片段)和胞內區(包含細胞內酪胺酸激酶結合位點)。α鏈只有胞外部分，但它是高度糖基化，藉由二硫鍵附著於β鏈上。兩個亞基的胞外區域是相應配體的識別部位，胞內區域具有酪胺酸激酶活性。
c-Met激活的機制分為三種：一是依賴HGF的激活機制，二是不依賴HGF激活機制，三是經過其他膜途徑，例如藉由透明質酸膜表
面受體的CD44、黏附素以及RON信號傳導途徑等等。其中最常見的是依賴HGF的激活機制。HGF的N末端與c-Met結合，促進β鏈上Tyr1234和Tyr1235二聚化和自磷酸化，C-末端附近的Tyr1349和Tyr1356磷酸化產生多個接頭蛋白的結合位點，這些接頭蛋白誘導了P13K/Akt、Ras/Mapk、c-Src和STAT3/5介導的下游信號的激活，引發不同細胞反應，如細胞生存和活動(與P13K/Akt通路密切相關)，腫瘤轉移和細胞增殖(主要由Ras/Mapk介導)。此外，c-Met與其它膜受體存在交聯(cross-talk)，現已確知這種交聯可促進腫瘤形成及轉移，由於c-Met是導致腫瘤形成及轉移的許多通路的交叉點，以c-Met為靶標可相對較容易地實現對許多通路的同時干擾，c-Met成為抗腫瘤生成和轉移治療的一個有希望的靶點。
抗體藥物偶聯物(antibody drug conjugate，ADC)把單株抗體或者抗體片段藉由穩定的化學接頭化合物與具有生物活性的細胞毒素相連，充分利用了抗體對腫瘤細胞特異或高表達抗原結合的特異性和細胞毒素的高效性，避免對正常細胞的毒副作用。這也就意味著，與以往傳統的化療藥物相比，抗體藥物偶聯物能精准地結合腫瘤細胞並降低將對正常細胞的影響。
ADC藥物由抗體(靶向部分)、接頭和毒素三部分組成。其中，好的靶向部分決定了ADC藥物的特異性，這不僅包括特異靶向結合，還包括有效的內吞。
WO2016/165580A公開了一類c-Met抗體藥物偶聯物，可用於治療胃癌、胰腺癌、肺癌、腸癌、腎癌、黑色素瘤等，對於經過c-Met
激酶抑制劑治療後耐藥的疾病是否有效並未提及，而c-Met激酶抑制劑耐藥是該類藥物的主要問題。
本公開(The disclosure)提供一種抗c-Met抗體藥物偶聯物在製備治療c-Met激酶抑制劑耐藥的疾病的藥物中的用途。
本公開中所述的c-Met激酶抑制劑耐藥的疾病，是指經c-Met激酶抑制劑治療後耐藥的疾病，包括但不限於胃癌、食道癌、腎癌包括乳突狀腎細胞癌、肺癌、神經膠質瘤、頭頸癌、上皮癌、皮膚癌、白血病、淋巴癌，骨髓瘤、腦癌、胰腺癌，結直腸癌、胃腸癌、腸癌、生殖器癌症、泌尿器癌症、黑色素瘤、前列腺癌，較佳非小細胞肺癌。
本公開中所述的非小細胞肺癌選自鱗狀細胞癌和非鱗狀細胞癌。
本公開所述的抗c-Met抗體藥物偶聯物選自ABBV-399。
本公開所述的抗c-Met抗體藥物偶聯物中的抗c-Met抗體或其抗原結合片段，所述抗體包含如下所示的CDR：包含如下所示的CDR：
抗體重鏈可變區HCDR區序列：SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3；和抗體輕鏈可變區LCDR區序列：SEQ ID NO：4或SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6。
本公開所述的抗c-Met抗體的CDR區如下表1所示：
表1
或者如下表2所示：
表2.
本公開所述的抗c-Met抗體藥物偶聯物中的抗c-Met抗體或其抗原結合片段，其中該抗體選自鼠源抗體、嵌合抗體或人源化抗體。
本公開中所述的抗c-Met抗體藥物偶聯物中的抗c-Met受體的抗體或其抗原结合片段，其中該人源化抗體的重鏈恆定區包含源自人源IgG1或其變體、人源IgG2或其變體、人源IgG3或其變體或人源IgG4或其變體的恆定區，較佳包含人源IgG1或其變體或人源IgG2或其變體或
人源IgG4或其變體的恆定區，更佳人源IgG2或其變體的恆定區；該人源化抗體的輕鏈恆定區包含選自人源κ或λ鏈或其變體的恆定區。
本公開所述的所述的抗c-Met抗體藥物偶聯物中的抗c-Met受體的抗體或其抗原结合片段，其中該抗體包含：重鏈恆定區胺基酸序列如SEQ ID NO：8所示或與其具有至少85%序列同源性和輕鏈恆定區胺基酸序列如SEQ ID NO：9所示或與其具有至少85%序列同源性，較佳重鏈恆定區胺基酸序列如SEQ ID NO：8所示和輕鏈恆定區胺基酸序列如SEQ ID NO：9所示。
重鏈恆定區：
(SEQ ID NO：8)
輕鏈恆定區：
(SEQ ID NO：9)
本公開所述的抗c-Met抗體藥物偶聯物中的抗c-Met抗體的重鏈與Ab-10的抗體重鏈胺基酸序列具有95%的序列同源性，該抗c-
Met抗體的輕鏈胺基酸序列與Ab-10的抗體輕鏈具有95%的序列同源性，該Ab-10抗體重鏈序列如SEQ ID NO：10所示，Ab-10抗體輕鏈序列如SEQ ID NO：11所示。
本公開中所述的“Ab-10”為WO2016/165580A1所公開的c-Met抗體Ab-10，Ab-10人源化抗體：
重鏈：
(SEQ ID NO：10)
輕鏈：
(SEQ
ID NO：11)
本公開中抗c-Met抗體藥物偶聯物為ADC-12，具有如下所示的結構：
其中y的範圍為1-8，包括1、2、3、4、5、6、7和8，較佳2-5，該Ab-10為c-Met抗體。
該抗c-Met抗體藥物偶聯物中的抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO：10具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列一致性的重鏈序列，和胺基酸序列SEQ ID NO：11具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列一致性的輕鏈序列。
本公開中所述抗c-Met激酶抑制劑選自美樂替尼(Merestinib)、卡博替尼(Cabozantinib)S-馬來酸、克唑替尼(Crizotinib)、西曲拉替尼(Sitravatinib)、S-49076、特泊替尼(Tepotinib)、PLB-1001、BPI-9016M、MP-0250、沃利替尼(Savolitinib)、Sym-015、AMC-303、OMO-1、卡瑪替尼(Capmatinib)、TAS-115、HH-SCC-244、寧格替尼(Ningetinib)、CM-118、HQP-8361、TQ-B3139、BMS-817378、HS-10241、阿塔替尼(Altiratinib)、ASLAN-002和AL-2846，較佳克唑替尼(Crizotinib)。
本公開中所述抗c-Met抗體藥物偶聯物的給藥劑量選自0.05-10mg/kg，較佳0.1-5mg/kg、0.2-5mg/kg、0.3-3.0mg/kg和0.6-2.0mg/kg；包括但不限於0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3.0mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg、4.0mg/kg、4.1mg/kg、4.2mg/kg、4.3mg/kg、4.4mg/kg、4.5mg/kg、4.6mg/kg、4.7mg/kg、4.8mg/kg、4.9mg/kg、5.0mg/kg、5.1mg/kg、5.2mg/kg、5.3mg/kg、5.4mg/kg、5.5mg/kg、5.6mg/kg、5.7mg/kg、5.8mg/kg、5.9mg/kg、6.0mg/kg、6.1mg/kg、6.2mg/kg、6.3mg/kg、6.4mg/kg、6.5mg/kg、6.6mg/kg、6.7mg/kg、6.8mg/kg、6.9mg/kg、7.0mg/kg、7.1mg/kg、7.2mg/kg、7.3mg/kg、7.4mg/kg、7.5mg/kg、7.6mg/kg、7.7mg/kg、7.8mg/kg、7.9mg/kg、8.0mg/kg、8.1mg/kg、8.2mg/kg、8.3mg/kg、8.4mg/kg、8.5mg/kg、8.6mg/kg、8.7mg/kg、8.8mg/kg、8.9mg/kg、9.0mg/kg、9.1mg/kg、9.2mg/kg、9.3mg/kg、9.4mg/kg、9.5mg/kg、9.6mg/kg、9.7mg/kg、9.8mg/kg、9.9mg/kg和10.0mg/kg，較佳0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.6mg/kg、1.9mg/kg、2.7mg/kg和3.0mg/kg；或者該抗c-Met抗體藥
物偶聯物的給藥劑量選自1-1000mg，較佳3mg-500mg，較佳6mg-200mg，包括但不限於3mg、6mg、12mg、18mg、20mg、36mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、380mg、400mg、420mg、440mg、460mg、480mg、500mg、520mg、540mg、560mg、580mg、600mg、620mg、640mg、660mg、680mg、700mg、720mg、740mg、760mg、780mg、800mg、820mg、840mg、860mg、880mg、900mg、920mg、940mg、960mg、980mg、1000mg，較佳3mg、6mg、12mg、18mg、20mg和36mg；給藥頻次選自每週一次，每兩週一次，每三週一次，每四週一次，較佳每兩週一次或每三週一次。
在一些實施方案中，本公開中所述的抗c-Met抗體藥物偶聯物的給藥方案為：給藥劑量選自0.05mg/kg-3.3mg/kg，給藥頻次選自每兩週一次或每三週一次。
在另一些實施方案中，本公開中所述的抗c-Met抗體藥物偶聯物的給藥方案為：給藥劑量選自0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg和1.0mg/kg，給藥頻次選自每兩週一次或每三週一次。
在一些實施方案中，本公開中所述的抗c-Met抗體藥物偶聯物的給藥方案為：給藥劑量選自0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg和1.0mg/kg，給藥頻次選自每三週一次。
在一些實施方案中，本公開中所述的抗c-Met抗體藥物偶聯物的給藥方案為：給藥劑量選自1.6mg/kg或1.9mg/kg，給藥頻次選自每兩週一次；或者給藥劑量選自2.7mg/kg或3.0mg/kg，給藥頻次選自每三週一次。
本公開提供一種治療c-Met激酶抑制劑耐藥的疾病的方法，給與患者治療有效量的c-Met抗體藥物偶聯物。
本公開提供的治療c-Met激酶抑制劑耐藥的疾病的方法，該c-Met激酶抑制劑耐藥的疾病選自胃癌、食道癌、腎癌包括乳突狀腎細胞癌、肺癌、神經膠質瘤、頭頸癌、上皮癌、皮膚癌、白血病、淋巴癌，骨髓瘤、腦癌、胰腺癌，結直腸癌、胃腸癌、腸癌、生殖器癌症、泌尿器癌症、黑色素瘤、前列腺癌，較佳非小細胞肺癌。
本公開提供一種治療非小細胞肺癌的方法，靜脈給予克唑替尼(Crizotinib)耐藥患者治療有效量的c-Met抗體藥物偶聯物。
本公開提供一種治療非小細胞肺癌的方法，每兩週一次或者每三週一次靜脈給予克唑替尼(Crizotinib)耐藥患者1-1000mg的c-Met抗體藥物偶聯物。
可以將本公開中所述的c-Met抗體藥物偶聯物構成在組成物中，例如，含有c-Met抗體藥物偶聯物和藥學上可接受的載體的醫藥組成物。
本文中使用的“藥學上可接受的載體”包括生理學上相容的任意的和所有的溶劑、分散介質、包衣劑、抗細菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。在一個實施方案中，用於含有抗體的組合物的載體適合
靜脈、肌肉、皮下、胃腸外、腹腔、脊柱或表皮施用(例如，藉由注射或輸注)，本披露的醫藥組成物可以包括一種或多種藥學上可接受的鹽、抗氧化劑、水性和非水性載體，和/或佐劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。
本公開提供的用途中，該c-Met抗體藥物偶聯物組合物包含c-Met抗體藥物偶聯物，及其他賦形劑，該賦形劑選自緩衝劑、糖、表面活性劑；該緩衝劑較佳為琥珀酸鹽或檸檬酸鹽緩衝劑，更佳琥珀酸鹽緩衝劑；該糖包括單糖，二糖，三糖，多糖，糖醇，還原性糖，非還原性糖等，較佳海藻糖或蔗糖；該表面活性劑選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、聚羥亞烴、Triton、十二烷基磺酸鈉、月桂基磺酸鈉、辛基糖甙鈉、月桂基-、肉豆蔻基-、亞油基-、硬脂基-磺基甜菜鹼、月桂基-、肉豆蔻基-、亞油基-、硬脂基-肌胺酸、亞油基-、肉豆蔻基-、鯨蠟基-甜菜鹼、月桂醯胺基丙基-、柯卡醯胺基丙基-、亞油醯胺基丙基-、肉豆蔻醯胺基丙基-、棕櫚醯胺基丙基-、異硬脂醯胺基丙基-甜菜鹼、肉豆蔻醯胺基丙基-、棕櫚醯胺基丙基-、異硬脂醯胺基丙基-二甲基胺、甲基可可醯基鈉、甲基油基牛磺酸鈉、聚乙二醇、聚丙二醇、乙烯與丙烯二醇的共聚物等，較佳的表面活性劑是聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20。
本公開中所述c-Met抗體藥物偶聯物的給藥途徑包括靜脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、脊柱或其它胃腸外施用途徑，例如藉由注射或輸注。該“胃腸外施用”是指，藉由注射進行的除了腸內和局部施用以外的施用模式，且包括但不限於，靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、淋巴管內、病灶內、囊內、眶內、心內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮
下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外和胸骨內注射和輸注、以及體內電穿孔。在某些實施方案中，該c-Met抗體藥物偶聯物藉由非胃腸外途徑施用，在某些實施方案中藉由口服施用。其它非胃腸外途徑包括局部、表皮或黏膜施用途徑，例如，鼻內地、陰道地、直腸地、舌下地或局部地。
一、術語
為了更容易理解本公開，以下具體定義了某些技術和科學術語。除顯而易見在本文件中的它處另有明確定義，否則本文使用的所有其它技術和科學術語都具有本公開所屬領域的一般技術人員通常理解的含義。
本公開所用胺基酸三字母代碼和單字母代碼如J.biol.chem,243,p3558(1968)中所述。
術語“c-Met”或“c-Met多肽”或“c-Met受體”是指結合細胞生長因子(HGF)的受體酪胺酸激酶。本公開中如非特指，比如鼠c-Met(m-c-Met)或猴c-Met(cyno-c-Met)，均指人的c-Met(h-c-Met)。本公開中所用的人、鼠、食蟹猴c-Met均藉由GenBank提供的核苷酸序列或多肽序列進行編碼，例如GenBank登錄號NM_000245中提供的核苷酸序列編碼的人多肽，或由GenBank登錄號NP_000236中提供的多肽序列編碼的人蛋白質或其細胞外結構域。原始的單鏈前體蛋白質在翻譯後被剪切以產生α和β亞基，其藉由二硫鍵連接以形成成熟受體。受體酪胺酸激酶c-Met參與細胞過程包括，例如伴隨胚胎發生的組織再生的遷移、侵入和形態發生的過程。
本公開所述的抗體指免疫球蛋白，是由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈藉由鏈間二硫鍵連接而成的四肽鏈結構。免疫球蛋白重鏈恆定區的胺基酸組成和排列順序不同，故其抗原性也不同。據此，可將免疫球蛋白分為五類，或稱為免疫球蛋白的同種型，即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE，其相應的重鏈分別為μ鏈、δ鏈、γ鏈、α鏈、ε鏈。同一類Ig根據其鉸鏈區胺基酸組成和重鏈二硫鍵的數目和位置的差別，又可分為不同的亞類，如IgG可分為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。輕鏈藉由恆定區的不同分為κ鏈或λ鏈。五類Ig中第每類Ig都可以有κ鏈或λ鏈。
抗體重鏈和輕鏈靠近N端的約110個胺基酸的序列變化很大，為可變區(V區)；靠近C端的其餘胺基酸序列相對穩定，為恆定區(C區)。可變區包括3個高變區(HVR)和4個序列相對保守的骨架區(FR)。3個高變區決定抗體的特異性，又稱為互補性決定區(CDR)。每條輕鏈可變區(LCVR)和重鏈可變區(HCVR)由3個CDR區4個FR區組成，從胺基端到羧基端依次排列的順序為：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。輕鏈的3個CDR區指LCDR1、LCDR2、和LCDR3；重鏈的3個CDR區指HCDR1、HCDR2和HCDR3。發明所述的抗體或抗原結合片段的LCVR區和HCVR區的CDR胺基酸殘基在數量和位置符合已知的Kabat編號規則。
術語“鼠源抗體”在本公開中為根據本領域知識和技能用小鼠製備的抗人c-Met的單株抗體。製備時用c-Met抗原注射試驗對象，然後分離表達具有所需序列或功能特性的抗體的雜交瘤。在本公開一個較佳的實施方案中，所述的鼠源c-Met抗體或其抗原结合片段，可進一步包含
鼠源κ、λ鏈或其變體的輕鏈恆定區，或進一步包含鼠源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其變體的重鏈恆定區。
術語“嵌合抗體(chimeric antibody)”，是將鼠源性抗體的可變區與人抗體的恆定區融合而成的抗體，可以減輕鼠源性抗體誘發的免疫應答反應。建立嵌合抗體，要先建立分泌鼠源性特異性單抗的融合瘤，然後從小鼠融合瘤细胞中選殖可變區基因，再選殖到人抗體的恆定區基因，進行重组表達。
術語“人源化抗體(humanized antibody)”，也稱為CDR移植抗體(CDR-grafted antibody)人源化，是指將小鼠的CDR序列移植到人的抗體可變區框架，即不同類型的人種系抗體構架序列中產生的抗體。可以克服嵌合抗體由於攜带大量小鼠蛋白成分，從而誘導的強烈的抗體可變抗體反應。此類構架序列可以從包括種系抗體基因序列的公共DNA數據庫或公開的参考文獻獲得。如人重鏈和輕鏈可變區基因的種系DNA序列可以在“VBase”人種系序列數據庫(在因特網www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可獲得)，以及在Kabat，E.A.等人，1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版中找到。在本公開一個的實施方案中，該c-Met人源化抗體小鼠的CDR序列選自SEQ ID NO：6、7、8、9、10、11。人的抗體可變區框架經過設計選擇，其中該抗體輕鏈可變區上的輕鏈FR區序列，選自人種系輕鏈序列，較佳人種系輕鏈IGKV085或IGKV 4-1*01，包含人種系輕鏈IGKV085和IGKV 4-1*01的FR1、FR2、FR3區和FR4區；其中該抗體重鏈可變區上的重鏈FR區序列，來源於人種系重鏈序列，較佳人種系重鏈IGHV 3-33*01；包含人種系重鏈IGHV 3-33*01的FR1、FR2、FR3區和FR4區。為避免免
疫原性下降的同時，引起的活性下降，可對該人抗體可變區可進行最少反向突變，以保持活性。
在CDR編碼序列移植到所選人框架編碼序列上之後，然後表達編碼人源化可變重鏈和可變輕鏈序列的所得DNA序列，以產生結合c-Met的人源化抗體。可將人源化HCVR和LCVR表達為整個抗硬骨素抗體分子的部分，即表達為與人恆定域序列的融合蛋白。然而，HCVR和LCVR序列也可在不存在恆定序列的情況下進行表達，以產生人源化抗c-Met scFv。
進一步描述參與人源化可使用小鼠抗體的方法的文獻包括，例如Queen等，Proc.，Natl.Acad.Ｓci.USA，88，2869，1991和Winter及其同事的方法[Jones等，Nature，321，522(1986)，Riechmann，等，Nature，332，323-327(1988)，Verhoeyen，等，Science，239，1534(1988)]。
本公開中所述的“抗原結合片段”，指具有抗原結合活性的Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段，以及與人c-Met結合的Fv片段scFv片段。Fv片段含有抗體重鏈可變區和輕鏈可變區，但沒有恆定區，並具有全部抗原結合位點的最小抗體片段。一般地，Fv抗體還包含在VH和VL結構域之間的多肽接頭，且能夠形成抗原結合所需的結構。也可以用不同的連接物將兩個抗體可變區連接成一條多肽鏈，稱為單鏈抗體(single chain antibody)或單鏈Fv(scFv)。scFv還可以和其它抗體，例如抗EGFR抗體構建雙特異抗體(bispecific antibody)本公開的術語“與c-Met結合”，指能與人c-Met相互作用。本公開的術語“抗原結合位點”指抗原上不連續的，由本公開抗體或抗原結合片段識別的三維空間位點。本公開中所述的“ADCC”，即antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，抗體依賴的
細胞介導的細胞毒作用，是指表達Fc受體的細胞藉由識別抗體的Fc段直接殺傷被抗體包被的靶細胞。可藉由對IgG上Fc段的修飾，降低或消除抗體的ADCC效應功能。該修飾指在抗體的重鏈恆定區進行突變，如選自IgG1的N297A、L234A、L235A；IgG2/4chimera，IgG4的F235E或L234A/E235A突變。
“給予”和“處理”當應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時，是指外源性藥物、治療劑、診斷劑或組合物與動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體的接觸。“給予”和“處理”可以指例如治療、藥物代謝動力學、診斷、研究和實驗方法。細胞的處理包括試劑與細胞的接觸，以及試劑與流體的接觸，其中該流體與細胞接觸。
“治療”意指給予患者內用或外用治療劑，諸如包含本公開的任一種結合化合物的組合物，該患者具有一種或多種疾病症狀，而已知該治療劑對這些症狀具有治療作用。通常，在受治療患者或群體中以有效緩解一種或多種疾病症狀的量給予治療劑，無論是藉由誘導這類症狀退化還是抑制這類症狀發展到任何臨床右測量的程度。有效緩解任何具體疾病症狀的治療劑的量(也稱作“治療有效量”)可根據多種因素變化，例如患者的疾病狀態、年齡和體重，以及藥物在患者產生需要療效的能力。藉由醫生或其它專業衛生保健人士通常用於評價該症狀的嚴重性或進展狀況的任何臨床檢測方法，可評價疾病症狀是否已被減輕。盡管本公開的實施方案(例如治療方法或製品)在緩解每個患者都有的目標疾病症狀方面可能無效，但是根據本領域已知的任何統計學檢驗方法如Student t檢驗、卡方檢驗、依據Mann和Whitney的U檢驗、Kruskal-Wallis檢驗(H檢驗)、Jonckheere-
Terpstra檢驗和Wilcoxon檢驗確定，其在統計學顯著數目的患者中應當減輕目標疾病症狀。
“有效量或有效劑量”包含足以改善或預防醫治病症的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
人與動物對同一藥物的耐受性相差較大，一般來說，動物的耐受性要比人大。一般可按下列比例換算：人用藥量為1，小白鼠、大白鼠為25-50，兔、豚鼠為15-20，狗、貓為5-10。此外，可以採用人與動物表面積計算法來換算，1)人體表面積計算法，一般認為如許文氏公式(中國生理學雜誌，12,327,1937)、Mech-Rubner氏公式。上述方法可適用於本公開中人與不同種類動物之間藥物劑量的換算。
“同源性”是指兩個多核苷酸序列之間或兩個多肽之間的序列相似性。當兩個比較序列中的位置均被相同鹼基或胺基酸單體亞基佔據時，例如如果兩個DNA分子的每一個位置都被腺嘌呤佔據時，那麼該分子在該位置是同源的。兩個序列之間的同源懷百分率是兩個序列共有的匹配或同源位置數除以比較的位置數×100的函數。例如，在序列最佳比對時，如果兩個序列中的10個位置有6個匹配或同源，那麼兩個序列為60%同源。一般而言，當比對兩個序列而得到最大的同源性百分率時進行比較。
偶聯物是與如上所述的治療劑偶聯的抗體組分或其他靶向部分。本文所用的術語“偶聯物”和“免疫偶聯物”可交換地使用。
第1圖為HuPrime®肺癌異種移植模型LU1902荷瘤鼠在藥物A和克唑替尼(Crizotinib)單藥治療中的體重變化曲線；
第2圖為HuPrime®肺癌異種移植模型LU1902荷瘤鼠在藥物A和克唑替尼(Crizotinib)單藥治療中的腫瘤體積變化曲線。
以下結合實施例用於進一步描述本公開，但這些實施例並非限制著本公開的範圍。
實施例1、在皮下HuPrime®肺癌異體移植模型LU1902在Balb/c裸小鼠體內的藥效學研究。
1、實驗設計
採用維持中的種子腫瘤LU1902，接種於6-7週齡雌性Balb/C nude裸小鼠右側肩胛骨。接種9天後選取36隻狀態良好、平均腫瘤大小為132mm3的小鼠，隨機分為6組，每組6隻。6個劑量組分別為：溶劑對照組(IgG1)、藥物A 1mg/kg組、藥物A 3mg/kg組、藥物A 10mg/kg組、裸抗10mg/kg組、克唑替尼(Crizotinib)30mg/kg組。藥物A每週尾靜脈給藥兩次，克唑替尼(Crizotinib)每天灌胃給藥一次。實驗全部給藥週期為11天，注射用藥物A共給藥三次，克唑替尼(Crizotinib)共給藥十一次。第1，5和6組分別在分組後第13天和15天結束實驗，測試藥物A及裸抗組給藥組後續觀察4週，於分組給藥後42天結束實驗。
表3.
2、實驗材料
實驗動物：雌性BALB/C裸小鼠；供應商為上海靈暢生物科技有限公司；年齡：8-9週(給藥起始)；實驗動物數量：36隻小鼠加上60隻富餘。
模型信息：非小細胞肺癌模型HuPrime®LU1901源自於一名65歲女性病人，該患者的病理診斷為大細胞未分化癌，基因學診斷為c-Met擴增(HGF非依賴)。肺癌HuPrime®LU1902系LU1901經過克唑替尼(Crizotinib)(30mg/kg，每天一次)長期治療後所產生的克唑替尼(Crizotinib)耐藥的非小細胞肺癌異體移植模型。
受試藥和對照藥
受試藥：c-Met抗體藥物偶聯物(藥物A)
製備方法：參考WO2016/165580A實施例24。
對照品：Ab-10裸抗，重鏈胺基酸序列如SEQ ID NO：10所示，輕鏈序列如SEQ ID NO：11所示。
對照藥：克唑替尼(Crizotinib)，提供者：Selleck。
上述藥物A、對照品裸抗Ab-10包裝和保存條件為-20℃。
3、實驗方法
表4.受試藥和對照藥的配置方法
實驗過程中每週兩次用遊標卡尺測量腫瘤直徑。腫瘤體積的計算公式為：TV=0.5 a×b2測量腫瘤，a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。
化合物的抑瘤療效用TGI(%)或相對腫瘤增殖率T/C(%)評價。
相對腫瘤增殖率T/C(%)=TRTV/CRTV(TRTV：治療組RTV的平均值；CRTV：陰性對照組RTV的平均值)。根據腫瘤測量的結果計算出相對腫瘤體積(relative tumor volume，RTV)，計算公式為RTV=Vt/V0，其中V0是分組給藥時(即D0)測量所得腫瘤體積，Vt為某一次測量時的腫瘤體積，TRTV與CRTV取同一天數據。
TGI(%)，反映腫瘤生長抑制率。TGI(%)=[(1-(某處理組給藥結束時平均瘤體積-該處理組開始給藥時平均瘤體積))/(溶劑對照組治療結束時平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積)]*100%。
實驗中使用Study Director(版本號3.1.399.19，供應商Studylog System,Inc)軟件收集數據，包括小鼠體重的稱量，原始數據由天平和遊標卡尺測量後直接導入軟件，數據的任何變動都將被記錄在此軟件中。
4、實驗結果
各治療組和溶劑處理組荷瘤鼠的體重見下表5。
表5.各治療組和溶劑處理組荷瘤鼠的體重
各治療組和溶劑處理組荷瘤鼠的體重變化曲線及體重改變百分比曲線分別見第1圖和第2圖。
各治療組和溶劑處理組荷瘤鼠在不同時間點的腫瘤體積見表6。
表6.各治療組和溶劑處理組荷瘤鼠的腫瘤體積
各治療組荷瘤鼠的腫瘤生長抑制情況見表7。
表7.藥物A和克唑替尼(Crizotinib)在HuPrimc®肺癌異種移植模型LU1902中的抑瘤效果
各治療組和溶劑處理組荷瘤鼠的腫瘤體積變化曲線見第2圖。
表8.各治療組和溶劑處理組荷瘤鼠的瘤重數據及統計分析
5、討論
在分組治療後第13天，第1組、第2組、第3組、第4組、第5組和第6組的荷瘤鼠體重改變百分比分別為17.47%、9.07%、5.63%、5.78%、16.90%和11.03%。
在分組治療後第13天，對照組小鼠(第1組)的平均腫瘤體積達到3383.07mm3。與溶媒對照組相比，測試藥藥物A 1mg/kg治療組(第2組)，藥物A 3mg/kg治療組(第3組)，藥物A 10mg/kg治療組(第4組)的平均瘤體積均縮小並消退為0mm3，TGI分別達到99.13%，99.83%
和99.91%，與對照組相比較，測試藥藥物A 1mg/kg治療組(第2組)，藥物A 3mg/kg治療組(第3組)，藥物A 10mg/kg治療組(第4組)，都具有統計學顯著的抗皮下HuPrime®肺癌異體移植模型LU1902腫瘤生長的作用(P<0.05)。而裸抗10mg/kg(第5組)和克唑替尼(Crizotinib)30mg/kg治療組(第6組)的平均腫瘤體積為2388.69mm3和2261.81mm3，TGI分別為27.42%和31.93%，與對照組相比，均不有統計學顯著的抗皮下HuPrime®肺癌異體移植模型LU1902腫瘤生長的作用(P>0.05)。
在分組治療後第13天，對照組小鼠(第1組)的平均瘤重達到3.8376g。與溶媒對照組相比，測試藥藥物A 1mg/kg治療組(第2組)，藥物A 3mg/kg治療組(第3組)，藥物A 10mg/kg治療組(第4組)的平均瘤重都達到0.0000g。與對照組相比較，測試藥藥物A 1mg/kg治療組(第2組)，藥物A 3mg/kg治療組(第3組)，藥物A 10mg/kg治療組(第4組)，都具有統計學顯著的抗皮下HuPrime®肺癌異體移植模型LU1902腫瘤生長的作用(P<0.05)。而裸抗10mg/kg(第5組)和克唑替尼(Crizotinib)30mg/kg治療組(第6組，與對照組相比，均不有統計學顯著的抗皮下HuPrime®肺癌異體移植模型LU1902腫瘤生長的作用(P>0.05)。
綜上所示，注射用藥物A分別在1mg/kg，3mg/kg和10mg/kg治療時，均能顯著抑制肺皮下HuPrime®肺癌異體移植模型LU1902的腫瘤生長。
<110> 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司 上海恆瑞醫藥有限公司
<120> 一種c-Met ADC在製備治療c-Met激酶抑制劑耐藥的疾病的藥物中的用途
<160> 11
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Claims (21)
- 一種抗c-Met抗體藥物偶聯物在製備治療c-Met激酶抑制劑耐藥的疾病的藥物中的用途。
- 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該c-Met激酶抑制劑耐藥的疾病選自胃癌、食道癌、腎癌、肺癌、神經膠質瘤、頭頸癌、上皮癌、皮膚癌、白血病、淋巴癌，骨髓瘤、腦癌、胰腺癌，結直腸癌、胃腸癌、腸癌、生殖器癌症、泌尿器癌症、黑色素瘤、前列腺癌。
- 如申請專利範圍第2項所述的用途，其中，該c-Met激酶抑制劑耐藥的疾病選自非小細胞肺癌。
- 如申請專利範圍第3項所述的用途，其中，該非小細胞肺癌選自鱗狀細胞癌和非鱗狀細胞癌。
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的用途，其中，該抗c-Met抗體藥物偶聯物選自ABBV-399。
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的用途，其中，該抗c-Met抗體藥物偶聯物中的抗c-Met抗體或其抗原結合片段，包含如下所示的CDR：抗體重鏈可變區HCDR區序列：SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3；和抗體輕鏈可變區LCDR區序列：SEQ ID NO：4或SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6。
- 如申請專利範圍第6項所述的用途，其中，該抗c-Met抗體選自鼠源抗體、嵌合抗體或人源化抗體。
- 如申請專利範圍第7項所述的用途，其中，該人源化抗體的重鏈恆定區包含源自人源IgG1或其變體、人源IgG2或其變體、人源IgG3或其變體或人源IgG4或其變體的恆定區；該人源化抗體的輕鏈恆定區包含選自人源κ或λ鏈或其變體的恆定區。
- 如申請專利範圍第8項所述的用途，其中，該人源化抗體的重鏈恆定區包含人源IgG1或其變體或人源IgG2或其變體或人源IgG4或其變體的恆定區。
- 如申請專利範圍第9項所述的用途，其中，該人源化抗體的重鏈恒定區人源IgG2或其變體的恒定區。
- 如申請專利範圍第6至10項中任一項所述的用途，其中，該抗體包含：重鏈恆定區胺基酸序列如SEQ ID NO：8所示或與其具有至少85%序列同源性和輕鏈恆定區胺基酸序列如SEQ ID NO：9所示或與其具有至少85%序列同源性。
- 如申請專利範圍第11項所述的用途，其中，該抗體包含：重鏈恆定區胺基酸序列如SEQ ID NO：8所示和輕鏈恆定區胺基酸序列如SEQ ID NO：9所示。
- 如申請專利範圍第11項所述的用途，其中，該抗體的重鏈與Ab-10的抗體重鏈胺基酸序列具有95%的序列同源性，該抗體的輕鏈胺基酸序列與Ab-10的抗體輕鏈具有95%的序列同源性。
- 如申請專利範圍第13項所述的用途，其中，該Ab-10抗體重鏈序列如SEQ ID NO：10所示，Ab-10抗體輕鏈序列如SEQ ID NO：11所示。
- 如申請專利範圍第至14項中任一項所述的用途，其中，該抗c-Met抗體藥物偶聯物為ADC-12，具有如下所示的結構：
其中y的範圍為1-8，該Ab-10為c-Met抗體。 - 如申請專利範圍第15項所述的用途，其中，該y的範圍為2-5。
- 如申請專利範圍第1至16項中任一項所述的用途，其中，該c-Met激酶抑制劑選自美樂替尼(Merestinib)、卡博替尼(Cabozantinib)S-馬來酸、克唑替尼(Crizotinib)、西曲拉替尼(Sitravatinib)、S-49076、特泊替尼(Tepotinib)、PLB-1001、BPI-9016M、MP-0250、沃利替尼(Savolitinib)、Sym-015、AMC-303、OMO-1、卡瑪替尼(Capmatinib)、TAS-115、HH-SCC-244、寧格替尼(Ningetinib)、CM-118、HQP-8361、TQ-B3139、BMS-817378、HS-10241、阿塔替尼(Altiratinib)、ASLAN-002和AL-2846。
- 申請專利範圍第17項所述的用途，其中，該c-Met激酶抑制劑選自克唑替尼(Crizotinib)。
- 如申請專利範圍第6至18項中任一項所述的用途，其中，該抗c-Met抗體藥物偶聯物的給藥劑量選自0.05-10mg/kg或1mg-1000mg；給藥頻次選自每週一次、每兩週一次、每兩週一次、每三週一次和每四週一次。
- 如申請專利範圍第19項所述的用途，其中，該抗c-Met抗體藥物偶聯物的給藥頻次選自每兩週一次或每三週一次。
- 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1至20項中任一項所述的抗c-Met抗體藥物偶聯物以及一種或多種可藥用賦形劑。
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