TW202023566A - 流感病毒複製之抑制劑 - Google Patents

Abstract

本文提供可抑制流感病毒之複製、減少流感病毒之量及/或治療流感之化合物。

Description

流感病毒複製之抑制劑

本揭示案大體上係關於流感病毒複製之抑制劑，及藉由向需要治療之患者投與所述抑制劑而治療或預防流感感染之方法。

流感以季節性流行方式在全世界傳播，導致每年數十萬人死亡，在大流行性年份中數百萬人死亡。舉例而言，20世紀發生了三次流感大流行，且殺死數千萬人，其中各次大流行均由人類病毒之新型病毒株之出現而引起。通常，此等新型病毒株係由於現有流感病毒自其他動物物種傳播至人類而產生。

流感主要經由感染者咳嗽或打噴嚏時產生之較大攜帶病毒之液滴在人與人之間傳播；此等較大液滴可隨後停留於感染者附近（例如約6呎內）的易感個體之上呼吸道之黏膜表面上。傳播亦可經由與呼吸道分泌物直接接觸或間接接觸（諸如觸摸經流感病毒污染之表面且隨後觸摸眼、鼻或口）而發生。在症狀出現前1天至症狀開始後約5天，成人可能將流感傳播給其他人。幼兒及免疫系統較弱者可在症狀發作後10天或更多天仍具傳染性。

流感病毒為正黏液病毒科之RNA病毒，所述正黏液病毒科包括五個屬：A型流感病毒屬、B型流感病毒屬、C型流感病毒屬、傳染性鮭魚貧血症病毒屬（Isavirus）及托高土病毒屬（Thogotovirus）。

A型流感病毒屬可引起季節性流感及大流行性流感流行。其具有一種物種，A型流感病毒，且野生水鳥為多種A型流感之天然宿主。偶爾，病毒會傳播至其他物種且隨後可在家禽中引起破壞性爆發或導致人類流感大流行。A型病毒為三種流感類型之中最具毒性的人類病原體，且引起最嚴重之疾病。A型流感病毒可基於抗體對此等病毒之響應再分為不同血清型。按已知人類大流行性死亡之數目排序的人類中已確認之血清型為：H1N1（其於1918年引起西班牙流感）、H2N2（其於1957年引起亞洲流感）、H3N2（其於1968年引起香港流感）、H5N1（2007至2008年流感季節之大流行性威脅）、H7N7（其為潛在的大流行性威脅）、H1N2（存在於人類及豬中之地方病）、H9N2、H7N2、H7N3及H10N7。

B型流感病毒屬可引起季節性流感，且具有一種物種，B型流感病毒。B型流感幾乎完全感染人類且不如A型流感常見。已知易受B型流感感染影響之唯一一種其他動物為海豹。此類型之流感以相比A型慢2至3倍之速率突變，且因此基因多樣性較低，僅具有一種B型流感血清型。由於此抗原多樣性缺乏，通常在早期獲得對B型流感之一定程度的免疫性。然而，B型流感充分突變使得持續免疫性變得不可能。抗原變化之此降低速率結合其受限宿主範圍（抑制交叉物種抗原轉移）確保不會發生B型流感之大流行。

C型流感病毒屬具有一種物種，C型流感病毒，其感染人類及豬且可引起嚴重疾病及局部流行。然而，C型流感不如其他類型常見，且似乎通常引起兒童之輕度疾病。

各血清型及屬之流感病毒在結構上極其類似。流感病毒基因組由填充至尺寸變化之棒狀結構的八個單股RNA組成，稱為核糖核蛋白複合物（RNP）。各RNP含有獨特病毒RNA、支架核蛋白之多個複本及由PA、PB1及PB2子單元組成的異源三聚病毒聚合酶，所述異源三聚病毒聚合酶催化病毒基因組之轉錄及複製。流感聚合酶複合物之近期生物化學及結構研究提供對藉由流感聚合酶之奪帽（cap-snatching）及RNA合成之機理理解的見解。簡言之，PB2端帽結合域首先藉由結合其5'端帽而隔離宿主前mRNA。隨後PA——核酸內切酶次單元分裂在端帽下游所捕獲之前mRNA 10-13核苷酸。PB2子單元隨後旋轉約700以將加帽引子導引至PB1聚合酶活性位點中。PB1子單元與PB2及PA子單元直接相互作用。此等子單元在不同流感病毒株中含有高度保守域，且作為有吸引力的抗流感藥物目標而吸引。除聚合酶複合物以外，流感基因組編碼其自身神經胺糖酸苷酶（NA）、血球凝集素（HA）、核蛋白（NP）、基質蛋白M1與M2及非結構蛋白NS1與NS2。NA為抗病毒藥物奧司他韋（oseltamivir）（Tamiflu）及紮那米韋（zanamivir）（Relenza）之目標。此等藥物為抑制NA之酶活性從而減緩自經感染細胞釋放後代病毒之唾液酸類似物。

流感由於失去生產力及相關醫療治療而產生直接成本，以及由於預防性措施而產生間接成本。在美國，流感每年造成總共超過100億美元之成本，而據估計未來之大流行可能引起數千億美元之直接及間接成本。預防性成本亦較高。全世界政府已花費數十億美元來為潛在H5N1禽流感大流行做準備及計劃，其中費用與購買藥物及疫苗以及進行災難演習及發展針對改良邊境管制之策略相關聯。

用於流感之當前治療選項包含接種疫苗及使用抗病毒藥品之化學療法或化學防治。使用流感疫苗進行針對流感之疫苗接種通常推薦用於高風險群體，諸如兒童及老年人，或患有哮喘、糖尿病或心臟病的人。然而，有可能接種疫苗後仍患上流感。所述疫苗各季節針對幾種特定流感病毒株進行重新調配，但可能無法包含在所述季節在世界範圍內有效感染人群的所有病毒株。製造商花費約六個月調配及生產應對季節性流行所需的數百萬劑量；偶爾，新型或忽視的病毒株在彼期間變得突出且感染已經接種疫苗之人群（如2003至2004流感季中的H3N2福建流感）。亦有可能恰巧在接種疫苗之前感染，且感染所述疫苗應預防的特定病毒株，因為疫苗需要約兩週才變得有效。

另外，此等流感疫苗之有效性可變。歸因於病毒之高突變率，特定流感疫苗通常提供不超過幾年之保護。針對某一年調配之疫苗在下一年可能無效，因為流感病毒隨時間推移而快速變化，且不同之病毒株佔據優勢。

由於不存在RNA改正酶，流感vRNA之RNA依賴性RNA聚合酶大致每一萬個核苷酸（其為流感vRNA之大致長度）產生一次核苷酸插入錯誤。因此，幾乎每一新製造流感病毒均為突變型抗原漂移。將基因組分離成vRNA之八個獨立片段允許當超過一個病毒株已感染單單個細胞時混合或再配vRNA。所引起之病毒遺傳學之迅速變化產生抗原轉移且允許病毒感染新宿主物種及快速戰勝保護性免疫。

抗病毒藥物亦可用以治療流感，其中NA抑制劑尤其有效，但病毒可對批准之NA抗病毒藥物產生耐藥性。同樣，已很好地記載多重耐藥性大流行性A型流感病毒的出現。耐藥性大流行性A型流感變成重大公共衛生威脅。除耐藥性A型流感病毒以外，NA抑制劑經批准用於治療早期流感感染（流感症狀發作48小時內）。

因此，仍需要用於治療流感感染之藥物，諸如具有延長治療時間及/或對病毒滴度之敏感性降低的藥物。

本揭示案大體上係關於治療流感之方法，抑制流感病毒之複製的方法，減少流感病毒之量的方法，可用於此等方法之化合物及組合物。

在一個態樣中，本揭示案提供式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽：

其中 環A為

； M為N或CH； X及X'中之每一個獨立地為CH₂ , CH₂ CH₂ 、OCH₂ 或CH₂ O； R¹ 及R² 中之每一個獨立地為H、鹵基、OH、CO₂ H、CN、CHO、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 烯基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 炔基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷氧基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基-OC(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-O-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-OC(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-O-或視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-OC(O)-，其中雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S的環雜原子； R³ 為H、OH、CO₂ H、CN、CHO、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 烯基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 炔基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷氧基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基-OC(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-O-C_1-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-OC(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-OC(O)-，其中雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S的環雜原子，或 R³ 及R⁵ 與其所連接之原子一起形成具有總共1至4個選自N、O及S之環雜原子的5至7員雜環基且可視情況經取代基群組A中之1至3者取代； 當存在時，R⁴ 為H、OH, C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基或C_1-3 烷氧基； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為H、OH、CO₂ H、CN、CHO、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 烯基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 炔基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基羰基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基-O-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-8 碳環基C_1-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-8 碳環基-O-C_1-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-8 碳環基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-8 碳環基-OC(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-O-C_1-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C(O)-或視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-OC(O)-，其中雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S的環雜原子，或 R⁵ 及R⁶ 與其所連接之原子一起形成C_3-7 碳環基或具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的3至7員雜環基且視情況經取代基群組A中之1至3者取代； 視情況R¹ 、R² 、R³ 、R⁵ 及R⁶ 中之一者可為 -Z-N(R^N )(R^N )、 -Z-N(R^N )-SO_2- -R^x2 、 -Z-C(O)-N(R^N )-SO₂ -R^x2 、 -Z-N(R^N )-C(O)-R^x1 、 -Z-C(O)-N(R^N )(R^N )、 -Z-S(O)_0-2 -R^x2 、 -Z-N(R^N )-C(O)O-R^x1 、 -Z-N(R^N )-C(O)-N(R^N )(R^N )、 -Z-C(O)-N(R^N )-C(O)-N(R^N )(R^N )，或 -Z-N(R^N )-C(O)-C(O)-R^x1 ， 其中： 各R^N 及R^x1 獨立地為氫、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 烯基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 炔基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C_0-6 伸烷基或視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基，且雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S之環雜原子，或 連接至同一氮原子的兩個R^N 可與其所連接之氮原子一起形成具有0至2個選自N、O及S的其他環雜原子之3至8員雜環基； 各R^x2 獨立地為視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 烯基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 炔基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C_0-6 伸烷基或視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基，且雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S的環雜原子，及 Z為一鍵或C_1-6 伸烷基； 取代基群組A為鹵基、CN、OH、CO₂ H、CHO、NH₂ 、側氧基、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基-OH、C_3-10 碳環基、3至7員雜環基、C₆ -₁₀ 芳基、C_3-10 碳環基-C_1-6 烷氧基、C_3-10 碳環基-O-C_1-6 伸烷基、C_3-10 碳環基-C_1-6 烷氧基-C_1-6 伸烷基、3至7員雜環基-C_1-6 烷氧基、3至7員雜環基-O-C_1-6 伸烷基、3至7員雜環基-C_1-6 烷氧基-C_1-6 伸烷基、C_1-6 鹵代烷氧基、C_1-6 烷氧基-C_1-6 伸烷基、C_1-6 烷氧基-C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷基-C(O)-、C_1-6 烷基-C(O)O-、NHC_1-6 烷基、C_1-6 烷基-C(O)NH-、C_1-6 鹵烷基-C(O)NH、C_1-6 烷基-NHC(O)-、C_1-6 烷基-SO₂ -、C_1-6 烷基-SO-及C_1-6 烷基SO₂ NH-；及 Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之每一個獨立地為H、鹵基、CN、OH、CO₂ H、CHO、NH₂ 、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷硫基或C_1-6 烷基-OH。

在一些情況下，化合物為式（IIA）或（IIB）化合物：

。

進一步提供向生物樣品或患者投與安全且有效量之如本文所揭示的（例如）如由式I、IIA或IIB表示之化合物之方法。

亦提供藉由使病毒與安全且有效量之如本文所揭示的（例如）如由式I、IIA或IIB表示之化合物接觸來抑制所述A型或B型流感病毒中之流感聚合酶PA之核酸內切酶活性的方法。在一些情況下，抑制A型或B型流感病毒中的流感聚合酶PA之核酸內切酶活性包含向患者投與安全且有效量之如本文所揭示之（例如）如由式I、IIA或IIB表示之化合物。

進一步提供藉由投與安全且有效量之如本文所揭示的（例如）如由式I、IIA或IIB表示之化合物來降低宿主中之A型或B型流感病毒中的流感聚合酶PA之核酸內切酶活性之方法。

本文亦提供藉由向生物樣品或患者投與安全且有效量之如本文所揭示之（例如）如由式I、IIA或IIB中的任一者表示之化合物而減少所述生物樣品或患者中之流感病毒之量的方法。

進一步提供治療或預防患者之A型流感或B型流感感染之方法，其包括向所述患者投與安全且有效量之如本文所揭示的（例如）如由式I、IIA或IIB表示之化合物。

亦提供醫藥組合物，其包括如本文所揭示之（例如）如由式I、IIA或IIB中之任一者表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑或媒劑。

亦提供本文所述化合物之用途，其用於抑制或減少生物樣品或患者之流感病毒的複製，用於減少生物樣品或患者之流感病毒之量，或用於治療患者之流感。

本文進一步提供本文所述化合物之用途，其用於製造用以治療患者之流感的藥劑，用於減少生物樣品或患者之流感病毒之量，或用於抑制生物樣品或患者之流感病毒之複製。

本文揭示化合物及此等化合物在抑制流感病毒中之用途。本揭示案之一個態樣大體上係關於本文所述化合物或醫藥學上可接受之鹽或包括此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之組合物的用途，其用於抑制生物樣品或患者之流感病毒之複製，用於減少生物樣品或患者之流感病毒之量（降低病毒滴度）及用於治療患者之流感。本揭示案之化合物

本揭示案提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

其中 環A為

； M為N或CH； X及X'中之每一個獨立地為CH₂ 、CH₂ CH₂ 、OCH₂ 或CH₂ O； R¹ 及R² 中之每一個獨立地為H、鹵基、OH、CO₂ H、CN、CHO、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 烯基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 炔基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷氧基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基-OC(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-O-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-OC(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-O-或視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-OC(O)-，其中雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S的環雜原子； R³ 為H、OH、CO₂ H、CN、CHO、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 烯基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 炔基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷氧基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基-OC(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-O-C_1-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-OC(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-OC(O)-，其中雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S的環雜原子，或 R³ 及R⁵ 與其所連接之原子一起形成具有總共1至4個選自N、O及S之環雜原子的5至7員雜環基且可視情況經取代基群組A中之1至3者取代； 當存在時，R⁴ 為H、OH, C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基或C_1-3 烷氧基； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為H、OH、CO₂ H、CN、CHO、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 烯基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 炔基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基羰基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基-O-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-8 碳環基C_1-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-8 碳環基-O-C_1-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-8 碳環基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-8 碳環基-OC(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-O-C_1-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C(O)-或視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-OC(O)-，其中雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S的環雜原子，或 R⁵ 及R⁶ 與其所連接之原子一起形成C_3-7 碳環基或具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的3至7員雜環基且視情況經取代基群組A中之1至3者取代； 視情況R¹ 、R² 、R³ 、R⁵ 及R⁶ 中之一者可為 -Z-N(R^N )(R^N )、 -Z-N(R^N )-SO_2- -R^x2 、 -Z-C(O)-N(R^N )-SO₂ -R^x2 、 -Z-N(R^N )-C(O)-R^x1 、 -Z-C(O)-N(R^N )(R^N )、 -Z-S(O)_0-2 -R^x2 、 -Z-N(R^N )-C(O)O-R^x1 、 -Z-N(R^N )-C(O)-N(R^N )(R^N )、 -Z-C(O)-N(R^N )-C(O)-N(R^N )(R^N )，或 -Z-N(R^N )-C(O)-C(O)-R^x1 ， 其中： 各R^N 及R^x1 獨立地為氫、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 烯基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 炔基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C_0-6 伸烷基或視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基，且雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S之環雜原子，或 連接至同一氮原子的兩個R^N 可與其所連接之氮原子一起形成具有0至2個選自N、O及S的其他環雜原子之3至8員雜環基； 各R^x2 獨立地為視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 烯基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 炔基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C_0-6 伸烷基或視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基，且雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S的環雜原子，及 Z為一鍵或C_1-6 伸烷基； 取代基群組A為鹵基、CN、OH、CO₂ H、CHO、NH₂ 、側氧基、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基-OH、C_3-10 碳環基、3至7員雜環基、C₆ -₁₀ 芳基、C_3-10 碳環基-C_1-6 烷氧基、C_3-10 碳環基-O-C_1-6 伸烷基、C_3-10 碳環基-C_1-6 烷氧基-C_1-6 伸烷基、3至7員雜環基-C_1-6 烷氧基、3至7員雜環基-O-C_1-6 伸烷基、3至7員雜環基-C_1-6 烷氧基-C_1-6 伸烷基、C_1-6 鹵代烷氧基、C_1-6 烷氧基-C_1-6 伸烷基、C_1-6 烷氧基-C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷基-C(O)-、C_1-6 烷基-C(O)O-、NHC_1-6 烷基、C_1-6 烷基-C(O)NH-、C_1-6 鹵烷基-C(O)NH、C_1-6 烷基-NHC(O)-、C_1-6 烷基-SO₂ -、C_1-6 烷基-SO-及C_1-6 烷基SO₂ NH-；及 Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之每一個獨立地為H、鹵基、CN、OH、CO₂ H、CHO、NH₂ 、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷硫基或C_1-6 烷基-OH。

在一些實施例中，M為N。在一些實施例中，M為CH。

在一些實施例中，X為CH₂ 或CH₂ CH₂ 。在一些實施例中，X為OCH₂ 或CH₂ O。在一些實施例中，X為CH₂ 。在一些實施例中，X為CH₂ CH₂ 。在一些實施例中，X為OCH₂ 。在一些實施例中，X為CH₂ O。

在一些實施例中，X'為CH₂ 或CH₂ CH₂ 。在一些實施例中，X'為OCH₂ 或CH₂ O。在一些實施例中，X'為CH₂ 。在一些實施例中，X'為CH₂ CH₂ 。在一些實施例中，X'為OCH₂ 。在一些實施例中，X'為CH₂ O。

在一些實施例中，環A為

。

在一些實施例中，環A為

。

在一些實施例中，環A為

。

在一些實施例中，環A為

。

在一些實施例中，環A為

。

在一些實施例中，環A為

。

在一些實施例中，環A為

。

在一些情況下，化合物為以下者，其中 環A為

； R¹ 、R² 、R⁴ 、R⁵ 及R⁶ 中之每一個為H； M為N； X及X'中之每一個為CH₂ ； R³ 為H、OH、CO₂ H、CN、CHO、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-O-C_1-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C(O)-，其中雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S的環雜原子； 取代基群組A為鹵基；及 Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之每一個為H或鹵基，其限制條件為Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之至少兩者為H。

在一些情況下，化合物具有式（IIA）或（IIB）之結構：

。

在一些實施例中，R¹ 及R² 中之至少一者為H。在一些實施例中，R¹ 及R² 均為H。在一些實施例中，R¹ 為H。在一些實施例中，R² 為H。

在一些實施例中，R¹ 及R² 中之一者為 -Z-N(R^N )(R^N )、 -Z-N(R^N )-SO_2- -R^x2 、 -Z-C(O)-N(R^N )-SO₂ -R^x2 、 -Z-N(R^N )-C(O)-R^x1 、 -Z-C(O)-N(R^N )(R^N )、 -Z-S(O)_0-2 -R^x2 、 -Z-N(R^N )-C(O)O-R^x1 、 -Z-N(R^N )-C(O)-N(R^N )(R^N )、 -Z-C(O)-N(R^N )-C(O)-N(R^N )(R^N )，或 -Z-N(R^N )-C(O)-C(O)-R^x1 。

在一些實施例中，當存在時，R⁴ 為H、OH、C_1-3 烷基C_1-3 烷氧基。在一些實施例中，R⁴ 為H。在一些實施例中，R⁴ 為OH或OMe。在一些實施例中，R⁴ 為OH。在一些實施例中，R⁴ 為OMe。在一些實施例中，R⁴ 為CHF₂ 。

在一些實施例中，R⁵ 及R⁶ 中之至少一者為H。在一些實施例中，R⁵ 及R⁶ 均為H。在一些實施例中，R⁵ 為H。在一些實施例中，R⁶ 為H。

在一些實施例中，R⁵ 及R⁶ 中之一者為 -Z-N(R^N )(R^N )、 -Z-N(R^N )-SO_2- -R^x2 、 -Z-C(O)-N(R^N )-SO₂ -R^x2 、 -Z-N(R^N )-C(O)-R^x1 、 -Z-C(O)-N(R^N )(R^N )、 -Z-S(O)_0-2 -R^x2 、 -Z-N(R^N )-C(O)O-R^x1 、 -Z-N(R^N )-C(O)-N(R^N )(R^N )、 -Z-C(O)-N(R^N )-C(O)-N(R^N )(R^N )，或 -Z-N(R^N )-C(O)-C(O)-R^x1 。

在一些實施例中，R⁵ 及R⁶ 與其所連接之原子一起形成C_3-7 碳環基或具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的3至7員雜環基，且視情況經取代基群組A中之1至3者取代。

在一些實施例中，R³ 及R⁵ 與其所連接之原子一起形成具有總共1至4個選自N、O及S之環雜原子的5至7員雜環基，且視情況可經取代基群組A中之1至3者取代。

在一些實施例中，R³ 為 -Z-N(R^N )(R^N )、 -Z-N(R^N )-SO_2- -R^x2 、 -Z-C(O)-N(R^N )-SO₂ -R^x2 、 -Z-N(R^N )-C(O)-R^x1 、 -Z-C(O)-N(R^N )(R^N )、 -Z-S(O)_0-2 -R^x2 、 -Z-N(R^N )-C(O)O-R^x1 、 -Z-N(R^N )-C(O)-N(R^N )(R^N )、 -Z-C(O)-N(R^N )-C(O)-N(R^N )(R^N )，或 -Z-N(R^N )-C(O)-C(O)-R^x1 。

在一些實施例中，R³ 為C_1-6 烷基、C₃ -₆ 碳環基-C_1-6 伸烷基、C₃ -₆ 碳環基-O-C_1-6 伸烷基或3至7員雜環基-C_1-6 伸烷基。在一些實施例中，R³ 為乙基、甲基或C_1-3 伸烷基-環丙基。在一些實施例中，R³ 為C₆ 碳環基-C_1-6 伸烷基或C₆ 碳環基-O-C_1-6 伸烷基且C₆ 碳環基為苯基、鹵苯基或二鹵苯基。在一些實施例中，R³ 為3至7員雜環基-C_1-6 伸烷基且雜環基為四氫哌喃基。

在一些實施例中，取代基群組A為鹵基、CN、OH、CO₂ H、CHO、NH₂ 、側氧基、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基-OH、C_3-10 碳環基、3至7員雜環基、C_3-10 碳環基-C_1-6 烷氧基、C_3-10 碳環基-O-C_1-6 伸烷基、C_3-10 碳環基-C_1-6 烷氧基-C_1-6 伸烷基、3至7員雜環基-C_1-6 烷氧基、3至7員雜環基-O-C_1-6 伸烷基、3至7員雜環基-C_1-6 烷氧基-C_1-6 伸烷基、C_1-6 鹵代烷氧基、C_1-6 烷氧基-C_1-6 伸烷基、C_1-6 烷氧基-C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷基-C(O)-、C_1-6 烷基-C(O)O-、NHC_1-6 烷基、C_1-6 烷基-C(O)NH-、C_1-6 鹵烷基-C(O)NH、C_1-6 烷基-NHC(O)-、C_1-6 烷基-SO₂ -、C_1-6 烷基-SO-及C_1-6 烷基SO₂ NH-。

在一些實施例中，Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之一者、兩者、三者、四者、五者或六者為H。在一些實施例中，Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之至少兩者為H。在一些實施例中，Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之至少四者為H。在一些實施例中，Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之每一個為H。

在一些實施例中，Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之一者、兩者、三者、四者、五者或六者為鹵基。在一些實施例中，Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之至少兩者為鹵基。在一些實施例中，Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之至少四者為鹵基。在一些實施例中，Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之每一個為鹵基。在一些實施例中，鹵基為F。

應理解，各變量之值的選擇為引起形成穩定或化學上可行之化合物的彼等選擇。

所涵蓋之特定化合物包含下表中之化合物。展示特定立體異構中心之化合物指示至少相對立體異構，且可指絕對立體異構。不指示特定立體異構之具有對掌性中心之化合物指示所述對掌性中心處之立體異構中心之混合物。

化合物可為表A中所列之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。表 A

使用方法

本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用以降低生物樣品（例如經感染細胞培養物）之病毒滴度或人類之病毒滴度（例如患者之肺病毒滴度）。

如本文所用，術語「流感病毒介導之病況」、「流感感染」或「流感」可互換使用以意謂由流感病毒感染引起之疾病。

流感為由流感病毒引起之影響鳥類及哺乳動物的感染性疾病。流感病毒為正黏液病毒科之RNA病毒，所述正黏液病毒科包括五個屬：A型流感病毒屬、B型流感病毒屬、C型流感病毒屬、傳染性鮭魚貧血症病毒屬及托高土病毒屬。A型流感病毒屬具有一種物種，A型流感病毒，其可基於抗體對此等病毒之響應再分為不同血清型：H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3、H7N9及H10N7。B型流感病毒屬具有一種物種，B型流感病毒。B型流感幾乎完全感染人類且不如A型流感常見。C型流感病毒屬具有一種物種，C型流感病毒，其感染人類及豬且可引起重度疾病及局部流行。然而，C型流感病毒不如其他類型常見，且似乎通常引起兒童之輕度疾病。

在一些實施例中，流感或流感病毒與A型或B型流感病毒相關。在一些實施例中，流感或流感病毒與A型流感病毒相關。在一些特定實施例中，A型流感病毒為H1N1、H2N2、H3N2、H7N9或H5N1。

在人類中，流感之常見症狀為發冷、發熱、咽炎、肌肉疼痛、嚴重頭痛、咳嗽、虛弱及全身不適。在更嚴重情況下，流感引起肺炎，其可致死，尤其對於幼兒及老年人而言。儘管其常常與感冒混淆，但流感為嚴重得多的疾病且由不同類型之病毒引起。流感可引起噁心及嘔吐，尤其對於兒童，但此等症狀更像不相關之胃腸炎之特徵，流感有時稱為「胃流感」或「24小時流感」。

流感之症狀可在感染之後一至兩天相當突然地開始。通常，第一症狀為發冷或畏寒，但發熱在感染早期亦常見，其中體溫範圍為38℃至39℃（約100℉至103℉）。許多人病情嚴重以致臥床數天，其全身疼痛不適，所述疼痛不適在其背部及腿部較嚴重。流感之症狀可包含：身體疼痛（尤其關節及咽喉）、極端寒冷及發熱、疲乏、頭痛、眼部刺激流淚、眼部發紅、皮膚（尤其面部）紅腫、口腔紅腫、咽喉紅腫及鼻部發紅、腹痛（患B型流感之兒童）。流感之症狀並非特異性的，而是與許多病原體疊加（「流感類疾病」）。通常，需要實驗室資料以便確認診斷。

術語「疾病」、「病症」及「病況」可在本文中互換使用以指流感病毒介導之醫學或病理學病況。

如本文所用，術語「個體」、「宿主」及「患者」可互換使用。術語「個體」、「宿主」及「患者」係指動物（例如，諸如雞、鵪鶉或火雞之鳥類或哺乳動物），特定而言，「哺乳動物」包含非靈長類動物（例如牛、豬、馬、羊、兔、天竺鼠、大鼠、貓、狗或小鼠）及靈長類動物（例如猴、黑猩猩或人類），且更特定而言為人類。在一些實施例中，個體為非人類動物，諸如家畜（例如馬、牛、豬或羊）或寵物（例如狗、貓、天竺鼠或兔）。在一較佳實施例中，個體為「人類」。

如本文所用，術語「生物樣品」包含但不限於細胞培養物或其提取物；獲自哺乳動物之活檢物質或其提取物；血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。

如本文所用，術語「抑制流感病毒之複製」包含降低病毒複製之量（例如降低至少10%）及完全遏制病毒複製（亦即100%降低病毒複製之量）兩者。在一些實施例中，流感病毒之複製抑制至少50%、至少65%、至少75%、至少85%、至少90%或至少95%。

流感病毒複製可藉由本領域中已知之任何適合的方法量測。舉例而言，可量測生物樣品（例如經感染細胞培養物）之流感病毒滴度或人類之流感病毒滴度（例如患者之肺病毒滴度）。更特定而言，對於基於細胞之分析，在細胞經活體外培養之各情況下，在存在或不存在測試劑之情況下將病毒添加至培養物，且在合適時間長度後評估病毒依賴性端點。對於典型分析，可使用適於流感病毒株A/波多黎各（Puerto Rico）/8/34的馬丁-達比（Madin-Darby）犬腎細胞（MDCK）及標準組織培養物。可使用的第一類細胞分析視經感染目標細胞之死亡（亦即稱為細胞病變效應（CPE）之過程）而定，其中病毒感染引起細胞來源之耗竭及細胞之最終裂解。在第一類細胞分析中，微量滴定盤之孔中的較小部分細胞經感染（通常1/10至1/1000），使病毒在48至72小時內經歷若干輪複製，隨後使用細胞ATP含量相較於未感染對照物之減小來量測細胞死亡之量。可採用之第二類細胞分析視經感染細胞中之病毒特異性RNA分子之增殖而定，其中使用分支鏈DNA雜交方法（bDNA）直接量測RNA水平。在第二類細胞分析中，較低數目之細胞最初於微量滴定盤之孔中感染，使病毒在經感染細胞中複製且傳播至其他輪之細胞，隨後所述細胞裂解且量測病毒RNA含量。通常在18至36小時後提早停止此分析，此時所有目標細胞仍有活力。病毒RNA藉由雜交至固定於分析盤之孔的特異性寡核苷酸探針、隨後藉由與連接至報告酶之其他探針雜交而擴增訊號來定量。

如本文所用，「病毒滴度」或「滴度」為病毒濃度之量度。滴度測試可採用連續稀釋以自本身僅評估為正或負之分析型程序獲得近似數量資訊。滴度對應於仍產生正讀數之最高稀釋因子；舉例而言，前8次連續兩倍稀釋中之正讀數轉換為1:256之滴度。特定實例為病毒滴度。為確定滴度，將製備若干稀釋液，諸如10^-1 、10^-2 、10^-3 、…、10^-8 。仍感染細胞之病毒的最低濃度為病毒滴度。

如本文所用，術語「治療（treat/treatment/treating）」係指治療性與防治性治療。舉例而言，治療性治療包含由投與一或多種療法（例如一或多種治療劑，諸如本文所述之化合物或組合物）引起減輕或改善流感病毒介導之病況之進展、嚴重程度及/或持續時間，或改善流感病毒介導之病況的一或多種症狀（特定而言，一或多種可辨別的症狀）。在特定實施例中，治療性治療包含改善流感病毒介導之病況的至少一個可量測身體參數。在其他實施例中，治療性治療包含身體上藉由例如穩定可辨別症狀、生理學上藉由例如穩定身體參數或兩者來抑制流感病毒介導之病況之進展。在其他實施例中，治療性治療包含減輕或穩定流感病毒介導之感染。抗病毒藥物可用於社區環境以治療已患有流感之人群以減輕症狀之嚴重程度且減少其患病天數。

術語「化學療法」係指使用例如小分子藥物（而非「疫苗」）之藥品用於治療病症或疾病。

如本文所用，術語「防治」、「防治性」、「防治性使用」及「防治性治療」係指目的在於預防而非治療或治癒疾病之任何醫學或公共衛生程序。如本文所用，術語「預防（prevent/prevention/preventing）」係指降低患上或罹患給定病況之風險，或降低或抑制並非有病但已成為或可能接近成為患病人員的個體之復發或所述病況。術語「化學防治」係指使用例如小分子藥物（而非「疫苗」）之藥品用於預防病症或疾病。

如本文所用，防治性使用包含在已偵測到爆發之情形下使用，從而預防感染在處於嚴重流感併發症之高風險下的大量人群彼此緊密接觸生活的場所（例如醫院病房、日托中心、監獄、療養院等）中傳染或傳播。其亦包含在需要保護以免發生流感但在接種疫苗後並未獲得保護（例如歸因於較弱免疫系統）之人群中的使用，或在疫苗對其不可用時或在其由於副作用無法接受疫苗時的使用。其亦包含在接種疫苗後兩週期間或在接種疫苗之後但在疫苗有效之前的任何時段期間之使用。防治性使用亦可包含治療並未患流感或不認為具有併發症高風險之人以降低感染流感且將其傳染給與他/她緊密接觸之高風險的人（例如醫療保健工作者、療養院工作者等）之機會。

如本文所用且根據美國疾病控制中心（United States Center for Disease Control；US CDC），流感「爆發」定義為在彼此接近之人群中（例如在輔助生活設施之同一區域中，在同一家庭中等）於48至72小時時段內發生的急性發熱性呼吸道疾病（AFRI）相對於正常背景速率急劇提高或當所分析之群體中之任何個體測試為流感陽性時。藉由任何測試方法確認之流感的一種情況視為爆發。

如本文所用，「指示病例（index case）」、「原發病例（primary case）」或「零號患者（patient zero）」為流行病研究之群體樣品中之首個患者。指示病例為指示爆發存在之第一個患者。可能發現更早之病例，且將其標記為原發、繼發、三發等。

在一些實施例中，本揭示案之方法為針對易患由流感病毒感染引起之併發症的患者（特定而言人類）之預防性或防治性措施。本文所述之防治性方法可在已確認指示病例或爆發之情形下使用，以防止感染在社區或人群之其餘部分中傳播。

在一些實施例中，本揭示案之方法作為防治性措施應用於社區或人群之成員，特定而言人類，以防止感染傳播。

如本文所用，「有效量」係指足以引起所期望生物反應之量。在本發明中，所需生物反應為抑制流感病毒之複製，減少流感病毒之量或減輕或改善流感病毒感染之嚴重程度、持續時間、進展或發作，預防流感病毒感染之加快，預防與流感病毒感染相關之症狀的復發、顯現、發作或進展，或增強或改良針對流感感染使用之另一療法的防治性或治療性作用。向個體投與之化合物之精確量將視投與模式、感染之類型及嚴重程度以及個體之特徵（諸如一般健康狀況、年齡、性別、體重及對藥物之耐受性）而定。熟習此項技術者將能夠依據此等及其他因素判定適當的劑量。當與其他抗病毒劑共投與時，例如當與抗流感藥物共投與時，第二藥劑之有效量將視所用藥物之類型而定。安全量為具有最小副作用之量，如本領域中熟習此項技術者可容易確定之量。批准藥劑之適合的劑量為已知的且可由熟習此項技術者根據個體之病況、所治療病況之類型及正使用的本文所述化合物之量進行調整。在未明確地標註量之情況下，應假設安全且有效量。舉例而言，本文所述化合物可以約0.01至100 mg/kg體重/天之間的劑量範圍向個體投與以用於治療性或防治性治療。

如本文所用，本文所述化合物或組合物之「安全且有效量」為不在患者中引起過度或有害副作用之化合物或組合物之有效量。

一般而言，給藥方案可根據各種因素進行選擇，所述因素包含：所治療之病症及病症之嚴重程度；所採用之特定化合物之活性；所採用之特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；所採用之特定化合物之投與時間、投與途徑及排泄率；個體之腎及肝功能；及所採用之特定化合物或其鹽、治療之持續時間；與所採用之特定化合物組合或同時使用之藥物；以及醫學技術中熟知之類似因素。熟習此項技術者可容易確定及開立用於治療、預防、抑制（完全或部分）或遏制疾病進展所需之本文所述化合物的安全且有效量。

本文所述化合物之劑量可在約0.01至約100 mg/kg體重/天、約0.01至約50 mg/kg體重/天、約0.1至約50 mg/kg體重/天或約1至約25 mg/kg體重/天之間的範圍內。應理解，每天之總量可以單次劑量投與，或可以多次給藥投與，諸如一天兩次（例如每12小時）、一天三次（例如每8小時）或一天四次（例如每6小時）。

對於治療性治療，可在症狀（例如鼻塞、咽喉痛、咳嗽、疼痛、乏力、頭痛及發冷/盜汗）發作之例如48小時內（或40小時內、或小於2天、或小於1.5天或24小時內）向患者投與本文所述化合物。治療性治療可持續任何合適的持續時間，例如，5天、7天、10天、14天等。對於社區爆發期間之防治性治療，可在例如指示病例之症狀發作的2天內向患者投與本文所述化合物，且可持續任何合適之持續時間，例如7天、10天、14天、20天、28天、35天、42天等。組合療法

本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽可單獨或與其他適合的治療劑（例如抗病毒劑或疫苗）組合投與。當採用組合療法時，可使用第一量之如本文所揭示之化合物（例如式I、IIA或IIB中任一者的化合物）或其醫藥學上可接受之鹽及第二量之其他適合之治療劑（例如抗病毒劑或疫苗）達成安全且有效量。在一些情況下，第二抗病毒劑為吡嗪甲醯胺抗病毒化合物、流感神經胺糖酸苷酶抑制劑、流感PB1聚合酶域抑制劑或流感CAP結合PB2域抑制劑。

在本揭示案之一些實施例中，本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其他治療劑各自以安全且有效量（亦即各自以若單獨投與則治療有效之量）投與。在一些實施例中，化合物及其他治療劑各自以單獨不提供治療作用之量（低於治療量劑量）投與。在一些實施例中，化合物可以安全且有效量投與，而其他治療劑以低於治療量劑量投與。在一些實施例中，化合物可以低於治療量劑量投與，而其他治療劑（例如適合的癌症治療劑）以安全且有效量投與。

如本文所用，術語「組合療法」、「組合」及「共投與（co-administration/coadministration）」可互換使用以指使用多於一種療法（例如一或多種防治劑及/或治療劑）。所述術語之使用不限制向個體投與之療法（例如防治劑及/或治療劑）的次序。

共投與可涵蓋以基本上同時之方式，諸如以單一醫藥組合物形式，例如具有固定比率之第一量及第二量之膠囊或錠劑，或以多個各自之單獨膠囊或錠劑形式投與組合之第一量及第二量之化合物。此外，此等共投與亦可涵蓋以任一次序以依序方式使用組合之各化合物。

在一些實施例中，本揭示案係針對使用本揭示案之化合物或醫藥組合物用於抑制生物樣品或患者之流感病毒複製或治療或預防患者之流感病毒感染的組合療法之方法。因此，本文所述醫藥組合物亦包含包括如本文所述之流感病毒複製抑制劑與展現抗流感病毒活性之抗病毒化合物之組合的彼等醫藥組合物。

使用方法亦包含用本文所述化合物或用本文所揭示之化合物與另一抗病毒藥劑之組合進行化學療法及用流感疫苗進行疫苗接種之組合。

當共投與涉及分開投與第一量之如本文所述化合物及第二量之其他治療劑時，在足夠接近之時間內投與化合物及藥劑，以具有所期望治療作用。舉例而言，各投與之間的時段可在數分鐘至數小時範圍內且可藉由考量各化合物之特性（諸如效能、溶解度、生物可用性、血漿半衰期及動力學概況）選定以產生所期望的治療作用。舉例而言，如本文所述化合物及第二治療劑可在彼此之約24小時內、在彼此之約16小時內、在彼此之約8小時內、在彼此之約4小時內、在彼此之約1小時內或在彼此之約30分鐘內以任何次序投與。

更特定而言，第一療法（例如防治劑或治療劑，諸如本發明化合物）可在向個體投與其他治療劑（例如抗病毒藥劑或流感疫苗）之前（例如之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)、同時或之後（例如之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)投與。

應理解，共投與第一量之如本文所述化合物及第二量之其他治療劑之方法可產生增強或協同治療作用，其中組合作用大於由分開投與第一量之如本文所述化合物及第二量之其他治療劑所產生之累加作用。

如本文所用，術語「協同」係指本發明化合物及另一療法（例如防治劑或治療劑）之組合，其比所述療法之累加作用更有效。療法組合（例如防治劑或治療劑之組合）之協同作用可允許使用較低劑量之療法中之一或多者及/或以更低頻率向個體投與所述療法。能夠利用較低劑量之療法（例如防治劑或治療劑）及/或以更低頻率投與所述療法可降低與向個體投與所述療法相關之毒性而不降低所述療法在預防、控制或治療病症方面之功效。此外，協同作用可使得藥劑在預防、控制或治療病症方面之功效提高。最後，療法組合（例如防治劑或治療劑之組合）之協同作用可避免或降低與任一單獨療法之使用相關之不利或非所需副作用。

當使用本發明化合物之組合療法與流感疫苗組合時，可投與兩種治療劑以使得各投與之間的時段可更長（例如數天、數週或數月）。

協同作用之存在可使用用於評估藥物相互作用之適合的方法來判定。適合之方法包含例如S型-Emax （Sigmoid-Emax）方程式（Holford, N.H.G.及Scheiner, L.B.，《臨床藥物動力學（ Clin. Pharmacokinet. ）》 6: 429-453 (1981)），Loewe加成方程式（Loewe, S及Muischnek, H.,《實驗病理學及藥理學檔案（ Arch. Exp. Pathol. Pharmacol. ）》 114: 313-326 (1926)）及中效方程式（Chou, T. C.及Talalay, P.，《酶調節進展（ Adv. Enzyme Regul. ）》 22: 27-55 (1984)）。上文提及之各方程式可結合實驗資料應用以產生有助於評估藥物組合之作用的對應圖表。與上文提及之方程式相關之對應圖表分別為濃度-作用曲線、等效線圖曲線及組合指數曲線。抗流感疫苗

本文所述化合物可防治性結合抗流感疫苗投與。此等疫苗可例如經由皮下或鼻內投與來投與。經由皮下注射之疫苗接種通常在血清中誘導具有中和活性之IgG抗體，且對於預防病況進展成諸如肺炎及類似者之更嚴重病況極其有效。然而，在為感染位點之上呼吸道黏膜中，IgA為主要防治性組分。由於IgA並不藉由皮下投與誘導，故其對於經由鼻內途徑投與疫苗亦可為有利的。抗病毒抑制劑

可與本文所述化合物組合使用各種其他化合物以治療或預防流感感染。批准之化合物包含神經胺糖酸苷酶（NA）抑制劑、離子通道（M2）抑制劑、聚合酶（PB1）抑制劑及其他流感抗病毒劑。

存在用於對抗流感病毒之三種FDA批准之流感抗病毒藥物，包含Relenza®（紮那米韋）、Tamiflu®（奧司他韋磷酸鹽）及Rapivab®（帕拉米韋（peramivir））更早期藥物，諸如Symmetrel®（金剛胺（amantadine））及Flumadine®（金剛乙胺（rimantadine））經批准用於治療及預防A型流感。

神經胺糖酸苷酶（NA）抑制劑為阻斷神經胺糖酸苷酶之一類藥物。其通常用作抗病毒藥物，因為其藉由防止流感病毒經由自宿主細胞出芽而繁殖來阻斷流感病毒之病毒神經胺酸酶之功能。代表性神經胺糖酸苷酶抑制劑包含奧司他韋（Tamiflu®）、紮那米韋（Relenza®）、拉尼娜米韋（laninamivir）（Inavir®）及帕拉米韋（Rapivab®）。

亦可使用M2抑制劑。基質-2（M2）蛋白質為質子選擇性離子通道蛋白質，整體處於A型流感病毒之病毒包膜中。

抗流感病毒藥物金剛胺為M2 H+通道之特異性阻斷劑。已因病毒耐藥性而廣泛地捨棄金剛烷胺（aminoadamantane）（包含金剛胺及金剛乙胺），但組合療法可減輕此等藥劑耐藥性之發展，因為對一種活性劑變得具有耐藥性之病毒仍可由組合療法中之其他藥劑治療。

流感RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)之抑制劑包含例如某些吡嗪甲醯胺衍生物，諸如法匹拉韋（favipiravir）（T-705或Avigan®）及在PCT WO 2013/138236中所描述之化合物。Muratore等人，《美國科學院院報（ PNAS ）》 , 109(16), 6247-6252 (2012年4月)中所揭示之其他化合物包含以下：

。

可與本文所述化合物共投與之特定實例包含神經胺糖酸苷酶抑制劑，諸如（Tamiflu®）及紮那米韋（Relenza®）；病毒離子通道（M2蛋白）阻斷劑，諸如金剛胺（Symmetrel®）及金剛乙胺（Flumadine®）；及WO 2003/015798中所述之抗病毒藥物，包含法匹拉韋（Avidan®）。（亦參見Ruruta等人,《抗病毒研究（ Antiviral Res. ）》 , 82: 95-102 (2009)）在一些實施例中，本文所述化合物可與傳統流感疫苗共投與。

可與本文所述化合物共投與之化合物之其他實例包含吡嗪甲醯胺抗病毒化合物、流感PB1聚合酶域抑制劑、流感CAP結合PB2域抑制劑，諸如(3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸)。

本文所述化合物可適用作生物樣品或患者之流感病毒複製之抑制劑。此等化合物亦可適用於減少生物樣品或患者之流感病毒之量（病毒滴度）。其亦可適用於生物樣品或患者之由流感病毒引起之感染的治療性及防治性治療。

本揭示案亦提供製備本文所述化合物之方法。在一些實施例中，所述方法係針對製備由式I、IIA、IIB表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。製備本文所揭示之化合物

本文所揭示之化合物可以多種方式使用市售起始物質、文獻中已知的化合物或由容易製備之中間物，藉由採用本領域中熟習此項技術者已知之或按照本文的教示之標準合成方法及程序來製備。製備有機分子及官能基轉化及操作之標準合成方法及程序可自相關科學文獻或自該領域之標準教科書獲得。儘管不限於任一或若干來源，但經典文本，諸如Smith, M. B., March, J., 《馬奇氏高等有機化學： 反應、機制及結構（March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure）》, 第5版, John Wiley & Sons: New York, 2001；及Greene, T.W., Wuts, P.G. M.,《有機合成中的保護基（ Protective Groups in Organic Synthesis ）》 , 第3版, John Wiley & Sons: New York, 1999為此項技術者已知之有用且認可的有機合成參考教科書。舉例而言，本文所揭示之化合物可藉由固相合成技術合成，包含Merrifield,《美國化學學會雜誌（ J. Am. Chem. Soc. ）》 1963; 85:2149；Davis等人, 《國際生物化學（ Biochem. Intl. ）》 1985; 10:394-414；Larsen等人,《美國化學學會雜誌》 1993; 115:6247；Smith等人,《肽蛋白研究雜誌（ J. Peptide Protein Res. ）》 1994; 44: 183；O'Donnell等人,《美國化學學會雜誌》 1996; 118:6070；Stewart及Young,《固相肽合成（ Solid Phase Peptide Synthesis ）》 , Freeman (1969)；Finn等人,《蛋白（ The Proteins ）》 , 第3版, 第2卷, 第105-253頁 (1976)；及Erickson等人,《蛋白》 , 第3版, 第2卷, 第257-527頁 (1976)中所描述之固相合成技術。合成方法之以下描述經設計以說明(但不限制)製備本發明化合物之通用程序。

本文所揭示之合成過程可容許多種官能基；因此，可使用各種經取代的起始物質。所述過程一般在整個過程結束或接近結束時提供所期望最終化合物，但在某些情況下，可能需要將化合物進一步轉化為其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥。

一般而言，式（I）化合物可根據流程1合成。流程 1

具有結構g 之化合物可使用流程1中所展示的程序合成。O-保護、視情況經取代之4-側氧基-1,4-二氫吡啶酯a 與視情況經取代之胺化合物b 之反應產生具有結構c 之4-側氧基-1,4-二氫吡啶醯胺。與適當之羰基化合物d （例如甲醛或其他醛或酮）縮合產生具有結構e 之3,4-二氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮化合物。添加環A部分以形成中間物f 繼而去保護而產生如本文所述化合物，亦即具有結構g 之式I化合物。

化合物a 與b 之偶合可藉由基於化合物a 及b 之確切性質選擇的適當試劑催化。舉例而言，化合物a 與b 之偶合可藉由鹼催化，例如1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯（DBU）。偶爾，偶合反應可不需要催化劑。

同樣，化合物c 與d 縮合之適當條件可基於化合物c 及d 之精確性質選擇。舉例而言，M可為胺基部分（亦即-NH₂ ），且化合物c 與d 之偶合可在高溫下在溶劑中進行。舉例而言，溶劑可為質子溶劑，諸如醇（例如乙醇），且反應物可經由微波輻照加熱。

添加環A部分至具有結構e 之化合物的適當反應條件可基於M及環A之反應性部分Z之性質選擇。舉例而言，當M為胺基部分時，Z可為離去基團（離核體），諸如鹵基，例如氯或碘基團，且添加環A至e 可使用於溶劑中之鹼（例如於DMF中之氫化鈉）進行。

化合物a 、b 、d 及環A可商購或藉由多種方法由市售起始物質製備。

舉例而言，具有結構k 之環A部分可經由非環狀化合物之過渡金屬催化環化製備，如流程2中所示。流程 2

具有結構h 之化合物可在適當之催化劑（諸如過渡金屬催化劑）存在下環化。舉例而言，當L¹ 為鹵基離去基團（例如溴部分）時，鉻/鎳催化劑（例如CrCl₂ /NiCl₂ ）可催化h 之環化以產生具有結構j 之化合物。進一步衍生化可產生具有結構k 之環A部分，其具有適當之離去基團部分L² ，用於添加至具有上文結構e 之化合物。可基於部分L² 之所期望特性選擇衍生化反應。舉例而言，結構j 之OH部分可藉由用磷酸脫水繼而在乙酸存在下用氯氣處理而轉化成對應於結構k 中之L² 的氯基團。對掌性分離

本文所述化合物可具有不對稱中心且以外消旋體、外消旋混合物、個別非對映異構體或對映異構體形式存在，其中所有異構體形式均包含在本揭示案中。具有對掌性中心之本文所述化合物可以光學活性及外消旋形式存在且分離。一些化合物可展現多晶型現象。本揭示案涵蓋擁有本文中所述之適用特性的本文所述化合物之外消旋、光學活性、多晶型或立體異構形式或其混合物。光學活性形式可藉由例如用再結晶技術解析外消旋形式、藉由自光學活性起始物質合成、藉由對掌性合成、或藉由使用對掌性固定相之層析分離或藉由酶促解析來製備。吾人可純化相應化合物，隨後衍生化所述化合物以形成本文所述化合物或純化所述化合物本身。

可使用本領域中已知之任何方法製備化合物之光學活性形式，包含（但不限於）藉由用再結晶技術解析外消旋形式、藉由自光學活性起始物質合成、藉由對掌性合成或藉由使用對掌性固定相層析分離。

獲得光活性物質之方法之實例至少包含以下。 i）    結晶之物理分離：藉以將個別對映異構體之宏觀結晶人工分離之技術。若單獨對映異構體之晶體存在，亦即物質為聚結物且晶體在視覺上明顯，則可使用此技術； ii）   同時結晶：藉以將個別對映異構體分別自外消旋體之溶液結晶的技術，僅在外消旋體為固態聚結物時才可能； iii）  酶促解析：藉以藉助於對映異構體與酶之反應速率不同而部分或完全分離外消旋體之技術； iv）   酶促不對稱合成：其中合成之至少一個步驟使用酶促反應以獲得所期望對映異構體之對映異構純或富含合成前體之合成技術； v）    化學不對稱合成：藉以在於產物中產生不對稱性（亦即對掌性）之條件下自非對掌性前體合成所期望對映異構體之合成技術，其可使用對掌性催化劑或對掌性助劑達成； vi）   非對映異構體分離：藉以使外消旋化合物與將個別對映異構體轉化為非對映異構體之對映異構純試劑（對掌性助劑）反應之技術。隨後所得非對映異構體藉由層析或結晶藉助於其現在更明顯之結構差異分離且稍後移除對掌性助劑，獲得所期望對映異構體； vii）  第一及第二級不對稱轉化：來自外消旋體之非對映異構體平衡以優先解析來自所需對映異構體之非對映異構體，或來自所需對映異構體之非對映異構體之優先結晶干擾平衡以使得最終大體上所有物質均轉化為來自所需對映異構體之結晶非對映異構體之技術。隨後自非對映異構體釋放所期望對映異構體； viii） 動力學解析：此技術係指藉助於對映異構體與對掌性非外消旋試劑或催化劑在動力學條件下之不相等反應速率達成外消旋體之部分或完全解析（或部分解析化合物之進一步解析）； ix）   自非外消旋前體進行對映異構特異性合成：藉以自非對掌性起始物質獲得所期望對映異構體且其中立體化學完整性在合成過程中不會或僅最低限度受損之合成技術； x）    對掌性液相層析：藉以使外消旋體之對映異構體藉助於其與固定相之不同相互作用（包含（但不限於）經由對掌性HPLC）以液體移動相分離之技術。固定相可由對掌性物質製得或移動相可含有另一對掌性物質以引起不同相互作用； xi）   對掌性氣相層析：藉以使外消旋體揮發且對映異構體藉助於其在氣體移動相中與含有固定非外消旋對掌性吸附劑相之管柱的不同相互作用分離之技術； xii）  用對掌性溶劑萃取：藉以使對映異構體藉助於一種對映異構體優先溶解於特定對掌性溶劑中而分離之技術； xiii） 通過對掌性膜傳輸：藉以使外消旋體與薄膜障壁接觸之技術。障壁通常分離兩種可混溶流體，一種含有外消旋體，且動力（諸如濃度或壓力差）引起通過膜障壁之優先傳輸。分離藉由膜之非外消旋對掌性性質而進行，所述性質使得外消旋體之僅一種對映異構體可穿過。

在一些實施例中使用對掌性層析，包含（但不限於）模擬移動床層析。多種對掌性固定相為市售的。

在一些實施例中，本揭示案提供具有式（I）之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

其中 環A為

； M為N或CH； X及X'中之每一個獨立地為CH₂ 、CH₂ CH₂ 、OCH₂ 或CH₂ O； R¹ 及R² 中之每一個獨立地為H、鹵基、OH、CO₂ H、CN、CHO、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 烯基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 炔基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷氧基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基-OC(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-O-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-OC(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-O-或視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-OC(O)-，其中雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S的環雜原子； R³ 為H、OH、CO₂ H、CN、CHO、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 烯基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 炔基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷氧基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基-OC(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-O-C_1-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-OC(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-OC(O)-，其中雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S的環雜原子，或 R³ 及R⁵ 與其所連接之原子一起形成具有總共1至4個選自N、O及S之環雜原子的5至7員雜環基且可視情況經取代基群組A中之1至3者取代； 當存在時，R⁴ 為H、OH, C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基或C_1-3 烷氧基； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為H、OH、CO₂ H、CN、CHO、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 烯基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 炔基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基羰基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基-O-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-8 碳環基C_1-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-8 碳環基-O-C_1-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-8 碳環基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-8 碳環基-OC(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-O-C_1-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C(O)-或視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-OC(O)-，其中雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S的環雜原子，或 R⁵ 及R⁶ 與其所連接之原子一起形成C_3-7 碳環基或具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的3至7員雜環基且視情況經取代基群組A中之1至3者取代； 視情況R¹ 、R² 、R³ 、R⁵ 及R⁶ 中之一者可為 -Z-N(R^N )(R^N )、 -Z-N(R^N )-SO_2- -R^x2 、 -Z-C(O)-N(R^N )-SO₂ -R^x2 、 -Z-N(R^N )-C(O)-R^x1 、 -Z-C(O)-N(R^N )(R^N )、 -Z-S(O)_0-2 -R^x2 、 -Z-N(R^N )-C(O)O-R^x1 、 -Z-N(R^N )-C(O)-N(R^N )(R^N )、 -Z-C(O)-N(R^N )-C(O)-N(R^N )(R^N )，或 -Z-N(R^N )-C(O)-C(O)-R^x1 ， 其中： 各R^N 及R^x1 獨立地為氫、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 烯基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 炔基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C_0-6 伸烷基或視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基，且雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S之環雜原子，或 連接至同一氮原子的兩個R^N 可與其所連接之氮原子一起形成具有0至2個選自N、O及S的其他環雜原子之3至8員雜環基； 各R^x2 獨立地為視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 烯基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 炔基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C_0-6 伸烷基或視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基，且雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S的環雜原子，及 Z為一鍵或C_1-6 伸烷基； 取代基群組A為鹵基、CN、OH、CO₂ H、CHO、NH₂ 、側氧基、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基-OH、C_3-10 碳環基、3至7員雜環基、C₆ -₁₀ 芳基、C_3-10 碳環基-C_1-6 烷氧基、C_3-10 碳環基-O-C_1-6 伸烷基、C_3-10 碳環基-C_1-6 烷氧基-C_1-6 伸烷基、3至7員雜環基-C_1-6 烷氧基、3至7員雜環基-O-C_1-6 伸烷基、3至7員雜環基-C_1-6 烷氧基-C_1-6 伸烷基、C_1-6 鹵代烷氧基、C_1-6 烷氧基-C_1-6 伸烷基、C_1-6 烷氧基-C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷基-C(O)-、C_1-6 烷基-C(O)O-、NHC_1-6 烷基、C_1-6 烷基-C(O)NH-、C_1-6 鹵烷基-C(O)NH、C_1-6 烷基-NHC(O)-、C_1-6 烷基-SO₂ -、C_1-6 烷基-SO-及C_1-6 烷基SO₂ NH-；及 Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之每一個獨立地為H、鹵基、CN、OH、CO₂ H、CHO、NH₂ 、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷硫基或C_1-6 烷基-OH。

亦描述段落[00117]之實施例，其中M為N。

亦描述段落[00117]之實施例，其中M為CH。

亦描述段落[00117]至[00119]之實施例，其中X為CH₂ 。

亦描述段落[00117]至[00119]之實施例，其中X為CH₂ CH₂ 。

亦描述段落[00117]至[00119]之實施例，其中X為CH₂ O或OCH₂ 。

亦描述段落[00117]至[00122]之實施例，其中X'為CH₂ 。

亦描述段落[00117]至[00122]之實施例，其中X為CH₂ CH₂ 。

亦描述段落[00117]至[00122]之實施例，其中X'為CH₂ O或OCH₂ 。

亦描述段落[00117]至[00125]之實施例，其中環A為

。

亦描述段落[00117]至[00125]之實施例，其中環A為

。

亦描述段落[00117]至[00125]之實施例，其中環A為

。

亦描述段落[00117]至[00125]之實施例，其中環A為

。

亦描述段落[00117]之實施例，其具有式（IIA）或（IIB）之結構：

。

亦描述段落[00117]至[00130]之實施例，其中R¹ 及R² 中之至少一者為H。

亦描述段落[00117]至[00131]之實施例，其中R¹ 及R² 中之每一個為H。

亦描述段落[00117]至[00132]之實施例，其中R⁴ 為H。

亦描述段落[00117]至[00132]之實施例，其中R⁴ 為OH或OMe。

亦描述段落[00117]至[00134]之實施例，其中R⁵ 及R⁶ 中之至少一者為H。

亦描述段落[00135]之實施例，其中R⁵ 及R⁶ 中之每一個為H。

亦描述段落[00117]至[00134]之實施例，其中R⁵ 及21R⁶ 與其所連接之原子一起形成C_3-7 碳環基或具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的3至7員雜環基，且視情況經取代基群組A中之1至3者取代。

亦描述段落[00117]至[00135]之實施例，其中R³ 及R⁵ 與其所連接之原子一起形成具有總共1至4個選自N、O及S的環雜原子之5至7員雜環基，且可視情況經取代基群組A中之1至3者取代。

亦描述段落[00117]至[00138]之實施例，其中R³ 為C_1-6 烷基、C₃ -₆ 碳環基-C_1-6 伸烷基、C₃ -₆ 碳環基-O-C_1-6 伸烷基或3至7員雜環基-C_1-6 伸烷基。

亦描述段落[00139]之實施例，其中R³ 為乙基、甲基或C_1-3 伸烷基-環丙基。

25亦描述段落[00140]之實施例，其中R³ 為C₆ 碳環基-C_1-6 伸烷基或C₆ 碳環基-O-C_1-6 伸烷基且所述C₆ 碳環基為苯基、鹵苯基或二鹵苯基。

亦描述段落[00141]之實施例，其中R³ 為3至7員雜環基-C_1-6 伸烷基且所述雜環基為四氫哌喃基。

亦描述段落[00117]至[00137]之實施例，其中R³ 為 -Z-N(R^N )(R^N )、 -Z-N(R^N )-SO_2- -R^x2 、 -Z-C(O)-N(R^N )-SO₂ -R^x2 、 -Z-N(R^N )-C(O)-R^x1 、 -Z-C(O)-N(R^N )(R^N )、 -Z-S(O)_0-2 -R^x2 、 -Z-N(R^N )-C(O)O-R^x1 、 -Z-N(R^N )-C(O)-N(R^N )(R^N )、 -Z-C(O)-N(R^N )-C(O)-N(R^N )(R^N )或 -Z-N(R^N )-C(O)-C(O)-R^x1 。

亦描述段落[00117]至[00143]之實施例，其中Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之至少兩者為H。

亦描述段落[00144]之實施例，其中Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之至少四者為H。

30 亦描述段落[00145]之實施例，其中Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之每一個為H。

亦描述段落[00117]至[00145]之實施例，其中Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之至少兩者為鹵基。

亦描述段落[00147]之實施例，其中Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之至少四者為鹵基。

亦描述段落[00147]之實施例，其中Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之兩者為鹵基且其他為H。

亦描述段落[00147]至[00149]之實施例，其中鹵基為F。

35 亦描述段落[00117]之實施例，其中 環A為

； R¹ 、R² 、R⁴ 、R⁵ 及R⁶ 中之每一個為H； M為N； X及X'中之每一個為CH₂ ； R³ 為H、OH、CO₂ H、CN、CHO、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-O-C_1-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C(O)-，其中雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S之環雜原子； 取代基群組A為鹵基；及 Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之每一個為H或鹵基，其限制條件為Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之至少兩者為H。

亦描述段落[00117]之實施例，其中化合物或鹽具有

之結構。

在一些實施例中，本揭示案提供醫藥調配物，其包括段落[00117]至[00152]中之任一者之化合物或鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。

在一些實施例中，本揭示案提供抑制A型或B型流感病毒中流感聚合酶PA之核酸內切酶活性之方法，其包括使病毒與段落[00117]至[00152]中之任一者的化合物或鹽接觸。

在一些實施例中，本揭示案提供用於治療或預防宿主之A型流感或B型流感感染的方法，其包括向宿主投與治療量之如段落[00117]至[00152]中之任一者的化合物或鹽。

40 在一些實施例中，本揭示案提供用於減少宿主中A型或B型流感病毒中之流感聚合酶PA之核酸內切酶活性的方法，其包括向宿主投與治療量之段落[00117]至[00152]中之任一者的化合物或鹽。

在一些實施例中，本揭示案提供用於減少宿主中之流感病毒複製之方法，其包括向宿主投與治療量之段落[00117]至[00152]中之任一者的化合物或鹽。

亦描述段落[00154]至[00157]之實施例，其其進一步包含使流感病毒與治療有效量之第二抗病毒劑接觸或向宿主投與治療有效量之第二抗病毒劑。

亦描述段落[00158]之實施例，其中第二抗病毒劑為吡嗪甲醯胺抗病毒化合物、流感神經胺糖酸苷酶抑制劑、流感PB1聚合酶域抑制劑或流感CAP結合PB2域抑制劑。

亦描述段落[00159]之實施例，其中第二抗病毒劑為法匹拉韋、奧司他韋或3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸。

亦描述段落[00154]-[00160]之實施例，其進一步包含在化合物之前、之後或與化合物同時向宿主投與流感疫苗。

在一些實施例中，本揭示案提供段落[00117]至[00152]中之任一者的化合物或鹽之用途，其用於治療A型流感或B型流感病毒感染。

在一些實施例中，本揭示案提供段落[00117]至[00152]中之任一者的化合物或鹽之用途，其用於製造用以治療A型流感或B型流感病毒感染之藥劑。定義及通用術語

出於本揭示案之目的，化學元素根據元素週期表（Periodic Table of the Elements）, CAS版, 《化學及物理手冊（Handbook of Chemistry and Physics）》, 第75版來鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於《有機化學（ Organic Chemistry ）》 , Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及March’s Advanced Organic Chemistry , 第5版, 編者：Smith, M.B.及March, J.，John Wiley & Sons, New York: 2001中,其全部內容以引用之方式併入本文中。

如本文所述，本文所述化合物可視情況經諸如下文大體上說明或如藉由本文所述之特定類別、子類別及物種所例示之一或多個取代基取代。應瞭解，片語「視情況經取代」可與片語「經取代或未經取代」互換使用。一般而言，術語「經取代」無論是否放在術語「視情況」之後皆係指既定結構中之一或多個氫基團經特定取代基之基團置換。除非另有指示，否則視情況經取代之基團可在該基團之各可取代位置處具有一取代基。當既定結構中超過一個位置可經超過一個選自指定群組之取代基取代時，在各位置處該取代基可為相同的或不同的。當術語「視情況經取代」在一清單之前時，所述術語係指所述清單中之所有後續可取代基團。若取代基基團或結構未經鑑別或定義為「視情況經取代」，則所述取代基基團或結構未經取代。在一些情況下，取代基係選自群組A：鹵基、CN、OH、CO₂ H、CHO、NH₂ 、側氧基、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基-OH、C_3-10 碳環基、3至7員雜環基、C_3-10 碳環基-C_1-6 烷氧基、C_3-10 碳環基-O-C_1-6 伸烷基、C_3-10 碳環基-C_1-6 烷氧基-C_1-6 伸烷基、3至7員雜環基-C_1-6 烷氧基、3至7員雜環基-O-C_1-6 伸烷基、3至7員雜環基-C_1-6 烷氧基-C_1-6 伸烷基、C_1-6 鹵代烷氧基、C_1-6 烷氧基-C_1-6 伸烷基、C_1-6 烷氧基-C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷基-C(O)-、C_1-6 烷基-C(O)O-、NHC_1-6 烷基、C_1-6 烷基-C(O)NH-、C_1-6 鹵烷基-C(O)NH、C_1-6 烷基-NHC(O)-、C_1-6 烷基-SO₂ -、C_1-6 烷基-SO-及C_1-6 烷基SO₂ NH-。

本文所涵蓋之取代基之選擇及取代基之組合為引起形成穩定或化學上可行之化合物的彼等選擇及組合。如本文所用，術語「穩定」係指化合物在經歷允許其產生、偵測及特定而言其回收、純化及用於本文所揭示之目的中之一或多者的條件時實質上不改變。在一些實施例中，穩定化合物或化學上可行之化合物為在不存在水分或其他化學反應條件之情況下在40℃或更低之溫度下保持至少一週時實質上不改變的化合物。僅涵蓋產生穩定結構之取代基之彼等選擇及組合。此等選擇及組合對於本領域中一般熟習此項技術者將為顯而易見的，且可在無不當實驗之情況下確定。

如本文所用，術語「烷基」意謂飽和的直鏈或分支鏈烴。如本文所用，術語「烯基」意謂包括一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈烴。如本文所用，術語「炔基」意謂包括一或多個參鍵之直鏈或分支鏈烴。如本文所用，「烷基」、「烯基」或「炔基」中之各者可視情況如下文所闡述經取代。在一些實施例中，「烷基」為C₁ -C₁₄ 烷基、C₁ -C₆ 烷基或C_1- C₄ 烷基。在一些實施例中，「烯基」為C₂ -C₆ 烯基或C₂ -C₄ 烯基。在一些實施例中，「炔基」為C₂ -C₆ 炔基或C₂ -C₄ 炔基。術語「伸烷基」係指進一步經取代之烷基。舉例而言，「碳環基-伸烷基」指示烷基，其為與化合物之其餘部分之連接點且亦經碳環基基團取代。當伸烷基指示為「C₀ 」時指示不存在伸烷基且亦列舉之取代基直接連接至化合物之其餘部分，例如C_3-10 碳環基-C_0-6 伸烷基指示C_3-10 碳環基直接或經由C_1-6 伸烷基連接基團連接至化合物之其餘部分。

術語「碳環」或「碳環基」係指具有三至十四個環碳原子之僅含有碳之環系統，其可為飽和的或含有一或多個不飽和單元或為芳族（亦即芳基）。在一些實施例中，碳原子數為3至10（亦即C₃ -C₁₀ 碳環基）。在其他實施例中，碳原子數為4至7。在又其他實施例中，碳原子數為5或6。所述術語包含單環、雙環或多環稠合、螺接或橋接碳環系統。所述術語亦包含多環系統，其中碳環可與一或多個碳環或雜環「稠合」，其中基團或連接點在所述碳環上。「稠合」雙環系統包括共用兩個毗鄰環原子之兩個環。橋接雙環基團包括共用三個或四個相鄰環原子之兩個環。螺接雙環系統共用一個環原子。碳環基團之實例包含（但不限於）環烷基（亦即完全飽和碳環）及環烯基（亦即具有一或多個不飽和度但非芳族之碳環）基團。特定實例包含（但不限於）環己基、環丙烯基、環丁基及環丙基。

所涵蓋之芳族碳環包含單環芳族基團，諸如苯基。除非另有指示，否則芳基在環中可具有6至14個碳原子，諸如在環中具有6至10個碳原子（亦即C₆ -C₁₀ 芳基）。除非另有指示，否則芳基可未經取代或經一或多個（特定而言一至四個基團）例如來自取代基群組A之基團取代。芳基可為獨立的（例如苯基）或與另一芳基（例如萘基、蒽基）、環烷基（例如四氫萘基）、雜環烷基及/或雜芳基稠合。例示性芳基包含（但不限於）苯基、鹵苯基（例如氯苯基或氟苯基）、二鹵苯基（例如二氯苯基或二氟苯基）、甲基苯基、甲氧苯基、三氟甲基苯基、硝苯基、2,4-甲氧基氯苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及類似基團。

如本文所用，術語「雜環」或「雜環基」係指可為飽和的或含有一或多個不飽和單元之非芳環系統或芳環系統，所述環系統具有三至十四個環原子，其中一或多個（例如1至4個）環原子為諸如N、S或O之雜原子。在一些實施例中，環系統可包含3至12個環原子（亦即3至12員雜環基）、3至7個環原子（亦即3至7員雜環基）或5至7個環原子（亦即5至7員雜環基）。在一些實施例中，雜環在環內包括至多三個選自N、S及O之雜原子。在其他實施例中，雜環包括至多兩個選自N、S及O之環雜原子。在又其他實施例中，雜環包括至多兩個選自N及O之環雜原子。所述術語包含單環、雙環或多環稠合、螺接或橋接雜環系統。所述術語亦包含多環系統，其中雜環可與一或多個碳環或雜環或其組合稠合，其中基團或連接點在所述雜環上。雜環之實例包含（但不限於）：哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、三氮雜環庚烷基、氮雜環辛基、二氮雜環辛基、三氮雜環辛基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、氧氮雜環辛基、氧氮雜環庚烷基、噻氮環庚烷基、噻氮環辛基、苯并咪唑酮基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、N-嗎啉基（包含例如3-N-嗎啉基、4-N-嗎啉基、2-N-硫代嗎啉基、3-N-硫代嗎啉基、4-N-硫代嗎啉基）、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑啶基、3-噻唑啶基、4-噻唑啶基、1-咪唑啶基、2-咪唑啶基、4-咪唑啶基、5-咪唑啶基、吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并二硫雜環戊烷基、苯并二噻烷基、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮基及1,3-二氫-咪唑-2-酮基。。所涵蓋之芳族雜環基環之實例包含吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基或噻二唑基，包含例如2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁二唑基、5-噁二唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-三唑基、5-三唑基、四唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基、吖啶基、苯并異噁唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基（例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基）及異喹啉基（例如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基）。

除非本文另有規定，否則術語「雜原子」意謂氧、硫、氮或磷中之一或多者。

如本文所用，「羰基」係指-C(O)-。

如本文所用，「側氧基」係指=O。

如本文所用，如本文所用之術語「烷氧基」或「烷硫基」係指如先前所定義經由氧（「烷氧基」，例如-O-烷基）或硫（「烷硫基」，例如-S-烷基）原子連接至分子之烷基。

如本文所用，術語「鹵素」及「鹵基」意謂F、Cl、Br或I。

術語「鹵烷基」及「鹵烷氧基」意謂視具體情況經一或多個鹵素原子取代之烷基、烯基或烷氧基。此術語包含全氟烷基，諸如-CF₃ 及-CF₂ CF₃ 。

如本文所用，術語「保護基（protecting group）」及「保護基（protective group）」可互換且係指用以暫時阻斷具有多個反應性位點之化合物中之一或多個所需官能基的藥劑。在某些實施例中，保護基具有一或多個或特定而言所有以下特徵：a）以良好產率選擇性添加至官能基，得到b）對於在其他反應性位點中之一或多者處發生之反應而言穩定的受保護基質；及c）可藉由不攻擊再生去保護之官能基的試劑以良好產率選擇性移除。如本領域中熟習此項技術者所瞭解，在一些情況下，試劑不攻擊化合物中之其他反應性基團。在其他情況下，所述試劑亦可與化合物中之其他反應性基團反應。保護基之實例詳述於Greene, T. W., Wuts, P. G之《有機合成中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）》，第三版， John Wiley & Sons, New York: 1999（及所述書籍之其他版本）中，其全部內容以引用的方式併入本文中。如本文所用，術語「氮保護基」係指用以暫時阻斷多官能化合物中之一或多個所需氮反應性位點的藥劑。較佳氮保護基亦擁有以上保護基所例示之特徵，且某些例示性氮保護基亦詳述於Greene, T. W., Wuts, P. G之《有機合成中之保護基》, 第三版, John Wiley & Sons, New York: 1999， 第7章中，其全部內容以引用的方式併入本文中。

如本文所用，術語「離去基團」係指藉由親核試劑之親核攻擊而經歷置換之基團。

除非另有指示，否則本文所描繪之結構亦意欲包含結構之所有異構（例如對映異構、非對映異構、順反異構、構形異構及旋轉異構）形式。舉例而言，除非僅特異性地繪製一種異構體，否則本揭示案中包含各不對稱中心之R及S組態、(Z)及(E)雙鍵異構體以及(Z)及(E)構形異構體。

因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構、順/反異構、構形異構及旋轉異構混合物屬於本揭示案之範疇內。

除非另有指示，否則本文所述化合物之所有互變異構形式均在本揭示案之範疇內。

另外，除非另有指示，否則本文中所描繪之結構亦意欲包含僅在存在一或多個經同位素富集原子方面不同之化合物。舉例而言，除了氫經氘或氚置換或碳經¹³ C或¹⁴ C富集碳置換之外具有本發明結構之化合物在本揭示案之範疇內。此等化合物適用作例如生物分析中之分析工具或探針。此等化合物（尤其氘類似物）亦可為治療上適用的。

術語「一鍵」及「不存在」可互換使用以指示基團不存在。

本文所述化合物在本文中藉由其化學結構及/或化學名稱定義。在藉由化學結構與化學名稱提及化合物且化學結構與化學名稱矛盾時，化學結構決定化合物之身分。醫藥學上可接受之鹽

本文所述化合物可以游離形式或在適當時以鹽形式存在。醫藥學上可接受之彼等鹽尤其受關注，因為其適用於投與下文所述之用於醫療用途之化合物。非醫藥學上可接受之鹽適用於製造過程以達到分離及純化目的，且在一些個例中，用於分離本文所述化合物或其中間物之立體異構形式。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指合理醫學判斷範疇內適合用於接觸人類及低等動物之組織而無不當副作用（諸如毒性、刺激、過敏反應及類似者）且與合理益處/風險比相當的化合物之鹽。

醫藥學上可接受之鹽為本領域中所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在《醫藥科學雜誌（ J. Pharmaceutical Sciences ）》 , 1977, 66, 1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽包含衍生自適合的無機酸及鹼以及有機酸及鹼之彼等鹽。可在化合物之最終分離及純化期間原位製備此等鹽。

在本文所述化合物含有鹼基或足夠鹼性之生物電子等排物體時，酸加成鹽可藉由1）使呈其游離鹼形式之純化化合物與適合的有機或無機酸反應及2）分離由此形成之鹽來製備。實際上，酸加成鹽可為供使用之更適宜形式，且所述鹽之使用相當於游離鹼形式之使用。

醫藥學上可接受之無毒性酸加成鹽之實例為胺基與無機酸（諸如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸）或與有機酸(諸如乙酸、乙二酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸）形成之鹽，或藉由使用本領域中所用之其他方法（諸如離子交換）形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包含己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、葡糖酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及類似物。

在本文所述化合物含有羧基或足夠酸性之生物電子等排物體之時，鹼加成鹽可藉由1）使呈其酸形式之純化之化合物與適合的有機或無機鹼反應及2）分離因此形成之鹽來製備。實際上，鹼加成鹽之使用可為更適宜的，且所述鹽形式本身之使用相當於游離酸形式之使用。衍生自適當鹼之鹽包含鹼金屬（例如鈉、鋰及鉀）、鹼土金屬（例如鎂及鈣）、銨及N⁺ (C_1-4 烷基)₄ 鹽。本揭示案亦設想本文中所揭示化合物之任何鹼性含氮基團之四級銨化。藉由此等四級銨化可獲得水溶性或油溶性或可分散性產物。

鹼加成鹽包含醫藥學上可接受之金屬鹽及胺鹽。適合之金屬鹽包含鈉、鉀、鈣、鋇、鋅、鎂及鋁。鈉鹽及鉀鹽通常為較佳的。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包含使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子形成之無毒銨、四級銨及胺陽離子。適合的無機鹼加成鹽由金屬鹼製備，所述金屬鹼包含氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅及類似物。適合的胺鹼加成鹽由因其低毒性及醫療用途之可接受性而常用於藥物化學之胺製備。氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-苯甲基苯乙基胺、二乙胺、哌嗪、參(羥基甲基)-胺基甲烷、四甲基銨氫氧化物、三乙胺、二苯甲基胺、二苯羥甲胺、去氫松香胺、N-乙基哌啶、苯甲胺、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、鹼性胺基酸、二環己胺及類似物。

其他酸及鹼在其本身並非醫藥學上可接受時可用於製備在獲得本文所述化合物及其醫藥學上可接受之酸或鹼加成鹽時適用作中間物之鹽。

應瞭解，本揭示案包含不同醫藥學上可接受之鹽之混合物/組合，且亦包含呈游離形式之化合物及醫藥學上可接受之鹽之混合物/組合。醫藥組合物

本文所述化合物可調配成進一步包括醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或媒劑之醫藥組合物。在一些實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包括本文所述化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或媒劑。在一些實施例中，本揭示案包含一種醫藥組合物，其包括安全且有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或媒劑。醫藥學上可接受之載劑包含例如根據意欲投與形式適當選擇且符合習知醫藥慣例之醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑。

「有效量」包含「治療有效量」及「防治有效量」。術語「治療有效量」係指在治療及/或改善患者之流感病毒感染方面有效之量。術語「防治有效量」係指在預防及/或實質上減小流感病毒感染爆發之機會或規模方面有效之量。

醫藥學上可接受之載劑可含有並不過度抑制化合物之生物活性之惰性成分。醫藥學上可接受之載劑應為生物相容的，例如無毒、非炎性、非免疫原性或在向個體投與時無其他不合需要之反應或副作用。可採用標準醫藥調配技術。

如本文所用之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包含呈適用於所期望特定劑型之形式的任何溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、界面活性劑、等張劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及類似物。《雷明頓氏醫藥科學 (Remington's Pharmaceutical Sciences) 》 , 第十六版, E. W. Martin （Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980）揭示用於調配醫藥學上可接受之組合物之各種載劑及其已知製備技術。除非任何習知載劑介質諸如因產生任何不期望之生物效應或另外以有害方式與醫藥學上可接受之組合物之任何其他組分相互作用而與本文所述化合物不相容，否則預期其使用涵蓋於本揭示案之範疇內。如本文所用，片語「副作用」涵蓋療法（例如防治劑或治療劑）之不合需要且不良的作用。副作用始終為不合需要的，但不合需要之作用不一定為不良的。療法（例如預防劑或治療劑）之不良作用可為有害的或不適的或有風險的。副作用包含（但不限於）發熱、發冷、嗜睡、胃腸道毒性（包含胃腸潰瘍及糜爛）、噁心、嘔吐、神經毒性、腎毒性、腎臟毒性（包含如乳頭狀壞死及慢性間質性腎炎之病況）、肝毒性（包含血清肝臟酶水準升高）、骨髓毒性（包含白血球減少症、骨髓抑制、血小板減少症及貧血）、口腔乾燥、金屬味、妊娠延長、無力、嗜眠、疼痛（包含肌肉痛、骨痛及頭痛）、脫髮、乏力、眩暈、椎體外症狀、靜坐不能、心血管紊亂及性功能障礙。

可充當醫藥學上可接受之載劑的物質之一些實例包含（但不限於）：離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白（諸如人血清白蛋白）；緩衝物質（諸如吐溫80、磷酸酯、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀）；飽和蔬菜脂肪酸、水、鹽或電解質之偏甘油酯混合物（諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉或鋅鹽）；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚環氧丙烷嵌段聚合物；甲基纖維素；羥丙基甲基纖維素；羊毛脂；糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；黃蓍粉末；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張生理鹽水；林格氏溶液；乙醇；及磷酸酯緩衝溶液；且根據調配者之判斷，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂之其他無毒相容潤滑劑以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。用於經肺遞送之調配物

在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物適用於藉由吸入直接經由呼吸道向下呼吸道（例如肺）投與。藉由吸入投與之組合物可呈可吸入粉末組合物或液體或粉末噴霧劑形式，且可以標準形式使用粉末吸入裝置或氣溶膠分配裝置來投與。此等裝置為熟知的。對於藉由吸入投與，粉末狀調配物通常包括活性化合物以及惰性固體粉末狀稀釋劑，諸如乳糖或澱粉。可吸入乾粉組合物可存在於明膠或類似物質之膠囊及藥筒或用於吸入器或吹入器之層壓鋁箔的泡殼中。各膠囊或藥筒可通常含有例如約10 mg至約100 g之各活性化合物。或者，本文所述組合物可在無賦形劑之情況下存在。

可吸入組合物可經封裝用於單位劑量或多劑量遞送。舉例而言，組合物可按類似於以下中所述之方式封裝以用於多劑量遞送：GB 2242134、美國專利第6,632,666號、第5,860,419號、第5,873,360號及第5,590,645號（均說明「Diskus®」裝置）；或GB2178965、GB2129691、GB2169265、美國專利第4,778,054號、第4,811,731號及第5,035,237號（其說明「Diskhaler®」裝置）；或EP 69715（「Turbuhaler®」裝置）或GB 2064336及美國專利第4,353,656號（「Rotahaler®」裝置）。

用於藉由吸入局部遞送至肺之噴霧組合物可調配為水溶液或懸浮液或自加壓封裝遞送之氣溶膠，諸如定劑量吸入器（MDI），其中使用適合之液化推進劑，包含氫氟烷烴，諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷及尤其1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷及其混合物。適用於吸入之氣溶膠組合物可以懸浮液或溶液之形式呈現。

藉由吸入投與之藥物通常具有受控制粒度。用於吸入至支氣管系統中之最佳粒度通常為約1 μm至約10 μm，且在一些實施例中，為約2 μm至約5 μm。具有大於約20 μm之粒度的顆粒一般過大而在吸入時不能達至較小呼吸道。為達成此等粒度，活性成分之顆粒可經歷諸如微米尺寸化之粒度減小處理。可藉由風選或篩分分離出所需粒度部分。較佳地，顆粒將為結晶。

鼻內噴霧劑可使用水性或非水性媒劑由添加諸如增稠劑、緩衝鹽或調節pH之酸或鹼、等張調節劑或抗氧化劑之藥劑來調配。

用於藉由霧化吸入之溶液可使用水性媒劑由添加諸如酸或鹼、緩衝鹽、等張調節劑或抗微生物劑之藥劑來調配。其可藉由過濾或在高壓釜中加熱來滅菌，或以非滅菌產品呈現。霧化器以自調配物水溶液產生之薄霧形式供應氣溶膠。

在一些實施例中，本文所述醫藥組合物可與補充活性成分一起調配。

在一些實施例中，本文所述醫藥組合物自乾粉吸入器投與。

在其他實施例中，本文所述之醫藥組合物藉由氣溶膠分配裝置視情況結合諸如「Volumatic®」吸入室之吸入室來投與。

載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及類似物）、其適合之混合物及/或植物油之溶劑或分散介質。可例如藉由使用諸如（例如）卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。本文所述之組合物中微生物之作用之預防可藉由添加抗細菌劑及抗真菌劑（例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物）來實現。在許多情況下，較佳包含等張劑，例如糖或氯化鈉。可藉由在組合物中使用延緩吸收劑（例如單硬脂酸鋁及明膠）來實現延長可注射組合物之吸收。

在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物可在控制組合物釋放之基質內。在一些實施例中，基質可包括：脂質、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己內酯、聚（乙醇）酸、聚（乳）酸、聚己內酯、聚乳酸、聚酸酐、聚丙交酯-共-乙交酯、聚胺基酸、聚氧化乙烯、丙烯酸封端之聚氧化乙烯、聚醯胺、聚乙烯、聚丙烯腈、聚磷氮烯、聚(原酸酯)、蔗糖乙酸異丁酸酯（SAIB）及其組合，以及諸如例如美國專利第6,667,371號；第6,613,355號；第6,596,296號；第6,413,536號；第5,968,543號；第4,079,038號；第4,093,709號；第4,131,648號；第4,138,344號；第4,180,646號；第4,304,767號；第4,946,931號中所揭示之聚合物的其他聚合物，所述文獻中之各者明確地以全文引用之方式併入本文中。在此等實施例中，基質持續釋放藥物。

醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑亦可包含任何溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及/或抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及類似物。此等介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途為本領域中熟知。除非任何習知介質或藥劑與活性成分不相容，否則預期將其用於醫藥組合物中。

本文所述之醫藥組合物可經調配用於根據習知技術投與。參見例如Remington《藥學科學與實踐（ The Science and Practice of Pharmacy ）》 （第20版，2000）。舉例而言，本揭示案之鼻內醫藥組合物可調配為氣溶膠（此術語包含液體與乾粉氣溶膠）。如本領域中熟習此項技術者已知，液體顆粒之氣溶膠可藉由任何適合之手段產生，諸如使用壓力驅動之氣溶膠霧化器或超音波霧化器。參見例如美國專利第4,501,729號。固體顆粒之氣溶膠（例如凍乾的、冷凍乾燥的等）可同樣使用任何固體顆粒藥劑氣溶膠產生器藉由醫藥領域中已知之技術來產生。作為另一實例，本揭示案之醫藥組合物可調配為按需可溶形式，其提供醫藥組合物之凍乾部分及醫藥組合物之溶解溶液部分。

在本發明之一些實施例中，醫藥組合物呈水性懸浮液形式，其可由溶液或懸浮液來製備。對於溶液或懸浮液，劑型可包含親脂性物質、脂質體（磷脂小泡/膜）及/或脂肪酸（例如棕櫚酸）之微胞。在特定實施例中，醫藥組合物為能夠溶解於由經投與、施用及/或遞送醫藥組合物之組織之上皮細胞黏膜所分泌的流體中之溶液或懸浮液，其可有利地增強吸收。

醫藥組合物可為水性溶液、非水性溶液或水性溶液與非性水溶液之組合。

適合之水性溶液包含（但不限於）：水性凝膠、水性懸浮液、水性微球體懸浮液、水性微球體分散液、水性脂質體分散液、脂質體之水性微胞、水性微乳液及前述之任何組合或可溶解於鼻腔黏膜分泌之流體中的任何其他水性溶液。例示性非水性溶液包含（但不限於）：非水性凝膠、非水性懸浮液、非水性微球體懸浮液、非水性微球體分散液、非水性脂質體分散液、非水性乳液、非水性微乳液及前述之任何組合或可溶解或混合於黏膜分泌之流體中的任何其他非水性溶液。

粉末調配物之實例包含（但不限於）：純粉末混合物、微米化粉末、冷凍乾燥粉末、凍乾粉末、粉末微球、包衣粉末微球、脂質體分散液及前述之任何組合。粉末微球可由各種多醣及纖維素形成，包含（但不限於）澱粉、甲基纖維素、三仙膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆（carbomer）、聚乙烯醇海藻酸鹽、阿拉伯膠、聚葡萄胺糖及其任何組合。

在特定實施例中，組合物為至少部分或甚至大量（例如至少80%、90%、95%或更多）可溶於黏膜分泌之流體中以便有助於吸收之組合物。或者或另外，組合物可與以下一起調配：促進藥劑溶解於分泌物內之載劑及/或其他物質，包含（但不限於）脂肪酸（例如棕櫚酸）、神經節苷脂（例如GM-1）、磷脂（例如磷脂醯絲胺酸）及乳化劑（例如聚山梨醇酯80）。

本領域中熟習此項技術者將瞭解，對於鼻內投與或遞送，由於投與之醫藥組合物的體積一般較小，故鼻分泌物可改變所投與劑量之pH，因為鼻腔中之pH範圍可寬達5至8。此等改變可影響可供吸收之未離子化藥物之濃度。因此，在代表性實施例中，醫藥組合物進一步包括緩衝劑以原位維持或調節pH。典型緩衝劑包含（但不限於）抗壞血酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、麩蛋白、碳酸鹽及磷酸鹽緩衝劑。

在本揭示案之實施例中，醫藥組合物之pH經選擇以使得黏膜組織之內部環境在投與後處於酸性至中性，其（1）可以未離子化形式提供活性化合物以供吸收；（2）防止更可能出現於鹼性環境中之病原性細菌之生長；及（3）降低黏膜刺激之可能性。

對於液體及粉末噴霧劑或氣溶膠，醫藥組合物可經調配以具有任何適合且所需的粒度或液滴大小。在說明性實施例中，顆粒或液滴之大部分及/或平均粒度之範圍等於或大於約1、2.5、5、10、15或20微米及/或等於或小於約25、30、40、45、50、60、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400或425微米（包含前述之所有組合）。大部分及/或平均粒徑或液滴大小之適合範圍之代表性實例包含（但不限於）約5至100微米、約10至60微米、約175至325微米及約220至300微米，其有助於安全且有效量之活性化合物例如在鼻腔中（例如在鼻腔上部三分之一、上鼻道、嗅區及/或通向嗅覺神經通路之鼻竇區中）的沈積。一般而言，小於約5微米之顆粒或液滴將沈積於氣管或甚至肺中，而為約50微米或更大之顆粒或液滴一般不能達至鼻腔且沈積於鼻前部。

國際專利公開案WO 2005/023335（Kurve Technology, Inc.）描述具有適用於實踐本揭示案之代表性實施例之直徑大小的顆粒及液滴。在特定實施例中，顆粒或液滴具有約5至30微米、約10至20微米、約10至17微米、約10至15微米、約12至17微米、約10至15微米或約10至12微米之平均直徑。所述顆粒可「基本上」具有如本文所述之平均直徑或大小，亦即至少約50%、60%、70%、80%、90%或95%或更多之顆粒具有所指示之直徑或大小範圍。

本文所述之醫藥組合物可以具有如上文所述之液滴大小的噴霧化或霧化液體形式遞送。

根據包括鼻內遞送方法之本揭示案之特定實施例，可能期望延長醫藥組合物在鼻腔中（例如在鼻腔上部三分之一、上鼻道、嗅區及/或鼻竇區中）之滯留時間（例如）以增強吸收。因此，醫藥組合物可視情況與以下一起調配：生物黏附聚合物、膠（例如三仙膠）、聚葡萄胺糖（例如高度純化陽離子多醣）、果膠（或當施用至鼻黏膜時如同凝膠一樣稠化或乳化之任何碳水化合物）、微球體（例如澱粉、白蛋白、聚葡萄糖、環糊精）、明膠、脂質體、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鹽、阿拉伯膠、聚葡萄胺糖及/或纖維素（例如甲基或丙基纖維素；羥基或羧基纖維素；羧甲基或羥丙基纖維素），其為增加在鼻腔中之滯留時間的藥劑。作為另一方法，增大調配物之黏度亦可提供延長藥劑與鼻上皮之接觸的手段。醫藥組合物可調配為鼻乳液、軟膏或凝膠，其由於其黏度而提供局部施用之優勢。

潮濕及高度血管化之膜可有助於快速吸收；因此，醫藥組合物可視情況包括保濕劑，尤其在基於凝膠之組合物的情況下，以確保足夠的鼻內水分含量。適合之保濕劑之實例包含（但不限於）甘油（glycerin/glycerol）、礦物油、植物油、膜調節劑、舒緩劑及/或糖醇（例如木糖醇、山梨糖醇；及/或甘露糖醇）。保濕劑在醫藥組合物中之濃度將視所選藥劑及調配物而變化。

醫藥組合物亦可視情況包含吸收增強劑，諸如抑制酶活性、降低黏液之黏度或彈性、降低黏膜纖毛清除作用、打開緊密結合及/或溶解活性化合物之藥劑。化學增強劑在本領域中已知且包含螯合劑（例如EDTA）、脂肪酸、膽酸鹽、界面活性劑及/或防腐劑。當調配展現較差膜滲透率、缺乏親脂性及/或由胺基肽酶降解之化合物時，用於滲透之增強劑可尤其適用。吸收增強劑在醫藥組合物中之濃度將視所選藥劑及調配物而變化。

為了延長儲存壽命，可視情況將防腐劑添加至醫藥組合物。適合之防腐劑包含（但不限於）苯甲醇、對羥基苯甲酸酯、硫柳汞、氯丁醇及苯紮氯銨及前述之組合。防腐劑之濃度將視使用之防腐劑、所調配之化合物、調配物及其類似物而變化。在代表性實施例中，防腐劑以約2重量%或更小之量存在。

本文所述之醫藥組合物可視情況含有氣味劑，例如如EP 0 504 263 B1中所描述，以提供對氣味之感覺，以便有助於吸入組合物，從而促進至嗅區之遞送及/或藉由嗅覺神經元觸發傳輸。

作為另一選項，組合物可包括調味劑，例如以增強味道及/或個體對組合物之可接受性。經肺投與之多孔顆粒

在一些實施例中，顆粒為多孔的，以使得其具有適當密度以避免在經由吸入器投與時沈積於咽喉後部。相對較大粒度與相對較低密度之組合避免肺中之吞噬作用，提供適當靶向遞送，避免組分之全身遞送且在肺中提供高濃度之組分。

用於製備此等顆粒及用於遞送此等顆粒之代表性方法描述於例如美國專利第7,384,649號、美國專利第7,182,961號、美國專利第7,146,978號、美國專利第7,048,908號、美國專利第6,956,021號、美國專利第6,766,799號及美國專利第6,732,732號中。

揭示此等顆粒之其他專利包含美國專利第7,279,182號、美國專利第7,252,840號、美國專利第7,032,593號、美國專利第7,008,644號、美國專利第6,848,197號及美國專利第6,749,835號。

美國專利第7,678,364號揭示用於將顆粒遞送至肺部系統之方法，其包括：向需要治療、防治或診斷之患者的呼吸道投與安全且有效量之乾粉，所述乾粉包括：a）與治療劑、防治劑或診斷劑複合之多價金屬陽離子；b）醫藥學上可接受之載劑；及c）含多價金屬陽離子之組分，其中所述乾粉經噴霧乾燥且具有為藥劑總重量之約10% w/w或更多的多價金屬陽離子總量、約0.4 g/cm³ 或更低之敲緊密度、約5微米至約30微米之中值幾何直徑及約1至約5微米之空氣動力直徑。

顆粒中所存在之本文所述化合物或其鹽之量可在約0.1重量%至約95重量%之範圍內，然而在一些情況下，可甚至高達100%。舉例而言，約1至約50%，諸如約5至約30%。藥物分佈於整個顆粒中之顆粒可為較佳的。

在一些實施例中，顆粒包含除上文所述之磷脂外之界面活性劑。如本文所用，術語「界面活性劑」係指較佳吸附至兩種不可混溶相之間的界面（諸如水與有機聚合物溶液之間的界面、水/空氣界面或有機溶劑/空氣界面）的任何試劑。界面活性劑一般擁有親水性部分及親脂性部分，使得其在吸附至顆粒時易於使各部分達至不吸引類似包衣之顆粒的外部環境，因此減少顆粒集結。界面活性劑亦可促進治療劑或診斷劑之吸收且提高藥劑之生物可用性。

可用於製造本文所述之顆粒之適合的界面活性劑包含（但不限於）：十六烷醇；脂肪醇，諸如聚乙二醇（PEG）；聚氧乙烯-9-月桂醚；表面活性脂肪酸，諸如棕櫚酸或油酸；甘膽酸鹽；表面活性素（surfactin）；泊洛沙姆（poloxamer）；脫水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如脫水山梨糖醇三油酸酯（Span® 85）；Tween® 80；及泰洛沙泊（tyloxapol）。

界面活性劑可以約0至約5重量%範圍內之量存在於顆粒中。較佳地，其可以約0.1至約1.0重量%範圍內之量存在於顆粒中。

具有低於約0.4 g/cm³ 之敲緊密度、至少約5 μm之中值直徑及約1 μm至約5 μm或約1 μm至約3 μm之空氣動力直徑的顆粒更能夠避免口咽區中之慣性及重力沈積，且靶向呼吸道或肺深部。使用較大更多孔顆粒為有利的，因為其能夠比較小更密集氣溶膠顆粒（諸如當前用於吸入療法之彼等顆粒）更有效地氣溶膠化。脂質體遞送

本文中所描述之組合物宜遞送至肺，從而在實際或潛在流感感染位點處提供化合物。此可藉由經肺遞送經由定劑量吸入器或其他經肺遞送裝置實現，且亦藉由使顆粒進入肺中之肺泡周圍的微血管床實現。

包含較小單層囊泡之奈米載劑（諸如脂質體）展示優於用於將藥物遞送至肺之其他習知方法的若干優勢，包含延長之藥物釋放及細胞特異性靶向藥物遞送。奈米級藥物載劑亦可有利於遞送水溶性較差之藥物，且本文所述化合物中之某些水溶性較差。其他優勢包含其提供控制釋放、保護以免代謝及降解、降低藥物毒性及靶向能力之能力。

脂質體（較佳單層囊泡）如藉由動態光散射所量測具有小於200 nm之大小，且較佳特徵在於包含化學純合成磷脂，最佳具有長度至少16個碳之側鏈，且含有本文所述化合物中之一或多者或足以將一定量之其化合物較佳遞送（亦即靶向）至肺泡周圍之微血管床的其醫藥學上可接受之鹽。可例如藉由動態光散射使用氦-氖100 mW NEC氣體雷射及Malvern K7027相關器量測囊泡直徑，理想地每次產生至少兩個或三個量測值以用於各大小測定。

表述「化學純磷脂」意欲定義基本上不含有害淨化部分及引起由其形成之較小單層囊泡（SUV）之聚集的雜質且純度超過97%之磷脂。較佳地，脂質體之直徑主要為約50至約160 nm，電荷基本上為中性，且併入側鏈長度為16至18個碳原子之磷脂。更佳地，脂質體由二硬脂醯基磷脂醯膽鹼（DSPC）製備且包含作為囊泡穩定劑之膽固醇（最佳以全部脂質之10%至50%之量）。

脂質體具有高於體溫（亦即高於37℃）之熔點亦可為有利的。出於此原因，使用純磷脂，較佳為飽和且具有至少16個碳、較佳16個碳與18個碳之間的碳鏈長度之磷脂可為有利的。二硬脂醯基磷脂醯膽鹼（DSPC）為較佳磷脂。膽固醇有助於穩定脂質體且較佳以足以提供脂質體穩定性之量添加。最佳地，脂質體進一步包含聚乙二醇化磷脂，諸如DSPEPEG。所述方法涉及向患者之血流中引入一定量脂質體，所述脂質體大小小於200 nm（較佳為單層囊泡）且較佳特徵在於包含化學純合成磷脂，最佳具有長度為至少16個碳之側鏈，且含有本文所述化合物或足以將一定量化合物較佳遞送（亦即靶向）至肺中肺泡周圍之微血管床的其醫藥學上可接受之鹽或前藥。

本文所述化合物可與亦如本文所述之其他抗流感藥劑組合。此等其他藥劑亦可存在於所述脂質體中，可存在於不同脂質體中，或可經由不同途徑共投與。

所述脂質體包含本文所述化合物中之一或多者或其醫藥學上可接受之鹽，且可視情況包含其他抗流感藥劑。所述脂質體可藉由將磷脂及膽固醇溶解於諸如氯仿之適當有機溶劑中且蒸發溶劑以形成脂質膜來製備。若採用離子載體來將本文所述化合物載入脂質體中，則可在蒸發前將離子載體添加至脂質溶液。隨後將乾燥脂質膜於適當水相中再水合，所述水相為諸如磷酸鹽緩衝鹽水或其他生理學上適當之溶液。水溶性藥物或治療劑可含於水合溶液中，但若需要遠距離裝載，則可將諸如上文所描述之螯合劑之裝載劑添加至水合溶液以包封於脂質體之內部水空間內。

在添加水合溶液時，不同大小之脂質體自發形成且包封一部分水相。其後，使脂質體及懸浮水溶液經受諸如擠壓之剪切力、音波處理或根據美國專利第4,753,788號中所描述之方法經由均質器進行之處理；以產生特定大小內之囊泡。

隨後可處理脂質體以自懸浮溶液移除非所需化合物，例如未包封藥物，其可經由諸如凝膠層析或超過濾之過程實現。

於乾粉氣溶膠中之脂質體用於靶向肺遞送之用途描述於例如Willis等人,《肺（ Lung ）》 , 2012年6月, 190(3):251-262中。一個優點為用於製備脂質體之磷脂與內源性肺界面活性劑類似。投與方法

視所治療感染之嚴重程度而定，上文所述之化合物及醫藥學上可接受之組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部（以粉劑、軟膏或滴劑形式）、經頰、以經口或經鼻噴霧形式、至經肺系統（諸如藉由使用吸入器，諸如定劑量吸入器（metered dose inhaler，MDI））或類似途徑向人類及其他動物投與。

用於經口投與之液體劑型包含（但不限於）醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有本領域中通常使用之惰性稀釋劑，諸如(例如)水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、EtOAc、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。

可根據已知技術使用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可使用的有水、林格氏溶液（Ringer's solution）、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌非揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的非揮發性油，包含合成之單甘油酯或二甘油酯。此外，在製備可注射劑時使用脂肪酸，諸如油酸。

可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑將可注射調配物滅菌，所述無菌固體組合物可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。

為延長本文所述化合物之作用，通常期望減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。化合物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體尺寸及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來達成非經腸投與之化合物形式之延遲吸收。可注射積存形式藉由在可生物降解聚合物（諸如聚丙交酯-聚乙交酯）中形成化合物之微膠囊基質來製得。視化合物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物之性質而定，可控制化合物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包含聚(原酸酯)及聚(酸酐)。積存可注射調配物亦可藉由將化合物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。

用於經直腸或經陰道投與之組合物特定地為栓劑，其可藉由將本文所述化合物與適合之非刺激性賦形劑或載劑（諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟）混合來製備，所述賦形劑或載劑在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中融化且釋放活性化合物。

用於經口投與之固體劑型包含膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。在此等固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的醫藥學上可接受之賦形劑或載劑（諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣）及/或以下各者混合：a）填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b）黏合劑，諸如（例如）羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c）保濕劑，諸如甘油；d）崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e）溶液阻滯劑，諸如石蠟；f）吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g）濕潤劑，諸如（例如）鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h）吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i）潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，劑型亦可包括緩衝劑。

亦可採用類似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充之明膠膠囊中之填充劑，所述膠囊使用賦形劑，諸如乳糖（lactose/milk sugar）以及高分子量聚乙二醇及類似物。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備成具有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或較佳在腸道之某一部分中釋放（視情況以延遲方式釋放）活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包含聚合物質及蠟。亦可採用類似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充之明膠膠囊中之填充劑，所述膠囊使用賦形劑，諸如乳糖（lactose/milk sugar）以及高分子量聚乙二醇及類似物。

活性化合物亦可呈具有一或多種如上文所提及之賦形劑之微膠囊化形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備成具有包衣及外殼，諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在此等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑（諸如蔗糖、乳糖或澱粉）混合。如在一般實踐中，此等劑型亦可包括除惰性稀釋劑外之其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包括緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或較佳在腸道之某一部分中釋放（視情況以延遲方式釋放）活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包含聚合物質及蠟。

用於局部或經皮投與本文所述化合物之劑型包含軟膏、糊劑、乳膏、乳劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分係在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及如可為所需之任何所需防腐劑或緩衝劑混雜。經眼調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋於本揭示案之範疇內。另外，本揭示案涵蓋使用經皮貼片，其具有向身體提供控制遞送化合物之附加優勢。此等劑型可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製備。亦可使用吸收增進劑來增加化合物通過皮膚之通量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。

本文所述之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文所用，術語「非經腸」包含（但不限於）皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。特定而言，組合物係經口、腹膜內或靜脈內投與。

本文所述之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據本領域中已知之技術使用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。此外，無菌非揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的非揮發性油，包含合成之單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸（諸如油酸及其甘油酯衍生物）適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油（諸如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式）亦然。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用於調配醫藥學上可接受之劑型（包含乳液及懸浮液）之類似分散劑。其他通常使用之界面活性劑（諸如聚山梨醇酯、脫水山梨糖醇酯）及通常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之其他乳化劑或生物可用性增強劑亦可用於調配之目的。

本文所述之醫藥組合物可用任何經口可接受之劑型經口投與，所述劑型包含（但不限於）膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑之情況下，常用載劑包含（但不限於）乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用之稀釋劑包含乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要將水性懸浮液用於經口使用時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。必要時，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。

或者，本文所述之醫藥組合物可以用於經直腸投與之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合之非刺激性賦形劑混合來製備，所述賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化以釋放藥物。此等物質包含（但不限於）可可脂、蜂臘及聚乙二醇。

本文所述之醫藥組合物亦可局部投與，當治療目標包含局部施用可容易地接近之區域或器官時尤其如此，所述治療目標包含眼、皮膚或低位腸道之疾病。用於此等區域或器官中之每一者的適合之局部調配物易於製備。

用於低位腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物（參見上文）形式或以適合的灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。

對於局部施用，醫藥組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之適合的軟膏形式調配。用於本文所述化合物之表面投藥之載劑包含（但不限於）礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚環氧丙烷化合物、乳化蠟及水。或者，醫藥組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分的適合乳劑或乳膏形式調配。適合之載劑包含（但不限於）礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。

對於經眼使用來說，醫藥組合物可調配為具有或不具有防腐劑（諸如苯紮氯銨）之於等張、pH經調整的無菌生理鹽水中之微米化懸浮液或特定而言調配為於等張、pH經調整的無菌生理鹽水中之溶液。或者，對於經眼投與，醫藥組合物可調配於諸如石蠟脂之軟膏中。

用於本文所述方法中之化合物可以單位劑型調配。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於經受治療之個體的物理離散單元，其中各單元含有經計算以產生所期望治療作用之預定量之活性物質，其視情況與適合的醫藥載劑結合。單位劑型可用於單一日劑量或多個日劑量（例如每天約1至4次或更多次）中之一者。當使用多個日劑量時，用於各劑量之單位劑型可相同或不同。

本揭示案參考詳述例示性實施例之本文所述之實例更全面地理解。然而，此等實例不應解釋為限制本揭示案之範疇。本揭示案通篇所有引用在此明確地以引用之方式併入。實例 實例 1 ： 1-(9a,10- 二氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H )- 基 )-5- 羥基 -3- 甲基 -2,3- 二氫 -1H - 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A1 ）

在室溫（RT）下向3-羥基-2-甲基-4H -哌喃-4-酮1-1 （100 g，793 mmol）於N,N-二甲基甲醯胺（DMF；1 L）中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀（219 g，1.59 mol）及苯甲基溴（188 mL，1.59 mol)。在80℃下攪拌反應混合物12小時。在起始物質耗盡之後（如由TLC所確定），將反應混合物用冰冷水（3 L）淬滅，用乙酸乙酯（EtOAc）（5×1 L）萃取，用硫酸鈉（Na₂ SO₄ ）乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙醚（3 L）中，用1 N HCl（5 ×1 L）、冰冷水（1 L）及飽和NaHCO₃ （2×1 L）溶液洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以獲得3-(苯甲氧基)-2-甲基-4H -哌喃-4-酮1-2 。TLC ： 40% EtOAc/石油醚；Rf：0.4。LCMS （ESI）：m/z 217.06（M+H）⁺ 。

在室溫下向3-(苯甲氧基)-2-甲基-4H -哌喃-4-酮1-2 （100 g，463 mmol）於溴苯（1500 mL）中之經攪拌溶液中添加二氧化硒（154 g，1.39 mol）。在160℃下攪拌反應混合物24小時，藉由TLC監測反應進程（約50%轉化率），將反應混合物冷卻至室溫，過濾過量SeO₂ 固體，且將固體用冰冷水及飽和NaOH溶液淬滅。在減壓下濃縮濾液且將粗化合物藉由矽膠（100至200目）管柱層析法純化並將化合物用40%之EtOAc/石油醚溶離以獲得3-(苯甲氧基)-4-側氧基-4H -哌喃-2-甲醛1-3 。TLC ： 40% EtOAc/石油醚；Rf = 0.5。

在0℃下向3-(苯甲氧基)-4-側氧基-4H -哌喃-2-甲醛1-3 （60 g，261 mmol）於第三丁醇（1000 mL）及水（500 mL）中之經攪拌溶液中添加亞氯酸鈉（140 g，1565 mmol）及磷酸二氫鈉（156 g，1304 mmol）隨後在室溫下攪拌16小時。在起始物質耗盡之後（藉由TLC監測），藉由濃縮移去約50%之反應體積，隨後添加水（1 L），且將混合物用二乙醚（2×500 mL）萃取，並將水性層用檸檬酸酸化且用10% MeOH（MeOH）/二氯甲烷（DCM）（3×2L）萃取，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之3-(苯甲氧基)-4-側氧基-4H -哌喃-2-甲酸1-4 （25 g，0.10 mol，39%產率）。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.1。LCMS ：（ ESI）：m/z 246.99（M + H）⁺ 。

在室溫下向3-(苯甲氧基)-4-側氧基-4H -哌喃-2-甲酸1-4 （10 g，41 mmol）於N-甲基-2-吡咯啶酮（100 mL）中之經攪拌溶液中添加碳酸氫鈉（6.82 g，81.30 mmol）及碘代甲烷（MeI）（12.65 mL，203 mmol）。在50℃下攪拌反應混合物16小時。在起始物質耗盡之後（如藉由TLC確定），將反應混合物冷卻至室溫且將反應混合物用冰冷水（300 mL）淬滅、用EtOAc（2×300 mL）萃取、經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。將粗化合物藉由矽膠（100至200目）管柱層析法藉由用40% EtOAc/石油醚溶離純化以獲得甲基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-4H -哌喃-2-甲酸酯1-5 。TLC ： 40%EtOAc/石油醚；Rf = 0.4。LCMS ：（ ESI）：m/z 261.20（M + H）⁺ 。

在室溫下向甲基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-4H -哌喃-2-甲酸酯1-5 （15 g，58 mmol）於二甲基乙醯胺（150 mL ）中之經攪拌溶液中添加對甲苯磺酸吡錠（43.44 g，173 mmol）及肼甲酸第三丁酯（9.89 g，75.0 mmol）。在60℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且將其傾入碎冰中，並過濾所得固體以獲得甲基-3-(苯甲氧基)-1-(第三丁氧羰基胺基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲酸酯1-6 。TLC ： 5% MeOH/DCM；Rf = 0.2。LCMS ：（ ESI）：m/z 375.32（M+H）⁺ 。

在室溫下向甲基-3-(苯甲氧基)-1-(第三丁氧羰基胺基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲酸酯1-6 （15 g，40 mmol）於1,4-二噁烷（50 mL）中之經攪拌溶液中添加4N HCl/1,4-二噁烷（20 mL）。在室溫下攪拌反應混合物4小時。反應完成後（藉由TLC監測），蒸餾出1,4-二噁烷溶劑，用碳酸氫鈉溶液鹼化，用EtOAc（2×200 mL）萃取。將有機層用鹽水溶液（100 mL）洗滌且在減壓下濃縮以獲得甲基-1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲酸酯INT-1 。TLC ：10% MeOH/DCM；Rf = 0.2。LCMS ：（ESI）：m/z 274.98（M+H）⁺ 。

向在密封管中的甲基-1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲酸酯INT-1 （3 g，0.01 mmol）於MeOH（30 mL）中之經攪拌溶液中添加DBU（0.38 mg，0.02 mmol）及甲胺（2 M MeOH）（30 mL），隨後在室溫下攪拌16小時。在減壓下完全蒸餾出反應混合物。粗化合物經逆相層析法藉由用38%乙腈（ACN）/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得1-胺基-3-(苯甲氧基)-N-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺1-7 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf：0.4。LCMS （ESI）：m/z 274.07（M+H）⁺ 。

在微波小瓶中，向1-胺基-3-(苯甲氧基)-N-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺1-7 （500 mg，1.8 mmol）於乙醇（5 mL）中之經攪拌溶液中添加三聚甲醛（55 mg，1.8 mmol），隨後在140℃下在微波照射下保持30分鐘。在起始物質耗盡後，在減壓下濃縮反應混合物。粗化合物經逆相層析法藉由用32% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-3-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f ][1,2,4]三嗪-4,6-二酮INT-6 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.2。LCMS ：（ ESI）：m/z 286.07（M+H）⁺ 。

在-15℃下向5-(苯甲氧基)-3-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f ][1,2,4]三嗪-4,6-二酮INT-6 （80 mg，0.280 mmol）於無水DMF（3 mL）中之經攪拌溶液中添加60%之NaH（23 mg，1.751 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-5 （115.3 mg，0.421 mmol）（用於製備，見下文）於無水DMF（1 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。將反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（10 mL）淬滅且用EtOAc（2×20 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（20 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經逆相層析法藉由用57% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-苯甲氧基-1-(9a,10-二氫-9H -茚并[1,2-a]茚-4b-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮1-9 。TLC ： 10% MeOH/DCM； Rf = 0.5。LCMS ：（ ESI）：m/z 488.4（M+H）⁺ 。

將5-苯甲氧基-1-(9a,10-二氫-9H -茚并[1,2-a ]茚-4b-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f ][1,2,4]三嗪-4,6-二酮1-9 （2×30 mg，0.06 mmol）於MeOH（1 mL）及EtOAc（1 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（10 mg）處理且在氫氣囊氣氛下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用10% MeOH/DCM（20 mL）洗滌矽藻土板且在減壓下濃縮。粗化合物經製備型HPLC方法純化以獲得1-(9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H )-基)-5-羥基-3-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A1 。TLC ： 15% MeOH/DCM；Rf = 0.1。LCMS ：（ ESI）：m/z 400.42（M+H）⁺ 。製備 INT-5

在-78℃下向2,3-二氫-1H -茚-1-酮1-10 （50 g，0.38 mol）於THF（500 mL）中之經攪拌溶液中逐滴添加二異丙胺基鋰（LDA）（227 mL，於THF中2.5 M）且將反應混合物升溫至-20℃持續2小時且再次冷卻至-78℃。現在1小時之時間段內逐滴添加1-溴-2-(溴甲基)苯1-11 （93.5 g，379 mmol，溶解於100 mL THF中）且在-78℃下攪拌反應混合物1小時。隨後將反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。如由TLC所確定反應完成後， 將反應混合物傾入冰冷碳酸氫鈉溶液中，且隨後用乙醚（400 mL×3）萃取，將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠（100至200目）管柱層析法純化所得粗殘餘物以獲得半純樣品。將其經由逆相層析法藉由用ACN及0.1%甲酸/水溶離再純化以獲得2-(2-溴苯甲基)-2,3-二氫-1H -茚-1-酮1-12 。TLC ： 20% EtOAc/石油醚；Rf = 0.5。LCMS ：（ ESI）：m/z 301.3（M+H）⁺ 。

向2-(2-溴苯甲基)-2,3-二氫-1H -茚-1-酮1-12 （100 mg，0.333 mmol）於無水DMF（5 mL）中之經攪拌溶液中添加NiCl₂ （4.29 mg，0.033 mmol）及Cr₂ Cl₂ （406 mg，3.33 mmol），隨後在120℃下攪拌16小時。在起始物質耗盡之後，將反應混合物用冰水淬滅用醚（100 mL×2）萃取，合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經combi-flash純化以獲得9a ,10-二氫茚并[1,2-a ]茚-4b(9H )-醇1-13 。TLC ： 10% EtOAc/石油醚；Rf = 0.3。LCMS ：（ ESI）：m/z 205（M-H₂ O）。

在0℃下向9a ,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-醇1-13 （1.2 g，5.4 mmol）於DCM（12 mL）中之經攪拌溶液中添加H₃ PO₄ （14 mL）且在室溫下攪拌12小時。反應藉由TLC監測。將反應混合物倒入冰水（25 mL）中且用醚（2 × 100 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經層析純化以獲得9,10-二氫茚并[1,2-a]茚1-14 。TLC ： 5% EtOAc/石油醚；Rf = 0.8。LCMS ：（ ESI）：m/z 205（M+H）⁺ 。

在室溫下向9,10-二氫茚并[1,2-a ]茚1-14 （60 mg，0.27 mol）於AcOH（2 mL）中之攪拌溶液吹掃Cl₂ 氣25分鐘。在起始物質耗盡之後（藉由TLC檢驗），反應混合物用冰水（5 mL）淬滅且用碳酸氫鈉溶液鹼化及用醚（2×20 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（20 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經層析純化以獲得4b,9a-二氯-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a ]茚INT-5 。TLC ： 5% EtOAc/石油醚；Rf = 0.5。LCMS ：（ ESI）：m/z 274（M+H）⁺ 。實例 2 ： 1-(1,2- 二氟 -9a ,10- 二氫 -9H - 茚并 [1,2-a ] 茚 -4b- 基 )-5- 羥基 -3- 甲基 -2,3- 二氫 -1H - 吡啶并 [2,1-f ][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮 （ A6 ）

在-15℃下向5-(苯甲氧基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f ][1,2,4]三嗪-4,6-二酮INT-6 （250 mg，0.877 mmol；Bn，如在上文流程中意謂苯甲基）於DMF（15 mL）中之經攪拌溶液中添加60%之NaH（70 mg，1.75 mmol）且攪拌15分鐘，隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-1,2-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a ]茚INT-4 （327 mg，1.05 mmol）（參見實例14）於DMF（5 mL)中之溶液，隨後攪拌2小時。將反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（40 mL）淬滅且用EtOAc（2×30 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用70% ACN/0.1%甲酸/水溶離純化以獲得5-(苯甲氧基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮2-3 與5-(苯甲氧基)-1-(1,2-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮2-3a 之異構混合物。TLC ： 10% MeOH/MeCl；Rf = 0.4。LCMS ：（ ESI）：m/z 524.39（M+H）⁺ 。

將5-(苯甲氧基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a ]茚-4b(9H )-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f ][1,2,4]三嗪-4,6-二酮2-3 （50 mg，0.096 mmol）於MeOH（5 mL）及EtOAc（5 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（10 mg）處理且在氣囊氫氣氛圍下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH（20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物藉由製備型HPLC純化以獲得1-(1,2-二氟-9a ,10-二氫-9H -茚并[1,2-a ]茚-4b-基)-5-羥基-3-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f ][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A6 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.3。LCMS ：（ ESI）：m/z 436.34（M+H）⁺ 。實例 3 ： 1-(2,7- 二氟 -9a,10- 二氫 -9H - 茚并 [1,2-a ] 茚 -4b- 基 )-5- 羥基 -3- 甲基 -2,3- 二氫 -1H - 吡啶并 [2,1-f ][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A3 ）

在-78℃下向5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮3-1（10 g，66 mmol）於THF（300 mL）中之經攪拌溶液中逐滴添加LDA（33 mL，於THF中2.0 M）且使反應混合物升溫至-20℃持續2小時且再次冷卻至-78℃。現在1小時之時間段內逐滴添加1-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯3-2（17 g，63 mmol，於100 mL THF中）且在-78℃下攪拌反應混合物1小時。隨後使反應混合物升溫至室溫，隨後攪拌2小時。如由TLC所確定反應完成後， 將反應混合物傾入冰冷碳酸氫鈉溶液中，且隨後用乙醚（3×300 mL）萃取，合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以得到粗化合物。所得粗化合物藉由矽膠（100至200目）管柱層析法使用2% EtOAc/石油醚純化以獲得2-(2-溴-5-氟苯甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H -茚-1-酮3-3 。TLC ： 10% EtOAc/石油醚；Rf = 0.5。LCMS （ESI）：m/z 338.93（M+H）⁺ 。

向2-(2-溴-5-氟苯甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H -茚-1-酮3-3 （1 g，2.9 mmol）於無水DMF（30 mL）中之經攪拌溶液中添加NiCl₂ （37 mg，0.29 mmol）及無水Cr₂ Cl₂ （3.6 g，29 mmol），隨後在110℃下攪拌16小時。在起始物質耗盡之後，將反應混合物用冰水淬滅且用醚（2×150 mL）萃取，經合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物未經純化即用於下一步驟以獲得2,7-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a ]茚-4b(9H )-醇3-4 。TLC ： 10% EtOAc/石油醚；Rf = 0.3。LCMS ：（ ESI）：m/z 259.4。

在0℃下向2,7-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H )-醇3-4 （200 mg，0.77 mmol）於DCM（0.2 mL，10體積）中之經攪拌溶液中添加H₃ PO₄ （0.2 mL，10體積）且使其在室溫下攪拌16小時。在起始物質耗盡之後，將反應混合物用冰水（25 mL）淬滅且用醚（2 × 50 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物藉由矽膠（100至200目）管柱層析法純化以獲得2,7-二氟-9,10-二氫茚并[1,2-a ]茚3-5 。TLC ： 5% EtOAc/石油醚；Rf = 0.8。LCMS ：（ ESI）：m/z 241.07（M+H）⁺ 。

在室溫下向2,7-二氟-9,10-二氫茚并[1,2-a]茚3-5 （300 mg，1.25 mmol）於AcOH（9 mL）中之經攪拌溶液中吹掃Cl₂ 氣45分鐘。在起始物質耗盡之後，將反應混合物用冰水（50 mL）淬滅且用碳酸氫鈉溶液鹼化並用醚（2×50 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物藉由層析純化得到4b,9a-二氯-2,7-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a ]茚3-6 。TLC ： 5% EtOAc/石油醚；Rf = 0.5。LCMS ：（ ESI）：m/z 275（M-H₂ O）。

在-15℃下向5-(苯甲氧基)-3-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮INT-6 （200 mg，0.67 mmol）（參見實例1）/無水DMF（1 mL）於中之經攪拌溶液中添加NaH（於礦物油中60%）（56 mg，1.0 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-2,7-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚3-6 （326 mg，1.0 mmol）於無水DMF（1 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。將反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（20 mL）淬滅且用EtOAc（2×20 ml）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（10 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用60% ACN/0.1%甲酸/水溶離純化以獲得5-(苯甲氧基)-1-(2,7-二氟茚并[1,2-a ]茚-4b(9H )-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f ][1,2,4]三嗪-4,6-二酮3-7 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.6。LCMS ：（ ESI）：m/z 524.42（M+H）⁺ 。

將5-(苯甲氧基)-1-(2,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H )-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮3-7 （110 mg，0.21 mmol）於MeOH（2 mL）及EtOAc（2 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（10 mg）處理且在氫氣囊氣氛下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用10% MeOH/DCM（20 mL）洗滌矽藻土板且將洗液在減壓下濃縮。粗化合物藉由製備型HPLC方法純化以獲得1-(2,7-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H )-基)-5-羥基-3-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A3 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.3。LCMS ：（ ESI）：m/z 436.37（M+H）⁺ 。實例 4 ： 1-(1,8- 二氟 -9a,10- 二氫 -9H- 茚并 [1,2-a] 茚 -4b- 基 )-5- 羥基 -3- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A12 ）

在-78℃下向4-氟-2,3-二氫-1H -茚-1-酮4-1 （2.5 g，17 mmol）於THF（100 mL）中之經攪拌溶液中逐滴添加LDA（12.5 mL，於THF中2.0 M），且使反應混合物升溫至-20℃持續2小時並再次冷卻至-78℃。在1小時內逐滴添加1-溴-2-(溴甲基)-3-氟苯4-2 （4.4 g，17 mmol，於25 mL THF中）且在-78℃下攪拌反應混合物1小時。使反應混合物升溫至室溫，隨後攪拌其2小時。反應完成後（如由TLC所確定），將反應混合物傾入冰冷NaHCO₃ 溶液中，且隨後用二乙醚（3×300 mL）萃取。經合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以得到粗化合物。所得粗化合物藉由矽膠（100至200目）管柱層析法使用2% EtOAc/石油醚純化以獲得2-(2-溴-6-氟苯甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮4-3 。TLC ： 10% EtOAc/石油醚；Rf = 0.5。LCMS ：（ ESI）m/z 337.15（M+H）⁺ 。

向2-(2-溴-6-氟苯甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H -茚-1-酮4-3（2 g，5.9 mmol）於無水DMF（20 mL）中之經攪拌溶液中添加NiCl_{2 （} 76 mg，0.59 mmol），繼而添加無水CrCl₂ （7.2 g，59 mmol），且將混合物在110℃下攪拌16小時。在起始物質耗盡之後，將反應混合物用冰水淬滅且用醚（2×150 mL）萃取。經合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物未經純化即用於下一步驟以獲得1,8-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-醇]4-4 。TLC ： 10% EtOAc/石油醚；Rf = 0.3。LCMS ：（ ESI）：m/z 241.18（M-OH）。

在0℃下向1,8-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-醇4-4 （1.8 g，6.97 mmol）於DCM（20 mL，11體積）中之經攪拌溶液中添加H₃ PO₄ （20 mL，11體積），且使混合物在室溫下攪拌2小時。在起始物質耗盡之後，將反應混合物用冰水（100 mL）淬滅且用醚（3×75 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（100 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物藉由矽膠（100至200目）管柱層析法純化以獲得1,8-二氟-9,10-二氫茚并[1,2-a]茚4-5 。TLC ： 5% EtOAc/石油醚；Rf = 0.7。LCMS ：（ ESI）：m/z 241.25（M+H）⁺ 。

在室溫下向1,8-二氟-9,10-二氫茚并[1,2-a]茚4-5 （600 mg，2.5 mmol）於AcOH（20 mL）中之經攪拌溶液中吹掃Cl₂ 氣30分鐘。在起始物質耗盡之後，將反應混合物用冰水（100 mL）淬滅且用碳酸氫鈉溶液鹼化並用醚（2×75 mL）萃取。經合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以獲得650 mg之4b,9a-二氯-1,8-二氟-4b,9,9a,10四氫茚并[1,2a ]茚4-6 。TLC ： 5% EtOAc/石油醚；Rf = 0.5。LCMS （ESI）：m/z 274.88（M-Cl）。

在-20℃下向5-(苯甲氧基)-3-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮INT-6 （500 mg，1.7 mmol）（參見實例1）於無水DMF（10 mL）中之經攪拌溶液中添加NaH（於礦物油中60%）（175 mg，4.0 mmol）且攪拌20分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-1,8-二氟-4b,9,9a,10四氫茚并[1,2a]茚4-6 （543 mg，1.0 mmol）於無水DMF（1 mL）中之溶液，隨後攪拌15分鐘。將反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（10 mL）淬滅且用EtOAc（2×50 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用80% ACN/0.1%甲酸/水溶離純化以獲得5-(苯甲氧基)-1-(1,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮4-7 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.6。LCMS ：（ ESI）：m/z 524.39（M+H）⁺ 。

向5-(苯甲氧基)-1-(1,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H )-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f ][1,2,4]三嗪-4,6-二酮4-7 （80 mg，0.15 mmol）於MeOH（3 mL）及EtOAc（3 mL）中之經攪拌溶液中添加10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（10 mg），且在H₂ 氣囊氣氛下攪拌混合物2小時。反應混合物經由矽藻土過濾，用10% MeOH/DCM（20 mL）洗滌矽藻土板，且將洗液在減壓下濃縮。粗化合物藉由製備型HPLC純化以獲得1-(1,8-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-5-羥基-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A12 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.3。LCMS ：（ ESI）：m/z 436.13（M+H）⁺ 。實例 5 ： 5- 羥基 -3- 甲基 -1-(2,3,6,7- 四氟 -9a,10- 二氫 -9H - 茚并 [1,2-a ] 茚 -4b- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 吡啶并 [2,1-f ][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A8 ）

在0℃下向2-溴-4,5-二氟苯甲酸5-1 （12 g，50.6 mmol）於THF（120 mL）中之經攪拌溶液中添加CDI（12.3 g，75.9 mmol）。將反應混合物加熱至80℃持續4小時。在起始物質耗盡之後，使反應混合物冷卻至0℃，隨後緩慢逐滴添加NaBH₄ （1.87 g，50.6 mmol）/水（10 mL）持續10分鐘，隨後在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。在起始物質耗盡之後，將反應混合物傾倒在冰水中且用EtOAc（2 × 50 mL）萃取並將所分離之有機層用鹽水溶液洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮以得到粗產物。粗化合物藉由管柱層析純化以獲得(2-溴-4,5-二氟苯基)甲醇5-2 。TLC ： 20% EtOAc/己烷；Rf = 0.5。 ¹ H NMR ： 一致（DMSO）。

在0℃下向(2-溴-4,5-二氟苯基)甲醇5-2 （9 g，41 mmol）於DCM（100 mL）中之經攪拌溶液中添加三苯基膦（12.68 g，48.43 mmol）及CBr₄ （16 g，48 mmol）隨後在室溫下攪拌反應混合物16小時。在起始物質耗盡之後，將反應混合物用水淬滅且用DCM（2×30 mL）萃取並將所分離之有機層用鹽水溶液洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮以得到粗產物。粗化合物藉由管柱層析純化以獲得1-溴-2-(溴甲基)-4,5-二氟苯5-3 。TLC ： 5% EtOAc/己烷；Rf = 0.8。 ¹ H NMR ： 一致（CDCl₃ ）。

在-70℃下向5,6-二氟-2,3-二氫-1H -茚-1-酮5-4 （2 g，12 mmol）於THF（20 mL）中之經攪拌溶液中逐滴添加LDA（4.7 mL，於THF中2.5 M，1.2當量）且將反應混合物升溫至-20℃持續2小時並再次冷卻至-78℃。在1小時之時間段內向所述反應混合物逐滴添加1-溴-2-(溴甲基)-4,5-二氟苯5-3（3.4 g，12 mmol，溶解於100 mL THF中）且在-78℃下攪拌反應混合物1小時。使反應混合物升溫至室溫隨後攪拌2小時。反應完成後（如由TLC所確定）， 將反應混合物傾入冰冷NaHCO₃ 溶液中，且隨後用二乙醚（40 mL×3）萃取，且經合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以得到粗產物。所得粗產物藉由矽膠管柱層析純化以獲得2-(2-溴-4,5-二氟苯甲基)-5,6-二氟-2,3-二氫-1H -茚-1-酮5-5 。TLC ： 10% EtOAc/石油醚；Rf = 0.5。LCMS ：（ ESI）：m/z 375.19（M+2）⁺ 。

向2-(2-溴-4,5-二氟苯甲基)-5,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮5-5 （900 mg，2.43 mmol）於無水DMF（10 mL）中之經攪拌溶液中添加NiCl₂ （31 mg，0.24 mmol）及Cr₂ Cl₂ （2.94 g，24.1 mmol），隨後在120℃下攪拌12小時。在起始物質耗盡之後，將反應混合物用冰水淬滅用醚（100 mL×2）萃取，且經合併之有機層用Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以獲得2,3,6,7-四氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a ]茚-4b-醇5-6 。粗化合物不經任何純化即用於下一步驟。TLC ： 15% EtOAc/石油醚；Rf = 0.3。LCMS ：（ ESI）：m/z 277.31（M-H₂ O）。

在0℃下向2,3,6,7-四氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚-4b-醇5-6 （1 g粗產物，3.4013 mmol）於DCM（20 mL，20體積）中之經攪拌溶液中添加H₃ PO₄ （10 mL，10體積）且使其達到室溫，隨後攪拌12小時。在起始物質耗盡之後（如由TLC所確定）將反應混合物用冰水（25 mL）淬滅且用DCM（2×100 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由層析純化以獲得2,3,6,7-四氟-9,10-二氫茚并[1,2-a ]茚5-7 。TLC ： 5% EtOAc/石油醚；Rf = 0.8。LCMS ：（ ESI）：m/z 275.54（M-H）^- 。

在室溫下向2,3,6,7-四氟-9,10-二氫茚并[1,2-a ]茚5-7 （350 mg，1.268 mmol）於AcOH（3 ml）中之經攪拌溶液中吹掃Cl₂ 氣持續25分鐘。在起始物質耗盡之後（藉由TLC監測）將反應混合物用冰水（10 mL）淬滅且用碳酸氫鈉溶液鹼化並用醚（2×20 ml）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（20 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由層析純化得到4b,9a-二氯-2,3,6,7-四氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a ]茚5-8 。TLC ： 5% EtOAc/石油醚；Rf = 0.5。LCMS ：（ ESI）：m/z 363.53（M-HCl）⁺ 。

在-15℃下向5-(苯甲氧基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮INT-6 （300 mg，1.05 mmol）於DMF (10 mL）中之經攪拌溶液中添加60%之NaH（105 mg，2.63 mmol）且攪拌15分鐘。在-15℃下添加4b,9a-二氯-2,3,6,7-四氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚5-8 （365 mg，1.05 mmol）於DMF（5 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。將反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（40 mL）淬滅且用EtOAc（2×30 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用65% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-(2,3,6,7-四氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮5-9 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.4。LCMS ：（ ESI）：m/z 560.37（M+H⁺ ）。

將5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-(2,3,6,7-四氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮5-9 （120 mg，0.214 mmol）於MeOH（5 mL）及EtOAc（5 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（20 mg）處理且在氣囊氫氣氛圍下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用10% MeOH/DCM（20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物經由製備型HPLC來純化以獲得5-羥基-3-甲基-1-(2,3,6,7-四氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A8 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.3。LCMS ：（ ESI）：m/z 472.03（M+H）⁺ 。實例 6 ： 3- 苯甲基 -1-(9a,10- 二氫 -9H- 茚并 [1,2-a] 茚 -4b- 基 )-5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A4 ）

向甲基-1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲酸酯INT-6 （200 mg，0.72 mmol）（參見實例1）於MeOH（4 mL）中之經攪拌溶液中添加DBU（0.027 mL，0.18 mmol）及苯甲胺（1.56 g，14.6 mmol），隨後在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除揮發物且粗化合物經逆相層析法藉由用43% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得1-胺基-N-苯甲基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺6-1 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.3。LCMS ：（ ESI）：m/z 350.10（M+H）⁺ 。

在微波小瓶中，向1-胺基-N-苯甲基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺6-1 （500 mg，1.43 mmol）於乙醇（5 mL）中之經攪拌溶液中添加三聚甲醛（47 mg，1.57 mmol），隨後在140℃下在微波中照射30分鐘。在起始物質耗盡後，在減壓下濃縮反應混合物。粗化合物經由逆相層析法藉由用43% ACN/0.1%甲酸/水溶離純化以獲得3-苯甲基-5-(苯甲氧基)-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮6-2 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.7。LCMS ：（ ESI）：m/z 362.11（M+H）⁺ 。

在-15℃下向3-苯甲基-5-(苯甲氧基)-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮6-2 （150 mg，0.4155 mmol）於無水DMF（1 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（41 mg，1.0 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-5 （171 mg，0.623 mmol）（參見實例1）於無水DMF（1 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（20 mL）淬滅且用EtOAc（2×20 ml）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（10 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經逆相層析法藉由用62% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得3-苯甲基-5-(苯甲氧基)-1-(茚并[1,2-a]茚-4b(9H )-基)-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮6-3 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.6。LCMS ：（ ESI）：m/z 564.2（M+H）⁺ 。

將3-苯甲基-5-(苯甲氧基)-1-(茚并[1,2-a]茚-4b(9H )-基)-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮6-3 （45 mg，0.07 mmol）於MeOH（1.5 mL）及EtOAc（1.5 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w 20% Pd(OH)₂ /碳（10 mg）處理且在氫氣囊壓力下保持1小時。反應混合物經由矽藻土板過濾且用10% MeOH/DCM（20 mL）洗滌且在減壓下濃縮。粗化合物藉由製備型HPLC來純化以獲得3-苯甲基-1-(9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H )-基)-5-羥基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A4 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.3。LCMS ：（ ESI）：m/z 476.42（M+H）⁺ 。實例 7 ： 3- 環丙基甲基 -1-(9a,10- 二氫 -9H- 茚并 [1,2-a] 茚 -4b- 基 )-5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A2 ）

向甲基-1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲酸酯INT-1 （750 mg，2.73 mmol）（參見實例1）於MeOH（15 mL）中之經攪拌溶液中添加DBU（109 mg，0.68 mmol）及環丙基甲胺（3.89 g，54.7 mmol），隨後在室溫下攪拌16小時。在減壓下蒸餾出反應混合物。粗化合物經逆相層析法藉由用43% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得1-胺基-3-(苯甲氧基)-N-(環丙基甲基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺7-1 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.4。LCMS ：（ ESI）：m/z 314.03（M+H）⁺ 。

在微波小瓶中，向1-胺基-3-(苯甲氧基)-N-(環丙基甲基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺7-1 （400 mg，1.28 mmol）於乙醇（4 mL）中之經攪拌溶液中添加三聚甲醛（42 mg，1.4 mmol），隨後在140℃下在微波中攪拌30分鐘。在起始物質耗盡後，在減壓下濃縮反應混合物。粗化合物經由逆相層析法藉由用32% ACN/0.1%甲酸/水溶離純化以獲得5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮7-2 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.6。LCMS ：（ ESI）：m/z 326.49（M+H）⁺ 。

在-15℃下向5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮7-2 （250 mg，0.769 mmol）於無水DMF（2 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（77 mg，1.9 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-5 （316 mg，1.15 mmol）（參見實例1）於無水DMF（1 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（20 mL）淬滅且用EtOAc（2×20 ml）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（20 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經逆相層析法藉由用57% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-1-(茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮7-3 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.6。LCMS ：（ ESI）：m/z 528.45（M+H）⁺ 。

將5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-1-(茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮7-3 （50 mg，0.094 mmol）於MeOH（1 mL）及EtOAc（1 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（10 mg）處理且在氫氣囊氣氛下保持1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用10% MeOH/DCM（20 mL）洗滌且在減壓下濃縮。粗化合物經由製備型HPLC方法來純化以獲得3-(環丙基甲基)-1-(9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H )-基)-5-羥基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f ][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A2 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.5。LCMS ：（ ESI）：m/z 440.16（M+H）⁺ 。實例 8 ： 1-(9a,10- 二氫 -9H - 茚并 [1,2-a ] 茚 -4b- 基 )-5- 羥基 -3-( 四氫 - 哌喃 -4- 基甲基 )-2,3- 二氫 -1H - 吡啶并 [2,1-f ][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A5 ）

向甲基-1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-1-4-二氫吡啶-2-甲酸酯INT-1 （1 g，3.64 mmol）（參見實例1）於四氫呋喃（10 mL）及水（3 ml）中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰（0.25 g，10.94 mmol），隨後在室溫下攪拌16小時。在減壓下蒸餾出反應混合物，向粗產物添加水（25 mL），隨後用1 N水溶液酸化直至約pH 2。藉由過濾收集HCl及所得固體以獲得1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-羧酸8-1 。TLC ： 15% MeOH/DCM及1滴乙酸；Rf = 0.5。LCMS ：（ ESI）：m/z 314.03（M+H）⁺ 。

向1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-羧酸8-1 （50 mg，0.19 mmol）於DMF（2 mL）中之經攪拌溶液中添加HATU（109 mg，0.288 mmol）、二異丙基乙胺（0.08 mL，0.48 mmol）及(四氫-2H -哌喃-4-基)甲胺（110.7 mg，0.962 mmol），隨後在室溫下攪拌16小時。在減壓下完全蒸餾出反應混合物。粗化合物經逆相層析法藉由用38% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-N-((四氫-2H -哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺8-2 。TLC ： 15% MeOH/DCM及1滴NH₃ 水溶液；Rf = 0.5。LCMS ：（ ESI）：m/z 358.16（M+H）⁺ 。

在微波小瓶中，向1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-N-((四氫-2H -哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺8-2 （500 mg，1.40 mmol）於乙醇（5 mL）中之經攪拌溶液中添加三聚甲醛（42 mg，1.40 mmol），隨後在140下在微波中攪拌30分鐘。在起始物質耗盡後，在減壓下濃縮反應混合物。粗化合物經逆相層析法藉由用43% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-3-((四氫-2H -哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮8-3 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.4。LCMS ：（ ESI）：m/z 370.5（M+H）⁺ 。

在-15℃下向5-(苯甲氧基)-3-((四氫-2H -哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮8-3 （225 mg，0.609 mmol）於無水DMF（2 mL）中之經攪拌溶液中添加NaH（於礦物油中60%）（61 mg，1.5 mmol）且攪拌15分鐘。在-15℃下隨後添加4b,9a-二氯-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-5（250 mg，0.914 mmol）（參見實例1）於無水DMF（1 mL）中之溶液，隨後在相同溫度下攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（20 mL）淬滅且用EtOAc（2×20 ml）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（20 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物藉由100至200矽膠管柱層析藉由用2% MeOH/DCM溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-1-(茚并[1,2-a]茚-4b(9H )-基)-3-((四氫-2H -哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮8-4 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.5。LCMS ：（ ESI）：m/z 572.5（M+H）⁺ 。

將5-(苯甲氧基)-1-(4b,9-二氫茚并[1,2-a]茚-4b-基)-3-((四氫-2H -哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H -吡啶并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮8-4 （140 mg，0.245 mmol）於MeOH及EtOAc（1:1）（30 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（20 mg）處理且在H₂ 氣囊氣氛下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾；用10% MeOH/DCM（20 mL）洗滌矽藻土板且將洗液在減壓下濃縮。粗化合物藉由製備型HPLC方法純化以獲得1-(9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H )-基)-5-羥基-3-((四氫-2H -哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A5 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.3。LCMS ：（ ESI）：m/z 484.45（M+H）⁺ 。實例 9 ： 1-(9a,10- 二氫 -9H - 茚并 [1,2-a ] 茚 -4b- 基 )-5- 羥基 -3-(2- 苯氧基 - 乙基 )-2,3- 二氫 -1H - 吡啶并 [2,1-f ][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A7 ）

向1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲酸甲酯INT-1 （200 mg，0.729 mmol）（參見實例1）之經攪拌溶液中添加DBU（22 mg，0.145 mmol）及2-苯氧基乙烷-1-胺（1 g，7.29 mmol），隨後在室溫下攪拌12小時。在減壓下蒸餾出反應混合物。粗化合物藉由逆相層析法藉由用10% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得純1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-N-(2-苯氧基乙基)-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺9-1 。TLC ： 5% MeOH/DCM；Rf = 0.4。LCMS ：（ ESI）：m/z 380.49（M+H）⁺ 。

在微波小瓶中，向1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-N -(2-苯氧基乙基)-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺9-1 （500 mg，1.32 mmol）於乙醇（2.5 mL）中之經攪拌溶液中添加三聚甲醛（4.3 mg，1.45 mmol），隨後在微波條件下在140℃下照射30分鐘。在起始物質耗盡後，在減壓下濃縮反應混合物。粗化合物藉由逆相層析法藉由用50% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-3-(2-苯氧基乙基)-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮9-2 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.5。LCMS ：（ ESI）：m/z 392.3（M+H）⁺ 。

在-15℃下向5-(苯甲氧基)-3-(2-苯氧基乙基)-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮9-2 （150 mg，0.383 mmol）於無水DMF（5 mL）中之經攪拌溶液中添加NaH（於礦物油中60%）（30.6 g，1.28 mmol）且攪拌10分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-5 （157 mg，0.575 mmol）（參見實例1）於無水DMF（2 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（10 mL）淬滅且用EtOAc（2×20 ml）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（25 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物藉由逆相層析法藉由用70% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-1-(茚并[1,2-a]茚-4b(9H )-基)-3-(2-苯氧基乙基)-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮9-3 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.3。LCMS ：（ ESI）：m/z 594.4（M+H）⁺ 。

將5-(苯甲氧基)-1-(茚并[1,2-a]茚-4b(9H )-基)-3-(2-苯氧基乙基)-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮9-3 （2×50 mg，0.084 mmol）於MeOH（2.5 mL）及EtOAc（2.5 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（12 mg）處理且在氫氣囊氣氛下攪拌2小時。反應混合物經由矽藻土過濾；用10% MeOH/DCM（25 mL）洗滌矽藻土板且在減壓下濃縮洗液。粗化合物藉由製備型HPLC來純化以獲得1-(9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H )-基)-5-羥基-3-(2-苯氧基乙基)-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A7 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.2。LCMS ：（ ESI）：m/z 506.42（M+H）⁺ 。實例 10 ： 3- 環丙基甲基 -1-(1,2- 二氟 -9a,10- 二氫 -9H - 茚并 [1,2-a] 茚 -4b- 基 )-5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H - 吡啶并 [2,1-f ][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A9 ）

在-15℃下向5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮7-2 （200 mg，0.6153 mmol）於DMF（3 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（61 mg，1.5 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-1,2-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-4 （247 mg，0.800 mmol）（參見實例14）於DMF（1 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（20 mL）淬滅且用EtOAc（2×20 ml）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（20 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用58% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-1-(1,2-二氟-4b,9-二氫茚并[1,2-a]茚-4b-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮10-1 與5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮10-1a 之異構混合物。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.6。LCMS ：（ ESI）：m/z 564.60（M+H）⁺ 。

將5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-1-(1,2-二氟-4b,9-二氫茚并[1,2-a]茚-4b-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮10-1 及5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮10-1a （50 mg，0.089 mmol）於MeOH（1 mL）及EtOAc（1 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（20 mg）處理且在氣囊氫氣氛圍下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用10% MeOH/DCM（20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物經由製備型HPLC方法純化以獲得3-(環丙基甲基)-1-(1,2-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚-4b-基)-5-羥基-2,3-二氫-1H-吡啶并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A9 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.5。LCMS ：（ ESI）：m/z 476.38（M+H）⁺ 。實例 11 ： 3- 環丙基甲基 -1-(2,3- 二氟 -9a,10- 二氫 -9H- 茚并 [1,2-a] 茚 -4b- 基 )-5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A13 ）

在-15℃下向5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮7-2 （300 mg，0.9 mmol）於DMF（6 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（92 mg，2.3 mmol）且攪拌20分鐘。隨後在-20℃下添加4b,9a-二氯-1,2-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-3 （286 mg，0.9 mmol）（參見實例13）於DMF（3 mL）中之溶液，隨後攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（20 mL）淬滅且用EtOAc（2×20 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（20 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用76% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮11-1 與5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮11-1a 之異構混合物。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.6。LCMS ：（ ESI）：m/z 564.44（M+H）⁺ 。

將5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮11-1及5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮11-1a （50 mg，0.089 mmol）於MeOH（3 mL）及EtOAc（3 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（10 mg）處理且在氣囊H₂ 氣氛下攪拌2小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用10% MeOH/DCM （20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物經由製備型HPLC方法純化以獲得3-(環丙基甲基)-1-(2,3-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-5-羥基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A13 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.5。LCMS ：（ ESI）：m/z 476.13（M+H）⁺ 。實例 12 ： 1-(1,2- 二氟 -9a,10- 二氫 -9H- 茚并 [1,2-a] 茚 -4b- 基 )-3- 乙基 -5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A14 ）

向1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲酸甲酯INT-1 （2.0 g，7.3 mmol）於DBU（0.227 mL，1.46 mmol）中之經攪拌溶液中添加乙胺（30 mL，15體積），且隨後在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。在減壓下完全蒸餾出反應混合物。粗化合物經由逆相層析法藉由用40% ACN/0.1%甲酸/水溶離純化以獲得1-胺基-3-(苯甲氧基)-N-乙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺12-1 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.2。LCMS ：（ ESI）：m/z 288.43（M + H）。

在微波小瓶中，將1-胺基-3-(苯甲氧基)-N-乙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺12-1 （500 mg，1.74 mmol）添加於乙醇（15 mL）中，隨後添加三聚甲醛（52 mg，1.7 mmol），隨後在140℃下在微波反應器下照射30分鐘。在起始物質耗盡後，在減壓下濃縮反應混合物。粗化合物經由逆相層析法藉由用30% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-3-乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮12-2 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.3。LCMS ：（ ESI）：m/z 300.42（M+H）⁺ 。

在-15℃下向5-(苯甲氧基)-3-乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮12-2 （400 mg，1.34 mmol）於DMF（15 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（133 mg，3.34 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-1,2-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-4 （497 mg，1.61 mmol）（參見實例14）於DMF（5 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（40 mL）淬滅且用EtOAc（2×30 ml）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用65% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮12-3 與5-(苯甲氧基)-1-(1,2-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮12-3a 之異構混合物。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.4。LCMS ：（ ESI）：m/z 538.43（M+H）⁺ 。

將5-(苯甲氧基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮12-3 與5-(苯甲氧基)-1-(1,2-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮12-3a （60 mg，0.11 mmol）於MeOH（2 mL）及EtOAc （2 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（10 mg）處理且在氫氣囊壓力下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH（20 mL）洗滌矽藻土床並在減壓下濃縮濾液。粗化合物藉由製備型HPLC純化以獲得化合物1-(1,2-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-乙基-5-羥基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A14 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.3。LCMS ：（ ESI）：m/z 450.09（M+H）⁺ 。實例 13 ： 1-(2,3- 二氟 -9a,10- 二氫 -9H- 茚并 [1,2-a] 茚 -4b- 基 )-3- 乙基 -5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A10 ）

在-15℃下向5-(苯甲氧基)-3-乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮12-2 （320 mg，1.07 mmol）於DMF（15 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（107 mg，2.68 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-2,3-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-3 （398 mg，1.28 mmol）於無水DMF（5 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（40 mL）淬滅且用EtOAc（2×30 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用65% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟-4b,9-二氫茚并[1,2-a]茚-4b-基)-3-乙基-2,3-二氫-1H -吡啶并[1,2-f ][1,2,4]三嗪-4,6-二酮13-1 及5-(苯甲氧基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮13-1a 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.4。LCMS ：（ ESI）：m/z 538.14（M+H）⁺ 。

將5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟-4b,9-二氫茚并[1,2-a]茚-4b-基)-3-乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮13-1 及5-(苯甲氧基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮13-1a （70 mg，0.13 mmol）於MeOH（5 mL）及EtOAc（5 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（20 mg）處理且在氣囊H₂ 氣氛下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH（20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物用乙醚濕磨以獲得1-(2,3-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚-4b-基)-3-乙基-5-羥基-2,3-二氫-1H-吡啶并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A10 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.3。LCMS ：（ ESI）：m/z 450.09（M+H）⁺ 。INT-3 準備

在0℃下向吡啶（0.4 mL，4.97 mmol）及哌啶（0.2 mL，2.02 mmol）之經攪拌溶液中添加丙二酸（732 mg，7.04 mmol）及3,4-二氟苯甲醛1 （500 mg，3.52 mmol）。將反應混合物回流6小時。用1 N HCl酸化反應混合物直至pH 2且將所得固體過濾、用水（250 mL）洗滌且乾燥以獲得3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸2 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.2。LCMS ：（ ESI）：m/z 185.14（M+H）⁺ 。

將3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸2 （300 mg，1.63 mmol）於MeOH及EtOAc（1:1，5 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之Pd/C（30 mg）處理且在氫氣囊氣氛下攪拌4小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用THF（20 mL）洗滌矽藻土板且在減壓下濃縮以獲得3-(3,4-二氟苯基)丙酸3 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.25。LCMS ：（ ESI）：m/z 187.19（M+H）⁺ 。

在0℃下向3-(3,4-二氟苯基)丙酸3 （5.4 g，29.0 mmol）於DCM（50 mL）中之經攪拌溶液中添加SOCl₂ （10.5 mL，145 mmol）且將反應混合物加熱至80℃持續3小時。在起始物質耗盡之後，將反應混合物在真空壓力下濃縮且隨後將粗化合物加入DCM且冷卻至0℃，隨後在0℃下分批添加AlCl₃ （4.63 g，34.8 mmol）至反應混合物且在室溫下攪拌16小時。在起始物質耗盡之後，將反應混合物傾入冰水中且用DCM萃取。將有機層用鹽水溶液洗滌、用Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮以得到粗產物。粗化合物藉由管柱層析純化以獲得5,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮4 。TLC ： 20% EtOAc/石油醚；Rf = 0.5。LCMS ：（ ESI）：m/z 169.1（M+H）⁺ 。

在0℃至室溫下向5,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮4 （1 g，6 mmol）於MeOH（25 mL）中之經攪拌溶液中逐滴緩慢添加於MeOH（20 mL）中之甲醇鈉（96 mg，1.8 mmol）及2-溴苯甲醛（1.14 g，6.24 mmol）持續16小時。反應混合物用1 N HCl（5 mL）酸化至pH 3至4，且將所沈澱固體過濾並乾燥以獲得(E)-2-(2-溴苯甲基茚)-5,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮5 。TLC ： 20% EtOAc/石油醚；Rf = 0.6。LCMS ：（ ESI）：m/z 335.17（M+H）⁺ 。

將(E)-2-(2-溴苯甲基茚)-5,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮5 （1 g，3 mmol）於THF及EtOAc（1:1，50 mL）中之經攪拌溶液用 PtO₂ （100 mg）處理且在氣囊氫氣氛圍下攪拌3小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用THF（30 mL）洗滌矽藻土床並在減壓下濃縮且粗產物藉由二氧化矽管柱純化以獲得2-(2-溴苯甲基)-5,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮6 。TLC ： 20% EtOAc/石油醚Rf：0.65。LCMS ：（ ESI）：m/z 336.9（M+H）⁺ 。

向2-(2-溴苯甲基)-5,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮6 （4.5 g，13 mmol）於無水DMF（60 mL）中之經攪拌溶液中添加NiCl₂ （172.7 mg，1.339 mmol）及Cr₂ Cl₂ （16.3 g，134 mmol），隨後在120℃下攪拌12小時。在起始物質耗盡之後，反應混合物用冰水淬滅用醚（2×200 mL）萃取。有機層用冰冷水（2×100 mL）、鹽水溶液洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮以獲得粗2,3-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-醇7 。TLC ： 20% EtOAc/石油醚；Rf = 0.2。LCMS ：（ ESI）：m/z 241.21（M-OH）⁺ 。

在0℃下向2,3-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-醇7 （粗）（6 g，23 mmol）於DCM（60 mL）中之經攪拌溶液中添加H₃ PO₄ （60 mL）且攪拌2小時。在起始物質耗盡之後（如由TLC所確定）反應混合物用冰水（200 mL）淬滅且用EtOAc（2×300 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（100 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經二氧化矽藉由用2% EtOAc/石油醚溶離來純化以獲得2,3-二氟-9,10-二氫茚并[1,2-a]茚8 。TLC ： 5% EtOAc/石油醚；Rf = 0.4。LCMS ：（ ESI）：m/z 241.21（M+H）⁺ 。

在室溫下向2,3-二氟-9,10-二氫茚并[1,2-a]茚8 （3.6 g，15 mmol）於AcOH（28 ml）中之經攪拌溶液中吹掃Cl₂ 氣25分鐘（使用NaClO₄ 及濃HCl原位產生氯氣）。在起始物質耗盡之後（如由TLC所確定）反應混合物用冰水（100 mL）淬滅且用碳酸氫鈉溶液鹼化及用醚（2×200 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（60 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由層析純化以獲得4b,9a-二氯-2,3-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-3 。TLC ： 100%石油醚；Rf = 0.3。實施例 14 ： 3- 苯甲基 -1-(1,2- 二氟 -9a,10- 二氫 -9H - 茚并 [1,2-a ] 茚 -4b- 基 )-5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H - 吡啶并 [2,1-f ][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A11 ）

在-15℃下向3-苯甲基-5-(苯甲氧基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f ][1,2,4]三嗪-4,6-二酮6-2 （400 mg，1.11 mmol）於DMF（4 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（110 mg，2.77 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-1,2-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a ]茚INT-4 （446 mg，1.44 mmol）（見下文）於DMF（4 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（20 mL）淬滅且用EtOAc（2×50 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（10 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用80% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得3-苯甲基-5-(苯甲氧基)-1-(1,2-二氟-4b,9-二氫茚并[1,2-a]茚-4b-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮14 -1 及3-苯甲基-5-(苯甲氧基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮14-1a 。TLC ： 5% MeOH/DCM；Rf = 0.4。LCMS ：（ ESI）：m/z 600.38（M+H）⁺ 。

將3-苯甲基-5-(苯甲氧基)-1-(1,2-二氟-4b,9-二氫茚并[1,2-a ]茚-4b-基)-2,3-二氫-1H -吡啶并[1,2-f ][1,2,4]三嗪-4,6-二酮14-1 及3-苯甲基-5-(苯甲氧基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮14-1a （80 mg，0.13 mmol）於MeOH（5 mL)及EtOAc（5 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（10 mg）處理且在氣囊氫氣氛圍下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用10% MeOH/DCM（20 mL）洗滌矽藻土床且將洗液在減壓下濃縮。粗化合物經由製備型HPLC方法純化以獲得3-苯甲基-1-(1,2-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a ]茚-4b-基)-5-羥基-2,3-二氫-1H -吡啶并[1,2-f ][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A11 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.3。LCMS ：（ ESI）：m/z 512.08（M+H）⁺ 。合成 INT-4

在-78℃下向4,5-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮2 （3.75 g，22.3 mmol）於THF（110 mL）中之經攪拌溶液中逐滴添加LDA（16.7 mL，於THF中2 M，1.5當量）且使反應混合物升溫至-20℃持續2小時並再次冷卻至-78℃。在1小時之時間段內向彼混合物逐滴添加溶解於100 mL THF中之1-溴-2-(溴甲基)苯1 （5.57 g，22.3 mmol）且在-78℃下攪拌反應混合物1小時。隨後使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。如由TLC所確定反應完成後， 將反應混合物傾入冰冷碳酸氫鈉溶液中，且隨後用二乙醚（100 mL×3）萃取，經合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以得到粗產物。所得粗產物藉由矽膠管柱層析純化以獲得2-(2-溴苯甲基)-4,5-二氟-2,3二氫-1H-茚-1-酮3 。TLC ： 5% EtOAc/石油醚；Rf = 0.5。LCMS ：（ ESI）：m/z 339.30（M+2）⁺ 。

向2-(2-溴苯甲基)-4,5-二氟-2,3二氫-1H-茚-1-酮3 （1.3 g，3.9 mmol）於無水DMF（10 mL）中之經攪拌溶液中添加NiCl₂ （49 mg，0.39 mmol）及CrCl₂ （4.7 g，39 mmol），隨後在120℃下攪拌12小時小時。在起始物質耗盡之後，反應混合物用冰水淬滅用醚（2×200 mL）萃取。經合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。所得粗產物藉由矽膠管柱層析純化以獲得1,2-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚-4b-醇4 。TLC ： 5% EtOAc/石油醚；Rf = 0.1。LCMS ：（ ESI）：m/z 241.31（M-OH）。

在0℃下向1,2-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚-4b-醇4 （500 mg，1.94 mmol）於DCM（10 mL）中之攪拌溶液添加H₃ PO₄ （10 mL，10體積），使其達至室溫且攪拌12小時。在起始物質耗盡之後，將反應混合物用冰水（25 mL）淬滅且用DCM（2×100 mL）萃取。經合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以獲得1,2-二氟-9,10-二氫茚并[1,2-a]茚5 。TLC ： 5% EtOAc/石油醚；Rf = 0.7。LCMS ：（ ESI）：m/z 241.34（M+H）⁺ 。

在室溫下向1,2-二氟-9,10-二氫茚并[1,2-a]茚5（850 mg，3.54 mmol）於AcOH （15 mL）中之攪拌溶液吹掃Cl₂ 氣25分鐘。在起始物質耗盡之後（如由TLC所確定）將反應混合物用冰水（10 mL）淬滅，用NaHCO₃ 溶液鹼化且用醚（2×100 mL）萃取。經合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以獲得4b,9a-二氯-1,2-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚（INT-4 ）。TLC ： 5% EtOAc/石油醚；Rf = 0.5。LCMS ：（ ESI）：m/z 275.33（M-Cl）⁺ 。實例 15 ： 1-(1,2- 二氟 -9a,10- 二氫 -9H- 茚并 [1,2-a] 茚 -4b- 基 )-5- 羥基 -3-( 四氫 - 哌喃 -4- 基甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A15 ）

在-15℃下向5-(苯甲氧基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮8-3 （600 mg，1.63 mmol）於DMF（15 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（162 mg，4.07 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-1,2-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-4 （605 mg，1.95 mmol）（參見實例14）於DMF（5 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（40 mL）淬滅且用EtOAc（2×30 ml）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用65% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮15-1 與5-(苯甲氧基)-1-(1,2-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮15-1a 之異構混合物。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.4。LCMS ：（ ESI）：m/z 608.14（M+H）⁺ 。

將5-(苯甲氧基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮15-1 與5-(苯甲氧基)-1-(1,2-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮15-1a （80 mg，0.13 mmol）於MeOH（2 mL）及EtOAc（2 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（10 mg）處理且在氫氣氛圍（氣囊壓力）下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH（20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物藉由製備型HPLC純化以獲得化合物1-(1,2-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-5-羥基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A15 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.3。LCMS ：（ ESI）：m/z 520.13（M+H）⁺ 。實例 16 ： 1-(2,3- 二氟 -9a,10- 二氫 -9H- 茚并 [1,2-a] 茚 -4b- 基 )-5- 羥基 -3-( 四氫 - 哌喃 -4- 基甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A16 ）

在-15℃下向5-(苯甲氧基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮8-3 （600 mg，1.626 mmol）於DMF（15 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（162 mg，4.07 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-2,3-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-3 （605 mg，1.95 mmol）（參見實例13）於DMF（5 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（40 mL）淬滅且用EtOAc（2×30 ml）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用65% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮16-1 與5-(苯甲氧基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮16-1a 之異構混合物。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.4。LCMS ：（ ESI）：m/z 608.52（M+H）⁺ 。

將5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮16-1 及5-(苯甲氧基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮16-1a （60 mg，0.099 mmol）於MeOH（2 mL）及EtOAc（2 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（10 mg）處理且在氫氣氛圍（氣囊壓力）下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH（20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物藉由製備型HPLC純化以獲得化合物1-(2,3-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-5-羥基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A16 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.3。LCMS ：（ ESI）：m/z 520.13（M+H）⁺ 。實例 17 ： 1-(1,2- 二氟 -9a,10- 二氫 -9H- 茚并 [1,2-a] 茚 -4b- 基 )-3-(4- 氟 - 苯甲基 )-5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A17 ）

向1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲酸甲酯INT-1 （3.5 g，13 mmol）（參見實例1）與(4-氟苯基)甲胺（8 g，63.8686 mmol）之攪拌混合物添加DBU（1 mL），隨後在室溫下攪拌16小時。反應混合物直接經由逆相層析法藉由用70% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得1-胺基-3-(苯甲氧基)-N-(4-氟苯甲基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺17-1 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.5。LCMS ：（ ESI）：m/z 368.38（M+H）⁺ 。

在微波小瓶中，向1-胺基-3-(苯甲氧基)-N-(4-氟苯甲基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺17-1（500 mg，1.36 mmol）於乙醇（10 mL）中之經攪拌溶液中添加三聚甲醛（45 mg，1.5 mmol），隨後在140下在微波中攪拌30分鐘。在起始物質耗盡後，在減壓下濃縮反應混合物。粗化合物經由逆相層析法藉由用55% ACN/0.1%甲酸/水溶離純化以獲得5-(苯甲氧基)-3-(4-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮17-2 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.5。LCMS ：（ ESI）：m/z 380.08（M+H）⁺ 。

在-15℃下向5-(苯甲氧基)-3-(4-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮17-2 （400 mg，1.055 mmol）於DMF（5 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（126 mg，3.17 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-1,2-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-4 （425 mg，1.37 mmol）（參見實例14）於DMF（5 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（100 mL）淬滅且用EtOAc（2×60 ml）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用82% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得具有雜質之化合物。粗化合物經由60-120矽膠管柱層析藉由用1% MeOH/DCM溶離再次純化以獲得5-(苯甲氧基)-1-(1,2-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(4-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮17-3 與5-(苯甲氧基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(4-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮17-3a 之異構混合物。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.65。LCMS ：（ ESI）：m/z 618.14（M+H）⁺ 。

將5-(苯甲氧基)-1-(1,2-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(4-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮17-3 與5-(苯甲氧基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(4-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮17-3a （60 mg，0.097 mmol）於MeOH（2 mL）及EtOAc（2 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（12 mg）處理且在H₂ 氣氛（氣囊壓力）下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用10% MeOH/DCM（20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物經由製備型HPLC方法純化以獲得1-(1,2-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(4-氟苯甲基)-5-羥基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A17 。TLC ： 5% MeOH/DCM；Rf = 0.1。LCMS ：（ ESI）：m/z 530.09（M+H）⁺ 。實例 18 ： 1-(2,3- 二氟 -9a,10- 二氫 -9H - 茚并 [1,2-a ] 茚 -4b- 基 )-3-(4- 氟 - 苯甲基 )-5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H - 吡啶并 [2,1-f ][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A23 ）

在-25℃下向5-(苯甲氧基)-3-(4-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f ][1,2,4]三嗪-4,6-二酮17-2 （500 mg，1.319 mmol）於DMF（5 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（160 mg，3.96 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-25℃下添加4b,9a-二氯-2,3-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-3 （613 mg，1.98 mmol）（參見實例13）於DMF（5 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（100 mL）淬滅且用EtOAc（2×60 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用82% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得具有雜質之化合物。粗化合物經由60-120矽膠管柱層析藉由用1% MeOH/二氯甲烷溶離再次純化以獲得5-(苯甲氧基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(4-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮18-1 與5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(4-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮18-1a 之異構混合物。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.5。LCMS ：（ ESI）：m/z 618.42（M+H）⁺ 。

將5-(苯甲氧基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(4-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮18-1 與5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(4-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮18-1a （130 mg，0.210 mmol）於MeOH（5 mL）及EtOAc（5 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（20 mg）處理且在氣囊氫氣氛圍下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用10% MeOH/DCM（20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物經由製備型HPLC方法純化以獲得1-(2,3-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(4-氟苯甲基)-5-羥基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A23 。TLC ： 5% MeOH/DCM；Rf = 0.2。LCMS ：（ ESI）：m/z 530.09（M+H）⁺ 。實例 19 ： 1-(1,2- 二氟 -9a,10- 二氫 -9H - 茚并 [1,2-a ] 茚 -4b- 基 )-3-[2-(4- 氟 - 苯基 )- 乙基 ]-5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H - 吡啶并 [2,1-f ][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A18 ）

向1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲酸甲酯INT-1 （1.4 g，5.109 mmol）及2-(4-氟苯基)乙-1-胺（3.5 g，26 mmol）於中之經攪拌溶液中添加DBU（0.5 mL），隨後在室溫下攪拌16小時。向反應混合物添加水（300 mL）且用EtOAc（2×100 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（100 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用70% ACN/0.1%甲酸/水溶離純化以獲得1-胺基-3-(苯甲氧基)-N-(4-氟苯乙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺19-1 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.5。LCMS ：（ ESI）：m/z 382.52（M+H）⁺ 。

在微波小瓶中，向1-胺基-3-(苯甲氧基)-N-(4-氟苯乙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺19-1 （480 mg，1.26 mmol）於乙醇（5 mL）中之經攪拌溶液中添加三聚甲醛（42 mg，1.4 mmol），隨後在140下在微波中攪拌30分鐘。在起始物質耗盡後，在減壓下濃縮反應混合物。粗化合物經由逆相層析法藉由用62% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-3-(4-氟苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮19-2 。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.5。LCMS ：（ ESI）：m/z 394.38（M+H）⁺ 。

在-25℃下向5-(苯甲氧基)-3-(4-氟苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮19-2 （300 mg，0.763 mmol）於DMF（3 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（76 mg，1.908 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-25℃下添加4b,9a-二氯-1,2-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-4 （274 mg，1.15 mmol）（參見實例14）於DMF（3 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（50 mL）淬滅且用EtOAc（2×30 ml）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用82% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得具有雜質之化合物。粗產物經由60-120矽膠管柱層析藉由用1% MeOH/DCM溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-1-(1,2-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(4-氟苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮19-3 與5-(苯甲氧基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(4-氟苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮19-3a 之異構混合物。TLC ： 10% MeOH/DCM；Rf = 0.6。LCMS ：（ ESI）：m/z 632.16（M+H）⁺ 。

將5-(苯甲氧基)-1-(1,2-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(4-氟苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮19-3 與5-(苯甲氧基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(4-氟苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮19-3a （20 mg，0.032 mmol）於MeOH（2 mL）及EtOAc （1 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（2 mg）處理且在氣囊H₂ 氣氛下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用10% MeOH/MeCl₂ （20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物經由製備型HPLC方法純化以獲得1-(1,2-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(4-氟苯乙基)-5-羥基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A18 。TLC ： 10% MeOH/DCM；R_f ：0.5。LCMS （ESI）：m/z 544.14（M+H）⁺ 。實例 20 ： 1-(2,3- 二氟 -9a,10- 二氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H)- 基 )-5- 羥基 -3- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A19 ）

在-20℃下向5-(苯甲氧基)-3-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮INT-6 （500 mg，1.7 mmol）於無水DMF（10 mL）中之經攪拌溶液中添加NaH（於礦物油中60%）（175 mg，4.0 mmol）且攪拌20分鐘。隨後在-20℃下添加4b,9a-二氯-2,3-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-3 （543 mg，1.0 mmol）於無水DMF（5 mL）中之溶液且攪拌1小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（10 mL）淬滅且用EtOAc（2×50 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用82% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得異構體5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮（20-1 ）與5-(苯甲氧基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮（20-1a ）之混合物。TLC 系統： 10 % MeOH/DCMRf ： 0.5， LCMS （ESI）：m/z 524.43（M+H）⁺

將5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮（20-1）與5-(苯甲氧基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮（20-1A ）（90 mg，0.172 mmol）於MeOH（0.5 mL）及EtOAc（0.5 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（18 mg）處理且在氣囊氫氣氛圍下攪拌2小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用10% MeOH/DCM（20 mL）洗滌矽藻土床並在減壓下濃縮。粗化合物經由製備型HPLC方法純化以獲得1-(2,3-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-5-羥基-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A19 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMR_f ： 0.5，LCMS （ESI）：m/z 436.06（M+H）⁺ 。實例 21 ： 1-(3,6- 二氟 -9a,10- 二氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H)- 基 )-5- 羥基 -3- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A20 ）

在0℃下向6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮21-1 （5 g，33.3333 mmol）於MeOH（100 mL）中之經攪拌溶液中逐滴緩慢添加於MeOH（100 mL）中之甲醇鈉（540 mg，9.999 mmol）及2-溴-4-氟苯甲醛（7.03 g，34.999 mmol）且在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用1 N HCl（5 mL）酸化至pH（3至4）且裝入水（100 mL），經過濾及乾燥以獲得(E)-2-(2-溴-4-氟苯亞甲基)-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮21-2 。TLC 系統： 10% EtOAc/石油醚Rf ： 0.4，LCMS （ESI）：m/z 334.92（M+H）⁺

將(E)-2-(2-溴-4-氟苯亞甲基)-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮21-2 （5 g，14.97 mmol）於THF及EtOAc（1:1，200 mL）中之經攪拌溶液用PtO₂ （500 mg）處理且在氣囊氫氣壓力下攪拌6小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用THF（100 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析純化以獲得2-(2-溴-4-氟苯甲基)-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮21-3。TLC 系統： 10% EtOAc/石油醚Rf ： 0.42，LCMS （ESI）：m/z 336.93（M+H）⁺

向2-(2-溴-4-氟苯甲基)-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮21-3 （2.5 g，7.4404 mmol）於無水DMF（30 mL）中之經攪拌溶液中添加NiCl₂ （95.98 mg，0.744 mmol）及CrCl₂ （9.077 g，74.404 mmol），隨後在120℃下攪拌12小時。在起始物質耗盡之後，反應混合物用冰水淬滅且用醚（2×200 mL）萃取。有機層用冰冷水（100 mL×2）、鹽水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以獲得粗3,6-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-醇21-4 。TLC 系統： 30% EtOAc/石油醚Rf ： 0.2，LCMS （ESI）：m/z 241.21（M-OH）

在0℃下向3,6-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-醇21-4 （粗）（1.7 g，6.5891 mmol）於DCM（20 mL）中之經攪拌溶液中添加H₃ PO₄ （20 mL）且攪拌2小時。在起始物質耗盡之後將反應混合物用冰水（100 mL）淬滅且用DCM（2×100 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物藉由矽膠管柱層析藉由用1% EtOAc/石油醚溶離純化以獲得3,6-二氟-9,10-二氫茚并[1,2-a]茚21-5 。TLC 系統： 5% EtOAc/石油醚Rf ： 0.7，LCMS （ESI）：m/z 241.25（M+H）⁺

在室溫下向3,6-二氟-9,10-二氫茚并[1,2-a]茚21-6（900 mg，3.75 mmol）於在AcOH（8 mL）中之攪拌溶液吹掃Cl₂ 氣25分鐘（氯氣使用NaClO₄ 及濃HCl原位產生）。在起始物質耗盡之後，將反應混合物用冰水（500 mL）淬滅且用碳酸氫鈉溶液鹼化並用醚（2×50 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由層析純化以獲得4b,9a-二氯-3,6-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-9 。TLC 系統： 100%石油醚Rf ： 0.3，LCMS （ESI）：m/z 275.25（M-Cl）⁺

在-15℃下向5-(苯甲氧基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮INT-6（500 mg，1.7543 mmol）於DMF（4 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（175 mg，4.3859 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-3,6-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-9 （815.7 mg，2.6315 mmol）於DMF（4 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（20 mL）淬滅且用EtOAc（2×50 mL）萃取。經合併之有機層用鹽水溶液（10 mL）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以獲得5-(苯甲氧基)-1-(6-氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮21-7 。TLC 系統： 5% MeOH/DCMRf ： 0.4，LCMS （ESI）：m/z 524.09(M+H)⁺

將於MeOH（5 mL）及EtOAc（5 mL）中之5-(苯甲氧基)-1-(6-氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮21-7 （150 mg，0.2868 mmol）用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（15 mg）處理且在氣囊氫氣氛圍下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用10% MeOH/DCM（20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物藉由逆相使用0.05%甲酸/ACN純化以獲得1-(3,6-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-5-羥基-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A20 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.3，LCMS （ESI）：m/z 436.10（M+H）⁺ 實例 22 ： 3-(3- 氯 -2- 氟苯甲基 )-1-(9a,10- 二氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H)- 基 )-5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A31 ）

在密封管下向1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲酸甲酯INT-1 （1.0 g，3.64 mmol）之經攪拌溶液中添加2-氟-3-氯苯甲胺（2.3 mL，18.248 mmol）及DBU（0.15 mL，0.72 mmol），隨後在室溫下攪拌16小時。在減壓下完全蒸餾出反應混合物。粗化合物經由逆相層析法藉由用45% ACN/0.1%甲酸/水溶離純化以獲得1-胺基-3-(苯甲氧基)-N-(3-氯-2-氟苯乙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺22-1 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.1，LCMS （ESI）：m/z 402.02（M+H）⁺

在微波小瓶中，向1-胺基-3-(苯甲氧基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺22-1 （800 mg，1.99 mmol）於乙醇（40 mL）中之經攪拌溶液中添加三聚甲醛（60 mg，2.00 mmol），隨後在140℃下在微波反應器下照射30分鐘。在起始物質耗盡後，在減壓下濃縮反應混合物。粗化合物經由逆相層析法藉由用35% ACN/0.1%甲酸/水溶離純化以獲得5-(苯甲氧基)-3-(3-氯-2-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮22-2 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.4，LCMS （ESI）：m/z 414.07 (M+H)⁺

在-15℃下向5-(苯甲氧基)-3-(3-氯-2-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮22-2 （250 mg，0.605 mmol）於DMF（10 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（72 mg，1.815 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-5（199 mg，0.726 mmol）於無水DMF（5 mL）中之溶液,隨後攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（40 mL）淬滅且用EtOAc（2×30 mL）萃取。經合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以獲得5-(苯甲氧基)-3-(3-氯-2-氟苯甲基)-1-(茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮22-3 。此粗產物未經任何純化即用於下一步驟中。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.3，LCMS（ESI）：m/z 616.40（M+H）⁺

將5-(苯甲氧基)-3-(3-氯-2-氟苯甲基)-1-(茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮22-3 （220 mg粗產物，0.35 mmol）於MeOH（10 mL）及EtOAc（10 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（50 mg）處理且在氣囊氫氣壓力下攪拌2小時。反應混合物經由矽藻土床過濾且用MeOH（20 mL）洗滌且在減壓下濃縮。粗化合物藉由製備型HPLC純化以獲得3-(3-氯-2-氟苯甲基)-1-(9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-5-羥基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A31 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.2，LCMS （ESI）：m/z 528.04（M+H）⁺ 實例 23 ： 1-(9a,10- 二氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H)- 基 )-5- 羥基 -3-(3- 苯基丁基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A32 ）

向3-苯基丁醛23-1（5 g，33.783 mmol）於MeOH（50 mL）中之經攪拌溶液中添加乙酸銨（25 g，337.8 mmol）且攪拌30分鐘。隨後在0℃下添加硼氫化氰鈉（1.48 g，23.64 mmol）且在室溫下攪拌16小時。蒸餾出有機溶劑且向粗產物添加水並在0℃下用濃HCl緩慢酸化至pH 3。水性層用DCM（500 mL）萃取且隨後在0℃下用固體NaOH顆粒鹼化至pH 12。隨後用DCM（500 mL）萃取且將有機層用鹽水溶液（200 mL）洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以獲得3-苯基丁-1-胺23-2 。TLC 系統： 40% EtOAc/石油醚R_f ： 0.3

向1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲酸甲基酯INT-1 （1 g，3.649 mmol）與3-苯基丁-1-胺23-2 （2.7 g，18.248 mmol）之經攪拌溶液中添加DBU（0.2 mL），隨後在室溫下攪拌16小時。反應混合物直接經由逆相層析法藉由用72% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-N-(3-苯基丁基)-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺23-3 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMR_f ： 0.3，LCMS （ESI）：m/z 392.16（M+H）⁺

在微波小瓶中，向1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-N-(3-苯基丁基)-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺23-3 （500 mg，1.278 mmol）於乙醇（10 mL）中之經攪拌溶液中添加三聚甲醛（42 mg，1.406 mmol），隨後在140下在微波中攪拌30分鐘。在起始物質耗盡後，在減壓下濃縮反應混合物。粗化合物經由逆相層析法藉由用56% ACN/0.1%甲酸/水溶離純化以獲得5-(苯甲氧基)-3-(3-苯基丁基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮23-4 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMR_f ： 0.45，LCMS （ESI）：m/z 404.16（M+H）⁺

在-25℃下向5-(苯甲氧基)-3-(3-苯基丁基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮23-4 （500 mg，1.240 mmol）於DMF（5 mL)中之經攪拌溶液中添加60% NaH（124 mg，3.101 mmol）且攪拌30分鐘。隨後在-25℃下添加4b,9a-二氯-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-5 （680 mg，2.481 mmol）於DMF（5 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（100 mL）淬滅且用EtOAc（2×50 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用82% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得具有雜質之化合物。粗產物再次經由100-200矽膠管柱層析藉由用1% MeOH/DCM溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-1-(茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(3-苯基丁基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮23-5 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMR_f ： 0.3，LCMS （ESI）：m/z 606.57（M+H）⁺

將5-(苯甲氧基)-1-(茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(3-苯基丁基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮23-5（60 mg，0.099 mmol）於MeOH（8 mL）及EtOAc（2 mL）中之經攪拌溶液用15% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（10 mg）處理且在氣囊氫氣壓力下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用10% MeOH/DCM（20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物經由製備型HPLC方法純化以獲得1-(1,2-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(4-氟苯乙基)-5-羥基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A32 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMR_f ： 0.2，LCMS （ESI）：m/z 518.17（M+H）⁺ 實例 24 ： 3-( 環丙基甲基 )-1-(1,2- 二氟 -4b,9,9a,10- 四氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b- 基 )-5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [1,2-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A9 ）

在-15℃下將於DMF（3 mL）中之5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮7-2 （200 mg，0.6153 mmol）用60% NaH（61 mg，1.5384 mmol）處理且攪拌15分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-1,2-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-4 （247 mg，0.7999 mmol）於DMF（1 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（20 mL）淬滅且用EtOAc（2×20 ml）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（20 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用58% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-1-(1,2-二氟-4b,9-二氫茚并[1,2-a]茚-4b-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮24-1 及5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮24-1a 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.6，LCMS （ESI）：m/z 564.60（M+H）⁺

將5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-1-(1,2-二氟-4b,9-二氫茚并[1,2-a]茚-4b-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮24-1 及5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮24-1a （50 mg，0.0888 mmol）於MeOH（1 mL）及EtOAc（1 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（20 mg）處理且在氣囊氫氣氛圍下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用10% MeOH/DCM （20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物經由製備型HPLC方法純化以獲得3-(環丙基甲基)-1-(1,2-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚-4b-基)-5-羥基-2,3-二氫-1H-吡啶并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A9 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.5，LCMS （ESI）：m/z 476.38（M+H）⁺ 實例 25 ： 3-( 環丙基甲基 )-1-(2,3- 二氟 -9a,10- 二氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H)- 基 )-5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A13 ）

在-15℃下將5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮7-2 （300 mg，0.9 mmol）於DMF（6 mL）中之經攪拌溶液用60% NaH（92 mg，2.3 mmol）處理且攪拌20分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-1,2-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-3（286 mg，0.9 mmol）於DMF（3 mL）中之溶液，隨後攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（20 mL）淬滅且用EtOAc（2×20 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（20 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用76% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮25-1 及5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮25-1a 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.6，LCMS （ESI）：m/z 564.44（M+H）⁺

將5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮25-1 及5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮25-1a （50 mg，0.0888 mmol）於MeOH（3 mL）及EtOAc（3 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（10 mg）處理且在氣囊氫氣氛圍下攪拌2小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用10% MeOH/DCM （20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物經由製備型HPLC方法純化以獲得3-(環丙基甲基)-1-(2,3-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-5-羥基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A13。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.5，LCMS （ESI）：m/z 476.13（M+H）⁺ 實例 26 ： 1-(2,3- 二氟 -4b,9,9a,10- 四氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b- 基 )-3- 乙基 -5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [1,2-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A10 ）

在-15℃下向5-(苯甲氧基)-3-乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮12-2 （320 mg，1.0702 mmol）於DMF（15 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（107 mg，2.680 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-2,3-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-3 （398 mg，1.284 mmol）於無水DMF（5 mL）中之溶液,隨後攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（40 mL）淬滅且用EtOAc（2×30 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用65% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟-4b,9-二氫茚并[1,2-a]茚-4b-基)-3-乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮26-1 、5-(苯甲氧基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮26-1a 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.4，LCMS （ESI）：m/z 538.14（M+H）⁺

將5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟-4b,9-二氫茚并[1,2-a]茚-4b-基)-3-乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮26-1 、5-(苯甲氧基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮26-1a （70 mg，0.13 mmol）於MeOH（5 mL）及EtOAc（5 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（20 mg）處理且在氣囊氫氣氛圍下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH（20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物用乙醚濕磨以獲得1-(2,3-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚-4b-基)-3-乙基-5-羥基-2,3-二氫-1H-吡啶并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A10 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.3，LCMS （ESI）：m/z 450.09（M+H）⁺ 實例 27 ： 3- 苯甲基 -1-(2,3- 二氟 -9a,10- 二氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H)- 基 )-5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A21 ）

在-15℃下向3-苯甲基-5-(苯甲氧基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮6-2 （500 mg，1.385 mmol）於DMF（15 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（138 mg，3.4625 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-2,3-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-3 （510 mg，1.662 mmol）於DMF（5 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（40 mL）淬滅且用EtOAc（2×30 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用80% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得3-苯甲基-5-(苯甲氧基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮27-1 與3-苯甲基-5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮27-1a 之異構混合物。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.4，LCMS （ESI）：m/z 600.38 (M+H)⁺

將3-苯甲基-5-(苯甲氧基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮27-1 、3-苯甲基-5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮27-1a （120 mg，0.2003 mmol）於MeOH（2 mL）及EtOAc（2 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（10 mg）處理且在氣囊氫氣壓力下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH（20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物藉由製備型HPLC純化以獲得3-苯甲基-1-(2,3-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-5-羥基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A21 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.3，LCMS （ESI）：m/z 512.09（M+H）⁺ 實例 28 ： 1-(1,2- 二氟 -9a,10- 二氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H)- 基 )-5- 羥基 -3- 苯乙基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A22 ）

將於MeOH（10體積）中之1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲酸甲酯INT-1 （3 g，10.9489 mmol）添加至2-苯基乙-1-胺（6.62 g，54.7445 mmol）及DBU（1.5 mL，0.5體積）且在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。在減壓下完全蒸餾出反應混合物。粗化合物經由逆相層析法藉由用60% ACN/0.1%甲酸/水溶離純化以獲得1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-N-苯乙基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺28-1 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.4，LCMS （ESI）：m/z 364.14（M+H）⁺

在微波小瓶中，向1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-N-苯乙基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺28-1 （1.4 g，3.856 mmol）於乙醇（20 mL）中之經攪拌溶液中添加三聚甲醛（127 mg，4.2424 mmol），隨後在140℃下在微波反應器下照射30分鐘。在起始物質耗盡後，在減壓下濃縮反應混合物。粗化合物經由逆相層析法藉由用30% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-3-苯乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮28-2 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.5，LCMS （ESI）：m/z 376.34 (M+H)⁺

在-15℃下向5-(苯甲氧基)-3-苯乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮28-1 （350 mg，0.9333 mmol）於DMF（5 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（112 mg，2.799 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-2,3-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-3 （318 mg，1.066 mmol）於DMF（3 mL）中之溶液且攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（40 mL）淬滅且用EtOAc（2×30 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用75% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-苯乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮28-2 、5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-苯乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮28-2a 之異構混合物。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.6，LCMS （ESI）：m/z 614.42（M+H）⁺

將5-(苯甲氧基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-苯乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮28-2 、5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-苯乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮28-2a （100 mg，0.1631 mmol）於MeOH（3 mL）及EtOAc（3 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（10 mg）處理且在氣囊氫氣壓力下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用10% MeOH/DCM（20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物經由製備型HPLC純化以獲得1-(2,3-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-5-羥基-3-苯乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A22 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.3，LCMS （ESI）：m/z 526.10（M+H）⁺ 實例 29 ： 1-(1,2- 二氟 -9a,10- 二氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H)- 基 )-5- 羥基 -3- 苯乙基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A25 ）

在-15℃下向5-(苯甲氧基)-3-苯乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮28-1 （500 mg，1.3333 mmol）於DMF（5 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（160 mg，3.9999 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-1,2-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-4 （454 mg，1.4666 mmol）於DMF（3 mL）中之溶液且攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（40 mL）淬滅且用EtOAc（2×30 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用75% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-1-(1,2-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-苯乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮29-1 與5-(苯甲氧基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-苯乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮29-1a 之異構混合物。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.6，LCMS（ESI）：m/z 614.42（M+H）⁺

將5-(苯甲氧基)-1-(1,2-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-苯乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮29-1與5-(苯甲氧基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-苯乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮29-1a （180 mg，0.2936 mmol）於MeOH（5 mL）及EtOAc（5 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（30 mg）處理且在氣囊氫氣壓力下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用10% MeOH/DCM（20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物經由製備型HPLC方法純化以獲得1-(1,2-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-5-羥基-3-苯乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A25 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.3，LCMS（ESI）：m/z 526.10（M+H）⁺ 實例 30 ： 1-(1,2- 二氟 -9a,10- 二氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H)- 基 )-5- 羥基 -3-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A15 ）

在-15℃下向5-(苯甲氧基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮3 （600 mg，1.626 mmol）於DMF（15 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（162 mg，4.065 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-1,2-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚8-3 （605 mg，1.9512 mmol）於DMF（5 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（40 mL）淬滅且用EtOAc（2×30 ml）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用65% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮30-1 與5-(苯甲氧基)-1-(1,2-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮30-1a 之異構混合物。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.4，LCMS （ESI）：m/z 608.14（M+H）⁺

將5-(苯甲氧基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮30-1 與5-(苯甲氧基)-1-(1,2-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮30-1a （80 mg，0.13179 mmol）於MeOH（2 mL）及EtOAc（2 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（10 mg）處理且在氫氣氛圍（氣囊壓力）下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH（20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物藉由製備型HPLC純化以獲得1-(1,2-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-5-羥基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A15 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.3，LCMS （ESI）：m/z 520.13（M+H）⁺ 實例 31 1-(2,3- 二氟 -9a,10- 二氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H)- 基 )-5- 羥基 -3-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A16 ）

在-15℃下向8-3 （600 mg，1.626 mmol）於DMF（15 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（162 mg，4.065 mmol）且攪拌15分鐘。在-15℃下向彼混合物添加4b,9a-二氯-2,3-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-3 （605 mg，1.9512 mmol）於DMF（5 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（40 mL）淬滅且用EtOAc（2×30 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用65% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮31-1 及5-(苯甲氧基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮31-1a 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.4，LCMS （ESI）：m/z 608.52（M+H）⁺

5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮31-1 及5-(苯甲氧基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮31-1a （60 mg，0.0988 mmol）於MeOH（2 mL）及EtOAc（2 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（10 mg）處理且在氫氣氛圍（氣囊壓力）下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH（20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物藉由製備型HPLC純化以獲得化合物1-(2,3-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-5-羥基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A15 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.3，LCMS （ESI）：m/z 520.13（M+H）⁺ 實例 32 ： 1-(2,3- 二氟 -9a,10- 二氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H)- 基 )-3-(4- 氟苯乙基 )-5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A29 ）

在-25℃下向5-(苯甲氧基)-3-(4-氟苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮19-2 （500 mg，1.272 mmol）於DMF（8 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（152 mg，3.816 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-25℃下添加4b,9a-二氯-2,3-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-3 （591 mg，1.908 mmol）於DMF（7 mL）中之溶液且攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（50 mL）淬滅且用EtOAc（2×30 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用82% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得具有雜質之化合物。粗產物再次經由60-120矽膠管柱層析藉由用1% MeOH/DCM溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(4-氟苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮32-1 及5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(4-氟苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮32-1a 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.5，LCMS （ESI）：m/z 632.15（M+H）⁺

將5-(苯甲氧基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(4-氟苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮32-1 、5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(4-氟苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮32-1a （70 mg，0.1109 mmol）於MeOH（2 mL）及EtOAc（2 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（10 mg）處理且在氣囊氫氣壓力下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用10% MeOH/DCM（20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物經由製備型HPLC方法純化以獲得1-(2,3-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(4-氟苯乙基)-5-羥基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A29 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMR_f ： 0.5，LCMS （ESI）：m/z 544.11（M+H）⁺ 實例 33 ： 1-(1,2- 二氟 -9a,10- 二氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H)- 基 )-3-(3- 氟苯甲基 )-5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A26 ）

將1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲酸甲酯INT-1 （3.0 g，10.9489 mmol）添加至(3-氟苯基)甲胺（6.8 mL，54.7445 mmol）及DBU (0.47 mL，2.1897 mmol），且隨後在室溫下攪拌16小時。在減壓下蒸餾出反應混合物。粗化合物經由逆相層析法藉由用60% ACN/0.1%甲酸/水溶離純化以獲得1-胺基-3-(苯甲氧基)-N-(3-氟苯甲基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺33-1 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.2，LCMS （ESI）：m/z 368.34（M+H）

在微波小瓶中，向1-胺基-3-(苯甲氧基)-N-(3-氟苯甲基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺33-1 （500 mg，1.3623 mmol）於乙醇（10 mL）中之經攪拌溶液中添加三聚甲醛（40.8 mg，1.3623 mmol），隨後在140℃下在微波反應器下照射30分鐘。在起始物質耗盡後，在減壓下濃縮反應混合物。粗化合物經由逆相層析法藉由用58% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-3-(3-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮33-2。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.3，LCMS （ESI）：m/z 380.09（M+H）⁺

在-15℃下向5-(苯甲氧基)-3-(3-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮33-2 （550 mg，1.4511 mmol）於DMF（15 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（145 mg，3.6277 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-1,2-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-4 （539 mg，1.7413 mmol）於DMF（5 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（40 mL）淬滅且用EtOAc（2×30 ml）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用90% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得3-苯甲基-5-(苯甲氧基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮33-3 及3-苯甲基-5-(苯甲氧基)-1-(1,2-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮33-3a 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.4，LCMS （ESI）：m/z 618.39（M+H）⁺

將5-(苯甲氧基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(3-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮33-3 及3-苯甲基-5-(苯甲氧基)-1-(1,2-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮33-3a （200 mg，0.3241 mmol）於MeOH（3 mL）及EtOAc（3 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（20 mg）處理且在氣囊氫氣壓力下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH（20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物藉由製備型HPLC純化以獲得化合物1-(1,2-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(3-氟苯甲基)-5-羥基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A26 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMR_f ： 0.3，LCMS （ESI）：m/z 530.09（M+H）⁺ 實例 34 ： 1-(2,3- 二氟 -9a,10- 二氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H)- 基 )-3-(3- 氟苯甲基 )-5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A24 ）

在-15℃下向5-(苯甲氧基)-3-(3-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮33-2 （550 mg，1.4511 mmol）於DMF（15 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（145 mg，3.6277 mmol）且攪拌15分鐘。隨後在-15℃下添加4b,9a-二氯-2,3-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-3 （539 mg，1.7413 mmol）於DMF（5 mL）中之溶液，隨後攪拌2小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（40 mL）淬滅且用EtOAc（2×30 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用90% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得3-苯甲基-5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮34-1 及5-(苯甲氧基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(3-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮34-1a 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.4，LCMS （ESI）：m/z 618.13（M+H）⁺

將5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(3-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮34-1 、5-(苯甲氧基)-1-(2,3-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(3-氟苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮34-1a （140 mg，0.2269 mmol）於MeOH（3 mL）及EtOAc（3 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（15 mg）處理且在氣囊氫氣壓力下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH（20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物藉由製備型HPLC純化以獲得化合物1-(2,3-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(3-氟苯甲基)-5-羥基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A24 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.3，LCMS （ESI）：m/z 530.09（M+H）⁺ 實例 35 ： 1-(1,2- 二氟 -9a,10- 二氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H)- 基 )-3-(3- 氟苯乙基 )-5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A27 ）

向1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲酸甲酯INT-1 （2g，7.0 mmol）之經攪拌溶液中添加DBU（2體積）及2-(3-氟苯基)乙-1-胺（4.76 mL，36 mmol），隨後在室溫下攪拌16小時。在減壓下完全蒸餾出反應混合物。粗化合物經由逆相層析法藉由用45% ACN/0.1%甲酸/水溶離純化以獲得1-胺基-3-(苯甲氧基)-N-(3-氟苯乙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺35-1 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMR_f ： 0.3，LCMS （ESI）：m/z 382.35（M+H）⁺ 。

在微波小瓶中，向1-胺基-3-(苯甲氧基)-N-(3-氟苯乙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺35-1（500 mg，1.31 mmol）於乙醇（5 mL）中之經攪拌溶液中添加三聚甲醛（39 mg，1.31 mmol），隨後在140下在微波中攪拌30分鐘。在起始物質耗盡後，在減壓下濃縮反應混合物。粗化合物經由逆相層析法藉由用45% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-3-(3-氟苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮35-2 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMR_f ： 0.4，LCMS （ESI）：m/z 394.1（M+H）。

在-20℃下向5-(苯甲氧基)-3-(3-氟苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮35-2 （200 mg，0.508 mmol）於DMF（4 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（61 mg，1.526 mmol）且攪拌30分鐘。隨後在-20℃下添加4b,9a-二氯-2,3-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-4 （167 mg，0.508 mmol）於DMF（4 mL）中之溶液且攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（20 mL）淬滅且用EtOAc（2×20 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（20 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用80% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(3-氟苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮35-3 及5-(苯甲氧基)-1-(1,2-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(3-氟苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮35-3a 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMR_f ： 0.5，LCMS （ESI）：m/z 632.11（M+H）⁺ 。

將5-(苯甲氧基)-1-(7,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(3-氟苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮35-3 、5-(苯甲氧基)-1-(1,2-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(3-氟苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮35-3a （110 mg，0.174 mmol）於MeOH（4 mL）及EtOAc（4 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（15 mg）處理且在氣囊氫氣壓力下攪拌2小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用10% MeOH/DCM（20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物經由製備型HPLC方法純化以獲得1-(1,2-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(3-氟苯乙基)-5-羥基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A27 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.5，LCMS （ESI）：m/z 544.45 (M+H)⁺ 實例 36 ： 1-(2,3- 二氟 -9a,10- 二氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H)- 基 )-3-(3- 氟苯乙基 )-5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A28 ）

在-20℃下向5-(苯甲氧基)-3-(3-氟苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮35-2 （600 mg，1.5 mmol）於DMF（12 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（152 mg，3.8 mmol）且攪拌30分鐘。隨後在-20℃下添加4b,9a-二氯-2,3-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚INT-3 （604 mg，1.8 mmol）於DMF（6 mL）中之溶液，隨後攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液（20 mL）淬滅且用EtOAc（2×20 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液（20 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用78% ACN/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(3-氟苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮36-1 及5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(3-氟苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮36-1a 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.5，LCMS （ESI）：m/z 632.47 (M+H)⁺

將5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(3-氟苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮36-1 、5-(苯甲氧基)-1-(6,7-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(3-氟苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮36-1a （125 mg，0.198 mmol）於MeOH（3 mL）及EtOAc（3 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（15 mg）處理且在氣囊氫氣壓力下攪拌2小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用10% MeOH/DCM（20 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物經由製備型HPLC方法純化以獲得1-(2,3-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-(3-氟苯乙基)-5-羥基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A28 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.5，LCMS （ESI）：m/z 544.38 (M+H)⁺ 實例 37 ： 5- 羥基 -1-( 茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H)- 基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A30 ）

向5-(苯甲氧基)-3-(環丙基甲基)-1-(茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮1-9 （105 mg，0.215 mmol）於二甲基乙醯胺（DMA）（2 mL）中之經攪拌溶液中添加LiCl（181 mg，4.312）且加熱至45℃攪拌2天。反應混合物經由矽藻土過濾且用ACN（20 mL）洗滌矽藻土板且在減壓下濃縮。粗化合物經製備型HPLC純化以獲得5-羥基-1-(茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮A30 。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.2，LCMS （ESI）：m/z 398.34（M+H）⁺ 實例 38 ： 1-(1- 氯 -2- 氟 -9a,10- 二氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H)- 基 )-5- 羥基 -3- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A46 ）

在-20℃下向5-(苯甲氧基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮（600 mg，2.105 mmol）於無水DMF（15 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（252 mg，6.31 mmol）且攪拌30分鐘。隨後，在-20℃下添加1,4b,9a-三氯-2-氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚1 （892 mg，2.73 mmol）其攪拌溶液1小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl水溶液（100 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。經合併之有機層用鹽水溶液（100 mL）洗滌，用硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物經由逆相層析法藉由用90%乙腈/0.1%甲酸/水溶離純化以獲得5-(苯甲氧基)-1-(1-氯-2-氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮2 。

隨後，將2 （150 mg，0.278 mmol）於甲醇（5 mL）及乙酸乙酯（5 mL）中之經攪拌溶液用20% Pd(OH)₂ /碳（25 mg）處理且在氣囊氫氣壓力下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用10%甲醇/二氯甲烷（50 mL）洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮。粗化合物經由製備型HPLC純化以獲得1-(1-氯-2-氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-5-羥基-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮（A46 ）。TLC 系統： 10% MeOH/DCMRf ： 0.5，LCMS （ESI）：m/z 452.14（M+H）⁺ 。

化合物A43、A44、A45、A47、A49、A52、A55、A58、A59、A60、A61、A64、A65、A66、A67、A68、A69、A70、A71、A72、A73、A74、A75、A76、A77、A78、A79、A80、A81、A82、A83、A84、A85、A86、A88、A90、A91、A94、A95、A96、A97、A98、A102、A105、A108、A110、A111、A112、A114、A115、A117、A118、A121、A122、A129、A131、A137、A138、A139、A141及A142以與化合物A46相同之方式合成。實例 39 ： 1-(9a- 乙氧基 -9a,10- 二氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H)- 基 )-3- 乙基 -5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A48 ）

在0℃下向9,10-二氫茚并[1,2-a]茚1 （2.1 g，10.29 mmol）於丙酮、水（16:1.8）（10體積）中之經攪拌溶液中添加NMMO（4.1 mL，30.88 mmol）及鋨酸鉀（378 mg，1.02 mmol），且在室溫下攪拌溶液16小時。反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯（2×150 mL）萃取，將經合併之有機層用鹽水溶液（1×150 mL）洗滌、用硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗茚并[1,2-a]茚-4b,9a(9H,10H)-二醇2 。此產物不經任何純化即用於下一步驟。

隨後，在0℃下向茚并[1,2-a]茚-4b,9a(9H,10H)-二醇2（1.5 g，6.78 mmol）於THF（75 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（271 mg，6.78 mmol）繼而添加乙基碘化物（0.5 mL，6.78 mmol），且在室溫下攪拌溶液16小時。將反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯（2×150 mL）萃取，經合併之有機層用鹽水溶液（2×150 mL）洗滌、用硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物經由逆相層析法藉由用50%乙腈/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得化合物9a-乙氧基-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-醇3 與4b-乙氧基-4b,10-二氫茚并[1,2-a]茚-9a(9H)-醇3A 之混合物。此產物用於下一步驟。

在室溫下向9a-乙氧基-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-醇（3 ）與4b-乙氧基-4b,10-二氫茚并[1,2-a]茚-9a(9H)-醇3A （380 mg，1.27 mmol）之混合物之經攪拌溶液中添加於乙酸乙酯（5 mL）中的5-(苯甲氧基)-3-乙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮（338 mg，1.27 mmol）及於乙酸乙酯（6 mL，19.06 mmol）中之50% T3P。隨後將溶液加熱至110℃持續16小時。將反應混合物用冰冷水(40 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌、用硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以得到殘餘物，所述殘餘物藉由製備型HPLC純化以獲得1-(9a-乙氧基-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-乙基-5-羥基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮（A48 ）。TLC系統：10% DCM/MeOH；R_f ：0.1 LCMS (ESI): m/z 458.26（M+H）⁺ 。

化合物A54、A56、A57、A62及A63以與化合物A48相同之方式合成。實例 40 ： 1-(9a- 乙氧基 -9a,10- 二氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H)- 基 )-3- 乙基 -5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A50 ）

在密封管中向甲基-1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲酸酯於異丙基胺（12.5 mL）中之經攪拌溶液中添加DBU（0.3 mL，1.82 mmol），隨後在室溫下攪拌16小時。在減壓下蒸餾反應混合物，經逆相層析法藉由用32%乙腈/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得純1-胺基-3-(苯甲氧基)-N-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺1 。

隨後，在微波小瓶中，向1-胺基-3-(苯甲氧基)-N-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺1 （500 mg，1.66 mmol）於乙醇（10 mL）中之經攪拌溶液中添加三聚甲醛（49 mg，1.66 mmol），且將溶液在140℃下用微波輻射處理30分鐘。在起始物質耗盡後，在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物經逆相層析法藉由用40%乙腈/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-3-異丙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮（2 ）。

隨後，向5-(苯甲氧基)-3-異丙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮2 （300 mg，0.958 mmol）之經攪拌溶液中添加於乙酸乙酯（5 mL）中9a-甲基-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-醇（271 mg，1.149 mmol），且在室溫下向此溶液添加於乙酸乙酯（6 mL，9.58 mmol）中之50% T3P。隨後將反應混合物加熱至100℃持續16小時。將反應混合物用冰冷水(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物5-(苯甲氧基)-3-異丙基-1-(9a-甲基-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮4 。

隨後，將粗5-(苯甲氧基)-3-異丙基-1-(9a-甲基-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮4 （550 mg，1.03 mmol）於甲醇（10 mL）及乙酸乙酯（10 mL）中之經攪拌溶液用20% Pd(OH)₂ /碳（100 mg）處理且在氣囊氫氣氛圍下攪拌2小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用甲醇（30 mL）洗滌，隨後在減壓下濃縮以獲得殘餘物，所述殘餘物藉由製備型HPLC純化以獲得5-羥基-3-異丙基-1-(9a-甲基-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮（A50 ）。TLC 系統： 10% DCM/MeOH；R_f ： 0.2LCMS (ESI): m/z 442.36（M+H）⁺ 。

化合物A51、A89、A116及A126以與化合物A50相同之方式合成。實例 41 ： 3- 環丁基 -1-(1,2- 二氟 -9a,10- 二氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H)- 基 )-5- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A92 ）

向1-胺基-3-(苯甲氧基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲酸甲酯（8 g，29.19 mmol）於環丁胺1 （12.46 mL，145.98 mmol）中之經攪拌溶液中添加DBU（1.26 mL，5.83 mmol）且在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下完全蒸餾反應混合物，且經由逆相層析法藉由用30%乙腈/0.1%甲酸/水溶離來純化殘餘物以獲得1-胺基-3-(苯甲氧基)-N-環丁基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺2 。

隨後，在微波小瓶中，向1-胺基-3-(苯甲氧基)-N-環丁基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺2 （1 g，3.19 mmol）於乙醇（15 mL）中之經攪拌溶液中添加三聚甲醛（124 mg，4.15 mmol），且在140℃下在微波條件下照射溶液30分鐘。在起始物質耗盡後，在減壓下濃縮反應混合物。所得殘餘物經由逆相層析法藉由用40%乙腈/0.1%甲酸/水中溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-3-環丁基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮3 。

隨後，在室溫下向5-(苯甲氧基)-3-環丁基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮3 （500 mg，1.53 mmol）於DMSO（10 mL）中之經攪拌溶液中添加4b,9a-二氯-1,2-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚（572 mg，1.84 mmol）及KOH（258 mg，4.61 mmol），且攪拌此溶液16小時。用冰水（40 mL）淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×40 mL)進行萃取。經合併之有機層用鹽水溶液（30 mL）洗滌，用硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將由此獲得之殘餘物經由逆相層析法藉由用80%乙腈/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得5-(苯甲氧基)-3-環丁基-1-(1,2-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮4 。

隨後，將5-(苯甲氧基)-3-環丁基-1-(1,2-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮4 （300 mg，0.53 mmol）於甲醇（5 mL）及乙酸乙酯（5 mL）中之經攪拌溶液用10% w/w之20% Pd(OH)₂ /碳（100 mg）處理且在氫氣囊氣氛下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾，用甲醇（20 mL）洗滌，且將濾液在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化以獲得3-環丁基-1-(1,2-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-5-羥基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮（A92 ）。TLC 系統： 10% DCM/MeOH；R_f ： 0.2LCMS (ESI): m/z 476.58（M+H）⁺ 。

化合物A93、A99、A100、A103、A104、A113、A122、A123、A124、A125、A128、A130、A132、A133及A140以與化合物A92相同之方式合成。實例 42 ： 2-( 胺甲基 )-1-(1,8- 二氟茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H)- 基 )-5- 羥基 -3- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A106 ）及 2-( 胺甲基 )-1-(1,8- 二氟 -9a,10- 二氫茚并 [1,2-a] 茚 -4b(9H)- 基 )-5- 羥基 -3- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4,6- 二酮（ A107 ）

在0℃下向(2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁酯（5 g，31.05 mmol）於二氯甲烷（50 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁試劑（dess-martinperiodinane）（15.8 g，37.26 mmol）且在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用二氯甲烷（150 mL）稀釋且用20%次溶液（5×100 mL）淬滅、經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗(2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯2 。此殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。

隨後，向1-胺基-3-(苯甲氧基)-N-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺1（1.5 g，5.49 mmol）之經攪拌溶液添加於乙醇（15 mL）中之(2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯2（3.05 g，19.22 mmol），且在密封管中將溶液加熱至120℃持續16小時。來反應混合物減壓蒸發以獲得殘餘物，所述殘餘物藉由逆相層析法藉由用30%乙腈/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得純化合物((5-(苯甲氧基)-3-甲基-4,6-二側氧基-2,3,4,6-四氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯3 。

隨後，在-20℃下向((5-(苯甲氧基)-3-甲基-4,6-二側氧基-2,3,4,6-四氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯3 （500 mg，1.20 mmol）及4b,9a-二氯-1,8-二氟-4b,9,9a,10-四氫茚并[1,2-a]茚（449 mg，1.44 mmol）於無水DMF（10 mL）中之經攪拌溶液中添加60% NaH（145 mg，3.62 mmol），且攪拌溶液2小時。反應混合物用冰冷水（40 mL）淬滅且濾出固體並在真空下乾燥以獲得殘餘物。殘餘物經由逆相層析法藉由用70%乙腈/0.1%甲酸/水溶離來純化以獲得((5-(苯甲氧基)-1-(1,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-甲基-4,6-二側氧基-2,3,4,6-四氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯4 。

隨後，在0℃下向((5-(苯甲氧基)-1-(1,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-3-甲基-4,6-二側氧基-2,3,4,6-四氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯4 （180 mg，0.27 mmol）於二氯甲烷（5 mL）中之經攪拌溶液中添加TMsOTf（0.38 mL，1.65 mmol），且攪拌溶液1小時。將反應混合物用氨水溶液鹼化且在減壓下蒸發。由此獲得之殘餘物經由製備型HPLC純化以獲得純2-(胺甲基)-1-(1,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-5-羥基-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮（A106 ）。TLC 系統： 20% MeOH/DCMRf ： 0.1，LCMS（ESI）：m/z 463.08（M+H）⁺ 。

隨後，向2-(胺甲基)-1-(1,8-二氟茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-5-羥基-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮（A106）（65 mg，0.14 mmol）於甲醇（2 mL）及乙酸乙酯（2 mL）中之經攪拌溶液中添加20% Pd(OH)₂ /碳（20 mg），且在氫氣囊壓力下攪拌混合物5小時。反應混合物經由矽藻土過濾，且矽藻土床用在減壓下濃縮之10%甲醇/二氯甲烷（10 mL）洗滌。由此獲得之殘餘物經由製備型HPLC純化以獲得2-(胺甲基)-1-(1,8-二氟-9a,10-二氫茚并[1,2-a]茚-4b(9H)-基)-5-羥基-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮（A107 ）。TLC 系統： 20% MeOH/DCMRf ：0.1，LCMS （ESI）：m/z 465.10（M+H）⁺ 。

本文所揭示之其他化合物可藉由與上文之一般方法及實例類似的方法製備。實例 43 ：關於所選化合物之資料 活體外抗病毒分析

流感抗病毒分析：藉由XTT染料還原量測MDCK細胞（雌性可卡犬腎上皮細胞，ATCC CCL-34）中A型流感（病毒株A/PR/8/34，ATCC VR-95）或B型流感（細胞培養適應病毒株B/Lee/40，ATCC VR-1535）複製後病毒誘導之細胞病變效應（CPE）及細胞存活力之抑制（Appleyard等人《抗菌化學療法（ J Antimicrob Chemother. ）》 1(增刊4): 49-53, 1975及Shigeta等人《抗菌劑化學療法（ Antimicrob Agents Chemother ）》 41(7): 1423-1427, 1997.）。使用補充有10%加熱不活化胎牛血清（FBS）、2 mM L-麩醯胺酸、100 U/mL青黴素、100 µg/ml鏈黴素、1 mM丙酮酸鈉及0.1 mM NEAA之杜爾貝科氏最低必需培養基（Dulbecco's Minimum Essential Medium，DMEM），以每孔體積100 µL使MDCK細胞（每孔1×10⁴ 個細胞）於96孔平底組織培養盤中生長成單層。分析設置當天，細胞單層用DPBS洗滌三次。自ATCC獲得病毒且使其在MDCK細胞中生長以產生病毒原液池。以所需起始濃度之兩倍將測試化合物稀釋至分析培養基（DMEM、2 mM L-麩醯胺酸、100 U/mL青黴素、100 µg/mL鏈黴素、50 ng/ml TPCK處理之胰蛋白酶、0.1 mM NEAA及1 mM丙酮酸鈉）中，且連續稀釋。以100 µL/孔之體積一式三份地添加測試化合物以用於測定功效、一式兩份地添加以用於測定細胞毒性且以單一孔/濃度添加以用於在即將添加經稀釋之病毒前進行比色評估。將利巴韋林及奧司他韋甲酸酯作為對照化合物同時進行評估。自冰箱（-80℃）取出病毒之預滴定等分試樣，且在生物安全性櫃中快速解凍。病毒在分析培養基中稀釋，使得以體積100 µL添加至各孔的病毒量為經測定在感染後4天得到85%至95%細胞殺滅率的量。在37℃下在4小時培育後藉由甲䐶染料XTT之還原來量測且在450 nm下（參考波長為650 nm）使用Softmax Pro 4.6軟體以分光光度法量測僅含有培養基之細胞對照、含有培養基及病毒之病毒感染對照、含有培養基及以下各項的細胞毒性對照：在37℃下培育，5% CO₂ 處理四天，CPE之抑制（增加細胞存活率）。使用微軟Excel® XLfit4藉由四參數曲線擬合分析來計算病毒感染孔之CPE還原百分比及未感染藥物對照孔之細胞存活率百分比。

（表B中報告針對A型流感（H1N1）之效力且表C中報告針對B型流感（Lee/B40）之效力，如下：+++++；EC50，＜0.125 µM；++++；EC50，0.125 - 0.250 µM；+++：EC50，0.250 - 0.375 µM；++：EC50，0.375 -0.5 µM；及+：EC50，＞ 0.5 µM表 B-A 型流感（ H1N1 ）

化合物編號	EC50
A1	+++++
A2	++++
A3	++++
A4	+
A6	+++++
A7	+
A8	++
A9	+
A10	+++
A11	+
A12	+++++
A13	+++++
A14	+++++
A15	+++++
A16	+++++
A17	++++
A19	+++++
A20	+++++
A21	+++
A22	+++
A23	+
A24	+
A25	+++++
A26	++
A27	++++
A28	++++
A29	++++
A30	+++++
A31	+
A32	+
A33	++
A34	+++++
A43	+++++
A45	+++++
A45 對映體	+++++
A46	+++++
A47	++++
A48	+++++
A49	+++++
A50	+++++
A51	+++++
A52	+++++
A53	+++++
A54	+++++
A55	+++++
A56	+++++
A57	+++++
A58	+++++
A59	+++++
A60	+++++
A61	+++++
A62	++++
A63	++++
A64	+++++
A65	++++
A66	++++
A67	+++++
A68	+++++
A69	+++++
A70	+++++
A71	+++++
A72	+++++
A73	+++++
A74	++++
A75	+++++
A76	+++++
A77	+++++
A78	+++++
A79	+++++
A80	+++++
A81	++++
A82	+++++
A83	+++++
A84	+++++
A85	++++
A86	++++
A87	++++
A89	++++
A90	++++
A90 對映體	+++++
A91	+
A92	+++
A93	++++
A94	+++
A95	++++
A96	+++++
A98	+++
A99	+
A100	+
A101	++++
A102	++++
A103	+++
A104	+
A105	+++++
A106	++++
A107	++++
A108	+++
A110	++++
A111	++++
A112	++
A113	++++
A114	++++
A115	++
A116	+++++
A117	+
A118	+
A121	++++
A124	++
A125	+++
A126	++++
A127	+
A128	+++
A129	+++
A130	+
A131	++
A132	+++
A133	++++
A136	++
A137	++++
A138	++++
A139	++++
A140	+++
A141	++
A144	+++++
A145	+++++
A146	+++++
A147	+++++
A148	+++++
A149	+++++
A150	+++++
A151	+++++
A152	+++++
A153	+++++
A156	+++
A157	++++
A158	++++
A160	+++++
A161	+++++
A162	+++++
A164	+++++
A165	+++++
A166	+++++
A167	+++++

表 C- 流感 B

化合物編號	EC50
A1	+++
A2	+
A3	+
A4	+
A7	+++++
A8	+
A9	++++
A10	+
A11	++
A12	+
A13	+++++
A14	++++
A15	+++++
A16	+++++
A17	++++
A19	+++
A21	+++++
A22	+++++
A23	+++
A24	++
A25	++
A26	+++
A27	+++
A28	+++
A29	+++
A30	++
A31	++
A32	+++++
A33	+
A34	+
A43	+++++
A45	+++++
A45 對映體	+++++
A46	+++++
A47	++++
A48	+++++
A49	+++++
A50	+++++
A51	+++++
A52	+++++
A53	+++++
A54	+++++
A55	+++++
A56	+++++
A57	+++++
A58	+++++
A59	+++++
A60	+++++
A61	+++++
A62	+++++
A63	+++++
A64	+++++
A65	+++++
A66	+++++
A67	+++++
A68	+++++
A69	+++++
A70	+++++
A71	+++++
A72	+++++
A73	+++++
A74	+++++
A75	+++++
A76	+++++
A77	++++
A78	+++++
A79	+++++
A80	+++++
A81	++++
A82	++++
A83	+++++
A84	++++
A85	+++
A86	+++++
A87	+++++
A89	++
A90	+++++
A90 對映體	+++++
A91	++++
A92	+++
A93	++++
A94	+++
A95	+++++
A96	+++++
A98	+++++
A99	+++
A100	+++
A101	+++++
A102	+++++
A103	++++
A104	++++
A105	+++++
A106	+++++
A107	++++
A108	+++
A110	+++++
A111	++++
A112	+++
A113	++++
A114	++++
A115	+++
A116	+++++
A117	+++
A118	+++
A121	++++
A124	++
A125	++++
A126	+++++
A127	+++
A128	++++
A129	++++
A130	++++
A131	++++
A133	++++
A136	+++
A137	++++
A138	+++++
A139	++++
A132	+++
A140	+++
A141	+++
A144	+++++
A145	+++++
A146	++++
A147	++++
A148	++++
A149	+++++
A150	+++++
A151	++++
A152	++++
A153	++++
A156	++++
A157	++++
A158	++++
A160	+++++
A161	+++++
A162	+++++
A164	+++++
A165	+++++
A166	+++++
A167	+++++

Claims (24)

1. 一種具有式（I）之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

   

   其中 環A為

   

   

   ； M為N或CH； X及X'中之每一者獨立地為CH₂ 、CH₂ CH₂ 、OCH₂ 或CH₂ O； R¹ 及R² 中之每一者獨立地為H、鹵基、OH、CO₂ H、CN、CHO、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 烯基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 炔基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷氧基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基-OC(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-O-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-OC(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-O-或視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-OC(O)-，其中所述雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S的環雜原子； R³ 為H、OH、CO₂ H、CN、CHO、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 烯基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 炔基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷氧基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基-OC(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-O-C_1-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-OC(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-OC(O)-，其中所述雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S的環雜原子，或 R³ 及R⁵ 與其所連接之原子一起形成具有總共1至4個選自N、O及S之環雜原子的5至7員雜環基且可視情況經取代基群組A中之1至3者取代； 當存在時，R⁴ 為H、OH、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基或C_1-3 烷氧基； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為H、OH、CO₂ H、CN、CHO、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 烯基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 炔基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基羰基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基-O-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-8 碳環基C_1-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-8 碳環基-O-C_1-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-8 碳環基-C(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-8 碳環基-OC(O)-、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-O-C_1-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C(O)-或視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-OC(O)-，其中所述雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S的環雜原子，或 R⁵ 及R⁶ 與其所連接之原子一起形成C_3-7 碳環基或具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的3至7員雜環基且視情況經取代基群組A中之1至3者取代； 視情況R¹ 、R² 、R³ 、R⁵ 及R⁶ 中之一者可為 -Z-N(R^N )(R^N )、 -Z-N(R^N )-SO_2- -R^x2 、 -Z-C(O)-N(R^N )-SO₂ -R^x2 、 -Z-N(R^N )-C(O)-R^x1 、 -Z-C(O)-N(R^N )(R^N )、 -Z-S(O)_0-2 -R^x2 、 -Z-N(R^N )-C(O)O-R^x1 、 -Z-N(R^N )-C(O)-N(R^N )(R^N )、 -Z-C(O)-N(R^N )-C(O)-N(R^N )(R^N )，或 -Z-N(R^N )-C(O)-C(O)-R^x1 ， 其中： 各R^N 及R^x1 獨立地為氫、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 烯基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 炔基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C_0-6 伸烷基或視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基，且所述雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S之環雜原子，或 連接至同一氮原子的兩個R^N 可與其所連接之所述氮原子一起形成具有0至2個選自N、O及S的其他環雜原子之3至8員雜環基； 各R^x2 獨立地為視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 烯基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_2-6 炔基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C_0-6 伸烷基或視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基，且所述雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S的環雜原子，及 Z為一鍵或C_1-6 伸烷基； 取代基群組A為鹵基、CN、OH、CO₂ H、CHO、NH₂ 、側氧基、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基-OH、C_3-10 碳環基、3至7員雜環基、C₆ -₁₀ 芳基、C_3-10 碳環基-C_1-6 烷氧基、C_3-10 碳環基-O-C_1-6 伸烷基、C_3-10 碳環基-C_1-6 烷氧基-C_1-6 伸烷基、3至7員雜環基-C_1-6 烷氧基、3至7員雜環基-O-C_1-6 伸烷基、3至7員雜環基-C_1-6 烷氧基-C_1-6 伸烷基、C_1-6 鹵代烷氧基、C_1-6 烷氧基-C_1-6 伸烷基、C_1-6 烷氧基-C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷基-C(O)-、C_1-6 烷基-C(O)O-、NHC_1-6 烷基、C_1-6 烷基-C(O)NH-、C_1-6 鹵烷基-C(O)NH、C_1-6 烷基-NHC(O)-、C_1-6 烷基-SO₂ -、C_1-6 烷基-SO-及C_1-6 烷基SO₂ NH-；及 Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之每一者獨立地為H、鹵基、CN、OH、CO₂ H、CHO、NH₂ 、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷硫基或C_1-6 烷基-OH。
2. 如請求項1之化合物或鹽，其中M為N。
3. 如請求項1之化合物或鹽，其具有式（IIA）或（IIB）之結構：

   

   。
4. 如請求項1至3中任一項之化合物或鹽，其中R¹ 及R² 中之至少一者為H。
5. 如請求項1至4中任一項之化合物或鹽，其中R⁴ 為（i）H，或（ii）OH或OMe。
6. 如請求項1至5中任一項之化合物或鹽，其中R⁵ 及R⁶ 中之至少一者為H。
7. 如請求項1至5中任一項之化合物或鹽，其中R⁵ 及R⁶ 與其所連接之原子一起形成C_3-7 碳環基或具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的3至7員雜環基，且視情況經取代基群組A中之1至3者取代。
8. 如請求項1至6中任一項之化合物或鹽，其中R³ 及R⁵ 與其所連接之原子一起形成具有總共1至4個選自N、O及S之環雜原子的5至7員雜環基，且可視情況經取代基群組A中之1至3者取代。
9. 如請求項1至8中任一項之化合物或鹽，其中R³ 為C_1-6 烷基、C₃ -₆ 碳環基-C_1-6 伸烷基、C₃ -₆ 碳環基-O-C_1-6 伸烷基或3至7員雜環基-C_1-6 伸烷基。
10. 如請求項1至7中任一項之化合物或鹽，其中R³ 為 -Z-N(R^N )(R^N )、 -Z-N(R^N )-SO_2- -R^x2 、 -Z-C(O)-N(R^N )-SO₂ -R^x2 、 -Z-N(R^N )-C(O)-R^x1 、 -Z-C(O)-N(R^N )(R^N )、 -Z-S(O)_0-2 -R^x2 、 -Z-N(R^N )-C(O)O-R^x1 、 -Z-N(R^N )-C(O)-N(R^N )(R^N )、 -Z-C(O)-N(R^N )-C(O)-N(R^N )(R^N )，或 -Z-N(R^N )-C(O)-C(O)-R^x1 。
11. 如請求項1至10中任一項之化合物或鹽，其中Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之至少兩者為H。
12. 如請求項1至11中任一項之化合物或鹽，其中Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之至少兩者為鹵基。
13. 如請求項12之化合物或鹽，其中鹵基為F。
14. 如請求項1之化合物或鹽，其中 環A為

    

    ； R¹ 、R² 、R⁴ 、R⁵ 及R⁶ 中之每一者為H； M為N； X及X'中之每一者為CH₂ ； R³ 為H、OH、CO₂ H、CN、CHO、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_1-6 烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之C_3-10 碳環基-O-C_1-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C_0-6 伸烷基、視情況經取代基群組A中之1至3者取代之3至7員雜環基-C(O)-，其中所述雜環基包括1至4個獨立地選自N、O及S的環雜原子； 取代基群組A為鹵基；及 Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之每一者為H或鹵基，其限制條件為Q¹ 、Q² 、Q³ 、Q⁴ 、Q⁵ 及Q⁶ 中之至少兩者為H。
15. 如請求項1之化合物或鹽，其具有以下結構：

    

    

    

    

    

    。
16. 一種醫藥調配物，其包括如請求項1至15中任一項之化合物或鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
17. 一種抑制A型或B型流感病毒中流感聚合酶PA之核酸內切酶活性之方法，其包括使所述病毒與如請求項1至15中任一項之化合物或鹽接觸。
18. 一種用於治療或預防宿主中之A型流感或B型流感感染的方法，其包括向所述宿主投與治療量之如請求項1至15中任一項之化合物或鹽。
19. 一種用於降低宿主中之A型或B型流感病毒中流感聚合酶PA之核酸內切酶活性的方法，其包括向所述宿主投與治療量之如請求項1至15中任一項之化合物或鹽。
20. 一種用於減少宿主中之流感病毒複製之方法，其包括向所述宿主投與治療量之如請求項1至15中任一項之化合物或鹽。
21. 如請求項17至20中任一項之方法，其進一步包括使所述流感病毒與治療有效量之第二抗病毒劑接觸或向所述宿主投與治療有效量之第二抗病毒劑。
22. 如請求項21之方法，其中所述第二抗病毒劑為吡嗪甲醯胺抗病毒化合物、流感神經胺糖酸苷酶抑制劑、流感PB1聚合酶域抑制劑或流感CAP結合PB2域抑制劑。
23. 一種如請求項1至15中任一項之化合物或鹽之用途，其用於治療A型流感或B型流感病毒感染。
24. 一種如請求項1至15中任一項之化合物或鹽之用途，其用於製造用以治療A型流感或B型流感病毒感染之藥劑。