TW202011924A - 將至少一種經脫氣之藥物產品填充至容器之方法及填充藥物產品之裝置 - Google Patents
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Abstract
本發明提出一種填充藥物產品之裝置(110)，其用於將至少一種藥物產品填充至容器中。該填充藥物產品之裝置(110)包含：
a) 至少一種藥物產品製備裝置(112)，該藥物產品製備裝置(112)經組態以用於製備液體藥物產品；
b) 至少一個填充站(114)，其用於將液體藥物產品填充至該等容器中，該填充站(114)流體耦接至該藥物產品製備裝置(112)；及
c) 至少一個脫氣裝置(116)，該脫氣裝置(116)流體插入於該藥物產品製備裝置(112)與該填充站(114)之間，且該脫氣裝置(116)包含至少一個膜(118)，其用於將至少一種氣體至少部分地自該液體藥物產品分離掉。
Description
本發明係關於一種填充藥物產品之裝置；一種將至少一種藥物產品填充至容器之方法；一種提高容器中液體藥物產品之填充重量之精確性的方法；一種提高液體藥物產品中至少一種氧敏性活性醫藥成分之穩定性的方法；及一種減少液體藥物產品中之聚山梨醇酯聚集體形成之方法。作為一實例，本發明之裝置及方法可用於將液體醫療或醫藥產品填充至容器中，諸如小瓶、注射器或安瓿中。然而，包含將液體裝瓶之過程且進一步需要自待裝瓶之液體移除一種或若干種氣體之其他應用亦為可行的。
液體溶液可含有呈溶解形式或呈氣泡或微泡之氣體。在涉及液體之許多領域中，自液體移除氣體為常見挑戰，因為氣泡之存在可能會干擾特定過程或要求，例如在品質控制中，可能會由於在目視檢查期間將氣泡誤認為顆粒而將小瓶錯誤地丟棄。為了移除或減少溶液中之氣體量，通常使用不同裝置及方法。因此，為了減少溶解於水中之CO2
之量，例如，為了出於醫藥目的產生高度純化水，已採用包括使用諸如NaOH之化學物質的不同方法及裝置，該NaOH可將CO2
轉化為碳酸鹽，該碳酸鹽隨後可例如藉由逆滲透移除。為了迎接自液體溶液移除一種或若干種氣體之挑戰，亦可使用基於膜之模組，諸如Liqui-Cel®膜接觸器。用於自液體移除氣體的基於膜之方法及裝置為常用於廣泛範圍之領域中的解決方案，諸如水處理之領域中、層析中、飲料行業中、塗料及油漆行業中以及醫藥目的用之高純度水之製造中。
醫療或醫藥產品必須進一步符合大量安全規定。因此，通常必須防止在液體藥物產品中存在顆粒以便降低對此類產品之使用者的潛在風險。因此，對於顆粒之存在，通常使用全自動化或半自動化系統對填充有此類產品之小瓶進行常規地目視檢查，因為顆粒之存在可能會構成對潛在的未來使用者之風險。一般而言，此等系統通常無法區分顆粒與氣泡。因此，填充在容器中之藥物產品中存在氣泡可能會引起容器之錯誤分類，此係因為氣泡可能會容易被誤認為可能會構成未來使用者之潛在危險的顆粒。
此項技術中已知之填充藥物產品之裝置及將至少一種藥物產品填充至容器之方法通常包含藥物產品之本體溶液的脫氣步驟，該步驟通常依賴於施加真空。儘管在此項技術中已知方法及裝置之優點，但仍有眾多挑戰亟需解決。因此，在脫氣步驟之後，例如通常藉助於氣態氮將本體溶液轉移至填充裝置，其通常會引起諸如氮氣之氣體重新輸入。然而，液體藥物產品中之氣體內含物可能會導致諸如注射器或小瓶之容器中所含的液體藥物產品之填充重量之精確性較低。此外，此項技術中已知之裝置及方法通常為不完整的且低效的。此外，其通常為耗時的，此係因為其通常構成填充過程以外進行之單獨的非連續步驟。另外，本體溶液之靜置脫氣通常不會完全移除溶液中所存在之溶解氣體。
待解決之問題
因此，本發明之目標為提供一種填充藥物產品之裝置；一種將至少一種藥物產品填充至容器之方法；及一種提高容器中液體藥物產品之填充重量之精確性的方法，該等方法至少部分地避免此項技術中已知之類似類型之已知方法及裝置的缺陷及缺點。具體言之，需要提高填充有液體藥物產品之容器的產率。
此問題藉由具有獨立項之特徵的以下各者解決：一種將至少一種藥物產品填充至容器之方法、一種填充藥物產品之裝置、一種提高容器中液體藥物產品之填充重量之精確性的方法、一種提高液體藥物產品中至少一種氧敏性活性醫藥成分之穩定性的方法及一種減少液體藥物產品中之聚山梨醇酯聚集體形成之方法。可以獨立方式或以任何任意組合實現之有利實施例列舉於附屬項中。
如在下文中所使用，術語「具有」、「包含」或「包括」或其任何任意語法變化以獨佔性方式使用。因此，此等術語可皆指代其中除了由此等術語引入之特徵以外，在此上下文中所描述之實體中不存在其他特徵之情形，及其中存在一或多個其他特徵之情形。作為一實例，表述「A具有B」、「A包含B」及「A包括B」可皆指代其中除了B以外，A中不存在其他元素(亦即其中A單獨且僅由B組成之情形)之情形及其中除了B以外，實體A中存在一或多個其他元件，諸如元素C、元素C及D或甚至其他元素之情形。
另外，應注意，術語「至少一個」、「一或多個」或類似表述(指示特徵或元素可存在一次或超過一次)在引入各別特徵或元素時將通常僅使用一次。在下文中，在大多數情況下，當指代各別特徵或元素時，儘管有各別特徵或元素可存在一次或超過一次的事實，但將不重複表述「至少一個」或「一或多個」。
另外，如在下文中所使用，術語「較佳地」、「更佳地」、「特定言之」、「更特定言之」、「具體言之」、「更具體言之」或類似術語結合視情況選用之特徵使用，而不限制替代性可能性。因此，藉由此等術語引入之特徵為視情況選用之特徵且不意欲以任何方式限制申請專利範圍之範疇。如熟習此項技術者將認識到，本發明可藉由使用替代性特徵來進行。類似地，藉由「在本發明之一實施例中」或類似表述引入之特徵意欲為視情況選用之特徵，而無關於本發明之替代實施例之任何限制，無關於本發明之範疇之任何限制，且無關於將以此類方式引入之特徵與本發明之其他視情況選用或非視情況選用之特徵組合之可能性的任何限制。
在本發明之第一態樣中，揭示一種填充藥物產品之裝置，其用於將至少一種藥物產品填充至容器中。填充藥物產品之裝置包含至少一種藥物產品製備裝置，該藥物產品製備裝置經組態以用於製備及/或儲存液體藥物產品。該填充藥物產品之裝置進一步包含至少一個填充站，其用於將液體藥物產品填充至容器中，該填充站流體耦接至藥物產品製備裝置。該填充藥物產品之裝置進一步包含至少一個脫氣裝置，該脫氣裝置流體插入於該藥物產品製備裝置與該填充站之間，且該脫氣裝置包含至少一個膜，其用於將至少一種氣體至少部分地自該液體藥物產品分離掉。
如本文中所使用之術語「藥物產品」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語可指代但不限於溶液、液體或懸浮液，其可用作藥品或可在生產藥品或製劑之方法中使用或製備，或可用作或製備為藥品或製劑之中間物、前驅物或化合物。因此，藥物產品可例如用作疾病之治療、預防、防治或診斷分析之一部分或與其結合使用。具體言之，藥物產品可包含至少一種氣體，諸如至少一種溶解於藥物產品之溶液、液體或懸浮液中之氣體。
如本文中所使用之術語「填充裝置」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語可指代但不限於裝置，其經組態以用於將任意溶液、液體或懸浮液分配、釋放或引導至盛器或容器中。
如本文中所使用之術語「容器」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語可指代但不限於任意容器或盛器，其經組態以用於容納至少一種液體，該容器或貯槽諸如小瓶，詳言之玻璃瓶、注射器或安瓿。
如本文中所使用之術語「藥物產品製備裝置」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語可指代但不限於裝置，其經組態以用於產生、生產、製造或儲存藥物產品之過程中。舉例而言，藥物產品製備裝置可包含以下中之至少一者：混合器皿、反應器、攪拌裝置或攪拌器、儲存器皿、貯槽、傳輸器皿(例如藥物產品傳輸容器)及/或適合用於藥物產品製備、藥物產品儲存及/或藥物產品輸送之情形的任何其他裝置。
如本文中所使用之術語「填充站」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語可指代但不限於裝置，其可為如上文所定義之填充裝置之部分且適合於將至少一種藥物產品填充至容器中。該填充站可為或可包含至少一種液體處理裝置，其經組態以用於將藥物產品填充、分配或計量至容器中。因此，作為一實例，填充站可包含分配器、噴嘴、閥門或其類似物中的至少一者。該填充站可進一步包含至少一根填充線。填充站可經組態以依序及/或並行方式填充大量容器。作為一實例，填充站可包含用於將藥物產品同時填充至一批N個容器中之多個N個噴嘴或分配器，隨後為連續一批N個容器等。
如本文中所使用之術語「流體耦接」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，術語可指代但不限於第一裝置及第二裝置，其中第一裝置及第二裝置以任意流體或任意液體可自第一裝置移動或轉移至第二裝置(及/或反之)的方式連接。
如本文中所使用之術語「脫氣裝置」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語可指代但不限於裝置，其經組態以用於至少部分地分離掉引導通過該脫氣裝置之液體的至少一種氣體。其中，各種物理原理可用於分離掉氣體。作為一實例，如將在下文進一步詳細描述，脫氣裝置可包含基於滲透之至少一個脫氣裝置。然而，另外，可使用其他原理。
如本文中所使用之術語「流體插入」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語可指代但不限於裝置，其連接至至少一個第一裝置及至少一個第二裝置，使得任意流體或任意液體可經由流體插入於第一裝置與第二裝置之間的裝置自第一裝置移動或轉移至第二裝置。
如本文中所使用之術語「膜」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語可指代但不限於三維物件，該三維物件在第一延伸方向上之尺寸低於裝置之第二及第三延伸方向上之尺寸，以使得物件之形狀可描述為層或為薄片狀，其中層或薄片狀物件經組配以用於至少部分地定界或描繪毗鄰於物件上之第一空間或隔室。具體言之，層或薄片狀物件可經組態以用於將第一空間或隔室與第二空間或隔室分離。具體言之，在第一延伸方向上之尺寸可稱作膜之厚度。詳言之，膜可經組態以在第一空間或隔室之至少一個延伸方向上定界或描繪第一空間或隔室。雖然至少部分定界地或描繪第一空間或隔室，但膜可進一步藉由至少在某些條件下選擇性地可滲透而將第一空間或隔室至少部分地連接至第二空間或隔室，該等條件可例如包含第一空間或隔室中之壓力與第二空間或隔室中之壓力之間的壓力差。該等條件可進一步包含其他參數，諸如膜之溫度及/或第一空間或隔室之溫度及/或第二空間或隔室之溫度或通過第一隔室之流動速率。雖然膜可為選擇性滲透膜，其可允許諸如氣態氮或其他氣體分子之特定分子在至少一個方向上通過，但具體言之，膜可為無孔膜，且防止第一空間或隔室中之內含物或物質與第二空間或隔室中之內含物或物質混合，特定言之為不可控的混合。
如本文所使用之表述「將至少一種氣體至少部分地自液體藥物產品分離掉」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語可指代但不限於自液體藥物產品至少部分地移除或導出至少一種氣體，使得可溶解於液體藥物產品中之氣體量降低。
脫氣裝置包含至少一個膜。膜可為無孔膜。在一個實施例中，膜可包含以下材料中之至少一者：聚二甲基二噁烷(PDMS)、乙酸纖維素(CA)、聚碸(PS)、聚醚碸(PES)、聚丙烯腈(PAN)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、聚氯乙烯(PVC)、聚四氟乙烯(PTFE)及聚矽氧。在一較佳實施例中，膜包含聚矽氧。詳言之，膜可具有25 µm至200 µm，較佳25 µm至100 µm，更佳40 µm至70 µm，最佳55 µm之厚度。詳言之，術語「厚度」可指膜在延伸方向上的尺寸。特定言之，脫氣裝置可經組態以用於在膜上施加壓力差，其中該液體藥物產品在第一側上與該膜接觸且其中該膜之相對第二側暴露於比該第一側低之壓力下。因此，壓力差可為第一側上之壓力量值與第二側上之壓力量值之間的差。具體言之，膜上之壓力差可為0.1巴至3.0巴，較佳0.6巴至1.0巴，更佳0.8巴。此外，該脫氣裝置可包含用於將真空施加至第二側之真空源或真空端口中之至少一者。具體言之，真空源可包含至少一個泵，諸如抽吸泵。作為一實例，泵可包含至少一個正排量泵，例如轉葉泵、多葉泵或其類似物中之一或多者。特定言之，施加至第二側之真空的絕對值可為0.010巴至0.900巴，較佳0.010巴至0.020巴，更佳0.015巴。如本文中所使用之術語「真空」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語可指代但不限於負壓、低壓、部分真空或負壓力。因此，施加真空之空間、腔室或隔室可具有比不施加真空之另一空間、腔室或隔室更低之壓力。具體言之，在脫氣裝置中，藥物產品之絕對壓力可為0.1巴至3.0巴，較佳0.6巴至1.0巴，更佳0.8巴。
特定言之，該脫氣裝置可包含至少一個中空纖維膜模組，該中空纖維膜模組包含複數根中空纖維，其中該等中空纖維至少部分地由該膜形成。如本文中所使用之術語「中空纖維」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語可指代但不限於至少部分地界定或包含內部空間或內腔之試管、小管或毛細管。特定言之，中空纖維之內部空間或內腔亦可稱作中空纖維之內部。具體言之，中空纖維可具有內徑及外徑，其中內徑可具有50 µm至800 µm，較佳150 µm至250 µm，更佳190 µm之值，且其中外徑可具有75 µm至900 µm，較佳150 µm至450 µm，更佳300 µm之值。特定言之，膜之厚度可為55 µm，中空纖維之內徑可為190 µm且中空纖維之外徑可為300 µm。此外，中空纖維膜模組之複數根中空纖維可包含多個30根中空纖維至30000根中空纖維。
詳言之，中空纖維膜模組之中空纖維的數目可取決於中空纖維膜模組之大小，詳言之取決於總膜面積，亦即取決於中空纖維膜模組中之所有中空纖維的膜面積之總和，及/或取決於中空纖維膜模組之截面積，其中截面積可垂直於中空纖維膜模組之主要延伸方向，特定言之垂直於長度。
作為一實例，每單位膜面積之纖維計數可在每平方公分1.0至4.0根纖維，例如每平方公分1至3根纖維，較佳每平方公分1至1.5根纖維，更佳每平方公分1.26至1.42根纖維範圍內。另外或替代地，每截面積單位之中空纖維膜模組之中空纖維之數目，具體言之纖維計數，可為20 cm-2
至800 cm-2
，諸如40 cm-2
至500 cm-2
，例如42 cm-2
至483 cm-2
。
此外，中空纖維之長度亦可取決於中空纖維膜模組之大小，具體言之取決於中空纖維膜模組之長度。中空纖維可具有10 cm至16 cm之長度，特定言之，脫氣裝置可為或可包含購自Med Array公司, Ann Arbor, MI 48108, U.S.A.之PermSelect®聚矽氧膜模組，諸如中空纖維膜模組PDMSXA-2500及/或中空纖維膜模組PSMSXA-1.0。
作為一實例，可使用購自MedArray公司, Ann Arbor, MI 48108, U.S.A.之中空纖維膜模組。購自此供應商之膜模組之例示性實施例的概述及其特性在表1中給出： 
表 1 ： 中空纖維膜模組之例示性實施例之特徵特性的例示性實施例 .
具體言之，中空纖維可形成纖維束。如本文中所使用之術語「纖維束」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語可指代但不限於組合或結合在一起之複數根纖維，例如以使得達成纖維之共同對準及/或定向。特定言之，兩個末端處之纖維束均可嵌入於密封件中。另外，纖維束之末端可連接至連接端口。如本文中所使用之術語「連接端口」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語可指代但不限於任意裝置，其經組態以用於固持或接收至少一個纖維束之至少一個末端，以便將纖維束之末端直接或間接地接合、附屬或連接至另一元件或組件。中空纖維膜模組可進一步包含至少一個外殼，該外殼具有安置於其中之中空纖維。此外，該中空纖維膜模組可包含連接至中空纖維之第一末端的至少一個纖維入口端口；連接至中空纖維之第二末端的至少一個纖維出口端口；及至少一個外殼入口端口及至少一個外殼出口端口，該外殼入口端口及該外殼出口端口兩者連接至在該中空纖維與該外殼之壁之間的外殼內部之至少一個內部空間。
如本文中所使用之術語「纖維入口端口」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語可指代但不限於任意裝置，其經組態以用於固持或接收纖維束的第一末端以便將纖維束的第一末端直接或間接地接合、附屬或連接至另一元件或組件(例如製備裝置)，以使得可經由纖維入口端口將流體(詳言之氣體或液體)引入至纖維中。詳言之，在流體為氣體之情況下，纖維入口端口亦可用作纖維出口端口。因此，如下文進一步描述，真空可藉由將纖維入口端口及纖維出口端口中之一或兩者連接至抽吸裝置而施加至中空纖維之內部。如本文中所使用之術語「纖維出口端口」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語特定地可指代但不限於任意裝置，其經組態以用於固持或接收纖維束的第二末端，以便將纖維束的第一末端直接或間接地接合、附屬或連接至另一元件或組件(例如填充站)，以使得包含於纖維束之中空纖維中的流體(詳言之氣體或液體)可經由纖維出口端口自中空纖維輸出。詳言之，連接至纖維束之一個末端的連接端口可實施為纖維入口端口，且纖維束之另一末端處的連接端口可實施為纖維出口端口。另外，纖維入口端口及/或纖維出口端口亦可用作真空端口。
如本文中所使用之術語「外殼入口端口」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語可指代但不限於任意裝置，其經組態以用於將外殼之內部空間直接或間接地接合、附屬或連接至另一元件或組件，例如製備裝置，以使得可經由纖維入口端口將流體(詳言之氣體或液體)引入至外殼的內部空間中。詳言之，在流體為氣體之情況下，外殼入口端口亦可用作外殼出口端口。另外，外殼入口端口及/或外殼出口端口亦可用作真空端口。因此，如下文進一步描述，可藉由將外殼入口端口及外殼出口端口中之一或兩者連接至抽吸裝置而將真空施加至內部空間。如本文中所使用之術語「外殼出口端口」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語可指代但不限於任意裝置，其經組態以用於將外殼之內部空間直接或間接地接合、附屬或連接至另一元件或組件，例如填充站，以使得外殼之內部空間中所含的流體(詳言之氣體或液體)可經由外殼出口端口自外殼之內部空間輸出。
中空纖維膜模組可以選自由以下組成之群的方式流體插入於藥物產品製備裝置(例如混合區域)與填充站之間：
i) 纖維入口端口可直接地或間接地流體連接至藥物產品製備裝置，且纖維出口端口可直接地或間接地流體連接至填充站；或
ii) 外殼入口端口可直接地或間接地流體連接至藥物產品製備裝置，且外殼出口端口可直接地或間接地流體連接至填充站。
特定言之，可選擇選項i)，其中外殼入口端口及外殼出口端口中之一或兩者可連接至抽吸裝置，諸如真空泵，具體言之，用於將真空施加至外殼之內部空間。此外，可選擇選項ii)，其中纖維入口端口及纖維出口端口中之一或兩者可連接至抽吸裝置，具體言之，用於將真空施加至中空纖維之內部。
填充藥物產品之裝置包含至少一個膜。具體言之，膜可包含選自由以下組成之群的至少一種材料：聚二甲基矽氧烷(PDMS)、乙酸纖維素(CA)、聚碸(PS)、聚醚碸(PES)、聚丙烯腈(PAN)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、聚氯乙烯(PVC)、聚四氟乙烯(PTFE)及聚矽氧，較佳地，膜包含聚矽氧。此外，該脫氣裝置可具有連接至藥物產品製備裝置之至少一個入口端口，及連接至填充站之至少一個出口端口。此外，脫氣裝置可以內嵌(in-line)方式插入(具體言之，流體插入)於藥物產品製備裝置與填充站之間。因此，液體藥物產品之脫氣可作為將液體藥物產品填充至容器之方法中之一系列可依序進行之步驟之一步驟進行。填充藥物產品之裝置可進一步包含至少一個內嵌過濾裝置，其流體插入於藥物產品製備裝置與填充站之間。特定言之，內嵌過濾裝置可包含無菌過濾器。內嵌過濾裝置可進一步包含預濾器，具體言之，用於減小生物負荷之預濾器。此外，脫氣裝置可至少部分地為可滅菌的。特定言之，脫氣裝置可藉由以下手段中之至少一者至少部分地為可滅菌的：γ輻射、β輻射、蒸汽、高壓釜、現場滅菌(其亦可縮寫為SIP)。具體言之，脫氣裝置之膜可為可滅菌的。另外，可形成脫氣裝置之部分的以下元件中之至少一者可為可滅菌的：中空纖維、密封件、連接端口、外殼、纖維入口端口、纖維出口端口、外殼入口端口、外殼出口端口。較佳地，脫氣裝置之所有元件均可為可滅菌的。另外，具體言之，上文所提及之元件之滅菌過程可以現場滅菌形式進行。因此，與藥物產品接觸之區域可為可滅菌的，而無需對藥物產品製備裝置進行實質性拆卸。填充藥物產品之裝置可進一步包含至少一個轉移系統，其經組態以用於將藥物產品自藥物產品製備裝置轉移至填充站。至少一個轉移系統可為或可包含具有至少一個氣體供應器之至少一個壓力轉移系統，該壓力轉移系統經組態以藉由壓力將藥物產品自藥物產品製備裝置轉移至填充站。詳言之，氣體供應器可供應氮氣。另外或替代地，至少一個轉移系統可為或可包含至少一個泵。此外，將藥物產品自藥物產品製備裝置轉移至填充站之壓力可為0.8巴至1.0巴。特定言之，此壓力可為絕對壓力。
填充藥物產品之裝置包含至少一個填充站。特定言之，填充站，尤其填充線，可包含至少一個檢查裝置，其用於在填充有液體藥物產品之後對容器進行光學檢查。填充站，尤其填充線，可進一步包含至少一種選擇裝置，該選擇裝置具有用於自動識別有缺陷之容器及用於自動移除有缺陷之容器的至少一個控制器。具體言之，檢查裝置可包含至少一個攝影機及至少一個影像識別裝置。此外，填充站，尤其填充線，可進一步包含至少一個封閉站，其用於例如藉由至少一個塞子封閉容器。該封閉站可進一步包含至少一個壓接(crimping)站，其用於藉由壓接固定該塞子。另外或替代地，可使用用於封閉容器之其他裝置或藉由封閉站，諸如可尤其包含塑膠及/或鋁或由塑膠及/或鋁製成之蓋，例如由Daikyo製造之Plascap®將其應用於容器。此外，具體言之，封閉站可包含密封站，例如用於密封安瓿。
填充藥物產品之裝置包含至少一個藥物產品製備裝置。藥物產品製備裝置可經組態以用於由至少兩種組分製備液體藥物產品。具體言之，藥物產品製備裝置可包含至少一個混合器皿，其用於混合藥物產品之至少兩種組分。混合器皿可包含至少一個用於攪拌藥物產品之攪拌裝置。藥物產品製備裝置可進一步包含至少一個儲存器皿，其中該儲存器皿可流體連接至填充站。特定言之，儲存器皿可包含至少一個用於進行冷卻或加熱藥物產品中之一或兩者之調溫裝置。具體言之，該儲存器皿可包含至少一個氣體供應器，其用於將至少一種遮蔽氣體供應至儲存器皿中且用於將藥物產品儲存在遮蔽氣體下。特定言之，氣體供應器可包含至少一個氮氣供應器。
藉由填充藥物產品之裝置填充至容器中之至少一種藥物產品可具有0.2 mPa s至30 mPa s，較佳1 mPa s至20 mPa s，更佳1 mPa s至5 mPa s，最佳1 mPa s至1.5 mPa s之黏度。填充藥物產品之裝置之至少一個膜可具有與藥物產品接觸之接觸區域，其中接觸區域之大小可為10 cm2
至5 m2
，較佳為0.5 m2
至1.5 m2
，更佳地，接觸區域之大小可為1 m2
。填充藥物產品之裝置可經組態以5 L/h至150 L/h，較佳60 L/h至100 L/h，更佳70 L/h至90 L/h之速率引導藥物產品通過脫氣裝置。特定言之，藥物產品可具有0℃至25℃，較佳0℃至8℃或15℃至25℃，更佳2℃至8℃或18℃至24℃之溫度。
作為一實例，對於上表1之中空纖維膜模組之例示性實施例，可使用表2中所給出之以下流動速率： 
表 2 ： 表 1 之中空纖維膜模組之實施例的例示性流動速率 .
填充藥物產品之裝置可進一步包含具有至少一個第一耦接出入口及至少一個第二耦接出入口之耦接弓，其中脫氣裝置可經由第一耦接出入口流體連接至藥物產品製備裝置，其中脫氣裝置可經由第二耦接出入口流體連接至填充站。特定言之，脫氣裝置可經由第一耦接出入口直接地或間接地流體連接至藥物產品製備裝置，且脫氣裝置可經由第二耦接出入口直接地或間接地連接至填充站。在脫氣裝置與第一耦接出入口及/或第二耦接出入口之間直接流體連接之情況下，脫氣裝置可分別直接附接至第一耦接出入口及/或第二耦接出入口。在脫氣裝置與第一耦接出入口及/或第二耦接出入口之間間接流體連接之情況下，脫氣裝置可經由至少一個其他元件，諸如試管、軟管或導管，分別附接至第一耦接出入口及/或第二耦接出入口。如本文中所使用之術語「流體連接」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語可指代但不限於第一裝置及第二裝置，其中第一裝置及第二裝置以任意流體或任意液體可自第一裝置移動至或轉移至第二裝置(及/或反之)的方式連接。在本發明之範疇內，術語「流體連接」及「流體耦接」可互換使用。
耦接弓可進一步包含用於安裝脫氣裝置之至少一個固持器。另外或替代地，填充藥物產品之裝置，特定言之，藥物產品製備裝置及/或填充站，可包含用於安裝脫氣裝置之固持器。特定言之，固持器可經組態以可移除地接收脫氣裝置。
在本發明之第二態樣中，揭示一種將至少一種藥物產品填充至容器之方法。該方法包含下文中所揭示之步驟。具體言之，該等步驟可以給定次序進行。另外，不同次序亦係可能的。該方法可包含未提及之額外步驟。亦可進一步反覆地進行方法步驟中之一或多者。另外，該等方法步驟中之兩者或多於兩者可以時間上重疊之方式或同時進行。
該方法包含以下步驟：
A) 提供至少一種填充藥物產品之裝置，其經組態以用於將至少一種液體藥物產品填充至容器中，該容器包含：
• 提供至少一種藥物產品製備裝置，該藥物產品製備裝置經組態以用於製備液體藥物產品；
• 提供至少一個填充站，其用於將該液體藥物產品填充至該等容器中，該填充站流體耦接至該藥物產品製備裝置；
• 提供至少一個脫氣裝置，其流體插入於該藥物產品製備裝置與該填充站之間，且該脫氣裝置包含至少一個膜，該膜用於將至少一種氣體自該液體藥物產品分離掉；
B) 將該藥物產品自該藥物產品製備裝置引導至該填充站，其中該藥物產品在通過該脫氣裝置之後至少部分經脫氣；及
C) 藉助於該填充站將至少部分經脫氣之藥物產品填充至容器中。
特定言之，該方法之步驟B)可進一步包含：
• 使用脫氣裝置在膜上施加壓力差，其中液體藥物產品在第一側上與膜接觸且其中該膜之相對第二側暴露於比第一側低之壓力下。
特定言之，方法步驟A)中所提供之脫氣裝置可經組態用於藉由包含用於將真空施加至第二側之真空源或真空端口中之至少一者而在膜上施加壓力差。脫氣裝置可進一步包含至少一個中空纖維膜模組，該中空纖維膜模組包含複數根中空纖維，其中該等中空纖維至少部分地由膜形成。中空纖維可形成纖維束。
另外，具體言之，步驟B)可包含：
• 藉由至少部分地使用輸送氣體流及泵中之至少一者將藥物產品自藥物產品製備裝置引導至填充站。
詳言之，輸送氣體可為氮氣。關於方法中所使用之裝置之可能實施例及定義的描述，可參考如上文所描述或如下文進一步描述之實施例、定義及描述。具體言之，如方法步驟A)中所提供之填充藥物產品之裝置可為如上文所描述或如下文進一步描述之填充藥物產品之裝置。另外，其他實施例亦為可行的。
該方法可包含提高容器中液體藥物產品之填充重量之精確性。提高容器中液體產品之填充重量之精確性可包含製備至少一種液體藥物產品；藉由使用脫氣裝置將至少一種氣體至少部分地自液體藥物產品分離掉來對液體藥物產品進行脫氣，該脫氣裝置包含至少一個膜；且將經脫氣之液體藥物產品填充至容器中。
該方法可進一步包含提高液體藥物產品中至少一種氧敏性活性醫藥成分之穩定性。提高液體藥物產品中氧敏性活性醫藥成分之穩定性可包含製備至少一種液體藥物產品，該液體藥物產品包含至少一種氧敏性活性醫藥成分。此外，提高液體藥物產品中氧敏性活性醫藥成分之穩定性可包含藉由使用脫氣裝置將至少一種氣體至少部分地自液體藥物產品分離掉來對液體藥物產品進行脫氣，該脫氣裝置包含膜。
該方法可進一步包含減少液體藥物產品中之聚山梨醇酯聚集體形成。減少液體藥物產品中之聚山梨醇酯聚集體形成可包含製備至少一種液體藥物產品，該液體藥物產品包含至少一種氧敏性活性醫藥成分，具體言之，蛋白質，及至少一種聚山梨醇酯。此外，減少液體藥物產品中之聚山梨醇酯聚集體形成可包含藉由使用脫氣裝置將至少一種氣體至少部分地自液體藥物產品分離掉來對液體藥物產品進行脫氣，該脫氣裝置包含膜。
在本發明之第三態樣中，揭示一種提高容器中液體藥物產品之填充重量之精確性的方法。該方法包含下文中所揭示之步驟。具體言之，該等步驟可以給定次序進行。另外，不同次序亦係可能的。該方法可包含未提及之額外步驟。亦可進一步反覆地進行方法步驟中之一或多者。另外，方法步驟中之兩者或多於兩者可以時間上重疊之方式或同時進行。
該方法包含以下步驟：
I. 製備至少一種液體藥物產品；
II. 藉由使用脫氣裝置將至少一種氣體至少部分地自該液體藥物產品分離掉來對該液體藥物產品進行脫氣，該脫氣裝置包含至少一個膜；
III. 將經脫氣之液體藥物產品填充至容器中。
關於本文所使用之大部分術語的可能定義，可參考填充藥物產品之裝置之揭示內容或參考如上文所揭示或如下文進一步詳細揭示之將至少一種藥物產品填充至容器之方法。
如本文中所使用之術語「提高」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語可指代但不限於以下事實：與使用其他方法相比，當使用如所描述之方法時，表徵物件或過程之特定特性的特徵性數目或數字為較高的。
因此，為了量化填充重量之精確性，容器中液體藥物產品之標稱填充重量可與實際填充重量相比較，藉此產生關於偏差之資訊，諸如產生標準差。偏差愈小，填充重量精確性可愈高。具體言之，若除了脫氣步驟外，方法相同，則藉由比較藉由使用習知方法(具體言之，不含對液體藥物產品進行脫氣之方法步驟II.的方法)填充在容器中之液體藥物產品與藉由使用根據本發明之方法填充之液體藥物產品之偏差，偏差之減小及因此填充重量之增加可得到驗證。
具體言之，提高容器中液體藥物產品之填充重量之精確性的方法可包含使用如上文及/或如下文進一步描述之脫氣裝置及/或填充藥物產品之裝置。 
表 3 ： 藉由習知填充藥物產品之裝置或藉由根據本發明之填充藥物產品之裝置之例示性實施例的填充有液體藥物產品之容器的例示性特徵特性 ， 根據本發明之填充藥物產品之裝置之例示性實施例包含來自 MedArray 公司 之 PDMSXA - 1 . 0 中空纖維膜模組 .
表3呈現藉由習知填充藥物產品之裝置或藉由根據本發明之填充藥物產品之裝置之例示性實施例的填充有液體藥物產品之容器的例示性特徵特性，根據本發明之填充藥物產品之裝置之例示性實施例包含來自MedArray公司之PDMSXA-1.0中空纖維膜模組。對於表3之一列所顯示之各條件，至少2900個容器填充有液體藥物產品。藉由首先使用習知填充藥物產品之裝置，且隨後藉由實施諸如使用脫氣裝置之調整，調整習知填充藥物產品之裝置以產生根據本發明之填充藥物產品之裝置，來產生所顯示之資料。參數集1及參數集2對應於用於習知填充藥物產品之裝置之參數。由於資料係按時間順序之方式獲取，因此在顯示呈參數集1之量測期間，大量一或多種氣體仍可存在於(例如)填充藥物產品之裝置中。因此，與參數集1相比，如例如參數集2之量測中可見，脫氣效應隨時間有所增加。針對參數集3之填充藥物產品之裝置的調整包含減緩藥物產品製備裝置之投配管之擠壓器，且可促成填充重量精確性之進一步提高及歸因於顆粒偵測而丟棄之容器數目之進一步減小。針對參數集4之填充藥物產品之裝置的調整包含使用直徑為3 mm而非5 mm之試管以及增加通風循環，且可進一步提高填充重量精確性，同時略微增加歸因於顆粒偵測而丟棄之容器的數目以及歸因於氣泡偵測而丟棄之容器的數目。標準差在表3中命名為σ。
在本發明之第四態樣中，揭示一種提高液體藥物產品、具體言之容器中之液體藥物產品中至少一種氧敏性活性醫藥成分之穩定性的方法。具體言之，氧敏性活性醫藥成分可為或可包含蛋白質。該方法包含下文中所揭示之步驟。具體言之，該等步驟可以給定次序進行。另外，不同次序亦係可能的。該方法可包含未提及之額外步驟。亦可進一步反覆地進行方法步驟中之一或多者。另外，方法步驟中之兩者或多於兩者可以時間上重疊之方式或同時進行。
該方法包含以下步驟：
α. 製備至少一種液體藥物產品，該液體藥物產品包含至少一種氧敏性活性醫藥成分；及
β. 藉由使用脫氣裝置將至少一種氣體至少部分地自該液體藥物產品分離掉來對該液體藥物產品進行脫氣，該脫氣裝置包含至少一個膜。
關於本文所使用之大部分術語的可能定義，可參考填充藥物產品之裝置之揭示內容或參考如上文所揭示或如下文進一步詳細揭示之將至少一種藥物產品填充至容器之方法。
如在提高氧敏性活性醫藥成分之穩定性之方法的情形中所使用之術語「液體藥物產品」，具體言之，可指代包含藥物及溶劑之液體產品。包含於液體藥物產品中之藥物產品可為氧敏性活性醫藥成分，諸如至少一種蛋白質或包含至少一種蛋白質之醫藥成分，或可包含至少一種氧敏性活性醫藥成分，具體言之，至少一種蛋白質。然而，液體藥物產品亦可出於其他目的包含蛋白質，例如作為用於藥物之穩定劑或載劑。特定言之，提高液體藥物產品中至少一種氧敏性活性醫藥成分之穩定性的方法可包含提高液體藥物產品可出於穩定或攜載藥物之目的而包含之蛋白質的穩定性。提高液體藥物產品中至少一種氧敏性活性醫藥成分之穩定性的方法亦可包含提高液體藥物產品可出於其他目的而包含之蛋白質的穩定性。
如本文中所使用之術語「氧敏性活性醫藥成分」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語可指代但不限於可形成藥物產品之一部分及可例如藉由以下促成藥物產品正確發揮功能的組分：介導藥物產品之醫療作用、藉由促成藥物產品之醫療作用或藉由介導促成支撐其正確發揮功能的藥物產品之品質，諸如藥物產品之穩定性或保存性。具體言之，活性醫藥成分可易於氧化，藉此改變其化學性質、其化學結構或其化學、物理或生物特性中之一或多者。另外或替代地，活性醫藥成分可為氧敏性，意為活性醫藥成分之一或多種化學、物理或生物性質或特性受氧之存在影響。
如本文中所使用之術語「氧敏性活性醫藥成分之穩定性」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語可指代但不限於氧敏性活性醫藥成分(諸如蛋白質)維持其結構完整性及/或功能完整性之能力。
氧敏性活性醫藥成分(諸如蛋白質)之結構完整性可受降解過程影響，亦即，氧敏性活性醫藥成分，尤其是蛋白質可其全部或部分降解。此類降解的氧敏性活性醫藥成分(尤其蛋白質)之特徵通常為一級結構之減損，例如伴有較低分子量。此外，通常可能產生降解產物，諸如作為降解產物之較短蛋白質或肽。
氧敏性活性醫藥成分(尤其蛋白質)之結構完整性可藉由熟習此項技術者熟知之各種適合之技術測定。通常，結構完整性可藉由分析液體藥物產品來測定，該液體藥物產品包含至少一種氧敏性活性醫藥成分，尤其至少一種蛋白質或其樣品，該分析藉由諸如質譜分析(MS)或NMR光譜分析之光譜技術。此外，可應用蛋白質分離技術，諸如凝膠電泳，諸如聚丙烯醯胺凝膠電泳(PAGE)或層析，諸如尺寸排阻或分子篩層析。
除或除了結構完整性以外，亦可影響氧敏性活性醫藥成分(尤其蛋白質)之功能完整性。因此，具有受損之功能完整性之氧敏性活性醫藥成分，尤其蛋白質，應不能發揮其正常生物功能。功能完整性亦可受降解過程影響，亦即，氧敏性活性醫藥成分(尤其蛋白質)之降解將通常亦引起其功能之損失。此外，如本文中所意謂之功能完整性亦涵蓋其他原因，該等原因引起氧敏性活性醫藥成分(尤其蛋白質)之功能之受損，例如受損之摺疊以及轉譯後修飾之受損，諸如受損之糖基化、磷酸化或肉豆蔻醯化。通常，在此情況下，氧敏性活性醫藥成分(尤其蛋白質)之四級、三級及/或二級結構可受損。
亦存在熟習此項技術者熟知之各種適合之技術，其用於測定氧敏性活性醫藥成分(尤其蛋白質)之功能完整性。應理解，在此情形下，適合之技術視氧敏性活性醫藥成分(尤其蛋白質)之性質而定。在酶之情況下，例如用於測定功能完整性之適合之技術可為量測酶活性之分析法。在生長因子、細胞介素或其他刺激劑之情況下，適合之技術可為量測化合物刺激或預防生物反應之能力的分析法。此外，氧敏性活性醫藥成分(尤其蛋白質)之免疫特性亦可藉由諸如抗體結合分析法或親和層析法之免疫技術測定。
在「提高至少一種氧敏性活性醫藥成分之穩定性」的情況下，應理解，相較於參考物，可經較長時間維持及/或可在對於氧敏性活性醫藥成分之穩定性較差的條件下維持氧敏性氧敏性活性醫藥成分(尤其蛋白質)之結構及/或功能完整性，較差條件諸如熱、酸性或鹼性pH值下或在氧化或還原條件下。
歸因於應用如本文中所提及之本發明之方法的氧敏性活性醫藥成分(諸如蛋白質)之穩定性的提高可藉由比較氧敏性活性醫藥成分(尤其蛋白質)之穩定性來測定， 亦即，已藉由本發明之方法處理之液體藥物產品之樣品中之氧敏性活性醫藥成分(具體言之，蛋白質)之結構及/或功能完整性，及對照液體藥物產品(例如，尚未藉由本發明之方法處理之液體藥物產品)之樣品的氧敏性活性醫藥成分(尤其蛋白質)之穩定性。成功處理將伴隨著經處理樣品相對於對照樣品中之氧敏性活性醫藥成分(特定言之，蛋白質)之穩定性提高。通常，穩定性測定之此類比較可在處理之後未來的各種時間點，例如在時程量測中進行。
歸功於本發明之方法，在液體藥物產品中之氧敏性活性醫藥成分(尤其蛋白質)之穩定性可顯著提高，其引起產品之例如較佳儲存或運輸能力。
提高在液體藥物產品中之氧敏性活性醫藥成分(具體言之，蛋白質)之穩定性的方法可包含使用如上文所描述及/或如下文進一步描述之脫氣裝置及/或填充藥物產品之裝置。
該方法可進一步包含以下步驟：
γ. 將經脫氣之液體藥物產品填充至至少一個容器中。
在本發明之第五態樣中，揭示一種減少液體藥物產品中，具體言之，容器中之液體藥物產品中聚山梨醇酯聚集體形成之形成的方法。該方法包含下文中所揭示之步驟。具體言之，該等步驟可以給定次序進行。另外，不同次序亦係可能的。該方法可包含未提及之額外步驟。亦可進一步反覆地進行方法步驟中之一或多者。另外，方法步驟中之兩者或多於兩者可以時間上重疊之方式或同時進行。
該方法包含以下步驟：
X. 製備至少一種液體藥物產品，該液體藥物產品包含至少一種氧敏性活性醫藥成分(具體言之，蛋白質)及至少一種聚山梨醇酯；及
Y. 藉由使用脫氣裝置將至少一種氣體至少部分地自該液體藥物產品分離掉來對該液體藥物產品進行脫氣，該脫氣裝置包含至少一個膜。
關於本文所使用之大部分術語的可能定義，可參考填充藥物產品之裝置之揭示內容或參考如上文所揭示或如下文進一步詳細揭示之將至少一種藥物產品填充至容器之方法。
如本文中所使用之術語「聚山梨醇酯」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語可指代但不限於通常用作乳化劑之一類非離子界面活性劑。聚山梨醇酯藉由與脂肪酸酯化衍生自乙氧基化脫水山梨糖醇。聚山梨醇酯通常用於醫藥或食品製劑中。聚山梨醇酯之典型實例包括但不限於聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60及聚山梨醇酯80。
如本文中所使用之術語「聚山梨醇酯聚集體」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語尤其可指代但不限於聚山梨醇酯分子之積聚。此等聚山梨醇酯聚集體可例如發現於儲存在室溫下之包含聚山梨醇酯之溶液中。
如本文中所使用之術語「減少聚山梨醇酯聚集體形成之形成」為一廣義術語且賦予其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且不限於特殊或定製含義。具體言之，該術語可指代但不限於如下事實：在應用如上文所描述之方法之後，與對照產品相比，由聚山梨醇酯分子形成或包含聚山梨醇酯分子之聚集體之數目應減少及/或在液體藥物產品中聚山梨醇酯分子形成或促進包含聚山梨醇酯分子之聚集體之產生的能力應降低。在此情形下，典型對照產品可為尚未藉由本發明之方法處理之液體藥物產品。
測定聚集體形成之實驗技術通常包括光譜方法，諸如光譜學及光散射技術，或尺寸排阻層析法。
由於應用如本文所提及之本發明方法之聚山梨醇酯聚集體形成之減少之形成可藉由比較已藉由本發明方法處理之液體藥物產品之樣品中形成之聚山梨醇酯聚集體之數目與對照液體藥物產品(例如未藉由本發明方法處理之液體藥物產品)樣品中形成之聚山梨醇酯聚集體之數目來測定。成功處理將伴隨經處理樣品中相對於對照樣品之聚集體之數目減少。通常，聚山梨醇酯聚集體測定之此類比較可在處理之後未來的各種時間點，例如在時程量測中進行。
由於本發明方法，液體藥物產品中不利的聚山梨醇酯聚集體之形成可顯著減少，其引起例如產品之較佳儲存及處理能力以及較佳生物相容性。
減少液體藥物產品中聚山梨醇酯聚集體形成之形成的方法可包含使用如上文所描述及/或如下文進一步描述之脫氣裝置及/或填充藥物產品之裝置。
該方法可進一步包含以下步驟：
Z. 將經脫氣之液體藥物產品填充至至少一個容器中。
所提出之方法及裝置，特定言之填充藥物產品之裝置、將至少一種藥物產品填充至容器之方法及提高容器中液體藥物產品之填充重量之精確性的方法，提供優於類似類別之已知方法及裝置的大量優勢。
特定言之，所提出之方法及裝置可降低溶解於液體藥物產品中或由液體藥物產品包含之氣體之量。所提出之方法及裝置可因此減少或抑制藥物產品中，具體言之填充於容器中之藥物產品中之氣泡之存在、形成或凝核。容器中之藥物產品所包含之氣泡可錯誤地鑑別為顆粒，例如藉由在用液體藥物產品填充容器之後之容器的光學檢查。此可引起將經填充之容器錯誤識別為有缺陷，例如藉由完全或部分自動化之檢查機器，且可因此引起將經填充之容器錯誤識別為不良品。歸因於氣泡之存在，所提出之方法及裝置可減少經填充之容器錯誤識別為不良品，且可藉由將至少一種氣體至少部分地自液體藥物產品分離掉來提高產率。另外，所提出之方法及裝置可降低用於鑑別填充有藥物產品之容器所必需的步驟或量測之需求、費用及/或成本，其中將該等容器錯誤地分離出。因此，所提出之方法及裝置可藉助於移除或減少可在目視檢查期間誤認為顆粒之還原氣泡來增加填充有液體藥物產品之容器的產量。
另外，所提出之方法及裝置可比已知方法及裝置耗時更少，此係因為所提出之方法及裝置可連續地，諸如以流線方式進行，作為將液體藥物產品填充至容器中之一部分且不作為如此項技術中已知之類似種類之方法及裝置常見的單獨步驟。此外，提出之方法及裝置可使得一個或若干步驟為不必要的，諸如填充有藥物產品之臨時儲存之容器，具體言之，其可在可進行光學檢查之前專門耗費數小時或甚至數天。因此，所提出之方法及裝置可減少將液體藥物產品填充至容器中之過程中涉及的成本、時間及/或工作量。因此，可提高將液體藥物產品填充至容器中之效率。
此外，與此項技術中已知的類似種類之方法及裝置相比，所提出之方法及裝置可更有效地自液體藥物產品分離掉至少一種氣體為有可能的。特定言之，在使用所提出之裝置之後或在進行所提出之方法之後，所提出之方法及裝置可完全或部分地防止至少一種氣體重新輸入或排出至液體藥物產品中為有可能的，此係因為在將藥物產品填充至容器中之前，可直接將氣體自液體藥物產品分離。特定言之，可避免液體藥物產品與氣體(例如氣態氮)重新接觸。
此外，將至少一種氣體至少部分地自液體藥物產品分離掉可對藥物產品之濃度，具體言之對液體藥物產品之一或若干種活性組分之濃度無影響為有可能的。或者，將至少一種氣體至少部分地自液體藥物產品分離掉可對藥物產品之濃度，具體言之對液體藥物產品之一或若干種活性組分之濃度具有可忽略的影響。此外，脫氣裝置可僅包含經批准(特定言之經美國食品及藥物管理局批准)用於製造藥物產品之材料為有可能的。
另外，相比於此項技術中已知之類似種類之方法及裝置，所提出之將至少一種液體藥物產品填充至容器之方法、所提出之提高容器中液體藥物產品之填充重量之精確性的方法及/或所提出之提高容器中液體藥物產品之填充重量之精確性的填充藥物產品之裝置為有可能的。證據可例如見於在表3中所顯示之實驗資料。相較於類似種類之習知方法及裝置，特定言之，提高之精確性可歸因於將至少一種氣體至少部分地自液體藥物產品分離掉，因為例如以氣泡形式存在之氣體可例如減少包含於給定體積中之液體藥物產品之含量。
此外，所提出之方法及裝置可有助於液體藥物產品之穩定性，具體言之有助於液體藥物產品之至少一種活性組分為有可能的，特定言之藉由將至少一種氣體至少部分地自液體藥物產品分離掉來實現。此可歸因於如下事實：微泡之存在可誘導或支持分子聚集體之形成，尤其充當藥物產品之活性組分之分子，諸如蛋白質、蛋白質片段、抗體及抗體片段，如例如由Giannos及同事所提出(Giannos SA, Kraft ER, Zhao ZY, Merkley KH, Cai J. “Formulation Stabilization and Disaggregation of Bevacizumab, Ranibizumab and Aflibercept in Dilute Solutions.” Pharm Res. 2018年2月28日;35(4):78. doi: 10.1007/s11095-018-2368-7)。對液體藥物產品之穩定性(具體言之對液體藥物產品之至少一種活性組分，特定言之對蛋白質)之另一幫助可歸因於以下事實：對液體藥物產品進行脫氣可避免或至少減少聚山梨醇酯之聚集體之形成，聚山梨醇酯之聚集體可存在於液體藥物產品中。
此外，所提出之方法及裝置可減少用液體藥物產品(具體言之，用經脫氣之液體藥物產品)填充多個容器(諸如一批或許多)所需之時間跨度，或將一定體積經脫氣之藥物產品填充至容器中所需的時間跨度為有可能的。此可歸因於以下事實：所提出之方法及裝置可致使冗長的脫氣步驟(特定言之無法以流線方式進行但必須作為除了填充過程以外進行的獨立的、非連續步驟進行的脫氣步驟)變得多餘。因此，所提出之方法及裝置可能比此項技術中已知之類似種類之方法及裝置耗時更少。
概述且不排除其他可能實施例，可設想以下實施例：
實施例1：一種用於將至少一種藥物產品填充至容器中之填充藥物產品之裝置，其包含：
a) 至少一種藥物產品製備裝置，該藥物產品製備裝置經組態以用於製備液體藥物產品；
b) 至少一個填充站，其用於將該液體藥物產品填充至該等容器中，該填充站流體耦接至該藥物產品製備裝置；及
c) 至少一個脫氣裝置，該脫氣裝置流體插入於該藥物產品製備裝置與該填充站之間，且該脫氣裝置包含至少一個膜，其用於將至少一種氣體至少部分地自該液體藥物產品分離掉。
實施例2：根據前述實施例之填充藥物產品之裝置，其中膜之厚度為25 µm至200 µm，較佳25 µm至100 µm，更佳40 µm至70 µm，最佳55 µm。
實施例3：根據前述實施例中任一項之填充藥物產品之裝置，其中該脫氣裝置經組態以用於在該膜上施加壓力差，其中該液體藥物產品與該膜在第一側上接觸，且其中該膜之相對第二側暴露於比該第一側低之壓力下。
實施例4：根據前述實施例之填充藥物產品之裝置，其中膜上之壓力差為0.1巴至3.0巴，較佳0.6巴至1.0巴，更佳0.8巴。
實施例5：根據前兩個實施例中任一項之填充藥物產品之裝置，其中該脫氣裝置包含用於向第二側施加真空之真空源或真空端口中之至少一者。
實施例6：根據前述實施例中任一項之填充藥物產品之裝置，其中該脫氣裝置中之該藥物產品之絕對壓力為0.1巴至3.0巴，較佳0.6巴至1.0巴，更佳0.8巴。
實施例7：根據前述實施例中任一項之填充藥物產品之裝置，其中該脫氣裝置包含至少一個中空纖維膜模組，其包含複數根空心纖維，其中該等中空纖維至少部分地由該膜形成。
實施例8：根據前述實施例之填充藥物產品之裝置，其中該等中空纖維形成纖維束。
實施例9：根據前述實施例之填充藥物產品之裝置，其中兩個末端處之該等纖維束均嵌入於密封件中。
實施例10：根據前兩個實施例中任一項之填充藥物產品之裝置，其中該等纖維束之末端連接至連接端口。
實施例11：根據前四個實施例中任一項之填充藥物產品之裝置，其中該中空纖維膜模組包含至少一個外殼，該外殼具有安置於其中之該等中空纖維。
實施例12:根據前述實施例之填充藥物產品之裝置，其中該中空纖維膜模組包含連接至中空纖維之第一末端的至少一個纖維入口端口；連接至中空纖維之第二末端的至少一個纖維出口端口；及至少一個外殼入口端口及至少一個外殼出口端口，該外殼入口端口及該外殼出口端口兩者連接至在該中空纖維與該外殼之壁之間的外殼內部之至少一個內部空間。
實施例13：根據前述實施例之填充藥物產品之裝置，其中該中空纖維膜模組以選自由以下組成之群的方式流體插入於該藥物產品製備裝置與該填充站之間：
i) 該纖維入口端口直接或間接地流體連接至該藥物產品製備裝置，且該纖維出口端口直接或間接地流體連接至該填充站；或
ii) 該外殼入口端口直接地或間接地流體連接至該藥物產品製備裝置，且該外殼出口端口直接地或間接地流體連接至該填充站。
實施例14：根據前述實施例之填充藥物產品之裝置，其中選擇選項i)，其中該外殼入口端口及該外殼出口端口中之一者或兩者連接至抽吸裝置，具體言之用於將真空施加至內部空間。
實施例15：根據前兩個實施例中任一者之填充藥物產品之裝置，其中選擇選項ii)，其中該纖維入口端口及該纖維出口端口中之一者或兩者連接至抽吸裝置，具體言之用於將真空施加至中空纖維之內部。
實施例16：根據前述實施例中任一項之填充藥物產品之裝置，其中該膜包含選自由以下組成之群的至少一種材料：聚二甲基矽氧烷(PDMS)、乙酸纖維素(CA)、聚碸(PS)、聚醚碸(PES)、聚丙烯腈(PAN)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、聚氯乙烯(PVC)、聚四氟乙烯(PTFE)及聚矽氧，較佳該膜包含聚矽氧。
實施例17：根據前述實施例中任一項之填充藥物產品之裝置，其中該脫氣裝置具有連接至該藥物產品製備裝置之至少一個入口端口，及連接至該填充站之至少一個出口端口。
實施例18：根據前述實施例中任一項之填充藥物產品之裝置，其中該脫氣裝置以流線方式插入於該藥物產品製備裝置與該填充站之間。
實施例19：根據前述實施例中任一項之填充藥物產品之裝置，其進一步包含至少一種流線過濾裝置，該流線過濾裝置流體插入於該藥物產品製備裝置與該填充站之間。
實施例20：根據前述實施例之填充藥物產品之裝置，其中該流線過濾裝置包含無菌過濾器及視情況存在之用於降低生物負荷之預濾器。
實施例21：根據前述實施例中任一項之填充藥物產品之裝置，其中該脫氣裝置至少部分地可殺菌。
實施例22：根據前述實施例中任一項之填充藥物產品之裝置，其進一步包含至少一個經組態以用於將該藥物產品自該藥物產品製備裝置轉移至該填充站之轉移系統，其中該轉移系統具有以下中之至少一者：氣體供應器、泵。
實施例23：根據前述實施例之填充藥物產品之裝置，其中用於將該藥物產品自該藥物產品製備裝置轉移至該填充站之壓力為0.8巴至1.0巴。
實施例24：根據前述實施例中任一項之填充藥物產品之裝置，其中該填充站進一步包含在填充該液體藥物產品之後用於光學檢查該等容器的至少一個檢查裝置。
實施例25：根據前述實施例之填充藥物產品之裝置，其中該填充站進一步包含至少一個選擇裝置，該至少一個選擇裝置具有至少一個用於自動識別有缺陷之容器及用於自動移除有缺陷之容器的控制器。
實施例26：根據前兩個實施例中任一項之填充藥物產品之裝置，其中該檢查裝置包含至少一個攝影機及至少一個影像識別裝置。
實施例27：根據前述實施例中任一項之填充藥物產品之裝置，其中該填充站進一步包含至少一個用於藉由以下各者中之至少一者封閉容器之封閉站：塞子、蓋，特定言之，Plascap®、密封件。
實施例28：根據前述實施例之填充藥物產品之裝置，其中該封閉站進一步包含至少一個用於固定以下各者中之至少一者之壓接站：塞子、該蓋，特定言之該Plascap®、該密封件；例如藉由壓接。
實施例29：根據前述實施例中任一項之填充藥物產品之裝置，其中該藥物產品製備裝置經組態以用於自至少兩種組分製備液體藥物產品。
實施例30：根據前述實施例中任一項之填充藥物產品之裝置，其中該藥物產品製備裝置包含至少一個用於混合藥物產品之至少兩種組分之混合器皿。
實施例31：根據前述實施例之填充藥物產品之裝置，其中該混合器皿包含至少一個用於攪拌藥物產品之攪拌裝置。
實施例32：根據前述實施例中任一項之填充藥物產品之裝置，其中該藥物產品製備裝置包含以下中之至少一者：儲存器皿、傳輸器皿；其中該儲存器皿及/或該傳輸器皿流體連接至該填充站。
實施例33：根據前述實施例之填充藥物產品之裝置，其中該儲存器皿包含至少一個用於冷卻或加熱藥物產品中之一或兩者之調溫裝置。
實施例34：根據前兩個實施例中任一項之填充藥物產品之裝置，其中該儲存器皿包含至少一個氣體供應器，其用於將至少一種遮蔽氣體供應至儲存器皿中且用於將藥物產品儲存在遮蔽氣體下。
實施例35：根據前述實施例之填充藥物產品之裝置，其中該氣體供應器包含至少一個氮氣供應器。
實施例36：根據前述技術方案中任一項之填充藥物產品之裝置，其中該藥物產品之黏度為0.2 mPa s至30 mPa s，較佳1 mPa s至20 mPa s，更佳1 mPa s至5 mPa s，最佳1 mPa s至1.5 mPa s。
實施例37：根據前述實施例中任一項之填充藥物產品之裝置，其中至少一個膜具有用於與藥物產品接觸之接觸區域，其中該接觸區域之大小為10 cm2
至5 m2
，較佳地0.5 m2
至1.5 m2
，更佳地，接觸區域之大小為1 m2
。
實施例38：根據前述技術方案中任一項之填充藥物產品之裝置，其中該填充藥物產品之裝置經組態以5 L/h至150 L/h，較佳60 L/h至100 L/h之速率，更佳70 L/h至90 L/h之速率引導該藥物產品通過該脫氣裝置。
實施例39：根據前述實施例中任一項之填充藥物產品之裝置，其中該藥物產品具有0℃至25℃之溫度。
實施例40：根據前述實施例中任一項之填充藥物產品之裝置，其中該填充藥物產品之裝置進一步包含具有至少一個第一耦接出入口及至少一個第二耦接出入口之耦接弓，其中該脫氣裝置經由該第一耦接出入口直接地或間接地流體連接至該藥物產品製備裝置，其中該脫氣裝置經由該第二耦接出入口直接地或間接地流體連接至該填充站。
實施例41：根據前述實施例之填充藥物產品之裝置，其中該耦接弓進一步包含至少一個用於安裝該脫氣裝置之固持器。
實施例42：一種將至少一種藥物產品填充至容器之方法，其包含：
A) 提供至少一種填充藥物產品之裝置，其經組態以用於將至少一種液體藥物產品填充至容器中，其中提供該填充藥物產品之裝置包含：
• 提供至少一種藥物產品製備裝置，該藥物產品製備裝置經組態以用於製備液體藥物產品；
• 提供至少一個填充站，其用於將該液體藥物產品填充至該等容器中，該填充站流體耦接至該藥物產品製備裝置；
• 提供至少一個脫氣裝置，其流體插入於該藥物產品製備裝置與該填充站之間，且該脫氣裝置包含至少一個膜，該膜用於將至少一種氣體自該液體藥物產品分離掉；
B) 將該藥物產品自該藥物產品製備裝置引導至該填充站，其中該藥物產品在通過該脫氣裝置之後至少部分經脫氣；及
C) 藉助於該填充站將至少部分經脫氣之藥物產品填充至容器中。
實施例43：根據前述實施例之方法，步驟B)進一步包含：
• 使用脫氣裝置在膜上施加壓力差，其中液體藥物產品在第一側上與膜接觸且其中該膜之相對第二側暴露於比第一側低之壓力下。
實施例44：根據前述實施例之方法，其中該脫氣裝置經組態用於藉由包含用於將真空施加至第二側之真空源或真空端口中之至少一者而在膜上施加壓力差，。
實施例45：根據前述方法實施例中任一項之方法，其中該脫氣裝置包含至少一個中空纖維膜模組，其包含複數根中空纖維，其中該等中空纖維至少部分地由該膜形成。
實施例46：根據前述方法實施例之方法，其中該等中空纖維形成纖維束。
實施例47：根據前述實施例中任一項之方法，步驟B)進一步包含：
• 藉由至少部分地使用輸送氣體流，將該藥物產品自該藥物產品製備裝置引導至該填充站。
實施例48：根據前述實施例之方法，其中輸送氣體為氮氣。
實施例49：根據前述方法實施例中任一項之方法，其中使用根據前述關於填充藥物產品之裝置之技術方案中任一項之填充藥物產品之裝置。
實施例50：根據前述方法實施例中任一項之方法，其中提高該容器中之該液體藥物產品之填充重量之精確性。
實施例51：根據前述方法實施例中任一項之方法，其中提高至少一種在該液體藥物產品中之氧敏性活性醫藥成分之穩定性。
實施例52：根據前述方法技術方案中任一項之方法，其中減少該液體藥物產品中之聚山梨醇酯聚集體形成。
實施例53：一種提高容器中液體藥物產品之填充重量之精確性的方法，該方法包含：
I. 製備至少一種液體藥物產品；
II. 藉由使用脫氣裝置將至少一種氣體至少部分地自該液體藥物產品分離掉來對該液體藥物產品進行脫氣，該脫氣裝置包含至少一個膜；
III. 將經脫氣之液體藥物產品填充至該容器中。
實施例54：根據前述實施例之方法，其中該方法包含使用如前述涉及填充藥物產品之裝置之實施例中之任一項中所描述的脫氣裝置。
實施例55：根據前兩個實施例中任一項之方法，其中該方法包含使用如前述涉及填充藥物產品之裝置之實施例中之任一項中所描述的填充藥物產品之裝置。
實施例56：一種提高至少一種在液體藥物產品(具體言之，容器中之液體藥物產品)中之氧敏性活性醫藥成分、尤其蛋白質之穩定性的方法，該方法包含：
α. 製備至少一種液體藥物產品，該液體藥物產品包含至少一種氧敏性活性醫藥成分,特定言之蛋白質；及
β. 藉由使用脫氣裝置將至少一種氣體至少部分地自該液體藥物產品分離掉來對該液體藥物產品進行脫氣，該脫氣裝置包含至少一個膜。
實施例57：根據前述實施例之方法，其中該方法包含使用如前述涉及填充藥物產品之裝置之實施例中之任一項中所描述的脫氣裝置。
實施例58：根據前兩個實施例中任一項之方法，其中該方法包含使用根據前述涉及填充藥物產品之裝置之實施例中任一項的填充藥物產品之裝置。
實施例59：根據前三個實施例中任一項之方法，其進一步包含：
γ. 將經脫氣之液體藥物產品填充至至少一個容器中。
實施例60：一種減少液體藥物產品、具體言之容器中之液體藥物產品中之聚山梨醇酯聚集體形成之方法，該方法包含：
X. 製備至少一種液體藥物產品，該液體藥物產品包含至少一種氧敏性活性醫藥成分(特定言之蛋白質)及至少一種聚山梨醇酯；及
Y. 藉由使用脫氣裝置將至少一種氣體至少部分地自該液體藥物產品分離掉來對該液體藥物產品進行脫氣，該脫氣裝置包含至少一個膜。
實施例61：根據前述實施例之方法，其中該方法包含使用如前述涉及填充藥物產品之裝置之實施例中之任一項中所描述的脫氣裝置。
實施例62：根據前兩個實施例中任一項之方法，其中該方法包含使用根據前述涉及填充藥物產品之裝置之實施例中任一項的填充藥物產品之裝置。
實施例63：根據前三個實施例中任一項之方法，其進一步包含：
Z. 將經脫氣之液體藥物產品填充至至少一個容器中。
實施例之詳細描述
圖1A展示經組態用於將至少一種液體藥物產品填充至容器中之填充藥物產品之裝置110的截面視圖。填充藥物產品之裝置110包含至少一種藥物產品製備裝置112，該藥物產品製備裝置112經組態以用於製備液體藥物產品。如圖1A中所亦描繪，填充藥物產品之裝置110進一步包含至少一個填充站114，其用於將液體藥物產品填充至容器中，該填充站114流體耦接至藥物產品製備裝置112。如圖1A中進一步說明，填充藥物產品114之裝置進一步包含至少一個脫氣裝置116，該脫氣裝置116流體插入於藥物產品製備裝置112與填充站114之間。脫氣裝置116包含用於將至少一種氣體至少部分地自液體藥物產品分離掉之至少一個膜118。如圖1A中亦所示，填充藥物產品110之裝置可進一步包含耦接弓120，其具有至少一個第一耦接出入口122及至少一個第二耦接出入口124，其中脫氣裝置116可經由第一耦接出入口122流體連接至藥物產品製備裝置112，其中脫氣裝置116可經由第二耦接出入口124流體連接至填充站114。
圖1B展示耦接弓120之詳細視圖。如可見，脫氣裝置可藉由第一可撓性管126流體連接至第一耦接出入口122，且脫氣裝置可藉由第二可撓性管128流體連接至第二耦接出入口124。因此，脫氣裝置116可間接地流體耦接至藥物產品製備裝置112及填充站114，其中可至少藉由第一耦接出入口122及第一可撓性管126建立與藥物產品製備裝置112的間接流體連接，且可至少藉由第二耦接出入口124及第二可撓性管128建立與填充站114的間接流體連接。. 耦接弓120可進一步包含用於安裝脫氣裝置116之至少一個固持器130。另外或替代地，填充藥物產品之裝置110，尤其藥物產品製備裝置112及/或填充站114可包含用於安裝脫氣裝置116之固持器130 (圖中未示出)。特定言之，固持器130可經組態以可移除地接收脫氣裝置116，如(例如)圖1B中所示。特定言之，脫氣裝置可為或可包含如購自MedArray公司, Ann Arbor, MI 48108, U.S.A.之PermSelect®聚矽氧膜模組，諸如中空纖維膜模組PDMSXA-2500及/或中空纖維膜模組PSMSXA-1.0。
圖2A展示脫氣裝置116之分解視圖。脫氣裝置116包含用於自液體藥物產品分離掉氣體之至少一個膜118。具體言之，膜可包含選自由以下組成之群的至少一種材料：聚二甲基矽氧烷(PDMS)、乙酸纖維素(CA)、聚碸(PS)、聚醚碸(PES)、聚丙烯腈(PAN)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、聚氯乙烯(PVC)、聚四氟乙烯(PTFE)及聚矽氧，較佳地，膜包含聚矽氧。詳言之，膜之厚度可為25 µm至100 µm，較佳為40 µm至70 µm，更佳為55 µm。如圖2A中所描繪，具體言之，脫氣裝置116可包含至少一個中空纖維膜模組132，該中空纖維膜模組132包含複數根中空纖維134，其中中空纖維134至少部分地由膜118形成。具體言之，中空纖維134可具有內徑及外徑，其中內徑可具有50 µm至800 µm，較佳150 µm至250 µm，更佳190 µm之值，且其中外徑可具有75 µm至900 µm，較佳150 µm至450 µm，更佳300 µm之值。特定言之，膜之厚度可為55 µm，中空纖維134之內徑可為190 µm且中空纖維134之外徑可為300 µm。中空纖維134可至少部分地界定或包含內部空間或內腔135。特定言之，中空纖維134之內部空間或內腔135亦可稱作中空纖維134之內部。此外，中空纖維膜模組132之複數根中空纖維134可包含多根30根中空纖維134至30000根中空纖維134。特定言之，中空纖維膜模組132之中空纖維134的數目可取決於中空纖維膜模組132之大小，特定言之取決於總膜118面積，亦即取決於中空纖維膜模組132中之所有中空纖維134的膜118面積之總和，及/或取決於中空纖維膜模組132之截面積，其中截面積可垂直於中空纖維膜模組132之主要延伸方向，特定言之垂直於長度。
作為一實例，每單位膜118面積之纖維計數可在每平方公分1.0至4.0根纖維，例如每平方公分1至3根纖維，較佳每平方公分1至1.5根纖維，更佳每平方公分1.26至1.42根纖維範圍內。另外或替代地，每截面積單位之中空纖維膜模組132的中空纖維134之數目，具體言之纖維計數，可為20 cm-2
至800 cm-2
，諸如40 cm-2
至500 cm-2
，例如42 cm-2
至483 cm-2
。
特定言之，每截面積單位之中空纖維膜模組132的中空纖維134之數目可為20 cm-2
至800 cm-2
，較佳為40 cm-2
至570 cm-2
。
此外，中空纖維134之長度可為10 cm至16 cm，較佳10 cm至15 cm，更佳10 cm至12 cm。此外，中空纖維膜模組132之長度可為10 cm至16 cm，較佳為10 cm至16 cm，更佳為11 cm至15 cm，最佳為14 cm。圖2A進一步說明中空纖維134可具體言之形成纖維束136。特定言之，兩個末端處之纖維束136均可嵌入於密封件138中。另外，如圖2A中所說明，纖維束136之末端可連接至連接端口140。中空纖維膜模組132可進一步包含至少一個外殼142，該外殼142具有安置於其中之中空纖維134。此外，該中空纖維膜模組132可包含連接至中空纖維之第一末端的至少一個纖維入口端口；連接至中空纖維之第二末端的至少一個纖維出口端口；及至少一個外殼入口端口及至少一個外殼出口端口，該外殼入口端口及該外殼出口端口兩者連接至在該中空纖維與該外殼之壁之間的外殼內部之至少一個內部空間。
流體，特定言之，氣體或液體，可經由纖維入口端口引入至纖維中。詳言之，在流體為氣體之情況下，纖維入口端口亦可用作纖維出口端口。因此，如下文進一步描述，真空可藉由將纖維入口端口及纖維出口端口中之一或兩者連接至抽吸裝置而施加至中空纖維之內部。
流體，特定言之，氣體或液體，可經由纖維入口端口引入至外殼的內部空間中。詳言之，在流體為氣體之情況下，外殼入口端口亦可用作外殼出口端口。因此，如下文進一步描述，可藉由將外殼入口端口及外殼出口端口中之一或兩者連接至抽吸裝置而將真空施加至內部空間。
可經由外殼出口端口自外殼之內部空間輸出外殼之內部空間中所含的流體，特定言之，氣體或液體。
圖2B說明脫氣裝置116所含之纖維束136之中空纖維134的詳細視圖。特定言之，脫氣裝置116可經組態以用於在膜118上施加壓力差，其中液體藥物產品在第一側144上與膜接觸且其中膜118之相對第二側146暴露於比該第一側144低之壓力下。因此，壓力差可為第一側144上之壓力之量值與第二側146上之壓力之量值之間的差。具體言之，膜118上之壓力差可為0.1巴至3.0巴，較佳0.6巴至1.0巴，更佳0.8巴。此外，脫氣裝置116可包含用於將真空施加至第二側146之真空源(圖中未示出)或真空端口148中之至少一者。具體言之，真空源可包含至少一個泵。特定言之，施加至第二側146之真空的絕對值可為0.010巴至0.900巴，較佳0.010巴至0.020巴，更佳0.015巴。在圖2B中，實線箭頭說明液體藥物產品之移動方向，其可經由纖維入口端口150進入脫氣裝置116，以被引導穿過中空纖維134用於至少部分經脫氣。亦如實線箭頭所指示，至少部分經脫氣之液體藥物產品可隨後經由纖維出口端口152離開中空纖維膜模組132。因此，連接至纖維束136之一個末端的連接端口140可實施為纖維入口端口150，且在纖維束136之另一末端處的連接端口140可實施為纖維出口端口152。另外，纖維入口端口150可連接至藥物產品製備裝置且纖維出口端口可連接至填充站(圖2B中未示出)。虛線箭頭說明至少一種氣體之移動方向，該氣體藉助於脫氣裝置116自液體藥物產品分離掉。具體言之，在脫氣裝置116中，藥物產品之絕對壓力可為0.1巴至3.0巴，較佳0.6巴至1.0巴，更佳0.8巴。此外，中空纖維膜模組132可包含至少一個外殼入口端口及至少一個外殼出口端口，該外殼入口端口及該外殼出口端口兩者連接至中空纖維134與外殼142之壁156之間的外殼142內部之至少一個內部空間154。
圖3說明脫氣裝置116之另一視圖。脫氣裝置116流體插入於藥物產品製備裝置112與填充站114之間。具體言之，中空纖維膜模組132可以選自由以下組成之群的方式流體插入於藥物產品製備裝置112與填充站114之間：
i) 纖維入口端口150可直接地或間接地連接至藥物產品製備裝置112，且纖維出口端口152可直接地或間接地連接至填充站114；或
ii) 外殼入口端口可直接或間接流體連接至藥物產品製備裝置，且外殼出口端口可直接地或間接地流體連接至填充站(圖中未示出)。
圖3展示特別關注脫氣裝置116之選項i)之截面視圖。如圖3及圖2B中所說明，連接至纖維束136之一個末端的連接端口140可實施為纖維入口端口150，且在纖維束136之另一末端處的連接端口140可實施為纖維出口端口152。同樣地,虛線箭頭說明至少一種氣體之移動方向，該氣體藉助於脫氣裝置116自液體藥物產品分離掉。在如圖3中所描繪之情況下，液體藥物產品可流經中空纖維134之內腔135且自液體藥物產品分離掉之氣體可經由真空端口148丟棄。若選擇選項ii) (圖中未示出)，則液體藥物產品可流經外殼142之內部空間154。因此，在選項ii)之情況下，如圖3中所展示之真空端口148可分別用作外殼入口端口及外殼出口端口，且連接端口140可用作真空端口148。另一開口310可在選項i)及選項ii)兩者中保持封閉。
圖4展示用於測試藉由脫氣裝置116將作為例示性氣體之氧氣自液體藥物產品分離掉之功能的實驗設置158。實驗設置158包含脫氣裝置116，其流體插入於液體藥物產品之儲集器160與收集盛器162之間。氮氣通過至少一個氮氣供應管163引導至儲集器，以產生將藥物產品經由至少一個遞送管164遞送至脫氣裝置116所需之壓力。氮氣供應管163中之氮氣的壓力可藉由減壓器165加以調節。流量計166測定通過遞送管164的藥物產品之每時間單位之體積流量。壓力傳輸器168監測遞送管164中之壓力。脫氣裝置116經由至少一個接收管170進一步連接至收集盛器162，該至少一個接收管將至少部分經脫氣之藥物產品引導至盛器162。連接至測氧計173之氧氣感測器172測定接收管170中至少部分經脫氣之液體藥物產品之氧含量。藉助於至少一個真空泵174結合至少一個蠕動泵176施加真空，使得膜118之第二側146暴露於比膜118之第一側144低之壓力下。實驗設置158進一步包含真空控制器178、真空儲集器180及電源供應器182。實驗設置158可包含圖4中可能沒有示出及/或可能沒有提及或描述之其他元件。
在圖式中未示出之其他實驗設置158用於研究及/或評估填充藥物產品之裝置之其他態樣。特定言之，可例如藉由使用可截獲所收集之水之冷阱來研究脫氣裝置對液體藥物產品之至少一種活性組分之濃度的影響。
圖5A、圖5B及圖5C展示在左側x軸上標繪液體藥物產品之以百分比為單位之氧含量184隨以秒為單位之時間186變化的量測圖式。其中氧含量之起始值任意地設定為100%。施加真空之時間點藉由直豎直線劃定。右側處之x軸指示以mg/L為單位之氧含量188。圖5A、圖5B及圖5C均指實驗裝置，伴隨將100毫巴之真空施加至膜118之第二側及10 L/h (5A)、20 L/h (5B)及40 L/h (5C)之不同流動速率。圖5A、圖5B及圖5C中之量測圖式展示針對所有流動速率，液體藥物產品所含之氧含量隨時間而降低。圖5D說明氧分離效率190隨藥物產品之以L/h為單位的體積流量之變化，其展示視體積流量呈約80%至90%之氧分離效率。
在本發明之第二態樣中，揭示一種將至少一種藥物產品填充至容器之方法。該方法包含下文中所揭示之步驟。具體言之，該等步驟可以給定次序進行。另外，不同次序亦係可能的。該方法可包含未提及之額外步驟。亦可進一步反覆地進行方法步驟中之一或多者。另外，方法步驟中之兩者或多於兩者可以時間上重疊之方式或同時進行。
如圖6中所說明，該方法在第一步驟A) (方法步驟194)中包含提供經組態以用於將至少一種藥物產品填充至容器中之至少一個填充藥物產品之裝置110，其中提供填充藥物產品之裝置至少包含以下子步驟：提供至少一個藥物產品製備裝置112，該藥物產品製備裝置112經組態以用於製備液體藥物產品(子步驟196)； 提供用於將液體藥物產品填充至容器中之至少一個填充站114，該填充站流體耦接至藥物產品製備裝置112 (子步驟198)；及提供至少一個脫氣裝置116，該至少一個脫氣裝置流體插入於藥物產品製備裝置112與填充站114之間，且該脫氣裝置116包含用於將至少一種氣體自液體藥物產品分離掉之至少一個膜118 (子步驟200)。該方法在第二步驟B (方法步驟202)中進一步包含將藥物產品自藥物產品製備裝置112引導至填充站114，其中在通過脫氣裝置116之後，藥物產品至少部分經脫氣。該方法在第三步驟C) (方法步驟204)中進一步包含藉助於填充站114將至少部分經脫氣之藥物產品填充至容器中。
該方法可包含其他步驟，該等步驟並未展示於圖中。特定言之，該方法之步驟B) (方法步驟202)可進一步包含使用脫氣裝置在膜118上施加壓力差，其中液體藥物產品在第一側144上與膜接觸，且其中膜118之相對第二側146暴露於比第一側144低之壓力下。特定言之,步驟A)中所提供之脫氣裝置116可經組態用於藉由包含用於將真空施加至第二側146之真空源或真空端口148中之至少一者而在膜118上施加壓力差。脫氣裝置116可進一步包含至少一個中空纖維膜模組132，其包含複數根中空纖維134，其中該等中空纖維134至少部分地由膜118形成。中空纖維134可形成纖維束136。另外，具體言之，步驟B)可包含藉由至少部分地使用輸送氣體流及/或泵將藥物產品自藥物產品製備裝置112引導至填充站114。詳言之，輸送氣體可為氮氣。此外，具體言之，如步驟A) (方法步驟194)中所提供之填充藥物產品之裝置110可為如上文所描述或如下文進一步描述之填充藥物產品之裝置110。另外，其他實施例亦為可行的。
在本發明之第三態樣中，揭示一種提高容器中液體藥物產品之填充重量之精確性的方法。該方法包含下文中所揭示之步驟。具體言之，該等步驟可以給定次序進行。另外，不同次序亦係可能的。該方法可包含未提及之額外步驟。亦可進一步反覆地進行方法步驟中之一或多者。另外，方法步驟中之兩者或多於兩者可以時間上重疊之方式或同時進行。
如圖7中所說明，該方法在第一步驟I. (方法步驟205)中包含製備至少一種液體藥物產品。該方法在第二步驟II. (方法步驟206)中進一步包含藉由使用脫氣裝置116將至少一種氣體至少部分地自液體藥物產品分離掉來對液體藥物產品進行脫氣，該脫氣裝置116包含至少一個膜118。該方法在第三步驟(方法步驟207)中進一步包含將經脫氣之液體藥物產品填充至容器中。
在本發明之第四態樣中，揭示一種提高液體藥物產品，具體言之，容器中之液體藥物產品中氧敏性活性醫藥成分(諸如蛋白質)之穩定性的方法。該方法包含下文中所揭示之步驟。具體言之，該等步驟可以給定次序進行。另外，不同次序亦係可能的。該方法可包含未提及之額外步驟。亦可進一步反覆地進行方法步驟中之一或多者。另外，方法步驟中之兩者或多於兩者可以時間上重疊之方式或同時進行。
如圖8中所說明，該方法在第一步驟α (方法步驟208)中包含製備至少一種液體藥物產品，該液體藥物產品包含至少一種氧敏性活性醫藥成分，諸如蛋白質。該方法在第二步驟β (方法步驟210)中進一步包含藉由使用脫氣裝置將至少一種氣體至少部分地自液體藥物產品分離掉來對液體藥物產品進行脫氣，該脫氣裝置包含至少一個膜。該方法在第三步驟(方法步驟212)中可進一步包含將經脫氣之液體藥物產品填充至至少一個容器中。具體言之,該方法可包含使用如上文所描述或如下文進一步描述之脫氣裝置。此外，特定言之,方法可包含使用如上文所描述或如下文進一步描述之填充藥物產品之裝置。
在本發明之第五態樣中，描述一種減少液體藥物產品，具體言之，容器中之液體藥物產品中聚山梨醇酯聚集體形成之形成的方法。該方法包含下文中所揭示之步驟。具體言之，該等步驟可以給定次序進行。另外，不同次序亦係可能的。該方法可包含未提及之額外步驟。亦可進一步反覆地進行方法步驟中之一或多者。另外，方法步驟中之兩者或多於兩者可以時間上重疊之方式或同時進行。
如圖9中所說明，該方法在第一步驟(方法步驟214)中包含製備至少一種液體藥物產品，該液體藥物產品包含至少一種氧敏性活性醫藥成分，諸如蛋白質，及至少一種聚山梨醇酯。該方法在第二步驟(方法步驟216)中進一步包含藉由使用脫氣裝置將至少一種氣體至少部分地自液體藥物產品分離掉來對液體藥物產品進行脫氣，該脫氣裝置包含至少一個膜。該方法在第三步驟(方法步驟218)中可進一步包含將經脫氣之液體藥物產品填充至至少一個容器中。具體言之,該方法可包含使用如上文所描述或如下文進一步描述之脫氣裝置。此外，特定言之，該方法可包含使用如上文所描述或如下文進一步描述之填充藥物產品之裝置。
110:填充藥物產品之裝置
112:藥物產品製備裝置
114:填充站
116:脫氣裝置
118:膜
120:耦接弓
122:第一耦接出入口
124:第二耦接出入口
126:第一可撓性管
128:第二可撓性管
130:固持器
132:中空纖維膜模組
134:中空纖維
135:內腔
136:纖維束
138:密封件
140:連接端口
142:外殼
144:膜之第一側
146:膜之第二側
148:真空端口
150:纖維入口端口
152:纖維出口端口
154:內部空間
156:壁
158:實驗設置
160:儲集器
162:收集盛器
163:氮氣供應管
164:遞送管
165:減壓器
166:流量計
168:壓力傳輸器
170:接收管
172:氧氣感測器
173:測氧計
174:真空泵
176:蠕動泵
178:真空控制器
180:真空儲集器
182:電源供應器
184:以百分比為單位之氧含量
186:以秒為單位之時間
188:以mg/L為單位之氧含量
190:氧分離效率
192:以L/h為單位之體積流量
194:提供至少一種填充藥物產品之裝置，其經組態以用於將至少一種液體藥物產品填充至容器中
196:提供至少一種藥物產品製備裝置，其經組態以用於製備液體藥物產品
198:提供至少一個填充站，其用於將液體藥物產品填充至容器中，該填充站流體耦接至藥物產品製備裝置
200:提供至少一個脫氣裝置，其流體插入於藥物產品製備裝置與填充站之間，且脫氣裝置包含至少一個膜，該膜用於將至少一種氣體自液體藥物產品分離掉
202:將藥物產品自藥物產品製備裝置引導至填充站，其中該藥物產品在通過脫氣裝置之後至少部分經脫氣
204:藉助於填充站將至少部分經脫氣之藥物產品填充至容器中
205:製備至少一種液體藥物產品
206:藉由使用脫氣裝置將至少一種氣體至少部分地自液體藥物產品分離掉來對液體藥物產品進行脫氣，該脫氣裝置包含至少一個膜
207:將經脫氣之液體藥物產品填充至容器中
208:製備至少一種液體藥物產品，該液體藥物產品包含至少一種氧敏性活性醫藥成分
210:藉由使用脫氣裝置將至少一種氣體至少部分地自液體藥物產品分離掉來對液體藥物產品進行脫氣，該脫氣裝置包含至少一個膜。
212:將經脫氣之液體藥物產品填充至至少一個容器中
214:製備至少一種液體藥物產品，該液體藥物產品包含至少一種氧敏性活性醫藥成分及至少一種聚山梨醇酯
216:藉由使用脫氣裝置將至少一種氣體至少部分地自液體藥物產品分離掉來對液體藥物產品進行脫氣，該脫氣裝置包含至少一個膜
218:將經脫氣之液體藥物產品填充至至少一個容器中
310:開口
其他視情況存在之特徵及實施例將更詳細地揭示於實施例之後續描述中，較佳地結合附屬項。其中，如技術人員將認識到，可以獨立方式以及以任何任意可行的組合實現各別視情況選用的特徵。本發明之範疇不受較佳實施例限制。該等實施例示意性地描繪於圖中。其中，圖中之相同參考數字指相同或功能上類似之元件。
在圖中：
圖1A及圖1B展示包含耦接弓(1A)及插入至耦接弓之固持器中之脫氣裝置(1B)的填充藥物產品之裝置的截面視圖；
圖2A及圖2B展示脫氣裝置(2A)之分解視圖及由脫氣裝置包含之纖維束之中空纖維的詳細視圖；
圖3展示脫氣裝置之另一視圖；
圖4展示用於測試藉由脫氣裝置將氧氣自液體藥物產品分離掉之功能的實驗設置；
圖5A、圖5B、圖5C及圖5D展示量測圖，其說明對於藥物產品之不同流動速率隨時間變化的藥物產品中之氧氣含量(5A、5B及5C)且說明隨藥物產品之流動速率變化的氧氣分離效率(5D)；
圖6展示將藥物產品填充至容器之方法；
圖7展示提高容器中液體藥物產品之填充重量之精確性的方法；
圖8展示提高液體藥物產品中氧敏性活性醫藥成分之穩定性的方法；及
圖9展示減少液體藥物產品中之聚山梨醇酯聚集體形成之方法。
110:填充藥物產品之裝置
112:藥物產品製備裝置
114:填充站
116:脫氣裝置
120:耦接弓
122:第一耦接出入口
124:第二耦接出入口
126:第一可撓性管
128:第二可撓性管
130:固持器
Claims (18)
- 一種填充藥物產品之裝置(110)，其用於將至少一種液體藥物產品填充至容器中，其包含： a) 至少一種藥物產品製備裝置(112)，該藥物產品製備裝置(112)經組態以用於製備該液體藥物產品； b) 至少一個填充站(114)，其用於將該液體藥物產品填充至該等容器中，該填充站(114)流體耦接至該藥物產品製備裝置(112)；及 c) 至少一個脫氣裝置(116)，該脫氣裝置(116)流體插入於該藥物產品製備裝置(112)與該填充站(114)之間，且該脫氣裝置(116)包含至少一個膜(118)，其用於將至少一種氣體至少部分地自該液體藥物產品分離掉。
- 如前述請求項之填充藥物產品之裝置(110)，其中該脫氣裝置(116)經組態以用於在該膜(118)上施加壓力差，其中該液體藥物產品在第一側(144)上與該膜(118)接觸，且其中該膜(118)之相對第二側(146)暴露於比該第一側(144)低之壓力下。
- 如前述請求項之填充藥物產品之裝置(110)，其中該脫氣裝置(116)包含用於將真空施加至該第二側(146)之真空源或真空端口(148)中之至少一者。
- 如前述請求項中任一項之填充藥物產品之裝置(110)，其中該脫氣裝置(116)包含至少一個中空纖維膜模組(132)，其包含複數根中空纖維(134)，其中該等中空纖維(134)至少部分由該膜(118)形成。
- 如前述請求項之填充藥物產品之裝置(110)，其中該等中空纖維(134)形成纖維束(136)。
- 如前述請求項之填充藥物產品之裝置(110)，其中兩個末端處之該等纖維束(136)均嵌入於密封件(138)中。
- 如兩個前述請求項中任一項之填充藥物產品之裝置(110)，其中該等纖維束(136)之末端連接至連接端口(140)。
- 如四個前述請求項中任一項之填充藥物產品之裝置(110)，其中該中空纖維膜模組(132)包含至少一個外殼(142)，該外殼(142)具有安置於其中之該等中空纖維(134)。
- 如前述請求項之填充藥物產品之裝置(110)，其中該中空纖維膜模組(132)包含連接至該等中空纖維(134)之第一末端的至少一個纖維入口端口(150)；連接至該等中空纖維(134)之第二末端的至少一個纖維出口端口(152)；及至少一個外殼入口端口及至少一個外殼出口端口，該外殼入口端口及該外殼出口端口兩者連接至該等中空纖維(134)與該外殼(142)之壁(156)之間的該外殼(142)內部之至少一個內部空間(154)。
- 如前述請求項之填充藥物產品之裝置(110)，其中該中空纖維膜模組(132)以選自由以下組成之群的方式流體插入於該藥物產品製備裝置(112)與該填充站(114)之間： i) 該纖維入口端口(150)流體連接至該藥物產品製備裝置(112)，且該纖維出口端口(152)流體連接至該填充站(114)；或 ii) 該外殼入口端口流體連接至該藥物產品製備裝置(112)，且該外殼出口端口流體連接至該填充站(114)。
- 如前述請求項之填充藥物產品之裝置(110)，其中選擇選項i)，其中該外殼入口端口及該外殼出口端口中之一或兩者連接至抽吸裝置。
- 如兩個前述請求項中任一項之填充藥物產品之裝置，其中選擇選項ii)，其中該纖維入口端口及該纖維出口端口中之一或兩者連接至抽吸裝置。
- 如前述請求項中任一項之填充藥物產品之裝置(110)，其中該脫氣裝置(116)具有連接至該藥物產品製備裝置之至少一個入口端口，及連接至該填充站(114)之至少一個出口端口。
- 一種將至少一種液體藥物產品填充至容器之方法，其包含： A) 提供至少一種填充藥物產品之裝置(110)，其經組態以用於將至少一種液體藥物產品填充至容器中，其中提供該填充藥物產品之裝置(110)包含： 提供至少一種藥物產品製備裝置(112)，該藥物產品製備裝置(112)經組態以用於製備該液體藥物產品； 提供至少一個填充站(114)，其用於將該液體藥物產品填充至該等容器中，該填充站流體耦接至該藥物產品製備裝置(112)； 提供至少一個脫氣裝置(116)，其流體插入於該藥物產品製備裝置(112)與該填充站(114)之間，且該脫氣裝置(116)包含至少一個膜(118)，該膜用於將至少一種氣體自該液體藥物產品分離掉； B) 將該液體藥物產品自該藥物產品製備裝置(112)引導至該填充站(114)，其中該液體藥物產品在通過該脫氣裝置(116)之後至少部分經脫氣；及 C) 藉助於該填充站(114)將至少部分經脫氣之液體藥物產品填充至該等容器中。
- 如請求項14之方法，其中使用如請求項1至13中之任一項之該填充藥物產品之裝置(110)。
- 一種提高容器中液體藥物產品之填充重量之精確性的方法，該方法包含： I. 製備至少一種液體藥物產品； II. 藉由使用脫氣裝置(116)將至少一種氣體至少部分地自該液體藥物產品分離掉來對該液體藥物產品進行脫氣，該脫氣裝置(116)包含至少一個膜(118)； III. 將經脫氣之液體藥物產品填充至該容器中。
- 一種提高液體藥物產品中至少一種氧敏性活性醫藥成分之穩定性的方法，該方法包含： α. 製備至少一種液體藥物產品，該液體藥物產品包含至少一種氧敏性活性醫藥成分；及 β. 藉由使用脫氣裝置(116)將至少一種氣體至少部分地自該液體藥物產品分離掉來對該液體藥物產品進行脫氣，該脫氣裝置(116)包含至少一個膜(118)。
- 一種減少液體藥物產品中之聚山梨醇酯聚集體形成之方法，該方法包含： X. 製備至少一種液體藥物產品，該液體藥物產品包含至少一種氧敏性活性醫藥成分及至少一種聚山梨醇酯；及 Y. 藉由使用脫氣裝置(116)將至少一種氣體至少部分地自該液體藥物產品分離掉來對該液體藥物產品進行脫氣，該脫氣裝置(116)包含至少一個膜(118)。
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