KR20210038879A - 컨테이너들 내에 적어도 하나의 탈기된 약품을 충전하는 방법 및 약품 충전 디바이스 - Google Patents
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- Degasification And Air Bubble Elimination (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Abstract
컨테이너들 내에 적어도 하나의 약품을 충전하기 위한 약품 충전 디바이스 (110) 가 제안되고, 상기 약품 충전 디바이스 (110) 는,
a) 적어도 하나의 약품 조제 디바이스 (112) 로서, 상기 약품 조제 디바이스 (112) 는 상기 액체 약품을 조제하기 위해 구성되는, 상기 적어도 하나의 약품 조제 디바이스 (112);
b) 상기 컨테이너들 내에 상기 액체 약품을 충전하기 위한 적어도 하나의 충전 스테이션 (114) 으로서, 상기 충전 스테이션 (114) 은 상기 약품 조제 디바이스 (112) 에 유체 커플링되는, 상기 적어도 하나의 충전 스테이션 (114); 및
c) 적어도 하나의 탈기 디바이스 (116) 로서, 상기 탈기 디바이스 (116) 는 상기 약품 조제 디바이스 (112) 와 상기 충전 스테이션 (114) 중간에 유체 개재되고 상기 탈기 디바이스 (116) 는 상기 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리하기 위한 적어도 하나의 멤브레인 (118) 을 포함하는, 상기 적어도 하나의 탈기 디바이스 (116) 를 포함한다.
a) 적어도 하나의 약품 조제 디바이스 (112) 로서, 상기 약품 조제 디바이스 (112) 는 상기 액체 약품을 조제하기 위해 구성되는, 상기 적어도 하나의 약품 조제 디바이스 (112);
b) 상기 컨테이너들 내에 상기 액체 약품을 충전하기 위한 적어도 하나의 충전 스테이션 (114) 으로서, 상기 충전 스테이션 (114) 은 상기 약품 조제 디바이스 (112) 에 유체 커플링되는, 상기 적어도 하나의 충전 스테이션 (114); 및
c) 적어도 하나의 탈기 디바이스 (116) 로서, 상기 탈기 디바이스 (116) 는 상기 약품 조제 디바이스 (112) 와 상기 충전 스테이션 (114) 중간에 유체 개재되고 상기 탈기 디바이스 (116) 는 상기 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리하기 위한 적어도 하나의 멤브레인 (118) 을 포함하는, 상기 적어도 하나의 탈기 디바이스 (116) 를 포함한다.
Description
본 발명은, 약품 충전 디바이스, 컨테이너들 내에 적어도 하나의 약품을 충전하는 방법, 컨테이너에서 액체 약품의 충전 중량의 정확성을 증가시키는 방법, 액체 약품에서 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분의 안정성을 증가시키는 방법, 및 액체 약품에서 폴리소베이트 응집체 형성물을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 디바이스 및 방법들은, 예로서 컨테이너들, 예를 들면 유리병들, 주사기들 또는 앰플들 내로 액체 의료 또는 제약 제품들을 충전하기 위해 사용될 수 있다. 그러나 액체를 병에 담는 프로세스를 포함하고 추가로 병에 담긴 액체로부터 하나 또는 몇몇 가스들을 제거할 필요가 있는 다른 적용예들이 또한 실행가능하다.
액체 용액들은 용해된 형태로 또는 거품들 또는 미세거품들로서 가스들을 포함할 수 있다. 액체들을 취급하는 많은 분야들에서 액체들로부터 가스들의 제거는 일반적으로 난제인 데 왜냐하면 거품들의 존재가 특정한 프로세스들 또는 요구조건들을 방해할 수 있기 때문이고, 예를 들면 품질 제어에서 유리병들은 거품들이 시각적 검사 중에 입자들로서 착각되기 때문에 잘못하여 거부될 수 있다. 용액들에서 가스들의 양을 제거하거나 또는 감소시키도록 상이한 디바이스들 및 방법들이 일반적으로 사용된다. 따라서, 물에서 용해된 CO2 의 양을 감소시키도록, 예를 들면, 제약 목적을 위해 고순도로 정화된 물을 생산하도록, 상이한 방법들 및 디바이스들이 채용될 수 있고, 이는 차후에 예를 들면 역삼투에 의해 제거될 수 있는 카보네이트로 CO2 를 변환할 수 있는 NaOH 와 같은 화학 약품의 사용을 포함한다. 액체 용액으로부터 하나 또는 몇몇 가스들을 제거하는 난제를 해결하도록, 또한 LiquiCel® 멤브레인 컨택터들과 같은 멤브레인-기반의 모듈들이 사용될 수 있다. 액체들로부터 가스들의 제거를 위한 멤브레인-기반의 방법들 및 디바이스들은 예를 들면 수처리 분야에서, 크로마토그래피에서, 음료 산업에서, 코팅들에서 및 페인트 산업 뿐만 아니라 제약 목적을 위한 고순도 물의 제조에서와 같은 매우 넓은 범위의 범야에서 일반적으로 채용되는 해결책이다.
의료 또는 제약 제품들은 추가로 매우 많은 수의 안전 규정들에 따라야 한다. 따라서, 액체 약품에서 입자들의 존재는 일반적으로 그러한 제품들의 유저에 대해 잠재적인 위험성을 감소시키도록 방지되어야 한다. 따라서, 그러한 제품들로 충전된 유리병들은 완전 자동화된 또는 반-자동화된 시스템들을 사용하여 입자들의 존재에 대해 일반적으로 관례대로 시각적으로 검사되는 데 왜냐하면 입자들의 존재는 미래의 유저에 대한 잠재적인 위험으로 여겨질 수 있기 때문이다. 일반적으로, 이들 시스템들은 종종 입자와 거품 사이에서 구별하는 것은 불가능하다. 따라서, 컨테이너들에 충전된 약품들에서 거품들의 존재는 컨테이너들을 잘못 분류하게 할 수 있는데 왜냐하면 거품들은 미래의 유저에 대한 잠재적인 위험으로 여기질 수 있는 입자들로 용이하게 착각될 수 있기 때문이다.
종래 기술 분야에 공지된 약품 충전 디바이스들 및 컨테이너들 내에 적어도 하나의 약품을 충전하는 방법은 진공의 적용에 일반적으로 의지하는 약품의 벌크 용액의 탈기 단계를 일반적으로 포함한다. 종래 기술 분야에 공지된 방법들 및 디바이스들의 이점에도 불구하고 다수의 난제들이 걸림돌이 되고 있다. 따라서, 탈기 단계 후에 벌크 용액은 일반적으로 가스들, 예를 들면 질소와 같은 가스들을 다시 새롭게 입력시키는 가스형 질소의 지원으로 충전 디바이스로 일반적으로 전달된다. 그러나, 액체 약품들에서 가스 내용물은 주사기 또는 유리병과 같은 컨테이너에 수용된 액체 약품들에 대해 충전 중량의 정확성을 낮게 만들 수 있다. 추가로, 종래 기술 분야에 공지된 디바이스들 및 방법들은 종종 불완전하고 비효율적이다. 추가로, 그것들은 일반적으로 충전 프로세스에 부가하여 행해지는 별개의 비연속적인 단계를 구성하기 때문에 일반적으로 시간 소모적이다. 부가적으로, 벌크 용액의 정적인 탈기는 일반적으로 용액에 존재하는 용해된 가스들을 완전히 제거하지 못한다.
따라서 본 발명의 목적은 약품 충전 디바이스, 컨테이너들 내에 적어도 하나의 약품을 충전시키는 방법 및 컨테이너에서 액체 약품의 충전 중량의 정확성을 증가시키는 방법을 제공하는 것이고, 이는 공지된 방법들 및 종래 기술 분야에 공지된 유사한 종류의 디바이스들의 단점들 및 불리한 점을 적어도 부분적으로 회피한다. 특히, 액체 약품으로 충전된 컨테이너들의 수율을 증가시키는 것은 바람직하다.
이러한 문제점은 컨테이너들 내에 적어도 하나의 약품을 충전하는 방법, 약품 충전 디바이스, 컨테이너에서 액체 약품의 충전 중량의 정확성을 증가시키는 방법, 액체 약품에서 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분의 안정성을 증가시키는 방법, 및 액체 약품에서 폴리소베이트 응집체 형성물을 감소시키는 방법에 의해 처리된다. 독립적인 방식으로 또는 소정의 임의의 조합들로 실현될 수 있는 유리한 실시형태들은 종속항에 열거된다.
다음에 사용된 바와 같이, 용어들 "갖는", "포함하는" 또는 "구비하는" 또는 그 소정의 임의의 문법적 변형은 비제한적으로 사용된다. 따라서, 이들 용어들은 이들 용어들에 의해 도입되는 특징을 제외하고, 어떠한 추가로 특징들도 이러한 상황에서 설명되는 실체에 존재하지 않는 상황 및 하나 이상의 추가로 특징들이 존재하는 상황 양쪽을 칭할 수 있다. 예로서, 표현들 "A 는 B 를 갖는다", "A 는 B 를 포함한다" 및 "A 는 B 를 구비한다" 는 B 를 제외하고, 어떠한 다른 요소도 존재하지 않는 상황 (즉 B 로 단지 그리고 배타적으로 구성되는 상황) 및 B 를 제외하고, 하나 이상의 추가의 요소들, 예를 들면 요소 C, 요소들 C 및 D 또는 심지어 추가의 요소들이 실체 A 에 존재하는 상황 양쪽을 칭한다.
추가로, 특징 또는 요소가 하나 또는 하나 초과로 존재할 수 있는 것을 나타내는 용어들 "적어도 하나의", "하나 이상" 또는 유사한 표현들은 전형적으로 각각의 특징 또는 요소를 도입할 때 단지 한번 사용된다는 것에 주목해야 한다. 다음에, 대부분의 경우에, 각각의 특징 또는 요소를 칭할 때에, 표현들 "적어도 하나의" 또는 "하나 이상" 은 각각의 특징 또는 요소가 하나 또는 하나 초과로 존재할 수 있다는 것을 따르면서 반복되지 않을 것이다.
추가로, 다음에 사용된 바와 같이, 용어들 "바람직하게", "보다 바람직하게", "특히", "보다 특히", "구체적으로", "보다 구체적으로" 또는 유사한 용어들은 대안적인 가능예들을 제한하지 않고, 선택적인 특징들과 함께 사용된다. 따라서, 이들 용어들에 의해 도입된 특징들은 선택적인 특징들이고 임의의 방식으로 청구항의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 본 발명은 당업자가 인식하는 바와 같이 대안적인 특징들을 사용함으로써 실행될 수 있다. 유사하게, "본 발명의 실시형태에서" 또는 유사한 표현들에 의해 도입된 특징들은 본 발명의 대안적인 실시형태들에 관한 임의의 제한을 갖지 않고, 본 발명의 범위에 관한 임의의 제한들을 갖지 않고 그리고 발명의 다른 선택적인 또는 비-선택적인 특징들을 갖는 그러한 방식으로 도입된 특징들을 조합한 가능예에 관해 임의의 제한들을 갖지 않고 선택적인 특징들로 의도된다.
본 발명의 제 1 양상에서, 컨테이너들 내에 적어도 하나의 약품을 충전하기 위한 약품 충전 디바이스가 개시된다. 약품 충전 디바이스는 적어도 하나의 약품 조제 디바이스를 포함하고, 상기 약품 조제 디바이스는 상기 액체 약품을 조제 및/또는 저장하기 위해 구성된다. 약품 충전 디바이스는 상기 컨테이너들 내에 상기 액체 약품을 충전하기 위한 적어도 하나의 충전 스테이션를 추가로 포함하고, 상기 충전 스테이션은 상기 약품 조제 디바이스에 유체 커플링된다. 약품 충전 디바이스는 적어도 하나의 탈기 디바이스를 추가로 포함하고, 탈기 디바이스는 상기 약품 조제 디바이스와 충전 스테이션 중간에 유체 개재되고, 탈기 디바이스는 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리하기 위한 적어도 하나의 멤브레인을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약품" 은 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 투약으로 사용될 수 있거나 투약 또는 조제를 생성하는 프로세스에서 사용되거나 또는 조제될 수 있거나, 투약 또는 조제의 사이 단계, 전구체 또는 화합물으로 사용되거나 또는 조제될 수 있는 용액, 액체 또는 현탁액을 참조할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 따라서, 약품은 예를 들면 질병의 치료, 방지, 예방 또는 진단 분석과 연결하여 또는 그들의 일부로서 사용될 수 있다. 약품은 특히 적어도 하나의 가스, 예를 들면 약품의 용액, 액체 또는 현탁액에 용해되는 적어도 하나의 가스를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "충전 디바이스" 는 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 리셉터클들 또는 컨테이너들 내에 임의의 용액, 액체 또는 현탁액을 분배, 배출 또는 안내하기 위해 구성된 디바이를 참조할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "컨테이너" 는 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 예를 들면, 유리병, 특히, 글라스 병, 주사기 또는 앰플과 같은 적어도 하나의 액체를 유지하기 위해 구성된 임의의 컨테이너 또는 리셉터클을 참조할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약품 조제 디바이스" 는 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 약품을 조제, 생산, 제작 또는 저장하는 프로세스에서 사용되기 위해 구성되는 디바이스를 참조할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 예로서, 약품 조제 디바이스는 적어도 하나의 혼합 용기, 반응기, 교반 디바이스 또는 진동기, 저장 용기, 탱크, 운반 용기, 예를 들면 약품 운반 컨테이너, 및/또는 약품 조제, 약품 저장 및/또는 약품 운반의 상황에서 사용되기 위해 적합한 임의의 다른 디바이스를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "충전 스테이션" 은 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 컨테이너들 내에 적어도 하나의 약품을 충전하는 데 적합하고 상기 규정된 바와 같은 충전 디바이스의 일부일 수 있는 디바이스를 참조할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 충전 스테이션은 컨테이너들 내에 약품을 충전하거나, 분배하거나 또는 계량하기 위해 구성된 적어도 하나의 액체 핸들링 디바이스일 수 있거나 그를 포함할 수 있다. 따라서, 예로서, 충전 스테이션은 적어도 하나의 디스펜서, 노즐, 밸브 등을 포함할 수 있다. 충전 스테이션은 적어도 하나의 충전 라인을 추가로 포함할 수 있다. 충전 스테이션은 순차 및/또는 병렬 방식으로 매우 많은 수의 컨테이너를 충전하기 위해 구성될 수 있다. 예로서, 충전 스테이션은 N 컨테이너들의 배치 이후에 N 컨테이너들의 차후의 배치 등 내에서 약품을 동시에 충전하기 위한 다수의 N 노즐들 또는 디스펜서들을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "유체 커플링된" 은 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 제 1 디바이스 및 제 2 디바이스를 참조할 수 있지만 이에 제한되지 않고, 제 1 디바이스 및 제 2 디바이스는 임의의 유체 또는 임의의 액체가 제 1 디바이스로부터 제 2 디바이스로 및/또는 그 반대로 전달가능하거나 또는 이동가능할 수 있는 방식으로 연결된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "탈기 디바이스" 는 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 탈기 디바이스를 통해 안내되는 액체의 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리하도록 구성되는 디바이스를 참조할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 그에, 다양한 물리적 원리들이 가스를 분리하기 위해 사용될 수 있다. 예로서, 탈기 디바이스는 아래에 추가의 상세에서 강조되는 바와 같이, 삼투에 기초된 적어도 하나의 탈기 디바이스를 포함할 수 있다. 뿐만 아니라, 그러나, 다른 원리들이 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "유체 개재된" 은 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 임의의 유체 또는 임의의 액체가 제 1 디바이스와 제 2 디바이스 중간에 유체 개재된 디바이스를 통해 제 1 디바이스로부터 제 2 디바이스로 이동가능하거나 또는 운반가능할 수 있도록 적어도 하나의 제 1 디바이스 및 적어도 하나의 제 2 디바이스에 연결된 디바이스를 참조할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "멤브레인" 은 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 3 차원 대상을 칭할 수 있지만 이에 제한되지 않고 연장부의 제 1 방향의 3 차원 대상의 치수가 디바이스의 연장부의 제 2 및 제 3 방향에서 치수 미만이어서 대상의 형상은 층 또는 판형으로서 설명될 수 있고, 층 또는 판형 대상은 대상에 경계를 이루는 구획 또는 제 1 공간을 적어도 부분적으로 경계짓거나 또는 한계짓기 위해 구성된다. 특히 층 또는 판형 대상은 제 1 공간 또는 구획을 제 2 공간 또는 구획으로부터 분리하기 위해 구성될 수 있다. 특히, 연장부의 제 1 방향에서의 치수는 멤브레인의 두께로서 칭해질 수 있다. 특히, 멤브레인은 제 1 공간 또는 구획의 연장부의 적어도 하나의 방향으로 제 1 공간 또는 구획을 경계짓거나 또는 한계짓도록 구성될 수 있다. 제 1 공간 또는 구획을 적어도 부분적으로 경계짓거나 또는 한계지으면서, 멤브레인은 적어도 소정 조건 하에서 선택적으로 투과가능함으로써 제 2 공간 또는 구획에 제 1 공간 또는 구획을 추가로 적어도 부분적으로 연결시킬 수 있고, 이는 예를 들면 제 1 공간 또는 구획에서의 압력과 제 2 공간 또는 구획에서의 압력 사이의 압력 차이를 포함할 수 있다. 조건들은 예를 들면 멤브레인의 온도 및/또는 제 1 공간 또는 구획의 온도 및/또는 제 2 공간 또는 구획의 온도 또는 제 1 구획을 통한 유량과 같은 다른 파라미터들을 추가로 포함할 수 있다. 멤브레인은 적어도 하나의 방향으로 가스형 질소 또는 다른 가스 분자들와 같은 특정한 분자들의 통과를 허용할 수 있는 선택적으로 투과가능한 멤브레인인 한편, 멤브레인은 특히 비-다공성 멤브레인일 수 있고 제 2 공간 또는 구획에서의 물질 또는 내용물과의 제 1 공간 또는 구획에서의 물질 또는 내용물의 혼합, 특히 제어되지 않는 혼합을 방지할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 표현 "액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리하는" 은 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 액체 약품에서 용해될 수 있는 가스의 양이 감소되도록 액체 약품로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 제거하거나 또는 멀리 안내하는 것을 참조할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
탈기 디바이스는 적어도 하나의 멤브레인을 포함한다. 멤브레인 비-다공성 멤브레인일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 멤브레인은 적어도 하나의 다음의 재료들: 폴리디메틸디옥세인 (PDMS), 셀룰로스 아세테이트 (CA), 폴리술폰 (PS), 폴리에테르 술폰 (PES), 폴리아크로니트릴 (PAN), 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF), 폴리프로필렌 (PP), 폴리에틸렌 (PE), 폴리 염화비닐 (PVC), 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 및 실리콘을 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 멤브레인은 실리콘을 포함한다. 특히, 멤브레인은 25 ㎛ 내지 200 ㎛, 바람직하게 25 ㎛ 내지 100 ㎛, 보다 바람직하게 40 ㎛ 내지 70 ㎛, 가장 바람직하게 55 ㎛ 의 두께를 가질 수 있다. 용어 "두께" 는 특히 연장부의 방향에서 멤브레인의 치수를 참조할 수 있다. 탈기 디바이스는 특히 상기 멤브레인에 걸쳐 압력 차이를 적용하기 위해 구성되고, 상기 액체 약품은 제 1 측에서 상기 멤브레인과 접촉하고 상기 멤브레인의 반대쪽의 제 2 측은 상기 제 1 측보다 더 낮은 압력에 노출된다. 따라서, 압력 차이는 제 1 측에서 압력 규모와 제 2 측에서 압력 규모 사이의 차이일 수 있다. 특히, 멤브레인에 걸쳐 압력 차이는 0.1 bar 내지 3.0 bar, 바람직하게 0.6 bar 내지 1.0 bar, 보다 바람직하게 0.8 bar 일 수 있다. 추가로, 탈기 디바이스는 제 2 측에 진공을 적용하기 위해 진공 소스 또는 진공 포트 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 특히, 진공 소스는 흡인 펌프와 같은 결국에 하나의 펌프를 포함할 수 있다. 예로서, 펌프는 적어도 하나의 양 변위 펌프, 예를 들면 하나 이상의 로터리 베인 펌프, 로브 펌프 등을 포함할 수 있다. 특히, 제 2 측에 적용되는 진공의 절대 값은 0.010 bar 내지 0.900 bar, 바람직하게, 0.010 내지 0.020 bar, 보다 바람직하게 0.015 bar 일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "진공" 은 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 작은 압력, 낮은 압력, 부분 진공 또는 부압을 참조할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 따라서, 진공이 적용되는 공간, 챔버 또는 구획은 진공이 적용되지 않는 또 다른 공간, 챔버 또는 구획보다 더 낮은 압력을 가질 수 있다. 특히, 탈기 디바이스에서 약품은 0.1 bar 내지 3.0 bar, 바람직하게 0.6 bar 내지 1.0 bar, 보다 바람직하게 0.8 bar 의 절대 압력을 가질 수 있다.
특히, 탈기 디바이스는 복수의 중공 섬유들을 포함하는 적어도 하나의 중공 섬유 멤브레인 모듈을 포함하고, 상기 중공 섬유들은 상기 멤브레인에 의해 적어도 부분적으로 형성된다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "중공 섬유" 는 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 내부 공간 또는 내강을 적어도 부분적으로 규정하거나 또는 포함하는 튜브, 세관 또는 모세관을 참조할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 특히, 중공 섬유의 내부 공간 또는 내강은 또한 중공 섬유의 내측으로서 칭해질 수 있다. 특히, 중공 섬유들은 내부 직경 및 외부 직경을 가질 수 있고, 내부 직경은 50 ㎛ 내지 800 ㎛, 바람직하게 150 ㎛ 내지 250 ㎛ 의 값, 보다 바람직하게 190 ㎛ 의 값을 가질 수 있고, 외부 직경은 75 ㎛ 내지 900 ㎛, 바람직하게 150 ㎛ 내지 450 ㎛ 의 값, 보다 바람직하게 300 ㎛ 의 값을 가질 수 있다. 특히, 멤브레인의 두께는 55 ㎛ 일 수 있고, 중공 섬유의 내부 직경은 190 ㎛ 및 중공 섬유의 외부 직경은 300 ㎛ 일 수 있다. 추가로, 중공 섬유 멤브레인 모듈의 복수의 중공 섬유들은 다수의 30 중공 섬유들 내지 30000 중공 섬유들을 포함할 수 있다.
중공 섬유 멤브레인 모듈의 중공 섬유들의 수는 특히 중공 섬유 멤브레인 모듈의 크기, 특히 전체 멤브레인 면적, 즉 중공 섬유 멤브레인 모듈에서 모든 중공 섬유들의 멤브레인 면적들의 합, 및/또는 중공 섬유 멤브레인 모듈의 횡단면 면적에 따를 수 있고, 횡단면 면적은 중공 섬유 멤브레인 모듈의 연장부의 메인 방향, 특히 길이에 직각일 수 있다.
예로서, 단위 멤브레인 면적 당 섬유 카운트는 1.0 내지 4.0 섬유/cm2, 예를 들면 1 내지 3 섬유/cm2, 바람직하게 1 내지 1.5 섬유/cm2, 보다 바람직하게 1.26 내지 1.42 섬유/cm2 의 범위일 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 중공 섬유 멤브레인 모듈의 횡단면 단위 면적 당 중공 섬유들의 수, 특히 섬유 카운트는 20 cm-2 내지 800 cm-2, 예를 들면 40 cm-2 내지 500 cm-2, 예를 들면 42 cm-2 내지 483 cm-2 일 수 있다.
추가로, 중공 섬유들의 길이는 또한 중공 섬유 멤브레인 모듈의 크기, 특히 중공 섬유 멤브레인 모듈의 길이에 따를 수 있다. 중공 섬유들은 10 cm 내지 16 cm 의 길이를 가질 수 있고, 특히 탈기 디바이스는 MedArray Inc., Ann Arbor, MI 48108, U.S.A. 로부터 입수되는 바와 같은 PermSelect® 실리콘 멤브레인 모듈, 예를 들면 중공 섬유 멤브레인 모듈 PDMSXA-2500 및/또는 중공 섬유 멤브레인 모듈 PSMSXA-1.0 일 수 있거나 또는 그것들을 포함할 수 있다.
예로서, MedArray Inc., Ann Arbor, MI 48108, U.S.A. 에 의해 입수가능한 중공 섬유 멤브레인 모듈들이 사용될 수 있다. 이러한 공급자에 의해 입수가능한 멤브레인 모듈들 및 그들의 특성들의 예시적인 실시형태들의 요약이 표 1 에 주어진다:
표 1: 중공 섬유 멤브레인 모듈들의 예시적인 실시형태들의 특징적인 특성들의 예시적인 실시형태들.
중공 섬유들은, 특히 섬유 번들들을 형성할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "섬유 번들" 은 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 예를 들면 섬유들의 공통의 정렬 및/또는 배향이 달성되도록 조합되거나 또는 함께 유지되는 복수의 섬유들을 참조할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 특히, 섬유 번들들은 양쪽 단부들에서 시일링 내에 내장될 수 있다. 추가로, 섬유 번들들의 단부들은 연결 포트들에 연결될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "연결 포트" 는 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 섬유 번들의 단부를 추가의 요소 또는 구성요소에 직접적으로 또는 간접적으로 결합, 제휴 또는 링크하도록 적어도 하나의 섬유 번들의 적어도 일단부를 유지하거나 수용하기 위해 구성된 임의의 디바이스를 참조할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 중공 섬유 멤브레인 모듈은 적어도 하나의 하우징을 추가로 포함할 수 있고, 하우징은 그안에 배치된 중공 섬유들을 갖는다. 추가로, 중공 섬유 멤브레인 모듈은 상기 중공 섬유들의 제 1 단부에 연결되는 적어도 하나의 섬유 진입 포트, 상기 중공 섬유들의 제 2 단부에 연결되는 적어도 하나의 섬유 진출 포트, 및 적어도 하나의 하우징 진입 포트 및 적어도 하나의 하우징 진출 포트를 포함하고, 상기 하우징 진입 포트 및 상기 하우징 진출 포트 쌍방은 상기 중공 섬유들과 상기 하우징의 벽 사이에서 상기 하우징 내측의 적어도 하나의 내부 공간에 연결된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "섬유 진입 포트" 는 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 섬유 번들의 제 1 단부를 추가의 요소 또는 구성요소, 예를 들면 조제 디바이스에 직접적으로 또는 간접적으로 결합, 제휴 또는 링크하도록 섬유 번들의 제 1 단부를 유지하거나 또는 수용하기 위해 구성되는 임의의 디바이스를 참조할 수 있지만 이에 제한되지 않고, 따라서 유체, 특히 가스 또는 액체가 섬유 진입 포트를 통해 섬유 내로 도입될 수 있다. 특히, 유체가 가스인 경우에, 섬유 진입 포트는 또한 섬유 진출 포트로서 사용될 수 있다. 따라서, 아래에 추가로 설명되는 바와 같이, 진공은 섬유 진입 포트 및 섬유 진출 포트의 하나 또는 양쪽을 흡인 디바이스에 연결함으로써 중공 섬유 내측에 적용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "섬유 진출 포트" 는 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 섬유 번들의 제 1 단부를 추가의 요소 또는 구성요소, 예를 들면 충전 스테이션에 직접적으로 또는 간접적으로 결합, 제휴 또는 링크하도록 섬유 번들의 제 2 단부를 유지하거나 또는 수용하기 위해 구성되는 임의의 디바이스를 참조할 수 있지만 이에 제한되지 않고, 따라서 섬유 번들의 중공 섬유들에 수용된 유체, 특히 가스 또는 액체는 중공 섬유들로부터 섬유 진출 포트를 통해 엑스포트 (export) 될 수 있다. 특히, 섬유 번들의 일단부에 연결된 연결 포트는 섬유 진입 포트로서 실시될 수 있고 섬유 번들의 다른 단부에서의 연결 포트는 섬유 진출 포트로서 실시될 수 있다. 추가로, 섬유 진입 포트 및/또는 섬유 진출 포트는 또한 진공 포트로서 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "하우징 진입 포트" 는 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 하우징의 내부 공간을 추가의 요소 또는 구성요소, 예를 들면 조제 디바이스에 직접적으로 또는 간접적으로 결합, 제휴 또는 링크하기 위해 구성되는 임의의 디바이스를 참조할 수 있지만, 이에 제한되지 않고, 유체, 특히 가스 또는 액체는 섬유 진입 포트를 통해 하우징의 내부 공간 내로 도입될 수 있다. 특히, 유체가 가스인 경우에, 하우징 진입 포트는 또한 하우징 진출 포트로서 사용될 수 있다. 추가로, 하우징 진입 포트 및/또는 하우징 진출 포트는 또한 진공 포트로서 사용될 수 있다. 따라서, 아래에 추가로 설명되는 바와 같이, 진공은 흡인 디바이스에 하우징 진입 포트 및 하우징 진출 포트의 하나 또는 양쪽을 연결함으로써 내부 공간에 적용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "하우징 진출 포트" 는 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 하우징의 내부 공간을 추가의 요소 또는 구성요소, 예를 들면 충전 스테이션에 직접적으로 또는 간접적으로 결합, 제휴 또는 링크하기 위해 구성되는 임의의 디바이스를 참조할 수 있지만, 이에 제한되지 않고, 따라서 하우징의 내부 공간에 수용된 유체, 특히 가스 또는 액체는 하우징 진출 포트를 통해 하우징의 내부 공간으로부터 엑스포트될 수 있다.
중공 섬유 멤브레인 모듈은, 다음의 그룹으로부터 선택되는 방식으로 상기 약품 조제 디바이스 (예를 들면 조제 구역) 및 상기 충전 스테이션 중간에 유체 개재될 수 있고, 상기 그룹은,
i) 상기 약품 조제 디바이스에 직접적으로 또는 간접적으로 유체 연결된 섬유 진입 포트, 및 상기 충전 스테이션에 직접적으로 또는 간접적으로 유체 연결된 섬유 진출 포트; 또는
ii) 상기 약품 조제 디바이스에 직접적으로 또는 간접적으로 유체 연결된 하우징 진입 포트, 및 상기 충전 스테이션에 직접적으로 또는 간접적으로 유체 연결된 하우징 진출 포트로 이루어진다.
특히, 하우징 진입 포트 및 하우징 진출 포트의 하나 또는 양쪽이 특히 하우징의 내부 공간에 진공을 적용시키기 위해 예를 들면 진공 펌프와 같은 흡인 디바이스에 연결될 수 있는 옵션 i) 이 선택될 수 있다. 추가로, 섬유 진입 포트 및 섬유 진출 포트의 하나 또는 양쪽이 특히 중공 섬유들의 내측에 진공을 적용시키기 위해 흡인 디바이스에 연결될 수 있는 옵션 ii) 이 선택될 수 있다.
약품 충전 디바이스는 적어도 하나의 멤브레인을 포함한다. 특히, 멤브레인은 폴리디메틸실록세인 (PDMS); 셀룰로스 아세테이트 (CA), 폴리술폰 (PS), 폴리에테르 술폰 (PES), 폴리아크로니트릴 (PAN), 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF), 폴리프로필렌 (PP), 폴리에틸렌 (PE), 폴리 염화비닐 (PVC), 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 및 실리콘으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 재료를 포함할 수 있고, 바람직하게 멤브레인은 실리콘을 포함한다. 추가로, 탈기 디바이스는 약품 조제 디바이스에 연결되는 적어도 하나의 진입 포트 및 충전 스테이션에 연결되는 적어도 하나의 진출 포트를 가질 수 있다. 추가로, 탈기 디바이스는 인-라인 방식으로 약품 조제 디바이스와 충전 스테이션 중간에 개재될 수 있는, 특히 유체 개재될 수 있다. 따라서, 액체 약품의 탈기는 컨테이너들 내에 액체 약품을 충전하는 프로세스들에서 순차적으로 수행가능한 단계들의 일련의 단계로서 행해질 수 있다. 약품 충전 디바이스는 약품 조제 디바이스와 충전 스테이션 중간에 유체 개재된 적어도 하나의 인-라인 필터링 디바이스를 추가로 포함할 수 있다. 특히, 인-라인 필터링 디바이스는 살균 필터를 포함할 수 있다. 인-라인 필터링 디바이스는 프리필터, 특히 바이오버든을 감소시키기 위한 프리필터를 추가로 포함할 수 있다. 추가로, 탈기 디바이스는 적어도 부분적으로 살균가능할 수 있다. 특히, 탈기 디바이스는 적어도 하나의 다음의 수단에 의해 적어도 부분적으로 살균가능할 수 있다: 감마선 조사; 베타선 조사; 스팀; 오토클레브레이션 (autoclavation); 또한 SIP 로 축약될 수 있는 제자리 살균 (sterilization in place). 특히, 탈기 디바이스의 멤브레인은 살균가능할 수 있다. 추가로, 탈기 디바이스의 일부를 형성할 수 있는 적어도 하나의 다음의 요소들: 중공 섬유들, 시일링, 연결 포트들, 하우징, 섬유 진입 포트, 섬유 진출 포트, 하우징 진입 포트, 하우징 진출 포트는 살균가능할 수 있다. 바람직하게, 탈기 디바이스의 모든 요소들은 살균가능할 수 있다. 추가로, 상기 언급된 요소들의 살균 프로세스는 제자리 살균으로서 행해질 수 있다. 따라서, 약품과 접촉하는 면적들은 약품 조제 디바이스의 실질적인 분해 없이 살균가능할 수 있다. 약품 충전 디바이스는 약품을 약품 조제 디바이스로부터 충전 스테이션으로 전달하기 위해 구성되는 적어도 하나의 전달 시스템을 추가로 포함한다. 적어도 하나의 전달 시스템은 적어도 하나의 가스 공급부를 갖는 적어도 하나의 압력 전달 시스템이거나 또는 그를 포함할 수 있고, 압력 전달 시스템은 압력에 의해 약품 조제 디바이스로부터 충전 스테이션으로 약품을 전달하기 위해 구성된다. 특히, 가스 공급부는 질소를 공급할 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 적어도 하나의 전달 시스템은 적어도 하나의 펌프이거나 또는 그를 포함할 수 있다. 추가로, 약품을 약품 조제 디바이스로부터 충전 스테이션으로 전달하기 위한 압력은 0.8 bar 내지 1.0 bar 일 수 있다. 이러한 압력은 특히 절대 압력일 수 있다.
약품 충전 디바이스는 적어도 하나의 충전 스테이션을 포함한다. 충전 스테이션, 특히 충전 라인은, 특히 액체 약품으로 충전한 후에 컨테이너를 광학적으로 검사하기 위한 적어도 하나의 검사 디바이스를 포함할 수 있다. 충전 스테이션, 특히 충전 라인은 결함있는 컨테이너들을 자동적으로 인식하고 결함있는 컨테이너들를 자동적으로 제거하기 위한 적어도 하나의 제어기를 갖는 적어도 하나의 선택 디바이스를 추가로 포함할 수 있다. 특히, 검사 디바이스는 적어도 하나의 카메라 및 적어도 하나의 이미지 인식 디바이스를 포함할 수 있다. 추가로 충전 스테이션, 특히 충전 라인은 예를 들면 적어도 하나의 스톱퍼에 의해 컨테이너들을 폐쇄하기 위한 적어도 하나의 폐쇄 스테이션을 추가로 포함할 수 있다. 폐쇄 스테이션은 크림핑에 의해 스톱퍼의 고정을 위한 적어도 하나의 크림핑 스테이션을 추가로 포함할 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로 컨테이너들을 폐쇄하기 위한 다른 디바이스들이, 특히 플라스틱 및/또는 알루미늄, 예를 들면 Daikyo 에 의해 제조된 Plascap® 을 포함하거나 그것으로 제조될 수 있는 캡들과 같은 폐쇄 스테이션에 의해 컨테이너에 적용될 수 있고 사용될 수 있다. 추가로, 폐쇄 스테이션은 특히 예를 들면 앰플들을 시일링하기 위한 시일링 스테이션을 포함할 수 있다.
약품 충전 디바이스는 적어도 하나의 약품 조제 디바이스를 포함한다. 약품 조제 디바이스는 적어도 두개의 구성성분들로부터 액체 약품을 조제하기 위해 구성될 수 있다. 약품 조제 디바이스는 특히 약품의 적어도 두개의 구성성분들을 혼합하기 위한 적어도 하나의 혼합 용기를 포함할 수 있다. 혼합 용기는 약품을 교반하기 위한 적어도 하나의 교반 디바이스를 포함할 수 있다. 약품 조제 디바이스는 적어도 하나의 저장 용기를 추가로 포함할 수 있고, 저장 용기는 충전 스테이션에 유체 연결될 수 있다. 저장 용기는 특히 약품을 냉각하거나 또는 가열하는 것 중 하나 또는 양쪽을 위해 적어도 하나의 템퍼링 디바이스를 포함할 수 있다. 저장 용기는 특히 저장 용기 내로 적어도 하나의 차폐 가스를 공급하고 차폐 가스 하에서 약품을 저장하기 위한 적어도 하나의 가스 공급부를 포함할 수 있다. 특히, 가스 공급부는 적어도 하나의 질소 공급부를 포함할 수 있다.
약품 충전 디바이스에 의해 컨테이너들 내에 충전되는 적어도 하나의 약품은 0.2 mPa s 내지 30 mPa s, 바람직하게 1 mPa s 내지 20 mPa s, 보다 바람직하게, 1 mPa s 내지 5 mPa s, 가장 바람직하게, 1 mPa s 내지 1.5 mPa s 의 점성을 가질 수 있다. 약품 충전 디바이스의 적어도 하나의 멤브레인은 약품과 접촉하기 위한 접촉 면적을 가질 수 있고, 접촉 면적의 크기는 10 cm2 내지 5 m2, 바람직하게 0.5 m2 내지 1.5 m2 이고, 보다 바람직하게 접촉 면적의 크기는 1 m2 일 수 있다. 약품 충전 디바이스는 5 L/h 내지 150 L/h, 바람직하게 60 L/h 내지 100 L/h, 보다 바람직하게 70 L/h 내지 90 L/h 의 레이트 (rate) 로 탈기 디바이스를 통해 약품을 안내하기 위해 구성될 수 있다. 특히, 약품은 0 ℃ 내지 25 ℃, 바람직하게 0 내지 8 ℃ 또는 15-25 ℃; 보다 바람직하게 2 내지 8 ℃ 또는 18 ℃ 내지 24 ℃ 의 온도를 가질 수 있다.
표 1 의 중공 섬유 멤브레인 모듈들의 예시적인 실시형태들에 대한 예로서, 표 2 에서 주어진 다음의 유량들이 사용된다:
표 2: 표 1 의 중공 섬유 멤브레인 모듈들의 실시형태들에 대한 예시적인 유량들.
약품 충전 디바이스는 적어도 하나의 제 1 커플링 액세스 및 적어도 하나의 제 2 커플링 액세스를 갖는 커플링 바우 (bow) 를 추가로 포함하고, 탈기 디바이스는 제 1 커플링 액세스를 통해 약품 조제 디바이스에 유체 연결가능할 수 있고, 탈기 디바이스는 제 2 커플링 액세스를 통해 충전 스테이션에 유체 연결가능할 수 있다. 특히, 탈기 디바이스는 제 1 커플링 액세스를 통해 약품 조제 디바이스에 직접적으로 또는 간접적으로 유체 연결가능할 수 있고 탈기 디바이스는 제 2 커플링 액세스를 통해 충전 스테이션 직접적으로 또는 간접적으로 연결될 수 있다. 탈기 디바이스와 제 1 커플링 액세스 및/또는 제 2 커플링 액세스 사이의 직접 유체 연결의 경우에 탈기 디바이스는 각각 제 1 커플링 액세스 및/또는 제 2 커플링 액세스에 직접적으로 부착될 수 있다. 탈기 디바이스와 제 1 커플링 액세스 및/또는 제 2 커플링 액세스 사이의 간접 유체 연결의 경우에 탈기 디바이스는 튜브, 호스 또는 파이프와 같은 적어도 하나의 추가의 요소를 통해, 각각 제 1 커플링 액세스 및/또는 제 2 커플링 액세스에 부착될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "유체 연결가능한" 은 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 제 1 디바이스 및 제 2 디바이스를 칭할 수 있지만 이에 제한되지 않고, 제 1 디바이스 및 제 2 디바이스는 임의의 유체 또는 임의의 액체가 제 1 디바이스로부터 제 2 디바이스로 및/또는 그 반대로 전달가능하거나 또는 이동가능할 수 있는 방식으로 연결될 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 용어들 "유체 연결된" 및 "유체 커플링된" 은 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
커플링 바우는 탈기 디바이스를 장착하기 위한 적어도 하나의 홀더를 추가로 포함할 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 약품 충전 디바이스, 특히 약품 조제 디바이스 및/또는 충전 스테이션은 탈기 디바이스를 장착하기 위한 홀더를 포함할 수 있다. 특히 홀더는 탈기 디바이스를 제거가능하게 수용하도록 구성될 수 있다.
본 발명의 제 2 양상에서 컨테이너들 내에 적어도 하나의 약품을 충전하는 방법이 개시된다. 방법은 다음에 개시된 단계들을 포함한다. 단계들은 특히 주어진 순서로 수행될 수 있다. 더욱이, 상이한 순서가 가능하다. 방법은 언급되지 않은 부가적인 단계를 포함할 수 있다. 추가로 하나 이상의 방법 단계들을 반복적으로 수행하는 것이 가능하다. 추가로, 두개 이상의 방법 단계들이 시간적으로 중복되는 방식으로 또는 동시에 수행될 수 있다.
방법은 다음의 단계:
A) 컨테이너들 내에 적어도 하나의 액체 약품을 충전하기 위해 구성된 적어도 하나의 약품 충전 디바이스를 제공하는 단계로서,
· 적어도 하나의 약품 조제 디바이스를 제공하는 단계로서, 상기 약품 조제 디바이스는 액체 약품을 조제하기 위해 구성되는, 상기 적어도 하나의 약품 조제 디바이스를 제공하는 단계;
· 상기 컨테이너들 내에 상기 액체 약품을 충전하기 위한 적어도 하나의 충전 스테이션을 제공하는 단계로서, 상기 충전 스테이션은 상기 약품 조제 디바이스에 유체 커플링되는, 상기 적어도 하나의 충전 스테이션을 제공하는 단계; 및
· 상기 약품 조제 디바이스와 상기 충전 스테이션 중간에 유체 개재되는 적어도 하나의 탈기 디바이스를 제공하는 단계로서, 상기 탈기 디바이스는 상기 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 분리하기 위한 적어도 하나의 멤브레인을 포함하는, 상기 적어도 하나의 탈기 디바이스를 제공하는 단계를 포함하는, 상기 약품 충전 디바이스를 제공하는 단계,
B) 상기 약품 조제 디바이스로부터 상기 충전 스테이션으로 상기 약품을 안내하는 단계로서, 상기 약품은 상기 탈기 디바이스를 통해 통과할 시에 적어도 부분적으로 탈기되는, 상기 액체 약품을 안내하는 단계; 및
C) 상기 충전 스테이션에 의해 상기 컨테이너들 내에 적어도 부분적으로 탈기된 상기 액체 약품을 충전하는 단계를 포함한다.
특히, 방법의 단계 B) 는,
· 탈기 디바이스를 사용하여 멤브레인에 걸쳐 압력 차이를 적용하는 단계로서, 상기 액체 약품은 제 1 측에서 상기 멤브레인과 접촉하고 상기 멤브레인의 반대쪽의 제 2 측은 상기 제 1 측보다 더 낮은 압력에 노출될 수 있는, 상기 압력 차이를 적용하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
특히, 단계 A) 에 제공된 탈기 디바이스는 제 2 측에 진공을 적용하기 위해 진공 소스 또는 진공 포트 중 적어도 하나를 포함함으로써 멤브레인에 걸쳐 압력 차이를 적용하기 위해 구성될 수 있다. 탈기 디바이스는 복수의 중공 섬유들을 포함하는 적어도 하나의 중공 섬유 멤브레인 모듈을 추가로 포함하고, 상기 중공 섬유들은 상기 멤브레인에 의해 적어도 부분적으로 형성된다. 중공 섬유들은 섬유 번들들을 형성할 수 있다.
추가로, 단계 B) 는 특히,
· 운반 가스의 스트림 및/또는 펌프 중 적어도 하나를 사용하여 적어도 부분적으로 약품 조제 디바이스로부터 충전 스테이션으로 약품을 안내하는 단계를 포함할 수 있다.
특히, 운반 가스는 질소일 수 있다. 방법에서 사용되는 디바이스들의 가능한 실시형태들 및 규정들의 설명을 위해, 상기 또는 아래에 추가로 설명되는 바와 같은 실시형태들, 규정들 및 설명들이 참조될 수 있다. 특히, 단계 A) (방법 단계 A) 에 제공된 바와 같은 약품 충전 디바이스는 상기 또는 아래에 추가로 설명되는 바와 같이 약품 충전 디바이스일 수 있다. 더욱이, 다른 실시형태들이 실행가능하다.
방법은 컨테이너에서 액체 약품의 충전 중량의 정확성을 증가시키는 단계를 포함할 수 있다. 컨테이너에서 액체 제품의 충전 중량의 정확성을 증가시키는 단계는 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 것, 탈기 디바이스를 사용하여 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리함으로써 액체 약품을 탈기하는 것으로서, 탈기 디바이스는 적어도 하나의 멤브레인을 포함하는, 상기 액체 약품을 탈기하는 것; 및 컨테이너 내에 탈기된 액체 약품을 충전하는 것을 포함한다.
방법은 액체 약품에서 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분의 안정성을 증가시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 액체 약품에서 산소-민감성 활성 제약 성분의 안정성을 증가시키는 단계는 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 것을 포함할 수 있고, 액체 약품은 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분을 포함한다. 추가로, 액체 약품에서 산소-민감성 활성 제약 성분의 안정성을 증가시키는 단계는 탈기 디바이스를 사용하여 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리함으로써 액체 약품을 탈기하는 것을 포함하고, 탈기 디바이스는 멤브레인을 포함한다.
방법은 액체 약품에서 폴리소베이트 응집체 형성물을 감소시키는 단계를 추가로 포함한다. 액체 약품에서 폴리소베이트 응집체 형성물을 감소시키는 단계는 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계를 포함하고, 상기 액체 약품은 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 단백질 및 적어도 하나의 폴리소베이트를 포함한다. 추가로, 액체 약품에서 폴리소베이트 응집체 형성물을 감소시키는 단계는 탈기 디바이스를 사용하여 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리함으로써 액체 약품을 탈기하는 것을 포함하고, 탈기 디바이스는 멤브레인을 포함한다.
본 발명의 제 3 양상에서, 컨테이너에서 액체 약품의 충전 중량의 정확성을 증가시키는 방법이 개시된다. 방법은 다음에 개시된 단계들을 포함한다. 단계들은 특히 주어진 순서로 수행될 수 있다. 더욱이, 상이한 순서가 가능하다. 방법은 언급되지 않은 부가적인 단계를 포함할 수 있다. 추가로 하나 이상의 방법 단계들을 반복적으로 수행하는 것이 가능하다. 추가로, 두개 이상의 방법 단계들이 시간적으로 중복되는 방식으로 또는 동시에 수행될 수 있다.
방법은 다음의 단계,
I. 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계;
II. 탈기 디바이스를 사용하여 상기 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리함으로써 상기 액체 약품을 탈기하는 단계로서, 상기 탈기 디바이스는 적어도 하나의 멤브레인을 포함하는, 상기 액체 약품을 탈기하는 단계;
III. 컨테이너 내에 탈기된 상기 액체 약품을 충전하는 단계를 포함한다.
본원에서 사용된 대부분의 용어들의 가능한 규정들을 위해, 상기 개시된 바와 같이 또는 아래의 추가의 상세에서 개시된 바와 같이 컨테이너들 내에 적어도 하나의 약품을 충전하는 방법 또는 약품 충전 디바이스의 개시가 참조될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "증가하는" 은 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 대상 또는 프로세스의 특정한 특성을 나타내는 특징적인 수 또는 총 수가 다른 방법들을 사용하는 것과 비교되는 바와 같이 설명된 방법을 사용할 때에 보다 높다는 사실을 참조하지만, 이에 제한되지 않는다.
따라서, 충전 중량의 정확성을 정량화하기 위해, 컨테이너에서 액체 약품의 공칭 충전 중량은 실제 충전 중량과 비교됨으로써, 편차에서 정보를 생성하고, 예를 들면 표준 편차를 생성할 수 있다. 편차가 보다 낮을수록, 충전 중량 정확성이 보다 높을 수 있다. 본 발명에 따른 방법을 사용하여 충전된 액체 약품들과, 종래의 방법들, 특히 액체 약품을 탈기하는 방법 단계 II. 를 포함하지 않는 방법들을 사용하는 컨테이너에 충전된 액체 약품들의 편차를 비교함으로써, 편차의 감소 및, 따라서, 충전 중량에서의 증가는, 특히 방법이 탈기 단계 이외에도 동일하다면 입증될 수 있다.
컨테이너에서 액체 약품의 충전 중량의 정확성을 증가시키는 방법은 특히 상기 설명되는 바와 같이 및/또는 아래에 추가로 설명되는 바와 같이 탈기 디바이스 및/또는 약품 충전 디바이스를 사용하는 것을 포함할 수 있다.
표 3: 종래의 약품 충전 디바이스에 의해 또는 MedArray, Inc. 로부터의 PDMSXA - 1.0 중공 섬유 멤브레인 모듈을 포함하는 본 발명에 따른 약품 충전 디바이스의 예시적인 실시형태들에 의해 액체 약품으로 충전되는 컨테이너들의 예시적인 특징적인 특성들.
표 3 은 종래의 약품 충전 디바이스에 의해 또는 MedArray, Inc. 로부터의 PDMSXA - 1.0 중공 섬유 멤브레인 모듈을 포함하는 본 발명에 따른 약품 충전 디바이스의 예시적인 실시형태들에 의해 액체 약품으로 충전되는 컨테이너들의 예시적인 특징적인 특성들을 도시한다. 표 3 의 열로 디스플레이된 각각의 조건에 대해, 적어도 2900 컨테이너들이 액체 약품으로 충전되었다. 디스플레이된 데이터는 처음에 종래의 약품 충전 디바이스를 사용함으로써 생성되고 그후 탈기 디바이스의 사용과 같은 변경예들의 실시에 의해 본 발명에 따른 약품 충전 디바이스를 생성하도록 종래의 약품 충전 디바이스를 변경한다. 파라미터 세트 1 및 파라미터 세트 2 는 종래의 약품 충전 디바이스를 위해 사용되는 파라미터들에 상응한다. 데이터는 일시적으로 순차적인 방식으로 얻어지기 때문에, 상당한 양의 가스 또는 가스들이 여전히 파라미터 세트 1 로서 디스플레이되는 측정들 중에 예를 들면 약품 충전 디바이스에 존재할 수 있다. 탈기 효과는 따라서 파라미터 세트 1 와 비교되는 바와 같이, 예를 들면 파라미터 세트 2 의 측정들에서 볼 수 있는 것처럼 시간이 지남에 따라 증가한다. 파라미터 세트 3 을 위한 약품 충전 디바이스의 변경예들은 약품 조제 디바이스의 튜브들을 도징하는 압착기들을 느리게 하는 것을 포함하고 충전 중량 정확성의 추가적인 증가 및 입자 검출로 인해 거부되는 컨테이너들의 수의 추가적인 감소에 기여할 수 있다. 파라미터 세트 4 를 위한 약품 충전 디바이스의 변경예들은 환기 사이클들의 증가 뿐만 아니라 5 mm 대신에 3 mm 의 직경을 갖는 튜브들의 사용을 포함하고 거품 검출로 인해 거부되는 컨테이너들의 수 뿐만 아니라 입자 검출로 인해 거부되는 컨테이너들의 수를 약간 증가시키면서 충전 중량 정확성을 추가로 증가시킬 수 있다. 표준 편차는 σ 로서 표 3 에 나타내어진다.
본 발명의 제 4 양상에서, 액체 약품, 특히 컨테이너의 액체 약품에서 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분의 안정성을 증가시키는 방법이 개시된다. 특히, 산소-민감성 활성 제약 성분은 단백질일 수 있거나 또는 그것을 포함할 수 있다. 방법은 다음에 개시된 단계들을 포함한다. 단계들은 특히 주어진 순서로 수행될 수 있다. 더욱이, 상이한 순서가 가능하다. 방법은 언급되지 않은 부가적인 단계를 포함할 수 있다. 추가로 하나 이상의 방법 단계들을 반복적으로 수행하는 것이 가능하다. 추가로, 두개 이상의 방법 단계들이 시간적으로 중복되는 방식으로 또는 동시에 수행될 수 있다.
방법은 다음의 단계:
α. 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계로서, 상기 액체 약품은 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분을 포함하는, 상기 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계; 및
β. 탈기 디바이스를 사용하여 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리함으로써 액체 약품을 탈기하는 단계로서, 탈기 디바이스는 적어도 하나의 멤브레인을 포함하는, 상기 액체 약품을 탈기하는 단계를 포함한다.
본원에서 사용된 대부분의 용어들의 가능한 규정들을 위해, 상기 개시된 바와 같이 또는 아래의 추가의 상세에서 개시된 바와 같이 컨테이너들 내에 적어도 하나의 약품을 충전하는 방법 또는 약품 충전 디바이스의 개시가 참조될 수 있다.
산소-민감성 활성 제약 성분이 안정성을 증가시키는 방법의 정황을 참조하여 사용되는 바와 같은 용어 "액체 약품" 은, 특히 약물 및 용매를 포함하는 액체 제품을 참조한다. 액체 약품에 포함되는 약품은 적어도 하나의 단백질을 포함하는 제약 성분 또는 적어도 하나의 단백질과 같은 산소-민감성 활성 제약 성분일 수 있거나, 또는 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 적어도 하나의 단백질을 포함할 수 있다. 그러나, 액체 약품은 또한 예를 들면, 약물을 위한 안정제 또는 캐리어로서, 다른 목적을 위한 단백질을 포함할 수 있다. 액체 약품에서 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분의 안정성을 증가시키는 방법은 특히 액체 약품이 상기 약물을 안정화하거나 캐리하는 목적을 위해 포함할 수 있는 단백질의 안정성을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 액체 약품에서 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분의 안정성을 증가시키는 방법은 또한 액체 약품이 다른 목적을 위해 포함할 수 있는 단백질의 안정성을 증가시키는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "산소-민감성 활성 제약 성분의 안정성" 은 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 약품의 일부를 형성할 수 있고, 예를 들면 약품의 의료 효과를 조정함으로써, 약품의 의료 효과에 기여함으로써 또는 약품의 안정성 또는 저장성과 같은 그것의 올바른 기능을 지원하는 약품의 품질의 기여를 조정함으로써 약품의 올바른 기능성에 기여할 수 있는 구성성분을 참조하지만 이에 제한되지 않는다. 활성 제약 성분은 특히 산화함으로써 하나 이상의 그 화학적 성질, 그 화학적 구조 또는 그 화학적, 물리적 또는 생물학적 특성들을 변경하기 쉬울 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 활성 제약 성분은 어느 정도 산소-민감성일 수 있어서 활성 제약 성분 하나 이상의 화학적, 물리적 또는 생물학적 성질 또는 특성들은 산소의 존재에 의해 영향을 받는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "산소-민감성 활성 제약 성분의 안정성" 은 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 그 구조적 무결성 및/또는 기능적 무결성을 유지하도록 단백질과 같은 산소-민감성 활성 제약 성분의 용량을 참조하지만 이에 제한되지 않는다.
단백질과 같은 산소-민감성 활성 제약 성분 구조적 무결성은 프로세스들에 의해 열화 영향을 받을 수 있고, 즉 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 단백질은 그 전체 또는 일부들에서 열화될 수 있다. 그러한 열화된 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 단백질들은 전형적으로 1차 구조의 손상을 특징으로 하고, 예를 들면 보다 낮은 분자량을 동반한다. 또한, 전형적으로, 예를 들면 열화 제품들로서 보다 짧은 단백질들 또는 펩타이드들과 같은 열화 생성물들이 발생한다.
산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 단백질의 구조적 무결성은 본 기술 분야의 당업자에게 널리 공지된 다양한 적절한 기술들에 의해 판별될 수 있다. 전형적으로, 구조적 무결성은 분광 기술들, 예를 들면 질량 분광학 (MS) 또는 NMR 분광학에 의해 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 적어도 하나의 단백질, 또는 그 샘플을 포함하는 액체 약품을 분석함으로써 판별될 수 있다. 또한, 단백질 분리 기술들, 예를 들면 젤 전기영동법, 예를 들면 폴리아클링아미드 젤 전기영동법 (PAGE) 또는 크로마토그래피, 예를 들면 크기 배제 또는 분자 크로마토그래피 (molecular sieve chromatography) 가 적용될 수 있다.
구조적 무결성 이외에 또는 그 뿐만 아니라, 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 단백질의 기능적 무결성이 또한 영향을 받는다. 따라서, 손상된 기능적 무결성을 갖는 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 단백질은 그 일반적인 생물학적 기능을 발휘할 수 없을 것이다. 기능적 무결성은 또한 열화 프로세스들에 의해 영향을 받을 수 있고, 즉 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 단백질의 열화는 전형적으로, 또한 그 기능의 손실을 발생시킨다. 또한, 본원에서 의미된 바와 같은 기능적 무결성은 또한 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 단백질의 기능의 손상, 예를 들면, 손상된 폴딩 뿐만 아니라 단백질 번역 후 변형들 (posttranslational modifications) 의 손상, 예를 들면 손상된 글리코실화반응, 인산화 또는 미리스틸화를 발생시키는 다른 원인들을 초래한다. 전형적으로, 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 단백질의 4차, 3차 및/또는 2차 구조는 그러한 경우에 손상될 수 있다.
또한 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 단백질의 기능적 무결성을 판별하기 위한 본 기술 분야의 당업자에게 널리 공지된 다양한 적절한 기술들이 존재한다. 이러한 상황에서 적절한 기술은 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 단백질의 성질에 따른다는 것이 이해될 것이다. 효소의 경우에, 예를 들면, 기능적 무결성을 판별하기 위한 적절한 기술은 효소의 활동성을 측정하는 어세이일 수 있다. 성장 인자, 시토카인 또는 다른 자극제의 경우에, 적절한 기술은 생물학적 반응을 자극하거나 또는 방지하기 위한 화합물의 용량을 측정하는 어세이일 수 있다. 추가로, 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 단백질의 면역 특성들은, 또한 항체 바인딩 어세이들 또는 친화성 크로마토그래피와 같은 면역 기술들에 의해 판별될 수 있다.
"적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분의 안정성을 증가시키는 것" 이란 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 단백질 구조적 및/또는 기능적 무결성이, 기준과 비교하여, 장기적인 시간에 걸쳐 유지되고 그리고/또는 예를 들면, 열, 산성 또는 염기성 pH 와 같은 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 단백질의 안정성을 위해 열악한 조건들 하에서, 또는 산화 또는 환원 조건들 하에서 유지된다는 것을 의미한다.
산소-민감성 활성 제약 성분, 예를 들면 단백질의 안정성에서의 증가는, 본원에 참조된 바와 같은 본 발명의 방법의 적용으로 인해, 본 발명의 방법에 의해 처리된 액체 약품의 샘플에서 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 단백질, 즉 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 단백질 구조적 및/또는 기능적 무결성의 안정성과 제어 액체 약품의 샘플의 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 단백질, 예를 들면, 본 발명의 방법에 의해 처리되지 않은 액체 약품의 안정성을 비교함으로써 판별될 수 있다. 성공적인 처리는 처리된 샘플 대 제어 샘플에서 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 단백질의 안정성에서의 증가를 동반한다. 전형적으로, 안정성 판별들의 그러한 비교는 처리 후에 미래에, 예를 들면, 시간 경과 측정에서 다양한 시점에서 행해질 수 있다.
본 발명의 방법으로 인해, 액체 약품들에서 산소-민감성 활성 제약 성분들, 특히 단백질들의 안정성은 예를 들면 제품을 위한 보다 양호한 저장부 또는 운반 용량들을 발생시키도록 현저하게 증가될 수 있다.
액체 약품들에서 산소-민감성 활성 제약 성분들, 특히 단백질들의 안정성을 증가시키는 방법은 상기 설명되는 바와 같이 및/또는 아래에 추가로 설명되는 바와 같이 탈기 디바이스 및/또는 약품 충전 디바이스를 사용하는 것을 포함할 수 있다.
방법은 다음의 단계:
γ. 적어도 하나의 컨테이너 내에 탈기된 상기 액체 약품을 충전하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제 5 양상에서, 액체 약품, 특히 컨테이너의 액체 약품에서 폴리소베이트 응집체 형성물의 형성을 감소시키는 방법이 개시된다. 방법은 다음에 개시된 단계들을 포함한다. 단계들은 특히 주어진 순서로 수행될 수 있다. 더욱이, 상이한 순서가 가능하다. 방법은 언급되지 않은 부가적인 단계를 포함할 수 있다. 추가로 하나 이상의 방법 단계들을 반복적으로 수행하는 것이 가능하다. 추가로, 두개 이상의 방법 단계들이 시간적으로 중복되는 방식으로 또는 동시에 수행될 수 있다.
방법은 다음의 단계:
X. 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계로서, 상기 액체 약품은 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 단백질 및 적어도 하나의 폴리소베이트를 포함하는, 상기 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계; 및
Y. 탈기 디바이스를 사용하여 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리함으로써 액체 약품을 탈기하는 단계로서, 탈기 디바이스는 적어도 하나의 멤브레인을 포함하는, 상기 액체 약품을 탈기하는 단계를 포함한다.
본원에서 사용된 대부분의 용어들의 가능한 규정들을 위해, 상기 개시된 바와 같이 또는 아래의 추가의 상세에서 개시된 바와 같이 컨테이너들 내에 적어도 하나의 약품을 충전하는 방법 또는 약품 충전 디바이스의 개시가 참조될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "폴리소베이트" 는 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 유화제들로서 전형적으로 사용되는 비-이온성 계면활성제들의 등급들을 참조할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 폴리소베이트들은 지방 산들과의 에스테르화 반응에 의해 에톡실화 소비탄으로부터 유도된다. 폴리소베이트들은 제약 또는 식품 제조에서 전형적으로 사용된다. 폴리소베이트들의 전형적인 예들은 폴리소베이트 20, 폴리소베이트 40, 폴리소베이트 60 및 폴리소베이트 80 을 포함하지만 이에 제한되지 않느다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "폴리소베이트 응집체" 는 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어 특히 폴리소베이트 분자들의 축적들을 참조할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 이들 폴리소베이트 응집체들은, 예를 들면, 실온에서 저장된 폴리소베이트들을 포함하는 용액들에서 발견될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "폴리소베이트 응집체 형성물의 형성을 감소시키는 것" 은 넓은 의미의 용어이고 본 기술 분야의 당업자가 통상적이고 관례적으로 이해하는 의미이고 특별한 또는 맞춤된 의미에 제한되지 않는다. 용어는 특히 액체 약품에서 폴리소베이트 분자들을 포함하는 응집체들을 생성하는 데 기여하거나 또는 형성하도록 폴리소베이트 분자들 및/또는 폴리소베이트 분자들의 용량을 포함하거나 또는 그에 의해 형성된 응집체들의 수가 상기 설명된 방법을 적용한 후에 제어 제품과 비교하여 감소되는 것을 참조하지만 이에 제한되지 않는다. 전형적인 제어 제품은 이러한 상황에서 본 발명의 방법에 의해 처리되지 않은 액체 약품일 수 있다.
응집 형성물을 판별하는 실험적인 기술들은, 전형적으로, 광학적 분광학 및 광 산란 기술들, 또는 크기 배제 크로마토그래피 방법들과 같은 분광 분석 방법들을 포함한다.
본원에서 참조된 본 발명의 방법의 적용으로 인한 폴리소베이트 응집체 형성물의 감소된 형성은 본 발명의 방법에 의해 처리된 액체 약품의 샘플에서 형성된 폴리소베이트 응집체들의 수와 제어 액체 약품, 예를 들면, 본 발명의 방법에 의해 처리되지 않은 액체 약품의 샘플에서 형성된 폴리소베이트 응집체들의 수의 비교에 의해 판별될 수 있다. 성공적인 처리는 처리된 샘플 대 제어 샘플에서 응집체의 수의 감소를 동반한다. 전형적으로, 폴리소베이트 응집체 판별들의 그러한 비교는 처리 후에 미래에, 예를 들면, 시간 경과 측정에서 다양한 시점에서 행해질 수 있다.
본 발명의 방법으로 인해, 액체 약품들에서 불리한 폴리소베이트 응집체들의 형성물이 현저하게 감소될 수 있고, 이는 예를 들면, 제품에 대해 보다 양호한 저장부 및 핸들링 용량들 뿐만 아니라 보다 양호한 생체적합성을 발생시킨다.
액체 약품에서 폴리소베이트 응집체 형성물의 형성을 감소시키는 방법은 상기 설명되는 바와 같이 및/또는 아래에 추가로 설명되는 바와 같이 탈기 디바이스 및/또는 약품 충전 디바이스를 사용하는 것을 포함할 수 있다.
방법은 다음의 단계:
Z. 적어도 하나의 컨테이너 내에 탈기된 상기 액체 약품을 충전하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
제안된 방법들 및 디바이스, 특히 약품 충전 디바이스, 컨테이너들 내에 적어도 하나의 약품을 충전시키는 방법 및 컨테이너에 액체 약품의 충전 중량의 정확성을 증가시키는 방법은 유사한 종류의 공지된 방법들 및 디바이스들에 비해 매우 많은 이점들을 제공한다.
특히, 제안된 방법들 및 디바이스는 액체 약품에 용해되거나 또는 그에 의해 포함된 가스의 양을 감소시킬 수 있다. 제안된 방법들 및 디바이스는 따라서 약품, 특히 컨테이너들에 충전된 약품에서 가스 거품들의 존재, 형성 및 결정핵 생성을 감소시키거나 억제할 수 있다. 컨테이너에서 약품에 의해 포함된 가스 거품들은 예를 들면 액체 약품으로 컨테이너를 충전한 후에 컨테이너들의 광학적 검사에 의해, 입자들로서 잘못 식별될 수 있다. 이는 예를 들면 완전히 또는 부분적으로 자동화된 검사 기계에 의해 결함있다고 충전된 컨테이너의 잘못된 식별을 발생시킬 수 있고, 따라서 충전된 컨테이너들의 잘못된 식별이 거부를 발생시킨다. 제안된 방법들 및 디바이스는 거품들의 존재로 인해 거부로서의 충전된 컨테이너들의 잘못된 식별을 감소시킬 수 있고 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리시킴으로서 수율을 증가시킬 수 있다. 추가로, 제안된 방법들 및 디바이스는 잘못 분리된 약품으로 충전된 컨테이너들을 식별하는 것이 필수적인 단계들 또는 조치들에 대한 필요성, 비용 및/또는 코스트를 감소시킬 수 있다. 따라서, 제안된 방법들 및 디바이스는 시각적 검사 중에 입자들에 대해 실수할 수 있는 가스 거품들의 제거 또는 감소에 의해 액체 약품으로 충전되는 컨테이너들의 수율을 증가시킬 수 있다.
추가로, 제안된 방법들 및 디바이스는 공지된 방법들 및 디바이스들보다 덜 시간-소모적일 수 있는 데 왜냐하면 제안된 방법들 및 디바이스는 연속적으로, 예를 들면 컨테이너들 내에 액체 약품을 충전하는 일환으로서 그리고 종래 기술 분야에 공지된 유사한 종류의 방법들 및 디바이스들에 대해 일반적인 분리 단계로서가 아닌 인-라인 방식으로 행해질 수 있기 때문이다. 또한, 제안된 방법들 및 디바이스는 하나 또는 몇몇 단계들, 예를 들면, 광학적 검사가 실행되기 전에 특히 몇 시간 또는 심지어 몇일이 걸릴 수 있는 약품으로 충전된 컨테이너들의 일시적인 저장을 불필요하게 할 수 있다. 따라서, 제안된 방법들 및 디바이스는 컨테이너들 내에 액체 약품을 충전하는 프로세스에 포함되는 코스트들, 시간 및/또는 노력을 감소시킬 수 있다. 따라서, 컨테이너들 내에 액체 약품을 충전하는 효율은 증가될 수 있다.
추가로, 제안된 방법 및 디바이스가 종래 기술 분야에 공지된 유사한 종류의 방법들 및 디바이스들보다 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 분리하는 데 보다 효율적일 수 있는 것이 가능할 수 있다. 특히, 제안된 방법 및 디바이스가 제안된 디바이스의 사용 또는 제안된 방법의 수행 후에 액체 약품 내에 적어도 하나의 가스의 새로운 임포트 (import) 또는 배출을 완전히 또는 부분적으로 피할 수 있는 것이 가능한 데, 왜냐하면, 가스는 약품이 컨테이너들 내에 충전되기 전에 직접적으로 액체 약품으로부터 분리될 수 있기 때문이다. 특히, 가스들, 예를 들면 가스형 질소와 액체 약물 제춤의 새로운 접촉이 회피될 수 있다.
또한, 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리하는 것은 약품의 농도, 특히 액체 약품 하나 또는 몇몇 활성의 구성성분들의 농도에 전혀 영향을 주지 않을 수 있는 것이 가능할 수 있다. 대안적으로, 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리하는 것은 약품의 농도, 특히 액체 약품 하나 또는 몇몇 활성의 구성성분들의 농도에 거의 영향을 주지 않을 수 있다. 추가로, 탈기 디바이스가 특히 Food and Drug Administration 에 의해 승인된 약품들을 조제하는 데 사용되기 위해 단지 승인된 재료들만을 포함할 수 있는 것이 가능할 수 있다.
추가로, 컨테이너들 내에 적어도 하나의 액체 약품을 충전하는 제안된 방법, 컨테이너에 액체 약품의 충전 중량의 정확성을 증가시키는 제안된 방법 및/또는 제안된 약품 충전 디바이스는 종래 기술 분야에 공지된 유사한 종류의 방법들 및 디바이스들과 비교되는 바와 같이 컨테이너에서 액체 약품의 충전 중량의 정확성을 증가시킬 수 있는 것이 가능할 수 있다. 증거는 예를 들면 표 3 에 디스플레이된 실험적인 데이터에서 발견될 수 있다. 유사한 종류의 종래의 방법들 및 디바이스들과 비교되는 바와 같은 증가된 정확성은 특히 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리하기 때문일 수 있는 데, 왜냐하면 예를 들면 거품들의 형태에서 가스의 존재가 예를 들면 주어진 체적에 포함된 액체 약품의 포션을 감소시킬 수 있기 때문이다.
추가로, 제안된 방법들 및 디바이스는 특히 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리함으로써 액체 약품, 특히 액체 약품의 적어도 하나의 활성의 구성성분의 안정성에 기여할 수 있는 것이 가능할 수 있다. 이는 미세거품들의 존재가, 예를 들면 Giannos 와 그 동료들 (Giannos SA, Kraft ER, Zhao ZY, Merkley KH, Cai J. "Formulation Stabilization and Disaggregation of Bevacizumab, Ranibizumab and Aflibercept in Dilute Solutions." Pharm Res.2018 Feb 28;35(4):78. doi: 10.1007/s11095-018-2368-7) 에 의해 제안된 바와 같이, 분자들, 특히 단백질들, 단백질 단편들, 항체들 및 항체 단편들과 같은 약품의 활성의 구성성분들로서 작용하는 분자들의 응집체들의 형성을 유도하거나 또는 지원할 수 있다는 사실로 인한 것이다. 액체 약품, 특히 액체 약품의 적어도 하나의 활성의 구성성분, 특히 단백질의 안정성에 대한 추가의 기여는, 액체 약품의 탈기가 액체 약품에 존재할 수 있는 폴리소베이트의 응집체들의 형성을 회피하거나 또는 적어도 감소시킬 수 있다는 사실로 인한 것일 수 있다.
또한, 제안된 방법들 및 디바이스는 액체 약품, 특히 탈기된 액체 약품으로 배치 (batch) 또는 로트 (lot) 와 같은 다수의 컨테이너들을 충전하기 위해 필수적인 시간 간격 또는 컨테이너들 내에 탈기된 약품의 소정 체적을 충전하는 데 필수적인 시간 간격을 감소시킬 수 있는 것이 가능할 수 있다. 이는 제안된 방법들 및 디바이스들이 과도한 지루한 탈기 단계들, 특히 인-라인 방식으로 실행될 수 없지만 별개의, 비-연속적인 단계들로서 실행되어야 하는 탈기 단계들을 충전 프로세스에서 부가적으로 행할 수 있다는 사실로 인한 것이다. 따라서, 제안된 방법들 및 디바이스는 종래 기술 분야에 공지된 유사한 종류의 방법들 및 디바이스들보다 덜 시간 소모적일 수 있다.
추가로 가능한 실시형태들을 배제하지 않고 요약된, 다음의 실시형태들이 구현될 수 있다:
실시형태 1: 컨테이너들 내에 적어도 하나의 액체 약품을 충전하기 위한 약품 충전 디바이스로서,
a) 적어도 하나의 약품 조제 디바이스를 제공하는 단계로서, 상기 약품 조제 디바이스는 액체 약품을 조제하기 위해 구성되는, 상기 적어도 하나의 약품 조제 디바이스를 제공하는 단계;
b) 상기 컨테이너들 내에 상기 액체 약품을 충전하기 위한 적어도 하나의 충전 스테이션으로서, 상기 충전 스테이션은 상기 약품 조제 디바이스에 유체 커플링되는, 상기 적어도 하나의 충전 스테이션; 및
c) 적어도 하나의 탈기 디바이스로서, 상기 탈기 디바이스는 상기 약품 조제 디바이스와 상기 충전 스테이션 중간에 유체 개재되고 상기 탈기 디바이스는 상기 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리하기 위한 적어도 하나의 멤브레인을 포함하는, 상기 적어도 하나의 탈기 디바이스를 포함한다.
실시형태 2: 선행하는 실시형태에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 멤브레인은 25 ㎛ 내지 200 ㎛, 바람직하게 25 ㎛ 내지 100 ㎛, 보다 바람직하게 40 ㎛ 내지 70 ㎛, 가장 바람직하게 55 ㎛ 의 두께를 가질 수 있다.
실시형태 3: 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 상기 탈기 디바이스는 상기 멤브레인에 걸쳐 압력 차이를 적용하기 위해 구성되고, 상기 액체 약품은 제 1 측에서 상기 멤브레인과 접촉하고 상기 멤브레인의 반대쪽의 제 2 측은 상기 제 1 측 보다 더 낮은 압력에 노출된다.
실시형태 4: 선행하는 실시형태에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 멤브레인에 걸쳐 압력 차이는 0.1 bar 내지 3.0 bar, 바람직하게 0.6 bar 내지 1.0 bar, 보다 바람직하게 0.8 bar 이다.
실시형태 5: 두개의 선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 상기 탈기 디바이스는 상기 제 2 측에 진공을 적용하기 위해 진공 소스 또는 진공 포트 중 적어도 하나를 포함한다.
실시형태 6: 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 탈기 디바이스에서 약품은 0.1 bar 내지 3.0 bar, 바람직하게 0.6 내지 1.0 bar, 보다 바람직하게 0.8 bar 의 절대 압력을 갖는다.
실시형태 7: 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 상기 탈기 디바이스는 복수의 중공 섬유들을 포함하는 적어도 하나의 중공 섬유 멤브레인 모듈을 포함하고, 상기 중공 섬유들은 상기 멤브레인에 의해 적어도 부분적으로 형성된다.
실시형태 8: 선행하는 실시형태에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 상기 중공 섬유들은 섬유 번들들을 형성한다.
실시형태 9: 선행하는 실시형태에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 상기 섬유 번들들은, 양쪽 단부들에서, 시일링에 내장된다.
실시형태 10: 두개의 선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 상기 섬유 번들들의 단부들은 연결 포트들에 연결된다.
실시형태 11: 선행하는 네개의 실시형태들 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 상기 중공 섬유 멤브레인 모듈은 적어도 하나의 하우징을 포함하고, 상기 하우징은 안에 배치되는 중공 섬유들을 갖는다.
실시형태 12: 선행하는 실시형태에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 중공 섬유 멤브레인 모듈은 상기 중공 섬유들의 제 1 단부에 연결되는 적어도 하나의 섬유 진입 포트, 상기 중공 섬유들의 제 2 단부에 연결되는 적어도 하나의 섬유 진출 포트, 및 적어도 하나의 하우징 진입 포트 및 적어도 하나의 하우징 진출 포트를 포함하고, 상기 하우징 진입 포트 및 상기 하우징 진출 포트 쌍방은 상기 중공 섬유들과 상기 하우징의 벽 사이에서 상기 하우징 내측의 적어도 하나의 내부 공간에 연결된다.
실시형태 13: 선행하는 실시형태에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 상기 중공 섬유 멤브레인 모듈은, 다음의 그룹으로부터 선택되는 방식으로 상기 약품 조제 디바이스와 상기 충전 스테이션 증간에 유체 개재되고, 상기 그룹은,
i) 상기 약품 조제 디바이스에 직접적으로 또는 간접적으로 유체 연결된 상기 섬유 진입 포트, 및 상기 충전 스테이션에 직접적으로 또는 간접적으로 유체 연결된 상기 섬유 진출 포트; 또는
ii) 상기 약품 조제 디바이스에 직접적으로 또는 간접적으로 유체 연결된 상기 하우징 진입 포트, 및 상기 충전 스테이션에 직접적으로 또는 간접적으로 유체 연결된 상기 하우징 진출 포트로 이루어진다.
실시형태 14: 선행하는 실시형태에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 옵션 i) 은 상기 하우징 진입 포트 및 상기 하우징 진출 포트 중 하나 또는 양쪽이 특히 내부 공간에 진공을 적용시키기 위한 흡인 디바이스에 연결되도록 선택된다.
실시형태 15: 두개의 선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 옵션 ii) 은 특히 중공 섬유의 내측에 진공을 적용시키기 위한 상기 섬유 진입 포트 및 상기 섬유 진출 포트 중 하나 또는 양쪽이 흡인 디바이스에 연결되도록 선택된다.
실시형태 16: 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 멤브레인은 폴리디메틸실록세인 (PDMS); 셀룰로스 아세테이트 (CA), 폴리술폰 (PS), 폴리에테르 술폰 (PES), 폴리아크로니트릴 (PAN), 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF), 폴리프로필렌 (PP), 폴리에틸렌 (PE), 폴리 염화비닐 (PVC), 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 및 실리콘으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 재료를 포함할 수 있고, 바람직하게 멤브레인은 실리콘을 포함한다.
실시형태 17: 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 상기 약품 조제 디바이스에 연결된 적어도 하나의 진입 포트 및 상기 충전 스테이션에 연결된 적어도 하나의 진출 포트를 갖는다.
실시형태 18: 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 탈기 디바이스는 인-라인 방식으로 약품 조제 디바이스와 충전 스테이션 중간에 개재된다.
실시형태 19: 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 약품 충전 디바이스는 약품 조제 디바이스와 충전 스테이션 중간에 유체 개재된 적어도 하나의 인-라인 필터링 디바이스를 추가로 포함할 수 있다.
실시형태 20: 선행하는 실시형태에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 인-라인 필터링 디바이스는 바이오버든을 감소시키기 위해 살균 필터 및 선택적으로 프리필터를 포함한다.
실시형태 21: 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 탈기 디바이스는 적어도 부분적으로 살균가능하다.
실시형태 22: 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 약품을 약품 조제 디바이스로부터 충전 스테이션으로 전달하기 위해 구성된 적어도 하나의 전달 시스템을 추가로 포함하고, 전달 시스템은 적어도 하나의 가스 공급부; 펌프를 갖는다.
실시형태 23: 선행하는 실시형태에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 약품을 약품 조제 디바이스로부터 충전 스테이션으로 전달하기 위한 압력은 0.8 bar 내지 1.0 bar 이다.
실시형태 24: 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 충전 스테이션은 액체 약품으로 충전한 후에 컨테이너들을 광학적으로 검사하기 위한 적어도 하나의 검사 디바이스를 추가로 포함한다.
실시형태 25: 선행하는 실시형태에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 충전 스테이션은 결함있는 컨테이너들을 자동적으로 인식하고 결함있는 컨테이너들를 자동적으로 제거하기 위한 적어도 하나의 제어기를 갖는 적어도 하나의 선택 디바이스를 추가로 포함할 수 있다.
실시형태 26: 두개의 선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 검사 디바이스는 적어도 하나의 카메라 및 적어도 하나의 이미지 인식 디바이스를 포함한다.
실시형태 27: 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 충전 스테이션은 적어도 하나의: 스톱퍼; 캡, 특히 Plascap®; 시일링에 의해 컨테이너들을 폐쇄하기 위한 적어도 하나의 폐쇄 스테이션을 추가로 포함한다.
실시형태 28: 선행하는 실시형태에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 폐쇄 스테이션은 예를 들면 크림핑에 의해 적어도 하나의 스톱퍼, 캡, 특히 Plascap®, 시일의 고정을 위한 적어도 하나의 크림핑 스테이션을 추가로 포함한다.
실시형태 29: 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 약품 조제 디바이스는 적어도 두개의 구성성분들로부터 액체 약품을 조제하기 위해 구성된다.
실시형태 30: 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 약품 조제 디바이스는 약품의 적어도 두개의 구성성분들을 혼합하기 위한 적어도 하나의 혼합 용기를 포함한다.
실시형태 31: 선행하는 실시형태에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 혼합 용기는 약품을 교반하기 위한 적어도 하나의 교반 디바이스를 포함한다.
실시형태 32: 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 약품 조제 디바이스는 적어도 하나의 저장 용기; 운반 용기를 포함하고; 저장 용기 및/또는 운반 용기는 충전 스테이션에 유체 연결된다.
실시형태 33: 선행하는 실시형태에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 저장 용기는 약품을 냉각 또는 가열하는 것의 하나 또는 양쪽을 위한 적어도 하나의 템퍼링 디바이스를 포함한다.
실시형태 34: 두개의 선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 저장 용기는 저장 용기 내에 적어도 하나의 차폐 가스를 공급하기 위한 그리고 차폐 가스 하에서 약품을 저장하기 위한 적어도 하나의 가스 공급부를 포함한다.
실시형태 35: 선행하는 실시형태에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 가스 공급부는 적어도 하나의 질소 공급부를 포함한다.
실시형태 36: 선행하는 청구항들 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 약품은 0.2 mPa s 내지 30 mPa s, 바람직하게 1 mPa s 내지 20 mPa s, 보다 바람직하게 1 mPa s 내지 5 mPa s, 가장 바람직하게 1 mPa s 내지 1.5 mPa s 의 점성을 갖는다.
실시형태 37: 선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 적어도 하나의 멤브레인은 약품과 접촉하기 위한 접촉 면적을 갖고, 접촉 면적의 크기는 10 cm2 내지 5 m2, 바람직하게 0.5 m2 내지 1.5 m2 이고, 보다 바람직하게 접촉 면적의 크기는 1 m2 이다.
실시형태 38: 선행하는 청구항들 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 약품 충전 디바이스는 5 L/h 내지 150 L/h, 바람직하게 60 L/h 내지 100 L/h, 보다 바람직하게 70 L/h 내지 90 L/h 의 레이트로 탈기 디바이스를 통해 약품을 안내하도록 구성된다.
실시형태 39: 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 약품은 0 ℃ 내지 25 ℃ 의 온도를 갖는다.
실시형태 40: 선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 약품 충전 디바이스는 적어도 하나의 제 1 커플링 액세스 및 적어도 하나의 제 2 커플링 액세스를 갖는 커플링 바우를 추가로 포함하고, 탈기 디바이스는 제 1 커플링 액세스를 통해 약품 조제 디바이스에 직접적으로 또는 간접적으로 유체 연결가능할 수 있고, 탈기 디바이스는 제 2 커플링 액세스를 통해 충전 스테이션에 직접적으로 또는 간접적으로 유체 연결가능할 수 있다.
실시형태 41: 선행하는 실시형태에 따른 약품 충전 디바이스에 있어서, 커플링 바우는 탈기 디바이스를 장착하기 위한 적어도 하나의 홀더를 추가로 포함한다.
실시형태 42: 컨테이너들 내에 적어도 하나의 액체 약품을 충전하는 방법으로서,
A) 컨테이너들 내에 적어도 하나의 액체 약품을 충전하기 위해 구성된 적어도 하나의 약품 충전 디바이스를 제공하는 단계로서, 상기 약품 충전 디바이스를 제공하는 단계는,
· 적어도 하나의 약품 조제 디바이스를 제공하는 단계로서, 상기 약품 조제 디바이스는 액체 약품을 조제하기 위해 구성되는, 상기 적어도 하나의 약품 조제 디바이스를 제공하는 단계;
· 상기 컨테이너들 내에 상기 액체 약품을 충전하기 위한 적어도 하나의 충전 스테이션을 제공하는 단계로서, 상기 충전 스테이션은 상기 약품 조제 디바이스에 유체 커플링되는, 상기 적어도 하나의 충전 스테이션을 제공하는 단계; 및
· 상기 약품 조제 디바이스와 상기 충전 스테이션 중간에 유체 개재되는 적어도 하나의 탈기 디바이스를 제공하는 단계로서, 상기 탈기 디바이스는 상기 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 분리하기 위한 적어도 하나의 멤브레인을 포함하는, 상기 적어도 하나의 탈기 디바이스를 제공하는 단계를 포함하는, 상기 약품 충전 디바이스를 제공하는 단계,
B) 상기 약품 조제 디바이스로부터 상기 충전 스테이션으로 상기 액체 약품을 안내하는 단계로서, 상기 액체 약품은 상기 탈기 디바이스를 통해 통과할 시에 적어도 부분적으로 탈기되는, 상기 액체 약품을 안내하는 단계; 및
C) 상기 충전 스테이션에 의해 상기 컨테이너들 내에 적어도 부분적으로 탈기된 상기 액체 약품을 충전하는 단계를 포함한다.
실시형태 43: 선행하는 실시형태애 따른 방법으로서, 단계 B) 는,
· 탈기 디바이스를 사용하여 멤브레인에 걸쳐 압력 차이를 적용하는 단계로서, 상기 액체 약품은 제 1 측에서 상기 멤브레인과 접촉하고 상기 멤브레인의 반대쪽의 제 2 측은 상기 제 1 측보다 더 낮은 압력에 노출될 수 있는, 상기 압력 차이를 적용하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
실시형태 44: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 탈기 디바이스는 제 2 측에 진공을 적용하기 위해 진공 소스 또는 진공 포트 중 적어도 하나를 포함함으로써 멤브레인에 걸쳐 압력 차이를 적용하기 위해 구성될 수 있다.
실시형태 45: 선행하는 방법 실시형태들 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 탈기 디바이스는 복수의 중공 섬유들을 포함하는 적어도 하나의 중공 섬유 멤브레인 모듈을 포함하고, 상기 중공 섬유들은 상기 멤브레인에 의해 적어도 부분적으로 형성된다.
실시형태 46: 선행하는 방법 실시형태에 따른 방법에 있어서, 상기 중공 섬유들은 섬유 번들들을 형성한다.
실시형태 47: 선행하는 방법 실시형태 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 단계 B) 는,
· 운반 가스의 스트림 펌프를 적어도 부분적으로 사용하여 약품 조제 디바이스로부터 충전 스테이션으로 약품을 안내하는 단계를 추가로 포함한다.
실시형태 48: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 운반 가스는 질소이다.
실시형태 49: 선행하는 방법 실시형태들에 있어서, 약품 충전 디바이스와 관련하여 선행하는 청구항들 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스가 사용된다.
실시형태 50: 선행하는 방법 실시형태들 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 컨테이너에 액체 약품의 충전 중량의 정확성은 증가된다.
실시형태 51: 선행하는 방법 실시형태들 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 액체 약품에서 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분의 안정성은 증가된다.
실시형태 52: 선행하는 방법 청구항들 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 액체 약품에서 폴리소베이트 응집체 형성물은 감소된다.
실시형태 53: 컨테이너에서 액체 약품의 충전 중량의 정확성을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은,
I. 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계;
II. 탈기 디바이스를 사용하여 상기 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리함으로써 상기 액체 약품을 탈기하는 단계로서, 상기 탈기 디바이스는 적어도 하나의 멤브레인을 포함하는, 상기 액체 약품을 탈기하는 단계;
III. 상기 컨테이너 내에 탈기된 상기 액체 약품을 충전하는 단계를 포함한다.
실시형태 54: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 방법은 약품 충전 디바이스를 참조하는 선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 설명된 바와 같은 탈기 디바이스를 사용하는 단계를 포함한다.
실시형태 55: 두개의 선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 방법은 약품 충전 디바이스를 참조하는 선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 설명된 바와 같은 약품 충전 디바이스를 사용하는 단계를 포함한다.
실시형태 56: 액체 약품, 특히 컨테이너의 액체 약품에서 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 단백질의 안정성을 증가시키는 방법으로서, 방법은,
α. 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계로서, 상기 액체 약품은 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 단백질을 포함하는, 상기 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계; 및
β. 탈기 디바이스를 사용하여 상기 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리함으로써 상기 액체 약품을 탈기하는 단계로서, 상기 탈기 디바이스는 적어도 하나의 멤브레인을 포함하는, 상기 액체 약품을 탈기하는 단계를 포함한다.
실시형태 57: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 방법은 약품 충전 디바이스를 참조하는 선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 설명된 바와 같은 탈기 디바이스를 사용하는 단계를 포함한다.
실시형태 58: 두개의 선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 방법은 약품 충전 디바이스를 참조하는 선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스를 사용하는 단계를 포함한다.
실시형태 59: 선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서,
γ. 적어도 하나의 컨테이너 내에 탈기된 상기 액체 약품을 충전하는 단계를 추가로 포함한다.
실시형태 60: 액체 약품, 특히 컨테이너의 액체 약품에서 폴리소베이트 응집체 형성물을 감소시키는 방법으로서, 방법은,
X. 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계로서, 상기 액체 약품은 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분, 특히 단백질 및 적어도 하나의 폴리소베이트를 포함하는, 상기 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계; 및
Y. 탈기 디바이스를 사용하여 상기 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리함으로써 상기 액체 약품을 탈기하는 단계로서, 상기 탈기 디바이스는 적어도 하나의 멤브레인을 포함하는, 상기 액체 약품을 탈기하는 단계를 포함한다.
실시형태 61: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 방법은 약품 충전 디바이스를 참조하는 선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 설명된 바와 같은 탈기 디바이스를 사용하는 단계를 포함한다.
실시형태 62: 두개의 선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 방법은 약품 충전 디바이스를 참조하는 선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 따른 약품 충전 디바이스를 사용하는 단계를 포함한다.
실시형태 63: 선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서,
Z. 적어도 하나의 컨테이너 내에 탈기된 상기 액체 약품을 충전하는 단계를 추가로 포함한다.
추가로 선택적인 특징들 및 실시형태들은 바람직하게 종속 청구항들과 함께 실시형태들의 차후의 설명에서 보다 상세하게 개시된다. 그곳에서, 각각의 선택적인 특징들은 당업자가 실현할 수 있는 독립된 방식으로 뿐만 아니라 소정의 임의의 실행이 가능한 조합으로 실현될 수 있다. 본 발명의 범위는 바람직한 실시형태들에 의해 제한되지 않는다. 실시형태들은 도면들에 개략적으로 도시된다. 그곳에서, 이들 도면들에서 동일한 도면 부호는 동일한 또는 기능적으로 상응하는 요소들을 나타낸다.
도 1a 및 도 1b 는 커플링 바우 (1a) 및 커플링 바우 (1b) 의 홀더 내에 삽입된 탈기 디바이스를 포함하는 약품 충전 디바이스의 단면도를 도시한다.
도 2a 및 도 2b 는 탈기 디바이스 (2a) 의 분해도를 도시하고 탈기 디바이스에 의해 포함된 섬유 번들의 중공 섬유의 상세도를 도시한다.
도 3 은 탈기 디바이스의 추가의 도면을 도시한다.
도 4 는 탈기 디바이스에 의해 액체 약품으로부터 산소를 분리하는 기능을 테스트하기 위한 실험적인 셋업을 도시한다.
도 5a, 도 5b, 도 5c 및 도 5d 는 약품 (도 5a, 도 5b 및 도 5c) 의 상이한 유량들에 대한 시간의 함수로서 약품에서의 산소 함량을 예시하고 약품 (도 5d) 의 유량의 함수로서 산소 분리 효율을 예시하는 측정 다이어그램들을 도시한다.
도 6 은 컨테이너들 내에 약품을 충전하는 방법을 도시한다.
도 7 은 컨테이너에서 액체 약품의 충전 중량의 정확성을 증가시키는 방법을 도시한다.
도 8 은 액체 약품에서 산소-민감성 활성 제약 성분의 안정성을 증가시키는 방법을 도시한다.
도 9 는 액체 약품에서 폴리소베이트 응집체 형성물의 형성을 감소시키는 방법을 도시한다.
도 2a 및 도 2b 는 탈기 디바이스 (2a) 의 분해도를 도시하고 탈기 디바이스에 의해 포함된 섬유 번들의 중공 섬유의 상세도를 도시한다.
도 3 은 탈기 디바이스의 추가의 도면을 도시한다.
도 4 는 탈기 디바이스에 의해 액체 약품으로부터 산소를 분리하는 기능을 테스트하기 위한 실험적인 셋업을 도시한다.
도 5a, 도 5b, 도 5c 및 도 5d 는 약품 (도 5a, 도 5b 및 도 5c) 의 상이한 유량들에 대한 시간의 함수로서 약품에서의 산소 함량을 예시하고 약품 (도 5d) 의 유량의 함수로서 산소 분리 효율을 예시하는 측정 다이어그램들을 도시한다.
도 6 은 컨테이너들 내에 약품을 충전하는 방법을 도시한다.
도 7 은 컨테이너에서 액체 약품의 충전 중량의 정확성을 증가시키는 방법을 도시한다.
도 8 은 액체 약품에서 산소-민감성 활성 제약 성분의 안정성을 증가시키는 방법을 도시한다.
도 9 는 액체 약품에서 폴리소베이트 응집체 형성물의 형성을 감소시키는 방법을 도시한다.
도 1a 는 컨테이너들 내에 적어도 하나의 액체 약품을 충전하기 위해 구성된 약품 충전 디바이스 (110) 의 단면도를 도시한다. 약품 충전 디바이스 (110) 는 적어도 하나의 약품 조제 디바이스 (112) 를 포함하고, 상기 약품 조제 디바이스 (112) 는 상기 액체 약품을 조제하기 위해 구성된다. 약품 충전 디바이스 (110) 는 상기 컨테이너들 내에 상기 액체 약품을 충전하기 위한 적어도 하나의 충전 스테이션 (114) 을 추가로 포함하고, 상기 충전 스테이션 (114) 은 도 1a 에 또한 도시된 바와 같이 상기 약품 조제 디바이스 (112) 에 유체 커플링된다. 도 1a 에 추가로 예시된 바와 같이, 약품 충전 디바이스 (114) 는 적어도 하나의 탈기 디바이스 (116) 를 추가로 포함하고, 탈기 디바이스 (116) 는 약품 조제 디바이스 (112) 와 충전 스테이션 (114) 중간에 유체 개재된다. 탈기 디바이스 (116) 는 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리하기 위한 적어도 하나의 멤브레인 (118) 을 포함한다. 또한 도 1a 에 도시된 바와 같이, 약품 충전 디바이스 (110) 는 적어도 하나의 제 1 커플링 액세스 (122) 및 적어도 하나의 제 2 커플링 액세스 (124) 를 갖는 커플링 바우 (120) 를 추가로 포함하고, 탈기 디바이스 (116) 는 제 1 커플링 액세스 (122) 를 통해 약품 조제 디바이스 (112) 에 유체 연결가능할 수 있고, 탈기 디바이스 (116) 는 제 2 커플링 액세스 (124) 를 통해 충전 스테이션 (114) 에 유체 연결가능할 수 있다.
도 1b 는 커플링 바우 (120) 의 상세도를 도시한다. 알 수 있는 바와 같이, 탈기 디바이스는 제 1 가요성 튜브 (126) 에 의해 제 1 커플링 액세스 (122) 에 유체 연결될 수 있고 탈기 디바이스는 제 2 가요성 튜브 (128) 에 의해 제 2 커플링 액세스 (124) 에 유체 연결될 수 있다. 따라서, 탈기 디바이스 (116) 는 약품 조제 디바이스 (112) 및 충전 스테이션 (114) 에 간접적으로 유체 커플링될 수 있고, 약품 조제 디바이스 (112) 와의 간접적 유체 연결은 적어도 제 1 커플링 액세스 (122) 및 제 1 가요성 튜브 (126) 에 의해 확립될 수 있고 충전 스테이션 (114) 과의 간접적 유체 연결은 적어도 제 2 커플링 액세스 (124) 및 제 2 가요성 튜브 (128) 에 의해 확립될 수 있다. 커플링 바우 (120) 는 탈기 디바이스 (116) 를 장착하기 위한 적어도 하나의 홀더 (130) 를 추가로 포함할 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 약품 충전 디바이스 (110), 특히 약품 조제 디바이스 (112) 및/또는 충전 스테이션 (114) 은 탈기 디바이스 (116) 를 장착하기 위한 홀더 (130) (도면들에서 도시 생략) 를 포함할 수 있다. 특히 홀더 (130) 는 예를 들면 도 1b 에 도시된 바와 같이 탈기 디바이스 (116) 를 제거가능하게 수용하도록 구성될 수 있다. 특히, 탈기 디바이스는 MedArray Inc., Ann Arbor, MI 48108, U.S.A. 로부터 입수되는 바와 같은 PermSelect® Silicone Membrane Module, 예를 들면 중공 섬유 멤브레인 모듈 PDMSXA-2500 및/또는 중공 섬유 멤브레인 모듈 PSMSXA-1.0 일 수 있거나 또는 그것들을 포함할 수 있다.
도 2a 는 탈기 디바이스 (116) 의 분해도를 도시한다. 탈기 디바이스 (116) 는 액체 약품으로부터 가스를 분리하기 위한 적어도 하나의 멤브레인 (118) 을 포함한다. 특히, 멤브레인은 폴리디메틸실록세인 (PDMS); 셀룰로스 아세테이트 (CA), 폴리술폰 (PS), 폴리에테르 술폰 (PES), 폴리아크로니트릴 (PAN), 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF), 폴리프로필렌 (PP), 폴리에틸렌 (PE), 폴리 염화비닐 (PVC), 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 및 실리콘으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 재료를 포함할 수 있고, 바람직하게 멤브레인은 실리콘을 포함한다. 특히, 멤브레인은 25 ㎛ 내지 100 ㎛, 바람직하게 40 ㎛ 내지 70 ㎛, 보다 바람직하게 55 ㎛ 의 두께를 가질 수 있다. 도 2a 에 도시된 바와 같이, 탈기 디바이스 (116) 는 특히 복수의 중공 섬유들 (134) 을 포함하는 적어도 하나의 중공 섬유 멤브레인 모듈 (132) 을 포함하고, 상기 중공 섬유들 (134) 은 상기 멤브레인 (118) 에 의해 적어도 부분적으로 형성된다. 특히, 중공 섬유들 (134) 은 내부 직경 및 외부 직경을 가질 수 있고, 내부 직경은 50 ㎛ 내지 800 ㎛, 바람직하게 150 ㎛ 내지 250 ㎛ 의 값, 보다 바람직하게 190 ㎛ 의 값을 가질 수 있고, 외부 직경은 75 ㎛ 내지 900 ㎛, 바람직하게 150 ㎛ 내지 450 ㎛ 의 값, 보다 바람직하게 300 ㎛ 의 값을 가질 수 있다. 특히, 멤브레인의 두께는 55 ㎛ 일 수 있고, 중공 섬유 (134) 의 내부 직경은 190 ㎛ 및 중공 섬유 (134) 의 외부 직경은 300 ㎛ 일 수 있다. 중공 섬유 (134) 는 적어도 부분적으로 내부 공간 또는 내강 (135) 을 규정하거나 또는 포함할 수 있다. 특히, 중공 섬유 (134) 의 내부 공간 또는 내강 (135) 은 또한 중공 섬유 (134) 의 내측으로서 칭해질 수 있다. 추가로, 중공 섬유 멤브레인 모듈 (132) 의 복수의 중공 섬유들 (134) 은 다수의 30 중공 섬유들 (134) 내지 30000 중공 섬유들 (134) 을 포함할 수 있다. 중공 섬유 멤브레인 모듈 (132) 의 중공 섬유들 (134) 의 수는 특히 중공 섬유 멤브레인 모듈 (132) 의 크기, 특히 전체 멤브레인 (118) 면적, 즉 중공 섬유 멤브레인 모듈 (132) 에서 모든 중공 섬유들 (134) 의 멤브레인 (118) 면적들의 합, 및/또는 중공 섬유 멤브레인 모듈 (132) 의 횡단면 면적에 따를 수 있고, 횡단면 면적은 중공 섬유 멤브레인 모듈 (132) 의 연장부의 메인 방향, 특히 길이에 직각일 수 있다.
예로서, 단위 멤브레인 (118) 면적 당 섬유 카운트는 1.0 내지 4.0 섬유/cm2, 예를 들면 1 내지 3 섬유/cm2, 바람직하게 1 내지 1.5 섬유/cm2, 보다 바람직하게 1.26 내지 1.42 섬유/cm2 의 범위일 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 중공 섬유 멤브레인 모듈 (132) 의 횡단면 단위 면적 당 중공 섬유들 (134) 의 수, 특히 섬유 카운트는 20 cm-2 내지 800 cm-2, 예를 들면 40 cm-2 내지 500 cm-2, 예를 들면 42 cm-2 내지 483 cm-2 일 수 있다.
특히, 중공 섬유 멤브레인 모듈 (132) 의 횡단면 단위 면적 당 중공 섬유들 (134) 의 수는 20 cm-2 내지 800 cm-2, 바람직하게 40 cm-2 내지 570 cm-2 일 수 있다.
추가로, 중공 섬유들 (134) 은 10 cm 내지 16 cm, 바람직하게 10 cm 내지 15 cm, 보다 바람직하게 10 cm 내지 12 cm 의 길이를 가질 수 있다. 추가로 중공 섬유 멤브레인 모듈 (132) 은 10 cm 내지 16 cm, 바람직하게 10 cm 내지 16 cm, 보다 바람직하게 11 cm 내지 15 cm, 가장 바람직하게 14 cm 의 길이를 가질 수 있다. 도 2a 는 중공 섬유들 (134) 이, 특히 섬유 번들들 (136) 을 형성할 수 있다는 것을 추가로 예시한다. 특히, 섬유 번들들 (136) 은 양쪽 단부들에서 시일링 (138) 내에 내장될 수 있다. 추가로, 섬유 번들들 (136) 의 단부들은 도 2a 에 예시된 바와 같이 연결 포트들 (140) 에 연결될 수 있다. 중공 섬유 멤브레인 모듈 (132) 은 적어도 하나의 하우징 (142) 을 추가로 포함할 수 있고, 하우징 (142) 은 그안에 배치된 중공 섬유들 (134) 을 갖는다. 추가로, 중공 섬유 멤브레인 모듈은 상기 중공 섬유들의 제 1 단부에 연결되는 적어도 하나의 섬유 진입 포트, 상기 중공 섬유들의 제 2 단부에 연결되는 적어도 하나의 섬유 진출 포트, 및 적어도 하나의 하우징 진입 포트 및 적어도 하나의 하우징 진출 포트를 포함하고, 상기 하우징 진입 포트 및 상기 하우징 진출 포트 쌍방은 상기 중공 섬유들과 상기 하우징의 벽 사이에서 상기 하우징 내측의 적어도 하나의 내부 공간에 연결된다.
유체, 특히 가스 또는 액체는 섬유 진입 포트를 통해 섬유들 내로 도입될 수 있다. 특히, 유체가 가스인 경우에, 섬유 진입 포트는 또한 섬유 진출 포트로서 사용될 수 있다. 따라서, 아래에 추가로 설명되는 바와 같이, 진공은 흡인 디바이스에 섬유 진입 포트 및 섬유 진출 포트의 하나 또는 양쪽을 연결함으로써 중공 섬유의 내측에 적용될 수 있다.
유체, 특히 가스 또는 액체는 섬유 진입 포트를 통해 하우징의 내부 공간 내로 도입될 수 있다. 특히, 유체가 가스인 경우에, 하우징 진입 포트는 또한 하우징 진출 포트로서 사용될 수 있다. 따라서, 아래에 추가로 설명되는 바와 같이, 진공은 흡인 디바이스에 하우징 진입 포트 및 하우징 진출 포트의 하나 또는 양쪽을 연결함으로써 내부 공간에 적용될 수 있다.
하우징의 내부 공간에 수용된 유체, 특히 가스 또는 액체는 하우징 진출 포트를 통해 하우징의 내부 공간으로부터 엑스포트될 수 있다.
도 2b 는 탈기 디바이스 (116) 에 의해 포함되는 섬유 번들 (136) 의 중공 섬유 (134) 의 상세도를 예시한다. 탈기 디바이스 (116) 는 특히 상기 멤브레인 (118) 에 걸쳐 압력 차이를 적용하기 위해 구성되고, 상기 액체 약품은 제 1 측 (144) 에서 상기 멤브레인 (118) 과 접촉하고 상기 멤브레인 (118) 의 반대쪽의 제 2 측 (146) 은 상기 제 1 측 (144) 보다 더 낮은 압력에 노출될 수 있다. 따라서, 압력 차이는 제 1 측 (144) 에서 압력 규모와 제 2 측 (146) 에서 압력 규모 사이의 차이일 수 있다. 특히, 멤브레인 (118) 에 걸쳐 압력 차이는 0.1 bar 내지 3.0 bar, 바람직하게 0.6 bar 내지 1.0 bar, 보다 바람직하게 0.8 bar 일 수 있다. 추가로, 탈기 디바이스 (116) 는 제 2 측 (146) 에 진공을 적용하기 위해 진공 소스 (도면들에서 도시 생략) 또는 진공 포트 (148) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 특히, 진공 소스는 결국에 하나의 펌프를 포함할 수 있다. 특히, 제 2 측 (146) 에 적용되는 진공의 절대 값은 0.010 bar 내지 0.900 bar, 바람직하게, 0.010 내지 0.020 bar, 보다 바람직하게 0.015 bar 일 수 있다. 도 2b 에서, 실선 화살표들은, 적어도 부분적으로 탈기되기 위해 중공 섬유들 (134) 을 통해 안내되도록 섬유 진입 포트 (150) 를 통해 탈기 디바이스 (116) 로 진입할 수 있는 액체 약품의 운동 방향을 예시한다. 또한 실선 화살표로 나타낸 바와 같이, 액체 약품은 적어도 부분적으로 탈기되는 섬유 진출 포트 (152) 를 통해 중공 섬유 멤브레인 모듈 (132) 을 나갈 수 있다. 따라서, 섬유 번들 (136) 의 일단부에 연결된 연결 포트 (140) 는 섬유 진입 포트 (150) 로서 실시될 수 있고 섬유 번들 (136) 의 다른 단부에서의 연결 포트 (140) 는 섬유 진출 포트 (152) 로서 실시될 수 있다. 추가로, 섬유 진입 포트 (150) 는 약품 조제 디바이스에 연결될 수 있고 섬유 진출 포트는 충전 스테이션 (도 2b 에 도시 생략) 에 연결될 수 있다. 파선 화살표들은 탈기 디바이스 (116) 에 의해 액체 약품으로부터 분리되는 적어도 하나의 가스의 운동 방향을 예시한다. 특히, 탈기 디바이스 (116) 에서 약품은 0.1 bar 내지 3.0 bar, 바람직하게 0.6 bar 내지 1.0 bar, 보다 바람직하게 0.8 bar 의 절대 압력을 가질 수 있다. 추가로, 중공 섬유 멤브레인 모듈 (132) 은 적어도 하나의 하우징 진입 포트 및 적어도 하나의 하우징 진출 포트를 포함할 수 있고, 하우징 진입 포트 및 하우징 진출 포트 쌍방은 중공 섬유들 (134) 과 하우징 (142) 의 벽 (156) 사이에서 하우징 (142) 내측의 적어도 하나의 내부 공간 (154) 과 연결된다.
도 3 은 탈기 디바이스 (116) 의 추가의 도면을 예시한다. 탈기 디바이스 (116) 는 약품 조제 디바이스 (112) 와 충전 스테이션 (114) 중간에 유체 개재된다. 특히, 중공 섬유 멤브레인 모듈 (132) 은, 다음의 그룹으로부터 선택되는 방식으로 상기 약품 조제 디바이스 (112) 와 상기 충전 스테이션 (114) 중간에 유체 개재될 수 있고, 상기 그룹은,
i) 상기 약품 조제 디바이스 (112) 에 직접적으로 또는 간접적으로 유체 연결된 상기 섬유 진입 포트 (150), 및 상기 충전 스테이션 (114) 에 직접적으로 또는 간접적으로 유체 연결된 상기 섬유 진출 포트 (152); 또는
ii) 상기 약품 조제 디바이스에 직접적으로 또는 간접적으로 유체 연결된 상기 하우징 진입 포트, 및 상기 충전 스테이션에 직접적으로 또는 간접적으로 유체 연결된 상기 섬유 진출 포트로 이루어진다 (도면들에 도시 생략).
도 3 은 탈기 디바이스 (116) 를 특별히 고려한 옵션 i) 의 단면도를 도시한다. 도 3 및 도 2b 에 예시된 바와 같이, 섬유 번들 (136) 의 일단부에 연결된 연결 포트 (140) 는 섬유 진입 포트 (150) 로서 실시될 수 있고 섬유 번들 (136) 의 다른 단부에서의 연결 포트 (140) 는 섬유 진출 포트 (152) 로서 실시될 수 있다. 다시, 파선 화살표들은 탈기 디바이스 (116) 에 의해 액체 약품으로부터 분리되는 적어도 하나의 가스의 운동 방향을 예시한다. 도 3 에 도시된 경우에서, 액체 약품은 중공 섬유들 (134) 의 내강 (135) 을 통해 유동할 수 있고 액체 약품으로부터 분리된 가스는 진공 포트들 (148) 을 통해 버려질 수 있다. 옵션 ii) 이 선택된다면 (도면들에서 도시 생략), 액체 약품은 하우징 (142) 의 내부 공간 (154) 을 통해 유동할 수 있다. 따라서, 옵션 ii) 의 경우에, 도 3 에 도시된 바와 같은 진공 포트들 (148) 은 각각 하우징 진입 포트 및 하우징 진출 포트로서 사용될 수 있고, 연결 포트들 (140) 은 진공 포트들 (148) 로서 사용될 수 있다. 추가의 개구 (157) 는 양쪽 옵션 i) 및 옵션 ii) 에서 폐쇄된 채 유지될 수 있다.
도 4 는 탈기 디바이스 (116) 에 의해 액체 약품으로부터 예시적인 가스로서 산소를 분리하는 기능을 테스트하기 위한 실험적인 셋업 (158) 을 도시한다. 실험적인 셋업 (158) 은 액체 약품의 리저버 (160) 와 수집 리셉터클 (162) 중간에 유체 개재된 탈기 디바이스 (116) 를 포함한다. 질소 가스는 적어도 하나의 이송 튜브 (164) 를 통해 탈기 디바이스 (116) 로 약품을 이송하는 데 요구되는 압력을 발생시키도록 리저버에 적어도 하나의 질소 공급부 튜브 (163) 를 통해 안내된다. 질소 공급부 튜브 (163) 에서 질소의 압력은 감압기 (165) 에 의해 조정가능하다. 유동 미터 (166) 는 이송 튜브 (164) 를 통해 약품의 시간 단위 당 체적 유동을 판별한다. 압력 전송기 (168) 는 이송 튜브 (164) 에서 압력을 모니터링한다. 탈기 디바이스 (116) 는 적어도 하나의 수용 튜브 (170) 를 통해 수집 리셉터클 (162) 에 추가로 연결되고, 이는 리셉터클 (162) 로 적어도 부분적으로 탈기된 약품을 안내한다. 산소 미터 (173) 에 연결된 산소 센서 (172) 는 수용 튜브 (170) 에서 적어도 부분적으로 탈기된 액체 약품의 산소 함량을 판별한다. 진공은 적어도 하나의 연동 펌프 (176) 와 함께 적어도 하나의 진공 펌프 (174) 에 의해 적용되어서 멤브레인 (118) 의 제 2 측 (146) 은 멤브레인 (118) 의 제 1 측 (144) 보다 낮은 압력에 노출된다. 실험적인 셋업 (158) 은 진공 제어기 (178), 진공 리저버 (180) 및 파워 공급부 (182) 를 추가로 포함한다. 실험적인 셋업 (158) 은 도 4 에 도시 생략되고 그리고/또는 언급되거나 설명될 수 없는 요소들을 추가로 포함할 수 있다. 도면들에서 도시 생략된 추가의 실험적인 셋업들 (158) 은 약품 충전 디바이스의 추가의 양상들을 조사하고 그리고/또는 평가하는 데 사용된다. 특히, 액체 약품의 적어도 하나의 활성의 구성성분의 농도에서 탈기 디바이스의 작용은, 예를 들면 수집된 물을 포획하는 콜드 트랩을 사용함으로써 조사될 수 있다.
도 5a, 도 5b 및 도 5c 는 시간 (초) (186) 의 함수로서 좌측 x-축선에서 액체 약품의 산소 함량 (%) (184) 을 도시하는 측정 다이어그램을 도시한다. 산소 함량의 시작 값은 그곳에서 100% 로 임의적으로 설정된다. 진공이 적용되는 시점은 직선 수직 라인에 의해 구분된다. 우측 x-축선은 산소 함량 (mg/L : 188) 을 나타낸다. 도 5a, 도 5b 및 도 5c 모두는 10 L/h (5a), 20 L/h (5b) 및 40 L/h (5c) 의 상이한 유량 및 멤브레인 (118) 의 제 2 측에 적용된 100 mbar 의 진공을 갖는 실험적인 셋업을 참조한다. 도 5a, 도 5b 및 도 5c 의 측정 다이아그램들은 모든 유량들에 대해 시간의 함수로서 액체 약품에 의해 포함된 산소 함량의 감소를 도시한다. 도 5d 는 체적 유동에 따라 거의 80 % 내지 90 % 의 산소 분리 효율을 나타내는 약품의 체적 유동 (L/h) 의 함수로서 산소 분리 효율 (190) 을 예시한다.
본 발명의 제 2 양상에서 컨테이너들 내에 적어도 하나의 약품을 충전하는 방법이 개시된다. 방법은 다음에 개시된 단계들을 포함한다. 단계들은 특히 주어진 순서로 수행될 수 있다. 더욱이, 상이한 순서가 가능하다. 방법은 언급되지 않은 부가적인 단계를 포함할 수 있다. 추가로 하나 이상의 방법 단계들을 반복적으로 수행하는 것이 가능하다. 추가로, 두개 이상의 방법 단계들이 시간적으로 중복되는 방식으로 또는 동시에 수행될 수 있다.
도 6 에 예시된 바와 같이, 방법은 제 1 단계 A) (방법 단계 194) 에서 컨테이너들 내에 적어도 하나의 약품을 충전하기 위해 구성된 적어도 하나의 약품 충전 디바이스 (110) 를 제공하는 단계를 포함하고, 상기 약품 충전 디바이스를 제공하는 단계는, 적어도 하나의 약품 조제 디바이스 (112) 를 제공하는 하위단계로서, 약품 조제 디바이스 (112) 는 액체 약품을 조제하기 위해 구성되는, 상기 적어도 하나의 약품 조제 디바이스 (112) 를 제공하는 하위단계 (하위단계 196), 컨테이너들 내에 액체 약품을 충전하기 위해 적어도 하나의 충전 스테이션 (114) 을 제공하는 하위단계로서, 충전 스테이션은 약품 조제 디바이스 (112) 에 유체 커플링되는, 상기 적어도 하나의 충전 스테이션 (114) 을 제공하는 하위단계 (하위단계 198) 및 약품 조제 디바이스 (112) 와 충전 스테이션 (114) 중간에 유체 개재되는 적어도 하나의 탈기 디바이스 (116) 를 제공하는 하위단계로서, 탈기 디바이스 (116) 는 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 분리하기 위한 적어도 하나의 멤브레인 (118) 을 포함하는, 상기 적어도 하나의 탈기 디바이스 (116) 를 제공하는 하위단계 (하위단계 200) 를 포함한다. 방법은 제 2 단계 B) (방법 단계 202) 에서 상기 약품 조제 디바이스 (112) 로부터 상기 충전 스테이션 (114) 으로 상기 약품을 안내하는 단계를 추가로 포함하고 상기 약품은 상기 탈기 디바이스 (116) 를 통해 통과할 시에 적어도 부분적으로 탈기된다. 방법은 제 3 단계 C) (방법 단계 204) 에서 충전 스테이션 (114) 에 의해 컨테이너들 내에 적어도 부분적으로 탈기된 약품을 충전하는 단계를 추가로 포함한다.
방법은 도면들에서 도시 생략된 단계들을 추가로 포함할 수 있다. 특히, 방법의 단계 B) (방법 단계 202) 는 탈기 디바이스를 사용하여 멤브레인 (118) 에 걸쳐 압력 차이를 적용하는 단계를 추가로 포함할 수 있고, 상기 액체 약품은 제 1 측 (144) 에서 상기 멤브레인 (118) 과 접촉하고 상기 멤브레인 (118) 의 반대쪽의 제 2 측 (146) 은 상기 제 1 측 (144) 보다 더 낮은 압력에 노출될 수 있다. 특히, 단계 A) 에 제공된 탈기 디바이스 (116) 는 제 2 측 (146) 에 진공을 적용하기 위해 진공 소스 또는 진공 포트 (148) 중 적어도 하나를 포함함으로써 멤브레인 (118) 에 걸쳐 압력 차이를 적용하기 위해 구성될 수 있다. 탈기 디바이스 (116) 는 복수의 중공 섬유들 (134) 을 포함하는 적어도 하나의 중공 섬유 멤브레인 모듈 (132) 을 추가로 포함할 수 있고, 상기 중공 섬유들 (134) 은 상기 멤브레인 (118) 에 의해 적어도 부분적으로 형성된다. 중공 섬유들 (134) 은 섬유 번들들 (136) 을 형성할 수 있다. 추가로, 단계 B) 는 특히 운반 가스의 스트림 및/또는 펌프를 사용하여 적어도 부분적으로 약품 조제 디바이스 (112) 로부터 충전 스테이션 (114) 으로 약품을 안내하는 단계를 포함할 수 있다. 특히, 운반 가스는 질소일 수 있다. 추가로, 단계 A) (방법 단계 194) 에 제공된 바와 같은 약품 충전 디바이스 (110) 는 특히 상기 또는 아래에 추가로 설명되는 바와 같이 약품 충전 디바이스 (110) 일 수 있다. 더욱이, 다른 실시형태들이 실행가능하다.
본 발명의 제 3 양상에서, 컨테이너에서 액체 약품의 충전 중량의 정확성을 증가시키는 방법이 개시된다. 방법은 다음에 개시된 단계들을 포함한다. 단계들은 특히 주어진 순서로 수행될 수 있다. 더욱이, 상이한 순서가 가능하다. 방법은 언급되지 않은 부가적인 단계를 포함할 수 있다. 추가로 하나 이상의 방법 단계들을 반복적으로 수행하는 것이 가능하다. 추가로, 두개 이상의 방법 단계들이 시간적으로 중복되는 방식으로 또는 동시에 수행될 수 있다.
도 7 에 예시된 바와 같이, 방법은 적어도 제 1 단계 I. (방법 단계 205) 에서 하나의 액체 약품을 조제하는 단계를 포함한다. 방법은 제 2 단계 II. (방법 단계 206) 에서 탈기 디바이스 (116) 를 사용하여 상기 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리함으로써 상기 액체 약품을 탈기하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 탈기 디바이스 (116) 는 적어도 하나의 멤브레인 (118) 을 포함한다. 방법은 제 3 단계 (방법 단계 207) 에서 컨테이너 내에 탈기된 액체 약품을 충전하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 제 4 양상에서, 액체 약품, 특히 컨테이너의 액체 약품에서 단백질과 같은 산소-민감성 활성 제약 성분의 안정성을 증가시키는 방법이 개시된다. 방법은 다음에 개시된 단계들을 포함한다. 단계들은 특히 주어진 순서로 수행될 수 있다. 더욱이, 상이한 순서가 가능하다. 방법은 언급되지 않은 부가적인 단계를 포함할 수 있다. 추가로 하나 이상의 방법 단계들을 반복적으로 수행하는 것이 가능하다. 추가로, 두개 이상의 방법 단계들이 시간적으로 중복되는 방식으로 또는 동시에 수행될 수 있다.
도 8 에 예시된 바와 같이, 방법은 제 1 단계 α. (방법 단계 208) 에서 상기 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계를 포함하고, 상기 액체 약품은 단백질과 같은 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분을 포함한다. 방법은 제 2 단계 β. (방법 단계 210) 에서 탈기 디바이스를 사용하여 상기 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리함으로써 상기 액체 약품을 탈기하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 탈기 디바이스는 적어도 하나의 멤브레인을 포함한다. 방법은 제 3 단계 (방법 단계 212) 에서 적어도 하나의 컨테이너 내에 탈기된 액체 약품을 충전하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 방법은 특히 상기 또는 아래에 추가로 설명되는 바와 같이 탈기 디바이스를 사용하는 단계를 포함할 수 있다. 추가로, 방법은 특히 상기 또는 아래에 추가로 설명되는 바와 같이 약품 충전 디바이스를 사용하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 제 5 양상에서, 액체 약품, 특히 컨테이너의 액체 약품에서 폴리소베이트 응집체 형성물을 감소시키는 방법이 설명된다. 방법은 다음에 개시된 단계들을 포함한다. 단계들은 특히 주어진 순서로 수행될 수 있다. 더욱이, 상이한 순서가 가능하다. 방법은 언급되지 않은 부가적인 단계를 포함할 수 있다. 추가로 하나 이상의 방법 단계들을 반복적으로 수행하는 것이 가능하다. 추가로, 두개 이상의 방법 단계들이 시간적으로 중복되는 방식으로 또는 동시에 수행될 수 있다.
도 9 에 예시된 바와 같이, 방법은 제 1 단계 (방법 단계 214) 에서 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계를 포함하고, 상기 액체 약품은 단백질과 같은 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분 및 적어도 하나의 폴리소베이트를 포함한다. 방법은 제 2 단계 (방법 단계 216) 에서 탈기 디바이스를 사용하여 상기 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리함으로써 상기 액체 약품을 탈기하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 탈기 디바이스는 적어도 하나의 멤브레인을 포함한다. 방법은 제 3 단계 (방법 단계 218) 에서 적어도 하나의 컨테이너 내에 탈기된 액체 약품을 충전하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 방법은 특히 상기 또는 아래에 추가로 설명되는 바와 같이 탈기 디바이스를 사용하는 단계를 포함할 수 있다. 추가로, 방법은 특히 상기 또는 아래에 추가로 설명되는 바와 같이 약품 충전 디바이스를 사용하는 단계를 포함할 수 있다
110 약품 충전 디바이스
112 약품 조제 디바이스
114 충전 스테이션
116 탈기 디바이스
118 멤브레인
120 커플링 바우
122 제 1 커플링 액세스
124 제 2 커플링 액세스
126 제 1 가요성 튜브
128 제 2 가요성 튜브
130 홀더
132 중공 섬유 멤브레인 모듈
134 중공 섬유
135 내강
136 섬유 번들
138 시일링
140 연결 포트
142 하우징
144 멤브레인의 제 1 측
146 멤브레인의 제 2 측
148 진공 포트
150 섬유 진입 포트
152 섬유 진출 포트
154 내부 공간
156 벽
157 추가의 개구
158 실험적인 셋업
160 리저버
162 수집 리셉터클
163 질소 공급부 튜브
164 이송 튜브
165 감압기
166 유동 미터
168 압력 전송기
170 수용 튜브
172 산소 센서
173 산소 미터
174 진공 펌프
176 연동 펌프
178 진공 제어기
180 진공 리저버
182 파워 공급부
184 산소 함량 (%)
186 시간 (초)
188 산소 함량 (mg/L)
190 산소 분리 효율
192 체적 유동 (L/h)
194 컨테이너들 내에 적어도 하나의 액체 약품을 충전하기 위해 구성된 적어도 하나의 약품 충전 디바이스를 제공하는 단계
196 액체 약품을 조제하기 위해 구성되는 적어도 하나의 약품 조제 디바이스를 제공하는 단계
198 컨테이너들 내에 액체 약품을 충전하기 위한 적어도 하나의 충전 스테이션을 제공하는 단계로서, 충전 스테이션은 상기 약품 조제 디바이스에 유체 커플링되는, 상기 적어도 하나의 충전 스테이션을 제공하는 단계
200 약품 조제 디바이스와 충전 스테이션 중간에 유체 개재되는 적어도 하나의 탈기 디바이스를 제공하는 단계로서, 탈기 디바이스는 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 분리하기 위한 적어도 하나의 멤브레인을 포함하는, 상기 적어도 하나의 탈기 디바이스를 제공하는 단계
202 약품 조제 디바이스로부터 충전 스테이션으로 약품을 안내하는 단계로서, 약품은 탈기 디바이스를 통해 통과할 시에 적어도 부분적으로 탈기되는, 상기 약품을 안내하는 단계
204 충전 스테이션에 의해 컨테이너들 내에 적어도 부분적으로 탈기된 약품을 충전하는 단계
205 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계
206 탈기 디바이스를 사용하여 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리함으로써 액체 약품을 탈기하는 단계로서, 탈기 디바이스는 적어도 하나의 멤브레인을 포함하는, 상기 액체 약품을 탈기하는 단계
207 컨테이너 내에 탈기된 액체 약품을 충전하는 단계
208 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계로서, 액체 약품은 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분을 포함하는, 상기 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계
210 탈기 디바이스를 사용하여 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리함으로써 상기 액체 약품을 탈기하는 단계로서, 탈기 디바이스는 적어도 하나의 멤브레인을 포함하는, 상기 액체 약품을 탈기하는 단계
212 적어도 하나의 컨테이너 내에 탈기된 액체 약품을 충전하는 단계
214 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계로서, 액체 약품은 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분 및 적어도 하나의 폴리소베이트를 포함하는, 상기 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계
216 탈기 디바이스를 사용하여 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리함으로써 액체 약품을 탈기하는 단계로서, 탈기 디바이스는 적어도 하나의 멤브레인을 포함하는, 상기 액체 약품을 탈기하는 단계
218 적어도 하나의 컨테이너 내에 탈기된 액체 약품을 충전하는 단계
112 약품 조제 디바이스
114 충전 스테이션
116 탈기 디바이스
118 멤브레인
120 커플링 바우
122 제 1 커플링 액세스
124 제 2 커플링 액세스
126 제 1 가요성 튜브
128 제 2 가요성 튜브
130 홀더
132 중공 섬유 멤브레인 모듈
134 중공 섬유
135 내강
136 섬유 번들
138 시일링
140 연결 포트
142 하우징
144 멤브레인의 제 1 측
146 멤브레인의 제 2 측
148 진공 포트
150 섬유 진입 포트
152 섬유 진출 포트
154 내부 공간
156 벽
157 추가의 개구
158 실험적인 셋업
160 리저버
162 수집 리셉터클
163 질소 공급부 튜브
164 이송 튜브
165 감압기
166 유동 미터
168 압력 전송기
170 수용 튜브
172 산소 센서
173 산소 미터
174 진공 펌프
176 연동 펌프
178 진공 제어기
180 진공 리저버
182 파워 공급부
184 산소 함량 (%)
186 시간 (초)
188 산소 함량 (mg/L)
190 산소 분리 효율
192 체적 유동 (L/h)
194 컨테이너들 내에 적어도 하나의 액체 약품을 충전하기 위해 구성된 적어도 하나의 약품 충전 디바이스를 제공하는 단계
196 액체 약품을 조제하기 위해 구성되는 적어도 하나의 약품 조제 디바이스를 제공하는 단계
198 컨테이너들 내에 액체 약품을 충전하기 위한 적어도 하나의 충전 스테이션을 제공하는 단계로서, 충전 스테이션은 상기 약품 조제 디바이스에 유체 커플링되는, 상기 적어도 하나의 충전 스테이션을 제공하는 단계
200 약품 조제 디바이스와 충전 스테이션 중간에 유체 개재되는 적어도 하나의 탈기 디바이스를 제공하는 단계로서, 탈기 디바이스는 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 분리하기 위한 적어도 하나의 멤브레인을 포함하는, 상기 적어도 하나의 탈기 디바이스를 제공하는 단계
202 약품 조제 디바이스로부터 충전 스테이션으로 약품을 안내하는 단계로서, 약품은 탈기 디바이스를 통해 통과할 시에 적어도 부분적으로 탈기되는, 상기 약품을 안내하는 단계
204 충전 스테이션에 의해 컨테이너들 내에 적어도 부분적으로 탈기된 약품을 충전하는 단계
205 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계
206 탈기 디바이스를 사용하여 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리함으로써 액체 약품을 탈기하는 단계로서, 탈기 디바이스는 적어도 하나의 멤브레인을 포함하는, 상기 액체 약품을 탈기하는 단계
207 컨테이너 내에 탈기된 액체 약품을 충전하는 단계
208 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계로서, 액체 약품은 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분을 포함하는, 상기 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계
210 탈기 디바이스를 사용하여 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리함으로써 상기 액체 약품을 탈기하는 단계로서, 탈기 디바이스는 적어도 하나의 멤브레인을 포함하는, 상기 액체 약품을 탈기하는 단계
212 적어도 하나의 컨테이너 내에 탈기된 액체 약품을 충전하는 단계
214 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계로서, 액체 약품은 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분 및 적어도 하나의 폴리소베이트를 포함하는, 상기 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계
216 탈기 디바이스를 사용하여 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리함으로써 액체 약품을 탈기하는 단계로서, 탈기 디바이스는 적어도 하나의 멤브레인을 포함하는, 상기 액체 약품을 탈기하는 단계
218 적어도 하나의 컨테이너 내에 탈기된 액체 약품을 충전하는 단계
Claims (18)
- 컨테이너들 내에 적어도 하나의 액체 약품을 충전하기 위한 약품 충전 디바이스 (110) 로서,
a) 적어도 하나의 약품 조제 디바이스 (112) 로서, 상기 약품 조제 디바이스 (112) 는 상기 액체 약품을 조제하기 위해 구성되는, 상기 적어도 하나의 약품 조제 디바이스 (112);
b) 상기 컨테이너들 내에 상기 액체 약품을 충전하기 위한 적어도 하나의 충전 스테이션 (114) 으로서, 상기 충전 스테이션 (114) 은 상기 약품 조제 디바이스 (112) 에 유체 커플링되는, 상기 적어도 하나의 충전 스테이션 (114); 및
c) 적어도 하나의 탈기 디바이스 (116) 로서, 상기 탈기 디바이스 (116) 는 상기 약품 조제 디바이스 (112) 와 상기 충전 스테이션 (114) 중간에 유체 개재되고 상기 탈기 디바이스 (116) 는 상기 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리하기 위한 적어도 하나의 멤브레인 (118) 을 포함하는, 상기 적어도 하나의 탈기 디바이스 (116)
를 포함하는, 약품 충전 디바이스 (110). - 제 1 항에 있어서,
상기 탈기 디바이스 (116) 는 상기 멤브레인 (118) 에 걸쳐 압력 차이를 적용하기 위해 구성되고, 상기 액체 약품은 제 1 측 (144) 에서 상기 멤브레인 (118) 과 접촉하고 상기 멤브레인 (118) 의 반대쪽의 제 2 측 (146) 은 상기 제 1 측 (144) 보다 더 낮은 압력에 노출되는, 약품 충전 디바이스 (110). - 제 2 항에 있어서,
상기 탈기 디바이스 (116) 는 상기 제 2 측 (146) 에 진공을 적용하기 위해 진공 소스 또는 진공 포트 (148) 중 적어도 하나를 포함하는, 약품 충전 디바이스 (110). - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 탈기 디바이스 (116) 는 복수의 중공 섬유들 (134) 을 포함하는 적어도 하나의 중공 섬유 멤브레인 모듈 (132) 을 포함하고,
상기 중공 섬유들 (134) 은 상기 멤브레인 (118) 에 의해 적어도 부분적으로 형성되는, 약품 충전 디바이스 (110). - 제 4 항에 있어서,
상기 중공 섬유들 (134) 은 섬유 번들들 (136) 을 형성하는, 약품 충전 디바이스 (110). - 제 5 항에 있어서,
상기 섬유 번들들 (136) 은, 양쪽 단부들에서, 시일링 (138) 에 내장되는, 약품 충전 디바이스 (110). - 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
상기 섬유 번들들 (136) 의 단부들은 연결 포트들 (140) 에 연결되는, 약품 충전 디바이스 (110). - 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 중공 섬유 멤브레인 모듈 (132) 은 적어도 하나의 하우징 (142) 을 포함하고, 상기 하우징 (142) 은 안에 배치되는 상기 중공 섬유들 (134) 을 갖는, 약품 충전 디바이스 (110). - 제 8 항에 있어서,
상기 중공 섬유 멤브레인 모듈 (132) 은 상기 중공 섬유들 (134) 의 제 1 단부에 연결되는 적어도 하나의 섬유 진입 포트 (150), 상기 중공 섬유들 (134) 의 제 2 단부에 연결되는 적어도 하나의 섬유 진출 포트 (152), 및 적어도 하나의 하우징 진입 포트 및 적어도 하나의 하우징 진출 포트를 포함하고, 상기 하우징 진입 포트 및 상기 하우징 진출 포트 쌍방은 상기 중공 섬유들 (134) 과 상기 하우징 (142) 의 벽 (156) 사이에서 상기 하우징 (142) 내측의 적어도 하나의 내부 공간 (154) 에 연결되는, 약품 충전 디바이스 (110). - 제 9 항에 있어서,
상기 중공 섬유 멤브레인 모듈 (132) 은, 다음의 그룹으로부터 선택되는 방식으로 상기 약품 조제 디바이스 (112) 와 상기 충전 스테이션 (114) 중간에 유체 개재되고, 상기 그룹은,
i) 상기 약품 조제 디바이스 (112) 에 유체 연결된 상기 섬유 진입 포트 (150), 및 상기 충전 스테이션 (114) 에 유체 연결된 상기 섬유 진출 포트 (152); 또는
ii) 상기 약품 조제 디바이스 (112) 에 유체 연결된 상기 하우징 진입 포트, 및 상기 충전 스테이션 (114) 에 유체 연결된 상기 하우징 진출 포트로 이루어지는, 약품 충전 디바이스 (110). - 제 10 항에 있어서,
옵션 i) 은 상기 하우징 진입 포트 및 상기 하우징 진출 포트 중 하나 또는 양쪽이 흡인 디바이스에 연결되도록 선택되는, 약품 충전 디바이스 (110). - 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
옵션 ii) 은 상기 섬유 진입 포트 및 상기 섬유 진출 포트의 하나 또는 양쪽이 흡인 디바이스에 연결되도록 선택되는, 약품 충전 디바이스 (110). - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 탈기 디바이스 (116) 는 상기 약품 조제 디바이스에 연결된 적어도 하나의 진입 포트 및 상기 충전 스테이션 (114) 에 연결된 적어도 하나의 진출 포트를 갖는, 약품 충전 디바이스 (110). - 컨테이너들 내에 적어도 하나의 액체 약품을 충전하는 방법으로서,
A) 컨테이너들 내에 적어도 하나의 액체 약품을 충전하기 위해 구성된 적어도 하나의 약품 충전 디바이스 (110) 를 제공하는 단계로서, 상기 약품 충전 디바이스 (110) 를 제공하는 단계는,
· 적어도 하나의 약품 조제 디바이스 (112) 를 제공하는 단계로서, 상기 약품 조제 디바이스 (112) 는 상기 액체 약품을 조제하기 위해 구성되는, 상기 적어도 하나의 약품 조제 디바이스 (112) 를 제공하는 단계;
· 상기 컨테이너들 내에 상기 액체 약품을 충전하기 위한 적어도 하나의 충전 스테이션 (114) 을 제공하는 단계로서, 상기 충전 스테이션은 상기 약품 조제 디바이스 (112) 에 유체 커플링되는, 상기 적어도 하나의 충전 스테이션 (114) 을 제공하는 단계; 및
· 상기 약품 조제 디바이스 (112) 와 상기 충전 스테이션 (114) 중간에 유체 개재되는 적어도 하나의 탈기 디바이스 (116) 를 제공하는 단계로서, 상기 탈기 디바이스 (116) 는 상기 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 분리하기 위한 적어도 하나의 멤브레인 (118) 을 포함하는, 상기 적어도 하나의 탈기 디바이스 (116) 를 제공하는 단계
를 포함하는, 상기 약품 충전 디바이스 (110) 를 제공하는 단계,
B) 상기 약품 조제 디바이스 (112) 로부터 상기 충전 스테이션 (114) 으로 상기 액체 약품을 안내하는 단계로서, 상기 액체 약품은 상기 탈기 디바이스 (116) 를 통해 통과할 시에 적어도 부분적으로 탈기되는, 상기 액체 약품을 안내하는 단계; 및
C) 상기 충전 스테이션 (114) 에 의해 상기 컨테이너들 내에 적어도 부분적으로 탈기된 상기 액체 약품을 충전하는 단계를 포함하는, 컨테이너들 내에 적어도 하나의 액체 약품을 충전하는 방법. - 제 14 항에 있어서,
약품 충전 디바이스 (110) 와 관련하여 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 약품 충전 디바이스 (110) 가 사용되는, 컨테이너들 내에 적어도 하나의 액체 약품을 충전하는 방법. - 컨테이너에서 액체 약품의 충전 중량의 정확성을 증가시키는 방법으로서,
상기 방법은,
I. 적어도 하나의 상기 액체 약품을 조제하는 단계;
II. 탈기 디바이스 (116) 를 사용하여 상기 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리함으로써 상기 액체 약품을 탈기하는 단계로서, 상기 탈기 디바이스 (116) 는 적어도 하나의 멤브레인 (118) 을 포함하는, 상기 액체 약품을 탈기하는 단계;
III. 상기 컨테이너 내에 탈기된 상기 액체 약품을 충전하는 단계를 포함하는, 컨테이너에서 액체 약품의 충전 중량의 정확성을 증가시키는 방법. - 액체 약품에서 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분의 안정성을 증가시키는 방법으로서,
상기 방법은,
α. 적어도 하나의 상기 액체 약품을 조제하는 단계로서, 상기 액체 약품은 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분을 포함하는, 상기 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계; 및
β. 탈기 디바이스 (116) 를 사용하여 상기 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리함으로써 상기 액체 약품을 탈기하는 단계로서, 상기 탈기 디바이스 (116) 는 적어도 하나의 멤브레인 (118) 을 포함하는, 상기 액체 약품을 탈기하는 단계를 포함하는, 액체 약품에서 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분의 안정성을 증가시키는 방법. - 액체 약품에서 폴리소베이트 응집체 형성물을 감소시키는 방법으로서,
상기 방법은,
X. 적어도 하나의 상기 액체 약품을 조제하는 단계로서, 상기 액체 약품은 적어도 하나의 산소-민감성 활성 제약 성분 및 적어도 하나의 폴리소베이트를 포함하는, 상기 적어도 하나의 액체 약품을 조제하는 단계; 및
Y. 탈기 디바이스 (116) 를 사용하여 상기 액체 약품으로부터 적어도 하나의 가스를 적어도 부분적으로 분리함으로써 상기 액체 약품을 탈기하는 단계로서, 상기 탈기 디바이스 (116) 는 적어도 하나의 멤브레인 (118) 을 포함하는, 상기 액체 약품을 탈기하는 단계를 포함하는, 액체 약품에서 폴리소베이트 응집체 형성물을 감소시키는 방법.
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