CN112512657A - 将至少一种经脱气的药物产品填充至容器的方法及填充药物产品的装置 - Google Patents
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- B01D2313/24—Specific pressurizing or depressurizing means
Abstract
本发明提出一种填充药物产品的装置(110)，其用于将至少一种药物产品填充至容器中。该填充药物产品的装置(110)包含：a)至少一个药物产品制备装置(112)，所述药物产品制备装置(112)被配置以用于制备液体药物产品；b)至少一个填充站(114)，其用于将液体药物产品填充至容器中，所述填充站(114)流体耦接至所述药物产品制备装置(112)；及c)至少一个脱气装置(116)，所述脱气装置(116)流体插入于所述药物产品制备装置(112)与所述填充站(114)之间，且所述脱气装置(116)包含至少一个膜(118)，其用于将至少一种气体至少部分地从所述液体药物产品分离掉。
Description
技术领域
本发明涉及一种填充药物产品的装置；一种将至少一种药物产品填充至容器的方法；一种提高容器中液体药物产品的填充重量的准确度的方法；一种提高液体药物产品中至少一种氧敏性(oxygen-sensitive)活性药物成分的稳定性的方法；及一种减少液体药物产品中的聚山梨醇酯聚集体形成的方法。作为一实例，本发明的装置及方法可用于将液体医疗或医药产品填充至容器中，诸如小瓶(vials)、注射器或安瓿中。然而，包含将液体装瓶的过程且进一步需要从待装瓶的液体移除一种或数种气体的其他应用也是可行的。
背景技术
液体溶液可含有呈溶解形式或呈气泡或微泡的气体。在涉及液体的许多领域中，自液体移除气体为常见挑战，因为气泡的存在可能会干扰特定过程或要求，例如在质量控制中，可能会由于在目视检查期间将气泡误认为颗粒而将小瓶错误地丢弃。为了移除或减少溶液中的气体量，通常使用不同装置及方法。因此，为了减少溶解于水中的CO2的量，例如，为了出于医药目的产生高度纯化水，已采用包括使用诸如NaOH的化学物质的不同方法及装置，NaOH可将CO2转化为碳酸盐，该碳酸盐随后可例如通过逆渗透移除。为了迎接自液体溶液移除一种或数种气体的挑战，也可使用基于膜的模块，诸如
膜接触器。用于自液体移除气体的基于膜的方法及装置为常用于广泛范围的领域中的解决方案，诸如水处理的领域中、色谱中、饮料行业中、涂料及油漆行业中以及医药目的用的高纯度水的制造中。
医疗或医药产品必须进一步符合大量安全规定。因此，通常必须防止在液体药物产品中存在颗粒以便降低对此类产品的用户的潜在风险。因此，通常使用全自动化或半自动化系统对填充有此类产品的小瓶就颗粒的存在进行常规地目视检查，因为颗粒的存在可能会构成对潜在的未来使用者的风险。一般而言，这些系统通常无法区分颗粒与气泡。因此，填充在容器中的药物产品中存在气泡可能会引起容器的错误分类，这是因为气泡可能会容易被误认为可能会构成未来使用者的潜在危险的颗粒。
现有技术中已知的填充药物产品的装置及将至少一种药物产品填充至容器的方法通常包含药物产品的本体溶液(bulk solution)的脱气步骤，该步骤通常依赖于施加真空。尽管在现有技术中已知方法及装置的优点，但仍有众多挑战亟需解决。因此，在脱气步骤之后，例如通常借助于气态氮将本体溶液转移至填充装置，其通常会引起诸如氮气的气体重新输入。然而，液体药物产品中的气体内含物可能会导致诸如注射器或小瓶的容器中所含的液体药物产品的填充重量的准确度较低。此外，现有技术中已知的装置及方法通常为不完满的且低效的。此外，其通常为耗时的，这是因为其通常构成填充过程以外进行的单独的非连续步骤。另外，本体溶液的静置脱气通常不会完全移除溶液中所存在的溶解气体。
待解决的问题
因此，本发明的目标为提供一种填充药物产品的装置；一种将至少一种药物产品填充至容器的方法；及一种提高容器中液体药物产品的填充重量的准确度的方法，其至少部分地避免现有技术中已知的类似类型的已知方法及装置的缺陷及缺点。具体言的，需要提高填充有液体药物产品的容器的产率。
发明内容
该问题通过以下解决：一种将至少一种药物产品填充至容器的方法、一种填充药物产品的装置、一种提高容器中液体药物产品的填充重量的准确度的方法、一种提高液体药物产品中至少一种氧敏性活性药物成分的稳定性的方法及一种减少液体药物产品中的聚山梨醇酯聚集体形成的方法，其具有独立权利要求的特征。可以独立方式或以任何任意组合实现的有利实施方案列举于从属权利要求中。
如在下文中所使用，术语“具有”、“包含”或“包括”或其任何任意语法变化以非排他性方式使用。因此，这些术语都可指其中除了由这些术语引入的特征以外，在此上下文中所描述的实体中不存在其他特征的情形，及其中存在一或多个其他特征的情形。作为一实例，表述“A具有B”、“A包含B”及“A包括B”都可指其中除了B以外，A中不存在其他元素(亦即其中A单独且仅由B组成的情形)的情形及其中除了B以外，实体A中存在一或多个其他元素，诸如元素C、元素C及D或甚至其他元素的情形。
另外，应注意，术语“至少一个”、“一或多个”或指示特征或元素可存在一次或超过一次的类似表述在引入各别特征或元素时将通常仅使用一次。在下文中，在大多数情况下，当指代各别特征或元素时，将不重复表述“至少一个”或“一或多个”，尽管有各别特征或元素可存在一次或超过一次的事实。
另外，如在下文中所使用，术语“优选地”、“更优选地”、“特别”、“更特别”、“尤其”、“更尤其”或类似术语结合任选的特征使用，而不限制替代的可能性。因此，通过这些术语引入的特征为任选的特征且不意欲以任何方式限制权利要求的范围。如本领域技术人员将认识到，本发明可通过使用替代性特征来进行。类似地，通过“在本发明的一实施方案中”或类似表述引入的特征意欲为任选的特征，而无关于本发明的替代实施方案的任何限制，无关于本发明的范围的任何限制，且无关于将以此类方式引入的特征与本发明的其他任选或非任选的特征组合的可能性的任何限制。
在本发明的第一方面中，公开一种填充药物产品的装置，其用于将至少一种药物产品填充至容器中。该填充药物产品的装置包含至少一个药物产品制备装置，该药物产品制备装置经配置以用于制备及/或储存液体药物产品。该填充药物产品的装置进一步包含至少一个填充站，其用于将液体药物产品填充至容器中，该填充站流体耦接至药物产品制备装置。该填充药物产品的装置进一步包含至少一个脱气装置，该脱气装置流体插入于该药物产品制备装置与该填充站之间，且该脱气装置包含至少一个膜，其用于将至少一种气体至少部分地从该液体药物产品分离掉。
如本文中所使用的术语“药物产品”为一广义术语且赋予其对一般本领域技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。尤其，该术语可指代但不限于溶液、液体或混悬液，其可用作药品或可在生产药品或制剂的方法中使用或制备，或可用作或制备为药品或制剂的中间物、前驱物或化合物。因此，药物产品可例如用作疾病的治疗、预防、防治或诊断分析的一部分或与其结合使用。尤其，药物产品可包含至少一种气体，诸如至少一种溶解于药物产品的溶液、液体或混悬液中的气体。
如本文中所使用的术语“填充装置”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。尤其，该术语可指代但不限于如此装置，其被配置以用于将任意溶液、液体或混悬液分配、释放或引导至盛器或容器中。
如本文中所使用的术语“容器”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。尤其，该术语可指代但不限于任意容器或盛器，其被配置以用于容纳至少一种液体，该容器或盛器诸如小瓶(vial)特别是玻璃瓶、注射器或安瓿。
如本文中所使用的术语“药物产品制备装置”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。尤其，该术语可指代但不限于如此装置，其被配置以用于制备、生产、制造或储存药物产品的过程中。举例而言，药物产品制备装置可包含以下中的至少一者：混合器皿、反应器、搅拌装置或搅拌器、储存器皿、贮槽、传输器皿(例如药物产品传输容器)和/或适合用于药物产品制备、药物产品储存和/或药物产品输送的情形的任何其他装置。
如本文中所使用的术语“填充站”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。尤其，该术语可指代但不限于如此装置，其可为如上文所定义的填充装置的部分且适合于将至少一种药物产品填充至容器中。该填充站可为或可包含至少一种液体处理装置，其被配置以用于将药物产品填充、分配或计量至容器中。因此，作为一实例，填充站可包含分配器、喷嘴、阀门等中的至少一者。该填充站可进一步包含至少一根填充线。填充站可被配置以依序和/或并行方式填充大量容器。作为一实例，填充站可包含用于将药物产品同时填充至一批N个容器中的N个喷嘴或分配器，随后为下一批的N个容器等。
如本文中所使用的术语“流体耦接(fluidically coupled)”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。尤其，该术语可涉及但不限于第一装置及第二装置，其中第一装置及第二装置以任意流体或任意液体可自第一装置移动或转移至第二装置(和/或反之)的方式连接。
如本文中所使用的术语“脱气装置”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。尤其，该术语可指代但不限于如此装置，其被配置以用于至少部分地分离掉引导通过该脱气装置的液体的至少一种气体。其中，各种物理原理可用于分离掉气体。作为一实例，如将在下文进一步详细描述，脱气装置可包含基于渗透的至少一个脱气装置。然而，另外，可使用其他原理。
如本文中所使用的术语“流体插入(fluidically interposed)”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。尤其，该术语可指代但不限于如此装置，其连接至至少一个第一装置及至少一个第二装置，使得任意流体或任意液体可经由流体插入于第一装置与第二装置之间的装置自第一装置移动或转移至第二装置。
如本文中所使用的术语“膜”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。尤其，该术语可指代但不限于三维对象，该三维对象在第一延伸方向上的尺寸低于装置的第二及第三延伸方向上的尺寸，以使得对象的形状可描述为层或为薄片状，其中层或薄片状对象被配置以用于至少部分地定界或描绘毗邻于对象上的第一空间或隔室。尤其地，层或薄片状对象可被配置以用于将第一空间或隔室与第二空间或隔室分离。尤其地，在第一延伸方向上的尺寸可称作膜的厚度。特别是，膜可被配置以在第一空间或隔室的至少一个延伸方向上定界或描绘第一空间或隔室。虽然至少部分定界地或描绘第一空间或隔室，但膜可进一步通过至少在某些条件下选择性地可渗透而将第一空间或隔室至少部分地连接至第二空间或隔室，该等条件可例如包含第一空间或隔室中的压力与第二空间或隔室中的压力之间的压力差。该等条件可进一步包含其他参数，诸如膜的温度和/或第一空间或隔室的温度和/或第二空间或隔室的温度或通过第一隔室的流动速率。虽然膜可为选择性渗透膜，其可允许诸如气态氮或其他气体分子的特定分子在至少一个方向上通过，但膜尤其可为无孔膜，且防止第一空间或隔室中的内含物或物质与第二空间或隔室中的内含物或物质混合，特别是不可控的混合。
如本文所使用的表述“将至少一种气体至少部分地从液体药物产品分离掉”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。该术语尤其可指代但不限于从液体药物产品至少部分地移除或导出至少一种气体，使得可溶解于液体药物产品中的气体量降低。
脱气装置包含至少一个膜。膜可为无孔膜。在一个实施方案中，膜可包含以下材料中的至少一种：聚二甲基二噁烷(PDMS)、乙酸纤维素(CA)、聚砜(PS)、聚醚砜(PES)、聚丙烯腈(PAN)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、聚氯乙烯(PVC)、聚四氟乙烯(PTFE)及聚硅氧烷(silicone)。在一优选实施方案中，膜包含聚硅氧烷。具体地，膜可具有25μm至200μm，优选25μm至100μm，更优选40μm至70μm，最优选55μm的厚度。术语“厚度”特别可指膜在延伸方向上的尺寸。特别地，脱气装置可被配置以用于在膜上施加压力差，其中液体药物产品在第一侧上与该膜接触且其中该膜的相对第二侧暴露于比该第一侧低的压力下。因此，压力差可为第一侧上的压力大小与第二侧上的压力大小之间的差。尤其是，膜上的压力差可为0.1巴至3.0巴，优选0.6巴至1.0巴，更优选0.8巴。此外，该脱气装置可包含用于将真空施加至第二侧的真空源或真空端口中的至少一种。尤其地，真空源可包含至少一个泵，诸如抽吸泵。作为一实例，泵可包含至少一个正排量泵，例如转叶泵、凸轮泵等中的一种或多种。特别地，施加至第二侧的真空的绝对值可为0.010巴至0.900巴，优选0.010巴至0.020巴，更优选0.015巴。如本文中所使用的术语“真空”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。该术语尤其可指代但不限于负压、低压、部分真空或负压力。因此，施加真空的空间、腔室或隔室可具有比不施加真空的另一空间、腔室或隔室更低的压力。尤其地，在脱气装置中，药物产品可具有0.1巴至3.0巴，优选0.6巴至1.0巴，更优选0.8巴的绝对压力。
特别地，该脱气装置可包含至少一个中空纤维膜模块，该中空纤维膜模块包含多根中空纤维，其中所述中空纤维至少部分地由该膜形成。如本文中所使用的术语“中空纤维”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。该术语尤其可指代但不限于至少部分地界定或包含内部空间或内腔的管、细管或毛细管。特别地，中空纤维的内部空间或内腔也可称作中空纤维的内部。尤其地，中空纤维可具有内径及外径，其中内径可具有50μm至800μm，优选150μm至250μm，更优选190μm的值，且其中外径可具有75μm至900μm，优选150μm至450μm，更优选300μm的值。特别地，膜的厚度可为55μm，中空纤维的内径可为190μm且中空纤维的外径可为300μm。此外，所述的中空纤维膜模块的多根中空纤维可包含30根中空纤维至30000根中空纤维。
中空纤维膜模块的中空纤维的数目特别可取决于中空纤维膜模块的大小，特别取决于总膜面积，即取决于中空纤维膜模块中的所有中空纤维的膜面积的总和，和/或取决于中空纤维膜模块的截面积，其中截面积可垂直于中空纤维膜模块的主要延伸方向，特别垂直于长度。
作为一实例，每单位膜面积的纤维计数可在1.0至4.0根纤维/cm2，例如1至3根纤维/cm2，优选1至1.5根纤维/cm2，更优选1.26至1.42根纤维/cm2范围内。另外或替代地，每截面积单位的中空纤维膜模块的中空纤维的数目，尤其纤维计数，可为20cm-2至800cm-2，诸如40cm-2至500cm-2，例如42cm-2至483cm-2。
此外，中空纤维的长度也可取决于中空纤维膜模块的大小，尤其取决于中空纤维膜模块的长度。中空纤维可具有10cm至16cm的长度，特别地，脱气装置可为或可包含购自Med Array Inc,Ann Arbor,MI 48108,U.S.A.的
聚硅氧烷膜模块，诸如中空纤维膜模块PDMSXA-2500和/或中空纤维膜模块PSMSXA-1.0。
作为一实例，可使用购自MedArray Inc,Ann Arbor,MI 48108,U.S.A.的中空纤维膜模块。购自此供货商的膜模块的例示性实施方案的概述及其特性在表1中给出：
表1：中空纤维膜模块的例示性实施方案的特征特性的例示性实例
中空纤维尤其地可形成纤维束。如本文中所使用的术语“纤维束”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。该术语尤其可指代但不限于组合或结合在一起的多根纤维，例如以使得达成纤维的共同对准和/或定向。特别地，两个末端处的纤维束均可嵌入于密封件中。另外，纤维束的末端可连接至连接端口。如本文中所使用的术语“连接端口”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。该术语尤其可指代但不限于任意装置，其被配置以用于固持或接收至少一个纤维束的至少一个末端，以便将纤维束的末端直接或间接地接合、附属或连接至另一元件或组件。中空纤维膜模块可进一步包含至少一个外壳，该外壳具有安置于其中的中空纤维。此外，该中空纤维膜模块可包含连接至中空纤维的第一末端的至少一个纤维入口端口；连接至中空纤维的第二末端的至少一个纤维出口端口；及至少一个外壳入口端口及至少一个外壳出口端口，该外壳入口端口及该外壳出口端口两者连接至在该中空纤维与该外壳的壁之间的外壳内部的至少一个内部空间。
如本文中所使用的术语“纤维入口端口”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。该术语尤其可指代但不限于任意装置，其被配置以用于固持或接收纤维束的第一末端以便将纤维束的第一末端直接或间接地接合、附属或连接至另一元件或组件(例如制备装置)，以使得可经由纤维入口端口将流体(特别是气体或液体)引入至纤维中。具体地，在流体为气体的情况下，纤维入口端口也可用作纤维出口端口。因此，如下文进一步描述，真空可通过将纤维入口端口及纤维出口端口中的一或两者连接至抽吸装置而施加至中空纤维的内部。如本文中所使用的术语“纤维出口端口”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。该术语尤其可指代但不限于任意装置，其被配置以用于固持或接收纤维束的第二末端，以便将纤维束的第一末端直接或间接地接合、附属或连接至另一元件或组件(例如填充站)，以使得包含于纤维束的中空纤维中的流体(特别是气体或液体)可经由纤维出口端口自中空纤维输出。特别地，连接至纤维束的一个末端的连接端口可应用为纤维入口端口，且纤维束的另一末端处的连接端口可应用为纤维出口端口。另外，纤维入口端口和/或纤维出口端口也可用作真空端口。
如本文中所使用的术语“外壳入口端口”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。该术语尤其可指代但不限于任意装置，其被配置以用于将外壳的内部空间直接或间接地接合、附属或连接至另一元件或组件，例如制备装置，以使得可经由纤维入口端口将流体(特别是气体或液体)引入至外壳的内部空间中。具体地，在流体为气体的情况下，外壳入口端口也可用作外壳出口端口。另外，外壳入口端口和/或外壳出口端口也可用作真空端口。因此，如下文进一步描述，可通过将外壳入口端口及外壳出口端口中的一或两者连接至抽吸装置而将真空施加至内部空间。如本文中所使用的术语“外壳出口端口”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。该术语尤其可指代但不限于任意装置，其被配置以用于将外壳的内部空间直接或间接地接合、附属或连接至另一元件或组件至另一元件或组件，例如填充站，以使得外壳的内部空间中所含的流体(特别是气体或液体)可经由外壳出口端口自外壳的内部空间输出。
中空纤维膜模块可以以选自以下的方式流体插入于药物产品制备装置(例如混合区域)与填充站之间：
i)纤维入口端口可直接地或间接地流体连接至药物产品制备装置，且纤维出口端口可直接地或间接地流体连接至填充站；或
ii)外壳入口端口可直接地或间接地流体连接至药物产品制备装置，且外壳出口端口可直接地或间接地流体连接至填充站。
特别地，可选择选项i)，其中外壳入口端口及外壳出口端口中的一或两者可连接至抽吸装置，诸如真空泵，尤其地，用于将真空施加至外壳的内部空间。此外，可选择选项ii)，其中纤维入口端口及纤维出口端口中的一或两者可连接至抽吸装置，尤其地，用于将真空施加至中空纤维的内部。
填充药物产品的装置包含至少一个膜。尤其地，膜可包含选自以下的至少一种材料：聚二甲基硅氧烷(PDMS)、乙酸纤维素(CA)、聚砜(PS)、聚醚砜(PES)、聚丙烯腈(PAN)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、聚氯乙烯(PVC)、聚四氟乙烯(PTFE)及聚硅氧烷，优选地，膜包含聚硅氧烷。此外，该脱气装置可具有连接至药物产品制备装置的至少一个入口端口，及连接至填充站的至少一个出口端口。此外，脱气装置可以线内(in-line)方式插入(尤其地，流体插入)于药物产品制备装置与填充站之间。因此，液体药物产品的脱气可作为将液体药物产品填充至容器的方法中的一系列可依序进行的步骤的一步骤进行。填充药物产品的装置可进一步包含至少一个线内过滤装置，其流体插入于药物产品制备装置与填充站之间。特别地，线内过滤装置可包含无菌过滤器。线内过滤装置可进一步包含预滤器，尤其用于减小生物负荷的预滤器。此外，脱气装置可至少部分地为可灭菌的。特别地，脱气装置可通过以下手段中的至少一种至少部分地为可灭菌的：γ辐射、β辐射、蒸汽、高压釜、现场灭菌(其也可缩写为SIP)。尤其地，脱气装置的膜可为可灭菌的。另外，可形成脱气装置的部分的以下组件中的至少一种可为可灭菌的：中空纤维、密封件、连接端口、外壳、纤维入口端口、纤维出口端口、外壳入口端口、外壳出口端口。优选地，脱气装置的所有组件均可为可灭菌的。另外，尤其地，上文所提及的组件的灭菌过程可以现场灭菌形式进行。因此，与药物产品接触的区域可为可灭菌的，而无需对药物产品制备装置进行实质性拆卸。填充药物产品的装置可进一步包含至少一个转移系统，其被配置以用于将药物产品自药物产品制备装置转移至填充站。所述至少一个转移系统可为或可包含具有至少一个气体供应器的至少一个压力转移系统，该压力转移系统被配置以通过压力将药物产品自药物产品制备装置转移至填充站。具体地，气体供应器可供应氮气。另外或替代地，所述至少一个转移系统可为或可包含至少一个泵。此外，将药物产品自药物产品制备装置转移至填充站的压力可为0.8巴至1.0巴。特别地，此压力可为绝对压力。
填充药物产品的装置包含至少一个填充站。填充站，尤其填充线，特别可包含至少一个检查装置，其用于在填充有液体药物产品之后对容器进行光学检查。填充站，尤其填充线，可进一步包含至少一种选择装置，该选择装置具有用于自动识别有缺陷的容器及用于自动移除有缺陷的容器的至少一个控制器。尤其地，检查装置可包含至少一个摄影机及至少一个影像识别装置。此外，填充站，尤其填充线，可进一步包含至少一个封闭站，其用于例如通过至少一个塞子封闭容器。该封闭站可进一步包含至少一个压接(crimping)站，其用于通过压接固定该塞子。另外或替代地，可使用用于封闭容器的其他装置或通过封闭站将其应用于容器，诸如可尤其包含塑料和/或铝或由塑料和/或铝制成的盖，例如由Daikyo制造的
此外，封闭站尤其可包含密封站，例如用于密封安瓿。
填充药物产品的装置包含至少一个药物产品制备装置。药物产品制备装置可被配置以用于由至少两种组分制备液体药物产品。药物产品制备装置尤其可包含至少一个混合器皿，其用于混合药物产品的至少两种组分。混合器皿可包含至少一个用于搅拌药物产品的搅拌装置。药物产品制备装置可进一步包含至少一个储存器皿，其中该储存器皿可流体连接至填充站。储存器皿特别可包含至少一个用于进行冷却或加热药物产品中的一或两者的调温装置。尤其地，该储存器皿可包含至少一个气体供应器，其用于将至少一种遮蔽气体供应至储存器皿中且用于将药物产品储存在遮蔽气体下。特别地，气体供应器可包含至少一个氮气供应器。
通过填充药物产品的装置填充至容器中的至少一种药物产品可具有0.2mPas至30mPa s，优选1mPa s至20mPa s，更优选1mPa s至5mPa s，最优选1mPas至1.5mPa s的粘度。所述的填充药物产品的装置的至少一个膜可具有与药物产品接触的接触区域，其中接触区域的大小可为10cm2至5m2，优选为0.5m2至1.5m2，更优选地，接触区域的大小可为1m2。填充药物产品的装置可被配置以5L/h至150L/h，优选60L/h至100L/h，更优选70L/h至90L/h的速率引导药物产品通过脱气装置。特别地，药物产品可具有0℃至25℃，优选0℃至8℃或15℃至25℃，更优选2℃至8℃或18℃至24℃的温度。
作为一实例，对于上表1的中空纤维膜模块的例示性实施方案，可使用表2中所给出的以下流动速率：
表2：表1的中空纤维膜模块的实例的例示性流动速率。
填充药物产品的装置可进一步包含具有至少一个第一耦接出入口及至少一个第二耦接出入口的耦接弓，其中脱气装置可经由第一耦接出入口流体连接至药物产品制备装置，其中脱气装置可经由第二耦接出入口流体连接至填充站。特别地，脱气装置可经由第一耦接出入口直接地或间接地流体连接至药物产品制备装置，且脱气装置可经由第二耦接出入口直接地或间接地连接至填充站。在脱气装置与第一耦接出入口和/或第二耦接出入口之间直接流体连接的情况下，脱气装置可分别直接附接至第一耦接出入口和/或第二耦接出入口。在脱气装置与第一耦接出入口和/或第二耦接出入口之间间接流体连接的情况下，脱气装置可经由至少一个其他元件，诸如管、软管或导管，分别附接至第一耦接出入口和/或第二耦接出入口。如本文中所使用的术语“流体连接”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。该术语尤其可涉及但不限于第一装置及第二装置，其中第一装置及第二装置以任意流体或任意液体可自第一装置移动至或转移至第二装置(和/或反之)的方式连接。在本发明的范围内，术语“流体连接”及“流体耦接”可互换使用。
耦接弓可进一步包含用于安装脱气装置的至少一个固持器。另外或替代地，填充药物产品的装置，特别是药物产品制备装置和/或填充站，可包含用于安装脱气装置的固持器。特别地，固持器可被配置以可移除地接收脱气装置。
在本发明的第二方面中，公开一种将至少一种药物产品填充至容器的方法。该方法包含下文中所公开的步骤。尤其地，所述步骤可按给定次序进行。另外，不同次序也是可能的。该方法可包含未提及的额外步骤。也可进一步反复地进行方法步骤中的一或多步。另外，所述方法步骤中的两者或多于两者可以时间上重叠的方式或同时进行。
该方法包含以下步骤：
A)提供至少一个填充药物产品的装置，其被配置以用于将至少一种液体药物产品填充至容器中，包括：
·提供至少一个药物产品制备装置，该药物产品制备装置被配置以用于制备液体药物产品；
·提供至少一个填充站，其用于将液体药物产品填充至所述容器中，该填充站流体耦接至药物产品制备装置；
·提供至少一个脱气装置，其流体插入于所述药物产品制备装置与所述填充站之间，且所述脱气装置包含至少一个膜，该膜用于将至少一种气体从所述液体药物产品分离掉；
B)将所述药物产品从所述药物产品制备装置引导至所述填充站，其中所述药物产品在通过该脱气装置之后至少被部分脱气；及
C)借助于所述填充站将至少被部分脱气的药物产品填充至容器中。
特别地，该方法的步骤B)可进一步包含：
·使用脱气装置在膜上施加压力差，其中液体药物产品在第一侧上与膜接触且其中该膜的相对第二侧暴露于比第一侧低的压力下。
特别地，方法步骤A)中所提供的脱气装置可被配置用于通过包含用于将真空施加至第二侧的真空源或真空端口中的至少一种而在膜上施加压力差。脱气装置可进一步包含至少一个中空纤维膜模块，该中空纤维膜模块包含多根中空纤维，其中所述中空纤维至少部分地由膜形成。中空纤维可形成纤维束。
另外，步骤B)可尤其包含：
·通过至少部分地使用输送气体流及泵中至少之一将药物产品自药物产品制备装置引导至填充站。
具体地，输送气体可为氮气。关于方法中所使用的装置的可能实施方案及定义的描述，可参考如上文所描述或如下文进一步描述的实施方案、定义及描述。尤其地，如方法步骤A)中所提供的填充药物产品的装置可为如上文所描述或如下文进一步描述的填充药物产品的装置。另外，其他实施方案也是可行的。
该方法可包含提高容器中液体药物产品的填充重量的准确度。提高容器中液体产品的填充重量的准确度可包含制备至少一种液体药物产品；通过使用脱气装置将至少一种气体至少部分地从液体药物产品分离掉来对液体药物产品进行脱气，该脱气装置包含至少一个膜；且将经脱气的液体药物产品填充至容器中。
该方法可进一步包含提高液体药物产品中至少一种氧敏性活性药物成分的稳定性。提高液体药物产品中氧敏性活性药物成分的稳定性可包含制备至少一种液体药物产品，所述液体药物产品包含至少一种氧敏性活性药物成分。此外，提高液体药物产品中氧敏性活性药物成分的稳定性可包含通过使用脱气装置将至少一种气体至少部分地从液体药物产品分离掉来对液体药物产品进行脱气，该脱气装置包含膜。
该方法可进一步包含减少液体药物产品中的聚山梨醇酯聚集体形成。减少液体药物产品中的聚山梨醇酯聚集体形成可包含制备至少一种液体药物产品，所述液体药物产品包含至少一种氧敏性活性药物成分，尤其蛋白质，及至少一种聚山梨醇酯。此外，减少液体药物产品中的聚山梨醇酯聚集体形成可包含通过使用脱气装置将至少一种气体至少部分地从液体药物产品分离掉来对液体药物产品进行脱气，该脱气装置包含膜。
在本发明的第三方面中，公开一种提高容器中液体药物产品的填充重量的准确度的方法。该方法包含下文中所公开的步骤。所述步骤尤其可以按给定次序进行。另外，不同次序也是可能的。该方法可包含未提及的额外步骤。也可进一步反复地进行方法步骤中的一步或多步。另外，方法步骤中的两者或多于两者可以时间上重叠的方式或同时进行。
该方法包含以下步骤：
I.制备至少一种液体药物产品；
II.通过使用脱气装置将至少一种气体至少部分地从所述液体药物产品分离掉来对所述液体药物产品进行脱气，该脱气装置包含至少一个膜；
III.将经脱气的液体药物产品填充至容器中。
关于本文所使用的大部分术语的可能定义，可参考填充药物产品的装置的公开内容或参考如上文所公开或如下文进一步详细公开的将至少一种药物产品填充至容器的方法。
如本文中所使用的术语“提高”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。该术语尤其可指代但不限于以下事实：与使用其他方法相比，当使用如所描述的方法时，表征对象或过程的特定特性的特征性数目或数字为更高的。
因此，为了量化填充重量的准确度，容器中液体药物产品的标称填充重量可与实际填充重量相比较，由此产生关于偏差的信息，诸如产生标准偏差。偏差愈小，填充重量准确度可愈高。尤其地，若除了脱气步骤外，方法相同，通过比较通过使用常规方法(尤其不含对液体药物产品进行脱气的方法步骤II.的方法)填充在容器中的液体药物产品与通过使用根据本发明的方法填充的液体药物产品的偏差，偏差的减小及因此填充重量的增加可得到验证。
尤其地，提高容器中液体药物产品的填充重量的准确度的方法可包含使用如上文描述和/或如下文进一步描述的脱气装置和/或填充药物产品的装置。
表3：通过常规填充药物产品的装置或通过根据本发明的填充药物产品的装置的例示性实施方案(包含来自MedArray Inc.的PDMSXA-1.0中空纤维膜模块)的填充有液体药物产品的容器的例示性特征特性。
表3呈现通过常规填充药物产品的装置或通过根据本发明的填充药物产品的装置的例示性实施方案的填充有液体药物产品的容器的例示性特征特性，根据本发明的填充药物产品的装置的例示性实施方案包含来自MedArray Inc.的PDMSXA-1.0中空纤维膜模块。对于表3的列所显示的各情况，至少2900个容器被填充有液体药物产品。通过首先使用常规填充药物产品的装置，且随后通过实施调整诸如使用脱气装置，调整常规填充药物产品的装置以产生根据本发明的填充药物产品的装置，来产生所显示的数据。参数集1及参数集2对应于常规填充药物产品的装置所用的参数。由于数据是按时间顺序的方式获取，因此在如参数集1显示的测量期间，大量的一种或多种气体仍可存在于(例如)填充药物产品的装置中。因此，与参数集1相比，如例如参数集2的测量中可见，脱气效应随时间推移有所增加。针对参数集3的填充药物产品的装置的调整包含减缓药物产品制备装置的投配管的挤压器，且可促成填充重量准确度的进一步提高及归因于颗粒检测而丢弃的容器数目的进一步减小。针对参数集4的填充药物产品的装置的调整包含使用直径为3mm而非5mm的管以及增加通风循环，且可进一步提高填充重量准确度，同时略微增加归因于颗粒检测而丢弃的容器的数目以及归因于气泡检测而丢弃的容器的数目。标准偏差在表3中命名为σ。
在本发明的第四方面中，公开一种提高液体药物产品、尤其容器中的液体药物产品中至少一种氧敏性活性药物成分的稳定性的方法。尤其地，氧敏性活性药物成分可为或可包含蛋白质。该方法包含下文中所公开的步骤。尤其地，所述步骤可按给定次序进行。另外，不同次序也是可能的。该方法可包含未提及的额外步骤。也可进一步反复地进行方法步骤中的一步或多步。另外，方法步骤中的两者或多于两者可以时间上重叠的方式或同时进行。
该方法包含以下步骤：
α.制备至少一种液体药物产品，所述液体药物产品包含至少一种氧敏性活性药物成分；及
β.通过使用脱气装置将至少一种气体至少部分地从所述液体药物产品分离掉来对所述液体药物产品进行脱气，该脱气装置包含至少一个膜。
关于本文所使用的大部分术语的可能定义，可参考填充药物产品的装置的公开内容或参考如上文所公开或如下文进一步详细公开的将至少一种药物产品填充至容器的方法。
如在提高氧敏性活性药物成分的稳定性的方法的情形中所使用的术语“液体药物产品”，尤其可指代包含药物及溶剂的液体产品。包含于液体药物产品中的药物产品可为氧敏性活性药物成分，诸如至少一种蛋白质或包含至少一种蛋白质的药物成分，或可包含至少一种氧敏性活性药物成分，尤其至少一种蛋白质。然而，液体药物产品也可包含用于其他目的的蛋白质，例如作为用于药物的稳定剂或载体。特别地，提高液体药物产品中至少一种氧敏性活性药物成分的稳定性的方法可包括提高液体药物产品可出于稳定或携载药物的目的而包含的蛋白质的稳定性。提高液体药物产品中至少一种氧敏性活性药物成分的稳定性的方法也可包含提高液体药物产品可出于其他目的而包含的蛋白质的稳定性。
如本文中所使用的术语“氧敏性活性药物成分”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。该术语尤其可指代但不限于可形成药物产品的一部分及可例如通过以下促成药物产品正确发挥功能的组分：介导药物产品的医疗作用、促成药物产品的医疗作用或介导促成支撑其正确发挥功能的药物产品的质量，诸如药物产品的稳定性或保存性。活性药物成分尤其可易于氧化，因此改变其化学性质、其化学结构或其化学、物理或生物特性中的一种或多种。另外或替代地，活性药物成分可为氧敏性，意为活性药物成分的一或多种化学、物理或生物性质或特性受氧的存在影响。
如本文中所使用的术语“氧敏性活性药物成分的稳定性”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。该术语尤其可指代但不限于氧敏性活性药物成分(诸如蛋白质)维持其结构完整性和/或功能完整性的能力。
氧敏性活性药物成分(诸如蛋白质)的结构完整性可受降解过程影响，亦即，氧敏性活性药物成分尤其是蛋白质可以其全部或部分降解。此类降解的氧敏性活性药物成分(尤其蛋白质)的特征通常为一级结构的减损，例如伴有较低分子量。此外，通常可能产生降解产物，诸如作为降解产物的较短蛋白质或肽。
氧敏性活性药物成分(尤其蛋白质)的结构完整性可通过本领域技术人员熟知的各种适合的技术测定。通常，结构完整性可通过分析液体药物产品来测定，所述液体药物产品包含至少一种氧敏性活性药物成分，尤其至少一种蛋白质或其样品，该分析通过诸如质谱分析(MS)或NMR波谱分析的波谱技术。此外，可应用蛋白质分离技术，诸如凝胶电泳，诸如聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)或色谱，诸如尺寸排阻或分子筛色谱。
除或除了结构完整性以外，也可影响氧敏性活性药物成分(尤其蛋白质)的功能完整性。因此，具有受损的功能完整性的氧敏性活性药物成分尤其蛋白质应不能发挥其正常生物功能。功能完整性也可受降解过程影响，亦即，氧敏性活性药物成分(尤其蛋白质)的降解将通常亦引起其功能的损失。此外，如本文中所意谓的功能完整性亦涵盖其他原因，所述原因引起氧敏性活性药物成分(尤其蛋白质)的功能的受损，例如受损的折叠以及翻译后修饰的受损，诸如受损的糖基化、磷酸化或肉豆蔻酰化。通常，在此情况下，氧敏性活性药物成分(尤其蛋白质)的四级、三级和/或二级结构可受损。
还存在本领域技术人员熟知的各种适合的技术，其用于测定氧敏性活性药物成分(尤其蛋白质)的功能完整性。应理解，在此情形下，适合的技术视氧敏性活性药物成分(尤其蛋白质)的性质而定。在酶的情况下，例如用于测定功能完整性的适合的技术可为测量酶活性的分析法。在生长因子、细胞因子或其他刺激剂的情况下，适合的技术可为测量化合物刺激或阻止生物反应的能力的分析法。此外，氧敏性活性药物成分(尤其蛋白质)的免疫特性也可通过诸如抗体结合分析法或亲和色谱法的免疫技术测定。
在“提高至少一种氧敏性活性药物成分的稳定性”的情况下，应理解，相较于参考物，可经较长时间维持和/或可在对于氧敏性活性药物成分的稳定性较差的条件下维持氧敏性氧敏性活性药物成分(尤其蛋白质)的结构和/或功能完整性，较差条件诸如热、酸性或碱性pH值下或在氧化或还原条件下。
归因于应用如本文中所提及的本发明的方法的氧敏性活性药物成分(诸如蛋白质)的稳定性的提高可通过比较氧敏性活性药物成分(尤其蛋白质)的稳定性来测定，即已通过本发明的方法处理的液体药物产品的样品中的氧敏性活性药物成分(尤其蛋白质)的结构和/或功能完整性，及对照液体药物产品(例如，尚未通过本发明的方法处理的液体药物产品)的样品的氧敏性活性药物成分(尤其蛋白质)的稳定性。成功处理将伴随着经处理样品相对于对照样品中的氧敏性活性药物成分(特别是蛋白质)的稳定性提高。通常，稳定性测定的该比较可在处理之后未来的各种时间点，例如在时程测量中进行。
归功于本发明的方法，在液体药物产品中的氧敏性活性药物成分(尤其蛋白质)的稳定性可显著提高，其引起产品的例如更好储存或运输性能。
提高在液体药物产品中的氧敏性活性药物成分(尤其蛋白质)的稳定性的方法可包含使用如上文所描述和/或如下文进一步描述的脱气装置和/或填充药物产品的装置。
该方法可进一步包含以下步骤：
γ.将经脱气的液体药物产品填充至至少一个容器中。
在本发明的第五方面中，公开一种减少液体药物产品中，尤其容器中的液体药物产品中聚山梨醇酯聚集体形成的形成的方法。该方法包含下文中所公开的步骤。尤其地，所述步骤可以按给定次序进行。另外，不同次序也是可能的。该方法可包含未提及的额外步骤。也可进一步反复地进行方法步骤中的一步或多步。另外，方法步骤中的两者或多于两者可以时间上重叠的方式或同时进行。
该方法包含以下步骤：
X.制备至少一种液体药物产品，所述液体药物产品包含至少一种氧敏性活性药物成分(尤其蛋白质)及至少一种聚山梨醇酯；及
Y.通过使用脱气装置将至少一种气体至少部分地从所述液体药物产品分离掉来对所述液体药物产品进行脱气，该脱气装置包含至少一个膜。
关于本文所使用的大部分术语的可能定义，可参考填充药物产品的装置的公开内容或参考如上文所公开或如下文进一步详细公开的将至少一种药物产品填充至容器的方法。
如本文中所使用的术语“聚山梨醇酯”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。该术语尤其可指代但不限于通常用作乳化剂的一类非离子表面活性剂。聚山梨醇酯通过与脂肪酸酯化衍生自乙氧基化脱水山梨糖醇。聚山梨醇酯通常用于医药或食品制备中。聚山梨醇酯的典型实例包括但不限于聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60及聚山梨醇酯80。
如本文中所使用的术语“聚山梨醇酯聚集体”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。该术语尤其可指代但不限于聚山梨醇酯分子的积聚。这些聚山梨醇酯聚集体可例如发现于储存在室温下的包含聚山梨醇酯的溶液中。
如本文中所使用的术语“减少聚山梨醇酯聚集体形成的形成”为一广义术语且赋予其对本领域普通技术人员而言普通且惯用的含义，且不限于特殊或定制含义。该术语尤其可指代但不限于如下事实：在应用如上文所描述的方法之后，与对照产品相比，由聚山梨醇酯分子形成或包含聚山梨醇酯分子的聚集体的数目应减少和/或在液体药物产品中聚山梨醇酯分子形成或促进包含聚山梨醇酯分子的聚集体的产生的能力将降低。在此情形下，典型对照产品可为尚未通过本发明的方法处理的液体药物产品。
测定聚集体形成的实验技术通常包括光谱方法，诸如光谱学及光散射技术，或尺寸排阻色谱法。
由于应用如本文所提及的本发明方法的聚山梨醇酯聚集体形成的减少的形成可通过比较已通过本发明方法处理的液体药物产品的样品中形成的聚山梨醇酯聚集体的数目与对照液体药物产品(例如未通过本发明方法处理的液体药物产品)样品中形成的聚山梨醇酯聚集体的数目来测定。成功处理将伴随经处理样品中相对于对照样品的聚集体的数目减少。通常，聚山梨醇酯聚集体测定的此比较可在处理之后未来的各种时间点，例如在时程测量中进行。
由于本发明方法，液体药物产品中不利的聚山梨醇酯聚集体的形成可显著增加，其引起例如产品的更好的储存及处理性能以及更好的生物兼容性。
减少液体药物产品中聚山梨醇酯聚集体形成的形成的方法可包含使用如上文所描述和/或如下文进一步描述的脱气装置和/或填充药物产品的装置。
该方法可进一步包含以下步骤：
Z.将经脱气的液体药物产品填充至至少一个容器中。
所提出的方法及装置，特别填充药物产品的装置、将至少一种药物产品填充至容器的方法及提高容器中液体药物产品的填充重量的准确度的方法，提供优于类似类别的已知方法及装置的大量优势。
特别地，所提出的方法及装置可降低溶解于液体药物产品中或由液体药物产品包含的气体的量。所提出的方法及装置可因此减少或抑制药物产品中尤其填充于容器中的药物产品中的气泡的存在、形成或凝核。容器中的药物产品所包含的气泡可错误地鉴别为颗粒，例如通过在用液体药物产品填充容器之后的容器的光学检查。此可引起将经填充的容器错误识别为有缺陷，例如通过完全或部分自动化的检查机器，且可因此引起将经填充的容器错误识别为不良品。所提出的方法及装置可减少经填充的容器错误识别为归因于气泡的存在的不良品，且可通过将至少一种气体至少部分地从液体药物产品分离掉来提高产率。另外，所提出的方法及装置可降低用于鉴别填充有药物产品的容器所必需的步骤或测量的需求、费用和/或成本，其中将所述容器错误地分离出。因此，所提出的方法及装置可借助于移除减少可在目视检查期间误认为颗粒的气泡来增加填充有液体药物产品的容器的产率。
另外，所提出的方法及装置可比已知方法及装置耗时更少，这是因为所提出的方法及装置可连续地，诸如以线内(in-line)方式进行，作为将液体药物产品填充至容器中的一部分且不作为如现有技术中已知的类似种类的方法及装置常见的单独步骤。此外，提出的方法及装置可使得一个或若干步骤为不必要的，诸如填充有药物产品的临时储存的容器，其尤其可在可进行光学检查之前专门耗费数小时或甚至数天。因此，所提出的方法及装置可减少将液体药物产品填充至容器中的过程中涉及的成本、时间和/或工作量。因此，可提高将液体药物产品填充至容器中的效率。
此外，与现有技术中已知的类似种类的方法及装置相比，所提出的方法及装置可更有效地从液体药物产品分离掉至少一种气体。特别地，在使用所提出的装置之后或在进行所提出的方法之后，所提出的方法及装置可完全或部分地防止至少一种气体重新输入或排出至液体药物产品中，这是因为在将药物产品填充至容器中之前，可直接将气体从液体药物产品分离。特别地，可避免液体药物产品与气体(例如气态氮)重新接触。
此外，使得将至少一种气体至少部分地从液体药物产品分离掉可对药物产品的浓度，尤其对液体药物产品的一或数种活性组分的浓度无影响成为可能的。或者，将至少一种气体至少部分地从液体药物产品分离掉可对药物产品的浓度，尤其对液体药物产品的一或数种活性组分的浓度具有可忽略的影响。此外，脱气装置可仅包含经批准(特别经美国食品及药物管理局批准)用于制造药物产品的材料为有可能的。
另外，相比于现有技术中已知的类似种类的方法及装置，所提出的将至少一种液体药物产品填充至容器的方法、所提出的提高容器中液体药物产品的填充重量的准确度的方法和/或所提出的提高容器中液体药物产品的填充重量的准确度的填充药物产品的装置为有可能的。证据可例如见于在表3中所显示的实验数据。相较于类似种类的常规方法及装置，提高的准确度可特别归因于将至少一种气体至少部分地从液体药物产品分离掉，因为例如以气泡形式存在的气体可例如减少包含于给定体积中的液体药物产品部分。
此外，使得以下是可能得：所提出的方法及装置可有助于液体药物产品尤其液体药物产品的至少一种活性组分的稳定性，特别通过将至少一种气体至少部分地从液体药物产品分离掉来实现。此可归因于如下事实：微泡的存在可诱导或支持分子聚集体的形成，所述分子尤其充当药物产品的活性组分的分子，诸如蛋白质、蛋白质片段、抗体及抗体片段，如例如由Giannos及同事所提出(Giannos SA,Kraft ER,Zhao ZY,Merkley KH,Cai J.“Formulation Stabilization and Disaggregation of Bevacizumab,Ranibizumab andAflibercept in Dilute Solutions.”Pharm Res.2018年2月28日；35(4):78.doi:10.1007/s11095-018-2368-7)。对液体药物产品的稳定性(尤其对液体药物产品的至少一种活性组分，特别对蛋白质)的另一帮助可归因于以下事实：对液体药物产品进行脱气可避免或至少减少聚山梨醇酯的聚集体的形成，聚山梨醇酯的聚集体可存在于液体药物产品中。
此外，所提出的方法及装置可减少用液体药物产品(尤其用经脱气的液体药物产品)填充多个容器(诸如一批或许多)所需的时间跨度，或将一定体积经脱气的药物产品填充至容器中所需的时间跨度。此可归因于以下事实：所提出的方法及装置可致使冗长的脱气步骤(特别无法以线内方式进行但必须作为除了填充过程以外进行的独立的、非连续步骤进行的脱气步骤)变得多余。因此，所提出的方法及装置可能比现有技术中已知的类似种类的方法及装置耗时更少。
概述且不排除其他可能实施方案，可设想以下实施方案：
实施方案1：一种用于将至少一种药物产品填充至容器中的填充药物产品的装置，其包含：
a)至少一个药物产品制备装置，所述药物产品制备装置被配置以用于制备液体药物产品；
b)至少一个填充站，其用于将所述液体药物产品填充至所述容器中，所述填充站流体耦接至所述药物产品制备装置；及
c)至少一个脱气装置，该脱气装置流体插入于所述药物产品制备装置与所述填充站之间，且该脱气装置包含至少一个膜，其用于将至少一种气体至少部分地从所述液体药物产品分离掉。
实施方案2：根据前述实施方案的填充药物产品的装置，其中膜的厚度为25μm至200μm，优选25μm至100μm，更优选40μm至70μm，最优选55μm。
实施方案3：根据前述实施方案中任一项的填充药物产品的装置，其中所述脱气装置被配置以用于在膜上施加压力差，其中所述液体药物产品与膜在第一侧上接触，且其中该膜的相对第二侧暴露于比第一侧低的压力下。
实施方案4：根据前述实施方案的填充药物产品的装置，其中膜上的压力差为0.1巴至3.0巴，优选0.6巴至1.0巴，更优选0.8巴。
实施方案5：根据前两项实施方案中任一项的填充药物产品的装置，其中所述脱气装置包含用于向第二侧施加真空的真空源或真空端口中的至少一种。
实施方案6：根据前述实施方案中任一项的填充药物产品的装置，其中所述脱气装置中的所述药物产品具有0.1巴至3.0巴，优选0.6巴至1.0巴，更优选0.8巴的绝对压力。
实施方案7：根据前述实施方案中任一项的填充药物产品的装置，其中所述脱气装置包含至少一个中空纤维膜模块，其包含多根中空纤维，其中所述中空纤维至少部分地由该膜形成。
实施方案8：根据前述实施方案的填充药物产品的装置，其中所述中空纤维形成纤维束。
实施方案9：根据前述实施方案的填充药物产品的装置，其中所述纤维束在两个末端处嵌入于密封件中。
实施方案10：根据前两项实施方案中任一项的填充药物产品的装置，其中所述纤维束的末端连接至连接端口。
实施方案11：根据前四项实施方案中任一项的填充药物产品的装置，其中所述中空纤维膜模块包含至少一个外壳，该外壳具有安置于其中的中空纤维。
实施方案12:根据前述实施方案的填充药物产品的装置，其中所述中空纤维膜模块包含连接至中空纤维的第一末端的至少一个纤维入口端口；连接至中空纤维的第二末端的至少一个纤维出口端口；和至少一个外壳入口端口及至少一个外壳出口端口，该外壳入口端口及该外壳出口端口两者连接至在所述中空纤维与该外壳的壁之间的外壳内部的至少一个内部空间。
实施方案13：根据前述实施方案的填充药物产品的装置，其中所述中空纤维膜模块以选自以下的方式流体插入于所述药物产品制备装置与所述填充站之间：
i)所述纤维入口端口直接或间接地流体连接至所述药物产品制备装置，且所述纤维出口端口直接或间接地流体连接至所述填充站；或
ii)所述外壳入口端口直接地或间接地流体连接至所述药物产品制备装置，且所述外壳出口端口直接地或间接地流体连接至所述填充站。
实施方案14：根据前述实施方案的填充药物产品的装置，其中选择选项i)，其中所述外壳入口端口及所述外壳出口端口中的一者或两者连接至抽吸装置，尤其用于将真空施加至内部空间。
实施方案15：根据前两项实施方案中任一者的填充药物产品的装置，其中选择选项ii)，其中所述纤维入口端口及所述纤维出口端口中的一者或两者连接至抽吸装置，尤其用于将真空施加至中空纤维的内部。
实施方案16：根据前述实施方案中任一项的填充药物产品的装置，其中该膜包含选自以下的至少一种材料：聚二甲基硅氧烷(PDMS)、乙酸纤维素(CA)、聚砜(PS)、聚醚砜(PES)、聚丙烯腈(PAN)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、聚氯乙烯(PVC)、聚四氟乙烯(PTFE)及聚硅氧烷，优选该膜包含聚硅氧烷。
实施方案17：根据前述实施方案中任一项的填充药物产品的装置，其中所述脱气装置具有连接至所述药物产品制备装置的至少一个入口端口，及连接至所述填充站的至少一个出口端口。
实施方案18：根据前述实施方案中任一项的填充药物产品的装置，其中所述脱气装置以线内方式插入于所述药物产品制备装置与所述填充站之间。
实施方案19：根据前述实施方案中任一项的填充药物产品的装置，其进一步包含至少一个线内过滤装置，该线内过滤装置流体插入于所述药物产品制备装置与所述填充站之间。
实施方案20：根据前述实施方案的填充药物产品的装置，其中该线内过滤装置包含无菌过滤器及任选的用于降低生物负荷的预滤器。
实施方案21：根据前述实施方案中任一项的填充药物产品的装置，其中所述脱气装置是至少部分可杀菌的。
实施方案22：根据前述实施方案中任一项的填充药物产品的装置，其进一步包含至少一个被配置以用于将所述药物产品从所述药物产品制备装置转移至所述填充站的转移系统，其中该转移系统具有以下中的至少一种：气体供应器、泵。
实施方案23：根据前述实施方案的填充药物产品的装置，其中用于将药物产品从药物产品制备装置转移至填充站的压力为0.8巴至1.0巴。
实施方案24：根据前述实施方案中任一项的填充药物产品的装置，其中所述填充站进一步包含在填充所述液体药物产品之后用于光学检查所述容器的至少一个检查装置。
实施方案25：根据前述实施方案的填充药物产品的装置，其中所述填充站进一步包含至少一个选择装置，该选择装置具有至少一个用于自动识别有缺陷的容器及用于自动移除有缺陷的容器的控制器。
实施方案26：根据前两项实施方案中任一项的填充药物产品的装置，其中所述检查装置包含至少一个摄影机及至少一个影像识别装置。
实施方案27：根据前述实施方案中任一项的填充药物产品的装置，其中所述填充站进一步包含至少一个用于通过以下各者中的至少一者封闭容器的封闭站：塞子；盖，特别是
密封件。
实施方案28：根据前述实施方案的填充药物产品的装置，其中所述封闭站进一步包含至少一个用于固定以下各者中的至少一者的压接站：塞子；盖，特别是
密封件；例如通过压接。
实施方案29：根据前述实施方案中任一项的填充药物产品的装置，其中所述药物产品制备装置被配置以用于自至少两种组分制备液体药物产品。
实施方案30：根据前述实施方案中任一项的填充药物产品的装置，其中所述药物产品制备装置包含至少一个用于混合药物产品的至少两种组分的混合器皿。
实施方案31：根据前述实施方案的填充药物产品的装置，其中该混合器皿包含至少一个用于搅拌药物产品的搅拌装置。
实施方案32：根据前述实施方案中任一项的填充药物产品的装置，其中所述药物产品制备装置包含以下中的至少一种：储存器皿、传输器皿；其中该储存器皿和/或传输器皿流体连接至所述填充站。
实施方案33：根据前述实施方案的填充药物产品的装置，其中所述储存器皿包含至少一个用于冷却或加热药物产品中的一或两者的调温装置。
实施方案34：根据前两项实施方案中任一项的填充药物产品的装置，其中所述储存器皿包含至少一个气体供应器，其用于将至少一种遮蔽气体供应至储存器皿中且用于将药物产品储存在遮蔽气体下。
实施方案35：根据前述实施方案的填充药物产品的装置，其中所述气体供应器包含至少一个氮气供应器。
实施方案36：根据前述技术方案中任一项的填充药物产品的装置，其中所述药物产品的粘度为0.2mPa s至30mPa s，优选1mPa s至20mPa s，更优选1mPa s至5mPa s，最优选1mPa s至1.5mPa s。
实施方案37：根据前述实施方案中任一项的填充药物产品的装置，其中至少一个膜具有用于与药物产品接触的接触区域，其中该接触区域的大小为10cm2至5m2，优选地0.5m2至1.5m2，更优选地，接触区域的大小为1m2。
实施方案38：根据前述技术方案中任一项的填充药物产品的装置，其中该填充药物产品的装置被配置以5L/h至150L/h，优选60L/h至100L/h的速率，更优选70L/h至90L/h的速率引导所述药物产品通过所述脱气装置。
实施方案39：根据前述实施方案中任一项的填充药物产品的装置，其中所述药物产品具有0℃至25℃的温度。
实施方案40：根据前述实施方案中任一项的填充药物产品的装置，其中该填充药物产品的装置进一步包含具有至少一个第一耦接出入口及至少一个第二耦接出入口的耦接弓，其中所述脱气装置可经由该第一耦接出入口直接地或间接地流体连接至所述药物产品制备装置，其中所述脱气装置可经由该第二耦接出入口直接地或间接地流体连接至所述填充站。
实施方案41：根据前述实施方案的填充药物产品的装置，其中所述耦接弓进一步包含至少一个用于安装所述脱气装置的固持器。
实施方案42：一种将至少一种药物产品填充至容器的方法，其包含：
A)提供至少一个填充药物产品的装置，其被配置以用于将至少一种液体药物产品填充至容器中，其中提供填充药物产品的装置包含：
·提供至少一个药物产品制备装置，所述药物产品制备装置被配置以用于制备液体药物产品；
·提供至少一个填充站，其用于将液体药物产品填充至所述容器中，所述填充站流体耦接至所述药物产品制备装置；
·提供至少一个脱气装置，其流体插入于所述药物产品制备装置与所述填充站之间，且所述脱气装置包含至少一个膜，该膜用于将至少一种气体从所述液体药物产品分离掉；
B)将所述药物产品从所述药物产品制备装置引导至所述填充站，其中所述药物产品在通过所述脱气装置之后至少被部分脱气；及
C)借助于所述填充站将至少被部分脱气的药物产品填充至容器中。
实施方案43：根据前述实施方案的方法，步骤B)进一步包含：
·使用脱气装置在膜上施加压力差，其中液体药物产品在第一侧上与膜接触且其中该膜的相对第二侧暴露于比第一侧低的压力下。
实施方案44：根据前述实施方案的方法，其中所述脱气装置被配置用于通过包含用于将真空施加至第二侧的真空源或真空端口中的至少一种而在膜上施加压力差。
实施方案45：根据前述方法实施方案中任一项的方法，其中所述脱气装置包含至少一个中空纤维膜模块，其包含多根中空纤维，其中所述中空纤维至少部分地由所述膜形成。
实施方案46：根据前述方法实施方案的方法，其中所述中空纤维形成纤维束。
实施方案47：根据前述方法实施方案中任一项的方法，步骤B)进一步包含：
·通过至少部分地使用输送气体流，将所述药物产品从所述药物产品制备装置引导至所述填充站。
实施方案48：根据前述实施方案的方法，其中输送气体为氮气。
实施方案49：根据前述方法实施方案中任一项的方法，其中使用根据前述关于填充药物产品的装置的技术方案中任一项的填充药物产品的装置。
实施方案50：根据前述方法实施方案中任一项的方法，其中所述容器中的液体药物产品的填充重量的准确度被提高。
实施方案51：根据前述方法实施方案中任一项的方法，其中至少一种在液体药物产品中的氧敏性活性药物成分的稳定性被提高。
实施方案52：根据前述方法技术方案中任一项的方法，其中所述液体药物产品中的聚山梨醇酯聚集体形成被减少。
实施方案53：一种提高容器中液体药物产品的填充重量的准确度的方法，该方法包含：
I.制备至少一种液体药物产品；
II.通过使用脱气装置将至少一种气体至少部分地从所述液体药物产品分离掉来对所述液体药物产品进行脱气，所述脱气装置包含至少一个膜；
III.将经脱气的液体药物产品填充至容器中。
实施方案54：根据前述实施方案的方法，其中该方法包含使用如前述涉及填充药物产品的装置的实施方案中的任一项中所描述的脱气装置。
实施方案55：根据前两项实施方案中任一项的方法，其中该方法包含使用如前述涉及填充药物产品的装置的实施方案中的任一项中所描述的填充药物产品的装置。
实施方案56：一种提高至少一种在液体药物产品(尤其容器中的液体药物产品)中的氧敏性活性药物成分尤其蛋白质的稳定性的方法，该方法包含：
α.制备至少一种液体药物产品，所述液体药物产品包含至少一种氧敏性活性药物成分特别是蛋白质；及
β.通过使用脱气装置将至少一种气体至少部分地从所述液体药物产品分离掉来对所述液体药物产品进行脱气，所述脱气装置包含至少一个膜。
实施方案57：根据前述实施方案的方法，其中该方法包含使用如前述涉及填充药物产品的装置的实施方案中的任一项中所描述的脱气装置。
实施方案58：根据前两项实施方案中任一项的方法，其中该方法包含使用根据前述涉及填充药物产品的装置的实施方案中任一项的填充药物产品的装置。
实施方案59：根据前述三项实施方案中任一项的方法，其进一步包含：
γ.将经脱气的液体药物产品填充至至少一个容器中。
实施方案60：一种减少液体药物产品尤其容器中的液体药物产品中的聚山梨醇酯聚集体形成的方法，该方法包含：
X.制备至少一种液体药物产品，所述液体药物产品包含至少一种氧敏性活性药物成分(特别是蛋白质)及至少一种聚山梨醇酯；及
Y.通过使用脱气装置将至少一种气体至少部分地从所述液体药物产品分离掉来对所述液体药物产品进行脱气，所述脱气装置包含至少一个膜。
实施方案61：根据前述实施方案的方法，其中该方法包含使用如前述涉及填充药物产品的装置的实施方案中的任一项中所描述的脱气装置。
实施方案62：根据前述两项实施方案中任一项的方法，其中该方法包含使用根据前述涉及填充药物产品的装置的实施方案中任一项的填充药物产品的装置。
实施方案63：根据前述三项实施方案中任一项的方法，其进一步包含：
Z.将经脱气的液体药物产品填充至至少一个容器中。
附图简述
其他任选的特征及实施方案将更详细地公开于随后的实施方案描述中，优选地结合从属权利要求。其中，如技术人员将认识到，可以独立方式以及以任何任意可行的组合实现各别任选的特征。本发明的范围不受优选实施方案限制。实施方案示意性地描绘于附图中。其中，附图中的相同参考数字指相同或功能上类似的组件。
在附图中：
图1A及图1B展示包含耦接弓(1A)及插入至耦接弓的固持器中的脱气装置(1B)的填充药物产品的装置的截面视图；
图2A及图2B展示脱气装置(2A)的分解视图及由脱气装置包含的纤维束的中空纤维的详细视图；
图3展示脱气装置的另一视图；
图4展示用于测试通过脱气装置将氧气从液体药物产品分离掉的功能的实验设置；
图5A、图5B、图5C及图5D展示测量图，其说明对于药物产品的不同流动速率随时间变化的药物产品中的氧气含量(5A、5B及5C)且说明随药物产品的流动速率变化的氧气分离效率(5D)；
图6展示将药物产品填充至容器的方法；
图7展示提高容器中液体药物产品的填充重量的准确度的方法；
图8展示提高液体药物产品中氧敏性活性药物成分的稳定性的方法；及
图9展示减少液体药物产品中的聚山梨醇酯聚集体形成的方法。
实施方案的详细描述
图1A展示被配置用于将至少一种液体药物产品填充至容器中的填充药物产品的装置110的截面视图。填充药物产品的装置110包含至少一个药物产品制备装置112，所述药物产品制备装置112被配置以用于制备液体药物产品。如图1A中所亦描绘，填充药物产品的装置110进一步包含至少一个填充站114，其用于将液体药物产品填充至容器中，所述填充站114流体耦接至药物产品制备装置112。如图1A中进一步说明，填充药物产品的114装置进一步包含至少一个脱气装置116，所述脱气装置116流体插入于药物产品制备装置112与填充站114之间。脱气装置116包含用于将至少一种气体至少部分地从液体药物产品分离掉的至少一个膜118。如图1A中亦所示，填充药物产品的110装置可进一步包含耦接弓120，其具有至少一个第一耦接出入口122及至少一个第二耦接出入口124，其中脱气装置116可经由第一耦接出入口122流体连接至药物产品制备装置112，其中脱气装置116可经由第二耦接出入口124流体连接至填充站114。
图1B展示耦接弓120的详细视图。如可见，脱气装置可通过第一柔性管126流体连接至第一耦接出入口122，且脱气装置可通过第二柔性管128流体连接至第二耦接出入口124。因此，脱气装置116可间接地流体耦接至药物产品制备装置112及填充站114，其中可至少通过第一耦接出入口122及第一柔性管126建立与药物产品制备装置112的间接流体连接，且可至少通过第二耦接出入口124及第二柔性管128建立与填充站114的间接流体连接。耦接弓120可进一步包含用于安装脱气装置116的至少一个固持器130。另外或替代地，填充药物产品的装置110，尤其药物产品制备装置112和/或填充站114可包含用于安装脱气装置116的固持器130(图中未示出)。特别地，固持器130可被配置以可移除地接收脱气装置116，例如如图1B中所示。特别地，脱气装置可为或可包含如购自MedArray Inc.,Ann Arbor,MI48108,U.S.A.的
聚硅氧烷膜模块，诸如中空纤维膜模块PDMSXA-2500和/或中空纤维膜模块PSMSXA-1.0。
图2A展示脱气装置116的分解视图。脱气装置116包含用于从液体药物产品分离掉气体的至少一个膜118。尤其地，膜可包含选自以下的至少一种材料：聚二甲基硅氧烷(PDMS)、乙酸纤维素(CA)、聚砜(PS)、聚醚砜(PES)、聚丙烯腈(PAN)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、聚氯乙烯(PVC)、聚四氟乙烯(PTFE)及聚硅氧烷，优选地，膜包含聚硅氧烷。具体地，膜的厚度可为25μm至100μm，优选为40μm至70μm，更优选为55μm。如图2A中所描绘，脱气装置116尤其可包含至少一个中空纤维膜模块132，所述中空纤维膜模块132包含多根中空纤维134，其中中空纤维134至少部分地由膜118形成。尤其地，中空纤维134可具有内径及外径，其中内径可具有50μm至800μm，优选150μm至250μm，更优选190μm的值，且其中外径可具有75μm至900μm，优选150μm至450μm，更优选300μm的值。特别地，膜的厚度可为55μm，中空纤维134的内径可为190μm且中空纤维134的外径可为300μm。中空纤维134可至少部分地界定或包含内部空间或内腔135。特别地，中空纤维134的内部空间或内腔135也可称作中空纤维134的内部。此外，中空纤维膜模块132的多根中空纤维134可包含30根中空纤维134至30000根中空纤维134。特别地，中空纤维膜模块132的中空纤维134的数目可取决于中空纤维膜模块132的大小，特别取决于总膜118面积，亦即取决于中空纤维膜模块132中的所有中空纤维134的膜118面积的总和，和/或取决于中空纤维膜模块132的截面积，其中截面积可垂直于中空纤维膜模块132的主要延伸方向，特别垂直于长度。
作为一实例，每单位膜118面积的纤维计数可在1.0至4.0根纤维/cm2，例如1至3根纤维/cm2，优选1至1.5根纤维/cm2，更优选1.26至1.42根纤维/cm2范围内。另外或替代地，每截面积单位的中空纤维膜模块132的中空纤维1324的数目，尤其纤维计数，可为20cm-2至800cm-2，诸如40cm-2至500cm-2，例如42cm-2至483cm-2。
特别地，每截面积单位的中空纤维膜模块132的中空纤维134的数目可为20cm-2至800cm-2，优选为40cm-2至570cm-2。
此外，中空纤维134的长度可为10cm至16cm，优选10cm至15cm，更优选10cm至12cm。此外，中空纤维膜模块132的长度可为10cm至16cm，优选为10cm至16cm，更优选为11cm至15cm，最优选为14cm。图2A进一步说明中空纤维134可尤其形成纤维束136。特别地，纤维束136可在两个末端处嵌入于密封件138中。另外，如图2A中所说明，纤维束136的末端可连接至连接端口140。中空纤维膜模块132可进一步包含至少一个外壳142，所述外壳142具有安置于其中的中空纤维134。此外，所述中空纤维膜模块132可包含连接至中空纤维的第一末端的至少一个纤维入口端口；连接至中空纤维的第二末端的至少一个纤维出口端口；及至少一个外壳入口端口及至少一个外壳出口端口，所述外壳入口端口及所述外壳出口端口两者连接至在所述中空纤维与所述外壳的壁之间的外壳内部的至少一个内部空间。
流体，特别是气体或液体，可经由纤维入口端口引入至纤维中。具体地，在流体为气体的情况下，纤维入口端口也可用作纤维出口端口。因此，如下文进一步描述，真空可通过将纤维入口端口及纤维出口端口中的一或两者连接至抽吸装置而施加至中空纤维的内部。
流体，特别是气体或液体，可经由纤维入口端口引入至外壳的内部空间中。具体地，在流体为气体的情况下，外壳入口端口也可用作外壳出口端口。因此，如下文进一步描述，可通过将外壳入口端口及外壳出口端口中的一或两者连接至抽吸装置而将真空施加至内部空间。
可经由外壳出口端口自外壳的内部空间输出外壳的内部空间中所含的流体，特别是气体或液体。
图2B说明脱气装置116所含的纤维束136的中空纤维134的详细视图。特别地，脱气装置116可被配置以用于在膜118上施加压力差，其中液体药物产品在第一侧144上与膜接触且其中膜118的相对第二侧146暴露于比该第一侧144低的压力下。因此，压力差可为第一侧144上的压力大小与第二侧146上的压力大小之间的差。尤其地，膜118上的压力差可为0.1巴至3.0巴，优选0.6巴至1.0巴，更优选0.8巴。此外，脱气装置116可包含用于将真空施加至第二侧146的真空源(图中未示出)或真空端口148中的至少一种。尤其地，真空源可包含至少一个泵。特别地，施加至第二侧146的真空的绝对值可为0.010巴至0.900巴，优选0.010巴至0.020巴，更优选0.015巴。在图2B中，实线箭头说明液体药物产品的移动方向，其可经由纤维入口端口150进入脱气装置116，以被引导穿过中空纤维134用于至少部分脱气。亦如实线箭头所指示，至少部分脱气的液体药物产品可随后经由纤维出口端口152离开中空纤维膜模块132。因此，连接至纤维束136的一个末端的连接端口140可应用为纤维入口端口150，且在纤维束136的另一末端处的连接端口140可应用为纤维出口端口152。另外，纤维入口端口150可连接至药物产品制备装置且纤维出口端口可连接至填充站(图2B中未示出)。虚线箭头说明至少一种气体的移动方向，所述气体借助于脱气装置116从液体药物产品分离掉。尤其地，在脱气装置116中，药物产品的绝对压力可为0.1巴至3.0巴，优选0.6巴至1.0巴，更优选0.8巴。此外，中空纤维膜模块132可包含至少一个外壳入口端口及至少一个外壳出口端口，所述外壳入口端口及所述外壳出口端口两者连接至中空纤维134与外壳142的壁156之间的外壳142内部的至少一个内部空间154。
图3说明脱气装置116的另一视图。脱气装置116流体插入于药物产品制备装置112与填充站114之间。尤其地，中空纤维膜模块132可以选自以下的方式流体插入于药物产品制备装置112与填充站114之间：
i)纤维入口端口150可直接地或间接地流体连接至药物产品制备装置112，且纤维出口端口152可直接地或间接地流体连接至填充站114；或
ii)外壳入口端口可直接或间接流体连接至药物产品制备装置，且外壳出口端口可直接地或间接地流体连接至填充站(图中未示出)。
图3展示特别关注的脱气装置116的选项i)的截面视图。如图3及图2B中所说明，连接至纤维束136的一个末端的连接端口140可应用为纤维入口端口150，且在纤维束136的另一末端处的连接端口140可应用为纤维出口端口152。同样地，虚线箭头说明至少一种气体的移动方向，所述气体借助于脱气装置116从液体药物产品分离掉。在如图3中所描绘的情况下，液体药物产品可流经中空纤维134的内腔135且从液体药物产品分离掉的气体可经由真空端口148丢弃。若选择选项ii)(图中未示出)，则液体药物产品可流经外壳142的内部空间154。因此，在选项ii)的情况下，如图3中所展示的真空端口148可分别用作外壳入口端口及外壳出口端口，且连接端口140可用作真空端口148。另一开口157可在选项i)及选项ii)两者中保持封闭。
图4展示用于测试通过脱气装置116将作为例示性气体的氧气从液体药物产品分离掉的功能的实验设置158。实验设置158包含脱气装置116，其流体插入于液体药物产品的储集器160与收集盛器162之间。氮气通过至少一个氮气供应管163引导至储集器，以产生将药物产品经由至少一个递送管164递送至脱气装置116所需的压力。氮气供应管163中的氮气的压力可通过减压器165加以调节。流量计166测定通过递送管164的药物产品的每时间单位的体积流量。压力传输器168监测递送管164中的压力。脱气装置116经由至少一个接收管170进一步连接至收集盛器162，该至少一个接收管170将至少部分脱气的药物产品引导至盛器162。连接至测氧计173的氧气传感器172测定接收管170中至少部分脱气的液体药物产品的氧含量。借助于至少一个真空泵174结合至少一个蠕动泵176施加真空，使得膜118的第二侧146暴露于比膜118的第一侧144低的压力下。实验设置158进一步包含真空控制器178、真空储集器180及电源供应器182。实验设置158可包含图4中可能没有示出和/或可能没有提及或描述的其他组件。
其他实验设置158(在附图中未示出)用于研究和/或评估填充药物产品的装置的其他方面。特别地，可例如通过使用可截获所收集的水的冷阱来研究脱气装置对液体药物产品的至少一种活性组分的浓度的影响。
图5A、图5B及图5C展示在左侧x轴上标绘液体药物产品的以百分比为单位的氧含量184随以秒为单位的时间186变化的测量图。其中氧含量的起始值任意地设定为100％。施加真空的时间点通过竖直线划定。右侧处的x轴指示以mg/L为单位的氧含量188。图5A、图5B及图5C均指实验装置，伴随将100毫巴的真空施加至膜118的第二侧及10L/h(5A)、20L/h(5B)及40L/h(5C)的不同流动速率。图5A、图5B及图5C中的测量图展示针对所有流动速率，液体药物产品所含的氧含量随时间而降低。图5D说明氧分离效率190随药物产品的以L/h为单位的体积流量的变化，其展示视体积流量呈约80％至90％的氧分离效率。
在本发明的第二方面中，公开一种将至少一种药物产品填充至容器的方法。该方法包含下文中所公开的步骤。所述步骤尤其可以按给定次序进行。另外，不同次序也是可能的。该方法可包含未提及的额外步骤。也可进一步反复地进行方法步骤中的一步或多步。另外，方法步骤中的两者或多于两者可以时间上重叠的方式或同时进行。
如图6中所说明，该方法在第一步骤A)(方法步骤194)中包含提供被配置以用于将至少一种药物产品填充至容器中的至少一个填充药物产品的装置110，其中提供填充药物产品的装置至少包含以下子步骤：提供至少一个药物产品制备装置112，所述药物产品制备装置112被配置以用于制备液体药物产品(子步骤196)；提供用于将液体药物产品填充至容器中的至少一个填充站114，所述填充站流体耦接至药物产品制备装置112(子步骤198)；及提供至少一个脱气装置116，该至少一个脱气装置流体插入于药物产品制备装置112与填充站114之间，且所述脱气装置116包含用于将至少一种气体从液体药物产品分离掉的至少一个膜118(子步骤200)。该方法在第二步骤B(方法步骤202)中进一步包含将药物产品从药物产品制备装置112引导至填充站114，其中在通过脱气装置116之后，药物产品至少被部分脱气。该方法在第三步骤C)(方法步骤204)中进一步包含借助于填充站114将至少部分脱气的药物产品填充至容器中。
该方法可包含其他步骤，所述步骤并未展示于图中。特别地，该方法的步骤B)(方法步骤202)可进一步包含使用脱气装置在膜118上施加压力差，其中液体药物产品在第一侧144上与膜接触，且其中膜118的相对第二侧146暴露于比第一侧144低的压力下。特别地，步骤A)中所提供的脱气装置116可被配置用于通过包含用于将真空施加至第二侧146的真空源或真空端口148中的至少一种而在膜118上施加压力差。脱气装置116可进一步包含至少一个中空纤维膜模块132，其包含多根中空纤维134，其中所述中空纤维134至少部分地由膜118形成。中空纤维134可形成纤维束136。另外，步骤B)尤其可包含通过至少部分地使用输送气体流和/或泵将药物产品自药物产品制备装置112引导至填充站114。具体地，输送气体可为氮气。此外，如步骤A)(方法步骤194)中所提供的填充药物产品的装置110尤其可为如上文所描述或如下文进一步描述的填充药物产品的装置110。另外，其他实施方案也是可行的。
在本发明的第三方面中，公开一种提高容器中液体药物产品的填充重量的准确度的方法。该方法包含下文中所公开的步骤。所述步骤尤其可以按给定次序进行。另外，不同次序也是可能的。该方法可包含未提及的额外步骤。也可进一步反复地进行方法步骤中的一步或多步。另外，方法步骤中的两者或多于两者可以时间上重叠的方式或同时进行。
如图7中所说明，该方法在第一步骤I.(方法步骤205)中包含制备至少一种液体药物产品。该方法在第二步骤II.(方法步骤206)中进一步包含通过使用脱气装置116将至少一种气体至少部分地从液体药物产品分离掉来对液体药物产品进行脱气，所述脱气装置116包含至少一个膜118。该方法在第三步骤(方法步骤207)中进一步包含将脱气的液体药物产品填充至容器中。
在本发明的第四方面中，公开一种提高液体药物产品尤其容器中的液体药物产品中氧敏性活性药物成分(诸如蛋白质)的稳定性的方法。该方法包含下文中所公开的步骤。尤其地，所述步骤可以按给定次序进行。另外，不同次序也是可能的。该方法可包含未提及的额外步骤。也可进一步反复地进行方法步骤中的一步或多步。另外，方法步骤中的两者或多于两者可以时间上重叠的方式或同时进行。
如图8中所说明，所述方法在第一步骤α(方法步骤208)中包含制备至少一种液体药物产品，所述液体药物产品包含至少一种氧敏性活性药物成分，诸如蛋白质。该方法在第二步骤β(方法步骤210)中进一步包含通过使用脱气装置将至少一种气体至少部分地从液体药物产品分离掉来对液体药物产品进行脱气，所述脱气装置包含至少一个膜。该方法在第三步骤(方法步骤212)中可进一步包含将脱气的液体药物产品填充至至少一个容器中。该方法尤其可包含使用如上文所描述或如下文进一步描述的脱气装置。此外，方法可特别包含使用如上文所描述或如下文进一步描述的填充药物产品的装置。
在本发明的第五方面中，描述一种减少液体药物产品尤其容器中的液体药物产品中聚山梨醇酯聚集体形成的形成的方法。该方法包含下文中所公开的步骤。尤其地，所述步骤可以按给定次序进行。另外，不同次序也是可能的。该方法可包含未提及的额外步骤。也可进一步反复地进行方法步骤中的一步或多步。另外，方法步骤中的两者或多于两者可以时间上重叠的方式或同时进行。
如图9中所说明，该方法在第一步骤(方法步骤214)中包含制备至少一种液体药物产品，所述液体药物产品包含至少一种氧敏性活性药物成分诸如蛋白质，及至少一种聚山梨醇酯。该方法在第二步骤(方法步骤216)中进一步包含通过使用脱气装置将至少一种气体至少部分地从液体药物产品分离掉来对液体药物产品进行脱气，所述脱气装置包含至少一个膜。该方法在第三步骤(方法步骤218)中可进一步包含将经脱气的液体药物产品填充至至少一个容器中。该方法可尤其包含使用如上文所描述或如下文进一步描述的脱气装置。此外，该方法特别可包含使用如上文所描述或如下文进一步描述的填充药物产品的装置。
符号列表
110 填充药物产品的装置
112 药物产品制备装置
114 填充站
116 脱气装置
118 膜
120 耦接弓
122 第一耦接出入口
124 第二耦接出入口
126 第一柔性管
128 第二柔性管
130 固持器
132 中空纤维膜模块
134 中空纤维
135 内腔
136 纤维束
138 密封件
140 连接端口
142 外壳
144 膜的第一侧
146 膜的第二侧
148 真空端口
150 纤维入口端口
152 纤维出口端口
154 内部空间
156 壁
157 另一开口
158 实验设置
160 储集器
162 收集盛器
163 氮气供应管
164 递送管
165 减压器
166 流量计
168 压力传输器
170 接收管
172 氧气传感器
173 测氧计
174 真空泵
176 蠕动泵
178 真空控制器
180 真空储集器
182 电源供应器
184 以百分比为单位的氧含量
186 以秒为单位的时间
188 以mg/L为单位的氧含量
190 氧分离效率
192 以L/h为单位的体积流量
194 提供至少一个填充药物产品的装置，其被配置以用于将至少一种液体药物产品填充至容器中
196 提供至少一个药物产品制备装置，其被配置以用于制备液体药物产品
198 提供至少一个填充站，其用于将液体药物产品填充至容器中，所述填充站流体耦接至药物产品制备装置
200 提供至少一个脱气装置，其流体插入于药物产品制备装置与填充站之间，且脱气装置包含至少一个膜，该膜用于将至少一种气体从液体药物产品分离掉
202 将药物产品自药物产品制备装置引导至填充站，其中所述药物产品在通过脱气装置之后至少被部分脱气
204 借助于填充站将至少部分脱气的药物产品填充至容器中
205 制备至少一种液体药物产品
206 通过使用脱气装置将至少一种气体至少部分地从液体药物产品分离掉来对液体药物产品进行脱气，所述脱气装置包含至少一个膜
207 将经脱气的液体药物产品填充至容器中
208 制备至少一种液体药物产品，所述液体药物产品包含至少一种氧敏性活性药物成分
210 通过使用脱气装置将至少一种气体至少部分地从液体药物产品分离掉来对液体药物产品进行脱气，所述脱气装置包含至少一个膜。
212 将经脱气的液体药物产品填充至至少一个容器中
214 制备至少一种液体药物产品，所述液体药物产品包含至少一种氧敏性活性药物成分及至少一种聚山梨醇酯
216 通过使用脱气装置将至少一种气体至少部分地从液体药物产品分离掉来对液体药物产品进行脱气，所述脱气装置包含至少一个膜
218 将经脱气的液体药物产品填充至至少一个容器中
Claims (18)
1.一种填充药物产品的装置(110)，其用于将至少一种液体药物产品填充至容器中，其包含：
a)至少一个药物产品制备装置(112)，所述药物产品制备装置(112)被配置以用于制备液体药物产品；
b)至少一个填充站(114)，其用于将所述液体药物产品填充至所述容器中，所述填充站(114)流体耦接至所述药物产品制备装置(112)；及
c)至少一个脱气装置(116)，所述脱气装置(116)流体插入于所述药物产品制备装置(112)与所述填充站(114)之间，且所述脱气装置(116)包含至少一个膜(118)，其用于将至少一种气体至少部分地从所述液体药物产品分离掉。
2.根据前述权利要求所述的填充药物产品的装置(110)，其中所述脱气装置(116)被配置以用于在膜(118)上施加压力差，其中所述液体药物产品在第一侧(144)上与膜(118)接触，且其中膜(118)的相对第二侧(146)暴露于比第一侧(144)低的压力下。
3.根据前述权利要求所述的填充药物产品的装置(110)，其中所述脱气装置(116)包含用于将真空施加至所述第二侧(146)的真空源或真空端口(148)中的至少一种。
4.根据前述权利要求中任一项所述的填充药物产品的装置(110)，其中所述脱气装置(116)包含至少一个中空纤维膜模块(132)，其包含多根中空纤维(134)，其中所述中空纤维(134)至少部分由所述膜(118)形成。
5.根据前述权利要求所述的填充药物产品的装置(110)，其中所述中空纤维(134)形成纤维束(136)。
6.根据前述权利要求所述的填充药物产品的装置(110)，其中所述纤维束(136)在两个末端处嵌入于密封件(138)中。
7.根据前述两个权利要求中任一项所述的填充药物产品的装置(110)，其中所述纤维束(136)的末端连接至连接端口(140)。
8.根据前述四个权利要求中任一项所述的填充药物产品的装置(110)，其中所述中空纤维膜模块(132)包含至少一个外壳(142)，所述外壳(142)具有安置于其中的中空纤维(134)。
9.根据前述权利要求所述的填充药物产品的装置(110)，其中所述中空纤维膜模块(132)包含连接至所述中空纤维(134)的第一末端的至少一个纤维入口端口(150)；连接至所述中空纤维(134)的第二末端的至少一个纤维出口端口(152)；及至少一个外壳入口端口及至少一个外壳出口端口，所述外壳入口端口及所述外壳出口端口两者连接至所述中空纤维(134)与所述外壳(142)的壁(156)之间的外壳(142)内部的至少一个内部空间(154)。
10.根据前述权利要求所述的填充药物产品的装置(110)，其中所述中空纤维膜模块(132)以选自以下的方式流体插入于所述药物产品制备装置(112)与所述填充站(114)之间：
i)所述纤维入口端口(150)流体连接至所述药物产品制备装置(112)，且所述纤维出口端口(152)流体连接至所述填充站(114)；或
ii)所述外壳入口端口流体连接至所述药物产品制备装置(112)，且所述外壳出口端口流体连接至所述填充站(114)。
11.根据前述权利要求所述的填充药物产品的装置(110)，其中选择选项i)，其中所述外壳入口端口及所述外壳出口端口中的一或两者连接至抽吸装置。
12.根据前述两个权利要求中任一项所述的填充药物产品的装置，其中选择选项ii)，其中所述纤维入口端口及所述纤维出口端口中的一或两者连接至抽吸装置。
13.根据前述权利要求中任一项所述的填充药物产品的装置(110)，其中所述脱气装置(116)具有连接至所述药物产品制备装置的至少一个入口端口，及连接至所述填充站(114)的至少一个出口端口。
14.一种将至少一种液体药物产品填充至容器的方法，其包含：
A)提供至少一个填充药物产品的装置(110)，其被配置以用于将至少一种液体药物产品填充至容器中，其中提供填充药物产品的装置(110)包含：
·提供至少一个药物产品制备装置(112)，所述药物产品制备装置(112)被配置以用于制备液体药物产品；
·提供至少一个填充站(114)，其用于将所述液体药物产品填充至所述容器中，所述填充站流体耦接至所述药物产品制备装置(112)；
·提供至少一个脱气装置(116)，其流体插入于所述药物产品制备装置(112)与所述填充站(114)之间，且所述脱气装置(116)包含至少一个膜(118)，该膜用于将至少一种气体从所述液体药物产品分离掉；
B)将所述液体药物产品从所述药物产品制备装置(112)引导至所述填充站(114)，其中所述液体药物产品在通过所述脱气装置(116)之后至少被部分脱气；及
C)借助于所述填充站(114)将至少部分脱气的液体药物产品填充至所述容器中。
15.根据前述方法权利要求中任一项所述的方法，其中使用根据前述关于填充药物产品的装置(110)的权利要求中任一项所述的填充药物产品的装置(110)。
16.一种提高容器中液体药物产品的填充重量的准确度的方法，该方法包含：
I.制备至少一种液体药物产品；
II.通过使用脱气装置(116)将至少一种气体至少部分地从所述液体药物产品分离掉来对所述液体药物产品进行脱气，所述脱气装置(116)包含至少一个膜(118)；
III.将经脱气的液体药物产品填充至容器中。
17.一种提高液体药物产品中至少一种氧敏性活性药物成分的稳定性的方法，该方法包含：
α.制备至少一种液体药物产品，所述液体药物产品包含至少一种氧敏性活性药物成分；及
β.通过使用脱气装置(116)将至少一种气体至少部分地从所述液体药物产品分离掉来对所述液体药物产品进行脱气，所述脱气装置(116)包含至少一个膜(118)。
18.一种减少液体药物产品中的聚山梨醇酯聚集体形成的方法，该方法包含：
X.制备至少一种液体药物产品，所述液体药物产品包含至少一种氧敏性活性药物成分及至少一种聚山梨醇酯；及
Y.通过使用脱气装置(116)将至少一种气体至少部分地从所述液体药物产品分离掉来对所述液体药物产品进行脱气，所述脱气装置(116)包含至少一个膜(118)。
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