TW201940472A - Ｅｒｂｂ／ｂｔｋ抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本申請公開了抑制ErbB(例如EGFR或Her2)，尤其是ErbB的突變形式以及BTK的化合物，其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或立體異構體，以及包含所述化合物的藥物組合物。所述化合物和所述藥物組合物可以有效地治療ErbB(特別是ErbB的突變形式)或BTK相關疾病，包括癌症。

Description

ＥＲＢＢ／ＢＴＫ抑制劑
本申請涉及抑制ErbB(例如EGFR或Her2)，尤其是ErbB的突變形式，和/或抑制布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase, BTK)的化合物。本申請還涉及包含一種或多種所述化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述化合物在製造用於治療與ErbB(例如EGFR或Her2)的突變形式和/或與BTK有關的病症的藥物中的用途。
ErbB家族受體酪氨酸激酶通過在酪胺酸磷酸化殘基處發生的磷酸化事件啟動次級資訊傳遞效應子，將信號從細胞外部傳輸至內部。這些信號調節多個細胞過程，包括增殖、碳水化合物利用、蛋白質合成、血管生成、細胞生長以及細胞存活。ErbB家族信號傳導失調將調節增殖、侵襲、轉移、血管生成以及腫瘤細胞存活並且可能與許多人類癌症，包括肺癌、頭頸癌和乳癌相關聯。有關ErbB受體信號傳導及其在腫瘤形成中之參與情況的詳細評述提供於《新英格蘭醫學雜誌》(New England Journal of Medicine)，2008，第358卷：1160-74以及《生物化學與生物物理學研究通訊》(Biochemical and Biophysical Research Communications)，2004，第319卷：1-11中。
已發現，EGFR在許多癌症，如神經膠質瘤和非小細胞肺癌中過表達和/或突變。臨床上，現有可用的靶向EGFR的抗癌藥物，包括例如吉非替尼(gefitinib) (IRESSAT® )、埃羅替尼(erlotinib)(TARCEVA® )、拉帕替尼(lapatinib)(TYKERB® 、TYVERB® )、帕尼單抗(panitumumab) (VECTIBIX)、西妥昔單抗(cetuximab)(ERBITUX)、奧希替尼(osimertinib)(TAGRISSO、AZD9291)以及阿法替尼(afatinib)(GIOTRIF)。在大部分復發、獲得耐藥性的患者中，已在至少一半此類臨床上耐藥的患者中檢測到EGFR在殘基T790M處的突變。此外，T790M突變也可能是預先存在的，例如，存在帶有L858R/T790M突變且從未接受過吉非替尼治療的患者，並且種系EGFR T790M突變與某些家族性肺癌有關，表明T790M突變可能存在獨立的致癌作用。當前正在開發的藥物，包括第二代共價抑制劑，如BIBW2992、HKI-272和PF-0299804，有效針對耐受現有藥物的T790M突變，但由於並行抑制野生型(WT)EGFR而展現劑量限制性毒性。在超過60%的用吉非替尼或埃羅替尼治療的NSCLC患者中也有報告不良作用，如皮疹和腹瀉，這些不良作用被認為與正常皮膚和腸道細胞中的WT EGFR信號傳導路徑抑制有關(Zhou CC等人，《臨床腫瘤學雜誌》(Journal of Clinical Oncology), 2011，第12卷：735-42；Mok TS等人，《新英格蘭醫學雜誌》，2009，第361卷：947-57)。
在約4-9.2%的EGFR突變型肺癌中發現了EGFR外顯子20插入(Mitsudomin和Yatabe, FEBS J., 2010; 277 (2):301-8)，其中大部分是在EGFR激酶結構域C-螺旋後的環內編碼外顯子20的氨基酸767至774的區域中發生(Yasuda等人，《柳葉刀-腫瘤學》(Lancet Oncol.), 2012; 13(1):e23-31)。據報導，帶有典型EGFR外顯子20插入突變的肺癌患者對吉非替尼或埃羅替尼或阿法替尼不起反應(Yasuda等人，《柳葉刀-腫瘤學》，2012, 13(1):e23-31；Yasuda等人，《科學·轉化醫學》(Sci Transl Med.), 2013, 5(216): 216ra177)。
Her2過度表達可在乳癌、卵巢癌、膀胱癌、非小細胞肺癌以及若干其它腫瘤類型中發生。臨床上可用的靶向Her2的抗癌藥物包括曲妥珠單抗(Trastuzumab)(又稱為赫賽汀(Herceptin))。儘管有三分之二的乳癌患者對赫賽汀反應良好，但一些Her2陽性乳癌患者對該藥物不起反應。可能的情形是，無反應患者組可能在Her2中具有耐藥性突變。在約2-4%不抽煙的非小細胞肺癌患者中還發現在Her2外顯子20中的密碼子775處出現四氨基酸YVMA插入突變，並且發現具有此類Her2 YVMA突變的患者大部分對已知EGFR抑制劑具有抗性(Arcila等人，《臨床癌症研究》(Clin Cancer Res.), 2012, 18:4910-4918)。
布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)是src相關Tec家族細胞質酪氨酸激酶的成員，這些細胞質酪氨酸激酶主要在B細胞中表達，並且分佈於淋巴系統、造血和血液系統中。BTK在B細胞的B細胞受體信號傳導路徑中起關鍵作用，是B細胞發育、啟動和存活必需的。因此，開發出BTK抑制劑，旨在治療與BCR信號傳導相關的B細胞惡性病，如慢性淋巴細胞性白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma, NHL)、套細胞淋巴瘤(MCL)以及彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。BTK還參與促進鐸樣受體(Toll-like receptor)信號傳導，由此調控巨噬細胞啟動和促炎性細胞因數的產生。若干研究展示，BTK與TLR信號傳導路徑之間的交互作用介導下游級聯的反式啟動。此外，還發現BTK在免疫調控中起重要作用。BTK已成為不僅用於治療B細胞惡性病，而且用於治療自身免疫疾病的引人注目的目標。(參見Ping等人，《腫瘤靶向》(Oncotarget), 2017, 8(24):39218-39229)。靶向BTK的抗癌藥物現可用於臨床，包括依魯替尼(Ibrutinib)，這是一種被批准用於治療CLL套細胞淋巴瘤(MCL)和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia, WM)的不可逆小分子BTK抑制劑。
因此，仍需要開發新ErbB(尤其是EGFR或Her2)抑制劑，這些抑制劑相對於WT EGFR，對突變型EGFR具有較佳選擇性，或相對於WT Her2，對突變型Her2具有較佳選擇性。還需要開發新穎的BTK抑制劑。
在一個方面，本申請提供一種由式(I)表示的化合物：

或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體。
在另一方面，本申請提供一種藥物組合物，其包含一種或多種式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體。
在另一方面，本申請還提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體，或具有前述一種或多種的藥物組合物，其用作抑制ErbB，優選抑制EGFR或HER2，更優選抑制EGFR或HER2的一種或多種突變形式的藥物。
在又另一方面，本申請提供所述式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體，或具有前述一種或多種的藥物組合物在製造用於抑制受試者體內的ErbB，優選抑制EGFR或HER2，更優選抑制EGFR或HER2的一種或多種突變形式的藥物中的用途。
在另一方面，本申請提供了一種通過使用一種或多種式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體，或具有前述一種或多種的藥物組合物來抑制ErbB，優選抑制EGFR或HER2，更優選抑制EGFR或HER2的一種或多種突變形式的方法。
在另一方面，本申請提供一種通過使用所述式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體，或具有前述一種或多種的藥物組合物來治療ErbB相關病症(例如癌症)的方法。
在另一方面，本申請提供了一種式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體與第二治療劑，優選抗腫瘤劑的組合。
在另一方面，本申請提供了式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體與第二治療劑，優選抗腫瘤劑的組合使用。

發明詳述
化合物
在一個方面，本申請提供式(I)化合物：

或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體，
其中，
A1 是N或CR8 ；
A2 、A3 、A4 及A5 各自獨立地是N或CR9 ，其中A2 、A3 、A4 及A5 中至多一個是N；
R1 和R2 各自獨立地是氫或C1-12 烷基，其任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：鹵素、羥基、-NRa Rb 、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、3-10元飽和或不飽和碳環基、3-10元飽和或不飽和雜環基，其中C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、3-10元飽和或不飽和碳環基、3-10元飽和或不飽和雜環基各自可未被取代或者被C1-12 烷基單取代或多取代，
其中，Ra 和Rb 各自獨立地選自氫或C1-12 烷基，其可任選地被以下基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素、羥基或C1-12 烷氧基，
或Ra 和Rb 連同其所結合的氮原子一起形成3-10元飽和或不飽和雜環基，其任選地被鹵素、羥基或C1-12 烷基單取代或多取代；
或，R1 和R2 連同其所結合的氮原子一起形成任選地包含一個或多個選自N、O和S的額外雜原子的3-12元單環或多環，其可任選地被以下基團單取代或獨立地多取代：鹵素、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、-NRa Rb 或-C1-12 烷基-NRa Rb ；
R3 是H、C1-12 烷基或-C1-12 烷基-NRa Rb ；
R4 和R5 各自獨立地是C1-6 烷基，其任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素、羥基、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基，
或，R4 和R5 連同其所結合的碳原子一起形成任選地包含一個或多個選自N、O和S的額外雜原子的3-10元單環或多環，其可任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素、羥基、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基，
R6 是氫或C1-12 烷基，其可任選地被以下基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素、羥基、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基，
R7 是氫或C1-12 烷基，其可任選地被以下基團單取代或多取代：氘、氚、鹵素或羥基，
R8 是氫、氘、氚、鹵素、氰基、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基，其可任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素或C1-12 烷基；
R9 是不存在、氫、氘、氚、鹵素、氰基、羥基、C1-12 烷基、或C1-12 烷氧基，其可任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素或C1-12 烷基；
n是0、1、2、3或4；
各R獨立地是氫、氘、氚、鹵素、氰基、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、3-10元飽和或不飽和碳環基或與所結合的環稠合的3-10元飽和或不飽和雜環基，所述基團可任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素或C1-12 烷基。
在一些實施方式中，式(I)中的A1 是N。在一些實施方式中，式(I)中的A1 是CR8 ，其中R8 是氫、氘、氚、鹵素、氰基、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基，其可任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素或C1-12 烷基。在一些實施方式中，式(I)中的A1 是CH。
在一些實施方式中，本申請的化合物由式(Ia)表示：

或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體，
其中，
A2 、A3 、A4 及A5 各自獨立地是N或CR9 ，其中A2 、A3 、A4 及A5 中至多一個是N；
R1 和R2 各自獨立地是氫或C1-12 烷基，其任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：鹵素、羥基、-NRa Rb 、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、3-10元飽和或不飽和碳環基、3-10元飽和或不飽和雜環基，其中C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、3-10元飽和或不飽和碳環基、3-10元飽和或不飽和雜環基各自可未被取代或者被C1-12 烷基單取代或多取代，
其中，Ra 和Rb 各自獨立地選自氫或C1-12 烷基，其可任選地被以下基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素、羥基或C1-12 烷氧基，
或Ra 和Rb 連同其所結合的氮原子一起形成3-10元飽和或不飽和雜環基，其任選地被鹵素、羥基或C1-12 烷基單取代或多取代；
或，R1 和R2 連同其所結合的氮原子一起形成任選地包含一個或多個選自N、O和S的額外雜原子的3-12元單環或多環，其可任選地被以下基團單取代或獨立地多取代：鹵素、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、-NRa Rb 或-C1-12 烷基-NRa Rb ；
R3 是H、C1-12 烷基或-C1-12 烷基-NRa Rb ；
R4 和R5 各自獨立地是C1-6 烷基，其任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素、羥基、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基，
或，R4 和R5 連同其所結合的碳原子一起形成任選地包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的3-10元單環或多環，其可任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素、羥基、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基，
R6 是氫或C1-12 烷基，其可任選地被以下基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素、羥基、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基，
R7 是氫或C1-12 烷基，其可任選地被以下基團單取代或多取代：氘、氚、鹵素或羥基，
R9 是不存在、氫、氘、氚、鹵素、氰基、羥基、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基，其可任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素或C1-12 烷基；
n是0、1、2、3或4；
各R獨立地是氫、氘、氚、鹵素、氰基、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、3-10元飽和或不飽和碳環基或與所結合的環稠合的3-10元飽和或不飽和雜環基，其可任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素或C1-12 烷基。
在一些實施方式中，本申請的化合物由式(Ib)表示：

或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體，
其中，
A2 、A3 、A4 及A5 各自獨立地是N或CR9 ，其中A2 、A3 、A4 及A5 中至多一個是N；
R1 和R2 各自獨立地是氫或C1-12 烷基，其任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：鹵素、羥基、-NRa Rb 、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、3-10元飽和或不飽和碳環基、3-10元飽和或不飽和雜環基，其中C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、3-10元飽和或不飽和碳環基、3-10元飽和或不飽和雜環基各自可未被取代或者被C1-12 烷基單取代或多取代，
其中，Ra 和Rb 各自獨立地選自氫或C1-12 烷基，其可任選地被以下基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素、羥基或C1-12 烷氧基，
或Ra 和Rb 連同其所結合的氮原子一起形成3-10元飽和或不飽和雜環基，其任選地被鹵素、羥基或C1-12 烷基單取代或多取代；
或，R1 和R2 連同其所結合的氮原子一起形成任選地包含一個或多個選自N、O和S的額外雜原子的3-12元單環或多環，其可任選地被以下基團單取代或獨立地多取代：鹵素、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、-NRa Rb 或-C1-12 烷基-NRa Rb ；
R3 是H、C1-12 烷基或-C1-12 烷基-NRa Rb ；
R4 和R5 各自獨立地是C1-6 烷基，其任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素、羥基、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基，
或，R4 和R5 連同其所結合的碳原子一起形成任選地包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的3-10元單環或多環，其可任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素、羥基、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基，
R6 是氫或C1-12 烷基，其可任選地被以下基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素、羥基、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基，
R7 是氫或C1-12 烷基，其可任選地被以下基團單取代或多取代：氘、氚、鹵素或羥基，
R8 是氫、氘、氚、鹵素、氰基、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基，其可任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素或C1-12 烷基；
R9 是不存在、氫、氘、氚、鹵素、氰基、羥基、C1-12 烷基、或C1-12 烷氧基，其可任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素或C1-12 烷基；
n是0、1、2、3或4；
各R獨立地是氫、氘、氚、鹵素、氰基、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、3-10元飽和或不飽和碳環基或與所結合的環稠合的3-10元飽和或不飽和雜環基，其可任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素或C1-12 烷基。
在一些實施方式中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)中的A2 、A3 、A4 和A5 之一是N且其餘各自獨立地是CR9 。在一些實施方式中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)中的A2 、A3 、A4 和A5 各自獨立地是CR9 。在一些實施方式中，當式(I)、式(Ia)或式(Ib)中的A2 、A3 、A4 或A5 是進一步被R取代的CR9 時，R9 不存在。
在一些實施方式中，n是2，A2 和A5 是CH，A3 和A4 各自獨立地是進一步被R取代的CH，R獨立地是鹵素。
在一些實施方式中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)中的R1 和R2 各自獨立地是被取代或未被取代的C1-12 烷基，其可任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：鹵素、羥基、-NRa Rb 、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、3-10元飽和或不飽和碳環基、3-10元飽和或不飽和雜環基，其中C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、3-10元飽和或不飽和碳環基、3-10元飽和或不飽和雜環基各自可未被取代或者被C1-12 烷基單取代或多取代，
其中，Ra 和Rb 各自獨立地選自氫或C1-12 烷基，其可任選地被以下基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素、羥基或C1-12 烷氧基，
或Ra 和Rb 連同其所結合的氮原子一起形成3-10元飽和或不飽和雜環基，其任選地被鹵素、羥基或C1-12 烷基單取代或多取代。
在一些實施方式中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)中的R1 和R2 連同其所結合的氮原子一起形成任選地包含一個或多個選自N、O和S的額外雜原子的3-12元單環或多環，其可任選地被以下基團單取代或獨立地多取代：鹵素、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、-NRa Rb 或-C1-12 烷基-NRa Rb ，
其中，Ra 和Rb 各自獨立地選自氫或C1-12 烷基，其可任選地被以下基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素、羥基或C1-12 烷氧基，
或Ra 和Rb 連同其所結合的氮原子一起形成3-10元飽和或不飽和雜環基，其任選地被鹵素、羥基或C1-12 烷基單取代或多取代。
在一些實施方式中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)中的R1 和R2 各自獨立地選自：
，
其可任選地被以下基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素、羥基、C1-12 烷氧基或C1-12 烷基，其中C1-12 烷基可任選地被以下基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素或羥基。
在一些實施方式中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)中的R1 和R2 各自獨立地選自：
。
在一些實施方式中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)中的R1 和R2 連同其所結合的氮原子一起形成選自以下的3-12元單環或多環：

其可任選地被以下基團單取代或獨立地多取代：鹵素、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、-NRa Rb 或-C1-12 烷基-NRa Rb 。
在一些實施方式中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)中的R1 和R2 連同其所結合的氮原子一起形成：

在一些實施方式中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)中的R4 和R5 各自獨立地是被取代或未被取代的C1-6 烷基，其可任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素、羥基、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基。在一些實施方式中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)中的R4 和R5 各自獨立地是未被取代的C1-6 烷基。
在一些實施方式中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)中的R4 和R5 連同其所結合的碳原子一起形成任選地包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的3-10元單環或多環，其可任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素、羥基、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基。
在一些實施方式中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)中的R6 是氫、氘或氚。
在一些實施方式中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)中的R7 是甲基、二氟甲基或三氟甲基。
示例性的式(I)化合物1-98陳述於下表1中。




















應瞭解，為清楚起見而在單獨實施例的上下文中描述的本申請的某些特徵也可組合提供於單一實施方式中。相反，為簡潔起見而在單個實施例的上下文中描述的本申請的各種特徵也可分開地或以任何適合子組合形式提供。
在本申請多處，描述了連接取代基。在結構明確需要連接基團的情況下，關於該基團所列的馬庫什變數(markush variable)應理解為連接基團。例如，如果結構中需要連接基團，且該變數的馬庫什組定義列舉了“烷基”，則應理解，則應當理解所述“烷基”表示連線性亞烷基。
如本文所使用，當提到化學基團時，術語“被取代”意思指所述化學基團有一個或多個氫原子被移除且被取代基置換。如本文所使用，術語“取代基”具有本領域中已知的普通含義並且指共價連接至，或適當時，稠合至母基團的化學部分。如本文所使用，術語“任選被取代”或“任選被……取代”意思指化學基團可以不具有取代基(即，未被取代)或可以具有一個或多個取代基(即，被取代)。應理解，在給定原子處的取代受價態限制。
如本文所使用，術語“Ci-j ”指示碳原子數量的範圍，其中i和j是整數並且碳原子數量的範圍包括端點(即，i和j)以及端點之間的每個整數點在內，且其中iϵ{1、2、3、4、5、6、7、8、9或10}，j大於i，jϵ{2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40}。例如，C1-6 指示一至六個碳原子的範圍，包括一個碳原子、二個碳原子、三個碳原子、四個碳原子、五個碳原子及六個碳原子。
如本文所使用，術語“烷基”無論是作為另一個術語的一部分還是獨立地使用，都是指飽和或不飽和烴鏈，而不飽和烴鏈可以進一步細分成具有至少一個雙鍵或三鍵的烴鏈(烯基或炔基)。以上提到的烴鏈可以是直鏈的或支鏈的。術語“Ci-j 烷基”是指具有i至j個碳原子的烷基。在一些實施方式中，烷基含有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個、1至3個或1至2個碳原子。飽和烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基；高級同系物，例如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丁基等。不飽和烷基的實例包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基、乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。
如本文所使用，術語“鹵代”和“鹵素”是指選自氟、氯、溴和碘的原子。
如本文所使用，術語“氰基”是指式-CN的基團。
如本文所使用，術語“羥基”是指式-OH的基團。
如本文所使用，術語“烷氧基”無論是作為另一個術語的一部分還是獨立地使用，都是指式-O-烷基的基團。術語“Ci-j 烷氧基”意思指烷氧基的烷基部分具有i至j個碳原子。在一些實施方式中，烷基部分具有1至12個、1至10個、1至8個、1至6個、1至5個、1至4個、1至3個或1至2個碳原子。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)、叔丁氧基等。
如本文所使用，術語“碳環基”無論是作為另一個術語的一部分還是獨立地使用，都是指所有環原子都是碳且含有至少三個成環碳原子的任何環。在一些實施方式中，碳環基可以含有3至12個成環碳原子、3至10個成環碳原子、3至8個成環碳原子或4至8個成環碳原子。碳環基可以是飽和或部分不飽和的。在一些實施方式中，碳環基可以是飽和環烷基。在一些實施方式中，碳環基可以是在環系統中含有至少一個雙鍵的不飽和環烷基。在一些實施方式中，不飽和碳環基可以含有一個或多個芳香環。
碳環基可以包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠環、橋連環或螺環)。單環碳環基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基等。如本文所使用，術語“螺環”是指二個環通過單一共用原子連接的環系統；術語“稠合環”是指二個環共用二個相鄰原子的環系統；並且術語“橋連環”是指二個環共用三個或三個以上原子的環系統。螺碳環基的實例包括但不限於螺[5.5]十一烷、螺戊二烯、螺[3.6]癸烷等。稠合碳環基的實例包括但不限於萘、苯並芘、蒽、二氫苊、芴、苊烯等。橋連碳環基的實例包括但不限於雙環[2,2,1]庚烯基、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.3.1]壬烷、雙環[3.3.3]十一烷等。
如本文所使用，術語“雜環基”是指一個或多個(例如1、2或3個)環原子被雜原子置換的碳環基，所述雜原子包括但不限於氧、硫、氮、磷等。在一些實施方式中，雜環基是飽和雜環基。在一些實施方式中，雜環基是在環系統中具有一個或多個雙鍵的不飽和雜環基。在一些實施方式中，不飽和雜環基可以含有一個或多個芳香環。
雜環基可以包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環、橋連環或螺環)。示例性單環雜環基包括但不限於吡咯烷基、四氫呋喃、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基等。螺雜環基的實例包括但不限於螺吡喃、螺噁嗪等。稠合雜環基的實例包括但不限於喹啉、異喹啉、喹嗪、喹唑啉、蝶啶、色烯、異色烯、吲哚、異吲哚、吲哚嗪、吲唑、嘌呤、苯並呋喃、異苯並呋喃、苯並咪唑、苯並噻吩、哢唑、吩嗪、吩噻嗪、菲啶等基團。橋連雜環基的實例包括但不限於嗎啡烷、六亞甲基四胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
如本文所使用，術語“i-j元”是指具有i至j個成環原子的碳環基或雜環基。例如，“3-8元碳環基”是指具有3至10個(例如3、4、5、6、7、8、9或10個)成環成員的碳環基；“3-10元雜環基”是指具有3至10個(例如3、4、5、6、7、8、9或10個)成環成員的雜環基。在一些實施方式中，碳環基或雜環基是3-10元、3-8元、3-6元或4-6元的。例如，呱啶基是6元雜環基的實例，吡唑基是5元雜環基的實例，吡啶基是6元雜環基的實例，且1,2,3,4-四氫萘是10元碳環基的實例。
如本文所使用，術語“芳香族基團”或“芳香環”是指在至少一個環中的成環原子之間具有交替的雙鍵和單鍵的單環或多環碳環基或雜環基部分。在一些實施方式中，芳香環具有5至12個、5至10個、5至8個、6至12個、6至10個或6至8個成環原子(即，5-12元、5-10元、5-8元、6-12元、6-10元或6-8元的)。碳環芳香族基團的實例包括但不限於苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、茚基等。在一些實施方式中，雜環芳香族基團是5元或6元的。示例性5元雜環芳香族基團是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基等。示例性6元雜環芳香族基團是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及噠嗪基。
除非另外說明，否則本申請的“化合物”意圖涵蓋所描繪的結構的所有立體異構體、幾何異構體和互變異構體。
術語“立體異構體”是指不對稱化合物(例如具有一個或多個不對稱取代的碳原子，即“不對稱中心”)的多種立體異構構型(例如對映異構體、非對映異構體和外消旋體)。含有不對稱中心的本申請化合物可以分離成有光學活性(對映異構體或非對映異構體)或無光學活性(外消旋)形式。術語“對映異構體”包括不可重疊的互為鏡像的立體異構體對。一對對映異構體的1：1混合物是一種“外消旋混合物”。術語“非對映異構體(diastereomer/diastereoisomer)”包括具有至少二個不對稱原子但不互為鏡像的立體異構體。含有一個或多個不對稱中心的某些化合物可以產生對映異構體、非對映異構體或其它立體異構形式，其它立體異構形式可根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統在各不對稱中心處依絕對構型將其定義為(R)-或(S)-。拆分的化合物，其絕對構型未知的，可以在不對稱中心處使用術語“或”標示。有關如何自外消旋混合物製備光學活性形式的方法是本領域中已知的，如通過HPLC拆分或立體選擇性合成。
“幾何異構體”或“順式和反式異構體”是指具有相同結構式但官能團在三維空間中旋轉成不同取向的化合物。術語“互變異構體”包括質子轉移互變異構體，它是具有相同結構式和總電荷的化合物的異構質子化狀態。質子轉移互變異構體的實例包括但不限於酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對，以及環狀形式，在環狀形式中，質子可以佔用雜環系統的兩個或更多個位置，例如1H-咪唑和3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑和4H-1,2,4-三唑、1H-異吲哚和2H-異吲哚，以及1H-吡唑和2H-吡唑。互變異構體可以處於平衡狀態或通過適當取代而空間鎖定成一種形式。除非另外說明，否則本申請中通過名稱或結構標識為一種特定互變異構形式的本申請化合物意圖包括其它互變異構形式。
本申請的“化合物”還意圖涵蓋化合物中原子的所有同位素。原子的同位素包括具有相同原子序數但原子量不同的原子。例如，本申請的“化合物”中的氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴或碘意圖還包括其同位素，如但不限於：1 H、2 H、3 H、11 C、12 C、13 C、14 C、14 N、15 N、16 O、17 O、18 O、31 P、32 P、32 S、33 S、34 S、36 S、17 F、19 F、35 Cl、37 Cl、79 Br、81 Br、127 I及131 I。在一些實施方式中，氫包括氕、氘和氚。在一些實施方式中，碳包括12 C和13 C。
還應理解，本申請的“化合物”可以呈溶劑化形式以及非溶劑化形式，例如水合形式、固體形式存在，並且本申請意圖涵蓋所有這些溶劑化形式和非溶劑化形式。
還應理解，本申請的“化合物”可以呈藥學上可接受的鹽或酯形式存在。
如本文所使用，術語“藥學上可接受”是指在合理醫學判斷的範圍內，適合與人類和動物的組織接觸使用，而無過高毒性、刺激、過敏反應或其它問題或併發症，並與合理的效益/風險比相稱的化合物、材料、組合物和/或劑型。在一些實施方式中，藥學上可接受的化合物、材料、組合物和/或劑型是指被監管機構(如美國食品藥品監督管理局(U. S. Food and Drug Administration)、中國國家食品藥品監督管理總局(China Food and Drug Administration)或歐洲藥品管理局(European Medicines Agency))批准，或公認藥典(如美國藥典(U. S. Pharmacopoeia)、中國藥典(China Pharmacopoeia)或歐洲藥典(European Pharmacopoeia))中所列的可用於動物特別是人類的那些。
如本文所使用，“藥學上可接受的鹽”是指本申請化合物的衍生物，其中母體化合物通過將現有酸性部分(例如羧基等)或鹼性部分(例如胺、堿等)轉化成其鹽形式進行修飾。在許多情況下，本申請化合物能夠因氨基和/或羧基或其類似基團的存在而形成酸和/或堿鹽。並且“藥學上可接受的鹽”包括保持母體化合物的生物有效性和特性且通常在生物學上或其它方面無不利影響的酸加成鹽或堿鹽。
如本文所使用，“藥學上可接受的……酯”是指在體內水解的酯並且包括易於在人體內分解而留下母體化合物或其鹽的那些酯。此類酯可以用作如本文所定義的前藥。酯可以與本文所描述的化合物上的胺、羥基或羧基側鏈形成。例如，如果所公開的化合物含有醇官能團，則可以通過用酸性基團，如包括但不限於羧酸、磷酸、次膦酸、亞磺酸、磺酸以及硼酸基團置換醇基的氫原子來形成酯。製備此類酯的程式和具體基團是本領域技術人員已知的並且可以容易地在如以全文引用的方式併入本文中的Greene和Wuts，《有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)》，第3版，John Wiley & Sons，紐約州紐約(New York, NY)，1999等參考來源中找到。
適合的本申請化合物的藥學上可接受的鹽包括例如酸加成鹽，這種鹽可以衍生自例如無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、苯均三酸、檸檬酸、乳酸、苯乙酸、苯甲酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘二磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、水楊酸、磺基水楊酸等)。在一些實施方式中，本申請化合物的藥學上可接受的鹽是甲酸鹽。在一些實施方式中，本申請化合物的藥學上可接受的鹽是TFA鹽。適合的本申請化合物的藥學上可接受的鹽還包括例如堿加成鹽，這種鹽可以衍生自例如無機堿(例如鈉、鉀、銨鹽以及週期表第I至XII列中金屬如鈣、鎂、鐵、銀、鋅、銅等的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽)或有機堿(例如伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂等)。某些有機胺包括但不限於異丙胺、苯乍生(benzathine)、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺、呱嗪以及緩血酸胺。本領域技術人員應理解，除實例中所顯示的鹽外，其它用於形成酸/堿加成鹽的酸或堿也是可能的。其它適合的鹽的清單可以見於例如《雷明登氏藥學全書(Remington's Pharmaceutical Sciences)》，第20版，Mack Publishing Company，賓夕法尼亞州伊斯頓(Easton, Pa.), (1985)；以及Stahl和Wermuth的《藥用鹽手冊：特性、選擇和應用(Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use)》(Wiley-VCH，德國魏因海姆(Weinheim, Germany), 2002)。
本申請還包括本申請化合物的活性中間物、活性代謝物和前藥。如本文所使用，“活性中間物”是指合成工藝過程中的中間化合物，其展現與最終合成的化合物相同或基本上相同的生物活性。
如本文所使用，“活性代謝物”是指通過在動物或人體內代謝或生物轉化產生的本申請化合物或其鹽或前藥的分解或最終產物，其展現與指定化合物相同或基本上相同的生物活性。此類代謝物可以由例如施用的化合物或鹽或前藥氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺、酯化、去酯化、酶裂解等得到。
如本文所使用，“前藥”是指當施用給動物或人類受試者時釋放活性母體藥物的任何化合物或偶聯物。前藥可以通過修飾化合物中存在的官能團製備，其方式使得修飾在常規操作中或在體內裂解為母體化合物。前藥包括羥基、氨基、硫氫基或羧基鍵結至任何基團，使得當將其施用給哺乳動物受試者時分別裂解形成游離羥基、氨基、硫氫基或羧基的化合物。前藥的實例包括但不限於本申請化合物中醇和胺官能團的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。前藥的製備和使用論述於T. Higuchi和V. Stella, “作為新穎遞送系統的前藥(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”, 《美國化學會會議論文集(A. C. S. Symposium Series)》第14卷，以及《藥物設計中的生物可逆載劑(Bioreversible Carriers in Drug Design)》, Edward B.Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，二者在此以全文引用的方式併入。
除非另外說明，否則“ErbB”或“野生型ErbB”是指正常ErbB家族成員。在一方面，本申請提供ErbB家族激酶(例如EGFR、Her2、Her3和/或Her4)的抑制性化合物。在一些實施方式中，本申請的化合物可以抑制ErbB家族激酶的野生型(WT)和突變形式。在一些實施方式中，相較於相應WT ErbB家族激酶，本申請的化合物是ErbB家族激酶中至少一個突變的選擇性抑制劑。如本文所使用，術語“突變”是指ErbB蛋白質的任何突變，“突變體”或“突變形式”是指含有所述突變的蛋白質。ErbB的示例性突變包括但不限於EGFR中的L858R、T790M、G719S、G719X、delE746-A750、A763_Y764insFQEA、V769_D770insASV、H773_V774insNPH等，以及Her2中的外顯子20 insYVMA。在一些實施方式中，相較於WT EGFR，本申請的化合物是EGFR中的至少一個突變的選擇性抑制劑。在一些實施方式中，相較於WT Her2，本申請的化合物是Her2中至少一個突變的選擇性抑制劑。在一些實施方式中，所述EGFR中的至少一個突變是點突變(例如L858R、T790M)。在一些實施方式中，所述EGFR中的至少一個突變是缺失突變(例如delE746-A750)。在一些實施方式中，所述EGFR中的至少一個突變是插入突變(例如EGFR外顯子20 V769_D770insASV、外顯子20 H773_V774insNPH)。在一些實施方式中，所述EGFR中的至少一個突變是活化突變(例如L858R、G719S或delE746-A750)。在一些實施方式中，所述EGFR中的至少一個突變是耐藥性突變(例如外顯子20_T790M)。在某些實施方式中，EGFR的至少一個突變是T790M。在一些實施方式中，所提供的化合物選擇性抑制T790M/L858R共突變，並且避開WT EGFR抑制作用。
如本文所使用，在與對WT EGFR/Her2的抑制相比較時使用的術語“選擇性抑制”意思指，所提供的化合物在本文所描述的至少一種分析(例如生物化學或細胞分析)中，是對EGFR/Her2中至少一個突變(即，至少一個點突變、至少一個缺失突變、至少一個插入突變、至少一個活化突變、至少一個耐藥性突變或至少一個缺失突變與至少一個點突變的組合)更為有效的抑制劑。在一些實施方式中，在與對EGFR抑制相比較時使用的術語“選擇性抑制”意思指，所提供的化合物作為如本文所定義和描述的EGFR中至少一個突變的抑制劑的效力是其對WT EGFR的至少100倍、至少50倍、至少45倍、至少40倍、至少35倍、至少30倍、至少25倍、至少20倍、至少15倍、至少10倍、至少5倍、至少4倍、至少3倍、至少2倍、至少1.5倍或至少1.25倍。在一些實施方式中，在與對WT EGFR抑制相比較時使用的術語“選擇性抑制”意思指，所提供的化合物作為如本文所定義和描述的EGFR中至少一個突變的抑制劑的效力是其對WT EGFR的高達1500倍、高達1200倍、高達1000倍、高達800倍、高達600倍、高達400倍、高達200倍、高達100倍、高達50倍、高達10倍。如本文所使用，術語“避開WT EGFR”意思指，上文和此處所定義和描述的針對EGFR中至少一個突變的所述選擇性抑制劑在如本文所描述的至少一種分析(例如實施例中詳細描述的生物化學或細胞分析)的檢測上限內不能抑制WT EGFR。在一些實施方式中，術語“避開WT EGFR”意思指，所提供的化合物以至少10 μM、至少9 μM、至少8 μM、至少7 μM、至少6 μM、至少5 μM、至少3 μM、至少2 μM或至少1 μM的IC50抑制WT EGFR。
在一些實施方式中，本申請的化合物抑制WT EGFR和/或突變型EGFR的磷酸化，其IC50 值是0.1-1000 nM，優選地是0.1-600 nM、1-600 nM、0.1-500 nM、1-500 nM、0.1-400 nM、1-400 nM、0.1-300 nM、1-300 nM、0.1-200 nM、1-200 nM、0.1-100 nM、1-100 nM、0.1-80 nM、0.1-50 nM、0.1-40 nM、0.1-30 nM、0.1-20 nM、0.1-10 nM或0.1-5 nM，更優選地是0.1-20 nM、0.1-10 nM或0.1-5 nM。
在一些實施方式中，本申請的化合物抑制WT Her2和/或突變型Her2的磷酸化，其IC50 值是0.1-1000 nM，優選地是0.1-600 nM、1-600 nM、0.1-500 nM、1-500 nM、0.1-400 nM、1-400 nM、0.1-300 nM、1-300 nM、0.1-200 nM、1-200 nM、0.1-100 nM、1-100 nM、0.1-80 nM、0.1-50 nM、0.1-40 nM、0.1-30 nM、0.1-20 nM、0.1-10 nM或0.1-5 nM，更優選地是0.1-20 nM、0.1-10 nM或0.1-5 nM。
在一些實施方式中，本申請的化合物抑制帶有WT EGFR和/或突變型EGFR的細胞的增殖，其GI50 值是1-1000 nM，優選地是1-800 nM、1-600 nM、1-500 nM、1-400 nM、1-300 nM、1-300 nM、1-200 nM、1-100 nM、1-80 nM、1-60 nM、1-40 nM、1-20 nM或1-10 nM，更優選地是1-300 nM、1-200 nM、1-100 nM、1-80 nM、1-60 nM、1-40 nM、1-20 nM或1-10 nM。
在一些實施方式中，本申請的化合物抑制帶有WT Her2和/或突變型Her2的細胞增殖，其GI50 值是1-1000 nM，優選地是1-800 nM、1-600 nM、1-500 nM、1-400 nM、1-300 nM、1-300 nM、1-200 nM、1-100 nM、1-80 nM、1-60 nM、1-40 nM、1-20 nM或1-10 nM，更優選地是1-300 nM、1-200 nM、1-100 nM、1-80 nM、1-60 nM、1-40 nM、1-20 nM或1-10 nM。
在一些實施方式中，本申請的化合物抑制帶有BTK的細胞的增殖，其GI50 值是1-1000 nM，大於1000 nM、大於2000 nM或大於3000 nM，優選地是1-800 nM、1-600 nM、1-500 nM、1-400 nM、1-300 nM、1-300 nM、1-200 nM、1-100 nM、1-80 nM、1-60 nM、1-40 nM、1-20 nM或1-10 nM，更優選地是1-300 nM、1-200 nM、1-100 nM、1-80 nM、1-60 nM、1-40 nM、1-20 nM或1-10 nM。
在一些實施方式中，針對EGFR突變體的化合物的IC50 和/或GI50 比針對野生型EGFR的化合物的IC50 和/或GI50 高至少2倍、3倍、4倍、5倍，優選地10倍、20倍、30倍、50倍或100倍。

合成方法
本文提供的化合物，包括其鹽、酯、水合物或溶劑化物或立體異構體的合成在實施例中的合成方案中說明。本文提供的化合物可以使用任何已知的有機合成技術製備並且可以根據多種可能的合成途徑中的任一種合成，並因此，這些方案只是例示性的且無意限制可以用於製備本文提供的化合物的其它可能的方法。此外，方案中的步驟是為了更好地說明且在適當時可以改變。出於研究和可能提交給管理機構的目的，實施例中化合物的實施例是在中國合成。
用於製備本申請化合物的反應可以在適合溶劑中進行，這些溶劑可以由有機合成領域的技術人員容易地選擇。適合溶劑可以在反應進行的溫度下(例如在從溶劑的冷凍溫度至溶劑的沸騰溫度範圍內的溫度)基本上不與起始物質(反應物)、中間物或產物反應。指定反應可以在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行。取決於特定反應步驟，用於特定反應步驟的適合溶劑可以由本領域技術人員選擇。
本申請化合物的製備可涉及各種化學基團的保護和脫保護。對於保護和脫保護的需求，以及適當保護基的選擇可以由本領域技術人員容易地確定。保護基的化學性質可以見於例如T. W. Greene和P. G. M. Wuts，《有機合成中的保護基》, 第3版，Wiley&Sons, Inc.，紐約(1999)，其以全文引用的方式併入本文中。
反應可以根據本領域中已知的任何適合方法監測。例如，可以通過光譜手段，如核磁共振波譜(NMR，例如1 H或13 C)、紅外光譜(IR)、分光光度法(例如紫外-可見光)、質譜(MS)，或通過色譜法，如高壓液相色譜(HPLC)、液相色譜-質譜(LCMS)或薄層色譜(TLC)來監測產物形成。本領域的技術人員可以利用多種方法，包括高效液相色譜法(HPLC)(“製備型LC-MS純化：改善的化合物特異性方法優化(Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization)”, Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs，《組合化學雜誌(J. Combi.Chem.)》, 2004, 6(6), 874-883，以全文引用的方式併入本文中)和正相二氧化矽色譜法純化化合物。
本文所使用的縮寫定義如下：“1×”或“×1”表示一次，“2×”或“×2”表示兩次，“3×”或“×3”表示三次，“4×”或“×4”表示四次，“5×”或“×5”表示五次，“℃”表示攝氏度，“eq”或“eq.”表示當量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”或“ml”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示當量濃度，“M”表示摩爾濃度，“mmol”表示毫摩爾，“min”表示分鐘，“h”或“hr”表示小時，“r.t.”或“rt”表示室溫，“atm”表示大氣壓，“psi”表示磅/平方英寸，“conc.”表示濃縮，“sat”或“sat'd”表示飽和，“MS”或“Mass Spec”表示質譜，“ESI”表示電噴霧電離質譜，“LCMS”表示液相色譜質譜法，“HPLC”表示高壓液相色譜，“RP”表示逆相，“TLC”或“tlc”表示薄層色譜法，“SM”表示起始物質，“NMR”表示核磁共振波譜，“1 H”表示質子，“δ”表示德耳塔(delta)，“s”表示單峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示寬峰，並且“Hz”表示赫茲。“α”、“β”、“R”、“S”、“E”以及“Z”是本領域技術人員熟悉的立體化學名稱。
在本文提供的化合物的合成中使用的化學試劑的縮寫列於下：





藥物組合物
本申請提供了包含至少一種本申請的化合物的藥物組合物。在一些實施方式中，所述藥物組合物包含多於一種本申請的化合物。在一些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種本申請的化合物和藥學上可接受的載劑。
藥學上可接受的載劑是本領域中的常規藥物載劑，其可以按藥學領域中眾所周知的方式製備。在一些實施方式中，本申請的化合物可以與藥學上可接受的載劑混合以製備藥物組合物。
如本文所使用，術語“藥學上可接受的載劑”是指將本文提供的化合物從一個位置、體液、組織、器官(內部或外部)或身體的一部分載運或運輸至另一位置、體液、組織、器官或身體的一部分所涉及的藥學上可接受的材料、組合物或媒劑，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。藥學上可接受的載劑可以是能夠用於接觸動物組織，而無過高毒性或不良作用的媒劑、稀釋劑、賦形劑或其它材料。示例性藥學上可接受的載劑包括糖、澱粉、纖維素、麥芽、黃芪膠、明膠、林格氏溶液(Ringer's solution)、海藻酸、等滲生理鹽水、緩衝劑等。可以用於本申請中的藥學上可接受的載劑包括本領域中普遍知道的那些，如以引用的方式併入本文中的《雷明登氏藥學全書》，Mack Pub. Co.，新澤西州(New Jersey)(1991)中公開那些。
可以充當藥學上可接受的載劑的材料的一些實例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；(3)纖維素和其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；(4)粉末狀黃芪膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑、如可哥脂和栓劑蠟；(9)油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原質水；(17)等滲生理鹽水；(18)林格氏溶液；(19)醇，如乙醇和丙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；以及(21)藥物配製物中採用的其它無毒可相容物質，如丙酮。
藥物組合物可視需要含有藥學上可接受的輔助物質以接近生理條件，如pH調節劑和緩沖劑、毒性調節劑等，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。
藥物組合物的形式取決於多種標準，包括但不限於施用途徑、疾病程度或欲施用的劑量。
所述藥物組合物可以被配製成經口、鼻、直腸、經皮、靜脈內或肌肉內施用。根據希望的施用途徑，所述藥物組合物可以被配製成片劑、膠囊、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒劑、藥囊、扁囊劑、口含錠、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或在液體介質中)、噴霧劑、油膏、糊漿、乳膏、洗劑、凝膠劑、貼片、吸入劑或栓劑形式。
藥物組合物可以被配製用於在通過採用本領域中已知的程式施用給患者之後，提供活性成分的快速、持續或延遲釋放。在一些實施方式中，藥物組合物被配製成持續釋放形式。如本文所使用，術語“持續釋放形式”是指活性劑自藥物組合物釋放以使其變得在較長時間段(延長釋放)內或在某一位置(控制釋放)可供受試者，主要是受試者的胃腸道生物吸收。在一些實施方式中，所述較長時間段可以是約1小時至24小時、2小時至12小時、3小時至8小時、4小時至6小時、1至2天或更長時間。在某些實施方式中，所述較長時間段是至少約4小時、至少約8小時、至少約12小時或至少約24小時。所述藥物組合物可以被配製成片劑形式。例如，活性劑的釋放速率不僅可以通過活性劑溶解於胃腸液中且隨後獨立於pH而自片劑或丸劑擴散進行控制，而且還受片劑崩解和溶蝕的物理過程影響。在一些實施方式中，“控制釋放的醫學應用(Medical Applications of Controlled Release)”, Langer和Wise(編), CRC Pres., 佛羅里達州波卡拉頓(Boca Raton, Florida) (1974)；“控制性藥物生物利用率(Controlled Drug Bioavailability)”，《藥品設計和性能(Drug Product Design and Performance)》, Smolen和Ball(編)，Wiley，紐約(1984)；Ranger和Peppas, 1983，《高分子科學—高分子化學評述(J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem.)》23:61中所公開的聚合材料可以用於持續釋放；還參見Levy等人，1985，《科學(Science)》228:190；During等人，1989，《神經學年評(Ann. Neurol.)》25:351；Howard等人，1989，《神經外科雜誌(J. Neurosurg.)》71:105。以上參考文獻都以全文引用的方式併入本文中。
在某些實施方式中，藥物組合物包含約0.0001 mg至約5000 mg本申請的化合物(例如約0.0001 mg至約10 mg、約0.001 mg至約10 mg、約0.01 mg至約10 mg、約0.1 mg至約10 mg、約1 mg至約10 mg、約5 mg至約10 mg、約5 mg至約20 mg、約5 mg至約30 mg、約5 mg至約40 mg、約5 mg至約50 mg、約10 mg至約100 mg、約20 mg至約100 mg、約30 mg至約100 mg、約40 mg至約100 mg、約50 mg至約100 mg、約50 mg至約200 mg、約50 mg至約300 mg、約50 mg至約400 mg、約50 mg至約500 mg、約100 mg至約200 mg、約100 mg至約300 mg、約100 mg至約400 mg、約100 mg至約500 mg、約200 mg至約500 mg、約300 mg至約500 mg、約400 mg至約500 mg、約500 mg至約1000 mg、約600 mg至約1000 mg、約700 mg至約1000 mg、約800 mg至約1000 mg、約900 mg至約1000 mg、約1000 mg至約2000 mg、約2000 mg至約3000 mg、約3000 mg至約4000 mg或約4000 mg至約5000 mg)。每天每位受試者的適合劑量可以是約5 mg至約500 mg，優選地是約5 mg至約50 mg、約50 mg至約100 mg或約50 mg至約500 mg。
在某些實施方式中，所述藥物組合物可以被配製成單位劑型，每次劑量含有約0.0001 mg至約10 mg、約0.001 mg至約10 mg、約0.01 mg至約10 mg、約0.1 mg至約10 mg、約1 mg至約10 mg、約5 mg至約10 mg、約5 mg至約20 mg、約5 mg至約30 mg、約5 mg至約40 mg、約5 mg至約50 mg、約10 mg至約100 mg、約20 mg至約100 mg、約30 mg至約100 mg、約40 mg至約100 mg、約50 mg至約100 mg、約50 mg至約200 mg、約50 mg至約300 mg、約50 mg至約400 mg、約50 mg至約500 mg、約100 mg至約200 mg、約100 mg至約300 mg、約100 mg至約400 mg、約100 mg至約500 mg、約200 mg至約500 mg、約300 mg至約500 mg、約400 mg至約500 mg、約500 mg至約1000 mg、約600 mg至約1000 mg、約700 mg至約1000 mg、約800 mg至約1000 mg、約900 mg至約1000 mg、約1000 mg至約2000 mg、約2000 mg至約3000 mg、約3000 mg至約4000 mg或約4000 mg至約5000 mg本申請的化合物。術語“單位劑型”是指適合以單一劑量用於人類受試者和其他哺乳動物的物理離散單位，每個單位含有經計算以產生所希望的治療作用的預定量的活性材料與適合藥物載劑的組合。在一些實施方式中，藥物組合物包含一種或多種本申請的化合物作為第一活性成分，並且還包含第二活性成分。第二活性成分可以是本領域中已知的任何抗癌劑，例如細胞信號轉導抑制劑、細胞信號轉導抑制劑、烷化劑、拓撲異構酶抑制劑、免疫治療劑、有絲分裂抑制劑、抗激素劑、化學治療藥物、EGFR抑制劑、BTK抑制劑、CTLA-4抑制劑、MEK抑制劑、PD-L1抑制劑、OX40激動劑等。用於治療癌症或腫瘤的抗癌劑的代表性實例可包括但不限於索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼(dasatinib)、伏立諾他(vorinostat)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、帕唑帕尼(pazopanib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、阿多-曲妥珠單抗美坦新(ado-trastuzumab emtansine)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、蘭比珠單抗(ranibizumab)、呱加他尼(pegaptanib)、帕尼單抗(panitumumab)、曲美單抗(tremelimumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、伊派利單抗(ipilimumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、度伐單抗(durvalumab)、克卓替尼(crizotinib)、盧佐替尼(ruxolitinib)、紫杉醇(paclitaxel)、長春新堿(vincristine)、長春堿(vinblastine)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、吉西他濱(gemcitabine)、他莫昔芬(tamoxifen)、雷諾昔芬(raloxifene)、環磷醯胺、苯丁酸氮芥(chromabucil)、卡莫司汀(carmustine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、放線菌素(actinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、蒽環黴素(anthracycline)、博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素C、(mitomycin-C)、伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(拓朴替康)、替尼泊苷白細胞介素(teniposide interleukin)、干擾素等。在一些實施方式中，第二活性劑是以下一種或多種：貝伐單抗、帕博利珠單抗、納武單抗、伊派利單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、度伐單抗、克卓替尼。

治療方法
本申請提供一種治療與ErbB(包括例如EGFR或Her2)、尤其是ErbB突變有關的疾病的方法，所述方法包括向受試者施用有效量的一種或多種本申請的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體或藥物組合物。
本申請還提供了一種治療與BTK有關的疾病的方法。在某些實施方式中，所述方法包括向受試者施用有效量的一種或多種本申請的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體或藥物組合物。
如本文所使用，術語“與ErbB有關的疾病”或“ErbB相關性疾病”是指發作或發展或二者都與ErbB的表達或活性有關的疾病。實例包括但不限於免疫相關疾病、增生性病症、癌症和其它疾病。
如本文所使用，術語“與EGFR有關的疾病”或“EGFR相關性疾病”或“與Her2有關的疾病”或“Her2相關性疾病”是指視具體情況，發作或發展或二者都與EGFR或Her2的基因組變化、表達或活性有關的疾病。實例包括但不限於免疫相關疾病、增生性病症、癌症和其它疾病。
如本文所使用，術語“與BTK有關的疾病”或“BTK相關性疾病”是指視具體情況，發作或發展或二者都與BTK的基因組變化、表達或活性有關的疾病。在某些實施方式中，BTK相關性疾病包括腫瘤疾病和自身免疫疾病。腫瘤疾病包括但不限於淋巴瘤和白血病。自身免疫疾病包括但不限於類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡和乾燥綜合症(Sjogren's syndrome)。
如本文所使用，術語“治療(treatment/treat/treating)”是指逆轉、緩解如本文所描述的疾病或病症或其一種或多種症狀，延遲其發作或抑制其進展。在一些實施方式中，治療可以在出現了一種或多種症狀後施用。在其它實施方式中，治療可以在無症狀存在下施用。例如，治療可以在症狀發作之前施用給易感個體(例如根據症狀史和/或根據遺傳學或其它易感因素)。也可以在症狀消退之後繼續治療，例如以預防或延遲其復發。
在一些實施方式中，本文提供的一種或多種化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體或藥物組合物是通過腸胃外途徑或非腸胃外途徑施用。在一些實施方式中，所述一種或多種化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或立體異構體或藥物組合物是經口、經腸、經頰、經鼻、鼻內、經黏膜、經表皮、透皮、經皮、經眼、肺、舌下、經直腸、經陰道、經表面、皮下、靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊椎內或胸骨內施用。
本文提供的化合物可以呈純的形式、與其它活性成分組合或呈本申請的藥物組合物形式施用。在一些實施方式中，本文提供的化合物可以與本領域中已知的一種或多種抗癌劑組合同時或依序施用給有需要的受試者。在一些實施方式中，施用是一天一次、一天兩次、一天三次或每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、一週一次進行。
在一些實施方式中，本文提供的一種或多種化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體或藥物組合物是經口施用的。對於經口施用，實現所希望的目標的任何劑量都是適當的。在一些實施方式中，適合日劑量是在約0.001-5000 mg之間，優選地在0.1 mg與5 g之間，更優選地在5 mg與1 g之間，更優選地在10 mg與500 mg之間，並且施用是一天一次、一天兩次、一天三次、每天或一周3-5天進行。在一些實施方式中，本文提供的一種或多種化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體或藥物組合物的劑量在每天約0.0001 mg、優選地0.001 mg、0.01 mg、0.1 mg、1 mg、10 mg、50 mg、100 mg、200 mg、250 mg、500 mg、750 mg、1000 mg、2000 mg、3000 mg、4000 mg或到約5000 mg之間的範圍內。

化合物的用途
在某些實施方式中，本申請提供了本申請的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體或藥物組合物在製造用於治療與ErbB(例如EGFR、Her2、Her3或Her4)有關的疾病的藥物中的用途。在某些實施方式中，本申請提供了本申請的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體或藥物組合物在製造用於治療與突變型ErbB有關的疾病的藥物中的用途。在一些實施方式中，突變型ErbB是突變型EGFR。在一些實施方式中，突變型ErbB是突變型Her2。在某些實施方式中，所述與ErbB有關的疾病是與突變型ErbB有關的疾病，包括癌症。
在某些實施方式中，本申請提供了本申請的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體或藥物組合物在製造用於治療與BTK有關的疾病的藥物中的用途。在某些實施方式中，本申請提供了本申請的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體或藥物組合物在製造用於治療與BTK有關的疾病的藥物中的用途。在某些實施方式中，所述與BTK有關的疾病包括癌症。
確切地說，所述癌症包括但不限於白血病、神經膠母細胞瘤、黑素瘤、軟骨肉瘤、膽管癌、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、腺瘤、骨髓瘤、肝細胞癌、腎上腺皮質癌、胰腺癌、乳癌、膀胱癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、腦癌、食道癌、骨癌、睾丸癌、皮膚癌、腎癌、間皮瘤、神經母細胞瘤、甲狀腺癌、頭頸癌、食道癌、眼癌、前列腺癌、鼻咽癌或口腔癌。在一些實施方式中，所述癌症是肺癌、乳癌、卵巢癌、膀胱癌或神經膠母細胞瘤。在一些實施方式中，所述癌症是肺癌(例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腺癌、鱗狀細胞肺癌和大細胞肺癌)。在一些實施方式中，所述癌症是轉移性肺癌。在一些實施方式中，所述癌症是具有一種或多種ErbB突變(例如EGFR或Her2的點突變、缺失突變、插入突變、活化突變或耐藥性突變)的癌症。
本申請中的化合物和其藥物組合物可以用於預防或治療哺乳動物，尤其是人的任一種與ErbB/BTK(表達或活性)有關的疾病或病況的發作或發展。在一些實施方式中，本申請中的化合物和其藥物組合物可以用於預防或治療哺乳動物，尤其是人的任一種與突變型ErbB有關的疾病或病況的發作或發展。
在此類情形中，本申請還提供一種篩選患者的方法，所篩選的患者適於用單獨本申請的化合物或藥物組合物或其與其它成分(例如第二活性成分，例如抗癌劑)的組合治療。所述方法包括對來自患者的腫瘤樣品進行測序並檢測所述患者體內ErbB(例如EGFR或Her2)或BTK的積累或檢測所述患者體內ErbB(例如EGFR或Her2)或BTK的突變狀態。
以下進一步闡明本申請的通用方法。本申請的化合物可以通過本領域中已知的方法製備。以下說明本申請的優選化合物的具體製備方法。不過，這些具體的製備方法決不限定本申請化合物的製備方法。

合成實施例
以下實施例中化合物的結構通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)表徵。NMR位移(δ )是以10-6 (ppm)為單位給出。1 H-NMR譜圖是在Bruker AVANCE NMR(400 MHz)譜儀上使用ICON-NMR(在TopSpin程式控制下)，或在Varian 400 MR NMR或Varian VNMR400 NMR(400 MHz)譜儀(在VnmrJ程式控制下)，利用四甲基矽烷作為內標以二甲亞碸-d6 (DMSO-d6 )或CDCl3 或CD3 OD或D2 O(來自Aldrich或Cambridge Isotope Lab., Inc.)記錄。
MS測量是使用Shimadzu 2010質譜儀或Agilent 6110A MSD或1969ATOF質譜儀，使用電噴霧、化學和電子碰撞電離方法，由一系列儀器進行。
高效液相色譜(HPLC)測量是在Shimadzu LC-20A系統或Shimadzu LC-2010HT系列，或Agilent 1200 LC或Agilent 1100系列上，使用Ultimate XB-C18色譜柱(3.0*50 mm，3 μm或3.0*150 mm，3 μm)，或Xbridge shieldRP18色譜柱(5 μm，50 mm*2.1 mm)或Xtimate C18色譜柱(3 μm，2.1*30 mm)，或MERCK RP18 2.5-2 mm，或Agilent Zorbax Eclipse Plus C18色譜柱(4.6 mm*150 mm，5 μm)等進行。
使用Yantai Huanghai HSGF254矽膠或Anhui Liang Chen Gui Yuan板進行薄層色譜法。用於薄層色譜法(TLC)的矽膠板是0.15 mm-0.2 mm。通過TLC分離和純化產物所使用的矽膠板是0.4 mm-0.5 mm。
純化色譜柱使用矽膠作為載體(100-200、200-300或300-400目，由Yantai Huanghai co.或Anhui Liang Chen Gui Yuan co.等製造)，或在Teledyne ISCO combi-flash或Biotage快速色譜系統中的快速柱(二氧化矽-CS快速柱，40-60 μm，或逆相C18色譜柱20-35 μm，由Agela Technologies等製造)或由Agela Technologies製造的快速柱二氧化矽-CS(40-60 μm)或C18色譜柱(20-40 μm)中進行純化色譜法。根據化合物的量進行調整色譜柱的大小。
本申請的已知起始物質可以通過使用或根據本領域中已知的方法合成，或可以購自Alfa Aesar、Langcaster、TCI、Aldrich、Bepharm和Scochem(或PharmaBlock、Bide、Amatek、Stru Chem、Firster Pharmaceutical、Titan (Adamas)等)。
除非另外說明，否則實施例中的反應都是在氬氣或氮氣氣氛下進行。氬氣或氮氣氣氛是指，反應燒瓶被連接至體積約1L的氬氣或氮氣球。氫化通常是在壓力下進行。除非另外說明，否則實施例中的反應溫度是環境溫度，即20℃-30℃。
實施例中的反應進程通過TLC監測。用於反應的洗脫劑系統包括二氯甲烷-甲醇系統和石油醚-乙酸乙酯系統。溶劑的體積比是根據化合物的不同極性進行調整。
用於化合物純化的柱色譜法的洗脫系統以及TLC的洗脫劑系統包括二氯甲烷-甲醇系統和石油醚-乙酸乙酯系統。溶劑的體積比根據化合物的不同極性進行調整。可以添加少量鹼性或酸性試劑(0.1%-1%)，如甲酸、或乙酸、或TFA、或氨水進行調整。

實施例1
(R )-N-(2-(3-(二甲基氨基)呱啶-1-基)-5-(4-(2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物1b的程式：
在冰-水浴下，在0-5℃下向化合物1a(25 g，1.0 eq，133.59 mmol)於THF(250 mL)中的溶液中添加CH3 MgBr (222.65 mL，5.0 eq，667.95 mmol)。在26-36℃下攪拌所得黑色混合物2小時，直至TLC(石油醚/EtOAc=5/1(v/v))顯示起始物質(Rf =0.70)被消耗。用飽和NH4 Cl水溶液(500 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc(2 × 300 mL)萃取。減壓濃縮合併的有機層並在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc=10/1(v/v))純化，得到呈黃色油狀的化合物1b(22 g，88%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.678 min，MS (ESI) m/z=169.9 [M+H-18]+ 。
1 H NMR (400MHz, MeOH-d4 )δ 6.97 (dd,J =8.9, 12.7 Hz, 1H), 6.52 (dd,J =7.3, 12.8 Hz, 1H), 1.57 (s, 6H)。

用於製備化合物1c的程式：
向化合物1b(1 g，5.3 mmol)和DIEA(1 g，7.9 mmol)於CH2 Cl2 (10 mL)中的溶液中添加2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.96 g，6.4 mmol)。在26-34℃下攪拌混合物12小時。反應物直接在矽膠上通過柱色譜法(20% EtOAc/石油醚(v/v))純化，得到呈白色固體狀的標題產物1c(900 mg，56%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.803 min，MS (ESI) m/z=300.9 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 10.84 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.46 (dd,J =8.8, 12.4 Hz, 1H), 6.35 (br s, 1H), 1.51 (s, 6H)。

用於製備化合物1d的程式：
向化合物1c(300 mg，1.0 mmol)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(185 mg，1.0 mmol)於n-BuOH(10 mL)中的溶液中添加TFA(0.1 mL)。在26-33℃下攪拌所得混合物2小時。通過過濾收集沉澱的固體，接著在高真空下乾燥，得到呈黃色固體狀的標題產物1d(400 mg，純度99%，88%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.828 min，MS (ESI) m/z=451.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物1e的程式：
在100℃下，將化合物1d(1.144 g，2.76 mmol)、(R )-N,N -二甲基呱啶-3-胺鹽酸鹽(500 mg，3.04 mmol)和K2 CO3 (764 mg，5.52 mmol)於DMSO(30 mL)中的溶液攪拌12小時。將反應混合物添加至冷水(200 mL)中。沉澱析出黃色固體，接著殘餘物在矽膠上通過柱色譜法(梯度洗脫劑：CH2 Cl2 /MeOH從100/0至90/10)純化，得到呈黃色固體狀的標題產物1e(298 mg，84.0%純度，20%產率)。
LCMS ：在5-95AB_ 220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.717 min，MS (ESI) m/z=523.5 [M+H]+ 。

用於製備化合物1f的程式：
在1 atm的 H2 下，在25℃下將化合物1e(298 mg，0.57 mmol)和Pd/C(30 mg，0.1 eq)於MeOH(10 mL)中的溶液攪拌1小時。通過矽藻土過濾反應物質並用甲醇(5 mL × 3)洗滌。合併濾液並真空蒸發，得到呈褐色油狀的標題產物(206 mg，73%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.630 min，MS (ESI) m/z=493.3 [M+H]+ 。

用於製備實施例1的程式：
在0℃下，向1f(194 mg，0.39 mmol)和DIEA(78 mg，1.5 eq, 0.59 mmol)於DMF(5 mL)中的溶液逐滴添加丙烯醯氯(39 mg，0.43 mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。反應物通過製備型HPLC純化(色譜柱：Phenomenex Gemini C18 150*25mm*5 μm；條件：30-40%B(A：0.05%氨水溶液；B：CH3 CN)；流動速率：25 mL/min)。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例1(47.2 mg，20%產率)。
LCMS ：在0-60AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =2.100 min，MS (ESI) m/z=547.1 [M+H]+ 。
HPLC ：在0-60_AB_1.2ml.met.chromatography (Ultimate C18 3.0um 3.0*50mm)中，Rt =3.88 min；SFC：Rt=3.763 min，純度96.5%。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.67 (br s, 1H), 9.91 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.04 (t,J =7.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.50-6.27 (m, 2H), 5.82 (br d,J =11.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.07 (br s, 1H), 2.89 (br s, 1H), 2.67 (br s, 2H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.98 (br s, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 2H)。

實施例2
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(4-(2-(1-羥基環丙基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物2b的程式：
在-60℃下，向化合物2a(50 g，253.5 mmol)於THF (500 mL)中的混合物中經30分鐘逐滴添加n-BuLi(140 mL，2.5 M，354.8 mmol)，在-60℃下攪拌混合物1小時。接著，添加2-氟苯甲酸(32 g，228.1 mmol)並在室溫下攪拌所得混合物20小時。在0℃下，利用NH4 Cl水溶液(1000 mL)淬滅反應。用EtOAc(300 mL × 3)萃取所得混合物。合併的有機層經Mg2 SO4 脫水並真空濃縮。殘餘物在矽膠上通過柱色譜法(石油醚：EtOAc=3：1)純化，得到呈無色油狀的化合物2b(25 g，31%產率)。
LCMS ：Rt =0.753 min (MERCK RP18 2.5-2mm)，MS (ESI) m/z=318.0 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 8.17 (dd,J =8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.64-7.56 (m, 1 H), 7.49 (d,J =7.6 Hz, 1 H), 7.40-7.35 (m, 2 H), 7.31-7.25 (m, 5 H), 7.24-7.16 (m, 4 H), 4.18 (s, 4 H)。

用於製備化合物2c的程式：
向化合物2b(25 g，70.89 mmol)和K2 CO3 (29.4 g，212.67 mmol)於DMF(500 mL)中的混合物中添加MeI(20.1 g，141.78 mmol)。接著，在25℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物倒入水(1200 mL)中，並用EtOAc(400 mL × 3)萃取。用鹽水(300 mL × 3)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉脫水，過濾，並濃縮濾液，得到呈黃色油狀的化合物2c(27 g，粗品)。
LCMS ：在5-95AB_1.5min_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.822 min，MS (ESI) m/z=332.4 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 7.72 (dd,J =1.6 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.34-7.23 (m, 11 H), 7.00-6.95 (m, 2 H), 4.27 (s, 4 H), 3.91 (s, 3 H)。

用於製備化合物2d的程式：
在氮氣球下，在80℃下向化合物2c(27 g，81.47 mmol)於THF(250 mL)中的混合物中逐滴添加Ti(OiPr)4 (6.9 mg，24.44 mmol)。接著，添加EtMgBr(109 mL，325.88 mmol)，並在80℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物倒入飽和NH4 Cl溶液(200 mL)中，並用EtOAc(80 mL × 3)萃取。用鹽水(60 mL)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉脫水，過濾，並濃縮濾液，得到粗產物，在矽膠上通過柱色譜法(10% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀的化合物2d(17 g，63%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5min_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.760 min，MS (ESI) m/z=330.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 7.87 (brs, 1 H), 7.25-7.15 (m, 6 H), 7.14-7.08 (m, 5H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.92 (dd,J =1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 4H), 1.09-1.03 (m, 2H), 0.93-0.87 (m, 2H)。

用於製備化合物2e的程式：
在氫氣球下，向化合物2d(0.5 g，1.52 mmol)於MeOH (8 mL)中的混合物中添加Pd/C(潮濕)(100 mg)和AcOH(0.1 mL)。在20-25℃下攪拌反應混合物40小時。過濾反應混合物，並濃縮濾液並在矽膠上通過柱色譜法(石油醚：EtOAc=3：1)純化，得到呈無色油狀的化合物2e(200 mg，29%產率)。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 7.19-7.12 (m, 2 H), 6.75-6.70 (m, 2 H), 4.30 (brs, 2 H), 1.19-1.15 (m, 2 H), 0.10-0.95 (m, 2 H)。

用於製備化合物2f的程式：
向化合物2e(200 mg，1.34 mmol)和DIEA(346 mg，2.68 mmol)於CH2 Cl2 (8 mL)中的混合物中添加2,4-二氯-1,3,5-三嗪(241 mg，1.61 mmol)。接著，在25℃下攪拌反應混合物12小時。濃縮反應混合物，並在矽膠上通過柱色譜法(30% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀的1-(2-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)環丙醇2f(220 mg，62%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5min_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.718 min，MS (ESI) m/z=262.9 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 8.79 (brs, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.41-7.33 (m, 1 H), 7.33-7.30 (m, 1 H), 7.18-7.13 (m, 1 H), 1.28-1.24 (m, 2 H), 1.03-0.99 (m, 2 H)。

用於製備化合物2g的程式：

向4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(20 g，0.11 mol)和K2 CO3 (29 g，0.22 mol)於DMF(200 mL)中的溶液中添加N1 ,N1 ,N2 -三甲基乙-1,2-二胺(13 g，0.13 mol)。在25℃下攪拌混合物48小時。用1L水處理反應物並用EtOAc(300 mL × 3)萃取。用鹽水(500 mL × 3)洗滌合併的有機層。有機層經硫酸鈉脫水，過濾並真空濃縮濾液，得到呈紅色油狀的化合物2g(30 g，100%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5min_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.125 min，MS (ESI) m/z=269.0 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 7.28 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.17 (t,J =7.2 Hz, 2H), 2.50 (t,J =7.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H)。

用於製備化合物2h的程式：
向化合物2f(140 mg，0.53 mmol)和化合物2g(56 mg，0.58 mmol)於n-BuOH(5 mL)中的混合物中添加TFA(0.5 ml)。接著，在22-28℃下攪拌反應混合物12小時。濃縮反應混合物並在矽膠上通過柱色譜法(5% MeOH/CH2 Cl2 )純化，得到呈褐色油狀的化合物2h(160 mg，61%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5min_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.682 min，MS (ESI) m/z=495.3 [M+H]+ 。

用於製備化合物2i的程式：
向化合物2h(110 mg，0.22 mmol)和NH4 Cl(59 mg，1.10 mmol)於MeOH(5 mL)和水(0.5 mL)中的混合物中添加Zn(72 mg，1.10 mmol)。接著，在90℃下攪拌反應混合物1小時。過濾反應混合物，並濃縮濾液，得到呈褐色油狀的化合物2i(140 mg，粗品)。
LCMS ：在5-95AB_1.5min_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.636 min，MS (ESI) m/z=465.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 8.24 (brs, 1 H), 7.83 (brs, 1 H), 7.60 (brs, 1 H), 7.71-7.40 (m, 2 H), 7.20-6.93 (m, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.20-2.85 (m, 2 H)。2.70-2.25 (m, 11 H),1.16-1.08 (m, 2 H), 0.91-0.82 (m, 2 H)。

用於製備實施例2的程式：
在0℃下，向化合物2i(140 mg，0.21 mmol)和DIEA (54 mg，0.42 mmol)於DMF(2 mL)中的混合物中添加丙烯醯氯(21 mg，0.23 mmol)。在24-27℃下攪拌反應混合物0.5小時。反應混合物通過製備型HPLC純化：[色譜柱：Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 μm；條件：35-65% B(A：0.05%氨水；B：CH3 CN)；流動速率：30 ml/min]。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例2(32.0 mg，6%產率)。
LCMS ：在10-80CD_3min_ 220&254色譜(B：XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt =1.999 min，MS (ESI) m/z= 519.3 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.34 (brs, 1 H), 10.05 (brs, 1 H), 8.78 (brs, 1 H), 8.37-8.31 (m, 2 H), 7.60 (brs, 1 H), 7.30-7.24 (m, 2 H), 6.95 (t,J =7.6 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.23-6.21 (m, 2 H), 5.64 (t,J =6.0 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.81-2.78 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.23-2.18 (m, 9 H), 1.31-1.22 (m, 2 H), 0.97-0.94 (m, 2 H)。
HPLC ：在10-80CD_1.2ml色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt =3.56 min。

實施例3
N -(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(4-(6-氟-4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物3b的程式：
向化合物3a(700 mg，4.48 mmol)於EtOAc(20 mL)和MeOH(20 mL)中的溶液中添加TMSCH2 N2 (4.48 mL，8.97 mmol，2M的己烷溶液)。在27-34℃(室溫)下攪拌混合物1.5小時。減壓濃縮反應混合物並在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc=5/1)純化，得到呈白色固體狀的化合物3b (650 mg，85%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.576 min，MS (ESI) m/z=170.8 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 7.78 (s, 1H), 7.30 (d,J =2.6 Hz, 1H), 5.47 (br s, 2H), 3.94 (s, 3H)。

用於製備化合物3c的程式：
在0-5℃下，向化合物3b(650 mg，3.82 mmol)於THF (40 mL)中的溶液中添加CH3 MgBr(5.1 mL，3 M的乙醚溶液)。在26-33℃下攪拌混合物1.5小時。通過添加NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物，接著用EtOAc(3 × 40 mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，並減壓濃縮並在矽膠上通過柱色譜法純化(石油醚/EtOAc=3/1)，得到呈淺黃色固體狀的化合物3c(600 mg，92%產率)。
LCMS ：在10-80_7min _220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =1.572 min，MS (ESI) m/z=283.9 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 7.47 (d,J =1.4 Hz, 1H), 6.58 (d,J =1.6 Hz, 1H), 1.62-1.58 (m, 6H)。

用於製備化合物3d的程式：
向化合物3c(600 mg，3.52 mmol)和DIEA(683 mg，5.95 mmol)於CH2 Cl2 (40 mL)中的溶液中添加2,4-二氯-1,3,5-三嗪(581 mg，3.87 mmol)。在26-33℃(室溫)下攪拌所得混合物2小時。減壓濃縮反應物並在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc=1/1)純化，得到呈白色固體狀的化合物3d(650 m g，65%產率)。
LCMS ：在10-80CD_3MIN_220&254.lcm色譜(XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt =1.299 min，MS (ESI) m/z=283.9 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.85-9.51 (m, 1H), 8.97 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 6.85 (d,J =1.6 Hz, 1H), 2.97-2.37 (m, 1H), 1.70 (s, 6H)。

用於製備化合物3e的程式：
向化合物3d(600 mg，2.11 mmol)和化合物2g(624 mg，2.32 mmol)於n-BuOH(10 mL)中的溶液中添加TFA(0.1 mL)。在26-32℃下攪拌所得混合物18小時。通過添加NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物，接著用EtOAc(3 × 40 mL)萃取。用鹽水(40 mL)洗滌有機層，乾燥並減壓濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(CH2 Cl2 /MeOH =10/1)純化，得到呈紅色固體狀的化合物3e(80 mg，7.3%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt =0.662 min，MS (ESI) m/z=516.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物3f的程式：
向化合物3e(80 mg，0.16 mmol)於THF(1 mL)和H2 O(1 mL)中的溶液中添加Zn(30 mg，0.47 mmol)和NH4 Cl(25 mg，0.47 mmol)。在N2 下，在50℃下攪拌混合物1.5小時。通過添加NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物，接著用EtOAc(3 × 40 mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥並減壓濃縮，得到呈褐色固體狀的化合物3f(35 mg)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt =0.596 min，MS (ESI) m/z=486.2 [M+H]+ 。

用於製備實施例3的程式：
向化合物3f(35 mg，0.07 mmol)和DIEA(14 mg，0.11 mmol)於DMF(1 mL)中的溶液中添加溶於DMF(1 mL)中的丙烯醯氯(6.5 mg，0.07 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。反應物通過製備型HPLC[色譜柱：Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 μm；條件：43-53%B(A：0.05%氨水；B：CH3CN)；流動速率：30 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例3(4.2 mg，10.8 %產率)。
LCMS ：在10-80CD_7MIN_220&254.lcm色譜(XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt =3.921 min，MS (ESI) m/z =540.3 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_cd_1.2ML. MET.chromatography (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt =3.26 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.40 (br s, 1H), 10.11 (br s, 1H), 9.88 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.30 (br s, 3H), 5.75-5.63 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.81 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.21 (br s, 8H), 1.71 (s, 6H)。

實施例4
N-(5-(4-(4,5-二氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物4a的程式：
在N2 下，在27-34℃下將化合物1d(400 mg，0.89 mmol)、N1 ,N1 ,N2 -三甲基乙-1,2-二胺(91 mg，0.89 mmol)和K2 CO3 (184 mg，1.45 mmol)於DMF(5 mL)中的溶液攪拌2小時。將混合物逐滴添加至水(50 mL)中，並在室溫下攪拌所得混合物15分鐘。通過過濾收集沉澱的固體，接著在高真空下乾燥，得到呈橙色固體狀的標題產物4a(270 mg，57%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.707 min，MS (ESI) m/z=533.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物4b的程式：
化合物4a(270 mg，0.50 mmol)和Pd/C(20 mg)於MeOH (10 mL)中的溶液用氫氣吹掃並脫氣3次，接著在H2 (15psi)下，在27-34℃下攪拌2小時。通過矽藻土過濾反應物質並用甲醇(3 × 5 mL)洗滌。合併濾液並真空蒸發，得到呈黑色油狀的標題產物4b(200 mg，93%產率)。
LCMS ：在10-80AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =1.224 min，MS (ESI) m/z=503.3 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 10.02 (s, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.98 (dd,J =11.2, 8.8 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.32 (t,J =6.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.55 (s, 6H)。

用於製備實施例4的程式：
在0℃下，向化合物4b(100 mg，0.20 mmol)和DIEA (38 mg，0.30 mmol)於DMF(3 mL)中的溶液中逐滴添加丙烯醯氯(18 mg，0.20 mmol)。在26-33℃下攪拌混合物2小時。反應物通過製備型HPLC(色譜柱：Phenomenex Gemini C18 150*25mm*5 μm；45-75%B(A：0.05%氨水溶液；B：CH3 CN)；流動速率：30 mL/min)純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例4(14.5 mg，純度95.7%，13%產率)。
LCMS ：在10-80CD_3min_ 220&254.lcm,色譜(Xtimate C18, 2.1*30mm 3 μm)中，Rt =2.053 min，MS (ESI) m/z=557.3 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ml.met.chromatography (Ultimate C18 3.0um 3.0*50mm)中，Rt=4.88 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.69 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.34 (dd,J =8.0, 12.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.13 (dd,J =8.4, 12.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.78 (d,J =11.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.90 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.29 (s, 8H), 1.79 (s, 6H)。

實施例5
(E)-N-(5-(4-(4,5-二氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯醯胺


用於製備實施例5的程式：
在28-35℃下，將化合物4b(80 mg，0.16 mmol)、化合物5a(31 mg，0.19 mmol)、HATU(91 mg，0.24 mmol)和DIEA(62 mg，0.48 mmol)於CH2 Cl2 (4 mL)中的混合物攪拌2小時。反應物通過製備型HPLC(色譜柱：Phenomenex Gemini C18 150*25mm*5 μm；55-85%B(A：0.05%氨水溶液；B：CH3 CN)；流動速率：30 mL/min)純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例5(17.8 mg，18%產率)。
LCMS ：在0-60AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =1.755 min，MS (ESI) m/z=614.3 [M+H]+ 。
HPLC ：在0-60CD_1.2ml.met.色譜(Ultimate C18 3.0 um 3.0*50mm)中，Rt =2.15 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.69 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (dd,J =13.2, 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.12 (dd,J =12.0, 8.8 Hz, 1H), 6.92 (td,J =15.2, 6.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.18 (d,J =5.6 Hz, 2H), 2.89 (t,J =5.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.33 (s, 8H), 2.30 (s, 6H), 1.79 (s, 6H)。

實施例6
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(4-(4-(2-羥基丙-2-基)-6-甲基吡啶-3-基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物6b的程式：
向化合物6a(4.0 g，23.2 mmol)於EtOAc/MeOH=1：1 (60 mL)中的溶液中添加TMSCH2 N2 (23.2 mL，46.4 mmol，2 M的己烷溶液)。在24-30℃下攪拌所得混合物30分鐘。將反應混合物倒入H2 O(30 mL)中，並用EtOAc(50 mL × 3)萃取。用水(20 mL × 3)和鹽水(20 mL)洗滌合併的有機層，經Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到呈黃色固體狀的標題化合物6b(3.1 g，67.7%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt=0.672 min，MS (ESI) m/z=186.9 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.79 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H)。

用於製備化合物6c的程式：
在0℃下，向化合物6b(3.1 g，16.6 mmol)於THF(40 mL)中的溶液中逐滴添加CH3 MgBr(22.2 mL，66.5 mmol，3 M的乙醚溶液)。在N2 下，在26-34℃下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物倒入飽和NH4 Cl(100 mL)中，接著用EtOAc(100 mL×3)萃取。用水(30 mL×3)和鹽水(30 mL)洗滌合併的有機層，經Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到呈黃色固體狀的標題化合物6c(2.79 g，85.6%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-Q MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt=0.471 min，MS (ESI) m/z =187.0 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 7.71 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.52 (s, 1H), 1.46 (s, 6H)。

用於製備化合物6d的程式：
向化合物6c(1.0 g，5.36 mmol)、甲基硼酸(1.28 g，21.44 mmol)和K2 CO3 (1.48 g，10.72 mmol)於H2 O/二噁烷=1：5(20 mL)中的溶液中添加Pd(PPh3 )4 (929 mg，0.15 eq，0.80 mmol)。在N2 下，在100℃下加熱反應混合物24小時。過濾反應混合物，並真空濃縮濾液，得到粗產物，在矽膠上通過柱色譜法(4% MeOH/CH2 Cl2 )純化，得到呈黃色固體狀的化合物6d(235 mg，26.1%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt=0.142 min，MS (ESI) m/z=167.0 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 7.79 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.25 (br s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.46 (s, 6H)。

用於製備化合物6e的程式：

在10℃下，向化合物6e1(100 g，537.2 mmol)和DIEA (138.9 g，1074.4 mmol)於CH2 Cl2 (1500 mL)中的攪拌溶液添加化合物6e2(96.7 g，644.6 mmol)，接著在25℃下攪拌1小時。直接真空濃縮反應混合物，得到粗產物，用CH2 Cl2 (800 mL)濕磨30分鐘，過濾並用CH2 Cl2 (100 mL × 2)洗滌固體餅。真空乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀的標題化合物6e (118 g，73%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.760 min，MS (ESI) m/z=299.9 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, DMSO-d6 )δ 10.27 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.37 (d,J =8.0 Hz, 1 H), 7.41 (d,J =13.6 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H)。

用於製備化合物6f的程式：
在50℃下，將化合物6d(200 mg，1.20 mmol)和化合物6e(433 mg，1.44 mmol)於吡啶(6 mL)中的混合物加熱12小時。真空濃縮反應混合物，得到粗產物，在矽膠上通過柱色譜法(5% MeOH/CH2 Cl2 )純化，得到呈深褐色固體狀的化合物6f(240 mg，16%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt=0.688 min，MS (ESI) m/z=430.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物6g的程式：
向化合物6f(240 mg，0.191 mmol)和化合物N1 ,N1 ,N2 -三甲基乙-1,2-二胺(29 mg，0.286 mmol)於DMF(5 mL)中的溶液中添加K2 CO3 (53 mg，0.382 mmol)。在27-34℃下攪拌反應混合物12小時。將反應混合物倒入H2 O(30 mL)中，並用EtOAc(30 mL × 3)萃取。用水(20 mL × 3)和鹽水(20 mL)洗滌合併的有機層，經Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到呈橙色油狀的化合物6g(120 mg，91.8%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt=0.633 min，MS (ESI) m/z=512.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物6h的程式：
向化合物6g(90 mg，0.131 mmol)於MeOH/H2 O=2/1(9 mL)中的溶液中添加Zn(26 mg，0.394 mmol)和NH4 Cl(21 mg，0.394 mmol)。在90℃下加熱所得混合物3小時，直至TLC(CH2 Cl2 /MeOH=5/1(v/v))顯示一個主要點(Rf= 0.25)並且起始物質(Rf= 0.5)完全消耗。用CHCl3 /異丙醇=3/1(20 mL×3)萃取反應混合物。合併的有機層經Na2 SO4 脫水，接著真空濃縮，得到呈褐色固體狀的化合物6h(85 mg，94%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt=0.571 min，MS (ESI) m/z=482.3 [M+H]+ 。

用於製備實施例6的程式：
在0℃下，向化合物6h(85 mg，0.123 mmol)和DIEA (24 mg，0.185 mmol)於DMF(2 mL)中的溶液中添加丙烯醯氯(11 mg，0.123 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1小時。過濾反應混合物且濾液通過製備型HPLC(色譜柱：Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 μm；條件：25-55% B(A：0.05%氨水，B：CH3 CN)；流動速率：30 ml/min)純化並凍乾，得到呈白色固體狀的不純產物，通過製備型TLC進一步純化(CH2 Cl2 ：MeOH=7：1(v/v))，得到呈白色固體狀的實施例6(18.4 mg，27.9%產率)。
LCMS ：在10-80CD_3 min_220&254色譜(ACSSH-LCMS-AS A:Xtimate C18,2.1*30mm, 3 μm；B:XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt=1.969 min，MS (ESI) m/z= 537.3 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 10.40 (br s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.47-6.27 (m, 2H), 6.14 (br s, 1H), 5.80-5.69 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 8H), 1.75 (s, 6H)。

實施例7
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(4-(2-(2-羥基丙-2-基)-6-甲基吡啶-3-基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物7b的程式：
向化合物7a(5 g，26.73 mmol)於無水THF(70 mL)中的混合物中添加DMAP(6.35 g，53.46 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，添加(Boc)2 O(17.50 g，80.19 mmol)，接著在室溫下攪拌1小時。真空濃縮反應混合物，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(5-10% EtOAc/石油醚)純化，得到呈淺黃色固體狀的所希望的產物7b(10 g，96.6%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-Q MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt=0.875 min，MS (ESI) m/z=388.9 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 7.40 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.14 (d,J =7.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.41 (s, 18H)。

用於製備化合物7c的程式：
在氮氣下，向化合物7b(3.5 g，9.04 mmol)於無水MeOH(50 mL)和無水DMF(150 mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2 (150 mg，0.1 eq，0.904 mmol)，隨後添加DPPF (501 mg，0.904 mmol)和Et3 N(1.37 g，13.56 mmol)。在CO氣氛(50 Psi)下，在80℃下攪拌所得混合物16小時。過濾反應混合物，並將濾液倒入水(10 mL)中，再攪拌10分鐘，用EtOAc(20 mL × 3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併的有機層，經無水Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(5-8% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀的化合物7c(2.0 g，60.4%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-Q MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt=0.812 min，MS (ESI) m/z=367.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物7d的程式：
向化合物7c(2.0 g，5.46 mmol)於無水THF(20 mL)中的混合物中添加MeMgBr(9.1 mL，27.3 mmol，3 M的乙醚溶液)。在氮氣氣氛下，在0℃下攪拌所得混合物2.5小時。將反應混合物倒入NH4 Cl水溶液(25 mL)中，攪拌10分鐘，接著用EtOAc(30 mL × 3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併的有機層，經無水Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到呈黃色油狀的標題產物7d(1.4 g，49.8%產率)，不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-Q MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt=0.616 min，MS (ESI) m/z =267.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物7e的程式：
向化合物7d(1.4 g，1.13 mmol)於無水CH2 Cl2 (9 mL)中的混合物中添加TFA(3 mL)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。將反應混合物倒入NaHCO3 水溶液(25 mL)中以調至pH=8.0，攪拌10分鐘，接著用EtOAc(25 mL × 3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併的有機層，經無水Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(梯度洗脫劑：石油醚:乙酸乙酯=20/1(v/v))純化，得到呈白色固體狀的化合物7e(230 mg，26.3%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-Q MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt=0.129 min，MS (ESI) m/z=167.0 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 6.97 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.86 (d,J =8.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.58 (s, 6H)。

用於製備化合物7f的程式：
向化合物7e(311 mg，2.076 mmol)於無水CH2 Cl2 (5 mL)中的混合物中添加DIEA(358 mg，2.768 mmol)，隨後添加化合物2,4-二氯-1,3,5-三嗪(230 mg，1.0 eq，1.384 mmol)。在25℃下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物倒入水(20 mL)和EtOAc(20 mL)中，攪拌5分鐘，接著用EtOAc(30 mL × 3)萃取。用鹽水(40 mL)洗滌合併的有機層，經無水Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過快速柱色譜法(15-30% EtOAc/石油醚)純化，得到呈灰白色固體狀的化合物7f(290 mg，74.9%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-Q MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt=0.352 min，MS (ESI) m/z =279.9 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.93-9.54 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.30 (br d,J =14.4 Hz, 1H), 7.12 (br d,J =8.4 Hz, 1H), 3.07-2.87 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.69 (s, 6H)。

用於製備化合物7g的程式：
向化合物7f(290 mg，1.038 mmol)於n-BuOH(10 mL)中的混合物中添加化合物2g(289 mg，1.038 mmol)和TFA(0.1 mL)。在室溫下攪拌所得混合物16小時，得到深紅色混濁溶液。直接真空濃縮混合物，得到粗殘餘物，在矽膠上通過快速柱色譜法(0至15% MeOH/含1%氨水的CH2 Cl2 )純化，得到呈黃色固體狀的化合物7g(110 mg，20.7%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-Q MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt=0.604 min， MS (ESI) m/z=512.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 8.91 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.15 (br d,J =8.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.29 (t,J =7.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.69 (s, 8H)。

用於製備化合物7h的程式：
向化合物7g(110 mg，0.215 mmol)於MeOH/H2 O=5/1(6 mL)中的溶液中添加Zn(70 mg，1.075 mmol)和NH4 Cl(58 mg，5.0 eq，1.075 mmol)。在90℃下加熱所得混合物3小時。過濾反應混合物，並用CH2 Cl2 (20 mL × 3)萃取濾液。用水(10 mL×3)和鹽水(10 mL)洗滌合併的有機層，經Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到呈褐色固體狀的化合物7h (93 mg，79.6%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜((ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt=0.554 min，MS (ESI) m/z=482.1 [M+H]+ 。

用於製備實施例7的程式：
在0℃下，向化合物7h(93 mg，0.171 mmol)和DIEA (33 mg，1.5 eq，0.256 mmol)於DMF(2 mL)中的溶液中添加丙烯醯氯(15 mg，1.0 eq，0.171 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮反應混合物，得到粗產物，通過製備型TLC(CH2 Cl2 : MeOH=7:1(v/v))純化，得到呈黃色固體狀的不純產物。粗產物再通過製備型HPLC純化(色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：30-55%B(A：0.05%氨水，B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min)並凍乾，得到呈黃色固體狀的實施例7(20.3 mg，22.2%產率)。
LCMS ：在10-80CD_3 min_220&254色譜(ACSSH-LCMS-AS A:Xtimate C18,2.1*30mm, 3 μm；B:XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt=2.002 min，MS (ESI) m/z =536.3 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.34 (br s, 2H), 9.95 (br s, 1H), 8.43 (d,J =8.4 Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.07 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.52-6.31 (m, 2H), 5.77 (br d,J =10.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.88 (t,J =4.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.28 (s, 8H), 1.78 (s, 6H)。

實施例8
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(4-(2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物8b的程式：
向化合物8a(1.0 g，6.57 mmol)於CH2 Cl2 (20 mL)中的溶液中添加(Boc)2 O(3.6 g，16.42 mmol)和DMAP(1.2 g，1.5 eq，9.85 mmol)。在28-38℃下攪拌所得混合物4小時。減壓濃縮反應混合物，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc=50/1(v/v))純化，得到呈白色固體狀的化合物8b(2.5 g，99%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.784 min，MS (ESI) m/z=353.0 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.63 (dd,J =1.4, 4.6 Hz, 1H), 7.85 (dd,J =1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.69 (dd,J =4.8, 8.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.36 (s, 18H)。

用於製備化合物8c的程式：
在0℃下，化合物8b(2.3 g，6.52 mmol)於THF(30 mL)中的溶液用氮氣吹掃並脫氣3次並將MeMgBr(10.87 mL)逐滴添加至其中。在29-34℃下攪拌所得混合物1小時。用飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc(2 × 20 mL)萃取。減壓濃縮合併的有機層並在矽膠上通過色譜柱(石油醚/EtOAc=10/1)純化，得到呈白色固體狀的化合物8c(1 g，61%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.697 min，MS (ESI) m/z= 253.0[M+H]+ 。

用於製備化合物8d的程式：
向化合物8c(1 g，1.0 eq，3.70 mmol)於CH2 Cl2 (6 mL)中的溶液中添加TFA(2 mL)。在29-36℃下攪拌所得混合物1小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀(TFA鹽)的化合物8d(1.2 g，94%產率)。
1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 7.85 (dd,J =1.0, 5.3 Hz, 1H), 7.72 (dd,J =1.3, 8.5 Hz, 1H), 7.61 (dd,J =5.5, 8.5 Hz, 1H), 1.70 (s, 6H)。

用於製備化合物8e的程式：
向化合物8d(200 mg，1.0 eq，0.67 mmol)於吡啶(5 mL)中的溶液中添加化合物6e(256 mg，1.1 eq，0.74 mmol)。在28-36℃下攪拌所得混合物6小時。減壓濃縮反應混合物並在矽膠上通過柱色譜法(CH2 Cl2 /MeOH=10/1)純化，得到呈黃色固體狀的化合物8e(240 mg，58%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.687 min，MS (ESI) m/z= 438.1[M+H]+ 。

用於製備化合物8f的程式：
向化合物8e(240 mg，1.0 eq，0.58 mmol)於DMF(10 mL)中的溶液中添加K2 CO3 (160 mg，2.0 eq，1.16 mmol)和化合物N1 ,N1 ,N2 -三甲基乙-1,2-二胺(118 mg，2.0 eq，1.16 mmol)。在28-36℃下攪拌所得混合物2小時。用H2 O(200 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc(2 × 100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併的有機層，經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(CH2 Cl2 /MeOH =10/1)純化，得到呈黃色固體狀的化合物8f(170 mg，59%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.643 min，MS (ESI) m/z= 498.2[M+H]+ 。

用於製備化合物8g的程式：
向化合物8f(170 mg，1.0 eq，0.34 mmol)於MeOH(10 mL)和H2 O(5 mL)中的溶液中添加Zn(111 mg，5.0 eq，1.70 mmol)和NH4 Cl(182 mg，10.0 eq，3.40 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物2小時。減壓濃縮反應混合物並用EtOAc(2 × 10 mL)萃取。合併的有機層經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈白色固體狀的化合物8g(140 mg，88%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.554 min，MS (ESI) m/z=468.2 [M+H]+ 。

用於製備實施例8的程式：
向化合物8g(140 mg，1.0 eq，0.30 mmol)和DIEA(58 mg，1.5 eq，0.45 mmol)於DMF(3 mL)中的溶液中添加丙烯醯氯(27 mg，1.0 eq，0.30 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。反應混合物通過製備型HPLC [色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：28-58%B(A：0.05% NH3 H2 O；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例8(58.7 mg，37%產率)。
LCMS ：在10-80CD_3min_220&254色譜(XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt =1.844 min，MS (ESI) m/z =522.3 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ml色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt= 3.65 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.85 (br s, 1H), 10.41 (br s, 1H), 9.99 (br s, 1H), 8.69 (d,J =7.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (dd,J =1.5, 4.5 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.23 (dd,J =4.9, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.48-6.41 (m, 1H), 6.37 (br d,J =10.0 Hz, 1H), 5.78 (br d,J =11.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.88 (br s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.28 (s, 8H), 1.83 (s, 6H)。

實施例9
N-(5-(4-(3,4-二氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物9b的程式：
向化合物9a(340 mg，1.0 eq，1.18 mmol)於CH2 Cl2 (6 mL)中的溶液中添加TFA(2 mL)。在26-32℃下攪拌所得混合物2小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈黃色固體狀的TFA鹽形式的化合物9b(400 mg，94%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(Agilent Pursit 5 C18 20*2.0mm)中，Rt =0.698 min，MS (ESI) m/z=188.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物9c的程式：
向化合物9b(286 mg，1.0 eq，0.95 mmol)於吡啶(10 mL)中的溶液中添加化合物6e(400 mg，1.1 eq，1.05 mmol)。在50℃下攪拌所得混合物6小時。減壓濃縮反應混合物，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc=1/1(v/v))純化，得到呈黃色固體狀的化合物9c(200 mg，42%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18 25-2mm)中，Rt =0.946 min，MS (ESI) m/z=451.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物9d的程式：
向化合物9c(200 mg，0.44 mmol)於DMF(5 mL)中的溶液中添加K2 CO3 (122 mg，0.88 mmol)和化合物N1 ,N1 ,N2 -三甲基乙-1,2-二胺(54 mg，0.53 mmol)。在26-33℃下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物倒至H2 O(50 mL)上並過濾。減壓濃縮濾餅，得到呈黃色固體狀的化合物9d(200 mg，85%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18 25-2mm)中，Rt =0.807 min，MS (ESI) m/z=533.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物9e的程式：
向化合物9d(200 mg，0.38 mmol)於MeOH(5 mL)中的溶液中添加Pd/C(20 mg)。所得混合物用氫氣吹掃並脫氣3次，接著在H2 (氫氣球，30 Psi)下，在26-34℃(室溫)下攪拌2小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到呈褐色固體狀的化合物9e(150 mg，78%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30 mm)中，Rt =0.752 min，MS (ESI) m/z=503.2 [M+H]+ 。

用於製備實施例9的程式：
向化合物9e(150 mg，0.30 mmol)和DIEA(58 mg，0.45 mmol)於DMF(3 mL)中的溶液中添加化合物丙烯醯氯(27 mg，0.30 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。反應混合物通過製備型HPLC [色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：42-72%B(A：0.05% NH3 H2 O；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例9(39.4 mg，23%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.784 min，MS (ESI) m/z=557.0 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_ab_1.2ML色譜(Ultimate C18 3*50mm 3 μm)中，Rt= 3.12 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 11.29 (br s, 1H), 10.45 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (br dd,J =5.2, 7.2 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.09 (q,J =9.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.44-6.29 (m, 2H), 6.08 (br s, 1H), 5.81-5.74 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 8H), 1.88 (d,J =3.6 Hz, 6H)。

實施例10
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(4-(2-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物10a的程式：
向化合物苯胺(5 g，53.69 mmol)於CHCl3 (80 mL)中的混合物中添加Boc2 O(23.4 g，107.38 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物12小時。直接真空濃縮反應混合物，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(2% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀的標題化合物10a(8 g，100%產率)。LCMS ：在5-95AB_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.793 min，MS (ESI) m/z=137.9 [M+55]+ 。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 7.38 (d,J =8.0 Hz, 2 H), 7.33-7.28 (m, 2 H), 7.08-7.03 (m, 1 H), 6.50 (brs, 1 H), 1.54 (s, 9 H)。

用於製備化合物10b的程式：
在-78℃下，向化合物10a(3.0 g，1.55 mmol)於THF(50 mL)中的溶液中逐滴添加t-BuLi(30 mL，38.81 mmol)，在 -78℃下保持1小時。使反應混合物升溫至0℃，保持15分鐘，接著將其冷卻至-78℃。在-78℃下，逐滴添加氧雜環丁烷-3-酮(3.36 g，46.61 mmol)，保持15分鐘。在-78℃下攪拌所得混合物1小時。通過添加100 mL水淬滅反應，接著用EtOAc(3 × 100 mL)萃取。用鹽水(3 × 100 mL)洗滌有機層，乾燥並真空濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(石油醚:EtOAc=3/1(v/v))純化，得到呈白色固體狀的化合物10b(580 mg，14.1%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.722 min，MS (ESI) m/z=209.9 [M-55]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.09 (s, 1H), 7.65 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.40 (dd,J =1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 4.88 (d,J =7.0 Hz, 2H), 4.71 (d,J =7.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)。

用於製備化合物10c的程式：
向化合物10b(500 mg，1.89 mmol)於MeOH(20 mL)和H2 O(10 mL)中的溶液中添加K2 CO3 (780 mg，5.66 mmol)。在70℃下攪拌所得混合物2小時。用EtOAc(3 × 50 mL)萃取反應混合物。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥並真空濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc=3/1(v/v))純化，得到呈褐色固體狀的化合物10c (240 mg，77.1%產率)。
LCMS ：在10-80CD_3MIN_220&254；XBrige Shield RP18 2.1*50mm中，Rt =0.553 min，MS (ESI) m/z=166.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )δ 7.14 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.70 (d,J =7.8 Hz, 1H), 6.59 (dt,J =1.0, 7.4 Hz, 1H), 6.18 (brs, 1H), 4.89 (d,J =6.8 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.71 (d,J =6.8 Hz, 2H)。

用於製備化合物10d的程式：
向化合物10c(500 mg，1.89 mmol)於MeOH(20 mL)和H2 O(10 mL)中的溶液中添加K2 CO3 (780 mg，5.66 mmol)。在70℃下攪拌所得混合物2小時。用EtOAc(3 × 50 mL)萃取反應混合物。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥並真空濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc=3/1(v/v))純化，得到呈褐色固體狀的化合物10d (240 mg，77.1%產率)。
LCMS ：在10-80CD_3MIN_220&254；XBrige Shield RP18 2.1*50mm中，Rt =0.553 min，MS (ESI) m/z=166.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 7.14 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.70 (d,J =7.8 Hz, 1H), 6.59 (dt,J =1.0, 7.4 Hz, 1H), 6.18 (brs, 1H), 4.89 (d,J =6.8 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.71 (d,J =6.8 Hz, 2H)。

用於製備化合物10e的程式：
向化合物10d(220 mg，1.33 mmol)於吡啶(10 mL)中的溶液中添加化合物6e(439 mg，1.47 mmol)。在50℃下攪拌所得混合物18小時。減壓濃縮反應混合物並在矽膠上通過製備型TLC(CH2 Cl2 /MeOH=15/1(v/v))純化，得到呈褐色固體狀的化合物10e(150 mg，26.3%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2 mm)中，Rt =0.723 min，MS (ESI) m/z=429.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物10f的程式：
向化合物10e(190 mg，0.44 mmol)和K2 CO3 (122 mg，0.89 mmol)於DMF(2 mL)中的溶液添加化合物N1 ,N1 ,N2 -三甲基乙-1,2-二胺(54 mg，0.53 mmol)。在25-33℃下攪拌混合物2小時。向反應物中添加10 mL水，並用EtOAc(10 mL × 3)萃取混合物。用鹽水(10 mL × 3)洗滌合併的有機層，乾燥並真空濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過製備型TLC(CH2 Cl2 /MeOH=15/1(v/v))純化，得到呈褐色固體狀的化合物10f(140 mg，62%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2 mm)中，Rt =0.714 min，MS (ESI) m/z=511.3 [M-OH]+ 。

用於製備化合物10g的程式：
在N2 下，向化合物10f(130 mg，0.25 mmol)於MeOH(3 mL)中的溶液中添加Pd/C(13 mg)。在H2 下(15Psi)，在26-31℃下攪拌混合物1小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到呈褐色油狀的化合物10g(95 mg，78%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(5-95AB_1.5MIN_1500)中，Rt =0.669 min，MS (ESI) m/z= 481.3 [M+H]+ 。

用於製備實施例10的程式：
向化合物10h(85 mg，0.18 mmol)和DIEA(34 mg，0.26 mmol)於DMF(1 mL)中的溶液中添加溶於DMF(1 mL)中的丙烯醯氯(16 mg，0.18 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。反應物通過製備型HPLC [色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：25-50%B(A：0.05%氨水；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈褐色固體狀的實施例10(25.2 mg，26.7%產率)。
LCMS ：在10-80CD_7MIN_220&254色譜(XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt =3.452 min，MS (ESI) m/z= 535.3 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ML色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt =2.91 min。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 10.08 (s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.47-8.33 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.38 (brd,J =6.6 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 6.47-6.33 (m, 1H), 6.27-6.17 (m, 1H), 5.75 (br d,J =11.4 Hz, 1H), 4.86 (br d,J =6.8 Hz, 2H), 4.70 (brd,J =7.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.85 (br t,J =5.6 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.34-2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 6H)。

實施例11
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物11b的程式：
在0℃下，向化合物11a(2.0 g，9.83 mmol)於THF(20 mL)中的溶液中逐滴添加CH3 MgBr(16.4 mL，49.2 mmol，3 M的乙醚溶液)。在N2 下，在27-34℃下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物倒入飽和NH4 Cl(100 mL)中，並用EtOAc (30 mL×3)萃取。用水(20 mL × 3)和鹽水(20 mL)洗滌合併的有機層，經Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到呈褐色油狀的化合物11b(2.0 g，95%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt=0.558 min，MS (ESI) m/z=185.9 [M-OH]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 6.91 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.63 (d,J =6.4 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H)。

用於製備化合物11c的程式：
在50℃下，將化合物11b(1.9 g，9.3 mmol)和化合物6e(2.8 g，9.3 mmol)於吡啶(20 mL)中的混合物加熱12小時。真空濃縮反應混合物，得到粗產物，在矽膠上通過柱色譜法(50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈淺黃色固體狀的化合物11c(2.6 g，60%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt=0.821 min，MS (ESI) m/z=467.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.73 (br s, 1H), 9.42 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.09 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.78 (d,J =12.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.51 (br s, 1H), 1.71 (s, 6H)。

用於製備化合物11d的程式：
向化合物11d(740 mg，1.59 mmol)和K2 CO3 (439 mg，3.18 mmol)於DMF(10 mL)中的溶液中添加N1 ,N1 ,N2 -三甲基乙-1,2-二胺(244 mg，2.39 mmol)。在26-31℃下攪拌反應混合物4小時。在冰水浴下將反應混合物逐滴添加至H2 O (100 mL)中，接著過濾，用H2 O(15 mL×3)洗滌濾餅，並在高真空中乾燥，得到呈橙色固體狀的化合物11e(800 mg，91.65%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt=0.717 min，MS (ESI) m/z=549.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.70 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.39 (br s, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.08 (d,J =10.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.28 (t,J =7.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.57 (t,J =7.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.69 (s, 6H)。

用於製備化合物11e的程式：
向化合物11d(200 mg，0.364 mmol)於8 mL MeOH/H2 O =5/1(v/v)中的溶液中添加Zn(119 mg，1.82 mmol)和NH4 Cl (97 mg，1.82 mmol)。在90℃下加熱所得混合物1小時。過濾反應混合物，並真空濃縮濾液，得到殘餘物，用CH2 Cl2 (30 mL)溶解，用水(20 mL×3)和鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到呈褐色油狀的化合物11e (180 mg，95.3%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt=0.679 min，MS (ESI) m/z=519.1 [M+H]+ 。

用於製備實施例11的程式：
在0℃下，向化合物11e(180 mg，0.35 mmol)和DIEA (68 mg，0.53 mmol)於DMF(3 mL)中的溶液中添加丙烯醯氯(32 mg，0.35 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1小時。利用H2 O(0.1 mL)淬滅反應，接著過濾。濾液通過製備型HPLC(色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：52-82% B(A：0.05%氨水，B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min)純化並凍乾，得到呈白色固體狀的實施例11(52.9 mg，26.4%產率)。
LCMS ：在10-80CD_3 min_220&254色譜(XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt=2.124 min，MS (ESI) m/z=573.3 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.60 (br s, 1H), 10.44 (br s, 1H), 9.96 (br s, 1H), 8.47 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.10 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.49-6.28 (m, 2H), 6.18 (br s, 1H), 5.91-5.65 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.88 (t,J =5.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.27 (s, 8H), 1.77 (s, 6H)。

實施例12
N-(5-(4-(4-氯-5-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物12b的程式：
在0℃下，向化合物12a(2 g，13.74 mmol)於CH2 Cl2 (20 mL)中的溶液中添加ICl(3.3 g，20.61 mmol)。在27-34℃下攪拌所得混合物2小時。減壓濃縮反應混合物並在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc=100/1)純化，得到呈褐色固體狀的化合物12b(2.5 g，67%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18 25-2mm)中，Rt =0.811 min，MS (ESI) m/z=271.8 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 7.59 (d,J =8.0 Hz, 1H), 6.62 (d,J =11.6 Hz, 1H)。

用於製備化合物12c的程式：
向化合物12b(450 mg，1.66 mmol)於MeOH(10 mL)和DMF(20 mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2 (38 mg，0.17 mmol)、DPPF(94 mg，0.17 mmol)和Et3 N(504 mg，4.98 mmol)。所得混合物用CO吹掃和脫氣3次，接著在CO(50 Psi)下，在80℃下攪拌24小時。過濾反應混合物並用EtOAc(50 mL)稀釋。用鹽水(50 mL)洗滌有機層，乾燥並減壓濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc=50/1(v/v))純化，得到呈白色固體狀的化合物12c(320 mg，95%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18 25-2mm)中，Rt =0.941 min，MS (ESI) m/z= 203.9[M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, MeOH-d4 ) δ 7.83 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.59 (d,J =11.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H)。

用於製備化合物12d的程式：
在0℃下，向化合物12c(320 mg，1.57 mmol)於THF(10 mL)中的溶液中添加CH3 MgBr(2.62 mL，7.85 mmol)。在26-31℃下攪拌所得混合物2小時。用飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc(2 × 20 mL)萃取。減壓濃縮合併的有機層並在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc= 10/1(v/v))純化，得到呈無色油狀的化合物12d (250 mg，78%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18 25-2mm)中，Rt =0.826 min，MS (ESI) m/z=185.9 [M+H-18]+ 。
1 H NMR (400MHz, MeOH-d4 )δ 7.08 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.49 (d,J =11.6 Hz, 1H), 1.57 (s, 6H)。

用於製備化合物12e的程式：
向化合物12d(200 mg，0.98 mmol)於CH2 Cl2 (10 mL)中的溶液中添加DIEA(253 mg，1.96 mmol)和2,4-二氯-1,3,5-三嗪(162 mg，1.08 mmol)。在26-32℃下攪拌所得混合物2小時。減壓濃縮反應物並在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc=10/1(v/v))純化，得到呈白色固體狀的化合物12e(210 mg，67%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18 25-2mm)中，Rt =0.971 min，MS(ESI) m/z=316.9 [M+H]+ 。

用於製備化合物12f的程式：
向化合物12e(210 mg，0.66 mmol)和化合物2g(177 mg，0.66 mmol)於n-BuOH(5 mL)中的溶液中添加TFA(0.05 mL)。在26-33℃下攪拌所得混合物1小時。減壓濃縮反應混合物並在矽膠上通過柱色譜法(CH2 Cl2 /MeOH=10/1(v/v))純化，得到呈褐色油狀的化合物12f(150 mg，41%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18 25-2mm)中，Rt =0.821 min，MS (ESI) m/z= 549.1[M+H]+ 。

用於製備化合物12g的程式：
向化合物12f(150 mg，0.27 mmol)於MeOH(5 mL)中的溶液中添加10% Pd/C(15 mg)。所得混合物用氫氣吹掃並脫氣3次，接著在H2 下(30 Psi)，在26-34℃(室溫)下攪拌2小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到呈褐色固體狀的化合物12g(110 mg，78%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =0.771 min，MS (ESI) m/z=519.1 [M+H]+ 。

用於製備實施例12的程式：
向化合物12g(110 mg，0.21 mmol)和DIEA(41 mg，0.32 mmol)於DMF(3 mL)中的溶液中添加丙烯醯氯(19 mg，0.21 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。反應混合物通過製備型HPLC [色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：50-80%B(A：0.05% NH3 H2 O；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例12(13.5 mg，11%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =2.167 min，MS (ESI) m/z=573.0 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_ab_1.2ML色譜(Ultimate C18 3*50mm 3 μm)中，Rt= 3.38 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.85 (br s, 1H), 10.45 (br s, 1H), 9.96 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 (d,J =11.8 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.29 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.43-6.32 (m, 2H), 6.10 (br s, 1H), 5.81-5.73 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 8H), 1.78 (s, 6H)。

實施例13
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(4-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-(三氟甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物13b的程式：
在26-32℃下，向化合物13a(0.92 g，4.2 mmol)和Boc2 O(3.17 g，14.7 mmol)於THF(15 mL)中的溶液中添加DMAP(256 mg，2.1 mmol)。在26-32℃下攪拌反應4小時。真空濃縮反應溶液，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(0-10% EtOAc/石油醚)純化，得到呈灰白色固體狀的所希望的產物化合物13b(1.43 g，81.2%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt=1.078 min，MS (ESI) m/z=442.1 [M+23]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 8.28 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 7.95 (dd,J =2.0, 8.4 Hz, 1 H), 7.53 (d,J =8.4 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 1.36 (s, 18 H)。

用於製備化合物13c的程式：
在冰水浴中，向化合物13b(1.43 g，3.41 mmol)於THF (25 mL)中的溶液中逐滴添加MeMgBr(4.54 mL，13.63 mmol，3 M的乙醚溶液)。在26-32℃下攪拌混合物3小時。向反應物中添加飽和NH4 Cl(30 mL)並用EtOAc(50 mL×3)萃取水層。用鹽水(30 mL)洗滌合併的有機層並經Na2 SO4 脫水，過濾並真空濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(3-30% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀的所希望的產物化合物13c(0.84 g，77.8%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt=0.889 min，MS (ESI) m/z=246.0 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ):δ 8.22 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 7.54-7.51 (m, 2 H), 1.64 (s, 6 H), 1.54 (s, 9 H)。

用於製備化合物13d的程式：
在冰水浴中，向化合物13c(640 mg，2.0 mmol)於CH2 Cl2 (10 mL)中的溶液中逐滴添加HCl/EtOAc(20 mL，4 M)。在26-34℃下攪拌混合物6小時。反應混合物用飽和NaHCO3 鹼化至pH=8並用EtOAc(70 mL×3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併的有機層，經Na2 SO4 脫水，過濾並真空濃縮，得到粗品，通過快速柱色譜法(3-30% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀的所希望的產物化合物13d(260 mg，45.1%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.726 min，MS (ESI) m/z=202.0 [M-17]+ 。
1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ):δ 7.33 (s, 1H), 7.23 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 6.74 (d,J =8.4 Hz, 1 H), 1.63 (s, 6 H)。

用於製備化合物13e的程式：
在0℃下，向化合物13d(260 mg，1.18 mmol)和DIEA(304 mg，2.56 mmol)的溶液中添加2,4-二氯-1,3,5-三嗪(267 mg，1.78 mmol)。在28-34℃下攪拌反應4小時後，用飽和NH4 Cl(5 mL)淬滅反應並用EtOAc(50 ml×3)萃取水層。用鹽水(50 mL)洗滌合併的有機層，經Na2 SO4 脫水，過濾並真空濃縮，得到粗品(320 mg)，通過快速柱色譜法(3-30% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀的化合物13e(200 mg，50.8%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.832 min，MS (ESI) m/z=332.9 [M+H]+ 。

用於製備化合物13f的程式：
在冰水浴中，向化合物13e(200 mg，0.61 mmol)和化合物2g(183 mg，0.68 mmol)於n-BuOH(10 mL)中的溶液中逐滴添加TFA(0.8 mL)。在28-34℃下攪拌混合物2小時。直接真空濃縮反應溶液，得到粗殘餘物，在矽膠上通過快速柱色譜法(用0-15% MeOH/二氯甲烷洗脫)純化，得到不純物(350 mg)，通過製備型TLC(MeOH/CH2 Cl2 =10/1)進一步純化，得到呈褐色固體狀的化合物13f(80 mg，50.8%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.755 min，MS (ESI) m/z=565.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ):δ ppm 8.48-8.43 (m, 2 H), 7.63 (d,J =8.4 Hz, 1 H), 7.52-7.48 (m, 2 H), 6.96 (s, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.40 (t,J =6.4 Hz, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 2.65 (t,J =6.4 Hz, 2 H), 2.30 (s, 6 H), 1.75 (s, 6 H)。

用於製備化合物13g的程式：
在H2 (15 Psi)下，將化合物13f(80 mg，0.14 mmol)和Pd/C(70 mg，10%)於EtOAc(30 mL)中的混合物攪拌30分鐘。過濾反應物並用EtOAc(50 mL)洗滌濾餅。真空濃縮濾液，得到呈灰色固體狀的化合物13g(60 mg，80.0%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.712 min，MS (ESI) m/z=535.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.83-9.80 (m , 1 H), 8.39 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 8.27-8.25 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.68-7.49 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 3.95(s, 3 H), 2.88 (t,J =6.8 Hz, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.37 (t,J =6.8 Hz, 2 H), 2.35-2.34 (m, 2 H), 2.25 (s, 6 H), 2.21-2.20 (m, 1 H), 1.67 (s, 6 H)。

用於製備實施例13的程式：
在冰水浴中，經30分鐘向化合物12g(60 mg，0.112 mmol)和DIEA(29 mg，0.224 mmol)於DMF(1 mL)中的混合物中逐滴添加化合物丙烯醯氯(16.5 mg於1 mL DMF)中。在0-5℃下攪拌反應30分鐘後，反應物變為褐色溶液。用H2 O(45 mg)淬滅反應，接著直接通過製備型TLC (CH2 Cl2 /MeOH=10/1)純化，得到呈白色固體狀的實施例13 (18.2 mg，27.5%產率)。
LCMS ：在0-60AB_4.0 min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =2.698 min，MS (ESI) m/z=589.0 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ):δ 10.88 (br s, 1H), 10.37 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 8.46 (d,J =8.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.39-6.22 (m, 2H), 5.71 (br d,J =11.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.21 (m, 8H), 1.75 (s, 6H)。

實施例14
N-(5-(4-(4-氯-3-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物14b的程式：
在60℃下，將化合物14a(5 g，34.35 mmol)和Boc2 O (15 g，68.70 mmol)於THF(80 mL)中的溶液攪拌12小時。直接真空濃縮反應混合物，得到粗產物，在矽膠上通過柱色譜法(2% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀的化合物14b(8.2 g，69%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5min_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.866 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 7.36 (d,J =9.6 Hz, 1 H), 7.19 (t,J =6.8 Hz, 1 H), 6.87 (d,J =7.6 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 1.45 (s, 9 H)。

用於製備化合物14c的程式：
在N2 下，在-78℃下向化合物14b(8 g，32.56 mmol)於THF(120 mL)中的溶液中添加t-BuLi(1.3 M)(50 mL，65.12 mmol)。攪拌1小時後，添加DMF(3.6 g，48.84 mmol)，並在-78至33℃下攪拌反應混合物16小時。用飽和NH4 Cl溶液(300 mL)淬滅反應混合物，接著用EtOAc (200 mL × 3)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉脫水，並真空濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物14c(8.2 g，92%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.929 min。
1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 10.49 (brs, 1 H), 10.28 (s, 1 H), 8.18 (dd,J =0.8 Hz, 9.2 Hz, 1 H), 7.48(t,J =8.8 Hz, 1 H), 1.46 (s, 9 H)。

用於製備化合物14d的程式：
在N2 下，在0℃下向化合物14c(4 g，14.62 mmol)於THF(40 mL)中的溶液中添加MeMgBr(3.0 M)(19.5 mL，58.48 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時。用飽和NH4 Cl溶液(80 mL)淬滅反應混合物，並用EtOAc(30 mL × 3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉脫水，並真空濃縮，得到呈黃色油狀的化合物14d(4 g，94%產率)，不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LCMS ：在5-95AB_1.5min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.871 min。

用於製備化合物14e的程式：
在N2 下，在0℃下向化合物14d(4 g，14.62 mmol)於CH2 Cl2 (40 mL)中的溶液中添加DMP(9.3 g，21.93 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時。添加飽和NaHCO3 溶液(40 mL)和飽和Na2 SO3 溶液(30 mL)，並在25-33℃下攪拌混合物30分鐘，分離有機層並用CH2 Cl2 (30 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉脫水，並真空濃縮，得到粗產物，在矽膠上通過柱色譜法(1% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀的化合物14e(2.5 g，59%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.924 min，MS (ESI) m/z=187.9 [M-101+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.20 (brs, 1 H), 8.19 (d,J =9.6 Hz, 1 H), 7.47 (t,J =9.2 Hz, 1 H), 2.67 (d,J =8.0 Hz, 1 H), 1.52 (s, 9 H)。

用於製備化合物14f的程式：
在N2 下，在0℃下向化合物14e(2.5 g，8.69 mmol)於THF(40 mL)中的溶液中添加MeMgBr(3.0 M)(10 mL，30.42 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時。用飽和NH4 Cl溶液(80 mL)淬滅反應混合物，並用EtOAc(30 mL × 3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉脫水，並真空濃縮，得到粗產物，在矽膠上通過柱色譜法(0.5% EtOAc/石油醚)純化，回收得到化合物14e(1.2 g)，隨後用2% EtOAc/石油醚洗脫，得到呈黃色固體狀的標題產物14f (1.5 g，57%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =1.066 min，MS (ESI) m/z=270.1 [M-55+Na]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.67 (brs, 1 H), 7.94 (d,J =9.2 Hz, 1 H), 7.23 (t,J =8.4 Hz, 1 H), 1.75 (d,J =3.6 Hz, 6 H), 1.51 (s, 9 H)。

用於製備化合物14g的程式：
在N2 下，在0℃下向化合物14f(1.5 g，4.94 mmol)於CH2 Cl2 (15 mL)中的溶液中添加TFA(5 mL)。在36-34℃下攪拌反應混合物1小時。真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀的化合物14g(700 mg，94%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.652 min，MS (ESI) m/z=185.9 [M -OH]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 6.92 (t,J =8.0 Hz, 1 H), 6.24 (dd,J =1.2 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 1.65 (d,J =3.6 Hz, 6 H)。

用於製備化合物14h的程式：
在50℃下，將化合物14g(200 mg，0.98 mmol)和化合物6e(294 mg，0.98 mmol)於吡啶(1.5 mL)中的溶液攪拌4小時。直接真空濃縮反應混合物，得到粗產物，在矽膠上通過柱色譜法(EtOAc: 石油醚=7:3(v/v))純化，得到呈褐色固體狀的標題產物14h(150 mg，21%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.864 min，MS (ESI) m/z=467.0 [M+H]+ 。

用於製備化合物14i的程式：
向化合物14h(150 mg，0.32 mmol)和K2 CO3 (89 mg，0.64 mmol)於DMF(3 mL)中的溶液中添加N1 ,N1 ,N2 -三甲基乙-1,2-二胺(39 mg，0.39 mmol)。在28-33℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物倒入水(10 mL)中，並攪拌30分鐘。過濾混合物，並用水(10 mL × 3)洗滌濾餅。在高真空中乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀的化合物14i(240 mg，粗品)。
LCMS ：在5-95AB_220&254色譜(B：XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt =0.738 min，MS (ESI) m/z=549.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物14j的程式：
向化合物14i(200 mg，0.35 mmol)和NH4 Cl(95 mg，1.75 mmol)於MeOH(4 mL)和水(0.5 mL)中的溶液中添加Zn (115 mg，1.75 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物2小時。過濾反應混合物，並將濾液倒入水(50 mL)中，用EtOAc (25 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉脫水，過濾並真空濃縮濾液，得到呈黑色固體狀的化合物14j(180 mg，粗品)。
LCMS ：在5-95AB_1.5min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.699 min，MS (ESI) m/z=519.1 [M+H]+ 。

用於製備實施例14的程式：
在0℃下，向14j(180 mg，粗品，0.35 mmol)和DIEA (90 mg，0.70 mmol)於DMF(3 mL)中的混合物中添加丙烯醯氯(32 mg，0.35 mmol)。在26-32℃下攪拌反應混合物0.5小時。反應混合物通過製備型HPLC純化：[色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：65-95%B(A：0.05%氨水；B：CH3 CN)；流動速率：30 ml/min]。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例14 (24.5 mg，12%產率)。
LCMS ：在10-80CD_3min_220&254色譜(B：XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt =2.204 min，MS (ESI) m/z=573.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 11.61 (brs, 1 H), 10.30 (brs, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 7.66 (brs, 1 H), 7.35-7.26 (m, 1 H), 6.75 (brs, 1 H), 6.40 (d,J =16.0 Hz, 1 H), 6.01 (brs, 1 H), 5.78 (d,J =11.2 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.07-2.87 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.58-2.13 (m, 8 H), 1.87 (d,J =3.6 Hz, 6 H)。
HPLC ：在10-80CD_1.2ml色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt =3.86 min。

實施例15
N-(5-(4-(4,5-二氯-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物15b的程式：
向化合物15a(2.0 g，9.71 mmol)於EtOAc(40 mL)和MeOH(40 mL)中的溶液中添加TMSCHN2 (9.7 mL，25.78 mmol，2M的己烷溶液)。在26-33℃下攪拌混合物1.5小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀的化合物15b(2.0 g，94.1%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.988 min，MS (ESI) m/z=187.8 [M-31]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 7.85 (s, 1H),6.72 (s, 1H), 5.71 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H)。

用於製備化合物15c的程式：
在0-5℃下，向化合物15b(1.0 g，4.54 mmol)於THF (30 mL)中的溶液中添加CH3 MgBr(6 mL，3 M的乙醚溶液)。在26-34℃下攪拌混合物1.5小時(黃色溶液)。通過添加NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物，接著用EtOAc(3 × 100 mL)萃取。用鹽水(3 × 100 mL)洗滌有機層，並減壓濃縮，得到呈白色固體狀的化合物15c(950 mg，95%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.867 min，MS (ESI) m/z=201.8 [M-OH]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 7.13 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 1.64 (s, 6H)。

用於製備化合物15d的程式：
向化合物15c(500 mg，2.27 mmol)於吡啶(5 mL)中的溶液中添加化合物6e(749 mg，2.50 mmol)。在50℃下攪拌所得混合物18小時。減壓濃縮反應混合物並在矽膠上通過製備型TLC(CH2 Cl2 /MeOH=15/1(v/v))純化，得到呈褐色固體狀的化合物15d(300 mg，29.2%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.991 min，MS (ESI) m/z=483.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物15e的程式：
向化合物15d(300 mg，0.62 mmol)和K2 CO3 (171 mg，1.24 mmol)於DMF(4 mL)中的溶液中添加N1 ,N1 ,N2 -三甲基乙-1,2-二胺(76 mg，0.74 mmol)。在28-33℃下攪拌混合物2小時。向反應物中添加10 mL水並用EtOAc(10 mL × 3)萃取。用鹽水(10 mL × 3)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉脫水並真空濃縮，得到粗品，在矽膠上通過製備型TLC (CH2 Cl2 /MeOH=15/1(v/v))純化，得到呈褐色固體狀的化合物15e(250 mg，71%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.745 min，MS (ESI) m/z=565.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物15f的程式：
向化合物15e(220 mg，0.39 mmol)於MeOH(5 mL)和H2 O(1 mL)中的溶液中添加Zn(127 mg，1.95 mmol)和NH4 Cl(208 mg，3.89 mmol)。在N2 下，在70℃下攪拌混合物1.5小時(變為褐色混合物)。通過添加NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物，接著用EtOAc(3 × 10 mL)萃取。用鹽水(3 × 10 mL)洗滌有機層，乾燥並真空濃縮，得到化合物15f(190 mg，91.4%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.799 min，MS (ESI) m/z=535.1 [M+H]+ 。

用於製備實施例15的程式：
向化合物15f(190 mg，0.35 mmol)和DIEA(69 mg，0.53 mmol)於DMF(1 mL)中的溶液中添加溶於DMF(1 mL)中的丙烯醯氯(32 mg，0.35 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。反應物通過製備型HPLC[色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：25-55%B(A：0.05%氨水；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例15 (37.8 mg，12.2 %產率)。
LCMS ：在10-80CD_7MIN_220&254色譜(XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt =5.084 min，MS (ESI) m/z= 589.3 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ML色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt= 4.32 min。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 10.32 (br s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.29 (br d,J =14.8 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.43-6.34 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.25-6.13 (m, 1H), 5.73 (br d,J =11.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.86 (br t,J =5.6 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.52 (s, 6H)。

實施例16
N-(5-(4-(4-氯-3,5-二氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物16b的程式：
在0-5℃下，向化合物16a(5.0 g，28.89 mmol)於EtOAc(50 mL)和MeOH(50 mL)中的溶液中添加TMSCHN2 (29 mL，57.76 mmol，2M的己烷溶液)。在28-36℃(室溫)下攪拌混合物1.5小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈褐色固體狀的化合物16b(4.8 g，82.5%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.882 min，MS (ESI) m/z=187.8 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 6.05-5.94 (m, 2H), 5.93-5.72 (m, 2H), 3.76 (s, 3H)。

用於製備化合物16c的程式：
將化合物16b(2.70 g，14.42 mmol)於i-PrOH(50 mL)中的攪拌溶液冷卻至0℃並分數份添加NCS(2.02 g，15.15 mmol)，在0℃至30℃下攪拌所得黃色懸浮液12小時，同時用LCMS監測(逐漸變澄清)。直接真空濃縮反應混合物，得到粗產物，在矽膠上通過快速柱色譜法(條件：65-75% B(A：0.05% TFA/水；B：MeOH)；流動速率：40 ml/min)純化，得到呈白色固體狀的化合物16c(1000 mg純度87.20 %及500 mg起始物質)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.905 min，MS (ESI) m/z=189.9 [M-32]+ 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 7.04 (br s, 2H), 6.61 (dd,J =1.8, 11.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)。

用於製備化合物16d的程式：
在0-5℃下，向化合物16c(500 mg，2.26 mmol)於THF(10 mL)中的溶液中添加CH3 MgBr(3 mL，3 M的乙醚溶液)。在24-29℃下攪拌黃色溶液1.5小時(黃色溶液)。通過添加NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物，接著用EtOAc(3 × 10 mL)萃取。用鹽水(3 × 10 mL)洗滌有機層，並直接真空濃縮，得到呈白色固體狀的化合物16d(450 mg，74%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.900 min，MS (ESI) m/z=203.9 [M-OH]+ 。

用於製備化合物16e的程式：
向化合物16d(450 mg，2.03 mmol)和DIEA(394 mg，3.05 mmol)於CH2 Cl2 (10 mL)中的溶液中添加2,4-二氯-1,3,5-三嗪(335 mg，2.23 mmol)。在24-29℃(室溫)下攪拌所得白色混合物2小時。通過添加NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物，接著用EtOAc(3 × 10 mL)萃取。用鹽水(3 × 10 mL)洗滌有機層，並直接真空濃縮，得到呈白色固體狀的化合物16e(500 mg，30%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.927 min，MS (ESI) m/z=334.9 [M+H]+ 。

用於製備化合物16f的程式：
向化合物16e(100 mg×3，0.90 mmol)和化合物2g(80 mg，0.30 mmol)於n-BuOH(2 mL)中的三份獨立溶液中添加TFA(0.02 mL)。在25-33℃下攪拌所得混合物3小時(紅色混合物)。直接真空濃縮反應混合物，得到粗產物，在矽膠上通過快速柱色譜法(條件：87-89%B(A：0.05% TFA/水；B：MeOH)；流動速率：40 ml/min)純化，得到呈紅色固體狀的化合物16f(150 mg，純度97.18%，30%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.792 min，MS (ESI) m/z=567.3 [M+H]+ 。

用於製備化合物16g的程式：
向化合物16f(150 mg，0.26 mmol)於MeOH(5 mL)和H2 O(1 mL)中的溶液中添加Zn(87 mg，1.32 mmol)和NH4 Cl (142 mg，2.65 mmol)。在N2 下，在70℃下攪拌混合物1.5小時(黑色混合物)。通過添加NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物，接著用EtOAc(3 × 10 mL)萃取。用鹽水(3 × 10 mL)洗滌有機層，乾燥並直接真空濃縮，得到呈褐色油狀的化合物16g(120 mg，84.6%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.802 min，MS (ESI) m/z=537.1 [M+H]+ 。

用於製備實施例16的程式：
向化合物16g(120 mg，0.22 mmol)和DIEA(43 mg，0.33 mmol)於DMF(1 mL)中的溶液中添加溶於DMF(1 mL)中的丙烯醯氯(20 mg，0.22 mmol)。在0℃下攪拌30分鐘所得褐色混合物。反應物通過製備型HPLC[色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：62-92%B(A：0.05%氨水；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例16 (27.6 mg，21%產率)。
LCMS ：在10-80CD_3MIN_220&254色譜(XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt =2.310 min，MS (ESI) m/z =591.2 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ML色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm)中，Rt= 4.78 min。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 11.23 (br s, 1H), 10.05 (br s, 1H), 9.24 (brs, 1H), 8.35-8.27 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.42 (br s, 1H), 6.18 (br d,J =16.8 Hz, 1H), 5.72 (br d,J =10.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.90 (br s, 2H), 2.77-2.68 (m, 3H), 2.45-2.31 (m, 2H), 2.24 (br s, 6H), 1.61 (br s, 6H)。

實施例17
N-(5-(4-(4,5-二氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物17b的程式：
向化合物1d(200 mg，0.444 mmol)和K2 CO3 (123 mg，0.888 mmol)於DMSO(6 mL)中的溶液中添加化合物17a(67 mg，0.533 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物1小時(由淡黃色變為橙色)。在冰水浴下，將反應混合物逐滴添加至H2 O(80 mL)中並通過過濾收集沉澱的固體，用H2 O(15 mL×3)洗滌濾餅，接著在高真空中乾燥，得到呈橙色固體狀的化合物17b(200 mg，81%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt=0.717 min，MS (ESI) m/z==557.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.24 (br s, 2H), 8.03 (br s, 1H), 7.21 (dd,J =8.4, 12.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.56-4.39 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.61 (dt,J =6.8, 10.4 Hz, 1H), 3.18 (t,J =8.8 Hz, 1H), 3.07 (quin,J =7.6 Hz, 1H), 2.83 (t,J =8.8 Hz, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.39 (dd,J =7.2, 9.6 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (dd,J =3.2, 10.0 Hz, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.92 (dd,J =6.4, 12.4 Hz, 1H), 1.60 (s, 6H)。

用於製備化合物17c的程式：
向化合物17b(200 mg，0.36 mmol)於MeOH(15 mL)中的溶液中添加Pd/C(10%，20 mg)。在氫氣球(15 Psi)下，在25-31℃下攪拌反應混合物3小時。過濾反應混合物，並真空濃縮濾液，得到呈淺灰綠色固體狀的化合物17c (168 mg，88.6%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt=0.675 min，MS (ESI) m/z=527.3 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.21 (br s, 2H), 7.47 (br s, 1H), 7.22 (dd,J =9.0, 12.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.15-4.03 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.62 (d,J =10.0 Hz, 1H), 2.45 (dd,J =7.8, 9.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.60 (s, 6H)。

用於製備實施例17的程式：
在冰水浴下，向化合物17c(155 mg，0.294 mmol)和DIEA(57 mg，0.441 mmol)於DMF(2 mL)中的溶液中添加丙烯醯氯(27 mg，0.294 mmol)。在5-10℃下攪拌所得混合物0.5小時。利用H2 O(0.1 mL)淬滅反應，接著過濾。濾液通過製備型HPLC(色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：30-60%B(A：0.05%氨水，B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min)純化並凍乾，得到呈白色固體狀的實施例17 (39.1 mg，22.90%產率)。
LCMS ：在10-80CD_3min_220&254. lcm色譜(XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt=1.990 min，MS (ESI) m/z =581.3 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.65 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 9.59 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (dd,J =8.0, 12.8 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.10 (dd,J =8.8, 12.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.56-6.44 (m, 1H), 6.44-6.33 (m, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.76 (d,J =10.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (dd,J =4.4, 7.8 Hz, 1H), 3.22 (t,J =7.2 Hz, 1H), 2.93-2.78 (m, 3H), 2.72 (d,J =10.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 5H), 1.90 (dd,J =4.4, 10.4 Hz, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.76 (s, 6H)。

實施例18
N-(5-(4-(4,5-二氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物18b的程式：
向化合物1d(200 mg，1.0 eq，0.44 mmol)和K2 CO3 (243 mg，4.0 eq，1.76 mmol)於DMSO(5 mL)中的溶液中添加化合物18a(133 mg，1.5 eq，0. 66 mmol)。在85℃下攪拌所得混合物4小時，同時顏色從淺黃色變為深黃色。將反應混合物倒入冰水(50 mL)中且黃色固體沉澱。通過過濾收集沉澱的黃色固體，接著用CH2 Cl2 (30 mL)溶解，經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物18b(230 mg，93%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.754 min，MS (ESI) m/z=559.3 [M+H]+ 。

用於製備化合物18c的程式：
向化合物18b(230 mg，1.0 eq，0.41 mmol)於MeOH(10 mL)中的溶液中添加Pd/C(23 mg)。所得混合物用氫氣吹掃並脫氣3次，接著在氫氣球(15 Psi)下，在25-28℃(室溫)下攪拌1小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到呈褐色固體狀的化合物18c(200 mg，92%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.678 min，MS (ESI) m/z=529.1 [M+H]+ 。

用於製備實施例18的程式：
向化合物18c(200 mg，1.0 eq，0.38 mmol)和DIEA(98 mg，2.0 eq，0.76 mmol)於DMF(2.5 mL)中的溶液中添加溶於DMF(0.5 mL)中的丙烯醯氯(34 mg，1.0 eq，0.38 mmol)。在冰-水浴下，在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。反應混合物通過RP-HPLC(反相HPLC)[色譜柱：反相色譜柱；條件：50-70%B(A：0.25% NH3 HCO3 ；B：MeOH)；流動速率：40 ml/min]純化，減壓濃縮洗脫份並凍乾，得到呈白色固體狀的化合物實施例18(45.7 mg，20%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.716 min，MS (ESI) m/z=583.2 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_ab_1.2ML色譜(Ultimate C18 3*50mm 3μm)中，Rt= 3.24 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 10.65 (br s, 1H), 9.89 (br s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (dd,J =8.0, 12.8 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.10 (dd,J =8.4, 12.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.38 (d,J =16.8 Hz, 1H), 5.77 (br d,J =10.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.06 (br s, 2H), 2.91-2.74 (m, 4H), 2.70 (s, 5H), 1.94 (br s, 4H), 1.76 (s, 6H)。

實施例19
(R)-N-(5-(4-(4,5-二氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物19a的程式：
向化合物1d(300 mg，1.0 eq，0.67 mmol)和K2 CO3 (926 mg，10.0 eq，6.70 mmol)於DMSO(5 mL)中的溶液中添加(R)-1-(氮雜環丁烷-2-基)-N,N -二甲基甲胺三氟乙酸鹽(2.0 g，10.0 eq，6.70 mmol)。在85℃下攪拌所得混合物4小時，同時顏色從淺黃色變為深黃色。將反應混合物倒入冰水(50 mL)中且黃色固體沉澱。通過過濾收集沉澱的固體並用CH2 Cl2 (20 mL)溶解，經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物19a(300 mg)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.734 min，MS (ESI) m/z=567.2 [M+Na]+ 。

用於製備化合物19b的程式：
向化合物19a(300 mg，1.0 eq，0.55 mmol)於MeOH(10 mL)中的溶液中添加Pd/C(30 mg)。所得混合物用氫氣吹掃並脫氣3次，接著在H2 (氫氣球，15 Psi)下，在24-29℃下攪拌2小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到呈褐色固體狀的化合物19b(270 mg)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.679 min，MS (ESI) m/z=515.3 [M+H]+ 。

用於製備實施例19的程式：
向化合物19b(270 mg，1.0 eq，0.52 mmol)和DIEA (134 mg，2.0 eq，1.04 mmol)於DMF(2.5 mL)中的溶液中添加溶於DMF(0.5 mL)中的丙烯醯氯(47 mg，1.0 eq，0.52 mmol)。在冰-水浴下，在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。反應混合物通過製備型HPLC [色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：20-50%B(A：0.05% NH3H2O；B：CH3CN)；流動速率：25 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例19(77.5 mg)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.658 min，MS (ESI) m/z=568.8 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_ab_1.2ML色譜(Ultimate C18 3*50mm 3 μm)中，Rt= 2.89 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.49 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30 (dd,J =7.9, 12.9 Hz, 1H), 7.67-7.44 (m, 1H), 7.09 (dd,J =8.7, 12.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.43-6.29 (m, 2H), 5.80 (br d,J =10.3 Hz, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (br s, 1H), 3.58 (q,J =8.0 Hz, 1H), 2.66 (dd,J =5.9, 12.9 Hz, 1H), 2.49-2.37 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.74 (s, 6H)。

實施例20
(R)-N-(5-(4-(4,5-二氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物20b的程式：
向化合物1d(300 mg，0.666 mmol)和K2 CO3 (184 mg，1.332 mmol)於DMSO(6 mL)中的溶液中添加化合物20a(160 mg，0.793 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物6小時，同時從淺黃色變為橙色。在冰水浴下，將反應混合物逐滴添加至H2 O(80mL)中且固體沉澱析出，通過過濾收集並用H2 O (15 mL × 3)洗滌濾餅，真空乾燥，得到呈橙色固體狀的化合物20b(300 mg，81%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt=0.731 min，MS (ESI) m/z=559.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz , 甲醇-d4 )δ 8.37 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.22 (dd,J =8.8, 12.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.54 (dd,J =5.2, 13.6 Hz, 1H), 3.23-3.00 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.67-2.54 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (q,J =9.2 Hz, 1H), 2.12-1.97 (m, 1H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.57-1.47 (m, 1H)。

用於製備化合物20c的程式：
向化合物20b(300 mg，0.537 mmol)於MeOH(15 mL)中的溶液中添加Pd/C(10%，30 mg)。在氫氣球(15 Psi)下，在25-31℃下攪拌反應混合物3小時。過濾反應混合物，並真空濃縮濾液，得到呈褐色固體狀的化合物20c (260 mg，79.4%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt=0.686 min，MS (ESI) m/z=529.2 [M+H]+ 。

用於製備實施例20的程式：
在冰水浴中，向化合物20c(260 mg，0.427 mmol)和DIEA(83 mg，0.64 mmol)於DMF(3 mL)中的溶液中添加丙烯醯氯(39 mg，0.427 mmol)。在5-10℃下攪拌所得混合物0.5小時。利用H2 O(0.1 mL)淬滅反應，接著過濾，濾液通過製備型HPLC(色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：50-80%B(A：0.05%氨水，B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min)純化並凍乾，得到呈白色固體狀的實施例20 (44.4 mg，17.9%產率)。
LCMS ：在10-80CD_3min_220&254. lcm色譜(XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt=2.208 min，MS (ESI) m/z=583.3 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ML色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt= 4.39 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.58 (br s, 1H), 10.08 (br s, 1H), 10.01 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (dd,J =8.0, 13.2 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.10 (dd,J =8.8, 12.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.39 (br s, 1H), 6.38 (br s, 1H), 6.04 (br s, 1H), 5.77 (t,J =5.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.18-3.03 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.41-2.33 (m, 1H), 1.97 (qd,J =8.8, 12.4 Hz, 1H), 1.79-1.72 (m, 8H), 1.43-1.35 (m, 1H)。

實施例21
(R)-N-(5-(4-(4,5-二氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物21b的程式：
在90℃下，將化合物1d(150 mg，0.33 mmol)、化合物21a(101 mg，0.50 mmol)和K2 CO3 (91 mg，0.66 mmol)於DMSO(3 mL)中的溶液攪拌3小時。將反應混合物倒入冰水(15 mL)中，接著攪拌30分鐘，收集沉澱的固體並將濾餅溶解於CH2 Cl2 (35 mL)中，經硫酸鈉脫水，過濾並真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀的化合物21b(220 mg，粗品)。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.75 (brs, 1 H), 8.88 (brs, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.01 (dd,J =8.4 Hz, 12.0 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.58-3.50 (m, 1 H), 2.61-2.56 (m, 2 H), 2.36-2.28 (m, 1 H), 2.26-2.19 (m, 7 H), 1.96-1.91 (m, 1 H), 1.83-1.65 (m, 3 H), 1.62 (s, 6 H)。

用於製備化合物21c的程式：
在氫氣球下，在25-31℃下將化合物21b(200 mg粗品，0.33 mmol)和Pd/C(20 mg)於MeOH(3 mL)中的溶液攪拌1小時(深色混合物)。過濾反應混合物，並真空濃縮濾液，得到呈綠色固體狀的化合物21c(180 mg，粗品)。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.75 (brs, 1 H), 8.29-8.15 (m, 2 H), 7.80-7.50 (m, 2 H), 7.01 (dd,J =9.2 Hz, 12.4 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.36-3.31 (m, 2 H), 2.60-2.53 (m, 1 H), 2.25-2.15 (m, 2 H), 2.13 (s, 6 H), 1.87-1.82 (m, 2 H), 1.68-1.63 (m, 1 H), 1.61-1.56 (m, 7 H)。

用於製備實施例21的程式：
在0℃下，向化合物21c(180 mg，粗品，0.33 mmol)和DIEA(85 mg，0.66 mmol)於DMF(3 mL)中的溶液中逐滴添加丙烯醯氯(30 mg，0.33 mmol)。在0℃下攪拌黑色混合物1小時。反應混合物通過製備型HPLC純化：[色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：40-70%B(A：0.05%氨水；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例21(40.6 mg，經3個步驟21%)。
LCMS ：在10-80AB_4min_ 220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.856 min，MS (ESI) m/z=583.0 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 11.65 (brs, 1 H), 10.06 (brs, 1 H), 9.88 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.32 (dd,J =8.0 Hz, 12.8 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.10 (dd,J =8.8 Hz, 12.4 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.41-6.30 (m, 2 H), 6.05 (brs, 1 H), 5.78 (dd,J =3.2 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.33-3.28 (m, 2 H), 3.02-2.93 (m, 1 H), 2.29 (dd,J =8.0 Hz, 12.4 Hz, 1 H), 2.17-2.07 (m, 7 H), 2.01-1.84 (m, 3 H), 1.76 (s, 6 H), 1.72-1.64 (m, 1 H)。
HPLC ：在10-80AB_1.2ml色譜(Ultimate C18 3*50mm 3 μm)中，Rt =3.26 min。

實施例22
N-(2-((2-(雙(甲基-d3 )氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-((4,5-二氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物22b的程式：
向化合物22a(500 mg，2.87 mmol)和K2 CO3 (793 mg，5.74 mmol)於THF(20 mL)中的溶液中添加CD3 I(624 mg，4.30 mmol)。在26-33℃下攪拌混合物1小時，同時固體沉澱析出。接著，將CD3 I(208 mg，0.5 eq，1.43 mmol)添加至混合物中並在26-33℃下再攪拌1小時。過濾反應混合物並減壓濃縮有機層，得到呈無色固體狀的化合物22b (300 mg，50%產率)。LCMS ：在0-60AB_2MIN_E.M色譜(Xtimate C18, 2.1 ×30mm, 3μm)中，Rt =0.743 min，MS (ESI) m/z =209.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 3.24-3.18 (m, 1H), 3.12 (t,J =6.8 Hz, 1H), 2.78 (br s, 3H), 2.62 (br t,J =6.7 Hz, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。

用於製備化合物22c的程式：
向化合物22b(300 mg，1.0 eq，1.44 mmol)於CH2 Cl2 (5 mL)中的溶液中添加HCl-二噁烷(5 mL，4 M)。在22-27℃下攪拌所得混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀的化合物22c(250 mg，95%產率)。
LCMS ：在0-60AB_2MIN_E.M色譜(Xtimate C18, 2.1 ×30mm, 3μm)中，Rt =0.098 min，MS (ESI) m/z=109.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 3.43-3.37 (m, 1H), 3.36-3.22 (m, 1H), 3.16 (br s, 2H), 2.56 (br s, 3H)。

用於製備化合物22d的程式：
向化合物22c(250 mg，0.55 mmol)和K2 CO3 (304 mg，2.20 mmol)於DMSO(5 mL)中的溶液中添加化合物6d(250 mg，1.38 mmol)。在22-27℃下攪拌所得混合物12小時，同時顏色從淺褐色變為深黃色。用EtOAc(20 mL)稀釋反應混合物並用鹽水(2 × 30 mL)洗滌。有機層經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(CH2 Cl2 /MeOH=10/1)純化，得到呈黃色固體狀的化合物22d(90 mg，30%產率)。
LCMS ：在10-80AB_7min_220&254.lcm色譜(Xtimate C18 2.1 ×30mm)中，Rt =2.414 min，MS (ESI) m/z=539.0 [M+H]+ 。

用於製備化合物22e的程式：
向化合物22d(90 mg，1.0 eq，0.17 mmol)於MeOH(10 mL)中的溶液中添加Pd/C(9 mg)。所得混合物用氫氣吹掃並脫氣3次，接著在氫氣球(15 Psi)下，在23-28℃下攪拌2小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到呈無色油狀的化合物22e(70 mg，81%產率)。通過LCMS確定結構和純度(Rt =0.698分鐘，509.4 [M+H]+ )。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.698 min，MS (ESI) m/z=509.4 [M+H]+ 。

用於製備實施例22的程式：
在0℃下，向化合物22e(70 mg，0.14 mmol)和DIEA (36 mg，0.28 mmol)於DMF(2.5 mL)中的溶液中逐滴添加化合物丙烯醯氯(13 mg，0.14 mmol)於DMF(0.5 mL)中的溶液。在冰-水浴下，在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。反應混合物通過製備型HPLC [色譜柱：Waters Xbridge 150 ×25 5 μm；條件：38-68%B(A：0.05% NH3 H2 O；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例22(21.9 mg，28%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1 × 30mm)中，Rt =1.790 min，MS (ESI) m/z=563.0 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_ab_1.2ML色譜(Ultimate C18 3 ×50mm 3 μm)中，Rt= 3.06 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.68 (br s, 1H), 10.46 (br s, 1H), 9.97 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (dd,J =8.0, 12.8 Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.11 (dd,J =8.8, 12.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.44-6.30 (m, 2H), 6.11 (br s, 1H), 5.80-5.73 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.88 (br s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.29 (br s, 2H), 1.77 (s, 6H)。

實施例23
N-(5-(4-(4,5-二氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物23b的程式：
在90℃下，將化合物1d(150 mg，0.318 mmol)、化合物23a(60 mg，0.318 mmol)和K2 CO3 (175 mg，1.27 mmol)於DMSO(2 mL)中的混合物攪拌3小時(褐色懸浮液)。用冰水(8 mL)淬滅反應，接著過濾，並用H2 O(5 mL)洗滌濾餅，在高真空中乾燥，得到呈黃色固體狀的化合物23b (180 mg，74.3%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.710 min，MS (ESI) m/z=545.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.05 (brs, 1 H), 8.98 (brs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 5.97 (s, 1 H), 4.17 (d,J =8.0 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3H), 3.67-3.63 (m, 2 H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.57 (d,J =7.6 Hz, 2 H), 2.43 (s, 6 H), 1.69 (s, 6 H)。

用於製備化合物23c的程式：
在氫氣球下，在23-28℃下將化合物23b(180 mg，0.33 mmol)和Pd/C(180 mg，10%)於EtOAc(20 mL)和MeOH (5 mL)中的混合物攪拌3小時(變為褐色混合物)。過濾反應物並用EtOAc(50 mL)沖洗濾餅，真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀的化合物23c(140 mg，82.3%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.660 min，MS (ESI) m/z=515.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ):δ ppm 9.63 (brs, 1 H), 8.23-8.17 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 3.94 (t,J =7.2 Hz, 2 H), 3.50 (s, 3 H), 3.41 (t,J =7.6 Hz, 2 H), 2.85-2.77 (m, 1 H), 2.55-2.48 (m, 2 H), 2.17 (s, 6 H), 1.59 (s, 6H)。

用於製備實施例23的程式：
在冰水浴下，經1小時向化合物23c(140 mg，0.27 mmol)和DIEA(105 mg，0.81 mmol)於DMF(3 mL)中的混合物中逐滴添加丙烯醯氯(29.9 mg，0.33 mmol)於DMF(1 mL)中的溶液。在0-5℃下攪拌反應30分鐘(褐色溶液)後，用H2 O(0.1 mL)淬滅反應且所得溶液直接通過製備型HPLC [Waters Xbridge 150*25.5 μm；條件：37-57%B(A：0.05%氨水；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈黃色固體狀的實施例23(32.4 mg，20.9%產率)。
LCMS ：在0-60AB_4.0 min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =2.172 min，MS (ESI) m/z=569.0 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 8.35-8.27 (m, 2 H), 7.50 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 1H), 6.41-6.27 (m, 3H), 5.80 (d,J =10.0 Hz, 2 H), 3.99 (t,J =7.6 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.50 (t,J =7.2 Hz, 2 H), 2.94-2.87 (m, 1 H), 2.54 (d,J =8.0 Hz, 2 H), 2.23 (s, 6 H), 1.71 (s, 6H)。
HPLC ：Rt=2.24min。HPLC-P Venusil XBP C18 3*50 mm, method\0-60AB_1.2 ML.MET

實施例24
N-(5-(4-(4,5-二氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(呱啶-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物24b的程式：
向化合物24a(1.0 g，6.77 mmol)和甲胺(1.4 g，20.31 mmol)於MeOH(10 mL)中的溶液中添加溶於5 ml水中的KOH(760 mg，13.55 mmol)和催化量的KI(225 mg，1.35 mmol)。在50℃至80℃下加熱所得混合物18小時。用HCl (1M)處理反應物以調至pH=7，接著用EtOAc(3 × 10 mL)萃取。用鹽水(3 × 10 mL)洗滌有機層，乾燥並減壓濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(CH2 Cl2 /MeOH =10/1 (v/v))純化，得到呈無色油狀的化合物24b(120 mg，12.5產率)。
LCMS ：在10-80CD_4MIN (XBrige Shield RP18 2.1 ×50mm)中，Rt =1.688 min (MSD TIC)，MS (ESI) m/z=143.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 2.57-2.47 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 8H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 5H), 1.42 (br d,J =5.2 Hz, 2H)。

用於製備化合物24c的程式：
向化合物1d(190 mg，0.42 mmol)和K2 CO3 (116 mg，0.84 mmol)於DMSO(2 mL)中的溶液中添加化合物24b(60 mg，0.42 mmol)。在28-33℃下攪拌混合物2小時。反應混合物在矽膠上通過快速柱色譜法(條件：65-75%B(A：0.05% TFA/水；B：MeOH)；流動速率：40 ml/min))純化，得到呈紅色固體狀的化合物24c(90 mg，37.3%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.805 min，MS (ESI)m/z= 573.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物24d的程式：
在N2 保護下，向化合物24c(90 mg，0.16 mmol)於MeOH(3 mL)中的溶液中添加Pd/C(10 mg)。在氫氣球(15 Psi)下，在26-33℃下攪拌黑色混合物1小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到呈褐色油狀的化合物24d(70 mg，82.1%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.764 min，MS (ESI)m/z= 543.1 [M-OH]+ 。

用於製備實施例24的程式：
向化合物24d(70 mg，0.13 mmol)和DIEA(25 mg，0.19 mmol)於DMF(1 mL)中的溶液中添加丙烯醯氯(12 mg，0.13 mmol)於DMF(1 mL)中的溶液。在0℃下攪拌所得褐色混合物30分鐘。反應物通過製備型HPLC[色譜柱：Waters Xbridge 150 ×25 5 μm；條件：40-70%B(A：0.05%氨水；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例24 (12.9 mg，16.8 %產率)。
LCMS ：在10-80CD_7MIN_ 220&254色譜(XBrige Shield RP18 2.1*50 mm)中，Rt =5.224 min，MS (ESI)m/z= 597.3 [M+H]+ 。
HPLC ：Rt =4.81 純度96.87% (220nm)；10-80_CD_1.2mL. MET (XBridge Shield RP 18 2.1 ×50mm 5 μm)。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 10.26 (br s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.26 (br s, 1H), 6.96 (br s, 1H), 6.59 (dd,J =10.4, 16.8 Hz, 1H), 6.31-6.12 (m, 2H), 5.72 (br d,J =10.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.98 (br t,J =6.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.40-2.22 (m, 6H), 1.57-1.44 (m, 10H), 1.37 (br d,J =4.0 Hz, 2H), 1.24 (br s, 1H)。

實施例25
N-(5-(4-(4,5-二氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基-2-((3aS,6aS)-5-甲基六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物25b的程式：
向化合物1d(200 mg，0.444 mmol)和K2 CO3 (123 mg，0.888 mmol)於DMSO(4 mL)中的溶液中添加化合物25a(196 mg，1.554 mmol)。在85℃下攪拌淺黃色反應混合物3小時(從褐色變為橙色)。在冰水浴下，將反應混合物逐滴添加至H2 O(40 mL)中，同時固體沉澱析出。通過過濾收集沉澱的固體並用H2 O(15 mL × 3)洗滌，接著在高真空中乾燥，得到呈橙色固體狀的化合物25b(230 mg，89.8%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.709 min，MS (ESI) m/z=557.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.04 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.06 (dd,J =8.4, 12.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.45-4.33 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.53 (dt,J =6.4, 10.4 Hz, 1H), 3.15 (t,J =8.4 Hz, 1H), 3.01 (quin,J =7.2 Hz, 1H), 2.67 (t,J =8.8 Hz, 1H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.39 (br dd,J =6.4, 9.2 Hz, 1H), 2.23 (d,J =9.2 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.86 (dd,J =6.0, 12.4 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H)。

用於製備化合物25c的程式：
向化合物25b(230 mg，0.338 mmol)於MeOH(15 mL)中的溶液中添加Pd/C(10%，25 mg)。在氫氣球(15 Psi)下，在22-28℃下攪拌反應混合物3小時。過濾反應混合物，並真空濃縮濾液，得到呈灰綠色油狀的化合物25c (180 mg，82%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.667 min，MS (ESI) m/z=527.2 [M+H]+ 。

用於製備實施例25的程式：
在冰水浴下，向化合物25c(170 mg，0.33 mmol)和DIEA(64 mg，0.50 mmol)於DMF(2 mL)中的溶液中添加丙烯醯氯(29 mg，0.33 mmol)。在5-10℃下攪拌所得混合物0.5小時。利用H2 O(0.1 mL)淬滅反應，接著過濾，濾液通過製備型HPLC(色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：30-60% B(A：0.05%氨水，B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min)純化並凍乾，得到呈白色固體狀的實施例25 (48.0 mg，25.1%產率)。
LCMS ：在10-80CD_3 min_220&254 (XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt =1.982 min，MS (ESI) m/z=581.3 [M+H]+ 。
HPLC ：Rt =3.94純度96.04% (220nm)；10-80_CD_1.2mL. MET (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.66 (br s, 1H), 9.92 (br s, 1H), 9.59 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (dd,J =8.0, 12.8 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.10 (dd,J =8.8, 12.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.53-6.34 (m, 2H), 5.99 (br s, 1H), 5.76 (d,J =9.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.21 (t,J =7.2 Hz, 1H), 2.92-2.78 (m, 3H), 2.71 (d,J =10.0 Hz, 1H), 2.33-2.31 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.90 (dd,J =4.0, 10.0 Hz, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.76 (br s, 6H)。

實施例26
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(呱啶-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物26b的程式：
向化合物26a(1.0 g，6.77 mmol)於MeOH(10 mL)中的溶液中添加DIEA(1.8 g，13.55 mmol)和甲胺鹽酸鹽(10 mL，20.31 mmol，2M的THF溶液)。攪拌所得混合物18小時。用HCl(1M)處理反應物以調至pH=7，接著用EtOAc(3 ×10 mL)萃取。用鹽水(3 ×10 mL)洗滌有機層，乾燥並減壓濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(CH2 Cl2 /MeOH=10/1(v/v))純化，得到呈無色油狀的化合物26b(120 mg，12.5%產率)。
LCMS ：在10-80CD_4MIN (XBrige Shield RP18 2.1 ×50mm)中，Rt =1.688 min，MS (ESI) m/z=143.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 2.57-2.47 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 8H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 5H), 1.42 (br d,J =5.0 Hz, 2H)。

用於製備化合物26c的程式：
向化合物26b(197 mg，0.42 mmol)和K2 CO3 (116 mg，0.84 mmol)於DMSO(2 mL)中的溶液中添加化合物11c(60 mg，0.42 mmol)。在23-28℃下攪拌混合物2小時。通過Biotage快速反相C-18柱色譜法，用MeOH/H2 O(55%至60%的甲醇水溶液)洗脫對其進行純化，得到呈紅色固體狀的化合物26c(150 mg，60.4%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.826 min，MS (ESI) m/z=589.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物26d的程式：
向化合物26c(150 mg，0.26 mmol)於MeOH(5 mL)和H2 O(1 mL)中的溶液中添加Zn(87 mg，1.32 mmol)和NH4 Cl (142 mg，2.65 mmol)。在N2 下，在70℃下攪拌混合物1.5小時(黑色混合物)。通過添加NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物，接著用EtOAc(3 ×10 mL)萃取。用鹽水(3 ×10 mL)洗滌有機層，乾燥並直接真空濃縮，得到呈褐色油狀的化合物26d(120 mg，84.4%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.783 min，MS (ESI) m/z=559.1 [M-OH]+ 。

用於製備實施例26的程式：
在0℃下，向化合物26d(120 mg，0.21 mmol)和DIEA (42 mg，0.32 mmol)於DMF(1 mL)中的溶液中逐滴添加丙烯醯氯(19 mg，0.21 mmol)於DMF(1 mL)中的溶液。在0℃下攪拌所得褐色混合物30分鐘。反應物通過Biotage快速反相C-18柱色譜法[條件：75-80%B(A：0.05% NH4 HCO3 水溶液；B：CH3 CN)；流動速率：40 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例26(47.2 mg，35.9 %產率)。
LCMS ：在10-80CD_7MIN_220&254色譜(XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt=5.365 min，MS (ESI) m/z=613.3 [M+H]+ 。
HPLC ：Rt=4.83純度97.09% (220nm)，10-80_CD_1.2mL. MET (XBridge Shield RP 18 2.1 ×50mm 5 μm)。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 10.19 (br s, 1H), 9.34 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.26 (br s, 1H), 6.97 (br s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.19 (br d,J =17.1 Hz, 1H), 5.72 (br d,J =10.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.98 (br s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.34 (br s, 6H), 1.57-1.31 (m, 13H)。

實施例27
(R)-N-(5-(4-(4,5-二氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物27a的程式：
向化合物1d(180 mg，0.40 mmol)、K2 CO3 (110.6 mg，0.80 mmol)於DMSO(4 mL)中的溶液中添加(R )-N,N -二甲基吡咯烷-3-胺(54.8 mg，0.48 mmol)。在24-27℃下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物與浸浴1359-035的混合物合併，並在攪拌下，小心地倒入水(50 mL)中，黃色固體沉澱。通過過濾收集沉澱的固體並用CH2 Cl2 (20 mL)溶解，經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物27a(210 mg，87%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.705 min，MS (ESI) m/z=545.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物27b的程式：
向化合物27a(210 mg，0.39 mmol)於MeOH(5 mL)中的溶液中添加Pd/C(35 mg)。所得混合物用氫氣吹掃並脫氣3次，接著在氫氣球(15 Psi)下，在23-29℃下攪拌2小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到呈褐色固體狀的化合物27b(170 mg，84.7%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.667 min，MS (ESI) m/z=515.2 [M+H]+ 。

用於製備實施例27的程式：
向化合物27b(100 mg，0.19 mmol)和DIEA(50 mg，0.38 mmol)於DMF(2 mL)中的溶液中添加溶於DMF(1 mL)中的丙烯醯氯(17 mg，0.19 mmol)。在冰-水浴下，在0℃下攪拌所得混合物20分鐘。利用三滴水淬滅反應混合物並通過製備型TLC(CH2 Cl2 /MeOH=7/1(v/v))純化，得到呈白色固體狀的不純產物(100 mg)，再通過製備型HPLC(色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm: 30-60%B(A：水(0.05%氨水v/v)，B：CH3 CN)，流動速率：25 mL/min)純化，得到呈白色固體狀的實施例27(15 mg，13.9%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.651 min，MS (ESI) m/z=568.9 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ML色譜(Ultimate C18 3*50mm 3 μm)中，Rt= 3.17 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.59 (br s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (dd,J =8.0, 13.2 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.10 (dd,J =8.4, 12.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.40-6.36 (m, 2H), 5.84-5.78 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.15-3.07 (m, 4H), 2.90 (br t,J =7.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.19 (dt,J =7.2, 12.8 Hz, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.76 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 2.40 (s, 6H)。

實施例28
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物28b的程式：
向化合物11c(300 mg，0.64 mmol)於DMSO(5 mL)中的溶液中添加碳酸鉀(450 mg，3.25 mmol)和化合物28a (120 mg，0.95 mmol)。在85℃下攪拌混合物3小時。將混合物倒入冰水(30 mL)中且固體沉澱析出。通過抽吸過濾分離固體並真空乾燥，得到呈橙色固體狀的化合物28b (320 mg，87%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18, 2.1 ×30mm, 3μm)中，Rt =1.868 min，MS (ESI) m/z=573.2 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 9.60 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.00 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.40-4.29 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.61-2. 55 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.62 (s, 6H)。

用於製備化合物28c的程式：
向化合物28b(200 mg，0.35 mmol)於甲醇/水(5 mL/1 mL)中的溶液中添加NH4 Cl(112 mg，2.09 mmol)和Zn(114 mg，1.75 mmol)。在氮氣下，在90℃下攪拌所得混合物1小時。將混合物倒入水(20 mL)中並用二氯甲烷(15 mL × 4)萃取。合併的有機層經硫酸鈉脫水，過濾並真空濃縮，得到褐色膠狀物，在矽膠上通過快速柱色譜法(0至10%甲醇/CH2 Cl2 )純化，得到呈綠色固體狀的化合物28c(110 mg，57.8%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.716 min，MS (ESI) m/z=543.0 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, DMSO-d6 )δ 10.15 (s, 1H), 8.82 (br. s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.27 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.80 (br. s, 3H), 6.29 (s, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.49-2.36 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.52 (s, 6H)。

用於製備實施例28的程式：
在0℃下，向化合物28c(90 mg，0.17 mmol)於DMF(3 mL)中的溶液中添加DIEA(43 mg，0.33 mmol)，隨後分三次添加丙烯醯氯(15 mg，0.17 mmol)。用水淬滅混合物並與前一批料合併以通過製備型HPLC進一步純化(色譜柱：Waters Xbridge 150 × 25, 5 μm，條件：46%-66% B(A：水/10 mM NH4 HCO3 ，B：CH3 CN)，流動速率：25 mL/min)，得到呈白色固體狀的實施例28(29.4 mg，23.8%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1 × 30mm)中，Rt =1.870 min，MS (ESI) m/z=597.1 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ml色譜(XBridge Shield RP 18 2.1 × 50mm 5 μm)中，Rt =3.84 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.53 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.40 (d,J =7.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.02 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.42 (br. s, 1H), 6.35-6.26 (m, 1H), 5.98 (br. s, 1H), 5.69 (d,J =10.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 3H), 2.72-2.56 (m, 1H), 2.31-2.08 (m, 5H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.69 (s, 6H)。

實施例29
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物29b的程式：
向化合物11c(200 mg，0.43 mmol)和K2 CO3 (119 mg，0.86 mmol)於DMSO(5 mL)中的溶液中添加化合物29a(105 mg，0.52 mmol)。在85℃下攪拌所得混合物4小時，同時顏色從淺黃色變為深黃色。將反應混合物倒入冰水(50 mL)中且黃色固體沉澱。通過過濾收集沉澱的固體並用CH2 Cl2 (30 mL)溶解，經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物29b(230 mg，93%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.814 min，MS (ESI) m/z=575.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物29c的程式：
向化合物29b(230 mg，0.40 mmol)於MeOH(10 mL)和H2 O(2 mL)中的溶液中添加Zn(130 mg，2.00 mmol)和NH4 Cl(214 mg，4.00 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物2小時。過濾反應混合物並減壓濃縮濾液，得到殘餘物，使其在EtOAc(2 ×10 mL)與水(10 mL)之間分配。合併的有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾並減壓濃縮，得到呈白色固體狀的化合物29c(180 mg，82%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.766 min，MS (ESI) m/z=545.1 [M+H]+ 。

用於製備實施例29的程式：
向化合物29c(180 mg，0.33 mmol)和DIEA(85 mg，0.66 mmol)於DMF(2.5 mL)中的溶液中添加丙烯醯氯(30 mg，0.33 mmol)於DMF(0.5 mL)中的溶液。在冰-水浴下，在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。反應混合物通過RP-HPLC(反相HPLC) [色譜柱：反相色譜柱；條件：42-72%B(A：0.25% NH3 HCO3 ；B：MeOH)；流動速率：40 ml/min]純化。減壓濃縮洗脫份並凍乾，得到呈白色固體狀的實施例29(47.4 mg，20%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1 ×30mm)中，Rt =1.912 min，MS (ESI) m/z=599.0 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_ab_1.2ML色譜(Ultimate C18 3 ×50mm 3 μm)中，Rt= 3.41 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.61 (br s, 1H), 10.06 (br s, 1H), 9.96 (br s, 1H), 8.48 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.10 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.38 (br d,J =4.8 Hz, 2H), 6.13 (br s, 1H), 5.80-5.72 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.95 (br s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.55 (br s, 4H), 2.42 (br s, 2H), 1.83 (br s, 4H), 1.78 (s, 6H)。

實施例30
(R)-N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物30a的程式：
向化合物11c(180 mg，0.386 mmol)和K2 CO3 (107 mg，0.772 mmol)於DMSO(3 mL)中的溶液中添加(R)-N-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺(93 mg，0.463 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物1小時(從黃色變為深橙色)。在冰水浴下，將反應混合物逐滴添加至H2 O(40 mL)中且固體沉澱析出。通過過濾收集固體並用H2 O(15 mL × 3)洗滌，接著真空乾燥，得到呈橙色固體狀的化合物30a(227 mg，82%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.743 min，MS (ESI) m/z=575.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.96 (br s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 8.29 (br s, 2H), 7.51 (br s, 1H), 7.02 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.07 (dd,J =7.6, 13.2 Hz, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.54-1.46 (m, 1H)。

用於製備化合物30b的程式：
向化合物30a(227 mg，0.316 mmol)於MeOH/H2 O =5/1(5 mL)中的溶液中添加Zn(124 mg，6.0 eq，1.896 mmol)和NH4 Cl(101 mg，1.896 mmol)。在90℃下加熱所得混合物1小時(從橙色變為褐色)。過濾反應混合物，並真空濃縮濾液，得到粗殘餘物，用CH2 Cl2 (20 mL)溶解，用水(15 mL × 3)洗滌，接著經Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到呈褐色固體狀的化合物30b(170 mg，98%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.700 min，MS (ESI) m/z=545.2 [M+H]+ 。

用於製備實施例30的程式：
在冰水浴下，向化合物30b(170 mg，0.312 mmol)和DIEA(60 mg，0.468 mmol)於DMF(2 mL)中的溶液中添加丙烯醯氯(28 mg，0.312 mmol)。在5-10℃下攪拌所得混合物10分鐘。利用H2 O(0.1 mL)淬滅反應，接著過濾，濾液通過製備型HPLC(色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：50-80%B(A：0.05%氨水，B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min)純化，接著凍乾，得到實施例30(78.1 mg，41.8 %產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254. lcm色譜(ACSSH-LCMS-D Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.983 min，MS (ESI) m/z=599.0 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.52 (br s, 1H), 10.09 (br s, 1H), 10.02 (br s, 1H), 8.46 (d,J =7.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.09 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.39 (br s, 1H), 6.38 (br s, 1H), 6.11 (br s, 1H), 5.77 (t,J =5.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.20-3.02 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.06-1.88 (m, 1H), 1.77 (br s, 6H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 1H)。

實施例31
(R)-N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物31a的程式：
在85℃下，將化合物11c(180 mg，0.38 mmol)、(R)-N,N -二甲基-1-(吡咯烷-2-基)-甲胺二鹽酸鹽(74 mg，0.58 mmol)和K2 CO3 (106.6 mg，0.77 mmol)於DMSO(2 mL)中的溶液攪拌1小時。在攪拌下，在冰水浴中將反應混合物添加至H2 O(10 mL)中，通過過濾收集沉澱的固體，接著用DCM(30 mL)溶解，經Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到呈橙色油狀的產物31a(310 mg，88%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.758 min，MS (ESI) m/z=575.4 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.79 (br s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 8.34 (br s, 2H), 7.33 (br s, 1H), 7.05 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.13-3.98 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.58 (dt,J =6.0, 10.4 Hz, 2H), 2.46-2.31 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 9H), 1.73-1.62 (m, 6H)。

用於製備化合物31b的程式：
向化合物31a(300 mg，0.52 mmol)於MeOH/H2 O=5/1(9 mL)中的溶液中添加Zn(170.55 mg，2.61 mmol)和NH4 Cl (139.5 mg，2.61 mmol)。在90℃下加熱所得混合物1小時。過濾反應混合物，並真空濃縮濾液，得到粗殘餘物，用CH2 Cl2 (30 mL)溶解，用水(30 mL × 2)和鹽水(30mL)洗滌，接著經Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到呈褐色固體狀的產物31b(160 mg，56%產率)。
LCMS ：在5-95AB_ 220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.693 min，MS (ESI) m/z=545.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.58 (br s, 1H), 8.35 (br d,J =7.2Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.71-7.48 (m, 1H), 7.07 (br d,J =10.4 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.81 (br s, 3H), 3.52-3.33 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.29-2.15 (m, 8H), 1.68 (br d,J =4.4 Hz, 6H)。

用於製備實施例31的程式：
在0℃下，向化合物31b(90 mg，0.165 mmol)和DIEA(31.9 mg，0.53 mmol)於DMF(2 mL)中的溶液中逐滴添加丙烯醯氯(14.9 mg，0.165 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1小時。利用H2 O(0.1 mL)淬滅反應，接著過濾，合併濾液並通過製備型HPLC(色譜柱：Gemini 150*25 5 μm；流動相A：含0.05%氨水v/v的水，流動相B：DMF，流動速率：25 ml/min，梯度時間：10 min，特徵說明：35%-65%)進一步純化，得到呈黃色固體狀的實施例31 (20.1 mg，11.4%產率)。
LCM S：在10-80AB_4 min_220&254色譜(ACSSH-LCMS-AS A: Xtimate C18, 2.1*30mm, 3μm；B：XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt= 1.826 min，MS (ESI) m/z=599.3 [M+H]+ 。
HPLC ：Rt = 3.98 10-80_CD_1.2ml.met XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.59 (br s, 1H), 10.05 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 8.56-8.32 (m, 2H), 7.67 (br s, 1H), 7.09 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.37 (br s, 2H), 6.08 (br s, 1H), 5.86-5.72 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.31 (br s, 2H), 3.08-2.86 (m, 1H), 2.39 (br s, 1H), 2.29-2.13 (m, 6H), 2.09-1.91 (m, 3H), 1.76 (s, 8H)。

實施例32
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(4-(6-(2-羥基丙-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物32a的程式：
向2-氟-4-甲基苯甲酸(10.0 g，64.87 mmol)於EtOAc (100 mL)和MeOH(100 mL)中的溶液中添加TMSCHN2 (64.87 mL，129.75 mmol，2M的己烷溶液)。在28-36℃(室溫)下攪拌混合物1.5小時。減壓濃縮反應混合物，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc=10/1(v/v))純化，得到呈白色固體狀的化合物32a(9 g，82.5%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.780 min，MS (ESI) m/z=169.0 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 7.76 (t,J =7.8 Hz, 1H), 6.93 (d,J =7.4 Hz, 1H), 6.88 (d,J =12.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。

用於製備化合物32b的程式：
在0-5℃下，向化合物32a(9.0 g，53.52 mmol)於H2 SO4 (100 mL)中的溶液中分數份添加KNO3 (10.8 g，107.04 mmol)。在28-36℃下攪拌所得混合物1小時。減壓濃縮反應混合物，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc=10/1)純化，得到呈褐色固體狀的化合物32b(10 g，87%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.781 min，MS (ESI) m/z NA。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 8.66 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.16 (d,J =10.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)。

用於製備化合物32c的程式：
向化合物32b(6.0 g，28.15 mmol)於DMSO(100 mL)中的溶液中添加化合物二苯甲胺(8.3 g，42.22 mmol)和DIEA (7.3 g，56.29 mmol)。在120℃(室溫)下攪拌混合物1.5小時。減壓濃縮反應混合物，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc=10/1(v/v))純化，得到呈褐色固體狀的化合物32c(4.8 g，44%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.947 min，MS (ESI) m/z=391.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.46 (s, 1H), 7.33-7.22 (m, 10H), 6.96 (s, 1H), 4.44 (s, 4H), 3.91 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。

用於製備化合物32d的程式：
向化合物32c(4.8 g，12.30 mmol)於DMF(20 mL)中的溶液中添加DMF-DMA(4.4 g，36.88 mmol)，在150℃下攪拌混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，接著添加CH2 Cl2 (20 mL)和Pd/C(480 mg)並在氫氣氣氛(15 Psi)下攪拌混合物2小時。過濾反應物，並將CH2 Cl2 (100 mL)和H2 O(300 mL)添加至過濾物中。分離有機層並用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，乾燥並真空濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc=5/1(v/v))純化，得到呈褐色固體狀的化合物32d(3.0 g，66.7%產率)。
LCMS ：在10-80AB_3MIN_220&254色譜(XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt =1.395 min，MS (ESI) m/z=371.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 11.18 (br s, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (t,J =2.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.12 (s, 4H), 3.86 (s, 3H)。

用於製備化合物32e的程式：
向化合物32d(2.7 g，7.29 mmol)和Cs2 CO3 (7.1 g，21.87 mmol)於丙酮(50 mL)中的溶液中添加CH3 I(1.6 g，10.93 mmol)。在18-25℃下攪拌所得懸浮液18小時。過濾反應混合物並用NH4 Cl水溶液(20 mL)處理濾液，接著用CH2 Cl2 (25 mL × 2)萃取。乾燥合併的有機層並減壓濃縮，得到呈褐色固體狀的化合物32e(2.6 g，92.9%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5MIN_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.849 min，MS (ESI) m/z =385.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物32f的程式：
向化合物32e(3.5 g，9.10 mmol)於MeOH(50 mL)中的溶液中添加Pd/C(10%, 300 mg)。所得混合物用氫氣吹掃並脫氣三次，接著在氫氣球(15 Psi)下，在29-40℃下攪拌18小時。過濾反應混合物並減壓濃縮濾液，得到呈褐色固體狀的化合物32f(1.6 g，86.5%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5MIN_220&254.lcm色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =0.536 min，MS (ESI) m/z=205.0 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 7.91 (s, 1H), 7.11 (d,J =3.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.24 (d,J =2.4 Hz, 1H), 5.31 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)。

用於製備化合物32g的程式：
在0-5℃下，向化合物32f(1.0 g，4.90 mmol)於THF (50 mL)中的溶液中逐滴添加CH3 MgBr(8.2 mL，3 M的乙醚溶液)。在17-21℃下攪拌混合物1.5小時。通過添加NH4 Cl水溶液(100 mL)淬滅反應混合物，接著用EtOAc(3 × 100 mL)萃取。用鹽水(3 × 100 mL)洗滌合併的有機層，乾燥並減壓濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc=20/1(v/v))純化，得到呈褐色固體狀的化合物32g(700 mg，70%產率)。
LCMS ：在10-80AB_7min_220&254.lcm色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =0.865 min，MS (ESI) m/z=186.9 [M-17]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 7.14 (s, 1H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.27 (d,J =2.4 Hz, 1H), 4.11-3.80 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.77 (s, 6H)。

用於製備化合物32h的程式：
向化合物32g(200 mg，0.98 mmol)於DMF(3 mL)中的溶液中添加化合物6e(323 mg，1.08 mmol)。在50℃下攪拌所得混合物2小時。在攪拌下，將反應物倒入冰水(50 mL)中且黃色固體沉澱析出。通過過濾收集固體並用CH2 Cl2 (20 mL)溶解，接著經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物32h(380 mg，83.1%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.796 min，MS (ESI) m/z=490.1 [M+Na]+ 。

用於製備化合物32i的程式：
向化合物32h(300 mg，0.64 mmol)於DMSO(4 mL)中的溶液中添加N1 ,N1 ,N2 -三甲基乙-1,2-二胺(131 mg，1.28 mmol)，接著在14-19℃下攪拌2小時。在攪拌下，將反應物倒入冰水(50 mL)中且黃色固體沉澱析出。通過過濾收集固體並用CH2 Cl2 (60 mL)溶解，接著經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物32i(280 mg，80%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.703 min，MS (ESI) m/z=550.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物32j的程式：
在N2 下，向化合物32i(250 mg，0.45mmol)於MeOH(5 mL)中的溶液中添加Pd/C(25 mg，10%)。在氫氣球(15 Psi)下，在15-21℃下攪拌所得黑色混合物1小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到呈褐色油狀的化合物32j(200 mg，84.7%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.653 min，MS (ESI) m/z=520.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.47 (br s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.96 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.07 (d,J =2.4 Hz, 1H), 6.67-6.64 (m, 1H), 6.50 (d,J =2.4 Hz, 1H), 3.81-3.79 (m, 6H), 3.49 (s, 3H), 2.91 (br t,J =6.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.37 (br t,J =6.8 Hz, 2H), 2.26-2.22 (m, 6H), 1.77 (s, 6H)。

用於製備實施例32的程式：
在0℃下，向化合物32j(200 mg，0.38 mmol)和DIEA (75 mg，0.58 mmol)於DMF(1 mL)中的溶液中逐滴添加溶於DMF(1 mL)中的丙烯醯氯(35 mg，0.38 mmol)。在0℃下攪拌所得褐色混合物30分鐘。反應物通過製備型HPLC [色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：30-50% B(A：0.05%氨水；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化，接著凍乾，得到呈白色固體狀的實施例32 (57.8 mg，26.2%產率)。LCMS ：在10-80CD_7MIN_220&254色譜(XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt =4.478 min，MS (ESI) m/z =574.3 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2mL.MET (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt =3.90 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.61 (br s, 1H), 10.42 (br s, 1H), 10.03 (br s, 1H), 8.41-8.39 (m, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.02 (d,J =2.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.48-6.44 (m, 2H), 6.37-6.30 (m, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.78 (br d,J =10.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.88 (br t,J =5.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.27 (s, 8H), 1.90 (s, 6H)。

實施例33
(R)-N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物33a的程式：
向化合物11c(200 mg，0.43 mmol)和K2 CO3 (119 mg，0.86 mmol)於DMSO(4 mL)中的溶液中添加化合物(R )-N,N -二甲基吡咯烷-3-胺(59 mg，0.51 mmol)。在24-27℃下攪拌所得混合物1小時。將反應混合物倒入水(50 mL)中且黃色固體沉澱。通過過濾收集黃色固體並用CH2 Cl2 (20 mL)溶解，經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀的標題產物33a(220 mg，91%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.789 min，MS (ESI) m/z= 583.1 [M+Na]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.69 (br s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.38 (br s, 2H), 7.35 (br s, 1H), 7.08 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59-3.51(m, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.15-3.07( m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.69 (s, 6H)。

用於製備化合物33b的程式：
向化合物33a(220 mg，0.39 mmol)、Zn(224 mg，4.19 mmol)於MeOH/H2 O(6 mL，5/1)中的溶液中添加NH4 Cl(236 mg，3.6 mmol)。在90℃下攪拌所得混合物2小時。過濾反應混合物並真空濃縮，得到殘餘物，用CH2 Cl2 (20 mL)溶解，用水(15 mL × 3)洗滌，經Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈褐色固體狀的標題產物33b(180 mg，87%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.732 min，MS (ESI) m/z=531.2 [M+H]+ 。

用於製備實施例33的程式：
向化合物33b(180 mg，0.34 mmol)和DIEA(66 mg，0.51 mmol)於DMF(2 mL)中的溶液中逐滴添加丙烯醯氯(31 mg，0.34 mmol)於DMF(0.5 mL)中的溶液。在冰-水浴下，在0℃下攪拌所得混合物20分鐘。用三滴水淬滅反應混合物並通過製備型HPLC(色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm：30-60%B(A：水(0.05%氨水v/v)，B：CH3 CN)，流動速率：25 mL/min)純化，得到呈白色固體狀的標題產物實施例33(53.6 mg，27%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.726 min，MS (ESI) m/z=584.9 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ML色譜(Ultimate C18 3*50mm 3 μm)中，Rt= 2.85 min。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 10.53 (br s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.54-8.45 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.09 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.40-6.35 (m, 2H), 5.84-5.79 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.14-3.06 (m, 4H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.76 (s, 6H)。

實施例34
N-(5-(4-(4-環丙基-5-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物34b的程式：
在氮氣氣氛下，向化合物34a(1.0 g，4.91 mmol)於二噁烷(20 mL)和H2 O(4 mL)中的溶液中添加環丙基硼酸(1.1 g，12.28 mmol)，隨後添加Pd(OAc)2 (772 mg，3.44 mmol)、PCy3 (1.9 g，6.87 mmol)和Cs2 CO3 (4.8 g，3.0 eq，14.73 mmol)。用N2 使所得混合物脫氣1分鐘並在微波下，在100℃下攪拌1小時。過濾反應混合物並用EtOAc(50 mL)稀釋，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，減壓濃縮，得到殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc =100/1(v/v))純化，得到呈褐色固體狀的化合物34b (700 mg，68%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.797 min，MS (ESI) m/z=209.9 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 7.45 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.41 (d,J =12.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H), 0.89-0.81 (m, 2H), 0.60-0.50 (m, 2H)。

用於製備化合物34c的程式：
在0℃下，向化合物34b(700 mg，3.35 mmol)於THF (10 mL)中的溶液中添加CH3 MgBr(5.58 mL，16.75 mmol)。在24-26℃下攪拌所得混合物2小時。用飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc(2 × 20 mL)萃取，減壓濃縮合併的有機層並在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc=10/1)純化，得到呈無色油狀的化合物34c(450 mg，64%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.672 min，MS (ESI) m/z=191.9 [M+H-18]+ 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 6.65-6.56 (m, 1H), 6.34 (d,J =12.8 Hz, 1H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.44 (s, 6H), 0.82-0.75 (m, 2H), 0.55-0.48 (m, 2H)。

用於製備化合物34d的程式：
向化合物34c(400 mg，1.91 mmol)於CH2 Cl2 (10 mL)中的溶液中添加DIEA(494 mg，3.82 mmol)和2,4-二氯-1,3,5-三嗪(315 mg，2.10 mmol)。在24-27℃下攪拌所得混合物2小時。減壓濃縮反應物並在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc=10/1(v/v))純化，得到呈無色油狀的化合物34d (450 mg，73%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.999 min，MS (ESI) m/z=323.0 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.69-8.44 (m, 1H), 7.99 (br d,J =14.0 Hz, 1H), 6.93 (d,J =8.4 Hz, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.02-0.93 (m, 2H), 0.77-0.68 (m, 2H)。

用於製備化合物34e的程式：
向化合物34d(450 mg，1.39 mmol)和B(259 g，1.39 mmol)於n-BuOH(5 mL)中的溶液中添加TFA(0.05 mL)。在25-30℃下攪拌所得混合物3小時，同時灰色固體沉澱析出。過濾反應混合物並用30 mL石油醚洗滌濾餅，減壓乾燥，得到呈灰色固體狀的化合物34e(450 mg，68%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.890 min，MS (ESI) m/z=473.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.80 (s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.16-7.58 (m, 1H), 7.15 (d,J =12.8 Hz, 1H), 6.91 (d,J =8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.99 (br s, 1H), 1.59 (s, 6H), 0.95 (br d,J =7.2 Hz, 2H), 0.74-0.67 (m, 2H)。

用於製備化合物34f的程式：
向化合物34e(150 mg，0.32 mmol)和K2 CO3 (88 mg，0.64 mmol)於DMSO(5 mL)中的溶液中添加N1 ,N1 ,N2 -三甲基乙-1,2-二胺(49 mg，0.48 mmol)。在22-32℃下攪拌所得混合物12小時，同時顏色從淺褐色變為深黃色。將反應混合物倒入冰水(50 mL)中且黃色固體沉澱析出。過濾沉澱的固體並用CH2 Cl2 (30 mL)溶解，經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物34f(150 mg，84%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.831 min，MS (ESI) m/z=555.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物34g的程式：
向化合物34f(150 mg，0.27 mmol)於MeOH(10 mL)中的溶液中添加Pd/C(15 mg)。所得混合物用氫氣吹掃並脫氣3次，接著在氫氣球(15 Psi)下，在23-29℃下攪拌2小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到呈褐色油狀的化合物34g(130 mg，92%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.765 min，MS (ESI) m/z=525.1 [M+H]+ 。

用於製備實施例34的程式：
向化合物34g(130 mg，0.25 mmol)和DIEA(85 mg，0.66 mmol)於DMF(2.5 mL)中的溶液中添加溶於DMF(0.5 mL)中的丙烯醯氯(30 mg，0.33 mmol)。在冰-水浴下，在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。反應混合物通過RP-HPLC (反相HPLC)[色譜柱：反相色譜柱；條件：0-30%B(A：0.25% NH3 HCO3 ；B：MeOH)；流動速率：40 ml/min]純化，接著凍乾，得到呈白色固體狀的實施例34(24.4 mg，17%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.994 min，MS (ESI) m/z=601.3 [M+Na]+ 。
HPLC ：在10-80_ab_1.2ML色譜(Ultimate C18 3*50mm 3 μm)中，Rt =3.41 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.72 (br s, 1H), 10.39 (br s, 1H), 9.97 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.11 (d,J =12.4 Hz, 1H), 7.66 (br s, 1H), 6.86 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.45-6.30 (m, 2H), 5.93 (br s, 1H), 5.79-5.72 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 8H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.76 (s, 6H), 0.97-0.86 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 2H)。

實施例35
(S)-N-(5-(4-(4,5-二氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)嗎啉基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物35b的程式：
在0-5℃下，向化合物35a(1.4 g，6.44 mmol)於CH2 Cl2 (40 mL)中的溶液中分數份添加DMP(4.1 g，9.67 mmol)。在0-5℃下攪拌所得白色混合物1小時。用NaHCO3 水溶液(30 mL)處理反應物，用EtOAc(3 × 20 mL)萃取。用鹽水(3 × 20 mL)洗滌合併的有機層，乾燥並減壓濃縮，得到粗品，在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc =5/1(v/v))純化，得到呈淺黃色油狀的化合物35b (1.1 g，79.7%產率)。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 9.60 (br d,J =10.0 Hz, 1H), 4.52-4.36 (m, 2H), 3.94-3.67 (m, 2H), 3.60 (dd,J =4.4, 12.2 Hz, 2H), 3.05-2.79 (m, 1H), 1.43-1.36 (m, 9H)。

用於製備化合物35c的程式：
向化合物35b(1.0 g，4.65 mmol)於MeOH(10 mL)中的溶液中添加Me2 N.HCl(1.1 g，13.94 mmol)、NaOAc(572 mg，6.97 mmol)，在24-26℃下攪拌白色混合物2小時，接著添加NaBH3 CN(584 mg，9.29 mmol)，在22-27℃下攪拌所得混合物18小時。通過添加NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc(3 × 10 mL)萃取。用鹽水(3 × 10 mL)洗滌合併的有機層，乾燥並真空濃縮，得到呈無色油狀的化合物35c(800 mg，70.5%產率)。
LCMS ：在10-80CD_4MIN_E.M, XBrige Shield RP18 2.1*50mm中，Rt =2.519 min，MS (ESI) m/z=245.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 3.99-3.63 (m, 2H), 3.46-3.33 (m, 1H), 2.98 (br s, 1H), 2.71 (br t,J =10.8 Hz, 1H), 2.31-2.18 (m, 6H), 1.41 (s, 9H)。

用於製備化合物35d的程式：
向化合物35c(500 mg，2.30 mmol)於CH2 Cl2 (6 mL)中的溶液中添加TFA(2 mL)。在22-32℃下攪拌所得無色溶液3小時。直接真空濃縮反應溶液，得到呈無色油狀的三氟乙酸鹽形式的化合物35d(300 mg，61.1%產率)。
LCMS ：在10-80CD_4MIN_E.M；XBrige Shield RP18 2.1*50mm中，Rt =0.306 min，MS (ESI) m/z=145.2 [M-OH]+ 。

用於製備化合物35e的程式：
向化合物35d(187 mg，0.42 mmol)和K2 CO3 (116 mg，0.84 mmol)於DMSO(2 mL)中的溶液中添加化合物1d(60 mg，0.42 mmol)。在28-33℃下攪拌混合物2小時。通過Biotage快速反相C-18柱色譜法，用MeOH/H2 O(56%至60%的甲醇水溶液)洗脫直接對其進行純化，得到呈紅色固體狀的所希望的產物35e(50 mg，20.9%產率)，直接用於下一步驟中。

用於製備化合物35f的程式：
在N2 保護下，向化合物35e(90 mg，0.16 mmol)於MeOH(3 mL)中的溶液中添加Pd/C(10 mg)。在氫氣球(15Psi)下，在26-33℃下攪拌黑色混合物1小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到呈褐色油狀的化合物35f(70 mg，82.1%產率)。
LCMS ：在10-80CD_3MIN_220&254中，Rt =1.791 min；XBrige Shield RP18 2.1*50mm MS (ESI) m/z=545.3 [M+H]+ 。

用於製備實施例35的程式：
向化合物35f(70 mg，0.13 mmol)和DIEA(25 mg，0.19 mmol)於DMF(1 mL)中的溶液中逐滴添加丙烯醯氯(12 mg，0.13 mmol)於DMF(1 mL)中的溶液。在0℃下攪拌所得褐色混合物30分鐘。反應物通過製備型HPLC [色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：35-65%B(A：0.05%氨水；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例35(11.9 mg，16.8 %產率)。
LCMS ：在10-80CD_3MIN_220&254中，Rt =1.816 min；XBrige Shield RP18 2.1*50mm, MS (ESI) m/z=599.3 [M+H]+ 。
HPLC ：Rt=3.45純度92.56% (220nm)，10-80_CD_1.2 mL. MET (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 10.29 (br s, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.64 (br dd,J =10.4, 17.1 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.18 (br d, J=16.8 Hz, 1H), 5.73 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 4.02 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 5H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.28 (br s, 1H), 2.85 (br s, 2H), 2.68 (br s, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.25 (br t,J =11.2 Hz, 1H), 2.01 (s, 6H), 1.92 (br d,J =9.2 Hz, 1H), 1.52 (br s, 6H)。

實施例36
(N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺)


用於製備化合物36a的程式：
向化合物11b(500 mg，2.46 mmol)和DIEA(634 mg，4.92 mmol)於異丙醇(10 mL)中的溶液中添加2,4-二氯嘧啶(442 mg，2.95 mmol)。在90℃下加熱所得混合物27小時。真空濃縮反應混合物，得到粗產物，在矽膠上通過柱色譜法(25-40% EtOAc/石油醚)純化，得到呈灰白色固體狀的化合物36a(390 mg，50.14%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt=0.796 min，MS (ESI) m/z=315.9 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.12 (d,J =6.0 Hz, 1H), 8.08 (br d,J =6.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.70 (d,J =6.0 Hz, 1H), 1.57 (s, 6H)。

用於製備化合物36b的程式：
在50℃下，將化合物36a(760 mg，2.4 mmol)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(448 mg，2.4 mmol)於TFA/ n-BuOH =1/10(11 mL)中的溶液加熱4小時，再添加30 mg化合物4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺並在50℃下再延長反應時間22小時。過濾反應混合物並用石油醚(20 mL × 3)洗滌固體餅，接著在高真空中乾燥，得到呈灰白色固體狀的化合物36b(960 mg，86%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.753 min，MS (ESI) m/z=466.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz , 甲醇-d4 )δ 8.52 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.96 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.84 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.33 (d,J =10.8 Hz, 1H), 7.20 (d,J =12.8 Hz, 1H), 6.48 (d,J =7.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)。

用於製備化合物36c的程式：
向化合物36b(200 mg，0.43 mmol)和K2 CO3 (119 mg，0.86 mmol)於DMF(3 mL)中的溶液中添加N1 ,N1 ,N2 -三甲基乙-1,2-二胺(66 mg，0.644 mmol)。在22-32℃下攪拌反應混合物15小時(從褐色變為深橙色)。在冰水浴下，在攪拌下將反應混合物逐滴添加至H2 O(40 mL)中且固體沉澱析出。通過過濾收集固體並用H2 O(15 mL × 3)洗滌，接著在高真空中乾燥，得到呈橙色固體狀的化合物36c(210 mg，89%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.669 min，MS (ESI) m/z=548.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.60 (s, 1H), 7.99 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.95 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.26 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.20 (d,J =6.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.24 (t,J =7.4 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.59 (t,J =7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.59 (s, 6H)。

用於製備化合物36d的程式：
向化合物36c(200 mg，0.365 mmol)於MeOH/H2 O =5/1(5 mL)中的溶液中添加Zn(143 mg，2.190 mmol)和NH4 Cl(117 mg，2.190 mmol)。在90℃下加熱所得混合物2小時(從橙色變為褐色)。過濾反應混合物，並真空濃縮濾液，得到粗殘餘物，用CH2 Cl2 (20 mL)溶解並用水(15 mL × 3)洗滌，經Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到呈褐色固體狀的化合物36d(170 mg，89.9%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.646 min，MS (ESI) m/z=518.2 [M+H]+ 。

用於製備實施例36的程式：
在冰水浴中，向化合物36d(170 mg，0.329 mmol)和DIEA(64 mg，0.494 mmol)於DMF(2 mL)中的溶液中添加丙烯醯氯(30 mg，1.0 eq，0.329 mmol)。在5-10℃下攪拌所得混合物10分鐘。利用H2 O(0.1 mL)淬滅反應，接著過濾，濾液通過製備型HPLC(色譜柱：Xtimate C18 150*25mm*5 μm；條件：53-83%B(A：0.04%NH3 ·H2 O+10 mM NH4 HCO3 ，B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min)純化，接著凍乾，得到呈灰白色固體狀的實施例36(17.0 mg，8.1%產率)。
LCMS ：在10-80CD_3 min_220&254色譜(ACSSH-LCMS-AS A：Xtimate C18,2.1*30mm,3μm；B：XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt =2.356 min，MS (ESI) m/z=572.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.34 (br s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.02 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.08 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.36-6.21 (m, 3H), 6.02 (br s, 1H), 5.70-5.63 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.20 (s, 8H), 1.66 (s, 6H)。

實施例37
N-(2-((2-(雙(甲基-d3 )氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-((4-氯-5-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物37b的程式：
向化合物37a(500 mg，2.87 mmol)和K2 CO3 (793 mg，5.74 mmol)於THF(10 mL)中的三份獨立溶液中添加CD3 I (624 mg，4.30 mmol)。在24-26℃下攪拌混合物1小時，同時白色固體沉澱析出。過濾三份反應混合物並減壓濃縮有機層，得到粗殘餘物，用EtOAc(20 mL)稀釋並用H2 O (20 mL)洗滌，接著經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈無色油狀的化合物37b(350 mg，19%產率)。
LCMS ：在0-60AB_2MIN_E.M色譜(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3μm)中，Rt =0.744 min，MS (ESI) m/z=209.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 3.19-3.13 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.68 (br d,J =6.4 Hz, 3H), 2.56 (t,J =6.8 Hz, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 9H)。

用於製備化合物37c的程式：
在0℃下，向化合物37b(300 mg，1.44 mmol)於CH2 Cl2 (5 mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(5 mL，4 M)。在22-32℃下攪拌所得混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀的化合物37c(260 mg，粗品)。
LCMS ：在0-60AB_2MIN_E.M色譜(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3μm)中，Rt =0.097 min，MS (ESI) m/z=109.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 3.38 (s, 1H), 3.35 (br d,J =4.0 Hz, 1H), 3.27-3.11 (m, 2H), 2.58 (br d,J =4.4 Hz, 3H)。

用於製備化合物37d的程式：
向化合物37c(250 mg，0.54 mmol)和K2 CO3 (149 mg，1.08 mmol)於DMSO(5 mL)中的溶液中添加化合物11d(230 mg，1.27 mmol)。在22-29℃下攪拌所得混合物12小時，同時顏色從淺褐色變為深黃色。用EtOAc(20 mL)稀釋反應混合物並用鹽水(2 × 30 mL)洗滌。有機層經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(CH2 Cl2 /MeOH=10/1)純化，得到呈黃色固體狀的化合物37d(90 mg，30%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.820 min，MS (ESI) m/z=555.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物37e的程式：
向化合物37d(90 mg，0.16 mmol)於MeOH(4 mL)和H2 O(2 mL)中的溶液中添加Zn(52 mg，0.80 mmol)和NH4 Cl (85 mg，1.60 mmol)。所得混合物用氮氣吹掃並脫氣3次，接著在80℃下攪拌1小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，用EtOAc(20 mL)溶解殘餘物並用H2 O(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈褐色固體狀的化合物37e (80 mg，95%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.709 min，MS (ESI) m/z=525.0 [M+H]+ 。

用於製備實施例37的程式：
向化合物37e(80 mg，0.15 mmol)和DIEA(39 mg，0.30 mmol)於DMF(2.5 mL)中的溶液中逐滴添加丙烯醯氯(14 mg，0.15 mmol)於DMF(0.5 mL)中的溶液。在冰-水浴下，在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。反應混合物通過製備型HPLC [色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：43-73%B(A：0.05% NH3 H2 O；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例37(35.0 mg，40%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.882 min，MS (ESI) m/z=579.3 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_ab_1.2ML色譜(Ultimate C18 3*50mm 3 μm)中，Rt= 3.23 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.60 (br s, 1H), 10.46 (br s, 1H), 9.96 (br s, 1H), 8.47 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.10 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.45-6.30 (m, 2H), 6.18 (br s, 1H), 5.81-5.70 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.87 (br d,J =4.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (br s, 2H), 1.78 (s, 6H)。

實施例38
(R)-N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物38b的程式：
在85℃下，將化合物11c(180mg，0.385 mmol)、化合物38a(440.3 mg，3.86 mmol)和K2 CO3 (532.9 mg，3.86 mmol)於DMSO(2 mL)中的溶液攪拌2小時。在冰水浴中，在攪拌下將反應混合物添加至H2 O(10mL)中，過濾沉澱的固體並用DCM(30 mL)溶解濾餅，接著乾燥並真空濃縮，得到呈橙色固體狀的產物38b(230 mg，95.7 %產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.718 min，MS (ESI) m/z=560.1, 583.1 [M+H, M+Na]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.71 (br s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.37 (br s, 2H), 7.35 (br s, 1H), 7.06 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.30 (dt,J =5.1, 9.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.49 (dd,J =5.6, 13.2 Hz, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.69 (s, 6H)。

用於製備化合物38c的程式：
向化合物38b(230 mg，0.410 mmol)於6 mL MeOH/H2 O =5/1(v/v)中的溶液中添加Zn(134.02 mg，2.05 mmol)和NH4 Cl(109.65 mg，2.05 mmol)。在90℃下加熱所得混合物1小時。過濾反應混合物，並真空濃縮濾液，得到粗品，用CH2 Cl2 (30 mL)溶解，用水(20 mL × 2)和鹽水(20 mL)洗滌，接著經Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到呈褐色固體狀的產物38c(197 mg，90.5%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.657 min，MS (ESI) m/z=531.3 [M+H]+ 。

用於製備實施例38的程式：
在0℃下，向化合物38c(197 mg，0.351 mmol)和DIEA (67.9 mg，0.527 mmol)於DMF(3 mL)中的溶液中添加丙烯醯氯(31.7 mg，0.351 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1小時。利用H2 O(0.1 mL)淬滅反應並通過製備型HPLC(儀器：DB色譜柱：Gemini 150*25 5 μm。流動相A：含0.05%氨水v/v的水，流動相B：DMF，流動速率：25 ml/min，梯度時間：10分鐘，特徵說明：30%-60%)純化，得到呈淺黃色固體狀的實施例38(36.6 mg，18%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4 min_220&254色譜(ACSSH-LCMS-AS A: Xtimate C18, 2.1*30mm, 3μm；B：XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt =1.295min，MS (ESI) m/z =585.3 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ml. met XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm中，Rt = 3.37 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.41 (br s, 1H), 9.38 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.82-6.21 (m, 2H), 5.80 (br s, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.89 (m, 5H), 3.56 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.25 (m, 7H), 1.90-1.73 (s, 6H)。

實施例39
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物39b的程式：
在90℃下，將化合物11c(100 mg，0.22 mmol)、化合物39a(40 mg，0.22 mmol)和K2 CO3 (110 mg，0.85 mmol)於DMSO(2 mL)中的混合物攪拌3小時(黃色懸浮液)。完成後，將冰水(10 mL)添加至混合物中。過濾沉澱的固體並用H2 O(10 mL)洗滌濾餅，在高真空中乾燥，得到呈黃色固體狀的化合物39b(150 mg，83.4%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.710 min，MS (ESI) m/z=583.1 [M+Na]+ 。
1 H NMR : (400MHz, DMSO-d6 )δ ppm 10.23 (br s, 1H), 9.27-8.91 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.09 (t,J =8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (t,J =8.4 Hz, 2H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.51 (s, 6H)。

用於製備化合物39c的程式：
向化合物39b(150 mg，0.267 mmol)於MeOH/H2 O (50/10 mL)中的混合物中添加Zn(87 mg，1.34 mmol)和NH4 Cl(71 mg，1.34 mmol)。在85℃下攪拌所得懸浮液3小時。過濾反應物並真空濃縮濾液，得到粗殘餘物，用水(20 mL)處理並用CH2 Cl2 (30 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併的有機層，經Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到呈黃色固體狀的產物39c(120 mg，85.1%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.665 min，MS (ESI) m/z=529.1 [M+H-2]+ 。
1 H NMR : (400MHz, DMSO-d6 )δ 10.11 (br s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.53 (br s, 1H), 6.27-6.21 (m, 2H), 4.05-3.91 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.46-3.39 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.51 (s, 6H)。

用於製備實施例39的程式：
在冰水浴下，經1小時向化合物39c(120 mg，0.225 mmol)和DIEA(87 mg，0.675 mmol)於DMF(3 mL)中的混合物中逐滴添加溶於DMF(1 mL)中的丙烯醯氯(26.6 mg，0.293 mmol)。在0-5℃下攪拌所得混合物30分鐘(褐色溶液)，接著用H2 O(0.05 mL)淬滅並直接通過製備型HPLC [Waters Xbridge 150*25.5 μm；條件：28-58%B(A：0.05%氨水；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例39(48.0 mg，20.9%產率)。
LCMS ：在0-60AB_4.0 min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =2.325 min，MS (ESI) m/z=585.1 [M+H]+ 。
HPLC ：在0-60_CD_1.2ml色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50 mm 5 μm)中，Rt =4.92 min。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ ppm 10.23 (brs, 1H), 9.07 (brs, 1H), 8.36-8.28 (m, 2H), 743-7.32 (m, 2H), 6.99 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.34-6.19 (m, 3H), 5.72 (d,J =9.2 Hz, 1H), 3.90 (t,J =7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3 H), 3.42 (t,J =6.4 Hz, 2H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.45 (d,J =7.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.64 (s, 6H)。

實施例40
(S)-N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)嗎啉基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物40b的程式：
在0-5℃下，向化合物40a(1.4 g，6.44 mmol)於CH2 Cl2 (40 mL)中的溶液中分數份添加DMP(4.1 g，9.67 mmol)。在0-5℃下攪拌所得白色混合物1小時。用NaHCO3 水溶液(30 mL)處理反應物，用EtOAc(3 × 20 mL)萃取。用鹽水(3 × 20 mL)洗滌合併的有機層，乾燥並減壓濃縮，得到粗品，在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc= 5/1(v/v))純化，得到呈淺黃色油狀的化合物40b(1.1 g，79.7%產率)。
LCMS ：在10-80CD_3MIN_220&254，色譜(XBrige Shield RP18 2.1 ×50 mm)中，Rt =1.300-1.400 min。
1 H NMR : (400MHz, DMSO-d6 )δ 9.60 (br d,J =10.0 Hz, 1H), 4.52-4.36 (m, 2H), 3.94-3.67 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.08-2.79 (m, 1H), 1.43-1.36 (m, 9H)。

用於製備化合物40c的程式：
向化合物40b(1.0 g，4.65 mmol)於MeOH(10 mL)中的溶液中添加Me2 N.HCl(1.1 g，13.94 mmol)和NaOAc(572 mg，6.97 mmol)，在24-26℃下攪拌白色混合物2小時，接著添加NaBH3 CN(584 mg，9.29 mmol)，在22-27℃下攪拌所得混合物18小時。通過添加NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc(3 × 10 mL)萃取。用鹽水(3 × 10 mL)洗滌合併的有機層，乾燥並真空濃縮，得到呈無色油狀的化合物40c(800 mg，70.5%產率)。
LCMS ：在10-80CD_7MIN_220&254,色譜(XBrige Shield RP18 2.1 ×50mm)中，Rt =2.475 min，MS (ESI) m/z=245.1 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 4.15-3.40 (m, 5H), 3.53- 3.44 (m, 2H), 3.06 (br s, 1H), 2.79 (br t,J =10.8 Hz, 1H), 2.32 (br s, 6H), 1.48 (s, 9H)。

用於製備化合物40d的程式：
向化合物40c(500 mg，2.30 mmol)於CH2 Cl2 (6 mL)中的溶液中添加TFA(2 mL)。在22-32℃下攪拌所得無色溶液3小時。直接真空濃縮反應溶液，得到呈無色油狀的三氟乙酸鹽形式的化合物40d(300 mg，61.1%產率)。
LCMS ：在10-80CD_4MIN_E色譜(XBrige Shield RP18 2.1 × 50mm)中，Rt =0.561 min，MS (ESI) m/z=145.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物40e的程式：
向化合物40d(375 mg，0.42 mmol)和K2 CO3 (230 mg，1.67 mmol)於DMSO(2 mL)中的溶液中添加化合物11c(120 mg，0.83 mmol)。在28-33℃下攪拌混合物8小時。通過Biotage快速反相C-18柱色譜法，用MeOH/H2 O(56%至60%的甲醇水溶液)洗脫對其進行純化，得到呈紅色固體狀的化合物40e(120 mg，20.9%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5MIN_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.809 min。MS (ESI) m/z=591.3 [M+H]+ 。

用於製備化合物40f的程式：
向化合物40e(120 mg，0.20 mmol)於MeOH(5 mL)和H2 O(1 mL)中的溶液中添加Zn(67 mg，1.02 mmol)和NH4 Cl (109 mg，2.04 mmol)。在N2 下，在70℃下攪拌黑色懸浮液1.5小時。通過添加NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc(10 mL ×3)萃取。用鹽水(10 mL ×3)洗滌有機層，乾燥並直接真空濃縮，得到呈褐色油狀的化合物40f (70 mg，82.1%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5MIN_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.760 min，MS (ESI) m/z=561.2 [M+H]+ 。

用於製備實施例40的程式：
向化合物40f(70 mg，0.12 mmol)和DIEA(24 mg，0.19 mmol)於DMF(1 mL)中的溶液中逐滴添加丙烯醯氯(11 mg，0.12 mmol)於DMF(1 mL)中的溶液。在0℃下攪拌所得褐色混合物30分鐘。反應物通過製備型HPLC [色譜柱：Waters Xbridge 150 ×25 5 μm；條件：35-65%B(A：0.05%氨水；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例40(10.2 mg，15.5%產率)。
LCMS ：在10-80CD_7MIN_220&254,色譜(XBrige Shield RP18 2.1 × 50 mm)中，Rt =4.015 min，MS (ESI) m/z=615.3 [M+H]+ 。
HPLC ：Rt =3.76 min，10-80_CD_1.2mL.MET (XBridge Shield RP 18 2.1 × 50mm 5 μm)。
1 H NMR : (400MHz, DMSO-d6 )δ 10.20 (br s, 1H), 9.15-9.00 (m, 2H), 8.29 (br d,J =15.6 Hz, 2H), 7.26 (br s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.63 (dd,J =10.0, 16.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.17 (br d,J =16.8 Hz, 1H), 5.73 (br d,J =11.0 Hz, 1H), 4.01 (br d,J =9.4 Hz, 1H), 3.82-3.77 (m, 5H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 2.84 (br s, 2H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.02 (s, 6H), 1.91 (br d,J =9.4 Hz, 1H), 1.51 (d,J =7.2 Hz, 6H)。

實施例41
N-(5-(4-(4-氯-5-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物41a的程式：
向4-氯-3-氟苯胺(15 g，103.05 mmol)於二氯甲烷(150 mL)中的溶液中逐滴添加ICl(25 g，154.57 mmol)。在24-29℃下攪拌所得黑色混合物2小時。用100 mL二氯甲烷稀釋混合物並用飽和碳酸氫鈉溶液(200 mL)洗滌。濃縮有機層，得到粗殘餘物，在矽膠上通過快速柱色譜法(0至0.5%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物41a(8 g褐色固體和12 g黑色固體，71.5%總產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.974 min，MS (ESI) m/z=271.8 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 ) δ 7.53 (d,J =8.0 Hz, 1H), 6.46 (d,J =10.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H)。

用於製備化合物41b的程式：
在氮氣下，向化合物41a(20 g，73.67 mmol)於DMF(60 mL)和甲醇(120 mL)中的溶液中添加DPPF(4.08 g，7.37 mmol)、Et3 N(31 mL，221.03 mmol)和Pd(OAc)2 (1.65 g，7.37 mmol)。反應混合物用CO吹掃並脫氣三次並在CO(50 psi)下，在80℃下攪拌24小時。過濾混合物並在真空中去除甲醇，得到殘餘物，將其倒入鹽水(300 mL)中且黑色固體沉澱析出。通過過濾收集固體並在矽膠上通過快速柱色譜法(0至1%乙酸乙酯/石油醚)進一步純化，得到呈粉色固體狀的化合物41b(11.8 g，78.6%產率)。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 7.83 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.36 (d,J =10.8 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。

用於製備化合物41c的程式：
在氮氣下，在0℃下向化合物41b(6 g，29.47 mmol)於THF(100 mL)中的溶液中逐滴添加CH3 MgBr(49.1 mL，147.35 mmol)。在24-31℃下攪拌所得褐色混合物2小時。用飽和NH4 Cl溶液(300 mL)淬滅混合物並用乙酸乙酯(200 mL × 3)萃取。合併的有機層經硫酸鈉脫水，過濾並濃縮，得到粗產物，在矽膠上通過快速柱色譜法(0至15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀的化合物41c(5.17 g，84%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.821 min，MS (ESI) m/z=185.9 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 7.09 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.42 (d,J =11.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 1.66 (s, 6H)。

用於製備化合物41d的程式：
向化合物41c(5.17 g，25.39 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中的溶液中添加DIEA(6.56 g，50.78 mmol)和2,4-二氯-1,3,5-三嗪(4.19 g，27.93 mmol)。在23-29℃下攪拌所得溶液3小時。真空濃縮溶液，得到粗產物，在矽膠上通過快速柱色譜法(0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀的化合物41d(5.74 g，71.3%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =2.614 min，MS (ESI) m/z=316.7 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 10.20 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (d,J =10.8 Hz, 1H), 7.22 (d,J =7.6 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.62 (s, 6H)。

用於製備化合物41e的程式：
向化合物41d(4.74 g，14.95 mmol)於n-BuOH/TFA(50 mL/0.5 mL)中的黃色溶液中添加4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(2.8 g，15.04 mmol)。在21-24℃下攪拌所得混合物1小時，同時顏色變為褐色且黃色固體沉澱析出。通過過濾收集固體並用石油醚(20 mL)洗滌，在真空中乾燥固體，得到化合物41e(5.42 g，77.7%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.971 min，MS (ESI) m/z=467.1 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, DMSO-d6 )δ 10.56 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.45-7.34 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。

用於製備化合物41f的程式：
向化合物41e(200 mg，0.43 mmol)和K2 CO3 (119 mg，0.86 mmol)於DMSO(5 mL)中的溶液中添加(3aR,6aR)-5-甲基八氫吡咯並[3,4-b]吡咯(65 mg，0.52 mmol)。在85℃下攪拌所得混合物4小時，同時顏色從淺黃色變為深黃色。將反應混合物倒入冰水(50 mL)中且黃色固體沉澱。過濾黃色沉澱並用CH2 Cl2 (20 mL)溶解，接著經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物41f(230 mg，93%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(Xtimate C18 2.1*30 mm)中，Rt =0.755 min，MS (ESI) m/z=572.9 [M+H]+ 。

用於製備化合物41g的程式：
向化合物41f(230 mg，0.40 mmol)於MeOH(10 mL)和H2 O(5 mL)中的溶液中添加Zn(131 mg，2.00 mmol)和NH4 Cl(214 mg，4.00 mmol)。所得混合物用氮氣吹掃並脫氣3次，接著在80℃下攪拌1小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到殘餘物，用EtOAc(20 mL)溶解並用H2 O(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈褐色固體狀的化合物41g(190 mg，87%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30 mm)中，Rt =0.701 min，MS (ESI) m/z=542.9 [M+H]+ 。

用於製備實施例41的程式：
向化合物41g(190 mg，0.35 mmol)和DIEA(90 mg，0.70 mmol)於DMF(2.5 mL)中的溶液中逐滴添加溶於DMF (0.5 mL)中的丙烯醯氯(32 mg，0.35 mmol)。在冰-水浴下，在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。反應混合物通過製備型HPLC [色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：40-70%B(A：0.05% NH3 H2 O；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例41(74.4 mg，36%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.924 min，MS (ESI) m/z=597.1 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_ab_1.2ML色譜(Ultimate C18 3*50mm 3 μm)中，Rt= 3.30 min。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 10.83 (br s, 1H), 9.91 (br s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.40 (d,J =11.6 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.56-6.33 (m, 2H), 5.96 (br s, 1H), 5.77 (br d,J =10.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.22 (br t,J =7.6 Hz, 1H), 2.93-2.79 (m, 3H), 2.72 (br d,J =10.4 Hz, 1H), 2.33 (br s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.78 (s, 6H)。

實施例42
(S)-N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物42b的程式：
向化合物42a(300 mg，2.47 mmol)於MeOH(8 mL)中的溶液中添加NaOAc(404.74 mg，4.93 mmol)。在23-28℃下攪拌混合物10分鐘並添加甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(512.76 mg，2.96 mmol)。在23-28℃下攪拌所得混合物1小時，接著將NaBH3 CN(310.05 mg，4.93 mmol)添加至以上混合物中。在23-28℃下攪拌混合物15小時。真空濃縮混合物，得到殘餘物，用CH2 Cl2 (15 mL)溶解並用水(6 mL)和鹽水(6 mL)洗滌，經Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到粗產物。在矽膠上通過柱色譜法(0.5% MeOH/CH2 Cl2 )對其進行純化，得到呈黃色油狀的化合物42b(350 mg，58.5%產率)。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 3.65-2.93 (m, 5H), 2.89 (s, 3H), 2.75-2.32 (m, 2H), 2.20 (br s, 1H), 2.06-1.65 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.26-1.06 (m, 3H)。

用於製備化合物42c的程式：
向化合物42b(350 mg，1.44 mmol)於CH2 Cl2 (3 mL)中的溶液中添加HCl-EtOAc(4 mL)。在22-32℃下攪拌所得混合物12小時。真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀的化合物42c (200 mg，64%產率)。
LCMS ：在0-60AB_2MIN_50_E.lcm色譜(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3μm)中，Rt =0.101 min，MS (ESI) m/z=143.1 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, D2 O)δ 3.81-3.61 (m, 2H), 3.60-3.33 (m, 4H), 3.24-3.12 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.39-2.23 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.79-1.63 (m, 1H), 1.41 (d,J =6.4 Hz, 3H)。

用於製備化合物42d的程式：
向化合物11c(200 mg，0.428 mmol)和K2 CO3 (118 mg，0.856 mmol)於DMSO(3 mL)中的溶液中添加化合物42c(111 mg，0.514 mmol)。在50℃下加熱反應混合物3小時，同時顏色從褐色變為橙色。在冰水浴中，在攪拌下將反應混合物逐滴添加至H2 O(40 mL)中，同時固體沉澱析出，接著過濾。用H2 O(15 mL × 3)洗滌濾餅，在高真空中乾燥，得到呈橙色固體狀的化合物42d(210 mg，83%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.748 min，MS (ESI) m/z=589.1 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CD3 OD)δ 8.53 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.21 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.19-3.08 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.51-2.34 (m, 2H), 2.24 (q,J =9.2 Hz, 1H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.40 (qd,J =8.4, 12.4 Hz, 1H), 1.12 (d,J =6.0 Hz, 3H)。

用於製備化合物42e的程式：
向化合物42d(200 mg，0.34 mmol)於MeOH/H2 O(5 mL，5/1)中的溶液中添加Zn(133 mg，2.04 mmol)和NH4 Cl (109 mg，2.04 mmol)。在90℃下加熱所得混合物3小時，同時顏色從橙色變為褐色。過濾反應混合物，接著真空濃縮濾液，得到粗殘餘物，用CH2 Cl2 (20 mL)溶解，並用水(15 mL×3)洗滌，接著經Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到呈褐色固體狀的化合物42e(118 mg，62%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.703 min，MS (ESI) m/z=559.1 [M+H]+ 。

用於製備實施例42的程式：
在冰水浴中，向化合物42e(115 mg，0.206 mmol)和DIEA(40 mg，0.309 mmol)於DMF(2 mL)中的溶液中逐滴添加丙烯醯氯(19 mg，0.206 mmol)。在5-10℃下攪拌所得混合物15分鐘。利用H2 O(0.1 mL)淬滅反應，接著過濾，濾液通過製備型HPLC(色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：42-72%B(A：0.05%氨水，B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min)純化並凍乾，得到呈灰白色固體狀的實施例42(23.7 mg，16.8%產率)。
LCMS ：在30-90CD_7min_220&254. lcm色譜(Xtimate 2.1*30mm 3μm)中，Rt =4.638 min，MS (ESI) m/z=613.3 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80CD_1.2ml色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt= 4.56 min。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 10.60 (br s, 1H), 9.92 (br s, 1H), 9.73 (br s, 1H), 8.48 (d,J =7.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.10 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.53-6.30 (m, 2H), 6.10 (br s, 1H), 5.84-5.70 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.22-3.18 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.16-1.91 (m, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.66 (br s, 1H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.36-1.20 (m, 1H), 1.04 (d,J =5.6 Hz, 3H)。

實施例43
(R)-N-(5-(4-(4-氯-5-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物43a的程式：
向化合物41e(200 mg，0.428 mmol)和K2 CO3 (118 mg，0.856 mmol)於DMSO(3 mL)中的溶液中添加(R )-N,N -二甲基-1-(吡咯烷-2-基)甲胺(103 mg，0.514 mmol)。在85℃下加熱反應混合物2.5小時，同時顏色從褐色變為橙色。在冰水浴下，在攪拌下將反應混合物逐滴添加至H2 O(40 mL)中，同時固體沉澱析出，接著過濾。用H2 O(15 mL × 3)洗滌濾餅，接著在高真空中乾燥，得到呈橙色固體狀的化合物43a(200 mg，73.7%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.745 min，MS (ESI) m/z=575.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物43b的程式：
向化合物43a(200 mg，0.348 mmol)於MeOH/H2 O =5/1(5 mL)中的溶液中添加Zn(136 mg，2.087 mmol)和NH4 Cl(112 mg，2.087 mmol)。在90℃下加熱所得混合物1.5小時，同時顏色從橙色變為褐色。過濾反應混合物，真空濃縮濾液，得到殘餘物，用CH2 Cl2 (20 mL)溶解並用水(15 mL×3)洗滌，接著經Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到呈褐色固體狀的化合物43b(175 mg，92.3%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(Xtimate C18 2.1*30 mm)中，Rt =0.725 min，MS (ESI) m/z=545.0 [M+H]+ 。

用於製備實施例43的程式：
在冰水浴中，向化合物43b(175 mg，0.321 mmol)和DIEA(62 mg，0.482 mmol)於DMF(2 mL)中的溶液中添加丙烯醯氯(29 mg，0.321 mmol)。在5-10℃下攪拌所得混合物15分鐘。利用H2 O(0.1 mL)淬滅反應，接著過濾，濾液通過製備型HPLC(色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：42-72%B(A：0.05%氨水，B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min)純化，接著凍乾，得到呈白色固體狀的實施例43(46.0 mg，21.44%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254. lcm色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =2.066 min，MS (ESI) m/z=599.2 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80CD_1.2ml色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt= 4.12 min。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 10.82 (br s, 1H), 10.07 (br s, 1H), 9.88 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.39 (d,J =12.0 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.44-6.28 (m, 2H), 6.03 (br s, 1H), 5.84-5.71 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.37 (dd,J =7.8, 12.0 Hz, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.06 (dd,J =5.4, 12.0 Hz, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.78 (s, 6H), 1.70-1.65 (m, 1H)。

實施例44
(S)-N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物44b的程式：
向化合物36b(180 mg，0.39 mmol)、K2 CO3 (216 mg，1.56 mmol)於DMSO(10 mL)中的溶液中添加化合物44a(117 mg，0.58 mmol)。在50℃下攪拌所得混合物12小時。將反應混合物與前一批料組合並在冰水浴下，在攪拌下逐滴添加至H2 O(100 mL)中，過濾沉澱的固體並用CH2 Cl2 (15 mL × 3)溶解濾餅，接著乾燥並真空濃縮，得到呈橙色固體狀的目標化合物44b(220 mg，平均89.0%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.738 min，MS (ESI) m/z=575.1 [M+Na]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.64 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.38-8.30 (m, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.08 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.50 (dd,J =4.8, 13.6 Hz, 1H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.70 (s, 6H)。

用於製備化合物44c的程式：
向化合物44b(220 mg，0.38 mmol)、Zn(125 mg，1.9 mmol)於6 mL甲醇/水=5:1(v/v)中的溶液中添加NH4 Cl(102 mg，1.9 mmol)。在75℃下攪拌所得混合物2小時。過濾反應混合物並真空濃縮，得到殘餘物，用水(10 mL)處理並用CH2 Cl2 (15 mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 脫水，過濾並真空濃縮，得到呈褐色固體狀的化合物44c(90 mg，43.4%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.701min，MS (ESI) m/z=545.1 [M+H]+ 。

用於製備實施例44的程式：
向化合物44c(90 mg，0.17 mmol)和DIEA(33 mg，0.26 mmol)於DMF(2.5 mL)中的溶液中逐滴添加溶於DMF(0.5 mL)中的丙烯醯氯(31 mg，0.34 mmol)。在0℃(冰水浴)下攪拌所得混合物20分鐘。用三滴水淬滅反應混合物，接著直接通過製備型HPLC(色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm：53-83%B(A：水(0.05%氫氧化銨v/v)，B：CH3 CN)，流動速率：25 mL/min)純化，得到呈白色固體狀的實施例44(11.1 mg，10.9%產率)。
LCMS ：在10-80AB_ 4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.994min，MS (ESI) m/z=599.1 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ML色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt= 4.42 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.53 (br s, 1H), 10.10 (br s, 1H), 10.03 (br s, 1H), 8.47 (d,J =7.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.10 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.43-6.32 (m, 2H), 6.12 (br s, 1H), 5.81-5.74 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.41-2.32(m, 1H), 2.06-1.90 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 7H), 1.45-1.23 (m, 2H)。

實施例45
N-(5-(4-(4-環丙基-5-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物45b的程式：
向化合物34e(150 mg，0.32 mmol)和K2 CO3 (88 mg，0.64 mmol)於DMSO(5 mL)中的溶液中添加化合物45a(48 mg，0.38 mmol)。在85℃下攪拌所得混合物4小時，同時顏色從淺黃色變為深黃色。將反應混合物倒入冰水(50 mL)中且黃色固體沉澱。過濾固體並用CH2 Cl2 (20 mL)溶解濾餅，接著經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物45b(150 mg，82%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.834 min，MS (ESI) m/z=579.3 [M+H]+ 。

用於製備化合物45c的程式：
向化合物45b(150 mg，0.26 mmol)於MeOH(10 mL)和H2 O(5 mL)中的溶液中添加Zn(85 mg，1.30 mmol)和NH4 Cl(139 mg，2.60 mmol)。所得混合物用氮氣吹掃並脫氣3次，接著在80℃下攪拌2小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，接著用EtOAc(10 mL × 2)萃取，用H2 O(10 mL)洗滌合併的有機層，經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈褐色固體狀的化合物45c(130 mg，91%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.715 min，MS (ESI) m/z=549.1 [M+H]+ 。

用於製備實施例45的程式：
向化合物45c(130 mg，0.24 mmol)和DIEA(62 mg，0.48 mmol)於DMF(2.5 mL)中的溶液中逐滴添加溶於DMF(0.5 mL)中的丙烯醯氯(22 mg，0.24 mmol)。在冰-水浴下，在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。反應混合物通過製備型HPLC [色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：35-65%B(A：0.05% NH3 H2 O；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例45(28.1 mg，19%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.778 min，MS (ESI) m/z=603.3 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_ab_1.2ML色譜(Ultimate C18 3*50mm 3 μm)中，Rt= 2.79 min。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 10.72 (br s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.12 (d,J =12.4 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H), 6.86 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.55-6.45 (m, 1H), 6.44-6.35 (m, 1H), 5.76 (br d,J =11.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (br s, 1H), 3.22 (br t,J =7.6 Hz, 1H), 2.96-2.79 (m, 3H), 2.73 (br d,J =10.0 Hz, 1H), 2.30 (br s, 4H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.89 (br s, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.05-0.88 (m, 2H), 0.75-0.55 (m, 2H)。

實施例46
(R)-N-(5-(4-(4-環丙基-5-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物46b的程式：
向化合物34e(150 mg，0.32 mmol)和K2 CO3 (88 mg，0.64 mmol)於DMSO(5 mL)中的溶液中添加化合物46a(96 mg，0.48 mmol)。在85℃下攪拌所得混合物4小時，同時顏色從淺黃色變為深黃色。將反應混合物倒入冰水(50 mL)中且黃色固體沉澱。過濾黃色固體並用CH2 Cl2 (20 mL)稀釋濾餅，經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物46b(140 mg，75%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.766 min，MS (ESI) m/z=581.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物46c的程式：
向化合物46b(140 mg，0.24 mmol)於MeOH(5 mL)中的溶液中添加Pd/C(15 mg)。所得混合物用氫氣吹掃並脫氣3次，接著在氫氣球(15 Psi)下，在21-24℃下攪拌2小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到呈褐色油狀的化合物46c(130 mg，98%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.738 min，MS (ESI) m/z=551.1 [M+H]+ 。

用於製備實施例46的程式：
向化合物46c(130 mg，0.24 mmol)和DIEA(62 mg，0.48 mmol)於DMF(2.5 mL)中的溶液中逐滴添加溶於DMF (0.5 mL)中的丙烯醯氯(22 mg，0.24 mmol)。在冰-水浴下，在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。反應混合物通過製備型HPLC [色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：42-72%B(A：0.05% NH3 H2 O；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例46(32.5 mg，22%產率)。
LCMS：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.883 min，MS (ESI) m/z=605.3 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_ab_1.2ML色譜(Ultimate C18 3*50mm 3 μm)中，Rt= 3.00 min。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 10.71 (br s, 1H), 10.00 (br s, 1H), 9.91 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.11 (d,J =12.4 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 6.86 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.44-6.30 (m, 2H), 5.77 (br d,J =11.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.39-3.24 (m, 2H), 3.03-2.90 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 7H), 2.10-1.96 (m, 4H), 1.76 (s, 6H), 1.69 (br d,J =4.4 Hz, 1H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.73-0.66 (m, 2H)。

實施例47
N-(5-(4-(4,5-二氟-2-(2-羥基丁-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物47c的程式：
在N2 下，向化合物47a(10 g，48.08 mmol)和化合物47b(20.84 g，57.69 mmol)於甲苯(200 mL)中的混合物中整份添加Pd(PPh3 )4 (2.78 g，2.4 mmol)。在N2 下，在100℃下攪拌所得黑色混合物12小時。將反應物冷卻至25℃。接著在攪拌下，在25℃下用6N HCl(10 mL)處理1小時。將其用水(400 mL)稀釋並用EtOAc(120 mL × 3)萃取。依序用20% KF溶液(200 mL)和鹽水(100 mL)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉脫水並真空濃縮，得到粗產物，在矽膠上通過柱色譜法(5% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀的化合物47c(4.2 g，51%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.709 min，MS (ESI) m/z=171.9 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 7.50 (dd,J =8.8 Hz, 11.2 Hz, 1H), 6.41 (dd,J =6.8 Hz, 12.0 Hz, 1H), 6.37-6.17 (m, 2H), 2.52 (s, 3H)。

用於製備化合物47d的程式：
在N2 下，在0℃下向化合物47c(2 g，11.68 mmol)於THF (100 mL)中的溶液中添加EtMgBr(3.0 M)(16 mL，46.72 mmol)。在23-27℃下攪拌反應混合物2小時。用飽和NH4 Cl溶液(50 mL)淬滅反應混合物，並用EtOAc(30 mL × 3)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 脫水，過濾，並減壓濃縮濾液，得到粗產物，在矽膠上通過柱色譜法(0-30% EtOAc/石油醚(v/v))純化，得到呈黃色油狀的化合物47d (1.7g, 72%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜MERCK RP18 2.5-2mm中，Rt =0.559 min，MS (ESI) m/z=184.0 [M+H-18]+ 。
1 H NMR : (400MHz, MeOD-d4 )δ 6.91 (dd,J =8.8 Hz, 12.8 Hz, 1H), 6.51 (dd,J =7.6 Hz, 12.8 Hz, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 0.80 (t,J =7.6 Hz, 3H)。

用於製備化合物47e的程式：
向化合物47d(1.68g, 8.4 mmol)於CH2 Cl2 (15 mL)中的溶液中添加DIEA(1.6 g，12.6mmol)和2,4-二氯嘧啶(1.5 g，10.0 mmol)。在22-30℃下攪拌所得混合物0.5小時。減壓濃縮反應混合物並在矽膠上通過柱色譜法(0-20% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀的化合物47e (1.58g，60%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.825 min，MS (ESI) m/z=314.9 [M+H]+ 。

用於製備化合物47f的程式：
向化合物47e(1.58 g，5.0 mmol)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(935 mg，5.0 mmol)於n-BuOH(10 mL)中的溶液中添加TFA(0.1 mL)。在18-25℃下攪拌所得混合物2小時，同時沉澱析出灰色固體。過濾反應混合物並收集濾餅，並減壓乾燥，得到呈灰白色固體狀的化合物47f(1.5 g，97%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(Xtimate C18 2.1*30 mm)中，Rt =0.911 min，MS (ESI) m/z=464.9 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, DMSO-d6 )δ 10.55 (br s, 1H), 9.46 (br s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.39 (d,J =13.6 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 0.71 (br t,J =7.6 Hz, 3H)。

用於製備化合物47h的程式：
向化合物47f(150 mg，0.32 mmol)和K2 CO3 (88 mg，0.64 mmol)於DMSO(3 mL)中的溶液中添加化合物47g(48 mg，0.38 mmol)。在85℃下攪拌所得混合物2小時，同時顏色從淺黃色變為深黃色。將反應混合物倒入冰水(50 mL)中並過濾沉澱的黃色固體，用CH2 Cl2 (20 mL)溶解濾餅，接著經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物47h(160 mg，88%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.766 min，MS (ESI) m/z=571.0 [M+H]+ 。

用於製備化合物47i的程式：
向化合物47h(160 mg，0.28 mmol)於MeOH(5 mL)中的溶液中添加Pd/C(16 mg)。所得混合物用氫氣吹掃並脫氣3次，接著在H2 (氫氣球，15 Psi)下，在22-30℃下攪拌1小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到呈無色固體狀的標題化合物47i(140 mg，92%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.732 min，MS (ESI) m/z=541.0 [M+H]+ 。

用於製備實施例47的程式：
向化合物47i(140 mg，0.26 mmol)和DIEA(67 mg，0.52 mmol)於DMF(2.5 mL)中的溶液中逐滴添加溶於DMF (0.5 mL)中的丙烯醯氯(24 mg，0.26 mmol)。在冰-水浴下，在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。反應混合物通過製備型HPLC [色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：45-75%B(A：0.05% NH3 H2 O；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例47(50.6 mg，33%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.855 min，MS (ESI) m/z=595.1 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_ab_1.2ML色譜(Ultimate C18 3*50mm 3 μm)中，Rt= 2.69 min。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 10.91 (br s, 1H), 9.94 (br s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 8.45-8.35 (m, 2H), 7.69 (br s, 1H), 7.03 (dd,J =8.8, 12.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.49-6.33 (m, 2H), 5.78-5.73 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 3H), 3.62 (br dd,J =4.4, 7.6 Hz, 1H), 3.19 (br t,J =7.6 Hz, 1H), 2.98-2.76 (m, 3H), 2.70 (br d,J =10.4 Hz, 1H), 2.36-2.26 (m, 4H), 2.26-2.10 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.89 (br dd,J =4.0, 10.2 Hz, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 0.89 (td,J =7.2, 11.2 Hz, 3H)。

實施例48
N-(5-(4-(4,5-二氟-2-(2-羥基丁-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物48a的程式：
向化合物48a(200 mg，0.43 mmol)和K2 CO3 (119 mg，0.86 mmol)於DMSO(5 mL)中的溶液中添加化合物(R )-N,N -二甲基吡咯烷-3-胺(60 mg，0.52 mmol)。在23-29℃下攪拌所得混合物0.5小時。在冰水浴下，在攪拌下將反應混合物逐滴添加至H2 O(100 mL)中，過濾沉澱的固體並用CH2 Cl2 (45 mL)溶解濾餅，接著乾燥並真空濃縮，得到呈橙色固體狀的化合物48b(230 mg，96%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2 mm)中，Rt =0.722 min，MS(ESI)m/z=559.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物48b的程式：
向48a(230 mg，0.41 mmol)於MeOH(10 mL)中的溶液中添加Pd/C(35 mg)。所得混合物用氫氣吹掃並脫氣3次，接著在氫氣球(15 Psi)下，在23-30℃下攪拌0.5小時。過濾反應混合物並減壓濃縮濾液，得到呈褐色固體狀的化合物48b(205 mg，94%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2 mm)中，Rt =0.680 min，MS(ESI)m/z=529.2 [M+H]+ 。

用於製備實施例48的程式：
向化合物48b(205 mg，0.4mmol)和DIEA(78 mg，0.4 mmol)於DMF(2.5 mL)中的溶液中逐滴添加溶於DMF(0.5 mL)中的丙烯醯氯(37 mg，0.4 mmol)。在冰-水浴下，在0℃下攪拌所得混合物20分鐘。用三滴水淬滅反應混合物，接著直接通過製備型HPLC(色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm：40-70%B(A：水(0.05%氨水v/v)，B：CH3 CN)，流動速率：25 mL/min)純化，得到呈白色固體狀的實施例48(65.1 mg，28%產率)。
LCMS ：在10-80CD_4 min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30 mm)中，Rt =1.795 min，MS(ESI)m/z=583.1 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ML色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50 mm 5 μm)中，Rt= 3.45 min。
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3 )δ 10.84 (br s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 8.43-8.35 (m, 2H), 7.64 (br s, 1H), 7.02 (dd,J =8.4 Hz, 12.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.37-6.32 (m, 2H), 5.82-5.77 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.16-3.04 (m, 4H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.24-2.08 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 0.92-0.86 (m, 3H)。

實施例49
N-(5-(4-(4,5-二氟-2-(2-羥基丁-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物49a的程式：
向化合物47f(200 mg，0.43 mmol)和K2 CO3 (119 mg，0.86 mmol)於DMSO(5 mL)中的溶液中添加化合物N1 ,N1 ,N2 -三甲基乙-1,2-二胺(53 mg，0.52 mmol)。在18-25℃下攪拌所得混合物0.5小時。在冰水浴中，在攪拌下將反應混合物逐滴添加至H2 O(50 mL)中，過濾沉澱的固體並用CH2 Cl2 (50 mL)溶解濾餅，乾燥並減壓濃縮，得到呈橙色固體狀的化合物49a(230 mg，97%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(Xtimate C18 2.1*30 mm)中，Rt=0.778 min，MS(ESI)m/z=547.0 [M+H]+ 。

用於製備化合物49b的程式：
向化合物49a(230 mg，0.42 mmol)於MeOH(10 mL)中的溶液中添加Pd/C(35 mg)。所得混合物用氫氣吹掃並脫氣3次，接著在氫氣球(15 Psi)下，在18-20℃下攪拌0.5小時。過濾反應混合物並減壓濃縮濾液，得到呈暗紅色固體狀的化合物49b(150 mg，69%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2 mm)中，Rt =0.691 min，MS (ESI) m/z=517.2 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, MeOH-d4 )δ 8.20 (br s, 2H), 7.16 (dd,J =8.8 Hz, 12.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.48 (t,J =7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 0.81 (t,J =7.2 Hz, 3H)。

用於製備實施例49的程式：
向化合物49b(150 mg，0.29 mmol)和DIEA(56 mg，0.44 mmol)於DMF(2.5 mL)中的溶液中逐滴添加溶於DMF (0.5 mL)中的丙烯醯氯(26 mg，029 mmol)。在冰-水浴下，在0℃下攪拌所得混合物20分鐘。用三滴水淬滅反應混合物並直接通過製備型HPLC(色譜柱：Xbridge BEH C18, 250*50mm, 10μm，條件：44-84% B(A：水(0.04% NH3 H2 O+ 10 mM NH4 HCO3 ))，B：CH3 CN)，流動速率：25 mL/min)純化，得到呈淺黃色固體狀的實施例49 (31.3 mg，20%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.877 min，MS(ESI)m/z=571.1 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ML色譜(Ultimate C18 3*50mm 3 μm)中，Rt= 2.72min。
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3 )δ 10.91 (br s, 1H), 10.42 (br s, 1H), 9.94 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.39-8.33 (m, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.02 (dd,J =8.4 Hz, 12.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.44-6.26 (m, 2H), 5.93 (br s, 1H), 5.78-5.72 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.87 (br t,J =4.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 8H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 0.88 (t,J =7.6 Hz, 3H)。

實施例50
N-(5-(4-(4,5-二氟-2-(2-羥基丁-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基-2-((3aS,6aS)-5-甲基六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物50a的程式：
向化合物47f(150 mg，0.32 mmol)於DMSO(3 mL)中的混合物中添加K2 CO3 (134 mg，0.97 mmol)和(3aS,6aS)-5-甲基八氫吡咯並[3,4-b]吡咯(60 mg，0.48 mmol)。在50℃下攪拌所得混合物12小時，接著在80℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入水(15 mL)中，同時沉澱析出橙色固體。通過抽吸過濾收集固體並真空乾燥，得到化合物50a(190 mg，91.7%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =2.019 min，MS (ESI) m/z=571.1 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 9.83 (br. s, 1H), 8.45-8.05 (m, 2H), 7.29 (br. s, 1H), 7.02-6.88 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.54-3.41 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.15 (d,J =2.4 Hz, 3H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 0.81 (t,J =7.2 Hz, 3H)。

用於製備化合物50b的程式：
向化合物50a(190 mg，0.33 mmol)於甲醇/水(5 mL/1 mL)中的黃色溶液中添加NH4 Cl(125 mg，2.33 mmol)和Zn (109 mg，1.66 mmol)。在90℃下攪拌所得混合物1小時。將反應混合物倒入水(15 mL)中並用二氯甲烷/甲醇(3/1，10 mL × 4)萃取。乾燥合併的有機層並真空濃縮，得到呈黑色固體狀的化合物50b(170 mg，95.2%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.526 min，MS (ESI) m/z=541.2 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 9.86 (br. s, 1H), 8.29-8.15 (m, 2H), 7.78-7.42 (m, 2H), 7.01-6.88 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.42-3.32 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.85 (q,J =7.2 Hz, 2H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 0.79 (t,J =7.2 Hz, 3H)。

用於製備實施例50的程式：
向化合物50b(170 mg，0.31 mmol)於DMF(3 mL)中的溶液中添加DIEA(81 mg，0.63 mmol)，隨後在0℃下分三次添加丙烯醯氯(28 mg，0.31 mmol)，接著攪拌2小時。用3滴水淬滅混合物並通過製備型HPLC(色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm，條件：45%-75% B(A：水/10mM NH4 HCO3 ，B：CH3 CN)，流動速率：25 mL/min)純化，得到呈白色固體狀的實施例50(39.8 mg，21.6%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.697 min，MS(ESI)m/z=595.1 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ml色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt =3.94 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.84 (br. s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.37-8.25 (m, 2H), 7.60 (br. s, 1H), 6.95 (dd,J= 8.8, 12.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.46-6.22 (m, 1H), 5.68 (d,J =11.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.18-2.03 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 0.86-0.77 (m, 3H)。

實施例51
(R)-N-(5-(4-(4-氯-5-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物51a的程式：
向化合物41e(200 mg，0.43 mmol)於DMSO(5 mL)中的混合物中添加K2 CO3 (178 mg，1.29 mmol)和(R )-N,N -二甲基吡咯烷-3-胺(59 mg，0.51 mmol)。在23-29℃下攪拌所得橙色混合物4小時。將混合物倒入水(25 mL)中並通過抽吸過濾收集沉澱的橙色固體。真空乾燥固體，得到化合物51a(230 mg，95%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.778 min，MS (ESI) m/z=583.0 [M+Na]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 10.06 (br. s, 1H), 8.92 (br. s, 1H), 8.46-8.25 (m, 2H), 7.35 (br. s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.25-3.12 (m, 2H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.02-1.81 (m, 2H), 1.71 (d,J =5.2 Hz, 6H)。

用於製備化合物51b的程式：
向化合物51a(230 mg，0.41 mmol)於甲醇/水(5 mL/1 mL)中的黃色溶液中添加NH4 Cl(154 mg，2.87 mmol)和Zn(134 mg，2.05 mmol)。在90℃下攪拌所得混合物1小時。將混合物倒入水(20 mL)中並用二氯甲烷(15 mL × 5)萃取。合併的有機層經硫酸鈉脫水，過濾並真空濃縮，得到呈綠色固體狀的化合物51b(180 mg，82.7%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =0.713 min，MS(ESI)m/z=531.0 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 9.86 (br. s, 1H), 8.30-8.16 (m, 2H), 7.79-7.39 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.16-2.98 (m, 4H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.61 (s, 6H)。

用於製備實施例51的程式：
向化合物51b(160 mg，0.3 mmol)於DMF(2 mL)中的溶液中添加DIEA(78 mg，0.6 mmol)並在0℃下攪拌，隨後在0℃下分三次添加丙烯醯氯(27 mg，0.3 mmol)並攪拌0.5小時。將反應混合物與前一批料的混合物組合並通過製備型HPLC(色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm，條件：42%-72% B(A：水/10 mM NH4 HCO3 , B：CH3 CN)，流動速率：25 mL/min)純化，得到呈白色固體狀的實施例51(91.4 mg，46%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.660 min，MS (ESI) m/z=585.2 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ml色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt =3.46 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.67 (br. s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38-8.26 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.51-6.38 (m, 1H), 6.35-6.25 (m, 1H), 5.73 (d,J =10.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.68 (s, 6H)。

實施例52
(R)-N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物52a的程式：
向化合物36b(200 mg，0.429 mmol)和K2 CO3 (119 mg，0.858 mmol)於DMSO(3 mL)中的溶液中添加(R )-N,N -二甲基吡咯烷-3-胺(59 mg，0.515 mmol)。在22-30℃下攪拌反應混合物4小時，接著在50℃下攪拌1小時，同時顏色從褐色變為深橙色。在冰水浴下，將反應混合物逐滴添加至H2 O(40 mL)中。通過過濾收集沉澱的固體並用H2 O (15 mL × 3)洗滌，用CH2 Cl2 (20 mL)溶解濾餅，經Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到呈橙色固體狀的化合物52a(210 mg，87.4%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.677 min，MS (ESI) m/z=559.9 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.42 (s, 1H), 7.99 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.96 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.24 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.15 (d,J =5.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.54 (dt,J =6.4, 10.4 Hz, 1H), 3.36 (t,J =9.2 Hz, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.09 (dd,J =6.8, 10.0 Hz, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.30-2.25 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 1H), 1.59 (d,J =3.6 Hz, 6H)。

用於製備化合物52b的程式：
向化合物52a(210 mg，0.375 mmol)於5 mL MeOH/H2 O =5/1(v/v)中的溶液中添加Zn(147 mg，2.25 mmol)和NH4 Cl (120 mg，2.25 mmol)。在90℃下加熱所得混合物2小時，同時顏色從橙色變為褐色。過濾反應混合物，並真空濃縮濾液，得到粗殘餘物，用CH2 Cl2 (20 mL)溶解，用水(15 mL×3)洗滌，接著經Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到呈褐色固體狀的化合物52b(125 mg，63%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.629 min，MS(ESI)m/z=530.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 8.85 (s, 1H), 8.15 (d,J =7.2 Hz, 1H), 8.03 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.08 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.05 (d,J =5.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.65 (s, 6H)。

用於製備實施例52的程式：
在冰水浴中，向化合物52b(125 mg，0.236 mmol)和DIEA(46 mg，0.354 mmol)於DMF(1.5 mL)中的溶液中添加丙烯醯氯(21 mg，0.236 mmol)。在5-10℃下攪拌所得混合物15分鐘。利用H2 O(0.1 mL)淬滅反應，接著過濾，濾液直接通過製備型HPLC(色譜柱：Xtimate C18 150*25mm*5 μm；條件：35-65%B(A：0.04%NH3 ·H2 O+10mM NH4 HCO3 , B：CH3 CN)；流動速率：30 ml/min)純化，接著凍乾，得到呈灰白色固體狀的實施例52(14.5 mg，10.5%產率)。
LCMS ：在10-80CD_3min_220&254. lcm色譜(XBrige Shield RP18 2.1*50mm, 5 μm)中，Rt =2.028 min，MS (ESI) m/z=584.3 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.62 (s, 1H), 9.43 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.08 (d,J =5.2 Hz, 1H), 7.53 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.14 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.41-6.31 (m, 3H), 5.77 (t,J =5.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 4H), 2.97-2.84 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.72 (s, 6H)。

實施例53
(R)-N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物53a的程式：
向化合物36b(150 mg，0.32 mmol)和K2 CO3 (442 mg，3.20 mmol)於DMSO(5 mL)中的溶液中添加(R )-1-(氮雜環丁烷-2-基)-N,N -二甲基甲胺三氟乙酸鹽(986 mg，3.20 mmol)。在85℃下攪拌所得混合物4小時，同時顏色從淺黃色變為深黃色。將反應混合物倒入冰水(50 mL)中且黃色固體沉澱。過濾固體並用CH2 Cl2 (20 mL)溶解，接著經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物53a(150 mg，84%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.692 min，MS (ESI) m/z=559.9 [M+H]+ 。

用於製備化合物53b的程式：
向化合物53a(150 mg，0.27 mmol)於MeOH(5 mL)中的溶液中添加Pd/C(15 mg)。所得混合物用氫氣吹掃並脫氣3次，接著在氫氣球(15 Psi)下，在22-30℃下攪拌1小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到呈黑色固體狀的化合物53b(100 mg，70%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.663 min，MS (ESI) m/z=530.0 [M+H]+ 。

用於製備實施例53的程式：
向化合物53b(100 mg，0.19 mmol)和DIEA(49 mg，2.0 eq，0.38 mmol)於DMF(2.5 mL)中的溶液中添加溶於DMF(0.5 mL)中的丙烯醯氯(17 mg，0.19 mmol)。在冰-水浴下，在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。反應混合物通過製備型HPLC [色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：36-66%B(A：0.05% NH3 H2 O；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例53(12.2 mg，11%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.378 min，MS(ESI)m/z=584.1 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_ab_1.2ML色譜(Ultimate C18 3*50mm 3 μm)中，Rt= 2.74 min。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 9.41-9.33 (m, 2H), 8.95 (br s, 1H), 8.08 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.52 (br d,J =6.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.38 (d,J =2.8 Hz, 1H), 6.36-6.30 (m, 2H), 5.81-5.75 (m, 1H), 5.62-5.36 (m, 1H), 4.19 (br d,J =6.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.56 (q,J =8.4 Hz, 1H), 2.65 (br dd,J =5.6, 12.4 Hz, 1H), 2.45 (br dd,J =6.8, 12.8 Hz, 1H), 2.37 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.71 (d,J =2.8 Hz, 6H)。

實施例54
(R)-N-(5-(4-(4,5-二氯-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺

該合成遵循與實施例19類似的實驗程式，得到呈灰白色固體狀的實施例54。
LCMS ：在10-80CD_7min_220&254.lcm中，Rt =4.386 min；XBrige Shield RP18 2.1*50mm MS (ESI) m/z=601.3 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_ab_1.2ML色譜(Ultimate C18 3*50mm 3 μm)中，Rt= 3.72 min。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 10.54 (br s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.59-6.52 (m, 1H), 6.34-6.26 (m, 2H), 5.76-5.68 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (br s, 1H), 3.48 (q, J=8.0 Hz, 1H), 2.60 (br dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 2.45-2.26 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.09-1.90 (m, 2H), 1.67 (br s, 6H)。

實施例55
N-(5-(4-(4,5-二氟-2-(2-羥基丁-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((R)-2-((二甲基氨基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺

該合成遵循與實施例47類似的實驗程式，得到呈白色固體狀的實施例55。LCMS：在10-80AB_4min_220 &254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.741 min，MS (ESI) m/z=583.1 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ML色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50 mm 5 μm)中，Rt= 3.49 min。
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3 )δ 10.70 (br s, 1H), 9.43 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.39-8.26 (m, 2H), 7.62-7.48 (m, 1H), 6.99 (dd,J =8.8 Hz, 12.4 Hz, 1H), 6.61 (br d,J =6.0 Hz, 1H), 6.40-6.26 (m, 2H), 5.80-5.74 (m, 1H), 4.27-4.16 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 2.65 (br dd,J =5.6 Hz, 13.6 Hz, 1H), 2.49-2.32 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.16-1.91 (m, 3H), 1.66 (s, 3H), 0.86 (q,J =7.6 Hz, 3H)。

實施例56
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丁-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((R)-2-((二甲基氨基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物56b的程式：
在氮氣下，向化合物56a(5 g，22.28 mmol)於DMF(50 mL)中的溶液中添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.0 g，1.42 mmol)和化合物47b(8.85 g，24.5 mmol)。在氮氣下，在100℃下攪拌混合物12小時，接著將其冷卻至室溫，將HCl水溶液(6 M，8 mL)添加至混合物中並在25℃下再攪拌3小時。用水(250 mL)稀釋混合物並用乙酸乙酯(200 mL × 3)萃取。用水(300 mL)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉脫水，過濾並真空濃縮，得到粗產物，在矽膠上通過柱色譜法(0至10% EtOAc/PE(v/v))純化，得到化合物56b(1.89 g，45%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =2.071 min，MS(ESI)m/z=187.9 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 7.39 (d,J =10.0 Hz, 1H), 6.65 (d,J =4.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H)。

用於製備化合物56c的程式：
在氮氣下，在0℃下向化合物56b(1.69 g，9.01 mmol)於THF(20 mL)中的黃色溶液中逐滴添加EtMgBr(12 mL，36.03 mmol)。在19-24℃下攪拌所得混合物3小時。用飽和NH4 Cl溶液(100 mL)淬滅混合物並用EtOAc(30 mL × 3)萃取。將合併的有機層與前一批次組合並真空濃縮，得到粗產物，在矽膠上通過柱色譜法(0至10% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀的化合物56c(1.1 g，50%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.429 min，MS (ESI) m/z=199.9 [M-H2 O+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 6.94 (d,J =11.6 Hz, 1H), 6.71 (d,J =6.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 0.72 (t,J =7.2 Hz, 3H)。

用於製備化合物56d的程式：
向化合物56c(1.34 g，6.16 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中的黃色溶液中依序添加DIEA(1.59 g，12.31 mmol)和2,4-二氯-1,3,5-三嗪(1.02 g，6.77 mmol)。在21-29℃下攪拌所得黃色溶液2小時。真空濃縮混合物，得到粗產物，在矽膠上通過柱色譜法(0至10% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀的化合物56d(1.28 g，58%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.922 min，MS (ESI) m/z=330.7 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.35-10.03 (m, 1H), 8.62-8.44 (m, 1H), 8.35 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.02 (d,J =10.4 Hz, 1H), 2.44 (br. s, 1H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 0.87 (t,J =7.2 Hz, 3H)。

用於製備化合物56e的程式：
向化合物56d(1.28 g，3.87 mmol)於n-BuOH/TFA(10 mL/0.1 mL)中的混合物中添加4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(720 mg，3.87 mmol)。在23-29℃下攪拌混合物4小時，同時沉澱析出灰色固體。通過抽吸過濾收集固體並在高真空中乾燥，得到化合物56e(1.07 g，57.5%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.984 min，MS (ESI) m/z=481.1 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, DMSO-d6 )δ 10.46 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.40 (d,J =13.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (br d,J =10.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.85-1.68 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 0.72 (t,J =7.2 Hz, 3H)。

用於製備化合物56f的程式：
向化合物56e(150 mg，0.31 mmol)於DMSO(3 mL)中的混合物中添加K2 CO3 (474 mg，3.43 mmol)和(R)- 1-(氮雜環丁烷-2-基)-N,N -二甲基甲胺三氟乙酸鹽(1.07 mg，3.12 mmol)。在85℃下攪拌所得混合物1小時。將反應混合物與前一批次組合並倒入冰水(20 mL)中，通過抽吸過濾收集沉澱的橙色固體並用水(10 mL)洗滌，接著真空乾燥，得到化合物7(160 mg，79%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =2.003 min，MS (ESI) m/z=575.1 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.45-8.18 (m, 2H), 7.28 (br. s, 1H), 6.93 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.75 (br. s, 1H), 4.35 (br. s, 1H), 4.29-4.18 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.28-3.15 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.50-2.23 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H),1.54 (s, 6H), 0.81 (t,J =7.2 Hz, 3H)。

用於製備化合物56g的程式：
向化合物56f(160 mg，0.28 mmol)於甲醇/水(5 mL/1 mL)中的黃色溶液中添加NH4 Cl(89 mg，1.67 mmol)和Zn (90 mg，1.39 mmol)。在90℃下攪拌所得混合物1小時。將反應混合物倒入水(20 mL)中並用二氯甲烷/甲醇=3：1 (v/v)(10 mL × 3)萃取。乾燥合併的有機層並真空濃縮，得到呈黑色固體狀的化合物56g(150 mg，98%產率)。
LCMS ：在0-60AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =2.144 min，MS(ESI)m/z=545.2 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 9.66 (br. s, 1H), 8.30 (br. s, 1H), 8.21 (br. s, 1H), 7.78-7.37 (m, 2H), 6.93 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.21-4.09 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.34-3.20 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 5H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 6H), 0.82-0.77 (m, 3H)。

用於製備實施例56的程式：
向化合物56g(150 mg，0.27 mmol)於DMF(2 mL)中的黑色溶液中添加DIEA(71 mg，0.55 mmol)，隨後在0℃下分三次添加丙烯醯氯(25 mg，0.27 mmol)並在0℃下攪拌1小時。用3滴水淬滅混合物並直接通過製備型HPLC(色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm，條件：41%-61% B(A：水/10mM NH4 HCO3 ，B：CH3 CN)，流動速率：25 mL/min)純化，得到呈灰色固體狀的實施例56(31.9 mg，19.7%產率)，提供11.6 mg且其餘20.3 mg批料通過SFC分離進一步純化。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.709 min，MS(ESI)m/z=621.1 [M+Na]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ml色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt =3.65 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.68 (br s, 1H), 9.41 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.61-8.25 (m, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.02 (d,J =9.6 Hz, 1H), 6.64 (br s, 1H), 6.39 (br s, 2H), 5.80 (br s, 1H), 4.41-4.16 (m, 1H), 4.02-3.78 (m, 4H), 3.66-3.45 (m, 1H), 2.83-2.62 (m, 1H), 2.58-2.46 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.21-2.05 (m, 3H), 1.69 (s, 3H), 0.94-0.83 (m, 3H)。

實施例57
N-(5-(4-(4,5-二氟-2-(2-羥基丁-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((R)-2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺

該合成遵循與實施例47類似的實驗程式，得到呈淺黃色固體狀的實施例57。
LCMS ：在10-80AB_4 min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30 mm)中，Rt =1.928 min，MS (ESI) m/z=597.1 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ML色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50 mm 5 μm)中，Rt= 4.09 min。
1 H NMR : (400 MHz, CDCl3 )δ 10.92 (br s, 1H), 10.14-9.97 (m, 1H), 9.95-9.80 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.39-8.34 (m, 1H), 7.68 (br d,J =9.6 Hz, 1H), 7.03 (dd,J =8.4 Hz, 12.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.36 (br d,J =5.2 Hz, 2H), 6.04-5.63 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.39-3.26 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.13-1.91 (m, 5H), 1.70 (s, 3H), 1.68-1.63 (m, 2H), 0.94-0.84 (m Hz, 3H)。

實施例58
N-(5-(4-(4,5-二氟-2-(2-羥基丁-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((S)-2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺

該合成遵循與實施例47類似的實驗程式，得到呈白色固體狀的實施例58。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.959 min，MS(ESI)m/z=619.1 [M+Na]+ 。
HPLC ：在10-80_ab_1.2ML色譜(Ultimate C18 3*50mm 3 μm)中，Rt= 2.74 min。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 10.91 (br s, 1H), 10.24-9.80 (m, 2H), 8.48-8.33 (m, 2H), 7.68 (br d,J =10.4 Hz, 1H), 7.03 (dd,J =8.8, 12.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.36 (br d,J =4.4 Hz, 2H), 5.79-5.75 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.32 (br d,J =10.8 Hz, 2H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 7H), 2.14-1.86 (m, 6H), 1.70 (s, 3H), 0.89 (td,J =7.6, 12.0 Hz, 3H)。

實施例59
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丁-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺

該合成遵循與實施例56類似的實驗程式，得到呈白色固體狀的實施例59。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254. lcm色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.713 min，MS (ESI) m/z=599.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.78 (br s, 1H), 9.77 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.01 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.48-6.29 (m, 2H), 5.86-5.76 (m, 1H), 5.62 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.17-3.03 (m, 4H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 0.89 (dt,J =3.2, 7.6 Hz, 3H)。

實施例60
(S)-N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺

該合成遵循與實施例33類似的實驗程式，得到呈白色固體狀的實施例60。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254. lcm色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.568 min，MS (ESI) m/z=585.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.51 (br s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.47 (d,J =7.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.08 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.55-6.26 (m, 2H), 5.88 (br s, 1H), 5.79 (d,J =9.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.20-2.99 (m, 4H), 2.90 (quin,J =6.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.75 (br s, 6H)。

實施例61
(R)-N-(5-(4-(4,5-二氯-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺

該合成遵循與實施例33類似的實驗程式，得到呈白色固體狀的實施例61。
LCMS ：在0-60AB_4.0 min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =2.535 min，MS (ESI) m/z=601.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.71 (br s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.39-6.38 (m, 2H), 5.95-5.70 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.15-3.08 (m, 4H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.78 (s, 6H)。

實施例62
(R)-N-(5-(4-(4-氯-5-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺

該合成遵循與實施例41類似的實驗程式，得到呈白色固體狀的實施例62。
LCMS ：在10-80AB_3 min_220&254色譜(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3μm)中，Rt =1.493 min，MS (ESI) m/z=585.3 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ml. met XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm中，Rt= 3.52 min。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 10.66 (br s, 1H), 9.50-9.19 (m, 1H), 8.93 (br s, 1H), 8.50-8.28 (m, 2H), 7.58 (br s, 1H), 7.26 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.44-6.28 (m, 2H), 5.80 (br d,J =9.6 Hz, 1H), 4.29-4.17 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.58 (q,J =8.4 Hz, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.56-2.40 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.18-2.00 (m, 1H), 1.75 (s, 6H)。

實施例63
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丁-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((R)-2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺

該合成遵循與實施例56類似的實驗程式，得到呈白色固體狀的實施例63。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254. lcm色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.870 min，MS (ESI) m/z=613.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.86 (br s, 1H), 10.04 (d,J =27.6 Hz, 1H), 9.89 (br d,J =20.0 Hz, 1H), 8.53 (dd,J =2.8, 7.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.69 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.35 (br s, 1H), 5.92 (br s, 1H), 5.77 (t,J =5.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.39-3.24 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.37 (dd,J =7.8, 12.0 Hz, 1H), 2.23-2.16 (m, 7H), 2.13-1.88 (m, 5H), 1.70 (s, 3H), 1.69-1.64 (m, 1H), 0.89 (td,J =7.4, 20.0 Hz, 3H)。

實施例64
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丁-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((S)-2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺

該合成遵循與實施例56類似的實驗程式，得到呈淺黃色固體狀的實施例64。
LCMS ：在10-80AB_3 min_220&254色譜(Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 μm)中，Rt =1.473 min，MS (ESI) m/z=613.3 [M+H]+ 。
HPLC ：Rt =4.27 min，10-80_CD_1.2ml.met XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 10.86 (br s, 1H), 10.15-9.97 (m, 1H), 9.93-9.79 (m, 1H), 8.53 (br d,J =7.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.02 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.36 (br d,J =5.2 Hz, 2H), 5.91 (br s, 1H), 5.82-5.73 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.40-3.22 (m, 2H), 2.97 (q,J =7.2 Hz, 1H), 2.46-2.30 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 7H), 2.13-1.89 (m, 6H), 1.71 (s, 3H), 0.94-0.85 (m, 3H)。

實施例65
(S)-N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺

該合成遵循與實施例31類似的實驗程式，得到呈白色固體狀的實施例65。
LCMS ：在0-60AB_4.0 min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =2.553 min，MS (ESI) m/z=621.0 [M+Na]+ 。
1 H NMR (CDCl3 400MHz)δ 10.60 (br s, 1H), 10.09 (br s, 1H), 9.91 (br s, 1H), 8.48 (d,J =7.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.10 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.45-6.29 (m, 2H), 6.11 (br s, 1H), 5.85-5.73 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.38-3.25 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 7H), 2.16-1.91 (m, 4H), 1.77 (s, 6H)。

實施例66
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(2-(1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物66b的程式：
在0℃下，向化合物66a(5.0 g，29 mmol)和三乙胺(3.82 g，38 mmol)於DCM(125 mL)中的溶液中添加特戊醯氯(3.855 g，32 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物16小時。用水(100 mL)稀釋反應混合物並分離有機相。用DCM (50 mL × 3)萃取水相，並用鹽水(200 mL × 1)洗滌合併的有機層，經無水Na2 SO4 脫水，過濾並減壓蒸發。殘餘物通過快速二氧化矽色譜法，由10%至30% EtOAc/石油醚(v/v)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈白色固體狀的化合物66b(7.271 g，98%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.44 min，MS (ESI)m/z= 257.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物66c的程式：
在-30℃下，向化合物66b(2.0 g，7.8 mmol)於THF(46 mL)中的溶液中添加n-BuLi(12 mL，1.6 M的己烷溶液)，在-30℃下攪拌所得混合物1小時。在-30℃下添加TFAA (2.5 g，12 mmol)，接著在20℃下再攪拌混合物16小時。用1 M HCl溶液(32 mL)淬滅混合物並用EA(20 mL × 5)萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾並減壓濃縮。用濃鹽酸(20 mL)和THF(20 mL)處理殘餘物，接著在80℃下加熱所得混合物16小時。用飽和NaHCO3 溶液(100 mL)稀釋反應混合物，用EA(50 mL × 5)萃取。用鹽水(200 mL × 1)洗滌合併的有機層並減壓蒸發。殘餘物通過矽膠快速色譜法，由0%至30% EtOAc/石油醚梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈褐色油狀的化合物66c (863 mg，58%產率)。
1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 6.4 (br s, 2 H) 6.7-6.8 (m, 2 H) 7.3-7.4 (m, 1 H) 7.7-7.8 (m, 1 H)。

用於製備化合物66d的程式：
在0℃下，向化合物66c(850 mg，4.5 mmol)於THF(17 mL)中的溶液中添加甲基溴化鎂(7.48 mL，3M的THF溶液)。在20℃下攪拌所得反應物1小時。用飽和NH4 Cl溶液(50 mL)淬滅反應並用EA(50 mL × 3)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，經無水硫酸鈉脫水，過濾並減壓蒸發。殘餘物通過矽膠快速色譜法，由10%至50% EtOAc/石油醚梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈褐色油狀的化合物66d(342 mg，21%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.16 min，MS (ESI)m/z= 206.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ 1.7 (s, 3 H) 5.5 (s, 2 H) 6.5-6.5 (m, 1 H) 6.6 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1 H) 6.9 (s, 1 H) 7.0-7.0 (m, 1 H) 7.1 (d, J=8.2 Hz, 1 H)。

用於製備化合物66e的程式：
將化合物6e(174 mg，0.58 mmol)和化合物66d(120 mg，0.58 mmol)於NMP(1 mL)中的溶液密封並在80℃下加熱40分鐘。用水(50 mL)稀釋反應物並用EA(20 mL × 5)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，經無水硫酸鈉脫水，過濾並減壓蒸發。殘餘物通過矽膠快速色譜法，由30%至100% EtOAc/石油醚梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈褐色固體狀的化合物66e(235 mg，85%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.90 min，MS (ESI)m/z= 469.3 [M+H]+ 。

用於製備化合物66f的程式：
在50℃下，將化合物66e(235 mg，0.50 mmol)、N1 ,N1 ,N2 -三甲基乙-1,2-二胺(72 mg，0.70 mmol)和DIEA (194 mg，1.5 mmol)於NMP(3.0 mL)中的溶液加熱80分鐘。用水(100 mL)稀釋反應混合物並用EA(20 mL × 5)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，經無水硫酸鈉脫水，過濾並減壓蒸發。殘餘物通過矽膠快速色譜法，由0%至10% MeOH/DCM梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈淺褐色固體狀的化合物66f(191 mg，69%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.28 min，MS (ESI)m/z= 551.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物66g的程式：
將鈀/碳(37 mg)添加至化合物66f(95 mg，0.17 mmol)於MeOH(10 mL)中的溶液中。在氫氣氣氛下，在20℃下攪拌所得反應物30分鐘。過濾混合物並減壓蒸發濾液，得到呈淺褐色固體狀的化合物66(90 mg，粗品)。

實施例67
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丁-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺

該合成遵循與實施例56類似的實驗程式，得到呈白色固體狀的實施例67。
LCMS ：在10-80AB_3 min_220&254色譜(Xtimate C18, 2.1*30 mm)中，Rt =1.585 min，MS (ESI) m/z=609.1 [M+Na]+ 。
HPLC ：Rt =3.45 10-80AB _1.2ml.met (Ultimate C18 3*50 mm 3 μm)。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 10.84 (br s, 1H), 10.42 (br s, 1H), 9.94 (br s, 1H), 8.52 (br d,J =7.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.02 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.42-6.29 (m, 2H), 5.97 (br s, 1H), 5.82-5.72 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 8H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 0.88 (br t,J =7.6 Hz, 3H)。

實施例68
(R)-N-(5-(4-(4,5-二氯-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物68a的程式：
向化合物15c(900 mg，4.09 mmol)和DIEA(1.1 g，8.18 mmol)於異丙醇(2 mL)中的溶液中添加2,4-二氯嘧啶(730 mg，4.90 mmol)。在90℃下加熱所得混合物48小時。真空濃縮反應混合物，得到粗產物，在矽膠上通過柱色譜法(25-35% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀的化合物68a(1.1 g，81%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.883 min，MS (ESI) m/z=331.8/333.8 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.27 (s, 1H), 8.14 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.74 (d,J =6.0 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H)。

用於製備化合物68b的程式：
向化合物68a(1.1 g，3.31 mmol)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(616 mg，3.31 mmol)於n-BuOH(10 mL)中的溶液中添加TFA(0.1 mL)。在50℃下攪拌所得混合物12小時。過濾反應混合物並減壓乾燥濾餅，得到呈白色固體狀的化合物68b(1.3 g，81%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.807 min，MS (ESI) m/z=482.0 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 8.53 (br d,J =8.8 Hz, 1H), 8.02-7.92 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.22 (d,J =12.8 Hz, 1H), 6.49 (d,J =7.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)。

用於製備化合物68c的程式：
向化合物68b(200 mg，0.41 mmol)和K2 CO3 (113 mg，0.82 mmol)於DMSO(5 mL)中的溶液中添加(R)-N,N -二甲基吡咯烷-3-胺(56 mg，0.49 mmol)。在16-21℃下攪拌所得混合物12小時，同時顏色從淺黃色變為深黃色。將反應混合物倒入冰水(50 mL)中且黃色固體沉澱析出。通過過濾收集固體並用CH2 Cl2 (20 mL)溶解，接著經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物68c(200 mg，85%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.867 min，MS (ESI) m/z=576.0 [M+H]+ 。

用於製備化合物68d的程式：
向化合物68c(200 mg，0.35 mmol)於EtOAc(5 mL)中的溶液中添加Pd/C(40 mg)。所得混合物用氫氣吹掃並脫氣3次，接著在氫氣球(15 Psi)下，在12-17℃下攪拌1小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物68d(150 mg，78%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.670 min，MS (ESI) m/z=546.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.09 (d,J =5.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.15 (br d,J =6.8 Hz, 2H), 3.05 (br d,J =6.4 Hz, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.14 (br s, 1H), 1.90 (br s, 1H), 1.68 (s, 6H)。

用於製備化合物68e的程式：
在冰水浴中，向化合物68d(150 mg，0.27 mmol)於CH2 Cl2 (3 mL)中的溶液中添加3-氯丙醯氯(35 mg，0.27 mmol)。在5-10℃下攪拌所得混合物5分鐘，同時顏色從褐色變為黃色。將反應混合物倒入飽和NaHCO3 (5 mL)中並用CH2 Cl2 (15 mL × 2)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(10% MeOH/CH2 Cl2 )純化，得到呈白色固體狀的化合物68e(90 mg，52%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.709 min，MS (ESI) m/z= 636.1/638.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.60-9.43 (m, 2H), 8.63-8.45 (m, 1H), 8.11 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.91 (br d,J =6.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.10 (br s, 4H), 2.91 (br s, 2H), 2.33 (br s, 8H), 2.06 (s, 1H), 1.77-1.70 (m, 6H)。

用於製備實施例68的程式：
向化合物68e(90 mg，0.14 mmol)於CH3 CN(3 mL)中的溶液中添加TEA(42 mg，0.42 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物18小時。減壓濃縮反應混合物並在矽膠上通過快速柱色譜法(5% MeOH/CH2 Cl2 )純化，減壓濃縮洗脫液，接著凍乾，得到呈淺黃色固體狀的實施例68(33.1 mg，31%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.589 min，MS (ESI) m/z=600.0 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_ab_1.2ML色譜(Ultimate C18 3*50mm 3 μm)中，Rt= 2.42 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.57 (br d,J =11.8 Hz, 2H), 8.04 (d,J =5.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.65 (br s, 1H), 6.37-6.27 (m, 2H), 5.71 (br d,J =11.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.12 (br d,J =12.8 Hz, 2H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.39 (br s, 6H), 2.15 (br s, 2H), 1.66 (s, 6H)。

實施例69/實施例70
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-((R)-2-羥基丁-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺和
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-((S)-2-羥基丁-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺

通過SFC分離實施例59(50 mg，0.0835 mmol)，得到呈白色固體狀的實施例69(21.0 mg，42%產率)和呈白色固體狀的實施例70(24.6 mg，49.2%產率)。

實施例69：
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.840 min，MS (ESI) m/z==621.0 [M+Na]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ml色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt =3.88 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.79 (br s, 1H), 9.69 (br s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.53 (d,J =7.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.01 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.73 (br s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.37 (d,J =16.4 Hz, 1H), 5.79 (d,J =10.8 Hz, 1H), 5.70 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.41-3.24 (m, 2H), 3.18 (br s, 1H), 3.07 (dd,J =6.4, 10.0 Hz, 1H), 2.98 (q,J =8.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 0.88 (t,J =7.6 Hz, 3H)。
SFC：Rt =6.855 min，在AD-3_IPA(DEA)_5_40_2.5ML。

實施例70:
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.850 min，MS (ESI) m/z=599.0 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ml色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt =3.85 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.79 (br s, 1H), 9.68 (br s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 8.52 (d,J =7.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.01 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.37 (d,J =16.4 Hz, 1H), 5.80 (d,J =11.2 Hz, 1H), 5.71 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.45-3.31 (m, 2H), 3.25 (br s, 1H), 3.06 (dd,J =6.6, 10.4 Hz, 1H), 2.96 (q,J =8.0 Hz, 1H), 2.60 (br s, 6H), 2.35-2.19 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 0.87 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
SFC：Rt =7.292 min，在AD-3_IPA(DEA)_5_40_2.5ML。

實施例71
(R )-N-(5-(4-(4,5-二氯-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物71a的程式：
向化合物68b(200 mg，0.42 mmol)和K2 CO3 (1.2 g，8.4mmol)於DMSO(5 mL)中的溶液中添加(R )-1-(氮雜環丁烷-2-基)-N,N -二甲基甲胺三氟乙酸鹽(887mg，4.2 mmol)。在50℃下攪拌所得混合物1小時。在冰水浴下，在攪拌下將反應混合物逐滴添加至H2 O(100 mL)中，過濾沉澱的固體並用CH2 Cl2 (45 mL)溶解濾餅，接著乾燥並真空濃縮，得到粗產物，通過快速反相C-18柱色譜法，用MeOH/TFA/H2 O(10%至100%的甲醇水溶液)洗脫進一步純化，得到呈黃色固體狀的化合物71a(180 mg，74%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30 mm)中，Rt =0.710 min，MS (ESI) m/z=576.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物71b的程式：
向71a(180 mg，0.31 mmol)於MeOH(10 mL)中的溶液中添加Pd/C(40 mg)。所得混合物用氫氣吹掃並脫氣3次，接著在氫氣球(15 Psi)下，在15-21℃下攪拌1小時。過濾反應混合物並減壓濃縮濾液，得到呈黑色固體狀的化合物71b(140 mg，73%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30 mm)中，Rt =0.689min，MS (ESI) m/z= 546.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物71c的程式：
在冰水浴下，向化合物71b(110 mg，0.2 mmol)於CH2 Cl2 (3 mL)中的溶液中添加3-氯丙醯氯(26 mg，0.2 mmol)。在5-10℃下攪拌所得混合物45分鐘，同時顏色從黑色變為褐色。將反應混合物倒入飽和NaHCO3 (5 mL)中，用CH2 Cl2 (15 mL × 2)萃取。依序用水(10 mL ×2)和鹽水(10 mL)洗滌合併的有機層，乾燥並真空濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(0-5% MeOH/CH2 Cl2 )純化，得到呈褐色固體狀的化合物71c(50 mg，39%產率)。
LCMS ：在10-80AB_2 min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =0.883 min，MS (ESI) m/z=636.1 [M+H]+ 。

用於製備實施例71的程式：
向化合物71c(50 mg，0.078 mmol)於CH3 CN(5 mL)中的溶液中添加Et3 N(32 mg，0.31 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物12小時。真空濃縮反應混合物，得到粗品，在矽膠上通過柱色譜法(0-5% MeOH/CH2 Cl2 )純化，接著乾燥並凍乾，得到呈灰白色固體狀的實施例71(24.1 mg，51%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30 mm)中，Rt =1.648min，MS (ESI) m/z=600.0 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80AB_1.2ML色譜(Ultimate C18 3*50mm 3 μm)中，Rt= 2.42 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.76 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 8.06 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.86-7.55 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.43-6.35 (m, 2H), 5.80 (d,J =11.6 Hz, 1H), 5.70-5.43 (m, 1H), 4.69 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.75 (br s, 6H), 2.56-2.45 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 1.71 (s, 6H)。

實施例72
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(1-羥基環丁基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺甲酸鹽


用於製備化合物72b的程式：
向化合物72a(2.0 g，9.0 mmol)於甲苯(15 mL)中的混合物中添加甲酸(1.0 g，22 mmol)，使所得混合物回流8小時。真空濃縮混合物並用甲醇(10 mL)洗滌粗產物，接著過濾。真空乾燥固體，得到呈白色固體狀的化合物72b (1.6 g，71%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt=1.12 min，MS (ESI)m/z= 252.0, 254.0 [M+H]+ 。

用於製備化合物72c的程式：
在氮氣氣氛下，在-78℃下經3分鐘向化合物72b(1.6 g，6.3 mmol)的混合物中添加n-BuLi(10 mL，1.6M的己烷溶液)，隨後添加環丁酮(1g，14 mmol)。在氮氣氣氛下，在-78℃下攪拌所得混合物10分鐘。利用飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)淬滅混合物並用EtOAc(50 mL)萃取。真空濃縮有機層，得到呈黃色油狀的化合物2c(500 mg，32%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.06 min，MS (ESI)m/z= 226.0 [M+H]+ 。

用於製備化合物72d的程式：
向化合物72c(500 mg，2.1 mmol)於乙醇(3 mL)中的混合物中添加氫氧化鉀(200 mg，3.6 mmol)和水(2 mL)，在氮氣氣氛下，在70℃下加熱所得混合物15分鐘。用飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)稀釋混合物並用EtOAc(50 mL)萃取。真空濃縮有機層，殘餘物通過C18-快速色譜法，由5%至60% MeCN/水(0.02% FA)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀的化合物72d(320 mg，72%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.12 min，MS (ESI)m/z= 198.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物72e的程式：
向化合物72d(302 mg，1.4 mmol)於DCM(5 mL)中的混合物中添加2,4-二氯-1,3,5-三嗪(300 mg，2.0 mmol)和DIEA(300 mg，2.3 mmol)，在20℃下攪拌所得混合物16小時。接著混合物通過快速二氧化矽色譜法，由5%至50% EtOAc/石油醚梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀的化合物72e(350 mg，77%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.39 min，MS (ESI)m/z= 329.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物72f的程式：
向化合物72e(160 mg，0.49 mmol)於1-丁醇(8 mL)中的混合物中添加4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(80 mg，0.54 mmol)和TFA(20 mg，0.21 mmol)，在55℃下攪拌所得混合物2小時。接著混合物通過C18-快速色譜法，由5%至70% MeCN/水(0.02% FA)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀的化合物72f(150 mg，64%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.40 min，MS (ESI)m/z= 479.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物72g的程式：
向化合物72f(80 mg，0.17 mmol)於NMP(5 mL)中的混合物中添加N,N,N '-三甲基乙二胺(30 mg，0.29 mmol)和DIEA(40 mg，0.31 mmol)，在60℃下攪拌所得混合物1小時。接著混合物通過C18-快速色譜法，由5%至60% MeCN/水(0.02% FA)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀的化合物72g(70 mg，75%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.00 min，MS (ESI)m/z= 560.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物72h的程式：
向化合物72g(70 mg，0.13mmol)於甲醇(5 mL)中的混合物中添加鈀/碳(20 mg)，在氫氣氣氛下，在20℃下攪拌所得混合物1小時。接著過濾混合物並真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀的化合物72h(50 mg，76%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =0.92 min，MS (ESI)m/z= 531.3 [M+H]+ 。

用於製備實施例72的程式：
在0℃下，向化合物72h(50 mg，0.094 mmol)於NMP (2 mL)中的混合物中添加丙烯醯氯(10 mg，0.11mmol)和DIEA(30 mg，0.23 mmol)，在0℃下攪拌所得溶液10分鐘。混合物通過C18-快速色譜法，由5%至60% MeCN/水(0.02% FA)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈白色固體狀的甲酸鹽形式的實施例72(28 mg，51%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =0.97 min，MS (ESI)m/z= 585.3 [M+H]+ 。
1 H NMR : (500 MHz, DMSO-d 6 )δ 1.46 (br d,J =7.57 Hz, 1 H) 1.83 (br s, 1 H) 2.23-2.32 (m, 2 H) 2.35-2.44 (m, 2 H) 2.51-2.57 (m, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 2.79 (s, 3 H) 2.80 (s, 3 H) 3.26-3.27 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 5.76 (br d,J =10.40 Hz, 1 H) 6.25 (br d,J =17.34 Hz, 1 H) 6.52 (br s, 1 H) 6.64 (br dd,J =17.18, 10.25 Hz, 1 H) 7.00 (br s, 1 H) 7.40 (br s, 1 H) 8.04 (br s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.81-9.22 (m, 2 H) 9.24-9.51 (m, 2 H)。

實施例73
(R)-N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基-2-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物73b的程式：
在85℃下，將化合物11c(200 mg，0.428 mmol)、化合物73a(128.71 mg，0.642 mmol)和K2 CO3 (118.4 mg，0.856 mmol)於DMSO(2 mL)中的溶液攪拌2小時。將反應物與前一批料組合並在冰水浴下，在攪拌下添加至H2 O(20 mL)中，過濾沉澱的固體並用CH2 Cl2 (50 mL)溶解濾餅，乾燥並真空濃縮，得到呈橙色固體狀的化合物73b(430 mg，88.6%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.873 min，MS(ESI)m/z=647.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9. 71 (br s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 8.38 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.08 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.43-3.28 (m, 3H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.47 (s, 9H)。

用於製備化合物73c的程式：
向化合物73b(380 mg，0.587 mmol)於MeOH(5 mL)中的溶液中添加Pd/C(200 mg)。在氫氣球(15 Psi)下，在16-21℃下攪拌所得混合物3小時。過濾反應混合物，合併濾液與前一批次並真空濃縮，得到呈褐色固體狀的化合物73c(380 mg，92.7%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.823 min，MS(ESI)m/z=617.2 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 9.61 (br s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.87-7.33 (m, 2H), 7.09 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80-3.55 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.48 (s, 9H)。

用於製備化合物73d的程式：
在0℃下，向化合物73c(280.0 mg，0.453 mmol)和DIEA(87.65 mg，0.679 mmol)於DMF(2mL)中的溶液中逐滴添加丙烯醯氯(41.07 mg，0.453 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1小時。用H2 O(0.2 mL)淬滅反應混合物，將其與前一批次組合並通過C18-反相快速柱色譜法(MeOH和水)純化，得到化合物73d(114 mg，27.6%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.868 min，MS(ESI)m/z=671.3 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.55 (br s, 1H), 9.87 (br s, 1H), 8.72-8.51 (m, 1H), 8.49 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.10 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.39 (br s, 2H), 6.02-5.63 (m, 2H), 4.71 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.19-3.11 (m, 2H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.50 (s, 9H)。

用於製備實施例73的程式：
在15-21℃下，向化合物73d(94 mg，0.146 mmol)於CH2 Cl2 (3mL)中的溶液中添加TFA(1 mL)。接著在此溫度下攪拌所得混合物12小時。將反應物與前一批次組合並通過製備型HPLC(儀器：BH色譜柱：Gemini 150*25 5 μm。流動相A：含0.05%氫氧化銨v/v的水，流動相B：CH3 CN，流動速率：25 ml/min，梯度時間：7分鐘，特徵說明：42%-72%)純化，得到呈白色固體狀的實施例73 (27.0 mg，27.8%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4 min_220&254色譜(A：Xtimate C18, 2.1*30mm, 3μm；B：XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt =1.317min，MS (ESI) m/z=571.2 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ml. met, XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm中，Rt =3.02 min。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 10.54 (br s, 1H), 9.77 (br s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 8.48 (d,J =7.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.09 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.51-6.30 (m, 2H), 5.80 (br d,J =11.4 Hz, 1H), 6.04-5.68 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.98 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.76 (s, 6H)。

實施例74
(R)-N-(5-(5-氯-4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物74a的程式：
在80℃下，將化合物11b(350 mg，1.72 mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(314.5 mg，1.72 mmol)和DIEA(444 mg，3.44 mmol)於i -PrOH(5 mL)中的混合物攪拌5小時。將反應混合物與前一批次組合並真空濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過快速柱色譜法(0-10% EtOAc/石油醚)純化兩次，得到呈灰白色固體狀的化合物74a(580 mg，84.6%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2 mm)中，Rt =0.870 min，MS(ESI)m/z=351.8 [M+H+2]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 8.45 (d,J =7.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.09 (d,J =10.4 Hz, 1H), 2.77 (br s, 1H), 1.68 (s, 6H)。

用於製備化合物74b的程式：
在100℃下，將化合物74a(500 mg，1.43 mmol)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(345 mg，1.85 mmol)和TFA(350 μL)於n-BuOH(3.5 mL)中的混合物攪拌5小時。將反應物與前一批次組合，接著過濾，用n -BuOH(2 mL)洗滌濾餅並真空乾燥，得到呈灰色固體狀的化合物74b(560 mg，71.4%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.836 min，MS (ESI) m/z=500.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物74c的程式：
在80℃下，將化合物74b(150 mg，0.3 mmol)、(R )-N,N -二甲基吡咯烷-3-胺(41.1 mg，0.36 mmol)和K2 CO3 (83.0 mg，0.6 mmol)於DMSO(2 mL)中的混合物攪拌5小時(褐色懸浮液)。將反應物與前一批料組合並添加至H2 O (10 mL)中，同時固體沉澱析出。通過過濾收集固體並用H2 O (5 mL)洗滌，在高真空中乾燥，得到呈褐色固體狀的化合物74c(220 mg，92.8%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.709 min，MS (ESI) m/z=594.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物74d的程式：
在80℃下，將化合物74c(180 mg，0.3 mmol)、Zn (98.4mg，1.5 mmol)和NH4 Cl(81 mg，1.5 mmol)於MeOH/H2 O (5.0/2.0 mL)中的混合物攪拌3小時(黑色懸浮液)。過濾反應混合物並依序用CH2 Cl2 (20 mL)和H2 O(5 mL)洗滌濾餅，用CH2 Cl2 (30 mL ×3)萃取濾液。用鹽水(20 mL)洗滌合併的有機層，經Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過快速柱色譜法(用MeOH/CH2 Cl2 =10/1(v/v)洗脫)純化，得到呈灰色固體狀的化合物74d(130 mg，76.0%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.708 min，MS (ESI) m/z=564.1 [M+H]+ 。

用於製備實施例74的程式：
在冰水浴下，向化合物74d(130 mg，0.23 mmol)和DIEA(89.1 mg，0.69 mmol)於DMF(3 mL)中的混合物中逐滴添加丙烯醯氯(31.0 mg，0.34 mmol)。在0-5℃下攪拌反應4小時後，用MeOH(0.05 mL)淬滅褐色溶液並直接通過製備型HPLC[Xtimate C18 150*25 mm*5 μm，條件：44-74% B(A：0.04%氨水+ 10 mM NH4 HCO3 B：CH3 CN)；流動速率：30 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例74(32.4 mg，22.8%產率)。
LCMS ：在0-60AB_4.0 min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =2.266 min，MS(ESI)m/z=618.0 [M+H]+ 。
HPLC ：在0-60_CD_1.2ML色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt= 5.68 min。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 9.76 (br s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 8.46 (d,J =7.2 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.87 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.40-6.20 (m, 2H), 5.72 (d,J =10.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70-3.47 (m, 1H), 3.20-3.04 (m, 4H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.61 (d,J =2.0 Hz, 6H)。

實施例75
N-(5-(4-(5-環丙基-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物75a的程式：
向化合物11c(500 mg，1.07 mmol)於二噁烷(10 mL)和H2 O(2 mL)中的溶液中添加環丙基硼酸(229 mg，2.67 mmol)、Pd(OAc)2 (168 mg，0.75 mmol)、PCy3 (420 mg，1.50 mmol)和Cs2 CO3 (1.1 g，3.21 mmol)。用N2 使所得混合物脫氣1分鐘並在微波下，在130℃下攪拌1小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到粗產物，在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc=2/1(v/v))純化，得到呈褐色固體狀的化合物75a(300 mg，59%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.878 min，MS (ESI) m/z=473.1 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 9.32 (s, 1H), 8.55-8.28 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (br d,J =13.6 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.97 (br d,J =11.2 Hz, 1H), 6.76 (d,J =12.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.16 (br d,J =7.2 Hz, 1H), 1.69-1.64 (m, 6H), 0.96 (br s, 2H), 0.73 (br s, 2H)。

用於製備化合物75b的程式：
向化合物75a(300 mg，0.64 mmol)和K2 CO3 (177 mg，1.28 mmol)於DMSO(5 mL)中的溶液中添加N1 ,N1 ,N2 -三甲基乙-1,2-二胺(79 mg，0.77 mmol)。在14-23℃下攪拌所得混合物4小時，同時顏色從褐色變為深黃色。用EtOAc(20 mL)稀釋反應混合物並用水(30 mL)洗滌。乾燥有機層並減壓濃縮，得到粗品，在矽膠上通過柱色譜法(5% MeOH/CH2 Cl2 ) 純化，得到呈黃色固體狀的化合物75b(200 mg，56%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.760 min，MS (ESI) m/z=555.1 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 9.47-8.93 (m, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.86-7.51 (m, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04-6.88 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.28 (br t,J =7.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.58 (br t,J =7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 7H), 1.73-1.65 (m, 6H), 1.00-0.90 (m, 4H)。

用於製備化合物75c的程式：
向化合物75b(200 mg，0.36 mmol)於EtOAc(10 mL)中的溶液中添加Pd/C(40 mg)。所得混合物用氫氣吹掃並脫氣3次，接著在氫氣球(15 Psi)下，在12-21℃下攪拌12小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到呈淺黃色固體狀的化合物75c(160 mg，85%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.799 min，MS(ESI)m/z=525.2 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 9.12 (s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.06-6.90 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 3H), 2.43 (br s, 2H), 2.29 (br s, 6H), 2.10 (br s, 1H), 1.67 (s, 6H), 0.96 (br s, 2H), 0.77 (br s, 2H)。

用於製備化合物75d的程式：
在冰水浴下，向化合物75c(160 mg，0.30 mmol)於CH2 Cl2 (5 mL)中的溶液中添加化合物3-氯丙醯氯(42 mg，0.33 mmol)。在0-5℃下攪拌所得混合物30分鐘，同時極少未溶解的固體沉澱析出。將反應混合物倒入飽和NaHCO3 (10 mL)中並在15-22℃下攪拌30分鐘，接著用CH2 Cl2 (15 mL × 2)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(5% MeOH/CH2 Cl2 )純化，得到呈淺黃色固體狀的化合物75d (150 mg，81%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =0.751 min，MS(ESI)m/z=615.2 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 10.31 (br s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.80 (br d,J =8.0 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.02-6.90 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.92 (t,J =6.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (t,J =6.8 Hz, 1H), 2.98 (br s, 3H), 2.80 (t,J =6.8 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.41 (br s, 8H), 1.74 (s, 6H), 1.03-0.94 (m, 2H), 0.82 (br d,J =6.0 Hz, 2H)。

用於製備實施例75的程式：
向化合物75d(150 mg，0.24 mmol)於CH3 CN(5 mL)中的溶液中添加TEA(97 mg，4.0 eq，0.96 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物12小時。反應混合物通過製備型HPLC [色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：55-85% B(A：0.05% NH3 H2 O；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例75(51.6 mg，43%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.867 min，MS(ESI)m/z=579.0 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_ab_1.2ML色譜(Ultimate C18 3*50mm 3 μm)中，Rt= 3.29 min。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 10.43 (br s, 2H), 9.98 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H), 6.96 (d,J =11.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.44-6.28 (m, 2H), 6.05 (br s, 1H), 5.80-5.73 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.27 (s, 7H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.04-0.94 (m, 2H), 0.86-0.73 (m, 2H)。

實施例76/實施例77
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-((R )-2-羥基丁-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
和N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-((S )-2-羥基丁-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物76b的程式：
在氮氣下，向化合物76a(5.0 g，22.28 mmol)於DMF (50 mL)中的溶液中添加雙(三苯基膦)鈀(II)(1.0 g，1.42 mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(8.85 g，24.51 mmol)。在氮氣下，在110℃下攪拌所得混合物12小時。冷卻至室溫後，用HCl水溶液(6 M，10 mL)處理反應混合物並在25℃下再攪拌4小時。將混合物倒入水(300 mL)中並用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。依序用KF溶液(20%，100 mL × 2)和鹽水(100 mL)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉脫水並濃縮，得到黑色粗產物，在矽膠上通過柱色譜法(0至5%乙酸乙酯/PE)純化，得到呈黃色固體狀的化合物76b (1.7 g，40.6%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =2.030 min，MS (ESI) m/z=187.9 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 7.74 (d,J =10.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.92 (d,J =6.4 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。

用於製備化合物76c的程式：
在氮氣下，在0℃下向化合物76b(1.7 g，9.06 mmol)於THF(20 mL)中的黃色溶液中逐滴添加EtMgBr(12 mL，36.25 mmol)。在19-21℃下攪拌所得混合物2小時。用飽和NH4 Cl溶液(100 mL)淬滅混合物並用EtOAc(50 mL × 3)萃取。乾燥合併的有機層並真空濃縮，得到粗產物，在矽膠上通過柱色譜法(0至10% EtOAc/PE(v/v))純化，得到呈黃色油狀的化合物76c(1.2 g，60.8%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =0.758 min，MS (ESI) m/z=199.8 [M-H2 O+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 6.76 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.55 (d,J= 6.4 Hz, 1H), 4.53 (brs, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 0.79 (t,J =7.2 Hz, 3H)。

用於製備化合物76d的程式：
向化合物76c(1.0 g，4.59 mmol)於n-BuOH(15 mL)中的淺黃色溶液中添加DIEA(1.19 g，9.19 mmol)和2,4-二氯嘧啶(753 mg，5.05 mmol)。在120℃下攪拌所得混合物10小時。真空濃縮混合物並在矽膠上通過柱色譜法(0至20% EtOAc/PE)純化，得到呈淺黃色固體狀的化合物76d(780 mg，51.5 %產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.872 min，MS (ESI) m/z=330.0 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.18 (s, 1H), 8.05 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.89 (d,J =6.8 Hz, 1H), 6.98 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.47 (d,J =6.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.81 (q,J =7.6 Hz, 2H), 1.56 (s, 3H), 0.76 (t,J =7.6 Hz, 3H)。

用於製備化合物76e的程式：
向化合物76d(700 mg，2.12 mmol)於n-BuOH/TFA(5 mL/0.05 mL)中的混合物中添加4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(415 mg，2.23 mmol)。在50℃下攪拌所得混合物3小時並在80℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至25℃，同時灰白色固體沉澱，通過抽吸過濾收集固體，接著真空乾燥，得到呈灰白色固體狀的化合物76e(680 mg，62.9%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.755 min，MS (ESI) m/z=480.1 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, DMSO-d6 )δ 10.28 (br s, 1H), 8.60-8.47 (m, 1H), 8.08 (d,J =6.4 Hz, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 6.47 (br. s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.84-1.65 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 0.67 (t,J =7.2 Hz, 3H)。

用於製備化合物76f的程式：
向化合物76e(160 mg，0.33 mmol)於DMSO(3 mL)中的橙色溶液中添加K2 CO3 (92 mg，0.67 mmol)和(R )-N,N -二甲基吡咯烷-3-胺(46 mg，0.40 mmol)。在50℃下攪拌所得混合物3小時。將混合物倒入冰水(30 mL)中且橙色固體沉澱析出，通過抽吸過濾將其分離並真空乾燥，得到化合物76f(130 mg，68.6%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.674 min，MS (ESI) m/z=574.1 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 8.98 (d,J =4.8 Hz, 1H), 8.88 (d,J =10.8 Hz, 1H), 7.98 (dd,J =6.0, 1.6 Hz, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.11 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.96 (dd,J =10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.06 (dd,J =6.0, 3.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.22 (d,J =3.2 Hz, 6H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 3H),1.55 (s, 3H), 0.78 (t,J =7.2 Hz, 3H)。

用於製備化合物76g的程式：
向化合物76f(200 mg，0.36 mmol)於甲醇/水(5 mL/1 mL)中的混合物中添加Zn(114 mg，1.74 mmol)和NH4 Cl (186 mg，3.48 mmol)。在90℃下攪拌所得混合物1小時。將混合物倒入水(30 mL)中並用二氯甲烷/甲醇(3/1，20 mL × 4)萃取。乾燥合併的有機層並濃縮，得到呈黑色固體狀的化合物76g(220 mg，95%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.345 min，MS (ESI) m/z=544.1 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 8.87 (s, 1H), 8.06 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.93 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.94 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.95 (d,J =5.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.15-3.01 (m, 2H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 0.78 (t,J =7.6 Hz, 3H)。

用於製備化合物76h的程式：
向化合物76g(200 mg，0.31 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中的褐色溶液中添加3-氯丙醯氯(40 mg，0.31 mmol)。在冰浴下，在5-10℃下攪拌所得混合物1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)淬滅混合物並用二氯甲烷(10 mL × 3)萃取。合併的有機層經硫酸鈉脫水，過濾並真空濃縮，得到呈褐色膠狀的化合物76h(200 mg，86%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.715 min，MS (ESI) m/z=634.5 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 9.48 (d,J =5.2 Hz, 1H), 9.31 (br. s, 1H), 8.49 (br. s, 1H), 8.00 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.01 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.24 (d,J =6.4 Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 5H), 3.12-2.92 (m, 4H), 2.88-2.76 (m, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.19-1.17 (m, 3H)。

用於製備化合物76i的程式：
向化合物76h(200 mg，0.27 mmol)於CH3 CN(5 mL)中的褐色混合物中添加Et3 N(81 mg，0.80 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物2小時。反應混合物通過製備型HPLC(色譜柱：Waters Xbridge 150 * 25, 5 μm，條件：42%-62% B(A：水/10mM NH4 HCO3 ，B：CH3 CN)，流動速率：25 mL/min)純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀的化合物76i (73.2 mg，44.7%產率)。通過SFC分離對其進一步純化。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.595 min，MS (ESI) m/z=597.9 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ml色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt =4.12 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 9.53 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.00 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.47-7.35 (m, 2H), 7.01 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.69-6.48 (m, 2H), 6.35-6.34 (m, 2H), 5.70 (d,J =10.8 Hz, 1H), 5.42 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.28-2.84 (m, 5H), 2.44 (s, 6H), 2.23-2.09 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 0.77 (t,J =7.2 Hz, 3H)。
手性SFC：在IC-3_MeOH(DEA)_40_2.5ML中，Rt = 6.233 min和6.903 min。

用於製備實施例76和實施例77的程式：
化合物76i(73.2 mg)通過SFC分離(色譜柱：DAICEL CHIRALPAK IC 250mm * 30mm 5 μmm，條件：40% B(A：CO2 ，B：0.1%氨水/甲醇)，流動速率：60 mL/min)，得到呈白色固體狀的實施例76(13.5 mg，18.4%產率)和實施例77 (18.2 mg，24.9%產率)。
實施例76:
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.588 min，MS (ESI) m/z=598.0 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ml色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt =4.15 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.55 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.00 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.44 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.01 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.42-6.32 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.26 (d,J =5.2 Hz, 1H), 5.69 (d,J =10.8 Hz, 1H), 5.35 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.13-2.95 (m, 4H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 0.78 (t,J =7.2 Hz, 3H)。
手性SFC ：Rt =6.292 min，IC-3_MeOH(DEA)_40_2.5ML。

實施例77:
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.599 min，MS (ESI) m/z=597.9 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ml色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt =4.14 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.56 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.00 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.43 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.01 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.48-6.35 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.26 (d,J =5.6 Hz, 1H), 5.69 (d,J =11.2 Hz, 1H), 5.38 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.14-3.04 (m, 2H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 0.77 (t,J =7.2 Hz, 3H)。
手性SFC ：Rt =6.980 min，IC-3_MeOH(DEA)_40_2.5ML。

實施例78
N-(5-(5-氯-4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺

該合成遵循與實施例74類似的實驗程式，得到呈白色固體狀的實施例78。
LCMS ：在10-80AB_3 min_220&254色譜(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3μm)中，Rt =1.336 min，MS (ESI) m/z=606.2 [M+H]+ 。
HPLC ：Rt= 3.13 min，10-80_AB_1.2ml. met Ultimate C18 3*50mm 3μm。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 10.15 (br s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.44 (br d,J =7.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.87 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.43-6.17 (m, 2H), 5.69 (d,J =11.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78-3.66 (m, 1H), 2.88 (br s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.33-2.21 (m, 8H), 1.60 (s, 6H)。

實施例79
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-((3S,4R)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物79a的程式：

向化合物79a1(120 mg，0.59 mmol)於甲醇(3 mL)中的混合物中添加鈀/碳(40 mg)和甲醛(0.3 mL，37%水溶液)，在氫氣氣氛下，在20℃下攪拌所得混合物16小時。過濾混合物，真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀的化合物79a2 (120 mg，88%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.10 min，MS (ESI)m/z= 233.2 [M+H]+ 。
向化合物79a2(120 mg，0.52 mmol)於DCM(1 mL)中的混合物中添加TFA(1 mL)，在20℃下攪拌所得混合物30分鐘。接著真空濃縮混合物並用水(2 mL)稀釋。凍乾混合物，得到呈白色固體狀的(三氟乙酸鹽形式)化合物79a(110 mg，86%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =0.27 min，MS (ESI)m/z= 133.2 [M+H]+

用於製備化合物79b的程式：
向化合物79a(40 mg，0.30 mmol)於DMF(3 mL)中的混合物中添加化合物36b(100 mg，0.21 mmol)和碳酸鉀(90 mg，0.65 mmol)，在100℃下攪拌所得混合物2小時。接著混合物通過C18-快速色譜法，由5至50% CH3 CN/水(0.02% FA)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈橙色固體狀的化合物79b(95 mg，77%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =0.64 min，MS (ESI)m/z= 578.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物79c的程式：
向化合物79b(95 mg，0.16mmol)於甲醇(5 mL)中的混合物中添加鈀/碳(30 mg)，在氫氣氣氛下，在20℃下攪拌所得混合物3小時。接著過濾混合物並真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀的化合物79c(75 mg，83%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =0.99 min，MS (ESI)m/z= 548.2 [M+H]+ 。

用於製備實施例79的程式：
在0℃下，向化合物79c(70 mg，0.13 mmol)於NMP(2 mL)中的混合物中添加丙烯醯氯(12 mg，0.13mmol)和DIEA(40 mg，0.31 mmol)，在0℃下攪拌所得溶液1小時。混合物通過C18-快速色譜法，由5%至60% CH3 CN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 )梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈白色固體狀的實施例79(22 mg，29%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.31 min，MS (ESI)m/z= 602.3 [M+H]+ 。
1 H NMR : (500 MHz, DMSO-d 6 )δ 1.49 (s, 6 H) 2.24 (s, 6 H) 2.53-2.65 (m, 1 H) 3.21-3.33 (m, 2 H) 3.41-3.45 (m, 1 H) 3.64-3.78 (m, 1 H) 3.80 (s, 3H) 5.17-5.35 (m, 1 H) 5.68 (dd, J=10.25, 1.73 Hz, 1 H) 6.05 (d, J=5.67 Hz, 1 H) 6.12-6.23 (m, 2 H) 6.39-6.55 (m, 2 H) 7.29 (d, J=11.03 Hz, 1 H) 7.47 (br s, 1 H) 7.82 (br s, 1 H) 7.95 (d, J=5.67 Hz, 1 H) 8.14 (br d, J=7.25 Hz, 1 H) 9.34 (s, 1 H) 9.57 (s, 1 H)。

實施例80
(R)-N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)丙烯醯胺三氟乙酸鹽


用於製備化合物80a的程式：
向化合物36b(300 mg，0.644 mmol)和K2 CO3 (178 mg，1.29 mmol)於DMSO(3 mL)中的溶液中添加化合物73a (155 mg，0.644 mmol)。在85℃下攪拌所得混合物2小時，同時顏色從淺黃色變為深黃色。在攪拌下，將反應混合物倒入冰水(20 mL)中且黃色固體沉澱。通過過濾收集沉澱的固體，接著將其溶解於CH2 Cl2 (50 mL)中，經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物80a (380 mg，71%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.800 min，MS (ESI) m/z=646.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物80b的程式：
向化合物80a(350 mg，0.542 mmol)於EtOAc(5 mL)中的溶液中添加Pd/C(200 mg，10%潮濕)。所得混合物用氫氣吹掃並脫氣3次，接著在氫氣球(15 Psi)下，在13-20℃下攪拌2小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到呈淺黃色固體狀的化合物80b(300 mg，70%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.758 min，MS (ESI) m/z=616.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物80c的程式：
在冰水浴下，向化合物80b(300 mg，0.377 mmol)於CH2 Cl2 (5 mL)中的溶液中逐滴添加丙烯醯氯(47.9 mg，0.377 mmol)。在0-5℃下攪拌所得混合物30分鐘。將反應混合物倒入飽和NaHCO3 (5 mL)中並在12-17℃下攪拌2小時，接著用CH2 Cl2 (5 mL × 2)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到粗產物，在矽膠上通過柱色譜法(8% MeOH/CH2 Cl2 )純化，得到呈黃色固體狀的化合物80c(200 mg，60%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(Agilent Pursit 5 C18 20*2.0 mm)中，Rt =0.825 min，MS (ESI) m/z=670.5 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 9.68-9.56 (m, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.01 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 1H), 7.08 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.32-6.26 (m, 2H), 5.74-5.65 (m, 1H), 4.68 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.63 (s, 8H), 1.40 (s, 9H)。

用於製備實施例80的程式：
在0℃下，向化合物80c(200 mg，2.12 mmol)於CH2 Cl2 (10 mL)中的溶液中添加TFA(1.57 g，21.2 mmol)。在18-22℃下攪拌混合物6小時。真空濃縮混合物，得到呈褐色油狀的粗產物，通過製備型HPLC(儀器：BH色譜柱：Gemini 150*25 5 μm。流動相A：含0.05%氨水v/v的水，流動相B：DMF，流動速率：25 ml/min，梯度時間：7分鐘，特徵說明：42%-72%)純化，得到呈黃色固體狀的三氟乙酸鹽形式的實施例80(90 mg，78%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.455 min，MS (ESI) m/z=570.1 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_ab_1.2ML色譜(Ultimate C18 3*50mm 3 μm)中，Rt= 2.15 min。
1 H NMR : (400MHz, DMSO-d6 )δ 10.53 (br s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.90 (br s, 2H), 7.90 (br s, 2H), 7.68 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.55 (dd,J =10.4 Hz, 17.2 Hz, 1H), 6.43 (br s, 1H), 6.28-6.01 (m, 2H), 5.76-5.70 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 4H), 3.39-3.25 (m, 3H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 3H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.47 (s, 6H)。

實施例81
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-5-甲氧基嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物81b的程式：
將化合物81a(200 mg，1.1mmol)、化合物11b(240 mg，1.2 mmol)和DIEA(434 mg，3.4 mmol)於NMP(6 mL)中的溶液密封並在120℃下加熱2小時。用水(100 mL)稀釋反應物並用EA(20 mL × 5)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，經無水硫酸鈉脫水，過濾並減壓蒸發濾液。殘餘物通過矽膠快速色譜法，由30%至100% EtOAc/石油醚梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈淺黃色固體狀的化合物81b(50 mg，13%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.53 min，MS (ESI)m/z= 346.1 [M+H]+ 。
1 H NMR : (500 MHz, DMSO-d 6 )δ 1.5 (s, 6 H) 3.9 (s, 3 H) 6.4 (s, 1 H) 7.3 (d, J=11.0 Hz, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 8.5 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 10.8 (s, 1 H)。

用於製備化合物81c的程式：
將化合物81b(47 mg，0.14 mmol)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(28 mg，0.15 mmol)和TFA(15 mg，0.136 mmol)於丙-2-醇(2.0 mL)中的溶液密封並在100℃下加熱48小時。減壓蒸發反應混合物。殘餘物通過矽膠快速色譜法，由0%至10% MeOH/DCM梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈褐色固體狀的化合物81c(67 mg，79%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.20 min，MS (ESI)m/z= 496.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物81d的程式：
在80℃下，將化合物81c(67 mg，0.14 mmol)、N1 ,N1 ,N2 -三甲基乙-1,2-二胺(28 mg，0.27 mmol)和DIEA(52 mg，0.41 mmol)於NMP(0.6 mL)中的溶液加熱2小時。用水(50 mL)稀釋反應混合物並用EA(10 mL × 5)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，經無水硫酸鈉脫水，過濾並減壓蒸發濾液。殘餘物通過矽膠快速色譜法，由0%至10% MeOH/DCM梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈褐色固體狀的化合物81d(30 mg，38%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.46 min，MS (ESI)m/z= 578.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物81e的程式：
將鈀/碳(11 mg)添加至化合物81d(30 mg，0.050 mmol)於MeOH(5 mL)中的溶液中。在氫氣氣氛下，在20℃下攪拌反應30分鐘。過濾所得混合物並減壓蒸發濾液，得到呈淺褐色固體狀的化合物81e(22 mg，粗品)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.22 min，MS (ESI)m/z= 548.2 [M+H]+ 。

實施例82
(R)-N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物82a的程式：

在冰/水浴中，在0℃下經2分鐘向化合物82a1(250 mg，1.054 mmol)和TEA(213 mg，2.108 mmol)於DCM (5mL)中的攪拌溶液中逐滴添加MsCl(127 mg，1.106 mmol，1.05當量)。接著，在此溫度下攪拌反應混合物1小時。接著，用50 ml飽和NaHCO3 溶液稀釋反應混合物，用DCM(20 mL × 3)萃取。用鹽水(60 mL × 1)洗滌合併的有機層，經無水硫酸鈉脫水，過濾並減壓蒸發，得到呈褐色油狀的化合物82a2(330 mg，粗品)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.21 min，MS (ESI)m/z= 216.1 [M-Boc]+ 。
向化合物82a2(330 mg，1.05 mmol)於THF中的溶液中添加40 Wt%二甲基胺的水溶液(3 mL)。密封所得混合物並在80℃下加熱16小時。用飽和NaHCO3 溶液(50 mL)稀釋反應物，用EA(20 mL × 3)萃取，用鹽水(50 mL × 1)洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾並減壓蒸發，得到呈褐色油狀的化合物82a3(275 mg，粗品)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =0.64 min，MS (ESI)m/z= 208.7 [M-55]+ 。
利用冰/水浴將化合物82a3(275 mg，1.04 mmol)於DCM(3 mL)中的攪拌溶液冷卻至0℃。接著，將TFA逐滴添加至反應混合物中。攪拌所得混合物並使其緩慢升溫至室溫2小時。完成後，減壓濃縮反應溶液，得到呈褐色油狀的化合物82a(270 mg，粗品)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =0.25 min，MS (ESI)m/z= 165.1 [M+1]+ 。

用於製備化合物82b的程式：
將化合物36b(152 mg，0.270 mmol)、化合物82a(106 mg，0.404 mmol)和DIPEA(105 mg，0.810 mmol)於NMP (2.5 mL)中的溶液密封並在100℃下加熱5天。用100 mL水稀釋反應混合物，用EA(20 mL × 5)萃取，用鹽水(100 mL × 1)洗滌合併的有機層，經無水硫酸鈉脫水，過濾並減壓蒸發。殘餘物通過矽膠快速柱(MeOH/DCM=0%-10%)純化，得到呈淺褐色固體狀的化合物82b(84 mg，51%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.63 min，MS (ESI)m/z= 610.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物82c的程式：
在氮氣下，將10% Pd/C(29 mg，0.028 mmol)添加至化合物82b(84 mg，0.138 mmol)於7 mL MeOH中的溶液中，在氫氣氣氛下，在室溫下攪拌反應30分鐘。反應完成後，通過矽藻土過濾所得混合物，並用甲醇洗滌。減壓蒸發濾液，得到呈淺褐色固體狀的化合物82c(80 mg，粗品)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.51 min，MS (ESI)m/z= 580.2 [M+H]+ 。

用於製備實施例82的程式：
將化合物82c(54 mg，0.093 mmol)和DIPEA(36 mg，0.279 mmol)於NMP(2 mL)中的溶液冷卻並在冰/水浴下，在0℃下攪拌，接著將丙烯醯氯(8.4 mg，0.093，1.00當量)於NMP(0.2 mL)中的溶液逐滴添加至反應物中。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。接著，溶液通過C18/40 G(MeCN/水=0%-80%，0.02%氫氧化銨水溶液)純化並凍乾，得到呈灰白色固體狀的實施例82(8.50 mg，14%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.56 min，MS (ESI)m/z= 634.2 [M+H]+ 。
HPLC ：Rt =10.203 min (15min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Agilent Eclipse Plus C18, 5 μm, 4.6*150mm, 30℃)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ 1.4 (s, 6 H) 2.0 (s, 6 H) 2.1-2.4 (m, 4 H) 2.5-2.7 (m, 1 H) 3.6-3.7 (m, 1 H) 3.7 (s, 3 H) 3.8 (br d, J=6.3 Hz, 1 H) 5.6 (br d, J=10.1 Hz, 1 H) 6.0-6.1 (m, 3 H) 6.5 (br dd, J=16.7, 10.4 Hz, 1 H) 6.8 (s, 1 H) 7.2 (br d, J=11.0 Hz, 1 H) 7.8 (br s, 1 H) 7.9 (br d, J=5.7 Hz, 1 H) 8.1 (br d, J=6.9 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H) 9.2 (s, 1 H) 9.5 (br s, 1 H)。

實施例83
(R)-N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-(7-(二甲基氨基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺甲酸鹽


用於製備化合物83b的程式：
向化合物36b(120 mg，0.26 mmol)於NMP(3 mL)中的混合物中添加化合物83a(55 mg，0.26 mmol)和DIEA(74 mg，0.57 mmol)。在100℃下加熱所得混合物2小時。混合物通過C18-快速色譜法，由5%至70% CH3 CN/水(0.02% FA)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀的化合物83b(120 mg，70%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.19 min，MS (ESI)m/z= 658.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物83c的程式：
向化合物83b(120 mg，0.18 mmol)於DCM(1 mL)中的混合物中添加TFA(1 mL)。在20℃下攪拌所得混合物30分鐘。用飽和碳酸鈉水溶液(50 mL)和EtOAc(50 mL)稀釋混合物。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉脫水，真空濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物83c(96 mg，94%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.34 min，MS (ESI)m/z= 558.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物83d的程式：
向化合物83c(95 mg，0.17 mmol)於甲醇(3 mL)中的混合物中添加甲醛(1 mL)和NaBH3 CN(54 mg，0.85 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物1小時。混合物通過C18-快速色譜法，由5%至70% CH3 CN/水(0.02% FA)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀的化合物83d(82 mg，82%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.55 min，MS (ESI)m/z= 586.0 [M+H]+ 。

用於製備化合物83e的程式：
向化合物83d(81 mg，0.15mmol)於甲醇(3 mL)中的混合物中添加鈀/碳(20 mg)，在氫氣氣氛下，在20℃下攪拌所得混合物1小時。接著過濾混合物並真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀的化合物83e(67 mg，87%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.44 min，MS (ESI)m/z= 556.1 [M+H]+ 。

用於製備實施例83的程式：
在0℃下，向化合物83e(67 mg，0.12 mmol)於NMP(2 mL)中的混合物中添加3-氯丙醯氯(17 mg，0.13mmol)和DIEA(19 mg，0.15 mmol)，在0℃下攪拌所得溶液1小時。添加MeCN(2 mL)和TEA(0.5 mL)。在80℃下加熱混合物16小時。用水(30 mL)和EA(30 mL)稀釋混合物。濃縮有機層，殘餘物通過C18-快速色譜法，由5%至60% CH3 CN/水(0.02% FA)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈白色固體狀的甲酸形式的實施例83(38 mg，52%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =0.74 min，MS (ESI)m/z= 610.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ 0.53-0.59 (m, 2 H) 0.66-0.72 (m, 1 H) 0.91-0.96 (m, 1 H) 1.49 (s, 6 H) 2.23 (s, 6 H) 2.77 (br dd,J =5.36, 2.84 Hz, 1H) 2.80 (d,J =8.83 Hz, 1 H) 3.35-3.37 (m, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 5.63-5.73 (m, 1 H) 6.06 (d,J =5.67 Hz, 1 H) 6.16 (dd,J =17.18, 2.05 Hz, 1 H) 6.48 (dd,J =17.02, 10.40 Hz, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 7.29 (d,J =11.03 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.84 (br s, 1 H) 7.96 (d,J =5.67 Hz, 1 H) 8.14 (d,J =7.25 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 9.58 (s, 1 H)。

實施例84
(R)-N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物84b的程式：
向化合物11b(1000 mg，4.91 mmol)和DIEA(1269 mg，9.82 mmol)於i-PrOH(20 mL)中的溶液中添加化合物84a(1065 mg，4.91 mmol)。在50℃下攪拌所得混合物2小時。反應物通過快速反相C-18柱色譜法，用MeOH/H2 O (10%至100%的甲醇水溶液)洗脫進行純化，得到呈褐色固體狀的化合物84b(300 mg，16%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.944 min，MS (ESI) m/z=366.1[M-OH]+ 。

用於製備化合物84c的程式：
向化合物84b(300 mg，0.78 mmol)於n-BuOH(5 mL)和TFA(0.05 mL)中的溶液中添加4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(160 mg，0.86 mmol)。在50℃下攪拌所得混合物18小時。將反應物倒入冰水(50 mL)中且黃色固體沉澱析出。過濾固體並用CH2 Cl2 (60 mL)溶解，接著經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物84c(320 mg，77%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.931 min，MS (ESI) m/z=534.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物84d的程式：
向化合物84c(300 mg，0.56 mmol)於DMSO(4 mL)中的溶液中添加(R )-N,N -二甲基吡咯烷-3-胺(64 mg，0.56 mmol)和K2 CO3 (233 mg，1.69 mmol)。在80℃下攪拌混合物18小時。將反應物倒入冰水(50 mL)中且黃色固體沉澱析出。過濾黃色固體並用CH2 Cl2 (60 mL)溶解，接著經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物84d(280 mg，80%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5MIN_220&254色譜(XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt =0.773 min，MS (ESI) m/z= 628.4 [M+H]+ 。

用於製備化合物84e的程式：
在N2 下，向化合物84d(280 mg，0.45mmol)於MeOH (5 mL)中的溶液中添加Pd/C(28 mg)。在氫氣球(15Psi)下，在6-13℃下攪拌黑色混合物1小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到呈褐色油狀的化合物84e(250 mg，95.4%產率)。
LCMS ：在10-80CD_3MIN_220&254色譜(XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt =0.720 min，MS (ESI) m/z= 598.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物84f的程式：
在冰水浴中，向化合物84e(250 mg，1.0 eq，0.42 mmol)於CH2 Cl2 (10 mL)中的溶液中添加3-氯丙醯氯(53 mg，0.42 mmol)。在0-5℃下攪拌所得混合物45分鐘，同時顏色從黑色變為褐色。將反應混合物倒入飽和NaHCO3 (5 mL)中，用CH2 Cl2 (15 mL × 2)萃取。依序用水(10 mL × 2)和鹽水(10 mL)洗滌合併的有機層，乾燥並真空濃縮，得到呈褐色固體狀的化合物84f(200 mg，69%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5MIN_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.736 min，MS (ESI) m/z=688.1 [M+H]+ 。

用於製備實施例84的程式：
向化合物84f(200 mg，0.29 mmol)於CH3 CN(10 mL)中的溶液中添加Et3 N(118 mg，1.16 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物12小時。反應物通過製備型HPLC [色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：42-72%B(A：0.05%氨水；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例84(85.7 mg，45.3%產率)。
LCMS ：在0-60AB_4min_220&254.lcm色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt= 2.312 min，MS (ESI) m/z=652.0 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80AB_1.2ml.met色譜(Ultimate C18 3*50mm 3μm)中，Rt= 3.32 min。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 9.38 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.04 (d,J =10.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.33-6.20 (m, 2H), 5.75-5.68 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.21-3.06 (m, 4H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.72 (br s, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.68 (br d,J =4.0 Hz, 6H)。

實施例85
(R )-N -(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-5-氰基嘧啶-2-基氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物85b的程式：
向化合物11b(500 mg，2.46 mmol)於i -PrOH(5 mL)中的溶液中添加DIEA(635 mg，4.91 mmol)和化合物85a (470mg，2.70 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物1小時。將混合物倒入水(20 mL)中並用EtOAc(100 mL × 3)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 脫水，過濾並真空濃縮，得到粗產物，通過製備型HPLC [色譜柱：Boston Green ODS 150*30 5 μm，條件：65% B(A：水/0.1%TFA，B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化。用飽和NaHCO3 將洗脫份的pH值調至7-8並用EtOAc(20 mL × 3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併的有機層，經Na2 SO4 脫水，過濾並真空濃縮，得到所希望的化合物85b(280 mg，33%產率)及其區域異構體。
LCMS ：在10-80AB_7.0 min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =3.661，MS (ESI) m/z=322.8 [M+H-18]+ 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 11.22 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.23 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.44 (d,J =11.2 Hz, 1H), 6.63 (br s, 1H), 1.53 (s, 6H)。

用於製備化合物85c的程式：
在35℃下，將化合物85b(280 mg，0.82 mmol)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(168.0 mg，0.90 mmol)和TFA(300 μL)於n-BuOH(3.0 mL)中的混合物攪拌15小時。過濾反應混合物並用n -BuOH(3 mL)洗滌濾餅，接著真空乾燥，得到呈灰色固體狀的所希望的產物85c(270 mg，67.2%產率)。利用2D-NMR(HMBC等)確定此步驟中確定的確切結構。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.899 min，MS (ESI) m/z=491.1 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, DMSO-d6 )δ 10.81 (s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.31 (br d,J =6.4 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.39 (d,J =13.6 Hz, 1H), 7.31 (br d,J =11.2 Hz, 1H), 7.28-7.14 (m, 1H), 6.56 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)。

用於製備化合物85d的程式：
在80℃下，將化合物85c(240 mg，0.489 mmol)、(R )-N,N -二甲基吡咯烷-3-胺(66.3 mg，0.586 mmol)和K2 CO3 (135.0 mg，0.978 mmol)於DMSO(3 mL)中的混合物攪拌20小時(褐色懸浮液)。用H2 O(10 mL)淬滅反應並用EtOAc(10 mL)稀釋，攪拌3小時，接著過濾，用H2 O(5 mL)洗滌濾餅，接著在高真空中乾燥，得到呈褐色固體狀的標題化合物85d(190 mg，66.4%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.760 min，MS(ESI)m/z=607.2 [M+Na]+ 。

用於製備化合物85e的程式：
在80℃下，將化合物85d(140 mg，0.239 mmol)、Zn (77.8 mg，1.196 mmol)和NH4 Cl(64.5 mg，1.196 mmol)於MeOH/H2 O(5.0 mL/2.0 mL)中的混合物攪拌2.0小時(白色懸浮液)。過濾反應物並用CH2 Cl2 (10 mL)和H2 O(10 mL)洗滌濾餅，用CH2 Cl2 (20 mL ×3)萃取濾液，用鹽水(20 mL)洗滌合併的有機層，經Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到呈灰色固體狀的化合物85e(120 mg，90.9%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.712 min，MS (ESI) m/z=555.1 [M+H]+ 。

用於製備實施例85的程式：
在0℃下，將化合物85e(120 mg，0.217 mmol)和3-氯丙醯氯(34.1mg，0.238 mmol)於CH2 Cl2 (3 mL)中的混合物攪拌1小時(褐色懸浮液)。用CH3 CN(5 mL)稀釋反應物，將所得混合物真空濃縮至4 mL體積，向殘餘物中添加TEA (218 mg，2.16 mmol)並在100℃下攪拌所得混合物4小時(黑色懸浮液)。反應物直接通過製備型HPLC [Waters Xbridge 150*25 5 μm，條件：42-72%B(A：0.05%氨水B：CH3 CN)；流動速率：25 mL/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈黃色固體狀的實施例85(59.0 mg，32.6%產率)。
LCMS ：在0-60AB_4.0 min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =2.482 min，MS(ESI)m/z=609.1 [M+H]+ 。
HPLC ：在0-60_CD_1.2ML色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt= 5.13 min。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 10.08 (br s, 1H), 9.30-8.03 (m, 2H), 8.01-7.71 (m, 1H), 7.48 (br s, 1H), 6.96 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.21 (br s, 2H), 5.67 (br d,J =6.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70-3.36 (m, 1H), 3.25-2.98 (m, 4H), 2.82 (q,J =7.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.62 (br s, 6H)。

實施例86
(S )-N -(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物86a的程式：

在冰水浴中，向化合物86a1(1 g，4.98 mmol)和TEA (1.0 g，9.96 mmol)於CH2 Cl2 (10 mL)中的溶液中添加MsCl (800 mg，6.98 mmol)。在0-5℃下攪拌所得混合物30分鐘。將反應溶液倒入鹽水(5 mL)中，並用CH2 Cl2 (10 mL ×2)萃取。依序用水(10 mL ×2)和鹽水(10 mL)洗滌合併的有機層，接著經Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到呈黃色油狀的化合物86a2(1.2 g，86%產率)，不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
在100℃下，將化合物86a2(1.2 g，4.30 mmol)和Me2 NH.HCl(1.75 g，21.5 mmol)和K2 CO3 (4.16 g，30.1 mmol)於DMF(10 mL)中的混合物攪拌5小時。用EtOAc(40 mL)稀釋反應混合物並再攪拌30分鐘，過濾並用EtOAc(20 mL)洗滌濾餅。真空濃縮濾液，得到粗產物，在矽膠上通過柱色譜法(0-10% MeOH/CH2 Cl2 )純化，得到呈無色油狀的化合物86a3(800 mg，66.7%產率)。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 3.52-3.42 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.34-2.13 (m, 9H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.59-1.44 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。
在0℃下，向86a3(800 mg，3.51 mmol)於CH2 Cl2 (10 mL)中的溶液中添加TFA(2.6 g，35.1 mmol)。在6-13℃下攪拌混合物6小時。真空濃縮反應混合物，得到呈無色油狀的三氟乙酸鹽形式的標題化合物86a(400 mg，80.2%產率)。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 3.70 (br s, 1H), 3.51 (br s, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 7H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.16 (br s, 1H), 1.73 (br s, 1H)。

用於製備化合物86b的程式：
向化合物36b(200 mg，0.429 mmol)和K2 CO3 (118 mg，0.858 mmol)於DMSO(3 mL)中的溶液中添加化合物86a (65.9 mg，0.515 mmol)。在85℃下攪拌所得混合物2小時，同時顏色從淺黃色變為深黃色。在攪拌下，將反應混合物倒入冰水(20 mL)中且黃色固體沉澱。通過過濾收集沉澱的固體，接著將其溶解於CH2 Cl2 (50 mL)中，經無水Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物86b (200 mg，70.6%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(Agilent Pursit 5 C18 20*2.0mm)中，Rt =0.691 min，MS (ESI) m/z=574.5 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 8.97 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.09 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.92 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.17 (d,J =5.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.27-2.23 (m, 7H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.67 (s, 6H)。

用於製備化合物86c的程式：
向化合物86b(200 mg，0.348 mmol)於EtOAc(5 mL)中的溶液中添加Pd/C(50 mg，10%潮濕)。所得混合物用氫氣吹掃並脫氣3次，接著在氫氣球(15 Psi)下，在13-20℃下攪拌2小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到呈淺黃色固體狀的化合物86c(150 mg，72.8%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(Agilent Pursit 5 C18 20*2.0mm)中，Rt =0.667 min，MS (ESI) m/z=544.5 [M+H]+ 。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 8.08 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.95 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.00 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.97 (d,J =5.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.31-2.26 (s, 5H), 2.18-2.13 (s, 3H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.58 (s, 6H)。

用於製備實施例86的程式：
在冰水浴中，向化合物86c(150 mg，0.276 mmol)於CH2 Cl2 (150 mL)中的溶液中添加丙烯醯氯(150 mg，0.276 mmol)。在0-5℃下攪拌所得混合物30分鐘。將反應混合物倒入飽和NaHCO3 (5 mL)中並在12-17℃下攪拌2小時，接著用CH2 Cl2 (15 mL × 2)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 脫水並減壓濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(8% MeOH/CH2 Cl2 )純化，得到呈黃色固體狀的實施例86 (24.5 mg，15.7%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.547 min，MS (ESI) m/z=598.1 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_ab_1.2ML色譜(Ultimate C18 3*50mm 3 μm)中，Rt= 2.26 min。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 9.52-9.33 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.07 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.37-6.24 (m, 3H), 5.75-5.67 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.18-3.11 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.81-2.59 (m, 3H), 2.51 (s, 6H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.64 (s, 6H)。

實施例87
(S )-N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺

該合成遵循與實施例76類似的實驗程式，得到呈白色固體狀的實施例87。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.446 min，MS (ESI) m/z=584.1 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2ML色譜(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt= 3.74 min。
1 H NMR : (400MHz, CDCl3 )δ 9.66 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.52 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.41-6.29 (m, 3H), 5.81-5.75 (m, 1H), 5.64 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.16-3.01 (m, 4H), 2.89 (q,J =6.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.73 (s, 6H)。

實施例88
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-((2R,4R)-2-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺甲酸鹽


用於製備化合物88a的程式：

在冰/水浴下，在0℃下向化合物88a1(440 mg，2.0 mmol)和TEA(404 mg，4.0 mmol)於DCM(5 mL)中的攪拌溶液中逐滴添加MsCl(276 mg，2.4 mmol)。接著，在0℃下攪拌反應混合物1小時。接著，用50 ml飽和NaHCO3 溶液稀釋反應混合物，用DCM(30 mL × 3)萃取。用鹽水(60 mL × 2)洗滌合併的有機層，經無水硫酸鈉脫水，過濾並減壓蒸發，得到呈褐色油狀的化合物88a2(500 mg，84%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.32 min，MS (ESI)m/z= 198.1 [M-Boc]+ 。
向化合物88a2(500 mg，1.7 mmol)於THF中的溶液中添加二甲基胺水溶液(3 mL，40 Wt%)。密封所得混合物並在90℃下加熱16小時。用飽和NaHCO3 溶液(50 mL)稀釋反應物，用EA(20 mL × 3)萃取，用鹽水(50 mL × 1)洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾並減壓蒸發，得到呈無色油狀的化合物88a3(320 mg，77%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.18 min，MS(ESI)m/z= 247. 2 [M+H]+ 。
在0℃下，向化合物88a3(320 mg，1.3 mmol)於DCM (5 mL)中的攪拌溶液中逐滴添加TFA(2 mL)。在20℃下攪拌所得混合物2小時，接著減壓蒸發反應溶液，得到呈無色油狀的化合物88a(180mg，95%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =0.25 min，MS(ESI)m/z= 147. 2 [M+H]+ 。

用於製備化合物88b的程式：
將化合物36b(225 mg，0.48 mmol)、化合物88a(106 mg，0.73 mmol)和K2 CO3 (200 mg，1.4 mmol)於DMSO(3.0 mL)中的混合物密封並在85℃下加熱24小時。用100 mL水稀釋反應混合物並用EA(20 mL × 5)萃取。用鹽水(100 mL × 1)洗滌合併的有機層，經無水硫酸鈉脫水，過濾並減壓蒸發。殘餘物通過快速二氧化矽色譜法，由0%至10% MeOH/DCM梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈淺褐色固體狀的化合物88b(240mg，85%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.48 min，MS (ESI)m/z= 592.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物88c的程式：
在氮氣氣氛下，將鈀/碳(25 mg，10% Wt%)添加至化合物88b(70 mg，0.12 mmol)於MeOH(7 mL)中的溶液中。在氫氣氣氛下，在20℃下攪拌所得反應物30分鐘。通過矽藻土過濾混合物，並減壓蒸發濾液，得到呈淺褐色固體狀的化合物88c(62mg，94%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.34 min，MS (ESI)m/z= 562.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物88d的程式：
在0℃下，向化合物88c(62 mg，0.11 mmol)和DIPEA (14 mg，0.11 mmol)於NMP(5 mL)中的溶液中添加3-氯丙醯氯(14 mg，0.11 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物10分鐘。用水(50 mL)稀釋反應混合物，用DCM(10 mL × 3)萃取。用鹽水(30 mL × 1)洗滌有機層，經無水硫酸鈉脫水，過濾並減壓蒸發，得到呈白色固體狀的化合物88d(70mg，91%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.37 min，MS(ESI)m/z= 652. 2 [M+H]+ 。

用於製備實施例88的程式：
在80℃下，將化合物88d(70 mg，0.11mmol)和TEA (110 mg，1.1 mmol)於CH3 CN(5 mL)中的溶液加熱12小時。接著，溶液通過C18-快速色譜法，由0%至80% CH3 CN/水(0.02% FA)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈灰白色固體狀的甲酸形式的實施例88(38 mg，57%產率)。
LCMS：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.33 min，MS (ESI)m/z= 616.2 M+H]+ 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ 1.50 (d,J =2.21 Hz, 6 H) 1.89-1.99 (m, 1 H) 2.12 (s, 6 H) 2.18 (dd,J =12.30, 7.57 Hz, 1 H) 2.34 (br dd,J =12.14, 5.83Hz, 1 H) 3.17-3.31 (m, 2 H) 3.42-3.51 (m, 1 H) 3.55-3.62 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 5.33-5.49 (m, 1 H) 5.72 (br d,J =11.66 Hz, 1 H) 6.10-6.13 (m, 1 H)6.13-6.20 (m, 2 H) 6.38 (dd,J =17.02, 10.40 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.29 (d,J =11.03 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97-8.01 (m, 1 H) 8.11-8.17 (m, 1 H) 8.36 -8.45 (m, 1 H) 9.53-9.56 (m, 1 H) 9.57-9.61 (m, 1 H)。

實施例89
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-((1R,5R)-6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)苯基)丙烯醯胺甲酸鹽


用於製備化合物89b的程式：
向化合物36b(80 mg，0.17 mmol)於NMP(3 mL)中的混合物中添加化合物89a(34 mg，0.17 mmol)和碳酸鉀(60 mg，0.43 mmol)。在100℃下加熱所得混合物3小時。混合物通過C18-快速色譜法，由5%至70% CH3 CN/水(0.02% FA)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀的化合物89b(75 mg，68%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt=1.15 min，MS (ESI)m/z= 644.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物89c的程式：
向化合物5c(75 mg，0.11 mmol)於DCM(1 mL)中的混合物中添加TFA(1 mL)，在20℃下攪拌所得混合物30分鐘。用飽和碳酸鈉水溶液(50 mL)和EtOAc(50 mL)稀釋混合物。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉脫水，真空濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物89c(59 mg，93%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt=1.21 min，MS(ESI)m/z= 544.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物89d的程式：
向化合物89c(59 mg，0.11 mmol)於甲醇(3 mL)中的混合物中添加甲醛(0.5 mL)和NaBH3 CN(34 mg，0.54 mmol)，在20℃下攪拌所得混合物1小時。混合物通過C18-快速色譜法，由5%至70% CH3 CN/水(0.02% FA)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀的化合物89d(44 mg，73%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.27 min，MS (ESI)m/z= 558.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物89e的程式：
向化合物89d(59 mg，0.11mmol)於甲醇(3 mL)中的混合物中添加鈀/碳(20 mg)，在氫氣氣氛下，在20℃下攪拌所得混合物1小時。接著過濾混合物並真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀的化合物89e(42 mg，75%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt=1.17 min，MS(ESI)m/z= 528.1 [M+H]+ 。

用於製備實施例89的程式：
在0℃下，向化合物5f(42 mg，0.080 mmol)於NMP(2 mL)中的混合物中添加丙烯醯氯(8 mg，0.089 mmol)和DIEA(12 mg，0.093 mmol)，在0℃下攪拌所得溶液1小時。混合物通過C18-快速色譜法，由5%至50% CH3 CN/水(0.02% FA)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈白色固體狀的甲酸形式的實施例89(14 mg，30%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =0.78 min，MS (ESI)m/z= 582.0 [M+H]+ 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ 0.99 (t,J =7.09 Hz, 1 H) 1.43 (s, 6 H) 2.63-2.83 (m, 2 H) 3.07 (br s, 1 H) 3.15 (br d,J =9.46 Hz, 1 H) 3.32-3.54 (m, 5 H) 3.66-3.80 (m, 4 H) 5.65 (br d,J =11.03 Hz, 1 H) 6.04 (d,J =5.67 Hz, 1 H) 6.11 (s, 1 H) 6.14 (br d,J =17.02 Hz, 1 H) 6.34-6.47 (m, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.22 (d,J =11.03 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.92 (d,J =5.67 Hz, 1 H) 8.04-8.21 (m, 2 H) 9.27 (s, 1 H) 9.54 (s, 1 H)。

實施例90
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-((((2R,4S)-1,4-二甲基吡咯烷-2-基)甲基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺甲酸鹽


用於製備化合物90b的程式：
在0℃下，向化合物90a(215 mg，1.0 mmol)和DIEA (258 mg，2.0 mmol)於DCM(2 mL)中的攪拌溶液中添加甲烷磺醯氯(127 mg，1.1 mmol)。在0℃下攪拌所得溶液1小時。接著，用水(10 mL)淬滅反應並用DCM(10 mL)萃取兩次。接著，有機層經硫酸鈉脫水並濃縮，得到呈無色油狀的化合物90b(300 mg，粗品)，不經進一步純化即可用於下一步驟。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L碳酸氫銨)，Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.39 min，MS (ESI)m/z= 294.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物90c的程式：
向化合物90b(150 mg粗品，0.50 mmol)於乙醇(3 mL)中的混合物中添加25%二甲基胺水溶液(1 mL)。在氮氣氣氛下，在80℃下攪拌所得混合物16小時。接著濃縮混合物並將殘餘物倒入水(10 mL)中，用乙酸乙酯(10 mL)萃取兩次。接著，用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉脫水，濃縮，得到呈無色油狀的化合物90c(100 mg，粗品)，不經進一步純化即可直接使用。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L碳酸氫銨), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.16 min，MS (ESI)m/z= 229.3 [M+H]+ 。

用於製備化合物90d的程式：
向化合物36d(120 mg，0.26 mmol)於DMF(3 mL)中的混合物中添加化合物90c(60 mg，0.26 mmol)和DIEA(74 mg，0.57 mmol)，在90℃下加熱所得混合物16小時。混合物通過C18-快速色譜法，由20%至100% MeCN/水(6 mmol/L碳酸氫銨)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈橙色固體狀的化合物90d(100 mg，58 %產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L碳酸氫銨)，Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.96 min，MS (ESI)m/z= 674.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物90e的程式：
向化合物90d(100 mg，0.15 mmol)於DCM(1 mL)中的混合物中添加TFA(1 mL)。在20℃下攪拌所得混合物90分鐘。接著濃縮溶液並用飽和碳酸鈉水溶液(20 mL)和乙酸乙酯(20 mL)稀釋殘餘物。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉脫水，真空濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物90e(80 mg，93%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L碳酸氫銨), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.28 min，MS (ESI)m/z= 574.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物90f的程式：
向化合物90e(80 mg，0.14 mmol)於甲醇(3 mL)中的混合物中添加37%福馬林(1 mL)和NaBH3 CN(54 mg，0.85 mmol)。接著濃縮所得混合物並用飽和碳酸鈉水溶液(20 mL)和EA(20 mL)稀釋殘餘物。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉脫水，真空濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物90f(80 mg，98%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L碳酸氫銨), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.53 min，MS (ESI)m/z= 588.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物90g的程式：
向化合物90f(80 mg，0.14 mmol)於甲醇(3 mL)中的混合物中添加鈀/碳(20 mg)，在氫氣氣氛下，在20℃下攪拌所得混合物1小時。接著過濾混合物並真空濃縮濾液，得到呈淺黃色固體狀的化合物90g(70 mg，92%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L碳酸氫銨), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm，40℃)中，Rt =0.85 min，MS(ESI)m/z= 558.1 [M+H]+ 。

用於製備實施例90的程式：
在0℃下，向化合物90g(70 mg，0.13 mmol)和DIEA (17 mg，0.13 mmol)於DCM(2 mL)中的冷卻的攪拌溶液中添加3-氯丙醯氯(17 mg，0.13 mmol)。在0℃下攪拌所得溶液1小時。添加MeCN(2 mL)和TEA(0.5 mL)。在80℃下加熱混合物16小時。濃縮混合物且殘餘物通過C18-快速色譜法，由5%至50% MeCN/水(0.05% FA)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈白色固體狀的甲酸形式的實施例90(36.3mg，52%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol碳酸氫銨), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.68 min，MS (ESI)m/z= 612.0 [M+H]+ 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.93 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.97 (d,J =5.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.24 (d,J =11.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.34 (dd,J =16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.16 (dd,J =16.9, 2.1 Hz, 1H), 6.08 (d,J =5.7 Hz, 1H), 5.72 (dd,J =10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.63 (dd, J=12.9, 4.4 Hz, 1H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 8H), 0.96 (d, J=6.2 Hz, 3H)。

實施例91
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-((2R,4S)-2-((二甲基氨基)甲基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物91b的程式：
在0℃下，向化合物91a(215 mg，1.0 mmol)和DIEA (258 mg，2.0 mmol)於DCM(2 mL)中的攪拌溶液中添加甲烷磺醯氯(127 mg，1.1 mmol)。在0℃下攪拌所得溶液1小時。接著，用水(10 mL)淬滅反應並用DCM(10 mL)萃取兩次。接著，有機層經硫酸鈉脫水並濃縮，得到呈無色油狀的化合物91b(300 mg，粗品)，不經進一步純化即可用於下一步驟。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L碳酸氫銨)，Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.39 min，MS (ESI)m/z= 294.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物91c的程式：
向化合物91b(150 mg粗品，0.50 mmol)於乙醇(3 mL)中的混合物中添加25%二甲基胺水溶液(1 mL)。在氮氣氣氛下，在80℃下攪拌所得混合物16小時。接著濃縮混合物並將殘餘物倒入水(10 mL)中，用乙酸乙酯(10 mL)萃取兩次。用鹽水洗滌有機層並經硫酸鈉脫水。濃縮溶液，得到呈無色油狀的化合物91c(120 mg，粗品)，不經進一步純化即可直接使用。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L碳酸氫銨)，Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.29 min，MS (ESI)m/z= 243.3 [M+H]+ 。

用於製備化合物91d的程式：
向化合物1c(120 mg，0.50 mmol)於DCM(1 mL)中的混合物中添加TFA(1 mL)，在25℃下攪拌所得混合物3小時。接著真空濃縮混合物並用水(2 mL)稀釋。凍乾混合物，得到呈白色固體狀的(三氟乙酸鹽形式)化合物91d (180 mg，97%)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =0.27 min，MS (ESI)m/z= 143.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物91e的程式：
向化合物91d(110 mg，0.30 mmol)於DMF(3 mL)中的混合物中添加化合物36d(100 mg，0.21 mmol)和DIEA(129 mg，1.0 mmol)，在90℃下攪拌所得混合物16小時。接著混合物通過C18-快速色譜法，由20%至90% MeCN/水(6 mmol/L碳酸氫銨)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈橙色固體狀的化合物91e(80 mg，63%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L碳酸氫銨)，Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.63 min，MS (ESI)m/z= 588.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物91f的程式：
向化合物91e(80 mg，0.14 mmol)於甲醇(6 mL)中的混合物中添加鈀/碳(20 mg)，在氫氣氣氛下，在20℃下攪拌所得混合物1小時。接著過濾混合物並真空濃縮濾液，得到呈淺黃色固體狀的化合物91f(76 mg，粗品)，不經進一步純化即可直接使用。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =0.99 min，MS (ESI)m/z= 558.2 [M+H]+ 。

用於製備實施例91的程式：
在0℃下，向化合物91f(76 mg，0.14 mmol)和DIEA ( 17.6 mg，0.14 mmol)於DCM(2 mL)中的冷卻的攪拌溶液中添加3-氯丙醯氯(17 mg，0.14 mmol)。在0℃下攪拌所得溶液1小時。添加MeCN(2 mL)和TEA(0.5 mL)。在80℃下加熱混合物16小時。濃縮混合物且殘餘物通過C18-快速色譜法，由10%至70% MeCN/水(6 mmol/L碳酸氫銨)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈白色固體狀的實施例91(17.6 mg，21%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L碳酸氫銨)，Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.68 min，MS (ESI)m/z= 612.0 [M+H]+ 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 )δ 9.61 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 8.00 (d,J =5.7 Hz,1H), 7.86 (s, 1H), 7.31 (d,J =11.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.53 (dd,J =17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.13 (dd,J =16.5, 3.9 Hz, 1H), 5.70 (dd,J =10.1, 2.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (dq,J =13.6, 7.0, 5.6 Hz, 1H), 3.45 (dd,J =8.9, 6.5 Hz, 1H), 2.38 (h,J =6.8 Hz, 1H), 2.25 (dd,J =11.9, 4.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.05 (d,J =6.7 Hz, 3H)。

實施例92
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物92a的程式：
在0℃下，向2-溴-5-氯-4-氟苯胺(2.0 g，8.9 mmol)和三乙胺(1.2 g，12 mmol)於DCM(40 mL)中的溶液中添加特戊醯氯(1.2 g，9.8 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物16小時。用水(100 mL)淬滅混合物並用DCM(50 mL × 3)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，經無水Na2 SO4 脫水，過濾並真空蒸發濾液。殘餘物通過矽膠快速色譜法，由10%至20% EtOAc/石油醚梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈白色固體狀的化合物92a(2.7 g，97%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.51 min，MS (ESI)m/z= 309.0 [M+H]+ 。

用於製備化合物92b的程式：
在-30℃下，向化合物92a(2.7 g，8.6 mmol)於THF(53 mL)中的溶液中添加n-BuLi(13 mL，1.6 M的己烷溶液)，在-30℃下攪拌所得混合物1小時。在-30℃下，添加TFAA (2.7 g，13 mmol)，接著在20℃下再攪拌混合物16小時。用1 M HCl溶液(35 mL)淬滅混合物並用EA(30 mL × 5)萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾並真空濃縮。用濃鹽酸(60 mL)和THF(30 mL)處理殘餘物，接著在100℃下加熱所得混合物2小時。用飽和NaHCO3 溶液稀釋反應混合物並用EtOAc(50 mL × 5)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層並真空蒸發。殘餘物通過矽膠快速色譜法，由0%至30% EtOAc/石油醚梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈褐色油狀的化合物92b(576 mg，28%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ 7.2 (d,J= 6.3 Hz, 1 H) 7.4 (dd,J= 10.6, 1.7 Hz, 1 H) 7.8 (br s, 1 H)。

用於製備化合物92c的程式：
在0℃下，向化合物92b(576 mg，2.4 mmol)於THF(12 mL)中的溶液中添加甲基溴化鎂(4.0 mL，3M的THF溶液)。在20℃下攪拌所得反應物1小時。用飽和NH4 Cl溶液(50 mL)淬滅反應並用EA(50 mL × 3)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，經無水硫酸鈉脫水，過濾並真空蒸發。殘餘物通過矽膠快速色譜法，由10%至50% EtOAc/石油醚梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈褐色油狀的化合物92c(401 mg，65%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.22 min，MS (ESI)m/z= 258.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物92d的程式：
在0℃下，向化合物92c(401 mg，1.6 mmol)於NMP(7 mL)中的溶液中添加NaH(120 mg，0.58 mmol，60%於礦物油中的分散液)。在0℃下攪拌反應15分鐘，接著添加2,4-二氯嘧啶(232 mg，1.6 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物1小時。在0℃下，用水(100 mL)淬滅反應並用EA(20 mL × 5)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，經無水硫酸鈉脫水，過濾並真空蒸發濾液。殘餘物通過矽膠快速色譜法，由30%至100% EtOAc/石油醚梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈褐色固體狀的化合物92d(374 mg，65%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.36 min，MS (ESI)m/z= 370.0 [M+H]+ 。

用於製備化合物92e的程式：
將化合物92d(374 mg，1.0 mmol)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(207 mg，1.1 mmol)和TFA(576 mg，5.1 mmol)於丙-2-醇(5.7 mL)中的溶液密封並在50℃下加熱16小時。真空蒸發反應混合物。殘餘物通過矽膠快速色譜法，由0%至10% MeOH/DCM梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈褐色固體狀的化合物92e(420 mg，80%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.21 min，MS (ESI)m/z= 520.1 [M+H]+ 。

用於製備化合物92f的程式：
向化合物92e(420 mg，0.81 mmol)和K2 CO3 (447 mg，3.2 mmol)於DMSO(8 mL)中的溶液中添加(R )-N,N -二甲基吡咯烷-3-胺(129 mg，1.1 mmol)。在50℃下攪拌所得混合物16小時。用冰水(100 mL)稀釋反應混合物並用EA(20 mL × 5)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，經無水硫酸鈉脫水，過濾並真空蒸發濾液，得到呈黃色固體狀的化合物92f(500 mg，粗品)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.51 min，MS (ESI)m/z= 613.9 [M+H]+ 。

用於製備化合物92g的程式：
將鈀/碳(88 mg)添加至化合物92f(253 mg，0.41 mmol)於MeOH(8 mL)中的溶液中，在氫氣氣氛下，在20℃下攪拌所得混合物30分鐘。接著過濾混合物並真空蒸發濾液，得到呈淺褐色固體狀的粗化合物92g(241 mg，粗品)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.10 min，MS (ESI)m/z= 583.9 [M+H]+ 。

用於製備化合物92h的程式：
在0℃下，向化合物92g(241 mg，0.41 mmol)於DCM(4 mL)中的溶液中逐滴添加3-氯丙醯氯(55 mg，0.43 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物0.5小時。接著用飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)稀釋混合物並在12-17℃下攪拌所得混合物2小時。用DCM(20 mL × 3)萃取混合物。用鹽水洗滌合併的有機層，經無水硫酸鈉脫水，過濾並減壓濃縮濾液。殘餘物通過矽膠快速色譜法，由0%至3% MeOH/DCM梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀的化合物92h(270 mg，97%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.36 min，MS (ESI)m/z= 673.9 [M+H]+ 。

實施例93
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-2-((3S,4R)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物93a的程式：
向化合物1d(100 mg，0.21 mmol)於NMP(3 mL)中的混合物中添加化合物79a(28 mg，0.21 mmol)和碳酸鉀(73 mg，0.53 mmol)，在100℃下加熱所得混合物2小時。混合物通過C18-快速色譜法，由5%至60% CH3 CN/水(0.02% FA)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀的化合物93a(91 mg，74%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =0.99 min，MS (ESI)m/z= 579.0 [M+H]+ 。

用於製備化合物93b的程式：
向化合物93a(90 mg，0.16mmol)於甲醇(5 mL)中的混合物中添加鈀/碳(30 mg)，在氫氣氣氛下，在20℃下攪拌所得混合物1小時。接著過濾混合物並真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀的化合物93b(78 mg，91%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.24 min，MS (ESI)m/z= 549.1 [M+H]+ 。

用於製備實施例93的程式：
在0℃下，向化合物93b(78 mg，0.14 mmol)於NMP(2 mL)中的混合物中添加丙烯醯氯(13 mg，0.14mmol)和DIEA(20 mg，0.16 mmol)，在0℃下攪拌所得溶液1小時。混合物通過C18-快速色譜法，由5%至50% CH3 CN/水(0.02% FA)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈白色固體狀的實施例93(45 mg，52%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =0.92 min，MS (ESI)m/z= 603.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)δ 1.50 (br s, 6 H) 2.25 (s, 6 H) 2.54-2.66 (m, 1 H) 3.38-3.48 (m, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 3.79-3.87 (m, 1 H) 5.17-5.34 (m, 1 H) 5.21 (br s, 1 H) 5.32 (br s, 1 H) 5.68 (br d,J =11.03 Hz, 1 H) 6.18 (br d,J =16.71 Hz, 1 H) 6.27 (br s, 1 H) 6.46 (br dd,J =17.02, 10.09 Hz, 2 H) 6.95-7.40 (m, 2 H) 8.21 (br s, 2 H) 8.52-9.11 (m, 1 H) 9.37 (br s, 1 H) 10.12 (br s, 1 H)。

實施例94
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(4-(4-(2-羥基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物94b的程式：
向化合物94a(3.0 g，12.9 mmol)於DMF(10 mL)中的混合物中添加NBS(2.3 g，12.9 mmol)，在20℃下攪拌所得混合物30分鐘。用水(50 mL)稀釋混合物並用EtOAc(50 mL)萃取。真空濃縮有機層，殘餘物通過快速二氧化矽色譜法，由5%至50% EtOAc/石油醚梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀的化合物94b (2.0 g，50%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.54 min，MS (ESI)m/z= 313.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物94c的程式：
向化合物94b(1.6 g，5.1 mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(200 mg，0.25 mmol)於甲醇(15 mL)中的混合物中添加TEA(1g, 9.9 mmol)。在一氧化碳氣氛下，在80℃下加熱所得混合物16小時。真空濃縮混合物，殘餘物通過C18-快速色譜法，由5%至80% MeCN/水(0.02% FA)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀的化合物94c(350 mg，24%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.49 min，MS (ESI)m/z= 291.3 [M+H]+ 。

用於製備化合物94d的程式：
向化合物1c(300 mg，1.0 mmol)於THF(10 mL)中的混合物中添加MeMgBr(10 mL，3M的THF溶液)，在氮氣氣氛下，在20℃下攪拌所得混合物1小時。接著用水(50 mL)稀釋混合物並用EtOAc(50 mL)萃取。真空濃縮有機層，殘餘物通過C18-快速色譜法，由5%至70% MeCN/水(0.02% FA)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀的化合物1d(120 mg，40%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.39 min，MS (ESI)m/z= 291.3 [M+H]+ 。

用於製備化合物94e的程式：
向化合物94d(120 mg，0.41 mmol)於NMP(5 mL)中的混合物中添加化合物6e(130 mg，0.43 mmol)和DIEA(150 mg，1.2 mmol)，在100℃下攪拌所得混合物30分鐘。接著混合物通過C18-快速色譜法，由5%至70% MeCN/水(0.02% FA)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀的化合物94e(110 mg，48%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.52 min，MS (ESI)m/z= 554.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物94f的程式：
向化合物94e(110 mg，0.20 mmol)於NMP(5 mL)中的混合物中添加N,N,N '-三甲基乙二胺(30 mg，0.29 mmol)和DIEA(40 mg，0.31 mmol)，在60℃下攪拌所得混合物2小時。接著混合物通過C18-快速色譜法，由5%至60% MeCN/水(0.02% FA)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀的化合物94f(120 mg，95%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.04 min，MS (ESI)m/z= 636.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物94g的程式：
向化合物94f(110 mg，0.17 mmol)於甲醇(5 mL)中的混合物中添加甲醇鈉(500 mg，4.0 mmol)，在20℃下攪拌所得混合物6小時。接著用水(50 mL)稀釋混合物並用EtOAc (50 mL)萃取。真空濃縮有機層，得到呈黃色固體狀的化合物94g(75 mg，81%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =0.78 min，MS (ESI)m/z= 536.2 [M+H]+ 。

用於製備化合物94h的程式：
向化合物94g(40 mg，0.075mmol)於甲醇(5 mL)中的混合物中添加鈀/碳(20 mg)，在氫氣氣氛下，在20℃下攪拌所得混合物2小時。接著過濾混合物並真空濃縮濾液，得到呈褐色固體狀的化合物94h(32 mg，85%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =0.67 min，MS (ESI)m/z= 506.3 [M+H]+ 。

用於製備實施例94的程式：
在0℃下，向化合物94h(32 mg，0.063 mmol)於NMP (2 mL)中的混合物中添加丙烯醯氯(7 mg，0.077mmol)和DIEA(20 mg，0.15 mmol)，在0℃下攪拌所得溶液10分鐘。混合物通過C18-快速色譜法，由5%至60% MeCN/水(0.02% FA)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈白色固體狀的實施例94(14 mg，39%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =0.70 min，MS (ESI)m/z= 560.3 [M+H]+ 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ 1.69 (s, 7 H) 2.22 (s, 7 H) 2.34 (br t,J =5.83 Hz, 2 H) 2.70 (s, 3 H) 2.87 (br t,J =5.67 Hz, 2 H) 3.77 (br s, 3 H) 5.69-5.78 (m, 1 H) 5.92 (br s, 1 H) 6.23 (dd,J =17.02, 1.89 Hz, 1 H) 6.30-6.47 (m, 1 H) 6.56-6.71 (m, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.06-7.29 (m, 2 H) 7.65 (br s, 1 H) 8.09-8.27 (m, 1 H) 8.12-8.57 (m, 1 H) 8.46 (br s, 1 H) 10.09 (br s, 2 H) 10.86-11.07 (m, 1 H)。

實施例95
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(4-(6-(2-羥基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物95a的程式：
向化合物32d(3.0 g，8.10 mmol)於MeOH(50 mL)中的溶液中添加Pd/C(300 mg)。所得混合物用氫氣吹掃並脫氣3次，接著在H2 (氫氣球，15 Psi)下，在29-40℃下攪拌1小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到呈褐色固體狀的化合物95a(1.48 g，95.5%產率)。
LCMS ：在10-80CD_3MIN_220&254色譜(XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt =1.440 min，MS (ESI) m/z= 191.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 10.82 (br s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.42 (t,J =2.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.16 (br s, 1H), 5.91 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H)。

用於製備化合物95b的程式：
在0-5℃下，向化合物95a(1.3 g，6.84 mmol)於THF(100 mL)中的溶液中添加CH3 MgBr(9.1 mL，3 M的乙醚溶液)。在29-40℃下攪拌混合物1.5小時。通過添加NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物，接著用EtOAc(3 × 100 mL)萃取。用鹽水(3 × 100 mL)洗滌有機層，乾燥並真空濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc=20/1)純化，得到呈褐色固體狀的化合物95b(1.1 g，84.6%產率)。
LCMS ：在10-80CD_7MIN_220&254色譜(XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt =0.880 min，MS (ESI) m/z= 191.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 10.47 (br s, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.78-6.62 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.18 (br s, 1H), 4.92 (br s, 2H), 1.56 (s, 6H)。

用於製備化合物95c的程式：
向化合物95b(200 mg，1.05 mmol)和DIEA(204 mg，1.58 mmol)於CH2 Cl2 (5 mL)中的溶液中添加2,4-二氯-1,3,5-三嗪(174 mg，1.16 mmol)。在25-33℃(室溫)下攪拌所得混合物2小時。減壓濃縮反應物，得到粗殘餘物，在矽膠上通過柱色譜法(石油醚/EtOAc=5/1)純化，得到呈褐色固體狀的化合物95c(200 mg，62.7%產率)。
L CMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =0.717 min，MS(ESI)m/z=285.9 [M-18]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.13-9.72 (m, 1H), 8.56-8.41 (m, 1H), 8.35-8.09 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (t,J =2.6 Hz, 1H), 6.65-6.51 (m, 1H), 1.76 (s, 6H)。

用於製備化合物95d的程式：
向化合物95c(190 mg，0.63 mmol)和化合物2g(168 mg，0.63 mmol)於n-BuOH(5 mL)中的溶液中添加TFA(0.05 mL)。在25-33℃下攪拌所得混合物3小時。向反應物中添加10 mL水，並用EtOAc(10 mL × 3)萃取混合物。用鹽水(10 mL × 3)洗滌合併的有機層，乾燥並真空濃縮，得到粗殘餘物，在矽膠上通過製備型TLC(CH2 Cl2 /MeOH=15/1(v/v))純化，得到呈紅色固體狀的化合物95d(250 mg，73%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.728 min，MS (ESI) m/z=518.3 [M-18]+ 。

用於製備化合物95e的程式：
在N2 保護下，向化合物95d(190 mg，0.35 mmol)於MeOH(3 mL)中的溶液中添加Pd/C(20 mg)。在H2 (氫氣球，15Psi)下，在26-33℃下攪拌混合物1小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到呈褐色油狀的化合物95e(100 mg，75%產率)。
LCMS ：在5-95AB_1.5 min_220&254色譜(MERCK RP18e 25-2mm)中，Rt =0.703 min，MS (ESI) m/z=506.4 [M+H]+ 。

用於製備實施例95的程式：
向化合物95d(100 mg，0.20 mmol)和DIEA(38 mg，0.30 mmol)於DMF(1 mL)中的溶液中添加溶於DMF(1 mL)中的丙烯醯氯(18 mg，0.20 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。反應物通過製備型HPLC[色譜柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；條件：25-55%B(A：0.05%氨水；B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min]純化。將含有所希望的化合物的洗脫份凍乾，得到呈白色固體狀的實施例95(13.6 mg，12.2 %產率)。
LCMS ：在10-80CD_3MIN_220&254色譜(XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，Rt =1.908 min，MS (ESI) m/z=560.3 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80_CD_1.2mL.MET (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5 μm)中，Rt =3.44mins。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 10.87 (br s, 1H), 10.04 (br s, 2H), 8.43 (br s, 1H), 8.19 (br s, 2H), 7.28 (br s, 2H), 7.02 (br s, 1H), 6.41 (br d,J =9.4 Hz, 1H), 6.22 (br d,J =16.4 Hz, 2H), 5.91 (br s, 1H), 5.74 (br d,J =10.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.90 (br s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.42-2.12 (m, 8H), 1.57 (s, 6H)。

實施例96
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-((1S,5R)-3-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)苯基)丙烯醯胺


用於製備化合物96b的程式：
向化合物LiAlH4 (230 mg，6.05 mmol)於THF(8 mL)中的溶液中添加化合物96a(300 mg，1.51 mmol)。在75℃下加熱所得灰白色混合物14小時。冷卻至室溫後，用THF(15 mL)稀釋反應物並依序用H2 O(0.2 mL)、15% NaOH水溶液(0.2 mL)和H2 O(0.6 mL)處理，接著再攪拌30分鐘並添加Na2 SO4 。過濾混合物並真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀的化合物96b(130 mg，77%產率)。
LCMS ：在0-60AB_2MIN_50_E色譜(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3μm)中，Rt =0.079 min，MSm/z=113.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 4.24 (dd,J =4.4, 6.4 Hz, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 3.38 (dd,J =4.8, 8.8 Hz, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H)。

用於製備化合物96c的程式：
向化合物36b(200 mg，0.43 mmol)和K2 CO3 (119 mg，0.86 mmol)於DMSO(2 mL)中的溶液中添加化合物96b(58 mg，0.86 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物14小時，同時顏色從黃色變為橙色。在攪拌下，將反應混合物逐滴添加至H2 O(30 mL)中，通過過濾收集沉澱的固體。將固體溶解於CH2 Cl2 (20 mL)中，經Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到呈橙色固體狀的化合物96c(220 mg，92%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.667 min，MS (ESI) m/z=558.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.09 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.09 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.95 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (d,J =10.4 Hz, 1H), 6.16 (d,J =6.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.02 (dd,J =4.4, 6.4 Hz, 1H), 4.07 (t,J =8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.96 (d,J =10.0 Hz, 1H), 2.89 (d,J =11.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.07 (dd,J =5.2, 10.0 Hz, 1H), 1.85 (dd,J =4.4, 11.2 Hz, 1H), 1.67 (br s, 3H), 1.66 (s, 3H)。

用於製備化合物96d的程式：
向化合物96c(220 mg，0.39 mmol)於EtOAc(10 mL)中的溶液中添加Pd/C(10%, 30 mg)。在氫氣球(15 Psi)下，在8-13℃下攪拌反應混合物15小時，接著在35℃下再攪拌15小時。過濾反應混合物並真空濃縮濾液，得到呈黑色固體狀的化合物96d(180 mg，87%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.640 min，MS (ESI) m/z=528.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 8.82 (s, 1H), 8.15 (d,J =7.2 Hz, 1H), 8.01 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.01 (d,J =5.6 Hz, 1H), 4.65 (dd,J =4.8, 6.4 Hz, 1H), 3.91 (dd,J =4.8, 7.2 Hz, 1H), 3.87-3.79 (m, 4H), 3.13-3.05 (m, 1H), 3.01 (br d,J =10.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (br dd,J =6.0, 10.0 Hz, 1H), 1.96 (dd,J =4.4, 10.8 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.65 (s, 3H)。

用於製備化合物96e的程式：
在冰水浴中，向化合物96d(176 mg，0.33 mmol)於CH2 Cl2 (3 mL)中的溶液中逐滴添加化合物3-氯丙醯氯(42 mg，0.33 mmol)。在5-10℃下攪拌所得黑色混合物1.5小時且固體沉澱析出。將飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)添加至反應混合物中且再攪拌2小時，接著在室溫下靜置12小時。分離水相並用CH2 Cl2 (15 mL × 3)萃取。依序用水(10 mL)和鹽水(10 mL)洗滌合併的有機層，經Na2 SO4 脫水並真空濃縮，得到呈深綠色固體狀的標題化合物96e(164 mg，59%產率)。
LCMS ：在5-95AB_220&254.lcm色譜(MERCK RP18 2.5-2mm)中，Rt =0.683 min，MS(ESI)m/z=618.1 [M+H]+ 。

用於製備實施例96的程式：
向化合物96e(164 mg，0.19 mmol)於CH3 CN(5 mL)中的溶液中添加Et3 N(79 mg，0.78 mmol)。在80℃下攪拌所得黑色混合物14小時。減壓去除溶劑，得到粗殘餘物，用MeOH(2 mL)溶解且先通過製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=5:1 (v/v))純化，得到呈深紅色固體狀的不純產物。再通過製備型HPLC(色譜柱：Xbridge 150*30mm*10μm；條件：37-67%B(A：0.05%氨水，B：CH3 CN)；流動速率：25 ml/min)純化，接著凍乾，得到呈淺黃色固體狀的實施例96(31.3 mg，28%產率)。
LCMS ：在10-80AB_4min_220&254. lcm色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.225 min，MS(ESI)m/z=582.1 [M+H]+ 。
HPLC ：在10-80AB_1.2ml.met (Ultimate C18 3.0um 3.0*50mm)中，Rt=2.10 min。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.35 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.05 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.60 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.12 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.46-6.31 (m, 3H), 6.25 (d,J =5.2 Hz, 1H), 5.75 (dd,J =3.6, 7.6 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.61 (dd,J =4.0, 6.4 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.17-3.01 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (dd,J =6.4, 10.0 Hz, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 6H)。

實施例97
N-(5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-((1S,5S)-6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)苯基)丙烯醯胺甲酸鹽

該合成遵循與實施例89類似的實驗程式，得到呈淺黃色固體狀的甲酸形式的實施例97。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =0.75 min，MS (ESI)m/z= 582.0 [M+H]+ 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.61 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d,J =7.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.28 (d, J=11.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.55 (dd, J=17.1, 10.3 Hz, 1H), 6.20 (dd, J=17.1, 2.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.70 (dd, J=10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 4H), 3.21 (d, J=9.8 Hz, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 1.50 (s, 6H)。

實施例98
(R)-N-(2-(2-(氮雜環丁烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(4-(5-氯-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺甲酸鹽


用於製備化合物98b的程式：
在0℃下，向化合物98a(0.70 g，3.0 mmol)於DCM(5 mL)中的溶液中添加甲苯磺醯氯(684 mg，3.6 mmol)和吡啶(1.79 mL，22 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物16小時。用1N HCl(10 mL)稀釋混合物並用DCM(20 mL × 3)萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾並減壓蒸發濾液，得到粗產物，通過快速二氧化矽色譜法，由0%至10% EtOAc/石油醚梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈無色油狀的化合物98b(1.1 g，75 %產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.55 min，MS (ESI) m/z=390 [M+H]+ 。

用於製備化合物98c的程式：
向化合物98b(0.47 g，1.2 mmol)於NMP(10 mL)中的溶液中添加氮雜環丁烷鹽酸鹽(673 mg，7.2 mmol)和碳酸鉀(995 mg，7.2 mmol)。在85℃下攪拌混合物16小時。用水(20 mL)稀釋混合物並用EtOAc(20 mL × 3)萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾並減壓蒸發濾液，得到粗產物，通過C18-快速色譜法，由0至50% CH3 CN/水(0.02% FA)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈無色油狀的化合物98c(0.20 g，60%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =0.94 min，MS (ESI) m/z=275 [M+H]+ 。

用於製備化合物98d的程式：
向化合物98c(90 mg，0.30 mmol)於IPA(5 mL)中的溶液中添加鈀/碳(10 mg)。在氫氣氣氛下，在20℃下攪拌所得混合物16小時。過濾混合物並真空濃縮濾液，得到粗化合物98d(70 mg，粗品)，直接用於下一步驟中。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =0.24 min，MS (ESI) m/z=141 [M+H]+ 。

用於製備化合物98e的程式：
向化合物98d(70 mg，0.50 mmol)於IPA(10 mL)中的溶液中添加碳酸鉀(90 mg，0.65 mmol)和化合物36b(150 mg，0.32 mmol)。在氮氣氣氛下，在80℃下加熱所得混合物16小時。接著，過濾混合物並減壓去除濾液。用水(20 mL)稀釋殘餘物並用EtOAc(20 mL×3)萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾並減壓蒸發濾液，得到呈紅色固體狀的化合物98e(150 mg，80%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 ), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.52min，MS (ESI) m/z= 586 [M+H]+ 。

用於製備化合物98f的程式：
向化合物98e(70 mg，0.12 mmol)於MeOH(15 mL)中的溶液中添加鈀/碳(20 mg)。在氫氣氣氛下，在20℃下攪拌所得混合物2小時。過濾混合物並真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀的化合物98f(50 mg，60%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 , Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.16 min，MS (ESI) m/z= 556 [M+H]+ 。

用於製備實施例98的程式：
在0℃下，向化合物98f(40 mg，0.070 mmol)和DIEA (10 mg，0.080 mmol)於NMP(3 mL)中的溶液中添加3-氯丙醯氯(10 mg，0.080 mmol)。接著，添加MeCN(3 mL)和TEA(1 mL)並在80℃下加熱所得混合物16小時。真空濃縮混合物且殘餘物通過C18-快速色譜法，由0至30% CH3 CN/水(0.02% FA)梯度洗脫進行純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈白色固體狀的甲酸形式的實施例98(3.9 mg，8.9%產率)。
LCMS ：在3 min色譜(3min-5-95% MeCN/水(6 mmol/L NH4 HCO3 , Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃)中，Rt =1.16 min，MS (ESI)m/z= 610.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.61 (d,J =8.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d,J =7.4 Hz, 1H), 7.98 (d,J =5.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.28 (d,J =11.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.57 (dd,J =17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.35-6.03 (m, 3H), 5.70 (dd,J =10.4, 1.9 Hz, 1H), 3.97-3.68 (m, 4H), 3.11 (dq,J =22.2, 6.8 Hz, 4H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.98-1.71 (m, 4H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 6H)。

生物學實施例：
以下描述的是用於測量相較於WT EGFR(和其它蛋白激酶)，所提供的化合物作為突變型EGFR的選擇性抑制劑的生物學活性的分析。

實施例99：具有EGFR或HER2突變的細胞系
出於初步體外效力分析的目的，可以使用慢病毒系統產生具有不同EGFR或Her2突變的細胞系。
確切地說，通過將人EGFR外顯子20 V769_D770insASV亞克隆至慢病毒轉移載體pMT143(Sunbio Co., Ltd.)中且接著將所述慢病毒轉移載體和慢病毒包裝質粒轉染至293T/17(美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection, ATCC), CRL-11268)細胞中以產生編碼人EGFR V769_D770insASV的重組慢病毒，由此產生具有人EGFR外顯子20 ASV插入突變的細胞系。由於IL-3依賴性增殖，在補充有10% FBS以及10%體積分數的作為小鼠IL3來源的WEHI-3B細胞系(DSMZ，目錄號ACC-26)的條件培養基的RPMI1640培養基(Life Technology，目錄號11835-055)中培養親本Ba/F3(DSMZ，目錄號ACC-300)細胞。為產生用EGFR外顯子20 V769_D770insASV轉導的Ba/F3細胞系，用重組EGFR V769_D770insASV慢病毒感染親本Ba/F3細胞且接著進行1 µg/ml嘌呤黴素選擇和IL3耗竭。由此得到的細胞系組成性表達磷酸化的EGFR蛋白質並且在無IL3存在下增殖，由此可用於體外PD和抗增殖分析中。
通過將人Her2外顯子20插入突變YVMA亞克隆至慢病毒轉移載體pMT143(Sunbio Co., Ltd.)中且接著將所述慢病毒轉移載體和慢病毒包裝質粒轉染至293T/17(美國典型培養物保藏中心(ATCC)，CRL-11268)細胞中以產生編碼人Her2外顯子20插入突變YVMA的重組慢病毒，由此產生具有人Her2外顯子20插入突變YVMA的細胞系。在補充有10% NBCS的DMEM培養基(Life Technology，目錄號11835-055)中培養親本NIH-3T3細胞。為了產生用Her2外顯子20插入YVMA轉導的NIH-3T3細胞系，用重組Her2外顯子20插入YVMA慢病毒感染親本細胞且接著進行1.0 µg/mL嘌呤黴素選擇。由此得到的細胞系表達磷酸化Her2蛋白質並且其增殖依賴於突變基因，由此可用於體外PD和抗增殖分析。
重組人EGFR外顯子20 H773_V774insNPH Ba/F3細胞系是購自中國的冠科生物(Crown Bioscience, Inc.)(目錄號C2058)。與重組人EGFR外顯子20 H769_V770insASV Ba/F3細胞系類似，重組人EGFR外顯子20 H773_V774insNPH Ba/F3細胞系也組成性表達磷酸化的EGFR蛋白質並且在無IL3存在下增殖，由此可用於體外PD和抗增殖分析中。
NCI-H1975細胞系(CRL5908™)含有點突變EGFR L858R&T790M，其購自美國典型培養物保藏中心(ATCC)。

實施例100：效力評估-EGFR(WT)和EGFR突變體
通過使用WT EGFR細胞系A-431(美國典型培養物保藏中心(ATCC)，CRL-1555™)和如實施例99中所描述的突變型細胞系評估化合物針對突變型EGFR和WT EGFR的抑制活性和選擇性。
測試前一天，將適當濃度的WT或突變型細胞接種於96孔板中補充有1% FBS的相應生長培養基中，並培育過夜。次日，將一系列濃度的測試化合物添加至所述板的各個孔中，並在37℃和5% CO2 下培育板4小時。對於WT EGFR細胞系，應當在與測試化合物一起培育之後且在用MSD試劑盒分析之前，用100 ng/ml重組hEGF(RD，目錄號236-EG)再刺激10分鐘。
接著，用名為“MULTI-SPOT®96 4點HB原型EGFR三鏈體分析物：pEGFR(Tyr1068)、pEGFR(Tyr1173)、總EGFR (4-Spot HB Prototype EGFR Triplex ANALYTES: pEGFR (Tyr1068), pEGFR(Tyr1173), Total EGFR)”的MSD試劑盒，根據製造商的說明書(MESO SCALE DISCOVERY, 目錄號N45ZB-1)測量各孔中細胞的EGFR(Y1068)磷酸化水準(活性)。這一分析是用MSD SECTOR®成像儀測定細胞中的磷酸化EGFR和總EGFR的一種電化學發光方法並且可利用該機器產生磷酸化EGFR/總EGFR的比率。用名為“磷酸ErbB2 (Tyr1248)分析全細胞溶解產物試劑盒(Phospho-ErbB2 (Tyr1248) Assay Whole Cell Lysate Kit)”的MSD試劑盒，根據製造商的說明書(MESO SCALE DISCOVERY，目錄號K151CLD-3)測量各孔中細胞的Her2(Y1248)磷酸化水準(活性)。這一分析是用MSD SECTOR®成像儀測定細胞中的磷酸化Her2和總Her2的一種電化學發光方法(MESO SCALE DISCOVERY)且接著可利用該機器產生產生磷酸化Her2/總Her2的比率。抑制百分比是基於下式計算：抑制%= 100×[1-(樣品孔的比率-最小對照孔的比率)/(最大對照孔的比率-最小對照孔的比率)]。IC50 值是使用Prism GraphPad 7.0或Microsoft Xlfit軟體，以最佳擬合曲線中50%抑制所需的化合物濃度計算。

表3顯示在以上描述的EGFR抑制分析中示例性本申請化合物和作為陽性對照的其它EGFR抑制劑的活性。測試化合物針對突變型EGFR和WT EGFR的選擇性可以基於各測試化合物的資料評價。化合物編號對應於表1中的化合物編號。




所述化合物針對具有EGFR L858R和T790M雙重突變的細胞的IC50 可以比所述化合物針對野生型EGFR的IC50 強效高達1500倍。大部分本申請化合物針對EGFR外顯子20 NPH和ASV插入以及Her2外顯子20 YVMA插入顯示出高於AZD9291的抑制活性。

實施例101：細胞增殖-EGFR(WT)和EGFR突變體
將適當濃度的WT或突變型細胞接種於384孔板中補充有10% FBS的相應生長培養基中，對於每一實驗，準備兩份相同的實驗重複板，並將各板培育過夜。次日，向各重複板之一給與一系列濃度的測試化合物，並且分析另一重複板的G0值。給與化合物的板在37℃和5% CO2 下再培育72小時並且通過CellTiter-Glo®發光細胞活力分析(Promega)測量G0板或給與化合物的板各孔中活細胞的數量。這一分析是通過檢測螢光素酶活性測量細胞ATP濃度來測定活細胞數量的一種發光方法。將檢測試劑(15 µl)施配至每個孔中，並在室溫下培育板30分鐘。接著，使用Envision讀板儀(PerkinElmer)測量各孔中的發光。增殖百分比是基於下式計算：增殖%=100×(樣品孔的G3值-G0值)/(DMSO對照的G3值-G0值)。GI50 值是使用Genedata Screener®軟體，以最佳擬合曲線中50%增殖所需的化合物濃度進一步計算。

表5顯示在以上描述的增殖抑制分析中示例性本申請化合物和作為陽性對照的其它EGFR抑制劑的增殖抑制。




所述化合物針對具有EGFR L858R和T790M雙重突變的細胞的GI50 可以比所述化合物針對野生型EGFR的GI50 強效高達25倍。大部分本申請化合物針對EGFR外顯子20 NPH和ASV插入以及Her2外顯子20 YVMA插入顯示出高於AZD9291的抑制活性。

實施例102：細胞增殖-BTK(WT)
將3,750個細胞/孔的OCI-LY-10、2,000個細胞/孔的TMD-8和Ri-1以及1,250個細胞/孔的DB分別分選至384孔板中的含10% FBS的RPMI1640的培養基中。培育過夜之後，將所有細胞與一系列濃度的化合物一起培育。同時，製備各細胞系的重複板以測量G0值。再培育給與化合物的板72小時並利用CellTiter-Glo®發光細胞活力分析(Promega)測量活細胞的數量，這一分析是通過使用Envision讀板儀(PerkinElmer)測量細胞ATP濃度來測定活細胞數量的一種發光方法。增殖百分比計算如下：增殖%=100×(樣品孔的G3值-G0值)/(DMSO對照的G3值-G0值)。GI50值是使用XLFit軟體，以最佳擬合曲線中50%增殖抑制所需的化合物濃度進一步計算。
表6顯示在以上描述的增殖抑制分析中示例性本申請化合物和作為陽性對照的其它BTK抑制劑的增殖抑制。




如下表7中所示，相較於ACP 196和依魯替尼，本發明中公開的示例性化合物在較低藥物濃度下顯示出較佳的效力和較高的受體佔有率。

p-BTK 分析
將Ramos細胞於含1.5% FBS(Invitrogen)的RPMI1640 (Gibco)中的懸浮液均等地分配於384孔小體積白板中。通過Platemate plus(Thermo)稀釋化合物並使用ECHO 555液體處置器(Labcyte)添加至分析板中，得到0.1% DMSO最終濃度。接著，在37℃和5% CO2 下培育分析板30分鐘。將300 μM過釩酸鹽(3×)添加至各孔中並在37℃和5% CO2 下再培育分析板60分鐘。磷酸化BTK(Tyr223)是使用HTRF®試劑(Cisbio)，根據製造商的單板分析方案檢測。

Btk 靶位點佔有率-酶聯結免疫吸附分析法
用於檢測小鼠和人裂解產物中不受抑制的游離Btk的酶聯結免疫吸附分析(ELISA)方法。將人或小鼠全血與化合物一起在37℃下培育2小時。在含有50 mM Tris-HCl(pH 7.5)、150 mM NaCl、1 mM EDTA、1% Triton X-100的冰冷裂解緩衝液中裂解全血。接著，將細胞裂解產物與1 µM最終濃度的依魯替尼-生物素一起培育。將樣品轉移至塗覆抗生蛋白鏈菌素的96孔ELISA板上並在室溫下，在振盪下混合1小時。接著，將α-Btk抗體(1：500；克隆編號D3H5，美國麻塞諸塞州丹佛斯(Danvers, MA, USA)的Cell signaling Technology)添加至孔中並在室溫下培育1小時。洗滌之後，將山羊α-兔-HRP(在PBS+0.05% Tween-20+1% BSA中以1：5000稀釋)添加至各孔中並在室溫下培育1小時。通過添加四甲基聯苯胺(TMB)使ELISA顯色，隨後添加終止溶液並在OD 450 nm下讀取。


實施例103：體外大鼠/人肝細胞清除分析
採用大鼠/人肝細胞代謝穩定性分析方案體外測定本申請化合物的清除情況。
從商業供應商(例如BioreclamationIVT)獲得雄性大鼠肝細胞和混合性別的人的肝細胞並在-150℃下儲存待用。在DMSO中製備測試化合物的10 mM儲備溶液。將解凍培養基和補充培育培養基(無血清)放入37℃水浴中保持至少15分鐘待用。通過組合198 μL乙腈和2 μL的10 mM儲備溶液將儲備溶液稀釋至100 μM。
從儲存中取出冷凍保存的肝細胞小瓶，確保小瓶保持低溫溫度。在輕柔振盪下，在37℃水浴中解凍這些小瓶。將小瓶保持在水浴中，直至所有冰晶都溶解並且不再可見。用70%乙醇噴灑小瓶，隨後將其轉移至生物安全櫃中。接著，將內含物倒入50 mL解凍培養基錐形管中。小瓶在室溫下以100 g離心10分鐘。抽吸出解凍培養基並將肝細胞再懸浮於無血清培育培養基中，得到約1.5×106 個細胞/毫升。
使用台盼藍拒染法(Trypan Blue exclusion)對細胞活力和密度進行計數，且接著用無血清培育培養基稀釋細胞以達到1×106 個活細胞/毫升的工作細胞密度。將1×106 個活細胞/毫升的一部分肝細胞煮沸10分鐘，隨後添加至板中作為陰性對照以除去酶活性，由此應當觀察到極少或觀察不到底物轉換。使用失活的肝細胞製備陰性樣品，以排除由化學物質本身的不穩定性引起的誤導因素。
將數等分247.5 μL肝細胞施配至96孔未塗覆板的各個孔中。在定軌振盪器上，將板放入恒溫箱中，保持約10分鐘。將數等分2.5 μL的100 μM測試化合物添加至未塗覆的96孔板的個別孔中以起始反應。此分析設置重複實驗。在定軌振盪器上，在恒溫箱中培育板，持續設計的時間點。在5、15、30、45、60、80和100分鐘時間點時，轉移20 μL內含物並與6體積(120 μL)含內標的冷乙腈混合以終止反應。樣品以4000 g離心20分鐘並將數等分100 μL的上清液用於LC-MS/MS分析中以測量測試化合物。
基於自初始濃度測定的化合物消失的消除半衰期(T1/2 )來估計體外肝細胞清除率。計算各化合物(測試或對照)與IS的峰面積比率。標繪Ln(對照%)隨培育時間(分鐘)變化的曲線，並計算線性擬合線的斜率。藥物消除速率常數k(min-1)、T1/2 (分鐘)和體外固有清除率CLint (μL/min/E6)是根據以下等式計算：
k=-斜率
T1/2 =0.693/k
CLint =k/Chep
其中Chep (個細胞×μL-1 )是培育系統中的細胞濃度。
示例性資料顯示於下表8中。


由於肝細胞同時含有I相和II相代謝酶，故在大鼠/人肝細胞中進行的清除率分析可以反映肝中的固有清除率。作為初步篩選分析，使用其選擇化合物用於下一輪體內大鼠藥物動力學研究，並且在大鼠中建立體外-體內外推的情況下，預測人肝清除率。

實施例104：體內藥物動力學研究
對於大鼠藥物動力學研究，從北京維通利華(Beijing Vital River)購得六隻雄性Han Wistar大鼠並經口給與含10 mg/kg測試化合物的0.5% Tween-80和0.5%羥丙基甲基纖維素(v/w)。在給與化合物後0.5、1、2、4、7和16小時，從門靜脈並通過心臟穿刺將血液樣品(每個時間點＞100 μL)收集至獨立的K2 EDTA凝集管中，且接著立即在4℃下以1500 g離心5分鐘以分離血漿。用4倍乙腈(包括內標)使血漿樣品脫蛋白，渦旋10分鐘並在4℃下以4000 g離心10分鐘。將上清液送至LC/MS/MS(API 5500，福斯特市(Foster City)的Applied Biosystems)分析。在來自血漿樣品分析的每個批次開始和結束時操作兩組標準曲線。
在經口施用之後，通過在大鼠中門靜脈AUC(AUCHPV )和全身AUC(AUCSYS )觀察到的最大濃度(Cmax )來測量化合物吸收情況。劑量是SOA研究中使用的實際劑量。參見下表9中示例性測試化合物的資料。

本研究旨在根據Cmax 和AUC評價通過口腔吸收、腸道代謝和肝提取所引起的測試化合物的全身暴露情況。其將被用於選擇用於體內藥物動力學研究的化合物。
儘管已經參照具體實施方式(其中一部分是優選實施方式)具體地顯示和描述本申請，但本領域的技術人員應理解，在不脫離本申請的精神和範圍的情況下，可以對其中的形式和細節作出各種變化。

Claims (23)

  1. 一種式(I)化合物， 或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體， 其中， A1 是N或CR8 ； A2 、A3 、A4 及A5 各自獨立地是N或CR9 ，其中A2 、A3 、A4 及A5 中至多一個是N； R1 和R2 各自獨立地是氫或C1-12 烷基，其任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：鹵素、羥基、-NRa Rb 、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、3-10元飽和或不飽和碳環基、3-10元飽和或不飽和雜環基，其中C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、3-10元飽和或不飽和碳環基、3-10元飽和或不飽和雜環基各自能夠未被取代或者被C1-12 烷基單取代或多取代， 其中，Ra 和Rb 各自獨立地選自氫或C1-12 烷基，其能夠任選地被以下基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素、羥基或C1-12 烷氧基， 或Ra 和Rb 連同其所結合的氮原子一起形成3-10元飽和或不飽和雜環基，其任選地被鹵素、羥基或C1-12 烷基單取代或多取代； 或，R1 和R2 連同其所結合的氮原子一起形成任選地包含一個或多個選自N、O和S的額外雜原子的3-12元單環或多環，其能夠任選地被以下基團單取代或獨立地多取代：鹵素、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、-NRa Rb 或-C1-12 烷基-NRa Rb ； R3 是H、C1-12 烷基或-C1-12 烷基-NRa Rb ； R4 和R5 各自獨立地是C1-6 烷基，其任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素、羥基、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基， 或，R4 和R5 連同其所結合的碳原子一起形成任選地包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的3-10元單環或多環，其能夠任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素、羥基、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基， R6 是氫，或C1-12 烷基，其能夠任選地被以下基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素、羥基、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基， R7 是氫，或C1-12 烷基，其能夠任選地被以下基團單取代或多取代：氘、氚、鹵素或羥基， R8 是氫、氘、氚、鹵素、氰基、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基，其能夠任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素或C1-12 烷基； R9 是不存在、氫、氘、氚、鹵素、氰基、羥基、C1-12 烷基、或C1-12 烷氧基，其能夠任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素或C1-12 烷基； n是0、1、2、3或4； 各R獨立地是氫、氘、氚、鹵素、氰基、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、3-10元飽和或不飽和碳環基或與所連接的環稠合的3-10元飽和或不飽和雜環基，所述基團能夠任選地被以下一個或多個基團單取代或獨立地多取代：氘、氚、鹵素或C1-12 烷基。
  2. 根據請求項1所述的化合物，其中A1 是N。
  3. 根據請求項1所述的化合物，其中A1 是CH。
  4. 根據請求項1所述的化合物，其中A2 、A3 、A4 及A5 各自獨立地是CR9 。
  5. 根據請求項1所述的化合物，其中R1 和R2 各自獨立地選自：。
  6. 根據請求項1所述的化合物，其中R1 和R2 連同其所結合的氮原子一起形成選自以下的3-12元單環或多環： 其任選地被以下基團單取代或獨立地多取代：鹵素、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、-NRa Rb 或-C1-12 烷基-NRa Rb 。
  7. 根據請求項1所述的化合物，其中R1 和R2 連同其所結合的氮原子一起形成：
  8. 根據請求項1所述的化合物，其中n是2，A2 和A5 是CH，A3 和A4 各自獨立地是被R取代的CH，R各自獨立地是鹵素，以及R4 和R5 各自獨立地是未被取代的C1-6 烷基。
  9. 根據請求項1所述的化合物，所述化合物選自下組：
  10. 根據請求項1至9中任一項所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體，其呈結晶形式。
  11. 一種藥物組合物，包含作為第一活性成分的一種或多種根據請求項1至9中任一項所述的式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體，以及藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載劑。
  12. 根據請求項1至9中任一項所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體，或根據請求項11所述的藥物組合物，其用作供抑制EGFR用的藥物。
  13. 一種抑制ErbB或BTK的方法，所述方法是通過使用一種或多種請求項1至9中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體，或請求項11所述的藥物組合物實現。
  14. 一種治療受試者的ErbB相關疾病或BTK相關疾病的方法，包括向所述受試者施用有效量的一種或多種請求項1至8中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體或請求項9所述的藥物組合物。
  15. 根據請求項14所述的方法，其中所述受試者是溫血動物，如人。
  16. 根據請求項14所述的方法，其中所述ErbB相關疾病是癌症。
  17. 根據請求項14所述的方法，其中所述BTK相關疾病是腫瘤疾病或自身免疫性疾病。
  18. 根據請求項17所述的方法，其中所述腫瘤疾病是淋巴瘤或白血病。
  19. 根據請求項17所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡或休格連氏綜合症。
  20. 根據請求項13至16中任一項所述的方法，其中所述ErbB是EGFR或Her2，優選地是突變型EGFR或突變型Her2。
  21. 根據請求項20所述的方法，其中所述突變型EGFR選自下組：EGFR D761_E762insEAFQ、EGFR A763_Y764insHH、EGFR M766_A767instAI、EGFR A767_V769dupASV、EGFR A767_S768insTLA、EGFR S768_D770 dupSVD、EGFR S768_V769insVAS、EGFR S768_V769insAWT、EGFR V769_D770insASV、EGFR V769_D770insGV、EGFR V769_D770insCV、EGFR V769_D770insDNV、EGFR V769_D770insGSV、EGFR V769_D770insGVV、EGFR V769_D770insMASVD、EGFR D770_N771insSVD、EGFR D770_N771insNPG、EGFR D770_N771insAPW、EGFR D770_N771insD、EGFR D770_N771insDG、EGFR D770_N771insG、EGFR D770_N771insGL、EGFR D770_N771insN、EGFR D770_N771insNPH、EGFR D770_N771insSVP、EGFR D770_N771insSVQ、EGFR D770_N771insMATP、EGFR delD770insGY、EGFR N771_P772insH、EGFR N771_P772insN、EGFR N771_H773dupNPH、EGFR delN771insGY、EGFR delN771insGF、EGFR P772_H773insPR、EGFR P772_H773insYNP、EGFR P772_H773insX、EGFR P772_H773insDPH、EGFR P772_H773insDNP、EGFR P772_H773insQV、EGFR P772_H773insTPH、EGFR P772_H773insN、EGFR P772_H773insV、EGFR H773_V774insNPH、EGFR H773_V774insH、EGFR H773_V774insPH、EGFR H773_V774insGNPH、EGFR H773_V774dupHV、EGFR H773_V774insG、EGFR H773_V774insGH、EGFR V774_C775insHV、EGFR外顯子19缺失、EGFR L858R、EGFR T790M、EGFR L858R/T790M、EGFR外顯子19缺失/T790M、EGFR S768I、EGFR G719S、EGFR G719A、EGFR G719C、EGFR E709A/G719S、EGFR E709A/G719A、EGFR E709A/G719C以及EGFR L861Q。
  22. 根據請求項20所述的方法，其中所述突變型Her2選自下組：Her2 A775_G776insYVMA、Her2 delG776insVC、Her2 V777_G778insCG以及Her2 P780_Y781insGSP。
  23. 根據請求項1至9中任一項所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或立體異構體，其與第二治療劑，優選地抗腫瘤劑組合。
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